BR112015027297B1 - Uso de nanocarreadores sintéticos que são fixados a imunossupressores e de uma composição compreendendo os referidos nanocarreadores - Google Patents

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    • C12Y305/01001—Asparaginase (3.5.1.1)

Abstract

USO DE NANOCARREADORES SINTÉTICOS QUE SÃO FIXADOS A IMUNOSSUPRESSORES E COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO OS REFERIDOS NANOCARREADORES. A presente invenção refere-se a métodos e composições relacionadas para a administração local e concomitante de imunossupressores e doses de macromoléculas terapêuticas para reduzir a hipersensibilidade dos tipos I e IV.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119 dos Pedidos Provisórios U.S. 61/819517, depositado em 3 de maio de 2013; 61/881851, depositado em 24 de setembro de 2013; 61/881913, depositado em 24 de setembro de 2013; 61/881921, depositado em 24 de setembro de 2013; 61/907177, depositado em 21 de novembro de 2013; 61/948313, depositado 5 de março de 2014; e 61/948384, depositado em 5 de março de 2014, cujos conteúdos estão incorporados ao presente documento em sua totalidade a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO:
[0002] Esta invenção se refere a métodos de administrar imunos-supressores e doses terapêuticas de macromoléculas terapêuticas e composições relacionadas. Constatou-se que os métodos são úteis na redução da hipersensibilidade do Tipo I e do Tipo IV como resultado de uma administração de macromolécula terapêutica. As composições e os métodos fornecidos podem ser usados para gerar uma resposta imunológica tolerogênica em um indivíduo com risco de uma reação inflamatória local a uma dose terapêutica de uma macromolécula terapêutica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO:
[0003] Tratamentos terapêuticos, como terapias de reposição de proteína ou enzima, resultam frequentemente em respostas imunológi- cas indesejadas ao agente terapêutico particular, tal como uma inflamação local. Tais respostas imunológicas indesejadas podem ser reduzidas através do uso de fármacos imunossupressores. Fármacos imunossupressores convencionais, entretanto, são de ação ampla.Adicionalmente, a fim de manter imunossupressão, terapia de fármaco imunossupressor é geralmente uma proposição de duração longa. In-felizmente, o uso de imunossupressores de ação ampla é associado com um risco de efeitos colaterais severos, como tumores, infecções, nefrotoxicidade e distúrbios metabólicos. Consequentemente, novas terapias tolerogênicas específicas de antígeno seriam benéficas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Em um aspecto, um método que compreende fornecer uma dose terapêutica de uma macromolécula terapêutica, sendo que a ma- cromolécula terapêutica não é fixada aos nanocarreadores sintéticos; fornecer uma composição que compreende nanocarreadores sintéticos que, em algumas modalidades, são fixados aos imunossupressores; e administrar localmente a composição e a dose terapêutica da macro- molécula terapêutica a um indivíduo concomitantemente, sendo que o indivíduo corre o risco de uma reação inflamatória local devido à administração da dose terapêutica da macromolécula terapêutica, e em que a é fornecida a administração concomitante local da composição e da dose terapêutica da macromolécula terapêutica que reduzem tanto a hipersensibilidade do tipo I quanto a hipersensibilidade do tipo IV no indivíduo.
[0005] Em uma modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo é um indivíduo não exposto a tratamento prévio.
[0006] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a composição e a dose terapêutica da macromolécula terapêutica são administradas à mesma localização. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a composição e a dose terapêutica da macromolé- cula terapêutica são administradas a localizações diferentes.
[0007] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos forneci- dos no presente documento, a administração local concomitante é realizada de acordo com um protocolo demonstrado que resulta em uma redução tanto da hipersensibilidade do tipo I quanto da hipersensibili- dade do tipo IV com a composição e a dose terapêutica da macromo- lécula terapêutica, em comparação à administração local da dose terapêutica da macromolécula terapêutica na ausência de administração local concomitante da composição.
[0008] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente determinar o protocolo.
[0009] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente avaliar uma resposta inflamatória local no indivíduo antes e/ou após a administração.
[00010] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente avaliar a hipersensibilidade do tipo I e a hipersensibilidade do tipo IV no indivíduo antes e/ou depois da administração.
[00011] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a administração é feita pela administração intradérmica, intramuscular ou subcutânea.
[00012] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente registrar uma redução ou prevenção de uma resposta inflamatória local. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente registrar uma redução tanto na hipersensibilidade do tipo I quanto na hipersen- sibilidade do tipo IV.
[00013] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o imunossupressor compreende uma es- tatina, um inibidor de mTOR, um agente sinalizador de TGF-β, um cor- ticosteroide, um inibidor de função mitocondrial, um inibidor de P38, um inibidor de NF-KB, um agonista de receptor de adenosina, um ago- nista de prostaglandina E2, um inibidor de fosfodiesterase 4, um inibidor de HDAC ou um inibidor de proteassoma. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o inibidor de mTOR é rapamicina.
[00014] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a macromolécula terapêutica é uma proteína terapêutica ou um polinucleotídeo terapêutico. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a proteína terapêutica é para reposição de proteína de terapia de su- plementação de proteína. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a proteína terapêutica compreende uma proteína terapêutica injetável ou passível de infusão, enzima, cofator enzimático, hormônio, sangue ou fator de coagulação de sangue, citocina, interferon, fator de crescimento, anticorpo monoclonal, anticorpo policlonal ou proteína associada à doença de Pompe. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a proteína terapêutica injetável ou passível de infusão compreende Tocilizumab, alfa-1 antitripsina, Hematida, albinterfe- ron alfa-2b, Tucina, tesamorelina, ocrelizumab, belimumab, peglotica- sa, taliglucerasa alfa, agalsidasa alfa ou velaglucerasa alfa. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a enzima compreende uma ocidforedutase, transferase, hi- drolase, lisase, isomerase ou ligase. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a enzima compreende uma enzima para terapia de reposição de enzima para um distúrbio de armazenamento lisossômico. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a enzi-ma para terapia de reposição para um distúrbio de armazenamento lisossômico compreende imiglucerasa, a-galactosidasa A (a-gal A), agalsidase beta, ácido α-glucosidase (GAA), alglucosidase alfa, LU- MIZYME, MYOZYME, arilsulfatase B, laronidase, ALDURAZYME, idursulfase, ELAPRASE, arilsulfatase B, pegloticase, pegsiticase ou NAGLAZYME. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a citocina compreende uma linfocina, interleucina, quimioquina, citocina tipo 1 ou uma citocina tipo 2. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o sangue ou fator de coagulação de sangue compreende Fator I, Fator II, fator tecidual, Fator V, Fator VII, Fator VIII , Fator IX, Fator X, Fator Xa, Fator XII, Fator XIII, fator de von Willebrand, precali- creína, cininogênio de peso molecular alto, fibronectina, antitrobina III, cofator II de heparina, proteína C, proteína S, proteína Z, inibidor de protease relacionado à proteína Z (ZPI), plasminogênio, alfa 2 anti- plasmina, ativador de plasminogênio tecidual (tPA), uroquinase, inibidor de ativador de plasminogênio 1 (PAI1), inibidor de ativador de plasminogênio 2 (PAI2), pró-coagulante cancerígeno ou epoetina alfa.
[00015] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a carga de imunossupressor fixada aos nanocarreadores sintéticos, em média através dos nanocarreadores sintéticos, é entre 0,1% e 50%. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a carga é entre 0,1% e 20%.
[00016] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, os nanocarreadores sintéticos compreendem nanopartículas de lipídio, nanopartículas poliméricas, nanopartí- culas metálicas, emulsões à base de tensoativo, dendrímeros, esferas de neodímio, nanofios, partículas similares a vírus ou peptídeo ou partículas de proteína. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, os nanocarreadores sintéticos compreendem nanopartículas de lipídio. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, os na- nocarreadores sintéticos compreendem lipossomos. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, os nanocarreadores sintéticos compreendem nanopartículas metálicas. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, as nanopartículas metálicas compreendem na- nopartículas de ouro. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, os nanocarreadores sintéticos compreendem nanopartículas poliméricas. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, as na- nopartículas poliméricas compreendem polímero que é um polímero plurônico terminado com não metóxi. Em outra modalidade de qual-quer um dos métodos fornecidos no presente documento, as nanopar- tículas poliméricas compreendem um poliéster, poliéster fixado a um poliéter, poliamino ácido, policarbonato, poliacetal, policetal, polissaca- rídeo, polietiloxazolina ou polietileno imina. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o poliés- ter compreende um poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático-co-glicólico) ou policaprolactona. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, as nanopar- tículas poliméricas compreendem um poliéster e um poliéster fixado a um poliéter. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o poliéter compreende polietileno glicol ou polipropileno glicol.
[00017] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, a média de uma distribuição de tamanho de partícula obtida com o uso de dispersão dinâmica de luz dos nano- carreadores sintéticos é um diâmetro maior que 100 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o diâmetro é maior que 150 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o diâmetro é maior que 200 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o diâmetro é maior que 250 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o diâmetro é maior que 300 nm.
[00018] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, uma razão de aspecto dos nanocarreado- res sintéticos é maior que 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 ou 1:10.
[00019] Em outro aspecto, um método de manufatura de qualquer uma das composições ou kits fornecidos no presente documento é fornecido. Em uma modalidade, o método de manufatura compreende produzir uma dose ou forma de dosagem de uma macromolécula terapêutica e produzir uma dose ou forma de dosagem de um imunossu- pressor. Em uma modalidade de qualquer um dos métodos de manufatura fornecidos, a etapa de produção de uma dose ou forma de dosagem de um imunossupressor compreende fixar o imunossupressor a nanocarreadores sintéticos. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos de manufatura fornecidos, o método compreende adicionalmente combinar a dose ou forma de dosagem do imunossupressor e dose ou forma de dosagem da macromolécula terapêutica em um kit.
[00020] Em outro aspecto, um uso de qualquer um dentre as composições ou os kits fornecidos no presente documento para manufatura de uma medicação para reduzir tanto a hipersensibilidade do tipo I quanto a hipersensibilidade do tipo IV, é fornecida em um indivíduo. Em uma modalidade de qualquer um dos usos fornecidos no presente documento, o imunossupressor é fixado a nanocarreadores sintéticos.
[00021] Em outro aspecto, qualquer um dentre as composições ou os kits fornecidos no presente documento podem ser fornecidos para uso em qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento. Em uma modalidade, a medicação compreende uma forma de dose ou de dosagem de um imunossupressor e uma forma de dose ou dosagem de uma macromolécula terapêutica. Em outra modalidade de qualquer um dentre as composições ou os kits fornecidos no presente documento, o imunossupressor é fixado aos nanocarreadores sintéticos.
[00022] Em outro aspecto, é fornecido um método de manufatura de uma medicação que se destina à redução tanto da hipersensibilida- de do tipo I quanto da hipersensibilidade do tipo IV. Em uma modalidade, a medicação compreende uma forma de dose ou de dosagem de um imunossupressor e uma forma de dose ou dosagem de uma macromolécula terapêutica. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos de manufatura fornecidos no presente documento, o imunos- supressor é fixado a nanocarreadores sintéticos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00023] As Figuras 1 e 2 mostram a redução em títulos de IgG e intumescimento de bloco como resultado dos tratamentos inventivos.
[00024] A Figura 3 mostra uma diminuição no intumescimento de bloco de pé (painel esquerdo) e uma diminuição nos anticorpos IgG de anti-KLH (painel direito) em animais que receberam nanocarreadores fixados aos imunossupressores concomitantemente com KLH, que indica que as composições imunossupressoras têm a capacidade de reduzir as reações de hipersensibilidade a uma macromolécula.
[00025] A Figura 4 mostra o título de anticorpos IgG de anti-OVA que foram reduzidos em animais que receberam nanocarreadores fixados a imunossupressores concomitantemente ao OVA, que indica que as composições imunossupressoras têm a capacidade de reduzir a reação de hipersensibilidade específica a uma macromolécula administrada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
[00026] Antes de descrever a presente invenção em detalhes, deve ser entendido que essa invenção não é limitada a materiais particularmente exemplificados ou parâmetros de processo que podem, obviamente, variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada no presente documento é para o propósito de descrição de modalidades particulares da invenção apenas, e não deve ser destinada a limitar o uso de terminologia alternativa para descrever a presente invenção.
[00027] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados no presente documento, supra ou infra, são aqui incorporados em sua totalidade a título de referência para todos os propósitos.
[00028] Conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referências no plural, exceto em que o conteúdo determina claramente o contrário. Por exemplo, referência a "um polímero" inclui uma mistura de duas ou mais moléculas ou uma mistura de pesos moleculares diferentes de espécies de polímero únicas, referência a "um nanocarrea- dor sintético" inclui uma mistura de dois ou mais nanocarreadores sintéticos ou uma pluralidade de tais nanocarreadores sintéticos, referência a "uma molécula de RNA" inclui uma mistura de duas ou mais moléculas de RNA ou uma pluralidade de tais moléculas de RNA, referência a "um imunossupressor" inclui uma mistura de dois ou mais materiais ou uma pluralidade de tais moléculas imunossupressoras, e similares.
[00029] Conforme usado presente documento, o termo "compreender" ou variações do mesmo como "que compreende" ou "compreendendo" devem ser lidos como indicadores da inclusão de qualquer número inteiro citado (por exemplo, um recurso, elemento, característica, propriedade, etapa de método/processo ou limitação) ou grupos de inteiros (por exemplo, recursos, elementos, características, propriedades, etapas de método/processo ou limitações), mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou grupo de inteiros. Desse modo, conforme usado no presente documento, o termo "compreendendo" é inclusivo e não exclui inteiros não citados adicionais ou etapas de méto- do/processo.
[00030] Em modalidades de qualquer uma das composições e métodos fornecidos no presente documento, "compreendendo" pode ser substituído por "que consiste essencialmente em" ou "consistindo em". A frase "que consiste essencialmente em" é usada no presente documento para exigir o (s) inteiro (s) especificado (s) ou etapas assim como aquelas que não afetam materialmente o caráter ou função da invenção reivindicada. Conforme usado no presente documento, o termo "consistindo" é usado para indicar a presença do inteiro recitado (por exemplo, um recurso, elemento, característica, propriedade, etapa de método/processo ou limitação) ou grupo de inteiros (por exemplo, re-cursos, elementos, características, propriedades, etapas de méto- do/processo ou limitações) apenas.
A. INTRODUÇÃO
[00031] Constatou-se que as composições e os métodos fornecidos no presente documento, supreendentemente, reduzem tanto a hiper- sensibilidade do Tipo I quanto do Tipo IV. Especificamente, constatou- se que a entrega dos imunossupressores, preferencialmente anexados a nanocarreadores sintéticos, pela administração concomitante e local com doses terapêuticas de macromolécula terapêutica reduz ambos os tipos de hipersensibilidade. Consequentemente, os métodos e as composições fornecidas no presente documento são úteis nos indivíduos com risco de uma resposta inflamatória local que resultaria de outra forma ou seria esperado resultar quando uma macromolécula terapêutica é administrada localmente sem a administração local con- comitante do imunossupressor. Interessantemente, os efeitos benéficos são mais acentuados administrando-se doses de macromoléculas terapêuticas maiores que em doses menores. A entrega concomitante e local dos imunossupressores com macromoléculas terapêuticas são, portanto, fornecidos. Os métodos e as composições fornecidos no presente documento podem ser usados para reduzir a hipersensibilidade do Tipo I e do Tipo IV e podem ser usados em indivíduos que necessitem de terapia de macromolécula terapêutica, tal como pela injeção para administração local.
[00032] Os inventores constataram inesperadamente e surpreendentemente que os problemas e limitações notados acima podem ser superados pela prática da invenção revelada no presente documento. A presente invenção é ilustrada nos Exemplos abaixo.
[00033] A invenção agora será descrita em mais detalhes abaixo.
B. DEFINIÇÕES
[00034] "Administrando", "administração" ou "administrar" significa fornecer um material a um indivíduo em uma maneira que é farmaco- logicamente útil. O termo é destinado a incluir "fazer com que seja administrado" em algumas modalidades. "Fazer com que seja administrado" significa causar, impedir, encorajar, auxiliar, induzir ou direcionar, direta ou indiretamente, uma terceira outra entidade para administrar o material.
[00035] "Quantidade eficaz" no contexto de uma composição ou forma de dosagem para administração a um indivíduo se refere a uma quantidade da composição ou forma de dosagem que produz um ou mais respostas imunológicas desejadas no indivíduo, por exemplo, a geração de uma resposta imunológica tolerogênica, (por exemplo, uma redução ou prevenção de uma resposta inflamatória local a uma ma- cromolécula terapêutica). Portanto, em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é a quantidade de uma composição fornecida no presente documento que produz uma ou mais dessas respostas imu- nológicas desejadas. A quantidade eficaz pode ser para propósitos in vitro ou in vivo. Para propósitos in vivo, a quantidade pode ser uma que um clínico acreditaria ter um benefício clínico para um indivíduo que necessite reduzir ou prevenir uma resposta inflamatória local em um indivíduo como resultado da administração local de uma macromo- lécula terapêutica. Preferencialmente, a quantidade eficaz é uma que reduz a hipersensibilidade do Tipo I e do Tipo IV.
[00036] Quantidades eficazes podem envolver a redução do nível de uma resposta imunológica indesejada (por exemplo, uma resposta inflamatória local), embora em algumas modalidades, envolva prevenir uma resposta imunológica indesejada totalmente. Quantidades eficazes também podem envolver retardar a ocorrência de uma resposta imunológica indesejada. Uma quantidade que é eficaz também pode ser uma quantidade de uma composição fornecida no presente documento que produz um ponto final de teste terapêutico desejado ou um resultado terapêutico desejado. Quantidades eficazes, preferencialmente, resultam em uma resposta imunológica tolerogênica em um indivíduo a um antígeno. O alcançar de qualquer um dos supracitados pode ser monitorado por métodos de rotina.
[00037] Em algumas modalidades de qualquer uma das composições e métodos fornecidos, a quantidade eficaz é uma em que a resposta imunológica desejada persiste no indivíduo por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas ou pelo menos 1 mês. Em outras modalidades de quaisquer composições e métodos fornecidos, a quantidade eficaz é uma que produz uma resposta imunológica desejada mensurável, por exemplo, uma diminuição mensurável em uma resposta imunológica (por exemplo, a um antígeno específico), por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas ou pelo menos 1 mês.
[00038] Quantidades eficazes dependerão, obviamente, do indiví- duo particular sob tratamento; a severidade de uma condição, doença ou distúrbio; os parâmetros de paciente individual que incluem idade, condição física, tamanho e peso; a duração do tratamento; a natureza de terapia concorrente (caso tenha); uma rota específica de administração e fatores similares dentro do conhecimento e especialidade do profissional da saúde. Esses fatores são bem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica e podem ser endereçados com não mais que experimentação de rotina. É geralmente preferido que uma dose máxima seja usada, isto é, a dose segura mais alta de acordo com bom julgamento médico. Será entendido por aqueles de habilidade comum na técnica, entretanto, que um paciente pode insistir mediante a uma dose mais baixa ou dose tolerável por razões médicas, razões psicológicas ou por virtualmente qualquer outra razão.
[00039] Em geral, doses dos imunossupressores e/ou macromolé- culas terapêuticas nas composições da invenção se referem à quantidade dos imunossupressores e/ou macromoléculas terapêuticas. Alternativamente, a dose pode ser administrada com base no número de nanocarreadores sintéticos que fornecem a quantidade desejada de imunossupressores e/ou antígenos.
[00040] "Específico de antígeno" se refere a qualquer resposta imu- nológica que resulta da presença do antígeno, ou porção do mesmo, ou que gera moléculas que reconhecem especificamente ou ligam o antígeno. Por exemplo, onde a resposta imunológica é produção de anticorpo específico de antígeno, anticorpos são produzidos de modo que ligam especificamente o antígeno. Em algumas modalidades, quando o antígeno compreende a macromolécula terapêutica, específico de antígeno pode significar específico de macromolécula terapêutica. Nas modalidades, tal uma resposta neutraliza os efeitos terapêuticos da macromolécula terapêutica.
[00041] "Avaliar uma resposta imunológica" se refere a qualquer medição ou determinação do nível, presença ou ausência, redução, aumento, etc. de uma resposta imunológica in vitro ou in vivo. Tais medições ou determinações podem ser desempenhadas em uma ou mais amostras obtidas de um indivíduo. Tal avaliação pode ser desempenhada com qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento ou conhecidos de outro modo na técnica. A avaliação pode avaliar a redução, prevenção, presença ou ausência de uma resposta inflamatória local a uma macromolécula terapêutica. A avaliação pode avaliar a redução da hipersensibilidade do Tipo I e do Tipo IV.
[00042] "Ligar", "Ligado", "Acoplar" ou "Acoplado" (e similares) sig nifica associar quimicamente uma entidade (por exemplo, uma porção química) com outra. Em algumas modalidades, a ligação é covalente, o que significa que a ligação ocorre no contexto da presença de uma ligação covalente entre as duas entidades. Em modalidades não covalentes, a ligação não covalente é mediada por interações não covalentes que incluem, mas sem limitação, interações de cargas, interações de afinidade, coordenação metálica, adsorção física, interações hos- pedeiro-convidado, interações hidrofóbicas, interações de empilhamento TT, interações de ligação de hidrogênio, interações van der Waals, interações magnéticas, interações eletrostáticas, interações dipolo-dipolo e/ou combinações dos mesmos. Em modalidades, en- capsulação é uma forma de ligação. Em modalidades, macromolécu- las terapêuticas e imunossupressores não são fixados entre si, o que significa que as macromoléculas terapêuticas e imunossupressores não são submetidos a um processo especificamente destinado a associar quimicamente entre si. Nas modalidades, os imunossupressores não são fixados a nanocarreadores sintéticos, o que significa que os imunossupressores e os nanocarreadores sintéticos não são submetidos a um processo especificamente destinado a se associarem quimicamente entre si.
