CN117813108A - 基于肽的新抗原疫苗的多组分化学组合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了包含肿瘤特异性新抗原长肽、肿瘤特异性新抗原短肽和佐剂、任选的辅助肽和任选的肿瘤特异性肽的免疫原性组合物。本公开还提供了使用这些免疫原性组合物治疗癌症的方法。
Description
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月27日提交的美国临时专利申请63/194,041的权益,所述临时专利申请以引用的方式整体并入本文。
2.对序列表的引用
本申请含有呈计算机可读形式的序列表。所述计算机可读形式以引用的方式并入本文。2022年5月3日创建的所述ASCII拷贝名为146401_091808_SL.txt且大小为1,108字节。
3.背景技术
癌症是全球主要死亡原因,占所有死亡人数的四分之一。Siegel等人,CA:ACancerJournal for Clinicians,68:7-30(2018)。2018年新增癌症病例1810万并且癌症相关死亡人数960万。Bray等人,CA:ACancer Journal for Clinicians,68(6):394-424。有许多现有的标准护理癌症疗法,包括消融技术(例如外科手术程序和放射)和化学技术(例如化学治疗剂)。不幸的是,此类疗法频繁地与严重的风险、毒性副作用和极高的成本以及不确定的功效相关。
癌症免疫疗法(例如癌症疫苗)已成为一种有前途的癌症治疗方式。癌症免疫疗法的目标是利用免疫系统来选择性破坏癌症,同时保持正常组织不受伤害。传统的癌症疫苗通常靶向肿瘤相关抗原。肿瘤相关抗原通常存在于正常组织中,但在癌症中过度表达。然而,由于这些抗原通常存在于正常组织中,所以免疫耐受可阻止免疫激活。几项靶向肿瘤相关抗原的临床试验未能证明与标准护理治疗相比具有持久的有益效果。Li等人,AnnOncol.,28(Suppl 12):xii11xii17(2017)。
新抗原代表了癌症免疫疗法的有吸引力的靶标。新抗原是具有个体特异性的非自体蛋白质。新抗原源自肿瘤细胞基因组中的随机体细胞突变,并且不在正常细胞表面上表达。同上。由于新抗原仅在肿瘤细胞上表达,并且因此不会诱导中枢免疫耐受,因此靶向癌症新抗原的癌症疫苗具有潜在优点,包括降低中枢免疫耐受和提高安全性特征。同上。
癌症的突变情况很复杂,并且每个个体受试者的肿瘤突变通常都是独特的。通过测序检测到的大多数体细胞突变不会产生有效的新抗原。肿瘤DNA或肿瘤细胞中只有一小部分突变被转录、翻译并加工成肿瘤特异性新抗原,其准确性足以设计出可能有效的疫苗。此外,并非所有新抗原都具有免疫原性。事实上,自发识别内源性新抗原的T细胞的比例是约1%至2%。参见Karpanen等人,Front Immunol.,8:1718(2017)。此外,与新抗原疫苗的制造相关的成本和时间是巨大的。
因此,用于开发包含新抗原的个性化癌症疫苗仍然存在重大挑战。
4.发明内容
本发明涉及包含独特的组分组合的个性化(即受试者特异性)免疫原性组合物(例如癌症疫苗)。本文所述的免疫原性组合物包含多个肿瘤特异性新抗原长肽、多个肿瘤特异性新抗原短肽和佐剂。免疫原性组合物可任选地包含辅助肽。免疫原性组合物可任选地包含肿瘤特异性移码肽。
免疫原性组合物可包含至多约50个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。免疫原性组合物可包含约10至约20个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。优选的是,免疫原性组合物包含约19个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。
免疫原性组合物可包含至少约2个或更多个肿瘤特异性新抗原长肽。免疫原性组合物可包含约2至约18个肿瘤特异性新抗原长肽。免疫原性组合物通常可包含至少约10至约15个肿瘤特异性新抗原长肽。免疫原性组合物可包含至少约2个或更多个肿瘤特异性新抗原短肽。免疫原性组合物可包含至少约2至约10个肿瘤特异性新抗原短肽。
通常,免疫原性组合物中的每个肿瘤特异性新抗原长肽是不同的。通常,免疫原性组合物中的每个肿瘤特异性短肽是不同的。
免疫原性组合物可包含两个或更多个肿瘤特异性移码肽。肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽可分成两个或更多个肽库。优选地,将肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽分成约四个肽库。一般而言,每个肽库可包含约5个或更少的肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。一个或多个肽库可任选地包含辅助肽。一个或多个肽库可包含一个或多个肿瘤特异性移码肽。
作为实例,三个肽库可包含约5个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽,并且一个肽库可包含4个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽以及辅助肽。每个肽库可包含不同的肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。肿瘤特异性新抗原长肽的长度可以是约15至约30个氨基酸。肿瘤特异性新抗原短肽的长度可以是约5至约15个氨基酸。
免疫原性组合物中使用的佐剂可以是Toll样受体激动剂、NOD样受体激动剂、Mda5激动剂、RIG-I、PKR激动剂、STING激动剂或其他先天免疫感应途径激动剂。每个肽库可包含佐剂。
辅助肽可以是泛DR辅助表位(PADRE)、破伤风辅助肽、乙型肝炎表面抗原辅助T细胞表位、百日咳毒素辅助T细胞表位、麻疹病毒F蛋白辅助T细胞表位、沙眼衣原体主要外膜蛋白辅助T细胞表位、白喉毒素辅助T细胞表位、恶性疟原虫环子孢子辅助T细胞表位、曼氏血吸虫磷酸丙糖异构酶辅助T细胞表位、钥孔戚血蓝蛋白、间日疟原虫B细胞表位(PVB)、大肠杆菌TraT辅助T细胞表位、合成T辅助表位、免疫增强类似物和任何前述辅助肽的片段。优选地,辅助肽是泛DR辅助表位(PADRE)。
本文公开的免疫原性组合物可诱导多功能性CD4+和CD8+反应。
本公开还涉及包含本文公开的免疫原性组合物的药物组合物。
本公开还涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括施用本文所述的个性化免疫原性组合物。本文公开的方法可适合于治疗任何数量的癌症。肿瘤可来自黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、头颈癌、胰腺癌、脑癌、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞淋巴细胞性白血病、膀胱癌或肺癌。优选地,癌症是黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌和尿道上皮癌。适合本文公开的方法的受试者可被诊断患有癌症、已经患有癌症、患有复发性癌症或处于发展癌症的风险中。
可向受试者施用至少一剂或多剂本文公开的免疫原性组合物。通常,在不同时间向受试者施用至少六剂免疫原性组合物。
免疫原性组合物可以每个剂量一个或多个肽库的形式施用。可在不同时间向受试者施用六剂两个或更多个肽库。可在受试者的一至四个肢体中向受试者施用每个肽库。肽库可在不同位置施用。可在受试者的不同肢体上向受试者施用每个肽库。可在每次施用时在受试者的同一肢体上向受试者施用每个肽库。每个剂量的免疫原性组合物可在施用前一剂量的免疫原性组合物后至少约1周至约4周施用。
可在免疫原性组合物的每个剂量之间施用佐剂。可在免疫原性组合物的每个剂量之间每周一次施用佐剂。佐剂可以是Toll样受体激动剂、NOD样受体激动剂、Mda5激动剂、RIG-I、PKR激动剂、STING激动剂或其他先天免疫感应途径激动剂。
本文公开的方法还可包括施用至少一种或一种检查点抑制剂。检查点抑制剂可以是程序性死亡-1(PD-1)途径、Lag3途径、Tim3途径、ICOS途径、OX-40、GITR途径或4-1BB途径的抑制剂。具体地,PD-1途径的抑制剂可以是抗PD-1抗体、小分子、肽,或者通过遗传手段(例如短干扰RNA或CRISPR介导的基因编辑)抑制所述途径。目标检查点抑制剂可以是抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)抗体、小分子、肽,或者通过遗传手段(例如短干扰RNA或CRISPR介导的基因编辑)抑制途径。
免疫原性组合物可皮下、肌内、经皮、皮内、透皮、静脉内、肿瘤内施用、施用至淋巴结中或腹膜内施用。优选地,本文公开的免疫原性组合物通过肌内施用来施用。
5.附图说明
图1是示出疫苗肽库的组成的示意图。
图2是示出免疫原性组合物的治疗方案的示意图。
6.具体实施方式
