JP2015530413A - 改良されたワクチン組成物および使用方法 - Google Patents

改良されたワクチン組成物および使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントがカチオン性脂質であるワクチン組成物を提供する。また、この開示は、ワクチン組成物を使用して、哺乳動物において疾患を治療する方法、哺乳動物において疾患を予防する方法、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法も提供する。さまざまな抗原の交叉提示は、アジュバント特性を有するカチオン性脂質と一緒に特定の抗原を調製することによって達成可能である。

Description

関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）により、２０１２年９月２１日にファイルされた米国仮特許出願第６１／７０３，８１４号の優先権の利益を主張し、その開示内容全体を本明細書に援用する。
免疫学の分野に対する関心が高まり、研究調査が重ねられているにもかかわらず、現在、マラリア、ＨＩＶ、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、結核などの感染性のさまざまな病原体または疾患に対して適切な効果を発揮するワクチンが欠如している。たとえば、現在のインフルエンザワクチンは、ウイルス由来の２種類の表面タンパク質であるヘマグルチニンとノイラミニダーゼに対する抗体を誘導する。このため、現在のインフルエンザワクチンは、ワクチンに存在するこれらのタンパク質の複数の形態を発現するウイルス株による感染を効果的に予防するだけである。しかしながら、これら２種類の表面タンパク質は、変異や再集合の結果として頻繁に変化する。よって、新たに形成されるウイルス株のヘマグルチニンおよびノイラミニダーゼ表面タンパク質を含むよう、毎年、インフルエンザワクチンを調製しなおさなければならない。
さらに、インフルエンザウイルスへの感染、特にＨ１Ｎ１やＨ５Ｎ１などの流行株は、健康上の世界的なリスクが増え続けていることを象徴している。このリスクは、高齢者ならびに慢性疾患を抱える人々で有意に高くなり、これらの患者集団で死亡率の上昇につながることも多い。ワクチン接種は、疾患の制御が成功してきた手段のひとつである。しかしながら、流行病の場合に現状では製造方法が原因でワクチンの入手に限界が生じる可能性があり、高齢者では効力にも限度があることから、一層効率的な製造方法のみならず、一層効果的なインフルエンザワクチンが求められている。複数の病原体株に対して効果が発揮される、感染性の病原体に対するインフルエンザワクチンなどのワクチンが、さかんに求められている（これらのワクチンは、「万能ワクチン」と呼ばれている）。さらに、現在のインフルエンザワクチンの効力には、大きなばらつきがある。特にインフルエンザの流行株に関わる健康上のリスクがゆえに、インフルエンザ抗原に適合可能で現在の抗原系統の投与量を低減できる安全かつ効果的なアジュバントも、さかんに求められている。
マラリア、ＨＩＶ、Ｃ型肝炎、結核などの病原体は細胞内に入り込むため、感染細胞の除去には強い細胞免疫（細胞障害応答（ＣＴＬ）を含む）の誘導が必要になる。ミョウバンおよびフロイントアジュバントなどの従来のアジュバントで抗体応答の発生を刺激できることは、十分に立証されている。また、いくつかのアジュバントは、Ｔ細胞エピトープペプチドと一緒に調製されるとＴ細胞応答を誘発できることも、十分に立証されている。しかしながら、現在のアジュバントのほとんどは、タンパク質全体またはウイルスのサブユニットワクチンまたは細菌のサブユニットワクチン（のみならず、ウイルスの生ワクチンや弱毒化ワクチン）と一緒に調製されると、細胞性免疫応答と抗体混合免疫応答の両方を誘導するためのＭＨＣクラスＩおよびクラスＩＩの両方を介した提示用に抗原を内在化して処理する能力を欠いている。現在、多くのワクチンで、液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方を適切な効果のものとするよう刺激が必要になることが理解されている。現在、ＭＨＣクラスＩ拘束性ＣＤ８＋Ｔ細胞の同時生成は、ウイルスおよび他の細胞内感染向けのワクチンにとって不可欠であることが知られている。このため、組換え抗原を含む生きていないベクターや弱毒病原体をベースにしたワクチンの開発には、障害が存在する。なぜなら、このような作用物質が抗原処理のＭＨＣクラスＩとクラスＩＩの両方の拘束性経路にアクセスする必要があるからである。
特に、クラスＩとクラスＩＩの処理経路による外来性タンパク質の処理を伴う「交叉提示」を可能にすることで、さまざまな細菌およびウイルス病原体に対するサブユニットや生きた病原体のワクチンの保護力を改善するための方法が、極めて望ましい。クラスＩとクラスＩＩの処理経理による「交叉提示」を可能にすると、抗体応答とＴ細胞応答の両方を生じる。
上述したように、トリインフルエンザを引き起こすＨ５Ｎ１ウイルス株など、インフルエンザのエマージング株に見られるタンパク質に対する免疫の誘導は困難であった。一般に、問題が発生するのは、季節性ではあるが新しくはないウイルス株を認識できるメモリー細胞の存在がゆえの側面もあると考えられている。しかしながら、新たなエマージングウイルス株は季節性のインフルエンザ株とは抗原的に一層異なるため、このような株から保護するには、一次応答が必要である。こうした一次応答には通常、アジュバントの追加が必要となる。
インフルエンザワクチンにアジュバント（たとえば、ＭＦ５９、ＡＳＯ３またはアルミニウム塩）を追加すると、抗体価と抗体の持続性が高くなる。しかしながら、これらの手法は、ウイルスの別個のサブタイプに対する交叉反応性を与えるものではない。一方、ＣＤ８＋Ｔ細胞であれば、ウイルスの変化が乏しい部分を認識するため、新たなワクチンによって誘導し得る、より多くの交叉反応的な応答を与えられるであろう。
インフルエンザワクチン開発ならびに他の病原体に対するワクチンの焦点が、最近になって、より多くの交叉反応的な保護を与えることができるかもしれないメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の作製に向いてきている。上述したように、ＣＤ８＋Ｔ細胞が認識する抗原はウイルスの変化の乏しい部分に認められる。従来、いくつかの手法が試みられてきた。たとえば、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって認識されるペプチドを、ＤＣのＴＬＲを活性化する脂質部分であるＰａｍ−２−Ｃｙｓと組み合わせ、保護性のＣＤ８＋Ｔ細胞をプライムすることがなされてきた。このワクチンは、経鼻経路で投与されると、肺に移行する保護性のＣＤ８＋Ｔ細胞を生成する。
ＣＤ８＋Ｔ細胞は、細胞質に入り込むウイルスなどの因子の検出に特異的であり、ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する抗原提示に必要な条件は、ＣＤ４ヘルパーＴ細胞の場合とは異なる。抗原は、ＭＨＣでコードされる分子によって細胞表面に輸送される。内在化された抗原はＭＨＣクラスＩＩによって細胞表面まで運ばれ、これによってＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化が促進される。対照的に、内在性の抗原はＭＨＣクラスＩによって細胞表面に到達し、これによってＣＤ８＋Ｔ細胞が活性化される。細胞障害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋）を活性化するには、ＤＣによって内在化される抗原が細胞表面に再び表れる前にＭＨＣクラスＩ経路と交叉する、すなわち交叉提示と呼ばれる過程が必要であり、そのためにＤＣの特定のサブセットが特殊化されている。抗原の交叉提示を活性化できるアジュバント系が、さかんに求められており、新世代のワクチンの開発には必須である。
たとえば肝炎、ＨＩＶ、マラリアなど、抗体では十分な保護が得られない他の感染もいくつか存在する。これらの事例では、効果的に保護するには、抗体による液性免疫と、サイトカインによって免疫細胞を活性化する細胞障害性Ｔ細胞またはＴ細胞に依存する細胞性の免疫の両方が必要になる場合もある。
樹状細胞（ＤＣ）は、Ｔ細胞応答の開始における一次抗原提示細胞であるため、アジュバント利用時の主な標的とされている。感染が存在すると、微生物成分に対しては、シグナルはパターン認識受容体（ＰＲＲ）によって直接ＤＣに送られ、微生物成分を認識する他の自然免疫細胞によって放出される炎症性サイトカインによって間接的に送られる。これらのシグナルは、ＤＣの成熟とその二次リンパ臓器への移行を誘導し、この臓器でＤＣはナイーブＴ細胞と相互作用してこれを活性化する。ＤＣの成熟には、細菌タンパク質の処理の増加と主要組織適合抗原（ＭＨＣ）分子上のＴ細胞に対する細菌タンパク質の提示が必要である。
いくつかのアジュバントは、エフェクター部位で抗菌作用を活性化するＩＦＮγ−生成Ｔヘルパー細胞によって特徴付けられる、Ｔヘルパー細胞（ＴＨ１）応答を誘導するシグナルを活性化することが示されている。サポニンなどのアジュバントは、ＴＨ１応答をドライブし、ＤＣにおけるＩＬ−１２を誘導することによって働くと考えられている。しかしながら、アルミニウム塩は、ＴＬＲによるシグナル伝達を直接的には誘導せず、ＤＣによるＩＬ−１２の生成を刺激もしない。むしろ、アルミニウムベースのアジュバントは、ＴＨ２応答をドライブすることが見いだされている。
アジュバントは、さまざまな機序によって作用し、交叉提示を引き起こす能力は、最終的にはアジュバントの機序に依存する。アジュバントの作用を達成する機序には、徐放デポー作用を生むための注射部位での局所的な抗原保持も含まれ、こうして抗原提示細胞に対する抗原の放出を遅らせることができる。また、アジュバントは、免疫系の細胞を抗原デポーに引きつける化学誘因物質として作用（ａｔ）でき、その後、このような細胞を刺激して免疫応答を引き出すことができる。今まで最もよく用いられているアジュバントは、ミョウバン（水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウム）であった。ミョウバンを含むほとんどのアジュバントが、抗原に対する抗体応答を強めることについてのみ効果的である。ＭＰＬなどのアジュバントは、抗体応答を活性化でき、Ｔ細胞エピトープペプチドと一緒に調製されると、ＣＴＬ応答を引き出すことが示されてきた。
上述したように、カチオン性脂質およびＭＰＬなどのいくつかのアジュバントは、ペプチドと一緒に調製されるとＴ細胞応答を引き出すことができるが、個体が異なればそのＴ細胞によって認識されるペプチド断片も異なるため、抗原全体ではなくペプチド断片だということは、重大な制約である。結果的に、極めて多数の異なる断片を同定し、このようなワクチンの中に含めなければならなくなるであろう。また、ペプチドが保護的な抗体応答を引き出す能力は弱く、いくつかのペプチドには存在しないことが知られている。
将来有望な手法のひとつに、異なるウイルス間で高度に保存されるＮＰなどの内在性タンパク質に対するＣＴＬを誘導することがある。ヘマグルチニン（ＨＡ）Ｔ細胞エピトープも、抗体エピトープよりはバリエーションが少ない。しかしながら、Ｆｌｕｚｏｎｅなどの既存の不活性化ワクチンは、ほとんどがＨＡタンパク質からなり、依然として有意なＣＤ８ Ｔ細胞応答を生じることはない。
細胞内病原体による感染をなくす上で、ＣＴＬおよびＴＨ１細胞の両方による感染細胞の死滅が有効であると報告されている。しかしながら、特定の事例（たとえば、Ｂ型肝炎ウイルスによる肝臓の感染など）では、ＩＦＮγ−生成ＣＤ８＋Ｔ細胞が一層効果的な保護を与える。なぜなら、最小限の宿主細胞死でウイルスを排除できるからである。同様に、ＩＦＮγ−生成ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＲＴＳすなわち、Ｓマラリアワクチンを接種した個体における保護と関連があることが知られている。このワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス由来の表面タンパク質に融合した寄生生物由来のタンパク質を含む。マラリア感染から保護するには、寄生生物のライフサイクルの異なる段階で発現される複数の抗原を標的にした液性免疫と細胞性免疫の両方が必要であることが報告されている。成功しているほとんどのマラリアｌワクチンに用いられているアジュバント系は、ＡＳ０２すなわち、特定の系に調製されたサポニンアジュバント成分とＴＬＲアゴニストＭＰＬの両方を含むコンビネーションアジュバント調製物である。特に、交叉提示を誘導し、よって免疫した個体で適度なレベルの保護を誘導するためには、サポニンおよびＭＰＬアジュバントを両方一緒にする必要がある。しかしながら、これとは対照的に、水酸化アルミニウムおよびＭＰＬ（ＡＳ０４）と一緒に、あるいは水中油滴型エマルション（ＡＳ０３）で同じ抗原を使用したワクチンは、高いレベルで抗体を誘導したが、感染から保護することはできなかった。
生きた弱毒ウイルスおよび細菌のワクチンは、免疫系のすべてのアームを活性化できるが、アジュバントは、今のところこのゴールには到達していない。アルミニウム塩などのアジュバントをＭＰＬと組み合わせるか、あるいはＤＮＡで初回免疫した後にウイルスまたは細菌ベクターで追加免疫するプライムブースト戦略を使用することで、液性応答と細胞性応答の両方を活性化できる可能性がある。しかしながら、このような複数のアジュバントからなる系は複雑で、調製や安全上の障害を生じる可能性がある。
このため、インフルエンザウイルスなどの病原体の異なるサブタイプに対して広い交叉保護免疫を効果的に誘導する新たなワクチン組成物に需要がある。また、細菌、ウイルス、真菌によって生じるものなどの疾患を治療および予防する効果的で新規な方法も、非常に望ましい。したがって、本開示は、望ましい特性を呈し、１種類以上の抗原の交叉提示に対する、関連のある利点を提供し、液性および／または細胞性免疫応答が達成されるワクチン組成物および当該組成物を使用する方法を提供する。
本開示は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、ワクチン組成物を提供する。また、この開示は、ワクチン組成物を使用して、哺乳動物において疾患を治療する方法、哺乳動物において疾患を予防する方法、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法も提供する。さまざまな抗原の交叉提示は、アジュバント特性を有するカチオン性脂質と一緒に特定の抗原を調製することによって達成可能である。
本開示によるワクチン組成物および方法は、従来技術における他の組成物および方法に比して、いくつかの利点を提供する。第１に、このワクチン組成物は、インフルエンザの異なるサブタイプに対する広い交叉保護免疫のみならず、複数のインフルエンザ株に対する保護を与えることのできる万能インフルエンザワクチンの開発を誘導できる。
第２に、このワクチン組成物は、液性応答と細胞性応答の両方の強い増加を示し、アジュバントの組み合わせまたはウイルスベクターを必要としない新世代の単純なワクチンを開発するための単純なアジュバントプラットホームを提供できる。この抗ウイルスおよび抗細菌ワクチンの開発にあたって「交叉提示」を引き出す手法は、さまざまな疾患からの保護とその治癒の点で改善されたワクチン開発に向けた新規かつコスト効率の良い手法を提供できるであろう。
第３に、このインフルエンザワクチン組成物は、ＨＡタンパク質に対する増強された細胞性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答がゆえに複数のＴ細胞エピトープペプチドを使用する必要性なく万能インフルエンザワクチンを開発する新たな手法ならびに、これによって生じる、ＣＤ８ Ｔ細胞エピトープが保存されることがわかっている株間の「交叉反応性」を提供できる。
番号を付与した以下の実施形態が企図されるが、これらは限定的なものではない。
１．少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、ワクチン組成物。
