JP2018030837A - 体液性および細胞傷害性tリンパ球(ctl)免疫応答を生成する合成ナノキャリア - Google Patents
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Abstract
【課題】被験体における体液性および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)免疫応答を生成するための方法及び関連する組成物の提供。
【解決手段】第1のタンパク質に対する体液性及び細胞傷害性Tリンパ球(CTL)免疫応答を必要とする被験体を同定する工程と、前記第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物を、前記被験体に投与する工程とを含む方法であって、前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープ及び少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である方法。
【選択図】図9
【解決手段】第1のタンパク質に対する体液性及び細胞傷害性Tリンパ球(CTL)免疫応答を必要とする被験体を同定する工程と、前記第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物を、前記被験体に投与する工程とを含む方法であって、前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープ及び少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である方法。
【選択図】図9
Description
関連出願
本出願は、米国特許法第119条の下で、それぞれ2011年7月29日に出願された米国仮特許出願第61/513,496号、同第61/513,526号および同第61/513,527号の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願のそれぞれの内容全体が、参照により本明細書に援用される。
本出願は、米国特許法第119条の下で、それぞれ2011年7月29日に出願された米国仮特許出願第61/513,496号、同第61/513,526号および同第61/513,527号の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願のそれぞれの内容全体が、参照により本明細書に援用される。
本発明は、被験体における体液性および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)免疫応答を生成するための方法および関連する組成物に関する。一般に、体液性およびCTL免疫応答は、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含むタンパク質を含む合成ナノキャリア組成物を用いて生成される。
従来から、ワクチンは、免疫系の1つのアーム、例えば、抗原に対する抗体からなる体液性免疫応答の生成または、その代わりに、抗原に対するCTL応答の活性化を促進してきた。さらに、従来のワクチンは、一般に、最適な形で、APCなどの、対象とする細胞の作用部位を標的にしない。免疫応答を有効に生成し、および/またはオフターゲット効果および毒性を減少させるために、免疫系のこれらのアームの両方を最適に有効に活性化するための方法および組成物が必要とされている。
被験体における体液性およびCTL免疫応答を生成するための方法、および関連する組成物が本明細書に提供される。一態様において、第1のタンパク質に対する体液性およびCTL免疫応答を必要とする被験体を同定する工程と、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物を、被験体に投与する工程とを含む方法であって、第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である方法が提供される。別の実施形態において、DLS分布の平均が、本明細書に提供されるこのような方法の例のいずれかによって決定される。このような例は、以下により詳細に記載されている。一実施形態において、組成物は、第1のタンパク質に対する体液性およびCTL免疫応答を生成するのに有効な量で投与される。
別の態様において、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む方法であって;第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法であり、組成物が、ワクチン接種計画にしたがって投与される方法が提供される。
別の態様において、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む方法であって;第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法であり、組成物が、一人以上の被験体における第1のタンパク質に特異的な体液性およびCTL免疫応答をもたらすことが既に示されたプロトコルにしたがって投与される方法が提供される。
一実施形態において、本明細書に提供される方法は、第1のタンパク質に対する体液性および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)免疫応答を必要とする被験体を同定する工程をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、ワクチン接種計画にしたがって投与される。さらに別の実施形態において、組成物は、一人以上の被験体における第1のタンパク質に特異的な体液性およびCTL免疫応答をもたらすことが既に示されたプロトコルにしたがって投与される。
別の実施形態において、組成物は、1つ以上のアジュバントをさらに含む。別の実施形態において、本方法は、1つ以上のアジュバントを投与する工程をさらに含む。さらなる実施形態において、1つ以上のアジュバントは、パターン認識受容体の刺激薬またはアゴニスト、無機塩、ミョウバン、腸内細菌のモノホスホリル脂質A(MPL)、MPL(登録商標)(AS04)と組み合わされたミョウバン、AS15、サポニン、QS−21、Quil−A、ISCOM、ISCOMATRIX(商標)、MF59(商標)、Montanide(登録商標)ISA 51、Montanide(登録商標)ISA 720、AS02、リポソームおよびリポソーム製剤、AS01、合成されたまたは特異的に調製された微粒子およびマイクロキャリア、淋菌(N.gonorrheae)またはクラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)の細菌由来の外膜小胞、キトサン粒子、デポー形成剤(depot−forming agent)、Pluronic(登録商標)ブロックコポリマー、特異的に修飾または調製されたペプチド、ムラミルジペプチド、アミノアルキルグルコサミニド4−ホスフェート、RC529、細菌トキソイド、毒素フラグメント、Toll様受容体2、3、4、5、7、8、9および/またはそれらの組合せのアゴニスト;アデニン誘導体;免疫刺激性DNA;免疫刺激性RNA;イミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、6,7−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、1,2−架橋イミダゾキノリンアミン;イミキモド;レシキモド;DC表面分子CD40のためのアゴニスト;I型インターフェロン;ポリI:C;細菌性リポ多糖(LPS);VSV−G;HMGB−1;フラジェリンまたはその一部もしくは誘導体;CpGを含む免疫刺激性DNA分子;壊死細胞から放出される炎症誘発性刺激;尿酸結晶;補体カスケードの活性化成分;免疫複合体の活性化成分;補体受容体アゴニスト;サイトカイン;またはサイトカイン受容体アゴニストを含む。さらに別の実施形態において、1つ以上のアジュバントは、Toll様受容体2、3、4、7、8または9のアゴニストを含む。さらに別の実施形態において、1つ以上のアジュバントは、イミダゾキノリンまたはオキソアデニンを含む。一実施形態において、イミダゾキノリンは、レシキモドまたはイミキモドを含む。
別の実施形態において、1つ以上のアジュバントは、合成ナノキャリアの集団の合成ナノキャリアに結合される。
さらに別の実施形態において、組成物は、合成ナノキャリアの別の集団をさらに含み、または方法は、合成ナノキャリアの別の集団を投与する工程をさらに含み、1つ以上のアジュバントは、合成ナノキャリアの別の集団の合成ナノキャリアに結合される。
さらなる実施形態において、1つ以上のアジュバントは、合成ナノキャリアに結合されない。
別の実施形態において、組成物は、1つ以上のさらなる抗原をさらに含み、または方法は、1つ以上のさらなる抗原を投与する工程をさらに含む。一実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、少なくとも1つの体液性エピトープおよび/または少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含む。別の実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含む。一実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、第2のタンパク質を含む。別の実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、体液性エピトープおよび/またはMHCクラスI拘束性エピトープを含む。さらに別の実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、体液性エピトープおよびMHCクラスI拘束性エピトープを含む。さらに別の実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含む。
一実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、合成ナノキャリアに結合される。
別の実施形態において、組成物は、合成ナノキャリアの別の集団をさらに含み、または方法は、合成ナノキャリアの別の集団を投与する工程をさらに含み、1つ以上のさらなる抗原は、合成ナノキャリアの別の集団の合成ナノキャリアに結合される。
さらに別の実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、合成ナノキャリアに結合されない。
一実施形態において、合成ナノキャリアおよび/または他の合成ナノキャリアは、ポリマーナノ粒子、金属ナノ粒子、デンドリマー、バッキーボール、ナノワイヤ、ウイルス様粒子またはペプチドもしくはタンパク質粒子を含む。別の実施形態において、合成ナノキャリアおよび/または他の合成ナノキャリアは、1つ以上のポリマーを含む。さらに別の実施形態において、1つ以上のポリマーは、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリケタール、多糖、ポリエチルオキサゾリンまたはポリエチレンイミンを含む。さらに別の実施形態において、1つ以上のポリマーは、ポリエステルを含む。一実施形態において、ポリエステルは、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)またはポリカプロラクトンを含む。別の実施形態において、ポリエステルは、ポリエーテルに結合される。さらに別の実施形態において、ポリエーテルは、ポリエチレングリコールを含む。
一実施形態において、第1のタンパク質および/または1つ以上のさらなる抗原は、癌、感染または感染症あるいは非自己免疫性または変性疾患に関連する抗原である。別の実施形態において、第1のタンパク質および/または1つ以上のさらなる抗原は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染に関連する抗原である。
別の実施形態において、被験体は、癌、感染または感染症あるいは非自己免疫性または変性疾患に罹患しているかまたは罹患するリスクがある。さらに別の実施形態において、被験体は、HIV、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染に罹患しているかまたは罹患するリスクがある。
さらに別の実施形態において、生成される体液性およびCTL免疫応答は、臨床的に有効である。一実施形態において、免疫応答は、被験体における癌、感染または感染症あるいは非自己免疫性または変性疾患を治療または予防するのに有効である。別の実施形態において、免疫応答は、被験体におけるHIV、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染を治療または予防するのに有効である。
一実施形態において、組成物は、薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む。
別の実施形態において、組成物は滅菌されている。
別の実施形態において、組成物は、凍結乾燥形態から再構成される。
別の態様において、提供される組成物のいずれかを含む剤形が提供される。
さらに別の態様において、提供される組成物および剤形のいずれかを含むワクチンが提供される。
さらに他の実施形態において、組成物は、静脈内、経口、皮下、経肺、鼻腔内、皮内、経粘膜、粘膜内または筋肉内投与によって投与される。
さらに別の態様において、本明細書に提供される組成物のいずれかを、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法が提供される。一実施形態において、被験体はヒトである。別の実施形態において、被験体は、癌に罹患しているかまたは罹患するリスクがある。さらに別の実施形態において、被験体は、感染または感染症に罹患しているかまたは罹患するリスクがある。さらに別の実施形態において、被験体は、非自己免疫性または変性疾患に罹患しているかまたは罹患するリスクがある。さらに他の実施形態において、被験体は、HIVに罹患しているかまたは罹患するリスクがある。別の実施形態において、被験体は、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染に罹患しているかまたは罹患するリスクがある。
本明細書に提供される方法のいずれかの一実施形態において、提供される組成物のいずれかが、ワクチン接種計画にしたがって、ヒトなどの被験体に投与され得る。
本明細書に提供される方法のいずれかの別の実施形態において、提供される組成物のいずれかが、一人以上の被験体における第1のタンパク質に特異的な体液性およびCTL免疫応答をもたらすことが既に示されたプロトコルにしたがって、被験体に投与され得る。
別の態様において、提供される方法のいずれかが、被験体における体液性およびCTL免疫応答を評価する工程をさらに含み得る。体液性およびCTL免疫応答を評価するための方法は、本明細書に提供される方法のいずれかであり得る。
さらに別の態様において、本明細書に提供される組成物のいずれかを調製する工程と、体液性およびCTL免疫応答の生成を評価する工程とを含む方法が提供される。一実施形態において、組成物は、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含む第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアを含む。別の実施形態において、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団は、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、および/または合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である。
一態様において、治療または予防に使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物が提供される。
別の態様において、本明細書に提供される方法のいずれかに使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物が提供される。
さらに別の態様において、ワクチン接種に使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物が提供される。
さらに別の態様において、被験体における第1のタンパク質に対する体液性およびCTL免疫応答を生成するのに使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物が提供される。一実施形態において、これらの免疫応答は、臨床的に有効である。別の実施形態において、これらの免疫応答はそれぞれ、疾病に対する免疫を得るのに有効である。
さらなる態様において、癌、感染または感染症、非自己免疫性または変性疾患、HIV、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染Iの治療または予防の方法に使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物が提供される。
さらに他の態様において、静脈内、経口、皮下、経肺、鼻腔内、皮内、経粘膜、粘膜内または筋肉内投与による投与を含む治療または予防の方法に使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物が提供される。
さらに他の態様において、本明細書に提供される方法のいずれかに使用するための薬剤、例えばワクチンの製造のための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物が提供される。
別の態様において、本明細書に提供される組成物または方法のいずれかについて規定される使用のための組成物であって、本明細書に提供される組成物のいずれかである組成物が提供される。
本発明を詳細に説明する前に、本発明が、具体的に例示される材料またはプロセスパラメータに限定されず、従って、当然ながら変化し得ることを理解されたい。本明細書に使用される専門用語が、本発明の特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明を説明する別の専門用語の使用を限定するものであることは意図されていないことも理解されたい。
本明細書に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、上記または下記にかかわらず、あらゆる目的のために、全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形(「a」、「an」および「the」)は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含む。例えば、ポリマー(a polymer)」への言及は、2つ以上のこのような分子の混合物または異なる分子量の単一のポリマー種の混合物を含み、「合成ナノキャリア(a synthetic nanocarrier)」への言及は、2つ以上のこのような合成ナノキャリアまたは複数のこのような合成ナノキャリアの混合物を含み、「DNA分子(a DNA molecule)」への言及は、2つ以上のこのようなDNA分子または複数のこのようなDNA分子の混合物を含み、「アジュバント」への言及は、2つ以上のこのようなアジュバント分子または複数のアジュバント分子の混合物を含むなどである。
本明細書において使用される際、「含む(comprise)」という用語或いは「含む(comprises)」または「含む(comprising)」などのその変化形は、任意の記載される整数(例えば、特徴、要素、特性、性質、方法/プロセス工程または制限)或いは整数(例えば、特徴、要素、特性、性質、方法/プロセス工程または制限)の群の包含を示すように読まれるべきであるが、任意の他の整数または整数の群を除外するものではない。従って、本明細書において使用される際、「含む(comprising)」という用語は、包含的なものであり、追加の記載されていない整数または方法/プロセス工程を除外するものではない。
本明細書に提供される組成物および方法の何れかの実施形態において、「含む(comprising)」は、「から本質的になる(consisting essentially of)」または「からなる(consisting of)」と置き換えられることがある。「から本質的になる(consisting essentially of)」という語句は、本明細書において、規定の整数または工程並びに権利請求される発明の性質または機能に実質的に影響を与えない整数または工程を必要とするのに使用される。本明細書において使用される際、「からなる(consisting)」という用語は、記載される整数(例えば、特徴、要素、特性、性質、方法/プロセス工程または制限)或いは整数(例えば、特徴、要素、特性、性質、方法/プロセス工程または制限)の群のみの存在を示すのに使用される。
A.導入部
治療または予防ワクチンによる、HIV、マラリヤ、B型肝炎、および癌などの難病の治療は、組み合わされた体液性およびCTL免疫応答によって強化され、またはある状況下では組み合わされた体液性およびCTL免疫応答を必要とし得る。ワクチンの手法が、組み合わされたCTLおよび体液性免疫応答を生成するために提案されている一方、代替的な手法が、臨床的有効性、安全性、および/または製造可能性の有益な改善を提供し得る。強力でかつ有効な体液性およびCTL免疫応答を生成することが既に示されていないと考えられる、合成ナノキャリア組成物を使用するための方法、および関連する組成物が、本明細書に提供される。このような組成物は、より有効な免疫応答を生成するために、対象とする免疫細胞を有効に標的にすることができる。
治療または予防ワクチンによる、HIV、マラリヤ、B型肝炎、および癌などの難病の治療は、組み合わされた体液性およびCTL免疫応答によって強化され、またはある状況下では組み合わされた体液性およびCTL免疫応答を必要とし得る。ワクチンの手法が、組み合わされたCTLおよび体液性免疫応答を生成するために提案されている一方、代替的な手法が、臨床的有効性、安全性、および/または製造可能性の有益な改善を提供し得る。強力でかつ有効な体液性およびCTL免疫応答を生成することが既に示されていないと考えられる、合成ナノキャリア組成物を使用するための方法、および関連する組成物が、本明細書に提供される。このような組成物は、より有効な免疫応答を生成するために、対象とする免疫細胞を有効に標的にすることができる。
本発明者らは、上記の問題および制限が、本明細書に開示される本発明を実施することによって克服され得ることを予想外かつ意外にも発見した。特に、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含むタンパク質が結合される合成ナノキャリアを用いて、有効な体液性およびCTL免疫応答が生成され得ることが予想外かつ意外にも発見され、ここで、合成ナノキャリアの集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である。したがって、一態様において、このような組成物を投与する工程を含む方法が提供される。一実施形態において、本方法は、第1のタンパク質に対する体液性およびCTL免疫応答を必要とする被験体を同定する工程と、このような合成ナノキャリアを含む組成物を被験体に投与する工程とを含む。ある実施形態において、組成物は、第1のタンパク質に対する体液性およびCTL免疫応答を生成するのに有効な量である。別の実施形態において、本方法は、一人以上の被験体における第1のタンパク質に特異的な体液性およびCTL免疫応答をもたらすことが既に示されたプロトコルにしたがって、このような組成物を被験体に投与する工程を含む。
実施形態において、生成される免疫応答は、臨床的に有効である。ある実施形態において、組成物が投与される被験体は、癌、感染または感染症あるいは非自己免疫性または変性疾患に罹患しているかまたは罹患するリスクがあり得る。他の実施形態において、被験体は、HIV、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染に罹患しているかまたは罹患するリスクがあり得る。
他の実施形態において、組成物は、ワクチン接種計画にしたがって、ヒトなどの被験体に投与される。
ここで、本発明は、以下により詳細に説明される。
B.定義
「アジュバント」は、特定の抗原ではないが、同時に投与された抗原に対する免疫応答の強度および持続性(longevity)を高める物質を意味する。このようなアジュバントとしては、以下に限定はされないが、RIG−1およびNOD様受容体(NLR)などのToll様受容体などのパターン認識受容体の刺激薬、ミョウバンなどの無機塩、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、またはフレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)などの腸内細菌のモノホスホリル脂質(MPL)Aと組み合わされたミョウバンまたは特にMPL(登録商標)(AS04)、上記の細菌のMPL Aと別々に組み合わされたミョウバン、QS−21、Quil−A、ISCOM、ISCOMATRIX(商標)などのサポニン、MF59(商標)、Montanide(登録商標)ISA 51およびISA 720、AS02(QS21+スクアレン+MPL(登録商標))などのエマルジョン、AS01などのリポソームおよびリポソーム製剤、淋菌(N.gonorrheae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)などの細菌由来の外膜小胞(OMV)などの合成されたまたは特異的に調製された微粒子およびマイクロキャリア、またはキトサン粒子、Pluronic(登録商標)ブロックコポリマーなどのデポー形成剤、ムラミルジペプチドなどの特異的に修飾または調製されたペプチド、RC529などのアミノアルキルグルコサミニド4−ホスフェート、あるいは細菌トキソイドまたは毒素フラグメントなどのタンパク質が挙げられる。「サポニン−コレステロールアジュバント」は、コレステロールとの混合によって安定化されるサポニンアジュバントである。このようなアジュバントとしては、例えば、ISCOMおよびISCOMATRIXアジュバントが挙げられる。好ましくは、ある実施形態において、本明細書に提供される合成ナノキャリアは、このようなアジュバントではなく、またはこのようなアジュバントを含まない。他の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、このようなアジュバントを含まない。
「アジュバント」は、特定の抗原ではないが、同時に投与された抗原に対する免疫応答の強度および持続性(longevity)を高める物質を意味する。このようなアジュバントとしては、以下に限定はされないが、RIG−1およびNOD様受容体(NLR)などのToll様受容体などのパターン認識受容体の刺激薬、ミョウバンなどの無機塩、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、またはフレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)などの腸内細菌のモノホスホリル脂質(MPL)Aと組み合わされたミョウバンまたは特にMPL(登録商標)(AS04)、上記の細菌のMPL Aと別々に組み合わされたミョウバン、QS−21、Quil−A、ISCOM、ISCOMATRIX(商標)などのサポニン、MF59(商標)、Montanide(登録商標)ISA 51およびISA 720、AS02(QS21+スクアレン+MPL(登録商標))などのエマルジョン、AS01などのリポソームおよびリポソーム製剤、淋菌(N.gonorrheae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)などの細菌由来の外膜小胞(OMV)などの合成されたまたは特異的に調製された微粒子およびマイクロキャリア、またはキトサン粒子、Pluronic(登録商標)ブロックコポリマーなどのデポー形成剤、ムラミルジペプチドなどの特異的に修飾または調製されたペプチド、RC529などのアミノアルキルグルコサミニド4−ホスフェート、あるいは細菌トキソイドまたは毒素フラグメントなどのタンパク質が挙げられる。「サポニン−コレステロールアジュバント」は、コレステロールとの混合によって安定化されるサポニンアジュバントである。このようなアジュバントとしては、例えば、ISCOMおよびISCOMATRIXアジュバントが挙げられる。好ましくは、ある実施形態において、本明細書に提供される合成ナノキャリアは、このようなアジュバントではなく、またはこのようなアジュバントを含まない。他の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、このようなアジュバントを含まない。
