JP7165652B2 - 新規hpv16非hla拘束性t細胞ワクチン、その組成物及び使用方法 - Google Patents
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Description
定義された腫瘍関連抗原(TAA)由来のタンパク質に基づく組換えワクチン、又は通常アジュバント又は免疫モジュレーターと組み合わせて投与されるTAAに由来する合成ペプチドワクチンは、自己由来のもの及びDCワクチンよりもコスト及び単純さにおいて顕著な利点を示す。患者の試料又は標本の入手可能性及び個別化ワクチンを調製する複雑な手順は、自己癌ワクチンの広範な使用を制限する。MAGE-1は、T細胞によって認識されるヒト腫瘍抗原をコードすることが報告された最初の遺伝子であり(van der Bruggen P, Traversari C, Chomez P, Lurquin C, De Plaen E, Van den Eynde B, Knuth A, Boon T. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science. 1991;254:1643-1647.)、及びよく研究され、そして臨床癌ワクチンにおいて用いられてきた。いくつかのTAAの同定は、広範囲の癌に対処するための様々な標的治療ワクチンを開発及び設計する能力を提供した。そのようなTAAいくつかの主要なカテゴリに分類されている。NY-ESO-1、BAGE、MAGE、及びSSX-2等の癌-精巣抗原は、成人の組織では通常発現停止されているが、腫瘍細胞において転写的に再活性化される遺伝子によってコードされている(De Smet C, Lurquin C, van der Bruggen P, De Plaen E, Brasseur F, Boon T. Sequence and expression pattern of the human MAGE2 gene. Immunogenetics. 1994;39:121-129; Gnjatic S, Ritter E, Buchler MW, Giese NA, Brors B, Frei C, Murray A, Halama N, Zornig I, Chen YT, Andrews C, Ritter G, Old LJ, Odunsi K, Jager D. Seromic profiling of ovarian and pancreatic cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107:5088-5093; Hofmann O, Caballero OL, Stevenson BJ, Chen YT, Cohen T, Chua R, Maher CA, Panji S, Schaefer U, Kruger A, Lehvaslaiho M, Carninci P, Hayashizaki Y, Jongeneel CV, Simpson AJ, Old LJ, Hide W. Genome-wide analysis of cancer/testis gene expression. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105:20422-20427; Karbach J, Neumann A, Atmaca A, Wahle C, Brand K, von Boehmer L, Knuth A, Bender A, Ritter G, Old LJ, Jager E. Efficient in vivo priming by vaccination with recombinant NY-ESO-1 protein and CpG in antigen naive prostate cancer patients. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2011;17:861-870)。組織分化抗原は、正常細胞由来の抗原であり、正常細胞と腫瘍の両方で共有されているが、黒色腫(gp100、Melan-A/Mart-1及びtyrosinase)(Bakker AB, Schreurs MW, de Boer AJ, Kawakami Y, Rosenberg SA, Adema GJ, Figdor CG. Melanocyte lineage-specific antigen gp100 is recognized by melanoma-derived tumor-infiltrating lymphocytes. J Exp Med. 1994;179:1005-1009..Bakker AB, Schreurs MW, de Boer AJ, Kawakami Y, Rosenberg SA, Adema GJ, Figdor CG. Melanocyte lineage-specific antigen gp100 is recognized by melanoma-derived tumor-infiltrating lymphocytes. J Exp Med. 1994;179:1005-1009)、前立腺癌(PSA、PAP) (Correale P, Walmsley K, Nieroda C, Zaremba S, Zhu M, Schlom J, Tsang KY. In vitro generation of human cytotoxic T lymphocytes specific for peptides derived from prostate-specific antigen. J Natl Cancer Inst. 1997;89:293-300; Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, Redfern CH, Ferrari AC, Dreicer R, Sims RB, Xu Y, Frohlich MW, Schellhammer PF. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. The New England journal of medicine. 2010a;363:411-422)及び乳癌(マンマグロビンA)(Jaramillo A, Majumder K, Manna PP, Fleming TP, Doherty G, Dipersio JF, Mohanakumar T. Identification of HLA-A3-restricted CD8+ T cell epitopes derived from mammaglobin-A, a tumor-associated antigen of human breast cancer. International journal of cancer. Journal international du cancer. 2002;102:499-506)等の腫瘍細胞では上昇している。これらの分化関連抗原と同様に、CEA (Tsang KY, Zaremba S, Nieroda CA, Zhu MZ, Hamilton JM, Schlom J. Generation of human cytotoxic T cells specific for human carcinoembryonic antigen epitopes from patients immunized with recombinant vaccinia-CEA vaccine. J Natl Cancer Inst. 1995;87:982-990)、MUC-1 (Finn OJ, Gantt KR, Lepisto AJ, Pejawar-Gaddy S, Xue J, Beatty PL. Importance of MUC1 and spontaneous mouse tumor models for understanding the immunobiology of human adenocarcinomas. Immunologic research. 2011;50:261-268)、HER2/Neu (Disis ML, Wallace DR, Gooley TA, Dang Y, Slota M, Lu H, Coveler AL, Childs JS, Higgins DM, Fintak PA, dela Rosa C, Tietje K, Link J, Waisman J, Salazar LG. Concurrent trastuzumab and HER2/neu-specific vaccination in patients with metastatic breast cancer. Journal of clinical oncology, official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27:4685-4692)、腫瘍抑制遺伝子 (p53) (Azuma K, Shichijo S, Maeda Y, Nakatsura T, Nonaka Y, Fujii T, Koike K, Itoh K. Mutated p53 gene encodes a nonmutated epitope recognized by HLA-B*4601-restricted and tumor cell-reactive CTLs at tumor site. Cancer Res. 2003;63:854-858)、hTERT (Vonderheide RH, Hahn WC, Schultze JL, Nadler LM. The telomerase catalytic subunit is a widely expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes. Immunity. 1999;10:673-679) 及び特定の抗アポトーシスタンパク質 (例えば、サバイビン) (Vonderheide RH, Hahn WC, Schultze JL, Nadler LM. The telomerase catalytic subunit is a widely expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes. Immunity. 1999;10:673-679 )等の他のいくつかの腫瘍抗原もまた、正常な対応する組織と比較して腫瘍組織において高く上昇している。