[00043] "Média", conforme usado no presente documento, se refere a uma média aritmética, a não ser que seja notado de outro modo.
[00044] "Combinação", conforme aplicado a dois ou mais materiais e/ou agentes (também denominado no presente documento como componentes), é destinada a definir material em que os dois ou mais materiais/agentes são associados. Os componentes podem ser identificados separadamente, por exemplo, primeiro componente, segundo componente, terceiro componente, etc. Os termos "combinado" e "que combina" nesse contexto devem ser consequentemente interpretados.
[00045] A associação dos dois ou mais materiais /agentes em uma combinação pode ser física ou não física. Exemplos de materi- ais/agentes combinados fisicamente associados incluem: • composições (por exemplo, formulações unitárias) que compreendem dois ou mais materiais/agentes em mistura (por exemplo, dentro da mesma dose de unidade); • composições que compreendem material em que os dois ou mais materiais/agentes estão ligados quimicamente/de modo físico- químico (por exemplo, por reticulação, aglomeração molecular ou ligação a uma porção química de veículo comum); • composições que compreendem material em que os dois ou mais materiais/agentes são empacotados quimicamente/de modo físico-químico (por exemplo, dispostas ou dentro de vesículas lipídicas, partículas (por exemplo, micro- ou nanopartículas) ou gotículas de emulsão); • Kits farmacêuticos, pacotes farmacêuticos ou pacotes de paciente em que os dois ou mais materiais/agentes são empacotados ou co-apresentados (por exemplo, como parte de um arranjo de doses de unidade);
[00046] Exemplos de materiais/agentes combinados não fisicamente associados incluem: • material (por exemplo, uma formulação não unitária) que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes junto com instruções para a associação extemporânea do pelo menos um composto/agente para formar uma associação física dos dois ou mais materiais/agentes; • material (por exemplo, uma formulação não unitária) que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes junto com instruções para terapia de combinação com os dois ou mais ma- teriais/agentes; • material que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes juntos com instruções para administração a uma população de pacientes em que o (s) outro (s) dos dois ou mais materiais/agentes foi (ou estão sendo) administrado; • material que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes em uma quantidade ou em uma forma que é especificamente adaptada para uso em combinação com o (s) outro (s) dos dois ou mais materiais/agentes.
[00047] Conforme usado no presente documento, o termo "terapia de combinação" é destinado a definir terapias que compreendem o uso de uma combinação de dois ou mais materiais/agentes (conforme definido acima). Desse modo, referências a "terapia de combinação", "combinações" e o uso de materiais/agentes "em combinação" nessa aplicação podem se referir a materiais/agentes que são administrados como parte do mesmo regime de tratamento geral. Como tal, a posologia de cada um dos dois ou mais materiais/agentes pode diferenciar: cada um pode ser administrado ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. Portanto, será observado que os materiais/agentes da combinação podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, antes ou depois) ou simultaneamente, na mesma formulação farmacêutica (isto é, junto) ou em formulações farmacêuticas diferentes (isto é, se- paradamente). Simultaneamente na mesma formulação está como uma formulação unitária, enquanto simultaneamente em formulações farmacêuticas diferentes está como não unitária. As posologias de cada um dos dois ou mais materiais/agentes em uma terapia de combinação também podem diferenciar em relação à rota de administração.
[00048] "Concomitantemente" significa administrar dois ou mais ma- teriais/agentes a um indivíduo em uma maneira que é correlacionada em tempo, preferencialmente correlacionada o suficiente em tempo de modo a fornecer uma modulação em uma resposta fisiológica ou imu- nológica, e ainda mais preferencialmente os dois ou mais materi- ais/agentes são administrados em combinação. Em modalidades, ad-ministração concomitante pode abranger administração de dois ou mais materiais/agentes dentro de um período de tempo especificado, preferencialmente dentro de 1 mês, mais preferencialmente dentro de 1 semana, ainda mais preferencialmente dentro de 1 dia, e até mesmo mais preferencialmente dentro de 1 hora. Em modalidades, os materi- ais/agentes podem ser administrados repetidamente de modo concomitante; isto é, a administração concomitante em mais de uma ocasião, conforme pode ser fornecido nos Exemplos.
[00049] "Que determina" ou "determinar" significa verificar uma relação real. Determinar pode ser cumprido em um número de modos, que incluem, mas sem limitação, desempenhar experimentos ou fazer projeções. Por exemplo, uma dose de um imunossupressor ou ma- cromolécula terapêutica pode ser determinada iniciando-se com uma dose de teste e com o uso de conjunto de procedimentos de escala conhecido (como escala alométrica ou isométrica) para determinar a dose para administração. Também pode ser usada para determinar um protocolo conforme fornecido no presente documento. Em outra modalidade, a dose pode ser determinada por teste de várias doses em um indivíduo, isto é, através de experimentação direta com base em experiência e dados de orientação. Em modalidades, "que determina" ou "determinar" compreende "fazer com que seja determinado". "Fazer com que seja determinado" significa causar, impedir, encorajar, auxiliar, induzir, direcionar ou agir em coordenação com uma entidade para a entidade para verificar uma relação real; que inclui diretamente ou indiretamente, ou expressamente ou implicitamente.
[00050] "Forma de dosagem" significa um material ativo farmacolo- gicamente e/ou imunologicamente em um meio, carreador, veículo ou dispositivo adequado para administração a um indivíduo. Qualquer uma das composições ou doses fornecidas no presente documento pode ser em uma forma de dosagem.
[00051] "Dose" se refere a uma quantidade específica de um material ativo farmacologicamente e/ou imunologicamente para administração a um indivíduo por um tempo dado.
[00052] "Encapsular" significa envolver pelo menos a porção de uma substância dentro de um nanocarreador sintético. Em algumas modalidades, uma substância é envolvida completamente dentro de um nanocarreador sintético. Em outras modalidades, a maior parte ou toda uma substância que é encapsulada não é exposta ao ambiente local externo ao nanocarreador sintético. Em outras modalidades, não mais que 50%, 40%, 30%, 20%, 10% ou 5% (em peso/peso) é exposto ao ambiente local. Encapsulação é distinta de absorção, que coloca a maior parte ou toda uma substância em uma superfície de um nano- carreador sintético, e deixa a substância exposta ao ambiente local externo ao nanocarreador sintético.
[00053] "Gerar" significa causar uma ação, tal como uma resposta fisiológica ou imunológica (por exemplo, uma resposta imunológica tolerogênica) ocorra, diretamente a própria ou indiretamente.
[00054] "Identificar um indivíduo" é qualquer ação ou conjunto de ações que permite que um clínico reconheça um indivíduo como o que pode se beneficiar a partir dos métodos, composições ou kits fornecidos no presente documento. Preferencialmente, o indivíduo identificado é um que necessita de uma redução em uma resposta inflamatória local conforme fornecido no presente documento, tal como um indivíduo que necessita reduzir tanto a hipersensibilidade do Tipo I quanto a do Tipo IV devido à administração local de macromoléculas terapêuticas. A ação ou conjunto de ações pode ser diretamente a si mesmo ou indiretamente. Em uma modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente identificar um indivíduo que necessite de um método, composição ou kit conforme fornecido no presente documento.
[00055] "Imunossupressor" significa um composto que faz com que uma APC tenha um efeito imunossupressor (por exemplo, efeito tole- rogênico) ou uma célula T ou uma célula B a serem suprimidas. Um efeito imunossupressor se refere geralmente à produção ou expressão de citocinas ou outros fatores pela APC que reduz, inibe ou previne uma resposta imunológica indesejada ou que promove uma resposta imunológica desejada, como uma resposta imunológica reguladora. Quando a APC adquire uma função imunossupressora (sob o efeito imunossupressor) em células imunológicas que reconhecem um antí- geno apresentado por essa APC, o efeito imunossupressor é dito como específico ao antígeno apresentado. Sem se ligar a qualquer teoria particular, se considera que o efeito imunossupressor é um resultado do imunossupressor sendo entregue à APC, preferencialmente na presença de um antígeno. Em uma modalidade, o imunossupressor faz com que uma APC promova um fenótipo regulador em uma ou mais células efetoras imunológicas. Por exemplo, o fenótipo regulador pode ser distinguido pela inibição da produção, indução, estímulo ou recrutamento de células T CD4+ específicas de antígeno ou células B, a inibição da produção de anticorpos específicos de antígeno, a produ- ção, indução, estímulo ou recrutamento de células de Treg (por exemplo, células de Treg CD4+CD25highFoxP3+), etc. Isso pode ser o resultado da conversão de células T CD4+ ou células B a um fenótipo regulador. Isso também pode ser o resultado de indução de FoxP3 em outras células imunológicas, como células T CD8+, macrófagos e células iNKT. Em uma modalidade, o imunossupressor é um que afeta a resposta da APC após processar um antígeno. Em outra modalidade, o imunossupressor não é um que interfere com o processamento do antígeno. Em uma modalidade adicional, o imunossupressor não é uma molécula sinalizadora apoptótica. Em outra modalidade, o imu- nossupressor não é um fosfolipídio.
[00056] Os imunossupressores incluem, mas sem limitação, estati- nas; inibidores de mTOR, como rapamicina ou um análogo de rapami- cina; agentes sinalizadores de TGF-β; agonistas de receptor de TGF- β; inibidores desacetilase de histona, como Tricostatina A; corticoste- roides; inibidores de função mitocondrial, como rotenona; inibidores de P38; inibidores de NF-Kβ, como 6Bio, Dexametasona, TCPA-1, IKK VII; agonistas de receptor de adenosina; agonistas de prostaglandina E2 (PGE2), como Misoprostol; inibidores de fosfodiesterase, como inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4), como Rolipram; inibidores de pro- teassoma; inibidores de cinase; agonistas de receptor acoplados à proteína G; antagonistas de receptor acoplados à proteína G; glicocor- ticoides; retinoides; inibidores de citocina; inibidores de receptor de citocina; ativadores de receptor de citocina; antagonistas de receptor ativados por proliferador de perossixomo; agonistas de receptor ativados por proliferador de peroxissomo; inibidores desacetilasa de histo- na; inibidores de calcineurina; inibidores de fosfatase; inibidores de PI3KB, como TGX-221; inibidores de autofagia, como 3-metiladenina; inibidores de receptor de aril hidrocarboneto; inibidor de proteassoma I (PSI); e ATPs oxidadas, como bloqueadores de receptor de P2X. Os imunossupressores também incluem IDO, vitamina D3, ciclosporinas, como ciclosporina A, inibidores de receptor de aril hidrocarboneto, resveratrol, azatiopurina (Aza), 6-mercaptopurina (6-MP), 6-tioguanina (6- TG), FK506, sangliferina A, salmeterol, micofenolato mofetil (MMF), aspirina e outros inibidores de COX, ácido niflúmico, estriol, metotrexa- to e triptolide. Em modalidades, o imunossupressor pode compreender qualquer um dos agentes fornecidos no presente documento.
[00057] O imunossupressor pode ser um composto que fornece diretamente o efeito imunossupressor em APCs ou pode ser um composto que fornece o efeito imunossupressor indiretamente (isto é, após ser processado em algum modo após administração). Os imunossu- pressores, portanto, incluem formas de pró-fármaco de qualquer um dos compostos fornecidos no presente documento.
[00058] Em modalidades de qualquer um dos métodos, composições ou kits fornecidos no presente documento, os imunossupressores fornecidos no presente documento são fixados a nanocarreadores sintéticos. Em modalidades preferenciais, o imunossupressor é um elemento que está em adição ao material que faz a estrutura do nanocar- reador sintético. Por exemplo, em uma modalidade, em que o nanocar- reador sintético é formado de um ou mais polímeros, o imunossupres- sor é um composto que está em adição e fixado ao um ou mais polímeros. Como outro exemplo, em uma modalidade, em que o nanocar- reador sintético é formado de um ou mais lipídeos, o imunossupressor está novamente em adição e fixado ao um ou mais lipídeos. Em modalidades, como em que o material do nanocarreador sintético também resulta em um efeito imunossupressor, o imunossupressor é um elemento presente na adição ao material do nanocarreador sintético que resulta em um efeito imunossupressor.
[00059] Outros imunossupressores exemplificativos incluem, mas sem limitação, fármacos de moléculas pequenas, produtos naturais, anticorpos (por exemplo, anticorpos contra CD20, CD3, CD4), fárma- cos à base de produtos biológicos, fármacos à base de carboidrato, nanopartículas, lipossomos, RNAi, ácidos nucleicos antissenso, aptâ- meros, monotrexato, NSAIDs; fingolimod; natalizumab; alemtuzumab; anti-CD3; tacrolimo (FK506); citoquinas e fatores de crescimento, tal como TGF-β e IL-10; etc. Imunossupressores adicionais são conhecidos por aqueles versados na técnica, e a invenção não é limitada nesse aspecto.
[00060] Em modalidades de qualquer um dos métodos, as composições ou kits fornecidos no presente documento, o imunossupressor está em uma forma, como uma forma nanocristalina, pela qual a forma do imunossupressor por si só é uma partícula ou similar à partícula. Em modalidades, tais formas imitam um vírus ou outro patógeno estranho. Muitos fármacos foram nanonizados e métodos apropriados para produzir tais formas de fármaco seriam conhecid0s por uma pessoa com habilidade comum na técnica. Nanocristais de fármaco, como rapamicina nanocristalina, são conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica (Katteboinaa, et al. 2009, International Journal of PharmTech Research; Vol. 1, no 3; p. 682 a 694. Conforme usado no presente documento, um "nanocristal de fármaco" se refere a uma forma de um fármaco (por exemplo, um imunossupressor) que não inclui um carreador ou material de matriz. Em algumas modalidades, nanocristais de fármaco compreendem 90%, 95%, 98% ou 99% ou mais de fármaco. Métodos para produzir nanocristais de fármaco incluem, sem limitação, moagem, homogeneização sob alta pressão, precipitação, secagem por aspersão, expansão rápida de solução su- percrítica (RESS), tecnologia Nanoedge® (Baxter Healthcare) e Nanocrystal Technology™ (Elan Corporation). Em algumas modalidades, um tensoativo ou um estabilizador pode ser usado para estabilidade estérica ou eletrostática do nanocristal de fármaco. Em algumas moda- lidades, o nanocristal ou forma nanocristalina de um imunossupressor pode ser usado para aumentar a solubilidade, estabilidade e/ou bio- disponibilidade do imunossupressor, particularmente imunossupresso- res que são insolúveis ou lábeis. Em algumas modalidades, a administração local de uma dose terapêutica de uma macromolécula terapêutica com um imunossupressor na forma nanocristalina reduz a inflamação local em uma extensão similar como é alcançada pela administração local de uma dose terapêutica de uma macromolécula terapêutica com uma composição que compreende nanocarreadores sintéticos que são fixados aos imunossupressores.
[00061] "Inflamação local" ou "resposta inflamatória local" significa qualquer reação ou resposta inflamatória que ocorre em uma região como resultado da administração de uma macromolécula terapêutica da região. Em uma modalidade, a inflamação local é uma reação ou resposta inflamatória que ocorre em uma região de injeção quando uma macromolécula terapêutica é administrada por injeção. A inflamação local pode ser monitorada ou avaliada por qualquer um dos seguintes métodos exemplificativos, sem limitação, marcador de sintomas inflamatórios, tais como vermelhidão ou intumescimento; marcador de sintomas de artrite, tais como mobilidade, dor ou destruição de juntas; marcador de sintomas de anafilaxia tal como intumescimento, pressão sanguínea, falta de ar; detecção e/ou quantificação de infiltração de célula por histologia, imunoistoquímica, citometria de fluxo; medição da concentração de uma proteína ou citocina associada à inflamação tal como TNF, IL-1 por ELISA, avaliar a expressão de gene ou genes associados à inflamação por análise transcripcional; atividade de medição de uma citocina associada à inflamação, etc.
[00062] "Hipersensibilidade" se refere a uma resposta imunológica indesejada, por exemplo, a uma macromolécula terapêutica. Há cinco tipos de hipersensibilidade classificados com base nas características da resposta. "Hipersensibilidade do Tipo I" pode ser mediada por anticorpos específicos de antígeno do isótopo IgE e IgG4. "Hipersensibili- dade do Tipo IV" ou "Hipersensibilidade do tipo atrasado" pode ser mediada primariamente por células T. Em algumas modalidades, os métodos e as composições fornecidos no presente documento reduzem tanto a hipersensibilidade do tipo I quanto a hipersensibilidade do tipo IV a uma macromolécula terapêutica em um indivíduo.
[00063] "Administrado localmente" se refere à administração a uma região específica em vez da administração sistêmica. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos fornecidos, a dose terapêutica da macromolécula terapêutica e dos imunossupressores é administrada à mesma localização de administração local. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos fornecidos, a dose terapêutica da macromolécula terapêutica e dos imunossupressores são administradas a diferentes localizações de administração local.
[00064] "Carga", quando fixada a um nanocarreador sintético, é a quantidade do imunossupressor fixada ao nanocarreador sintético com base no peso de receita seco total de materiais em um nanocarreador sintético inteiro (em peso/peso). Geralmente, tal carga é calculada como uma média através de uma população de nanocarreadores sintéticos. Em uma modalidade, a carga do imunossupressor em média através de uma população dos nanocarreadores sintéticos é entre 0,0001% e 99%. Em uma modalidade, a carga do imunossupressor em média através de uma população dos nanocarreadores sintéticos é entre 0,1% e 50%. Em outra modalidade, a carga do imunossupressor é entre 0,01% e 20%. Em uma modalidade adicional, a carga do imu- nossupressor é entre 0,1% e 10%. Em uma modalidade ainda adicional, a carga do imunossupressor é entre 1% e 10%. Ainda em uma modalidade adicional, a carga é entre 7% e 20%. Ainda em outra modalidade, a carga do imunossupressor é pelo menos de 0,1%, pelo menos de 0,2%, pelo menos de 0,3%, pelo menos de 0,4%, pelo menos de 0,5%, pelo menos de 0,6%, pelo menos de 0,7%, pelo menos de 0,8%, pelo menos de 0,9%, pelo menos de 1%, pelo menos de 2%, pelo menos de 3%, pelo menos de 4%, pelo menos de 5%, pelo menos de 6%, pelo menos pelo menos de 7%, pelo menos de 8%, pelo menos de 9%, pelo menos de 10%, pelo menos de 11%, pelo menos de 12%, pelo menos de 13%, pelo menos de 14%, pelo menos de 15%, pelo menos de 16%, pelo menos de 17%, pelo menos de 18%, pelo menos de 19%, pelo menos de 20%, pelo menos de 25%, pelo menos de 30%, pelo menos de 40%, pelo menos de 50%, pelo menos de 60%, pelo menos de 70%, pelo menos de 80%, pelo menos de 90%, pelo menos de 95%, pelo menos de 96%, pelo menos de 97%, pelo menos de 98% ou pelo menos de 99% em uma média através da população de nanocarreadores sintéticos Ainda em uma modalidade adicional, a carga do imunossupressor é de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% ou 20% em uma média através da população de nanocarreadores sintéticos. Em algumas modalidades das modalidades acima, a carga do imunos- supressor não é maior que 25% em uma média através de uma população de nanocarreadores sintéticos. Em modalidades, a carga é cal-culada conforme pode ser descrita nos Exemplos ou conforme outro modo conhecido na técnica.
[00065] Em algumas modalidades, quando a forma do imunossu- pressor é por si só uma partícula ou similar a uma partícula, como um imunossupressor nanocristalino, a carga de imunossupressor é a quantidade do imunossupressor nas partículas ou similares (em pe- so/peso). Em tais modalidades, a carga pode ser aproximar de 97%, 98%, 99% ou mais.
