RU2649365C2 - Вакцинные композиции с катионными липидами и способы применения - Google Patents

Вакцинные композиции с катионными липидами и способы применения Download PDF

Info

Publication number
RU2649365C2
RU2649365C2 RU2015101110A RU2015101110A RU2649365C2 RU 2649365 C2 RU2649365 C2 RU 2649365C2 RU 2015101110 A RU2015101110 A RU 2015101110A RU 2015101110 A RU2015101110 A RU 2015101110A RU 2649365 C2 RU2649365 C2 RU 2649365C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antigen
paragraphs
seq
vaccine composition
paragraph
Prior art date
Application number
RU2015101110A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015101110A (ru
Inventor
Микаэл МКРТИЧЯН
Самир Н. КХЛЕИФ
Кения ДЖОНСОН
Эрик ДЖЕЙКОБСОН
Фрэнк Беду-Аддо
Original Assignee
ПиДиЭс БАЙОТЕКНОЛОДЖИ КОРПОРЭЙШН
Микаэл МКРТИЧЯН
Самир Н. КХЛЕИФ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПиДиЭс БАЙОТЕКНОЛОДЖИ КОРПОРЭЙШН, Микаэл МКРТИЧЯН, Самир Н. КХЛЕИФ filed Critical ПиДиЭс БАЙОТЕКНОЛОДЖИ КОРПОРЭЙШН
Publication of RU2015101110A publication Critical patent/RU2015101110A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2649365C2 publication Critical patent/RU2649365C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55516—Proteins; Peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/20011—Papillomaviridae
    • C12N2710/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представлены вакцинная композиция, способ снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего и способ усиления иммунного ответа у млекопитающего. Охарактеризованная вакцинная композиция содержит катионный липид и терапевтический фактор, представляющий собой GM-CSF. Причем композиция находится в дозе, достаточной для снижения популяции супрессорных клеток миелоидного происхождения у субъекта. Изобретения позволяют снижать иммуносупрессорные клетки для улучшения иммунного ответа у млекопитающих и могут быть использованы в области медицины. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке по 35 USC § 119(e) испрашивается приоритет предварительной заявки США серийный № 61/660172, поданной 15 июня 2012 г., полное содержание которой приведено в настоящем документе в качестве ссылки.
ПРАВА ПРАВИТЕЛЬСТВА
Часть работы, приведшей к этому изобретению, проведена при поддержке Правительства Соединенных Штатов, предоставленной по National Institutes of Health CRADA №2644. Таким образом, Правительство Соединенных Штатов обладает определенными правами на настоящее изобретение.
ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛКИ ПОДАННОГО В ЭЛЕКТРОННОЙ ФОРМЕ МАТЕРИАЛА
Приведено в качестве ссылки полное содержание машиночитаемого списка последовательностей, поданного одновременно с настоящим документом и обозначенного следующим образом: один ASCII (текстовый) файл 3228 байт, названный «225611_ST25.txt», созданный 12 июня 2013 г.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Разработка безопасных и эффективных иммунотерапевтических средств и терапевтических вакцин для использования для человека остается важной медицинской необходимостью для пациентов во всем мире. Как правило, вакцинная композиция включает антиген для стимуляции направленного иммунного ответа. Однако некоторые разрабатываемые вакцины являются неэффективными, поскольку они являются слабыми стимуляторами иммунного ответа в широкой популяции млекопитающих. Например, антиген в вакцинной композиции может являться слабо иммуногенным для млекопитающего. Кроме того, некоторые вакцины могут не эффективно доставлять антигены к антигенпредставляющим клеткам («APC») иммунной системы млекопитающего.
Супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) представляют собой гетерогенную популяцию ранних предшественников миелоидных клеток, которые обладают способностью супрессировать приобретенный иммунный ответ у пациентов, такой как ответ, опосредованный CD4+ и CD8+ T-клетками. Известно, что MDSC секретируют иммуносупрессорные цитокины и индуцируют развитие регуляторных T-клеток. Более того, MDSC индуцируются провоспалительными цитокинами и обнаружены в увеличивающихся количествах при инфекционных и при воспалительных патологических состояниях.
MDSC накапливаются в крови, костном мозге и вторичных лимфоидных органах несущих опухоль мышей, и предположили, что их присутствие в микроокружении опухоли играет решающую роль в стимуляции опухолеассоциированной иммуносупрессии. Важно, опубликовано, что устойчивость к специфическим для антигенов опухоли T-клеткам является критическим элементом ускользания опухолей. Более того, обнаружено, что MDSC присутствуют у большинства пациентов со злокачественными опухолями. В настоящее время в данной области проводят значительные исследования для идентификации средств ингибирования иммуносупрессорных клеток, например MDSC и T-регуляторных клеток, в качестве средств улучшения T-клеточных ответов для атаки и уничтожения инфицированных клеток. Современная практика в данной области сфокусирована на исследовании использования блокирующих антител для блокирования и ингибирования соответствующих иммуносупрессорных факторов. Вакцину, такую как антитело человека Ипилимумаб, можно использовать для блокирования ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами антигена-4 (CTLA-4), как известно, играющего роль в регуляции иммунных ответов, в качестве терапевтической вакцины для лечения меланомы.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ И КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В вакцины также, как правило, включают адъюванты в попытке улучшить эффективность антигенов в вакцинной композиции. Например, адъюванты, такие как эмульсии вода-в-масле, квасцы (например, соли алюминия), и другие химические вещества, как правило, используют для усиления ответа на антиген у млекопитающего. В дополнение к традиционным адъювантам можно использовать другие адъюванты с природными иммунными эффектами (например, виросомы гриппа и Chiron MF59). Однако эти адъюванты также являются нежелательными, поскольку доказательства из моделей на животных (согласно клиническим исследованиям, опубликованным для вакцин HSV и гриппа) позволяют предполагать, что они просто усиливают продукцию нейтрализующих антител, а не усиливают ответы T-клеток у животных.
Таким образом, существует необходимость в новых вакцинных композициях, которые эффективно доставляют антигены или стимулируют поглощение антигена антигенпредставляющими клетками, чтобы стимулировать иммунный ответ у млекопитающего, также как ингибировать иммуносупрессорные клетки для улучшения иммунного ответа у млекопитающего. Более того, новые и эффективные способы стимуляции опосредованных клетками иммунных ответов у млекопитающих, возможно, посредством включения безопасного и эффективного иммунологического модификатора («иммуномодулятора») в вакцинную композицию вместе с терапевтическим фактором, также являются очень желательными. Соответственно, настоящее описание относится к вакцинным композициям и способу использования композиций, обладающим желательными свойствами и предоставляющим относительные преимущества для улучшения уменьшения популяции иммуносупрессорных клеток и усиления иммунного ответа у млекопитающего.
Настоящее описание относится к вакцинным композициям, содержащим по меньшей мере один адъювант и по меньшей мере один терапевтический фактор. Описание относится также к способам уменьшения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего, к способам усиления иммунного ответа у млекопитающего и к способам лечения заболевания у млекопитающего с использованием вакцинных композиций.
Вакцинные композиции и способы по настоящему описанию предоставляют несколько преимуществ по сравнению с другими композициями и способами в данной области. Во-первых, вакцинные композиции включают адъювант, то есть иммуномодулятор для усиления, нацеливания или стимуляции соответствующего иммунного ответа у млекопитающего. Иммуномодуляторы обладают потенциалом для эффективной бустер-стимуляции иммунного ответа млекопитающих на антигены, если они включены в вакцинную композицию. Например, иммуномодулятор может преимущественно осуществлять одно или несколько из следующего: (1) улучшать доставку антигена и/или процессинг в APC, (2) индуцировать продукцию иммуномодулирующих цитокинов, благоприятствующих развитию иммунных ответов на антиген, таким образом стимулируя опосредованный клетками иммунитет, включая цитотоксические T-лимфоциты («CTL»), (3) уменьшать количество иммунизаций или количество антигена, необходимых для эффективной вакцины, (4) увеличивать биологическое или иммунологическое время полужизни вакцинного антигена и (5) преодолевать иммунологическую устойчивость к антигену посредством ингибирования иммуносупрессорных факторов. В некоторых вариантах осуществления адъюванты на основе катионных липидов можно использовать как сильные иммуномодифицирующие адъюванты, и они могут стимулировать превосходные иммунные ответы T-клеток и антител на вакцинные композиции.
Во-вторых, вакцинные композиции в настоящем описании включают в себя терапевтический фактор, такой как цитокин, так что комбинация может уменьшать популяцию иммуносупрессорных клеток у млекопитающего, что может улучшать иммунный ответ млекопитающего в ответ на заболевание. В современных исследованиях для идентификации средств для ингибирования иммуносупрессорных клеток, таких как MDSC и T-регуляторные клетки, используют комплексные блокирующие антитела. Следовательно, введение активной вакцинной композиции, включающей терапевтический фактор, такой как цитокин, может быть проще осуществлять для пациента и улучшать иммунный ответ, в частности, в опухолях.