独特の腫瘍特異的抗原は、多くの場合、突然変異癌遺伝子(ras、B-raf)と称される(Brichard VG, Lejeune D. Cancer immunotherapy targeting tumour-specific antigens: towards a new therapy for minimal residual disease. Expert opinion on biological therapy. 2008;8:951-968)。腫瘍形成過程の促進に関与するこれらの腫瘍特異的抗原を標的とすることは、免疫選択に対して耐性であるという利点を有し、より効果的である可能性がある。多数のそのような腫瘍特異的抗原が同定され利用されてきたが、ヒト集団の間の多種多様な遺伝的プロファイルを考慮すると、そのような群がどのように同定されるかに関わらず、例えば民族性又は地理的場所等の特定の群に対して特異性が増加する抗原を同定する必要がある: 等の様々な理由から、そのような追加の抗体の同定に対する需要が増え続けている。ワクチン製造の加工過程をより正確かつ、簡素化するための製薬業界における必要性が依然としてあり、従って、適切な免疫学的応答の誘発に最も正確に関連する抗原、タンパク質及びペプチドを単利することが継続的な目標である。
HPV E6及びE7タンパク質は、全てのHPV感染前癌性細胞において、構成的に同時発現され、及びHPV関連子宮頸癌細胞から生検で見出される最も豊富なウイルス転写物である(K. Seedorf, T. Oltersdorf, G. Krammer, W. Rowekamp, Identification of early proteins of the human papilloma viruses type 16 (HPV 16) and type 18 (HPV 18) in cervical carcinoma cells. EMBO J. 6, 139-144 (1987))。p53及び網膜芽腫タンパク質との相互作用のために(D. Pim, A. Storey, M. Thomas, P. Massimi, L. Banks, Mutational analysis of HPV-18 E6 identifies domains required for p53 degradation in vitro, abolition of p53 transactivation in vivo and immortalisation of primary BMK cells. Oncogene 9, 1869-1876 (1994))、E6及びE7は、細胞の形質転換に関与し、そして、HPV関連悪性腫瘍の維持に必要とされる(K. Munger, P. M. Howley, Human papillomavirus immortalization and transformation functions. Virus Res. 89, 213-228 (2002))。特に、E6及びE7特異的細胞性免疫応答は、HPV16関連病変の抗体と関連する(S. Peng, C. Trimble, L. Wu, D. Pardoll, R. Roden, C. F. Hung, T. C. Wu, HLA-DQB1*02-restricted HPV-16 E7 peptide-specific CD4+ T-cell immune responses correlate with regression of HPV-16-associated high-grade squamous intraepithelial lesions. Clin. Cancer Res. 13, 2479-2487 (2007))。Farhatらは、持続性の子宮頚管HPV16感染症を有する女性と比較して、HPV16 E6及びE7に対する陽性酵素結合免疫スポット(ELISpot)応答の割合が、最近解明されたHPV感染症を有する女性において有意に増加すると報告した(S. Farhat, M. Nakagawa, A. B. Moscicki, Cell-mediated immune responses to HPV-16 E6 and E7 antigens as measured by interferon gamma enzyme-linked immunospot in women with cleared or persistent human papillomavirus infection. Int. J. Gynecol. Cancer 19, 508-512 (2009))。従って、HPV E6及びE7抗原は、有望な免疫療法標的であると考えられている。現在まで、タンパク質/ペプチドに基づくワクチンを含む複数のHPV治療用ワクチン(L. Muderspach, S. Wilczynski, L. Roman, L. Bade, J. Felix, L. A. Small, W. M. Kast, G. Fascio, V. Marty, J. Weber, A phase I trial of a human papillomavirus (HPV) peptide vaccine for women with high-grade cervical and vulvar intraepithelial neoplasia who are HPV 16 positive. Clin. Cancer Res. 6, 3406-3416 (2000); W.J. van Driel, M.E. Ressing, G.G. Kenter, R.M.P. Brandt, E.J.T. Krul, A.B. van