MX2011011134A - Agentes inmunonanoterapeuticos que proporcionan una respuesta sesgada hacia th1. - Google Patents

Agentes inmunonanoterapeuticos que proporcionan una respuesta sesgada hacia th1.

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MX2011011134A
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Grayson B Lipford
Robert L Bratzler
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Abstract

Se divulgan composiciones nanoportadoras sintéticas y métodos relacionados para tratar enfermedades en las cuales se desea generar una respuesta inmune sesgada hacia Th1.

Description

AGENTES INMUNONANOTERAPÉUTICOS QUE PROPORCIONAN UNA RESPUESTA SESGADA HACIA TH1 SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio en virtud del artículo i 119 del Título 35 del Código de los Estados Unidos de la solicitud provisional // de los Estados Unidos 61/214,229, presentada el 21 de abril de 2009, cuyo contenido se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones nanoportadoras sintéticas y métodos relacionados para tratar enfermedades en las cuales se desea generar una respuesta inmune sesgada hacia Th1.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hay muchas enfermedades en las que el sistema inmune en sí mismo parece jugar un papel importante en la mediación de la enfermedad. Esto puede ocurrir cuando un estímulo inmune provoca que las células T CD4 activadas se diferencien en las células Th2, las cuales luego secretan citoquinas asociadas a Th2, tales como interleuquina (IL)-4, IL-5, IL-10 e IL- 13. Las células B que son estimuladas en presencia de citoquinas Th2 responden produciendo preferentemente ciertos isotipos de anticuerpos, particularmente IgE. Las respuestas inmunes dependientes de IgE a ciertos antígenos y la acción de citoquinas Th2 pueden causar síntomas clínicos asociados con afecciones atópicas tales como alergias, asma y dermatitis atópica. Adicionalmente, en ciertas condiciones tales como ciertas enfermedades infeccionas crónicas y cáncer, se desea una respuesta amplificada de Th1 para lograr un mejor resultado para las afecciones.
Si bien se conocen algunos tratamientos para afecciones caracterizadas por una respuesta inmune sesgada hacia Th2 indeseable, son necesarias terapias mejoradas. También son necesarias terapias mejoradas para enfermedades en las cuales las respuestas sesgadas por Th1 del sistema inmune de un sujeto son subóptimas o ineficaces.
Por lo tanto, son necesarias mejores composiciones y métodos relacionados para proporcionar terapias mejoradas para enfermedades mediadas por Th2 y para enfermedades en las cuales es deseable una mejor respuesta sesgada hacia Th1 del sistema inmune de un sujeto.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se refiere a una composición para el tratamiento de una afección que comprende: nanoportadores sintéticos que comprenden (1) una superficie de rasgo inmunológico y (2) un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 acoplado a los nanoportadores sintéticos; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la superficie de rasgo inmunológico no comprende el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección en una cantidad suficiente para provocar una respuesta inmune adaptable al antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método que comprende: identificar a un sujeto que padece una afección; proporcionar una composición que comprende nanoportadores sintéticos que comprenden (1) un rasgo de direccionamiento hacia las CPA y (2) un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 acoplado a los nanoportadores sintéticos; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y administrar la composición al sujeto; en donde la administración de la composición no comprende, además, la coadministración de un antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección.
En otro aspecto adicional, la invención se refiere a un método que comprende: proporcionar una composición que comprende nanoportadores sintéticos que comprenden un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 y un rasgo de direccionamiento hacia las CPA; administrar la composición a un sujeto; y administrar un antígeno al sujeto en el que se desea una respuesta sesgada hacia Th1 en un momento diferente a la administración de la composición al sujeto; en donde la administración del antígeno comprende la administración pasiva o la administración activa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra recuentos celulares diferenciales de eosinófilos en BALF (% de células totales).
Las Figuras 2A-2D muestraN citoquinas en BALF 18 horas después del desafío final de ovoalbúmina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención en detalle, debe comprenderse que la presente invención no está limitada a materiales particularmente ejemplificados o parámetros de proceso que por lo tanto pueden obviamente variar. También debe comprenderse que la terminología utilizada en la presente tiene como fin únicamente describir realizaciones particulares de la invención y no pretende limitar el uso de terminología alternativa para describir la presente invención.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, supra o infra, se incorporan en la presente a modo de referencia en su totalidad a todos los efectos.
Como se utiliza en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/a" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, la referencia a "un polímero" incluye una mezcla de dos o más de dichas moléculas, la referencia a "un disolvente" incluye una mezcla de dos o más de dichos disolventes, la referencia a "un adhesivo" incluye mezclas de dos o más de dichos materiales, etc.
A. Introducción Los inventores inesperada y sorpresivamente descubrieron que los problemas y las limitaciones indicadas anteriormente pueden superarse poniendo en práctica la invención divulgada en la presente. En particular, los inventores descubrieron inesperadamente que es posible proporcionar composiciones y métodos que se refieran a una composición para el tratamiento de una afección que comprende: nanoportadores sintéticos que comprenden (1) una superficie de rasgo inmunológico y (2) un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 acoplado a los portadores nanoportadores y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la superficie de rasgo inmunológico no comprende el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección en una cantidad suficiente para provocar una respuesta inmune adaptable al antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección.
Además, los inventores descubrieron inesperadamente que es posible proporcionar composiciones y métodos que se refieren a un método que comprende: identificar a un sujeto que padece una afección; proporcionar una composición que comprende nanoportadores sintéticos que comprenden (1) un rasgo de direccionamiento hacia las CPA y (2) un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 acoplado a los nanoportadores sintéticos; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y administrar la composición al sujeto; en donde la administración de la composición no comprende, además, la coadministración de un antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección.
Adicionalmente, los inventores descubrieron inesperadamente que es posible proporcionar composiciones y métodos que se refieren a un método que comprende: proporcionar una composición que comprende nanoportadores sintéticos que comprenden un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 y un rasgo de direccionamiento hacia las CPA; administrar la composición a un sujeto; y administrar un antígeno al sujeto en el que una respuesta sesgada hacia Th1 se desea en un momento diferente a la administración de la composición al sujeto; en donde la administración del antígeno comprende la administración pasiva o la administración activa.
Un abordaje para evitar o tratar enfermedades que se caracterizan por una respuesta sesgada hacia Th2 no deseada o una respuesta de Th1 subóptima/ineficaz son las intervenciones inmunológicas que contrarrestan la diferenciación de células Th2 y la acción de citoquinas Th2. Esto puede lograrse exponiendo el cuerpo a las condiciones que resultan de la producción de células Th1 y citoquinas asociadas a Th1 , incluidas interferón-gama, IL-12 e IL-18. Dichas condiciones se denominan "respuesta sesgada hacia Th1". Se piensa que las células dendríticas juegan un papel importante en la inducción y el mantenimiento de enfermedades alérgicas y también en el cambio inducido por el tratamiento a una respuesta de Th1. De esa forma, los tratamientos dirigidos a células dendríticas que promueven la capacidad de células dendríticas de promover respuestas a Th1 representan una vía prometedora para un tratamiento de alergia y asma en base a un mecanismo.
En la presente invención, los inventores descubrieron inesperadamente que pueden utilizarse ciertos tipos de agentes inmunonanoterapéuticos para inducir una respuesta sesgada hacia Th1 en condiciones que normalmente generarían una respuesta sesgada hacia Th2 o una respuesta sesgada hacia Th1 subóptima/ineficaz. Esto se logra a través del uso de composiciones que comprenden agentes inmunonanoterapéuticos que (1) se direccionan hacia células que presentan antígenos que utilizan rasgos de direccionamiento hacia las CPA y (2) no comprenden antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección. En cambio, el antígeno no se administra conjuntamente; por el contrario, se administra a un sujeto por separado generalmente en un momento diferente a la administración de una composición de la invención. En ciertas realizaciones relacionadas, el antígeno puede administrarse activa o pasivamente.
El estado con sesgo hacia Th1 después de la administración de una composición de la invención generalmente dura por un período de tiempo lo suficientemente largo para que el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección se administre al sujeto, activa o pasivamente. En realizaciones, el estado con sesgo hacia Th1 puede ser de larga duración, independientemente de si el antígeno se administra o no activa o pasivamente.
Los Ejemplos 1-7 detallan varias realizaciones específicas diferentes de la invención, incluidos nanoportadores de la invención y aplicaciones de los mismos. El ejemplo 8 detalla el uso de una realización de la presente invención en el tratamiento de asma experimental.
La presente invención se describirá ahora en más detalle.
B. Definiciones 'Administración activa" significa la administración de una sustancia, tal como un antígeno, administrando directamente la sustancia al sujeto o realizando una acción positiva que resulta en la exposición del sujeto a la sustancia. Por ejemplo, son realizaciones de administración activa inyectar o dosificar oralmente al sujeto un alérgeno o un antígeno de agente infeccioso crónico. En otra realización, es una realización de administración activa inducir la muerte de células tumoraíes en un sujeto en una manera que resulta en la generación de antígenos de tumor a los cuales un sujeto está expuesto.
'Administrar" o 'administración" significa (1) dosificar un material farmacológicamente activo, tal como una composición de la invención a un sujeto en un modo que es farmacológicamente útil, (2) hacer que dicho material se dosifique a un sujeto en un modo farmacológicamente útil o (3) hacer que el sujeto se auto-dosifique dicho material en un modo farmacológicamente útil.
"Alérgeno" significa una sustancia que provoca una reacción de hipersensibilidad inmediata, caracterizada por la unión a la IgE específica del alérgeno y la activación de células que contienen un receptor de IgE que resultan en un patrón tipo Th2 de respuesta de citoquinas así como también liberación de histamina. Están incluidas en dichas reacciones inmediatas de hipersensibilidad indicaciones tales como alergia y asma alérgica. En una realización, superficies de rasgo inmunológico de acuerdo con la invención no comprenden un alérgeno.
"Antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección" significa un antígeno para el cual una respuesta inmune adaptable (según se distingue, por ejemplo, de una respuesta inmune innata) trataría o aliviaría una afección particular en un sujeto luego de la administración del antígeno al sujeto. En una realización, las superficies de rasgo inmunológico de acuerdo con la invención no comprenden un antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección. En una realización, la administración de la composición no comprende la administración de un antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección, en donde el antígeno puede estar acoplado a los nanoportadores o no estar acoplado a los nanoportadores. En una realización, el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección se administra en un momento diferente del momento en el que se administra la composición. En realizaciones, la afección que está siendo tratada no necesita ser especificada, dado que lo que se exige es que se conozca el antígeno o se espera que sea relevante para el tratamiento de la afección.
"Antígeno al sujeto para el cual una respuesta sesgada hacia Th1 es clínicamente beneficiosa" significa un antígeno que generalmente provocaría una respuesta de un sujeto a citoquina tipo Th2, pero para el cual un sesgo hacia una respuesta que se caracteriza por una respuesta a citoquina tipo Th1 sería clínicamente útil. En una realización, un antígeno al sujeto para el cual una respuesta sesgada hacia Th1 es clínicamente beneficiosa se administra a un sujeto en un momento diferente a la administración de la composición.
"Rasgo de direccionamiento hacia las CPA" significa una o más porciones por las cuales están compuestos los nanoportadores sintéticos que dirigen los nanoportadores sintéticos a células presentadoras de antígenos profesionales ("CPA"), tales como, a modo no taxativo, células dendríticas, macrófagos de SCS, células dendríticas foliculares y células B. En realizaciones, las rasgos de direccionamiento hacia las CPA pueden comprender superficies de rasgo inmunológico y/o restos de direccionamiento que unen objetivos conocidos en CPA.
En realizaciones, los restos de direccionamiento para objetivos sobre macrófagos conocidos ("Mph") comprenden cualquier resto de direccionamiento que se une específicamente a cualquier entidad (por ejemplo, proteína, lípido, carbohidrato, pequeña molécula, etc.) que se expresa prominentemente y/o está presente sobre macrófagos (es decir, marcadores de mph sinusales subcapsulares). Marcadores SCS-Mph ejemplares incluyen, a modo no taxativo, CD4 (L3T4, W3/25, T4); CD9 (p24, DRAP-1 , MRP-1 ); CD1 1 a (LFA-1a, cadena de Integrina a L); CD1 1 b (cadena de Integrina aM, CR3, Mol , C3niR, Mac-1 ); CD1 1 c (Integrina aX, p150, 95, AXb2); CDw12 (p90-120); CD13 (APN, gp150, EC 3.4.1 1.2); CD14 (LPS-R); CD15 (X-Hapten, Lewis, X, SSEA-1 , 3-FAL); CD15s (sialilo Lewis X); CD15u (3' sulfo Lewis X); CD15su (6-sulfo-sialilo Lewis X); CD16a (FCRIIIA); CD16b (FcgRlllb); CDw17 (Lactosilceramida, LacCer); CD18 (Integrina ß2, CD1 1 a,b,c subunidad ß); CD26 (DPP IV ectoeneima, proteína de unión a ADA); CD29 (Plaqueta GPIIa, Integrina ß-1 , GP); CD31 (PECAM-1 , Endocam); CD32 (FCYRI I); CD33 (gp67); CD35 (CR1 , receptor C3b/C4b); CD36 (Gplllb, GPIV, PASIV); CD37 (gp52-40); CD38 (ADP-ribosil ciclasa, T10); CD39 (ATPdeshidrogenasa, NTPdeshidrogenasa-1 ); CD40 (Bp50); CD43 (Sialoforina, Leucosialina); CD44 (EMCRII, H-CAM, Pgp-1 ); CD45 (LCA, T200, B220, Ly5); CD45RA; CD45RB; CD45RC; CD45RO (UCHL-1); CD46 (MCP); CD47 (gp42, IAP, OA3, Neurofilina); CD47R (MEM-133); CD48 (Blast-1 , Hulym3, BCM-1 , OX-45); CD49a (VLA-1a, Integrina a1 ); CD49b (VLA-2a, gpla, Integrina a2); CD49c (VLA-3a, Integrina a3); CD49e (VLA-5a, Integrina a5); CD49f (VLA-6a, Integrina a6, gplc); CD50 (ICAM-3); CD51 (Integrina a, VNR-a, Vitronectina-Ra); CD52 (CAMPATH-1 , HE5); CD53 (OX-44); CD54 (ICAM-1 ); CD55 (DAF); CD58 (LFA-3); CD59 (1 F5Ag, H 9, Protectina, MACIF, MIRL, P-18); CD60a (GD3); CD60b (9-O-acetil GD3); CD61 (GP Illa, Integrina p3); CD62L (L-selectina, LAM-1 , LECAM-1 , MEL-14, Leu8, TQ1 ); CD63 (LIMP, MLA1 , gp55, NGA, LAMP-3, ME491 ); CD64 (FcyRI); CD65 (Ceramida, VIM-2); CD65s (CD65 Sialilado, VIM2); CD72 (Ly-19.2, Ly-32.2, Lyb-2); CD74 (l¡, cadena invariante); CD75 (Lactosamina enmascarada con saliva); CD75S (Lactosamina a2,6 sialilada); CD80 (B7, B7-1 , BB1); CD81 (TAPA-1 ); CD82 (4F9, C33, IA4, KAI1 , R2); CD84 (p75, GR6); CD85a (ILT5, LIR2, HL9); CD85d (ILT4, LIR2, MIR10); CD85j (ILT2, LIR1 , MIR7); CD85k (ILT3, LIR5, HM18); CD86 (B7-2/B70); CD87 (uPAR); CD88 (C5aR); CD89 (receptor Fe de IgA, FcaR); CD91 (a2M-R, LRP); CDw92 (p70); CDw93 (GR1 1 ); CD95 (APO-1 , FAS, TNFRSF6); CD97 (BL-KDD/F12); CD98 (4F2, FRP-1 , RL-388); CD99 (MIC2, E2); CD99R (CD99 con Mab restringidos); CD100 (SEMA4D); CD101 (IGSF2, P126, V7); CD102 (ICAM-2); CD11 1 (PVRL1 , HveC, PRR1 , Nectina 1 , HlgR); CD1 2 (HveB, PRR2, PVRL2, Nectina2); CD1 4 (CSF3R, G-CSRF, HG-CSFR); CD115 (c-fms, CSF-1 R, M-CSFR); CD1 16 (GMCSFRa); CDw1 19 (IFNyR, IFNyRA); CD120a (TNFRI, p55); CD120b (TNFRII, p75, TNFR p80); CD121 b (IL-1 R Tipo 2); CD122 (IL2RP); CD123 (IL-3Ra); CD124 (IL-4Ra); CD127 (p90, IL-7R, IL-7Ra); CD128a (IL-8Ra, CXCR1 , (Denominado tentativamente CD181)); CD128b (IL-8Rb, CSCR2, (Denominado tentativamente CD182)); CD130 (gp130); CD131 (Subunidad ß común); CD132 (cadena ? común, IL-2Ry); CDw136 (MSP-R, RON, p158-ron); CDw137 (4-1 BB, ILA); CD139; CD141 (Trombomodulina, Fetomodulina); CD147 (Basigina, EMMPRIN, M6, 0X47); CD148 (????-?, p260, DEP-1 ); CD155 (PVR); CD156a (CD156, ADAM8, MS2); CD156b (TACE, ADAM17, cSVP); CDw156C (ADAM10); CD157 (Mo5, BST-1); CD162 (PSGL-1); CD164 (MGC-24, MUC-24); CD165 (AD2, gp37); CD168 (RHAMM, IHABP, HMMR); CD169 (Sialoadhesina, Siglec-1 ); CD170 (Siglec 5); CD171 (L1 CAM, NILE); CD172 (SIRP-?a, MyD-1); CD172b (SIRPp); CD180 (RP105, Bgp95, Ly64); CD181 (CXCR1 , (Anteriormente conocido como CD128a)); CD182 (CXCR2, (Anteriormente conocido como CD 28b)); CD 84 (CXCR4, NPY3R); CD191 (CCR1); CD192 (CCR2); CD195 (CCR5); CDw197 (CCR7 (antes CDw197)); CDw198 (CCR8); CD204 (MSR); CD205 (DEC-25); CD206 (MMR); CD207 (Langerina); CDw210 (CK); CD213a (CK); CDw217 (CK); CD220 (Insulina R); CD221 (IGF1 R); CD222 (M6P-R, IGFII-R); CD224 (GGT); CD226 (DNAM-1 , PTA1 ); CD230 (Proteína Prión (PrP)); CD232 (VESP-R); CD244 (2B4, P38, NAIL); CD245 (p220/240); CD256 (APRIL, TALL2, superfamilia de TNF (ligando), miembro 13); CD257 (BLYS, TALL1 , superfamilia de TNF (ligando), miembro 13b); CD261 (TRAIL-R1 , superfamilia de TNF-R, miembro 10a); CD262 (TRAIL-R2, superfamilia de TNF-R, miembro 10b); CD263 (TRAIL-R3, superfamilia de TNBF-R, miembro 10c); CD264 (TRAIL-R4, superfamilia de TNF-R, miembro 10d); CD265 (TRANCE-R, superfamilia de TNF-R, miembro 1 1a); CD277 (BT3.1 , Familia de B7 : Butirofilina 3); CD280 (TEM22, ENDO180); CD281 (TLR1 , receptor 1 similar a TOLL); CD282 (TLR2, receptor 2 similar a TOLL); CD284 (TLR4, receptor 4 similar a TOLL); CD295 (LEPR); CD298 (ATP1 B3, Na K ATPasa, subunidad ß3); CD300a (CMRF-35H); CD300c (CMRF-35A); CD300e (CMRF-35L1); CD302 (DCL1 ); CD305 (LAIR1); CD312 (EMR2); CD315 (CD9P1 ); CD317 (BST2); CD321 (JAM1); CD322 (JAM2); CDw328 (Siglec7); CDw329 (Siglec9); CD68 (gp 110, Macrosialina); y/o receptor de mañosa; en donde los nombres indicados entre paréntesis representan nombres alternativos.