２．カチオン性脂質は、非ステロイド系のカチオン性脂質である、項１に記載のワクチン組成物。
３．カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＥＰＣ、それらの組み合わせからなる群から選択される、項１または項２に記載のワクチン組成物。
４．カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰである、項１から項３のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
５．カチオン性脂質は、ＤＯＴＭＡである、項１から項３のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６．カチオン性脂質は、ＤＯＥＰＣである、項１から項３のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
７．アジュバントは、上記カチオン性脂質のエナンチオマーである、項１から項６のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
８．エナンチオマーは精製されている、項７に記載のワクチン組成物。
９．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰまたはＳ−ＤＯＴＡＰである、項７または項８に記載のワクチン組成物。
１０．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰである、項７または項８に記載のワクチン組成物。
１１．エナンチオマーはＳ−ＤＯＴＡＰである、項７または項８に記載のワクチン組成物。
１２．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＭＡまたはＳ−ＤＯＴＭＡである、項７または項８に記載のワクチン組成物。
１３．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＭＡである、項７または項８に記載のワクチン組成物。
１４．エナンチオマーはＳ−ＤＯＴＭＡである、項７または項８に記載のワクチン組成物。
１５．エナンチオマーはＲ−ＤＯＥＰＣまたはＳ−ＤＯＥＰＣである、項７または項８に記載のワクチン組成物。
１６．エナンチオマーはＲ−ＤＯＥＰＣである、項７または項８に記載のワクチン組成物。
１７．エナンチオマーはＳ−ＤＯＥＰＣである、項７または項８に記載のワクチン組成物。
１８．１種類以上の抗原はタンパク質系抗原である、項１から項１７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
１９．１種類以上の抗原はペプチド系抗原である、項１から項１７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
２０．１種類以上の抗原はウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、病原性抗原からなる群から選択される、項１から項１９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
２１．１種類以上の抗原はウイルス抗原である、項１から項１９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
２２．１種類以上の抗原は真菌抗原である、項１から項１９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
２３．１種類以上の抗原は細菌抗原である、項１から項１９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
２４．１種類以上の抗原は病原性抗原である、項１から項１９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
２５．少なくとも１種類の抗原は病原体の保存領域由来の抗原である、項１から項２４のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
２６．病原性抗原は合成抗原または組換え抗原である、項２４に記載のワクチン組成物。
２７．少なくとも１種類の抗原は、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）、ＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）、ＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）、ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）、ＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）、ＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）、ＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）、ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）、ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）、ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）、及びＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）からなる群から選択される、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
２８．少なくとも１種類の抗原は、ｇｐ１００（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）、ＴＲＰ２（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）、ｐ５３（ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ［配列番号１０］）、及びそれらの組み合わせで構成される群から選択される、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
２９．抗原はｇｐ１００（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）およびＴＲＰ２（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３０．抗原はＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３１．抗原はＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３２．抗原はＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３３．抗原はＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３４．抗原はＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３５．抗原はＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３６．抗原はＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３７．抗原はＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３８．抗原はＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
３９．抗原はＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
４０．抗原はＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）である、項１から項２０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
４１．少なくとも１種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたか、または疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される、項１から項４０のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
４２．１種類以上の抗原は、脂質付加抗原あるいは、当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である、項１から項４１のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
４３．少なくとも１種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである、項１から項４２のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
４４．修飾されたタンパク質またはペプチドは疎水基に結合されている、項１から項４３のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
４５．疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む、項１から項４４のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
４６．疎水基はパルミトイル基である、項４５に記載のワクチン組成物。
４７．少なくとも１種類の抗原は修飾されていないタンパク質またはペプチドである、項１から項４６のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
４８．ワクチン組成物は万能ワクチンである、項１から項４７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
４９．ワクチン組成物は抗ウイルスワクチンである、項１から項４８のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
５０．ワクチン組成物は抗真菌ワクチンである、項１から項４８のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
５１．ワクチン組成物は抗細菌ワクチンである、項１から項４８のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
５２．ワクチン組成物はインフルエンザワクチンである、項１から項４８のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
５３．インフルエンザワクチンは万能インフルエンザワクチンである、項５２に記載のワクチン組成物。
５４．インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、項５２または項５３に記載のワクチン組成物。
５５．抗原はヘマグルチニン抗原である、項５４に記載のワクチン組成物。
５６．ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域ＨＡ５１８〜５２６を含む、項５５に記載のワクチン組成物。
５７．インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、項５５に記載のワクチン組成物。
５８．インフルエンザワクチンはＨ３Ｎ２ワクチンである、項５２から項５７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
５９．インフルエンザワクチンはＮ１Ｎ１ワクチンである、項５２から項５７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６０．インフルエンザワクチンはブリスベンワクチンである、項５２から項５７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６１．インフルエンザワクチンはＨ１Ｎ１ワクチンである、項５２から項５７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６２．インフルエンザワクチンは１種類以上のインフルエンザウイルス由来の１種類以上のタンパク質抗原を含む、項５２から項６１のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６３．インフルエンザワクチンは不活性化ウイルス（たとえば、不活性化全粒子ウイルス）を含む、項５２から項６２のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６４．インフルエンザワクチンは弱毒ウイルスを含む、項５２から項６１のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６５．インフルエンザワクチンは破壊されたウイルスを含む、項５２から項６１のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６６．インフルエンザワクチンは組換えウイルスを含む、項５２から項６１のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６７．ワクチン組成物は液性免疫応答を誘導できる、項１から項６７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
６８．液性免疫応答は抗体応答である、項６７に記載のワクチン組成物。
６９．ワクチン組成物は病原体の保存領域に対する液性免疫応答を誘導できる、項１から項６８のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
７０．ワクチン組成物は細胞性免疫応答を誘導できる、項１から項６９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
７１．細胞性免疫応答はＴ細胞応答である、項７０に記載のワクチン組成物。
７２．Ｔ細胞応答はＣＤ８＋Ｔ細胞応答である、項７１に記載のワクチン組成物。
７３．ワクチン組成物は病原体の保存領域に対する細胞性免疫応答を誘導できる、項１から項７２のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
７４．ワクチン組成物は患者において液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導できる、項１から項７３のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
７５．ワクチン組成物は１種類以上の抗原を交叉提示できる、項１から項７４のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
７６．ワクチン組成物は液性免疫応答および細胞性免疫応答を生じる、項１から項７５のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
７７．ワクチン組成物は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって、哺乳動物において免疫応答を誘導する、項１から項７６のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
７８．ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ（「ＥＲＫ」）−１、ＥＲＫ−２、ｐ３８のうちの少なくとも１つを刺激することによって活性化される、項７７に記載のワクチン組成物。