В-третьих, вакцинные композиции в настоящем описании, включающие терапевтический фактор, могут вызывать уменьшение количества MDSC как в присутствии, так и в отсутствие специфического для заболевания антигена, таким образом приводя в результате к уникальному и мощному способу лечения заболеваний, таких как злокачественная опухоль, посредством облегчения естественной активации антигенспецифических T-клеток при одновременном снижении в то же время популяции иммуносупрессорных клеток. Вакцинные композиции, включающие терапевтический фактор, приводят к получению превосходных специфических для заболевания иммунных ответов, которые не наблюдают, когда либо адъювант, либо терапевтический фактор отдельно включают в состав с антигеном.
Наконец, терапевтический фактор, при комбинации с катионным липидным адъювантом для получения вакцинной композиции, приводит к уникальному синергическому улучшению иммунного ответа у млекопитающего. Комбинации терапевтического фактора (например, GM-CSF) с другими адъювантами (например, неполным адъювантом Фрейнда (IFA) или анти-CD40+IFA) не приводят к сходному синергическому улучшению иммунного ответа. Таким образом, комбинация катионного липидного адъюванта и терапевтического фактора специфически и значимо приводит к синергическому улучшению иммунного ответа, которое невозможно воспроизвести с использованием других общепринятых адъювантов.
Следующие пронумерованные варианты осуществления предусмотрены и являются неограничивающими:
1. Вакцинная композиция, содержащая адъювант и терапевтический фактор.
2. Вакцинная композиция по пункту 1, где адъювант представляет собой иммуномодулятор.
3. Вакцинная композиция по пункту 1 или пункту 2, где адъювант представляет собой катионный липид.
4. Вакцинная композиция по пункту 3, где катионный липид является очищенным.
5. Вакцинная композиция по пункту 3 или пункту 4, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.
6. Вакцинная композиция по любому из пунктов 3-5, где катионный липид представляет собой DOTAP.
7. Вакцинная композиция по любому из пунктов 3-5, где катионный липид представляет собой DOTMA.
8. Вакцинная композиция по любому из пунктов 3-5, где катионный липид представляет собой DOEPC.
9. Вакцинная композиция по пункту 1 или пункту 2, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.
10. Вакцинная композиция по пункту 9, где энантиомер является очищенным.
11. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOTAP или S-DOTAP.
12. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.
13. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой S-DOTAP.
14. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOTMA или S-DOTMA.
15. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOTMA.
16. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой S-DOTMA.
17. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOEPC или S-DOEPC.
18. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOEPC.
19. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой S-DOEPC.
20. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-19, где терапевтический фактор выбран из группы, состоящей из интерлейкинов 1-18, фактора стволовых клеток, основного FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, лиганда FLK-2, HILDA, MIP-1α, TGF-β, TGF-α, M-CSF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, растворимого CD23, LIF и их комбинаций.
21. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-19, где терапевтический фактор представляет собой цитокин.
22. Вакцинная композиция по пункту 20, где цитокин представляет собой GM-CSF.
23. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-19, где терапевтический фактор представляет собой фактор роста иммуноцитов.
24. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-23, где композиция дополнительно содержит один или несколько антигенов.
25. Вакцинная композиция по пункту 24, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе белка.
26. Вакцинная композиция по пункту 24, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе пептида.
27. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов выбраны из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена.
28. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов представляют собой антиген злокачественной опухоли.
29. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов представляют собой вирусный антиген.
30. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов представляют собой бактериальный антиген.
31. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов представляют собой патогенный антиген.
32. Вакцинная композиция по пункту 31, где патогенный антиген представляет собой синтетический или рекомбинантный антиген.
33. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-32, где по меньшей мере один антиген представляет собой белок или пептид HPV.
34. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1), GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2), KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3), YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4), KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5), MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6), LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7), KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8), SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9), KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10), KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11), KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12) и KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).
35. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]), TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]) и p53 (KYICNSSCM [SEQ. ID. NO. 10]) и их комбинаций.
36. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антигены содержат одну или несколько из последовательности gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]) и последовательности TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]).
37. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1).
38. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2).
39. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3).
40. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4).
41. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5).
42. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6).
43. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7).
44. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8).
45. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9).
46. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10).
47. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11).
48. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-47, где по меньшей мере один антиген выбран из группы, состоящей из липопротеина, липопептида и белка или пептида, модифицированного с помощью аминокислотной последовательности, обладающей увеличенной гидрофобностью или уменьшенной гидрофобностью.
49. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-48, где один или несколько антигенов представляют собой липидированный антиген или антиген, модифицированный для увеличения гидрофобности антигена.
50. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-49, где по меньшей мере один антиген представляет собой модифицированный белок или пептид.
51. Вакцинная композиция по пункту 50, где модифицированный белок или пептид связан с гидрофобной группой.
52. Вакцинная композиция по пункту 51, где модифицированный белок или пептид, связанный с гидрофобной группой, дополнительно содержит линкерную последовательность между антигеном и гидрофобной группой.
53. Вакцинная композиция по пункту 51 или 52, где гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
54. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-53, где по меньшей мере один антиген представляет собой немодифицированный белок или пептид.
55. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-54, где вакцинная композиция индуцирует иммунный ответ у млекопитающего посредством активации пути передачи сигнала митоген-активированной протеинкиназы (MAP).
56. Вакцинная композиция по пункту 55, где путь передачи сигнала MAP-киназы активируют посредством стимуляции по меньшей мере одной из регулируемых внеклеточными сигналами киназ («ERK»)-1, ERK-2 и p38.
57. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-56, где вакцинная композиция усиливает функциональный ответ антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов у млекопитающего.
58. Вакцинная композиция по пункту 57, где млекопитающее представляет собой человека.
59. Способ снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего, где указанный способ включает стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.
60. Способ по пункту 59, где иммуносупрессорная клетка представляет собой MDSC.
61. Способ по пункту 59, где иммуносупрессорная клетка представляет собой T-регуляторную клетку.
62. Способ по любому из пунктов 59-61, где снижение приводит к увеличению ответа T-клеток у млекопитающего.
63. Способ по пункту 62, где T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль T-клетку.
64. Способ по пункту 62 или пункту 63, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD4+ T-клеток.
65. Способ по пункту 64, где CD4+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD4+ T-клетку.
66. Способ по пункту 62 или пункту 63, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD8+ T-клеток.
67. Способ по пункту 66, где CD8+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD8+ T-клетку.
68. Способ по любому из пунктов 59-67, где млекопитающее представляет собой человека.
69. Способ по любому из пунктов 59-68, где адъювант представляет собой иммуномодулятор.
70. Способ по любому из пунктов 59-69, где адъювант представляет собой катионный липид.
71. Способ по пункту 70, где катионный липид является очищенным.
72. Способ по пункту 70 или пункту 71, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.
73. Способ по любому из пунктов 70-72, где катионный липид представляет собой DOTAP.
74. Способ по любому из пунктов 70-72, где катионный липид представляет собой DOTMA.
75. Способ по любому из пунктов 70-72, где катионный липид представляет собой DOEPC.
76. Способ по любому из пунктов 59-69, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.
77. Способ по пункту 76, где энантиомер является очищенным.
78. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOTAP или S-DOTAP.
79. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.
80. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой S-DOTAP.
81. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOTMA или S-DOTMA.
82. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOTMA.
83. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой S-DOTMA.
84. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOEPC или S-DOEPC.
85. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOEPC.
86. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой S-DOEPC.
87. Способ по любому из пунктов 59-86, где терапевтический фактор выбран из группы, состоящей из интерлейкинов 1-18, фактора стволовых клеток, основного FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, лиганда FLK-2, HILDA, MIP-1α, TGF-β, TGF-α, M-CSF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, растворимого CD23, LIF и их комбинаций.
88. Способ по любому из пунктов 59-86, где терапевтический фактор представляет собой цитокин.
89. Способ по пункту 88, где цитокин представляет собой GM-CSF.
90. Способ по любому из пунктов 59-86, где терапевтический фактор представляет собой фактор роста иммуноцитов.
91. Способ по любому из пунктов 59-90, где композиция дополнительно содержит один или несколько антигенов.
92. Способ по пункту 91, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе белка.
93. Способ по пункту 91, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе пептида.
94. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов выбраны из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена.
95. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов представляют собой антиген злокачественной опухоли.
96. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов представляют собой вирусный антиген.
97. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов представляют собой бактериальный антиген.
98. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов представляют собой патогенный антиген.
99. Способ по пункту 98, где патогенный антиген представляет собой синтетический или рекомбинантный антиген.
100. Способ по любому из пунктов 91-99, где по меньшей мере один антиген представляет собой белок или пептид HPV.
101. Способ по любому из пунктов 91-100, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1), GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2), KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3), YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4), KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5), MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6), LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7), KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8), SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9), KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10), KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11), KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12) и KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).
102. Способ по любому из пунктов 91-100, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]), TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]) и p53 (KYICNSSCM [SEQ. ID. NO. 10]) и их комбинаций.
103. Способ по любому из пунктов 91-100, где антигены содержат одну или несколько из последовательности gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]) и последовательности TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]).
104. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1).
105. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2).
106. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3).
107. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4).
108. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5).
109. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6).
110. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7).
111. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8).
112. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9).
113. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10).
114. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11).
115. Способ по любому из пунктов 91-114, где по меньшей мере один антиген выбран из группы, состоящей из липопротеина, липопептида и белка или пептида, модифицированного с помощью аминокислотной последовательности, обладающей увеличенной гидрофобностью или уменьшенной гидрофобностью.
116. Способ по любому из пунктов 91-115, где один или более антигенов представляют собой липидированный антиген или антиген, модифицированный для увеличения гидрофобности антигена.
117. Способ по любому из пунктов 91-116, где по меньшей мере один антиген представляет собой модифицированный белок или пептид.
118. Способ по пункту 117, где модифицированный белок или пептид связан с гидрофобной группой.
119. Способ по пункту 118, где модифицированный белок или пептид, связанный с гидрофобной группой, дополнительно содержит линкерную последовательность между антигеном и гидрофобной группой.
120. Способ по пункту 118 или 119, где гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
121. Способ по любому из пунктов 91-120, где по меньшей мере один антиген представляет собой немодифицированный белок или пептид.
122. Способ по любому из пунктов 59-121, где введение активирует иммунный ответ посредством пути передачи сигнала MAP-киназы в клетках иммунной системы млекопитающего.
123. Способ по пункту 122, где путь передачи сигнала MAP-киназы активируют посредством стимуляции по меньшей мере одной из ERK-1, ERK-2 и p38.
124. Способ по пункту 122 или пункту 123, где иммунный ответ активирует цитотоксические T-лимфоциты у млекопитающего.
125. Способ по пункту 124, где цитотоксические T-лимфоциты представляют собой CD8+ T-клетки.
126. Способ по любому из пунктов 122-125, где иммунный ответ активирует ответ антител у млекопитающего.
127. Способ по любому из пунктов 122-126, где иммунный ответ активирует интерферон-гамма (IFN-γ) у млекопитающего.
128. Способ по любому из пунктов 59-127, где введение усиливает функциональный ответ антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов.
129. Способ усиления иммунного ответа у млекопитающего, где указанный способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.
130. Способ по пункту 129, где снижение приводит к увеличению ответа T-клеток у млекопитающего.
131. Способ по пункту 130, где T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль T-клетку.
132. Способ по пункту 130 или пункту 131, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD4+ T-клеток.
133. Способ по пункту 132, где CD4+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD4+ T-клетку.
134. Способ по любому из пунктов 129-133, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD8+ T-клеток.
135. Способ по пункту 134, где CD8+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD8+ T-клетку.
136. Способ по любому из пунктов 129-135, где млекопитающее представляет собой человека.
137. Способ по любому из пунктов 129-136, где адъювант представляет собой иммуномодулятор.
138. Способ по любому из пунктов 129-137, где адъювант представляет собой катионный липид.
139. Способ по пункту 138, где катионный липид является очищенным.
140. Способ по пункту 138 или пункту 139, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.
141. Способ по любому из пунктов 138-140, где катионный липид представляет собой DOTAP.
142. Способ по любому из пунктов 138-140, где катионный липид представляет собой DOTMA.
143. Способ по любому из пунктов 138-140, где катионный липид представляет собой DOEPC.
144. Способ по любому из пунктов 129-137, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.
145. Способ по пункту 144, где энантиомер является очищенным.
146. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOTAP или S-DOTAP.
147. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.
148. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой S-DOTAP.
149. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOTMA или S-DOTMA.
150. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOTMA.
151. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой S-DOTMA.
152. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOEPC или S-DOEPC.
153. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOEPC.
154. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой S-DOEPC.
155. Способ по любому из пунктов 129-154, где терапевтический фактор выбран из группы, состоящей из интерлейкинов 1-18, фактора стволовых клеток, основного FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, лиганда FLK-2, HILDA, MIP-1α, TGF-β, TGF-α, M-CSF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, растворимого CD23, LIF и их комбинаций.
156. Способ по любому из пунктов 129-154, где терапевтический фактор представляет собой цитокин.
157. Способ по пункту 156, где цитокин представляет собой GM-CSF.
158. Способ по любому из пунктов 129-154, где терапевтический фактор представляет собой фактор роста иммуноцитов.
159. Способ по любому из пунктов 129-158, где композиция дополнительно содержит один или несколько антигенов.
160. Способ по пункту 159, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе белка.
161. Способ по пункту 159, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе пептида.
162. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов выбраны из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена.
163. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов представляют собой антиген злокачественной опухоли.
164. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов представляют собой вирусный антиген.
165. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов представляют собой бактериальный антиген.
166. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов представляют собой патогенный антиген.
167. Способ по пункту 166, где патогенный антиген представляет собой синтетический или рекомбинантный антиген.
168. Способ по любому из пунктов 159-167, где по меньшей мере один антиген представляет собой белок или пептид HPV.
169. Способ по любому из пунктов 159-168, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1), GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2), KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3), YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4), KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5), MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6), LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7), KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8), SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9), KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10), KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11), KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12) и KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).
170. Способ по любому из пунктов 159-168, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]), TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]) и p53 (KYICNSSCM [SEQ. ID. NO. 10]) и их комбинаций.
171. Способ по любому из пунктов 159-168, где антигены содержат одну или несколько из последовательности gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]) и последовательности TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]).
172. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1).
173. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2).
174. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3).
175. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4).
176. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5).
177. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6).
178. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7).
179. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8).
180. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9).
181. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10).
182. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11).
183. Способ по любому из пунктов 159-182, где по меньшей мере один антиген выбран из группы, состоящей из липопротеина, липопептида и белка или пептида, модифицированного с помощью аминокислотной последовательности, обладающей увеличенной гидрофобностью или уменьшенной гидрофобностью.
184. Способ по любому из пунктов 159-183, где один или несколько антигенов представляют собой липидированный антиген или антиген, модифицированный для увеличения гидрофобности антигена.
185. Способ по любому из пунктов 159-184, где по меньшей мере один антиген представляет собой модифицированный белок или пептид.
186. Способ по пункту 185, где модифицированный белок или пептид связан с гидрофобной группой.
187. Способ по пункту 185, где модифицированный белок или пептид, связанный с гидрофобной группой, дополнительно содержит линкерную последовательность между антигеном и гидрофобной группой.
188. Способ по пункту 186 или 187, где гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
189. Способ по любому из пунктов 159-188, где по меньшей мере один антиген представляет собой немодифицированный белок или пептид.
190. Способ по любому из пунктов 129-189, где введение активирует иммунный ответ посредством пути передачи сигнала MAP-киназы в клетках иммунной системы млекопитающего.
191. Способ по пункту 190, где путь передачи сигнала MAP-киназы активируют посредством стимуляции по меньшей мере одной из ERK-1, ERK-2 и p38.
192. Способ по пункту 190 или пункту 191, где иммунный ответ активирует цитотоксические T-лимфоциты у млекопитающего.
193. Способ по пункту 192, где цитотоксические T-лимфоциты представляют собой CD8+ T-клетки.
194. Способ по любому из пунктов 190-193, где иммунный ответ активирует ответ антител у млекопитающего.
195. Способ по любому из пунктов 190-194, где иммунный ответ активирует интерферон-гамма (IFN-γ) у млекопитающего.
196. Способ по любому из пунктов 129-195, где введение усиливает функциональный ответ антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов.
197. Способ лечения заболевания у млекопитающего, где указанный способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.
198. Способ по пункту 197, где способ представляет собой профилактическое лечение.
199. Способ по пункту 197 или пункту 198, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль.
200. Способ по любому из пунктов 197-199, где адъювант представляет собой иммуномодулятор.
201. Способ по любому из пунктов 197-200, где адъювант представляет собой катионный липид.
202. Способ по пункту 201, где катионный липид является очищенным.
203. Способ по пункту 201 или пункту 202, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.
204. Способ по любому из пунктов 201-203, где катионный липид представляет собой DOTAP.
205. Способ по любому из пунктов 201-203, где катионный липид представляет собой DOTMA.
206. Способ по любому из пунктов 201-203, где катионный липид представляет собой DOEPC.
207. Способ по любому из пунктов 197-200, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.
208. Способ по пункту 207, где энантиомер является очищенным.
209. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOTAP или S-DOTAP.
210. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.
211. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой S-DOTAP.
212. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOTMA или S-DOTMA.
213. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOTMA.
214. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой S-DOTMA.
215. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOEPC или S-DOEPC.
216. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOEPC.
217. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой S-DOEPC.
218. Способ по любому из пунктов 197-217, где терапевтический фактор выбран из группы, состоящей из интерлейкинов 1-18, фактора стволовых клеток, основного FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, лиганда FLK-2, HILDA, MIP-1α, TGF-β, TGF-α, M-CSF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, растворимого CD23, LIF и их комбинаций.
219. Способ по любому из пунктов 197-217, где терапевтический фактор представляет собой цитокин.
220. Способ по пункту 156, где цитокин представляет собой GM-CSF.