本公开涉及包含独特的组分组合的有效个性化癌症免疫原性组合物(例如受试者特异性免疫原性组合物)。本文所述的免疫原性组合物包含多个肿瘤特异性新抗原长肽、多个肿瘤特异性新抗原短肽和佐剂。免疫原性组合物可任选地包含辅助肽。免疫原性组合物可任选地包含肿瘤特异性移码肽。免疫原性组合物可包含至多约50个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。通常,免疫原性组合物包含约10至约20个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。优选地,免疫原性组合物包含约19个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。免疫原性组合物可分为两个或更多个肽库,所述肽库包含肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽以及佐剂。一个或多个肽库可进一步包含辅助肽。一个或多个肽库可进一步包含肿瘤特异性移码肽。优选将免疫原性组合物分成约4个肽库,每个肽库具有约5个或更少的肽(即肿瘤特异性新抗原长肽或短肽、辅助肽或肿瘤特异性移码肽)。每个肽库还可包含佐剂。
本公开还涉及通过施用包含肿瘤特异性新抗原肽的免疫原性组合物来治疗有需要的受试者的癌症的方法。可向受试者施用至少一剂或多剂免疫原性组合物。通常,可在不同时间向受试者施用约六剂免疫原性组合物。免疫原性组合物可以每个剂量一个或多个肽的形式施用。肽库可在不同肢体(例如,约一个至约四个)中施用。肽库可在每次施用时在受试者的同一肢体处施用。
本公开中引用的所有出版物和专利以引用的方式整体并入本文。在以引用的方式并入的材料与本说明书冲突或不一致的程度,说明书将替代任何这种材料。在本文中对任何参考文献的引用并非承认此类参考文献是本公开的现有技术。当表述值的范围时,其包括使用所述范围内的任何特定值的实施方案。此外,对在范围中所陈述的数值的提及包括在所述范围内的每个和所有值。所有范围均包括其端点并且可组合。当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时,应理解所述特定值形成了另一个实施方案。除非上下文另外清楚地指明,否则提及具体数值至少包括那个具体值。除非其使用的具体上下文另有规定,否则“或”的使用将意味着“和/或”。
整个说明书和权利要求书中使用了与本说明书的各方面有关的各种术语。除非另有说明,否则此类术语应具有其在本领域中的普通含义。其他具体定义的术语将以与本文提供的定义一致的方式解释。本文描述或引用的技术和程序通常为本领域技术人员所熟知并且通常使用常规方法学来采用,例如像描述于以下中的广泛使用的分子克隆方法:Sambrook等人,Molecular Cloning:ALaboratory Manual第4版(2012)Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY。在适当的情况下,除非另有说明,否则通常根据制造商定义的方案和条件进行涉及使用市售药盒盒和/或试剂的程序。
除非上下文另外明确指出,否则如在本文中使用,单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括多个形式。除非另外明确指出,否则术语“包括”、“诸如”等旨在传达包括而不受限制。
除非另有说明,否则一系列要素或范围之前的术语“至少”、“小于”和“约”或类似术语应理解是指所述系列或范围中的每个要素。本领域的技术人员仅仅使用常规实验将认识到或者能够确定本文所述的发明的具体实施方案的许多等效方案。此类等效方案旨在由以下权利要求书涵盖。
术语“癌症”是指受试者的生理状况,其中细胞群的特征在于不受控制的增殖、永生性、转移潜力、快速生长和增殖速率和/或某些形态学特征。通常,癌症可呈肿瘤或块的形式,但是可以单独存在于受试者中,或者可作为独立细胞诸如白血病细胞或淋巴瘤细胞在血流中循环。术语癌症包括所有类型的癌症和转移,包括血液恶性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌瘤和其他实体和非实体肿瘤。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。这些癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌)、骨肉瘤、黑素瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜(例如浆液性)或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌(livercancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)以及各种类型的头癌、颈癌和脑癌。三阴性乳腺癌是指对于雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和Her2/neu基因表达呈阴性的乳腺癌。激素受体阳性乳腺癌是指对于以下至少一项呈阳性:ER或PR并且对于Her2/neu(HER2)呈阴性的乳腺癌。
如本文使用的术语“辅助肽”是指充当非特异性疫苗辅助表位并通过激活CD4 T细胞诱导增加的免疫反应的外来肽。
如本文所用的术语“移码突变”是指编码蛋白质的开放阅读框内的核酸序列中的变化,其导致突变的下游阅读框中的变化,从而产生与野生型蛋白质相比序列发生改变的蛋白质。通常,移码突变是由不是三的倍数的插入缺失(即,一个或多个核苷酸的插入或缺失)引起的。
如本文所用的术语“肿瘤特异性移码肽”是指含有移码突变的肿瘤特异性新抗原肽。
如本文所用的术语“新抗原”是指具有至少一种使其不同于相应亲本抗原的改变,例如通过肿瘤细胞中的突变或对肿瘤细胞具有特异性的翻译后修饰的抗原。突变可包括移码、插入缺失、错义或无义取代、剪接位点改变、基因组重排或基因融合、或产生新抗原的任何基因组表达改变。突变可包括剪接突变。对肿瘤细胞具有特异性的翻译后修饰可包括异常磷酸化。对肿瘤细胞具有特异性的翻译后修饰还可包括蛋白酶体产生的剪接抗原。参见Lipe等人,Science,354(6310):354:358(2016)。一般来说,点突变占肿瘤突变的约95%,并且其余的则为插入缺失和移码突变。参见,Snyder等人,N Engl JMed.,371:2189-2199(2014)。
如本文所用,术语“肿瘤特异性新抗原”是存在于受试者的肿瘤细胞或组织中但不存在于受试者的正常细胞或组织中的新抗原。
如本文所用的术语“受试者”是指任何动物,如任何哺乳动物,包括但不限于人、非人灵长类动物、啮齿类动物等。在一些实施方案中,哺乳动物是小鼠。在一些实施方案中,哺乳动物是人。
本文提供了方法的另外描述和方法实践的指导。
A.免疫原性组合物
a.新抗原肽
可配制免疫原性组合物,使得肿瘤特异性新抗原的选择和数量针对受试者的特定癌症定制。例如,肿瘤特异性新抗原的选择可取决于癌症的具体类型、癌症的状态、受试者的免疫状态和受试者的MHC类型。
免疫原性组合物可包含至少约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50个或更多个肿瘤特异性新抗原肽(例如,肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽)。免疫原性组合物可包含至多约100个肿瘤特异性。免疫原性组合物可含有约10-20个肿瘤特异性新抗原、约10-30个肿瘤特异性新抗原、约10-40个肿瘤特异性新抗原、约10-50个肿瘤特异性新抗原、约10-60个肿瘤特异性新抗原、约10-70个肿瘤特异性新抗原、约10-80个肿瘤特异性新抗原、约10-90个肿瘤特异性新抗原或约10-100个肿瘤特异性新抗原。通常,免疫原性组合物包含至少约10种肿瘤特异性新抗原。本文公开的免疫原性组合物优选包含10至约20种肿瘤特异性新抗原。例如,免疫原性组合物可包含约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20种肿瘤特异性新抗原。优选地,免疫原性组合物可包含约19种肿瘤特异性新抗原。优选地,免疫原性组合物可包含约20种肿瘤特异性新抗原。免疫原性组合物中的每种肿瘤特异性新抗原优选是不同的。
本文所公开的免疫原性组合物包含多个肿瘤特异性新抗原长肽和多个肿瘤特异性新抗原短肽。肿瘤特异性新抗原长肽被抗原呈递细胞内化并被加工用于MCH呈递。MHC II类分子通常与长度较长的肽结合。MHC II类可容纳长度通常约13个氨基酸至长度约25个氨基酸的肽。在实施方案中,一种或多种肿瘤特异性新抗原是长度约13至25个氨基酸的长肽。MHC I类分子通常与短肽结合。肿瘤特异性新抗原短肽直接与MHC分子结合。MHC I类分子可与短肽结合。MHC I类分子可容纳长度通常约8个氨基酸至长度约10个氨基酸的肽。
免疫原性组合物可包含至少约2个或更多个肿瘤特异性新抗原长肽。免疫原性组合物可包含至少约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50个或更多个肿瘤特异性新抗原长肽。免疫原性组合物可含有约2至20个肿瘤特异性新抗原长肽、约10至20个肿瘤特异性新抗原长肽、约10至30个肿瘤特异性新抗原长肽、约10至40个肿瘤特异性新抗原长肽或约10至50个肿瘤特异性新抗原长肽。通常,免疫原性组合物包含至少约10个肿瘤特异性新抗原长肽。