実施形態において、アジュバントは、Toll様受容体(TLR)、特にTLR2、3、4、5、7、8、9および/またはそれらの組合せを含むがこれらに限定されない、パターン認識受容体(PRR)のためのアゴニストを含む。他の実施形態において、アジュバントは、Toll様受容体3のためのアゴニスト、Toll様受容体7および8のためのアゴニスト、またはToll様受容体9のためのアゴニストを含み;好ましくは、記載されるアジュバントは、R848などのイミダゾキノリン;米国特許第6,329,381号明細書(住友製薬株式会社(Sumitomo Pharmaceutical Company))、Biggadikeらへの米国特許出願公開第2010/0075995号明細書、またはCamposらへの国際公開第2010/018132号パンフレットに開示されるものなどのアデニン誘導体;免疫刺激性DNA;または免疫刺激性RNAを含む。特定の実施形態において、合成ナノキャリアは、アジュバントとして、toll様受容体(TLR)7および8のためのアゴニスト(「TLR 7/8アゴニスト」)である化合物を組み込む。有用なのは、イミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、6,7−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、および1,2−架橋イミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されない、Tomaiらに付与された米国特許第6,696,076号明細書に開示されるTLR 7/8アゴニスト化合物である。好ましいアジュバントは、イミキモドおよびレシキモド(R848としても知られている)を含む。特定の実施形態において、アジュバントは、DC表面分子CD40のためのアゴニストであり得る。特定の実施形態において、耐性ではなく免疫を刺激するために、合成ナノキャリアは、DCの成熟(ナイーブT細胞のプライミングに必要とされる)および抗体免疫応答を促進する、I型インターフェロンなどのサイトカインの産生を促進するアジュバントを組み込む。実施形態において、アジュバントは、以下に限定はされないが、dsRNA、ポリI:CまたはポリI:ポリC12U(Ampligen(登録商標)として入手可能、ポリI:CおよびポリI:ポリC12Uは両方とも、TLR3刺激剤として知られている)などの免疫刺激性RNA分子、および/またはF.Heil et al.,“Species−Specific Recognition of Single−Stranded RNA via Toll−like Receptor 7 and 8”Science 303(5663),1526−1529(2004);J.Vollmer et al.,“Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides”国際公開第2008033432 A2号パンフレット;A.Forsbach et al.,“Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s)and targeting the Toll−like receptor 8 pathway”国際公開第2007062107 A2号パンフレット;E.Uhlmann et al.,“Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity”米国特許出願公開第2006241076号明細書;G.Lipford et al.,“Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cancer and infections”国際公開第2005097993 A2号パンフレット;G.Lipford et al.,“Immunostimulatory G,U−containing oligoribonucleotides,compositions,and screening methods”国際公開第2003086280 A2号パンフレットに開示されるものも含み得る。ある実施形態において、アジュバントは、細菌性リポ多糖(LPS)、VSV−G、および/またはHMGB−1などのTLR−4アゴニストであり得る。ある実施形態において、アジュバントは、米国特許第6,130,082号明細書、同第6,585,980号明細書、および同第7,192,725号明細書に開示されるものを含むがこれらに限定されない、フラジェリン、またはその一部もしくは誘導体などのTLR−5アゴニストを含み得る。特定の実施形態において、合成ナノキャリアは、I型インターフェロンの分泌を誘導し、かつ抗体産生および細胞傷害性T細胞応答の増大につながるTおよびB細胞活性化を刺激する、CpGを含む免疫刺激性DNA分子などの、Toll様受容体(TLR)−9のためのリガンドを組み込む(Krieg et al.,CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation.Nature.1995.374:546−549;Chu et al.CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1(Th1)immunity.J.Exp.Med.1997.186:1623−1631;Lipford et al.CpG−containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen:a new class of vaccine adjuvants.Eur.J.Immunol.1997.27:2340−2344;Roman et al.Immunostimulatory DNA sequences function as T helper−1−promoting adjuvants..Nat.Med.1997.3:849−854;Davis et al.CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen.J.Immunol.1998.160:870−876;Lipford et al.,Bacterial DNA as immune cell activator.Trends Microbiol.1998.6:496−500;Kriegらに付与された米国特許第6,207,646号明細書;Tuckらに付与された米国特許第7,223,398号明細書;Van Nestらに付与された米国特許第7,250,403号明細書;またはKriegらに付与された米国特許第7,566,703号明細書。
ある実施形態において、アジュバントは、壊死細胞から放出される炎症誘発性刺激(例えば、尿酸結晶)であり得る。ある実施形態において、アジュバントは、補体カスケードの活性化成分(例えば、CD21、CD35など)であり得る。ある実施形態において、アジュバントは、免疫複合体の活性化成分であり得る。アジュバントは、CD21またはCD35に結合する分子などの補体受容体アゴニストも含む。ある実施形態において、補体受容体アゴニストは、合成ナノキャリアの内因性補体オプソニン化を誘導する。ある実施形態において、アジュバントは、サイトカインであり、これは、細胞によって放出され、細胞間の相互作用、情報伝達(communication)および他の細胞の挙動に対する特異的効果をもたらす低分子タンパク質または生物学的因子(5kD〜20kDの範囲内)である。ある実施形態において、サイトカイン受容体アゴニストは、小分子、抗体、融合タンパク質、またはアプタマーである。
実施形態において、アジュバントの投与量の少なくとも一部が、合成ナノキャリアに結合されてもよく、好ましくは、アジュバントの投与量の全てが、合成ナノキャリアに結合される。他の実施形態において、アジュバントの投与量の少なくとも一部が、合成ナノキャリアに結合されない。実施形態において、アジュバントの投与量は、2種類以上のアジュバントを含む。例えば、限定はされないが、異なるTLR受容体に作用するアジュバントが組み合わされ得る。例として、一実施形態において、TLR 7/8アゴニストが、TLR 9アゴニストと組み合わされ得る。別の実施形態において、TLR 7/8アゴニストが、TLR 4アゴニストと組み合わされ得る。さらに別の実施形態において、TLR 9アゴニストが、TLR 3アゴニストと組み合わされ得る。
「投与する(administering)」または「投与(administration)」は、薬理学的に有用な方法で被験体に薬剤などの材料を提供することを意味する。
「有効量」は、1つ以上の望ましい免疫応答などの1つ以上の望ましい応答を生成する本明細書に提供される組成物の任意の量である。この量は、インビトロまたは生体内の目的のためのものであり得る。生体内の目的では、量は、単一タンパク質に対する体液性免疫応答およびCTL免疫応答を必要とする被験体に対する臨床効果を有し得ると臨床医が考えるであろう量であり得る。このような被験体に対する臨床効果を有し得ると臨床医が考えるであろう有効量は、本明細書において「臨床的に有効な量」とも呼ばれる。実施形態において、本明細書に提供される組成物によって誘発される体液性免疫応答およびCTL免疫応答は両方とも、免疫系のこれらのアームのそれぞれからの臨床効果をもたらす。他の実施形態において、臨床的に有効な量は、単一タンパク質に対する体液性免疫応答およびCTL免疫応答が効果をもたらし得る疾病または病態を有する被験体の治療に役立ち得る有効な量である。このような被験体としては、ある実施形態において、癌、感染または感染症あるいは非自己免疫性または変性疾患に罹患しているかまたは罹患するリスクがある被験体が挙げられる。他の実施形態において、このような被験体としては、HIV、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染に罹患しているかまたは罹患するリスクがある被験体が挙げられる。
有効量は、本明細書に提供される組成物の1つ中に投与される体液性エピトープに対する体液性免疫応答およびMHCクラスI拘束性エピトープに対するCTL免疫応答の生成を引き起こす量を含む。被験体の体液性およびCTL免疫応答は、日常的な方法によって監視され得る。本明細書に提供される望ましい免疫応答を生成するのに有効な量はまた、所望の治療エンドポイントまたは所望の治療結果をもたらす本明細書に提供される組成物の量であり得る。一実施形態において、有効な量は、本明細書に提供される疾病または疾病を引き起こす物質に対する有効な免疫を与える量である。別の実施形態において、免疫は、被験体において、少なくとも6、12、18、24、36、48、60カ月間以上、持続する。さらに別の実施形態において、免疫は、ワクチン接種計画による本明細書に提供される組成物の投与により、生じるかまたは持続する。
有効量は、当然ながら、治療される特定の被験体;病態、疾病または疾患の重症度;年齢、健康状態、サイズおよび体重を含む個々の患者パラメータ;治療の持続期間;併用療法(もしあれば)の性質;特定の投与経路並びに医療関係者の知識および専門技術の範囲内の同様の要因に左右されるであろう。これらの要因は、当業者に周知であり、単なる日常的な実験で対処され得る。最大投与量、即ち、妥当な医学的判断に従って安全な最高投与量が使用されることが一般に好ましい。しかしながら、患者が、医療上の理由、心理的な理由または実質的にあらゆる他の理由のために、より少ない投与量または耐量を要求し得ることが、当業者によって理解されるであろう。
一般に、本発明の組成物の投与量は、約10μg/kg〜約100,000μg/kgの範囲であり得る。ある実施形態において、投与量は、約0.1mg/kg〜約100mg/kgの範囲であり得る。さらに他の実施形態において、投与量は、約0.1mg/kg〜約25mg/kg、約25mg/kg〜約50mg/kg、約50mg/kg〜約75mg/kgまたは約75mg/kg〜約100mg/kgの範囲であり得る。あるいは、投与量は、合成ナノキャリアの数に基づいて投与され得る。例えば、有用な投与量は、投与量当たり106、107、108、109または1010個を超える合成ナノキャリアを含む。有用な投与量の他の例は、投与量当たり約1×106個〜約1×1010個、約1×107個〜約1×109個または約1×108個〜約1×109個の合成ナノキャリアを含む。
「抗原」は、1つ以上の免疫応答を生成し得る任意の抗原を意味する。抗原は、体液性および/またはCTL免疫応答を生成する抗原であり得る。このような抗原としては、以下に限定はされないが、タンパク質、ペプチド、小分子、オリゴ糖、および炭水化物が挙げられる。ある実施形態において、このような抗原は、非タンパク質抗原を含む(すなわち、タンパク質またはペプチド抗原を含まない)。ある実施形態において、体液性免疫応答を生成する抗原は、感染因子に関連する炭水化物を含む。ある実施形態において、体液性免疫応答を生成する抗原は、感染因子に関連する糖タンパク質または糖ペプチドを含む。感染因子は、細菌、ウイルス、真菌、原生動物、または寄生生物であり得る。抗原は、B細胞またはT細胞抗原であり得る。
本明細書に提供される本発明の方法に使用するための合成ナノキャリア組成物は、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含むタンパク質である抗原に結合される。このような組成物は、ある実施形態において、そのように限定され得るが必ずしもそうであるとは限らない1つ以上のさらなる抗原を含み得る。本明細書に提供される方法および組成物に使用するための1つ以上のさらなる抗原は、体液性エピトープおよび/またはMHCクラスI拘束性エピトープを含む抗原を含む任意の抗原であり得る。1つ以上のさらなる抗原は、MHCクラスII拘束性エピトープも含み得る。他の実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、体液性免疫応答を生成する任意の抗原であり得る。さらに他の実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、CD−1拘束性抗原を含む、本明細書に記載されるT細胞抗原のいずれかであり得る。さらに他の実施形態において、1つ以上のさらなる抗原は、タンパク質、ペプチド、小分子、オリゴ糖および炭水化物であり得る。
実施形態において、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含むタンパク質を含む抗原が、合成ナノキャリアに結合される。他の実施形態において、抗原は、合成ナノキャリアに結合されない。さらに他の実施形態において、抗原は、合成ナノキャリア中に封入される。「抗原のタイプ」は、同じか、または実質的に同じ抗原的特徴を共有する分子を意味する。
本明細書に提供される疾病、疾患または病態と「関連する抗原」は、疾病、疾患または病態に対する、その結果としての、またはそれに伴う望ましくない免疫応答;疾病、疾患または病態(またはその症状または作用)の原因を生成し得るか;および/または疾病、疾患または病態の症状、結果または作用である望ましくない免疫応答を生成し得る抗原である。ある実施形態において、癌などに関して、このような抗原は、癌または腫瘍細胞などの異常細胞中または異常細胞上で発現されるが、正常細胞または健康な細胞(または非異常細胞)中または正常細胞または健康な細胞(または非異常細胞)上では発現されない。このような抗原は、異常細胞中または異常細胞上および正常細胞または健康な細胞(または非異常細胞)上で発現されるが、異常細胞中または異常細胞上で、正常細胞または健康な細胞(または非異常細胞)上より高いレベルで発現される抗原も含み得る。好ましくは、本明細書に提供される疾病または病態に関連する抗原の使用は、正常細胞または健康な細胞に対する大きなまたは有害な免疫応答を引き起こさず、あるいは正常細胞または健康な細胞(または非異常細胞)に対する免疫応答を上回る、疾病または病態に対する有益な免疫応答を引き起こす。本明細書に提供される疾病または病態に関連する抗原は、ある実施形態において、体液性および/またはMHCクラスI拘束性エピトープを含む、合成ナノキャリアに結合されるタンパク質である。他の実施形態において、このようなタンパク質は、体液性およびMHCクラスI拘束性エピトープを含む。さらに他の実施形態において、このようなタンパク質は、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含む。上記のタンパク質を含む抗原の例が、本明細書のどこかに提供される。
「投与量の少なくとも一部」は、最大で投与量の全てを含む範囲の、投与量の少なくとも一部を意味する。
「リスクがある」被験体は、本明細書に提供される疾病または病態に罹患する可能性があると医療関係者が考える被験体である。
「B細胞抗原」は、B細胞における免疫応答によって認識されるかまたはそれを引き起こす任意の抗原(例えば、B細胞またはその上の受容体によって特に認識される抗原)を意味する。ある実施形態において、T細胞抗原である抗原は、B細胞抗原でもある。他の実施形態において、T細胞抗原はまた、B細胞抗原ではない。B細胞抗原としては、以下に限定はされないが、タンパク質、ペプチド、小分子、オリゴ糖および炭水化物が挙げられる。
「結合」または「結合された」または「結合する」(など)は、物質(例えば部分)を互いに化学的に結合することを意味する。ある実施形態において、結合は、共有であり、これは、結合が、2つの物質間の共有結合が存在する状況で起こることを意味する。非共有の実施形態において、非共有結合には、電荷相互作用、親和性相互作用、金属配位、物理吸着、ホスト−ゲスト相互作用、疎水性相互作用、TTスタッキング相互作用、水素結合相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、双極子間相互作用、および/またはそれらの組合せを含むがこれらに限定されない非共有相互作用が介在する。実施形態において、封入が、結合の形態である。
「細胞傷害性Tリンパ球(CTL)免疫応答」は、細胞傷害性T細胞、好ましくは、MHCクラスI拘束性エピトープなどのエピトープに特異的な細胞傷害性T細胞の任意の刺激、誘導または増殖を意味する。実施形態において、エピトープは、本明細書に提供される疾病または病態のいずれかに関連する抗原であるかまたはそのような抗原のエピトープである。CTL免疫応答を評価するための方法は、当業者に公知である。このような方法の例が、実施例に提供される。
「剤形」は、被験体への投与に好適な、媒体、キャリア、ビヒクル、またはデバイス中の薬理学的におよび/または免疫学的に活性な材料を意味する。
「封入する」は、物質の少なくとも一部を合成ナノキャリア中に入れることを意味する。ある実施形態において、物質が、合成ナノキャリア中に完全に入れられる。他の実施形態において、封入される物質の殆どまたは全てが、合成ナノキャリアの外部の局所環境に曝されない。他の実施形態において、50%、40%、30%、20%、10%または5%(重量/重量)以下が、局所環境に曝される。封入は、合成ナノキャリアの表面に物質の殆どまたは全てを配置し、物質を合成ナノキャリアの外部の局所環境に曝されたままにする吸収とは異なる。
抗原決定基としても知られている「エピトープ」は、免疫系によって、特に、例えば、抗体、B細胞、またはT細胞によって認識される抗原の部分である。本明細書において使用される際、「体液性エピトープ」が、抗体またはB細胞によって認識されるエピトープである一方、「MHCクラスI拘束性エピトープ」は、有核細胞において見られるMHCクラスI分子によって免疫細胞に提示されるエピトープである。「MHCクラスII拘束性エピトープ」は、抗原提示細胞(APC)において、例えば、マクロファージ、B細胞、および樹枝状細胞などのプロフェッショナル抗原提示免疫細胞において、または肝細胞などの非造血細胞において見られるMHCクラスII分子によって免疫細胞に提示されるエピトープである。
いくつかのエピトープが、当業者に公知であり、本発明のいくつかの態様に係る好適な例示的なエピトープとしては、以下に限定はされないが、Immune Epitope Databaseに列挙されるものが挙げられる(www.immuneepitope.org,Vita R,Zarebski L,Greenbaum JA,Emami H,Hoof I,Salimi N,Damle R,Sette A,Peters B.The immune epitope database 2.0.Nucleic Acids Res.2010 Jan;38(Database issue):D854−62;これらの内容全体並びにIEDB第2.4版(2011年8月)の全てのデータベースエントリ、具体的には、その中に開示される全てのエピトープが、参照により本明細書に援用される)。エピトープは、公表されているアルゴリズム、例えば、Wang P,Sidney J,Kim Y,Sette A,Lund O,Nielsen M,Peters B.2010.peptide binding predictions for HLA DR,DP and DQ molecules.BMC Bioinformatics 2010,11:568;Wang P,Sidney J,Dow C,Mothe B,Sette A,Peters B.2008.A systematic assessment of MHC class II peptide binding predictions and evaluation of a consensus approach.PLoS Comput Biol.4(4):e1000048;Nielsen M,Lund O.2009.NN−align.An artificial neural network−based alignment algorithm for MHC class II peptide binding prediction.BMC Bioinformatics.10:296;Nielsen M,Lundegaard C,Lund O.2007.Prediction of MHC class II binding affinity using SMM−align,a novel stabilization matrix alignment method.BMC Bioinformatics.8:238;Bui HH,Sidney J,Peters B,Sathiamurthy M,Sinichi A,Purton KA,Mothe BR,Chisari FV,Watkins DI,Sette A.2005.Immunogenetics.57:304−314;Sturniolo T,Bono E,Ding J,Raddrizzani L,Tuereci O,Sahin U,Braxenthaler M,Gallazzi F,Protti MP,Sinigaglia F,Hammer J.1999.Generation of tissue−specific and promiscuous HLA ligand databases using DNA microarrays and virtual HLA class II matrices.Nat Biotechnol.17(6):555−561;Nielsen M,Lundegaard C,Worning P,Lauemoller SL,Lamberth K,Buus S,Brunak S,Lund O.2003.Reliable prediction of T−cell epitopes using neural networks with novel sequence representations.Protein Sci 12:1007−1017;Bui HH,Sidney J,Peters B,Sathiamurthy M,Sinichi A,Purton KA,Mothe BR,Chisari FV,Watkins DI,Sette A.2005.Automated generation and evaluation of specific MHC binding predictive tools:ARB matrix applications.Immunogenetics 57:304−314;Peters B,Sette A.2005.Generating quantitative models describing the sequence specificity of biological processes with the stabilized matrix method.BMC Bioinformatics 6:132;Chou PY,Fasman GD.1978.Prediction of the secondary structure of proteins from their amino acid sequence.Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 47:45−148;Emini EA,Hughes JV,Perlow DS,Boger J.1985.Induction of hepatitis A virus−neutralizing antibody by a virus−specific synthetic peptide.J Virol 55:836−839;Karplus PA,Schulz GE.1985.Prediction of chain flexibility in proteins.Naturwissenschaften 72:212−213;Kolaskar AS,Tongaonkar PC.1990.A semi−empirical method for prediction of antigenic determinants on protein antigens.FEBS Lett276:172−174;Parker JM,Guo D,Hodges RS.1986.New hydrophilicity scale derived from high−performance liquid chromatography peptide retention data:correlation of predicted surface residues with antigenicity and X−ray−derived accessible sites.Biochemistry 25:5425−5432;Larsen JE,Lund O,Nielsen M.2006.Improved method for predicting linear B−cell epitopes.Immunome Res 2:2;Ponomarenko JV,Bourne PE.2007.Antibody−protein interactions:benchmark datasets and prediction tools evaluation.BMC Struct Biol 7:64;Haste Andersen P,Nielsen M,Lund O.2006.Prediction of residues in discontinuous B−cell epitopes using protein 3D structures.Protein Sci 15:2558−2567;Ponomarenko JV,Bui H,Li W,Fusseder N,Bourne PE,Sette A,Peters B.2008.ElliPro:a new structure−based tool for the prediction of antibody epitopes.BMC Bioinformatics 9:514;Nielsen M,Lundegaard C,Blicher T,Peters B,Sette A,Justesen S,Buus S,and Lund O.2008.PLoS Comput Biol.4(7)e1000107.Quantitative predictions of peptide binding to any HLA−DR molecule of known sequence:NetMHCIIpanに記載されているアルゴリズムによって同定することもでき;これらのそれぞれの内容全体が、エピトープの同定のための方法およびアルゴリズムの開示のために、参照により本明細書に援用される。
「生成」は、自分自身で直接、または、限定はされないが、人の言動に対する信頼によって行動を取る無関係な第三者などによって間接的に、エピトープに対する免疫応答(例えば、体液性免疫応答またはCTL免疫応答)などの作用を起こさせることを意味する。
「体液性免疫応答」は、B細胞の産生または刺激および/または抗体の産生をもたらす任意の免疫応答を意味する。好ましくは、体液性免疫応答は、本発明の組成物中に含まれるかまたは本発明の方法の実施の際に投与されるエピトープに特異的である。体液性応答が誘導されるかどうかを評価するための方法は、当業者に公知である。抗体の産生は、本明細書において「抗体応答」と呼ばれる。「抗体力価」は、抗体の測定可能なレベルの産生を意味する。好ましくは、抗体応答または抗体力価の生成は、ヒトにおけるものである。ある実施形態において、抗体は、IgGまたはそのサブクラスなどの特定のアイソタイプの抗体である。抗体力価を測定するための方法は、当該技術分野において公知であり、酵素結合免疫吸着法(ELISA)を含む。抗体力価を測定するための方法は、実施例にもかなり詳細に記載されている。好ましくは、抗体応答または抗体力価は、本明細書に提供されるエピトープに特異的である。実施形態において、抗体応答は、例えば、抗体の数、抗体の濃度または力価として定量化され得る。値は、絶対値であってもまたは相対値であってもよい。抗体応答を定量化するためのアッセイとしては、抗体捕捉アッセイ、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、阻害液相吸着アッセイ(ILPAA)、ロケット免疫電気泳動(RIE)アッセイおよび直線免疫電気泳動(LIE)アッセイが挙げられる。抗体応答が、別の抗体応答と比較されるとき、同じタイプの定量値(例えば、力価)および測定方法(例えば、ELISA)が、比較を行うのに好ましくは使用される。
