TW201427686A - 改良之疫苗組成物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供包含至少一種佐劑及至少一種抗原之疫苗組成物，其中該佐劑係陽離子脂質。本揭示內容亦提供治療哺乳動物疾病之方法、預防哺乳動物疾病之方法及利用該等疫苗組成物實現抗原交叉呈遞以誘導哺乳動物之體液免疫反應及細胞免疫反應的方法。可藉由利用具有佐劑性質之陽離子脂質調配特定抗原來達成各種抗原之交叉呈遞。

Description

改良之疫苗組成物及使用方法 相關申請案的交叉參考
本申請案根據35 USC § 119(e)主張2012年9月21日提出申請之美國臨時申請案第61/703,814號之權利，該申請案之全部揭示內容以引用方式併入本文中。
儘管對免疫學領域之研究及興趣不斷增加，但當前仍無充分有效地抵抗各種感染性病原體或疾病(例如瘧疾、HIV、C型肝炎、流感及結核病)之疫苗。舉例而言，當前流感疫苗誘導抗體抵抗病毒之兩種主要表面蛋白，即血球凝集素及神經胺酸酶。因此，當前流感疫苗僅有效地對抗由表現疫苗中存在之該等蛋白質之形式之病毒菌株導致的感染。然而，該兩種表面蛋白通常由於突變及重配而變化。因此，流感疫苗應每年經重新調配以含有新形成病毒菌株之血球凝集素及神經胺酸酶表面蛋白。
此外，流感病毒感染、尤其大流行性菌株(例如H1N1及H5N1)代表不斷增長之全球健康風險。該風險在老年人及患有慢性疾病之人中顯著更大，經常在該等患者群體中導致更高死亡率。疫苗接種已成為控制疾病之成功方式。然而，由於因當前產生方法之大流行性疫苗之潛在有限可用性亦及在老年人中之有限功效，故尋求更有效產生方法以及更有效流感疫苗。正積極尋求可有效抵抗病原體菌株之抵抗感染性病原體的流感及其他疫苗(稱作「通用疫苗」)。此外，當前流感疫 苗之功效顯著變化。具體而言，由於與流感之大流行性菌株相關之健康風險，亦正積極尋求與流感抗原相容且可使得有效劑量能夠節約當前抗原原液的安全且有效之佐劑。
病原體(例如瘧疾、HIV、C型肝炎及結核病)係在細胞內，其需要誘導強細胞免疫性(包括細胞毒性反應(CTL))以去除受感染細胞。充分確立抗體反應之發生可由傳統佐劑(例如明礬及弗氏(Freund)佐劑)刺激。亦充分確立一些佐劑在與T細胞表位肽調配在一起時可引發T細胞反應。然而，大部分當前佐劑在與全蛋白或病毒或細菌亞單位疫苗(以及活的及經減毒之病毒疫苗)調配在一起時無內化並處理抗原用於經由I類及II類MHC呈遞以誘導細胞及抗體混合免疫反應的能力。現應理解，許多疫苗需要充分有效地刺激體液及細胞免疫反應。現已知I類MHC限制CD8+ T細胞之共生成對旨在病毒及其他細胞內感染之疫苗至關重要。因此，研發基於經減毒病原體及含有重組抗原之非存活載體的疫苗存在障礙，此乃因需要該等試劑獲得抗原處理之MHC I類及II類限制途徑。
具體而言，高度期望改良亞單位及活病原體疫苗抵抗各種細菌及病毒病原體之保護功效的方法，其係藉由涉及經由I類及II類處理途徑處理外源蛋白質的「交叉呈遞」來達成。經由I類及II類處理途徑使得能夠「交叉呈遞」會產生抗體及T細胞反應。
如上文所述，免疫性難以誘導抵抗出現之流感菌株中發現之蛋白質(例如彼等引起禽流感之H5N1病毒中者)。通常相信困難部分係由於存在可識別每年但並非新病毒菌株之記憶細胞而發生。然而，需要一級反應以對抗新出現之病毒菌株，此乃因其抗原性更不同於每年流感菌株。該一級反應通常需要添加佐劑。
向流感疫苗中添加佐劑(例如，MF59、ASO3或鋁鹽)會增加抗體 效價及持續性。然而，該等方法無法為不同亞型之病毒提供交叉反應。CD8+ T細胞識別病毒之較不可變部分且可提供可由新疫苗誘導之更大交叉反應性反應。
流感疫苗研發以及其他病原體之疫苗對於產生能夠提供更大交叉反應性保護之記憶CD8+ T細胞的焦點最近存在變化。如上文所提及，在病毒之較不可變部分中發現CD8+ T細胞識別之抗原。已嘗試若干方法。舉例而言，由CD8+ T細胞識別之肽已與脂質部分Pam-2-Cys(其活化DC上之TLR以初免保護性CD8+ T細胞)組合。此疫苗在經由鼻內遞送投與時產生遷移至肺之保護性CD8+ T細胞。
CD8+ T細胞特異性檢測侵入細胞質之試劑(例如病毒)，且抗原呈遞至CD8+ T細胞之要求不同於彼等對CD4輔助T細胞之要求。抗原藉由MHC中編碼之分子運輸至細胞表面。藉由II類MHC將內化抗原攜帶至細胞表面，從而促進CD4+ T細胞之活化。相比之下，內源抗原藉由I類MHC到達細胞表面，從而活化CD8+ T細胞。為活化細胞毒性T細胞(CD8+)，由DC內化之抗原必須在細胞表面上再出現之前交叉到I類MHC途徑，該過程稱作交叉呈遞，特定亞組之DC專用於此。業內正積極尋求能夠活化抗原交叉呈遞之佐劑系統且該佐劑系統對新一代疫苗之研發至關重要。
舉例而言，存在若干其他感染(例如肝炎、HIV及瘧疾)，其中抗體提供不足保護。在該等情形下，有效保護可需要由抗體介導之體液免疫性及細胞介導之免疫性二者，該細胞介導之免疫性取決於細胞毒性T細胞或藉助細胞因子活化免疫細胞之T細胞。
樹突細胞(DC)係T細胞反應之起始中之一級抗原呈遞細胞，且因此，係佐劑使用之主要靶標。在感染存在下，信號由微生物成份之型樣識別受體(PRR)直接發送至DC且由識別微生物成份之其他先天性免疫細胞所釋放的發炎細胞因子間接發送至DC。該等信號誘導DC之成 熟及其遷移至二級淋巴器官，其中其能夠與天然T細胞相互反應並活化原始T細胞。DC成熟涉及微生物蛋白質之增加處理及其至組織相容性複合物(MHC)分子上之T細胞的呈遞。
已證實一些佐劑可活化誘導T輔助細胞(TH1)反應之信號，特徵在於產生IFNγ之T輔助細胞活化效應位點處之抗微生物效應。佐劑(例如皂素)驅動TH1反應且據信藉由誘導DC中之IL-12起作用。然而，鋁鹽並不經由TLR直接誘導信號傳導且並不由DC刺激IL-12產生。相反，已發現基於鋁之佐劑可驅動TH2反應。
佐劑藉由各種機制起作用且實現交叉呈遞之能力最終取決於佐劑之機制。達成佐劑效應之一些機制包括在注射位點處局部保留抗原以產生緩慢釋放儲積效應，由此使得抗原能夠持續釋放至抗原呈遞細胞。佐劑亦可用作化學吸引劑以將免疫系統之細胞吸引至抗原儲積物且隨後刺激該等細胞以引發免疫反應。迄今為止最常用之佐劑為明礬(氫氧化鋁及磷酸鋁)。包括明礬之大部分佐劑僅在增強對抗原之抗體反應中有效。諸如MPL等佐劑可活化抗體反應，且亦證實在與T細胞表位肽調配在一起時可引發CTL反應。
如上文所述，儘管一些佐劑(例如陽離子脂質及MPL)在與肽調配在一起時可引發T細胞反應，但使用肽片段而非全抗原係嚴重限制，此乃因不同個體之T細胞識別不同肽片段。因此，極大數目之不同片段必須經鑑別且包括於該疫苗中。另外，已知肽引發保護性抗體反應之能力較弱且與若干肽不共存。
有前景之方法係對內部蛋白質(例如NP，其在不同病毒間高度保守)誘導CTL。血球凝集素(HA)T細胞表位較抗體表位亦顯示較少變化。然而，現存非活化疫苗(如氟盧腙(Fluzone))大部分由HA蛋白質組成且尚未產生顯著CD8 T細胞反應。
據報導，CTL及TH1兩種細胞殺死受感染細胞可有效清除由於細 胞內病原體之感染。然而，在某些情形(例如，肝由B型肝炎病毒感染)下，產生IFNγ之CD8+ T細胞提供更有效保護，此乃因可可清除病毒而具有最少宿主細胞死亡。類似地，顯示產生IFNγ之CD8+ T細胞與經RTS、S瘧疾疫苗疫苗接種之個體中之保護相關。此疫苗含有稠合至B型肝炎病毒之表面蛋白的寄生蟲之蛋白質。據報導，需要在寄生蟲生命週期之不同階段表現之體液及細胞介導之免疫性靶向多種抗原對抗瘧疾感染。大部分成功瘧疾疫苗中所用之佐劑系統係AS02，一種含有調配於微粒系統中之皂素佐劑組份及TLR激動劑MPL的組合佐劑製劑。值得注意的是，需要皂素及MPL佐劑二者一起以誘導交叉呈遞且因此經免疫個體中中等程度之保護。然而，相比之下，使用具有氫氧化鋁及MPL(AS04)或存於水包油乳液(AS03)中之相同抗原之疫苗誘導高含量之抗體但不能對抗感染。
儘管活的經減毒病毒及細菌疫苗可活化免疫系統之所有臂，但佐劑迄今為止尚未達成此目標。藉由組合佐劑(例如鋁鹽)與MPL或藉由使用利用DNA及隨後病毒或細菌載體之初免-追加策略，可潛在地活化體液及細胞介導之反應。然而，該等多種佐劑系統係複雜的且具有調配及安全困難之可能。
因此，需要有效誘導對不同亞型之病原體(例如流感病毒)之廣泛交叉保護免疫性的新疫苗組成物。此外，亦極為期望新且有效之治療並預防疾病(例如彼等由細菌、病毒及真菌引起者)的方法。因此，本發明提供疫苗組成物及使用該等組成物之方法，其呈現期望性質並提供一或多種抗原之交叉呈遞之有關優勢，其中達成體液及/或細胞免疫反應。
本發明提供包含至少一種佐劑及至少一種抗原之疫苗組成物，其中佐劑係陽離子脂質。本揭示內容亦提供治療哺乳動物疾病之方法、預防哺乳動物疾病之方法及利用疫苗組成物實現抗原交叉呈遞以 誘導哺乳動物之體液免疫反應及細胞免疫反應的方法。可藉由利用具有佐劑性質之陽離子脂質調配特定抗原來達成各種抗原之交叉呈遞。
本發明之疫苗組成物及方法與業內之其他組成物及方法相比提供若干優勢。首先，疫苗組成物可對不同亞型之流感誘導廣泛交叉保護免疫性、以及研發可提供抵抗多種流感菌株之通用流感疫苗。
其次，疫苗組成物證實體液及細胞介導之反應顯著增加且可提供研發無需佐劑組合或病毒載體之新一代簡單疫苗的簡單佐劑平臺。抗病毒及抗細菌疫苗研發中引發「交叉呈遞」之此方法可提供研發提供各種疾病之改良保護及治癒之疫苗的方法。
第三，由於對HA蛋白質之增強細胞CD8+ T細胞反應及在已知保守之CD8 T細胞表位的菌株中之所得「交叉反應」，流感疫苗組成物可提供研發通用流感疫苗而無需使用多重T細胞表位肽的方法。
本發明涵蓋以下編號實施例，且該等實施例不具有限制性：
1.一種疫苗組成物，其包含至少一種佐劑及至少一種抗原，其中該佐劑係陽離子脂質。
2.如條款1之疫苗組成物，其中該陽離子脂質係非類固醇陽離子脂質。
3.如條款1或2之疫苗組成物，其中該陽離子脂質係選自由以下組成之群：DOTAP、DOTMA、DOEPC及其組合。
4.如條款1至3中任一條款之疫苗組成物，其中該陽離子脂質係DOTAP。
5.如條款1至3項中任一條款之疫苗組成物，其中該陽離子脂質係DOTMA。
6.如條款1至3項中任一條款之疫苗組成物，其中該陽離子脂質係DOEPC。
7.如條款1至6中任一條款之疫苗組成物，其中該佐劑係該陽離子脂質之對映異構體。
8.如條款7之疫苗組成物，其中該對映異構體係經純化的。
9.如條款7或8之疫苗組成物，其中該對映異構體係R-DOTAP或S-DOTAP。
10.如條款7或8之疫苗組成物，其中該對映異構體係R-DOTAP。
11.如條款7或8之疫苗組成物，其中該對映異構體係S-DOTAP。
12.如條款7或8之疫苗組成物，其中該對映異構體係R-DOTMA或S-DOTMA。
13.如條款7或8之疫苗組成物，其中該對映異構體係R-DOTMA。
14.如條款7或8之疫苗組成物，其中該對映異構體係S-DOTMA。
15.如條款條款7或8之疫苗組成物，其中該對映異構體係R-DOEPC或S-DOEPC。
16.如條款7或8之疫苗組成物，其中該對映異構體係R-DOEPC。
17.如條款7或8之疫苗組成物，其中該對映異構體係S-DOEPC。
18.如條款1至17中任一條款之疫苗組成物，其中一或多種抗原係基於蛋白質之抗原。
19.如條款1至17中任一條款之疫苗組成物，其中一或多種抗原係基於肽之抗原。
20.如條款1至19中任一條款之疫苗組成物，其中一或多種抗原係選自由以下組成之群：病毒抗原、真菌抗原、細菌抗原及病原性抗原。
21.如條款1至19中任一條款之疫苗組成物，其中一或多種抗原係病毒抗原。
22.如條款1至19中任一條款之疫苗組成物，其中一或多種抗原係真菌抗原。
23.如條款1至19中任一條款之疫苗組成物，其中一或多種抗原係細菌抗原。
24.如條款1至19中任一條款之疫苗組成物，其中一或多種抗原係病原性抗原。