本文公开的免疫原性组合物优选包含10至约15个肿瘤特异性新抗原长肽。例如,免疫原性组合物可包含约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17或约18个肿瘤特异性新抗原长肽。一般而言,本文公开的免疫原性组合物包含相对于肿瘤特异性新抗原短肽更多的肿瘤特异性新抗原长肽。免疫原性组合物中的每个肿瘤特异性长肽优选是不同的。
免疫原性组合物可包含至少约2个或更多个肿瘤特异性新抗原短肽。免疫原性组合物可包含至少约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50个或更多个肿瘤特异性新抗原短肽。免疫原性组合物可含有约2至约10个肿瘤特异性新抗原短肽。例如,免疫原性组合物可包含至少约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10个肿瘤特异性新抗原短肽。
免疫原性组合物可含有约2至15个肿瘤特异性新抗原短肽、约2至10个肿瘤特异性新抗原短肽、约4至10个肿瘤特异性新抗原短肽、约5至10个肿瘤特异性新抗原短肽、约6至10个肿瘤特异性新抗原短肽、约7至10个肿瘤特异性新抗原短肽或约8至10个肿瘤特异性新抗原短肽。本文公开的免疫原性组合物优选包含2至约10个肿瘤特异性新抗原短肽。例如,免疫原性组合物可包含约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10个肿瘤特异性新抗原短肽。一般而言,本文公开的免疫原性组合物包含相对于肿瘤特异性新抗原长肽更少的肿瘤特异性新抗原短肽。免疫原性组合物中的每个肿瘤特异性短肽优选是不同的。
肿瘤特异性新抗原长肽的长度可以是约15至约30个氨基酸。肿瘤特异性新抗原长肽可以是长度约15个氨基酸、长度约16个氨基酸、长度约17个氨基酸、长度约18个氨基酸、长度约19个氨基酸、长度约20个氨基酸、长度约21个氨基酸、长度约22个氨基酸、长度约23个氨基酸、长度约24个氨基酸、长度约25个氨基酸、长度约26个氨基酸、长度约27个氨基酸、长度约28个氨基酸、长度约29个氨基酸或长度约30个氨基酸。
肿瘤特异性新抗原短肽可以是长度约5个氨基酸至长度约15个氨基酸。肿瘤特异性新抗原短肽可以是长度约5个氨基酸、长度约6个氨基酸、长度约7个氨基酸、长度约8个氨基酸、长度约9个氨基酸、长度约10个氨基酸、长度约11个氨基酸、长度约12个氨基酸、长度约13个氨基酸、长度约14个氨基酸或长度约15个氨基酸。
无论是长还是短,肿瘤特异性新抗原肽都可由导致肿瘤特有的转录物或翻译肽的任何机制产生。此类机制的实例包括但不限于肿瘤DNA的插入、缺失和/或重排;转录错误;初级转录物的内含子剪接改变和/或不完整;或翻译错误。
b.肽库
免疫原性组合物的肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽可分成两个或更多个肽库。例如,免疫原性组合物的肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽可分成约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20或更多个肽库。肽库的所需数量可通过免疫原性组合物中的肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽的数量来确定。例如,包含约40个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽的免疫原性组合物可分成约5至约10个肽库。例如,包含约30个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽的免疫原性组合物可分成约5至约8个肽库。例如,包含约20个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽的免疫原性组合物可分成约2至约5个肽库。
在本文所述的优选免疫原性组合物中,肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽可分成约2至约5个肽库。不受理论束缚,据信分裂肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽可促进免疫原性组合物的共溶。优选地,肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽可分成约4个肽库或约5个肽库。
本文公开的每个肽库可包含至多约20个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。例如,本文公开的每个肽库可包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。优选的是,每个肽库包含约5个肽库或更少。例如,每个肽库可包含约1、约2、约3、约4或约5个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。
每个肽库可包含相同数量的肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。例如,每个肽库可包含约1、约2、约3、约4或约5个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。
每个肽库可包含不同数量的肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。例如,4个肽库可包含5个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽,并且1个肽库可包含4个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。例如,3个肽库可包含5个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽,1个肽库可包含4个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽,并且1个肽库可包含3个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。例如,2个肽库可包含5个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽,1个肽库可包含4个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽,1个肽库可包含3个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽,肽库可包含肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。
本文公开的免疫原性组合物还可包含至少一个辅助肽。在一些情况下,免疫原性组合物的一个肽库可包含辅助肽。在一些情况下,本文公开的一个或多个肽库可包含辅助肽。肽库可包含约1、约2、约3、约4、约5个或更多个辅助肽。然而,通常肽库优选包含单个辅助肽。作为实例,当免疫原性组合物分成5个肽库时,单个肽库可包含辅助肽。
免疫原性组合物还包含佐剂。一个或多个肽库可包含佐剂。在一些情况下,每个肽库可包含佐剂。在其他情况下,佐剂可存在于肽库的一部分中。例如,当免疫原性组合物分成5个肽库时,约1、约2、约3、约4或约5个肽库可包含佐剂。优选地,每个肽库包含佐剂。
本文公开的免疫原性组合物还可包含至少一个或多个肿瘤特异性移码肽。免疫原性组合物可包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15个或更多个肿瘤特异性移码肽。在一些情况下,一个或多个肽库可包含肿瘤特异性移码肽。肽库可包含约1、约2、约3、约4、约5个或更多个肿瘤特异性移码肽。
受试者中的免疫反应可包括将一种或多种肿瘤特异性新抗原呈递至肿瘤细胞表面、通过肿瘤细胞上的一个或多个MHC分子呈递一种或多种肿瘤特异性新抗原,或者所述一种或多种肿瘤特异性新抗原能够通过抗原呈递细胞呈递至T细胞。
受试者中的免疫反应可以是CD4+介导的反应、CD8+介导的反应或多功能CD4+和介导的反应。
根据特定受试者的个人需要,免疫原性组合物可包含个体化的组分。
c.辅助肽
本文公开的免疫原性组合物还可包含至少一个辅助肽。辅助肽可以是刺激CD4+T细胞反应的任何合适的肽,所述反应对癌症抗原不是特异性的,但可刺激回忆反应或其他非特异性帮助。CD4 T细胞的激活可支持CD8+T细胞。
辅助肽是具有T细胞辅助活性的氨基酸(天然或非天然氨基酸)序列。辅助肽被T辅助淋巴细胞识别,所述T辅助淋巴细胞在建立和最大化免疫系统的能力方面发挥重要作用并且参与激活和引导其他免疫细胞,例如细胞毒性T淋巴细胞。