抗体力価を測定するためのELISA法は、例えば、以下の工程(i)対象とする抗体標的が基質ポリマーまたは他の好適な材料に結合されるようにELISAプレートコーティング材料を調製する工程、(ii)コーティング材料を水溶液(PBSなど)中で調製し、コーティングをマルチウェルプレート上に一晩付着させるために、コーティング材料溶液を、マルチウェルプレートのウェルに送達する工程、(iii)洗浄緩衝液(PBS中0.05%のTween−20など)でマルチウェルプレートを十分に洗浄して、過剰なコーティング材料を除去する工程、(iv)希釈剤溶液(PBS中10%のウシ胎仔血清など)を塗布することによって、非特異的結合用のプレートをブロッキングする工程、(v)プレートからのブロッキング/希釈剤溶液を、洗浄緩衝液で洗浄する工程、(vi)抗体および適切な標準物質(陽性対照)を含有する血清試料を、必要に応じて希釈剤で希釈して、ELISA応答を好適に満たす濃度を得る工程、(vii)ELISA応答曲線を生成するのに好適な濃度の範囲をカバーするように、マルチウェルプレートにおける血漿試料を連続希釈する工程、(viii)抗体−標的結合を得るようにプレートをインキュベートする工程、(ix)プレートを洗浄緩衝液で洗浄して、抗原に結合されていない抗体を除去する工程、(x)一次抗体を結合することが可能なビオチン結合検出抗体などの二次検出抗体を同じ希釈剤中に適切な濃度で加える工程、(xi)プレートを、塗布された検出抗体とともにインキュベートした後、洗浄緩衝液で洗浄する工程、(xii)ビオチン化抗体に見られる、ビオチンに結合し得るストレプトアビジン−HRP(セイヨウワサビペルオキシダーゼ)などの酵素を加え、インキュベートする工程、(xiii)マルチウェルプレートを洗浄する工程、(xiv)基質(TMB溶液など)をプレートに加える工程、(xv)発色が完了したら停止液(2Nの硫酸など)を適用する工程、(xvi)基質の特定の波長でプレートウェルの光学密度を読み取る工程(450nmでの読み取り値から570nmでの読み取り値を差し引く)、(xvi)好適な多重パラメータ曲線適合をデータに適用し、プレートの標準についてのODの最大値の半値が得られる曲線における濃度として半数効果濃度(EC50)を定義する工程からなり得る。
「同定」は、臨床医が、被験体を、本明細書に提供される方法および組成物から利益を得られる被験体として認識するのを可能にする任意の行動または一連の行動である。好ましくは、同定される被験体は、単一タンパク質に対する体液性免疫応答およびCTL免疫応答を必要とする被験体である。このような被験体としては、本明細書に提供される疾病または病態のいずれかに罹患しているかまたは罹患するリスクがある任意の被験体が挙げられる。行動または一連の行動は、自分自身で直接、または、限定はされないが、人の言動に対する信頼によって行動を取る無関係な第三者などによって間接的に行われるものであり得る。
「感染」または「感染症」は、細菌、真菌、プリオンまたはウイルスなどの、微生物、病原体または他の因子によって引き起こされる任意の病態または疾病である。
「合成ナノキャリアの最大寸法」は、合成ナノキャリアの任意の軸に沿って測定されるナノキャリアの最大寸法を意味する。「合成ナノキャリアの最小寸法」は、合成ナノキャリアの任意の軸に沿って測定される合成ナノキャリアの最小寸法を意味する。例えば、球状合成ナノキャリアでは、合成ナノキャリアの最大および最小寸法は、実質的に同一であり、その直径のサイズであろう。同様に、立方体状合成ナノキャリアでは、合成ナノキャリアの最小寸法は、その高さ、幅または長さのうち最小である一方、合成ナノキャリアの最大寸法は、その高さ、幅または長さのうち最大であろう。一実施形態において、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最小寸法が、100nm以上である。一実施形態において、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最大寸法が、5μm以下である。好ましくは、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最小寸法が、110nm超、より好ましくは120nm超、より好ましくは130nm超、更により好ましくは150nm超である。本発明の合成ナノキャリアの最大および最小寸法のアスペクト比は、実施形態に応じて変化し得る。例えば、合成ナノキャリアの最小寸法に対する最大寸法のアスペクト比は、1:1〜1,000,000:1、好ましくは1:1〜100,000:1、より好ましくは1:1〜10,000:1、より好ましくは1:1〜1000:1、更により好ましくは1:1〜100:1、なおより好ましくは1:1〜10:1で変化し得る。好ましくは、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最大寸法が、3μm以下、より好ましくは2μm以下、より好ましくは1μm以下、より好ましくは800nm以下、より好ましくは600nm以下、更により好ましくは500nm以下である。好ましい実施形態において、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最小寸法が、100nm以上、より好ましくは120nm以上、より好ましくは130nm以上、より好ましくは140nm以上、更により好ましくは150nm以上である。合成ナノキャリア寸法(例えば、直径)の測定は、合成ナノキャリアを液体(通常、水性)媒体中に懸濁させ、動的光散乱(DLS)を使用する(例えば、Brookhaven ZetaPALS機器を使用する)ことによって得られる。例えば、合成ナノキャリアの懸濁液が、水性緩衝液から精製水中へと希釈されて、約0.01〜0.1mg/mLの最終的な合成ナノキャリア懸濁液濃度が得られる。希釈された懸濁液は、直接中で調製されても、またはDLS分析のために好適なキュベットに移されてもよい。次に、キュベットを、DLS中に入れ、制御された温度へと平衡化してから、十分な時間にわたって走査して、媒体の粘度および試料の屈折率についての適切な入力に基づいて安定した再現可能な分布を得る。次に、有効直径、または分布の平均が報告される。合成ナノキャリアの「寸法」または「サイズ」または「直径」は、動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均を意味する。
「MHC」は、細胞表面における加工タンパク質の断片またはエピトープを示すMHC分子をコードする、殆どの脊椎動物に見られる、主要組織適合性複合体、大きいゲノム領域または遺伝子ファミリーを指す。細胞表面におけるMHC:ペプチドの提示は、免疫細胞、通常、T細胞による監視を可能にする。MHC分子の2つの一般的なクラス、即ちクラスIおよびクラスIIがある。一般に、クラスI MHC分子は、有核細胞に見られ、ペプチドを細胞毒性T細胞に提示する。クラスII MHC分子は、特定の免疫細胞、主に、総称してAPCとして知られているマクロファージ、B細胞および樹枝状細胞に見られる。MHC領域中の最もよく知られている遺伝子は、細胞表面における抗原提示タンパク質をコードするサブセットである。ヒトにおいて、これらの遺伝子は、ヒト白血球抗原(HLA)遺伝子と呼ばれる。
「薬学的に許容できる賦形剤」は、組成物を製剤化するために、記載される合成ナノキャリアと一緒に使用される薬理学的に不活性な材料を意味する。薬学的に許容できる賦形剤は、糖類(グルコース、ラクトースなど)、抗菌剤などの保存剤、再構成助剤、着色剤、生理食塩水(リン酸緩衝生理食塩水など)、および緩衝液を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において公知の様々な材料を含む。
「タンパク質」は、主に、隣接するアミノ酸残基のカルボキシル基とアミノ基とのペプチド結合によって結合されたアミノ酸残基を含む、通常、1000ダルトンを超える分子量を有する化合物を意味する。タンパク質は、二次構造、三次構造などのさらなる結合構造も含み得る。タンパク質におけるペプチド結合のいくつかは、安定化またはカップリングなどの様々な目的のために、他の結合タイプに置き換えられ得る。合成ナノキャリアに結合される場合、好ましくは、各合成ナノキャリアに結合されたタンパク質の複数のコピーが存在する。
「プロトコル」は、被験体への1種以上の物質の任意の投与計画を指す。投与計画は、投与の量、頻度および/または形態を含み得る。ある実施形態において、このようなプロトコルは、本発明の1つ以上の組成物を一人以上の被験体に投与するのに使用され得る。次に、これらの被験体における免疫応答は、プロトコルが望ましい免疫応答を生成するのに有効であったか否かを判定するために評価され得る。任意の他の治療および/または予防効果も、上記の免疫応答の代わりにまたはそれに加えて評価され得る。プロトコルが所望の効果を有していたか否かは、本明細書に提供されるかあるいは当該技術分野において公知の方法のいずれかを用いて判定され得る。特定の免疫細胞、サイトカイン、抗体などが、生成、活性化されたか否かなどを判定するために、例えば、細胞の集団が、本明細書に提供される組成物が特定のプロトコルにしたがって投与された被験体から取得され得る。免疫細胞の存在および/または数を検出するための有用な方法としては、以下に限定はされないが、フローサイトメトリー法(例えば、FACS)および免疫組織化学法が挙げられる。免疫細胞マーカーの特定の染色のための抗体および他の結合剤が市販されている。このようなキットは、通常、不均一な細胞集団からの所望の細胞集団のFACSに基づいた検出、分離および/または定量を可能にする複数の抗原のための染色試薬を含む。
「被験体」は、ヒトおよび霊長類などの温血哺乳動物;鳥類;ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマおよびブタなどの、家庭用の動物または家畜;マウス、ラットおよびモルモットなどの実験動物;魚類;は虫類;動物園の動物および野生動物などを含む動物を意味する。
「合成ナノキャリア」は、自然界に見られず、サイズが5μm以下の少なくとも1つの寸法を有する個別の物体を意味する。アルブミンナノ粒子は、一般に、合成ナノキャリアとして含まれるが、特定の実施形態において、合成ナノキャリアは、アルブミンナノ粒子を含まない。実施形態において、合成ナノキャリアは、キトサンを含まない。特定の他の実施形態において、合成ナノキャリアは、キトサンを含まない。他の実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、脂質ベースのナノ粒子ではない。更なる実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、リン脂質を含まない。
合成ナノキャリアは、以下に限定はされないが、1つまたは複数の脂質ベースのナノ粒子(本明細書において脂質ナノ粒子とも呼ばれる、即ち、構造を構成する材料の大部分が脂質であるナノ粒子)、ポリマーナノ粒子、金属ナノ粒子、界面活性剤ベースのエマルジョン、デンドリマー、バッキーボール、ナノワイヤ、ウイルス様粒子(即ち、主にウイルス構造タンパク質から構成されるが、感染性でないかまたは低い感染性を有する粒子)、ペプチドまたはタンパク質ベースの粒子(本明細書においてタンパク質粒子とも呼ばれる、即ち、構造を構成する材料の大部分がペプチドまたはタンパク質である粒子)(アルブミンナノ粒子など)および/または脂質−ポリマーナノ粒子などのナノ材料の組合せを用いて形成されるナノ粒子であり得る。合成ナノキャリアは、球状、立方体状、錐体、楕円形(oblong)、円筒形、ドーナツ形などを含むがこれらに限定されない様々な異なる形状であり得る。本発明に係る合成ナノキャリアは、1つ以上の表面を含む。本発明の実施に使用するために適合され得る例示的な合成ナノキャリアは:(1)Gref et al.に付与された米国特許第5,543,158号明細書に開示される生分解性ナノ粒子、(2)Saltzman et al.への米国特許出願公開第20060002852号明細書のポリマーナノ粒子、(3)DeSimone et al.への米国特許出願公開第20090028910号明細書のリソグラフィー的に(lithographically)構成されたナノ粒子、(4)von Andrian et al.への国際公開第2009/051837号パンフレットの開示内容、(5)Penades et al.への米国特許出願公開第2008/0145441号明細書に開示されるナノ粒子、(6)de los Rios et al.への米国特許出願公開第20090226525号明細書に開示されるタンパク質ナノ粒子、(7)Sebbel et al.への米国特許出願公開第20060222652号明細書に開示されるウイルス様粒子、(8)Bachmann et al.への米国特許出願公開第20060251677号明細書に開示される核酸結合ウイルス様粒子、(9)国際公開第2010047839A1号パンフレットまたは国際公開第2009106999A2号パンフレットに開示されるウイルス様粒子、(10)P.Paolicelli et al.,“Surface−modified PLGA−based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus−like Particles” Nanomedicine.5(6):843−853(2010)に開示されるナノ析出された(nanoprecipitated)ナノ粒子、または(11)米国特許出願公開第2002/0086049号明細書に開示されるアポトーシス細胞、アポトーシス小体または合成若しくは半合成類似体を含む。実施形態において、合成ナノキャリアは、1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7を超える、または1:10を超えるアスペクト比を有し得る。
約100nm以下、好ましくは100nm以下の最小寸法を有する本発明に係る合成ナノキャリアは、補体を活性化するヒドロキシル基を有する表面を含まず、または代わりに補体を活性化するヒドロキシル基ではない部分から本質的になる表面を含む。好ましい実施形態において、約100nm以下、好ましくは100nm以下の最小寸法を有する本発明に係る合成ナノキャリアは、補体を実質的に活性化する表面を含まないかまたは代わりに補体を実質的に活性化しない部分から本質的になる表面を含む。より好ましい実施形態において、約100nm以下、好ましくは100nm以下の最小寸法を有する本発明に係る合成ナノキャリアは、補体を活性化する表面を含まないかまたは代わりに補体を活性化しない部分から本質的になる表面を含む。実施形態において、合成ナノキャリアは、ウイルス様粒子を除外する。実施形態において、合成ナノキャリアが、ウイルス様粒子を含む場合、ウイルス様粒子は、非天然アジュバントを含む(これは、VLPが、VLPの産生の際に生成される天然RNA以外のアジュバントを含むことを意味する)。実施形態において、合成ナノキャリアは、1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7を超える、または1:10を超えるアスペクト比を有し得る。
「T細胞抗原」は、T細胞における免疫応答によって認識され、それを引き起こす任意の抗原(例えば、クラスIまたはクラスII主要組織適合遺伝子複合体分子(MHC)に結合された、またはCD1複合体に結合された抗原またはその部分の提示によって、T細胞またはNKT細胞におけるT細胞受容体によって特に認識される抗原)を意味する。ある実施形態において、T細胞抗原である抗原は、B細胞抗原でもある。他の実施形態において、T細胞抗原はまた、B細胞抗原ではない。T細胞抗原は、一般に、タンパク質またはペプチドである。T細胞抗原は、CD8+T細胞応答、CD4+T細胞応答、またはその両方を刺激する抗原であり得る。したがって、ナノキャリアは、ある実施形態において、両方のタイプの応答を有効に刺激することができる。
ある実施形態において、T細胞抗原は、Tヘルパー細胞抗原(すなわち、T細胞の補助の刺激によって、B細胞抗原、好ましくは、無関係なB細胞抗原に対する促進された応答を生成し得る抗原)である。実施形態において、Tヘルパー細胞抗原は、破傷風トキソイド、エプスタイン・バーウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ジフテリアトキソイド、またはPADREペプチド(Setteらの研究(米国特許第7,202,351号明細書)から知られている)から得られるかまたはそれらに由来する1つ以上のペプチドを含み得る。他の実施形態において、Tヘルパー細胞抗原は:α−ガラクトシルセラミド(α−GalCer)、α−結合スフィンゴ糖脂質(スフィンゴモナス属(Sphingomonas spp.)に由来する)、ガラクトシルジアシルグリセロール(ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)に由来する)、リポホスホグリカン(ドノバン・リーシュマニア(Leishmania donovani)に由来する)、およびホスファチジルイノシトールテトラマンノシド(tetramannoside)(PIM4)(らい菌(Mycobacterium leprae)に由来する)を含むがこれらに限定されない、1つ以上の脂質、または糖脂質を含み得る。Tヘルパー細胞抗原として有用なさらなる脂質および/または糖脂質については、V.Cerundolo et al.,“Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies.”Nature Rev Immun,9:28−38(2009)を参照されたい。実施形態において、CD4+T細胞抗原は、天然源などの供給源から得られるCD4+T細胞抗原の誘導体であり得る。このような実施形態において、MHC IIに結合するペプチドなどの、CD4+T細胞抗原の配列は、供給源から得られる抗原に対する少なくとも70%、80%、90%、または95%の同一性を有し得る。実施形態において、T細胞抗原、好ましくは、Tヘルパー細胞抗原は、合成ナノキャリアに結合されていても、または結合されていなくてもよい。ある実施形態において、T細胞抗原は、組成物の合成ナノキャリア中に封入される。
「ワクチン」は、特定の病原体または疾病に対する免疫応答を向上させる組成物を意味する。ワクチンは、通常、特定の抗原を異物として認識し、それを被験体の身体から取り除くように、被験体の免疫系を刺激する因子を含む。ワクチンはまた、人が再免疫された場合、抗原が迅速に認識され、応答されるように、免疫「記憶」を確立する。ワクチンは、予防薬(例えば、任意の病原体による将来の感染を予防するための)、または治療薬(例えば、癌の治療のための腫瘍特異的抗原に対するワクチン)であり得る。実施形態において、ワクチンは、本発明に係る剤形を含み得る。
「ワクチン投与計画」または「ワクチン接種計画」は、ワクチンの投与の回数およびタイミングを含む1回以上のワクチン接種のスケジュールである。一般に、ワクチン接種計画は、疾病または病態の発生に対する免疫を得ることを目的としている。好ましくは、ワクチン投与計画は、免疫系の体液性およびCTLアームの両方によって免疫を得るものである。
C.本発明の方法に使用するための組成物
有効な体液性およびCTL免疫応答の生成のための方法および関連する組成物が本明細書に提供される。同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含むタンパク質が結合される合成ナノキャリアであって、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である合成ナノキャリアが、有効でかつ強力な体液性およびCTL免疫応答を生成するのに使用され得ることが分かった。提供される組成物は、ワクチン接種などの、様々な所望の臨床的エンドポイントに使用され得る。
有効な体液性およびCTL免疫応答の生成のための方法および関連する組成物が本明細書に提供される。同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含むタンパク質が結合される合成ナノキャリアであって、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である合成ナノキャリアが、有効でかつ強力な体液性およびCTL免疫応答を生成するのに使用され得ることが分かった。提供される組成物は、ワクチン接種などの、様々な所望の臨床的エンドポイントに使用され得る。
様々な合成ナノキャリアが、本発明に従って使用され得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、球体または回転楕円体である。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、平坦または板状である。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、立方体または立方体状である。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、楕円形または長円形である。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、円筒形、円錐形、または角錐形である。
ある実施形態において、各合成ナノキャリアが類似の特性を有するようにサイズ、形状、および/または組成に関して比較的均一な合成ナノキャリアの集団を使用するのが望ましい。例えば、合成ナノキャリアの総数を基準にして、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%の合成ナノキャリアが、合成ナノキャリアの平均直径または平均寸法の5%、10%、または20%の範囲内の最小寸法または最大寸法を有し得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアの集団は、サイズ、形状、および/または組成に関して不均一であってもよい。
合成ナノキャリアは、中実または中空であり得、1つ以上の層を含み得る。ある実施形態において、各層は、他の層と比べて独自の組成および独自の特性を有する。一例に過ぎないが、合成ナノキャリアは、コア/シェル構造を有してもよく、ここで、コアは1つの層(例えば、高分子コア)であり、シェルは第2の層(例えば、脂質二重層または単層)である。合成ナノキャリアは、複数の異なる層を含み得る。
ある実施形態において、合成ナノキャリアは、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子などを含み得る。ある実施形態において、非高分子合成ナノキャリアは、金属原子(例えば、金原子)の集合体などの、非高分子成分の集合体である。
ある実施形態において、合成ナノキャリアは、任意に1つ以上の脂質を含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、リポソームを含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、脂質二重層を含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、脂質単層を含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、ミセルを含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、脂質層(例えば、脂質二重層、脂質単層など)によって囲まれるポリマーマトリクスを含むコアを含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、脂質層(例えば、脂質二重層、脂質単層など)によって囲まれた非高分子コア(例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、骨粒子、ウイルス粒子、タンパク質、核酸、炭水化物など)を含み得る。
ある実施形態において、合成ナノキャリアは、1つ以上のポリマーを含み得る。ある実施形態において、このようなポリマーは、コーティング層(例えば、リポソーム、脂質単層、ミセルなど)によって囲まれ得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアの様々な要素(すなわち、成分)が、ポリマーと結合され得る。
ある実施形態において、成分は、ポリマーマトリクスと共有結合され得る。ある実施形態において、共有結合は、リンカーを介して行われ得る。ある実施形態において、成分は、ポリマーマトリクスと非共有結合され得る。例えば、ある実施形態において、成分は、ポリマーマトリクス中に封入されるか、それによって囲まれるか、および/またはその全体にわたって分散され得る。その代わりにまたはそれに加えて、成分は、疎水性相互作用、電荷相互作用、ファン・デル・ワールス力などによって、ポリマーマトリクスと結合され得る。
ポリマーマトリクスを形成するための様々なポリマーおよび方法が、従来から知られている。一般に、ポリマーマトリクスは、1つ以上のポリマーを含む。
本明細書に提供される合成ナノキャリアは、ポリマーナノキャリアであり得る。ポリマーは、天然または非天然(合成)ポリマーであり得る。ポリマーは、2つ以上のモノマーを含むホモポリマーまたはコポリマーであり得る。配列に関して、コポリマーは、ランダム、ブロックであってもよく、またはランダム配列とブロック配列との組合せを含んでいてもよい。通常、本発明に係るポリマーは有機ポリマーである。
ある実施形態において、合成ナノキャリアは、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミド、またはポリエーテル、あるいはそれらの単位を含む1つ以上のポリマーを含む。他の実施形態において、ポリマーは、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)、またはポリカプロラクトン、あるいはそれらの単位を含む。ある実施形態において、ポリマーは生分解性であるのが好ましい。したがって、これらの実施形態において、ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)などのポリエーテルまたはその単位を含む場合、ポリマーは、ポリマーが生分解性であるように、ポリエーテルと生分解性ポリマーとのブロックコポリマーを含むのが好ましい。他の実施形態において、ポリマーは、ポリ(エチレングリコール)またはその単位などの、ポリエーテルまたはその単位のみを含まない。1つ以上のポリマーは、ポリマー合成ナノキャリア中に含まれてもよく、またはいくつかの他の異なるタイプの合成ナノキャリア中に含まれてもよい。
本発明に使用するのに好適なポリマーの例としては、以下に限定はされないが、ポリエチレン、ポリカーボネート(例えばポリ(1,3−ジオキサン−2オン))、ポリ無水物(例えばポリ(セバシン酸無水物))、ポリプロピルフマレート、ポリアミド(例えばポリカプロラクタム)、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル(例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸(polyhydroxyacid)(例えばポリ(β−ヒドロキシアルカノエート)))、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、およびポリアミン、ポリリジン、ポリリジン−PEGコポリマー、およびポリ(エチレンイミン)、ポリ(エチレンイミン)−PEGコポリマーがさらに挙げられる。
ある実施形態において、本発明に係るポリマーとしては、ポリエステル(例えば、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ(1,3−ジオキサン−2オン));ポリ無水物(例えば、ポリ(セバシン酸無水物));ポリエーテル(例えば、ポリエチレングリコール);ポリウレタン;ポリメタクリレート;ポリアクリレート;およびポリシアノアクリレートを含むがこれらに限定されない、米国連邦規則21(21 C.F.R.)§ 177.2600の下で米国食品医薬品局(FDA)によってヒトへの使用が承認されたポリマーが挙げられる。
ある実施形態において、ポリマーは、親水性であり得る。例えば、ポリマーは、アニオン性基(例えば、リン酸基、硫酸基、カルボン酸基);カチオン性基(例えば、第四級アミン基);または極性基(例えば、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基)を含み得る。ある実施形態において、親水性ポリマーマトリクスを含む合成ナノキャリアは、合成ナノキャリア内に親水性環境を生成する。ある実施形態において、ポリマーは、疎水性であり得る。ある実施形態において、疎水性ポリマーマトリクスを含む合成ナノキャリアは、合成ナノキャリア内に疎水性環境を生成する。ポリマーの親水性または疎水性の選択は、合成ナノキャリア内に組み込まれる(例えば、結合される)材料の性質に影響を与え得る。
ある実施形態において、ポリマーは、1つ以上の部分および/または官能基で変性され得る。様々な部分または官能基が、本発明に従って使用され得る。ある実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、炭水化物、および/または多糖類に由来するアクリルポリアセタールで変性され得る(Papisov,2001,ACS Symposium Series,786:301)。特定の実施形態は、Gref et al.に付与された米国特許第5543158号明細書、またはVon Andrian et al.による国際公開公報の国際公開第2009/051837号パンフレットの一般的な教示を用いて作製され得る。
ある実施形態において、ポリマーは、脂質または脂肪酸基で変性され得る。ある実施形態において、脂肪酸基は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、またはリグノセリン酸のうちの1つ以上であり得る。ある実施形態において、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはエルカ酸のうちの1つ以上であり得る。
ある実施形態において、ポリマーは、本明細書において「PLGA」と総称される、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)およびポリ(ラクチド−コ−グリコリド)などの、乳酸およびグリコール酸単位を含むコポリマー;並びに本明細書において「PGA」と呼ばれるグリコール酸単位と、本明細書において「PLA」と総称される、ポリ−L−乳酸、ポリ−D−乳酸、ポリ−D,L−乳酸、ポリ−L−ラクチド、ポリ−D−ラクチド、およびポリ−D,L−ラクチドなどの乳酸単位とを含むホモポリマーを含むポリエステルであり得る。ある実施形態において、例示的なポリエステルとしては、例えば、ポリヒドロキシ酸;PEGコポリマーおよびラクチドとグリコリドとのコポリマー(例えば、PLA−PEGコポリマー、PGA−PEGコポリマー、PLGA−PEGコポリマー、およびそれらの誘導体が挙げられる。ある実施形態において、ポリエステルとしては、例えば、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カプロラクトン)−PEGコポリマー、ポリ(L−ラクチド−コ−L−リジン)、ポリ(セリンエステル)、ポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)、ポリ[α−(4−アミノブチル)−L−グリコール酸]、およびそれらの誘導体が挙げられる。