25.如條款1至24中任一條款之疫苗組成物，其中至少一種抗原係來自該病原體之保守區的抗原。
26.如條款24之疫苗組成物，其中該病原性抗原係合成或重組抗原。
27.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中至少一種抗原係選自由以下組成之群：RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)、GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)、YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)、KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)、KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)、KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)、KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)、SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)、KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)及KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。
28.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中至少一種抗原係選自包含以下之群：gp100(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])、TRP2(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])及p53(KYICNSSCM[SEQ.ID.No.10])及其組合。
29.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該等抗原係gp100(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])及TRP2(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])。
30.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)。
31.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)。
32.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)。
33.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)。
34.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)。
35.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)。
36.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)。
37.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)。
38.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)。
39.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)。
40.如條款1至20中任一條款之疫苗組成物，其中該抗原係KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。
41.如條款1至40中任一條款之疫苗組成物，其中至少一種抗原係選自由以下組成之群：脂蛋白、脂肽及經具有增加的疏水性或降低的疏水性之胺基酸序列修飾之蛋白質或肽。
42.如條款1至41中任一條款之疫苗組成物，其中一或多種抗原係脂質化抗原或經修飾以增加抗原之疏水性的抗原。
43.如條款1至42中任一條款之疫苗組成物，其中至少一種抗原係 經修飾之蛋白質或肽。
44.如條款1至43中任一條款之疫苗組成物，其中該經修飾之蛋白質或肽鍵結至疏水性基團。
45.如條款1或44中任一條款之疫苗組成物，其中鍵結至疏水性基團之該經修飾之蛋白質或肽進一步包含介於該抗原與該疏水性基團之間之連接體序列。
46.如條款45之疫苗組成物，其中該疏水性基團係棕櫚醯基。
47.如條款1至46中任一條款之疫苗組成物，其中至少一種抗原係未經修飾之蛋白質或肽。
48.如條款1至47中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物係通用疫苗。
49.如條款1至48中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物係抗病毒疫苗。
50.如條款1至48中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物係抗真菌疫苗。
51.如條款1至48中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物係抗細菌疫苗。
52.如條款1至48中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物係流感疫苗。
53.如條款52之疫苗組成物，其中該流感疫苗係通用流感疫苗。
54.如條款52或53之疫苗組成物，其中該流感疫苗包含流感病毒表面上發現之糖蛋白抗原。
55.如條款54之疫苗組成物，其中該抗原係血球凝集素抗原。
56.如條款55之疫苗組成物，其中該血球凝集素抗原包含表位區HA518-526。
57.如條款55之疫苗組成物，其中該流感疫苗係神經胺酸酶亞 單位疫苗。
58.如條款52至57中任一條款之疫苗組成物，其中該流感疫苗係H3N2疫苗。
59.如條款52至57中任一條款之疫苗組成物，其中該流感疫苗係N1N1疫苗。
60.如條款52至57中任一條款之疫苗組成物，其中該流感疫苗係布裏斯班(Brisbane)疫苗。
61.如條款52至57中任一條款之疫苗組成物，其中該流感疫苗係係H1N1疫苗。
62.如條款52至61中任一條款之疫苗組成物，其中該流感疫苗包含一或多種來自一或多種流感病毒之蛋白質抗原。
63.如條款52至62中任一條款之疫苗組成物，其中該流感疫苗包含非活化病毒(例如非活化全病毒)。
64.如條款52至61中任一條款之疫苗組成物，其中該流感疫苗包含經減毒病毒。
65.如條款52至61中任一條款之疫苗組成物，其中該流感疫苗包含經破壞病毒。
66.如條款52至61中任一條款之疫苗組成物，其中該流感疫苗包含重組病毒。
67.如條款1至67中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物能夠誘導體液免疫反應。
68.如條款67之疫苗組成物，其中該體液免疫反應係抗體反應。
69.如條款1至68中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物能夠誘導抵抗病原體之保守區的體液免疫反應。
70.如條款1至69中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物能夠誘導細胞免疫反應。
71.如條款70之疫苗組成物，其中該細胞免疫反應係T細胞反應。
72.如條款71之疫苗組成物，其中該T細胞反應係CD8+ T細胞反應。
73.如條款1至72中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物能夠誘導抵抗病原體之保守區的細胞免疫反應。
74.如條款1至73中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物能夠誘導患者之體液免疫反應及細胞免疫反應。
75.如條款1至74中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物能夠交叉呈遞一或多種抗原。
76.如條款1至75中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物產生體液免疫反應及細胞免疫反應。
77.如條款1至76中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物藉由活化有絲分裂促進劑活化之蛋白(MAP)激酶信號傳導途徑在哺乳動物中誘導免疫反應。
78.如條款77之疫苗組成物，其中該MAP激酶信號傳導途徑係藉由刺激細胞外信號調控激酶(「ERK」)-1、ERK-2及p38中之至少一者來活化。
79.如條款1至78中任一條款之疫苗組成物，其中該疫苗組成物增強哺乳動物中之功能性抗原特異性CD8+ T淋巴球反應。
80.如條款79之疫苗組成物，其中該哺乳動物係人類。
81.一種治療哺乳動物疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。
82.如條款81之方法，其中該疾病係病原性疾病。
83.如條款81或82之方法，其中該疾病係由多種病原體菌株引起。
84.如條款81至83中任一條款之方法，其中該疾病係流感。
85.如條款81至84中任一條款之方法，其中該方法誘導該哺乳動物之體液免疫反應。
86.如條款85之方法，其中該體液免疫反應係抗體反應。
87.如條款85或86之方法，其中該體液免疫反應係針對病原體之保守區。
88.如條款81至87中任一條款之方法，其中該方法誘導該哺乳動物之細胞免疫反應。
89.如條款88之方法，其中該細胞免疫反應係T細胞反應。
90.如條款89之方法，其中該T細胞反應係CD 8+ T細胞反應。
91.如條款88至90中任一條款之方法，其中該細胞免疫反應係針對病原體之保守區。
92.如條款88至91中任一條款之方法，其中該方法誘導該哺乳動物之體液免疫反應及細胞免疫反應。
93.如條款88至92中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係非類固醇陽離子脂質。
94.如條款88至93中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係選自由以下組成之群：DOTAP、DOTMA、DOEPC及其組合。
95.如條款88至94中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係DOTAP。
96.如條款88至94中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係DOTMA。
97.如條款88至94中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係DOEPC。
98.如條款88至97中任一條款之方法，其中該佐劑係該陽離子脂質之對映異構體。
99.如條款98之方法，其中該對映異構體係經純化的。
100.如條款98或99之方法，其中該對映異構體係R-DOTAP或S-DOTAP。
101.如條款98或99之方法，其中該對映異構體係R-DOTAP。
102.如條款98或99之方法，其中該對映異構體係S-DOTAP。