７９．ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔリンパ球応答を増強する、項１から項７８のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
８０．哺乳動物はヒトである、項７９に記載のワクチン組成物。
８１．有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において疾患を治療する方法であって、ワクチン組成物は少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、方法。
８２．疾患は病原性疾患である、項８１に記載の方法。
８３．疾患は、ある病原体の複数の株によって引き起こされる、項８１または項８２に記載の方法。
８４．疾患はインフルエンザである、項８１から項８３のいずれか１項に記載の方法。
８５．哺乳動物において液性免疫応答を誘導する、項８１から項８４のいずれか１項に記載の方法。
８６．液性免疫応答は抗体応答である、項８５に記載の方法。
８７．液性免疫応答は病原体の保存領域に対するものである、項８５または項８６に記載の方法。
８８．哺乳動物において細胞性免疫応答を誘導する、項８１から項８７のいずれか１項に記載の方法。
８９．細胞性免疫応答はＴ細胞応答である、項８８に記載の方法。
９０．Ｔ細胞応答はＣＤ８＋Ｔ細胞応答である、項８９に記載の方法。
９１．細胞性免疫応答は病原体の保存領域に対するものである、項８８から項９０のいずれか１項に記載の方法。
９２．哺乳動物において液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する、項８８から項９１のいずれか１項に記載の方法。
９３．カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である、項８８から項９２のいずれか１項に記載の方法。
９４．カチオン性脂質はＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＥＰＣ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項８８から項９３のいずれか１項に記載の方法。
９５．カチオン性脂質はＤＯＴＡＰである、項８８から項９４のいずれか１項に記載の方法。
９６．カチオン性脂質、ＤＯＴＭＡである、項８８から項９４のいずれか１項に記載の方法。
９７．カチオン性脂質はＤＯＥＰＣである、項８８から項９４のいずれか１項に記載の方法。
９８．アジュバントはカチオン性脂質のエナンチオマーである、項８８から項９７のいずれか１項に記載の方法。
９９．エナンチオマーは精製されている、項９８に記載の方法。
１００．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰまたはＳ−ＤＯＴＡＰである、項９８または項９９に記載の方法。
１０１．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰである、項９８または項９９に記載の方法。
１０２．エナンチオマーはＳ−ＤＯＴＡＰである、項９８または項９９に記載の方法。
１０３．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＭＡまたはＳ−ＤＯＴＭＡである、項９８または項９９に記載の方法。
１０４．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＭＡである、項９８または項９９に記載の方法。
１０５．エナンチオマーはＳ−ＤＯＴＭＡである、項９８または項９９に記載の方法。
１０６．エナンチオマーはＲ−ＤＯＥＰＣまたはＳ−ＤＯＥＰＣである、項９８または項９９に記載の方法。
１０７．エナンチオマーはＲ−ＤＯＥＰＣである、項９８または項９９に記載の方法。
１０８．エナンチオマーはＳ−ＤＯＥＰＣである、項９８または項９９に記載の方法。
１０９．１種類以上の抗原はタンパク質系抗原である、項８１から項１０９のいずれか１項に記載の方法。
１１０．１種類以上の抗原はペプチド系抗原である、項８１から項１０９のいずれか１項に記載の方法。
１１１．１種類以上の抗原は、ウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、及び病原性抗原からなる群から選択される、項８１から項１１０のいずれか１項に記載の方法。
１１２．１種類以上の抗原はウイルス抗原である、項８１から項１１０のいずれか１項に記載の方法。
１１３．１種類以上の抗原は真菌抗原である、項８１から項１１０のいずれか１項に記載の方法。
１１４．１種類以上の抗原は細菌抗原である、項８１から項１１０のいずれか１項に記載の方法。
１１５．１種類以上の抗原は病原性抗原である、項８１から項１１０のいずれか１項に記載の方法。
１１６．少なくとも１種類の抗原は病原体の保存領域由来の抗原である、項８１から項１１５のいずれか１項に記載の方法。
１１７．病原性抗原は合成抗原または組換え抗原である、項１１５または項１１６に記載の方法。
１１８．少なくとも１種類の抗原は、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）、ＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）、ＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）、ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）、ＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）、ＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）、ＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）、ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）、ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）、ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）、及びＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）からなる群から選択される、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１１９．少なくとも１種類の抗原は、ｇｐ１００（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）、ＴＲＰ２（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）、ｐ５３（ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ［配列番号１０］）、及びそれらの組み合わせで構成される群から選択される、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２０．抗原はｇｐ１００（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）およびＴＲＰ２（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２１．抗原はＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２２．抗原はＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２３．抗原はＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２４．抗原はＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２５．抗原はＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２６．抗原はＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２７．抗原はＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２８．抗原はＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１２９．抗原はＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１３０．抗原はＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１３１．抗原はＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）である、項８１から項１１７のいずれか１項に記載の方法。
１３２．少なくとも１種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたまたは疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される、項８１から項１３１のいずれか１項に記載の方法。
１３３．１種類以上の抗原は、脂質付加抗原、または当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である、項８１から項１３２のいずれか１項に記載の方法。
１３４．少なくとも１種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである、項８１から項１３３のいずれか１項に記載の方法。
１３５．修飾されたタンパク質またはペプチドは、疎水基に結合されている、項１３４に記載の方法。
１３６．疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは、抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む、項１３４または項１３５に記載の方法。
１３７．疎水基はパルミトイル基である、項１３６に記載の方法。
１３８．少なくとも１種類の抗原は、修飾されていないタンパク質またはペプチドである、項８１から項１３７のいずれか１項に記載の方法。
１３９．ワクチン組成物は万能ワクチンである、項８１から項１３８のいずれか１項に記載の方法。
１４０．ワクチン組成物は抗ウイルスワクチンである、項８１から項１３８のいずれか１項に記載の方法。
１４１．ワクチン組成物は抗真菌ワクチンである、項８１から項１３８のいずれか１項に記載の方法。
１４２．ワクチン組成物は抗細菌ワクチンである、項８１から項１３８のいずれか１項に記載の方法。
１４３．ワクチン組成物はインフルエンザワクチンである、項８１から項１３８のいずれか１項に記載の方法。
１４４．インフルエンザワクチンは万能インフルエンザワクチンである、項８１から項１３８のいずれか１項に記載の方法。
１４５．インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、項１４３または項１４４に記載の方法。
１４６．抗原はヘマグルチニン抗原である、項１４５に記載の方法。
１４７．ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域ＨＡ５１８〜５２６を含む、項１４６に記載の方法。
１４８．インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、項１４３または項１４４に記載の方法。
１４９．インフルエンザワクチンはＨ３Ｎ２ワクチンである、項１４３から項１４８のいずれか１項に記載の方法。
１５０．インフルエンザワクチンはＮ１Ｎ１ワクチンである、項１４３から項１４８のいずれか１項に記載の方法。
１５１．インフルエンザワクチンはブリスベンワクチンである、項１４３から項１４８のいずれか１項に記載の方法。
１５２．インフルエンザワクチンはＨ１Ｎ１ワクチンである、項１４３から項１４８のいずれか１項に記載の方法。
１５３．インフルエンザワクチンは１種類以上のインフルエンザウイルス由来の１種類以上のタンパク質抗原を含む、項１４３から項１５２のいずれか１項に記載の方法。
１５４．インフルエンザワクチンは不活性化ウイルス（たとえば、不活性化全粒子ウイルス）を含む、項１４３から項１５３のいずれか１項に記載の方法。
１５５．インフルエンザワクチンは弱毒ウイルスを含む、項１４３から項１５２のいずれか１項に記載の方法。
１５６．インフルエンザワクチンは破壊されたウイルスを含む、項１４３から項１５２のいずれか１項に記載の方法。
１５７．インフルエンザワクチンは組換えウイルスを含む、項１４３から項１５２のいずれか１項に記載の方法。
１５８．ワクチン組成物はマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって、哺乳動物において免疫応答を誘導する、項８１から項１５７のいずれか１項に記載の方法。
１５９．ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路は細胞外シグナル制御キナーゼ（「ＥＲＫ」）−１、ＥＲＫ−２、ｐ３８のうちの少なくとも１つを刺激することによって活性化される、項１５８に記載の方法。
１６０．ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔリンパ球応答を増強する、項１４３から項１５９のいずれか１項に記載の方法。
１６１．哺乳動物はヒトである、項８１から項１３８のいずれか１項に記載の方法。
１６２．有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において疾患を予防する方法であって、ワクチン組成物は少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、方法。
１６３．疾患は病原性疾患である、項１６２に記載の方法。
１６４．疾患はある病原体の複数の株によって引き起こされる、項１６２または項１６３に記載の方法。
１６５．疾患はインフルエンザである、項１６２から項１６４のいずれか１項に記載の方法。
１６６．哺乳動物において液性免疫応答を誘導する、項１６２から項１６５のいずれか１項に記載の方法。
１６７．液性免疫応答は抗体応答である、項１６６に記載の方法。
１６８．液性免疫応答は病原体の保存領域に対するものである、項１６６または項１６７に記載の方法。
１６９．哺乳動物において細胞性免疫応答を誘導する、項１６２から項１６８のいずれか１項に記載の方法。
１７０．細胞性免疫応答はＴ細胞応答である、項１６９に記載の方法。
１７１．Ｔ細胞応答はＣＤ８＋Ｔ細胞応答である、項１７０に記載の方法。
１７２．細胞性免疫応答は病原体の保存領域に対するものである、項１６９から項１７１のいずれか１項に記載の方法。
１７３．哺乳動物において液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する、項１６２から項１７２のいずれか１項に記載の方法。
１７４．カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である、項１６２から項１７３のいずれか１項に記載の方法。
１７５．カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＥＰＣ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項１６２から項１７４のいずれか１項に記載の方法。
１７６．カチオン性脂質はＤＯＴＡＰである、項１６２から項１７５のいずれか１項に記載の方法。
１７７．カチオン性脂質はＤＯＴＭＡである、項１６２から項１７５のいずれか１項に記載の方法。