ある実施形態において、ポリマーは、PLGAであり得る。PLGAは、乳酸とグリコール酸との生体適合性および生分解性コポリマーであり、様々な形態のPLGAが、乳酸:グリコール酸の比率によって特徴付けられる。乳酸は、L−乳酸、D−乳酸、またはD,L−乳酸であり得る。PLGAの分解速度は、乳酸:グリコール酸の比率を変更することによって調整され得る。ある実施形態において、本発明にしたがって使用されるPLGAは、約85:15、約75:25、約60:40、約50:50、約40:60、約25:75、または約15:85の乳酸:グリコール酸比を特徴とする。
ある実施形態において、ポリマーは、1つ以上のアクリルポリマーであり得る。特定の実施形態において、アクリルポリマーとしては、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(無水メタクリル酸)、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、グリシジルメタクリレートコポリマー、ポリシアノアクリレート、および上記のポリマーのうちの1つ以上を含む組合せが挙げられる。アクリルポリマーは、低い含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合したコポリマーを含み得る。
ある実施形態において、ポリマーは、カチオン性ポリマーであり得る。一般に、カチオン性ポリマーは、核酸(例えばDNA、またはその誘導体)の負に帯電した鎖を縮合および/または保護することができる。ポリ(リジン)などのアミン含有ポリマー(Zauner et al.,1998,Adv.Drug Del.Rev.,30:97;およびKabanov et al.,1995,Bioconjugate Chem.,6:7)、ポリ(エチレンイミン)(PEI;Boussif et al.,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1995,92:7297)、およびポリ(アミドアミン)デンドリマー(Kukowska−Latallo et al.,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897;Tang et al.,1996,Bioconjugate Chem.,7:703;およびHaensler et al.,1993,Bioconjugate Chem.,4:372)は、生理的pHで正に帯電しており、核酸とイオン対を形成し、様々な細胞株におけるトランスフェクションを媒介する。実施形態において、合成ナノキャリアは、カチオン性ポリマーを含まなくてもよい(即ち除外し得る)。
ある実施形態において、ポリマーは、カチオン性側鎖を有する分解性ポリエステルであり得る(Putnam et al.,1999,Macromolecules,32:3658;Barrera et al.,1993、J.Am.Chem.Soc.,115:11010;Kwon et al.,1989,Macromolecules,22:3250;Lim et al.,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633;およびZhou et al.,1990,Macromolecules,23:3399)。これらのポリエステルの例としては、ポリ(L−ラクチド−コ−L−リジン)(Barrera et al.,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010)、ポリ(セリンエステル)(Zhou et al.,1990,Macromolecules,23:3399)、ポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)(Putnam et al.,1999,Macromolecules,32:3658;およびLim et al.,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)、およびポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)(Putnam et al.,1999,Macromolecules,32:3658;およびLim et al.,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)が挙げられる。
これらのおよび他のポリマーの特性並びにそれらのポリマーを調製するための方法が、当該技術分野において周知である(例えば、米国特許第6,123,727号明細書;同第5,804,178号明細書;同第5,770,417号明細書;同第5,736,372号明細書;同第5,716,404号明細書;同第6,095,148号明細書;同第5,837,752号明細書;同第5,902,599号明細書;同第5,696,175号明細書;同第5,514,378号明細書;同第5,512,600号明細書;同第5,399,665号明細書;同第5,019,379号明細書;同第5,010,167号明細書;同第4,806,621号明細書;同第4,638,045号明細書;および同第4,946,929号明細書;Wang et al.,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:9480;Lim et al.,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:2460;Langer,2000,Acc.Chem.Res.,33:94;Langer,1999,J.Control.Release,62:7;およびUhrich et al.,1999,Chem.Rev.,99:3181を参照されたい)。より一般に、特定の好適なポリマーを合成するための様々な方法が、Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts,Ed.by Goethals,Pergamon Press,1980;Principles of Polymerization by Odian,John Wiley & Sons,Fourth Edition,2004;Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al.,Prentice−Hall,1981;Deming et al.,1997,Nature,390:386;並びに米国特許第6,506,577号明細書、同第6,632,922号明細書、同第6,686,446号明細書、および同第6,818,732号明細書に記載されている。
ある実施形態において、ポリマーは、直鎖状または分枝鎖状ポリマーであり得る。ある実施形態において、ポリマーは、デンドリマーであり得る。ある実施形態において、ポリマーは、互いに実質的に架橋された状態であり得る。ある実施形態において、ポリマーは、実質的に架橋がなくてもよい。ある実施形態において、ポリマーは、架橋工程を行わずに本発明に従って使用され得る。合成ナノキャリアが、上記のおよび他のポリマーの何れかのブロックコポリマー、グラフトコポリマー、ブレンド、混合物、および/または付加物を含み得ることが更に理解されるべきである。当業者は、本明細書に挙げられるポリマーが、本発明に従って使用され得るポリマーの包括的ではなく例示的な一覧を表すことを認識するであろう。
ある実施形態において、合成ナノキャリアは、任意に、1つ以上の両親媒性物質を含み得る。ある実施形態において、両親媒性物質は、増大した安定性、向上した均一性、または増大した粘度を有する合成ナノキャリアの生成を促進することができる。ある実施形態において、両親媒性物質は、脂質膜(例えば、脂質二重層、脂質単層など)の内面と結合され得る。当該技術分野において公知の多くの両親媒性物質が、本発明に従って合成ナノキャリアを作製するのに使用するのに好適である。このような両親媒性物質としては、以下に限定はされないが、ホスホグリセリド;ホスファチジルコリン;ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC);ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE);ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム(DOTMA);ジオレイルホスファチジルコリン;コレステロール;コレステロールエステル;ジアシルグリセロール;ジアシルグリセロールスクシネート;ジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサンデカノール;ポリエチレングリコール(PEG)などの脂肪アルコール;ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル;パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸モノグリセリド;脂肪酸ジグリセリド;脂肪酸アミド;ソルビタントリオレエート(Span(登録商標)85)グリココレート;ソルビタンモノラウレート(Span(登録商標)20);ポリソルベート20(Tween(登録商標)20);ポリソルベート60(Tween(登録商標)60);ポリソルベート65(Tween(登録商標)65);ポリソルベート80(Tween(登録商標)80);ポリソルベート85(Tween(登録商標)85);ポリオキシエチレンモノステアレート;サーファクチン;ポロキサマー;ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステル;レシチン;リゾレシチン;ホスファチジルセリン;ホスファチジルイノシトール;スフィンゴミエリン;ホスファチジルエタノールアミン(セファリン);カルジオリピン;ホスファチジン酸;セレブロシド;ジセチルホスフェート;ジパルミトイルホスファチジルグリセロール;ステアリルアミン;ドデシルアミン;ヘキサデシル−アミン;パルミチン酸アセチル;リシノール酸グリセロール;ステアリン酸ヘキサデシル;ミリスチン酸イソプロピル;チロキサポール;ポリ(エチレングリコール)5000−ホスファチジルエタノールアミン;ポリ(エチレングリコール)400−モノステアレート;リン脂質;高い界面活性剤特性を有する合成および/または天然洗剤;デオキシコレート;シクロデキストリン;カオトロピック塩;イオン対形成剤;およびそれらの組合せが挙げられる。両親媒性物質成分は、異なる両親媒性物質の混合物であってもよい。当業者は、これが、界面活性剤活性を有する物質の包括的ではなく例示的な一覧であることを認識するであろう。任意の両親媒性物質が、本発明に従って使用される合成ナノキャリアの生成に使用され得る。
ある実施形態において、合成ナノキャリアは、任意選択的に、1つ以上の炭水化物を含み得る。炭水化物は、天然であってもまたは合成であってもよい。炭水化物は、誘導体化天然炭水化物であってもよい。特定の実施形態において、炭水化物は、グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸を含むがこれらに限定されない単糖または二糖を含む。特定の実施形態において、炭水化物は、プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシセルロース(HC)、メチルセルロース(MC)、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン(glycon)、アミロース、キトサン、N,O−カルボキシメチルキトサン、アルギンおよびアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン(pustulan)、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、およびキサンタンを含むがこれらに限定されない多糖である。実施形態において、合成ナノキャリアは、多糖などの炭水化物を含まない(または特に除外する)。特定の実施形態において、炭水化物は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、およびラクチトールを含むがこれらに限定されない、糖アルコールなどの炭水化物誘導体を含み得る。
本発明に係る方法において使用される組成物は、保存剤、緩衝液、生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて、合成ナノキャリアを含む。組成物は、有用な剤形に達するために従来の薬剤製造および配合技術を用いて作製され得る。一実施形態において、合成ナノキャリアは、保存剤とともに注射するために滅菌生理食塩溶液中に懸濁される。
実施形態において、ワクチンに使うキャリアとして合成ナノキャリアを調製する場合、成分を合成ナノキャリアに結合するための方法が有用であり得る。成分が小分子である場合、合成ナノキャリアの組み立ての前に成分をポリマーに結合するのが有利であり得る。実施形態において、成分をポリマーに結合してから、このポリマー複合体を合成ナノキャリアの構成に使用するのではなく、表面基(これらの表面基の使用によって成分を合成ナノキャリアに結合するのに使用される)を有する合成ナノキャリアを調製するのも有利であり得る。
特定の実施形態において、結合は、共有結合リンカーであり得る。実施形態において、本発明に係る組成物は、ナノキャリアの表面上のアジド基と、アルキン基を含有する組成物との1,3−双極性環状付加反応によって、またはナノキャリアの表面上のアルキンと、アジド基を含有する成分との1,3−双極性環状付加反応によって形成される1,2,3−トリアゾールリンカーを介して外面に共有結合され得る。このような環状付加反応は、好ましくは、好適なCu(I)リガンドおよびCu(II)化合物を触媒活性Cu(I)化合物へと還元するための還元剤とともに、Cu(I)触媒の存在下で行われる。このCu(I)触媒によるアジド−アルキン環状付加(CuAAC)は、クリック反応とも呼ばれることもある。
更に、共有結合は、アミドリンカー、ジスルフィドリンカー、チオエーテルリンカー、ヒドラゾンリンカー、ヒドラジドリンカー、イミンまたはオキシムリンカー、尿素またはチオ尿素リンカー、アミジンリンカー、アミンリンカー、およびスルホンアミドリンカーを含む共有結合リンカーを含み得る。
アミドリンカーは、1つの成分上のアミンと、ナノキャリアなどの第2の成分のカルボン酸基との間のアミド結合を介して形成される。リンカーにおけるアミド結合は、好適に保護されたアミノ酸または抗原またはアジュバントおよび活性カルボン酸(N−ヒドロキシスクシンイミドで活性化されたエステルなど)との従来のアミド結合形成反応のいずれかを用いて作製され得る。
ジスルフィドリンカーは、例えば、R1−S−S−R2の形態の2個の硫黄原子間のジスルフィド(S−S)結合の形成によって作製される。ジスルフィド結合は、チオール/メルカプタン基(−SH)を含有する抗原またはアジュバントの、ポリマーまたはナノキャリアにおける別の活性化チオール基とのチオール交換、またはチオール/メルカプタン基を含有するナノキャリアの、活性化チオール基を含有する成分とのチオール交換によって形成され得る。
トリアゾールリンカー、特に、以下の形態の1,2,3−トリアゾール
(式中、R1およびR2が、任意の化学物質であってもよい)は、ナノキャリアなどの第1の成分に結合されたアジドと、第2の成分に結合された末端アルキンとの1,3−双極性環状付加反応によって作製される。1,3−双極性環状付加反応は、触媒を用いてまたは用いずに、好ましくは、1,2,3−トリアゾール官能基によって2つの成分を結合するCu(I)触媒を用いて行われる。この化学作用は、Sharpless et al.,Angew.Chem.Int.Ed.41(14),2596,(2002)およびMeldal,et al,Chem.Rev.,2008,108(8),2952−3015に詳細に記載され、「クリック」反応またはCuAACと呼ばれることが多い。
実施形態において、ポリマー鎖の末端にアジド基またはアルキン基を含有するポリマーが調製される。次に、このポリマーは、複数のアルキン基またはアジド基が該当するナノキャリアの表面上に配置されるように合成ナノキャリアを調製するのに使用される。或いは、合成ナノキャリアは、別の経路によって調製され、その後、アルキンまたはアジド基で官能化され得る。成分は、アルキン基(ポリマーがアジド基を含有する場合)またはアジド基(ポリマーがアルキン基を含有する場合)の何れかの存在によって調製される。次に、成分は、1,4−二置換1,2,3−トリアゾールリンカーによって成分を粒子に共有結合する触媒を用いてまたは用いずに、1,3−双極性環状付加反応によってナノキャリアと反応される。
チオエーテルリンカーは、例えば、R1−S−R2の形態の硫黄−炭素(チオエーテル)結合の形成によって作製される。チオエーテルは、1つの成分におけるチオール/メルカプタン(−SH)基の、ナノキャリアなどの第2の成分におけるハロゲン化物またはエポキシドなどのアルキル化基によるアルキル化の何れかによって作製され得る。チオエーテルリンカーはまた、1つの成分におけるチオール/メルカプタン基の、マイケル受容体としてマレイミド基またはビニルスルホン基を含有するポリマーなどの第2の成分における電子不足アルケン基へのマイケル付加によって形成され得る。別の方法では、チオエーテルリンカーは、1つの成分におけるチオール/メルカプタン基と、ポリマーまたはナノキャリアなどの第2の成分におけるアルケン基とのラジカルチオール−エン反応によって調製され得る。
ヒドラゾンリンカーは、1つの成分におけるヒドラジド基と、ナノキャリアなどの第2の成分におけるアルデヒド/ケトン基との反応によって作製される。
ヒドラジドリンカーは、1つの成分におけるヒドラジン基と、ナノキャリアなどの第2の成分におけるカルボン酸基との反応によって形成される。このような反応は、一般に、カルボン酸が活性化試薬で活性化されるアミド結合の形成と同様の化学作用を用いて行われる。
イミンまたはオキシムリンカーは、1つの成分におけるアミンまたはN−アルコキシアミン(またはアミノオキシ)基と、ナノキャリアなどの第2の成分におけるアルデヒドまたはケトン基との反応によって形成される。
尿素またはチオ尿素リンカーは、1つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第2の成分におけるイソシアネートまたはチオイソシアネート基との反応によって調製される。
アミジンリンカーは、1つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第2の成分におけるイミドエステル基との反応によって調製される。
アミンリンカーは、1つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第2の成分におけるハロゲン化物、エポキシド、またはスルホン酸エステル基などのアルキル化基とのアルキル化反応によって作製される。或いは、アミンリンカーはまた、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの好適な還元試薬を用いた、1つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第2の成分におけるアルデヒドまたはケトン基との還元的アミノ化によって作製され得る。
スルホンアミドリンカーは、1つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第2の成分におけるハロゲン化スルホニル基(塩化スルホニルなど)との反応によって作製される。
スルホンリンカーは、ビニルスルホンへの求核試薬のマイケル付加によって作製される。ビニルスルホンまたは求核試薬の何れかが、ナノキャリアの表面にあるかまたは成分に結合され得る。
成分はまた、非共有結合方法によってナノキャリアに結合され得る。例えば、負に帯電した成分が、静電吸着によって正に帯電したナノキャリアに結合され得る。金属リガンドを含有する成分はまた、金属リガンド錯体を介して、金属錯体を含有するナノキャリアに結合され得る。
実施形態において、成分は、合成ナノキャリアの組立の前に、ポリマー、例えばポリ乳酸−ブロック−ポリエチレングリコールに結合され得るか、または合成ナノキャリアは、その表面における反応性または活性化可能な基を用いて形成され得る。後者の場合、成分は、合成ナノキャリアの表面によって提示される結合化学作用と適合する基を用いて調製され得る。他の実施形態において、成分が、好適なリンカーを用いてVLPまたはリポソームに結合され得る。リンカーは、2個の分子を一緒に結合することが可能な化合物または試薬である。一実施形態において、リンカーは、Hermanson 2008に記載されるように、ホモ二官能性またはヘテロ二官能性の試薬であり得る。例えば、表面にカルボン酸基を含有するVLPまたはリポソーム合成ナノキャリアが、EDCの存在下で、ホモ二官能性リンカー、アジピン酸ジヒドラジド(ADH)で処理されて、ADHリンカーによって対応する合成ナノキャリアが形成され得る。次に、得られるADH結合合成ナノキャリアは、NCにおけるADHリンカーの他端を介して酸性基を含有する成分と結合されて、対応するVLPまたはリポソームペプチド複合体が生成される。
利用可能な結合方法の詳細な説明については、Hermanson G T “Bioconjugate Techniques”,2nd Edition Published by Academic Press,Inc.,2008を参照されたい。共有結合に加えて、成分は、予め形成された合成ナノキャリアへの吸着によって結合され得るかまたは成分は、合成ナノキャリアの形成中の封入によって結合され得る。
ある実施形態において、抗原またはアジュバントなどの成分が、単離され得る。「単離される」は、要素が、その天然の環境から分離され、その同定または使用を可能にするのに十分な量で存在することを指す。これは、例えば、要素が、(i)発現クローニングによって選択的に生成され得るかまたは(ii)クロマトグラフィーまたは電気泳動によって精製され得ることを意味する。単離された要素は、実質的に純粋であり得るが、実質的に純粋である必要はない。単離された要素は、医薬製剤中で薬学的に許容できる賦形剤と混合され得るため、要素は、製剤のほんのわずかな重量パーセントを占め得る。それにもかかわらず、要素は、生物系中でそれと関連し得る物質から分離されたという点で単離される、即ち、他の脂質またはタンパク質から単離される。本明細書に提供される要素のいずれも単離されてもよい。本明細書に提供される抗原のいずれも、単離された形態で組成物中に含まれ得る。
D.合成ナノキャリア組成物を使用および作製する方法
合成ナノキャリアは、当該技術分野において公知の様々な方法を用いて調製され得る。例えば、合成ナノキャリアは、ナノ析出(nanoprecipitation)、流体チャネルを用いたフローフォーカシング(flow focusing)、噴霧乾燥、単一および二重乳化溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、ミリング、マイクロエマルジョン法、マイクロ加工、ナノ加工(nanofabrication)、犠牲層、単純コアセルベーションおよび複合コアセルベーション、並びに当業者に周知の他の方法のような方法によって形成され得る。その代わりにまたはそれに加えて、単分散半導体ナノ材料、伝導性ナノ材料、磁性ナノ材料、有機ナノ材料、および他のナノ材料のための水性および有機溶媒合成が、記載されている(Pellegrino et al.,2005,Small,1:48;Murray et al.,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545;およびTrindade et al.,2001,Chem.Mat.,13:3843)。更なる方法が、文献に記載されている(例えば、Doubrow,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,” CRC Press,Boca Raton,1992;Mathiowitz et al.,1987,J.Control.Release,5:13;Mathiowitz et al.,1987,Reactive Polymers,6:275;およびMathiowitz et al.,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755;米国特許第5578325号明細書および同第6007845号明細書;P.Paolicelli et al.,“Surface−modified PLGA−based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus−like Particles” Nanomedicine.5(6):843−853(2010)を参照されたい)。
合成ナノキャリアは、当該技術分野において公知の様々な方法を用いて調製され得る。例えば、合成ナノキャリアは、ナノ析出(nanoprecipitation)、流体チャネルを用いたフローフォーカシング(flow focusing)、噴霧乾燥、単一および二重乳化溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、ミリング、マイクロエマルジョン法、マイクロ加工、ナノ加工(nanofabrication)、犠牲層、単純コアセルベーションおよび複合コアセルベーション、並びに当業者に周知の他の方法のような方法によって形成され得る。その代わりにまたはそれに加えて、単分散半導体ナノ材料、伝導性ナノ材料、磁性ナノ材料、有機ナノ材料、および他のナノ材料のための水性および有機溶媒合成が、記載されている(Pellegrino et al.,2005,Small,1:48;Murray et al.,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545;およびTrindade et al.,2001,Chem.Mat.,13:3843)。更なる方法が、文献に記載されている(例えば、Doubrow,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,” CRC Press,Boca Raton,1992;Mathiowitz et al.,1987,J.Control.Release,5:13;Mathiowitz et al.,1987,Reactive Polymers,6:275;およびMathiowitz et al.,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755;米国特許第5578325号明細書および同第6007845号明細書;P.Paolicelli et al.,“Surface−modified PLGA−based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus−like Particles” Nanomedicine.5(6):843−853(2010)を参照されたい)。
様々な材料が、C.Astete et al.,“Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles” J.Biomater.Sci.Polymer Edn,Vol.17,No.3,pp.247−289(2006);K.Avgoustakis “Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide−Co−Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in Drug Delivery” Current Drug Delivery 1:321−333(2004);C.Reis et al.,“Nanoencapsulation I.Methods for preparation of drug−loaded polymeric nanoparticles” Nanomedicine 2:8−21(2006);P.Paolicelli et al.,“Surface−modified PLGA−based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus−like Particles” Nanomedicine.5(6):843−853(2010)を含むがこれらに限定されない様々な方法を用いて、所望により合成ナノキャリアへと封入され得る。2003年10月14日にUngerに付与された米国特許第6,632,671号明細書に開示される方法を含むがこれに限定されない、材料を合成ナノキャリア中に封入するのに好適な他の方法が使用され得る。
特定の実施形態において、合成ナノキャリアは、ナノ析出プロセスまたは噴霧乾燥によって調製される。合成ナノキャリアを調製するのに使用される条件は、所望のサイズまたは特性(例えば、疎水性、親水性、外的形態、「粘着性」、形状など)の粒子を得るために変更され得る。合成ナノキャリアを調製する方法および使用される条件(例えば、溶媒、温度、濃度、空気流量など)は、合成ナノキャリアに結合される材料および/またはポリマーマトリクスの組成に左右され得る。
上記の方法の何れかによって調製される粒子が、所望の範囲を外れたサイズ範囲を有する場合、粒子は、例えば、ふるいを用いてサイズ分けされ得る。
