JP4914209B2 - ヒトil−21受容体に対する抗体および該抗体の使用 - Google Patents
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Description
[0001]本出願は、米国仮特許出願第60/454,336号、2003年3月14日出願に優先権を請求する。
[0002]本発明は、インターロイキン−21(IL−21)受容体、特にヒトIL−21受容体に結合する、抗体、例えばヒト抗体、およびその抗原結合ドメイン、並びにIL−21受容体に仲介される免疫応答を制御する際のその使用に関する。本明細書に開示する抗体は、免疫障害、例えば自己免疫障害を診断し、防止し、そして/または治療するのに有用である。
[0003]抗原は免疫応答を開始し、そしてリンパ球の2つの最大集団:T細胞およびB細胞を活性化する。抗原と遭遇すると、T細胞は増殖し、そしてエフェクター細胞に分化し、一方、B細胞は増殖し、そして抗体分泌形質細胞に分化する。リンパ球の増殖および分化は、細胞外タンパク質に制御される。これらのタンパク質のいくつかは、リンパ球および他の細胞種に分泌される小タンパク質(<30kDa)であり、サイトカインと呼ばれる。
[0007]本出願は、IL−21受容体(「IL−21R」)、特にヒトIL−21受容体に、高親和性および高特異性で結合する抗体を提供する。1つの態様において、抗体は、IL−21R活性を減少させるか、阻害するか、または該活性に拮抗する。こうした抗体を用いて、IL−21R活性に拮抗することによって、免疫応答または免疫細胞関連障害を制御することも可能である。他の態様において、抗IL−21R抗体を診断に用いるか、あるいはIL−21R発現細胞に療法剤または細胞傷害剤を搬送するターゲティング抗体として用いることも可能である。したがって、本発明の抗IL−21R抗体は、免疫細胞関連病変(例えば:T細胞(CD8+ T細胞、CD4+ T細胞)、NK細胞、B細胞、マクロファージおよび巨核球の少なくとも1つの活性と関連する病変、移植拒絶および自己免疫障害を含む)を診断し、そして治療するのに有用である。
[0016]本発明の抗体は、全長である(例えば少なくとも1つの全長重鎖および少なくとも1つの全長軽鎖を含む)ことも可能であるし、または抗原結合断片のみ(例えばFab、F(ab’)2、Fvまたは一本鎖Fv断片(scFv))を含むことも可能である。抗体には:カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロンおよびミュー定常領域遺伝子のいずれかから選択される、定常領域、またはその部分が含まれることも可能である。例えば、多様なアイソタイプの重鎖定常領域が使用可能であり、これらには:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEが含まれる。軽鎖定常領域は、カッパまたはラムダから選択されることも可能である。抗体は、IgGであることも可能であるし、あるいはIgG1κまたはIgG1λであることも可能である。
定義
[0041]本発明をより容易に理解することが可能であるように、まず、特定の用語を定義する。さらなる定義を、詳細な説明全体に示す。
[0061]本開示は、新規抗原結合断片を含む、新規抗IL−21R抗体を提供する。
[0077]一般の当業者は、開示される抗体を用いて、IL−21Rと幾分異なるタンパク質を検出し、測定し、そして/または阻害することも可能であることを認識するであろう。例えば、これらのタンパク質は、IL−21Rの相同体であることも可能である。抗IL−21R抗体は、配列番号43に示す配列の少なくとも100、80、60、40、または20の隣接アミノ酸の配列いずれかに、少なくとも約60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれより同一である配列を含むタンパク質に結合すると予測される。
(a)CDR1、2または3の1以上を欠くか、あるいは置き換えられる予定のCDR1、2または3を含有する、VHドメインをコードする核酸の出発レパートリーを提供し;