１７８．カチオン性脂質はＤＯＥＰＣである、項１６２から項１７５のいずれか１項に記載の方法。
１７９．アジュバントはカチオン性脂質のエナンチオマーである、項１６２から項１７８のいずれか１項に記載の方法。
１８０．エナンチオマーは精製されている、項１７９に記載の方法。
１８１．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰまたはＳ−ＤＯＴＡＰである、項１７９または項１８０に記載の方法。
１８２．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰである、項１７９または項１８０に記載の方法。
１８３．エナンチオマーはＳ−ＤＯＴＡＰである、項１７９または項１８０に記載の方法。
１８４．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＭＡまたはＳ−ＤＯＴＭＡである、項１７９または項１８０に記載の方法。
１８５．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＭＡである、項１７９または項１８０に記載の方法。
１８６．エナンチオマーはＳ−ＤＯＴＭＡである、項１７９または項１８０に記載の方法。
１８７．エナンチオマーはＲ−ＤＯＥＰＣまたはＳ−ＤＯＥＰＣである、項１７９または項１８０に記載の方法。
１８８．エナンチオマーはＲ−ＤＯＥＰＣである、項１７９または項１８０に記載の方法。
１８９．エナンチオマーは、Ｓ−ＤＯＥＰＣである、項１７９または項１８０に記載の方法。
１９０．１種類以上の抗原はタンパク質系抗原である、項１６２から項１８９のいずれか１項に記載の方法。
１９１．１種類以上の抗原はペプチド系抗原である、項１６２から項１９０のいずれか１項に記載の方法。
１９２．１種類以上の抗原は、ウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、及び病原性抗原からなる群から選択される、項１６２から項１９１のいずれか１項に記載の方法。
１９３．１種類以上の抗原はウイルス抗原である、項１６２から項１９１のいずれか１項に記載の方法。
１９４．１種類以上の抗原は真菌抗原である、項１６２から項１９１のいずれか１項に記載の方法。
１９５．１種類以上の抗原は細菌抗原である、項１６２から項１９１のいずれか１項に記載の方法。
１９６．１種類以上の抗原は病原性抗原である、項１６２から項１９１のいずれか１項に記載の方法。
１９７．少なくとも１種類の抗原は病原体の保存領域由来の抗原である、項１６２から項１９６のいずれか１項に記載の方法。
１９８．病原性抗原は合成抗原または組換え抗原である、項１６２から項１９７のいずれか１項に記載の方法。
１９９．少なくとも１種類の抗原は、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）、ＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）、ＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）、ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）、ＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）、ＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）、ＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）、ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）、ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）、ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）、及びＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）からなる群から選択される、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２００．少なくとも１種類の抗原は、ｇｐ１００（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）、ＴＲＰ２（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）、ｐ５３（ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ［配列番号１０］）、及びそれらの組み合わせで構成される群から選択される、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２０１．抗原は、ｇｐ１００（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）およびＴＲＰ２（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２０２．抗原はＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２０３．抗原はＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２０４．抗原はＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２０５．抗原はＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２０６．抗原はＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２０７．抗原はＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２０８．抗原はＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２０９．抗原はＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２１０．抗原はＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２１１．抗原はＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２１２．抗原はＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）である、項１６２から項１９８のいずれか１項に記載の方法。
２１３．少なくとも１種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたまたは疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される、項１６２から項２１２のいずれか１項に記載の方法。
２１４．１種類以上の抗原は、脂質付加抗原、あるいは当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である、項１６２から項２１３のいずれか１項に記載の方法。
２１５．少なくとも１種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである、項１６２から項２１３のいずれか１項に記載の方法。
２１６．修飾されたタンパク質またはペプチドは疎水基に結合されている、項２１５に記載の方法。
２１７．疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは、抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む、項２１５または項２１６に記載の方法。
２１８．疎水基はパルミトイル基である、項２１７に記載の方法。
２１９．少なくとも１種類の抗原は修飾されていないタンパク質またはペプチドである、項１６２から項２１８のいずれか１項に記載の方法。
２２０．ワクチン組成物は万能ワクチンである、項１６２から項２１９のいずれか１項に記載の方法。
２２１．ワクチン組成物は抗ウイルスワクチンである、項１６２から項２２０のいずれか１項に記載の方法。
２２２．ワクチン組成物は抗真菌ワクチンである、項１６２から項２１９のいずれか１項に記載の方法。
２２３．ワクチン組成物は抗細菌ワクチンである、項１６２から項２１９のいずれか１項に記載の方法。
２２４．ワクチン組成物はインフルエンザワクチンである、項１６２から項２１９のいずれか１項に記載の方法。
２２５．インフルエンザワクチンは万能インフルエンザワクチンである、項２２４に記載の方法。
２２６．インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、項２２４または項２２５に記載の方法。
２２７．抗原はヘマグルチニン抗原である、項２２６に記載の方法。
２２８．ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域ＨＡ５１８〜５２６を含む、項２２７に記載の方法。
２２９．インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、項２２４から項２２８のいずれか１項に記載の方法。
２３０．インフルエンザワクチンはＨ３Ｎ２ワクチンである、項２２４から項２２９のいずれか１項に記載の方法。
２３１．インフルエンザワクチンはＮ１Ｎ１ワクチンである、項２２４から項２２９のいずれか１項に記載の方法。
２３２．インフルエンザワクチンはブリスベンワクチンである、項２２４から項２２９のいずれか１項に記載の方法。
２３３．インフルエンザワクチンはＨ１Ｎ１ワクチンである、項２２４から項２２９のいずれか１項に記載の方法。
２３４．インフルエンザワクチンは１種類以上のインフルエンザウイルス由来の１種類以上のタンパク質抗原を含む、項２２４から項２３３のいずれか１項に記載の方法。
２３５．インフルエンザワクチンは不活性化ウイルス（たとえば、不活性化全粒子ウイルス）を含む、項２２４から項２３４のいずれか１項に記載の方法。
２３６．インフルエンザワクチンは弱毒ウイルスを含む、項２２４から項２３３のいずれか１項に記載の方法。
２３７．インフルエンザワクチンは破壊されたウイルスを含む、項２２４から項２３３のいずれか１項に記載の方法。
２３８．インフルエンザワクチンは組換えウイルスを含む、項２２４から項２３３のいずれか１項に記載の方法。
２３９．ワクチン組成物は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって、哺乳動物において免疫応答を誘導する、項１６２から項２３８のいずれか１項に記載の方法。
２４０．ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ（「ＥＲＫ」）−１、ＥＲＫ−２、ｐ３８のうちの少なくとも１つを刺激することによって活性化される、項２４０に記載の方法。
２４１．ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔリンパ球応答を増強する．項１６２から項２４０のいずれか１項に記載の方法。
２４２．哺乳動物はヒトである、項１６２から項２４１のいずれか１項に記載の方法。
２４３．有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、ワクチン組成物は少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、方法。
２４４．液性免疫応答は抗体応答である、項２４３に記載の方法。
２４５．液性免疫応答は、病原体の保存領域に対するものである、項２４３または項２４４に記載の方法。
２４６．細胞性免疫応答はＴ細胞応答である、項２４３から項２４５のいずれか１項に記載の方法。
２４７．Ｔ細胞応答はＣＤ８＋Ｔ細胞応答である、項２４６に記載の方法。
２４８．細胞性免疫応答は、病原体の保存領域に対するものである、項２４３から項２４７のいずれか１項に記載の方法。
２４９．カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である、項２４３から項２４８のいずれか１項に記載の方法。
２５０．カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＥＰＣ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項２４３から項２４９のいずれか１項に記載の方法。
２５１．カチオン性脂質はＤＯＴＡＰである、項２４３から項２５０のいずれか１項に記載の方法。
２５２．カチオン性脂質はＤＯＴＭＡである、項２４３から項２５０のいずれか１項に記載の方法。
２５３．カチオン性脂質はＤＯＥＰＣである、項２４３から項２５０のいずれか１項に記載の方法。
２５４．アジュバントはカチオン性脂質のエナンチオマーである、項２４３から項２４９のいずれか１項に記載の方法。
２５５．エナンチオマーは精製されている、項２５４に記載の方法。
２５６．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰまたはＳ−ＤＯＴＡＰである、項２５４または項２５５に記載の方法。
２５７．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰである、項２５４または項２５５に記載の方法。
２５８．エナンチオマーはＳ−ＤＯＴＡＰである、項２５４または項２５５に記載の方法。
２５９．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＭＡまたはＳ−ＤＯＴＭＡである、項２５４または項２５５に記載の方法。
２６０．エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＭＡである、項２５４または項２５５に記載の方法。
２６１．エナンチオマーはＳ−ＤＯＴＭＡである、項２５４または項２５５に記載の方法。
２６２．エナンチオマーはＲ−ＤＯＥＰＣまたはＳ−ＤＯＥＰＣである、項２５４または項２５５に記載の方法。
２６３．エナンチオマーはＲ−ＤＯＥＰＣである、項２５４または項２５５に記載の方法。
２６４．エナンチオマーはＳ−ＤＯＥＰＣである、項２５４または項２５５に記載の方法。
２６５．１種類以上の抗原はタンパク質系抗原である、項２４３から項２６４のいずれか１項に記載の方法。
２６６．１種類以上の抗原はペプチド系抗原である、項２４３から項２６４のいずれか１項に記載の方法。
２６７．１種類以上の抗原は、ウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、及び病原性抗原からなる群から選択される、項２４３から項２６６のいずれか１項に記載の方法。
２６８．１種類以上の抗原はウイルス抗原である、項２４３から項２６６のいずれか１項に記載の方法。
２６９．１種類以上の抗原は真菌抗原である、項２４３から項２６６のいずれか１項に記載の方法。
２７０．１種類以上の抗原は細菌抗原である、項２４３から項２６６のいずれか１項に記載の方法。
２７１．１種類以上の抗原は病原性抗原である、項２４３から項２６６のいずれか１項に記載の方法。
２７２．少なくとも１種類の抗原は、病原体の保存領域由来の抗原である、項２４３から項２７１のいずれか１項に記載の方法。
２７３．病原性抗原は、合成抗原または組換え抗原である、項２７１または項２７２に記載の方法。