合成ナノキャリアの要素は、合成ナノキャリア全体に、例えば、1つ以上の共有結合によって結合されてもよく、または1つ以上のリンカーによって結合されてもよい。合成ナノキャリアを官能化する更なる方法が、Saltzman et al.への米国特許出願公開第2006/0002852号明細書、DeSimone et al.への米国特許出願公開第2009/0028910号明細書、またはMurthy et al.の公開された国際特許出願の国際公開第/2008/127532 A1号パンフレットから適合され得る。
その代わりにまたはそれに加えて、合成ナノキャリアは、要素に、直接または非共有相互作用を介して間接的に結合され得る。非共有の実施形態において、非共有結合には、電荷相互作用、親和性相互作用、金属配位、物理吸着、ホスト−ゲスト相互作用、疎水性相互作用、TTスタッキング相互作用、水素結合相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、双極子間相互作用、および/またはそれらの組合せを含むがこれらに限定されない非共有相互作用が介在する。このような結合は、合成ナノキャリアの外面または内面にあるように配置され得る。実施形態において、封入および/または吸収が、結合の形態である。
実施形態において、合成ナノキャリアは、同じビヒクルまたは送達系中で混合することによって、アジュバントと組み合わされ得る。このようなアジュバントとしては、以下に限定はされないが、ミョウバンなどの無機塩、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、またはフレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)などの腸内細菌のモノホスホリル脂質(MPL)Aと組み合わされたミョウバンまたは特にMPL(登録商標)(AS04)、上記の細菌のM MPL Aと別々に組み合わされたミョウバン、QS−21、Quil−A、ISCOM、ISCOMATRIX(商標)などのサポニン、MF59(商標)、Montanide(登録商標)ISA 51およびISA 720、AS02(QS21+スクアレン+MPL(登録商標))などのエマルジョン、AS01などのリポソームおよびリポソーム製剤、淋菌(N.gonorrheae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)などの細菌由来の外膜小胞(OMV)などの合成されたまたは特異的に調製された微粒子およびマイクロキャリア、またはキトサン粒子、Pluronic(登録商標)ブロックコポリマーなどのデポー形成剤、ムラミルジペプチドなどの特異的に修飾または調製されたペプチド、RC529などのアミノアルキルグルコサミニド4−ホスフェート、あるいは細菌トキソイドまたは毒素フラグメントなどのタンパク質が挙げられる。このような他のアジュバントの投与量は、従来の投与量決定試験を用いて決定され得る。
実施形態において、合成ナノキャリアは、異なる時点でおよび/または異なる身体位置におよび/または異なる免疫化経路によって別々に投与されるナノキャリアに(アジュバントを用いるかまたは用いずに、別の送達ビヒクルを用いるかまたは用いずに)結合されるものと異なる、類似のまたは同一の抗原と組み合わされるか、あるいは異なる時点でおよび/または異なる身体位置におよび/または異なる免疫化経路によって別々に投与される別の抗原および/またはアジュバントを有する合成ナノキャリアと組み合わされ得る。
合成ナノキャリアの集団は、従来の薬剤混合方法を用いて、本発明に係る医薬剤形を形成するように組み合わされ得る。これらには、ナノキャリアの1つ以上のサブセットをそれぞれが含有する2つ以上の懸濁液が直接組み合わされるかまたは希釈剤を含む1つ以上の容器によって合わされる液−液混合が含まれる。また、合成ナノキャリアが、粉末形態で製造または貯蔵され得る際、2つ以上の粉末の再懸濁が共通の媒体中で行われ得るように粉末同士の乾式混合が行われ得る。ナノキャリアの特性およびそれらの相互作用ポテンシャルに応じて、1つまたは別の混合経路に与えられる利点があり得る。
合成ナノキャリアを含む典型的な組成物は、無機または有機緩衝液(例えば、リン酸の、炭酸の、酢酸の、またはクエン酸のナトリウム塩またはカリウム塩)およびpH調整剤(例えば、塩酸、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、クエン酸のまたは酢酸の塩、アミノ酸およびその塩)酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン9−10ノニルフェノール、デソキシコール酸ナトリウム)、溶液および/または冷凍/溶解安定剤(例えば、スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース)、浸透圧調整剤(例えば、塩または糖)、抗菌剤(例えば、安息香酸、フェノール、ゲンタマイシン)、消泡剤(例えば、ポリジメチルシロキサン)、保存剤(例えば、チメロサール、2−フェノキシエタノール、EDTA)、ポリマー安定剤および粘度調整剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー488、カルボキシメチルセルロース)および共溶媒(例えば、グリセリロール、ポリエチレングリコール、エタノール)を含み得る。
本発明に係る組成物は、薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて、合成ナノキャリアを含む。組成物は、有用な剤形に達するために従来の薬剤製造および配合技術を用いて作製され得る。本発明を実施する際に使用するのに好適な技術は、Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice,Edited by Edward L.Paul,Victor A.Atiemo−Obeng,and Suzanne M.Kresta,2004 John Wiley & Sons,Inc.;およびPharmaceutics:The Science of Dosage Form Design,2nd Ed.Edited by M.E.Auten,2001,Churchill Livingstoneに見出され得る。一実施形態において、合成ナノキャリアは、保存剤とともに注射するために滅菌生理食塩溶液中に懸濁される。
合成ナノキャリアの組成物は、任意の好適な方法で作製され得、本発明は、本明細書に記載される方法を用いて製造され得る組成物の使用に決して限定されないことを理解されたい。適切な方法の選択は、関連する特定の要素の特性に配慮することを必要とし得る。
ある実施形態において、合成ナノキャリアは、滅菌条件下で製造されるかまたは最終的に滅菌される。これにより、得られる組成物を確実に無菌かつ非感染性にすることができるため、非無菌組成物と比較した際に安全性が向上される。これは、特に、合成ナノキャリアを投与される被験体が、免疫不全を有するか、感染症に罹患しているか、および/または感染症に罹患しやすい場合、有益な安全対策を提供する。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、活性を失うことなく、長期間にわたって、製剤化手法に応じて懸濁液中にまたは凍結乾燥粉末として、凍結乾燥され、貯蔵され得る。
本発明の組成物は、皮下、鼻腔内、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、経粘膜、経粘膜、舌下、直腸、点眼、経肺、皮内、経真皮(transdermal)、経皮(transcutaneous)または皮内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって或いはこれらの経路の組合せによって投与され得る。投与経路は、吸入または経肺エアゾールによる投与も含む。エアゾール送達系を調製するための技術が、当業者に周知である(例えば、参照により援用される、Sciarra and Cutie,“Aerosols,” in Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th edition,1990,pp.1694−1712を参照されたい)。
剤形の投与量は、本発明に係る、様々な量の合成ナノキャリアの集団および様々な量のタンパク質および/またはアジュバントおよび/またはさらなる抗原を含有する。剤形中に存在する合成ナノキャリアおよび/またはタンパク質および/またはアジュバントおよび/またはさらなる抗原の量は、存在する要素の性質、達成される治療効果、および他のこのようなパラメータに応じて変更され得る。実施形態において、投与量決定試験が、合成ナノキャリアの集団の最適な治療量および剤形中に存在するタンパク質および/またはアジュバントおよび/またはさらなる抗原の量を確定するために行われ得る。実施形態において、合成ナノキャリアおよびタンパク質および/またはアジュバントおよび/またはさらなる抗原は、被験体への投与の際に、タンパク質および/またはさらなる抗原に対する免疫応答を生成するのに有効な量で剤形中に存在する。被験体における従来の投与量決定試験および技術を用いて免疫応答を生成するのに有効な量を決定することが可能であり得る。剤形は、様々な頻度で投与され得る。好ましい実施形態において、剤形の少なくとも1回の投与が、薬理学的に関連する応答を生成するのに十分である。より好ましい実施形態において、剤形の少なくとも2回の投与、少なくとも3回の投与、または少なくとも4回の投与が、薬理学的に関連する応答を確実にするのに用いられる。
本明細書に記載される組成物および方法は、免疫応答を誘導し、促進し、抑制し、調節し、指向し(direct)、または指向し直す(redirect)ために使用され得る。本明細書に記載される組成物および方法は、癌、感染症、代謝性疾患、変性疾患、非自己免疫性疾患、HIV、マラリヤ、B型肝炎または本明細書に提供される他の疾患および/または病態のいずれかなどの病態の診断、予防および/または治療に使用され得る。
感染症の例としては、以下に限定はされないが、エイズ、水疱瘡(水痘)、風邪、サイトメガロウイルス感染、コロラドダニ熱、デング熱、エボラ出血熱、手足口病、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、HPV、インフルエンザ(流感)、ラッサ熱、麻疹、マールブルグ出血熱、伝染性単核球症、おたふく風邪、ノロウイルス、ポリオウイルス感染症、進行性多巣性白質脳症、狂犬病、風疹、SARS、痘瘡(天然痘)、ウイルス性脳炎、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性髄膜炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱および黄熱病などのウイルス感染症;炭疽、細菌性髄膜炎、ボツリヌス中毒症、ブルセラ症、カンピロバクター感染症、猫ひっかき病、コレラ、ジフテリア、流行性発疹チフス、淋病、膿痂疹、レジオネラ症、らい病(ハンセン病)、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、類鼻疽、リウマチ熱、MRSA感染、ノカルジア症、百日咳(Pertussis)(百日咳(Whooping cough))、ペスト、肺炎球菌性肺炎、オウム病、Q熱、ロッキー山紅斑熱(RMSF)、サルモネラ症、猩紅熱、細菌性赤痢、梅毒、破傷風、トラコーマ、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフスおよび尿路感染症などの細菌感染症;アフリカトリパノソーマ症、アメーバ症、回虫症、バベシア症、シャーガス病、肝吸虫症、クリプトスポリジウム症、嚢虫症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、蟯虫症、肝蛭症、肥大吸虫症、フィラリア症、自由生活性アメーバ感染、ジアルジア症、顎口虫症、膜様条虫症、イソスポーラ症、黒熱病、リーシュマニア症、マラリヤ、メタゴニムス症、ハエ蛆症、オンコセルカ症、シラミ寄生症、蟯虫感染、疥癬、住血吸虫症、条虫症、トキソカラ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症(Trichinellosis)、トリヒナ症(Trichinosis)、鞭虫症、トリコモナス症およびトリパノソーマ症などの寄生生物による感染症;アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、足白癬(水虫)および頑癬などの真菌感染症;アルパース病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、クールーおよび変異型クロイツフェルト・ヤコブ病などのプリオン感染症が挙げられる。
癌の例としては、以下に限定はされないが、乳癌;胆道癌;膀胱癌;グリア芽腫および髄芽腫を含む脳腫瘍;子宮頸癌;絨毛腫;結腸癌;子宮内膜癌;食道癌;胃癌;急性リンパ性白血病および骨髄性白血病、例えば、B細胞CLLを含む血液学的腫瘍;T細胞急性リンパ性白血病/リンパ腫;ヘアリー細胞白血病;慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫;エイズ関連白血病および成人T細胞白血病/リンパ腫;ボーエン病およびパジェット病を含む上皮内腫瘍;肝臓癌;肺癌;ホジキン病およびリンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫;神経芽細胞腫;扁平上皮細胞癌を含む口腔癌;上皮細胞、間質細胞、胚細胞および間葉細胞から生じるものを含む卵巣癌;膵臓癌;前立腺癌;直腸癌;平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および骨肉腫を含む肉腫;黒色腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、基底細胞癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌;精上皮腫、非精上皮腫(奇形腫、絨毛腫)、間質性腫瘍、および胚細胞腫瘍などの胚腫瘍(germinal tumor)を含む精巣癌;甲状腺癌および髄様癌を含む甲状腺癌;および腺癌およびウィルムス腫瘍を含む腎臓癌が挙げられる。
代謝性疾患の例としては、以下に限定はされないが、炭水化物代謝、アミノ酸代謝、有機酸代謝、脂肪酸酸化およびミトコンドリア代謝、ポルフィリン代謝、プリンまたはピリミジン代謝、ステロイド代謝、リソソームミトコンドリア機能、ペルオキシソーム機能、リソソーム貯蔵の障害、尿素サイクル異常症(例えば、N−アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症、カルバミルリン酸合成酵素欠損症、オルニチンカルバミルトランスフェラーゼ欠損症、アルギニノコハク酸尿症、シトルリン血症、アルギナーゼ欠損症)、アミノ酸異常(例えば、非ケトン性高グリシン血症、チロシン血症(I型)、メープルシロップ尿症)、有機酸血症(例えば、イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、グルタル酸尿症I型、グルタル酸血症I型およびII型)、ミトコンドリア異常(例えば、カルボキシラーゼ欠損、ミトコンドリア筋症、乳酸アシドーシス(ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損)、先天性乳酸アシドーシス、ミトコンドリア呼吸鎖欠損、シスチン症、ゴーシェ病、ファブリー病、ポンペ病、ムコ多糖症I型、ムコ多糖症II型、ムコ多糖症VI型)が挙げられる。
変性疾患の例としては、以下に限定はされないが、間充織/中胚葉変性疾患、筋肉変性疾患、内皮変性疾患、神経変性疾患、変形性関節疾患(例えば、変形性関節症)、主なタイプの変性心疾患(例えば、冠動脈性心疾患、先天性心疾患、リウマチ性心疾患、狭心症)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レヴィ小体病、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症)、神経筋疾患(例えば、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、先天性筋障害、家族性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、または冠動脈疾患)が挙げられる。
本明細書に提供される合成ナノキャリアおよび/またはさらなる抗原を結合するためのタンパク質は、本明細書に提供される疾病または病態のいずれかに関連する抗原であり得る。これらとしては、癌、感染または感染症あるいは変性疾患または非自己免疫性疾患に関連する抗原が挙げられる。HIV、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染に関連する抗原も含まれる。
癌抗原の例としては、HER 2(p185)、CD20、CD33、GD3ガングリオシド、GD2ガングリオシド、癌胎児性抗原(CEA)、CD22、ミルクムチンコアタンパク質、TAG−72、ルイスA抗原、OV−TL3およびMOv18などの卵巣関連抗原、抗体9.2.27によって認識される高Mr黒色腫抗原、HMFG−2、SM−3、B72.3、PR5C5、PR4D2などが挙げられる。さらなる例としては、MAGE、MART−1/Melan−A、gp100、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)、FAP、シクロフィリンb、結腸直腸関連抗原(CRC)−−C017−1A/GA733、癌胎児性抗原(CEA)およびその免疫原性エピトープCAP−1およびCAP−2、etv6、aml1、前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、前立腺特異的抗原(PSA)およびその免疫原性エピトープPSA−1、PSA−2、およびPSA−3、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、T細胞受容体/CD3−ゼータ鎖、腫瘍抗原のMAGE−ファミリー(例えば、MAGE−IまたはMAGE−IIファミリー)(例えば、MAGE−A1、MAGE−A2、MAGE−A3、MAGE−A4、MAGE−A5、MAGE−A6、MAGE−A7、MAGE−A8、MAGE−A9、MAGE−A10、MAGE−A11、MAGE−A12、MAGE−Xp2(MAGE−B2)、MAGE−Xp3(MAGE−B3)、MAGE−Xp4(MAGE−B4)、MAGE−C1、MAGE−C2、MAGE−C3、MAGE−C4、MAGE−C5)、腫瘍抗原のGAGE−ファミリー(例えば、GAGE−1、GAGE−2、GAGE−3、GAGE−4、GAGE−5、GAGE−6、GAGE−7、GAGE−8、GAGE−9)、BAGE、RAGE、LAGE−1、NAG、GnT−V、MUM−1、CDK4、チロシナーゼ、p53、MUCファミリー、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α−フェトプロテイン、E−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニンおよびγ−カテニン、p120ctn、gp100Pmel117、PRAME、NY−ESO−1、cdc27、大腸腺腫様ポリポーシスタンパク質(APC)、ホドリン、コネキシン(Connexin)37、Ig−イディオタイプ、p15、gp75、GM2およびGD2ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質などのウイルス産物、腫瘍抗原のSmadファミリー、lmp−1、P1A、EBVコード核抗原(EBNA)−1、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、SSX−1、SSX−2(HOM−MEL−40)、SSX−1、SSX−4、SSX−5、SCP−1およびCT−7、CD20およびc−erbB−2が挙げられる。
別の実施形態において、感染または感染症に関連する抗原は、本明細書に提供される感染因子のいずれかに関連する。一実施形態において、感染因子は、アデノウイルス科(Adenoviridae)、ピコルナウイルス科(Picornaviridae)、ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、フラビウイルス科(Flaviviridae)、レトロウイルス科(Retroviridae)、オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)、パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)、パピローマウイルス科(Papillomaviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)、トガウイルス科(Togaviridae)またはパルボウイルス科(Parvoviridae)のウイルスである。さらに別の実施形態において、感染因子は、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、HIV、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタ肺炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、風疹ウイルス、ヒトボカウイルスまたはパルボウイルスB19である。さらに別の実施形態において、感染因子は、ボルデテラ属(Bordetella)、ボレリア属(Borrelia)、ブルセラ菌属(Brucella)、カンピロバクター属(Campylobacter)、クラミジア属(Chlamydia)およびクラミドフィラ属(Chlamydophila)、クロストリジウム属(Clostridium)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、エシェリキア属(Escherichia)、フランシセラ属(Francisella)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、レジオネラ属(Legionella)、レプトスピラ属(Leptospira)、リステリア属(Listeria)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、ナイセリア属(Neisseria)、シュードモナス属(Pseudomonas)、リケッチア属(Rickettsia)、サルモネラ属(Salmonella)、赤痢菌属(Shigella)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、レンサ球菌属(Streptococcus)、トレポネーマ属(Treponema)、ビブリオ属(Vibrio)またはエルシニア属(Yersinia)の細菌である。さらなる実施形態において、感染因子は、百日咳菌(Bordetella pertussis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ウシ流産菌(Brucella abortus)、イヌ流産菌(Brucella canis)、マルタ熱菌(Brucella melitensis)、ブタ流産菌(Brucella suis)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、クラミジア肺炎菌(Chlamydia pneumoniae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、オウム病クラミジア(Chlamydophila psittaci)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、大便レンサ球菌(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、大腸菌(Escherichia coli)、野兎病菌(Francisella tularensis)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、レプトスピラ・インタロガンス(Leptospira interrogans)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、らい菌(Mycobacterium leprae)、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコプラズマ肺炎菌(Mycoplasma pneumoniae)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、リケッチア・リケッチイ(Rickettsia rickettsii)、チフス菌(Salmonella typhi)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ソンネ赤痢菌(Shigella sonnei)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staphylococcus saprophyticus)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、コレラ菌(Vibrio cholerae)またはペスト菌(Yersinia pestis)である。別の実施形態において、感染因子は、カンジダ属(Candida)、アスペルギルス属(Aspergillus)、クリプトコッカス属(Cryptococcus)、ヒストプラスマ属(Histoplasma)、ニューモシスチス属(Pneumocystis)またはスタキボトリス属(Stachybotrys)の真菌である。さらに別の実施形態において、感染因子は、C.アルビカンス(C.albicans)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラブス(Aspergillus flavus)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、クリプトコッカス・ローレンティ(Cryptococcus laurentii)、クリプトコッカス・アルビダス(Cryptococcus albidus)、クリプトコッカス・ガッティ(Cryptococcus gattii)、ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、ニューモシスチス・イロヴェチ(Pneumocystis jirovecii)またはスタキボトリス・チャータラム(Stachybotrys chartarum)である。
さらに別の実施形態において、感染または感染症に関連する抗原は、VI、VII、E1A、E3−19K、52K、VP1、表面抗原、3Aタンパク質、カプシドタンパク質、ヌクレオカプシド、表面突起(surface projection)、膜貫通タンパク、UL6、UL18、UL35、UL38、UL19、早期抗原、カプシド抗原、Pp65、gB、p52、潜伏性核抗原−1、NS3、エンベロープタンパク質、エンベロープタンパク質E2ドメイン、gp120、p24、リポペプチドGag(17−35)、Gag(253−284)、Nef(66−97)、Nef(116−145)、Pol(325−355)、ノイラミニダーゼ、ヌクレオカプシドタンパク質、基質タンパク質、リンタンパク質、融合タンパク質、血球凝集素、赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ、糖タンパク質、E6、E7、エンベロープリポタンパク質または非構造タンパク質(NS)を含む抗原である。別の実施形態において、抗原は、百日咳毒素(PT)、線維状赤血球凝集素(FHA)、パータクチン(PRN)、線毛(FIM 2/3)、VlsE;DbpA、OspA、Hia、PrpA、MltA、L7/L12、D15、0187、VirJ、Mdh、AfuA、L7/L12、外膜タンパク質、LPS、抗原A型、抗原B型、抗原C型、抗原D型、抗原E型、FliC、FliD、Cwp84、α−トキシン、θ−トキシン、フルクトース1,6−二リン酸−アルドラーゼ(FBA)、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GPD)、ピルビン酸:フェレドキシンオキシドレダクターゼ(PFOR)、伸長因子−G(EF−G)、機能未知タンパク質(hypothetical protein)(HP)、Tトキシン、トキソイド抗原、莢膜多糖、タンパク質D、Mip、核タンパク質(NP)、RD1、PE35、PPE68、EsxA、EsxB、RD9、EsxV、Hsp70、リポ多糖、表面抗原、Sp1、Sp2、Sp3、グリセロホスホジエステルホスホジエステラーゼ、外膜タンパク質、シャペロン−アッシャータンパク質、莢膜タンパク質(F1)またはVタンパク質を含む。さらに別の実施形態において、抗原は、莢膜糖タンパク質、Yps3P、Hsp60、主要表面タンパク質、MsgC1、MsgC3、MsgC8、MsgC9またはSchS34を含む抗原である。
実施例1:合成ナノキャリア製剤ロット番号1
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コード3048)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および12.7% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約5,200DaのPLGA−R848を合成した。約5,000Daのニコチン末端PEGブロックおよび約19,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−ニコチンを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コード3048)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および12.7% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約5,200DaのPLGA−R848を合成した。約5,000Daのニコチン末端PEGブロックおよび約19,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−ニコチンを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