辅助肽可包含连续或不连续的表位。辅助肽(包括辅助肽的类似物和片段)能够增强或刺激免疫反应。辅助肽的长度可以是约10至约150个氨基酸,并且更具体地长度约10至约50个氨基酸。当存在多个辅助肽时,每个辅助肽通常独立发挥作用。
辅助肽通常不是肿瘤特异性新抗原。
可用于本文公开的免疫原性组合物中的辅助肽包括例如乙型肝炎表面抗原辅助T细胞表位、百日咳毒素辅助T细胞表位、麻疹病毒F蛋白辅助T细胞表位、沙眼衣原体主要外膜蛋白辅助T细胞表位、白喉毒素辅助T细胞表位、恶性疟原虫环子孢子辅助T细胞表位、曼氏血吸虫磷酸丙糖异构酶辅助T细胞表位、钥孔戚血蓝蛋白、间日疟原虫B细胞表位(PVB)、大肠杆菌TraT辅助T细胞表位以及任何这些辅助肽的免疫增强类似物和区段。
辅助肽可以是通用T辅助表位。如本文所用的通用T辅助表位是指以II类(CD4+T细胞)限制性方式激活T细胞功能的方式结合多种II类分子的肽或其他免疫原性分子或其片段。通用T辅助细胞表位的实例是包含肽序列AKXVAAWTLKAAA(SEQ ID NO:1)的PADRE(泛DR表位)。X可以是环己基丙氨酰基。PADRE特别具有CD4+T辅助细胞表位,也就是说,它刺激PADRE特异性CD4+T辅助细胞反应的诱导。另一个实例是通用T辅助细胞表位是非天然的泛DR T辅助细胞表位(PADRE)。PADRE是特别适合于本文公开的免疫原性组合物的优选辅助肽。
破伤风类毒素具有其他T辅助表位,其作用方式与PADRE类似。破伤风和白喉毒素具有人CD4+细胞的通用表位(Diethelm-Okita2000)。本文公开的免疫原性组合物中使用的辅助肽可以是破伤风类毒素肽,如包含肽序列FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE(氨基酸947-967;SEQ ID NO:2)的F21E。
本文公开的免疫原性组合物可包含约1个或更多个辅助肽。例如,免疫原性组合物可包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个辅助肽。通常,优选包含约19个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽的免疫原性组合物包含至少约1个辅助肽。
d.肿瘤特异性移码肽
本文所述的免疫原性组合物还可包含肿瘤特异性移码肽。不受理论或机制的束缚,据信肿瘤特异性移码肽具有高度免疫原性并且可导致对免疫原性组合物(即疫苗)的增强的反应。
肿瘤特异性移码肽可具有任何长度。例如,肿瘤特异性移码肽可对应于肿瘤特异性新抗原长肽或肿瘤特异性新抗原短肽。肿瘤特异性移码肽可以是长度约2个氨基酸至长度约100个氨基酸。通常,肿瘤特异性移码肽可以是长度约2个氨基酸至长度约30个氨基酸。肿瘤特异性移码肽的长度可以是约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30或更多个氨基酸。
与肿瘤特异性移码肽相比,肿瘤特异性移码肽可通过添加或缺失氨基酸来进行修饰,使得特定肽更适合包含在免疫原性组合物中。
本文公开的免疫原性组合物可包含约1个或更多个肿瘤特异性移码肽。例如,免疫原性组合物可包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个肿瘤特异性移码肽。通常,优选包含约19个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽的免疫原性组合物包含至少约2个肿瘤特异性移码肽。
肿瘤特异性移码肽可包含在一个或多个肽库中。
e.佐剂
本文所述的免疫原性组合物还包含佐剂。佐剂是其掺混至免疫原性组合物中增加或以其他方式增强和/或加强针对肿瘤特异性新抗原的免疫反应、但是当单独施用所述物质时不产生针对肿瘤特异性新抗原的免疫反应的任何物质。佐剂优选地产生针对新抗原的免疫反应并且不产生过敏或其他不良反应。本文考虑免疫原性组合物可在施用免疫原性组合物之前、一起、同时或之后施用。
佐剂可通过多种机制增强免疫反应,所述机制包括例如抗原呈递细胞(APC)如树突细胞的激活、淋巴细胞募集、B和/或T细胞的刺激以及巨噬细胞的刺激。当本发明的免疫原性组合物包含佐剂或与一种或多种佐剂一起施用时,可使用的佐剂包括但不限于矿物盐佐剂或矿物盐凝胶佐剂、颗粒佐剂、微粒佐剂、粘膜佐剂和免疫刺激性佐剂。佐剂的实例包括但不限于铝盐(明矾)(例如氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝)、3脱-O-酰化单磷酰脂质A(MPL)(参见GB 2220211)、MF59(Novartis)、AS03(Glaxo SmithKline)、AS04(GlaxoSmithKline)、聚山梨醇酯80(Tween 80;ICL Americas,Inc.)、咪唑并吡啶化合物(参见国际申请号PCT/US2007/064857,以国际公布号WO2007/109812公开)、咪唑并喹喔啉化合物(参见国际申请号PCT/US2007/064858,以国际公布号WO2007/109813公开)和皂苷,如QS21(参见Kensil等人,Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach(Powell和Newman编,Plenum Press,NY,1995);美国专利号5,057,540)。在一些实施方案中,佐剂是弗氏佐剂(完全或不完全)。其他佐剂是水包油乳液(诸如角鲨烯或花生油),其任选地与诸如单磷酰脂质A的免疫刺激剂组合(参见Stoute等人,N.Engl.J.Med.336,86-91(1997))。
据报道,CpG免疫刺激性寡核苷酸可增强
佐剂在疫苗环境中的作用。也可使用其他TLR结合分子,如RNA结合TLR3、TLR 7、TLR 8、TLR13和DNA结合TLR 9。
有用佐剂的其他实例包括但不限于聚-ICLC(聚肌苷酸和聚胞苷酸,用聚-l-赖氨酸和羧甲基纤维素稳定)、1018ISS、铝盐、Amplivax、AS15、BCG、CP-870,893、CpG7909、CyaA、dSLIM、GM-CSF、IC30、IC31、咪喹莫特、ImuFact IMP321、IS Patch、ISS、ISCOMATRIX、Juvlmmune、LipoVac、MF59、单磷酰脂质A、Montanide IMS1312、Montanide ISA206、Montanide ISA50V、Montanide ISA-51、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ONTAK、PepTel.RTM、载体系统、PLGA微粒、瑞喹莫德、SRL172、病毒体和其他病毒样颗粒、VEGF捕获剂、R848、β-葡聚糖、Pam3Cys、Aquila的QS21刺激剂、伐迪美珍(vadimezan)和AsA404(DMXAA)。
f.免疫原性组合物的其他组分
组合物还可包含药学上可接受的载体。
可使用一种或多种肿瘤特异性新抗原的悬浮液或分散液,尤其是等渗水性悬浮液、分散液或两亲性溶剂。免疫原性组合物可以是灭菌的和/或可包含赋形剂,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂,并且以本身已知的方式制备,例如通过常规的分散和悬浮方法制备。在某些实施方案中,此类分散液或悬浮液可包含粘度调节剂。将悬浮液或分散液保存在约2℃至8℃的温度下,或者优先为了长期储存可冷冻,然后在使用前不久解冻。对于注射,疫苗或免疫原性制剂可配制在水溶液中,优选在生理相容的缓冲液如汉克氏溶液、林格氏溶液、注射用葡萄糖溶液或生理盐水缓冲液中。溶液可含有配制剂,如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
在某些实施方案中,本文所述的组合物另外包含防腐剂,例如汞衍生物硫柳汞。在一个具体实施方案中,本文所述的药物组合物包含0.001%至0.01%的硫柳汞。在其他实施方案中,本文描述的药物组合物不包含防腐剂。
赋形剂可独立于佐剂而存在。赋形剂的功能可以是例如增加疫苗肽的溶解度、增加免疫原性组合物的分子量、增加活性或免疫原性、赋予稳定性、增加生物活性或增加血清半衰期。赋形剂也可用于帮助将一种或多种肿瘤特异性新抗原呈递至T细胞(例如CD 4+或CD8+T细胞)。赋形剂可以是载体蛋白,如但不限于钥孔戚血蓝蛋白、血清蛋白(如转铁蛋白、牛血清白蛋白、人血清白蛋白、甲状腺球蛋白或卵清蛋白)、免疫球蛋白或激素(如胰岛素或棕榈酸)。用于对人免疫,载体通常是为人的生理学上可接受的并且安全的。可替代地,载体可以是葡聚糖,例如琼脂糖凝胶。
细胞毒性T细胞识别呈结合至MHC分子的肽形式的抗原而非完整的外来抗原本身。MHC分子本身位于抗原呈递细胞的细胞表面。因此,如果存在肽抗原、MHC分子和抗原呈递细胞(APC)的三聚体复合物,则细胞毒性T细胞的激活是可能的。如果不仅使用一种或多种肿瘤特异性抗原来激活细胞毒性T细胞,并且如果添加带具有相应MHC分子的额外APC,则可增强免疫反应。因此,在一些实施方案中,免疫原性组合物还含有至少一种APC。