２７４．少なくとも１種類の抗原は、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）、ＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）、ＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）、ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）、ＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）、ＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）、ＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）、ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）、ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）、ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）、及びＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）からなる群から選択される、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２７５．少なくとも１種類の抗原は、ｇｐ１００（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）、ＴＲＰ２（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）、ｐ５３（ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ［配列番号１０］）、及びそれらの組み合わせで構成される群から選択される、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２７６．抗原は、ｇｐ１００（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）およびＴＲＰ２（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２７７．抗原はＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２７８．抗原はＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２７９．抗原はＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２８０．抗原はＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２８１．抗原はＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２８２．抗原はＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２８３．抗原はＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２８４．抗原はＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２８５．抗原はＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２８６．抗原はＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２８７．抗原はＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）である、項２４３から項２７３のいずれか１項に記載の方法。
２８８．少なくとも１種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたまたは疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される、項２４３から項２８７のいずれか１項に記載の方法。
２８９．１種類以上の抗原は、脂質付加抗原、あるいは当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である、項２４３から項２８８のいずれか１項に記載の方法。
２９０．少なくとも１種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである、項２４３から項２８９のいずれか１項に記載の方法。
２９１．修飾されたタンパク質またはペプチドは疎水基に結合されている、項２９０に記載の方法。
２９２．疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは、抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む、項２９０または項２９１に記載の方法。
２９３．疎水基は、パルミトイル基である、項２９２に記載の方法。
２９４．少なくとも１種類の抗原は、修飾されていないタンパク質またはペプチドである、項２４３から項２９３のいずれか１項に記載の方法。
２９５．ワクチン組成物は万能ワクチンである、項２４３から項２９４のいずれか１項に記載の方法。
２９６．ワクチン組成物は抗ウイルスワクチンである、項２４３から項２９５のいずれか１項に記載の方法。
２９７．ワクチン組成物は抗真菌ワクチンである、項２４３から項２９５のいずれか１項に記載の方法。
２９８．ワクチン組成物は抗細菌ワクチンである、項２４３から項２９５のいずれか１項に記載の方法。
２９９．ワクチン組成物はインフルエンザワクチンである、項２４３から項２９５のいずれか１項に記載の方法。
３００．インフルエンザワクチンは万能インフルエンザワクチンである、項２９９に記載の方法。
３０１．インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、項２９９または項３００に記載の方法。
３０２．抗原はヘマグルチニン抗原である、項３０１に記載の方法。
３０３．ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域ＨＡ５１８〜５２６を含む、項３０２に記載の方法。
３０４．インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、項２９９から項３０３のいずれか１項に記載の方法。
３０５．インフルエンザワクチンはＨ３Ｎ２ワクチンである、項２９９から項３０４のいずれか１項に記載の方法。
３０６．インフルエンザワクチンはＮ１Ｎ１ワクチンである、項２９９から項３０４のいずれか１項に記載の方法。
３０７．インフルエンザワクチンはブリスベンワクチンである、項２９９から項３０４のいずれか１項に記載の方法。
３０８．インフルエンザワクチンはＨ１Ｎ１ワクチンである、項２９９から項３０４のいずれか１項に記載の方法。
３０９．インフルエンザワクチンは、１種類以上のインフルエンザウイルス由来の１種類以上のタンパク質抗原を含む、項２９９から項３０８のいずれか１項に記載の方法。
３１０．インフルエンザワクチンは不活性化ウイルス（たとえば、不活性化全粒子ウイルス）を含む、項２９９から項３０９のいずれか１項に記載の方法。
３１１．インフルエンザワクチンは弱毒ウイルスを含む、項２９９から項３０８のいずれか１項に記載の方法。
３１２．インフルエンザワクチンは破壊されたウイルスを含む、項２９９から項３０８のいずれか１項に記載の方法。
３１３．インフルエンザワクチンは組換えウイルスを含む、項２９９から項３０８のいずれか１項に記載の方法。
３１４．ワクチン組成物は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって哺乳動物において免疫応答を誘導する、項２４３から項３１３のいずれか１項に記載の方法。
３１５．ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ（「ＥＲＫ」）−１、ＥＲＫ−２、ｐ３８のうちの少なくとも１つを刺激することによって活性化される、項３１４に記載の方法。
３１６．ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔリンパ球応答を増強する、項２４３から項３１５のいずれか１項に記載の方法。
３１７．哺乳動物はヒトである、項２４３から項３１６のいずれか１項に記載の方法。
市販のインフルエンザワクチンおよびカチオン性脂質ベースのインフルエンザワクチンを用いて行った、Ｈ３Ｎ２に対する赤血球凝集抑制試験の結果を示す。 市販のインフルエンザワクチンおよびカチオン性脂質ベースのインフルエンザワクチンを用いて行った、Ｈ１Ｎ１に対する赤血球凝集抑制試験の結果を示す。 市販のインフルエンザワクチンおよびカチオン性脂質ベースのインフルエンザワクチンを用いて行った、Ｂブリスベンに対する赤血球凝集抑制試験の結果を示す。 Ｒ−ＤＯＴＡＰがヘマグルチニンの内在性クラスＩ拘束性エピトープに対するＴ細胞応答を増強することを示す。ＢＡＬＢ／ｃマウスに、Ｈ５Ｎ１ワクチン（不活性化Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ ２００４）を単独で接種するか、アジュバントとしてＣＦＡ（エマルション）またはカチオン性脂質のいずれかを用いて接種した。 ＤＯＴＭＡおよびＤＯＥＰＣが、ヒトパピローマウイルス１６型のクラスＩ拘束性エピトープのＴ細胞応答を増強することを示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、カチオン性脂質アジュバントまたはＭｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）とペプチドＨＰＶ−１６ Ｅ７４３−５７からなるさまざまな調製物をワクチン接種した。結果として、カチオン性脂質を用いることで、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）と比較して優れたＴ細胞増強が得られた。
本発明のさまざまな実施形態を、本明細書にて以下のとおり説明する。本明細書に記載の一実施形態では、ワクチン組成物が提供される。このワクチン組成物は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。
もうひとつの実施形態では、哺乳動物において疾患を治療する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において疾患を予防する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。
さまざまな実施形態では、ワクチン組成物は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。本明細書で使用する場合、「アジュバント」という用語は、抗原に対する哺乳動物の免疫応答を増強する、増すおよび／または強める物質をいう。アジュバントの投与量は当業者に知られているだけでなく、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７６７８（Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids（カチオン性脂質による免疫応答の刺激））、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５００（Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids（カチオン性脂質のエナンチオマーによる免疫応答の刺激））（いずれもその内容全体を本明細書に援用する）に例示されている。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、アジュバントは、免疫調節物質である。本明細書で使用する場合、「免疫調節物質」という用語は、哺乳動物において免疫応答を増強する、指向するおよび／または促進する免疫修飾因子をいう。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、アジュバントは、ナノ粒子である。本明細書で使用する場合、「ナノ粒子」という用語は、大きさがナノメートル規模で測定される粒子をいう。本明細書で使用する場合、「ナノ粒子」とは、大きさが約１，０００ナノメートル未満の大きさの有する構造をもった粒子をいう。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、リポソームである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、アジュバントは、カチオン性脂質である。本明細書で使用する場合、「カチオン性脂質」という用語は、生理学的ｐＨで正味の正電荷を持つか、あるいは、プロトン化可能な基を有し、かつｐＫａ未満のｐＨで正に荷電する複数の脂質種のうちの任意のものをいう。
カチオン性脂質ベースのナノ粒子は、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７６７８（Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids（カチオン性脂質による免疫応答の刺激））、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５００（Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids（カチオン性脂質のエナンチオマーによる免疫応答の刺激））（いずれもその内容全体を本明細書に援用する）に示されているように、効果的な送達系として作用する能力に加えて、強力な免疫調節アジュバントであることがわかっている。想定されたようなＴ細胞の長短のエピトープペプチドを含有するワクチン調製物中のカチオン性脂質アジュバントは、抗体免疫応答なしで優れたＴ細胞免疫応答を引き出すことが示された。