103.如條款98或99之方法，其中該對映異構體係R-DOTMA或S-DOTMA。
104.如條款98或99之方法，其中該對映異構體係R-DOTMA。
105.如條款98或99之方法，其中該對映異構體係S-DOTMA。
106.如條款98或99之方法，其中該對映異構體係R-DOEPC或S-DOEPC。
107.如條款98或99之方法，其中該對映異構體係R-DOEPC。
108.如條款98或99之方法，其中該對映異構體係S-DOEPC。
109.如條款81至109中任一條款之方法，其中一或多種抗原係基於蛋白質之抗原。
110.如條款81至109中任一條款之方法，其中一或多種抗原係基於肽之抗原。
111.如條款81至110中任一條款之方法，其中一或多種抗原係選自由以下組成之群：病毒抗原、真菌抗原、細菌抗原及病原性抗原。
112.如條款81至110中任一條款之方法，其中一或多種抗原係病毒抗原。
113.如條款81至110中任一條款之方法，其中一或多種抗原係真菌抗原。
114.如條款81至110中任一條款之方法，其中一或多種抗原係細菌抗原。
115.如條款81至110中任一條款之方法，其中一或多種抗原係病 原性抗原。
116.如條款81至115中任一條款之方法，其中至少一種抗原係來自該病原體之保守區的抗原。
117.如條款115或116之方法，其中該病原性抗原係合成或重組抗原。
118.如條款81至117中任一條款之方法，其中至少一種抗原係選自由以下組成之群：RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)、GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)、YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)、KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)、KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)、KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)、KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)、SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)、KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)及KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。
119.如條款81至117中任一條款之方法，其中至少一種抗原係選自包含以下之群：gp100(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])、TRP2(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])及p53(KYICNSSCM[SEQ.ID.No.10])及其組合。
120.如條款81至117中任一條款之方法，其中該等抗原係gp100(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])及TRP2(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])。
121.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)。
122.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)。
123.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)。
124.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)。
125.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)。
126.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)。
127.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)。
128.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)。
129.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)。
130.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)。
131.如條款81至117中任一條款之方法，其中該抗原係KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。
132.如條款81至131中任一條款之方法，其中至少一種抗原係選自由以下組成之群：脂蛋白、脂肽及經具有增加的疏水性或降低的疏水性之胺基酸序列修飾之蛋白質或肽。
133.如條款81至132中任一條款之方法，其中一或多種抗原係脂質化抗原或經修飾以增加抗原之疏水性的抗原。
134.如條款81至133中任一條款之方法，其中至少一種抗原係經修飾之蛋白質或肽。
135.如條款134之方法，其中該經修飾之蛋白質或肽係鍵結至疏水性基團。
136.如條款134或135之方法，其中鍵結至疏水性基團之該經修飾 之蛋白質或肽進一步包含介於該抗原與該疏水性基團之間之連接體序列。
137.如條款136之方法，其中該疏水性基團係棕櫚醯基。
138.如條款81至137中任一條款之方法，其中至少一種抗原係未經修飾之蛋白質或肽。
139.如條款81至138中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係通用疫苗。
140.如條款81至138中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係抗病毒疫苗。
141.如條款81至138中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係抗真菌疫苗。
142.如條款81至138中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係抗細菌疫苗。
143.如條款81至138中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係流感疫苗。
144.如條款81至138中任一條款之方法，其中該流感疫苗係通用流感疫苗。
145.如條款143或144之方法，其中該流感疫苗包含流感病毒表面上所發現之糖蛋白抗原。
146.如條款145之方法，其中該抗原係血球凝集素抗原。
147.如條款146之方法，其中該血球凝集素抗原包含表位區HA518-526。
148.如條款143或144之方法，其中該流感疫苗係神經胺酸酶亞單位疫苗。
149.如條款143至148中任一條款之方法，其中該流感疫苗係H3N2疫苗。
150.如條款143至148中任一條款之方法，其中該流感疫苗係N1N1疫苗。
151.如條款143至148中任一條款之方法，其中該流感疫苗係布裏斯班疫苗。
152.如條款143至148中任一條款之方法，其中該流感疫苗係H1N1疫苗。
153.如條款143至152中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含一或多種來自一或多種流感病毒之蛋白質抗原。
154.如條款143至153中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含非活化病毒(例如非活化全病毒)。
155.如條款143至152中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含經減毒病毒。
156.如條款143至152中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含經破壞病毒。
157.如條款143至152中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含重組病毒。
158.如條款81至157中任一條款之方法，其中該疫苗組成物藉由活化有絲分裂促進劑活化之蛋白(MAP)激酶信號傳導途徑在哺乳動物中誘導免疫反應。
159.如條款158之方法，其中該MAP激酶信號傳導途徑係藉由刺激細胞外信號調控激酶(「ERK」)-1、ERK-2及p38中之至少一者來活化。
160.如條款143至159中任一條款之方法，其中該疫苗組成物增強哺乳動物中之功能性抗原特異性CD8+ T淋巴球反應。
161.如條款81至138中任一條款之方法，其中該哺乳動物係人類。
162.一種預防哺乳動物疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。
163.如條款162之方法，其中該疾病係病原性疾病。
164.如條款162或163之方法，其中該疾病係由多種病原體菌株引起。
165.如條款162至164中任一條款之方法，其中該疾病係流感。
166.如條款162至165中任一條款之方法，其中該方法誘導該哺乳動物之體液免疫反應。
167.如條款166之方法，其中該體液免疫反應係抗體反應。
168.如條款166或167之方法，其中該體液免疫反應係針對病原體之保守區。
169.如條款162至168中任一條款之方法，其中該方法誘導該哺乳動物之細胞免疫反應。
170.如條款169之方法，其中該細胞免疫反應係T細胞反應。
171.如條款170之方法，其中該T細胞反應係CD 8+ T細胞反應。
172.如條款169至171中任一條款之方法，其中該細胞免疫反應係針對病原體之保守區。
173.如條款162至172中任一條款之方法，其中該方法誘導該哺乳動物之體液免疫反應及細胞免疫反應。
174.如條款162至173中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係非類固醇陽離子脂質。
175.如條款162至174中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係選自由以下組成之群：DOTAP、DOTMA、DOEPC及其組合。
176.如條款162至175中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係DOTAP。
177.如條款162至175中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係DOTMA。
178.如條款162至175中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係DOEPC。
179.如條款162至178中任一條款之方法，其中該佐劑係陽離子脂質之對映異構體。
180.如條款179之方法，其中該對映異構體係經純化的。
181.如條款179或180之方法，其中該對映異構體係R-DOTAP或S-DOTAP。
182.如條款179或180之方法，其中該對映異構體係R-DOTAP。
183.如條款179或180之方法，其中該對映異構體係S-DOTAP。
184.如條款179或180之方法，其中該對映異構體係R-DOTMA或S-DOTMA。