En realizaciones, los restos de direccionamiento para objetivos conocidos sobre células dendríticas ("DC") comprenden cualquier resto de direccionamiento que se une específicamente a cualquier entidad (por ejemplo, proteína, lípido, carbohidrato, pequeña molécula, etc.) que se expresa prominentemente y/o está presente sobre DC (es decir, un marcador de DC). Los Marcadores de DC ejemplares incluyen, a modo no taxativo, CD1a (R4, T6, HTA-1); CD1b (R1); CD1c (M241, R7); CD1d (R3); CD1e (R2); CD11b (cadena de Integrina aM, CR3, Mol , C3niR, Mac-1); CD11c (Integrina aX, p150, 95, AXb2); CDw117 (Lactosilceramida, LacCer); CD19 (B4); CD33 (gp67); CD 35 (CR1 , receptor C3b/C4b); CD 36 (Gplllb, GPIV, PASIV); CD39 (ATPdeshidrogenasa, NTPdeshidrogenasa-1); CD40 (Bp50); CD45 (LCA, T200, B220, Ly5); CD45RA; CD45RB; CD45RC; CD45RO (UCHL-1); CD49d (VLA-4a, Integrina a4); CD49e (VLA-5a, Integrina a5); CD58 (LFA-3); CD64 (FcyRI); CD72 (Ly-19.2, Ly-32.2, Lyb-2); CD73 (Ecto-5'-nucleotidasa); CD74 (li, cadena invariante); CD80 (B7, B7-1 , BB1); CD81 (TAPA-1); CD83 (HB15); CD85a (ILT5, LIR3, HL9)¡ CD85d (ILT4, LIR2, MIR10); CD85j (ILT2, LIR1 , MIR7); CD85k (ILT3, LIR5, HM18); CD86 (B7-2/B70); CD88 (C5aB)¡ CD97 (BL-KDD/F12); CD101 (IGSF2, P126, V7); CD116 (GM-CSFRa); CD120a (TMFRI, p55); CD120b (TNFRII, p75, TNFR p80); CD123 (IL-3Ra); CD139; CD148 (????-?, DEP-1); CD150 (SI_AM, IPO-3); CD156b (TACE, ADAM17, cSVP); CD157 (Mo5, BST-1); CD167a (DDR1 , trkE, cak); CD168 (RHAMM, IHABP, HMMR); CD169 (Sialoadhesina, Siglec-1)¡ CD170 (S¡glec-5); CD171 (L1CAM, NILE); CD172 (SIRP-1a, MyD-1); CD172b (SIRP ); CD180 (RP105, Bgp95, Ly64); CD184 (CXCR4, NPY3R); CD193 (CCR3); CD196 (CCR6); CD197 (CCR7 (ws CDw197)); CDw197 (CCR7, EBI1 , BLR2); CD200 (0X2); CD205 (DEC-205); CD206 (MMR); CD207 (Langerina); CD208 (DC-LAMP); CD209 (DCSIGN); CDw218a (IL18Ra); CDw218b (IL8R3); CD227 (MUC1 , PUM, PEM, EMA); CD230 (Proteína Prión (PrP)); CD252 (OX40L, superfamilia de TNF (ligando), miembro 4); CD258 (LIGHT, TNF (ligando), miembro 14); CD265 (TRANCE-R, superfamilia de TNF-R, miembro 11a); CD271 (NGFR, p75, superfamilia de TNFR, miembro 16); CD273 (B7DC, PDL2); CD274 (B7H1 , PDL1); CD275 (B7H2, ICOSL); CD276 (B7H3); CD277 (BT3.1 , familia de B7: Butirofilina 3); CD283 (TLR3, receptor 3 similar a TOLL); CD289 (TLR9, receptor 9 similar a TOLL); CD295 (LEPR); CD298 (ATP1 B3, Na K ATPasa subunidad ß3); CD300a (CMRF-35H); CD300c (CMRF-35A); CD301 (MGL1 , CLECSF14); CD302 (DCL1); CD303 (BDCA2); CD304 (BDCA4); CD312 (E R2); CD317 (BST2); CD319 (CRACC, SLAMF7); CD320 (8D6) y CD68 (gp110, Macrosialina); MHC clase II; BDCA-1 ; Siglec-H; en donde los nombres indicados entre paréntesis representan nombres alternativos.
En realizaciones, el direccionamiento puede lograrse por cualquier resto de direccionamiento que se une específicamente a cualquier entidad (por ejemplo, proteína, lípido, carbohidrato, pequeña molécula, etc.) que se expresa prominentemente y/o está presente sobre células B (es decir, marcador de células B). Marcadores de células B ejemplares incluyen, a modo no taxativo, CD1c (M241 , R7); CD1d (R3); CD2 (E-rosette R, ?? 1 , LFA-2); CD5 (T1 , Tp67, Leu-1 , Ly-1); CD6 (T12)¡ CD9 (p24, DRAP-1 , MRP-1); CD11a (LFA-1a, cadena de Integrina aL); CD11 b (cadena de Integrina aM, CR3, Mol , C3n¡R, Mac-1); CD1 1c (Integrina a?, P150, 95, AXb2); CDw17 (Lactosilceramida, LacCer); CD18 (Integrina ß2, CD1 1a, b, c subunidad ß); CD19 (B4); CD20 (B1 , Bp35); CD21 (CR2, EBV-R, C3dR); CD22 (BL-CAM, Lyb8, Siglec-2); CD23 (FceRII, B6, BLAST-2, Leu-20); CD24 (BBA-1 , HSA); CD25 (antígeno Tac, IL-2Ra, p55); CD26 (ectoenzima DPP IV, proteína de unión a ADA); CD27 (T14, S152); CD29 (Plaqueta GPIIa, Integrina ß-1 , GP); CD31 (PECAM-1 , Endocam); CD32 (FCERII); CD35 (CR1 , receptor C3b/C4b); CD37 (gp52-40); CD38 (ADPribosil ciclasa, T10); CD39 (ATPdeshidrogenasa, NTPdeshidrogenasa-1); CD40 (Bp50); CD44 (ECMRII, H-CAM, Pgp-1); CD45 (LCA, T200, B220, Ly5); CD45RA; CD45RB; CD45RC; CD45RO (UCHL-1 ); CD46 (MCP); CD47 (gp42, IAP, OA3, Neurofilina); CD47R (MEM-133); CD48 (Blast-1 , Hulym3, BCM-1 , OX-45); CD49b (VLA-2a, gpla, Integrina a2); CD49c (VLA-3a, Integrina a3); CD49d (VLA-4a, Integrina a4); CD50 (ICAM-3); CD52 (CAMPATH-1 , HES); CD53 (OX-44); CD54 (ICAM-1 ); CD55 (DAF); CD58 (LFA-3); CD60a (GD3); CD62L (L-selectina, LAM-1 , LECAM-1 , MEL-14, Leu8, TQ1); CD72 (Ly- 9.2, Ly-32.2, Lyb-2); CD73 (Ecto-5'-nucleotidasa); CD74 (li, cadena invariante); CD75 (Lactosamina enmascarada con saliva); CD75S (a2, 6 Lactosamina sialitada); CD77 (antígeno Pk, BLA, CTH/Gb3); CD79a (Iga, MB1); CD79b (Igp, B29); CD80; CD81 (TAPA-1); CD82 (4F9, C33, IA4, KAI1 , R2); CD83 (HB15); CD84 (P75, GR6); CD85j (ILT2, LIR1 , MIR7); CDw92 (p70); CD95 (APO-1 , FAS, TNFRSF6); CD98 (4F2, FRP-1 , RL-388); CD99 (MIC2, E2); CD100 (SEMA4D); CD102 (ICAM-2); CD108 (SEMA7A, antigeno del grupo sanguíneo JMH); CDw1 19 (IFNyR, IFNyRa); CD120a (TNFRI, p55); CD120b (TNFRII, p75, TNFR p80); CD121 b (IL-1 R Tipo 2); CD122 (IL2RP); CD124 (IL-4Ra); CD130 (gp130); CD132 (Cadena común ?, IL-2Ry); CDw137 (4-1 BB, ILA); CD139; CD147 (Basiginá, EMMPRIN, M6, 0X47); CD150 (SLAM, IPO-3); CD162 (PSGL-1); CD164 (MGC-24, MUC-24); CD166 (ALCAM, KG-CAM, SC-1 , BEN, DM-GRASP); CD167a (DDR1 , trkE, cak); CD171 (L1CMA, NILE); CD175s (Sialil-Tn (S-Tn)); CD180 (RP105, Bgp95, Ly64); CD 84 (CXCR4, NPY3R); CD185 (CXCR5); CD192 (CCR2); CD196 (CCR6); CD197 (CCR7 (antes CDw197)); CDw197 (CCR7, EBI1 , BLR2); CD200 (OX2); CD205 (DEC-205); CDw210 (CK); CD2 3a (CK); CDw217 (CK); CDw218a (IL18Ra); CDw218b (IL18Rp); CD220 (Insulina R); CD221 (IGF1 R); CD222 (M6P-R, IGFII-R); CD224 (GGT); CD225 (Leu13); CD226 (DNAM-1 , PTA1); CD227 (MUC1 , PUM, PEM, EMA); CD229 (Ly9); CD230 (Proteína Prión (Prp)); CD232 (VESP-R); CD245 (p220/240); CD247 (Cadena CD3 Zeta); CD261 (TRAIL-R1 , superfamilia de TNF-R, miembro 10a); CD262 (TRAIL-R2, superfamilia de TNF-R, miembro 10b); CD263 (TRAIL-R3, superfamilia de TNF-R, miembro 10c); CD264 (TRAIL-R4, superfamilia de TNF-R, miembro 10d); CD265 (TRANCE-R, superfamilia de TNF-R, miembro 11 a); CD267 (TACI, superfamilia de TNF-R, miembro 13B); CD268 (BAFFR, superfamilia de TNF-R, miembro 13C); CD269 (BCMA, superfamilia de TNF-R, miembro 16); CD275 (B7H2, ICOSL); CD277 (familia de BT3.1.B7: Butirofilina 3); CD295 (LEPR); CD298 (ATP1B3 Na K ATPasa subunidad ß3); CD300a (CMRF-35H); CD300c (CMRF-35A); CD305 (LAIR1); CD307 (IRTA2); CD315 (CD9P1); CD316 (EW12); CD317 (BST2); CD319 (CRACC, SLAMF7); CD321 (JAM1); CD322 (JAM2); CDw327 (S¡glec6, CD33L); CD68 (gp 100, Macrosialina); CXCR5; VLA-4; MHC clase II; IgM superficial; IgD superficial; APRL; y/o BAFF-R; en donde los nombres indicados entre paréntesis representan nombres alternativos. Ejemplos de marcadores incluyen los que se proporcionan en cualquier otra parte en la presente.
En algunas realizaciones, el direccionamiento de células B puede lograrse por cualquier resto de direccionamiento que se une específicamente a cualquier entidad (por ejemplo, proteína, lípido, carbohidrato, pequeña molécula, etc.) que se expresa prominentemente y/o está presente sobre células B tras activación (es decir, marcador de células B activadas). Marcadores de células B ejemplares incluyen, a modo no taxativo, CD1a (R4, T6, HTA-1); CD1b (R1); CD15s (siaiilo Lewis X); CD15u (3' sulfo Lewis X); CD15su (6-sulfo-sialilo Lewis X); CD30 (Ber-H2, Ki-1); CD69 (AIM, EA 1 , MLR3, gp34/28, VEA); CD70 (Ki-24, ligando CD27); CD80 (B7, B7-1 , BB1); CD86 (B7-2/B70); CD97 (BLKDD/F12); CD125 (IL-5Ra); CD126 (IL-6Ra); CD138 (Sindecano-1 , Proteoglicano de sulfato de heparán); CD152 (CTLA-4); CD252 (OX40L, superfamilia de TNF(ligando), miembro 4); CD253 (TRAIL, superfamilia de TNF(ligando), miembro 10); CD279 (PD1); CD289 (TLR9, receptor 9 similar a TOLL); y CD312 (EMR2); en donde los nombres indicados entre paréntesis representan nombres alternativos. Ejemplos de marcadores incluyen los que se proporcionan en cualquier otra parte en la presente.
"Antígeno de agente infeccioso crónico" significa un antígeno de un agente infeccioso que produce una infección crónica que se caracteriza por un patrón tipo Th2 de respuesta de citoquina o una respuesta tipo Th1 subóptima y/o ineficaz al antígeno. En una realización, superficies de rasgo inmunológico de acuerdo con la invención no comprenden un antígeno de agente infeccioso crónico. En realizaciones, los antígenos de agente infeccioso crónico comprenden antígenos derivados de parásitos de Leishmania, Candida albicans, Aspergillus fumigatus, parásitos de Plasmodium, Toxoplasma gondii, microbacterias, VIH, VHB, VHC, VEB, CMV y tremátodos Schistosoma.
"Coadministrar" o "coadministración" significa administrar nanoportadores sintéticos de la invención a un sujeto dentro de 24 o menos, preferiblemente 12 o menos, más preferiblemente 6 o menos horas de administración a dicho sujeto de un antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección. La coadministración puede ocurrir a través de la administración en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas.