方法
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:10mMのリン酸緩衝液中20mg/mLのオボアルブミンタンパク質。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−ニコチン、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−ニコチン溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:10mMのリン酸緩衝液中20mg/mLのオボアルブミンタンパク質。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−ニコチン、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−ニコチン溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1および溶液2を用いて、一次(W1/O)エマルジョンをまず生成した。溶液1(0.2mL)および溶液2(1.0mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液3(2.0mL)を一次エマルジョンに加え、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて、30%の振幅で40秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、70mMのリン酸緩衝液(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、13,823gで1時間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20℃で冷凍貯蔵した。
実施例2:合成ナノキャリア製剤ロット番号2
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コード3048)から購入した。オボアルブミンペプチド323−339アミド酢酸塩を、Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street,Torrance CA 90505.製品コード4065609)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および12.7% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約5,200DaのPLGA−R848を合成した。約5,000Daのニコチン末端PEGブロックおよび約19,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−ニコチンを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コード3048)から購入した。オボアルブミンペプチド323−339アミド酢酸塩を、Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street,Torrance CA 90505.製品コード4065609)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および12.7% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約5,200DaのPLGA−R848を合成した。約5,000Daのニコチン末端PEGブロックおよび約19,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−ニコチンを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
方法
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1A:10mMのリン酸緩衝液中40mg/mLのオボアルブミンタンパク質。
溶液1B:希塩酸水溶液中40mg/mLのオボアルブミンペプチドアミド323−339。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−ニコチン、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−ニコチン溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1A:10mMのリン酸緩衝液中40mg/mLのオボアルブミンタンパク質。
溶液1B:希塩酸水溶液中40mg/mLのオボアルブミンペプチドアミド323−339。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−ニコチン、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−ニコチン溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1Aおよび溶液2を用いて、第1の一次(W1/O)エマルジョンを生成した。溶液1A(0.2mL)および溶液2(1.0mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。溶液1Bおよび溶液2を用いて、第2の一次(W1/O)エマルジョンを生成した。溶液1B(0.2mL)および溶液2(1.0mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。第2の一次エマルジョンの約1/2を、その圧力管から取り出して廃棄し、次に、第1の一次エマルジョンの1/2(0.500mL)を圧力管に加えて、約1mLの総体積中に2種の一次エマルジョンの1:1混合物を生成した。次に、溶液3(2.0mL)を一次エマルジョンに加え、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて、30%の振幅で40秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、70mMのリン酸緩衝液(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、13,823gで1時間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20℃で冷凍貯蔵した。
実施例3:合成ナノキャリア製剤ロット番号3
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コード3048)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および12.7% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約5,200DaのPLGA−R848を合成した。2,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約19,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コード3048)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および12.7% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約5,200DaのPLGA−R848を合成した。2,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約19,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
方法
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:10mMのリン酸緩衝液中20mg/mLのオボアルブミンタンパク質。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−OMe、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−OMe溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:10mMのリン酸緩衝液中20mg/mLのオボアルブミンタンパク質。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−OMe、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−OMe溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1および溶液2を用いて、一次(W1/O)エマルジョンをまず生成した。溶液1(0.2mL)および溶液2(1.0mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液3(2.0mL)を一次エマルジョンに加え、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて、30%の振幅で40秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、70mMのリン酸緩衝液(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、13,823gで1時間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20℃で冷凍貯蔵した。
実施例4:合成ナノキャリア製剤ロット番号4
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コード3048)から購入した。オボアルブミンペプチド323−339アミド酢酸塩を、Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street,Torrance CA 90505.製品コード4065609)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および12.7% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約5,200DaのPLGA−R848を合成した。2,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約19,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コード3048)から購入した。オボアルブミンペプチド323−339アミド酢酸塩を、Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street,Torrance CA 90505.製品コード4065609)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および12.7% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約5,200DaのPLGA−R848を合成した。2,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約19,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
方法
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1A:10mMのリン酸緩衝液中40mg/mLのオボアルブミンタンパク質。
溶液1B:希塩酸水溶液中40mg/mLのオボアルブミンペプチドアミド323−339。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−OMe、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−OMe溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1A:10mMのリン酸緩衝液中40mg/mLのオボアルブミンタンパク質。
溶液1B:希塩酸水溶液中40mg/mLのオボアルブミンペプチドアミド323−339。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−OMe、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−OMe溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1Aおよび溶液2を用いて、第1の一次(W1/O)エマルジョンを生成した。溶液1A(0.2mL)および溶液2(1.0mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。溶液1Bおよび溶液2を用いて、第2の一次(W1/O)エマルジョンを生成した。溶液1B(0.2mL)および溶液2(1.0mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。それぞれの0.6mLを第3のガラス圧力管に移すことによって、2種の一次エマルジョンを部分的に組み合わせて、約1.2mLの総体積の2種の一次エマルジョンの1:1混合物を生成した。次に、溶液3(2.0mL)を一次エマルジョンに加え、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて、30%の振幅で40秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、70mMのリン酸緩衝液(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、13,823gで1時間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20℃で冷凍貯蔵した。
実施例5:合成ナノキャリア製剤ロット番号5
材料
SIINFEKL(配列番号1)(オボアルブミンペプチド[257−264])を、Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street,Torrance CA 90505.製品コードH−4866)から購入した。オボアルブミンペプチド323−339アミド酢酸塩を、Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street,Torrance CA 90505.製品コード4065609)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および15% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約4,500DaのPLGA−R848を合成した。約5,000Daのニコチン末端PEGブロックおよび約17,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−ニコチンを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
材料
SIINFEKL(配列番号1)(オボアルブミンペプチド[257−264])を、Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street,Torrance CA 90505.製品コードH−4866)から購入した。オボアルブミンペプチド323−339アミド酢酸塩を、Bachem Americas Inc.(3132 Kashiwa Street,Torrance CA 90505.製品コード4065609)から購入した。3:1のラクチド対グリコリド比および15% w/wの共役R848含量を有するPLGAから作製された約4,500DaのPLGA−R848を合成した。約5,000Daのニコチン末端PEGブロックおよび約17,000DaのDL−PLAブロックを有するPLA−PEG−ニコチンを合成した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。ポリビニルアルコール(分子量=11,000〜31,000、87〜89%加水分解されたもの)を、J.T.Baker(パーツ番号U232−08)から購入した。
方法
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1A:DMSO中200mg/mLのSIINFEKL(配列番号1)。
溶液1B:希塩酸水溶液中20mg/mLのオボアルブミンペプチドアミド323−339。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−ニコチン、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−ニコチン溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1A:DMSO中200mg/mLのSIINFEKL(配列番号1)。
溶液1B:希塩酸水溶液中20mg/mLのオボアルブミンペプチドアミド323−339。
溶液2:ジクロロメタン中50mg/mLのPLGA−R848、25mg/mLのPLA−PEG−ニコチン、25mg/mlのPLA。100mg/mLの各ポリマーをジクロロメタンに別々に溶解させ、次に、2部のPLGA−R848溶液を1部の各PLA−PEG−ニコチン溶液およびPLA溶液に加えることによって溶液を混合することによって、溶液を調製した。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1Aおよび溶液2を用いて、第1の一次(S/O)エマルジョンを生成した。溶液1A(0.025mL)および溶液2(1.0mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。溶液1Bおよび第1の一次エマルジョンを用いて、一連の一次(W1/(S/O))エマルジョンを生成した。溶液1B(0.25mL)を、第1の一次エマルジョンを含む小型のガラス圧力管に加え、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液3(2.0mL)を一連の一次エマルジョンに加え、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて、30%の振幅で40秒間、超音波で分解することによって、二次((S+W1)/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、70mMのリン酸緩衝液(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、13,823gで1時間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20℃で冷凍貯蔵した。
実施例6:合成ナノキャリア組成物が、高い抗体力価および強力な抗原特異的CTL活性を生成する。
第3および第4の生体内(C57BL/6マウス)免疫化試験を行った。TLRアゴニスト(R848)および封入されたオボアルブミンタンパク質(OVA)を送達する上記のポリマーナノキャリア製剤(#3)を導入し、局所リンパおよび脾臓細胞からの高い抗体力価(例えば、約1e6の抗OVA IgG力価)および強力な抗原特異的CTL活性を生成した。
第3および第4の生体内(C57BL/6マウス)免疫化試験を行った。TLRアゴニスト(R848)および封入されたオボアルブミンタンパク質(OVA)を送達する上記のポリマーナノキャリア製剤(#3)を導入し、局所リンパおよび脾臓細胞からの高い抗体力価(例えば、約1e6の抗OVA IgG力価)および強力な抗原特異的CTL活性を生成した。
免疫化マウスを指示された日に採血し、試験血清の連続希釈法を用いた標準的なELISAで、オボアルブミンに対する抗体を測定した。ビオチン化ヤギ抗マウスIgを、検出抗体として使用した(BD Biosciences,San Diego,CA)。滴定曲線に基づいて、EC50を決定した。CTL活性を以下のように測定した。ナノキャリア製剤またはタンパク質対照の最後の注入(皮下(s.c.)、または鼻腔内(i.n.))の4〜5日後、流入領域リンパ節(LN)を取り出して、コラゲナーゼで処理し、均質化し、洗浄し、10〜100単位/mlのIL−2を用いて4〜5日間インキュベートした。次に、得られた細胞集団を計数し、細胞毒性アッセイにおいてエフェクター細胞として使用した。SIINFEKL(配列番号1)ペプチドでパルスされた同系EL−4細胞またはEG.7−OVA細胞(オボアルブミンで安定的にトランスフェクトされた)が、バックグラウンド対照を提供する無傷EL−4細胞とともに標的として用いられた。製造業者の勧告にしたがって、CytoTox−ONE(商標)Homogenuous Membrane Integrity Assay(Promega,Madison,WI)を用いて、24時間(37℃)にわたって、様々なエフェクター:標的比における細胞毒性を測定した。
実施例7:合成ナノキャリア製剤ロット番号6
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。ロット番号PGS 16−52。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。1H−NMRによる約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロック(21kDaのMn)を有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール5−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、4.3〜5.7mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027.パーツ番号1.41354)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。ロット番号PGS 16−52。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。1H−NMRによる約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロック(21kDaのMn)を有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール5−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、4.3〜5.7mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027.パーツ番号1.41354)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
方法
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:20mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード(chemical fume hood)中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−R848を溶解させることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:20mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード(chemical fume hood)中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−R848を溶解させることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
このロットを二通り調製し、次に、洗浄後に組み合わせた。溶液1〜4を混合することによって、一次(W1/O)エマルジョンをまず生成した。溶液1(0.2mL)、溶液2(0.50mL)、溶液3(0.25mL)および溶液4(0.25mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液5(2.0mL)を一次エマルジョンに加え、ボルテックスして粗分散体を生成し、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて、30%の振幅で60秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、溶液6(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、21,000rcfで45分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
実施例8:合成ナノキャリア製剤ロット番号7
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。ロット番号PGS 16−52。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。1H−NMRによる約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロック(21kDaのMn)を有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール5−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、4.3〜5.7mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027.パーツ番号1.41354)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。ロット番号PGS 16−52。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。1H−NMRによる約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロック(21kDaのMn)を有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール5−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、4.3〜5.7mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027.パーツ番号1.41354)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
方法
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:5mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−R848を溶解させることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:5mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−R848を溶解させることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
このロットを二通り調製し、次に、洗浄後に組み合わせた。溶液1〜4を混合することによって、一次(W1/O)エマルジョンをまず生成した。溶液1(0.2mL)、溶液2(0.50mL)、溶液3(0.25mL)および溶液4(0.25mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液5(2.0mL)を一次エマルジョンに加え、ボルテックスして粗分散体を生成し、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて、30%の振幅で60秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、溶液6(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、21,000rcfで45分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
実施例9:合成ナノキャリア製剤ロット番号8
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。1H−NMRによる約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロック(21kDaのMn)を有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール5−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、4.3〜5.7mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027.パーツ番号1.41354)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
