CN105497891A - 一种多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂的应用及蛋白疫苗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂的应用及蛋白疫苗，该水凝胶具有良好的生物相容性，简便地与蛋白抗原物理混合后即能很好的刺激机体产生抗原特异性的体液和细胞免疫应答。所述应用中，所述多肽序列为Nap-GFFY-OMe。

Description

一种多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂的应用及蛋白疫苗
技术领域
本发明涉及一种多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂的应用及蛋白疫苗。
背景技术
由自组装多肽形成的水凝胶具有生物相容性好、生物活性高等特点和优点，相关领域的研究是近20年的热点。它已经在再生医学、药物控释、分析检测、组织工程等方面展现了很高的应用前景。例如，由自组装多肽形成的水凝胶可以应用于干细胞的定向分化、软骨组织的制备、抗癌药物的可控释放等。最近，美国芝加哥大学的JoelCollier教授发现自组装多肽可以作为蛋白的疫苗佐剂，他们将自组装多肽与短肽抗原或者蛋白抗原共价连接在一起，然后与自组装多肽按照一定的比例混合之后一起组装成纳米纤维，随后将得到的共组装纳米纤维在小鼠皮下进行免疫试验。实验结果表明：该共组装体系产生的抗体滴度与使用弗氏完全佐剂(CFA)时产生的抗体滴度相当，但是所述自组装多肽本身(不含短肽抗原和蛋白抗原)单独使用时并不会提升抗体滴度。由于多肽极佳的生物安全性，自组装多肽在疫苗佐剂方面的应用具有很高的应用前景。但是现有技术需要将抗原与自组装多肽共价连接，大规模制备不易。疫苗佐剂是工业界疫苗研发中最为滞后的一环，截止到目前为止也仅有一种可应用于人体的佐剂(铝佐剂)，发展新型的疫苗佐剂具有重要的意义。
发明内容
发明目的
本发明的一个目的是提供一种多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂的应用，该水凝胶具有良好的生物相容性，简便地与蛋白抗原物理混合后即能很好的刺激机体产生抗原特异性的体液和细胞免疫应答。
本发明的另一个目的是提供一种以上述多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂的蛋白疫苗。
发明概述
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂的应用，所述多肽结构式如(1a)或(1b)所示，
所述多肽水凝胶由结构式如(2a)或(2b)所示的磷酸化多肽水溶液在磷酸酶催化作用下形成
上述结构式如(1a)所示的多肽为L构型，结构式如(1b)所示的的多肽为D构型，磷酸化多肽的序列为Nap-GFFpY-OMe(pY表示磷酸化酪氨酸)，结构式如(2a)所示的磷酸化多肽序列为L构型，结构式如(2b)的磷酸化多肽为D构型。
本发明所述磷酸化多肽均可根据现有技术自制，由FMOC-固相合成方法合成，Nap-GFFpY-OMe的合成方法及其结构可参考文献1(Nanotechnology,2010,21(22):225606.)；两种构型的磷酸化多肽可采用相同的合成方法，只需改用相应构型的氨基酸原料。磷酸化多肽水溶液在磷酸酶催化作用下形成所述多肽水凝胶的方法也为公知技术。
在本发明的第二方面，还提供了一种以上述多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂的蛋白疫苗。所述多肽水凝胶可以方便地与蛋白抗原物理混合得到蛋白疫苗。
发明人惊奇地发现，该多肽水凝胶可简便地与蛋白抗原物理混合得到蛋白疫苗，负载了鸡卵清蛋白(OVA蛋白)的多肽水凝胶能很好的刺激机体产生抗原特异性的体液和细胞免疫应答。其中D构型的多肽水凝胶具有更好的佐剂效果。
本发明的有益效果是：以生物相容性良好的水凝胶作为蛋白疫苗佐剂，其可以通过简便地与蛋白抗原物理混合负载蛋白抗原，负载了蛋白抗原的多肽水凝胶能很好的刺激机体产生抗原特异性的体液和细胞免疫应答，其中D构型的水凝胶具有更好的佐剂效果。本发明增加了免疫佐剂的种类，为开发能应用于人体的免疫佐剂提供了有价值的信息。
附图说明
图1：不含OVA蛋白的L-构型多肽水凝胶(L-gel-1)和多肽水凝胶D-构型(D-gel-1)以及物理混合了OVA蛋白的L-构型多肽水凝胶(L-gel-2)和D-构型的多肽水凝胶(D-gel-2)的透射电镜图像。
图2：物理混合了OVA蛋白的L-构型(L-gel-2)、D-构型(D-gel-2)多肽水凝胶以、OVA以及混有铝佐剂的OVA(Alum)引发免疫反应的抗体滴度。
具体实施方式
下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于本发明而不是限制本发明。
实施例1
(1)根据文献1，用FMOC-固相合成方法合成L构型磷酸化多肽Nap-GFFpY-OMe，它的核磁图谱和质谱结果如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,1H,NH),8.19-8.28(m,2H,NH),8.06(d,1H,NH),7.75-7.88(m,3H),7.75(s,1H),7.41-7.48(m,3H),7.07-7.25(m,14H),4.46-4.58(m,3H),3.70-3.76(m,1H),3.6-3.68(s,4H),3.58(s,3H),2.92-3.03(m,4H),2.76-2.81(m,1H),2.63-2.69(m,1H).MS:calc.M+＝794.3,obsvd.(M+Na)+＝817.3。