185.如條款179或180之方法，其中該對映異構體係R-DOTMA。
186.如條款179或180之方法，其中該對映異構體係S-DOTMA。
187.如條款179或180之方法，其中該對映異構體係R-DOEPC或S-DOEPC。
188.如條款179或180之方法，其中該對映異構體係R-DOEPC。
189.如條款179或180之方法，其中該對映異構體係S-DOEPC。
190.如條款162至189中任一條款之方法，其中一或多種抗原係基於蛋白質之抗原。
191.如條款162至190中任一條款之方法，其中一或多種抗原係基於肽之抗原。
192.如條款162至191中任一條款之方法，其中一或多種抗原係選自由以下組成之群：病毒抗原、真菌抗原、細菌抗原及病原性抗原。
193.如條款162至191中任一條款之方法，其中一或多種抗原係病 毒抗原。
194.如條款162至191中任一條款之方法，其中一或多種抗原係真菌抗原。
195.如條款162至191中任一條款之方法，其中一或多種抗原係細菌抗原。
196.如條款162至191中任一條款之方法，其中一或多種抗原係病原性抗原。
197.如條款162至196中任一條款之方法，其中至少一種抗原係來自該病原體之保守區的抗原。
198.如條款162至197中任一條款之方法，其中該病原性抗原係合成或重組抗原。
199.如條款162至198中任一條款之方法，其中至少一種抗原係選自由以下組成之群：RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)、GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)、YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)、KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)、KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)、KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)、KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)、SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)、KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)及KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。
200.如條款162至198中任一條款之方法，其中至少一種抗原係選自包含以下之群：gp100(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])、TRP2(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])及p53(KYICNSSCM[SEQ.ID.No.10])及其組合。
201.如條款162至198中任一條款之方法，其中該等抗原係gp100(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])及TRP2(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])。
202.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)。
203.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)。
204.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)。
205.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)。
206.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)。
207.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)。
208.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)。
209.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)。
210.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)。
211.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)。
212.如條款162至198中任一條款之方法，其中該抗原係KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。
213.如條款162至212中任一條款之方法，其中至少一種抗原係選自由以下組成之群：脂蛋白、脂肽及經具有增加的疏水性或降低的疏水性之胺基酸序列修飾之蛋白質或肽。
214.如條款162至213中任一條款之方法，其中一或多種抗原係脂 質化抗原或經修飾以增加抗原之疏水性的抗原。
215.如條款162至213中任一條款之方法，其中至少一種抗原係經修飾之蛋白質或肽。
216.如條款215之方法，其中該經修飾之蛋白質或肽鍵結至疏水性基團。
217.如條款215或216之方法，其中鍵結至疏水性基團之該經修飾之蛋白質或肽進一步包含介於該抗原與該疏水性基團之間之連接體序列。
218.如條款217之方法，其中該疏水性基團係棕櫚醯基。
219.如條款162至218中任一條款之方法，其中至少一種抗原係未經修飾之蛋白質或肽。
220.如條款162至219中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係通用疫苗。
221.如條款162至220中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係抗病毒疫苗。
222.如條款162至219中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係抗真菌疫苗。
223.如條款162至219中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係抗細菌疫苗。
224.如條款162至219中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係流感疫苗。
225.如條款224之方法，其中該流感疫苗係通用流感疫苗。
226.如條款224或225之方法，其中該流感疫苗包含流感病毒表面上發現之糖蛋白抗原。
227.如條款226之方法，其中該抗原係血球凝集素抗原。
228.如條款227之方法，其中該血球凝集素抗原包含表位區 HA518-526。
229.如條款224至228中任一條款之方法，其中該流感疫苗係神經胺酸酶亞單位疫苗。
230.如條款224至229中任一條款之方法，其中該流感疫苗係H3N2疫苗。
231.如條款224至229中任一條款之方法，其中該流感疫苗係N1N1疫苗。
232.如條款224至229中任一條款之方法，其中該流感疫苗係布裏斯班疫苗。
233.如條款224至229中任一條款之方法，其中該流感疫苗係H1N1疫苗。
234.如條款224至233中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含一或多種來自一或多種流感病毒之蛋白質抗原。
235.如條款224至234中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含非活化病毒(例如非活化全病毒)。
236.如條款224至233中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含經減毒病毒。
237.如條款224至233中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含經破壞病毒。
238.如條款224至233中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含重組病毒。
239.如條款162至238中任一條款之方法，其中該疫苗組成物藉由活化有絲分裂促進劑活化之蛋白(MAP)激酶信號傳導途徑在哺乳動物中誘導免疫反應。
240.如條款240之方法，其中該MAP激酶信號傳導途徑係藉由刺激細胞外信號調控激酶(「ERK」)-1、ERK-2及p38中之至少一者來活 化。
241.如條款162至240中任一條款之方法，其中該疫苗組成物增強哺乳動物中之功能性抗原特異性CD8+ T淋巴球反應。
242.如條款162至241中任一條款之方法，其中該哺乳動物係人類。
243.一種實現抗原交叉呈遞以誘導哺乳動物之體液免疫反應及細胞免疫反應的方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。
244.如條款243之方法，其中該體液免疫反應係抗體反應。
245.如條款243或244之方法，其中該體液免疫反應係針對病原體之保守區。
246.如條款243至245中任一條款之方法，其中該細胞免疫反應係T細胞反應。
247.如條款246之方法，其中該T細胞反應係CD 8+ T細胞反應。
248.如條款243至247中任一條款之方法，其中該細胞免疫反應係針對病原體之保守區。
249.如條款243至248中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係非類固醇陽離子脂質。
250.如條款243至249中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係選自由以下組成之群：DOTAP、DOTMA、DOEPC及其組合。
251.如條款243至250中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係DOTAP。
252.如條款243至250中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係DOTMA。
253.如條款243至250中任一條款之方法，其中該陽離子脂質係 DOEPC。
254.如條款243至249中任一條款之方法，其中該佐劑係陽離子脂質之對映異構體。
255.如條款254之方法，其中該對映異構體係經純化的。
256.如條款254或255之方法，其中該對映異構體係R-DOTAP或S-DOTAP。
257.如條款254或255之方法，其中該對映異構體係R-DOTAP。
258.如條款254或255之方法，其中該對映異構體係S-DOTAP。
259.如條款254或255之方法，其中該對映異構體係R-DOTMA或S-DOTMA。
260.如條款254或255之方法，其中該對映異構體係R-DOTMA。
261.如條款254或255之方法，其中該對映異構體係S-DOTMA。
262.如條款254或255之方法，其中該對映異構體係R-DOEPC或S-DOEPC。
263.如條款254或255之方法，其中該對映異構體係R-DOEPC。
264.如條款254或255之方法，其中該對映異構體係S-DOEPC。
265.如條款243至264中任一條款之方法，其中一或多種抗原係基於蛋白質之抗原。