(b)出発レパートリーのCDR1、2または3領域に、VH CDR1、2または3に関して本明細書に実質的に示すようなアミノ酸配列をコードする核酸を挿入するか、あるいは出発レパートリーの該領域を、該核酸で置き換えて、産物レパートリーを得て;
(c)産物レパートリーの核酸を発現させ;
(d)IL−21Rに結合する特異的抗原結合断片を選択し;そして
(e)特異的抗原結合断片またはそれをコードする核酸を回収する
ことを含む。
[0103]本開示は、開示する抗体をコードする単離核酸を提供する。核酸は、DNAまたはRNAを含むことも可能であり、そしてこれらは合成(完全または部分的)または組換え(完全または部分的)であることも可能である。本明細書に示すようなヌクレオチド配列への言及は、明記する配列を含むDNA分子、およびUがTに対して置換された、明記する配列を含むRNA分子を含む。
[0113]MUF重鎖および軽鎖を含有するベクターで形質転換したCHO細胞、並びにMU11重鎖および軽鎖を含有するベクターで形質転換したCHO細胞は、それぞれ、寄託指定番号PTA−5031およびPTA−5030の元に、アメリカン・ティシュー・カルチャー・コレクション(ATCC)に2003年3月5日に寄託された。寄託施設の住所は、10801 University Blvd,Manassas,VA 20110,U.S.A.である。
[0114]IL−21Rに対するアンタゴニストとして作用する抗IL−21R抗体を用いて、少なくとも1つのIL−21R仲介免疫応答、例えばT細胞、B細胞、NK細胞、マクロファージ、または滑膜細胞の細胞増殖、サイトカイン分泌、ケモカイン分泌、および細胞溶解活性の1以上を制御することも可能である。したがって、本発明の抗体を用いて、免疫細胞または造血細胞(例えば骨髄細胞系譜、リンパ細胞系譜、または赤血球細胞系譜の細胞、あるいはその前駆体細胞)の活性(例えば増殖、分化、および/または生存)を阻害することも可能であり、そしてしたがって、該抗体を用いて、多様な免疫障害および過剰増殖障害を治療することも可能である。治療可能な免疫障害の限定されない例には、限定されるわけではないが、移植拒絶、移植片対宿主疾患、アレルギー(例えばアトピー性アレルギー)および自己免疫疾患が含まれる。自己免疫疾患には、糖尿病、関節炎性障害(関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎を含む)、脊椎関節症、多発性硬化症、脳脊髄炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎(アトピー性皮膚炎および湿疹様皮膚炎を含む)、乾癬、シェーグレン症候群、IBD(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、喘息(内因性喘息およびアレルギー性喘息を含む)、強皮症および脈管炎が含まれることも可能である。
[0120]1つの態様において、少なくとも1つの抗IL−21R抗体および少なくとも1つの療法剤を含む薬剤組成物を、併用療法で投与する。該療法は、免疫障害および炎症性障害などの病的状態または障害を治療するのに有用である。用語「併用して」は、この背景において、抗体組成物および療法剤を、同時にまたは連続していずれかで、実質的に同時期に投与することを意味する。連続して投与した場合、第二の化合物投与の開始時に、2つの化合物の第一のものは、治療部位で、なお有効濃度で検出可能であることも可能である。
[0131]抗IL−21R抗体と併用可能な、関節炎障害(例えば関節リウマチ、炎症性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎および乾癬性関節炎)を治療する剤の限定されない例には:TNFアンタゴニスト(抗TNF抗体など);TNF受容体(例えばヒトp55およびp75)の可溶性断片およびその誘導体(p55 kdTNFR−IgG(55kD TNF受容体−IgG融合タンパク質、レネルセプトTM)および75kd TNFR−IgG(75kD TNF受容体−IgG融合タンパク質、エンブレルTM)など);TNF酵素アンタゴニスト(TACE阻害剤など);IL−12、IL−15、IL−17、IL−18、およびIL−22のアンタゴニスト;T細胞およびB細胞枯渇剤(抗CD4抗体または抗CD22抗体など);小分子阻害剤(メトトレキセートおよびレフルノミドなど);シロリムス(ラパマイシン)およびその類似体(例えばCCI−779);Cox−2およびcPLA2阻害剤;NSAID;p38、TPL−2、Mk−2、およびNFκB阻害剤;RAGEまたは可溶性RAGE;P−セレクチンまたはPSGL−1阻害剤(小分子阻害剤および抗体など);エストロゲン受容体ベータ(ERB)アゴニスト、およびERB−NFκbアンタゴニストの少なくとも1つが含まれる。