[00066] "Dimensão máxima de um nanocarreador sintético" significa a maior dimensão de um nanocarreador medido ao longo de qualquer eixo geométrico do nanocarreador sintético. "Dimensão mínima de um nanocarreador sintético" significa a menor dimensão de um nanocar- reador sintético medido ao longo de qualquer eixo geométrico do na- nocarreador sintético. Por exemplo, para um nanocarreador sintético esferoidal, a dimensão máxima e mínima de um nanocarreador sintético seria substancialmente idêntica, e seria o tamanho de seu diâmetro. De modo similar, para um nanocarreador sintético cúbico, a dimensão mínima de um nanocarreador sintético seria a menor de sua altura, largura ou comprimento, enquanto a dimensão máxima de um nano- carreador sintético seria a maior de sua altura, largura ou comprimento. Em uma modalidade, uma dimensão mínima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou maior que 100 nm. Em uma modalidade, uma dimensão máxima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou inferior a 5 μm. Preferencialmente, uma dimensão mínima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sinté-ticos na amostra, é maior que 110 nm, mais preferencialmente maior que 120 nm, mais preferencialmente maior que 130 nm e mais preferencialmente ainda maior que 150 nm. Razões de aspecto das dimensões máxima e mínima de nanocarreadores sintéticos podem variar dependente da modalidade. Por exemplo, razões de aspecto das dimensões máxima a mínima dos nanocarreadores sintéticos podem variar de 1:1 a 1.000.000:1, preferencialmente de 1:1 a 100.000:1, mais preferencialmente de 1:1 a 10.000:1, mais preferencialmente de 1:1 a 1.000:1, ainda mais preferencialmente de 1:1 a 100:1 e ainda mais preferencialmente de 1:1 a 10:1. Preferencialmente, uma dimensão máxima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou inferior a 3 μm, mais preferencialmente igual ou inferior a 2 μm, mais preferencialmente igual ou inferior a 1 μm, mais preferencialmente igual ou inferior a 800 nm, mais preferencialmente igual ou inferior a 600 nm e ainda mais preferencialmente igual ou inferior a 500 nm. Em modalidades preferidas, uma dimensão mínima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou maior que 100 nm, mais preferencialmente igual ou maior que 120 nm, mais preferencialmente igual ou maior que 130 nm, mais preferencialmente igual ou maior que 140 nm, e ainda mais preferencialmente igual ou maior que 150 nm. Uma medição de dimensões de nanocarreador sintético (por exemplo, diâmetro eficaz) pode ser obtida, em algumas modalidades, ao suspender os nanocar- readores sintéticos em um meio líquido (frequentemente aquoso) e com o uso de dispersão dinâmica de luz (DLS) (por exemplo, com uso de um instrumento Brookhaven ZetaPALS). Por exemplo, uma suspensão de nanocarreadores sintéticos pode ser diluída de um tampão aquoso em água purificada para alcançar uma concentração de suspensão de nanocarreador sintético final de aproximadamente 0,01 a 0,1 mg/ml. A suspensão diluída pode ser preparada diretamente dentro, ou transferida, uma cubeta adequada para análise de DLS. A cu- beta pode ser, então, colocada na DLS, permitida a se equilibrar à temperatura controlada, e então varrida durante tempo suficiente para adquirir uma distribuição estável e reproduzível com base em entradas apropriadas para viscosidade do meio e índices de refração da amostra. O diâmetro eficaz, ou meio da distribuição, é então relatado. Determinar a tamanhos eficazes de razão de aspecto alta, ou não esfe- roidal, nanocarreadores sintéticos podem exigir técnicas aumentativas, como microscopia eletrônica para obter medições mais precisas. "Di-mensão", "tamanho" ou "diâmetro" de nanocarreadores sintéticos significa a média de uma distribuição de tamanho de partícula, por exemplo, obtida com o uso de dispersão dinâmica de luz.
[00067] "Polímero terminado em não metóxi" significa um polímero que tem pelo menos um terminal que termina com uma porção química diferente de metóxi. Em algumas modalidades, o polímero tem pelo menos dois terminais que terminam com uma porção química diferente de metóxi. Em outras modalidades, o polímero não tem terminais que terminam com metóxi. "Polímero plurônico terminado em não metóxi" significa um polímero diferente de um polímero plurônico linear com metóxi em ambos os terminais. Nanopartículas poliméricas conforme fornecidas no presente documento podem compreender polímeros terminados em não metóxi ou polímeros plurônicos terminados em não metóxi.
[00068] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" ou "carreador farmaceuticamente aceitável" significa um material farmacologicamen- te inativo usado junto com um material farmacologicamente ativo para formular as composições. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem uma variedade de materiais conhecidos na técnica, que incluem, mas sem limitação, sacarídeos (como glicose, lactose e similares), preservativos como agentes antimicrobianos, auxílios de reconstituição, corantes, soluções salinas (como solução salina tampo- nada com fosfato) e tampões.
[00069] "Protocolo" significa um padrão de administrar a um indiví- duo e inclui qualquer regime de dosagem de uma ou mais substâncias a um indivíduo. Protocolos são feitos de elementos (ou variáveis); desse modo, um protocolo compreende um ou mais elementos. Tais elementos do protocolo podem compreender quantidades de dosagem, frequência de dosagem, rotas de administração, duração de dosagem, taxas de dosagem, intervalos entre dosagem, combinações de qualquer um dos supracitados e similares. Em algumas modalidades, tal protocolo pode ser usado para administrar uma ou mais composições da invenção a um ou mais indivíduos de teste. Respostas imunes nes-ses indivíduos de teste podem ser avaliadas para determinar se o protocolo foi ou não eficaz em gerar uma desejada ou um nível desejado de uma resposta imunológica ou efeito terapêutico. Qualquer efeito terapêutico e/ou imunológico pode ser avaliado. Um ou mais dos elementos de um protocolo podem ter se demonstrado anteriormente em indivíduos de teste, como indivíduos não humanos, e então traduzidos em protocolos humanos. Por exemplo, quantidades de dosagem demonstradas em indivíduos não humanos podem ser em escala como um elemento de um protocolo humano com uso de técnicas estabelecidas como escala alométrica ou outros métodos de escala. Se um protocolo teve um efeito desejado ou não pode ser determinado com o uso de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento ou conhecidos de outro modo na técnica. Por exemplo, uma amostra pode ser obtida de um indivíduo ao qual uma composição fornecida no presente documento foi administrada de acordo com um protocolo específico a fim de determinar se células imunológicas, citocinas, anticorpos, etc. específicos foram ou não reduzidos, gerados, ativados, etc. Em modalidades preferenciais, é determinada a redução, a prevenção, a presença ou a ausência de inflamação local. Em modalidades ainda mais preferíveis, é determinada a redução, a prevenção, a presença ou a ausência de hipersensibilidade do Tipo I e do Tipo IV.Métodos úteis para detectar a presença e/ou número de células imu- nológicas incluem, mas sem limitação, métodos de citometria de fluxo (por exemplo, FACS), ELISpot, respostas de proliferação, produção de citocina e métodos de imunoistoquímica. Anticorpos e outros agentes de ligação para manchamento específico de marcadores de célula imunológica, são comercialmente disponíveis. Tais kits incluem tipicamente reagentes de manchamento para antígenos que permitem detecção à base de FACS, separação e/ou quantização de uma população de células desejada de uma população heterogênea de células. Em modalidades, um número de composições conforme fornecido no presente documento é administrado a outro indivíduo com o uso e um ou mais, todos ou substancialmente todos os elementos que compõem o protocolo. Em algumas modalidades, o protocolo foi demonstrado como resultado em uma redução ou prevenção de uma resposta inflamatória local com a composição e a dose terapêutica das macromo- léculas terapêuticas quando administrada local e concomitantemente conforme fornecido no presente documento.
[00070] "Fornecer" significa ação ou conjunto de ações que um indivíduo desempenhar que supre um item necessário ou conjunto de itens ou métodos para prática da presente invenção. A ação ou conjunto de ações podem ser tomados diretamente a si mesmos ou indiretamente.
[00071] "Fornecer a um indivíduo" é qualquer ação ou conjunto de ações que fazem com que um clínico entre em contato com um indivíduo e administre uma composição fornecida no presente documento ao mesmo ou desempenhe um método fornecido no presente documento logo após. Preferencialmente, o indivíduo é um que necessita da tolerância ou redução ou prevenção de específico de antígeno da inflamação local a uma macromolécula terapêutica. A ação ou conjunto de ações podem ser tomados diretamente a si mesmos ou indireta- mente. Em uma modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente fornecer a um indivíduo.
[00072] "Registrar" significa notar, ou fazer atividades diretamente ou indiretamente na expectativa que tal notação ocorreria, em qualquer forma escrita ou eletrônica, que um método ou composição fornecido no presente documento alcançou uma redução em ou prevenção de inflamação local a uma macromolécula terapêutica. Nas modalidades, qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento inclui uma etapa para registrar uma redução na hipersensibilidade do Tipo I e do Tipo IV. Em algumas modalidades, o registro ocorre quando o tratamento é administrado a um indivíduo de acordo com um método conforme fornecido no presente documento ou em algum ponto após o mesmo. "Forma escrita", conforme usado no presente documento, se refere a qualquer registro em um meio como papel. "Forma eletrônica", conforme usado no presente documento, se refere a qualquer registro feito em mídia eletrônica. Qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento pode compreender adicionalmente uma etapa para registrar uma resposta terapêutica e/ou imunológica em um indivíduo que recebe um tratamento de acordo com um método fornecido no presente documento.
[00073] "Indivíduo" significa animais, o que inclui mamíferos de sangue quente como humanos e primatas; aviários; animais domésticos ou animais de fazenda como gatos, cães, carneiro, cabras, gado, cavalos e porcos; animais de laboratório como camundongos, ratos e porquinhos-da-índia; peixes; répteis; animais silvestres e de zoológico; e similares. "Indivíduo não exposto a tratamento prévio" se refere a um indivíduo que ainda não recebeu uma composição que compreende ou uma macromolécula terapêutica, conforme descrita no presente documento.
[00074] "Nanocarreador(es) sintético(s) " significa um objeto discreto que não é constatado na natureza e que possui pelo menos uma dimensão que é inferior a ou igual a 5 mícrons em tamanho. Nanopar- tículas de albumina são geralmente incluídas como nanocarreadores sintéticos, entretanto, em certas modalidades, os nanocarreadores sintéticos não compreendem nanopartículas de albumina. Em modalidades, nanocarreadores sintéticos não compreendem quitosana. Em outras modalidades, nanocarreadores sintéticos não são nanopartículas à base de lipídeo. Em modalidades adicionais, nanocarreadores sintéticos não compreendem um fosfolipídeo.
[00075] Um nanocarreador sintético pode ser, mas sem limitação, uma ou uma pluralidade de nanopartículas à base de lipídeo (também denominadas no presente documento como nanopartículas de lipídio, isto é, nanopartículas em que a maioria do material que faz suas estruturas são lipídeos), nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsões à base de tensoativo, dendrímeros, esferas de neodí- mio, nanofios, partículas similares a vírus (isto é, partículas que são primariamente feitas de proteínas estruturais virais, mas que não são infecciosas ou têm baixa infecciosidade), partículas à base de peptí- deo ou proteína (também denominadas no presente documento como partículas de proteína, isto é, partículas em que a maioria do material que faz suas estruturas são peptídeos ou proteínas) (como nanopartí- culas de albumina) e/ou nanopartículas que são desenvolvidas com o uso de uma combinação de nanomateriais como nanopartículas de lipídeo-polímero. Nanocarreadores sintéticos podem ser de uma variedade de formatos diferentes, que incluem, mas sem limitação, esferoi- dal, cúbico, piramidal, oblongo, cilíndrico, toroidal e similares. Nanocar- readores sintéticos de acordo com a invenção compreendem uma ou mais superfícies. Nanocarreadores sintéticos exemplificativos que podem ser adaptados para uso na prática da presente invenção compre- endem: (1) as nanopartículas biodegradáveis reveladas em Patente no U.S. 5.543.158 a Gref et al., (2) as nanopartículas poliméricas de Pedido de Patente Publicado no U.S. 20060002852 a Saltzman et al., (3) as nanopartículas construídas de modo litográfico de Pedido de Patente Publicado no U.S. 20090028910 a DeSimone et al., (4) a revelação de WO 2009/051837 a von Andrian et al., (5) as nanopartículas reveladas em Pedido de Patente Publicado no U.S. 2008/0145441 a Pena- des et al., (6) as nanopartículas de proteína reveladas em Pedido de Patente Publicado no U.S. 20090226525 a de los Rios et al., (7) as partículas similares a vírus reveladas em Pedido de Patente Publicado no U.S. 20060222652 a Sebbel et al., (8) as partículas similares a vírus fixadas a ácido nucleio reveladas em Pedido de Patente Publicado no U.S. 20060251677 a Bachmann et al., (9) as partículas similares a vírus reveladas em WO2010047839A1 ou WO2009106999A2, (10) as nanopartículas nanoprecipitadas reveladas em P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate e Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010), (11) células apoptóticas, corpos apoptóticos ou as imitações sintéticas ou semissintéticas reveladas na Publicação n° U.S. 2002/0086049, ou (12) aquelas de Look et al., Nanogel-based delivery of mycophenolic acid ameliorates systemic lupus erythematosus in mice" J. Clinical Investigation 123(4):1741 a 1749(2013). Nas modalidades, os nanocar- readores sintéticos podem possuir uma razão de aspecto maior que 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 ou maior que 1:10.
[00076] Os nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção têm uma dimensão mínima igual ou menor que cerca de 100 nm, preferencialmente igual ou menor que 100 nm, não compreendem superfície com grupos hidroxil que ativa o complemento ou compreende alternativamente uma superfície que consiste essencialmente de porções que não são grupos hidroxil que ativam o complemento. Em uma modalidade preferida, os nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção têm uma dimensão mínima igual ou menor que cerca de 100 nm, preferencialmente igual ou menor que 100 nm, não compreendem superfície que ativa substancialmente o complemento ou compreende alternativamente uma superfície que consiste essencialmente de porções que não ativam substancialmente complemento. Em uma modalidade mais preferida, os nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção têm uma dimensão mínima igual ou menor que cerca de 100 nm, preferencialmente igual ou menor que 100 nm, não compreendem superfície que ativa o complemento ou compreende alternativamente uma superfície que consiste essencialmente de porções que não ativam o complemento. Nas modalidades, os nanocarreadores sintéticos excluem partículas semelhantes a vírus. Nas modalidades, os nano- carreadores sintéticos podem possuir uma razão de aspecto maior que 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 ou maior que 1:10.
[00077] Uma "dose terapêutica" se refere a uma dose de uma ma- cromolécula terapêutica que alcança um efeito farmacológico desejado mediante a administração a um indivíduo. De modo geral, as doses terapêuticas podem ser determinadas por um clínico.
[00078] Uma "macromolécula terapêutica" se refere a qualquer proteína, carboidrato, lipídio ou ácido nucleico que pode ser administrado a um indivíduo e tem um efeito terapêutico. Em algumas modalidades, a administração da macromolécula terapêutica a um indivíduo pode resultar em uma resposta imunológica indesejada, que inclui a inflamação local quando administrada localmente. Em algumas modalidades, a administração de uma macromolécula terapêutica concomitantemente com um imunossupressor pode aprimorar a eficácia terapêutica da macromolécula terapêutica, tal como reduzindo-se as respostas imunológicas indesejadas nessa. Em algumas modalidades, a macro- molécula terapêutica pode ser um polinucleotideo terapêutico ou prote-ína terapêutica.
[00079] "Polinucletídeo terapêutico" significa qualquer polinucleotí- deo ou terapia com base em polinucleotídeo que pode ser administrada a um indivíduo e tem um efeito terapêutico. Tais terapias incluem o silenciamento de gene. Exemplos de tal terapia são conhecidos na técnica, e incluem, porém, sem limitação, RNA desnudo (que inclui RNA mensageiro, RNA mensageiro modificado e formas de RNAi). Os exemplos de outros polinucleotideos terapêuticos são fornecidos em outro lugar no presente documento. Os polinucleotideos terapêuticos podem ser produzidos em, sobre ou por células e também pode ser obtida com o uso de sintético sem célula ou completamente sintético a partir de métodos in vitro. Os indivíduos, portanto, incluem qualquer indivíduo que necessite de tratamento com qualquer um dos mencionados anteriormente. Tal indivíduo inclui aqueles que receberão qualquer um dos mencionados anteriormente.
[00080] Uma "proteína terapêutica" se refere a qualquer proteína ou terapia com base em proteína que pode ser administrada a um indivíduo e tem um efeito terapêutico. Tais terapias incluem terapias de substituição de proteína e de suplementação de proteína. Tais terapias também incluem a administração de exogênicos ou proteínas estranhas, terapias de anticorpo e terapias de célula ou terapias com base em célula. As proteínas terapêuticas compreendem, porém, sem limitação, enzimas, cofatores de enzima, hormônios, fatores de coagulação sanguínea, citocinas, fatores de crescimento, anticorpos monoclo- nais, conjugados de fármaco de anticorpo e anticorpos policlonais. Os exemplos de outras proteínas terapêuticas são fornecidos em outro lugar no presente documento. As proteínas terapêuticas podem ser produzidas em, sobre ou por células e podem ser obtidas a partir de tais células ou administradas na forma de tais células. Nas modalidades, a proteína terapêutica é produzida em, sobre ou por células de mamíferos, células de insetos, células de levedura, células de bactéria, células de plantas, células animais transgênicas, células de plantas transgênicas, etc. A proteína terapêutica pode ser produzida de modo recombinante em tais células. A proteína terapêutica pode ser produzida em, sobre ou por uma célula transformada de modo viral. Os indivíduos, portanto, incluem qualquer indivíduo que necessite de tratamento com qualquer um dos mencionados anteriormente. Tal indivíduo inclui aqueles que receberão qualquer um dos mencionados anteriormente.
[00081] "Resposta imunológica indesejada" se refere a qualquer resposta imunológica indesejada que resulta da exposição a um antí- geno, que promove ou acentua uma doença, distúrbio ou condição fornecida no presente documento (ou um sintoma do mesmo), ou é sintomática de uma doença, distúrbio ou condição fornecida no presente documento. Tais respostas imunológicas têm, de modo geral, um impacto negativo sobre a saúde de um indivíduo ou é sintomático de um impacto negativo sobre a saúde de um indivíduo. As respostas imunológicas indesejadas incluem uma resposta inflamatória local. Em algumas modalidades, a resposta imunológica indesejada inclui a hi- persensibilidade do Tipo I e do Tipo IV.
C. COMPOSIÇÕES
[00082] As composições que compreendem imunossupressores e doses terapêuticas de macromoléculas terapêuticas e os métodos e kits relacionados são fornecidos no presente documento. Tais composições, kits e métodos são úteis para reduzir a geração de respostas imunológicas indesejadas e promover a geração de respostas imuno- lógicas tolerogênicas que são específicas para macromoléculas terapêuticas. As composições podem ser administradas local e concomitantemente aos indivíduos nos quais uma resposta inflamatória local ocorre ou é esperada ocorrer. Tais indivíduos incluem aqueles que ne-cessitam de tratamento com uma macromolécula terapêutica.
[00083] Uma ampla variedade de nanocarreadores sintéticos pode ser usada de acordo com a invenção. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são esferas ou esferoides. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são planos ou em formato de placa. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são cubos ou cúbicos. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são ovais ou elipses. Em algumas modalidades, os nanocar- readores sintéticos são cilindros, cones ou pirâmides.
[00084] Em algumas modalidades, é desejável usar uma população de nanocarreadores sintéticos que é relativamente uniforme em termos de tamanho ou formato de modo que cada nanocarreador sintético tenha propriedades similares. Por exemplo, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 95% dos nanocarreadores sintéticos, com base no número total de nanocarreadores sintéticos, podem ter uma dimensão mínima ou uma dimensão máxima que caia dentro de 5%, 10% ou 20% do diâmetro médio ou da dimensão média dos nanocar- readores sintéticos.
[00085] Os nanocarreadores sintéticos podem ser sólidos ou ocos e podem compreender uma ou mais camadas. Em algumas modalidades, cada camada tem uma composição única e propriedades únicas relativas à(s) outra(s) camada(s). Para dar um exemplo, os nanocarre- adores sintéticos podem ter uma estrutura de núcleo/carcaça, em que o núcleo é uma camada (por exemplo, um núcleo polimérico) e a carcaça é uma segunda camada (por exemplo, uma bicamada de lipídio ou monocamada). Os nanocarreadores sintéticos podem compreender uma pluralidade de camadas diferentes.
[00086] Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos podem compreender opcionalmente um ou mais lipídios. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um lipos- soma. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender uma bicamada de lipídio. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender uma monocamada de lipídio. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender uma micela. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um núcleo que compreende uma matriz polimérica circundada por uma camada de lipídio (por exemplo, bica- mada de lipídio, monocamada de lipídio, etc.). Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um núcleo não polimérico (por exemplo, partícula de metal, ponto quântico, partícula de cerâmica, partícula de osso, partícula viral, proteínas, ácidos nu- cléicos, carboidratos, etc.) circundados por uma camada de lipídio (por exemplo, bicamada de lipídio, monocamada de lipídio, etc.).
[00087] Em outras modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem compreender partículas de metal, pontos quânticos, partículas de cerâmica, etc. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético não polimérico é um agregado de componentes não poliméricos, tal como um agregado de átomos de metal (por exemplo, átomos de ouro).
[00088] Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos podem compreender opcionalmente uma ou mais entidades anfifílicas. Em algumas modalidades, uma entidade anfifílica pode promover a produção dos nanocarreadores sintéticos com estabilidade aumentada, uniformidade aprimorada ou viscosidade aumentada. Em algumas modalidades, as entidades anfifílicas podem ser associadas com a superfície de interior de uma membrana de lipídio (por exemplo, bicama- da de lipídio, monocamada de lipídio, etc.). Diversas entidades anfifíli- cas conhecidas na técnica são adequadas para o uso na produção de nanocarreadores sintéticos de acordo com a presente invenção. Tais entidades anfifílicas incluem, porém, sem limitação, fosfoglicerídeos;fosfatidilcolinas; dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidiletano- lamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonia (DOTMA); dioleoilfosfatidil- colina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; diacilglicerolsucci- nato; difosfatidilaglicerol (DPPG); hexanedecanol; álcoois de ácido graxo tais como polietilenoglicol (PEG); polioxietileno-9-lauril éter; um ácido graxo de superfície ativa, tal como ácido palmítico ou ácido olei- co; ácidos graxo; monoglicerídeos de ácido graxo; diglicerídeos de ácido graxo; amidas de ácido graxo; trioleato de sorbitano (Span®85) glicocolato; monolaurato de sorbitano (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); monoesteara- to de polioxietileno; surfactina; um poloxâmero; um éster de ácido gra- xo sorbitano tal como trioleato de sorbitano; lecitina; lisolecitina; fosfa- tidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cephalin); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrosídio; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecilamina; acetil pamitato; ricinoleato de glicerol; estearato de hexadecil; miristato de isopropila; tiloxapol; polietilenoglicol5000-fosfatidiletanolamina; polietilenoglicol400-monoestearateo; fosfolipí- dios; detergentes sintéticos e/ou naturais que têm propriedades tenso- ativas altas; deoxicolatos; ciclodextrinas; sais caotrópicos; agentes de emparelhamento de íon e combinações dos mesmos. Um componente de entidade anfifílica pode ser uma mistura de diferentes entidades anfifílicas. Aqueles versados na técnica reconhecerão que essa é uma lista exemplificativa, não compreensiva, de substâncias com atividade de tensoativo. Qualquer entidade anfifílica pode ser usada na produção de nanocarreadores sintéticos a serem usados de acordo com a presente invenção.