Rossum, E. Schuuring, R. OVringa, T. Bauknecht, A. Tamm-Hermelink, P.A. van Dam, G.J. Fleuren, W.M. Kast, C.J.M. Melief and J.B. Trimbos, Vaccination with HPV16 Peptides of Patients with Advanced Cervical Carcinoma: Clinical Evaluation of a Phase I-II Trial, Eur J Cancer, Vol. 35, No. 6, pp. 946-952, 1999)は、HPV E6及びE7特異的T細胞の産生及び活性化を刺激することに重点を置いて、開発されてきた。しかしながら、拘束性HLA-A2エピトープによるこれらのペプチドに基づくHPVワクチンは、評価され選択されたHLA-A2集団内でさえも非常に限られた適用性を示した。2009年に、HPV16 E6タンパク質由来の13種の重複ペプチド、及びHPV16 E7ペプチド由来の4種の重複ペプチドを含むHPVペプチドワクチンが、VIN3を有する非拘束性患者集団で試験した場合、強力な抗HPV応答を示すことが報告された。この研究は、非HLA拘束性集団における広範に作用するHPVペプチドワクチンの最初の実証例を提供した(Gemma G. Kenter, Marij J.P. Welters, A. Rob P.M. Valentijn, Margriet J.G. Lowik, Dorien M.A. Berends-van der Meer, Annelies P.G. Vloon, Farah Essahsah, Lorraine M. Fathers, Rienk Offringa, Jan Wouter Drijfhout, Amon R. Wafelman, Jaap Oostendorp, Gert Jan Fleuren, Sjoerd H. van der Burg, and Cornelis J.M. Melief; Vaccination against HPV-16 Oncoproteins for Vulvar Intraepithelial Neoplasia, N Engl J Med 2009;361:1838-47)。
TAAは、本質的に免疫原性が乏しいことを考慮すると、免疫賦活性アジュバントは、ある場合には、効果的な免疫応答性の発生のために必要であり得る。アルミニウム塩(alum)は、ほぼ1世紀にわたり大きな成功を収めているアジュバントとして用いられており、そして保護的液性免疫を促進することに有効であった。しかしながら、alumは、細胞性免疫が防御のために必要とされる疾患に対して最も効果的ではない。自然免疫の活性化が適応免疫応答を促進するために必要であるという過去20年間にわたる認識は、アジュバントがどのように適応免疫を促進するかに関する理論を、根本的に変えた。特に、Charles Janewayの先駆的な研究は、適応免疫応答が、微生物成分によって引き起こされる自然免疫受容体に先行し、それに依存することを実証した(Janeway CA., Jr. The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious self. Immunol Today. 1992;13:11-16)。パターン認識受容体、例えばトール様受容体(TLR)を介した病原体又は病原体関連分子パターン(PAMP)に関連する保存された部分の認識は、微生物病原体又は感染性細胞に対する協調的自然及び適応免疫に関与する(Kawai T, Akira S. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity. 2011;34:637-650)。抗原提示細胞(例えば、DC)のTLR媒介活性化は、この過程における重要な段階である。実際に、多くの確立された実験的ワクチンは、感染症に対して保護するためだけでなく、癌に対する治療的予防接種の一部としても、PAMPを取り入れている(Wille-Reece U, Flynn BJ, Lore K, Koup RA, Miles AP, Saul A, Kedl RM, Mattapallil JJ, Weiss WR, Roederer M, Seder RA. Toll-like receptor agonists influence the magnitude and quality of memory T cell responses after prime-boost immunization in nonhuman primates. J. Exp. Med. 2006; 203:1249-1258)。アジュバントとしてのこれらの分子的及び機能的に定義された分子の使用は、ワクチンの合理的な設計を非常に容易にする。
以下の詳細な説明は、例示的かつ、説明的なものであり、本明細書に記載された本開示のさらなる説明を提供することを意図する。他の利点及び新規な特徴は、本開示の以下の詳細な説明から当業者が容易に理解し得ると予想する。米国仮特許出願第62/404,458号を含む本明細書で言及された参考文献は、その全体が参考文献として組み込まれる。
1) アラニン (A)、セリン (S)、スレオニン (T);
2) アスパラギン酸 (D)、グルタミン酸 (E);