(2)取1mgL构型磷酸化多肽Nap-GFFpY-OMe置于1.5毫升的玻璃瓶中，加入150微升PBS(pH＝7.0)溶液，用碳酸钠溶液将其pH值调节至7.0，在20～25℃下加入2微升2U/微升的碱性磷酸酶，用PBS溶液定容于250微升，静置约10分钟后成胶，待反应基本完全(约2小时)即得多肽水凝胶。所述多肽结构式如(1a)所示；
(3)取5mg/mL的OVA蛋白溶液20微升加入到(2)中制得的水凝胶中，用PBS溶液定容于500微升，进行物理混合，得到的混合物可作为蛋白疫苗(最终多肽的浓度为2mg/mL,OVA蛋白浓度为0.2mg/mL)。
实施例2
(1)改用D构型的氨基酸原料，根据文献1，用FMOC-固相合成方法合成D构型磷酸化多肽Nap-GFFpY-OMe，它的核磁图谱和质谱结果如下：
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,1H,NH),8.16-8.24(m,2H,NH),8.10(d,1H,NH),7.72-7.85(m,3H),7.74(s,1H),7.40-7.46(m,3H),7.08-7.24(m,14H),4.47-4.59(m,3H),3.72-3.75(m,1H),3.58-3.68(s,4H),3.60(s,3H),2.90-3.04(m,4H),2.73-2.85(m,1H),2.62-2.68(m,1H).MS:calc.M+＝794.3,obsvd.(M+H)+＝795.3.
(2)取1mgD构型磷酸化多肽Nap-GFFpY-OMe置于1.5毫升的玻璃瓶中，加入150微升PBS(pH＝7.0)溶液，用碳酸钠溶液将其pH值调节至7.0，在20～25℃下加入2微升2U/微升的碱性磷酸酶，用PBS溶液定容于250微升，静置约10分钟后成胶，待反应基本完全(约2小时)即得多肽水凝胶。所述多肽结构式如(1b)所示；
(3)取5mg/mL的OVA蛋白溶液20微升加入到(2)中制得的水凝胶中，用PBS溶液定容于500微升，进行物理混合，得到的混合物可作为蛋白疫苗(最终多肽的浓度为2mg/mL,OVA蛋白浓度为0.2mg/mL)。
用透射电镜观察实施例1中多肽水凝胶(L-gel-1)和蛋白疫苗(L-gel-2)、以及实施例2中多肽水凝胶(D-gel-1)和蛋白疫苗(D-gel-2)的凝胶形态，如图1所示。结果表明，对于本发明所述L、D构型的多肽结构，加入OVA蛋白前后水凝胶里面的纳米纤维形貌改变不大，说明OVA蛋白是物理包裹在多肽水凝胶里面，并没有和多肽一起共组装成纤维。
对比例1
(1)取40mg/mL的铝佐剂62.5微升，用PBS(pH＝7.0)溶液定容至250微升，得到铝佐剂溶液。
(2)取5mg/mL的OVA蛋白溶液20微升加入到(1)中制得的铝佐剂溶液，用PBS溶液定容于500微升，进行物理混合，得到的混合物可作为蛋白疫苗。(最终铝佐剂的浓度为5mg/mL,OVA蛋白浓度为0.2mg/mL)
对比例2
取5mg/mL的OVA蛋白溶液20微升，用PBS(pH＝7.0)溶液定容至500微升，得到不含佐剂的蛋白疫苗(最终OVA蛋白浓度为0.2mg/mL)。
免疫实验
(1)小鼠第一次免疫
取6-8周的小鼠，以第一次注射时间记为0天，取实施例1、实施例2、对比例1、对比例2中制得的蛋白疫苗分别以每只老鼠100微升的剂量在小鼠腹股沟处进行皮下注射。
(2)小鼠第二次免疫
在第14天的时间点，取实施例1、实施例2、对比例1、对比例2中制得的疫苗分别以每只老鼠100微升的剂量在小鼠腹股沟处进行皮下注射。
(3)抗体滴度的测量
在第21天的时候取小鼠血清，用Elisa的方法并使用紫外分光光度计进行相应抗体滴度的测量。结果如图2所示。
从图2中的结果看出：与不含佐剂的OVA蛋白组(对比例2)对比，使用L构型多肽水凝胶和OVA蛋白的组(实施例1)可提高抗体滴度209倍，使用D构型多肽水凝胶和OVA蛋白的组(实施例2)可提高622倍，而使用铝佐剂和OVA蛋白的组(对比例1)仅可提高163倍。

Claims (10)

1.一种多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂的应用，其特征在于，所述多肽序列为：Nap-GFFY-OMe。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多肽结构式如(1a)或(1b)所示，
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述多肽水凝胶与蛋白抗原物理混合得到蛋白疫苗。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述蛋白疫苗中，所述蛋白抗原与多肽的摩尔比为(1～2):10。
5.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其特征在于，所述多肽结构式如(1b)所示。
6.一种蛋白疫苗，以多肽水凝胶作为蛋白疫苗佐剂，其特征在于，所述多肽序列为：Nap-GFFY-OMe。
7.如权利要求6所述的蛋白疫苗，其特征在于，所述多肽结构式如(1a)或(1b)所示，
8.如权利要求6或7所述的蛋白疫苗，其特征在于，所述多肽水凝胶与蛋白抗原物理混合得到蛋白疫苗。
9.如权利要求8所述的蛋白疫苗，其特征在于，所述蛋白疫苗中，所述蛋白抗原与多肽的摩尔比为(1～2):10。
10.如权利要求6～9中任一项所述的蛋白疫苗，其特征在于，所述多肽结构式如(1b)所示。
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