221. Способ по любому из пунктов 197-217, где терапевтический фактор представляет собой фактор роста иммуноцитов.
222. Способ по любому из пунктов 197-221, где композиция дополнительно содержит один или несколько антигенов.
223. Способ по пункту 222, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе белка.
224. Способ по пункту 222, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе пептида.
225. Способ по любому из пунктов 222-224, где один или несколько антигенов выбраны из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена.
226. Способ по любому из пунктов 222-224, где один или несколько антигенов представляют собой антиген злокачественной опухоли.
227. Способ по любому из пунктов 222-224, где один или несколько антигенов представляют собой вирусный антиген.
228. Способ по любому из пунктов 222-224, где один или несколько антигенов представляют собой бактериальный антиген.
229. Способ по любому из пунктов 222-224, где один или несколько антигенов представляют собой патогенный антиген.
230. Способ по пункту 166, где патогенный антиген представляет собой синтетический или рекомбинантный антиген.
231. Способ по любому из пунктов 222-230, где по меньшей мере один антиген представляет собой белок или пептид HPV.
232. Способ по любому из пунктов 222-231, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1), GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2), KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3), YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4), KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5), MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6), LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7), KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8), SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9), KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10), KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11), KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12) и KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).
233. Способ по любому из пунктов 222-231, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]), TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]) и p53 (KYICNSSCM [SEQ. ID. NO. 10]) и их комбинаций.
234. Способ по любому из пунктов 222-231, где антигены содержат одну или несколько из последовательности gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]) и последовательности TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]).
235. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1).
236. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2).
237. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3).
238. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4).
239. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5).
240. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6).
241. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7).
242. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8).
243. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9).
244. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10).
245. Способ по любому из пунктов 222-231, где антиген содержит последовательность KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11).
246. Способ по любому из пунктов 222-231, где по меньшей мере один антиген выбран из группы, состоящей из липопротеина, липопептида и белка или пептида, модифицированного с помощью аминокислотной последовательности, обладающей увеличенной гидрофобностью или уменьшенной гидрофобностью.
247. Способ по любому из пунктов 222-246, где один или несколько антигенов представляют собой липидированный антиген или антиген, модифицированный для увеличения гидрофобности антигена.
248. Способ по любому из пунктов 222-247, где по меньшей мере один антиген представляет собой модифицированный белок или пептид.
249. Способ по пункту 248, где модифицированный белок или пептид связан с гидрофобной группой.
250. Способ по пункту 248, где модифицированный белок или пептид, связанный с гидрофобной группой, дополнительно содержит линкерную последовательность между антигеном и гидрофобной группой.
251. Способ по пункту 249 или 250, где гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
252. Способ по любому из пунктов 222-251, где по меньшей мере один антиген представляет собой немодифицированный белок или пептид.
253. Способ по любому из пунктов 197-252, где введение активирует иммунный ответ посредством пути передачи сигнала MAP-киназы в клетках иммунной системы млекопитающего.
254. Способ по пункту 253, где путь передачи сигнала MAP-киназы активируют посредством стимуляции по меньшей мере одной из ERK-1, ERK-2 и p38.
255. Способ по пункту 253 или пункту 254, где иммунный ответ активирует цитотоксические T-лимфоциты у млекопитающего.
256. Способ по пункту 255, где цитотоксические T-лимфоциты представляют собой CD8+ T-клетки.
257. Способ по любому из пунктов 253-256, где иммунный ответ активирует ответ антител у млекопитающего.
258. Способ по любому из пунктов 253-257, где иммунный ответ активирует интерферон-гамма (IFN-γ) у млекопитающего.
259. Способ по любому из пунктов 197-258, где введение усиливает функциональный ответ антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов.
260. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-34 или пунктов 48-58, где антиген содержит последовательность KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12).
261. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-34 или пунктов 48-58, где антиген содержит последовательность KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).
262. Способ по любому из пунктов 91-100 или пунктов 115-128, где антиген содержит последовательность KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12).
263. Способ по любому из пунктов 91-100 или пунктов 115-128, где антиген содержит последовательность KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).
264. Способ по любому из пунктов 159-168 или пунктов 183-196, где антиген содержит последовательность KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12).
265. Способ по любому из пунктов 159-168 или пунктов 183-196, где антиген содержит последовательность KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).
266. Способ по любому из пунктов 222-231 или пунктов 246-259, где антиген содержит последовательность KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12).
267. Способ по любому из пунктов 222-231 или пунктов 246-259, где антиген содержит последовательность KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показан эффект различных вакцинных композиций на антигенспецифический иммунный ответ у несущих опухоли мышей. Количество пятен IFN-γ, наблюдаемых на 106 спленоцитов от мышей, представлено как количество пятен для повторно стимулированной E749-57 культуры минус количество для повторно стимулированной контрольным антигеном культуры на миллион спленоцитов ± SD. Пептид E7 на фиг. 1 относится к GM-CSF-E7+Cd40+IFA. (***P<0,001).
На фиг. 2 показан эффект различных вакцинных композиций на количество инфильтрованных в опухоль MDSC (определенных как CD11b+Gr-1+ клетки внутри популяции CD44+ клеток) с использованием анализа проточной цитометрии. Количества инфильтрованных в опухоль клеток стандартизованы на 1×106 тотальных клеток опухолей и представлены как средние значения ± SD. (*P<0,05 по сравнению с группами без лечения и только с GM-CSF).
На фиг. 3 показан эффект различных вакцинных композиций на количество инфильтрованных в опухоль CD8+ T-клеток после введения мышам. Количество инфильтрованных в опухоль CD8+ T-клеток анализировали внутри популяции CD44+ клеток с использованием анализа проточной цитометрии. Количества инфильтрованных в опухоль клеток стандартизованы на 1×106 тотальных клеток опухолей и представлены как средние значения ± SD. (*P<0,05).
На фиг. 4 показан эффект различных вакцинных композиций на антигенспецифический иммунный ответ. Активность IFNγ в присутствии антигенов меланомы пептидов TRP-2 и gp-100 по сравнению с контрольным пептидом (10 мкг/мл каждого) анализировали посредством ELISPOT. Значения представлены как количество пятен для повторно стимулированной TRP-2 и gp100 культуры минус количество для повторно стимулированной контрольным антигеном культуры на миллион спленоцитов. (*P<0,01).
Различные варианты осуществления изобретения описаны в настоящем документе следующим образом. Один вариант осуществления, описанный в настоящем документе, относится к вакцинной композиции. Вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.
Другой вариант осуществления относится к способу снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего. Способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.
Другой вариант осуществления относится к способу усиления иммунного ответа у млекопитающего. Способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения заболевания у млекопитающего. Способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.
В различных вариантах осуществления вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор. Как применяют в настоящем документе, термин «адъювант» относится к веществу, которое улучшает, усиливает и/или стимулирует иммунный ответ млекопитающего на антиген. Как применяют в настоящем документе, термин «терапевтический фактор» относится к любому средству, связанному с лечением заболевания посредством индукции, усиления или супрессии иммунного ответа. Как применяют в настоящем документе, терапевтический фактор включает в себя, но без ограничения, стимулятор иммунной системы, средство для уничтожения клеток, усилитель проницаемости опухолей, химиотерапевтическое средство или цитотоксический иммуноцит. Предусматривают, что вакцинная композиция включает в себя составы, в которых адъювант и терапевтический фактор вводят вместе, и также как составы, в которых адъювант и терапевтический фактор вводят отдельно. Дозы адъюванта и терапевтического фактора известны обычным специалистам в данной области.
В некоторых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, адъювант представляет собой иммуномодулятор. Как применяют в настоящем документе, термин «иммуномодулятор» относится к иммунологическому модификатору, который усиливает, направляет и/или стимулирует иммунный ответ у млекопитающего.
В некоторых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, адъювант представляет собой наночастицу. Как применяют в настоящем документе, термин «наночастица» относится к частице, имеющей размер, измеряемый в нанометровой шкале. Как применяют в настоящем документе, «наночастица» относится к частице, имеющей структуру размером менее приблизительно 1000 нанометров. В некоторых вариантах осуществления наночастица представляет собой липосому.
В некоторых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, адъювант представляет собой катионный липид. Как применяют в настоящем документе, термин «катионный липид» относится к любому из множества молекул липидов, которые несут суммарный положительный заряд при физиологическом pH или имеют протонируемую группу и являются положительно заряженными при pH ниже pKa.