266.如條款243至264中任一條款之方法，其中一或多種抗原係基於肽之抗原。
267.如條款243至266中任一條款之方法，其中一或多種抗原係選自由以下組成之群：病毒抗原、真菌抗原、細菌抗原及病原性抗原。
268.如條款243至266中任一條款之方法，其中一或多種抗原係病毒抗原。
269.如條款243至266中任一條款之方法，其中一或多種抗原係真菌抗原。
270.如條款243至266中任一條款之方法，其中一或多種抗原係細菌抗原。
271.如條款243至266中任一條款之方法，其中一或多種抗原係病原性抗原。
272.如條款243至271中任一條款之方法，其中至少一種抗原係來自該病原體之保守區的抗原。
273.如條款271或272之方法，其中該病原性抗原係合成或重組抗原。
274.如條款243至273中任一條款之方法，其中至少一種抗原係選自由以下組成之群：RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)、GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)、YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)、KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)、KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)、KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)、KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)、SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)、KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)及KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。
275.如條款243至273中任一條款之方法，其中至少一種抗原係選自包含以下之群：gp100(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])、TRP2(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])及p53(KYICNSSCM[SEQ.ID.No.10])及其組合。
276.如條款243至273中任一條款之方法，其中該等抗原係gp100(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])及TRP2(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])。
277.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)。
278.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係 GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)。
279.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)。
280.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)。
281.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)。
282.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)。
283.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)。
284.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)。
285.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)。
286.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)。
287.如條款243至273中任一條款之方法，其中該抗原係KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。
288.如條款243至287中任一條款之方法，其中至少一種抗原係選自由以下組成之群：脂蛋白、脂肽及經具有增加的疏水性或降低的疏水性之胺基酸序列修飾之蛋白質或肽。
289.如條款243至288中任一條款之方法，其中一或多種抗原係脂質化抗原或經修飾以增加抗原之疏水性的抗原。
290.如條款243至289中任一條款之方法，其中至少一種抗原係經修飾之蛋白質或肽。
291.如條款290之方法，其中該經修飾之蛋白質或肽鍵結至疏水性基團。
292.如條款290或291之方法，其中鍵結至疏水性基團之該經修飾之蛋白質或肽進一步包含介於該抗原與該疏水性基團之間之連接體序列。
293.如條款292之方法，其中該疏水性基團係棕櫚醯基。
294.如條款243至293中任一條款之方法，其中至少一種抗原係未經修飾之蛋白質或肽。
295.如條款243至294中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係通用疫苗。
296.如條款243至295中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係抗病毒疫苗。
297.如條款243至295中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係抗真菌疫苗。
298.如條款243至295中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係抗細菌疫苗。
299.如條款243至295中任一條款之方法，其中該疫苗組成物係流感疫苗。
300.如條款299之方法，其中該流感疫苗係通用流感疫苗。
301.如條款299或300之方法，其中該流感疫苗包含流感病毒表面上發現之糖蛋白抗原。
302.如條款301之方法，其中該抗原係血球凝集素抗原。
303.如條款302之方法，其中該血球凝集素抗原包含表位區HA518-526。
304.如條款299至303中任一條款之方法，其中該流感疫苗係神經胺酸酶亞單位疫苗。
305.如條款299至304中任一條款之方法，其中該流感疫苗係H3N2疫苗。
306.如條款299至304中任一條款之方法，其中該流感疫苗係N1N1疫苗。
307.如條款299至304中任一條款之方法，其中該流感疫苗係布裏斯班疫苗。
308.如條款299至304中任一條款之方法，其中該流感疫苗係H1N1疫苗。
309.如條款299至308中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含一或多種來自一或多種流感病毒之蛋白質抗原。
310.如條款299至309中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含非活化病毒(例如非活化全病毒)。
311.如條款299至308中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含經減毒病毒。
312.如條款299至308中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含經破壞病毒。
313.如條款299至308中任一條款之方法，其中該流感疫苗包含重組病毒。
314.如條款243至313中任一條款之方法，其中該疫苗組成物藉由活化有絲分裂促進劑活化之蛋白(MAP)激酶信號傳導途徑在哺乳動物中誘導免疫反應。
315.如條款314之方法，其中該MAP激酶信號傳導途徑係藉由刺激細胞外信號調控激酶(「ERK」)-1、ERK-2及p38中之至少一者來活化。
316.如條款243至315中任一條款之方法，其中該疫苗組成物增強哺乳動物中之功能性抗原特異性CD8+ T淋巴球反應。
317.如條款243至316中任一條款之方法，其中該哺乳動物係人類。
本文如下闡述本發明之多個實施例。在本文所述之一個實施例中，提供疫苗組成物。疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，其中佐劑係陽離子脂質。
在另一實施例中，提供治療哺乳動物疾病之方法。該方法包含向哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。
在再一實施例中，提供預防哺乳動物疾病之方法。該方法包含向哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。
在再一實施例中，提供實現抗原交叉呈遞以誘導哺乳動物之體 液免疫反應及細胞免疫反應的方法。該方法包含向哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。
在各種實施例中，疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，其中佐劑係陽離子脂質。本文所用術語「佐劑」係指增強、增加及/或加強哺乳動物對抗原之免疫反應的物質。彼等熟習此項技術者以及彼等例示於PCT/US2008/057678(Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids)、PCT/US2009/040500(Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids)中者已知佐劑之劑量，兩個案件之全文皆以引用方式併入本文中。
在本文所述之一些實施例中，佐劑係免疫調節劑。本文所用之術語「免疫調節劑」係指增強、引導及/或促進哺乳動物中之免疫反應的免疫修飾劑。
在本文所述之一些實施例中，佐劑係奈米顆粒。本文所用之術語「奈米顆粒」係指具有經量測為奈米級之大小的顆粒。本文所用之「奈米顆粒」係指具有大小小於約1,000奈米之結構的顆粒。在一些實施例中，奈米顆粒係脂質體。
在本文所述之一些實施例中，佐劑係陽離子脂質。本文所用之術語「陽離子脂質」係指在生理學pH下帶有淨正電荷或具有可質子化基團且在低於pKa之pH下帶正電荷之諸多脂質物質中的任一者。
已顯示，基於陽離子脂質之奈米顆粒除其用作有效遞送系統之能力外亦係有效之免疫修飾佐劑，如PCT/US2008/057678(Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids),PCT/US2009/040500(Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids)(兩個案件之全文皆以引用方式併入本文中)中所證實。證實含有所預計短及長T細胞表位肽之疫苗調配物中的陽離子脂質佐劑可引入優異 T細胞免疫反應而無抗體免疫反應。