3) アスパラギン (N)、グルタミン (Q);
4) アルギニン (R)、リジン (K);
5) イソロイシン (I)、ロイシン(L)、メチオニン (M); バリン (V); 及び
6) フェニルアラニン (F)、チロシン (Y)、トリプトファン (W)
カチオン性脂質は、強い免疫刺激アジュバント効果を有することが報告されている。本発明のカチオン性脂質は、任意に抗原と混合されるリポソームを形成し得、そしてカチオン性脂質を単独又は組み合わせて含有し得る。適切なカチオン性脂質種には、以下を含む: 3-β[ 4N-(1N, 8-ジグアニジノスペルミジン)-カルバモイル] コレステロール(BGSC); 3-β[N,N-ジグアニジノエチル-アミノエタン)-カルバモイル] コレステロール(BGTC); N,N1N2N3テトラ-メチルテトラパルミチルスペルミン(セルフェクチン); N-t-ブチル-N'-テトラデシル-3-テトラデシル-アミノプロパン-アミジン(CLONフェクチン); ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド(DDAB); 1,2-ジミリスチルオキシプロピル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロマイド(DMRIE); 2,3-ジオレオイルオキシ-N-[2(スペルミンカルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパナミニウムトリフルオロアセテート) (DOSPA); 1,3-ジオレオイルオキシ-2-(6-カルボキシスペルミル)-プロピルアミド(DOSPER); 4-(2,3-ビス-パルミトイルオキシ-プロピル)-1-メチル-1H-イミダゾール(DPIM) N,N,N',N'-テトラメチル-N,N'-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2,3 ジオレオイルオキシ-1,4-ブタンジアンモニウムヨウ化物) (Tfx-50); N-1-(2,3-ジオレイルオキシ) プロピル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド(DOTMA) 又は他のN-(N,N-1-ジアルコキシ)-アルキル-N,N,N-三置換アンモニウム界面活性剤; 1,2 ジオレオイル-3-(4'-トリメチルアンモニオ) ブタノール-sn-グリセロール (DOBT) 又はコレステリル(4'トリメチルアンモニア) ブタノエート(ChOTB) トリメチルアンモニウム基が、ブタノールスペーサーアームを介して二重鎖(DOTBの場合)又はコレステリル基(ChOTBの場合)の何れかに結合している場合; DORI (DL-1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアミノプロピル-β-ヒドロキシエチルアンモニウム) 又はDORIE (DL-1,2-O-ジオレオイル-3-ジメチルアミノプロピル-β-ヒドロキシエチルアンモニウム) (DORIE) 又はWO 93/03709に記載のその類似体; 1,2-ジオレオイル-3-スクシニル-sn-グリセロールコリンエステル(DOSC); コレステリルヘミスクシネートエステル (ChOSC); リポポリアミン、例えば、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)及びジパルミトイルホスファチジルエタノールアミルスペルミン(DPPES) 又は米国特許番号第5,283,185号に記載のカチオン性脂質、コレステリル-3β-カルボキシル-アミド-エチレントリメチルアンモニウムヨウ化物、1-ジメチルアミノ-3-トリメチルアンモニオ-DL-2-プロピル-コレステリルカルボキシレートヨウ化物、コレステリル-3-O-カルボキシアミドエチレンアミン、コレステリル-3-β-オキシスクシンアミド-エチレントリメチルアンモニウムヨウ化物、1-ジメチルアミノ-3-トリメチルアンモニオ-DL-2-プロピル-コレステリル-3-β-ソキシサクシネートヨウ化物、2-(2-トリメチルアンモニオ)-エチルメチルアミノエチル-コレステリル-3-β-オキシサクシネートヨウ化物、3-β-N-(N',N'-ジメチルアミノエタン) カルバモイルコレステロール(DC-chol)、及び3-β-N-(ポリエチレンイミン)-カルバモイルコレステロール; O,O'-ジミリスチル-N-リシルアスパルタート(DMKE); O,O'-ジミリスチル-N-リシル-グルタメート(DMKD); 1,2-ジミリスチルオキシプロピル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロマイド (DMRIE); 1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-エチルスルホコリン(DLEPC); 1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-エチルスルホコリン(DMEPC); 1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-エチルスルホコリン(DOEPC); 1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-エチルスルホコリン(DPEPC); 