免疫原性组合物可包含可接受的载体(例如水性载体)。可使用多种水性载体,例如水、缓冲水、0.9%盐水、0.3%甘氨酸、透明质酸等。可通过常规的、熟知的灭菌技术将这些组合物灭菌,或者可将其过滤灭菌。所得水溶液可被包装以按原样使用或者冻干,冻干制剂在施用之前与无菌溶液组合组合物可含有如接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质,如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、湿润剂等,例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。
本文公开的免疫原性组合物还可包含一种或多种乳化剂。乳化剂可以是纯乳化剂或乳化剂的混合物。乳化剂应当是药学上和/或免疫学上可接受的。当将两亲物或混合物重悬于疏水性载体中时,乳化剂可用于帮助稳定两亲物、两亲物和抗原的混合物、或两亲物、抗原和其他疫苗组分(例如佐剂、辅助肽或肿瘤特异性移码肽)的混合物。乳化剂的使用可例如促进两亲物或混合物在疏水性载体中的更均匀分布。
乳化剂可以是两亲性的,并且因此乳化剂可包含多种化合物。乳化剂可以是表面活性剂,例如非离子表面活性剂。可使用的乳化剂的实例包括聚山梨醇酯(其是衍生自聚乙二醇化山梨醇的油状液体)和脱水山梨糖醇酯。聚山梨酯可包括例如脱水山梨糖醇单油酸酯。典型的乳化剂是本领域众所周知的并且包括但不限于二缩甘露醇油酸酯(ArlacelTMA)、卵磷脂、TweenTM80、SpansTM20、80、83和85。
新抗原也可通过脂质体施用,脂质体使其靶向特定的细胞组织,如淋巴组织。脂质体还可用于延长半衰期。脂质体包括乳剂、泡沫剂、胶束、不溶性单层、液晶、磷脂分散物、板状层(lamellar layer)等等。在这些制剂中,待递送的新抗原作为脂质体的一部分掺入,单独或与结合至例如淋巴细胞中普遍存在的受体的分子(如结合至CD45抗原的单克隆抗体)结合,或与其他治疗性或免疫原性组合物结合。因此,填充有所需新抗原的脂质体可被引导至淋巴样细胞的部位,然后脂质体在那里递送选定的免疫原性组合物。脂质体可由标准的形成囊泡的脂质形成,所述脂质通常包括中性或带负电荷的磷脂和固醇,如胆固醇。脂质的选择通常通过考虑例如脂质体大小、酸不稳定性和脂质体在血流中的稳定性来指导。多种方法可用于制备脂质体,如例如Szoka等人,An.Rev.Biophys.Bioeng.9;467(1980);美国专利号4,235,871、4,501,728、4,501,728、4,837,028和5,019,369中所述。
为了靶向免疫细胞,掺入脂质体中的配体可包括例如对所需免疫系统细胞的细胞表面决定簇具有特异性的抗体或其片段。可按以下剂量静脉内、局部(locally/topically)等施用脂质体悬浮液,所述剂量尤其根据施用方式、所递送的肽和所治疗的疾病的阶段而变化。
用于靶向免疫细胞的替代方法,免疫原性组合物的组分如抗原(即肿瘤特异性新抗原)、配体或佐剂(例如,TLR)可掺入聚(乳酸-共-乙醇酸)微球中。聚(乳酸-共-乙醇酸)微球可包埋免疫原性组合物的组分作为吞噬内体递送装置。
为了治疗或免疫目的,也可将编码本文所述的肿瘤特异性新抗原的核酸施用于患者。许多方法方便地用来将这些核酸递送至患者。例如,核酸可以作为“裸DNA”而直接递送。此途径描述于例如Wolff等人,Science 247:1465-1468(1990)以及美国专利号5,580,859和5,589,466中。还可使用弹道递送施用核酸,如描述于例如美国专利号5,204,253中。可施用仅仅由DNA构成的颗粒。可替代地,可将DNA粘附到颗粒(如金颗粒)上。用于递送核酸序列的方法可包括病毒载体、mRNA载体和DNA载体、线性化或环状DNA或RNA,使用或不使用电穿孔。还可通过与阳离子化合物(如阳离子脂质)复合来递送核酸。
本文还公开了制造免疫原性组合物的方法,所述免疫原性组合物包含通过进行本文公开的方法的步骤而选择的一种或多种肿瘤特异性新抗原。可使用本领域已知的方法来制造本文所述的免疫原性组合物。例如,产生本文公开的肿瘤特异性新抗原或载体(例如,包含至少一个编码一种或多种肿瘤特异性新抗原的序列的载体)的方法可包括在适合表达新抗原或载体的条件下培养宿主细胞,其中所述宿主细胞包含至少一种编码新抗原或载体的多核苷酸,并且纯化所述新抗原或载体。标准纯化方法包括色谱技术、电泳、免疫学、沉淀、透析、过滤、浓缩和色谱聚焦技术。
宿主细胞可包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NS0细胞、酵母或HEK293细胞。宿主细胞可用包含至少一种编码本文公开的一种或多种肿瘤特异性新抗原或载体的核酸序列的一种或多种多核苷酸转化。在某些实施方案中,分离的多核苷酸可以是cDNA。
B.治疗方法
本公开还涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括施用本文所述的个性化免疫原性组合物。
癌症可以是任何实体瘤或任何血液肿瘤。本文公开的方法优选适用于实体瘤。肿瘤可以是原发性肿瘤(例如,位于肿瘤首次出现的原始部位的肿瘤)。实体瘤可包括但不限于乳腺癌肿瘤、卵巢癌肿瘤、前列腺癌肿瘤、肺癌肿瘤、肾癌肿瘤、胃癌肿瘤、睾丸癌肿瘤、头颈癌肿瘤、胰腺癌肿瘤、脑癌肿瘤和黑素瘤。血液肿瘤可包括但不限于来自淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤)和白血病(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和T细胞淋巴细胞性白血病)的肿瘤。
本文公开的方法可用于任何合适的癌性肿瘤,包括血液恶性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌瘤以及其他实体和非实体肿瘤。示例性的合适的癌症包括,例如,急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、脑肿瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、支气管肿瘤、未知原发来源的癌、心脏肿瘤、宫颈癌、脊索瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、导管癌、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、神经母细胞瘤、纤维组织细胞瘤、尤文肉瘤、眼癌、生殖细胞肿瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌、胃肠间质瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌、肺癌、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、原发灶隐匿的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌样瘤、唾液腺癌、塞扎莱综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、脊髓肿瘤、胃癌、T细胞淋巴瘤、畸胎瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯肿瘤。优选地,癌症是黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、头颈癌、胰腺癌、脑癌、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞淋巴细胞性白血病、膀胱癌或肺癌。黑素瘤尤其受到关注。乳腺癌、肺癌和膀胱癌也受到特别关注。
本文公开的方法可用于任何合适的癌性肿瘤,包括血液恶性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌瘤以及其他实体和非实体肿瘤。示例性的合适的癌症包括,例如,急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、脑肿瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、支气管肿瘤、未知原发来源的癌、心脏肿瘤、宫颈癌、脊索瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、导管癌、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、神经母细胞瘤、纤维组织细胞瘤、尤文肉瘤、眼癌、生殖细胞肿瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌、胃肠间质瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌、肺癌、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、原发灶隐匿的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌样瘤、唾液腺癌、塞扎莱综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、脊髓肿瘤、胃癌、T细胞淋巴瘤、畸胎瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯肿瘤。优选地,癌症是黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、头颈癌、胰腺癌、脑癌、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞淋巴细胞性白血病、膀胱癌或肺癌。黑素瘤尤其受到关注。乳腺癌、肺癌和膀胱癌也受到特别关注。