Пригодные катионные липиды по настоящему описанию включают в себя, но без ограничения: 3-β[4N-(1N,8-дигуанидиноспермидин)-карбамоил]холестерин (BGSC); 3-β[N,N-дигуанидиноэтиламиноэтан)-карбамоил]холестерин (BGTC); N,N1N2N3тетра-метилтетрапальмитилспермин (cellfectin); N-т-бутил-N'-тетрадецил-3-тетрадециламинопропионамидин (CLONfectin); бромид диметилдиоктадециламмония (DDAB); бромид 1,2-димиристилоксипропил-3-диметилгидроксиэтиламмония (DMRIE); трифторацетат 2,3-диолеоилокси-N-[2(сперминкарбоксамидо)этил]-N,N-диметил-1-п-ропанаминия (DOSPA); 1,3-диолеоилокси-2-(6-карбоксиспермил)-пропиламид (DOSPER); 4-(2,3-бис-пальмитоилокси-пропил)-1-метил-1H-имидазол (DPIM); иодид N,N,N',N'-тетраметил-N,N'-бис(2-гидроксиэтил)-2,3-диолеоилокси-1,4-бутандиаммония (Tfx-50); хлорид N-1-(2,3-диолеоилокси)пропил-N,N,N-триметиламмония (DOTMA) или другие N-(N,N-1-диалкокси)алкил-N,N,N-тризамещенные аммонийные поверхностно-активные вещества; 1,2-диолеоил-3-(4'-триметиламмонио)бутанол-sn-глицерин (DOBT) или холестерил(4'-триметиламмиак)бутаноат (ChOTB), где группа триметиламмония соединена через бутанольное спейсерное плечо либо с двойной цепью (для DOTB), либо с группой холестерила (для ChOTB); DORI (DL-1,2-диолеоил-3-диметиламинопропил-β-гидроксиэтиламмоний) или DORIE (DL-1,2-O-диолеоил-3-диметиламинопропил-β-гидроксиэтиламмоний) (DORIE) или их аналоги, как описано в WO 93/03709; сложный эфир 1,2-диолеоил-3-сукцинил-sn-глицеринхолина (DOSC); сложный эфир холестерилгемисукцината (ChOSC); липополиамины, такие как диоктадециламидоглицилспермин (DOGS) и дипальмитоил фосфатидилэтаноламилспермина (DPPES), иодид холестерил-3β-карбоксил-амидо-этилентриметиламмония, иодид 1-диметиламино-3-триметиламмонио-DL-2-пропилхолестерилкарбоксилата, холестерил-3-O-карбоксиамидоэтиленамин, иодид холестерил-3-β-оксисукцинамидо-этилентриметиламмония, иодид 1-диметиламино-3-триметиламмонио-DL-2-пропилхолестерил-3-β-оксисукцината, иодид 2-(2-триметиламмонио)-этилметиламиноэтилхолестерил-3-β-оксисукцината, 3-β-N-(N',N'-диметиламиноэтан)карбамоилхолестерин (DC-chol) и 3-β-N-(полиэтиленимин)-карбамоилхолестерин; O,O'-димиристил-N-лизиласпартат (DMKE); O,O'-димиристил-N-лизилглутамат (DMKD); бромид 1,2-димиристилоксипропил-3-диметил-гидроксиэтиламмония (DMRIE); 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-этилфосфохолин (DLEPC); 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-этилфосфохолин (DMEPC); 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-этилфосфохолин (DOEPC); 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-этилфосфохолин (DPEPC); 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-этилфосфохолин (DSEPC); 1,2-диолеоил-3-триметиламмонийпропан (DOTAP); диолеоилдиметиламинопропан (DODAP); 1,2-пальмитоил-3-триметиламмонийпропан (DPTAP); 1,2-дистеароил-3-триметиламмонийпропан (DSTAP), 1,2-миристоил-3-триметиламмонийпропан (DMTAP); и додецилсульфат натрия (SDS). Более того, предусмотрены также структурные варианты и производные любого из описанных катионных липидов.
В некоторых вариантах осуществления катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций. В других вариантах осуществления катионный липид представляет собой DOTAP. В других вариантах осуществления катионный липид представляет собой DOTMA. В других вариантах осуществления катионный липид представляет собой DOEPC. В некоторых вариантах осуществления катионный липид является очищенным.
В некоторых вариантах осуществления катионный липид представляет собой энантиомер катионного липида. Термин «энантиомер» относится к стереоизомеру катионного липида, который представляет собой неналагающееся зеркальное изображение его противоположного стереоизомера, например, R и S энантиомеры. В различных примерах энантиомер представляет собой R-DOTAP или S-DOTAP. В одном примере энантиомер представляет собой R-DOTAP. В другом примере энантиомер представляет собой S-DOTAP. В некоторых вариантах осуществления энантиомер является очищенным. В различных примерах энантиомер представляет собой R-DOTMA или S-DOTMA. В одном примере энантиомер представляет собой R-DOTMA. В другом примере энантиомер представляет собой S-DOTMA. В некоторых вариантах осуществления энантиомер является очищенным. В различных примерах энантиомер представляет собой R-DOPEC или S-DOPEC. В одном примере энантиомер представляет собой R-DOPEC. В другом примере энантиомер представляет собой S-DOPEC. В некоторых вариантах осуществления энантиомер является очищенным.
В различных вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, терапевтический фактор выбран из группы, состоящей из интерлейкинов 1-18, фактора стволовых клеток, основного FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, лиганда FLK-2, HILDA, MIP 1α, TGF-β, TGF-α, M-CSF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, растворимого CD23, LIF и их комбинаций. Другие терапевтические факторы известны обычным специалистам в данной области, и их также можно использовать в вакцинных композициях по настоящему описанию.
В различных вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, терапевтический фактор представляет собой цитокин. В некоторых вариантах осуществления цитокин представляет собой GM-CSF. В других вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, терапевтический фактор представляет собой фактор роста иммуноцитов.
В различных вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, композиция дополнительно содержит один или несколько антигенов. Как применяют в настоящем документе, термин «антиген» относится к любому агенту (например, белку, пептиду, полисахариду, гликопротеину, гликолипиду, нуклеиновой кислоте или их комбинации), который, при введении млекопитающему, имеющему иммунную систему (непосредственно или после экспрессии, как, например, в ДНК-вакцинах), узнается иммунной системой млекопитающего и является способным вызывать иммунный ответ. Как определено в настоящем документе, индуцированный антигеном иммунный ответ может являться гуморальным или опосредованным клетками, или и тем, и другим. Агент называют «антигенным», когда он является способным специфически взаимодействовать с узнающей антиген молекулой иммунной системы, такой как иммуноглобулин (антитело) или T-клеточный рецептор антигена (TCR).
В некоторых вариантах осуществления один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе белка. В других вариантах осуществления один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе пептида. В различных вариантах осуществления один или несколько антигенов выбраны из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена. «Микробный антиген», как применяют в настоящем документе, представляет собой антиген из микроорганизма и включает в себя, но без ограничения, инфекционные вирусы, инфекционные бактерии, инфекционных паразитов и инфекционные грибы. Микробные антигены могут представлять собой интактные микроорганизмы и природные изоляты, фрагменты или их производные, синтетические соединения, которые являются идентичными или сходными с встречающимися в природе микробными антигенами и, предпочтительно, индуцируют иммунный ответ, специфический для соответствующего микроорганизма (из которого произошел встречающийся в природе микробный антиген). В одном варианте осуществления антиген представляет собой антиген злокачественной опухоли. В одном варианте осуществления антиген представляет собой вирусный антиген. В другом варианте осуществления антиген представляет собой бактериальный антиген. В различных вариантах осуществления антиген представляет собой патогенный антиген. В некоторых вариантах осуществления патогенный антиген представляет собой синтетический или рекомбинантный антиген.
В некоторых вариантах осуществления антиген представляет собой антиген злокачественной опухоли. «Антиген злокачественной опухоли», как применяют в настоящем документе, представляет собой молекулу или соединение (например, белок, пептид, полипептид, липопротеин, липопептид, гликопротеин, гликопептиды, липид, гликолипид, углевод, РНК и/или ДНК), ассоциированные с клеткой опухоли или злокачественной опухоли и способные возбуждать иммунный ответ (гуморальный и/или клеточный) при экспрессии на поверхности антигенпредставляющей клетки в контексте молекулы MHC. Например, антиген злокачественной опухоли может представлять собой опухолеассоциированный антиген. Опухолеассоциированные антигены включают в себя собственные антигены, также как другие антигены, которые могут не являться специфически ассоциированными со злокачественной опухолью, однако, тем не менее усиливают иммунный ответ на клетку опухоли или злокачественной опухоли и/или уменьшают рост клетки опухоли или злокачественной опухоли при введении млекопитающему. В одном варианте осуществления по меньшей мере один антиген представляет собой белок или пептид HPV.
В некоторых вариантах осуществления по настоящему описанию по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1), GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2), KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3), YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4), KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5), MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6), LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7), KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8), SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9), KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10), KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11), KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12) и KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13). В одном варианте осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1). В другом варианте осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2). В другом варианте осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3). В некоторых вариантах осуществления KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3) модифицируют для дополнительного содержания гидрофобной группы. В одном варианте осуществления гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
В других вариантах осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4). В другом варианте осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5). В другом варианте осуществления KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5) модифицируют для дополнительного содержания гидрофобной группы. В одном варианте осуществления гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
В других вариантах осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6). В другом варианте осуществления MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6) модифицируют для дополнительного содержания гидрофобной группы. В одном варианте осуществления гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
В других вариантах осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7). В некоторых вариантах осуществления LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7) модифицируют для дополнительного содержания гидрофобной группы. В одном варианте осуществления гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8). В других вариантах осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9). В других вариантах осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10). В другом варианте осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11). В некоторых вариантах осуществления KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11) модифицируют для дополнительного содержания гидрофобной группы. В одном варианте осуществления гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
В других вариантах осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12). В другом варианте осуществления KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12) модифицируют для дополнительного содержания гидрофобной группы. В одном варианте осуществления гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
В других вариантах осуществления по меньшей мере один антиген содержит последовательность KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13). В некоторых вариантах осуществления KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13) модифицируют для дополнительного содержания гидрофобной группы. В одном варианте осуществления гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.