"Acoplado" significa unido al nanoportador sintético o contenido dentro del mismo. En algunas realizaciones, el acoplamiento es covalente. En algunas realizaciones, el acoplamiento covalente es mediado por uno o más conectores. En algunas realizaciones, el acoplamiento es no covalente. En algunas realizaciones, el acoplamiento no covalente es mediado por interacciones de carga, interacciones de afinidad, coordinación de metal, adsorción física, interacciones de huésped-anfitrión, interacciones hidrófobas, interacciones de apilamiento TT, interacciones de unión a hidrógeno, interacciones de van der Waals, interacciones magnéticas, interacciones electroestáticas, interacciones dipolo-dipolo y/o combinaciones de las mismas. En realizaciones, el acoplamiento puede surgir en el contexto de encapsulación dentro de nanoportadores sintéticos, utilizando técnicas convencionales. En realizaciones, agentes inmunoestimuladores, antígenos de células T y los restos por los cuales están compuestas las superficies de rasgo inmunológico de acuerdo con la invención pueden acoplarse individualmente o en cualquier combinación de los mismas a un nanoportador sintético.
"Forma de dosificación" significa un fármaco en un medio, portador, vehículo o dispositivo adecuado para su administración a un sujeto.
"Identificar a un sujeto que padece una afección" significa diagnosticar, detectar o determinar si un sujeto tiene o es probable que tenga una afección médica particular.
"Superficie de rasgo inmunológico" significa una superficie que comprende múltiples restos, en donde: (1) la superficie de rasgo inmunológico excluye restos que son la porción Fe de un anticuerpo; y (2) los restos están presentes en una cantidad efectiva para proporcionar unión en base a avidez a células que presentan antígenos de mamíferos.
La unión en base a avidez es una unión basada en un efecto de avidez (también puede hacerse referencia a este tipo de unión como unión de "alta avidez"). En una realización preferida, la presencia de una superficie de rasgo inmunológico puede determinarse utilizando un ensayo in vivo y luego un ensayo in vitro de la siguiente forma (a pesar de que pueden utilizarse también otros métodos que determinan la presencia de unión en base a un efecto de avidez (es decir, unión de "alta avidez") en la práctica de la presente invención).
El ensayo in vivo hace uso de dos conjuntos de nanoportadores sintéticos que contienen diferentes etiquetas fluorescentes, con un conjunto de nanoportadores sintéticos que tienen la superficie de rasgo inmunológico y el otro conjunto que sirve como testigo. Para evaluar si la superficie de rasgo inmunológico puede dirigir nanoportadores sintéticos a células que presentan antígenos in vivo, ambos conjuntos de nanoportadores sintéticos se mezclan 1 :1 y se inyectan en la almohadilla plantar de un ratón. La acumulación de nanoportadores sintéticos en células dendríticas y macrófagos sinusales subcapsulares se mide por cosecha del nodulo linfático popliteal de drenaje del ratón inyectado a un momento entre 1 y 4 horas y 24 horas después de la inyección de nanoportador, respectivamente. Se procesan los nódulos linfáticos para inmunohistología de fluorescencia confocal de secciones congeladas, contrateñidos con anticuerpos fluorescentes contra CD11c de ratón (clon HL3, BD BIOSCIENCES® o CD169 de ratón (clon 3D6.112 de SEROTEC®) y analizados por planimetría utilizando un software de procesamiento de imágenes adecuado, tal como ADOBE® PHOTOSHOP®). El direccionamiento de células que presentan antígenos por la superficie de rasgo inmunológico se establece si los nanoportadores sintéticos que comprenden la superficie de rasgo inmunológico se asocian con células dendríticas y/o macrófagos sinusales subcapsulares al menos 1.2 veces, preferiblemente al menos 1.5 veces, más preferiblemente al menos 2 veces, más frecuentemente que los nanoportadores testigo.
En una realización preferida, el ensayo in vitro que acompaña el ensayo in vivo determina la inmovilización de células dendríticas humanas o murinas o macrófagos sinusales subcapsulares murinos (colectivamente "Células que presentan antígenos in vitro") sobre una superficie biocompatible que está recubierta con los restos por los cuales está compuesta la superficie de rasgo inmunológico o un anticuerpo que es específico para un antígeno de superficie con expresión de células que presentan antígenos in vitro (para células dendríticas humanas: clon AD5-8E7 anti-CD1c (BDCA-1) de Miltenyi BIOTEC®, para células dendríticas de ratón: clon HL3 anti-CD11c (Integrina ?X), BD BIOSCIENCES® o para macrófagos sinusales subcapsulares murinos: clon 3D6.112 anti-CD169 de SEROTEC®) de forma que (i) una densidad óptima de recubrimiento que corresponde a una inmovilización máxima de las células que presentan antígenos in vitro a la superficie que ha sido recubierta con los restos por los cuales está compuesta la superficie de rasgo inmunológico no es detectable o es al menos 10%, preferiblemente al menos 20%, más preferiblemente al menos 25% de la observada con la superficie recubierta de anticuerpos; y (ii) si la inmovilización de las células que presentan antígenos in vitro por la superficie de rasgo inmunológico es detectable, la superficie de rasgo inmunológico que está siendo evaluada soporta la mitad de la unión máxima a una densidad de recubrimiento de restos por los cuales está compuesta la superficie de rasgo inmunológico que es al menos 2 veces, preferiblemente al menos 3 veces, más preferiblemente al menos 4 veces más alta que la densidad de recubrimiento de anticuerpos que soporta la mitad de la unión máxima.
Las superficies de rasgo inmunológico pueden tener carga positiva, carga negativa o carga neutra a pH = 7.2-7.4. Las superficies de rasgo inmunológico pueden estar formadas por el mismo resto o una mezcla de restos diferentes. En realizaciones, las superficies de rasgo inmunológico pueden comprender antígenos de células B. Ejemplos de restos potencialmente útiles en superficies de rasgo inmunológico comprenden: nicotina y derivados de la misma, grupos metoxi, grupos amina de carga positiva (por ejemplo, aminas terciarias), sialilactosa, avidina y/o derivados de avidina tales como NeutrAvidina y residuos de cualquiera de los anteriores. En una realización, los restos por los cuales está compuesta la superficie de rasgo inmunológico están acoplados a una superficie de los nanoportádores de la invención. En otra realización, la superficie de rasgo inmunológico está acoplada a una superficie de los nanoportádores de la invención.
Cabe destacar que los restos por los cuales están compuestas las superficies de rasgo inmunológico confieren una unión de alta avidez. No todos los restos que podrían estar presentes sobre un nanoportador conferirán unión de alta avidez, como se define específicamente en esta definición y se describe en general a lo largo de la presente memoria descriptiva. Por lo tanto, a pesar de que una superficie puede comprender múltiples restos (a veces denominados un "arreglo"), esto no significa que dicha superficie sea inherentemente una superficie de rasgo inmunológico que carece de los datos que muestran que dicha superficie confiere unión de acuerdo con la presente definición y divulgación.
"Agente inmunoestimulador" significa un agente que modula una respuesta inmune a un antígeno pero que no es el antígeno ni deriva del antígeno. "Modular", como se utiliza en la presente, se refiere a inducir, mejorar, suprimir, dirigir o redirigir una respuesta inmune. Dichos agentes incluyen agentes inmunoestimuladores que estimulan (o promueven) una respuesta inmune a un antígeno pero que no es un antígeno ni deriva de un antígeno. Por lo tanto, los agentes inmunoestimuladores incluyen adyuvantes. En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulador está sobre la superficie del nanoportador y/o está incorporado dentro del nanoportador sintético. En realizaciones, el agente inmunoestimulador está acoplado al nanoportador sintético.
En algunas realizaciones, todos los agentes inmunoestimuladores de un nanoportador sintético son idénticos entre sí. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético comprende varios tipos diferentes de agentes inmunoestimuladores. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético comprende múltiples agentes inmunoestimuladores individuales, todos los cuales son idénticos entre sí. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético comprende exactamente un tipo de agente inmunoestimulador. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético comprende exactamente dos tipos distintos de agentes inmunoestimuladores. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético comprende más de dos tipos distintos de agentes inmunoestimuladores.
En algunas realizaciones, un nanoportador sintético comprende una membrana lípida (por ejemplo, bicapa lípida, monocapa lípida, etc.), en donde al menos un tipo de agente inmunoestimulador está acoplado a la membrana lípida. En algunas realizaciones, al menos un tipo de agente inmunoestimulador está fijado dentro de la membrana lípida. En algunas realizaciones, al menos un tipo de agente inmunoestimulador está fijado dentro del lumen de una bicapa lípida. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético comprende al menos un tipo de agente inmunoestimulador que está acoplado a la superficie interior de la membrana lípida. En algunas realizaciones, al menos un tipo de agente inmunoestimulador está encapsulado dentro de la membrana lípida de un nanoportador sintético. En algunas realizaciones, al menos un tipo de agente inmunoestimulador está ubicado en múltiples lugares de un nanoportador sintético. Un experto en la técnica reconocerá que los ejemplos anteriores son únicamente representativos de las varias diferentes maneras en las que múltiples agentes inmunoestimuladores pueden acoplarse con diferentes sitios de los nanoportadores sintéticos. Múltiples agentes inmunoestimuladores pueden ubicarse en cualquier combinación de sitios de nanoportadores sintéticos.
"Dimensión máxima de un nanoportador sintético" significa la mayor dimensión de un nanoportador medido a lo largo de cualquier eje del nanoportador sintético. "Dimensión mínima de un nanoportador sintético" significa la dimensión más pequeña de un nanoportador sintético medida a lo largo de cualquier eje del nanoportador sintético. Por ejemplo, para un nanoportador sintético esferoide, la dimensión máxima o mínima de un nanoportador sintético serían básicamente idénticas y serían el tamaño de su diámetro. De manera similar, para un nanoportador sintético cúbico, la dimensión mínima de un nanoportador sintético sería la más pequeña de su altura, ancho o largo, mientras que la dimensión máxima de un nanoportador sintético sería la mayor de su altura, ancho o largo. En una realización, una dimensión mínima de al menos 75%, preferiblemente al menos 80%, más preferiblemente al menos 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es mayor de 100 nm. En una realización, una dimensión máxima de al menos 75%, preferiblemente al menos 80%, más preferiblemente al menos 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es menor o igual que 5 µ??. Preferiblemente, una dimensión mínima de al menos 75%, preferiblemente al menos 80%, más preferiblemente al menos 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es mayor que 110 nm, más preferiblemente mayor que 120 nm, más preferiblemente mayor que 130 nm y aún más preferiblemente mayor que 150 nm. Preferiblemente, una dimensión máxima de al menos 75%, preferiblemente al menos 80%, preferiblemente al menos 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es menor o igual que 3 µ??, más preferiblemente menor o igual que 2 µ?t?, más preferiblemente menor o igual que 1 µ?t?, más preferiblemente menor o igual que 800 nm, más preferiblemente menor o igual que 600 nm y aún más preferiblemente menor o igual que 500 nm. En realizaciones preferidas, una dimensión máxima de al menos 75%, preferiblemente al menos 80%, más preferiblemente al menos 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos, es mayor o igual que 100 nm, más preferiblemente mayor o igual que 120 nm, más preferiblemente mayor o igual que 130 nm, más preferiblemente mayor o igual que 140 nm y aún más preferiblemente mayor o igual que 150 nm. La medición de tamaños de nanoportadores sintéticos se obtiene suspendiendo los nanoportadores sintéticos en un medio líquido (generalmente acuoso) y utilizando dispersión de luz dinámica (por ejemplo, un instrumento Brookhaven ZetaPALS).
"Superficie de rasgo inmunológico no antigénica" significa una superficie de rasgo inmunológico que no incluye restos que activan células T o células B cuando están presentes sobre la superficie de un nanoportador sintético, o incluye restos que activan células T o células B cuando están presentes sobre la superficie de un nanoportador sintético pero en una cantidad insuficiente para que el nanoportador sintético active células T o células B. En una realización, la activación de linfocitos humanos y de ratón puede detectarse por análisis de "marcadores de activación" de superficie celular. Por ejemplo, CD69 (Antígeno de activación muy temprana) es una molécula de superficie celular que se expresa altamente sobre las células T y las células B activadas pero no en células no activadas en reposo. La activación de células T y células B de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) o de bazo de ratón puede detectarse utilizando anticuerpos anti-CD69 conjugados por fluorocromo y análisis utilizando citometría de flujo. Los linfocitos activados muestran un aumento de más de 2 veces en la intensidad de la fluorescencia con respecto a linfocitos testigo no activados. En una realización, superficies de rasgo inmunológico de acuerdo con la invención comprenden una superficie de rasgo inmunológico no-antigénica.
"Administración pasiva" significa administración de una sustancia, tal como un antígeno, dirigiendo o disponiendo que un sujeto se conduzca a sí mismo de manera que el sujeto esté expuesto al antígeno. Por ejemplo, en una realización, la administración pasiva de un alérgeno ocurre dirigiendo a un sujeto a que se exponga a alérgenos que están presentes en el entorno (es decir, "alérgenos ambientales").
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa una sustancia farmacológicamente inactiva agregada a una composición de la invención para facilitar más la administración de la composición. Ejemplos, a modo no taxativo de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios diluyentes, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
"Sujeto" significa un animal, incluidos mamíferos tales como humanos y primates; aves; animales domésticos, mascotas o animales de granja tales como gatos, perros, ovejas, cabras, reses, caballos y cerdos; animales de laboratorio tales como ratones, ratas y conejillos de indias; peces; y similares.
"Nanoportadores sintéticos" significa un objeto específico que no se encuentra en la naturaleza y que posee al menos una dimensión que es menor o igual que 5 micrones de tamaño. Las nanoparticulas de albúmina están expresamente incluidas como nanoportadores sintéticos.
Un nanoportador sintético puede ser, a modo no taxativo, uno o una pluralidad de nanoparticulas de base lípida, nanoparticulas poliméricas, nanoparticulas metálicas, emulsiones a base de tensioactivo, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas en base a péptido o proteína (tales como nanoparticulas de albúmina) y/o nanoparticulas que se desarrollan utilizando una combinación de nanomateriales tales como nanoparticulas de lípido-polímero. Los nanoportadores sintéticos pueden tener una variedad de diferentes formas, incluidas, a modo no taxativo, esferoide, cúbica, piramidal, oblonga, cilindrica, toroide y similar. Los nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención comprenden una o más superficies. Nanoportadores sintéticos ejemplares que pueden adaptarse para utilizarse en la práctica de la presente invención comprenden: (1) las nanopartículas biodegradables divulgadas en la Patente de los Estados Unidos 5,543,158 de Gref et al., (2) las nanopartículas poliméricas de la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos 20060002852 de Saltzman et al. o (4) las nanopartículas litográficamente construidas de la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos 20090028910 de DeSimone et al. Nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención que tienen una dimensión mínima menor o igual que aproximadamente 100 nm, preferiblemente menor o igual que 100 nm, no comprenden una superficie con grupos hidroxilo que activan un complemento o alternativamente comprenden una superficie que consiste esencialmente en restos que no son grupos hidroxilo que activan un complemento. En una realización preferida, los nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención que tienen una dimensión mínima menor o igual que aproximadamente 100 nm, preferiblemente menor o igual que 100 nm, no comprenden una superficie que active sustancialmente un complemento o alternativamente comprenden una superficie que consiste esencialmente en restos que sustancialmente no activan un complemento. En una realización más preferida, los nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención que tienen una dimensión mínima menor o igual que aproximadamente 100 nm, preferiblemente menor o igual que 100 nm, no comprenden una superficie que active un complemento o alternativamente comprenden una superficie que consiste esencialmente en restos que no activan un complemento.
"Antígeno de células T" significa cualquier antígeno que es reconocido por una célula T y provoca una respuesta inmune en la misma (por ejemplo, un antígeno que se reconoce específicamente por un receptor de células T sobre una célula T o una célula NKT por medio de la presentación del antígeno o una porción del mismo unida a una molécula compleja de histocompatibilidad principal Clase I o Clase II ( HC) o unida a un complejo de CD1. En algunas realizaciones, un antígeno que es un antígeno de células T también es un antígeno de células B. En otras realizaciones, el antígeno de células T no es un antígeno de células B. Los antígenos de células T generalmente son proteínas o péptidos. Los antígenos de células T pueden ser un antígeno que estimula una respuesta de las células T CD8+, una respuesta las células T CD4+ o ambas. Por lo tanto, los nanoportadores en algunas realizaciones pueden estimular efectivamente ambos tipos de respuestas. En algunas realizaciones, el antígeno de células T es un antígeno de células T 'universal' (es decir, uno que puede generar una respuesta mejorada a un antígeno de células B no relacionado a través de la estimulación de la ayuda de las células T). En realizaciones, un antígeno de células T universal puede comprender uno o más péptidos derivados de tétano toxoide, virus Epstein-Barr, virus de la influenza o un péptido Padre.