材料
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。0.21dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。1H−NMRによる約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロック(21kDaのMn)を有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール5−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、4.3〜5.7mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027.パーツ番号1.41354)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
方法
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:20mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−R848を溶解させることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:20mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−R848を溶解させることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中、100mM中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
このロットを二通り調製し、次に、洗浄後に組み合わせた。溶液1〜4を混合することによって、一次(W1/O)エマルジョンをまず生成した。溶液1(0.2mL)、溶液2(0.50mL)、溶液3(0.25mL)および溶液4(0.25mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液5(2.0mL)を一次エマルジョンに加え、ボルテックスして粗分散体を生成し、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて、30%の振幅で60秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、溶液6(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、21,000rcfで45分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
実施例10:合成ナノキャリア組成物が、高い抗体力価および強力な抗原特異的CTL活性を生成する。
R848およびOVAを送達する合成ナノキャリアは、中央(脾臓)OVA特異的CTL応答の生成、また、同程度に強力な(またはより強力な)OVA特異的体液性応答の生成において、高用量のPS−CpGおよび6倍高い投与量の遊離OVAからなる陽性比較対照と同程度に良好であった。
R848およびOVAを送達する合成ナノキャリアは、中央(脾臓)OVA特異的CTL応答の生成、また、同程度に強力な(またはより強力な)OVA特異的体液性応答の生成において、高用量のPS−CpGおよび6倍高い投与量の遊離OVAからなる陽性比較対照と同程度に良好であった。
ナノキャリア製剤または対照の皮下注入の4〜5日後、流入領域リンパ節(LN)を取り出して、コラゲナーゼで処理し、均質化し、洗浄し、10〜100単位/mlのIL−2を用いて4〜5日間インキュベートした。次に、得られた細胞集団を計数し、細胞毒性アッセイにおいてエフェクター細胞として使用した。SIINFEKL(配列番号1)ペプチドでパルスされた同系EL−4細胞またはEG.7−OVA細胞(オボアルブミンで安定的にトランスフェクトされた)が、バックグラウンド対照を提供する無傷EL−4細胞とともに標的として用いられた。製造業者の勧告にしたがって、CytoTox−ONE(商標)Homogenuous Membrane Integrity Assay(Promega,Madison,WI)を用いて、24時間(37℃)にわたって、様々なエフェクター:標的比における細胞毒性を測定した。
実施例11:NC−OVA+NC−R848混合物の単回投与後のナノキャリアで封入された抗原に対する体液性および細胞免疫応答の発現の測定
材料−ロット番号9
3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848(S−205)、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。0.19dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約28,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード100 DL mPEG 5000 5CE)から購入した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
材料−ロット番号9
3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848(S−205)、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。0.19dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約28,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード100 DL mPEG 5000 5CE)から購入した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
方法−ロット番号9
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:PLGA−R848、PLA、およびPLA−PEG−OMe粉末を、2:1:1の重量比で量り分けて、次に、混合されたポリマーをジクロロメタンに溶解させて、1mL当たり100mgの総ポリマー濃度を得ることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液2:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中35mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:PLGA−R848、PLA、およびPLA−PEG−OMe粉末を、2:1:1の重量比で量り分けて、次に、混合されたポリマーをジクロロメタンに溶解させて、1mL当たり100mgの総ポリマー濃度を得ることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液2:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中35mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液1および2を混合し、次に、微細エマルジョンの前に粗エマルジョンを生成することによって、O/Wエマルジョンを生成した。18G乳化針(emulsification needle)に10回通すことによって、溶液1(2mL)を、溶液2(8mL)で粗く乳化した。粗エマルジョンを、事前に準備され(primed)かつ氷水で冷却された高圧ホモジナイザー(Microfluidics LV1)中に充填し、5000psiで3回通すことによって、微細エマルジョンを作製した。微細O/Wエマルジョンを、1倍のPBS(60mL)を含む開いた100mLのビーカーに加え、2時間超にわたって室温で撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、75,600rcfで35分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。ナノキャリアの形成プロセスを、同じ規模の1倍または2倍でさらに3回繰り返した。4つの懸濁液を組み合わせて、次に、0.22μmのPESシリンジフィルタに通してろ過し、次に、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
材料−ロット番号10
3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848(S−205)、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。0.19dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約28,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード100 DL mPEG 5000 5CE)から購入した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
3:1のラクチド対グリコリド比および8.5% w/wの共役レシキモド含量を有するPLGAから作製された約7,800DaのPLGA−R848(S−205)、ポリ−D/L−ラクチド−コ−グリコリド、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールアミドを、Princeton Global Synthesis(300 George Patterson Drive #206,Bristol,PA 19007)においてカスタム製造した。0.19dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード100 DL 2A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約28,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード100 DL mPEG 5000 5CE)から購入した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
方法−ロット番号10
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−R848を溶解させることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−R848を溶解させることによって、PLGA−R848を調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液1〜4を混合し、微細エマルジョンの前に粗エマルジョンを生成することによって、一次(O/W)エマルジョンを生成した。溶液1(1mL)、溶液2(0.5mL)、および溶液3(0.5mL)をまず組み合わせて、次に、50mLのビーカー中で、350rpmで2分間、一緒に撹拌することによっておよび繰り返しのピペット操作によって、溶液4(8mL)で粗く乳化した。粗エマルジョンを事前に準備された高圧ホモジナイザー(Microfluidics LV1)中に充填し、5000psiで3回通すことによって、微細エマルジョンを作製した。微細なO/Wエマルジョンを、1倍のPBS(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、2時間超にわたって室温で撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、75,600rcfで35分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。次に、ナノキャリア懸濁液を、0.22μmのPESシリンジフィルタに通してろ過し、次に、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
材料−ロット番号11
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。75%のラクチドおよび25%のグリコリド含量ならびに0.24dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード7525 DLG 2.5A)から購入した。0.2dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード100 DL 2A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。75%のラクチドおよび25%のグリコリド含量ならびに0.24dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード7525 DLG 2.5A)から購入した。0.2dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード100 DL 2A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
方法−ロット番号11
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:50mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:PLGA、PLA、およびPLA−PEG−OMeを、2:1:1の重量比で量り分け、化学ヒュームフード中でジクロロメタンに溶解させて、1mL当たり100mgの最終的な総ポリマー濃度を得た。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:50mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:PLGA、PLA、およびPLA−PEG−OMeを、2:1:1の重量比で量り分け、化学ヒュームフード中でジクロロメタンに溶解させて、1mL当たり100mgの最終的な総ポリマー濃度を得た。
溶液3:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液4:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1および2を混合することによって、一次(W1/O)エマルジョンをまず生成した。溶液1(66mL)および溶液2(264mL)を組み合わせて、1Lのビーカー中でオーバーヘッド型ミキサーを用いて粗エマルジョンへと形成した。粗エマルジョンを、特注の温度制御された均質化容器に移し、高せん断ローター・ステーターを用いて均質化した。次に、一次エマルジョンの1/2を330mLの溶液3を含むビーカーに移し、オーバーヘッド型ミキサーで混合することによって、粗製の二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。次に、粗製の二次エマルジョンを、特注の均質化容器に戻し、高せん断を用いて均質化して微細エマルジョンにした。次に、二次エマルジョンを、溶液4(3.2L)を含むパージされた6Lの容器に加え、室温で一晩振とうして、蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、75,600rcfで35分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの部分(それぞれ30mL)を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、目標のナノキャリア濃度を得るために、ペレットを1倍のPBSに再懸濁させた。懸濁液をろ過し、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
C57BL/6雌マウス(2〜3匹/群)を、(各マウスにつき)4.3μgのR848および6.2μgのOVAを含有する100μgのNC−OVAと100μgのNC−R848との混合物によって、1回免疫化した。ナノキャリアの接種の4日後、7日後、10日後および14日後の時点で、マウスを採血し、OVAに対するその抗体(IgG)力価をELISAによって決定した。さらに、同じ時点で、OVAの優性CTLエピトープを示すペプチド(SIINFEKL(配列番号1))によってパルスされ、かつCSFEによって示差的に(differentially)標識された同系脾細胞を、マウスに注射(静脈内)した。翌日、免疫化マウスから脾細胞を採取し、FACSによって分析し、各動物における特異的細胞毒性を、PBSを注射された(投薬されていない)動物における基本的な細胞毒性レベルと比較した(%=100×[1−RRnaive/RRimm])。
NC−OVA+NC−R848による単回の免疫化により、細胞免疫応答および体液性免疫応答が迅速に誘導され、細胞免疫応答は、注射の4日後の早さで検出され、その後、7日目にピークがあり、少なくとも10日間持続し、体液性免疫応答は、注射の7日後に検出され、接種の10日後の時点で実質的なレベルに達した。
実施例12:CpGおよびOVAを送達する合成ナノキャリア
材料−ロット番号12
ナトリウム対イオンを有する、ヌクレオチド配列5’−TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT−3’(配列番号2)を有するホスホジエステル骨格を有するPO−1826 DNAオリゴヌクレオチドを、Oligo Factory(120 Jeffrey Avenue,Holliston,MA 01746)から購入した。54%のラクチドおよび46%のグリコリド含量ならびに0.24dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード5050 DLG 2.5A)から購入した。約2,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約88,000Daの75%のラクチド/25%のグリコリドPLGAブロックを有するPLGA−PEG−OMeブロックコポリマーを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード7525 DLG PEG 2000 7E−P)から購入した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
材料−ロット番号12
ナトリウム対イオンを有する、ヌクレオチド配列5’−TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT−3’(配列番号2)を有するホスホジエステル骨格を有するPO−1826 DNAオリゴヌクレオチドを、Oligo Factory(120 Jeffrey Avenue,Holliston,MA 01746)から購入した。54%のラクチドおよび46%のグリコリド含量ならびに0.24dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード5050 DLG 2.5A)から購入した。約2,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約88,000Daの75%のラクチド/25%のグリコリドPLGAブロックを有するPLGA−PEG−OMeブロックコポリマーを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード7525 DLG PEG 2000 7E−P)から購入した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
方法−ロット番号12
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:エンドトキシンを含まない水1mL当たり250mgのコール酸Naを含有する水溶液1mL当たり40mgを溶解させることによって、PO−1826を調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLGA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液5:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:エンドトキシンを含まない水1mL当たり250mgのコール酸Naを含有する水溶液1mL当たり40mgを溶解させることによって、PO−1826を調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLGA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液5:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1〜3を混合し、微細エマルジョンの前に粗エマルジョンを生成することによって、一次(W/O)エマルジョンを生成した。溶液1(0.2mL)、溶液2(0.5mL)、および溶液3(0.5mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、繰り返しのピペット操作によって粗く乳化し、Branson Digital Sonifier 250を用いて、氷浴上で50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液4(3.0mL)を一次エマルジョンに加え、ボルテックスして、粗分散体を生成し、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて氷浴上で30%の振幅で60秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。微細W1/O/W2エマルジョンを、70mMのリン酸緩衝液(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌し、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、21,000rcfで90分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。次に、ナノキャリア懸濁液を、0.22μmのPESシリンジフィルタに通してろ過し、濃度が測定されるまで冷蔵貯蔵し、次に、濃度を調整し、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
材料−ロット番号13
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。75%のラクチドおよび25%のグリコリド含量ならびに0.2dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード7525 DLG 2A)から購入した。1H−NMRによる約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロック(21kDaのMn)を有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701)から購入した。製品コードLS003054。75%のラクチドおよび25%のグリコリド含量ならびに0.2dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード7525 DLG 2A)から購入した。1H−NMRによる約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロック(21kDaのMn)を有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)。Mediatech Inc.製(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)。製品コード21−040−CV。
方法−ロット番号13
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:50mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液5:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:50mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液4:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液5:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1〜3を混合することによって、一次(W1/O)エマルジョンをまず生成した。溶液1(0.2mL)、溶液2(0.75mL)、および溶液3(0.25mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、氷浴上で50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液4(3.0mL)を一次エマルジョンに加え、ボルテックスして、粗分散体を生成し、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて氷浴上で30%の振幅で60秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、溶液5(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌し、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、21,000rcfで130分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
材料−ロット番号14
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コードLS003054)から購入した。76%のラクチドおよび24%のグリコリド含量ならびに0.69dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード7525 DLG 7A)から購入した。0.22dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード100 DL 2A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)を、Mediatech Inc.(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)から購入した。製品コード21−040−CV。
オボアルブミンタンパク質を、Worthington Biochemical Corporation(730 Vassar Avenue,Lakewood,NJ 08701.製品コードLS003054)から購入した。76%のラクチドおよび24%のグリコリド含量ならびに0.69dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード7525 DLG 7A)から購入した。0.22dL/gの固有粘度を有するPLAを、SurModics Pharmaceuticals(製品コード100 DL 2A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)を、Mediatech Inc.(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109)から購入した。製品コード21−040−CV。
方法−ロット番号14
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:50mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:50mg/mLのオボアルブミンタンパク質を、室温で1倍のPBS中で調製した。
溶液2:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLAを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLA−PEG−OMeを調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1〜4を混合することによって、一次(W1/O)エマルジョンをまず生成した。溶液1(0.2mL)、溶液2(0.5mL)、溶液3(0.25mL)および溶液4(0.25mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、Branson Digital Sonifier 250を用いて、氷浴上で50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液5(3.0mL)を一次エマルジョンに加え、ボルテックスして、粗分散体を生成し、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて氷浴上で30%の振幅で60秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。二次エマルジョンを、溶液6(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、25,600rcfで45分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。懸濁液を、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