免疫原性组合物刺激受试者的免疫系统,尤其是特定CD8+T细胞或CD4+T细胞的反应。由CD8+和T辅助CD4+细胞产生的干扰素γ调控PD-L1的表达。当受到T细胞攻击时,肿瘤细胞中的PD-L1表达上调。因此,肿瘤疫苗可诱导特异性T细胞的产生并同时上调PD-L1的表达,这可能限制免疫原性组合物的功效。此外,当免疫系统被激活时,T细胞表面报告基因CTLA-4的表达也相应增加,其与抗原呈递细胞上的配体B7-1/B7-2结合并发挥免疫抑制作用。因此,在一些情况下,可进一步向受试者施用抗免疫抑制药或免疫刺激药,如检查点抑制剂。检查点抑制剂可包括但不限于抗CTL4-A抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体、Lag3途径、Tim3途径、ICOS途径、OX-40途径、GITR途径或4-1BB途径的抑制剂。这些检查点抑制剂与T细胞的免疫检查点蛋白结合以消除肿瘤细胞对T细胞功能的抑制。通过抗体阻断CTLA-4或PD-L1可增强患者对癌性细胞的免疫反应。CTLA-4在遵循疫苗接种方案时已被证明是有效的。
本文所述的免疫原性组合物可施用于已被诊断患有癌症、已经患有癌症、患有复发性癌症(即复发)或处于发展癌症风险中的受试者。本文所述的免疫原性组合物可施用于对其他形式的癌症治疗(例如化学疗法、免疫疗法或放射)具有抗性的受试者。本文所述的免疫原性组合物可在其他标准护理癌症疗法(例如手术、化学疗法、免疫疗法或放射)之前、同时或之后施用于受试者。本文所述的免疫原性组合物可在其他标准护理癌症疗法(例如化学疗法、免疫疗法或放射)同时、之后或组合施用于受试者。
受试者可以是人、狗、猫、马或需要肿瘤特异性反应的任何动物。
本文所述的免疫原性组合物可以足以引发针对肿瘤特异性新抗原的免疫反应并破坏或至少部分地阻止症状和/或并发症的量施用于受试者。在实施方案中,免疫原性组合物可提供持久的免疫反应。可通过向受试者施用加强剂量的免疫原性组合物来建立持久的免疫反应。可通过向受试者施用加强剂量来延长对免疫原性组合物的免疫反应。在实施方案中,可施用至少一个、至少两个、至少三个或更多个加强剂量以减轻癌症。第一加强剂量可使免疫反应增加至少50%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%或至少1000%。第二加强剂量可使免疫反应增加至少50%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%或至少1000%。第三加强剂量可使免疫反应增加至少50%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%或至少1000%。
足以引发免疫反应的量被定义为“治疗有效剂量”。对于这种用途有效的量将取决于例如组合物、施用方式、所治疗疾病的阶段和严重程度、患者的体重和总体健康状况以及处方医师的判断。应当记住的是,免疫原性组合物通常可用于严重疾病状态,即危及生命或潜在危及生命的情况,尤其是当癌症已经转移时。在此类情况下,鉴于外来物质的最小化和新抗原的相对无毒性质,治疗医师有可能并且感觉到需要施用显著过量的这些免疫原性组合物。
本文提供的免疫原性组合物可通过,包括但不限于,口服、皮内、鞘内、瘤内、肌内、腹膜内、静脉内、局部、皮下、经皮、鼻内和吸入途径以及通过划痕(划破皮肤的表层,例如使用分叉针)施用于受试者。可在肿瘤部位施用免疫原性组合物以诱导针对肿瘤的局部免疫反应。优选的施用途径是鞘内或肌内注射。
免疫原性组合物的剂量可取决于组合物的类型以及受试者的年龄、体重、体表面积、个体状况、个体药代动力学数据和施用模式。
可向受试者施用一剂或多剂免疫原性组合物。在一些情况下,免疫原性组合物以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量或更多个剂量施用。优选地,向受试者施用6个剂量的免疫原性组合物。虽然各剂量可同时施用,但优选各剂量在不同时间施用。每个剂量可以任何合适的间隔施用。每个剂量可在施用先前剂量后约2天、约5天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周或更长时间施用。免疫原性组合物的各剂量之间的间隔可以是相同的时间间隔或不同的时间间隔。每个剂量优选在施用前一剂量的免疫原性组合物后至少约1周至约4周施用。通常,每个剂量在免疫原性组合物的先前剂量后约4周施用。
一般而言,优选免疫原性组合物以每个剂量两个或更多个肽库的形式施用。免疫原性组合物可以每个剂量约2、约3、约4或约5个肽库的形式施用。优选地,每个剂量施用4个肽库。在一些情况下,免疫原性组合物以6个剂量的4个肽库形式施用。
可在受试者的一个或更多个肢体中向受试者施用每个肽库。可在受试者的约1至约4个肢体中向受试者施用每个肽库。每个肽库可施用于受试者的同一肢体上。每个肽库可施用于受试者的不同肢体处。优选地,每个肽库在受试者的不同肢体处施用。
每个肽库可以一个或多个剂量施用于受试者的同一肢体上。例如,每个剂量时向左臂施用肽库。或者,每个肽库可以一个或多个剂量施用于受试者的不同肢体上。例如,可将肽库以一个剂量施用于左臂,以第二剂量施用于右臂,并以第三剂量施用于右臂。优选的是,每个肽库在每个剂量下施用于受试者的同一肢体上。
所述方法还可包括在免疫原性组合物的各剂量之间施用佐剂。佐剂的目的是允许疫苗诱导的T细胞浸润到肿瘤中,并支持疫苗诱导的免疫反应。佐剂可在免疫原性组合物的各剂量之间施用一次或多次。在一些情况下,可在免疫原性组合物的各剂量之间施用佐剂约1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次或更多次。通常,佐剂优选在免疫原性组合物的每个剂量之间每周施用一次。
可在开始用免疫原性组合物治疗之前向受试者施用佐剂。可在开始免疫原性组合物之前约1周、约2周、约3周、约4周或更长时间施用佐剂。
免疫原性组合物可包含约10至约500μg的每个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽/免疫原性组合物。免疫原性组合物可包含约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、130μg、140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、约250μg、约260μg、约270μg、约280μg、约290μg、约300μg、约310μg、约320μg、约330μg、约340μg、约350μg、约360μg、约370μg、约380μg、约390μg、约400μg、约410μg、约420μg、约430μg、约440μg、约450μg、约460μg、约470μg、约480μg、约490μg、约500μg的每个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽/免疫原性组合物。通常,免疫原性组合物包含约300μg肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽/免疫原性组合物。
每个肽库可与至多约900μg的佐剂混合。例如,每个肽库可与约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、130μg、140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、约250μg、约260μg、约270μg、约280μg、约290μg、约300μg、约310μg、约320μg、约330μg、约340μg、约350μg、约360μg、约370μg、约380μg、约390μg、约400μg、约410μg、约420μg、约430μg、约440μg、约450μg、约460μg、约470μg、约480μg、约490μg、约500μg、约550μg、约600μg、约650μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg或约900μg的佐剂混合。