"El agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1" significa un agente inmunoestimulador que (1) sesga una respuesta inmune de una respuesta que se caracteriza por una respuesta de citoquina tipo Th2 a una respuesta que se caracteriza por una respuesta de citoquina tipo Th1 o (2) amplifica una respuesta tipo Th1 subóptima y/o ineficaz.
En ciertas realizaciones, los agentes inmunoestimuladores con sesgo hacia Th1 pueden ser interleuquinas, interferón, citoquinas, etc. En realizaciones específicas, un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 puede ser un agonista natural o sintético para un receptor similar a Toll (TLR) tal como agonistas de TLR-1 , TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8. TLR-9, TLR-10 y TLR-11.
En realizaciones específicas, los nanoportadores sintéticos incorporan agonistas para receptores similares a Toll (TLR) 7 y 8 ("agonistas de TLR 7/8"). Los compuestos de agonistas de TLR 7/8 divulgados en la Patente de los Estados Unidos 6,696,076 de Tomai et al. son de utilidad, incluidas, a modo no taxativo, aminas de imidazoquinolina, aminas de imidazopiridina, aminas de cicloalquilimidazopiridina 6,7-fusionada y aminas de imidazoquinolina con puente en 1.2. Los agentes inmunoestimuladores con sesgo hacia Th1 preferidos comprenden imiquimod y R848.
En realizaciones específicas, los nanoportadores específicos incorporan un ligando para un receptor similar a Toll (TLR)-9, tales como moléculas de ADN inmunoestimulador que comprenden CpG, que induce la secreción de interferones tipo I y estimulan la activación de células T y B que conducen a una mayor producción de anticuerpos y respuestas de células T citotóxicas (Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995, 374:546-549; Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631 ; Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344; Román et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500. En realizaciones, CpGs pueden comprender modificaciones que pretenden mejorar la estabilidad, tales como conexiones de fosforotioato u otras modificaciones tales como bases modificadas. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos 5,663,153, 6,194,388, 7,262,286 o 7,276,489. En ciertas realizaciones, para estimular la inmunidad en vez de la tolerancia, un nanoportador sintético incorpora un agente inmunoestimulador que promueve la maduración de DC (necesaria para el cebado de células T sin tratamiento previo) y la producción de citoquinas, tales como interferones tipo I, que promueven las respuestas de anticuerpos y la inmunidad anti-viral. En algunas realizaciones, un agente inmunoestimulador puede ser un agonista de TLR-4, tal como un lipopolisacárido bacteriano (LPS), VSV-G y/o HMGB-1. En algunas realizaciones, los agentes inmunoestimuladores son citoquinas, que son pequeñas proteínas o factores biológicos (en el rango de 5 kD - 20 kD) que son liberados por células y tienen efectos específicos sobre la interacción célula-célula, la comunicación y el comportamiento de otras células. En algunas realizaciones, los agentes inmunoestimuladores pueden ser estímulos pro-inflamatorios liberados de células necróticas (por ejemplo, cristales de urato). En algunas realizaciones, los agentes inmunoestimuladores pueden ser componentes activados de la cascada de complementos (por ejemplo, CD21 , CD35, etc.). En algunas realizaciones, los agentes inmunoestimuladores pueden ser componentes activados de complejos inmunes. Los agentes inmunoestimuladores también incluyen agonistas de receptores de complementos, tal como una molécula que se une a CD21 o CD35. En algunas realizaciones, el agonista del receptor de complementos induce la opsonización de complementos endógenos del nanoportador. Agentes inmunoestimuladores también incluyen agonistas del receptor de citoquina tales como una citoquina.
En algunas realizaciones, el agonista del receptor de citoquina es una molécula pequeña, anticuerpo, proteína de fusión o aptámero. En realizaciones, los agentes inmunoestimuladores también pueden comprender moléculas de ARN inmunoestimulador, tales como, a modo no taxativo, ARNds o poli l:C (un estimulante de TLR3) y/o los que se divulgan en F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., "Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides" WO 2008033432 A2; A. Forsbach et al., "Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" WO 2007062107 A2; E. Uhlmann et al., "Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity" Pub. de Sol. de Pat. de los Estados Unidos 2006241076; G. Lipford et al., "Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cáncer and infections" WO 2005097993 A2; G. Lipford et al., "Immunostimulatory G.U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" WO 2003086280 A2.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden nanoportadores de vacunas formulados con uno o más adyuvantes. El término "adyuvante", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente que no constituye un antígeno específico, pero promueve la respuesta inmune al antígeno administrado.
En algunas realizaciones, los nanoportadores de vacunas se formulan con uno o más adyuvantes tales como adyuvantes tipo gel (por ejemplo, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, fosfato de calcio, etc.), adyuvantes microbianos (por ejemplo, secuencias de ADN inmunomodulador que incluyen motivos CpG; moléculas de ARN inmunoestimulador; endotoxinas tales como lípido monofosforílico A; exotoxinas tales como toxina de cólera, toxina lábil al calor de E. coli y toxina de pertussis; dipéptido de muramilo, etc.); emulsión de aceite y adyuvantes a base de emulsionantes (por ejemplo, Adyuvante de Freund, MF59 [Novartis], SAF, etc.); adyuvantes particulados (por ejemplo, liposomas, microesferas biodegradables, saponinas, etc.); adyuvantes sintéticos (por ejemplo, copolímeros de bloque no iónicos, análogos peptídicos de muramilo, polifosfaceno, polinucleótidos sintéticos, etc.) y/o combinaciones de los mismos.
"Momento diferente a la administración" o "un momento diferente al momento en el que se administra la composición" significa un tiempo de más de aproximadamente 30 segundos antes o después de la administración, preferiblemente más de aproximadamente 1 minuto antes o después de la administración, más preferiblemente más de 5 minutos antes o después de la administración, aún más preferiblemente más de 1 día antes o después de la administración, aún más preferiblemente más de 2 días antes o después de la administración, aún más preferiblemente más de 1 semana antes o después de la administración y aún más preferiblemente más de 1 mes antes o después de la administración.
"Antígeno de tumor" significa un antígeno de superficie celular de un tumor que provoca una respuesta inmune específica en un sujeto en el cual está presente el tumor. En una realización, superficies de rasgo inmunológico de acuerdo con la invención no comprenden un antígeno de tumor.
"Efecto vector" significa el establecimiento de una respuesta inmune no deseada a un nanoportador sintético, en vez de a un antígeno sobre el nanoportador sintético que es relevante para el tratamiento de la afección. Los efectos vectores pueden ocurrir cuando el material del nanoportador sintético es capaz de estimular una respuesta inmune humoral fuerte debido a su composición o estructura química. En una circunstancia, los portadores sintéticos que inducen un efecto vector "inundarán" el sistema inmune con antígeno que no sea el antígeno relevante para el tratamiento de la afección, siendo el resultado una respuesta débil al antígeno relevante. En otra circunstancia, la respuesta inmune no deseada es una respuesta fuerte al nanoportador en sí mismo, de forma tal que el nanoportador sea inefectivo y, tal vez, incluso peligroso en el uso posterior en el mismo sujeto. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la superficie de nanoportadores sintéticos no está formada principal o básicamente por un material que provoca un efecto vector, tal como, por ejemplo, proteínas de recubrimiento de virus. Sin embargo, debe comprenderse que los materiales muy inmunogénicos tales como proteínas de recubrimiento de virus pueden utilizarse para fabricar nanoportadores sintéticos de la invención y, en circunstancias en las que debe evitarse el efecto vector, los nanoportadores en sí mismos pueden modificarse para reducir o eliminar un efecto vector. Por ejemplo, los materiales que inducen un efecto vector (por ejemplo, proteínas de recubrimiento de virus utilizadas en partículas similares a virus) pueden colocarse lejos de la superficie del nanoportador sintético o recubrirse con moléculas de alteración inmunes, tales como polietilenglicoles, para hacer la superficie del nanoportador menos inmunogénica y evitar así los efectos vector que ocurrirían de otro modo.
C. Composiciones inmuno-terapéuticas de la invención Pueden utilizarse una amplia variedad de nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención. En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos son esferas o esferoides. En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos son planos o en forma de placa. En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos son cubos o cúbicos. En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos son ovalados o elipses. En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos son cilindros, conos o pirámides.
A menudo es deseable el uso de una población de nanoportadores sintéticos que sea relativamente uniforme en términos de tamaño y/o composición de forma que cada nanoportador sintético tenga propiedades similares. Por ejemplo, al menos 80%, al menos 90% o al menos 95% de los nanoportadores sintéticos pueden tener una dimensión mínima o dimensión máxima que se encuentra dentro de 5%, 10% o 20% del diámetro promedio o dimensión promedio. En algunas realizaciones, una población de nanoportadores sintéticos puede ser heterogénea con respecto al tamaño, forma y/o composición.
Los nanoportadores sintéticos pueden ser sólidos o huecos y pueden comprender una o más capas. En algunas realizaciones, cada capa tiene una composición única y propiedades únicas con respecto a las otras capas. Para proporcionar un ejemplo, los nanoportadores sintéticos pueden tener una estructura núcleo/envoltura, en donde el núcleo es una capa (por ejemplo, un núcleo polimérico) y la envoltura es una segunda capa (por ejemplo, una bicapa o monocapa lípida). Los nanoportadores sintéticos pueden comprender una pluralidad de diferentes capas.
En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos pueden comprender opcionalmente uno o más lípidos. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético puede comprender un liposoma. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético puede comprender una bicapa lípida. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético puede comprender una monocapa lípida. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético puede comprender una micela. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético puede comprender un núcleo que comprende una matriz polimérica rodeada de una capa lípida (por ejemplo, bicapa lípida, monocapa lípida, etc.). En algunas realizaciones, un nanoportador sintético puede comprender un núcleo no polimérico (por ejemplo, partícula metálica, punto cuántico, partícula de cerámica, partícula ósea, partícula viral, proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos, etc.) rodeado por una capa lípida (por ejemplo, bicapa lípida, monocapa lípida, etc.).
En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos pueden comprender opcionalmente una o más matrices poliméricas. En algunas realizaciones, dicha matriz polimérica puede estar rodeada por una capa de revestimiento (por ejemplo, liposoma, monocapa lípida, micela, etc.). En algunas realizaciones, varios elementos de los nanoportadores sintéticos pueden acoplarse a la matriz polimérica.
En algunas realizaciones, una superficie de rasgo inmunológico, un resto de direccionamiento y/o un agente inmunoestimulador pueden asociarse covalentemente con una matriz polimérica. En algunas realizaciones, la asociación covalente es mediada por un conector. En algunas realizaciones, una superficie de rasgo inmunológico, un resto de direccionamiento y/o un agente inmunoestimulador pueden asociarse no covalentemente con una matriz polimérica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una superficie de rasgo inmunológico, un resto de direccionamiento y/o un agente inmunoestimulador pueden encapsularse dentro de la matriz polimérica, ser rodeados por la misma y/o dispersarse en la misma. Alternativa o adicionalmente, una superficie de rasgo inmunológico, un resto de direccionamiento y/o un agente inmunoestimulador pueden asociarse con una matriz polimérica por interacciones hidrófobas, interacciones de carga, fuerzas van der Waals, etc.
Se conocen en la técnica de la administración de fármacos una amplia variedad de polímeros y métodos de formación de matrices poliméricas a partir de los mismos. En general, una matriz polimérica comprende uno o más polímeros. Los polímeros pueden ser polímeros naturales o no naturales (sintéticos). Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros que comprenden uno o más monómeros. En términos de secuencia, los copolímeros pueden ser aleatorios, en bloque o comprender una combinación de secuencias aleatorias y en bloque. Generalmente, los polímeros de acuerdo con la presente invención son polímeros orgánicos.
Ejemplos de polímeros adecuados para utilizar en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, polietilenos, policarbonatos (por ejemplo, poli(1 ,3-dioxan-2-ona)), polianhídridos (por ejemplo, anhídrido polisebácico), polihidroxiácidos (por ejemplo, poli(P-hidroxialcanoato)), polipropilfumaratos, policaprolactonas, poliamidas (por ejemplo, policaprolactama), poliacetales, poliéteres, poliésteres (por ejemplo, polilactida, poliglicólido), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, alcoholes polivinílicos, poliuretanos, polifosfacenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureas, poliestirenos y poliaminas.
En algunas realizaciones, los polímeros de acuerdo con la presente invención incluyen polímeros que han sido aprobados para su uso en humanos por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) en virtud del artículo 177,2600 del Título 21 del Código de Reglamentos Federales, incluidos, a modo no taxativo, poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poli(láctico-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1 ,3-dioxan-2-ona))¡ polianhídridos (por ejemplo, anhídrido polisebácico); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos y policianoacrilatos.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser hidrófilos. Por ejemplo, los polímeros pueden comprender grupos aniónicos (por ejemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, grupo carboxilato); grupos catiónicos (por ejemplo, grupo amina cuaternaria) o grupos polares (por ejemplo, grupo hidroxilo, grupo tiol, grupo amina). En algunas realizaciones, un nanoportador sintético que comprende una matriz polimérica hidrófila genera un entorno hidrófilo dentro del nanoportador sintético. En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser hidrófobos. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético que comprende una matriz polimérica hidrófoba genera un entorno hidrófobo dentro del nanoportador sintético. La selección de la hidrofilicidad o hidrofobicidad del polímero puede tener un impacto en la naturaleza de los materiales que se incorporan (por ejemplo, acoplados) dentro del nanoportador sintético.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con uno o más restos y/o grupos funcionales. Pueden utilizarse una variedad de restos o grupos funcionales de acuerdo con la presente invención. En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con polietilenglicol (PEG), con un carbohidrato y/o poliacetales acíclicos derivados de polisacáridos (Papisov, 2001 , ACS Symposium Series, 786:301).
En algunas realizaciones., los polímeros pueden modificarse con un lípido o grupo de ácido graso. En algunas realizaciones, un grupo de ácido graso puede ser uno o más de ácido butírico, caproico, caprílico, cáprico, táurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, behénico o lignocérico. En algunas realizaciones, un grupo de ácido graso puede ser uno o más de ácido palmitoleico, oleico, vaccénico, linoleico, alfa-linoleico, gama-linoleico, araquidónico, gadoleico, araquidónico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico o erúcico.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres, incluidos copolímeros que comprenden unidades de ácido láctico y ácido glicólico, tales como ácido poli(láctico-co-glicólico) y poli(láctido-co-glicólido), colectivamente denominados en la presente "PLGA"; y homopolímeros que comprenden unidades de ácido glicólico, a los que se hace referencia en la presente como "PGA" y unidades de ácido láctico, tales como ácido poli-L-láctico, ácido poli-D-láctico, ácido pol¡-D,L-láctico, poli-L-láctido, poli-D-láctido y poli-D.L-láctido, colectivamente denominados en la presente "PLA." En algunas realizaciones, poliésteres ejemplares incluyen, por ejemplo, polihidroxiácidos; copolímeros de PEG y copolímeros de láctido y glicólido (por ejemplo, copolímeros de PLA-PEG, copolímeros de PGA-PEG, copolímeros de PLGA-PEG y derivados de los mismos. En algunas realizaciones, los poliésteres incluyen, por ejemplo, polianhídridos, poli(ortoéster), copolímeros de poli(ortoéster)-PEG, poli(caprolactona), copolímeros de poli(caprolactona)-PEG, polilisina, copolímeros de polilisina-PEG, poli(etilenimina), copolímeros de pol¡(etilenimina)-PEG, poli(L-lactida-co-L-lisina), poliéster de serina, poliéster de 4-hidroxi-L-prolina, ácido poli[a-(4-aminobutil)-L-glicólico] y derivados de los mismos.