[00089] Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos podem compreender opcionalmente um ou mais carboidratos. Os carboi- dratos podem ser naturais ou sintéticos. Um carboidrato pode ser um carboidrato natural derivatizado. Em certas modalidades, um carboidrato compreende monossacarídeo ou dissacarídeo, que incluem, porém, sem limitação, glicose, frutose, galactose, ribose, lactose, sacarose, maltose, trealose, celobiose, manose, xilose, arabinose, ácido glu- corônico, ácido galactorônico, ácido manurônico, glicosamina, galato- samina e ácido neurâmico. Em certas modalidades, um carboidrato é um polissacarídeo, que inclui, porém, sem limitação, pululano, celulose, celulose microcristalina, hidróxipopil metilcelulose (HPMC), hidróxi- celulose (HC), metilcelulose (MC), dextrano, ciclodextrano, glicogênio, amido de hidróxietila, carragenina, glicogênio, amilose, quitosano, N,O-carboximetilquitosano, algina e ácido algínico, amido, quitina, inulina, coniaco, glicomanan, pustulano, heparina, ácido hialurônico, cur- dlana e xantana. Nas modalidades, os nanocarreadores sintéticos não compreendem (ou excluem especificamente) carboidratos, tais como polissacarídeo. Em certas modalidades, o carboidrato pode compre-ender um derivado de carboidrato tal como um álcool de açúcar, que inclui, porém, sem limitação, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol e lactitol.
[00090] Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos podem compreender um ou mais polímeros. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos compreendem um ou mais polímeros que é um polímero plurônico não terminado em metóxi. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%,25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% (em peso/peso) dos polímeros que compõem os nanocarreadores sintéticos são polímeros plurônicos não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, todos os polímeros que compõem os nanocarreadores sintéticos são polímeros plurônicos não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, os nanocarrea- dores sintéticos compreendem um ou mais polímeros que é um polímero não terminado em metóxi. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% (em peso/peso) dos polímeros que compõem os nanocarreadores sintéticos são polímeros não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, todos os polímeros que compõem os nanocarreadores sintéticos são polímeros não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos compreendem um ou mais polímeros que não compreendem polímero plurônico. Em algumas moda-lidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% (em peso/peso) dos polímeros que compõem os nanocarreadores sintéticos não compreendem polímero plurônico. Em algumas modalidades, todos os polímeros que compõem os nano- carreadores sintéticos não compreendem polímero plurônico. Em algumas modalidades, tal um polímero pode ser circundado por uma camada de revestimento (por exemplo, lipossoma, monocamada de lipídio, micela, etc.). Em algumas modalidades, diversos elementos dos nanocarreadores sintéticos podem ser fixados ao polímero.
[00091] Os imunossupressores podem ser fixados aos nanocarrea- dores sintéticos por qualquer um dentre uma diversidade de métodos. De modo geral, a fixação pode ser um resultado da ligação entre os imunossupressores e os nanocarreadores sintéticos. Essa ligação pode resultar na fixação dos imunossupressores à superfície dos nano- carreadores sintéticos e/ou contidos (encapsulados) no interior dos nanocarreadores sintéticos. Em algumas modalidades, no entanto, os imunossupressores são encapsulados pelos nanocarreadores sintéticos como resultado da estrutura dos nanocarreadores sintéticos em vez da ligação aos nanocarreadores sintéticos. Em modalidades prefe- renciais, o nanocarreador sintético compreende um polímero conforme fornecido no presente documento, e os imunossupressores são fixados ao polímero.
[00092] Quando a fixação ocorre como resultado da ligação entre os imunossupressores e os nanocarreadores sintéticos, a fixação pode ocorrer através de uma porção de acoplamento. A porção de acoplamento pode ser qualquer porção através da qual um imunossupressor é ligado a um nanocarreador sintético. Tais porções incluem ligações covalentes, tais como uma ligação de amida ou ligação de éster, bem como moléculas separadas que ligam (de modo covalente ou de modo não covalente) o imunossupressor para o nanocarreador sintético. Tais moléculas incluem ligantes ou polímeros ou uma unidade dos mesmos. Por exemplo, a porção de acoplamento pode compreender um polímero carregado ao qual um imunossupressor se liga de modo ele- troestático. Conforme outro exemplo, a porção de acoplamento pode compreender um polímero ou unidade da mesma à qual a mesma é ligada de modo covalente.
[00093] Em modalidades preferidas, os nanocarreadores sintéticos compreende um polímero conforme fornecido no presente documento. Esses nanocarreadores sintéticos podem ser completamente poliméri- cos ou os mesmos podem ser uma mistura de polímeros e outros materiais.
[00094] Em algumas modalidades, os polímeros de um nanocarre- ador sintético associado para formar uma matriz polimérica. Em algumas dessas modalidades, um componente, tal como um imunossu- pressor, pode ser associado de modo covalente a um ou mais polímeros da matriz polimérica. Em algumas modalidades, a associação covalente é mediada por um ligante. Em algumas modalidades, um componente pode ser associado de modo não covalente a um ou mais polímeros da matriz polimérica. Por exemplo, em algumas modalidades, um componente pode ser encapsulado no interior, envolvido por, e/ou dispersado por toda uma matriz polimérica. Alternativa ou adicionalmente, um componente pode ser associado a um ou mais polímeros de uma matriz polimérica por interações hidrofóbicas, interações de carga, forças de van der Waals, etc. Uma ampla variedade de polímeros e métodos para formar matrizes poliméricas a partir das mesmas são conhecidas de modo convencional.
[00095] Os polímeros podem ser polímeros naturais ou não naturais (sintéticos). Os polímeros podem ser homopolímeros ou copolímeros que compreendem dois ou mais monômeros. Em termos de sequência, os copolímeros podem ser aleatórios, blocos ou compreender uma combinação de sequências aleatórias e de bloco. Tipicamente, os polímeros de acordo com a presente invenção são polímeros orgânicos.
[00096] Em algumas modalidades, o polímero compreende um poli- éster, policarbonato, poliamida ou poliéter, ou unidade dos mesmos. Em outras modalidades, o polímero compreende polietilenoglicol (PEG), glicol polipropileno, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), po- li(ácido láctico-co-glicólico) ou uma policaprolactona, ou unidade dos mesmos. Em algumas modalidades, prefere-se que o polímero seja biodegradável. Portanto, nessas modalidades, prefere-se que se o polímero compreender um poliéter, tal como polietilenoglicol ou glicol po- lipropileno ou unidade do mesmo, o polímero compreende um blocos- copolímero de um poliéter e um polímero biodegradável de modo que o polímero seja biodegradável. Em outras modalidades, o polímero não compreende apenas um poliéter ou unidade do mesmo, tal como polietilenoglicol ou glicol polipropileno ou unidade do mesmo.
[00097] Outros exemplos dos polímeros adequados para o uso na presente invenção inclui, porém, sem limitação, polietilenos, policarbonatos (por exemplo, poli(1,3-dioxano-2ona)), polianidridos (por exemplo, poli(anidrido sebácico)), polipropilfumeratos, poliamidas (por exemplo, policaprolactama), poliacetais, poliéteres, poliésteres (por exemplo, polilactídeo, poliglicolídeo, polilactídeo-co-glicolídeo, polica- prolactona, ácido poliidróxi (por exemplo, poli(β-hidroxialcanoato))), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, álcoois polivinílicos, poliuretanos, polifosfazenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureias, poliestirenos e poliaminas, polilisina, copolímeros polilisina-PEG e poli(etileneimina), copolímeros de poli(etileno imina)-PEG.
[00098] Em algumas modalidades, os polímeros de acordo com a presente invenção incluem polímeros que foram aprovados para o uso em humanos pela Administração Federal de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) sob 21 C.F.R. § 177.2600, que inclui, porém, sem limitação, poliésteres (por exemplo, ácido polilático, poli(ácido lácitico- co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxano- 2ona)); polianidridos (por exemplo, poli(anidrido sebácico)); poliéteres (por exemplo, polietilenoglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacri- latos e policianoacrilatos.
[00099] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser hidrofí- licos. Por exemplo, os polímeros podem compreender grupos aniôni- cos (por exemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, grupo carboxilato); grupo catiônicos (por exemplo, grupo amina quaternária); ou grupos polares (por exemplo, grupo hidroxila, grupo tiol, grupo amina). Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético que compreende uma matriz polimérica hidrofílica gera um ambiente hidrofílico no interior do nanocarreador sintético. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser hidrofóbicos. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético que compreende uma matriz polimérica hidrofóbica gera um ambiente hidrofóbico no interior do nanocarreador sintético. A seleção da hidrofilicidade ou hidrofobicidade do polímero pode ter um impacto na natureza dos materiais que são incorporados, por exemplo, fixados) no interior do nanocarreador sintético.
[000100] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser modificados com uma ou mais porções e/ou grupos funcionais. Uma diversidade de porções ou grupos funcionais pode ser usada de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser modificados com polietilenoglicol (PEG), com um carboidrato, e/ou com poliacetais acíclicos derivados de polissacarídeos (Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301). Certas modalidades podem ser feitas com o uso de conjuntos de procedimentos gerais da Patente de pedido n° U.S. 5543158 para Gref et al., ou publicação WO de WO2009/051837 por Von Andrian et al.
[000101] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser modificados com um grupo lipídio ou grupo ácido graxo. Em algumas modalidades, um grupo ácido graxo pode ser um ou mais dentre butírico, capróico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, ara- quídico, beênico ou ácido lignocérico. Em algumas modalidades, um grupo ácido graxo pode ser um ou mais dentre palmitoléico, linoléico, alfa-linoléico, gama-linoléico, araquindônico, gadoléico, araquindônico, eicosapentaenóico, docosahexaenóico ou ácido erúcico.
[000102] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser poliés- teres, que incluem copolímeros que compreendem unidades de ácido láctico e ácido glicólico, tal como poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) e poli(lactídeo-co-glicolídeo), chamado coletivamente no presente documento de "PLGA"; e homopolímeros que compreendem unidades de ácido glicólico, chamados no presente documento de "PGA," e unidades de ácido láctico, tais como poli-L-ácido láctico, poli-D-ácido láctico, poli-D,L-ácido láctico, poli-L-lactídeo, poli-D-lactídeo e poli-D,L- lactídeo, chamados coletivamente no presente documento de "PLA." Em algumas modalidades, poliésteres exemplificativos incluem, por exemplo, ácidos poliidróxi; copolímeros de PEG e copolímeros de lac- tídeo e de glicolídeo (por exemplo, copolímeros de PLA-PEG, copolí- meros de PGA-PEG, copolímeros de PLGA-PEG, e derivados dos mesmos. Em algumas modalidades, os poliésteres incluem, por exemplo, poli(caprolactona), copolímeros de poli(caprolactona)-PEG, poli(L- lactídeo-co-L-lisina), poli(serina éster), poli(éster 4-hidróxi-L-prolina), poli[a-(4-aminobutila)-L-ácido glicólico] e derivados dos mesmos.
[000103] Em algumas modalidades, um polímero pode ser PLGA. PLGA é um copolímero biocompatível e biodegradável do ácido láctico e do ácido glicólico, e diversas formas de PLGA são distinguidas pela razão do ácido láctico:ácido glicólico. O ácido láctico pode ser L-ácido láctico, D-ácido láctico ou D,L-ácido láctico. A taxa de degradação de PLGA pode ser ajustada alterando-se a razão de ácido láctico:ácido glicólico. Em algumas modalidades, PLGA a ser usado de acordo com a presente invenção é distinguida por uma razão de ácido láctico:ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75 ou aproximadamente 15:85.
[000104] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser um ou mais polímeros acrilicos. Em certas modalidades, os polímeros acrili- cos incluem, por exemplo, copolímeros ácido acrílico e ácido metacríli- co, copolímeros de metil metacrilato, etoxietil metacrilatos, cianoetil metacrilato, copolímero de aminoalquil metacrilato, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de metacrílico alquilamida, po- li(metil metacrilato), poli(anidrido de ácido metacrílico), metil metacrila- to, polimetacrilato, copolímero de poli(metil metacrilato), poliacrilamida, copolímero de aminoalquil metacrilato, copolímeros de metacrilato de glicidila, policianoacrilatos e combinações que compreendem um ou mais dos polímeros mencionados anteriormente. O polímero acrílico pode compreender copolímeros polimerizados completamente de ésteres acrílicos e ácidos metacrílicos com um baixo teor de grupos amô- nio quaternário.
[000105] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser polímeros catiônicos. Em geral, polímeros catiônicos têm a capacidade de condensar e/ou proteger cordões carregados negativamente dos ácidos nucléicos (Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; e Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), polietilenoimina (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., EUA, 1995, 92:7297), e dendrímeros de poliamidamina (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., EUA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; e Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) são carregados positivamente em pH fisiológico, formam pares de íons com ácidos nucléicos. Nas modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem não compreender (ou podem excluir) polímeros catiônicos.
[000106] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser poliés- teres degradáveis que possuem cadeias laterais catiônicas (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; e Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Os exemplos desses poliésteres incluem poli(L- lactídeo-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), poli(éster de serina) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), poli(éster de 4-hidróxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; e Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633), e poli(éster de 4-hidróxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; e Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633).
[000107] As propriedades desses e de outros polímeros e métodos para preparar os mesmos são bem conhecidos nas técnicas (consulte, por exemplo, Patentes nos U.S. 6.123.727, U.S. 5.804.178, U.S.5.770.417, U.S. 5.736.372, U.S. 5.716.404, U.S. 6.095.148, U.S.5.837.752, U.S. 5.902.599, U.S. 5.696,175, U.S. 5.514.378, U.S. 5.512.600, U.S. 5.399.665, U.S. 5.019.379, U.S. 5.010.167, U.S. 4.806.621, U.S. 4.638.045 e U.S. 4.946.929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; e Uhrich et al., 1999, Chem. Revisão 99, 3181. De modo mais geral, uma diversidade de métodos para sintetizar certos polímeros adequados é descrita em Concise Encyclopedia of Polymer Science e Polymeric Amines and Ammonium Salts, Edição por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization por Odian, John Wiley & Sons, Quarta Edição, 2004; Contemporary Polymer Chemistry por Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; e nas Patentes nos U.S. 6.506.577, 6.632.922, 6.686.446, e 6.818.732.
[000108] Em algumas modalidades, os polímeros podem ser polímeros lineares ou ramificados. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser dendrímeros. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser substancialmente reticulados entre si. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser substancialmente livres de reticulações. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser usados de acordo com a presente invenção sem serem submetidos a uma etapa de reti- culação. Deve ser entendido adicionalmente que os nanocarreadores sintéticos podem compreender copolímeros de blocos, copolímeros de enxerto, mesclas, misturas e/ou adultos de qualquer um dos polímeros mencionados anteriormente e outros polímeros. Aqueles versados na técnica reconhecerão que os polímeros listados no presente documento representam uma lista de polímeros exemplificativos, não compreensivo, que podem ser usados de acordo com a presente invenção.
[000109] Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos não compreendem um componente polimérico. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem compreender partículas de me- tal, pontos quânticos, partículas de cerâmica, etc. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético não polimérico é um agregado de componentes não poliméricos, tal como um agregado de átomos de metal (por exemplo, átomos de ouro).
[000110] As composições de acordo com a invenção podem compreender elementos, tais como imunossupressores, em combinação com excipientes aceitáveis farmaceuticamente, tais como preservativos, tampões, solução salina ou solução salina tamponada com fosfato. As composições podem ser feitas com o uso de conjuntos de procedimentos de fabricação e composição farmacêuticos convencionais para alcançar formas de dosagem úteis. Em uma modalidade, as composições, tais como aquelas que compreendem nanocarreadores sintéticos, são suspensas em solução salina estéril para injeção junto com um preservativo.
[000111] Nas modalidades, quando se prepara nanocarreadores sintéticos como carreadores, os métodos para fixar os componentes aos nanocarreadores sintéticos podem ser úteis. Se o componente for uma molécula pequena pode ser vantajoso fixar o componente a um polímero antes de montar os nanocarreadores sintéticos. Nas modalidades, também pode ser vantajoso preparar os nanocarreadores sintéticos com grupos de superfície que são usados para fixar o componente ao nanocarreador sintético através do uso desses grupos de superfície em vez de fixar o componente a um polímero e, então, usar esse conjugado de polímero na construção dos nanocarreadores sintéticos.
[000112] Em certas modalidades, a fixação pode ser feita com um ligante covalente. Nas modalidades, os imunossupressores de acordo com a invenção podem ser fixados de modo covalente à superfície externa através de um ligante de 1,2,3-triazol formado pela reação de cicloadição de 1,3-dipolar de grupos azida na superfície do nanocarre- ador com imunossupressor que contêm um grupo alcino ou pela rea- ção de cicloadição de 1,3-dipolar dos alcinos na superfície do nanocar- reador com imunossupressores que contêm um grupo azida. Tais reações cicloadicionais são preferencialmente realizadas na presença de um catalisador de Cu(I) ao longo de um Cu(I)-ligante adequado e um agente de redução para reduzir composto de Cu(II) para composto de Cu(I) ativo catalítico. Essa cicloadição de azida-alcino catalisada por Cu(I) (CuAAC) também pode ser chamada de reação de clique.
[000113] Adicionalmente, o acoplamento covalente pode compreender um ligante covalente que compreende um ligante de amido, um ligante dissulfeto, um ligante tioéter, um ligante de hidrazona, um ligan- te de hidrazida, um ligante imina ou oxima, um ligante de ureia ou tiou- reia, um ligante de amidina, um ligante de amina e um ligante de sul- fonamida.
[000114] Um ligante de amida é formado através de uma ligação de amida entre uma amina em um componente tal como um imunossu- pressor com o grupo ácido carboxílico de um segundo componente tal como o nanocarreador. A ligação de amida no ligante pode ser feita com o uso de qualquer uma das ligações de amida convencionais que formam reações com aminoácidos protegidos adequados e ácido car- boxílico ativado tal como éster de N-hidróxisuccinimida ativado.
[000115] Um ligante dissulfeto é formado através da formulação de uma ligação de dissulfeto (S-S) entre dois átomos de enxofre da forma, por exemplo, de R1-S-S-R2. Uma ligação de dissulfeto pode ser formada por troca de tiol de um componente que contém grupo ti- ol/mercaptano (-SH) com outro grupo tiol ativado em um polímero ou nanocarreador ou um nanocarreador que contém grupos ti- ol/mercaptano com um componente que contém grupo tiol ativado.
[000116] Um ligante triazol, especificamente um 1,2,3-triazol da for-ma
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, em que R1 e R2 podem ser quaisquer entidades químicas, é formado pela reação de cicloadição de 1,3-dipolar de um azida fia- xada a um primeiro componente tal como o nanocarreador com um terminal alcino fixado a um segundo componente tal como o imunos- supressor. A reação de cicloadição de 1,3-dipolar é realizada com ou sem um catalisador, preferencialmente com catalisador de Cu(I), que liga os dois componentes através de uma função de 1,2,3-triazol. Essa química é descrita em detalhes por Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Edição 41(14), 2596, (2002) e Meldal, et al, Chem. Revisão, 2008, 108(8), 2952-3015 e é frequentemente chamado de reação "click" ou CuAAC.
[000117] Nas modalidades, um polímero que contém um azida ou grupo alcino, é preparado o terminal para a cadeia polimérica. Esse polímero é, então, usado para preparar um nanocarreador sintético de maneira que uma pluralidade dos grupos alcino ou azida é posicionada na superfície de tal nanocarreador. Alternativamente, o nanocarreador sintético pode ser preparado por outra rota, e funcionar subsequentemente com os grupos alcino ou azida. O componente é preparado com a presença de um grupo alcino (se o polímero contiver uma azida) ou um grupo azida (se o polímero contiver um alcino). O componente é, então, deixado reagir com o nanocarreador através da reação de ci- cloadição de 1,3-dipolar com ou sem um catalisador que fixa de modo covalente o componente à partícula através do ligante 1,4- dissubstituído 1,2,3-triazol.
[000118] Um ligante tioéter é formado pela formulação de uma ligação de enxofre e carbono (tioéter) na forma, por exemplo, de R1-S-R2. O tioéter pode ser feito por alquilação de um grupo tiol/mercaptano (- SH) em um componente com um grupo de alquilação tal como um ha- leto ou epóxido em um segundo componente. Os ligantes de tioéter também podem ser formados por adição de Michael de um grupo ti- ol/mercaptano em um componente a um grupo alceno deficiente de elétron em um segundo componente que contém um grupo maleimida ou grupo vinil sulfona como o receptor de Michael. De outra forma, os ligantes de tioéter podem ser preparados pela reação de tiol-eno radical de um grupo tiol/mercaptano em um componente com um grupo alceno em um segundo componente.
[000119] Um ligante de hidrazona é formado pela reação de um grupo hidrazida em um componente com um grupo aldeído/cetona no segundo componente.
[000120] Um ligante de hidrazida é formado pela reação de um grupo hidrazina em um componente com um grupo ácido carboxílico no segundo componente. Tal reação é realizada de modo geral com o uso de química similar à formulação da ligação de amida onde o ácido car- boxílico é ativado com um reagente de ativação.
[000121] Um ligante imina ou oxima é formado pela reação de um grupo amina ou grupo N-alcoxiamina (ou amino óxi) em um componente com um grupo aldeído ou cetona no segundo componente.
[000122] Um ligante de ureia ou tioureia é preparado pela reação de um grupo amina em um componente com um grupo isocianato ou tioisocianato no segundo componente.