本文所述的免疫原性组合物可单独或与其他治疗剂组合施用于受试者。治疗剂可以是例如化学治疗剂、激素调节剂、信号传导级联抑制剂、放射疗法或免疫疗法。可施用针对特定癌症的任何合适的治疗性治疗。示例性化学治疗剂包括但不限于阿地白介素、六甲蜜胺、氨磷汀、天冬酰胺酶、博来霉素、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、克拉屈滨、西沙必利、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(DTIC)、更生霉素、多西他赛、阿霉素、屈大麻酚、阿法依泊汀、依托泊苷、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、格拉司琼、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、伊立替康、兰索拉唑、左旋咪唑、亚叶酸、甲地孕酮、美司纳、甲氨蝶呤、甲氧氯普胺、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奥美拉唑、昂丹司琼、紫杉醇毛果芸香碱、丙氯拉嗪、利妥昔单抗、他莫昔芬、紫杉酚、盐酸拓扑替康、曲妥珠单抗、长春花碱、长春新碱和酒石酸长春瑞滨。可向受试者施用小分子或靶向疗法(例如激酶抑制剂)。可进一步向受试者施用抗CTLA抗体或抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。通过抗体阻断CTLA-4或PD-L1可增强患者对癌性细胞的免疫反应。
7.实施例
以下实施例用于说明本公开,但决不限制本公开。
实施例1
1.个性化疫苗
每种个性化疫苗产品将由最多四个患者特异性、非复合肽库组成,每个肽库最多包含五个肽,在施用时与即用型佐剂聚ICLC((Oncovir,Inc.,Washington,DC))组合。为了确定个性化肽库的成分以及库的数量,除了用于HLA分型的患者血液样品外,还将对来自每位患者的组织样品进行DNA和RNA测序。将使用多种生物信息学算法对所得数据进行分析,以鉴定患者特异性且独特的一组新抗原肽,所述新抗原肽具有针对患者疾病的靶向活性。将制造最多四个患者特异性肽库,每个肽库包含≤5个肽,以及一个泛DR CD4辅助表位(PADRE)(图1)。
每个疫苗库的组成(哪些肽将被组合到哪个库中)由有关肽的溶解度和预测的免疫原性/受体免疫反应性的信息指导。具体而言,肽的物理化学性质(如疏水性氨基酸的比例)决定了哪些肽具有最佳的共溶性。制造商将从计算流程和机器学习模型中获得预测的免疫原性。制造商将尝试构建具有所有包括的肽的相似平均免疫原性的肽库。
本质上,每种患者特异性疫苗将由少于19个肽组成,所述肽代表天然呈递的MHC I类表位或其延伸型式,包括至少一种新抗原肿瘤特异性突变。这些肽允许在抗原呈递细胞上呈递,所述预期诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。为了确保疫苗肽的共溶性,它们将被分成最多四个肽库以供单独施用。在配制过程中,疫苗佐剂(此处为聚ICLC,将被添加到每个肽库中,以支持所需T细胞反应的产生。此外,PADRE(一种泛DR辅助表位)将包含在这些肽库疫苗之一中,目的是诱导CD4 T细胞介导的“辅助”反应,从而支持CD8 T细胞引发和增殖。
每个肽的长度≤30个氨基酸(AA),全部由天然存在的L-氨基酸组成而没有修饰。这些肽序列将不同于患者正常蛋白质序列,因为它们都并入在患者肿瘤中发现的至少一种突变(非同义,或由于插入缺失)。PADRE肽先前已有描述(AKFVAAWTLKAAA(SEQ ID NO:3))并且由天然存在的L-氨基酸组成。除PADRE肽外,产品内包含的肽序列因患者而异。
聚ICLC(也称为)将用作个性化疫苗的佐剂组分。此外,计划在六次计划的疫苗接种之间注射聚ICLC,以支持疫苗诱导的新抗原特异性T细胞的肿瘤归巢,并减少免疫抑制性肿瘤微环境。
用聚赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚肌苷-聚胞苷酸是一种稳定的双链RNA(dsRNA),其在几年前在短期癌症试验中以高剂量(高达300mcg/kg IV)用作干扰素(IFN)诱导剂。然而,较低剂量(10至50mcg/kg)的聚-ICLC已被证明可诱导更广泛的宿主防御、有效的佐剂效应以及特定的抗肿瘤和抗病毒效应。还发现聚-ICLC可优先减少体内肿瘤蛋白合成以及细胞增殖。
2.剂型和施用
在所提议的I期临床试验中,将向研究参与者施用肿瘤特异性新抗原和聚ICLC。两个适应症组共有的,将按照下表1所提供给予单剂量疫苗和聚ICLC。
表1.
表1.疫苗给药
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四个疫苗库(与聚ICLC佐剂混合的肽库)的六个剂量将每四周肌内注射一次。这些疫苗接种期间每周进行一次聚ICLC肌注,给予疫苗的周除外。肌内聚ICLC的目的是允许疫苗诱导的T细胞浸润到肿瘤中,并支持疫苗诱导的Th1免疫反应。治疗方案在图2中示出。
3.疫苗配制
疫苗将在临床研究中心“床边”进行最终配制,以便根据每位患者的肿瘤抗原谱和预测的免疫反应性进行独特定制。肽库将在佐剂溶液(500μg聚ICLC)中稀释至所需浓度300μg/肽,每个库的总注射溶液为1mL。程序将遵循疫苗制备和施用的标准程序,但需要在与佐剂混合之前通过无菌颗粒过滤器过滤疫苗肽库产品的额外步骤。
待配制到疫苗库中的疫苗肽的选择将取决于其预测的免疫原性以及控制溶解度和可制造性的物理化学特性。待配制的单独肽将由研究组和肽制造商合作确定,旨在并入最高数量的免疫原性肽(≤20,任选地包括PADRE)。
为了尽可能多地溶解我们的疫苗肽预测算法排名为高免疫原性的肽,将使用DMSO。低浓度(约4%v/v)的DMSO在各种批准的药物中用作赋形剂,并且在干细胞输注中用作冷冻保护剂时已被证明是安全的。
实施例2:用于治疗患有IIIC-IV期黑素瘤或激素受体阳性Her2阴性乳腺癌受试者
的I期临床试验
I期临床试验用于研究个性化新抗原肽疫苗在治疗约20名患有转移性或难治性IIIC-IV期黑素瘤或激素受体阳性Her2阴性乳腺癌的受试者中的安全性。将个性化新抗原肽疫苗与Th1极化佐剂聚ICLC一起施用可诱导针对患者肿瘤的多克隆、多表位、溶细胞性T细胞免疫。
所研究的具体疾病是解剖学IV期乳腺癌AJCC v8、临床III期皮肤黑素瘤AJCC v8、临床IV期皮肤黑素瘤AJCC v8、激素受体阳性乳腺癌、局部晚期皮肤黑素瘤、转移性肢端雀斑样黑素瘤、转移性结膜黑素瘤、转移性皮肤黑素瘤、转移性Her2阴性乳腺癌、转移性粘膜黑素瘤、病理性IIIC期皮肤黑素瘤AJCC v8、病理性IIID期皮肤黑素瘤AJCC v8、病理性IV期皮肤黑素瘤AJCC v8、预后IV期乳腺癌AJCC v8、复发性肢端雀斑样黑素瘤、复发性皮肤黑素瘤、复发性粘膜黑素瘤、难治性Her2阴性乳腺癌、不可切除的肢端雀斑样黑素瘤、不可切除的皮肤黑素瘤和不可切除的粘膜黑素瘤。
1.概述
受试者每四周通过肌内注射接受一次个性化新抗原肽疫苗。受试者在不给予疫苗的周中每周肌内接受一次聚ICLC聚I:聚C与聚L-赖氨酸稳定剂、用聚赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚肌苷-聚胞苷酸、聚核糖肌苷酸-聚核糖胞苷酸-聚赖氨酸羧甲基纤维素、稳定的聚核糖肌苷酸/聚核糖胞苷酸)。开始聚ICLC后两周首次施用疫苗,此后每周一次。此外,开始聚ICLC两周后,每两周或四周静脉内施用纳武单抗(BMS-936558、CMAB819、MDX-1106、NIVO、纳武单抗生物仿制药CMAB819、ONO-4538、/>(Bristol MyersSquibb,New York,NY))。疫苗治疗的持续时间是25周,除非受试者的疾病进展或治疗带来不可接受的毒性。
疫苗治疗完成后,在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下,每两周或四周向受试者施用纳武单抗,持续长达十二个月。
研究治疗完成后,受试者将在24、36和48周进行随访。
2.结果量度
主要结果量度是第一剂量的个性化新抗原疫苗后1年时期内不良事件的发生率。不良事件按照不良事件通用术语标准5.0版进行评估。
次要结果量度是48周后配制和施用的个性化新抗原疫苗的数量;同样是在48周后,用至少五(5)个疫苗肽配制的个性化新抗原疫苗的数量;筛查访视活检后不到16周内配制的个性化新抗原疫苗的数量;第一剂量的个性化新抗原疫苗后1年时期内,根据实体瘤标准中的免疫相关反应评估标准评估的最佳总体反应;以及第一剂量的个性化新抗原疫苗后1年时期内的无进展存活。
3.入选标准
研究向18岁及以上的成年人开放,不限性别。不接受健康志愿者。
8.等效方案
对于本领域技术人员来说显而易见的是,本文描述的本发明方法的其他合适的修改和改编是显而易见的,并且可使用合适的等效方案进行而不脱离本公开或实施方案的范围。现已详细描述了某些组合物和方法,通过参考以下实施例将使本发明得到更清楚的理解,所述实施例仅出于说明的目的引入而不旨在限制。
序列表
<110>亚马逊科技公司(AMAZON TECHNOLOGIES, INC.)