1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-エチルスルホコリン(DSEPC); 1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP); ジオレオイルジメチルアミノプロパン(DODAP); 1,2-パルミトイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン (DPTAP); 1,2-ジステアロイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン (DSTAP)、1,2-ミリストイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン (DMTAP); 及びドデシル硫酸ナトリウム(SDS)。本発明は、本願に開示されているカチオン性脂質の構造的変異体及び誘導体の使用を企図する。
R1が、四級アンモニウム基であり、Y1が、炭化水素鎖、エステル、ケトン、及びペプチドから選択され、R2及びR3が、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、エステル結合炭化水素、リン酸ジエステル、及びそれらの組み合わせから独立に選択される)
によって表される構造を有する非ステロイド系キラルカチオン性脂質を含む。DOTAP、DMTAP、DSTAP、DPTAP、DPEPC、DSEPC、DMEPC、DLEPC、DOEPC、DMKE、DMKD、DOSPA、DOTMAは、この一般構造を有する脂質の例である。
用語「a」又は「an」は、1つ以上を指すことを示す。そのように、用語「a」(又は「an」)、「1つ以上(one or more)」、及び「少なくとも1つ(at least one)」は、本明細書では互換的に用いられ得る。
C57/B6マウスにおけるTC-1腫瘍退縮からのペプチド配列スクリーニング
この実施例は、それらの効果的なプロセシング及びHPV特異的T細胞誘導及びその後の腫瘍退縮をもたらす重要なエピトープの提示についてのTC-1マウス腫瘍退縮モデルにおけるいくつかのHPV E7ペプチドの評価又はスクリーニングを例示する。
HLA-A2マウスにおけるIFN-G ELISPOT試験によるペプチド配列スクリーニング
この実施例は、ヒト化HLA-A2トランスジェニックマウスにおいてELISPOT試験を用いてT細胞応答を評価するためのアプローチを強調する。これらの試験において、ワクチンは、選択されたペプチドを0.1~3.0mg/mLの濃度で、そして使用時にカチオン性リポソームを0.2~3.0mg/mLの濃度で含有した。ヒト抗原を認識することができるヒト免疫系の成分を有するヒト化HLA-A2トランスジェニックマウスに、0日目及び7日目に100μLのワクチンを接種した。14日目にマウスを屠殺し、マウスから脾細胞を用いた標準的な手法を用いて、HPV特異的免疫応答をインターフェロン-ガンマELISPOTによって評価した(1群当たり4~8個体)。脾細胞を、表2に特定された特定のCD8+T細胞エピトープ又は長いマルチエピトープペプチドで刺激した。具体的な実施例について、百万個の細胞当たりIFN-gスポットの数が列挙される。最低20スポットは、十分な力価のためのカットオフ、及び結合エピトープ試験のための選択であった。長いマルチエピトープペプチド並びに短い単一エピトープペプチドのそれぞれで刺激した際にヒト化トランスジェニックマウスがT細胞免疫応答(> 20スポット)を首尾よく生成する能力は、選択されたペプチドが、効果的に処理され、T細胞に提示されることを裏付ける。これらの試験において、刺激されていない脾細胞及び無関係のペプチドで刺激された脾細胞を両方のアッセイにおいて、ネガティブコントロールとして共に使用した。アッセイにおけるポジティブコントロールには、ConAを使用した。
HPV16ワクチンの免疫原性に関する酸化及び選択された配列の多量体形成等の化学修飾の効果
本試験は、免疫原性及びそれらが加工され、提示され、そしてヒトCD8+HPV特異的T細胞応答を刺激する能力に対する選択されたペプチドの化学修飾の効果を評価するために行われた。配列番号23及び25に相当するペプチドは、システインを含み、これは、酸化時にダイマー及び他のマルチマーの形成をもたらす。配列番号23及び25に相当するペプチドを含有する2つのワクチン製剤が調製された。
4つの選択されたペプチド配列を含むマルチエピトープペプチドワクチンに存在するHPVペプチドに結合することが出来る潜在的なHLA対立遺伝子のインシリコ分析の要約
いくつかのHPV E16及びE17ペプチド配列を、ヒト化HLA-A2マウスにおいて効果的に加工される能力及び上記の実施例に記載されるように抗原特異的T細胞を刺激するために提示される特異的エピトープについてインビボで設計及び評価した。当業者に明らかであるように、ペプチドエピトープ相互作用は、立体化学、補因子の存在及び環境の生化学的性質を含む多数の因子に応じて複雑である。従って、ワクチンにおける最適な効力のための適切なペプチドの選択は、通常でも予測可能な実践でもない。効果的なプロセシングが可能な適切なペプチド配列及び提示されたT細胞エピトープそ同定するための広範なインビボ試験に基づいて、選択されたペプチドは、確立された腫瘍の退縮を誘導する能力又はIFN-ガンマ誘導性HPV特異的T細胞を誘導する能力に基づいてさらに選択され、次いでインシリコ結合分析によって分析し、それらHLA適用範囲を評価した。次いで、予測はヒトでの臨床試験で確認された。