本開示による好適なカチオン性脂質としては、３−β［４Ｎ−（１Ｎ，８−ジグアニジノスペルミジン）−カルバモイル］コレステロール（ＢＧＳＣ）；３−β［Ｎ，Ｎ−ジグアニジノエチル−アミノエタン）−カルバモイル］コレステロール（ＢＧＴＣ）；Ｎ，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ３テトラ−メチルテトラパルミチルスペルミン（セルフェクチン）；Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ’−テトラデシル−３−テトラデシル−アミノプロピオン−アミジン（ＣＬＯＮｆｅｃｔｉｎ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）；１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）；２，３−ジオレオイルオキシ−Ｎ−［２（スペルミンカルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート）（ＤＯＳＰＡ）；１，３−ジオレオイルオキシ−２−（６−カルボキシスペルミル）−プロピルアミド（ＤＯＳＰＥＲ）；４−（２，３−ビス−パルミトイルオキシ−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＤＰＩＭ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジオレオイルオキシ−１，４−ブタン−ジアンモニウムヨージド）（Ｔｆｘ−５０）；Ｎ−１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）または他のＮ−（Ｎ，Ｎ−１−ジアルコキシ）−アルキル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−三置換アンモニウムサーファクタント；トリメチルアンモニウム基がブタノールスペーサーアームを介して二重鎖（ＤＯＴＢの場合）またはコレステリル基（ＣｈＯＴＢの場合）に結合している１，２ジオレオイル−３−（４’−トリメチルアンモニオ）ブタノール−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＢＴ）またはコレステリル（４’トリメチルアンモニア）ブタノエート（ＣｈＯＴＢ）；ＤＯＲＩ（ＤＬ−１，２−ジオレオイル−３−ジメチルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウム）またはＤＯＲＩＥ（ＤＬ−１，２−Ｏ−ジオレオイル−３−ジメチルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウム）（ＤＯＲＩＥ）あるいはその類似体（ＷＯ９３／０３７０９に開示されているものなど）；１，２−ジオレオイル−３−スクシニル−ｓｎ−グリセロールコリンエステル（ＤＯＳＣ）；コレステリルヘミスクシネートエステル（ＣｈＯＳＣ）；ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）およびジパルミトイルホスファチジルエタノールアミルスペルミン（ＤＰＰＥＳ）、コレステリル−３β−カルボキシル−アミド−エチレントリメチルアンモニウムヨージド、１−ジメチルアミノ−３−トリメチルアンモニオ−ＤＬ−２−プロピル−コレステリルカルボキシレートヨージド、コレステリル−３−Ｏ−カルボキシアミドエチレンアミン、コレステリル−３−β−オキシスクシンアミド−エチレントリメチルアンモニウムヨージド、１−ジメチルアミノ−３−トリメチルアンモニオ−ＤＬ−２−プロピル−コレステリル−３−β−オキシスクシネートヨージド、２−（２−トリメチルアンモニオ）−エチルメチルアミノエチル−コレステリル−３−β−オキシスクシネートヨージド、３−β−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイルコレステロール（ＤＣ−ｃｈｏｌ）、３−β−Ｎ−（ポリエチレンイミン）−カルバモイルコレステロールなどのリポポリアミン；Ｏ，Ｏ’−ジミリスチル−Ｎ−リジルアスパルテート（ＤＭＫＥ）；Ｏ，Ｏ’−ジミリスチル−Ｎ−リジル−グルタメート（ＤＭＫＤ）；１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＬＥＰＣ）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＭＥＰＣ）；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＯＥＰＣ）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＰＥＰＣ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＳＥＰＣ）；１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）；ジオレオイルジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＡＰ）；１，２−パルミトイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＰＴＡＰ）；１，２−ジステアロイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＳＴＡＰ）、１，２−ミリストイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＭＴＡＰ）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）があげられるが、これらに限定されるものではない。さらに、上述したカチオン性脂質のいずれかの構造的な変異体および誘導体も、企図される。
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＥＰＣ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰである。さらに他の実施形態では、カチオン性脂質は、ＤＯＴＭＡである。他の実施形態では、カチオン性脂質は、ＤＯＥＰＣである。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、精製されている。他の実施形態では、カチオン性脂質は、非ステロイド系のカチオン性脂質である。
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質のエナンチオマーである。「エナンチオマー」という用語は、たとえばＲエナンチオマーとＳエナンチオマーなど、対になる立体異性体の重ねることのできない鏡像である、カチオン性脂質の立体異性体をいう。さまざまな例において、エナンチオマーは、Ｒ−ＤＯＴＡＰまたはＳ−ＤＯＴＡＰである。一例では、エナンチオマーは、Ｒ−ＤＯＴＡＰである。もうひとつの例では、エナンチオマーは、Ｓ−ＤＯＴＡＰである。いくつかの実施形態では、エナンチオマーは、精製されている。さまざまな例において、エナンチオマーは、Ｒ−ＤＯＴＭＡまたはＳ−ＤＯＴＭＡである。一例では、エナンチオマーは、Ｒ−ＤＯＴＭＡである。もうひとつの例では、エナンチオマーは、Ｓ−ＤＯＴＭＡである。いくつかの実施形態では、エナンチオマーは、精製されている。さまざまな例において、エナンチオマーは、Ｒ−ＤＯＰＥＣまたはＳ−ＤＯＰＥＣである。一例では、エナンチオマーは、Ｒ−ＤＯＰＥＣである。もうひとつの例では、エナンチオマーは、Ｓ−ＤＯＰＥＣである。いくつかの実施形態では、エナンチオマーは、精製されている。
本明細書に記載のさまざまな実施形態では、上記組成物は、１種類以上の抗原をさらに含む。本明細書で使用する場合、「抗原」という用語は、免疫系を有する哺乳動物に（直接的に、あるいは、たとえばＤＮＡワクチン中に含める形で発現時に）導入されると、この哺乳動物の免疫系によって認識され、免疫応答を誘発できる任意の作用物質（たとえば、タンパク質、ペプチド、多糖、糖タンパク質、糖脂質、核酸、またはこれらの組み合わせ）をいう。本明細書で定義するように、抗原誘導免疫応答は、液性であっても細胞性であってもよく、その両方であってもよい。作用物質は、免疫グロブリン（抗体）またはＴ細胞抗原レセプター（ＴＣＲ）など、免疫系の抗原認識分子と特異的に相互作用できる場合に、「抗原性」であるとされる。
いくつかの実施形態では、１種類以上の抗原は、タンパク質系抗原である。他の実施形態では、１種類以上の抗原は、ペプチド系抗原である。さまざまな実施形態において、１種類以上の抗原は、ウイルス抗原、細菌抗原、及び病原性抗原からなる群から選択される。「微生物抗原」とは、本明細書で使用する場合、微生物の抗原であり、感染性ウイルス、感染性細菌、感染性寄生生物、感染性真菌を含むがこれらに限定されるものではない。微生物抗原は、インタクトな微生物ならびに、その天然からの単離物、断片、またはそれらの誘導体、さらには、天然に生じる微生物抗原と同一または類似の合成化合物であってもよく、好ましくは、（天然に生じる微生物抗原の起源である）対応の微生物に対する免疫応答を誘導する。一実施形態では、抗原は、がん抗原である。一実施形態では、抗原は、ウイルス抗原である。もうひとつの実施形態では、抗原は、真菌抗原である。もうひとつの実施形態では、抗原は、細菌抗原である。さまざまな実施形態において、抗原は、病原性抗原である。いくつかの実施形態では、病原性抗原は、合成抗原または組換え抗原である。
本開示のいくつかの実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）、ＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）、ＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）、ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）、ＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）、ＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）、ＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）、ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）、ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）、ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）、及びＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）からなる群から選択される配列を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１）を含む。もうひとつの実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号２）を含む。さらに別の実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）を含む。いくつかの実施形態では、ＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号３）は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
他の実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号４）を含む。もうひとつの実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）を含む。さらに別の実施形態では、ＫＳＳＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号５）は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
他の実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）を含む。もうひとつの実施形態では、ＫＳＳＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号６）は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
他の実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）を含む。いくつかの実施形態では、ＫＳＳＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号７）は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号８）を含む。他の実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ（配列番号９）を含む。さらに他の実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ（配列番号１０）を含む。もうひとつの実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、配列ＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）を含む。いくつかの実施形態では、ＫＳＳＫＶＰＲＮＱＤＷＬ（配列番号１１）は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
一実施形態では、抗原は、ｇｐ１００（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）、ＴＲＰ２（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）、ｐ５３（ＫＹＩＣＮＳＳＣＭ［配列番号１０］）、それらの組み合わせで構成される群から選択される配列を含む。
一実施形態では、抗原は、ｇｐ１００配列０（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ［配列番号８］）またはＴＲＰ２配列（ＳＹＶＤＦＦＶＷＬ［配列番号９］）を含む。
さまざまな実施形態において、少なくとも１種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたまたは疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１種類以上の抗原は、当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である。一実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである。いくつかの実施形態では、修飾されたタンパク質またはペプチドは、疎水基に結合されている。他の実施形態では、疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは、抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。さらに他の実施形態では、少なくとも１種類の抗原は、未修飾のタンパク質またはペプチドである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、万能ワクチンである。本明細書で使用する場合、「万能」ワクチンは、広範囲にわたる病原体、たとえば広範囲にわたるインフルエンザウイルスから哺乳動物を保護することが可能であり、ある病原体の複数の株にわたって有効である。万能インフルエンザワクチンの開発に成功すると、ごくわずかではなく非常に多岐にわたる関連の病原体から哺乳動物を保護できよう。万能ワクチンは、潜在的には「いつでも使える」ようにでき、新たに出現する病原体に対してもいくらかの保護を達成することができよう。たとえば、万能インフルエンザワクチンのインフルエンザウイルスは、これらのウイルスの世界的なサーベイランスの際に専門家が特定していなかった新たに出現するウイルスに対して、いくらかの保護を達成することができよう。万能ワクチンは、その病原体向けのワクチンが利用可能になるまでの間、疾患の重篤度を下げ、身体が自ら病原体を排除する能力を加速し、感染の死亡率を低下させることができよう。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、抗ウイルスワクチンである。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、抗真菌ワクチンである。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、抗細菌ワクチンである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、インフルエンザワクチンである。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、万能インフルエンザワクチンである。本開示では、カチオン性脂質は、インフルエンザウイルスの不活性化したＨ３Ｎ２、Ｎ１Ｎ１、ブリスベン株と一緒に調製すると、有意に増強された抗体保護を誘導することが証明されている。ウイルス（Ｈ１Ｎ１）のマウス馴化ＰＲ８株由来のヘマグルチニン（ＨＡ）には、十分に確立されたＣＤ８ Ｔ細胞エピトープすなわちＫｄ拘束性ＨＡ５１８〜５２６、ＩＹＳＴＶＡＳＳＬがある。このエピトープを用いたワクチン接種は、マウスを致死的な感染から保護することが示されている。また、このエピトープは、全長ヘマグルチニンを含むＨ５Ｎ１ウイルスＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／２００４にも共通である。Ｈ５での免疫は、マウスにおいてＨ１Ｎ１での交叉保護ＣＤ８免疫を誘導可能であり、よって、交叉保護性の免疫の良いモデルであるとみなされる。