В одном варианте осуществления антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]), TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]) и p53 (KYICNSSCM [SEQ. ID. NO. 10]) и их комбинаций.
В одном варианте осуществления антигены содержат одну или несколько из последовательности gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]) и последовательности TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]).
В различных вариантах осуществления по меньшей мере один антиген выбран из группы, состоящей из липопротеина, липопептида и белка или пептида, модифицированного с помощью аминокислотной последовательности, обладающей увеличенной гидрофобностью или уменьшенной гидрофобностью. В некоторых вариантах осуществления один или несколько антигенов представляют собой антиген, модифицированный для увеличения гидрофобности антигена. В одном варианте осуществления по меньшей мере один антиген представляет собой модифицированный белок или пептид. В некоторых вариантах осуществления модифицированный белок или пептид связан с гидрофобной группой. В других вариантах осуществления модифицированный белок или пептид, связанный с гидрофобной группой, дополнительно содержит линкерную последовательность между антигеном и гидрофобной группой. В некоторых вариантах осуществления гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила. В других вариантах осуществления по меньшей мере один антиген представляет собой немодифицированный белок или пептид.
В различных вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, вакцинная композиция индуцирует иммунный ответ у млекопитающего посредством активации пути передачи сигнала митоген-активированной протеинкиназы (MAP). Индукция иммунного ответа посредством адъювантов, таких как катионные липиды, описана, например, в PCT/US2008/057678 (WO/2008/116078; «Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids») и PCT/US2009/040500 (WO/2009/129227; «Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids»), содержание полных описаний обеих из которых приведено в настоящем документе в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления путь передачи сигнала MAP-киназы активируют посредством стимуляции по меньшей мере одной из регулируемых внеклеточными сигналами киназ («ERK»)-1, ERK-2 и p38. В других вариантах осуществления композиция усиливает функциональный ответ антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов у млекопитающего. Термин «млекопитающее» хорошо известен специалистам в данной области. В одном варианте осуществления млекопитающее представляет собой человека.
В одном варианте осуществления, описанном в настоящем документе, представлен способ снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего. Способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор. Ранее описанные варианты осуществления вакцинной композиции являются применимыми для способа снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего, описанных в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления иммуносупрессорная клетка представляет собой супрессорную клетку миелоидного происхождения (MDSC). В других вариантах осуществления иммуносупрессорная клетка представляет собой T-регуляторную клетку.
В различных вариантах осуществления снижение приводит к увеличению ответа T-клеток у млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль T-клетку. В некоторых вариантах осуществления ответ T-клеток представляет собой ответ CD4+ T-клеток. В конкретных вариантах осуществления CD4+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD4+ T-клетку. В некоторых вариантах осуществления ответ T-клеток представляет собой ответ CD8+ T-клеток. В конкретных вариантах осуществления CD8+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD8+ T-клетку.
В различных вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления введение активирует иммунный ответ посредством пути передачи сигнала MAP-киназы в клетках иммунной системы млекопитающего. В различных вариантах осуществления путь передачи сигнала MAP-киназы активируют посредством стимуляции по меньшей мере одной из ERK-1, ERK-2 и p38.
В других вариантах осуществления иммунный ответ активирует цитотоксические T-лимфоциты у млекопитающего. В одном варианте осуществления цитотоксические T-лимфоциты представляют собой CD8+ T-клетки. В другом варианте осуществления введение усиливает функциональный ответ антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов. В другом варианте осуществления иммунный ответ активирует ответ антител у млекопитающего. В других вариантах осуществления иммунный ответ активирует интерферон-гамма (IFN-γ) у млекопитающего.
В одном варианте осуществления, описанном в настоящем документе, представлен способ усиления иммунного ответа у млекопитающего. Способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор. Описанные ранее варианты осуществления вакцинной композиции и способа снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего являются применимыми для способа усиления иммунного ответа у млекопитающего, описанного в настоящем документе.
В одном варианте осуществления, описанном в настоящем документе, представлен способ лечения заболевания у млекопитающего. Способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор. Описанные ранее варианты осуществления вакцинной композиции и способа снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего являются применимыми для способа лечения заболевания у млекопитающего, описанного в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления «лечебное воздействие», «лечить» и «лечение», как применяют в настоящем документе по отношению к инфекционным патогенам, относятся к профилактическому лечению, увеличивающему устойчивость субъекта к инфекции патогеном или уменьшающему вероятность того, что субъект будет инфицирован патогеном; и/или лечению после инфицирования субъекта для борьбы с инфекцией, например, уменьшения или устранения инфекции или предотвращения ее ухудшения. В одном варианте осуществления способ представляет собой профилактическое лечение. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой злокачественную опухоль.
ПРИМЕР 1
Получение адъюванта и адъюванты с включением антигена
Адъюванты можно получать с использованием только катионных липидов. Альтернативно, адъюванты можно получать с использованием смесей катионных липидов и других иммуномодуляторов. Вакцинные композиции можно получать с использованием композиции на основе катионного липида с включением антигена. В настоящем примере DOTAP использовали в качестве иллюстративного катионного липида, и пептидный антиген белка E7 HPV использовали в качестве иллюстративного антигена.
Стерильную воду для инъекций (WFI) или буфер использовали во всех способах, в которых из катионных липидов получали липосомы. В этом примере липосомы получали с использованием липидных пленок. Антиген E7, используемый для включения в липосомы, представлял собой рестрицированный по H-2Db эпитоп CTL (аминокислоты 49-57, RAHYNIVTF [SEQ. ID. NO. 1]), полученный из белка E7 HPV 16. Липидные пленки получали в стеклянных флаконах посредством (1) растворения липидов в органическом растворителе, таком как хлороформ, и (2) выпаривания раствора в хлороформе под устойчивой струей газа сухого азота. Следы органического растворителя удаляли сохранением пленок в вакууме в течение ночи. Затем липидные пленки гидратировали добавлением необходимого количества WFI или буфера для получения конечной концентрации 4-10 мг/мл. Затем суспензию подвергали экструзии до размера 200 нм и хранили при 4°C.
Для получения катионного липида с включением антигена липидную пленку DOTAP регидратировали посредством водного раствора пептида E7. Другие способы, используемые в общем получении липосом, хорошо известные специалистам в данной области, также можно использовать.
ПРИМЕР 2
Эффект вакцинных композиций на антигенспецифический иммунный ответ у несущих опухоли мышей
Различные вакцинные композиции можно сравнивать в соответствии с настоящим описанием и оценивать по их эффектам на антигенспецифический иммунный ответ у несущих опухоли мышей. В этом примере R-DOTAP использовали в качестве иллюстративного катионного липида, пептид E7 использовали в качестве иллюстративного антигена и цитокин GM-CSF использовали в качестве иллюстративного терапевтического фактора. Более того, анти-CD40 Ab и неполный адъювант Фрейнда (IFA) использовали в качестве сравнительных адъювантов.
В этом примере вакцинные композиции получали в соответствии с описанием и оценивали следующие группы:
Группа 1: R-DOTAP-пептид E7 (20 мкг/мышь) и GM-CSF (5 мкг/мышь)
Группа 2: R-DOTAP-пептид E7 (20 мкг/мышь)
Группа 3: GM-CSF (5 мкг/мышь), пептид E7 (100 мкг/мышь), анти-CD40 Ab (20 мкг/мышь) и IFA (50 мкг/мышь)
Группа 4: только R-DOTAP
Группа 5: только GM-CSF
Группа 6: R-DOTAP и GM-CSF
Группа 7: контроль без лечения
Самкам мышей C57BL6 в возрасте 6-8 недель (5 мышей на группу) имплантировали 50000 TC-1 клеток/мышь подкожно в правый бок на сутки 0. На сутки 8, когда все мыши имели опухоли диаметром ~3-4 мм, субъектам из каждой группы вводили вакцинную композицию из соответствующей группы.
Лечение повторяли на сутки 15. Шестью сутками позже (т.е. на сутки 21 после имплантации опухоли) мышей умерщвляли. Селезенки мышей собирали и перерабатывали до тотальных лимфоцитов. Активность IFNγ в присутствии пептида E749-57 по сравнению с контрольным не относящимся к делу пептидом (10 мкг/мл каждого) анализировали посредством ELISPOT. Оценивали количество пятен для повторно стимулированной E749-57 культуры минус количество для повторно стимулированной не относящимся к делу антигеном культуры на миллион спленоцитов.