R-DOTAPを超えた他のカチオン性脂質とHPV-E6及びE7ペプチド配列との適合性及びHPV特異的T細胞応答を誘導する能力
同定された長いHPVペプチドが、DOTAP以外の他のカチオン性脂質と適合性があるか否かを決定するために、配列番号26に相当するペプチドが、2つの他のカチオン性脂質DOTMA及びDOEPCと組み合わせてモデルペプチドとして用いられた。両方のカチオン性脂質の存在下でペプチドがプロセシング及び提示を効果的に受ける能力を評価するために、通常のC57/B6マウスを用いてELISPOT試験を行った。ELISPOT試験は、上記のように行われ、有効なCD8+T細胞誘導を決定することに利用した。
HPV治療ワクチンにおける脂質付加ペプチド(配列番号23~28)及びR-DOTAPカチオン性脂質の使用並びにヒト臨床試験におけるHPV特異的T細胞応答の評価
インビボT細胞応答及びペプチド結合に基づく>90%の集団をカバーする実施例1~4で推定された4つのペプチド(配列番号23~26)を含む6ペプチド製剤、及び配列番号24及び25に既に含まれている2つの追加の単一エピトープペプチド(配列番号27及び28)は、ヒト臨床試験で評価された(臨床試験.gov番号NCT02065973)。製剤中に含まれる2つの単一エピトープペプチドは、含まれる長いペプチド配列のうちの2つに既に含まれているので、さらなる適応範囲を提供しない。
Claims (13)
- 少なくとも2つのHPVペプチド抗原及びアジュバントを含む組成物であって、前記HPVペプチド抗原は、2つの異なるHPVペプチド抗原を含み、
ここで、少なくとも1つのHPVペプチド抗原は、配列番号11及び配列番号23からなる群から選択され、そして、少なくとも1つのHPVペプチド抗原は、配列番号5、9、10、11、23、24、25及び26からなる群から選択され、
ここで、前記少なくとも2つのペプチド抗原は、5つのHLAスーパータイプの少なくとも1つと、少なくとも、5,000nMのIC50の結合親和性を有し、前記ペプチド抗原は、マルチエピトープペプチドであり、かつ、前記アジュバントは、カチオン性脂質である、組成物。 - 前記少なくとも2つのペプチド抗原が、スペーサーを用いて又はスペーサーを用いずに互いにコンジュゲートされ、前記少なくとも2つのペプチド抗原を包含する単一の長いペプチドを形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記カチオン性脂質が、DOTAP、DDA、DOEPC、DOTMA、R-DOTAP、R-DDA、R-DOEPC、R-DOTMA、S-DOTAP、S-DDA、S-DOEPC、又はS-DOTMAを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記HLAスーパータイプが、HLA-A*02:01、HLA-A*03:01、HLA-A*24:02、HLA-B*07:02、及びHLA-B*58:01からなる請求項1に記載の組成物。
- エンハンサーアゴニストエピトープをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 単一エピトープペプチドをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記単一エピトープペプチドが、配列番号14、配列番号15、配列番号27及び/又は配列番号28を含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記少なくとも2つのペプチド抗原が、酸化、ジスルフィド結合により架橋、ペグ化、グリコシル化、リン酸化、パルミトイル化、メチル化、又はビオチン化される、請求項1に記載の組成物。
- 前記カチオン性脂質が、R-DOTAPを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも2つのペプチド抗原が、カチオン性脂質を含むリポソームに封入される、請求項1に記載の組成物。
- HPVに対する免疫応答を誘導するための組成物であって、前記組成物は、少なくとも2つのHPVペプチド抗原及びアジュバントを含み、前記少なくとも2つのHPVペプチド抗原は、2つの異なるHPVペプチド抗原を含み、
ここで、少なくとも1つのHPVペプチド抗原は、配列番号11及び配列番号23からなる群から選択され、そして、少なくとも1つのHPVペプチド抗原は、配列番号5、9、10、11、23、24、25及び26からなる群から選択され、
ここで、前記少なくとも2つのペプチド抗原は、5つのHLAスーパータイプの少なくとも1つと、少なくとも、5,000nMのIC50の結合親和性を有し、前記ペプチド抗原は、マルチエピトープペプチドであり、かつ、前記アジュバントは、カチオン性脂質である、組成物。 - 前記カチオン性脂質が、DOTAP、DDA、DOEPC、DOTMA、R-DOTAP、R-DDA、R-DOEPC、R-DOTMA、S-DOTAP、S-DDA、S-DOEPC、又はS-DOTMAを含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記カチオン性脂質が、R-DOTAPを含む、請求項12に記載の組成物。
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