少なくとも1つのIL−21/IL−21Rアンタゴニストと同時投与し、そして/または同時配合することも可能な療法剤には:75kd TNFR−IgG(75kD TNF受容体−IgG融合タンパク質、エンブレルTM)などのTNF受容体(例えばヒトp55およびp75)の可溶性断片;メトトレキセート;レフルノミド;並びにシロリムス(ラパマイシン)またはその類似体(例えばCCI−779)の少なくとも1つが含まれることも可能である。
[0136]本発明記載の抗体を用いて、生物学的試料中のIL−21Rの存在を検出することもまた可能である。これらのタンパク質の存在またはレベルを、医学的状態と相関させることによって、当業者は、関連する医学的状態を診断することも可能である。例えば、刺激されたT細胞は、IL−21Rの発現を増加させ、そして関節に異常に高濃度のIL−21Rを発現するT細胞があることは、関節の炎症、および関節炎の可能性の指標となることも可能である。本発明の抗体によって診断可能な典型的な医学的状態には、多発性硬化症、関節リウマチ、および移植拒絶が含まれる。
[0140]本発明の特定の態様には、開示する抗体を含む組成物が含まれる。組成物は、薬剤使用および患者への投与に適していることも可能である。組成物は、本発明の抗体および薬剤賦形剤を含む。本明細書において、「薬剤賦形剤」には、薬剤投与に適合する、溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質のためのこれらの剤の使用が当該技術分野に周知である。組成物はまた、補助的、付加的または増進される療法機能を提供する他の活性化合物を含有することも可能である。薬剤組成物はまた、投与のための使用説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサー中に含まれることも可能である。
[0154]Vaughanら((1996)Nature Biotech.,14:309−314)に記載される1.38×1010ライブラリーの拡大型である、scFvファージミド・ライブラリーを用いて、ヒトIL−21Rに特異的な抗体を選択した。マイクロタイタープレートのウェルを、可溶性IL−21R融合タンパク質または対照融合タンパク質(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中、5〜20μg/ml)でコーティングし、そして4℃で一晩インキュベーションした。ウェルをPBS中で洗浄し、次いでMPBS(PBS中3%粉乳)中、37℃で1時間ブロッキングした。MPBS中で1時間ブロッキングした精製ファージ(1012形質導入単位)を、対照融合タンパク質でコーティングしたウェルに添加し、そして1時間インキュベーションした。次いで、非結合ファージをIL−21R融合タンパク質ウェルに移し、そして1時間インキュベーションした。ウェルをPBST(PBS中、0.1% v/v Tween20)で5回洗浄し、次いでPBSで5回洗浄した。結合したファージ粒子を溶出し、そして指数関数的に増殖している大腸菌TG1を感染させるのに用いた。感染した細胞を2TYブロス中、37℃で1時間増殖させ、次いで2TYAGプレート上にストリークし、そして30℃で一晩インキュベーションした。翌日、15%グリセロールを加えた10mlの2TYブロス中にコロニーを移し、そして−70℃で保存した。後に、この最初の周期の選択由来のコロニーを融解し、そしてヘルパーファージに重複感染させて、第二周期の選択のため、scFv抗体を発現するファージをレスキュー(生成)した。