En algunas realizaciones, un polímero puede ser PLGA. PLGA es un copolímero biocompatible y biodegradable de ácido láctico y ácido glicólico y varias formas de PLGA están caracterizadas por la relación de ácido láctico:ácido glicólico. El ácido láctico puede ser ácido L-láctico, ácido D-láctico o ácido D, L-láctico. La tasa de degradación de PLGA puede ajustarse alterando la relación de ácido láctico:ácido glicólico. En algunas realizaciones, el PLGA que se utilizará de acuerdo con la presente invención se caracteriza por una relación de ácido láctico:ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75 o aproximadamente 15:85.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser uno o más polímeros acrílicos. En ciertas realizaciones, los polímeros acrílicos incluyen, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacnlato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metil metacrilato), poli(ácido metacrílico anhídrido), metacrilato de metilo, polimetacrilato, copolímero de poli(metil metacrilato), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de metacrilato de glicidilo, policianoacrilatos y combinaciones que comprenden uno o más de los polímeros precedentes. El polímero acrílico puede comprender copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser polímeros catiónicos. En general, los polímeros catiónicos son capaces de condensar y/o proteger hebras de ácidos nucleicos con carga negativa (por ejemplo, ADN, ARN o derivados de los mismos). Polímeros que contienen amina tales como poli(lisina) (Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97 y Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), poli(etilenimina) (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Nati. Acad. Sc¡., USA, 1995, 92:7297) y dendrímeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703 y Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) tienen carga positiva en pH fisiológico, forman pares de iones con ácidos nucleicos y median en una variedad de líneas celulares.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres degradables que contienen cadenas laterales catiónicas (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633 y Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010), poli(serina éster) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), poliéster de (4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658 y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633) y poliéster de (4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633).
Las propiedades de éstos y otros polímeros y métodos de preparación de los mismos se conocen bien en la técnica (ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos 6,123,727; 5,804,178; 5,770,417; 5,736,372; 5,716,404; 6,095,148; 5,837,752; 5,902,599; 5,696,175; 5,514,378; 5,512,600; 5,399,665; 5,019,379; 5,010,167; 4,806,621 ; 4,638,045 y 4,946,929; Wang et al., 2001 , J. Am. Chem. Soc, 123:9480; Lim et al., 2001 , J. Am. Chem. Soc, 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Reléase, 62:7; and Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181). Más generalmente, se describen una variedad de métodos para sintetizar ciertos polímeros adecuados en Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980; Principies of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004; Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981 ; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; y en las Patentes de los Estados Unidos 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446 y 6,818,732.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser polímeros lineales o ramificados. En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser dendrímeros. En algunas realizaciones, los polímeros pueden estar básicamente reticulados entre sí. En algunas realizaciones, los polímeros pueden estar básicamente libres de enlaces cruzados. En algunas realizaciones, los polímeros pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención sin someterse a una etapa de reticulación. También debe comprenderse que los nanoportadores sintéticos de la invención pueden comprender copolímeros en bloque, copolímeros de injerto, combinaciones, mezclas y/o aducios de cualquiera de los anteriores y otros polímeros. Los expertos en la técnica reconocerán que los polímeros enumerados en la presente representan una lista ejemplar no taxativa de polímeros que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención.
En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos pueden no comprender un componente polimérico. En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos pueden comprender partículas metálicas, puntos cuánticos, partículas de cerámica, etc. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético no polimérico es una acumulación de componentes no poliméricos, tal como una acumulación de átomos metálicos (por ejemplo, átomos de oro).
En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos pueden comprender opcionalmente una o más entidades anfifílicas. En algunas realizaciones, una entidad anfifílica puede promover la producción de nanoportadores sintéticos con mayor estabilidad, mejor uniformidad o mejor viscosidad. En algunas realizaciones, las entidades anfifílicas pueden asociarse con la superficie interior de una membrana lípida (por ejemplo, bicapa lípida, monocapa lípida, etc.). Muchas entidades anfifílicas conocidas en la técnica son adecuadas para utilizar en la realización de nanoportadores sintéticos de acuerdo con la presente invención. Dichas entidades anfifílicas incluyen, a modo no taxativo, fosfoglicéridos; fosfatidilcolinas; dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; diacilglicerolsuccinato; difosfatidilglicerol (DPPG); hexanodecanol; alcoholes grasos tales como polietilenglicol (PEG); éter de polioxietilen-9-laurilo; un ácido graso tensioactivo, tal como ácido palmítico o ácido oleico; ácidos grasos; monoglicéridos de ácidos grasos; diglicéridos de ácidos grasos; amidas de ácidos grasos; glicocolato de trioleato de sorbitán (Span®85); monolaurato de sorbitán (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); monoestearato de polioxietileno; surfactina, un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán tal como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrósidos; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecil-amina; palmitato de acetilo; ricinoleato de glicerol; estearato de hexadecilo; miristato de isopropilo; tiloxapol; polietilenglicol 5000-fosfatidiletanolamina; polietilenglicol 400-monostearato; fosfolípidos; detergentes sintéticos y/o naturales que tienen altas propiedades tensioactivas; desoxicolatos; ciclodextrinas; sales caotrópicas; agentes de apareamiento iónico y combinaciones de los mismos. Un componente de la entidad anfifílica puede ser una mezcla de entidades anfifílicas diferentes. Los expertos en la técnica reconocerán que se trata de una lista ejemplar no taxativa de sustancias con actividad tensioactiva. Puede utilizarse cualquier entidad anfifílica en la producción de nanoportadores sintéticos que deben utilizarse de acuerdo con la presente invención.
En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos pueden comprender opcionalmente uno o más carbohidratos. Los carbohidratos pueden ser naturales o sintéticos. Un carbohidrato puede ser un carbohidrato natural derivado. En ciertas realizaciones, un carbohidrato comprende monosacárido o disacárido, incluidas, a modo no taxativo, glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celbiosa, mañosa, xilosa, arabinosa, ácido glucorónico, ácido galacturónico, ácido manurónico, glucosamina, galatosamina y ácido neurámico. En ciertas realizaciones, un carbohidrato es un polisacárido, incluido, a modo no taxativo, pululano, celulosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa de hidroxipropilo (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa (MC), dextrano, ciclodextrano, glicógeno, almidón, hidroxietilalmidón, carragenina, glicón, amílosa, quitosano, N,0-carboxilmetilquitosano, algina y ácido algínico, almidón, quitina, heparina, konjac, glucomanan, pustulán, heparina, ácido hialurónico, curdlano y xantano. En ciertas realizaciones, el carbohidrato es un alcohol de azúcar, incluido, a modo no taxativo, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol y lactitol.
En una realización, los nanoportadores sintéticos comprenden una matriz polimérica, una superficie de rasgo inmunológico que comprende nicotina y un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 que comprende R848, en donde el R848 está acoplado a los nanoportadores sintéticos mediante su encapsulación dentro del nanoportador sintético. En una realización, una composición de la invención comprende los nanoportadores sintéticos indicados anteriormente, combinados junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable en una forma de dosificación para su administración a un sujeto. En las realizaciones anteriores, los nanoportadores sintéticos están en forma de esferoide, teniendo la máxima dimensión, la mínima dimensión y el diámetro 250 nm en promedio.
En otra realización, los nanoportadores sintéticos de la invención comprenden una matriz polimérica, restos de direccionamiento que comprenden anticuerpos anti-CD11c acoplados a una superficie de los nanoportadores sintéticos por adsorción y un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 que comprende R848, en donde el R848 está acoplado a los nanoportadores sintéticos mediante su encapsulación dentro del nanoportador sintético. En una realización, una composición de la invención comprende los nanoportadores sintéticos indicados anteriormente combinados junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable en una forma de dosificación para su administración a un sujeto. En las realizaciones anteriores, los nanoportadores sintéticos tienen la forma de cilindros con una dimensión máxima de 300 nm y una dimensión mínima de 150 nm.
Las composiciones de acuerdo con la invención comprenden nanoportadores sintéticos de la invención en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden realizarse utilizando técnicas de fabricación y combinación farmacéutica para llegar a formas de dosificación útiles. En una realización, los nanoportadores sintéticos de la invención están suspendidos en solución salina estéril para inyección junto con un conservante.
D. Métodos de realización y uso de los agentes inmunonanoterapéuticos de la invención Los nanoportadores sintéticos pueden prepararse utilizando una amplia variedad de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los nanoportadores sintéticos pueden formarse por medio de métodos como nanoprecipitación, enfoque de flujos ("flow focusing") utilizando canales fluídicos, secado por pulverización, evaporación de disolvente de emulsión simple o doble, extracción de disolvente, separación de fases, molido, procedimientos de microemulsión, microfabricación, nanofabricación, capas sacrificiales, coacervación simple y compleja y otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Alternativa o adicionalmente, se han descrito síntesis de disolventes acuosos y orgánicos para un semiconductor monodisperso, nanomateriales conductores, magnéticos, orgánicos y otros (Pellegrino et al., 2005, Small, 1 :48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545 y Trindade et al., 2001 , Chem. Mat., 13:3843). Se han descrito en la literatura métodos adicionales (ver, por ejemplo, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Ratón, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Reléase, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755 y también las Patentes de los Estados Unidos 5578325 y 6007845).
En ciertas realizaciones, se preparan nanoportadores sintéticos por medio de un proceso de nanoprecipitación o secado por pulverizado. Las condiciones utilizadas en la preparación de nanoportadores sintéticos pueden alterarse para proporcionar partículas de un tamaño o propiedades deseados (por ejemplo, hidrofobicidad, hidrofilicidad, morfología externa, "adhesión", forma, etc.). El método de preparación de los nanoportadores sintéticos y las condiciones (por ejemplo, disolvente, temperatura, concentración, tasa de flujo de aire, etc.) utilizadas pueden depender de los materiales que deben acoplarse con los nanoportadores sintéticos y/o la composición de la matriz polimérica.
Si las partículas preparadas por cualquiera de los métodos anteriores tienen un rango de tamaño fuera del rango deseado, se le puede dar a las partículas un tamaño adecuado, por ejemplo, utilizando un tamiz.
El acoplamiento puede lograrse en una variedad de diferentes formas y puede ser covalente o no covalente. Dichos acoplamientos pueden arreglarse para estar sobre la superficie o dentro de un nanoportador sintético de la invención. Los elementos de los nanoportadores sintéticos de la invención (tales como restos por los cuales está compuesta la superficie de rasgo inmunológico, restos de direccionamiento, matrices poliméricas y similares) pueden acoplarse directamente entre sí, por ejemplo, por uno o más enlaces covalentes, o pueden acoplarse por medio de uno o más conectores. Métodos adicionales de funcionalización de nanoportadores sintéticos pueden adaptarse de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2006/0002852 de Saltzman et al., la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicada 2009/0028910 de DeSimone et al. o la Solicitud de Patente Internacional Publicada WO/2008/127532 A1 de Murthy et al.
Puede utilizarse cualquier conector adecuado de acuerdo con la presente invención. Los conectores pueden utilizarse para formar conexiones de amida, conexiones de éster, conexión de disulfuro, etc. Los conectores pueden contener átomos o heteroátomos de carbono (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, etc.). En algunas realizaciones, un conector es un cónector alifático o heteroalifático. En algunas realizaciones, el conector es un conector de polialquilo. En ciertas realizaciones, el conector es un conector de poliéter. En ciertas realizaciones, el conector es un conector de polietileno. En ciertas realizaciones específicas, el conector es un conector de polietilenglicol (PEG).
En algunas realizaciones, el conector es un conector escindible. Para proporcionar algunos ejemplos, los conectores escindibles incluyen conectores peptídicos escindibles, conectores de ácidos nucleicos sensibles a nucleasa, conectores lípidos sensibles a lipasa, conectores de carbohidrato sensibles a glicosidasa, marcadores sensibles al pH, conectores sensibles a hipoxia, conectores foto-escindibles, conectores lábiles al calor, conectores escindibles de enzimas (por ejemplo, conector escindible de esterasa), conectores sensibles a ultrasonido, conectores escindibles por rayos X, etc. En algunas realizaciones, el conector no es un conector escindible.
Pueden utilizarse una variedad de métodos para acoplar un conector u otro elemento de un nanoportador sintético con el nanoportador sintético. Las estrategias generales incluyen adsorción pasiva (por ejemplo, por medio de interacciones electroestáticas), quelación multivalente, unión no covalente de alta afinidad entre miembros de un par de unión específica, formación de enlaces covalentes, etc. (Gao et al., 2005, Curr. Op. Biotechnol., 16:63). En algunas realizaciones, puede utilizarse una química "clic" para asociar un material con un nanoportador sintético.
Pueden emplearse interacciones de unión específica no covalente. Por ejemplo, una partícula o una biomolécula puede funcionalizarse con biotina y el otro resto con estreptavidina. Estos dos restos se unen específicamente entre sí no covalentemente y con una afinidad alta, asociando de esa forma la partícula y la biomolécula. Pueden utilizarse de manera similar otros pares de unión específica. Alternativamente, pueden asociarse biomoléculas etiquetadas con histidina con partículas conjugadas con ácido níquel-nitrolotriacético (Ni-NTA).
Para información general adicional sobre el acoplamiento, ver la revista Bioconjugate Chemistry, publicada por la American Chemical Society, Columbus OH, PO Box 3337, Columbus, OH, 43210; "Cross-Linking," Pierce Chemical Technical Library, disponible en el sitio web de Pierce y publicada originalmente en el Catálogo de Pierce 1994-95, y las referencias citadas allí; Wong SS, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-linking, CRC Press Publishers, Boca Ratón, 1991 ; y Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press, Inc., San Diego, 1996.
Alternativa o adicionalmente, los nanoportadores sintéticos pueden acoplarse a superficies de rasgo inmunológico, restos de direccionamiento, agentes inmunoestimuladores y/u otros elementos directa o indirectamente por medio de interacciones no covalentes. Las interacciones no covalentes incluyen, a modo no taxativo, interacciones de carga, interacciones de afinidad, coordinación de metales, adsorción física, interacciones de huésped-anfitrión, interacciones hidrófobas, interacciones de apilamiento TT, interacciones de unión a hidrógeno, interacciones van der Waals, interacciones magnéticas, interacciones electroestáticas, interacciones dipolo-dipolo y/o combinaciones de las mismas. Dichos acoplamientos pueden disponerse para estar sobre la superficie o dentro de un nanoportador sintético de la invención.
Debe comprenderse que las composiciones de la invención pueden realizarse de cualquier manera adecuada y la invención no está limitada de ningún modo a composiciones que pueden producirse utilizando los métodos descritos en la presente. La selección de un método apropiado puede requerir la atención a las propiedades de los restos particulares que se están asociando.
En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos de la invención se fabrican en condiciones estériles. Esto puede asegurar que la composición resultante sea estéril y no infecciosa, mejorando de esa forma la seguridad cuando se compara con composiciones no estériles. Esto proporciona una medición de seguridad valiosa, especialmente cuando los sujetos que reciben nanoportadores sintéticos tienen defectos inmunes, padecen infección y/o son susceptibles a infección. En algunas realizaciones, los nanoportadores sintéticos de la invención pueden liofilizarse y almacenarse en suspensión o como polvo liofilizado, dependiendo de la estrategia de formulación durante períodos extendidos sin perder actividad.
Las composiciones de la invención pueden administrarse por una variedad de vías de administración, incluidas a modo no taxativo, vía parenteral (tal como subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica); oral; transnasal, transmucosa, rectal; oftálmica o transdérmica.
Las indicaciones tratables utilizando las composiciones de la invención incluyen, a modo no taxativo, aquellas indicaciones en las cuales es deseable un sesgo de un patrón Th2 de liberación de citoquina hacia un patrón Th1 de liberación de citoquina. Dichas indicaciones comprenden afecciones atópicas tales como, a modo no taxativo, alergia, asma alérgica o dermatitis atópica; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, por ejemplo enfisema o bronquitis crónica) e infecciones crónicas debido a agentes infecciosos crónicos tales como Leishmaniasis crónica, candidiasis o esquistosomiasis e infecciones causadas por plasmodia, Toxoplasma gondii, micobacterias, VIH, VHB, VHC VEB o CMV o cualquiera de las anteriores o cualquier subconjunto de las anteriores.
Otras indicaciones tratables utilizando las composiciones de la invención incluyen, a modo no taxativo, indicaciones en las cuales una respuesta Th1 del sujeto es subóptima y/o ineficaz. El uso de la presente invención puede mejorar una respuesta inmune Th1 de un sujeto. Dichas indicaciones comprenden varios cánceres y las poblaciones con inmunidad comprometida o subóptima, tales como niños, ancianos, pacientes con cáncer, individuos que están recibiendo fármacos inmunosupresores o irradiación, pacientes con hemodiálisis y aquellos con disfunción inmune genética o idiopática.
Es un aspecto de la presente invención que las composiciones de la invención funcionen en una forma diferente a las inmunoterapias convencionales. En las inmunoterapias convencionales, se coadministra un antígeno con agentes inmunoestimuladores.
Por el contrario, en realizaciones de la presente invención, los antígenos para los cuales se desea una respuesta inmune adaptable no están incorporados en las composiciones de la invención. En realizaciones preferidas, dichos antígenos están excluidos de las superficies de rasgo inmunológico de la invención, de forma tal que la superficie de rasgo inmunológico no comprende un antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección.