<120> 基于肽的新抗原疫苗的多组分化学组合物
<130> 146401.091808
<140>
<141>
<150> 63/194,041
<151> 2021-05-27
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述:
合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 环己基丙氨酰基
<400> 1
Ala Lys Xaa Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> 破伤风梭菌(Clostridium tetani)
<400> 2
Phe Asn Asn Phe Thr Val Ser Phe Trp Leu Arg Val Pro Lys Val Ser
1 5 10 15
Ala Ser His Leu Glu
20
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 未知(Unknown)
<220>
<223> 未知的描述:PADRE肽序列
<400> 3
Ala Lys Phe Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala
1 5 10
Claims (51)
1.一种免疫原性组合物,其包含:
(a)多个肿瘤特异性新抗原长肽;
(b)多个肿瘤特异性新抗原短肽;
(c)佐剂;
(d)任选的辅助肽;和
(e)任选的一个或多个肿瘤特异性移码肽。
2.如权利要求1所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物包含至多约50个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。
3.如权利要求1或2所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物包含约10至约20个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。
4.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物包含约19个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。
5.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物包含至少约2个或更多个肿瘤特异性新抗原长肽。
6.如权利要求5所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物包含约2至约18个肿瘤特异性新抗原长肽。
7.如权利要求6所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物包含至少约10至约15个肿瘤特异性新抗原长肽。
8.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物包含至少约2个或更多个肿瘤特异性新抗原短肽。
9.如权利要求8所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物包含至少约2至约10个肿瘤特异性新抗原短肽。
10.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物中的所述肿瘤特异性新抗原长肽中的每一者是不同的。
11.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物中的所述肿瘤特异性短肽中的每一者是不同的。
12.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物包含两个或更多个肿瘤特异性移码肽。
13.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽被分成两个或更多个肽库。
14.如权利要求13所述的免疫原性组合物,其中所述肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽被分成约四个肽库。
15.如权利要求13或14所述的免疫原性组合物,其中每个肽库包含约5个或更少的肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。
16.如权利要求13-15中任一项所述的免疫原性组合物,其中一个或多个肽库任选地包含所述辅助肽。
17.如权利要求13-16中任一项所述的免疫原性组合物,其中三个肽库包含约5个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽,并且一个肽库包含4个肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽以及辅助肽。
18.如权利要求13-17中任一项所述的免疫原性组合物,其中一个或多个肽库包含一个或多个肿瘤特异性移码肽。
19.如权利要求13-19中任一项所述的免疫原性组合物,其中每个肽库包含不同的肿瘤特异性新抗原长肽和/或短肽。
20.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述肿瘤特异性新抗原长肽的长度是约15至约30个氨基酸。
21.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述肿瘤特异性新抗原短肽的长度是约5至约15个氨基酸。
22.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述佐剂是Toll样受体激动剂、NOD样受体激动剂、Mda5激动剂、RIG-I、PKR激动剂、STING激动剂或其他先天免疫感应途径激动剂。
23.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述辅助肽是泛DR辅助表位(PADRE)、破伤风辅助肽、乙型肝炎表面抗原辅助T细胞表位、百日咳毒素辅助T细胞表位、麻疹病毒F蛋白辅助T细胞表位、沙眼衣原体主要外膜蛋白辅助T细胞表位、白喉毒素辅助T细胞表位、恶性疟原虫环子孢子辅助T细胞表位、曼氏血吸虫磷酸丙糖异构酶辅助T细胞表位、钥孔戚血蓝蛋白、间日疟原虫B细胞表位(PVB)、大肠杆菌TraT辅助T细胞表位、合成T辅助表位、免疫增强类似物和任何前述辅助肽的片段。
24.如权利要求24所述的免疫原性组合物,其中所述辅助肽是泛DR辅助表位(PADRE)。
25.如权利要求13-19中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述肽库中的每一个还包含所述佐剂。
26.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物诱导多功能性CD4+和CD8+反应。
27.一种药物组合物,其包含如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物和药学上可接受的载体。
28.一种治疗癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至27中任一项所述的免疫原性组合物。
29.如权利要求29所述的方法,其中向所述受试者施用至少一剂或多剂所述免疫原性组合物。
30.如权利要求30所述的方法,其中在不同时间向所述受试者施用至少六剂所述免疫原性组合物。
31.如权利要求29-31中任一项所述的方法,其中所述免疫原性组合物在每个剂量以一个或多个肽库的形式施用。
32.如权利要求32所述的方法,其中在不同时间向所述受试者施用六剂所述两个或更多个肽库。
33.如权利要求32或33所述的方法,其中在所述受试者的一至四个肢体中向所述受试者施用每个肽库。
34.如权利要求32-34中任一项所述的方法,其中每个肽库在不同位置施用。
35.如权利要求32-35中任一项所述的方法,其中在所述受试者的不同肢体上向所述受试者施用每个肽库。
36.如权利要求32-36中任一项所述的方法,其中每次施用时在所述受试者的同一肢体上向所述受试者施用每个肽库。
37.如权利要求32-37中任一项所述的方法,其中每个剂量的所述免疫原性组合物在施用前一剂量的所述免疫原性组合物后至少约1周至约4周施用。
38.如权利要求29-38中任一项所述的方法,其进一步包括在所述免疫原性组合物的每个剂量之间施用佐剂。
39.如权利要求39所述的方法,其中所述佐剂在所述免疫原性组合物的每个剂量之间每周施用一次。
40.如权利要求39或40所述的方法,其中所述佐剂是Toll样受体激动剂、NOD样受体激动剂、Mda5激动剂、RIG-I、PKR激动剂、STING激动剂或其他先天免疫感应途径激动剂。
41.如权利要求29-41中任一项所述的方法,其进一步包括施用至少一种检查点抑制剂。
42.如权利要求42所述的方法,其中所述检查点抑制剂是程序性死亡-1(PD-1)途径、Lag3途径、Tim3途径、ICOS途径、OX-40、GITR途径或4-1BB途径的抑制剂。
43.如权利要求43所述的方法,其中所述PD-1途径的抑制剂是抗PD-1抗体。
44.如权利要求43所述的方法,其中所述检查点抑制剂是抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)抗体。
45.如权利要求29-45中任一项所述的方法,其中所述癌症是黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、头颈癌、胰腺癌、脑癌、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞淋巴细胞性白血病、结肠癌、尿道上皮癌或肺癌。
46.如权利要求46所述的方法,其中所述癌症是黑素瘤。
47.如权利要求46所述的方法,其中所述癌症是乳腺癌。
48.如权利要求46所述的方法,其中所述癌症是小细胞肺癌。
49.如权利要求29-49中任一项所述的方法,其中所述受试者已被诊断患有癌症、已经患有癌症、患有复发性癌症或处于发展癌症的风险中。
50.如权利要求29-50中任一项所述的方法,其中所述免疫原性组合物通过皮下、肌内、经皮、皮内、透皮、肿瘤内施用、施用至淋巴结中、静脉内或腹膜内施用而施用。
51.如权利要求51所述的方法,其中所述免疫原性组合物通过肌内施用而施用。
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