[0155]溶液中のビオチン化ヒトIL−21R融合タンパク質(bio.hIL21R)(Wyeth、ニュージャージー州ギラルダファーム)200nMを用いて、抗IL−21R scFv(R18)を単離した。実施例1に上述するように、精製scFvファージ(1012tu)をMPBSおよび125μg/ml対照融合タンパク質でブロッキングした。ブロッキングしたファージに、ビオチン化したIL−21R融合タンパク質を最終濃度200nMまで添加し、そして室温で1時間インキュベーションした。1mlの3% MPBS中、室温で90分間ブロッキングしておいた、75μlのDynal M280ストレプトアビジン磁気ビーズ(Dynal Biotech Inc.、ニューヨーク州レークサクセス)に、ファージ/抗原を添加した。混合物を混合しながら、室温で15分間インキュベーションした。磁気ラックを用いてビーズを捕捉し、そして1mlのPBST中で5回、次いでPBS中で3回洗浄した。0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.0中の10μg/mlトリプシン500μlを用いて、結合したファージを溶出し、そして37℃で30分間インキュベーションした。溶出したファージを用いて、上述のように、指数関数的に増殖している大腸菌TG−1細胞10mlを感染させた。3周期の選択の後、scFvクローンを単離した。
[0158]IL−21R発現細胞株および溶液中のIL−21R融合タンパク質上で選択することによって、抗IL−21R scFvである18A5、18G4を単離した。標準的組織培養法を用いて、細胞表面上にヒトIL−21Rを発現するトランスフェクションhBaf3Mu−1細胞(Wyeth、ニュージャージー州ギラルダファーム)を培養した。1×108未トランスフェクションBaf3細胞で、精製scFvファージ(1012tu)を、MPBS中、室温で1時間ブロッキングした。
[0162]ヘキサヒスチジンおよびFlagアフィニティータグでタグ付けしたネズミIL−21R(hIL21R.His.Flag)(Wyeth、ニュージャージー州ギラルダファーム)上の選択によって、クローンCP5G2を単離した。30μlの抗Flagアガロースビーズを加えたMPBSで、精製scFvファージ(1012tu)を、室温で1時間ブロッキングした。MPBS中、最終濃度25nMのhIL−21R.His.Flagを、ブロッキングしたファージに添加し、そして室温で1時間インキュベーションした。次いで、MPBS中、室温で2時間ブロッキングし、PBS中で3回洗浄しておいた100μlの抗Flagアガロースビーズに、ライブラリー/抗原混合物を添加し、そして混合しながらさらに30分間インキュベーションした。PBSTで4回、次いでPBSで4回、ビーズを洗浄し、そして上述のように、50mM Tris、pH8.0、1mM CaCl2中の0.5μg/mlトリプシンで、ビーズからファージを溶出した。遠心分離を用いて、ビーズを収集した。溶出したファージを用いて、上述のように、10mlの大腸菌TG−1細胞を感染させた。やはり上述のように、第二周期の可溶性選択を行った。
[0165]IL−21Rに対するscFvの特異性を確認するため、IL−21R融合タンパク質に対して、ファージELISAを行った。第二の選択由来の個々のTG1細胞コロニーを、100μlの2TYAG培地を含有するマイクロタイターウェルに移した。M13K07ヘルパーファージ(10moi)を、指数関数的に増殖しているTG1培養物に添加し、そして試料を37℃で1時間インキュベーションした。プレートを遠心分離し、そして上清を除去し、次いで、残ったペレットを100μlの2TYAGに懸濁し、そして振盪しながら30℃で一晩インキュベーションした。翌日、プレートを遠心分離し、そしてファージ上清を新たなマイクロタイタープレートウェルに移した。ELISA前にファージをMPBS中でブロッキングした。