カチオン性脂質と一緒に調製された場合の不活性化されたＨ５Ｎ１ワクチンの効果的な交叉提示は、ＣＤ８エピトープＩＹＳＴＶＡＳＳＬに対する有意に増強されたＣＴＬにつながることが示されている。カチオン性脂質が不活性化ウイルス由来の外因性ＨＡタンパク質の内在化を引き起こし、これを処理し、このタンパク質をＭＨＣクラスＩＩ経路で提示するだけでなくＭＨＣ−クラスＩ経路を介してペプチドとして提示させる能力は、組換えＨＡタンパク質または生きた弱毒ウイルスおよび不活性化ウイルスベースで効果的な万能インフルエンザワクチンを開発するための新規な手法を提供する。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、インフルエンザワクチンは、インフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む。一実施形態では、抗原は、ヘマグルチニン抗原である。他の実施形態では、ヘマグルチニン抗原は、エピトープ領域ＨＡ５１８〜５２６を含む。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、インフルエンザワクチンは、ノイラミニダーゼサブユニットワクチンである。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、Ｈ３Ｎ２ワクチンである。本明細書に記載のさらに他の実施形態において、インフルエンザワクチンは、Ｎ１Ｎ１ワクチンである。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、ブリスベンワクチンである。本明細書に記載のさらに他の実施形態において、インフルエンザワクチンは、Ｈ１Ｎ１ワクチンである。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、インフルエンザワクチンは、１種類以上のインフルエンザウイルス由来の１種類以上のタンパク質抗原を含む。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、不活性化ウイルス（たとえば、不活性化全粒子ウイルス）を含む。本明細書に記載のさらに他の実施形態において、インフルエンザワクチンは、弱毒ウイルスを含む。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、インフルエンザワクチンは、破壊されたウイルスを含む。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、組換えウイルスを含む。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、液性免疫応答を誘導できる。本明細書で使用する場合、「液性免疫応答」という用語は、分泌された抗体、補体タンパク質、特定の抗菌ペプチドなどの細胞外液に見られる巨大分子によって媒介される免疫の態様と関連している。いくつかの実施形態では、液性免疫応答は抗体応答である。さまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、病原体の保存領域に対する液性免疫応答を誘導できる。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、細胞性免疫応答を誘導できる。本明細書で使用する場合、「細胞性免疫応答」という用語は、貪食細胞の活性化、抗原特異的細胞障害性Ｔリンパ球、抗原に応答したさまざまなサイトカインの放出などと関連している。いくつかの実施形態では、細胞性免疫応答は、Ｔ細胞応答である。特定の実施形態では、Ｔ細胞応答は、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答である。さまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、病原体の保存領域に対する細胞性免疫応答を誘導できる。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、患者において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導できる。特定の実施形態では、ワクチン組成物は、１種類以上の抗原を交叉提示できる。他の実施形態では、ワクチン組成物は、液性免疫応答および細胞性免疫応答を生じる。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって、哺乳動物において免疫応答を誘導する。カチオン性脂質などのアジュバントによる免疫応答の誘導については、たとえば、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７６７８（ＷＯ／２００８／１１６０７８；「Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids（カチオン性脂質による免疫応答の刺激）」）、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５００（ＷＯ／２００９／１２９２２７；「Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids（カチオン性脂質のエナンチオマーによる免疫応答の刺激）」）に記載されており、両者の開示内容全体を本明細書に援用する。いくつかの実施形態では、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ（「ＥＲＫ」）−１、ＥＲＫ−２、ｐ３８のうちの少なくとも１つを刺激することで、活性化される。他の実施形態では、この組成物は、機能的な抗原特異的ＣＤ８＋Ｔリンパ球応答を増強する。「哺乳動物」という用語は、当業者間で良く知られている。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書に記載の一実施形態では、哺乳動物において疾患を治療する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。このワクチン組成物の上述した実施形態は、本明細書に記載の哺乳動物において疾患を治療する方法に適用可能である。
いくつかの実施形態では、感染性の病原体との兼ね合いで本明細書にて使用する場合、「治療」、「治療する」、「治療して」とは、病原体の感染に対する被検体の耐性を高めるあるいは、被検体が病原体に感染してしまう尤度を下げる予防的な治療および／または感染と闘う（たとえば、感染を低減または排除する、あるいは、感染が悪化するのを防ぐ）ために行われる、被検体が感染したあとの治療をいう。一実施形態では、この方法は、予防的な治療である。
いくつかの実施形態では、疾患は、病原性疾患である。他の実施形態では、疾患は、ある病原体の複数の株によって引き起こされる。特定の実施形態では、疾患は、インフルエンザである。
さまざまな実施形態において、この方法は、哺乳動物において液性免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、液性免疫応答は、抗体応答である。他の実施形態では、液性免疫応答は、病原体の保存領域に対するものである。
さまざまな実施形態において、この方法は、哺乳動物において細胞性免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、細胞性免疫応答は、Ｔ細胞応答である。他の実施形態では、Ｔ細胞応答は、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答である。特定の実施形態では、細胞性免疫応答は、病原体の保存領域に対するものである。他の実施形態では、この方法は、哺乳動物において液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する。
さまざまな実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、投与すると、哺乳動物の免疫系の細胞において、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を介して免疫応答が活性化される。さまざまな実施形態において、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路は、ＥＲＫ−１、ＥＲＫ−２、ｐ３８のうちの少なくとも１つを刺激することで、活性化される。
他の実施形態では、免疫応答は、哺乳動物において細胞障害性Ｔリンパ球を活性化する。一実施形態では、細胞障害性Ｔリンパ球は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。もうひとつの実施形態では、投与すると、機能性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔリンパ球応答が増強される。さらに別の実施形態では、免疫応答は、哺乳動物において抗体応答を活性化する。他の実施形態では、免疫応答は、哺乳動物においてインターフェロン−γ（ＩＦＮ−α）を活性化する。
本明細書に記載の一実施形態では、哺乳動物において疾患を予防する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。ワクチン組成物および哺乳動物において疾患を治療する方法の上述した実施形態は、本明細書に記載の哺乳動物において疾患を予防する方法に適用可能である。
本明細書に記載の一実施形態では、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。ワクチン組成物、哺乳動物において疾患を治療する方法、哺乳動物において疾患を予防する方法の上述した実施形態は、本明細書に記載の哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法に適用可能である。
実施例１ インフルエンザワクチンの調製
すべてのリポソーム調製手順で注射用滅菌水（ＷＦＩ）または緩衝液を使用した。本実施例では、カチオン性脂質の例としてＲ−ＤＯＴＡＰを用いた。これらの研究で使用したリポソームは、脂質膜を用いて作製した。脂質膜は、（１）クロロホルムなどの有機溶媒に脂質を溶解させ、（２）ドライ窒素ガスの安定した流れの下でクロロホルム溶液を蒸発させることによって、ガラスバイアル内で形成した。残った有機溶媒は、膜を真空下で一晩保持することで除去した。その後、必要量のＷＦＩまたは緩衝液を加えることで脂質膜を水和させ、最終濃度をＲ−ＤＯＴＡＰカチオン性脂質４ｍＭまたは８ｍＭとした。次に、懸濁液を２００ｎｍの大きさに押し出し、４℃で保管した。当業者に周知の一般的なリポソーム調製物に用いられる他のカチオン性脂質および方法を使用してもよい。
３種類のインフルエンザ抗原Ｂブリスベン、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）Ａ／Ｐｅｒｔｈ／１６／２００９（Ｈ３Ｎ２）を含有する市販のインフルエンザワクチン調製物をＰＢＳで６０μｇ／ｍｌまたは１２μｇ／ｍｌに希釈した後、１：１（ｖ／ｖ）で８ｍＭまたは４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰまたはＰＢＳと混合して、４ｍＭのＤＯＴＡＰまたは２ｍＭのＤＯＴＡＰまたはＰＢＳと一緒に、ＰＢＳ中３０および６μｇ／ｍｌとした。混合は、ピペッティングで上下させて行った。エマルションは生成されなかった。この溶液は、わずかに濁っていたが透明で、ＤＯＴＡＰ調製物に典型的なものであった。沈殿物は目視確認できなかった。
実施例２ カチオン性脂質ベースのインフルエンザワクチンの保護活性の評価：Ａ／Ｐｅｒｔｈ／１６／２００９（Ｈ３Ｎ２）に対する保護的赤血球凝集抑制試験
ＰＢＳ、４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰまたは２ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰのいずれかで最終用量３μｇまたは０．６μｇの抗原を送達するのに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの剃毛した側腹部に１００μｌを皮下注射した。０日目にマウスに注射した後、同じ調製物を２１日目に再び注射した。１４日目および３５日目に、尾静脈採血を行った。
試験前、血清は−８０℃で冷凍保存された。試料には治療群について符号を付けた。ウイルスＡ／Ｐｅｒｔｈ／１６／２００９（Ｈ３Ｎ２）に対する赤血球凝集抑制試験を行い、抗インフルエンザ抗体誘導と、結果として生じるワクチンの保護効力を定量化した。
１群あたり４匹のマウスを試験した。
１．ナイーブ
２．３ｕｇ＋ＰＢＳ
３．３ｕｇ＋４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
４．３ｕｇ＋２ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
５．０．６ｕｇ＋ＰＢＳ
６．０．６ｕｇ＋４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
７．０．６ｕｇ＋２ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
結果を図１に示す。最初の注射後（１４日目に採血）、市販のワクチンでは、Ｈ３Ｎ２ウイルスに対する保護抗体産生が認められなかった。しかしながら、これとは対照的にカチオン性脂質ベースのワクチンは、ＨＡＩ力価の有意な増加を示した。２回目の注射後（３５日目に採血）、高抗原量のワクチンでは、高量または低量のＲ−ＤＯＴＡＰを用いると抗体誘導活性に約８〜１０倍の増加が認められる。２回目の注射後（３５日目に採血）、低抗原量のワクチンでは、高量または低量のＲ−ＤＯＴＡＰのいずれかのワクチン調製物を用いると、抗体誘導活性に約４０倍の増加が認められた。Ｒ−ＤＯＴＡＰを用いた低量抗原ワクチンでは、高抗原量の市販のワクチンと比較して、活性が約８倍に増加した。
実施例３ カチオン性脂質ベースのインフルエンザワクチンの保護活性の評価：パンデミックインフルエンザ株Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）に対する保護的赤血球凝集抑制試験
ＰＢＳ、４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰまたは２ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰのいずれかで最終用量３μｇまたは０．６μｇの抗原を送達するのに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの剃毛した側腹部に１００μｌを皮下注射した。０日目にマウスに注射した後、同じ調製物を２１日目に再び注射した。１４日目および３５日目に、尾静脈採血を行った。
試験前、血清は−８０℃で冷凍保存された。試料には治療群について符号を付けた。ウイルスＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）に対する赤血球凝集抑制試験を行い、抗体誘導とワクチンの保護効力を定量化した。
１群あたり４匹のマウスを試験した。
１．ナイーブ
２．３ｕｇ＋ＰＢＳ
３．３ｕｇ＋４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
４．３ｕｇ＋２ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
５．０．６ｕｇ＋ＰＢＳ
６．０．６ｕｇ＋４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
７．０．６ｕｇ＋２ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