Además, en realizaciones de la presente invención, la administración de la composición no comprende, además, la administración de un antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección, acoplado a los nanoportadores o no acoplado a los nanoportadores.
En ciertas realizaciones, los antígenos para los cuales se desea una respuesta sesgada hacia Th1 se administran en un momento diferente de la administración de la composición; en donde la administración del antígeno comprende la administración pasiva o la administración activa.
En cada instancia, se espera que la administración de uno o más agentes inmunoestimuladores separada en el tiempo de la administración de uno o más antígenos proporcione una respuesta sesgada hacia Th1 a la administración de uno o más antígenos.
E. Ejemplos EJEMPLO 1 Conjugados de pla-r848 A un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con una barra de agitación y un condensador le agregó resiquimod de imidazoquinolina (R-848, 100 mg, 3.18 X 1?"4 moles), D/L lactida (5.6 g, 3.89 X 0"2 moles) y sulfato de sodio anhidro (4.0 g). El matraz y su contenido se secaron al vacío a 50°C durante 8 horas. Luego se enjuagó el matraz con argón y se agregó tolueno (100 mL). La reacción se agitó en un set de baño de aceite a 120°C hasta que se disolvió toda la lactida y luego se agregó etilhexanoato de estaño (75 mg, 60pL) por medio de una pipeta. Luego se continuó con el calentamiento bajo argón durante 16 horas. Después de enfriar, se agregó agua (20 mL) y se continuó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con tolueno adicional (200 mL) y luego se lavó con agua (200 mL). La solución de tolueno se lavó luego con 10% de solución de cloruro de sodio que contenía 5% de ácido clorhídrico conc. (200 mL) y después bicarbonato de sodio saturado (200 mL). La TLC (sílice, 10% de metanol en cloruro de metileno) mostró que la solución no contenía R-848 libre. La solución se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar 3.59 gramos de conjugado de ácido poliláctico-R-848. Se hidrolizó una porción del polímero en base y se examinó por HPLC para conocer el contenido de R-848. En comparación con una curva estándar de concentración de R-848 con respecto a la respuesta de HPLC, se determinó que el polímero contenía 4.51 mg de R-848 por gramo de polímero. Se determinó por GPC que el peso molecular del polímero era de aproximadamente 19,000.
EJEMPLO 2: Conjugados de nicotina-PEG-PLA Se sintetizó un polímero de 3-nicotina-PEG-PLA de la siguiente forma: Primero, se disolvieron monoamino polietilenglicol de JenKem® con un peso molecular de 3.5KD (0.20 g, 5.7 X 10-5 moles) y un exceso de 4-carboxicotinina (0.126 g, 5.7 X 10-4 moles) en dimetilformamida (5.0 mL). Se agitó la solución y se agregó diciclohexilcarbodiimida (0.124 g, 6.0 X 10-4 moles). Esta solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (0.10 mL) y se continuó agitando durante unos 15 minutos adicionales. El precipitado de urea de diciclohexilo se retiró por filtración y los filtrados se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (4.0 mL) y esta solución se agregó a éter dietílico (100 mL). La solución se enfrío en el refrigerador durante 2 horas y el polímero precipitado se aisló por filtración. Después de lavar con éter dietílico, el polímero blanco sólido se secó a alto vacío. El rendimiento fue de 0.188 g. Este polímero se utilizó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
El polímero de cotinina/PEG (0.20 g, 5.7 X 10-5 moles) se disolvió en tetrahidrofurano seco (10 mL) bajo nitrógeno y la solución se agitó mientras se agregaba una solución de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (1.43 mL de 2.0M, 2.85 X 10-3 moles). La adición del hidruro de aluminio y litio hizo que el polímero se precipitara como una masa gelatinosa. La reacción se calentó hasta 80°C bajo una corriente lenta de nitrógeno y se dejó que se evaporará el tetrahidrofurano. El residuo se calentó entonces a 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse, se agregó cuidadosamente agua (0.5 mL). Una vez que se detuvo la evolución del hidrógeno, se agregó 10% de metanol en cloruro de metileno (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó hasta que se disolvió el polímero. Esta mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas de la marca Celite® (disponible en EMD Inc. como Celite® 545, Art. No. CX0574-3) y se evaporaron los filtrados hasta secarse al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (4.0 mL) y esta solución se agregó lentamente a éter dietílico (100 mL). El polímero se separó como un sólido floculante blanco y se aisló por centrifugación. Después de lavar con éter dietílico, el sólido se secó al vacío. El rendimiento fue de 0.129 9- A continuación, se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL, equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo con el polímero de PEG/nicotina (0.081 g, 2.2 X 10-5 moles), D/L lactida (0.410 g, 2.85 X 10-3 moles) y sulfato de sodio anhidro (0.380 g). Esto se secó al vacío a 55°C durante 8 horas. Se enfrió el matraz y se enjuagó con argón y luego se agregó tolueno (10 mL). El matraz se colocó un set de baño de aceite a 120°C y una vez que se disolvió la lactida, se agregó etilhexanoato de estaño (5.5 mg, 1.36 X 10-5 moles). Se dejó que la reacción continuara a 120°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó agua (15 mL) y se continuó agitando durante 30 minutos. Se agregó cloruro de metileno (200 mL) y, después de la agitación en un embudo separador, las fases se dejaron asentar. Se aisló la capa de cloruro de metileno y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración para retirar el agente secante, los filtrados se evaporaron al vacío para proporcionar el polímero como una espuma incolora. El polímero se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) y esta solución se agregó lentamente a agua (150 mL) con agitación. El polímero precipitado se aisló por centrifugación y el sólido se disolvió en cloruro de metileno (10 mL). El cloruro de metileno se retiró al vacío y el residuo se secó al vacío. El rendimiento del polímero de 3-nicotina-PEG-PLA fue de 0.38 g.
EJEMPLO 3 Formulación teórica de nanoportador - alergia Se sintetiza resiquimod (alias R848) de acuerdo con la síntesis proporcionada en el Ejemplo 99 de la Patente de los Estados Unidos 5,389,640 de Gerster et al. Se prepara el conjugado de PLA-PEG-nicotina de acuerdo con el Ejemplo 2. Se prepara PLA por una polimerización por apertura de anillo utilizando D-L-lactida (PM = aproximadamente 15 KD - 18 KD). La estructura de PLA se confirma por NMR. El alcohol polivinílico (pM = 11 KD - 31 KD, 85% hidrolizado) se adquiere en VWR Scientific. El péptido de ovoalbúmina 323-339 se obtiene en Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Art. No. 4064565). Estos se utilizaron para preparar las siguientes soluciones: 1. Resiquimod en cloruro de metileno a 7.5 mg/mL 2. PLA-PEG-nicotina en cloruro de metileno a 100 mg/mL 3. PLA en cloruro de metileno a 100 mg/mL 4. Péptido de ovoalbúmina 323 - 339 en agua a 10 mg/mL 5. Alcohol polivinílico en agua a 50 mg/mL.
Se combina la solución No. 1 (0.4 mL), la solución No. 2 (0.4 mL), la solución No. 3 (0.4 mL) y la solución No. 4 (0.1 mL) en un pequeño vial y la mezcla se sónica a 50% de amplitud durante 40 segundos utilizando un Sonificador Digital Branson 250. A esta emulsión se le agrega la solución No. 5 (2.0 mL) y una sonicación a 35% de amplitud durante 40 segundos utilizando un Sonificador Digital Branson 250 forma la segunda emulsión. Esto se agrega a un vaso de precipitados que contiene agua (30 mL) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para formar los nanoportadores. Se diluye una porción de la dispersión del nanoportador (1.0 mL) con agua (14 mL) y esta se concentra por centrifugación en un dispositivo de filtración centrífuga Amicon Ultra con un corte de membrana de 100 KD.
Cuando el volumen es de aproximadamente 250µ?_, se agrega agua (15 mL) y las partículas se concentran nuevamente hasta aproximadamente 250µ?_ utilizando el dispositivo Amicon. Se realiza un segundo lavado con solución salina tamponada con fosfato (pH = 7.5, 15 mL) de la misma manera y el concentrado final se diluye hasta un volumen total de 1.0 mL con solución salina tamponada con fosfato. Esto proporciona una dispersión final de nanoportador de aproximadamente 2.7 mg/mL en concentración.
Los nanoportadores sintéticos se administran luego a un sujeto por inyección intramuscular. Se hace que sujeto se exponga posteriormente a alérgenos ambientales, tales como polen de ambrosía. Después de la exposición al alérgeno ambiental, el sujeto es desafiado por otra exposición a alérgeno ambiental. Se observa cualquier generación de una respuesta sesgada hacia Th1 al desafío con alérgeno ambiental.
EJEMPLO 4 Formulación teórica de nanoportador - alergia Se sintetiza resiquimod (alias R848) de acuerdo con la síntesis proporcionada en el Ejemplo 99 de la Patente de los Estados Unidos 5,389,640 de Gerster et al. Se preparó ácido poliláctico carboxilado utilizando una polimerización por apertura de anillo de D,L-lactida que resulta en PLA-COOH (PM objetivo = 15-18 KD). La estructura se confirma por NMR. Se prepara un polímero de PLA-PEG-metoxi utilizando metoxi-PEG (éter metílico de polietilenglicol, Artículo 20509 de Aldrich Chemical, aproximadamente PM de PEG = 2 KD) que se utiliza para iniciar una polimerización por apertura de anillo de D,L-lactida (PM final del polímero objetivo =18-20 KD). La estructura se confirma por NMR. El péptido de ovoalbúmina 323-339 se obtiene en Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Art. No. 4064565). El alcohol polivinílico (pM = 11 KD - 31 KD, 85% hidrolizado) se adquiere en VWR Scientific. Estos se utilizan para preparar las siguientes soluciones: 1. Resiquimod en cloruro de metileno a 7.5 mg/mL 2. PLA-PEG-metoxi en cloruro de metileno a 100 mg/mL 3. PLA-COOH en cloruro de metileno a 100 mg/mL 4. Péptido de ovoalbúmina 323 - 339 en agua a 10 mg/mL 5. Alcohol polivinílico en agua a 50 mg/mL.
Se combina la solución No. 1 (0.4 mL), la solución No. 2 (0.4 mL), la solución No. 3 (0.4 mL) y la solución No. 4 (0.1mL) en un pequeño vial y la mezcla se sónica por un Sonificador Digital Branson 250 a 50% de amplitud durante 40 segundos. A esta emulsión se le agrega la solución No. 5 (2.0 mL) y una sonicación a 35% de amplitud durante 40 segundos utilizando un Sonificador Digital Branson 250 forma la segunda emulsión. Esto se agrega a un vaso de precipitados que contiene agua (30 mL) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para formar los nanoportadores. Se diluye una porción de la dispersión del nanoportador (1.0 mL) con agua (14 mL) y esta se concentra por centrifugación en un dispositivo de filtración centrífuga Amicon Ultra con un corte de membrana de 100 KD. Cuando el volumen es de aproximadamente 250µ?_, se agrega agua (15 mL) y las partículas se concentran nuevamente hasta aproximadamente 250µ? utilizando el dispositivo Amicon. Se realiza un segundo lavado con solución salina tamponada con fosfato (pH = 6.5, 15 mL) de la misma manera y el concentrado final se diluye hasta un volumen total de 5.0 mL con solución salina tamponada con fosfato (pH = 6.5). Esto proporciona una dispersión final de nanoportador de aproximadamente 0.6 mg/mL en concentración. Se le agrega a la dispersión del nanoportador clorhidrato de N-(3-dimetolaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC, 200mg) y N-hidroxisuccinimida (NHS, 70 mg) y esta mezcla se incuba a temperatura ambiente durante ½ hora. Los nanoportadores se lavan tres veces con PBS por centrifugación. Después del último lavado, las partículas se diluyen hasta un volumen de 1.0 mL con PBS para proporcionar una suspensión de nanoportadores activados por NHS con una concentración aproximada de 3.0 mg/mL. Se le agrega a esta suspensión un anticuerpo anti-CD11c (50pL a 5pg/mL, clon del anticuerpo anti-CD11c MJ4-27G12 disponible en Miltenyi Biotec). La suspensión se incuba en un refrigerador toda la noche. Los nanoportadores sustituidos resultantes se lavan tres veces por centrifugación en PBS. Después del último lavado, las partículas se diluyen hasta un volumen de 1.0 mL con PBS para proporcionar una suspensión de nanoportadores sustituidos anti-CD169 con una concentración aproximada de 2.7 mg/mL.
Los nanoportadores sintéticos se administran luego a un sujeto por inyección intramuscular. Se hace que sujeto se exponga posteriormente a alérgenos ambientales, tales como polen de ambrosía. Después de la exposición al alérgeno ambiental, el sujeto es desafiado por otra exposición a alérgeno ambiental. Se observa cualquier generación de una respuesta sesgada hacia Th1 al desafío con alérgeno ambiental.
EJEMPLO 5: Formulación teórica de nanoportador - alergia Se preparan nanoportadores trapezoidales sintéticos de acuerdo con las enseñanzas modificadas de la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos 2009/0028910 de la siguiente forma: Se genera un molde labrado de perfluoropoliéter (PFPE) volcando PFPE-dimetacrilato (PFPE-DMA) que contiene cetona de 1-hidroxiciclohexilfenilo en un sustrato de silicio labrado con formas trapezoidales de 200-nm. Se utiliza un molde de poli(dimetilsiloxano) para confinar PFPE-DMA líquido al área deseada. Después se somete el aparato a luz UV (365 nm) durante 10 minutos mientras está bajo una purga de nitrógeno. El molde de PFPE-DMA completamente curado es liberado del modelo de silicio. Por separado, se mezcla un diacrilato de polietilenglicol (PEG) (n=9) con 1%p de un fotoiniciador, cetona de 1-hidroxiciclohexil fenilo. Se agrega Resiquimod (R848, sintetizado de acuerdo con la síntesis proporcionada en el Ejemplo 99 de la Patente de los Estados Unidos 5,389,640 de Gerster et al.) a una cantidad de 1%p, en base al peso total del polímero en el nanoportador a esta solución de monómero de PEG-diacrilato y la combinación se mezcla completamente. Se generan superficies planas, uniformes, no humectantes tratando una oblea de silicio limpia con solución "piraña" (1 :1 de solución (ac) de ácido sulfúrico concentrado:30% de peróxido de hidrógeno) con tricloro(1 H,1 H,2H,2H-perfluorooctil)silano por medio de una deposición de vapor en un disecador durante 20 minutos. Después de esto, se colocan 50 µ?_ de la solución de diacrilato de PEG/R848/toxoide sobre la oblea de silicio tratada y el molde de PFPE labrado se coloca encima de la misma. Después se coloca el sustrato en un aparato moldeador y se aplica una pequeña presión para impulsar hacia fuera el exceso de solución de PEG-diacrilato/R848/toxoide. Después se somete todo el aparato a luz UV (365 nm) durante 10 minutos mientras está bajo una purga de nitrógeno. Luego se retiran los nanoportadores sintéticos del molde y se agregan a un matraz con una solución de 5%p de carbonildiimidazol en acetona. Los nanoportadores sintéticos se agitan suavemente durante 24 horas, después de lo cual se separan los nanoportadores sintéticos de la solución de acetona y se suspenden en agua a temperatura ambiente. A esta suspensión se le agrega un exceso de anticuerpo anti-CD11c (clon MJ4-27G12 disponible en iltenyi Biotec) y se calienta la suspensión hasta 37°C y se agita suavemente durante 24 horas. Después se separan de la suspensión los nanoportadores sintéticos etiquetados.
Los nanoportadores sintéticos se administran luego a un sujeto por inyección intramuscular. Se dirige al sujeto a dejar exponerse posteriormente a alérgenos ambientales, tales como polen de ambrosía. Después de la exposición al alérgeno ambiental, el sujeto es desafiado por otra exposición a alérgeno ambiental. Se observa cualquier generación de una respuesta sesgada hacia Th1 al desafío con alérgeno ambiental.