[0168]クローン特異的プライマーを用いたPCRによって、MUFおよびMU11ファージクローン由来のVH領域およびVL領域を増幅した。PCR産物を制限酵素で消化し、そしてヒトIgG1重鎖定常ドメイン(Takahashiら(1982)Cell 29,671)またはヒト・ラムダ軽鎖定常ドメインまたはヒト・カッパ軽鎖定常ドメイン(Hieterら(1982)Nature 294:536)を含有する適切なベクター(実施例2を参照されたい)にサブクローニングした。4つの構築物が、本出願において、MUF重鎖、MUF軽鎖、MU11重鎖、およびMU11軽鎖と称するポリペプチドをコードする。
[0172]阻害アッセイを行って、抗体がIL−21RへのIL−21の結合をブロッキングする能力を評価した。実施例3に記載したものに以下の修飾を加えて、ELISAを行った。MUFまたはMU11と25℃で2時間インキュベーションした後、ビオチン・コンジュゲート化IL−21(1μg/ml)を添加し、そして試料を25℃で1時間インキュベーションした。洗浄後、飽和量のアビジン−HRPを添加し、そして試料を25℃でさらに1時間インキュベーションした。ウェルをPBSBで洗浄し、そしてTMBを用いて試料を発色させた。結果を図2に示す。これらの条件下で、MUFはIL−21RへのIL−21の結合をブロッキングし、一方、MU11はブロッキングしなかった。これらのデータによって、MUFおよびMU11はIL−21Rの異なるエピトープを認識することが示唆される。
[0173]増殖アッセイを行って、IL−21が仲介するT細胞増殖を抗体がブロッキングする能力を評価した。ヒトCD4+ T細胞(5×104細胞/ウェル)をPHA(植物性血球凝集素)およびヒトIL−21で刺激した。COS細胞培地(COS CM)中のIL−21を多様な濃度で異なる試料に添加した。示した試料中で、MUF、MU11、またはヒトIgG1アイソタイプ対照を添加した。72時間後、3H−チミジンを添加し、そしてLKB 1205液体シンチレーションカウンターを用いて、取り込まれた放射能によって、細胞増殖を測定した。図3Aに示すように、IL−21は、PHA刺激したT細胞の増殖を増加させた。MUFを添加すると、約1:500〜1:10,000の間の範囲で、IL−21が増殖を増加させる能力がブロッキングされた。MUFブロッキングは、より高い用量のIL−21で克服された。MU11またはアイソタイプ対照抗体を添加しても、IL−21が増大させるヒトT細胞の増殖には、有意な影響はなかった。
[0176]IL−21R拮抗に関する、細胞に基づくアッセイにおいて、本発明の抗体を試験した。1つのこうした実験において、IL−21RへのIL−21結合をブロッキングすることによって、細胞増殖を阻害する強度に関する、細胞に基づくアッセイ中、実施例1〜3に記載するように単離された、多様なscFvファージクローンを試験した。ヒトIL21Rを発現しているhBaf3Mu−1細胞懸濁物をこうしたアッセイに用いた。hBaf3Mu−1細胞(Wyeth)を洗浄して、増殖培地から微量のネズミIL−3を除去し、そして10%ウシ胎児血清を含み、IL−3を含まない、増殖RPMI Glutamax中、37℃、5%CO2インキュベーター中で2時間インキュベーションした。約10,000〜20,000のBaf3Mu−1細胞を96ウェル組織培養プレートの各ウェルに添加し、そして次いで、scFvまたはIgGと37℃で30分間インキュベーションした。次いで、5ng/mlの濃度にIL−21(Wyeth、ニュージャージー州ギラルダファーム)を添加し、そして細胞を24時間インキュベーションした。次いで、0.1mCi/ウェルの3Hチミジンで細胞を37℃で一晩、パルス標識し、そして続いて採取して、細胞増殖の指標として、チミジン取り込みを測定した。代替プロトコルにおいて、IL−21を0.3ng/mlの濃度に添加し、そして細胞を48時間インキュベーションした。次いで、細胞を室温に温め、そして15ml/ウェルのCellTiter−Glo(Promega、ウィスコンシン州)を添加した。混合し、そして10分間インキュベーションした後、細胞増殖または生存度の指標として、Wallac MicroBeta 1450 TriLuxカウンター(PerkinElmer、マサチューセッツ州ボストン)上で、発光を測定した。