[000123] Um ligante de amidina é preparado pela reação de um grupo amina em um componente com um grupo imidoéster no segundo componente.
[000124] Um ligante de amina é formado pela alquilação reação de um grupo amina em um componente com um grupo de alquilação tal como grupo haleto, epóxido ou éster de sulfonato no segundo componente. Alternativamente, um ligante de amina também pode ser feito por animação redutora de um grupo amina em um componente com um grupo aldeído ou cetona no segundo componente com um reagente redutor adequado tal como cianoboroidreto de sódio ou triaceto- xiboroidreto de sódio.
[000125] Um ligante de sulfonamida é formado pela reação de um grupo amina em um componente com um grupo haleto de sulfonilo (tal como cloreto de sulfonilo) no segundo componente.
[000126] Um ligante de sulfona é formado pela adição de Michael de um nucleófilo a uma sulfona de vinila. A sulfona de vinila ou o nucleófi- lo podem estar na superfície do nanocarreador ou fixados a um componente.
[000127] O componente também pode ser conjugado para o nano- carreador através de método de conjugação não covalentes. Por exemplo, um imunossupressor carregado negativamente pode ser conjugado a um nanocarreador carregado positivamente através de adsorção eletroestática. Um componente que contém um ligante de metal também pode ser conjugado para um nanocarreador que contém um complexo de metal através de um complexo de metal e ligan- te.
[000128] Nas modalidades, o componente pode ser fixado a um polímero, por exemplo, ácido polilático-bloco-polietilenoglicol, antes da montagem do nanocarreador sintético ou o nanocarreador sintético pode ser formado com grupos reativos ou ativáveis em sua superfície. Em um caso anterior, o componente pode ser preparado com um grupo que é compatível com a química de fixação que é apresentada pela superfície dos nanocarreadores sintéticos. Em outras modalidades, um componente de peptídeo pode ser fixado aos VLPs ou lipossomas com o uso de um ligante adequado. Um ligante é um composto ou reagente que tem a capacidade de acoplar duas moléculas juntas. Em uma modalidade, o ligante pode ser um reagente homobifuncional ou heterobi- funcional conforme descrito em Hermanson 2008. Por exemplo, um nanocarreador sintético de VLP ou de lipossoma que contém um grupo carboxílico na superfície pode ser tratado com um ligante homobifun- cional, diidrazida adípica (ADH), na presença de EDC para formar o nanocarreador sintético correspondente com o ligante de ADH. O na- nocarreador sintético ligado de ADH resultante é, então, conjugado com um componente de peptídeo que contém um grupo ácido através da outra extremidade do ligante de ADH no nanocarreador para produzir o conjugado de peptídeo de VLP ou de lipossoma correspondente.
[000129] Para descrições detalhadas dos métodos de conjugação disponíveis, consulte em Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2° Edição Publicada pela Academic Press, Inc., 2008. Além da fixação covalente o componente pode ser fixado por adsorção a um nanocar- reador sintético pré-formado ou o mesmo pode ser fixado por encapsulamento durante a formulação do nanocarreador sintético.
[000130] Qualquer imunossupressor conforme fornecido no presente documento pode ser usado nos métodos ou nas composições fornecidos e podem ser, em algumas modalidades, fixados aos nanocarrea- dores sintéticos. Os imunossupressores incluem, mas sem limitação, estatinas; inibidores de mTOR, como rapamicina ou um análogo de rapamicina; agentes sinalizadores de TGF-β; agonistas de receptor de TGF-β; inibidores desacetilase de histona, como Tricostatina A; corti- costeroides; inibidores de função mitocondrial, como rotenona; inibidores de P38; inibidores de NF-Kβ, como 6Bio, Dexametasona, TCPA-1, IKK VII; agonistas de receptor de adenosina; agonistas de prostaglan- dina E2 (PGE2), como Misoprostol; inibidores de fosfodiesterase, como inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4), como Rolipram; inibidores de proteassoma; inibidores de cinase; agonistas de receptor acoplados à proteína G; antagonistas de receptor acoplados à proteína G; glicocor- ticoides; retinoides; inibidores de citocina; inibidores de receptor de citocina; ativadores de receptor de citocina; antagonistas de receptor ativados por proliferador de perossixomo; agonistas de receptor ativados por proliferador de peroxissomo; inibidores desacetilase de histo- na; inibidores de calcineurina; inibidores de fosfatase e ATPs oxidadas. Os imunossupressores também podem incluir IDO, vitamina D3, ciclosporina A, inibidores de receptor de carboneto de arila, resveratrol, azatiopurina, 6-mercaptopurina, aspirina, ácido niflúmico, estriol, tripolide, interleucinas (por exemplo, IL-1, IL-10), ciclosporina A, siRNAs receptores de citocinas ou citocina-alvo e similares.
[000131] Exemplos de estatinas incluem atorvastatina (LIPITOR®, TORVAST®), cerivastatina, fluvastatina (LESCOL®, LESCOL® XL), lo- vastatina (MEVACOR®, ALTOCOR®, ALTOPREV®), mevastatina (COMPACTIN®), pitavastatina (LIVALO®, PIAVA®), rosuvastatina (PRAVACHOL®, SELEKTINE®, LIPOSTAT®), rosuvastatina (CRES- TOR®) e simvastatina (ZOCOR®, LIPEX®).
[000132] Exemplos de inibidores de mTOR incluem rapamicina e análogos dos mesmos (por exemplo, CCL-779, RAD001, AP23573, C20-metalilrapamicina (C20-Marap), C16-(S)-butilsulfonamidorapamicina (C16-BSrap), C16-(S)-3-metilindolerapamicina (C16-iRap) (Bayle et al. Chemistry & Biology 2006, 13:99-107)), AZD8055, BEZ235 (NVP-BEZ235), ácido crisofâni- co (crisofanol), deforolimus (MK-8669), everolimus (RAD0001), KU- 0063794, PI-103, PP242, temsirolimus e WYE-354 (disponibilizado pela Selleck, Houston, TX, EUA).
[000133] Exemplos de agentes de sinalização de TGF-β incluem li- gantes de TGF-β(por exemplo, ativina A, GDF1, GDF11, proteínas morfogênicas de osso, nodal, TGF-βs) e seus receptores (por exemplo, ACVR1B, ACVR1C, ACVR2A, ACVR2B, BMPR2, BMPR1A, BMPR1B, TGFβRI, TGFβRII), R-SMADS/co-SMADS (por exemplo, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD5, SMAD8), e inibidores de ligante (por exemplo, folistatina, nogina, cordina, DAN, lefty, LTBP1, THBS1, Decorina).
[000134] Exemplos de inibidores de função mitocondrial incluem atratilosídeo (sal de dipotássio), ácido bongcréquico (sal de triamônio), carbonilcianeto m-clorofenil-hidrazona, carboxiatractilosideo (por exemplo, a partir de Atractylis gummifera), CGP-37157, (-)-Deguelina (por exemplo, a partir de Mundulea sericea), F16, hexoquinase II VDAC que liga peptídeo de domínio, oligomicina, rotenona, Ru360, SFK1 e valinomicina (por exemplo, a partir de Streptomyces fulvissi- mus) (EMD4Biosciences, EUA).
[000135] Exemplos de inibidores P38 incluem SB-203580 (4-(4-Fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)1H-imidazola), SB-239063 (trans-1-(4hidroxiciclohexil)-4-(fluorofenil)-5-(2-metoxi-pirimidin-4-yl) imidazola), SB-220025 (5-(2amino-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4- piperidinil)imidazola)) e ARRY-797.
[000136] Exemplos de inibidores de NF (por exemplo, NK-Kβ) incluem IFRD1, 2-(1,8-naftiridina-2-yl)-Fenol, 5-ácido aminossalicílico, BAY 11-7082, BAY 11-7085, CAPE (Fenetiléster de Ácido Caféico), dietil- maleato, Inibidor IV de IKK-2, IMD 0354, lactacistina, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO], Inibidor de Ativação III de NFKB, NFInibidor de Ativação II de NF-KB, JSH-23, partenólide, Óxido de Fenilarsina (PAO), PPM-18, sal de amônio de ácido pirrolidineditiocarbâmico, QNZ, RO 106-9920, rocaglamida, rocaglamida AL, rocaglamida C, rocaglamida I, rocaglamida J, rocaglaol, (R)-MG-132, salicilato de sódio, triptolide (PG490) e vedelolactona.
[000137] Exemplos de agonistas de receptor de adenosina incluem CGS-21680 e ATL-146e.
[000138] Exemplos de agonistas de E2 de prostaglandina incluem E- Prostanoide 2 e E-Prostanoide 4.
[000139] Exemplos de inibidores de fosfodiesterase (inibidores não seletivos e seletivos) incluem cafeína, aminofilina, IBMX (3-isobutil-1- metilxantina), paraxantina, pentoxifilina, teobromina, teofilina, xantinas metiladas, vinpocetina, EHNA (eritro-9-(2-hidróxi-3-nonil)adenina), anagrelida, enoximona (PERFANTM), milrinona, levosimendona, me- sembrina, ibudilasta, piclamilasta, luteolina, drotaverina, roflumilasta (DAXASTM, DALIRESPTM), sildenafila (REVATION®, VIAGRA®), tadala- fila (ADCIRCA®, CIALIS®), vardenafila (LEVITRA®, STAXYN®), udena- fila, avanafila, icarina, 4-metilpiperazina, e pirazolo pirimidina-7-1.
[000140] Exemplos de inibidores de proteassoma incluem borte- zomibe, dissulfiram, epigalocatequina-3-galato, e salinosporamida A.
[000141] Exemplos de inibidores de quinase incluem bevacizumab, BIBW 2992, cetuximab (ERBITUX®), imatinib (GLEEVEC®), trastuzumab (HERCEPTIN®), gefitinib (IRESSA®), ranibizumab (LUCENTIS®), pegaptanib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, erlotinib, nilotinib, lapatinib, panitumumab, vandetanib, E7080, pazopanib e mubritinib.
[000142] Exemplos de glicocortidoides incluem hidrocrotisona (cortisol), acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolo- na, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de deoxicorticosterona (DOCA) e al- dosterona.
[000143] Exemplos de retinoides incluem retinol, retinal, tretinoína (retinoic acid, RETIN-A®), isotretinoína (ACCUTANE®, AMNESTEEM®, CLARAVIS®, SOTRET®), alitretinoína (PANRETIN®), etretinato (TEGI- SONTM) e seus acitretina de metabólito (SORIATANE®), tazaroteno (TAZORAC®, AVAGE®, ZORAC®), bexaroteno (TARGRETIN®), e ada- paleno (DIFFERIN®).
[000144] Exemplos de inibidores de citocina incluem IL1ra, antagonista receptor de IL1, IGFBP, TNF-BF, uromodulina, Alfa-2- Macroglobulina, Ciclosporina A, Pentamidina e Pentoxifilina (PENTO- PAK®, PENTOXIL®, TRENTAL®).
[000145] Exemplos de antagonistas de receptor de proliferador ativado de peroxissoma incluem GW9662, antagonistas III de PPARY, G335 e T0070907 (EMD4Biosciences, EUA).
[000146] Exemplos de agonistas de receptor de proliferador ativado de peroxissoma incluem pioglitazona, ciglitazona, clofibrato, GW1929, GW7647, L-165,041, LY 171883, ativador PPARY, Fmoc-Leu, troglita- zona e WY-14643 (EMD4Biosciences, EUA).
[000147] Exemplos de inibidores de histona deacetilase incluem ácidos hidroxâmicos (ou hidroxamatos) tais como tricoestatina A, tetra- peptídeos cíclicos (tais como trapoxina B) e depsipeptídeos, benzamí- deos, cetonas eletrofílicas, compostos de ácido alifático tais como fe- nilbutirato e acido valpróico, ácidos hidroxâmicos tais como vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), LAQ824 e panobinostat (LBH589), ben- zamídeos tais como entinostat (MS-275), CI994 e mocetinostat(MGCD0103), nicotinamídeos, derivados de NAD, diidrocoumarina, naftopiranona e 2-hidroxinafaldeídos.
[000148] Exemplos de inibidores de calcineurina incluem ciclospori- na, pimecrolimus, voclosporina e tacrolimus.
[000149] Exemplos de inibidores de fosfatase incluem cloridrato BN82002, CP-91149, caliculina A, ácido cantarídico, cantaridina, ci- permetrina, etil-3,4-defostatina, sal de sódio de fostriecina, MAZ51, metil-3,4-defostatina, NSC 95397, norcantaridina, sal de amônio de ácido ocadáico a partir de prorocentrum concavum, ácido ocadáico, sal de potássio de ácido ocadáico, sal de sódio de ácido ocadáico, óxido de fenilarsina, diversos coquetéis de inibidor de fosfatase, fosfatase de proteína 1C, proteína inibidora de fosfatase de proteína 2A, fosfatase de proteína 2A1, fosfatase de proteína 2A2 e ortovanadato de sódio.
[000150] Em algumas modalidades, as macromoléculas terapêuticas podem ser entregues na forma da própria macromolécula terapêutica ou fragmentos ou derivados dessas. As macromoléculas terapêuticas podem incluir proteínas terapêuticas ou polinucleotideos terapêuticos.
[000151] Proteínas terapêuticas incluem, porém, sem limitação, proteínas terapêuticas com capacidade de infusão, enzimas, cofatores de enzima, hormônios, fatores de coagulação sanguínea, citocinas e interferons, fatores de crescimento, anticorpos monoclonais e anticorpos policlonais (por exemplo, que são administrados a um indivíduo como terapia de substituição), e proteínas associadas à doença de Pompe (por exemplo, alfa glicosidase ácida, rhGAA (por exemplo, Myozyme e Lumizyme (Genzyma)). Proteínas terapêuticas também incluem proteínas envolvidos na cascada de coagulação de sangue. Proteínas terapêuticas incluem, porém, sem limitação, Fator VIII, Fator VII, Fator IX, Fator V, Fator de von Willebrand, Fator de von Heldebrant, ativador de plasminogene de tecido, insulina, crescimento hormonal, eritropoetina alfa, VEGF, trombopoietina, lisozima, antitrombina e similares. Proteínas terapêuticas também pode incluir adipocinas, tais como leptina e adiponectina. Outros exemplos de proteínas terapêuticas são descritos abaixo e em outra parte do presente documento.
[000152] Exemplos de proteínas terapêuticas usadas em terapia de substituição de enzima de indivíduos que têm um distúrbio de armazenamento lisossômico incluem, porém, sem limitação, imiglucerase para o tratamento da doença de Gaucher (por exemplo, CEREZYMETM), a- galactosidase A (a-gal A) para o tratamento de doença de Fabry (por exemplo, agalsidase beta, FABRYZYMETM), α-glucosidase ácida (GAA) para o tratamento da doença de Pompe (por exemplo, alfa gli- cosidase ácida, LUMIZYMETM, MYOZYMETM), B arilsulfatase para o tratamento de Mucopolissacaridoses (por exemplo, laronidase, ALDU- RAZYMETM, idursulfase, ELAPRASETM, B arilsulfatase, NA- GLAZYMETM), pegloticase (KRYSTEXXA) e pegsiticase.
[000153] Exemplos de enzimas incluem oxidoredutases, transferases, hidrolases, líases, isomerases, asparaginases, uricases, glicosi- dases, asparaginases, uricases, proteases, nucleases, colagenases, hialuronidases, heparinases, heparanases, lisinas e ligases.
[000154] Proteínas terapêuticas também pode incluir qualquer enzima, toxina ou outra proteína ou peptídeo isolado ou derivado de uma fonte bacteriana, fúngica ou viral.
[000155] Exemplos de hormônios incluem Melatonina (N-acetil-5- metoxitriptamina), Serotonina, Tiroxina (ou tetraiodotironina) (um hormônio de tireoide), Triodotironina (um hormônio de tireoide), Epinefrina (ou adrenalina), Norepinefrina (ou noradrenalina), Dopamina (ou hormônio inibidor de prolactina), hormônio antimulleriano (ou fator ou hormônio inibidor de mullueriano), adiponectina, hormônio Adrenocor- ticotrópico (ou corticotropina), Angiotensinogeno e angiotensina, hormônio Antidiurético (ou vasopressina, arginina vasopressina), peptídeo Atrial-natriurético (ou atriopeptina), Calcitonina, Colecistocinina, hormônio de liberação de Corticotropina, Eritropoietina, hormônio de estímulo de Folículo, Gastrina, Grelina, Glucagon, peptídeo semelhante à Glucagon (GLP-1), GIP, hormônio de liberação de Gonadotropina, hormônio de liberação de crescimento hormonal, gonadotropina coriô- nica humana, lactogênio placentário humano, crescimento hormonal, Inibina, insulina, fator de crescimento semelhante à insulina (ou soma- tomedina), leptina, hormônio luteinizante, hormônio estimulante de Me- lanócito, Orexina, Oxitocina, hormônio de paratireoide, Prolactina, Re- laxina, Secretina, Somatostatina, trombopoietina, hormônio estimulante de Tireoide (ou tirotropina), hormônio de liberação de Tirotropina, Cortisol, Aldosterona, Testosterona, De-hidroepiandrosterona, Andro- estenediona, Di-hidrotestosterona, Estradiol, Estrona, Estriol, Proges- terona, Calcitriol (1,25-diidroxivitamina D3), Calcidiol (25- hidroxivitamina D3), Prostaglandinas, Leucotrienos, Prostaciclina, Tromboxano, hormônio de liberação de Prolactina, Lipotropina, peptí- deo de natriurético cerebral, Neuropeptídeo Y, Histamina, Endotelina,Polipeptídeo pancreático, Renina e Encefalina.
[000156] Os exemplos de sangue ou fatores de coagulação sanguínea incluem Fator I (fibrinogênio), Fator II (protrombina), fator tecidual, Fator V (proacelerina, fator lábil), Fator VII (fator estável, proconverti- na), Fator VIII (globulina anti-hemofílica), Fator IX (Fator de Natal ou componente de tromboplastina plásmica), Fator X (Fator de Stuart- Prower), Fator Xa, Fator XI, Fator XII (Fator de Hageman), Fator XIII (fator estabilizador de fibrina), fator de von Willebrand, precalicreína (fator de Fletcher), cininogênio de peso molecular alto (HMWK) (fator de Fitzgerald), fibronectina, fibrina, trombina, antitrobina III, cofator II de heparina, proteína C, proteína S, proteína Z, inibidor de protease relacionada à proteína Z (ZPI), plasminogênio, alfa 2 antiplasmina, ati- vador de plasminogênio tecidual (tPA), uroquinase, inibidor de ativador de plasminogênio 1 (PAI1), inibidor de ativador de plasminogênio 2 (PAI2), pró-coagulante cancerígeno e epoetina alfa (Epogen, Procrit).
[000157] Os exemplos de citocinas incluem limfocinas, interleucinas e quimiocinas, citocinas tipo 1, tais como IFN-Y, TGF-β e citocinas tipo 2, tais como IL-4, IL-10 e IL-13.
[000158] Os exemplos de fatores de crescimento incluem Adreno- medulina (AM), Angiopoietina (Ang), Fator autócrino de motilidade, proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), Fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), Fator de crescimento epidérmico (EGF), Eritropoi- etina (EPO), Fator de crescimento de fibroblasto (FGF), Fator de crescimento neurotrófico derivado de linhagem de célula glial (GDNF), Fator de estimulação de colônia de granulócitos (G-CSF), Fator de estimulação de colônia de macrófagos de granulócito (GM-CSF), Fator 9 de diferenciação de crescimento (GDF9), Fator de crescimento de he- patócito (HGF), Fator de crescimento derivado de hepatoma (HDGF), Fator de crescimento do tipo insulina (IGF), Fator de estimulação de migração, Miostatina (GDF-8), Fator de crescimento de nervo (NGF) e outras neurotrofinas, Fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), Trombopoietina (TPO), Fator alfa de crescimento transfor- mante (TGF-α), Fator beta de crescimento transformante (TGF-β), Fator alfa de necrose tumoral (TNF-α), Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), Trajetória de Sinalização Wnt, fator de crescimento placental (PlGF), (Somatotrofina Bovina Fetal) (FBS), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-7.