根據本發明，適宜陽離子脂質包括但不限於：3-β[4N-(1N,8N-二胍基精脒)-胺甲醯基]膽固醇(BGSC)；3-β[N,N-二胍基乙基-胺基乙烷)-胺甲醯基]膽固醇(BGTC)；N,N1N2N3四甲基四棕櫚基精胺(cellfectin)；N-第三丁基-N'-十四烷基-3-十四烷基-胺基丙脒(CLONfectin)；二甲基二(十八烷基)溴化銨(DDAB)；1,2-二肉豆蔻基氧基丙基-3-二甲基-羥基乙基溴化銨(DMRIE)；2,3-二油醯基氧基-N-[2(精胺羧醯胺基)乙基]-N,N-二甲基-1-丙銨三氟乙酸鹽)(DOSPA)；1,3-二油醯基氧基-2-(6-羧基精胺基(spermyl))-丙基醯胺(DOSPER)；4-(2,3-雙-棕櫚醯基氧基-丙基)-1-甲基-1H-咪唑(DPIM)；N,N,N',N'-四甲基-N,N'-雙(2-羥基乙基)-2,3-二油醯基氧基-1,4-丁烷-二碘化銨)(Tfx-50)；N-1-(2,3-二油醯基氧基)丙基-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)或其他N-(N,N-1-二烷氧基)-烷基-N,N,N-三取代銨表面活性劑；1,2二油醯基-3-(4'-三甲基銨基)丁醇-sn-甘油(DOBT)或(4'三甲基銨基)丁酸膽固醇基酯(ChOTB)，其中三甲基銨基經由丁醇間隔臂連接至雙鏈(對於DOTB)或膽固醇基(對於ChOTB)；DORI(DL-1,2-二油醯基-3-二甲基胺基丙基-β-羥基乙基銨)或DORIE(DL-1,2-O-二油醯基-3-二甲基胺基丙基-β-羥基乙基銨)(DORIE)或其揭示於WO 93/03709中之類似物；1,2-二油醯基-3-琥珀醯基-sn-甘油膽鹼酯(DOSC)；半琥珀酸膽固醇基酯(ChOSC)；脂多胺，例如二(十八烷基)醯胺基甘胺醯基精胺(DOGS)及二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇戊基精胺(DPPES)、膽固醇基-3β-羧基-醯胺基-伸乙基三甲基碘化銨、1-二甲基胺基-3-三甲基銨基-DL-2-丙基-膽固醇基甲酸酯碘化物、膽固醇基-3-O-羧基醯胺基乙烯胺、膽固醇基-3-β-氧基琥珀醯胺基-伸乙基三甲基碘化銨、1-二甲基胺基-3-三甲基銨基-DL-2-丙基-膽固醇基-3-β-氧基琥珀酸酯碘化物、2-(2-三甲基銨基)-乙基甲基胺基乙基-膽固醇基-3-β-氧基琥珀酸酯碘化物、3-β-N-(N',N'-二甲基胺基乙 烷)胺甲醯基膽固醇(DC-chol)及3-β-N-(聚乙烯亞胺)-胺甲醯基膽固醇；天冬胺酸O,O'-二肉豆蔻基-N-離胺醯基酯(DMKE)；麩胺酸O,O'-二肉豆蔻基-N-離胺醯基酯(DMKD)；1,2-二肉豆蔻基氧基丙基-3-二甲基-羥基乙基溴化銨(DMRIE)；1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-乙基磷酸膽鹼(DLEPC)；1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-乙基磷酸膽鹼(DMEPC)；1,2-二油醯基-sn-甘油-3-乙基磷酸膽鹼(DOEPC)；1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-乙基磷酸膽鹼(DPEPC)；1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-乙基磷酸膽鹼(DSEPC)；1,2-二油醯基-3-三甲基銨丙烷(DOTAP)；二油醯基二甲基胺基丙烷(DODAP)；1,2-棕櫚醯基-3-三甲基銨丙烷(DPTAP)；1,2-二硬脂醯基-3-三甲基銨丙烷(DSTAP)；1,2-肉豆蔻醯基-3-三甲基銨丙烷(DMTAP)；及十二烷基硫酸鈉(SDS)。此外，本發明亦涵蓋所述陽離子脂質中之任一者之結構變體及衍生物。
在一些實施例中，陽離子脂質係選自由以下組成之群：DOTAP、DOTMA、DOEPC及其組合。在其他實施例中，陽離子脂質係DOTAP。在再一些其他實施例中，陽離子脂質係DOTMA。在其他實施例中，陽離子脂質係DOEPC。在一些實施例中，陽離子脂質係經純化的。在其他實施例中，陽離子脂質係非類固醇陽離子脂質。
在一些實施例中，陽離子脂質係陽離子脂質之對映異構體。術語「對映異構體」係指陽離子脂質之為對應立體異構體之非重疊性鏡像之立體異構體，例如R及S對映異構體。在多個實例中，對映異構體係R-DOTAP或S-DOTAP。在一個實例中，對映異構體係R-DOTAP。在另一實例中，對映異構體係S-DOTAP。在一些實施例中，對映異構體係經純化的。在多個實例中，對映異構體係R-DOTMA或S-DOTMA。在一個實例中，對映異構體係R-DOTMA。在另一實例中，對映異構體係S-DOTMA。在一些實施例中，對映異構體係經純化的。在多個實例中，對映異構體係R-DOPEC或S- DOPEC。在一個實例中，對映異構體係R-DOPEC。在另一實例中，對映異構體係S-DOPEC。在一些實施例中，對映異構體係經純化的。
在本文所述之多個實施例中，組成物進一步包含一或多種抗原。本文所用之術語「抗原」係指當引入具有免疫系統之哺乳動物中(直接地或在表現後，如在(例如)DNA疫苗中)時由哺乳動物之免疫系統識別且能夠引發免疫反應之任一試劑(例如，蛋白質、肽、多糖、糖蛋白、糖脂、核酸或其組合)。如本文中所定義，抗原誘導之免疫反應可為體液免疫反應或細胞介導之免疫反應，或二者。當試劑能夠特異性地與免疫系統之抗原識別分子(例如免疫球蛋白(抗體)或T細胞抗原受體(TCR))相互作用時，將其稱為「抗原性的」。
在一些實施例中，一或多種抗原係基於蛋白質之抗原。在其他實施例中，一或多種抗原係基於肽之抗原。在多個實施例中，一或多種抗原係選自由以下組成之群：病毒抗原、細菌抗原及病原性抗原。本文所用之「微生物抗原」係微生物之抗原，且包括(但不限於)感染性病毒、感染性細菌、感染性寄生蟲及感染性真菌。微生物抗原可為完整的微生物及其天然分離物、片段或衍生物、與天然存在之微生物抗原相同或類似且較佳誘導對於對應微生物(天然存在之微生物抗原自其得到)具有特異性之免疫反應的合成化合物。在一個實施例中，抗原係癌症抗原。在一個實施例中，抗原係病毒抗原。在另一個實施例中，抗原係真菌抗原。在另一實施例中，抗原係細菌抗原。在多個實施例中，抗原係病原性抗原。在一些實施例中，病原性抗原係合成或重組抗原。
在本發明之一些實施例中，至少一種抗原包含選自由以下組成之群之序列：RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)、GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)、YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)、KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO： 5)、MHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)、LLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)、KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)、SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)、KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)及KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。在一個實施例中，至少一種抗原包含序列RAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：1)。在另一實施例中，至少一種抗原包含序列GQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：2)。在再一實施例中，至少一種抗原包含序列KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)。在一些實施例中，KSSGQAEPDRAHYNIVTF(SEQ.ID.NO：3)經修飾以進一步包含疏水性基團。在一個實施例中，疏水性基團係棕櫚醯基。
在其他實施例中，至少一種抗原包含序列YMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：4)。在另一實施例中，至少一種抗原包含序列KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)。在再一實施例中，KSSYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：5)經修飾以進一步包含疏水性基團。在一個實施例中，疏水性基團係棕櫚醯基。
在其他實施例中，至少一種抗原包含序列KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)。在另一實施例中，KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(SEQ.ID.NO：6)經修飾以進一步包含疏水性基團。在一個實施例中，疏水性基團係棕櫚醯基。
在其他實施例中，至少一種抗原包含序列KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)。在一些實施例中，KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ.ID.NO：7)經修飾以進一步包含疏水性基團。在一個實施例中，疏水性基團係棕櫚醯基。
在一些實施例中，至少一種抗原包含序列KVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：8)。在其他實施例中，至少一種抗原包含序列SYVDFFVWL(SEQ.ID.NO：9)。在再一些實施例中，至少一種抗原包含序列 KYICNSSCM(SEQ.ID.NO：10)。在另一實施例中，至少一種抗原包含序列KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)。在一些實施例中，KSSKVPRNQDWL(SEQ.ID.NO：11)經修飾以進一步包含疏水性基團。在一個實施例中，疏水性基團係棕櫚醯基。
在一個實施例中，抗原包含選自由以下組成之群之序列：gp100(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])、TRP2(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])及p53(KYICNSSCM[SEQ.ID.No.10]及其組合。
在一個實施例中，抗原包含gp100序列0(KVPRNQDWL[SEQ.ID.No.8])或TRP2序列(SYVDFFVWL[SEQ.ID.No.9])。
在多個實施例中，至少一種抗原係選自由以下組成之群：脂蛋白、脂肽及經具有增加的疏水性或降低的疏水性之胺基酸序列修飾之蛋白質或肽。在一些實施例中，一或多種抗原係經修飾以增加抗原之疏水性之抗原。在一個實施例中，至少一種抗原係經修飾之蛋白質或肽。在一些實施例中，經修飾之蛋白質或肽鍵結至疏水性基團。在其他實施例中，鍵結至疏水性基團之經修飾之蛋白質或肽進一步包含介於抗原與疏水性基團之間之連接體序列。在一些實施例中，疏水性基團係棕櫚醯基。在再一些其他實施例中，至少一種抗原係未經修飾之蛋白質或肽。
在本文所述之一些實施例中，疫苗組成物係通用疫苗。本文所用之「通用」疫苗可保護哺乳動物抵抗寬範圍之病原體(例如寬範圍之流感病毒)且可在多種病原體菌株中有效。通用流感疫苗之成功研發可保護哺乳動物抵抗多種而非僅幾種有關病原體。通用疫苗可潛在地現成使用且可提供抵抗新出現病原體之一定保護。舉例而言，通用流感疫苗流感病毒可提供抵抗新出現病毒之一定保護，專家在該等病毒之世界範圍內監視期間尚未鑑別出。通用疫苗可降低疾病之嚴重程度、加速身體自身清除病原體之能力及降低感染之致死率直至抵抗該 病原體之特定疫苗可用為止。