結果を図２に示す。最初の注射後（１４日目に採血）、カチオン性脂質ベースのワクチンでは、ＨＡＩ力価の優れた上昇が認められた。２回目の注射後（３５日目に採血）、Ｒ−ＤＯＴＡＰベースのワクチンで、抗原とカチオン性脂質の用量次第で抗体誘導活性の２〜８倍の増加が認められた。２回目の注射後（３５日目に採血）、Ｒ−ＤＯＴＡＰを用いた低抗原量のワクチンは、５倍高い抗原量の高抗原量の市販のワクチンと比較して、少なくとも同程度の活性である。
実施例４ カチオン性脂質ベースのインフルエンザワクチンの保護活性の評価：インフルエンザ株Ｂブリスベンに対する保護的赤血球凝集抑制試験
ＰＢＳ、４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰまたは２ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰのいずれかで最終用量３μｇまたは０．６μｇの抗原を送達するのに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの剃毛した側腹部に、１００μｌを皮下注射した。０日目にマウスに注射した後、同じ調製物を２１日目に再び注射した。１４日目および３５日目に、尾静脈採血を行った。
試験前、血清は−８０℃で冷凍保存された。試料には治療群について符号を付けた。ウイルスＢブリスベンに対する赤血球凝集抑制試験を行い、抗体誘導とワクチンの保護効力を定量化した。
１群あたり４匹のマウスを試験した。
１．ナイーブ
２．３ｕｇ＋ＰＢＳ
３．３ｕｇ＋４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
４．３ｕｇ＋２ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
５．０．６ｕｇ＋ＰＢＳ
６．０．６ｕｇ＋４ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
７．０．６ｕｇ＋２ｍＭのＲ−ＤＯＴＡＰ
結果を図３に示す。最初の注射後（１４日目に採血）、ワクチン間にわずかな差が観察されたが、有意な力価の得られるワクチンはなかった。２回目の注射後（３５日目に採血）、Ｒ−ＤＯＴＡＰベースのワクチンで、抗原とカチオン性脂質の用量次第で活性の４〜３５倍の増加が認められた。２回目の注射後（３５日目に採血）、Ｒ−ＤＯＴＡＰ濃度に依存する低抗原量のワクチンは、５倍高い抗原量の高抗原量の市販のワクチンより４〜８倍の活性がある。
実施例５ Ｒ−ＤＯＴＡＰ Ｈ５Ｎ１インフルエンザワクチン接種後のＣＤ８ Ｔ細胞応答の誘導
インフルエンザの異なるサブタイプに対する広い交叉保護免疫を誘導するためにインフルエンザワクチンを開発することには、かなり関心が持たれている。Ｆｌｕｚｏｎｅのような既存のＴＩＶワクチンは、ほとんどがＨＡタンパク質からなり、有意なＣＤ８ Ｔ細胞応答を生じない。実施例２〜４は、Ｒ−ＤＯＴＡＰがＦｌｕｚｏｎｅワクチン接種後にＨＡに対する抗体応答を大幅に増強できることを示している。
ウイルス（Ｈ１Ｎ１）のマウス馴化ＰＲ８株由来のヘマグルチニン内の十分に確立されたＣＤ８ Ｔ細胞エピトープすなわちＫｄ拘束性ＨＡ５１８〜５２６、ＩＹＳＴＶＡＳＳＬがある。ＣＤ８応答を評価するために、無関係のペプチドと一緒に、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイでペプチドＩＹＳＴＶＡＳＳＬを使用する。
方法：
フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）は、抗原の交叉提示を呈することが知られており、全オボアルブミンに対するＣＤ８ Ｔ細胞応答も刺激することになるため、陽性対照としてＣＦＡを使用した。ＣＦＡは、重篤で致死的となり得る炎症性の応答を誘導するため、ワクチンでは使用できない。
ＢＡＬＢ／ｃマウス、マウス５匹／群
０日目にワクチン接種、７日目にブースト、１４日目にＥＬＩＳＰＯＴを実施
Ａ．ネイティブ
Ｂ．ＣＦＡのみ
Ｃ．Ｈ５Ｎ１ワクチン、３ｕｇ／マウス
Ｄ．Ｈ５Ｎ１ワクチン、３ｕｇ／マウス＋ＣＦＡ
Ｅ．Ｈ５Ｎ１ワクチン、３ｕｇ／マウス＋Ｒ−ＤＯＴＡＰ ４ｍＭ
Ｆ．Ｒ−ＤＯＴＡＰのみ（４ｍＭ）

１４日目：
屠殺し、脾臓を摘出し、ＨＡ５１８〜５２６ペプチドおよび関係のないペプチドを用いてＥＬＩＳＰＯＴを行う。
ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ
ＩＦＮ−γ ＥＬＩＳＰＯＴプレート；脾細胞２．５×１０５個／ウェル、刺激ペプチド：ＨＡ５１８〜５２６およびＨＰＶ Ｅ６２９〜３８（無関係のペプチド）、両方とも１０ｍＭ。ＥＬＩＳＰＯＴプレートを現像し、プレートをスキャンして、ＩＦＮ−γスポットをカウントした。
結論：
Ｈ５Ｎ１単独のワクチン接種後に、ＨＡ５１８〜５２６エピトープに対する特異的なＥＬＩＳＰＯＴＳが得られ、ＣＦＡまたはＲ−ＤＯＴＡＰをアジュバントとして加えた後、これより多数のスポットが得られた（図４）。ＣＦＡはＨ５Ｎ１スポットを適度に増強したのに対し、Ｒ−ＤＯＴＡＰは、応答の２倍増を刺激した。この応答は特異的で、ペプチドのないウェルや無関係のペプチドに対する応答では、極めて少数のスポットであった。しかしながら、ＣＦＡワクチン接種したマウスからのウェルには、有意な「バックグラウンド」スポットがあった（最大２５スポット）。これは、ＣＦＡ免疫後の高いレベルの非特異的免疫活性化と一致している。
全長ヘマグルチニンを含む不活性化Ｈ５Ｎ１ワクチンを用いてワクチン接種を行い、内部のクラスＩ拘束性ペプチドエピトープに対するＴ細胞応答についてアッセイしたため、これは、クラスＩ処理経路による外来性タンパク質の処理を伴う「交叉提示」の指標である。よって、Ｒ−ＤＯＴＡＰは、マウスの実験で交叉保護性であることが知られている内部のＨＡエピトープの交叉提示を有意に増強することが証明される。
実施例６ Ｒ−ＤＯＴＡＰと一緒に調製されたマルチエピトープペプチドに対する抗体応答の評価
ＨＬＡ−Ａ２マウスに、ＨＰＶ−１６ Ｅ７ペプチド（ａａ４３−５７）と一緒に調製したＲ−ＤＯＴＡＰを皮下注射した。マウスには、１日目、２１日目、４２日目にワクチン接種し、５７日目に採血し、ペプチドワクチンに対するＩｇＧ抗体およびＩｇＭ抗体の誘導をＥＬＩＳＡで評価した。
結果：
Figure 2015530413
 結論：
カチオン性脂質アジュバントをＴ細胞エピトープペプチドと一緒に調製すると、抗体応答は無視できる程度である。しかしながら、強いＣＴＬ応答が観察される。
実施例７ カチオン性脂質およびアジュバント化ワクチン調製物における免疫応答の比較
カチオン性脂質ナノ粒子を変更することおよび抗原集合体を変更することを含んだワクチン調製を用いて、Ｔ細胞免疫応答をＥＬＩＳＰＯＴで評価した。この実施例では、さまざまなカチオン性脂質ナノ粒子ＤＯＥＰＣおよびＤＯＴＭＡを用いてワクチン調製物を調製し、エマルションアジュバントＭｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）と比較した。
本実施例では、さまざまな異なるワクチン調製物を評価した。第１の調製物では、抗原は、ペプチド抗原パルミトイ−ＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ［配列番号３］（０．１１ｍＭ）と、カチオン性脂質ＤＯＥＰＣ（１ｍＭ）とを含んでいた。第２の調製物では、抗原は、ペプチド抗原パルミトイ−ＫＳＳＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦ［配列番号３］（０．１１ｍＭ）と、カチオン性脂質ＤＯＴＭＡ（１ｍＭ）とを含んでいた。第３の調製物では、抗原集合体は、修飾されたペプチド抗原［配列番号３］（０．１１ｍＭ）と、エマルションアジュバントＭｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）とを含んでいた。
ＥＬＩＳＰＯＴによって、Ｔ細胞エピトープペプチドＨＰＶ−１６ Ｅ７４９〜５７ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ［配列番号２］に対する抗原特異的免疫応答を決定することによって、さまざまなワクチン調製物のＴ細胞活性を評価した。
結論：
各々ＳＥＱ１と一緒に調製したＤＯＴＭＡ、ＤＯＥＰＣ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）のワクチン接種後に、Ｅ７４９〜５７エピトープに対する特異的なＥＬＩＳＰＯＴＳが得られた。Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）アジュバントの場合と比較して、カチオン性脂質ＤＯＴＭＡまたはＤＯＥＰＣと一緒に調製すると、これより多数のスポットが得られた（図５参照）。この実施例は、カチオン性脂質が強力な免疫調節物質アジュバントとして作用し、エマルションアジュバントＭｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）と比較して優れたＣＤ８＋Ｔ細胞免疫応答を誘導することを示している。
実施例８ ＤＯＴＭＡまたはＤＯＥＰＣ Ｈ５Ｎ１インフルエンザワクチン接種後のＣＤ８ Ｔ細胞応答の誘導
ウイルス（Ｈ１Ｎ１）のマウス馴化ＰＲ８株由来のヘマグルチニン内の十分に確立されたＣＤ８ Ｔ細胞エピトープすなわちＫｄ拘束性ＨＡ５１８〜５２６、ＩＹＳＴＶＡＳＳＬがある。ＣＤ８応答を評価するために、無関係のペプチドとともに、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイでペプチドＩＹＳＴＶＡＳＳＬを使用する。本実施例では、例示的なカチオン性脂質としてＤＯＴＭＡまたはＤＯＥＰＣ（各々のエナンチオマーを含む）を使用してもよい。
方法：
フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）は、抗原の交叉提示を呈することが知られており、全オボアルブミンに対するＣＤ８ Ｔ細胞応答も刺激することになるため、陽性対照としてＣＦＡを使用することが可能である。ＣＦＡは、重篤で致死的となり得る炎症性の応答を誘導するため、ワクチンでは使用できない。
ＢＡＬＢ／ｃマウス、マウス５匹／群を評価可能である
０日目にワクチン接種、７日目にブースト、１４日目にＥＬＩＳＰＯＴを実施
Ａ．ネイティブ
Ｂ．ＣＦＡのみ
Ｃ．Ｈ５Ｎ１ワクチン、３ｕｇ／マウス
Ｄ．Ｈ５Ｎ１ワクチン、３ｕｇ／マウス＋ＣＦＡ
Ｅ．Ｈ５Ｎ１ワクチン、３ｕｇ／マウス＋Ｒ−ＤＯＴＡＰ ４ｍＭ
Ｆ．Ｒ−ＤＯＴＡＰのみ（４ｍＭ）

１４日目：
屠殺し、脾臓を摘出し、ＨＡ５１８〜５２６ペプチドおよび関係のないペプチドを用いてＥＬＩＳＰＯＴを行う。
ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ
ＩＦＮ−γ ＥＬＩＳＰＯＴプレート；脾細胞２．５×１０５個／ウェル、刺激ペプチド：ＨＡ５１８〜５２６およびＨＰＶ Ｅ６２９〜３８（無関係のペプチド）、両方とも１０ｍＭ。ＥＬＩＳＰＯＴプレートを現像可能であり、プレートをスキャン可能であり、ＩＦＮ−γスポットをカウント可能である。

Claims (30)

  1. 少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の病原性抗原とを含み、前記アジュバントはカチオン性脂質である、ワクチン組成物。
  2. 前記カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である．請求項１に記載のワクチン組成物。
  3. 前記カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＥＰＣ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のワクチン組成物。
  4. 前記アジュバントは前記カチオン性脂質のエナンチオマーである、請求項１に記載のワクチン組成物。
  5. 前記エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰまたはＳ−ＤＯＴＡＰである、請求項４に記載のワクチン組成物。
  6. １種類以上の抗原はウイルス抗原である、請求項１に記載のワクチン組成物。
  7. １種類以上の抗原は細菌抗原または真菌抗原である、請求項１に記載のワクチン組成物。
  8. 少なくとも１種類の抗原は病原体の保存領域由来の抗原である、請求項１に記載のワクチン組成物。
  9. 前記ワクチン組成物は万能ワクチンである、請求項８に記載のワクチン組成物。
  10. 前記ワクチン組成物はインフルエンザワクチンであり、前記インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、請求項７に記載のワクチン組成物。
  11. 前記抗原はヘマグルチニン抗原である、請求項１０に記載のワクチン組成物。
  12. 前記ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域ＨＡ５１８〜５２６を含む、請求項１１に記載のワクチン組成物。
  13. 前記インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、請求項１０に記載のワクチン組成物。
  14. 有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、前記ワクチン組成物は少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、前記アジュバントはカチオン性脂質である、方法。
  15. 前記液性免疫応答は抗体応答である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記細胞性免疫応答はＴ細胞応答である、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記Ｔ細胞応答はＣＤ８＋Ｔ細胞応答である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である、請求項１４に記載の方法。
  19. 前記カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＥＰＣ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  20. 前記アジュバントはカチオン性脂質のエナンチオマーである、請求項１４に記載の方法。
  21. 前記エナンチオマーはＲ−ＤＯＴＡＰまたはＳ−ＤＯＴＡＰである、請求項２０に記載の方法。
  22. １種類以上の抗原はウイルス抗原である、請求項１４に記載の方法。
  23. 前記ワクチン組成物は、病原体の複数の株にわたって有効である、請求項１４に記載の方法。
  24. 前記ワクチン組成物はインフルエンザワクチンであり、前記インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、請求項１４に記載の方法。
  25. 前記ワクチン組成物はインフルエンザワクチンであり、前記インフルエンザワクチンは１種類以上のインフルエンザウイルス由来の１種類以上のタンパク質抗原を含む、請求項１４に記載の方法。
  26. 前記抗原はヘマグルチニン抗原である、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域ＨＡ５１８〜５２６を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、請求項２４に記載の方法。
  29. 前記ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔリンパ球応答を増強する、請求項１４に記載の方法。
  30. 有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物において疾患を予防または治療する方法であって、前記ワクチン組成物は少なくとも１種類のアジュバントと少なくとも１種類の抗原とを含み、前記アジュバントはカチオン性脂質であり、前記方法は、前記哺乳動物において液性免疫応答を誘導する、方法。
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