[000159] Exemplos de anticorpos monoclonais incluem Abagovo- mab, Abciximab, Adalimumab, Adecatumumab, Afelimomab, Afutuzu- mab, Alacizumab pegol, ALD, Alemtuzumab, Altumomab pentetato, Anatumomab mafenatox, Anrukinzumab, Anti-timócito globina, Apoli- zumab, Arcitumomab, Aselizumab, Atlizumab (tocilizumab), Atoro- limumab, Bapineuzumab, Basiliximab, Bavituximab, Bectumomab, Be- limumab, Benralizumab, Bertilimumab, Besilesomab, Bevacizumab, Biciromab, Bivatuzumab mertansine, Blinatumomab, Brentuximab ve- dotin, Briakinumab, Canakinumab, Cantuzumab mertansine, Capro- mab pendetide, Catumaxomab, Cedelizumab, Certolizumab pegol, Cetuximab, Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clenoliximab, Cli- vatuzumab tetraxetano, Conatumumab, Dacetuzumab, Daclizumab, Daratumumab, Denosumab, Detumomab, Dorlimomab aritox, Dorli- xizumab, Ecromeximab, Eculizumab, Edobacomab, Edrecolomab, Efa- lizumab, Efungumab, Elotuzumab, Elsilimomab, Enlimomab pegol, Epi- tumomab cituxetan, Epratuzumab, Erlizumab, Ertumaxomab, Etaraci- zumab, Exbivirumab, Fanolesomab, Faralimomab, Farletuzumab, Fel- vizumab, Fezakinumab, Figitumumab, Fontolizumab, Foravirumab, Fresolimumab, Galiximab, Gantenerumab, Gavilimomab, Gemtuzumab ozogamicina, GC1008, Girentuximab, Glembatumumab vedotinaa, Go- limumab, Gomiliximab, Ibalizumab, Ibritumomab tiuxetano, Igovomab, Imciromab, Infliximab, Intetumumab, Inolimomab, Inotuzumab ozoga- micina, Ipilimumab, Iratumumab, Keliximab, Labetuzumab, Lebrikizu- mab, Lemalesomab, Lerdelimumab, Lexatumumab, Libivirumab, Lin- tuzumab, Lorvotuzumab mertansina, Lucatumumab, Lumiliximab, Ma- patumumab, Maslimomab, Matuzumab, Mepolizumab, Metelimumab, Milatuzumab, Minretumomab, Mitumomab, Morolimumab, Motavizu- mab, Muromonab-CD3, Nacolomab tafenatox, Naptumomab estafena- tox, Natalizumab, Nebacumab, Necitumumab, Nerelimomab, Nimo- tuzumab, Nofetumomab merpentano, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofa- tumumab, Olaratumab, Omalizumab, Oportuzumab monatox, Orego- vomab, Otelixizumab, Pagibaximab, Palivizumab, Panitumumab, Pa- nobacumab, Pascolizumab, Pemtumomab, Pertuzumab, Pexelizumab, Pintumomab, Priliximab, Pritumumab, Rafivirumab, Ramucirumab, Ra- nibizumab, Raxibacumab, Regavirumab Reslizumab, Rilotumumab, Rituximab, Robatumumab, Rontalizumab, Rovelizumab, Ruplizumab, Satumomab pendetide, Sevirumab, Sibrotuzumab, Sifalimumab, Siltu- ximab, Siplizumab, Solanezumab, Sonepcizumab, Sontuzumab, Sta- mulumab, Sulesomab, Tacatuzumab tetraxetan, Tadocizumab, Ta- lizumab, Tanezumab, Taplitumomab paptox, Tefibazumab, Telimomab aritox, Tenatumomab, Teneliximab, Teplizumab, Ticilimumab (tre- melimumab), Tigatuzumab, Tocilizumab (atlizumab), Toralizumab, To- situmomab, Trastuzumab, Tremelimumab, Tucotuzumab celmoleucina, Tuvirumab, Urtoxazumab, Ustekinumab, Vapaliximab, Vedolizumab, Veltuzumab, Vepalimomab, Visilizumab, Volociximab, Votumumab, Zalutumumab, Zanolimumab, Ziralimumab e Zolimomab aritox. Anticorpos monoclonais incluem anticorpos anti-TNF-α.
[000160] Os exemplos de terapia de infusão ou proteínas terapêuticas injetáveis incluem, por exemplo, Tocilizumab (Roche/Actemra®), alfa-1 antitripsina (Kamada/AAT), Hematide® (Affymax e Takeda, pep- tídeo sintético), albinterferon alfa-2b (Novartis/Zalbin™), Rhucin® (Grupo Pharming, terapia de substituição de inibidor de C1), tesamore- lina (Theratechnologies/Egrifta, fator de liberação de hormônio do crescimento sintético), ocrelizumab (Genentech, Roche e Biogen), be- limumab (GlaxoSmithKline/Benlysta®), pegloticase (Savient Pharma- ceuticals/Krystexxa™), pegsiticase, taliglucerase alfa (Protalix/Uplyso), agalsidase alfa (Shire/Replagal®), velaglucerase alfa (Shire) e Hemo- cianina de Lapa Californiana (KLH).
[000161] As proteínas terapêuticas adicionais incluem, por exemplo, proteínas de engenharia, tais como proteínas de fusão Fc, anticorpos biespecíficos, anticorpos multiespecíficos, nanocorpos, proteínas liga- doras de antígeno, fragmentos de anticorpo e conjugados de proteína, tais como conjugados de fármaco de anticorpo.
[000162] Os polinucleotídeos terapêuticos incluem, porém, sem limitação a aptâmeros de ácido nucleico tais como Pegaptanib (Macugen, um aptâmero anti-VEGF peguilado), terapêuticos antissenso tais como poli- ou oligonucleotídeos antissenso (por exemplo, Fomivirsen fárma- co antiviral, ou Mipomersen, um terapêutico antissenso que tem como alvo o RNA mensageiro para apolipoproteína B para redução de nível de colesterol); RNAs interferentes pequenos (siRNAs) (por exemplo, moléculas siRNA de substrato de dicer (DsiRNAs) as quais são RNAs de filamento duplo assimétricos com par de base de 25 a 30 que mediam RNAi com potência extremamente alta) ou RNAs mensageiros modificados (mmRNAs) tais como aqueles descritos no pedido de Patente n° U.S. 2013/0115272 por de Fougerolles et al. no Pedido de patente publicado n° US 2012/0251618 por Schrum et al.
[000163] As macromoléculas terapêuticas adicionais úteis de acordo com aspectos desta invenção ficarão evidentes para aqueles versados na técnica e a invenção não se limita em relação a isso.
[000164] Em algumas modalidades, um componente, tal como uma macromolécula terapêutica ou um imunossupressor, pode estar isolado. Isolado se refere ao elemento que é separado do ambiente nativo do mesmo e presente em quantidades suficientes para permitir a iden- tificação ou uso do mesmo. Isso significa, por exemplo, que o elemento pode ser (i) produzido seletivamente por clonagem de expressão ou (ii) purificado como por cromatografia ou eletroforese. Elementos isolados podem ser, porém, não precisam ser, substancialmente puros. Devido ao fato do elemento isolado poder ser misturado com um exci- piente aceitável farmaceuticamente em uma preparação farmacêutica, o elemento pode compreender apenas uma pequena de porcentagem em peso da preparação. O elemento é, no entanto, isolado pelo fato de que o mesmo foi separado das substâncias com as quais o mesmo pode ser associado em sistemas vivos, isto é, isolado de outros lipí-deos ou proteínas. Quaisquer dos elementos fornecidos no presente documento podem ser isolados e incluídos nas composições ou usados nos métodos em forma isolada.
D. MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E USO DAS COMPOSIÇÕES E MÉTODOS RELACIONADOS
[000165] Os aspectos da invenção se referem a determinar um protocolo para os métodos de administração local concomitante conforme fornecidos no presente documento. Um protocolo pode ser determinado variando-se a frequência, quantidade de dosagem e outros aspectos de administração da macromolécula terapêutica e da composição de imunossupressor e avaliar subsequentemente uma resposta inflamatória local, tal como hipersensibilidade do Tipo I e do Tipo IV com base em tal variação. Um protocolo preferido para praticar a invenção reduz ou previne a inflamação local.
[000166] Os nanocarreadores sintéticos podem ser preparados pelo uso de uma grande variedade de métodos conhecidas na técnica. Por exemplo, os nanocarreadores sintéticos podem ser formados pelos métodos tais como nanoprecipitação, focalização de fluxo pelo uso de canais fluídicos, secagem por atomização, evaporação de solvente por emulsão singular e dupla, extração de solvente, separação de fases, moer, procedimentos de microemulsão, microfabricação, nanofabrica- ção, camadas sacrificiais, coacervação complexa e simples e outros métodos bastante conhecidos para aqueles de conhecimento comum na técnica. Alternativa ou adicionalmente, a síntese de solvente orgânico e aquoso para nanomateriais semicondutores monodispersos, condutivos, magnéticos, orgânicos e outros foram descritos (Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; e Trindade et al., 2001, Chem. Mat. 13:3843). Métodos adicionais foram descritos na literatura (consulte, por exemplo, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine e Pharmacy", CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; e Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; Documentos de Patente n° US 5578325 e 6007845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA- based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Viruslike Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)).
[000167] Vários materiais podem ser encapsulados em nanocarrea- dores sintéticos conforme desejável ao usar uma variedade de métodos que incluem, porém, sem limitação, a C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Volume 17, n° 3, páginas 247 a 289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321 a 333 (2004); C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polimeric nano-particles" Nanomedicine 2:8 a 21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface- modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles", Nanomedicine. 5(6):843 a 853 (2010). Outros métodos adequados para encapsular materiais em nanocarreado- res sintéticos podem ser usados, que incluem, sem limitação, métodos descritos no Documento de Patente dos U.S. 6.632.671 por Unger expedido em 14 de outubro de 2003.
[000168] Em certas modalidades, os nanocarreadores sintéticos são preparados por um processo de nanoprecipitação ou secagem por aspersão. As condições usadas no preparo de nanocarreadores sintéticos podem ser alteradas para gerar partículas de uma propriedade ou tamanho desejados (por exemplo, hidrofobicidade, hidrofilicidade, morfologia externa, "aderência", formato, etc.). O método de preparar os nanocarreadores sintéticos e as condições (por exemplo, solvente, temperatura, concentração, taxa de fluxo de ar, etc.) usadas podem depender dos materiais a serrem fixados aos nanocarreadores sintéticos e/ou da composição da matriz polimérica.
[000169] Se os nanocarreadores sintéticos preparados por qualquer dos métodos acima têm uma faixa de tamanho fora da faixa desejada, tais nanocarreadores sintéticos podem ser dimensionados, por exemplo, pelo uso de uma peneira.
[000170] Elementos (isto é, componentes) dos nanocarreadores sintéticos podem ser fixados ao nanocarreador sintético geral, por exemplo, por uma ou mais ligações covalentes, ou podem ser fixados por meio de um ou mais ligantes. Métodos adicionais para funcionalizar nanocarreadores sintéticos podem ser adaptados a partir do Pedido de Patente Pedido de Patente Publicado n° US 2006/0002852 por Saltzman et al., Pedido de Patente Publicado n° US 2009/0028910 por DeSimone et al. ou Pedido de Patente Internacional Publicado WO/2008/127532 A1 por Murthy et al.
[000171] Alternativa ou adicionalmente, os nanocarreadores sintéticos podem ser fixados a componentes direta ou indiretamente através de interações não covalentes. Em modalidades não covalentes, a ligação não covalente é mediada por interações não covalentes que incluem, mas sem limitação, interações de cargas, interações de afinidade, coordenação metálica, adsorção física, interações hospedeiro- convidado, interações hidrofóbicas, interações de empilhamento TT, interações de ligação de hidrogênio, interações van der Waals, interações magnéticas, interações eletrostáticas, interações dipolo-dipolo e/ou combinações dos mesmos. Tais fixações podem ser dispostas em uma superfície externa ou uma superfície interna de um nanocar- reador sintético. Em modalidades, a encapsulação e/ou absorção é uma forma de fixação. Em modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem ser combinados com uma macromolécula terapêutica ao adicionar no mesmo veículo ou sistema de entrega.
[000172] As composições fornecidas no presente documento podem compreender tampões orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, sódio ou sais de potássio de fosfato, carbonato, acetato ou citrato) e agentes de ajuste de pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou potássio, sais de citrato ou acetato, aminoácidos e os sais dos mesmos) antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, alfa-tocoferol), ten- soativos (por exemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, polioxietileno9- 10 nonil fenol, sódio desoxicolato), solução e/ou estabilizadores crio/lio (por exemplo, sacarose, lactose, manitol, trealose), agentes de ajuste osmótico (por exemplo, sais ou açúcares), agentes antibacterianos (por exemplo, ácido benzoico, fenol, gentamicina), agentes antiespu- mantes (por exemplo, polidimetilsilozona), preservativos (por exemplo, timerosal, 2-fenoxietanol, EDTA), estabilizadores poliméricos e agentes de ajuste de viscosidade (por exemplo, polivinilpirrolidona, poloxâ- mero 488, carboximetilcelulose) e cossolventes (por exemplo, glicerol, polietileno glicol, etanol).
[000173] As composições de acordo com a presente invenção podem compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições podem ser feitas com o uso de conjuntos de procedimentos de fabricação e composição farmacêuticos convencionais para al- cançar formas de dosagem úteis. Os conjuntos de procedimentos adequados para o uso na prática da presente invenção podem ser encontrados em Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Editado por Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, e Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.; e Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2° Edição. Editado por M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone. Em uma modalidade, as composições estão em uma solução salina estéril para injeção junto com um conservante.
[000174] Deve ser entendido que as composições da invenção podem ser produzidas de qualquer maneira adequada e a invenção não é de maneira alguma limitada a composições que podem ser produzidas pelo uso de os métodos descritos no presente documento. A seleção de um método para fabricação apropriado pode exigir atenção às propriedades das partes particulares sendo associadas.
[000175] Em algumas modalidades, as composições são fabricadas em condições estéreis ou são esterilizadas no final. Isso pode garantir que as composições resultantes sejam estéreis e não infecciosas, o que aprimora a segurança quando comparadas a composições não estéreis. Isso fornece uma medida de segurança valiosa, especialmente quando os sujeitos que recebem as composições têm defeitos imu- nológicos e sofrem de infecção e/ou são suscetíveis à infecção. Em algumas modalidades, as composições podem ser liofilizadas e armazenadas em suspensão ou como pó liofilizado dependendo da estratégia de formulação para períodos estendidos sem perder atividade.
[000176] A administração de acordo com a invenção pode ser por uma variedade de rotas, que inclui, porém, sem limitação, rotas subcutânea, intramuscular e intradérmica. As composições mencionadas no presente documento podem ser fabricadas e preparadas para administração, preferencialmente administração concomitante, com o uso de métodos convencionais.
[000177] As composições da invenção podem ser administradas em quantidades eficazes, tais como as quantidades eficazes descritas em outro momento no presente documento. As doses de formas de dosagem podem conter variadas quantidades de imunossupressores e/ou macromoléculas terapêuticas, de acordo com a invenção. A quantidade de imunossupressores e/ou macromolécula terapêutica presentes nas formas de dosagem podem ser variadas de acordo com a natureza das macromoléculas terapêuticas, e/ou imunossupressores, o benefício terapêutico a ser alcançado e outros parâmetros. Em modalidades, estudos de faixa de dose podem ser conduzidos para estabelecer quantidade dos imunossupressores e/ou macromoléculas terapêuticas a estarem presentes nas formas de dosagem. Nas modalidades, os imunossupressores e/ou macromoléculas terapêuticas estão presentes nas formas de dosagem em uma quantidade eficaz para gerar uma resposta imunológica tolerogênica para as macromoléculas terapêuticas mediante administração a um indivíduo. Em modalidades preferenciais, os imunossupressores e/ou macromoléculas terapêuticas estão presentes nas formas de dosagem em uma quantidade eficaz para reduzir a hipersensibilidade do Tipo I e do Tipo IV quando administradas localmente de modo concomitante a um indivíduo. Pode ser possível determinar as quantidades dos imunossupressores e/ou ma- cromoléculas terapêuticas eficazes para gerar respostas imunológicas desejadas com o uso de estudos e conjuntos de procedimentos em uma faixa de dose convencional nos indivíduos. As formas de dosagem inventivas podem ser administradas em uma diversidade de frequências. Em uma modalidade preferida, pelo menos uma administração das composições fornecida no presente documento é suficiente para gerar uma resposta desejada. Em modalidades mais preferidas, mais que uma administração é utilizada para garantir uma resposta desejada.
[000178] Em algumas modalidades, a administração local dos imu- nossupressores, tais como aqueles fixados aos nanocarreadores sintéticos, com uma macromolécula terapêutica é realizada, por exemplo, antes da administração local adicional subsequente da macromolécula terapêutica. Em modalidades exemplificativas, os imunossupressores, tais como aqueles fixados aos nanocarreadores sintéticos, são administrados localmente como administração local e concomitante da ma- cromolécula terapêutica antes da administração local adicional subsequente da macromolécula terapêutica.
[000179] Outro aspecto da revelação se refere a kits. Em algumas modalidades, o kit compreende um imunossupressor, em algumas modalidades fixadas aos nanocarreadores sintéticos, e uma dose terapêutica de uma macromolécula terapêutica. O imunossupressor e a dose terapêutica da macromolécula terapêutica podem ser contidos no interior de recipientes separados ou no interior do mesmo recipiente no kit. Em algumas modalidades, o recipiente é um frasco ou uma ampola. Em algumas modalidades, a dose terapêutica da macromolécula terapêutica e/ou do imunossupressor está contida no interior de uma solução separada do recipiente, de modo que a dose terapêutica da macromolécula terapêutica e/ou do imunossupressor possa ser adicionada ao recipiente em um momento subsequente. Em algumas modalidades, a dose terapêutica de macromolécula terapêutica e/ou de imunossupressor está na forma liofilizada, cada uma em um recipiente separado ou no mesmo recipiente, de modo que possam ser reconstituídas em um tempo subsequente. Em algumas modalidades, o kit compreende ainda instruções para a reconstituição, mistura, administração, etc. Em algumas modalidades, as instruções incluem uma descrição dos métodos descritos no presente documento. As instruções podem estar em qualquer forma adequada, por exemplo, como um in- serto ou etiqueta impressa. Em algumas modalidades, o kit compreen- de adicionalmente uma ou mais seringas ou outros meios para administrar localmente a composição e a dose terapêutica da macromolé- cula terapêutica.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: AVALIAÇÃO DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS TOLE- ROGÊNICAS COM NANOCARREADORES SINTÉTICOS QUE COM-PREENDE IMUNOSSUPRESSOR IN VIVO (TEÓRICO) MÉTODO PARA NANOCARREADOR SINTÉTICO QUE CONTÉM RAPAMICINA
[000180] Uma emulsão de água em óleo primaria é preparada primeiro. W1/O1 foi preparado combinando-se a solução 2 de ácido hi- droclorídrico 0,13 m (0,2 ml), a solução 2 (0,75 ml), solução 3 (0,25 ml) e solução 4 (0,2 ml) em um tubo de pequena pressão e sonicando-se em 50% de amplitude por 40 segundos com o uso de um Sonicador Digital Branson 250. Uma emulsão secundária (W1/O1/W2) é, então, preparada combinando-se a solução 5 (3,0 ml) com a emulsão W1/O1 primária, misturando-se por vórtice por 10 segundos, e sonicando-se em 30% de amplitude por 60 segundos com o uso de Sonicador Digital Branson 250.
[000181] A emulsão de W1O/W2 É adicionada a um béquer que contém solução de tampão de fosfato de pH de 8 de 70 mM (30 ml) e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de metileno evapore e para os nanocarreadores sintéticos serem formados. Uma porção dos nanocarreadores sintéticos é lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador sintético para um tubo de centrífuga e centrifugar em 21.000xg e 4 °C por um minuto, remover o sobre- nadante e ressuspender o pélete em solução salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem é repetido e o pélete é ressus- penso em solução salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarreador final de cerca de 10 mg/ml.
[000182] A quantidade de rapamicina no carreador sintético é determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintética seca total por ml de suspensão é determinada por um método gravimétrico.
MÉTODO PARA MEDIR CARGA DE RAPAMICINA
[000183] Aproximadamente 3 mg de nanocarreadores sintéticos são coletados e centrifugados para separar o sobrenadante do pélete de nanocarreador sintético. Acetonitrila é adicionada ao pélete e a amostra é sonicada e centrifugada para remover qualquer material insolúvel. O sobrenadante e o pélete são injetados em RP-HPLC e a absorbân- cia é lida em 278 nm. O μg constatado no pélete é usado para calcular % aprisionado (carga), μg no sobrenadante e o pélete são usados para calcular o μg total recuperado.
MEDIÇÃO DE IgG
[000184] O nível de anticorpos IgG é medido. A Caseína Bloqueado- ra em PBS (Thermo Fisher, n° de Catálogo 37528) é usada como dilu- ente. 0,05% de Tween-20 em PBS é usado como tampão de lavagem, preparado adicionando-se 10 ml de Tween-20 ((Sigma, n° de Catálogo P9416-100mL) a 2 litros de um estoque de 10x de PBS (PBS: Concentrado Líquido de PBS 10X de OmniPur®, 4 l, EMD Chemicals, n° de Catálogo 6505) e 18 litros de água deionizada.
[000185] Anti-TNFα em uma concentração de estoque de 5 mg/ml é usada como um material de revestimento. Uma diluição 1:1000 a 5 μg/ml é usada como uma concentração de trabalho. Cada cavidade das placas de ensaio é revestida com OVA diluído de 100 μl por cavidade, as placas são vedadas com filme de vedação (VWR n° de Catálogo 60941-120), e incubadas durante a noite em 4 °C. As placas de fundo Planas de cavidade Costar 9017 96 são usadas como placas de ensaio (Costar 9017).
[000186] As placas ou os tubos de cavidade de polipropileno 96 de baixa ligação são usados como placas de configuração, nas quais as amostras são preparadas antes de serem transferidas para a placa de ensaio. As placas de configuração não contêm qualquer antígeno e, portanto, os anticorpos séricos não se ligam à placa durante a organização das amostras. As placas de configuração são usadas para preparação de amostra para minimizar a ligação que pode ocorrer durante a preparação ou pipetagem das amostras se uma placa de antígeno revestido é usada para preparar as amostras. Antes de preparar as amostras na placa de organização, as cavidades são cobertas com diluente para bloquear qualquer ligação não específica e a placa é vedada e incubada em 4 °C durante a noite.
[000187] As placas de ensaio são lavadas três vezes com tampão de lavagem, e o tampão de lavagem é aspirado completamente para fora das cavidades após a última lavagem. Após a lavagem, 300 μl de dilu- ente são adicionados a cada cavidade de placa (s) de ensaio (s) para bloquear a ligação não específica e as placas são incubadas pelo menos por 2 horas em temperatura ambiente. As amostras séricas são preparadas na placa de organização em diluições de início adequadas. As diluições de início algumas vezes são preparadas em tubos de 1,5 ml com o uso de diluente e, então, transferidas para a placa de configuração. As diluições de início adequadas são determinadas com base nos dados anteriores, onde disponível. Onde nenhum dos dados anteriores estiver disponível, a diluição de início menor é de 1:40. Uma vez diluído, 200 μl da diluição de início da amostra sérica são transferidos a partir do tubo para a cavidade adequada da placa de organização.