[0178]scFvクローンの配列データを用いて、VBASEを用い、MUFクローンの重鎖および軽鎖に関して、最も近い生殖系列配列を同定した。適切な突然変異誘発プライマーとともに、標準的部位特異的突然変異誘発技術を用いて、突然変異を作成した。配列解析によって、scFv配列の突然変異を確認した。MUFの生殖系列化scFvおよびVHドメインおよびVLドメインの配列を、それぞれ、配列番号85、83および84に示す。
[0180]MUFと同一エピトープまたは異なるエピトープに結合するか決定するため、エピトープ競合アッセイにおいて、scFvクローン18A5、19F5および18G4をさらに試験した。多様なクローンに関して上述するように、scFv含有周辺質抽出物を調製した。用いた最終緩衝液は、50mM MOPS、pH7.4、0.5mM EDTA、0.5Mソルビトールであった。96ウェルマイクロタイタープレートアッセイにおいて、プラスチック上に固定したMuF IgGタンパク質へのビオチン化ヒトIL−21R融合タンパク質(bio.hIL21R)の結合を阻害する能力に関して、scFv含有未精製周辺質抽出物をスクリーニングした。ユーロピウム標識ストレプトアビジンを用いて、bio.hIL21Rの結合を検出し、そしてDELFIA試薬キット(PerkinElmer)を用いて、TRFを検出した。本明細書に記載するエピトープ競合アッセイにおいて、陽性クローンを用いた。
表5:エピトープ競合アッセイ
[0182]IL−21を用いて、関節を裏打ちする膜である滑膜由来の細胞に対する、その影響を研究した。関節手術を受けた関節リウマチ患者の滑膜組織から、ヒト線維芽細胞様滑膜細胞(HFLS)(Cell Applications(カリフォルニア州サンディエゴ))を単離した。HFLS細胞をヒトIL−21とともに48時間培養し、そして上清を除去し、そしてELISAによって、ケモカインMCP−1(単球化学誘引タンパク質またはCCL11)、GRO(増殖制御発癌遺伝子またはCXCリガンド1)、I−309(CCL1)、TARC(胸腺および活性化制御ケモカイン)、エオタキシン、MDC(マクロファージ由来ケモカインまたはCCL22)、LYMPH(リンホタクチンまたはXCL1)、SDF−1B(間質由来因子−1BまたはCXCリガンド12)、IP−10(CXCリガンド10)、I−TAC(T細胞誘引ケモカインまたはCXCリガンド11)、MG(インターフェロンに誘導されるモノカインまたはCXCリガンド9)、MP3B(マクロファージ阻害タンパク質)、並びにサイトカインIFN−α、TNF−α、IL−6およびIL−8に関して試験した。これらのケモカインおよびサイトカインは、いくつかの活性を通じて炎症を促進することが当該技術分野に知られ、そしてIL−21に引き起こされる、関節中での濃度増加は、炎症およびRAを悪化させる。
[0184]移植拒絶は、ドナー由来の組織が、宿主の免疫細胞に特異的に「攻撃」される免疫学的現象である。in vitroで移植拒絶を研究する1つのアッセイは、混合リンパ球反応(MLR)である。MLRアッセイにおいて、「ドナー」細胞および「宿主」細胞をin vitroで混合し、そして宿主細胞は活性化され、そして増殖する。第3日〜第5日の間、3H−チミジンを添加し、そして液体シンチレーションカウンターを用いて、取り込まれた放射活性によって増殖を測定する。
Claims (27)
- 単離抗体であって、以下:
(a)配列番号1及び2;
(b)配列番号3;
(c)配列番号19及び20;
(d)配列番号21;
(e)配列番号47及び48;
(f)配列番号49;
(g)配列番号65及び66;
(h)配列番号67;
(i)配列番号83及び84;
(j)配列番号85;
(k)配列番号101及び102;
(l)配列番号103;
(m)配列番号119及び120;
(n)配列番号121;
(o)配列番号137及び138;ならびに
(p)配列番号139;
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、IL−21受容体に選択的に結合する、前記抗体。 - 単離抗体であって、以下:
(a)配列番号10及び11;
(b)配列番号28及び29;
(c)配列番号56及び57;
(d)配列番号74及び75;
(e)配列番号92及び93;
(f)配列番号110及び111;
(g)配列番号128及び129;ならびに
(h)配列番号146及び147;