材料−ロット番号15
ナトリウム対イオンを有する、ヌクレオチド配列5’−TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT−3’(配列番号2)を有するホスホジエステル骨格を有するPO−1826 DNAオリゴヌクレオチドを、Oligo Factory(120 Jeffrey Avenue,Holliston,MA 01746)から購入した。54%のラクチドおよび46%のグリコリド含量ならびに0.24dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード5050 DLG 2.5A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。コール酸Naを、Sigma Aldrich LLC.(3050 Spruce St.St.Louis,MO 6310.製品コードC6445−100G)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)を、Mediatech Inc.(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109.製品コード21−040−CV)から購入した。
ナトリウム対イオンを有する、ヌクレオチド配列5’−TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT−3’(配列番号2)を有するホスホジエステル骨格を有するPO−1826 DNAオリゴヌクレオチドを、Oligo Factory(120 Jeffrey Avenue,Holliston,MA 01746)から購入した。54%のラクチドおよび46%のグリコリド含量ならびに0.24dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード5050 DLG 2.5A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。コール酸Naを、Sigma Aldrich LLC.(3050 Spruce St.St.Louis,MO 6310.製品コードC6445−100G)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)を、Mediatech Inc.(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109.製品コード21−040−CV)から購入した。
方法−ロット番号15
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:エンドトキシンを含まない水1mL当たり150mgのKClを含有する水溶液1mL当たり40mgを溶解させることによって、PO−1826を調製した。
溶液2:室温で1mLの1倍のPBS当たり200mgの乾燥粉末を溶解させることによって、コール酸Naを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLGA−PEG−OMeを調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:エンドトキシンを含まない水1mL当たり150mgのKClを含有する水溶液1mL当たり40mgを溶解させることによって、PO−1826を調製した。
溶液2:室温で1mLの1倍のPBS当たり200mgの乾燥粉末を溶解させることによって、コール酸Naを調製した。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLGA−PEG−OMeを調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中50mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1〜4を混合し、微細エマルジョンの前に粗エマルジョンを生成することによって、一次(W/O)エマルジョンを生成した。溶液1(0.25mL)、溶液2(0.25mL)、溶液3(0.5mL)、および溶液4(0.5mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、繰り返しのピペット操作によって粗く乳化し、Branson Digital Sonifier 250を用いて、氷浴上で50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液5(3.0mL)を一次エマルジョンに加え、ボルテックスして粗分散体を生成し、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて氷浴上で30%の振幅で60秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。微細W1/O/W2エマルジョンを、70mMのリン酸緩衝液(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌し、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、21,000rcfで90分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。次に、ナノキャリア懸濁液を、濃度が測定されるまで冷蔵貯蔵し、次に、濃度を調整し、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
材料−ロット番号16
ナトリウム対イオンを有する、ヌクレオチド配列5’−TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT−3’(配列番号2)を有するホスホジエステル骨格を有するPO−1826 DNAオリゴヌクレオチドを、Oligo Factory(120 Jeffrey Avenue,Holliston,MA 01746)から購入した。54%のラクチドおよび46%のグリコリド含量ならびに0.24dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード5050 DLG 2.5A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)を、Mediatech Inc.(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109.製品コード21−040−CV)から購入した。
ナトリウム対イオンを有する、ヌクレオチド配列5’−TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT−3’(配列番号2)を有するホスホジエステル骨格を有するPO−1826 DNAオリゴヌクレオチドを、Oligo Factory(120 Jeffrey Avenue,Holliston,MA 01746)から購入した。54%のラクチドおよび46%のグリコリド含量ならびに0.24dL/gの固有粘度を有するPLGAを、SurModics Pharmaceuticals(756 Tom Martin Drive,Birmingham,AL 35211.製品コード5050 DLG 2.5A)から購入した。約5,000Daのメチルエーテル末端PEGブロックおよび約21,000DaのPLAブロックを有するPLA−PEG−OMeブロックコポリマーを合成した。EMPROVE(登録商標)ポリビニルアルコール4−88、USP(85〜89%加水分解されたもの、3.4〜4.6mPa.sの粘度)を、EMD Chemicals Inc.(480 South Democrat Road Gibbstown,NJ 08027)から購入した。1倍のリン酸緩衝生理食塩水(1倍のPBS)を、Mediatech Inc.(9345 Discovery Blvd.Manassas,VA 20109.製品コード21−040−CV)から購入した。
方法−ロット番号16
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:エンドトキシンを含まない水1mL当たり150mgのKClを含有する水溶液1mL当たり40mgを溶解させることによって、PO−1826を調製した。
溶液2:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中100mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLGA−PEG−OMeを調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中100mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液を以下のとおりに調製した:
溶液1:エンドトキシンを含まない水1mL当たり150mgのKClを含有する水溶液1mL当たり40mgを溶解させることによって、PO−1826を調製した。
溶液2:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中100mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液3:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGAを溶解させることによって、PLGAを調製した。
溶液4:化学ヒュームフード中で、1mLのジクロロメタン当たり100mgのPLGA−PEG−OMeを溶解させることによって、PLGA−PEG−OMeを調製した。
溶液5:100mMのリン酸緩衝液(pH8)中100mg/mLのポリビニルアルコール。
溶液6:70mMのリン酸緩衝液(pH8)。
溶液1〜4を混合し、微細エマルジョンの前に粗エマルジョンを生成することによって、一次(W/O)エマルジョンを生成した。溶液1(0.25mL)、溶液2(0.25mL)、溶液3(0.5mL)、および溶液4(0.5mL)を、小型のガラス圧力管中で組み合わせて、繰り返しのピペット操作によって粗く乳化し、Branson Digital Sonifier 250を用いて、氷浴上で50%の振幅で40秒間、超音波で分解した。次に、溶液5(3.0mL)を一次エマルジョンに加え、ボルテックスして、粗分散体を生成し、次に、Branson Digital Sonifier 250を用いて氷浴上で30%の振幅で60秒間、超音波で分解することによって、二次(W1/O/W2)エマルジョンを形成した。微細W1/O/W2エマルジョンを、70mMのリン酸緩衝液(30mL)を含む開いた50mLのビーカーに加え、室温で2時間撹拌し、ジクロロメタンを蒸発させ、懸濁液中にナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、21,000rcfで90分間回転させ、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、懸濁されたナノキャリアの一部を洗浄した。この洗浄手順を繰り返し、次に、ポリマー基準で10mg/mLの公称濃度を有するナノキャリア懸濁液を得るために、ペレットを、1倍のPBSに再懸濁させた。次に、ナノキャリア懸濁液を、濃度が測定されるまで冷蔵貯蔵し、次に、濃度を調整し、使用まで−20Cで冷凍貯蔵した。
CpGおよびOVAを送達する合成ナノキャリアは、迅速な抗体誘導能力の点で、遊離高用量CpGおよびOVA(遊離CpGおよび遊離OVAを両方とも5倍高い投与量で使用した)より優れており、局所的および全身的抗原特異的CTLの誘導の点で、同じ高用量の遊離CpGおよび遊離OVAと同程度に良好であるかまたはより優れていた。
5倍過剰の遊離CpGおよびOVAによる免疫化と並行して、ナノキャリアで組み込まれたCpG(ODN 1826)およびOVAの3つの組合せによって、3匹の動物の群(C57BL/6マウス、雌)を免疫化した(プライム−ブースト、0日目および10日目;後肢に皮下投与)。NC−CpGの3つの異なる製剤を、NC−OVAの同じ製剤とともに使用した(詳細については表13を参照)。2回目の免疫化の4日後の時点で、動物を殺処分し、その血清、流入領域(膝窩)リンパ節(LN)および脾臓を採取した。免疫化マウスからの血清を、オボアルブミンに対する抗体力価を決定するのに使用した。この抗体力価は、試験血清の連続希釈法を用いた標準的なELISAで測定した。ビオチン化ヤギ抗マウスIgを、検出抗体として使用した(BD Biosciences,San Diego,CA)。滴定曲線に基づいて、EC50を決定した。NC−OVAと組み合わされた全てのNC−CpG製剤が、5倍高い投与量の遊離CpGおよびOVAより30倍超高い、OVAに対する早期の抗体応答を誘導した。
並行して、FACS分析によって、流入領域LN(局所的に)または脾臓(全身的に)におけるOVA特異的CTLの誘導を、生体外で評価した(インビトロでの増殖(expansion)なし)。簡潔に述べると、両方の組織をコラゲナーゼで処理し、均質化し、洗浄し、Trypan色素排除(Countess,Invitrogen,CA,USA)を用いて細胞を計数し、表面CD8(T細胞マーカー)、CD19(B細胞マーカー)およびMHCクラスI拘束性免疫優勢OVA由来ペプチドSIINFEKL(配列番号1)に特異的なT細胞受容体(TCR)を認識することが可能な蛍光色素と結合される抗体またはMHCクラスI拘束性五量体で標識した。次に、異なる(differential)細胞集団を、FACSによって分析し、それらの細胞は、CD8発現(CD8+)を示し、CD19発現(CD19−)を示さず、かつOVA特異的CTLの主な種を示すと考えられるMHCクラスI複合体化SIINFEKL(配列番号1)(SIINFEKL+(配列番号1))に結合されていた。使用されるNC−CpG製剤の少なくとも1つは、NC−OVAと結合された場合、5倍多い量の遊離CpGおよびOVAと比べて、短期CTLを局所的におよび全身的に生成する同等またはより高い能力を有する。注目すべきことに、異なるNC−CpG製剤は、ナノキャリアで組み込まれたオボアルブミン抗原に対する局所的CTL応答または全身的CTL応答のいずれかの誘導に特に有益であった。
さらにまた、免疫化された動物からの精製された脾細胞を、マイトマイシンで処理されたEG.7−OVA細胞(オボアルブミンで安定的にトランスフェクトされた同系細胞)で刺激することによって、インビトロで増殖させた(100u/mLのIL−2)。これにより、OVA特異的CD8+細胞の優先的な増殖が引き起こされるはずである。インビトロでのインキュベーションの11日目に、増殖された培養物を、上述されるように標識し、FACSによって分析した。試験された全てのNC−CpG製剤は、5倍の投与量の遊離CpGおよびOVAによって誘導されるより高い増殖能力で、Ag特異的CTLの誘導を引き起こした。注目すべきことに、1つのCpG製剤(NC−CpG)は、CTL増殖について特に強力な能力を有しており、もう一方(NC−CpG)は、生体外で分析される場合およびインビトロでの増殖時の両方で、遊離高用量CpGおよびOVAによる全身的CTL誘導レベルを超えた。
Claims (52)
- 第1のタンパク質に対する体液性および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)免疫応答を必要とする被験体を同定する工程と、
前記第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物を、前記被験体に投与する工程と
を含む方法であって;
前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である方法。 - 第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む方法であって;
前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法であり、前記組成物が、ワクチン接種計画にしたがって投与される方法。 - 第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む方法であって;
前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法であり、前記組成物が、一人以上の被験体における前記第1のタンパク質に特異的な体液性およびCTL免疫応答をもたらすことが既に示されたプロトコルにしたがって投与される方法。 - 前記第1のタンパク質に対する体液性および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)免疫応答を必要とする被験体を同定する工程をさらに含む、請求項2または3に記載の方法。
- 前記組成物が、ワクチン接種計画にしたがって投与される、請求項1または3に記載の方法。
- 前記組成物が、一人以上の被験体における前記第1のタンパク質に特異的な体液性およびCTL免疫応答をもたらすことが既に示されたプロトコルにしたがって投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記組成物が、前記第1のタンパク質に対する体液性およびCTL免疫応答を生成するのに有効な量で投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、1つ以上のアジュバントをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ以上のアジュバントを投与する工程をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアジュバントが、パターン認識受容体の刺激薬またはアゴニスト、無機塩、ミョウバン、腸内細菌のモノホスホリル脂質A(MPL)、MPL(登録商標)(AS04)と組み合わされたミョウバン、AS15、サポニン、QS−21、Quil−A、ISCOM、ISCOMATRIX(商標)、MF59(商標)、Montanide(登録商標)ISA 51、Montanide(登録商標)ISA 720、AS02、リポソームおよびリポソーム製剤、AS01、合成されたまたは特異的に調製された微粒子およびマイクロキャリア、淋菌(N.gonorrheae)またはクラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)の細菌由来の外膜小胞、キトサン粒子、デポー形成剤、Pluronic(登録商標)ブロックコポリマー、特異的に修飾または調製されたペプチド、ムラミルジペプチド、アミノアルキルグルコサミニド4−ホスフェート、RC529、細菌トキソイド、毒素フラグメント、Toll様受容体2、3、4、5、7、8、9および/またはそれらの組合せのアゴニスト;アデニン誘導体;免疫刺激性DNA;免疫刺激性RNA;イミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、6,7−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、1,2−架橋イミダゾキノリンアミン;イミキモド;レシキモド;DC表面分子CD40のためのアゴニスト;I型インターフェロン;ポリI:C;細菌性リポ多糖(LPS);VSV−G;HMGB−1;フラジェリンまたはその一部もしくは誘導体;CpGを含む免疫刺激性DNA分子;壊死細胞から放出される炎症誘発性刺激;尿酸結晶;補体カスケードの活性化成分;免疫複合体の活性化成分;補体受容体アゴニスト;サイトカイン;またはサイトカイン受容体アゴニストを含む、請求項8または9に記載の方法。
- 前記1つ以上のアジュバントが、Toll様受容体2、3、4、7、8または9のアゴニストを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記1つ以上のアジュバントが、イミダゾキノリンまたはオキソアデニンを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記イミダゾキノリンが、レシキモドまたはイミキモドを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記1つ以上のアジュバントが、合成ナノキャリアの前記集団の前記合成ナノキャリアに結合される、請求項8〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、合成ナノキャリアの別の集団をさらに含み、または前記方法が、合成ナノキャリアの別の集団を投与する工程をさらに含み、前記1つ以上のアジュバントが、合成ナノキャリアの前記別の集団の前記合成ナノキャリアに結合される、請求項8〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアジュバントが、合成ナノキャリアに結合されない、請求項8〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、1つ以上のさらなる抗原をさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ以上のさらなる抗原を投与する工程をさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる抗原が、第2のタンパク質を含む、請求項17または18に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる抗原が、体液性エピトープおよび/またはMHCクラスI拘束性エピトープを含む、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる抗原が、体液性エピトープおよびMHCクラスI拘束性エピトープを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる抗原が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含む、請求項20または21に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる抗原が、前記合成ナノキャリアに結合される、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、合成ナノキャリアの別の集団をさらに含み、または前記方法が、合成ナノキャリアの別の集団を投与する工程をさらに含み、前記1つ以上のさらなる抗原が、合成ナノキャリアの前記別の集団の前記合成ナノキャリアに結合される、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる抗原が、合成ナノキャリアに結合されない、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記合成ナノキャリアおよび/または他の合成ナノキャリアが、ポリマーナノ粒子、金属ナノ粒子、デンドリマー、バッキーボール、ナノワイヤ、ウイルス様粒子またはペプチドもしくはタンパク質粒子を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記合成ナノキャリアおよび/または他の合成ナノキャリアが、1つ以上のポリマーを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上のポリマーが、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリケタール、多糖、ポリエチルオキサゾリンまたはポリエチレンイミンを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記1つ以上のポリマーが、ポリエステルを含む、請求項27または28に記載の方法。
- 前記ポリエステルが、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)またはポリカプロラクトンを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記ポリエステルが、ポリエーテルに結合される、請求項29または30に記載の方法。
- 前記ポリエーテルが、ポリエチレングリコールを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記第1のタンパク質および/または1つ以上のさらなる抗原が、癌、感染または感染症、非自己免疫性または変性疾患、HIV、マラリヤ、リーシュマニア、ヒトフィロウイルス、トガウイルス、アルファウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フラビウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトインフルエンザA型ウイルス、B型肝炎またはC型肝炎に関連する抗原である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、癌、感染または感染症あるいは非自己免疫性または変性疾患に罹患しているかまたは罹患するリスクがある、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、HIV、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染に罹患しているかまたは罹患するリスクがある、請求項34に記載の方法。
- 生成される前記体液性およびCTL免疫応答が、臨床的に有効である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液性およびCTL免疫応答が、前記被験体における癌、感染または感染症あるいは非自己免疫性または変性疾患を治療または予防するのに有効である、請求項36に記載の方法。
- 前記体液性およびCTL免疫応答が、HIV、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染を治療または予防するのに有効である、請求項37に記載の方法。
- 前記組成物が、薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が滅菌されている、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、凍結乾燥形態から再構成される、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が剤形である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物がワクチンである、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、静脈内、経口、皮下、経肺、鼻腔内、皮内、経粘膜、粘膜内または筋肉内投与によって投与される、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 治療または予防に使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物。
- 請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法に使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物。
- ワクチン接種に使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物。
- 被験体における第1のタンパク質に対する体液性およびCTL免疫応答を生成するのに使用するための、前記第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物。
- 癌、感染または感染症、非自己免疫性または変性疾患、HIV、マラリヤ、リーシュマニア症、ヒトフィロウイルス感染、トガウイルス感染、アルファウイルス感染、アレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、ヒトインフルエンザA型ウイルス感染、B型肝炎感染またはC型肝炎感染の治療または予防の方法に使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物。
- 静脈内、経口、皮下、経肺、鼻腔内、皮内、粘膜内、経粘膜または筋肉内投与による投与を含む治療または予防の方法に使用するための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物であって、前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である組成物。
- 請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法に使用するための薬剤、例えばワクチンの製造のための、第1のタンパク質に結合された合成ナノキャリアの集団を含む組成物の使用であって、前記第1のタンパク質が、同じエピトープではない、少なくとも1つの体液性エピトープおよび少なくとも1つのMHCクラスI拘束性エピトープを含み、合成ナノキャリアの前記集団が、サポニン−コレステロールアジュバントを含まず、合成ナノキャリアの前記集団の動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均が、20nm〜250nmの最大寸法である使用。
- 請求項45〜50のいずれか一項に記載の使用のための組成物または請求項51に記載の使用であって、前記組成物が、請求項1〜44のいずれか一項に記載されるとおりである組成物または使用。
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