[000188] Uma vez que todas as amostras fossem preparadas na placa de organização, a placa é vedada e armazenada em 4 °C até que o bloqueio das placas de ensaio seja completo. As placas de ensaio foram lavadas três vezes com tampão de lavagem, e o tampão de lavagem é aspirado completamente após a última lavagem. Após a lavagem, 100 μl de diluente são adicionados às cavidades de uma das placas de ensaio. Uma pipeta é usada para transferir as amostras a partir da placa de organização para a placa de ensaio. As amostras são misturadas antes da transferência por pipetagem 150 μl de soro diluído para cima e para baixo 3 vezes. Após a mistura, 150 μl de cada amostra são transferidos a partir da placa de organização e adicionados à placa de ensaio respectiva.
[000189] Uma vez que as diluições de início de cada amostra sejam transferidas a partir da placa de organização para a placa de ensaio, as diluições seriais são pipetadas na placa de ensaio como se segue: 50 μl de cada amostra sérica são removidos com o uso de uma pipeta e misturados com os 100 μl de diluente adicionados anteriormente. Essa etapa é repetida ao longo da placa inteira. Após pipetar uma diluição da última fileira, 50 μl do fluido é removido dos poços na última fileira e descartados, que resulta em um volume final de 100 μl em cada poço da placa de ensaio. Uma vez que as diluições de amostra sejam preparadas nas placas de ensaio, as placas são incubadas em temperatura ambiente por pelo menos 2 horas.
[000190] Após a incubação, as placas são lavadas três vezes com tampão de lavagem. A detecção de anticorpo (anti-IgG de cabra antir- rato, HRP conjugado) é diluída em 1:1500 (0,33 μg/ml) em diluente e 100 μl do anticorpo diluído são adicionados a cada cavidade. As placas são incubadas por 1 hora em temperatura ambiente e, então, lavadas três vezes com tampão de lavagem, em que cada etapa para lavar inclui um tempo de imersão de pelo menos 30 segundos.
[000191] Após a lavagem, o substrato de detecção é adicionado às cavidades. Partes iguais do substrato A e do substrato B (Conjunto de Reagente de Substrato de TBM BD Biosciences, n° de Catálogo 555214) são combinadas imediatamente após a adição às placas de ensaio, e 100 μl da solução de substrato misturado são adicionados a cada cavidade e incubados por 10 minutos no escuro. A reação é in terrompida adicionando-se 50 μl de solução de interrupção (2N H2SO4) para cada cavidade após o período de 10 minutos. A densidade óptica (OD) das cavidades é avaliada imediatamente após a adição da solução de interrupção em um leitor de placa em 450 nm com subtração em 570 nm. A análise de dados é realizada com o uso do software SoftMax Pro v5.4 do Dispositivo Molecular. Um gráfico de curva de encaixe de logística de quatro parâmetros é preparado com a diluição no eixo geométrico x (Log de escala) e o valor de OD no eixo geométrico y (escala linear), e a metade do valor máximo (EC50) para cada amostra é determinado. O gabarito de placa na parte de topo do leiaute é ajustado para refletir a diluição de cada amostra (1 por coluna).
EXEMPLO 2: NANOCARREADOR POLIMÉRICO QUE CONTÉM CONJUGADO DE POLÍMERO E RAPAMICINA (TEÓRICO)
[000192] Preparação do conjugado de PLGA-rapamicina:
[000193] O polímero de PLGA com grupo de extremidade ácida (7525 DLG1A, número ácido de 0,46 mmol/g, Lakeshore Biomaterials; 5 g, 2,3 mmol, 1,0 eq) é dissolvido em 30 ml de diclorometano (DCM). N,N-Diciclohexilcarbodimida (1,2 eq, 2,8 mmol, 0,57 g) é adicionada seguida de rapamicina (1,0 eq, 2,3 mmol, 2,1 g) e 4- dimetilaminopiridina (DMAP) (2,0 eq, 4,6 mmol, 0,56 g). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura é, então, filtrada para remover diciclohexilureia insolúvel. O filtrado é concentrado em ca. 10 ml em volume e adicionada à 100 ml de álcool isopropila (IPA) para precipitar o conjugado de PLGA-rapamicina. A camada de IPA é removida e o polímero é, então, lavado com 50 ml de IPA e 50 ml de éter metil t-butílico (MTBE). O polímero é, então, seco sob vácuo em 35°C por 2 dias para render PLGA-rapamicina como um sólido (ca. 6,5 g).
[000194] O nanocarreador que contém PLGA-rapamicina é prepara- do de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 conforme o seguinte:
[000195] As soluções para formulação de nanocarreador são preparadas conforme o seguinte:
[000196] Solução 1: PLGA-rapamicina em 100 mg/ml em cloreto de metileno. A solução é preparada dissolvendo-se PLGA-rapamicina em cloreto de metileno puro. Solução 2: PLA-PEG em 100 mg/ml em cloreto de metileno. A solução é preparada dissolvendo-se PLA-PEG em cloreto de metileno puro. Solução 3: Álcool de polivinila em 50 mg/ml em 100 mM de tampão de fosfato de pH de 8.
[000197] Uma emulsão de água em óleo primaria é preparada primeiro. W1/O1 foi preparada combinando-se a solução 1 (0,75 ml), a solução 2 (0,25 ml) em um tubo de pequena pressão e sonicando-se em 50% de amplitude por 40 segundos com o uso de um Sonicador Digital Branson 250. Uma emulsão secundária (W1/O1/W2) é, então, preparada combinando-se a solução 3 (3,0 ml) com a emulsão W1/O1 primária, misturando-se por vórtice por 10 segundos, e sonicando-se em 30% de amplitude por 60 segundos com o uso de Sonicador Digital Branson 250. A emulsão de O/W foi adicionada a um béquer que contém solução de tampão de fosfato de pH de 8 de 70 mM e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de meti- leno evapore e para os nanocarreadores serem formados. Uma porção dos nanocarreadores é lavada ao transferir a suspensão de nanocar- reador para um tubo de centrífuga e centrifugar em 75.600xg e 4 °C por 35 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em solução salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem é repetido e o pélete é ressuspenso em solução salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarreador final de cerca de 10 mg/ml.
EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE NANOCARREGADORES DE OURO (AuNCs) QUE CONTÊM RAPAMICINA (TEÓRICO)
[000198] Preparação de HS-PEG-rapamicina:
[000199] Uma solução de PEG ácido dissulfeto (1,0 eq), rapamicina (2,0 a 2,5 eq), DCC (2,5 eq) e DMAP (3,0 eq) em DMF seco é agitada a ta durante uma noite. A dicicloexilureia insolúvel é removida por filtragem e o filtrato é adicionado ao álcool isopropílico (IPA) para precipitar o PEG-dissulfeto-di-rapamicina éster e lavado com IPA e seco. O polímero é depois tratado com hidrocloreto de tris(2-carboxietil)fosfina em DMF para reduzir o PEG dissulfeto a tiol PEG rapamicina éster (HS-PEG-rapamicina). O polímero resultante é recuperado pela precipitação a partir de IPA e seco conforme previamente descrito e analisado por H RMN e GPC.
[000200] A formulação de NCs de Ouro (AuNCs):
[000201] Uma solução aq. de 500 ml de HAuCl4 de 1 mM é aquecida para refluxar por 10 minutos sob agitação vigorosa em um frasco de fundo redondo de 1 l equipado com um condensador. Uma solução de 50 ml de 40 mM de citrato trissódico é, então, adicionado rapidamente à solução sob agitação. A solução vermelha vinho profunda é mantida em refluxo por 25 a 30 minutos e o calor é retirado e a solução é resfriada para temperatura ambiente. A solução é, então, filtrada através de um filtro de membrana de 0,8 μm para render a solução de AuNCs. Os AuNCs são caracterizados pelo uso de espectroscopia visível e microscopia eletrônica de transmissão. O AuNCs são ca. de 20 nm de diâmetro terminados por citrato com absorção de pico em 520 nm.
[000202] AuNCs conjugados com HS-PEG-rapamicina:
[000203] Uma solução de 150 μl de HS-PEG-rapamicina (10 μM em tampão de carbonato de 10 mM de pH de 9,0) é adicionada a 1 ml de 20 nm de diâmetro de nanocarreadores de ouro capeados com citrato (1,16 nm) para produzir uma razão molar de tiol para ouro de 2500:1. A mistura é agitada em temperatura ambiente sobre argônio por 1 hora para permitir troca completa de tiol com citrato nos nanocarreadores de ouro. Os AuNCs com PEG-rapamicina na superfície são depois purificados por centrífuga em 12.000g por 30 minutos. O sobrenadante é decantado e o pélete que contém AuNC-S-PEG-rapamicina é depois lavado por pélete com tampão de 1x PBS. Os nanocarreadores Ouro- PEG-rapamicina purificados sã depois ressuspensos em tampão adequado para análise e bioensaio adicionais.
EXEMPLO 4: NANOPARTÍCULAS DE SÍLICA MESOPOROSA COM IBUPROFENO FIXADO (TEÓRICO)
[000204] Os núcleos de micropartícula de SiO2 Mesoporosa são criados através do processo sol-gel. Brometo de hexadeciltrimetil-amônio (CTAB) (0,5 g) é dissolvido em água deionizada (500 ml) e depois 2 M de solução de NaOH aquosa (3,5 ml) é adicionada à solução CTAB. A solução é agitada por 30 minutos e depois Tetraetoxisilano (TEOS) (2,5 ml) é adicionado à solução. O gel resultante é agitado por 3 h em uma temperatura de 80 °C. O precipitado branco formado é capturado por filtração e seguido por uma lavagem com água deionizada e secagem em temperatura ambiente. O tensoativo restante é, então, extraído a partir das partículas por suspensão em uma solução etanólica de HCl durante a noite. As partículas foram lavadas com etanol, centrifugadas e redispersadas em ultrassonificação. Esse procedimento de lavagem é repetido duas vezes adicionais.
[000205] As nanopartículas de SiO2 são, então, funcionalizadas com grupos amino com o uso de (3-aminopropil)-trietoxisilano (APTMS). Para fazer isso, as partículas são suspensas em etanol (30 ml) e AP- TMS (50 μl) é adicionado à suspensão. A suspensão é permitida ficar em temperatura ambiente por 2 horas e depois é fervida por 4 horas, mantendo o volume constante ao adicionar etanol periodicamente. Os reagentes restantes são removidos por cinco ciclos de lavagem por centrifugação e redispersão em etanol puro.
[000206] Em uma reação separada, partículas iniciais de ouro de diâmetro de 1 a 4 nm são criadas. Toda a água usada nessa reação é primeiro deionizada e depois destilada do vidro. Água (45,5 ml) é adicionada a um frasco de fundo redondo de 100 ml. Enquanto agita, 0,2 M de NaOH aquoso (1,5 ml) é adicionado, seguido por uma solução aquosa 1% de cloreto de tetraquis(hidroximetil)fosfônio (THPC) (1,0 ml). Dois minutos depois da adição da solução THPC, uma solução aquosa de 10 mg/ml de ácido cloroáurico (2 ml), o qual foi envelhecido pelo menos 15 minutos, é adicionada. As partículas iniciais de ouro são purificadas através da diálise contra água.
[000207] Para formar os nanocarreadores de carcaça-núcleo, as na- nopartículas de SiO2 amino-funcionalizadas formadas acima são primeiro misturadas com as partículas iniciais de ouro por 2 horas em temperatura ambiente. As partículas de SiO2 decoradas com ouro são coletadas através da centrifugação e mistura com uma solução aquosa de ácido cloroáurico e bicarbonato de potássio para formar a carcaça de ouro. As partículas são depois lavadas por centrifugação e redis- persadas em água. Ibuprofeno é carregado ao suspender as partículas em uma solução de ibuprofeno de sódio (1 mg/L) por 72 horas. Ibupro- feno livre é depois lavado das partículas por centrifugação e redisper- são em água.
EXEMPLO 5: LIPOSSOMAS QUE CONTÉM CICLOSPORINA A (TEÓRICO)
[000208] Os lipossomas são formados pelo uso de hidratação de filme fino. 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) (32 μmoles), colesterol (32 μmoles) e ciclosporina A (6,4 μmoles) são dissolvidos em clorofórmio puro (3 ml). Essa solução lipídica é adicionada a um frasco de fundo redondo de 50 ml e o solvente é evaporado e um eva- porador giratório em uma temperatura de 60 °C. O frasco é depois esguichado com gás nitrogênio para remover solvente restante. Solução salina tamponada com fosfato (2 ml) e cinco esferas de vidro são adicionadas ao frasco e o filme lipídico é hidratado ao agitar em 60 °C por 1 hora para formar uma suspensão. A suspensão é transferida para um tubo de pressão pequeno e sonicada em 60 °C por quatro ciclos de pulsos de 30 segundos com um atraso de 30 segundos entre cada pulso. A suspensão é, então, deixada em repouso em temperatura ambiente por 2 horas para permitir a hidratação completa. Os liposso- mas são lavados por centrifugação seguida de ressuspensão em solução salina fresca tamponada com fosfato.
EXEMPLO 6: NANOCARREADORES SINTÉTICOS QUE CONTÉM RAPAMICINA MATERIAIS
[000209] A rapamicina foi adquirida junto à TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; n° de Catálogo do Produto R1017). PLGA com teor de lactídeo de 76% e de glicolídeo de 24% e uma viscosidade inerente de 0,69 dl/g foi adquirido junto à SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. Código de Produto 7525 DLG 7A.) O copolímero de bloco PLA-PEG com um bloco PEG de aproximadamente 5.000 Da e bloco PLA de aproximadamente 40.000 Da foi adquirido junto à SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código de Produto 100 DL mPEG 5000 5CE). Álcool de polivinila (hidrolisado em 85 a 89%) foi adquirido junto à EMD Chemicals (Número de Produto 1.41350.1001).
MÉTODO
[000210] As soluções foram preparadas conforme se segue:
[000211] Solução 1: PLGA em 75 mg/ml e PLA-PEG em 25 mg/ml em cloreto de metileno. A solução foi preparada dissolvendo-se PLGA e PLA-PEG em cloreto de metileno puro.
[000212] Solução 2: Rapamicina em 100 mg/ml em cloreto de meti- leno. A solução foi preparada dissolvendo-se rapamicina em cloreto de metileno puro.
[000213] Solução 3: Álcool de polivinila em 50 mg/ml em 100 mM de tampão de fosfato de pH de 8.
[000214] Uma emulsão de óleo em água foi usada para preparar os nanocarreadores. A emulsão de O/W foi preparada combinando-se a solução 1 (1 ml), solução 2 (0,1 ml), e a solução 3 (3 ml) em um tubo de pequena pressão e sonicando-se em 30% de amplitude por 60 segundos com o uso de um Sonicador Digital Branson 250. A emulsão de O/W foi adicionada a um béquer que contém solução de tampão de fosfato de pH de 8 de 70 mM (30 ml) e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de metileno evapore e para os nanocarreadores serem formados. Uma porção dos nanocarrea- dores foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga e centrifugar em 75.000xg e 4 °C por 35 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em solução salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem foi repetido e o pélete foi ressuspenso em solução salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarreador final de cerca de 10 mg/ml.
[000215] O tamanho de nanocarreador foi determinado por dispersão dinâmica de luz. A quantidade de rapamicina no nanocarreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintética seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0002
EXEMPLO 7: AVALIAÇÃO DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS TOLE- ROGÊNICAS QUE SEGUEM A ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE NANOCARREADORES SINTÉTICOS QUE COMPREENDEM IMUNOSSUPRESSOR E PROTEÍNAS TERAPÊUTICAS
[000216] Camundongos fêmeas C57BL/6 com idade compatível (5 semanas) foram injetados com 60 μg, 20 μg, 6 μg ou 0,2 μg (as doses de 20 μg, 6 μg e 0,2 μg subdoses terapêuticas, enquanto 60 μg é uma dose terapêutica) do anticorpo anti-TNFAα HUMIRA s.c. nos membros posteriores. Grupos de controle foram deixados não tratados (Sem Tratamento) ao passo que três outros grupos foram tratados com na- nocarreadores sintéticos que compreendem Rapamicina (que contém 100 μg de Rapamicina). Em um grupo os nanocarreadores sintéticos foram misturados com a mesma injeção (d0), outros grupos receberam os nanocarreadores sintéticos na mesma região um dia após a injeção de HUMIRA (d-1) enquanto o último grupo recebeu uma injeção de nanocarreadores sintéticos misturados com 15 ng de HUMIRA 7 dias após o estímulo (d-7) com a dose de 60 μg, de 20 μg ou de 6 μg. Após esse tratamento de uma única vez, todos os animais receberam outra injeção nos dias7, 14, 22 e 29. Os títulos de anticorpo foram avaliados no sangue proveniente desses animais coletados no dia 21. Um último estímulo da inflamação local causada pela hipersensibilidade a HUMI- RA foi monitorado medindo-se a espessura do membro anterior ventral-dorsal 40 minutos após a injeção com um calibre. Um membro foi injetado com HUMIRA enquanto o outro membro foi injetado com solução salina. Os resultados são expressados como a diferença na espessura entre os dois membros posteriores. Interessantemente, as maiores reduções em títulos de anticorpo foram observadas nas doses que eram pelo menos iguais à dose terapêutica com menos de uma redução observada nas subdoses terapêuticas (Figuras 1 e 2).
[000217] Esses resultados mostram que as composições fornecidas no presente documento, quando administradas concomitantemente a uma macromolécula terapêutica, podem reduzir a hipersensibilidade do Tipo I ou a hipersensibilidade do Tipo 1V em um indivíduo.
EXEMPLO 8: REDUÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE DE KLH COM NANOCARREADORES SINTÉTICOS TOLEROGÊNICOS MATERIAIS
[000218] A rapamicina foi adquirida junto à TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; n° de Código de Produto R1017). PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 3:1 e uma viscosidade inerente de 0,75 dl/g foi adquirido de SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 7525 DLG 7A). Copolímeros em bloco PLA-PEG-OMe com um éter de meti- la terminado em bloco de PEG de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,5 DL/g foi adquirida de Lakeshore Biochemicals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 100 DL mPEG 5000 5CE). Álcool Polivinílico EMPROVE® 488, USP, 85 a 89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa^s foi adquirido de EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027) Código de Produto 1.41350).
MÉTODO
[000219] As soluções foram preparadas conforme se segue:
[000220] Solução 1: PLGA em 75 mg/ml, PLA-PEG-OMe em 25 mg/ml e rapamicina em 12,5 mg/ml em cloreto de metileno. A solução foi preparada dissolvendo-se PLGA, PLA-PEG-OMe e rapamicina em cloreto de metileno puro. Solução 2: Álcool de polivinila em 50 mg/ml em 100 mM de tampão de fosfato de pH de 8.
[000221] Uma emulsão de óleo em água foi usada para preparar os nanocarreadores. A emulsão de O/W foi preparada combinando-se a Solução 1 (1,0 ml), Solução 2 (3,0 ml) em um tubo de pequena pressão e sonicando-se em 30% de amplitude por 60 segundos com o uso de um Sonicador Digital Branson 250. A emulsão de O/W foi adicionada a um béquer que contém solução de tampão de fosfato de pH de 8 de 70 mM e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de metileno evapore e para os nanocarreadores serem formados. Uma porção dos nanocarreadores foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga e centrifugar em 75.600xg e 4 °C por 50 minutos, remover o sobrenadante e res- suspender o pélete em solução salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem foi repetido e o pélete foi ressuspenso em solução salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarre- ador final de cerca de 10 mg/ml.
[000222] O tamanho de nanocarreador foi determinado por dispersão dinâmica de luz. A quantidade de rapamicina no carreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintética seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0003
[000223] Fêmeas de controle C57BL/6 com idade compatível (5 a 6 semanas) foram injetadas s.c. nos membros posteriores com 5 μg de KLH e 20 μg de CpG ODN. Outro grupo recebeu a mesma mistura, porém, 0,43 mg de nanocarreadores sintéticos tolerogênicos que contém rapamicina (tSIP, NP[Rapa]) foram misturados. Após 5 dias todos os animais receberam um estímulo com KLH (50 μg) em um membro posterior enquanto o outro recebeu solução salina para testar a hiper- sensibilidade de célula mediada T local das respostas do tipo IV.
[000224] Para isso, a espessura dos membros posteriores foi medida com o auxílio de um calibre de 3, 24, 48 e 72 horas após a injeção. A diferença na espessura entre os dois membros foi plotada na Figura 3 (painel esquerdo). Os animais de controle não tratados experienciam uma resposta inflamatória de montagem que começa 3 horas após a administração de KLH e com pico em 48 horas. O tratamento com na- nocarreadores sintéticos tolerogênicos levou a uma resposta inflamatória maior, porém, transitória 3 horas após o exame, porém, a mesma se dissipou rapidamente no dia seguinte. Esses resultados correlacionados ao nível da resposta de anticorpo anti-KLH foram constatados no sangue desses animais no dia 11 (Figura 3, painel direito).
[000225] Esses resultados mostram que as composições fornecidas no presente documento, quando administradas concomitantemente a uma macromolécula terapêutica, podem reduzir a formulação de respostas imunológicas que podem resultar em reações de região adversas, tais como reações de hipersensibilidade do Tipo IV ou de hiper- sensibilidade do Tipo.