からなる群より選択されるヌクレオチド配列にコードされる可変領域を含み、IL−21受容体に選択的に結合する、前記抗体。 - 単離抗体であって、以下:
(a)配列番号12;
(b)配列番号30;
(c)配列番号58;
(d)配列番号76;
(e)配列番号94;
(f)配列番号112;
(g)配列番号130;及び
(h)配列番号148;
からなる群より選択されるヌクレオチド配列にコードされる抗原結合ドメインを含み、IL−21受容体に選択的に結合する、前記抗体。 - 単離抗体であって、以下:
(a)配列番号4、5及び6で示されるCDR配列を含むVHドメインおよび配列番号7、8及び9で示されるCDR配列を含むVLドメイン;
(b)配列番号22、23及び24で示されるCDR配列を含むVHドメインおよび配列番号25、26及び27で示されるCDR配列を含むVLドメイン;
(c)配列番号50、51及び52で示されるCDR配列を含むVHドメインおよび配列番号53、54、及び55で示されるCDR配列を含むVLドメイン;
(d)配列番号68、69及び70で示されるCDR配列を含むVHドメインおよび配列番号71、72及び73で示されるCDR配列を含むVLドメイン;
(e)配列番号86、87及び88で示されるCDR配列を含むVHドメインおよび配列番号89、90及び91で示されるCDR配列を含むVLドメイン;
(f)配列番号104、105及び106で示されるCDR配列を含むVHドメインおよび配列番号107、108及び109で示されるCDR配列を含むVLドメイン;
(g)配列番号122、123及び124で示されるCDR配列を含むVHドメインおよび配列番号125、126及び127で示されるCDR配列を含むVLドメイン;又は
(h)配列番号140、141及び142で示されるCDR配列を含むVHドメインおよび配列番号143、144及び145で示されるCDR配列を含むVLドメイン;
を含み、IL−21受容体に選択的に結合する、前記抗体。 - 以下:
(a)配列番号1及び2;
(b)配列番号3;
(c)配列番号19及び20;
(d)配列番号21;
(e)配列番号47及び48;
(f)配列番号49;
(g)配列番号65及び66;
(h)配列番号67;
(i)配列番号83及び84;
(j)配列番号85;
(k)配列番号101及び102;
(l)配列番号103;
(m)配列番号119及び120;
(n)配列番号121;
(o)配列番号137及び138;ならびに
(p)配列番号139;
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体と、IL−21受容体への結合に関して競合する、単離抗体。 - 以下:
(a)配列番号1及び2;
(b)配列番号3;
(c)配列番号19及び20;
(d)配列番号21;
(e)配列番号47及び48;
(f)配列番号49;
(g)配列番号65及び66;
(h)配列番号67;
(i)配列番号83及び84;
(j)配列番号85;
(k)配列番号101及び102;
(l)配列番号103;
(m)配列番号119及び120;
(n)配列番号121;
(o)配列番号137及び138;ならびに
(p)配列番号139;
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体と同一の、IL−21受容体上のエピトープに結合する、単離抗体。 - 配列番号43のアミノ酸20−235と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列に選択的に結合する、請求項1、2、3、4、5または6に記載の抗体。
- ヒトIL−21受容体の細胞外ドメインに選択的に結合する、請求項1、2、3、4、5または6に記載の抗体。
- 抗体が、請求項1(a)、請求項1(b)、請求項1(i)、請求項1(j)、請求項2(a)、請求項2(e)、請求項3(a)、請求項3(e)、請求項4(a)、請求項4(e)、請求項5(a)、請求項5(b)、請求項5(i)、請求項5(j)、請求項6(a)、請求項6(b)、請求項6(i)または請求項6(j)に記載の構成を有し、そしてIL−21受容体へのIL−21の結合を阻害する、請求項1、2、3、4、5または6に記載の抗体。