Как показано на фиг. 1, для группы 1 (т.е. R-DOTAP-пептид E7 и GM-CSF) показано статистически значимое увеличение антигенспецифического иммунного ответа у несущих опухоли мышей по сравнению с другими группами. Для комбинации R-DOTAP-пептид E7 и GM-CSF показан синергический эффект на антигенспецифический иммунный ответ по сравнению с отдельными компонентами. В группе 3 (т.е. GM-CSF, пептид E7, анти-CD40 Ab и IFA) вводили фактор роста и некатионный липидный адъювант, но для нее не показан синергический эффект на иммунный ответ, какой наблюдали в группе 1.
ПРИМЕР 3
Эффект вакцинных композиций на MDSC в микроокружении опухоли у несущих опухоли мышей
Различные вакцинные композиции можно сравнивать в соответствии с настоящим описанием и оценивать по их эффектам на количество MDSC в микроокружении опухоли у несущих опухоли мышей. В этом примере R-DOTAP использовали в качестве иллюстративного катионного липида, пептид E7 использовали в качестве иллюстративного антигена и цитокин GM-CSF использовали в качестве иллюстративного терапевтического фактора.
В этом примере вакцинные композиции получали в соответствии с описанием и оценивали следующие группы:
Группа 1: R-DOTAP-пептид E7 (20 мкг/мышь) и GM-CSF (5 мкг/мышь)
Группа 2: R-DOTAP-пептид E7 (20 мкг/мышь)
Группа 3: только R-DOTAP
Группа 4: только GM-CSF
Группа 5: R-DOTAP и GM-CSF
Группа 6: контроль без лечения
Самкам мышей C57BL6 в возрасте 6-8 недель (5 мышей на группу) имплантировали 50000 TC-1 клеток/мышь подкожно в правый бок на сутки 0. На сутки 8, когда все мыши имели опухоли диаметром ~3-4 мм, субъектам из каждой группы вводили вакцинную композицию из соответствующей группы.
Лечение повторяли на сутки 15. Шестью сутками позже (т.е. на сутки 21 после имплантации опухоли) у мышей собирали ткани опухолей. Образцы опухолей перерабатывали с использованием GentleMACS Dissociator (Miltenyi Biotec, Auburn, CA) и способа гомогенизации солидной опухоли, как предложено производителем.
Количество инфильтрованных в опухоль MDSC (определенных как CD11b+Gr-1+ клетки) анализировали внутри популяции CD44+ клеток (маркер для гематопоэтических клеток) с использованием анализа проточной цитометрии. Количества инфильтрованных в опухоль клеток стандартизованы на 1×106 тотальных клеток опухолей и представлены как средние значения.
Как показано на фиг. 2, как для группы 1 (т.е. R-DOTAP-пептид E7 и GM-CSF), так и для группы 5 (т.е. R-DOTAP-E7 и GM-CSF) показано статистически значимое снижение количества MDSC у несущих опухоли мышей по сравнению с мышами без лечения и мышами после лечения только GM-CSF. Для комбинации R-DOTAP-пептид E7 и GM-CSF показан синергический эффект для снижения количества MDSC по сравнению с отдельными компонентами. Кроме того, для комбинации R-DOTAP и GM-CSF (т.е. без введения антигена) показан сходный синергический эффект для снижения количества MDSC по сравнению с отдельными компонентами.
ПРИМЕР 4
Эффект вакцинных композиций на инфильтрующие опухоль CD8+ T-клетки у несущих опухоли мышей
Различные вакцинные композиции можно сравнивать в соответствии с настоящим описанием и оценивать по их эффектам на количество инфильтрующих опухоль CD8+ T-клеток у несущих опухоли мышей. В этом примере R-DOTAP использовали в качестве иллюстративного катионного липида, пептид E7 использовали в качестве иллюстративного антигена и цитокин GM-CSF использовали в качестве иллюстративного терапевтического фактора.
В этом примере вакцинные композиции получали в соответствии с описанием и оценивали следующие группы:
Группа 1: R-DOTAP-пептид E7 (20 мкг/мышь) и GM-CSF (5 мкг/мышь)
Группа 2: R-DOTAP-пептид E7 (20 мкг/мышь)
Группа 3: только R-DOTAP
Группа 4: только GM-CSF
Группа 5: R-DOTAP и GM-CSF
Группа 6: контроль без лечения
Самкам мышей C57BL6 в возрасте 6-8 недель (5 мышей на группу) имплантировали 50000 TC-1 клеток/мышь подкожно в правый бок на сутки 0. На сутки 8, когда все мыши имели опухоли диаметром ~3-4 мм, субъектам из каждой группы вводили вакцинную композицию из соответствующей группы.
Лечение повторяли на сутки 15. Шестью сутками позже (т.е. на сутки 21 после имплантации опухоли) у мышей собирали ткани опухолей. Образцы опухолей перерабатывали с использованием GentleMACS Dissociator (Miltenyi Biotec, Auburn, CA) и способа гомогенизации солидной опухоли, как предложено производителем.
Количество инфильтрованных в опухоль CD8+ T-клеток анализировали внутри популяции CD44+ клеток (маркер для гематопоэтических клеток) с использованием анализа проточной цитометрии. Количества инфильтрованных в опухоль клеток стандартизованы на 1×106 тотальных клеток опухолей и представлены как средние значения.
Как показано на фиг. 3, как для группы 1 (т.е. R-DOTAP-пептид E7 и GM-CSF), так и для группы 2 (т.е. R-DOTAP-E7) показано статистически значимое увеличение количества инфильтрованных в опухоль CD8+ T-клеток у несущих опухоли мышей по сравнению с другими группами. Для комбинации R-DOTAP-пептид E7 и GM-CSF показан синергический эффект для увеличения количества инфильтрованных в опухоль CD8+ T-клеток по сравнению с отдельными компонентами.
ПРИМЕР 5
Эффект вакцинных композиций на антигенспецифический иммунный ответ у мышей
Различные вакцинные композиции можно сравнивать в соответствии с настоящим описанием и оценивать по их эффектам на антигенспецифический иммунный ответ у мышей. В этом примере R-DOTAP использовали в качестве иллюстративного катионного липида, пептиды TRP-2 и gp100 использовали в качестве иллюстративного антигена и цитокин GM-CSF использовали в качестве иллюстративного терапевтического фактора.
В этом примере вакцинные композиции получали в соответствии с описанием и оценивали следующие группы:
Группа 1: R-DOTAP/TRP-2/gp100 пептид (190 мкг/160 мкг)
Группа 2: R-DOTAP/TRP-2/gp100 пептид/GM-CSF (190 мкг/160 мкг/0,5 мкг)
Самок мышей C57BL6 в возрасте 6-8 недель (4 мыши на группу) использовали в исследовании. На сутки 0 и 8 субъектам из каждой группы вводили вакцинную композицию из соответствующей группы.
Семью сутками позже (т.е. на сутки 14 после первого введения) мышей умерщвляли и их селезенки собирали и перерабатывали до тотальных лимфоцитов. Активность IFNγ в присутствии пептидов TRP-2 и gp-100 по сравнению с контрольным не относящимся к делу пептидом (10 мкг/мл каждого) анализировали посредством ELISPOT. Значения представлены как количество пятен для повторно стимулированной TRP-2 и gp100 культуры минус количество для повторно стимулированной не относящимся к делу антигеном на миллион спленоцитов.
Как показано на фиг.4, для группы 2 (т.е. R-DOTAP/TRP-2/gp100 пептид/GM-CSF) показано статистически значимое увеличение антигенспецифического иммунного ответа у несущих опухоли мышей по сравнению с группой 1, которая не включала GM-CSF.
В то время как изобретение проиллюстрировано и подробно описано в предшествующем описании, такие иллюстрацию и описание следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничивающие по характеру, следует понимать, что описаны только иллюстративные варианты осуществления и что все изменения и модификации, возникающие в пределах объема изобретения, являются желательными для защиты. Специалисты в данной области могут легко разрабатывать свои собственные способы осуществления изобретения, которые включают один или несколько признаков, описанных в настоящем документе, и, таким образом, попадают в объем настоящего описания.

Claims (23)

1. Вакцинная композиция, содержащая катионный липид и терапевтический фактор, где терапевтический фактор представляет собой GM-CSF и
где вакцинная композиция находится в дозе, достаточной для снижения популяции супрессорных клеток миелоидного происхождения у субъекта.
2. Вакцинная композиция по п.1, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.
3. Вакцинная композиция по п.1, где катионный липид представляет собой энантиомер катионного липида.
4. Вакцинная композиция по п.3, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.
5. Способ снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего, где указанный способ включает стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор, и где адъювант представляет собой катионный липид, и где терапевтический фактор представляет собой GM-CSF.
6. Способ по п.5, где иммуносупрессорная клетка представляет собой MDSC.
7. Способ по п.5, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.
8. Способ по п.5, где катионный липид представляет собой DOTAP.
9. Способ по п.5, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.
10. Способ по п.9, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.
11. Способ усиления иммунного ответа у млекопитающего, где указанный способ включает стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор, и где адъювант представляет собой катионный липид, и где терапевтический фактор представляет собой GM-CSF.