EJEMPLO 6 Formulación teórica de nanoportador - cáncer Se sintetiza resiquimod (alias R848) de acuerdo con la síntesis proporcionada en el Ejemplo 99 de la Patente de los Estados Unidos 5,389,640 de Gerster et al. Se prepara PLA por una polimerización por apertura de anillo utilizando D-L-lactida (PM = aproximadamente 15 KD - 18 KD). La estructura se confirma por NMR. Se prepara un polímero de PLA-PEG-metoxi utilizando metoxi-PEG (éter metílico de polietilenglicol, Artículo 20509 de Aldrich Chemical, aproximadamente PM de PEG = 2 KD) que se utiliza para iniciar una polimerización por apertura de anillo de D,L-lactidá (PM final del polímero objetivo =18-20 KD). La estructura se confirma por NMR. El péptido de ovoalbúmina 323-339 se obtiene en Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Art. No. 4064565). El alcohol polivinílico (PM = 11 KD - 31 KD, 85% hidrolizado) se adquiere en VWR Scientific. Estos se utilizan para preparar las siguientes soluciones: 1. Resiquimod en cloruro de metileno a 7.5 mg/mL 2. PLA-PEG-metoxi en cloruro de metileno a 100 mg/mL 3. PLA en cloruro de metileno a 100 mg/mL 4. Péptido de ovoalbúmina 323 - 339 en agua a 10 mg/mL 5. Alcohol polivinílico en agua a 50 mg/mL.
Se combina la solución No. 1 (0.4 mL), la solución No. 2 (0.4 mL), la solución No. 3 (0.4 mL) y la solución No. 4 (0.1 mL) en un pequeño vial y la mezcla se sónica utilizando un Sonificador Digital Branson 250 a 50% de amplitud durante 40 segundos. A esta emulsión se le agrega la solución No. 5 (2.0 mL) y una sonicación a 35% de amplitud durante 40 segundos utilizando un Sonificador Digital Branson 250 forma la segunda emulsión. Esto se agrega a un vaso de precipitados que contiene agua (30 mL) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para formar los nanoportadores. Se diluye una porción de la dispersión del nanoportador (1.0 mL) con agua (14 mL) y esta se concentra por centrifugación en un dispositivo de filtración centrífuga Amicon Ultra con un corte de membrana de 100 KD. Cuando el volumen es de aproximadamente 250pL, se agrega agua (15 mL) y las partículas se concentran nuevamente hasta aproximadamente 250pL utilizando el dispositivo Amicon. Se realiza un segundo lavado con solución salina tamponada con fosfato (pH = 7.5, 15 mL) de la misma manera y el concentrado final se diluye hasta un volumen total de 1.0 mL con solución salina tamponada con fosfato. Esto proporciona una dispersión final de nanoportador de aproximadamente 2.7 mg/mL en concentración.
Los nanoportadores sintéticos se administran luego a un sujeto que tiene un tumor sólido por inyección intramuscular. Cuarenta y ocho horas después de la inyección de los nanoportadores sintéticos, el sujeto se somete a radiación suficiente para causar la ruptura del tumor sólido. Se observa la generación de cualquier célula T citotóxica anti-tumoral.
EJEMPLO 7 Formulación teórica de nanoportadores - Leishmaniasis crónica Se preparan nanoportadores sintéticos de acuerdo con las enseñanzas modificadas de la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos 20060002852 de la siguiente forma: Se hace reaccionar avidina a 10 mg/ml con un exceso de 10 veces de ácido NHS-Palmítico en PBS que contiene 2% de solución amortiguadora de desoxicolato. La mezcla se sónica brevemente y suavemente a 37°C durante 12 horas. Para retirar el exceso de ácido graso y éster hidrolizado, los reactivos se dializan contra PBS que contiene 0.15% de desoxicolato.
Se utiliza un método modificado de doble emulsión para la preparación de partículas de PLGA de ácido graso. En este procedimiento, se agrega Resiquimod (R848, sintetizado de acuerdo con la síntesis proporcionada en el Ejemplo 99 de la Patente de los Estados Unidos 5,389,640 de Gerster et al.) a una cantidad de 1%p, en base al peso total del polímero en el nanoportador, en 100 pL de PBS por goteo a una solución de PLGA de vórtice (100 mg de PLGA en 2 mi de MeCI2). Esta mezcla se sónica luego sobre hielo tres veces en intervalos de 10 segundos. En este momento, se agregan lentamente 4 mi de una mezcla de avidina-palmitato/PVA (2 mi de avidina-palmitato en 2 mi de 5% de PVA) a la solución de PLGA. Esto se sónica luego sobre hielo tres veces en intervalos de 10 segundos. Después de la sonicación, el material se agrega por goteo a una agitación de 100 mi de 0.3% de PVA. Este se somete a agitación vigorosa durante 4 horas a temperatura ambiente constante para evaporar el cloruro de metileno. La emulsión resultante se purifica luego por centrifugación a 2.000 g durante 15 minutos y luego se lava 3X con agua desionizada.
El anticuerpo ant¡-CD11c biotionilado se prepara de la siguiente forma. Se disuelve la Biotina-NHS en DMSO a 1 mg/ml justo antes del uso. Se agrega el anticuerpo anti-CD11c (clon MJ4-27G12 disponible en Miltenyi Biotec) a la solución a una dilución de 1/10 y se incuba sobre hielo durante 30 minutos o temperatura ambiente durante 2 horas a un pH de 7.5-8.5 para biotina-NHS. Pueden utilizarse PBS o HEPES como soluciones amortiguadoras. La reacción se aplaca con Tris.
Los nanoportadores sintéticos resultantes se suspenden luego en agua a temperatura ambiente y se agrega a la suspensión un exceso de anticuerpo anti-CD169 biotinilado (50pL a 5pg/mL, preparado como se indicó anteriormente). La suspensión se calienta hasta 37°C y se agita suavemente durante 24 horas. Después se separan de la suspensión los nanoportadores sintéticos etiquetados.
Los nanoportadores sintéticos se administran luego por inyección intramuscular a un sujeto que padece Leishmaniasis crónica que se caracteriza por un patrón sesgado hacia Th2 de expresión de citoquinas. Se observa la generación de cualquier anticuerpo apropiado.
EJEMPLO 8 Tratamiento de asma utilizando nanoportadores con R848 Se utilizaron nanoportadores sintéticos que contienen R848 para determinar si los nanoportadores que contienen R848 pueden utilizarse para modificar la respuesta al asma de un fenotipo Th2 a un fenotipo Th1. Los ratones (BALB/c; 5 ratones por grupo) fueron presensibilizados a ovoalbúmina los días 0 y 14 con 20 g de ovoalbúmina y 2 mg de alumbre Imject® (Píerce, Rockford, IL) en 200 µ? de PBS intraperitonealmente (i.p.) (grupos 3-9; ver los Cuadros 1 y 2 para una explicación de los grupos experimentales de ratones y los respectivos tratamientos, incluida una composición de nanoportadores). Los ratones testigo recibieron 200 ? de PBS (grupo 1) o 2 mg de alumbre Imject® en 200 µ? de PBS i.p. (grupo 2). Los días 27, 28 y 29 los ratones fueron tratados con PBS (testigo negativo para tratamiento) (grupos 1-4), CpG (OD 1826, 30 µg en 100 µ? i.p.; testigo positivo para tratamiento) (grupo 5), nanoportadores de nicotina con R848 (100 µg en 100 µ? i.p.) (grupo 6), nanoportadores de nicotina con R848 (100 µg en 60 µL· intranasalmente (i.n.)) (grupo 7), nanoportadores de nicotina sin R848 (100 µg en 100 µ?_ i.p.) (grupo 8) o nanoportadores de nicotina sin R848 (100 µg en 60 µ? i.n.) (grupo 9). Los nanoportadores de nicotina con R848 contenían 4.4% de R848. Se conjugó R848 con PLGA (pM 4.1 kD). La composición de polímero nanoportador se realizó generalmente de acuerdo con las enseñanzas de los Ejemplos 1-3 e incluyeron 25% de PLA-PEG-nicotina y 75% de polímero de PLA (R202H de Boehringer Ingelheim o 100 DL 2A de Lakeshore Biomaterials; ambas versiones tienen un pM de 20 kD y extremos libres de ácido carboxílico).
Para medir la infiltración de leucocitos a los pulmones, los ratones se desafiaron con 50 µg de ovoalbúmina en 60 µL· de PBS i.n. (grupos 2 y 4-9) los días 28, 29 y 30. Los ratones testigo (grupos 1 y 3) recibieron 60 µ? de PBS i.n. El día 32, 48 horas después del último desafío con ovoalbúmina, los ratones fueron sacrificados y se recolectaron las muestras. Para análisis de citoquina, se recolectaron las muestras el día 31 , 18 horas después del último desafío con ovoalbúmina. Los pulmones se lavaron 3 veces con 1 mL de PBS que contenía EDTA 3mM para recolectar fluido de lavado alveolar bronquial (BALF) para citospinas para recuentos celulares diferenciales y para análisis de citoquinas. Los portaobjetos de citospina del BALF se tiñeron con Diff-Quik (Dade Behring) y se realizaron recuentos celulares diferenciales. El resto del BALF se almacenó a -20°C hasta que se necesitó para análisis de citoquina. Se midieron las citoquinas del BALF (IL-12p40, IL-4, IL-13 e IL-5) por ELISA siguiendo las instrucciones de los fabricantes (BD Biosciences y R & D Systems).
CUADRO 1 Grupos de tratamiento para inducción y/o tratamiento del asma Grupo No. Sensibilización Tratamiento Desafío (5 Vía de inyección Vía de inyección Vía de ratones/grupo) inyección PBS PBS 1 PBS (200 µ?_); i.p. i.n. i.n.
Alumbre (2 mg) en PBS OVA 2 200 µ?- de PBS; i.p. i.n. i.n.
OVA (20 Mg) + PBS PBS 3 Alumbre (2 mg) en i.n. i.n. 200 µ?- de PBS; i.p.
OVA (20 g) + PBS OVA 4 Alumbre (2 mg) en i.n. i.n. 200 µ?- de PBS; i.p.
OVA (20 Mg) + CpG (30 µg en OVA 5 Alumbre (2 mg) en 100 µ1_) i.n. 200 µ?- de PBS; i.p. i.p.
OVA (20 Mg) + Nic-NP OVA 6 Alumbre (2 mg) en W/R848 i.n. 200 ML de PBS; i.p. i.p.
OVA (20 Mg) + Nic-NP OVA 7 Alumbre (2 mg) en W/R848 i.n. 200 ML de PBS; i.p. i.n.
Nic-NP (sin R848) i.p. (experimento de 48 hr) OVA (20 Mg) + OVA 8 Alumbre (2 mg) en o i.n. 200 µ? de PBS; i.p.
R848 (50 µ en 1 00 µ?_) i.p. (experimento de 1 8 hr) OVA (20 Mg) + Nic-NP OVA 9 Alumbre (2 mg) en (sin R848) i.n. 200 µ? de PBS; i.p. i.n.
Grupo 8 tratado con nanoportadores de nicotina (sin R848) i.p. durante un experimento de 48 horas o R848 (50 µ9 en 100 µ?_) durante un experimento de citoquina de 18 horas.
CUADRO 2 Composición de nanoportadores utilizados para el tratamiento del asma Número de lote de S0864-66-3 S0845-3-2 nanoportador (Grupos 6 y 7) (Grupos 8 y (Grupos de tratamiento de 9) ratones) Péptido Ninguno Ninguno Agonista de TLR (R848) S0833-78A Ninguno R848 (50%) PLA-PEG-Nic S0835-33 S0835-04 (25%) (25%) Acumulación de polímeros 100 DL 2A R202H (25%) (75%) Resultados: Se realizaron recuentos celulares diferenciales para determinar el número relativo de eosinófilos presentes en el BALF 48 horas después del último desafío con albúmina. Los ratones presensibilizados a ovoalbúmina y desafiados con albúmina (grupo 4) tuvieron un influjo importante de eosinófilos en el BALF 48 horas después del desafío final (68.4% ± 7.6% de células totales) en comparación con ratones testigo (grupos 1 , 2 y 3; menos de 1% de eosinófilos de células totales) (p < 0.0001 ; Figura 1). El tratamiento con CpG i.p. (grupo 5) provocó una reducción importante de eosinófilos (29.2% ± 12.4%) después del desafío con ovoalbúmina en comparación con ratones presensibilizados a ovoalbúmina y desafiados con ovoalbúmina (p < 0.0001 ; Figura 1). El tratamiento con nanoportadores con R848 i.p. (grupo 6) o i.n. (grupo 7) provocó una reducción importante de eosinófilos (28.0% ± 15.2% y 21.2% ± 7.3%, respectivamente) después del desafío con ovoalbúmina en comparación con ratones presensibilizados a ovoalbúmina y desafiados con ovoalbúmina (p < 0.0001 ; Figura 1). El tratamiento con nanoportadores (sin R848) i.p. (grupo 8) o i.n. (grupo 9) no afectó el influjo de eosinófilos (67.3% ± 4.1 % y 52.5% ± 10.7%, respectivamente) en comparación con ratones presensibilizados a ovoalbúmina y desafiados con ovoalbúmina (p > 0.05; Figura 1).
Se midieron los niveles de citoquina en el BALF 18 horas después del desafío final de ovoalbúmina. Se midieron las citoquinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) y las citoquinas Th1 (IL-12p40) para determinar si el tratamiento provocó un cambio en la expresión de citoquina de un perfil de citoquina Th2 a un perfil de citoquina Th1. Los ratones presensibilizados a ovoalbúmina y desafiados con ovoalbúmina (grupo 4) tuvieron niveles más altos de IL-4, IL-5 e IL-13 en comparación con ratones testigo (grupos 1 , 2 y 3) (Figuras 2A-2C). El tratamiento con CpG i.p. (grupo 5) o R848 i.p. (grupo 8) provocó niveles más bajos de BALF de IL-4, IL-5 e IL-13 después del desafío con ovoalbúmina en comparación con ratones presensibilizados a ovoalbúmina y desafiados con ovoalbúmina (Figura 2A-2C). El tratamiento con nanoportadores con R848 i.p. (grupo 6) o i.n. (grupo 7) provocó niveles más bajos de BALF de IL-4, IL-5 e IL-13 después del desafío con ovoalbúmina en comparación con ratones presensibilizados con ovoalbúmina y desafiados con ovoalbúmina (Figuras 2A-2C). El tratamiento con nanoportadores (sin R848) i.n. (grupo 9) no redujo los niveles de IL-4 pero sí redujo los niveles de IL-5 e IL-13 en comparación con ratones presensibilizados a ovoalbúmina y desafiados con ovoalbúmina (Figuras 2A-2C). Los ratones tratados i.n. con nanoportadores con R848 tuvieron niveles más altos de IL-12p40 en comparación con todos los otros grupos de ratones (Figura 2D).
Juntos, estos resultados indican que el tratamiento de ratones presensibilizados a ovoalbúmina con nanoportadores que contienen R848 (i.p. o i.n.) produjo menos eosinófilos en el BALF, menos citoquinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) y más citoquinas Th1 (IL-12p40). El tratamiento con estos nanoportadores fue comparable con el tratamiento con CpG o R848 i.p.

Claims (68)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Una composición para el tratamiento de una afección que comprende: nanoportadores sintéticos que comprenden (1) una superficie de rasgo inmunológico y (2) un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 acoplado a los nanoportadores sintéticos; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la superficie de rasgo inmunológico no comprende el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección en una cantidad suficiente para provocar una respuesta inmune adaptable al antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la superficie de rasgo inmunológico no comprende el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un alérgeno.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un antígeno de tumor.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un antígeno de agente infeccioso crónico.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la superficie de rasgo inmunológico comprende una superficie de rasgo inmunológico no antigénica.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el nanoportador sintético comprende también un antígeno de células T.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los nanoportadores sintéticos comprenden una matriz polimérica.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 comprende una o más de amina de imidazoquinolina, amina de imidazopiridina, amina de cicloalquilimidazopiridina 6,7-fusionada y amina de imidazoquinolina con puente en 1.2, CpG, ARN inmunoestimulador, lipopolisacárido, VSV-G o HMGB-1.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la superficie de rasgo inmunológico comprende nicotina y derivados de la misma, grupos metoxi, grupos amina con carga positiva, sialilactosa, avidina y/o derivados de avidina, y residuos de cualquiera de los anteriores.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los nanoportadores sintéticos comprenden nanoportadores sintéticos que son esferas, cubos, cilindros, conos o pirámides.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una dimensión mínima de al menos 75% de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en función de un número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es mayor de 100 nm.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un alérgeno.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un antígeno de tumor.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un antígeno de agente infeccioso crónico.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la superficie de rasgo inmunológico comprende una superficie de rasgo inmunológico no antigénica.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque los nanoportadores sintéticos comprenden también un antígeno de células T.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque los nanoportadores sintéticos comprenden una matriz polimérica.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 comprende una o más de amina de imidazoquinolina, amina de imidazopiridina, amina de cicloalquilimidazopiridina 6,7-fusionada y amina de imidazoquinolina con puente en 1.2, CpG, ARN inmunoestimulador, lipopolisacárido, VSV-G o HMGB-1.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la superficie de rasgo inmunológico comprende nicotina y derivados de la misma, grupos metoxi, grupos amina con carga positiva, sialilactosa, avidina y/o derivados de avidina, y residuos de cualquiera de los anteriores.
21. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque los nanoportadores sintéticos comprenden nanoportadores sintéticos que son esferas, cubos, cilindros, conos o pirámides.
22. El uso de la composición que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una afección en un sujeto.
23. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un alérgeno.
24. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un antígeno de tumor.
25. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un antígeno de agente infeccioso crónico.
26. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende una superficie de rasgo inmunológico no antigénica.
27. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden también un antígeno de células T.
28. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden una matriz polimérica.
29. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 comprende uno o más de amina de imidazoquinolina, amina de imidazopiridina, amina de cicloalquilimidazopiridina 6,7-fusionada y amina de imidazoquinolina con puente en 1.2, CpG, ARN inmunoestimulador, lipopolisacárido, VSV-G o HMGB-1.
30. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde la superficie de rasgo inmunológico comprende nicotina y derivados de la misma, grupos metoxi, grupos amina con carga positiva, sialilactosa, avidina y/o derivados de avidina, y residuos de cualquiera de los anteriores.
31. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden nanoportadores sintéticos que son esferas, cubos, cilindros, conos o pirámides.
32. El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde una dimensión mínima de al menos 75% de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en función de un número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es mayor de 100 nm.
33. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un alérgeno.
34. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un antígeno de tumor.
35. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección comprende un antígeno de agente infeccioso crónico.
36. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde la superficie de rasgo inmunológico comprende una superficie de rasgo inmunológico no antigénica.
37. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden también un antígeno de células T.
38. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en dónde los nanoportadores sintéticos comprenden una matriz polimérica.
39. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el agente inmuno-estimulador con sesgo hacia Th1 comprende una o más de amina de imidazoquinolina, amina de imidazopiridina, amina de cicloalquilimidazopiridina 6,7-fusionada y amina de imidazoquinolina con puente en 1.2, CpG, ARN ¡nmunoestimulador, lipopolisacárido, VSV-G o HMGB-1.
40. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde la superficie de rasgo inmunológico comprende nicotina y derivados de la misma, grupos metoxi, grupos amina con carga positiva, sialilactosa, avidina y/o derivados de avidina, y residuos de cualquiera de los anteriores.
41. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden nanoportadores sintéticos que son esferas, cubos, cilindros, conos o pirámides.
42. El uso de una composición que comprende nanoportadores sintéticos, que comprenden (1) un rasgo de direccionamíento hacia las CPA, y (2) un agente ¡nmunoestimulador con sesgo hacia Th1 acoplado a los nanoportadores sintéticos; y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto que padece una afección, y en donde el medicamento no comprende un antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección.
43. El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden también un antígeno de células T.
44. El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden una matriz polimérica.
45. El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 comprende uno o más de amina de imidazoquinolina, amina de imidazopiridina, amina de cicloalquilimidazopiridina 6,7-fusionada y amina de imidazoquinolina con puente en 1.2, CpG, ARN inmunoestimulador, lipopolisacárido, VSV-G o HMGB-1.
46. El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el rasgo de direccionamiento hacia las CPA comprende una superficie de rasgo inmunológico.
47. El uso como se reclama en la reivindicación 46, en donde la superficie de rasgo inmunológico comprende nicotina y derivados de la misma, grupos metoxi, grupos amina con carga positiva, sialilactosa, avidina y/o derivados de avidina, y residuos de cualquiera de los anteriores.
48. El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden nanoportadores sintéticos que son esferas, cubos, cilindros, conos o pirámides.
49. El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde una dimensión mínima de al menos 75% de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en función de un número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es mayor de 100 nm.
50. El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde el antígeno que es relevante para el tratamiento de la afección se administra en un momento diferente del momento en el que se administra la composición.
51. El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden también un antígeno de células T.
52. El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden una matriz polimérica.
53. El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde el agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 comprende una o más de amina de imidazoquinolina, amina de imidazopiridina, amina de cicloalquilimidazopiridina 6,7-fusionada y amina de imidazoquinolina con puente en 1.2, CpG, ARN inmunoestimulador, lipopolisacárido, VSV-G o HMGB-1.
54. El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde el rasgo de direccionamiento hacia las CPA comprende una superficie de rasgo inmunológico.
55. El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde la superficie de rasgo inmunológico comprende nicotina y derivados de la misma, grupos metoxi, grupos amina con carga positiva, sialilactosa, avidina y/o derivados de avidina, y residuos de cualquiera de los anteriores.
56. El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden nanoportadores sintéticos que son esferas, cubos, cilindros, conos o pirámides.
57. El uso de una composición que comprénde nanoportadores sintéticos que comprenden un agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 y un rasgo de direccionamiento hacia las CPA, para preparar un medicamento para tratar una afección en un sujeto, en combinación con un antígeno para el cual una respuesta sesgada hacia Th1 es clínicamente benéfica, en donde el antígeno es administrable al sujeto en un momento diferente a la administración del medicamento, y en donde el antígeno está adaptado para ser administrable en forma pasiva o activa.
58. El uso como se reclama en la reivindicación 57, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden una matriz polimérica.
59. El uso como se reclama en la reivindicación 57, en donde el agente inmunoestimulador con sesgo hacia Th1 comprende una o más de amina de imidazoquinolina, amina de imidazopiridina, amina de cicloalquilimidazopiridina 6,7-fusionada y amina de imidazoquinolina con puente en 1.2, CpG, ARN inmunoestimulador, lipopolisacárido, VSV-G o HMGB-1.
60. El uso como se reclama en la reivindicación 57, en donde el rasgo de direccionamiento hacia las CPA comprende una superficie de rasgo inmunológico.
61. El uso como se reclama en la reivindicación 57, en donde la superficie de rasgo inmunológico comprende nicotina y derivados de la misma, grupos metoxi, grupos amina con carga positiva, sialilactosa, avidina y/o derivados de avidina, y residuos de cualquiera de los anteriores.
62. El uso como se reclama en la reivindicación 57, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden nanoportadores sintéticos que son esferas, cubos, cilindros, conos o pirámides.
63. El uso como se reclama en la reivindicación 57, en donde una dimensión mínima de al menos 75% de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en función de un número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es mayor de 100 nm.
64. El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el nanoportador sintético comprende una matriz polimérica.
65. El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el agente ¡nmunoestimulador con sesgo hacia Th1 comprende uno o más de amina de imidazoquinolina, amina de imidazopiridina, amina de cicloalquilimidazopiridina 6,7-fusionada y amina de imidazoquinolina con puente en 1.2, CpG, ARN ¡nmunoestimulador, lipopolisacárido, VSV-G o HMGB-1.
66. El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el rasgo de direccionamiento hacia las CPA comprende una superficie de rasgo inmunológico.
67. El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la superficie de rasgo inmunológico comprende nicotina y derivados de la misma, grupos metoxi, grupos amina con carga positiva, sialilactosa, avidina y/o derivados de avidina, y residuos de cualquiera de los anteriores.
68. El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde los nanoportadores sintéticos comprenden nanoportadores sintéticos que son esferas, cubos, cilindros, conos o pirámides.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102481376B (zh) * 2009-05-27 2016-12-21 西莱克塔生物科技公司 免疫调节剂-聚合物化合物
CN107617110A (zh) * 2009-08-26 2018-01-23 西莱克塔生物科技公司 诱导t细胞辅助的组合物
AU2011258156B2 (en) 2010-05-26 2016-11-24 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
BR112013012195A2 (pt) * 2010-11-16 2018-07-10 Selecta Biosciences Inc oligonucleotídeo imunoestimulatórios
US9289477B2 (en) 2011-04-29 2016-03-22 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce cytotoxic T lymphocyte responses
WO2013019658A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
MX2014007233A (es) 2011-12-16 2015-02-04 Moderna Therapeutics Inc Composiciones de nucleosidos, nucleotidos y acidos nucleicos modificados.
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
EP2834259A4 (en) 2012-04-02 2016-08-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES
CA2892529C (en) 2012-11-26 2023-04-25 Moderna Therapeutics, Inc. Terminally modified rna
CN103144596A (zh) * 2013-03-07 2013-06-12 力帆实业(集团)股份有限公司 车门下防撞杆加固板
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EA201592106A3 (ru) 2013-05-03 2016-08-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Локальное сопутствующее введение толерогенных синтетических наноносителей для снижения гиперчувствительности типа i и гиперчувствительности типа iv
JP7019233B2 (ja) 2013-07-11 2022-02-15 モデルナティエックス インコーポレイテッド ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成ｓｇＲＮＡを含む組成物ならびに使用方法
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2015077233A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Abbott Laboratories Methods for preventing or mitigating acute allergic responses using human milk oligosaccharides
MX2016007726A (es) 2013-12-16 2016-10-28 Us Health Inmunoterapia de cancer mediante el suministro de antigenos mhc clase ii usando un replicon de vlp.
WO2016014846A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
WO2016037163A1 (en) 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
US20170327573A1 (en) * 2014-09-24 2017-11-16 Universitá Degli Studi Di Padova Composition to induce bone marrow stem cell mobilization
HRP20220872T1 (hr) 2015-10-22 2022-12-23 Modernatx, Inc. Cjepiva protiv respiratornih virusa
EP3394093B1 (en) 2015-12-23 2022-01-26 Modernatx, Inc. Methods of using ox40 ligand encoding polynucleotides
MA43587A (fr) 2016-01-10 2018-11-14 Modernatx Inc Arnm thérapeutiques codant pour des anticorps anti-ctla-4
BR112019018748A2 (pt) 2017-03-11 2020-04-07 Selecta Biosciences Inc métodos e composições relacionados ao tratamento combinado com anti-inflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor
JP7416445B2 (ja) * 2019-02-18 2024-01-17 株式会社栄養・病理学研究所 ブタにおけるｔ細胞の活性化度を評価する方法、ブタにおけるｔ細胞活性化を評価する剤、ブタｔ細胞活性化剤をスクリーニングする方法、ブタの病原体感染を検査する方法、及びハイブリドーマ
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1355961A (en) * 1970-02-27 1974-06-12 Wellcome Found Preparation of immunosuppressive antilymphocytic serum
JPS63122620A (ja) * 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5496938A (en) * 1990-06-11 1996-03-05 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid ligands to HIV-RT and HIV-1 rev
US5874218A (en) * 1990-06-11 1999-02-23 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method for detecting a target compound in a substance using a nucleic acid ligand
US5660985A (en) * 1990-06-11 1997-08-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity nucleic acid ligands containing modified nucleotides
US6280932B1 (en) * 1990-06-11 2001-08-28 Gilead Sciences, Inc. High affinity nucleic acid ligands to lectins
US6699474B1 (en) * 1990-08-20 2004-03-02 Erich Hugo Cerny Vaccine and immunserum against drugs of abuse
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6608201B2 (en) * 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
FR2695563B1 (fr) * 1992-09-11 1994-12-02 Pasteur Institut Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5500161A (en) * 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
US5596091A (en) * 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
GB9412273D0 (en) * 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6207646B1 (en) * 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
AU713040B2 (en) * 1994-07-15 1999-11-18 University Of Iowa Research Foundation, The Immunomodulatory oligonucleotides
US5876727A (en) * 1995-03-31 1999-03-02 Immulogic Pharmaceutical Corporation Hapten-carrier conjugates for use in drug-abuse therapy and methods for preparation of same
EP1006798A4 (en) * 1996-09-05 2003-03-05 Massachusetts Inst Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISEASES
US6368598B1 (en) * 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
IL129319A0 (en) * 1996-10-25 2000-02-17 Minnesota Mining & Mfg Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US6995284B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) * 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US6989435B2 (en) * 1997-09-11 2006-01-24 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
CA2308565A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-14 Baylor College Of Medicine Sequences for targeting metastatic cells
US6197229B1 (en) * 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
US6506559B1 (en) * 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
US6693086B1 (en) * 1998-06-25 2004-02-17 National Jewish Medical And Research Center Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes
KR20070051953A (ko) * 1998-11-02 2007-05-18 엘란 코포레이션, 피엘씨 다입자 변형 방출 조성물
US20030054360A1 (en) * 1999-01-19 2003-03-20 Larry Gold Method and apparatus for the automated generation of nucleic acid ligands
US20050032733A1 (en) * 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
US20050020525A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-27 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US7192725B2 (en) * 2000-05-19 2007-03-20 University Of Toronto Flagellin gene, flaC of Campylobacter
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6998500B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) * 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US20030022868A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-30 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2775402A (en) * 2001-06-29 2003-01-02 Medimolecular Pty Ltd Nucleic acid ligands to complex targets
US20060004042A1 (en) * 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
CA2476626A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Chiron Corporation Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
WO2003074450A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
US7803970B2 (en) * 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US7285289B2 (en) * 2002-04-12 2007-10-23 Nagy Jon O Nanoparticle vaccines
BR0312297A (pt) * 2002-07-18 2005-04-12 Cytos Biotechnology Ag Conjugados veìculos de hapteno e seu uso
US7488792B2 (en) * 2002-08-28 2009-02-10 Burnham Institute For Medical Research Collagen-binding molecules that selectively home to tumor vasculature and methods of using same
US7008411B1 (en) * 2002-09-30 2006-03-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and apparatus for treating vulnerable plaque
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
SE0203687D0 (sv) * 2002-12-13 2002-12-13 Ian Harwigsson Med Adagit Fa Pharmaceutical Porous Particles
WO2004071493A1 (en) * 2003-02-17 2004-08-26 Peter Burkhard Peptidic nanoparticles as drug delivery and antigen display systems
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US7731967B2 (en) * 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7727969B2 (en) * 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US20050042298A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Pardridge William M. Immunonanoparticles
WO2005037190A2 (en) * 2003-09-03 2005-04-28 Dendritherapeutics, Inc. Multiplex vaccines
MXPA06006738A (es) * 2003-12-19 2006-08-31 Univ North Carolina Metodos para fabricar micro- y nano-estructuras aisladas utilizando litografia suave o de impresion.
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
US20060017339A1 (en) * 2004-06-03 2006-01-26 Lalit Chordia Brushless canned motor
US7534448B2 (en) * 2004-07-01 2009-05-19 Yale University Methods of treatment with drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) * 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
US8017151B2 (en) * 2004-09-07 2011-09-13 Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof
AU2005294214A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
WO2006122223A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
WO2007028341A1 (fr) * 2005-09-09 2007-03-15 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd. Nanomicelles servant de medicaments anticancereux a polyethylene phospholipides glycolyles contenant des vinca alcaloides
US7842312B2 (en) * 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
KR101411100B1 (ko) * 2006-01-23 2014-07-08 이슘 리서치 디벨롭먼트 컴퍼니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘, 엘티디. 친지성 약물을 함유하는 나노캡슐을 포함하는 미소구체
WO2007089870A2 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
US8021689B2 (en) * 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
CN101573141B (zh) * 2006-05-15 2016-05-04 麻省理工学院 用于功能性颗粒的聚合物
WO2007137117A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
JP2010502766A (ja) * 2006-06-16 2010-01-28 フロリダ アトランティック ユニヴァーシティ アジュバントとしてのキチン微粒子
WO2007150030A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
EP2037888A2 (en) * 2006-06-26 2009-03-25 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
EP2144600A4 (en) * 2007-04-04 2011-03-16 Massachusetts Inst Technology POLY (AMINIC ACID) TARGET MOLECULES
EP2620157A3 (en) * 2007-10-12 2013-10-16 Massachusetts Institute of Technology Vaccine nanotechnology
WO2009078754A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
JP2012501965A (ja) * 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
US8613951B2 (en) * 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
US8323696B2 (en) * 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
US8343498B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) * 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
CN102481376B (zh) * 2009-05-27 2016-12-21 西莱克塔生物科技公司 免疫调节剂-聚合物化合物
AU2011258156B2 (en) * 2010-05-26 2016-11-24 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
AU2011291522A1 (en) * 2010-08-20 2013-01-24 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising peptides obtained or derived from human influenza A virus M2E
KR20130098308A (ko) * 2010-08-23 2013-09-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 표적화 다중 에피토프 투여형
US9289477B2 (en) * 2011-04-29 2016-03-22 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce cytotoxic T lymphocyte responses
WO2013019658A2 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
WO2013036293A1 (en) * 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Dendritic cell subsets for generating induced tolerogenic dendritic cells and related compositions and methods

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