EXEMPLO 9: RESPOSTAS TOLEROGÊNICAS DE ANTÍGENO ESPECÍFICO PARA OVALBUMINA DE GALINHA COM RAPAMICINA ENCAPSULADA NP[RAPA] MATERIAIS E MÉTODOS MATERIAIS
[000226] A rapamicina foi adquirida junto à TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702; n° de Código de Produto R1017). PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 1:1 e uma viscosidade inerente de 0,24 dl/g foi adquirida junto à Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código de produto 5050 DLG 2.5A. Copolímero em bloco PLA-PEG-OMe com um bloco de PEG terminado em éter de metila de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,50 DL/g foi adquirido de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código do produto 100 DL mPEG 5000 5CE. Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP, 85 a 89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa^s foi adquirido de EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027), código do produto 1.41350.1001. A solução salina tamponada de fosfato Cellgro 1X (PBS 1X) foi adquirida junto à Corning (9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109), código de produto 21-040-CV.
MÉTODO
[000227] As soluções foram preparadas conforme se segue:
[000228] Solução 1: Uma mistura de polímero e de rapamicina foi preparada dissolvendo-se PLGA em 75 mg por 1 ml, PLA-PEG-Ome em 25 mg por 1 ml e rapamicina como 12,5 mg por 1 ml em diclorome- tano. Solução 2: Álcool de polivinila foi preparada em 50 mg/ml em tampão de fosfato de pH de 8 de 100 mM.
[000229] A emulsão de O/W foi preparada combinando-se a Solução 1 (1,0 ml), Solução 2 (3,0 ml) em um tubo de vidro de pequena pressão e sonicando-se em 30% de amplitude por 60 segundos com o uso de um Sonicador Digital Branson 250. A emulsão de O/W foi adicionada a um béquer aberto que contém solução de tampão de fosfato de pH de 8 de 70 mM (60 ml). Três emulsões A/O idênticas adicionais preparadas e adicionadas ao mesmo béquer que a primeira. Essas foram depois agitadas em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o diclorometano evaporasse e que os nanocarreadores se formassem. Uma porção dos nanocarreadores foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para tubos de centrifugação e centrifugar em 75.600xg e 4 °C por 35 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em PBS 1X. O procedimento de lavagem foi repetido e depois o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar uma suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base polimérica. Uma formulação idêntica foi preparada conforme mencionado acima em um béquer separado e combinada com a primeira depois da etapa de lavagem. A solução de nanocarreador misturada foi depois filtrada pelo uso de filtros de seringa de membrana PES de 1,2 μm de Pall número de peça 4656 e armazenada a -20 °C.
[000230] O tamanho de nanocarreador foi determinado por dispersão dinâmica de luz. A quantidade de rapamicina no carreador foi determi- nada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintética seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0004
MATERIAIS E MÉTODOS DE NP[OVA] MATERIAIS
[000231] Proteína ovalbumina foi adquirida junto à Worthington Biochemical Corporation (730 Vassar Avenue, Lakewood, NJ 08701), código do produto LS003054). PLGA com teor de 54% de lactídeo e 46% de glicolídeo e uma viscosidade inerente de 0,24 dL/g foi adquirido de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código do produto 5050 DLG 2.5A). Copolímero em bloco PLA-PEG com um bloco de PEG terminado em éter de metila de aproximadamente 5.000 Da e Mw de 28.000 Da de viscosidade inerente de 0,38 dL/g foi adquirido de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código do produto 100 DL mPEG 5000 4CE. Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP, 85 a 89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa.s foi adquirido de EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027), código do produto 1.41350.1001. A solução salina tamponada de fosfato Cellgro 1X (PBS 1X) foi adquirida junto à Corning (9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109), código de produto 21-040-CV.
MÉTODO
[000232] As soluções foram preparadas conforme se segue:
[000233] Solução 1: Ovalbumina proteína em 50 mg/ml foi preparada em tampão de fosfato de pH de 8 de 10 mM com 10% em peso de sacarose. Solução 2: PLGA foi preparada dissolvendo-se PLGA em 100 mg por 1 ml de diclorometano em capela de produto químico. Solução 3: PLA-PEG-OMe foi preparada dissolvendo-se PLA-PEG-OMe em 100 mg por 1 ml de diclorometano em capela de produto químico. Solução 4: Álcool de polivinila em 65 mg/ml em tampão de fosfato de 100 mM, de pH de 8.
[000234] Uma emulsão primária (W1/O) foi criada primeira misturando-se as Soluções 1 a 3. Solução 1 (0,2 ml), Solução 2 (0,75 ml) e Solução 3 (0,25 ml) foram combinadas em um tubo de pressão de vidro pequeno o qual foi pré-resfriado >4 minutos em um banho de água gelado e sonicado em 50% de amplitude por 40 segundos em um banho de água gelado pelo uso do Sonicador Branson Digital 250. Uma emulsão (A1/O/A2) secundária foi depois formada ao adicionar Solução 4 (3 ml) à emulsão primária, mistura por vórtice para criar uma dispersão leitosa e depois sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos em um banho de gelo pelo uso do Sonicador Branson Digital 250. A emulsão secundária foi adicionada a um béquer de 50 ml aberto que contém PBS 1X (30 ml). Uma segunda formulação de emulsão dupla idêntica foi preparada conforme descrito acima e adicionada ao mesmo béquer de 50 ml que a primeira. As duas preparações foram agitadas em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o di- clorometano evaporar e os nanocarreadores se formarem em suspensão. Uma porção dos nanocarreadores suspensos foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga, girar em 75.600 rcf por 50 minutos, remover o sobrenadante e ressuspen- der o pélete em PBS 1X. Esse procedimento de lavagem foi repetido e depois o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar uma suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base de polímero. A suspensão foi armazenada congelada a -20°C até o uso.
Figure img0005
MATERIAIS E MÉTODOS NP[GSK1059615] MATERIAIS
[000235] GSK1059615 foi adquirido junto à MedChem Express (11 Deer Park Drive, Suite 102D Mo nmouth Junction, NJ 08852), código de produto HY-12036. PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 1:1 e uma viscosidade inerente de 0,24 dl/g foi adquirida junto à Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código de produto 5050 DLG 2.5A. Copolímero em bloco PLA-PEG- OMe com um bloco de PEG terminado em éter de metila de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,26 DL/g foi adquirido de Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 100 DL mPEG 5000 5K-E). A solução salina tamponada com fosfato Cellgro 1X de pH de 7,4 (PBS 1X) foi adquirida junto à Corning (9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109), código de produto 21-040-CV.
MÉTODO
[000236] As soluções foram preparadas conforme se segue:
[000237] Solução 1: PLGA (125 mg), e PLA-PEG-OMe (125 mg), foram dissolvidos em 10 ml de acetona. Solução 2: GSK1059615 foi preparada em 10 mg em 1 ml de N-metil-2-pirrolidinona ( NMP).
[000238] Os nanocarreadores foram preparados pela combinação da Solução 1 (4 ml) e da Solução 2 (0,25 ml) em um tubo de pressão de vidro pequeno e adicionar a mistura em gotas a um frasco de fundo redondo de 250 ml que contém 20 ml de água ultrapura sobre agitação. O frasco foi montado em um dispositivo de evaporação rotativa e a acetona foi removida sobre pressão reduzida. Uma porção dos na- nocarreadores foi lavada por transferência da suspensão de nanocar- reador para tubos de centrifugação e centrifugar em 75.600 rcf e 4 °C por 50 minutos, remoção do sobrenadante e ressuspensão do pélete em PBS 1X. O procedimento de lavagem foi repetido e o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar uma suspensão de nanocarre- ador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base polimérica. A solução de nanocarreador lavada foi depois filtrada pelo uso de filtros de seringa com membrana PES de 1,2 μm de Pall, número de peça 4656. Uma solução de nanocarreador idêntica foi preparada conforme mencionado acima e agrupada com a primeira depois da etapa de filtragem. A suspensão homogênea foi armazenada congelada a -20 °C.
[000239] O tamanho de nanocarreador foi determinado por dispersão dinâmica de luz. A quantidade de GSK1059615 no carreador foi determinada por absorção de UV em 351 nm. A massa de nanocarreador sintética seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0006
[000240] Camundongos fêmeas C57BL/6 com idade compatível (5 a 6 semanas) foram injetados i.v. na veia causal nos dias 21 e 14 com solução salina (Sem Tratamento), 1,1 mg de nanocarreadores carregados com Ovalbumina inteiros (NP[OVA]) combinados a ou 1,2 mg de nanocarreadores contendo rapamicina (NP[Rapa]) ou 8 mg de nano- carreadores carregados com GSK1059615 (NP[GSK1059615]).
[000241] No dia 0, todos os animais foram injetados s.c. nos membros posteriores com 25μg de OVA particulada (pOVA) adicionada a 2 μg de CpG seguida de injeções de apenas 2,5 μg de pOVA nos dias 7 e 14. Títulos de anticorpo foram medidos no dia 21. Na ausência de qualquer tratamento, os animais desenvolveram uma resposta imuno- lógica robusta contra OVA que pode ser medida por títulos de anticorpo IgG de anti-OVA. Os títulos de anticorpos no dia 21 mostraram na Figura 4 que 2 doses de nanocarreadores tolerogênicos sintéticos administrados concomitantemente com OVA encapsulada na mesma solução (NP[OVA]+NP[Rapa] ou NP[GSK1059615]) foram eficazes em reduzir a formação de anticorpo para OVA mesmo depois de 1 injeção de OVA+CpG e 2 injeções de OVA apenas. Esses resultados mostram que imunossupressores encapsulados (tais como rapamicina e GSK1059615]) quando concomitantemente distribuídos com uma proteína podem evitar a formação de anticorpo para aquela proteína em múltiplos estímulos e períodos de tempo.
EXEMPLO 10: ADMINISTRAÇÃO LOCAL DE DOSES TERAPÊUTICAS DE HUMIRA (TEÓRICO)
[000242] Três mil e duzentos indivíduos humanos que sofrem de artrite reumatoide foram recrutados para uma série de provas clínicas. Em uma prova de faixa de dose piloto, 1.200 indivíduos foram divididos em quatro cadeias (placebo e 3 doses diferentes de nanocarrea- dores sintéticos, preparados de acordo com o Exemplo 5). Cada indivíduo em cada uma das quatro cadeias recebeu duas rodadas de HUMIRA 40 mg s.c. concomitantemente ao placebo s.c. ou ao nano- carreador sintético. A dose de nanocarreador sintética dose que mais reduziu o nível médio de anticorpos anti-HUMIRA em uma cadeia é declarada como a dose de imunossupressor.
[000243] Em outro ensaio piloto, os indivíduos humanos recrutados são divididos em 4 Cadeias de Teste de 500 indivíduos cada uma. Placebo, HUMIRA e os nanocarreadores sintéticos são administrados concomitantemente (exceto para a Cadeia de Teste 1) de acordo com a tabela a seguir, em que os nanocarreadores sintéticos são administrados na dose de imunossupressor.
Figure img0007
Figure img0008
[000244] A inflamação local na região de injeção é observada e contabilizada com o uso de uma escala de classificação aplicável. A contagem local de inflamação de meio é observada para cada cadeia. Em uma aplicação das informações estabelecidas durante as provas pilotos, uma ou mais das doses terapêuticas de HUMIRA são administradas concomitantemente com a dose de imunossupressor que contém os nanocarreadores sintéticos aos indivíduos diagnosticados com artrite reumatoide e em risco de sofrer inflamação local das doses terapêuticas de HUMIRA.
[000245] Em uma modalidade adicional, é preparado um protocolo com o uso das informações estabelecidas durante as provas pilotos para guiar concomitantemente a dosagem de HUMIRA e dos nanocar- readores sintéticos aos indivíduos humanos diagnosticados com artrite reumatoide e em risco de sofrer inflamação local das doses terapêuticas de HUMIRA. Esse protocolo é, então, usado para guiar a administração concomitante das doses terapêuticas de HUMIRA e os nanocar- readores sintéticos, para indivíduos humanos.
EXEMPLO 11: ADMINISTRAÇÃO LOCAL DE DOSES TERAPÊUTICAS DE HUMIRA (TEÓRICO)
[000246] Três mil e duzentos indivíduos humanos que sofrem de artrite reumatoide foram recrutados para uma série de provas clínicas. Em uma prova de faixa de dose piloto, 1.200 indivíduos foram divididos em quatro cadeias (placebo e 3 doses diferentes de nanocarrea- dores sintéticos de NP[GSK1059615] do Exemplo 9). Cada indivíduo em cada uma das quatro cadeias recebeu duas rodadas de HUMIRA 40 mg s.c. concomitantemente a s.c. placebo ou ao nanocarreador sintético. A dose de nanocarreador sintética dose que mais reduziu o nível médio de anticorpos anti-HUMIRA em uma cadeia é declarada como a dose de imunossupressor.
[000247] Em outro ensaio piloto, os indivíduos humanos recrutados são divididos em 4 Cadeias de Teste de 500 indivíduos cada uma. Placebo, HUMIRA e os nanocarreadores sintéticos são administrados concomitantemente (exceto para a Cadeia de Teste 1) de acordo com a tabela a seguir, em que os nanocarreadores sintéticos são administrados na dose de imunossupressor.
Figure img0009
[000248] A inflamação local na região de injeção é observada e contabilizada com o uso de uma escala de classificação aplicável. A contagem local de inflamação de meio é observada para cada cadeia. Em uma aplicação das informações estabelecidas durante as provas pilotos, uma ou mais das doses terapêuticas de HUMIRA são administradas concomitantemente com a dose de imunossupressor que contém os nanocarrea- dores sintéticos aos indivíduos diagnosticados com artrite reumatoide e em risco de sofrer inflamação local das doses terapêuticas de HUMIRA.
[000249] Em uma modalidade adicional, é preparado um protocolo com o uso das informações estabelecidas durante as provas pilotos para guiar concomitantemente a dosagem de HUMIRA e dos nanocar- readores sintéticos aos indivíduos humanos diagnosticados com artrite reumatoide e em risco de sofrer inflamação local das doses terapêuticas de HUMIRA. Esse protocolo é, então, usado para guiar a administração concomitante das doses terapêuticas de HUMIRA e os nanocar- readores sintéticos, para indivíduos humanos.
EXEMPLO 12: ADMINISTRAÇÃO LOCAL DE DOSES TERAPÊUTICAS DE MACROMOLÉCULA TERAPÊUTICA (TEÓRICO)
[000250] Três mil e duzentos indivíduos humanos que sofrem de anemia relacionada à quimioterapia foram recrutados para uma série de provas clínicas. Em uma prova de faixa de dose piloto, o mRNR modificado que codifica eritropoietina é preparado de acordo com o pedido de Patente n° U.S. 2013/0115272 por de Fougerolles et al. ("mmRNA"). Mil e duzentos indivíduos foram divididos em quatro cadeias (placebo e 3 doses diferentes de nanocarreadores sintéticos do Exemplo 6). Cada indivíduo em cada uma das quatro cadeias recebeu uma dose terapêutica de mmRNA concomitantemente ao placebo ou ao nanocarreador sintético. A dose de nanocarreador sintética dose que mais reduziu o nível médio de anticorpos anti-mmRNA em uma cadeia é declarada como a dose de imunossupressor.
[000251] Em outra prova piloto, os indivíduos humanos recrutados são divididos em 4 Cadeias de Teste de 500 indivíduos cada uma. Placebo, mmRNA e os nanocarreadores sintéticos são administrados concomitantemente (exceto para a Cadeia de Teste 1) de acordo com a tabela a seguir, em que os nanocarreadores sintéticos são administrados na dose de imunossupressor.
Figure img0010
Figure img0011
[000252] A inflamação local na região de injeção é observada e contabilizada com o uso de uma escala de classificação aplicável. A contagem local de inflamação de meio é observada para cada cadeia. Em uma aplicação das informações estabelecidas durante as provas pilotos, uma ou mais das doses terapêuticas de mmRNA são administradas concomitantemente com a dose de imunossupressor que contém os nanocarreadores sintéticos aos indivíduos diagnosticados com artrite reumatoide e em risco de sofrer inflamação local das doses terapêuticas de mmRNA.
[000253] Em uma modalidade adicional, é preparado um protocolo com o uso das informações estabelecidas durante as provas pilotos para guiar concomitantemente a dosagem de mmRNA e dos nanocar- readores sintéticos aos indivíduos humanos diagnosticados com artrite reumatoide e em risco de sofrer inflamação local das doses terapêuticas de mmRNA. Esse protocolo é, então, usado para guiar a administração concomitante das doses terapêuticas de mmRNA, e os nano- carreadores sintéticos, para indivíduos humanos.
EXEMPLO 13: RESPOSTAS TOLEROGÊNICAS ESPECÍFICAS PARA ANTÍGENO PARA OVALBUMINA DE GALINHA COM RAPAMICINA NANOCRISTALINA (TÉCNICA)
[000254] Camundongos fêmeas C57BL/6 com idade compatível (5 a 6 semanas) são injetadas i.v. na veia causal nos dias -21 e -14 com solução salina (Sem Tratamento) ou 1,1 mg de Ovalbumina inteira e 1,2 mg de rapamicina nanocristalina. No dia 0, todos os animais são injetados s.c. nos membros posteriores com 2,5 μg de OVA particulada (pOVA) adicionada a 2 μg de CpG seguida de injeções de apenas 25 μg de pOVA nos dias 7 e 14. Títulos de anticorpo são medidos no dia 21. Na ausência de qualquer tratamento, os animais desenvolvem uma resposta imunológica robusta contra OVA que pode ser medida por títulos de anticorpo IgG anti-OVA.
[000255] Uma redução em uma resposta imunológica indesejada nos animais que receberam OVA em combinação à rapamicina nanocrista- lina indica que a forma de nanocristal do imunossupressor quando entregue concomitantemente a uma proteína pode evitar uma resposta imunológica indesejada a essa proteína.

Claims (12)

1. Uso de nanocarreadores sintéticos poliméricos que são fixados a rapamicina, em que os nanocarreadores sintéticos poliméricos compreendem ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) ou poli(D,L lactídeo) (PLA), ou copolímeros dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição para reduzir a hipersensibilidade do tipo 1 e a hipersensibilidade do tipo IV em um indivíduo, em que: a proteína terapêutica não é fixada a nanocarreadores sintéticos.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo normal.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: (a) a proteína terapêutica é para reposição de proteína da terapia de suplementação de proteína; ou (b) a proteína terapêutica compreende uma proteína terapêutica injetável ou passível de infusão, enzima, cofator enzimático, hormônio, sangue ou fator de coagulação de sangue, citocina, interferon, fator de crescimento, anticorpo monoclonal, anticorpo policlonal ou proteína associada à doença de Pompe.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: (a) a proteína terapêutica injetável ou passível de infusão compreende tocilizumabe, alfa-1 antitripsina, hematide, albinterferon alfa-2b, tucina, tesamorelina, ocrelizumabe, belimumabe, pegloticase, taliglucerase alfa, agalsidase alfa, ou velaglucerase alfa; (b) a enzima compreende uma ocidforedutase, transferase, hidrolase, lisase, isomerase ou ligase; (c) a enzima compreende uma enzima para a terapia de reposição de enzima para um distúrbio de armazenamento lisossômico, por exemplo, em que a enzima para terapia de reposição para um distúrbio de armazenamento lisossômico compreende imiglucerase, α-galactosidase A (a-gal A), agalsidase beta, ácido α- glucosidase (GAA), alglucosidase alfa, arilsulfatase B, laronidase, idursulfase, arilsulfatase B, pegloticase, pegsiticase ou galsulfase; (d) a citocina compreende uma linfocina, interleucina, quimioquina, citocina tipo 1 ou uma citocina tipo 2; ou (e) o fator de coagulação de sangue ou sangue compreende fator I, fator II, fator de tecido, fator V, fator VII, fator VIII, fator IX, fator X, fator Xa, fator XII, fator XIII, fator de von Willebrand, prekallikrein, quininógeno de alto peso molecular, fibronectina, antitrombina III, cofator de heparina II, proteína C, proteína S, proteína Z, inibidor de protease relacionado à proteína Z (ZPI), plasminogênio, alfa 2-antiplasmina, ativador de plasminogênio de tecido (tPA), uroquinase, inibidor de ativador de plasminogênio 1 (PAI1), inibidor de ativador de plasminogênio 2 (PAI2), pró-coagulante de câncer ou epoetina alfa.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que uma carga de rapamicina fixados aos nanocarreadores sintéticos poliméricos, em média através dos nanocarreadores sintéticos poliméricos, está entre 0,1% e 50%, opcionalmente, entre 0,1% e 20%.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os nanocarreadores sintéticos poliméricos compreendem um polímero que é um polímero plurônico terminado com não metóxi.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que os nanocarreadores sintéticos poliméricos compreendem um poliéster, poliéster fixado a um poliéter, poliaminoácido, policarbonato, poliacetal, policetal, polissacarídeo, polietiloxazolina ou polietilenoimina.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o poliéster compreende um poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático-co-glicólico) ou policaprolactona.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que os nanocarreadores poliméricos compreendem um poliéster e um poliéster fixado a um poliéter.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que o poliéter compreende polietileno glicol ou polipropileno glicol.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que: (a) a média de uma distribuição de tamanho de partícula obtida usando uma dispersão dinâmica de luz dos nanocarreadores sintéticos poliméricos é um diâmetro maior do que (i) 100 nm; (ii) 150 nm; (iii) 200 nm; (iv) 250 nm, ou (v) 300 nm; e/ou (b) uma proporção em relação aos nanocarreadores sintéticos poliméricos é maior do que 1:1; 1:1,2; 1:1,5; 1:2; 1:3; 1:5; 1:7 ou 1:10.
12. Uso de uma composição compreendendo nanocarreadores sintéticos poliméricos que são fixados a rapamicina e uma dose terapêutica de uma proteína terapêutica não ligada a nanocarreadores sintéticos, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para reduzir tanto a hipersensibilidade do tipo I como a hipersensibilidade do tipo IV no indivíduo.
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