12. Способ по п.11, где снижение приводит к увеличению ответа T-клеток у млекопитающего.
13. Способ по п.12, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD8+ T-клеток.
14. Способ по п.11, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.
15. Способ по п.11, где катионный липид представляет собой DOTAP.
16. Способ по п.11, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.
17. Способ по п.16, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.
18. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более антигенов для индуцирования ответа Т-клеток.
19. Композиция по п. 18, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD8+T-клеток, и где CD8+T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD8+T-клетку.
20. Композиция по п. 18, где один или более антигенов представляют собой антиген на основе белка.
21. Композиция по п. 18, где один или более антигенов представляют собой антиген на основе пептида.
22. Композиция по п. 18, где один или более антигенов выбирают из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена.
RU2015101110A 2012-06-15 2013-06-13 Вакцинные композиции с катионными липидами и способы применения RU2649365C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261660172P 2012-06-15 2012-06-15
US61/660,172 2012-06-15
PCT/US2013/045578 WO2013188627A2 (en) 2012-06-15 2013-06-13 Cationic lipid vaccine compositions and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015101110A RU2015101110A (ru) 2016-08-10
RU2649365C2 true RU2649365C2 (ru) 2018-04-02

Family

ID=49758890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015101110A RU2649365C2 (ru) 2012-06-15 2013-06-13 Вакцинные композиции с катионными липидами и способы применения

Country Status (12)

Country Link
US (4) US10286064B2 (ru)
EP (2) EP3632464A1 (ru)
JP (1) JP6348489B2 (ru)
KR (1) KR20150058139A (ru)
CN (1) CN105163753B (ru)
AU (1) AU2013274235B2 (ru)
CA (1) CA2876656C (ru)
ES (1) ES2777935T3 (ru)
IL (1) IL236270B (ru)
RU (1) RU2649365C2 (ru)
TW (2) TWI589298B (ru)
WO (1) WO2013188627A2 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8877206B2 (en) 2007-03-22 2014-11-04 Pds Biotechnology Corporation Stimulation of an immune response by cationic lipids
EP2276495B1 (en) 2008-04-17 2018-11-21 PDS Biotechnology Corporation Stimulation of an immune response by enantiomers of cationic lipids
CA2876656C (en) 2012-06-15 2023-09-26 Pds Biotechnology Corporation Cationic lipid vaccine compositions and methods of use
JP2015530413A (ja) 2012-09-21 2015-10-15 ベデュ−アッド，フランク 改良されたワクチン組成物および使用方法
EP4092112A1 (en) 2015-11-13 2022-11-23 PDS Biotechnology Corporation Lipids as synthetic vectors to enhance antigen processing and presentation ex-vivo in dendritic cell therapy
WO2018067822A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Pds Biotechnology Corporation Methods to alter the tumor microenvironment for effective cancer immunotherapy
CA3039211A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Pds Biotechnology Corporation Novel hpv16 non hla-restricted t-cell vaccines, compositions and methods of use thereof
IL275145B1 (en) * 2017-12-05 2024-08-01 Pds Biotechnology Corp Methods and compounds containing cationic lipids for type 1 interferon gene stimulation
CN111423504B (zh) * 2020-04-17 2021-03-26 安徽高安生物医学科技有限公司 黑色素瘤特异性抗原肽、肽复合物以及人工抗原呈递细胞
US20220160867A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-26 Pds Biotechnology Corporation Methods and compositions comprising cationic lipids for immunotherapy by direct tumor injection

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2311911C2 (ru) * 2002-07-05 2007-12-10 Липоксен Текнолоджиз Лимитед Способ усиления иммунного ответа при вакцинации нуклеиновой кислотой
US20080152665A1 (en) * 2006-09-01 2008-06-26 Claude Leclerc Therapy of cancer based on targeting adaptive, innate and/or regulatory component of the immune response
US20100239657A1 (en) * 2006-11-09 2010-09-23 Mogam Biotechnology Research Institute Composite for liver-specific delivery and release of therapeutic nucleic acids or drugs
US20110110972A1 (en) * 2008-04-17 2011-05-12 Pds Biotechnology Corporation Stimulation of an immune response by enantiomers of cationic lipids
US20110305713A1 (en) * 2005-10-21 2011-12-15 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc Methods and compositions to enhance vaccine efficacy by reprogramming regulatory t cells

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2167480A (en) 1927-11-02 1939-07-25 Rca Corp Signaling
WO1993003709A1 (en) 1991-08-16 1993-03-04 Vical, Inc. Composition and method for treating cystic fibrosis
IL105554A (en) * 1992-05-05 1999-08-17 Univ Leiden Peptides of human papillomavirus for use in preparations elicit a human T cell response
CA2689696C (en) * 1999-02-26 2013-08-06 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles
BR0011732B1 (pt) * 1999-06-10 2014-02-04 Vacinas de dna para animais de companhia e de esporte
NZ554710A (en) * 2004-12-13 2010-03-26 Peplin Research Pty Ltd Treatment of solid cancers with angeloyl substituted ingenanes
AU2006206267A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Introgen Therapeutics, Inc. Topical administration permitting prolonged exposure of target cells to therapeutic and prophylactic nucleic acids
US8877206B2 (en) 2007-03-22 2014-11-04 Pds Biotechnology Corporation Stimulation of an immune response by cationic lipids
WO2008148057A2 (en) 2007-05-23 2008-12-04 Vical Incorporated Cationic lipids compositions and methods for enhancing immune responses to vaccines
JP2012519484A (ja) * 2009-03-06 2012-08-30 マウント・シナイ・スクール・オヴ・メディシン マイクロｒｎａ応答要素を含む弱毒化生インフルエンザウイルスワクチン
CA2876656C (en) 2012-06-15 2023-09-26 Pds Biotechnology Corporation Cationic lipid vaccine compositions and methods of use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2311911C2 (ru) * 2002-07-05 2007-12-10 Липоксен Текнолоджиз Лимитед Способ усиления иммунного ответа при вакцинации нуклеиновой кислотой
US20110305713A1 (en) * 2005-10-21 2011-12-15 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc Methods and compositions to enhance vaccine efficacy by reprogramming regulatory t cells
US20080152665A1 (en) * 2006-09-01 2008-06-26 Claude Leclerc Therapy of cancer based on targeting adaptive, innate and/or regulatory component of the immune response
US20100239657A1 (en) * 2006-11-09 2010-09-23 Mogam Biotechnology Research Institute Composite for liver-specific delivery and release of therapeutic nucleic acids or drugs
US20110110972A1 (en) * 2008-04-17 2011-05-12 Pds Biotechnology Corporation Stimulation of an immune response by enantiomers of cationic lipids

Also Published As

Publication number Publication date
JP6348489B2 (ja) 2018-07-04
WO2013188627A3 (en) 2014-02-06
CA2876656A1 (en) 2013-12-19
US10828364B2 (en) 2020-11-10
EP2861245B1 (en) 2019-10-16
US20190374635A1 (en) 2019-12-12
JP2015521601A (ja) 2015-07-30
IL236270A0 (en) 2015-02-26
TW201412330A (zh) 2014-04-01
US20210346496A1 (en) 2021-11-11
KR20150058139A (ko) 2015-05-28
US20210100898A1 (en) 2021-04-08
US20150132340A1 (en) 2015-05-14
EP2861245A2 (en) 2015-04-22
CA2876656C (en) 2023-09-26
CN105163753A (zh) 2015-12-16
AU2013274235A1 (en) 2015-02-12
EP2861245A4 (en) 2016-01-27
ES2777935T3 (es) 2020-08-06
RU2015101110A (ru) 2016-08-10
WO2013188627A2 (en) 2013-12-19
TW201737939A (zh) 2017-11-01
US10286064B2 (en) 2019-05-14
CN105163753B (zh) 2018-12-21
AU2013274235B2 (en) 2018-01-18
IL236270B (en) 2019-11-28
TWI589298B (zh) 2017-07-01
EP3632464A1 (en) 2020-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2649365C2 (ru) Вакцинные композиции с катионными липидами и способы применения
US20190275145A1 (en) Particulate vaccine formulations
RU2530555C2 (ru) Стимуляция иммунного ответа энантиомерами катионных липидов
MXPA05013746A (es) Conjugados de esfingoide-polialquilamina para vacunacion.
EA023397B1 (ru) Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
US7906122B2 (en) Sphingoid polyalkylamine conjugates for Hepatitis B virus vaccination
Wang et al. Immune responses to varicella-zoster virus glycoprotein E formulated with poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles and nucleic acid adjuvants in mice
KR20160077214A (ko) 헨드라 및 니파 바이러스 ｇ 당단백질 면역원성 조성물
CN114939159A (zh) 一种载病毒抗原和佐剂的多级靶向载体的构建及应用
JP7370983B2 (ja) ヘンドラウイルス感染症及びニパウイルス感染症に対するワクチン
CA2653226A1 (en) Liposomes and immunopotentiating compositions containing the same
IL172464A (en) Couplings of polyalkylamine sphingoid for vaccination