在本文所述之一些實施例中，疫苗組成物係抗病毒疫苗。在本文所述之一些實施例中，疫苗組成物係抗真菌疫苗。在本文所述之一些實施例中，疫苗組成物係抗細菌疫苗。
在本文所述之一些實施例中，疫苗組成物係流感疫苗。在本文所述之其他實施例中，流感疫苗係通用流感疫苗。本發明中證實，陽離子脂質在與非活化H3N2、N1N1及布裏斯班流感病毒菌株調配在一起時誘導顯著增強之抗體保護。小鼠適應之PR8病毒菌株(H1N1)之血球凝集素(HA)內存在充分確立之CD8 T細胞表位：HA518-526、IYSTVASSL、Kd限制。已顯示具有此表位之疫苗接種可保護小鼠免於致死性感染。在含有全長血球凝集素之H5N1病毒A/Vietnam/2004中亦共享此表位。利用H5之免疫可誘導對小鼠中之H1N1之交叉保護性CD8免疫性，且因此，將其視為交叉保護免疫性之良好模型。顯示非活化H5N1疫苗在與陽離子脂質調配在一起時之有效交叉呈遞導致抵抗CD8表位IYSTVASSL之顯著增強CTL陽離子脂質引起非活化病毒之外源HA蛋白質經內化、處理並且除經由MHC II類途徑呈遞蛋白質外亦以肽形式經由MHC-I類途徑呈遞的能力提供研發基於重組HA蛋白質或活的經減毒及非活化病毒之有效通用流感疫苗的新穎方法。
在本文所述之多個實施例中，流感疫苗包含流感病毒之表面上發現之糖蛋白抗原。在一個實施例中，抗原係血球凝集素抗原。在其他實施例中，血球凝集素抗原包含表位區HA518-526。
在本文所述之多個實施例中，流感疫苗係神經胺酸酶亞單位疫苗。在本文所述之其他實施例中，流感疫苗係H3N2疫苗。在本文所述之再一些實施例中，流感疫苗係N1N1疫苗。在本文所述之其他實施例中，流感疫苗係布裏斯班疫苗。在本文所述之再一些實施例中，流感疫苗係H1N1疫苗。
在本文所述之多個實施例中，流感疫苗包含一或多種來自一或多種流感病毒之蛋白質抗原。在本文所述之其他實施例中，流感疫苗包含非活化病毒(例如非活化全病毒)。在本文所述之再一些實施例中，流感疫苗包含經減毒病毒。在本文所述之一些實施例中，流感疫苗包含經破壞病毒。在本文所述之其他實施例中，流感疫苗包含重組病毒。
在本文所述之多個實施例中，疫苗組成物能夠誘導體液免疫反應。本文所用之術語「體液免疫反應」與由細胞外流體(例如分泌抗體、補體蛋白及某些抗微生物肽)中發現之大分子介導之免疫性的態樣有關。在一些實施例中，體液免疫反應係抗體反應。在多個實施例中，疫苗組成物能夠誘導抵抗病原體之保守區的體液免疫反應。
在本文所述之多個實施例中，疫苗組成物能夠誘導細胞免疫反應。本文所用之術語「細胞免疫反應」與吞噬細胞、抗原特異性細胞毒性T淋巴球之活化、各種細胞因子因應抗原之釋放及諸如此類有關。在一些實施例中，細胞免疫反應係T細胞反應。在某些實施例中，T細胞反應係CD 8+ T細胞反應。在多個實施例中，疫苗組成物能夠誘導抵抗病原體之保守區的細胞免疫反應。
在本文所述之多個實施例中，疫苗組成物能夠實現抗原交叉呈遞以誘導患者之體液免疫反應及細胞免疫反應。在某些實施例中，疫苗組成物能夠交叉呈遞一或多種抗原。在其他實施例中，疫苗組成物產生體液免疫反應及細胞免疫反應。
在本文所述之多個實施例中，疫苗組成物藉由活化有絲分裂促進劑活化之蛋白(MAP)激酶信號傳導途徑在哺乳動物中誘導免疫反應。藉由佐劑(例如陽離子脂質)誘導免疫反應闡述於(例如)PCT/US2008/057678(WO/2008/116078；「Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids」)及PCT/US2009/040500(WO/2009/ 129227；「Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids」)中，兩個案件之全部揭示內容皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，MAP激酶信號傳導途徑係藉由刺激細胞外信號調控激酶(「ERK」)-1、ERK-2及p38中之至少一者來活化。在其他實施例中，該組成物增強功能性抗原特異性CD8+ T淋巴球反應。術語「哺乳動物」已為彼等熟習此項技術者所熟知。在一個實施例中，動物係人類。
在本文所述之一個實施例中，提供治療哺乳動物疾病之方法。該方法包含向哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。先前闡述之疫苗組成物的實施例適用於本文所述之治療哺乳動物疾病之方法。
在一些實施例中，對於感染性病原體，本文所用之「治療(treatment、treat及treating)」係指增加個體對病原體感染之抗性或降低個體感染病原體之可能性的預防性治療；及/或在個體受感染後用以對抗感染(例如降低或消除感染或防止其惡化)之治療。在一個實施例中，該方法係預防性治療。
在一些實施例中，該疾病係病原性疾病。在其他實施例中，該疾病係由多種病原體菌株引起。在某些實施例中，該疾病係流感。
在多個實施例中，該方法誘導哺乳動物之體液免疫反應。在一些實施例中，體液免疫反應係抗體反應。在其他實施例中，體液免疫反應抵抗病原體之保守區。
在多個實施例中，該方法誘導哺乳動物之細胞免疫反應。在一些實施例中，細胞免疫反應係T細胞反應。在其他實施例中，T細胞反應係CD 8+ T細胞反應。在某些實施例中，細胞免疫反應抵抗病原體之保守區。在其他實施例中，該方法誘導哺乳動物之體液免疫反應 及細胞免疫反應。
在多個實施例中，哺乳動物係人類。在一些實施例中，投與經由哺乳動物之免疫系統之細胞中之MAP激酶信號傳導途徑來活化。在多個實施例中，MAP激酶信號傳導途徑係藉由刺激ERK-1、ERK-2及p38中之至少一者來活化。
在其他實施例中，免疫反應活化哺乳動物中之細胞毒性T淋巴球。在一個實施例中，細胞毒性T淋巴球係CD8+ T細胞。在另一實施例中，該投與增強功能性抗原特異性CD8+ T淋巴球反應。在再一實施例中，免疫反應活化哺乳動物中之抗體反應。在其他實施例中，免疫反應活化哺乳動物中之干擾素-γ(IFN-γ)。
在本文所述之一個實施例中，提供預防哺乳動物疾病之方法。該方法包含向哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。先前闡述之疫苗組成物及治療哺乳動物疾病之方法的實施例適用於本文所述之預防哺乳動物疾病之方法。
在本文所述之一個實施例中，提供實現抗原交叉呈遞以誘導哺乳動物之體液免疫反應及細胞免疫反應的方法。該方法包含向哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。先前闡述之疫苗組成物、治療哺乳動物疾病之方法及預防哺乳動物疾病之方法的實施例適用於本文所述之實現抗原交叉呈遞以誘導哺乳動物之體液免疫反應及細胞免疫反應的方法。
圖1顯示市售流感疫苗及基於陽離子脂質之流感疫苗對H3N2的血球凝集抑制分析結果。
圖2顯示市售流感疫苗及基於陽離子脂質之流感疫苗對H1N1的血球凝集抑制分析結果。
圖3顯示市售流感疫苗及基於陽離子脂質之流感疫苗對B型布裏斯班的血球凝集抑制分析結果。
圖4顯示R-DOTAP增強對血球凝集素之內部I類限制表位的T細胞反應。對BALB/c小鼠僅用H5N1疫苗(非活化A/Vietnam 2004)進行疫苗接種或使用CFA(乳液)或陽離子脂質加以輔助。
圖5顯示DOTMA及DOEPC增強對人類乳頭狀瘤病毒菌株16之I類限制表位的T細胞反應。對C57BL/6小鼠用由陽離子脂質佐劑或MontanideTM及肽HPV-16 E743-57組成之各種調配物進行疫苗接種。與MontanideTM相比，使用陽離子脂質產生優異T細胞增強。
實例1 流感疫苗之調配
在所有脂質體製備程序中皆使用注射用無菌水(WFI)或緩衝液。在本發明實例中，使用R-DOTAP作為例示性陽離子脂質。該等研究 中所用之脂質體係使用脂質膜製得。脂質膜係在玻璃小瓶中藉由以下來製得：(1)將脂質溶解於有機溶劑(例如氯仿)中，及(2)在乾燥氮氣之穩定流中蒸發氯仿溶液。藉由將膜在真空中保持過夜來除去痕量有機溶劑。隨後藉由添加所需量的WFI或緩衝液以使最終濃度為4mM或8mM R-DOTAP陽離子脂質使脂質膜水合。隨後將懸浮液擠壓成200nm之大小並儲存於4℃下。亦可使用已為彼等熟習此項技術者所熟知之用於一般脂質體製備之其他陽離子脂質及方法。
將含有三種流感抗原B型布裏斯班、A/California/07/2009(H1N1)、A/Perth/16/2009(H3N2)之市售流感疫苗調配物在PBS中稀釋至60μg/ml或12μg/ml，且隨後與8mM或4mM R-DOTAP或PBS以1：1 v/v混合以在PBS中產生30μg/ml及6μg/ml，且含有4mM DOTAP或2mM DOTAP或PBS。混合係藉由上下吸液來實施。不產生乳液。溶液稍微渾濁但透明之典型DOTAP調配物。無可見沈澱。
實例2 基於陽離子脂質之流感疫苗之保護性效能之評價：針對A/Perth/16/2009(H3N2)之保護性血球凝集抑制分析
在C57BL/6J小鼠之剃毛側腹中皮下注射100μl以遞送存於PBS、4mM R-DOTAP或2mM R-DOTAP中之3μg或0.6μg抗原之最終劑量。在第0天時注射小鼠，隨後在第21天再次注射相同調配物。在第14及35天時實施尾部靜脈放血。
血清在測試之前於-80℃下冷凍儲存。關於治療組對試樣進行編碼。針對病毒A/Perth/16/2009(H3N2)實施血球凝集抑制分析以對疫苗之抗流感抗體誘導及所得保護性功效進行定量。
每組測試4隻小鼠：
1. 原始
2. 3ug+PBS
3. 3ug+4mM R-DOTAP
4. 3ug+2mM R-DOTAP
5. 0.6ug+PBS
6. 0.6ug+4mM R-DOTAP
7. 0.6ug+2mM R-DOTAP
結果示於圖1中。在首次注射(第14天放血)後，市售疫苗顯示未產生針對H3N2病毒之保護性抗體。然而，相比之下，基於陽離子脂質之疫苗顯示HAI效價顯著增加。在第2次注射(第35天放血)後，使用高或低量之R-DOTAP之高抗原劑量疫苗顯示抗體誘導效能增加約8-10倍。在第2次注射(第35天放血)後，使用含有高或低量之R-DOTAP之疫苗調配物的低抗原劑量疫苗顯示抗體誘導效能增加約40倍。與高抗原劑量市售疫苗相比，使用R-DOTAP之低劑量抗原疫苗使效能增加約8倍。
實例3 基於陽離子脂質之流感疫苗之保護性效能之評價：針對大流行性流感菌株A/California/07/2009(H1N1)之保護性血球凝集抑制分析
在C57BL/6J小鼠之剃毛側腹中皮下注射100μl以遞送存於PBS、4mM R-DOTAP或2mM R-DOTAP中之3μg或0.6μg抗原之最終劑量。在第0天時注射小鼠，隨後在第21天再次注射相同調配物。在第14及35天時實施尾部靜脈放血。
血清在測試之前於-80℃下冷凍儲存。關於治療組對試樣進行編碼。針對病毒A/California/07/2009(H1N1)實施血球凝集抑制分析以對疫苗之抗體誘導及保護性功效進行定量。
每組測試4隻小鼠：
1. 原始
2. 3ug+PBS
3. 3ug+4mM R-DOTAP
4. 3ug+2mM R-DOTAP
5. 0.6ug+PBS
6. 0.6ug+4mM R-DOTAP
7. 0.6ug+2mM R-DOTAP
結果示於圖2中。在首次注射(第14天放血)後，基於陽離子脂質之疫苗證實HAI效價增加優異。在第2次注射(第35天放血)後，端視抗原及陽離子脂質劑量而定，基於R-DOTAP之疫苗證實抗體誘導效能增加2-8倍。在第2次注射(第35天放血)後，使用R-DOTAP之低抗原劑量疫苗至少與含有高5倍抗原劑量之高抗原劑量市售疫苗一樣有效。
實例4 基於陽離子脂質之流感疫苗之保護性效能之評價：針對B型布裏斯班流感菌株之保護性血球凝集抑制分析
在C57BL/6J小鼠之剃毛側腹中皮下注射100μl以遞送存於PBS、4mM R-DOTAP或2mM R-DOTAP中之3μg或0.6μg抗原之最終劑量。在第0天時注射小鼠，隨後在第21天再次注射相同調配物。在第14及35天時實施尾部靜脈放血。
血清在測試之前於-80℃下冷凍儲存。關於治療組對試樣進行編碼。針對病毒B型布裏斯班實施血球凝集抑制分析以對疫苗之抗體誘導及保護性功效進行定量。
每組測試4隻小鼠：
1. 原始
2. 3ug+PBS
3. 3ug+4mM R-DOTAP
4. 3ug+2mM R-DOTAP
5. 0.6ug+PBS
6. 0.6ug+4mM R-DOTAP
7. 0.6ug+2mM R-DOTAP
結果示於圖3中。在首次注射(第14天放血)後，觀察到疫苗間差異較小，疫苗未提供明顯效價。在第2次注射(第35天放血)後，端視抗原及陽離子脂質劑量而定，基於R-DOTAP之疫苗證實效能增加4-35倍。在第2次注射(第35天放血)後，端視R-DOTAP濃度而定，低抗原劑量疫苗之效能係含有高5倍抗原劑量之高抗原劑量市售疫苗的4-8倍。
實例5 疫苗接種R-DOTAP H5N1流感疫苗後之CD8 T細胞反應的誘導
人們非常關注研發流感疫苗以誘導對不同亞型之流感之廣泛交叉保護性免疫性。現存TIV疫苗(如氟盧腙)大部分由HA蛋白質組成且未產生顯著CD8 T細胞反應。實例2-4顯示在氟盧腙疫苗接種後，R-DOTAP可大大增強對HA之抗體反應。
小鼠適應之PR8病毒菌株(H1N1)之血球凝集素內存在充分確立之CD8 T細胞表位：HA518-526、IYSTVASSL、Kd限制。肽IYSTVASSL與無關肽一起用於IFNγ ELISPOT分析中以評定CD8反應。
方法：
使用完全弗氏佐劑(CFA)作為陽性對照，此乃因已知CFA可提供抗原之交叉呈遞，其亦刺激對全卵白蛋白之CD8 T細胞反應。CFA由於其誘導嚴重及潛在致死性發炎反應而不可用於疫苗中。
BALB/c小鼠，5隻小鼠/組
在第0天時疫苗接種，在第7天時追加，在第14天時實施ELISPOT。
A. 原始
B. 僅CFA
C. H5N1疫苗，3ug/小鼠
D. H5N1疫苗，3ug/小鼠+CFA
E. H5N1疫苗，3ug/小鼠+4mM R-DOTAP
F. 僅R-DOTAP(4mM)
第14天：
處死，移除脾並利用HA518-526肽及無關肽實施ELISPOT。
ELISPOT分析
IFN-γ ELISPOT板；2.5×105個脾細胞/孔，刺激性肽：HA518-526及HPV E629-38(無關肽)，二者皆為10mM。使ELISPOT板顯影且對板進行掃描並對IFN-γ斑點進行計數。
結論：
在僅疫苗接種H5N1後獲得對HA518-526表位具有特異性之ELISPOTS，且在利用CFA或R-DOTAP輔助後獲得更大數目之斑點(圖4)。CFA僅適當增強H5N1斑點，而R-DOTAP刺激反應增強2倍。反應具有特異性：無肽孔中之斑點之極低數目之斑點或因應無關肽。然而，在CFA疫苗接種小鼠之孔中存在大量「背景」斑點(至多25個斑點)。此與CFA免疫後高程度之非特異性免疫活化一致。
由於利用含有全長血球凝集素之非活化H5N1疫苗實施疫苗接種並分析對內部、I類限制肽表位之T細胞反應，故此可指示涉及經由I類處理途徑處理外源蛋白質之「交叉呈遞」。因此，證實R-DOTAP顯著增強已知在小鼠實驗中交叉保護之內部HA表位的交叉呈遞。
實例6 對與R-DOTAP調配在一起之多表位肽之抗體反應的評價
對HLA-A2小鼠皮下注射與HPV-16 E7肽(aa43-57)調配在一起之R-DOTAP。在第1、21及42天時對小鼠進行疫苗接種並在第57天時抽 血並藉由ELISA評價IgG及IgM抗體對肽疫苗之誘導。
結果：
結論：
在陽離子脂質佐劑與T細胞表位肽調配在一起時，抗體反應可忽略。然而，觀察到強CTL反應。
實例7 陽離子脂質及經輔助疫苗調配物中之免疫反應之比較
使用包含不同陽離子脂質奈米顆粒及不同抗原組裝體之疫苗調配物時的T細胞免疫反應係藉由ELISPOT進行評價。在此實例中，疫 苗調配物係使用各種陽離子脂質奈米顆粒DOEPC及DOTMA調配並與乳液佐劑MontanideTM進行比較。
在本實例中對各種不同疫苗調配物進行評價。在一種調配物中，抗原組裝體包含肽抗原棕櫚醯基-KSSGQAEPDRAHYNIVTF[SEQ.ID.No.3](0.11mM)及陽離子脂質DOEPC(1mM)。在第二調配物中，抗原包含肽抗原棕櫚醯基-KSSGQAEPDRAHYNIVTF[SEQ.ID.No.3](0.11mM)及陽離子脂質DOTMA(1mM)。在第三調配物中，抗原組裝體包含經修飾之肽抗原[SEQ.ID.No.3](0.11mM)及乳液佐劑MontanideTM。
藉由經由ELISPOT測定對T細胞表位肽HPV-16 E749-57 RAHYNIVTF[SEQ.ID.No.2]之抗原特異性免疫反應來評價各種疫苗調配物之T細胞效能。
結論：
在疫苗接種DOTMA、DOEPC及MontanideTM(其各自與SEQ1調配在一起)後獲得對E749-57表位具有特異性之ELISPOTS。與MontanideTM佐劑相比，在與陽離子脂質DOTMA或DOEPC調配在一起後獲得更大數目之斑點(參見圖5)。此實例證實，陽離子脂質起有效免疫調節佐劑作用且與乳液佐劑MontanideTM相比誘導優異CD8+ T細胞免疫反應。
實例8 疫苗接種DOTMA或DOEPC H5N1流感疫苗後之CD8 T細胞反應之誘導
小鼠適應之PR8病毒菌株(H1N1)之血球凝集素內存在充分確立之CD8 T細胞表位：HA518-526、IYSTVASSL、Kd限制。肽IYSTVASSL與無關肽一起用於IFNγ ELISPOT分析中以評定CD8反應。在本發明實例中，DOTMA或DOEPC(包括各自之對映異構體)可用作例示性陽離子 脂質。
方法：
完全弗氏佐劑(CFA)可用作陽性對照，此乃因已知CFA可提供抗原之交叉呈遞，其亦刺激對全卵白蛋白之CD8 T細胞反應。CFA由於其誘導嚴重及潛在致死性發炎反應而不可用於疫苗中。
BALB/c小鼠，每組可評價5隻小鼠
在第0天時疫苗接種，在第7天時追加，在第14天時實施ELISPOT。
A. 原始
B. 僅CFA
C. H5N1疫苗，3ug/小鼠
D. H5N1疫苗，3ug/小鼠+CFA
E. H5N1疫苗，3ug/小鼠+4mM R-DOTAP
F. 僅R-DOTAP(4mM)
第14天：
處死，移除脾並利用HA518-526肽及無關肽實施ELISPOT。
ELISPOT分析
IFN-γ ELISPOT板；2.5×105個脾細胞/孔，刺激性肽：HA518-526及HPV E629-38(無關肽)，二者皆為10mM。可使ELISPOT板顯影且可對板進行掃描並可對IFN-γ斑點進行計數。
<110> 美商PDS生技公司
<120> 改良之疫苗組成物及使用方法
<130> 50165-226723
<140> 102134215
<141> 2013-09-23
<150> 61/703814
<151> 2012-09-21
<160> 11
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 延長肽
<400> 3
<210> 4
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 延長肽
<400> 5
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<212> PRT
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<223> 延長肽
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<212> PRT
<213> 智人
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 延長肽
<400> 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 延長肽
<400> 11

Claims (30)

  1. 一種疫苗組成物，其包含至少一種佐劑及至少一種病原性抗原，其中該佐劑係陽離子脂質。
  2. 如請求項1之疫苗組成物，其中該陽離子脂質係非類固醇陽離子脂質。
  3. 如請求項1之疫苗組成物，其中該陽離子脂質係選自由以下組成之群：DOTAP、DOTMA、DOEPC及其組合。
  4. 如請求項1之疫苗組成物，其中該佐劑係該陽離子脂質之對映異構體。
  5. 如請求項4之疫苗組成物，其中該對映異構體係R-DOTAP或S-DOTAP。
  6. 如請求項1之疫苗組成物，其中一或多種抗原係病毒抗原。
  7. 如請求項1之疫苗組成物，其中一或多種抗原係細菌或真菌抗原。
  8. 如請求項1之疫苗組成物，其中至少一種抗原係來自病原體之保守區之抗原。
  9. 如請求項8之疫苗組成物，其中該疫苗組成物係通用疫苗。
  10. 如請求項7之疫苗組成物，其中該疫苗組成物係流感疫苗，且其中該流感疫苗包含流感病毒之表面上所發現之糖蛋白抗原。
  11. 如請求項10之疫苗組成物，其中該抗原係血球凝集素抗原。
  12. 如請求項11之疫苗組成物，其中該血球凝集素抗原包含表位區HA518-526。
  13. 如請求項10之疫苗組成物，其中該流感疫苗係神經胺酸酶亞單位疫苗。
  14. 一種實現抗原交叉呈遞以誘導哺乳動物之體液免疫反應及細胞 免疫反應的方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質。
  15. 如請求項14之方法，其中該體液免疫反應係抗體反應。
  16. 如請求項14之方法，其中該細胞免疫反應係T細胞反應。
  17. 如請求項16之方法，其中該T細胞反應係CD8+ T細胞反應。
  18. 如請求項14之方法，其中該陽離子脂質係非類固醇陽離子脂質。
  19. 如請求項14之方法，其中該陽離子脂質係選自由以下組成之群：DOTAP、DOTMA、DOEPC及其組合。
  20. 如請求項14之方法，其中該佐劑係陽離子脂質之對映異構體。
  21. 如請求項20之方法，其中該對映異構體係R-DOTAP或S-DOTAP。
  22. 如請求項14之方法，其中一或多種抗原係病毒抗原。
  23. 如請求項14之方法，其中該疫苗組成物在多種病原體菌株間係有效的。
  24. 如請求項14之方法，其中該疫苗組成物係流感疫苗且其中該流感疫苗包含在流感病毒之表面上所發現之糖蛋白抗原。
  25. 如請求項14之方法，其中該疫苗組成物係流感疫苗，且其中該流感疫苗包含一或多種來自一或多種流感病毒之蛋白質抗原。
  26. 如請求項24之方法，其中該抗原係血球凝集素抗原。
  27. 如請求項26之方法，其中該血球凝集素抗原包含表位區HA518-526。
  28. 如請求項24之方法，其中該流感疫苗係神經胺酸酶亞單位疫苗。
  29. 如請求項14之方法，其中該疫苗組成物可增強哺乳動物中之功 能性抗原特異性CD8+ T淋巴球反應。
  30. 一種預防或治療哺乳動物疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之疫苗組成物的步驟，其中該疫苗組成物包含至少一種佐劑及至少一種抗原，且其中該佐劑係陽離子脂質，且其中該方法可誘導該哺乳動物之體液免疫反應。
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