- 抗体が、IL−21依存性の細胞増殖を阻害する、請求項1、2、3、4、5または6に記載の抗体。
- ヒト抗体である、請求項1、2、3、4、5または6に記載の抗体。
- IgG1抗体である、請求項1、2、3、4、5または6に記載の抗体。
- IgG1λまたはIgG1κである、請求項12に記載の抗体。
- ATCC寄託指定番号PTA−5030またはPTA−5031で表される宿主細胞により発現される重鎖および軽鎖を含む単離抗体。
- 請求項1、2、3、4、5または6に記載の抗体を含む薬剤組成物。
- 請求項1、2、3、4、5または6に記載の抗体をコードする単離核酸。
- 請求項16に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項17に記載のベクターで形質転換された宿主細胞。
- 細菌、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞、または昆虫細胞である、請求項18に記載の宿主細胞。
- ATCC寄託指定番号PTA−5030またはPTA−5031で表される宿主細胞。
- IL−21受容体に結合する抗体を産生する方法であって、抗体の発現を可能にする条件下で、請求項20に記載の宿主細胞を培養し、そして細胞培養物から該抗体を単離することを含む、前記方法。
- IL−21受容体に選択的に結合する抗体または抗原結合断片を生成する方法であって:
(a)置き換えられる予定のCDR1、2および3を含むか、あるいはCDR1、2および3コード領域を欠くか、いずれかの可変軽鎖ドメインをコードする核酸のレパートリー、および置き換えられる予定のCDR1、2および3を含むか、あるいはCDR1、2および3コード領域を欠くか、いずれかの可変重鎖ドメインをコードする核酸のレパートリーを提供し;
(b)可変軽鎖ドメインをコードする核酸のレパートリー中のCDR1、2及び3領域に、ドナー核酸を挿入して、可変軽鎖ドメインをコードする核酸の産物レパートリーを提供するように、実質的に配列番号7、8および9;配列番号25、26および27;配列番号53、54および55;配列番号71、72および73;配列番号89、90および91;配列番号107、108および109;配列番号125、126および127;配列番号143、144および145;に示すアミノ酸配列をコードするドナー核酸を、可変軽鎖ドメインをコードする核酸のレパートリーと組み合わせ;
(c)可変重鎖ドメインをコードする核酸のレパートリー中のCDR1、2及び3領域に、ドナー核酸を挿入して、可変重鎖ドメインをコードする核酸の産物レパートリーを提供するように、実質的に配列番号4、5および6;配列番号22、23および24;配列番号50、51および52;配列番号68、69および70;配列番号86、87および88;配列番号104、105および106;配列番号122、123および124;配列番号140、141および142;に示すアミノ酸配列をコードするドナー核酸を、可変重鎖ドメインをコードする核酸のレパートリーと組み合わせ;
(d)該可変軽鎖をコードする核酸の産物レパートリーおよび該可変重鎖をコードする核酸の産物レパートリーの核酸を発現し;
(e)IL−21受容体に特異的な抗体または抗原結合断片を選択し;そして
(f)抗体もしくは抗原結合断片、または抗体もしくは抗原結合断片をコードする核酸を回収する;
ことを含む、前記方法。 - IL−21受容体に選択的に結合する抗体または抗原結合断片を生成する方法であって:
(a)置き換えられる予定のVHおよびVLを含むか、あるいはVHおよびVLコード領域を欠くか、いずれかの可変ドメインをコードする核酸のレパートリーを提供し;
(b)実質的に配列番号1および2;配列番号19および20;配列番号47および48;配列番号65および66;配列番号83および84;配列番号101および102;配列番号119および120;または、配列番号137および138;に示すアミノ酸配列をコードするドナー核酸を、可変ドメインをコードする核酸のレパートリーと組み合わせ;
(c)前記産物レパートリーの核酸を発現し;
(d)IL−21受容体に特異的な抗体または抗原結合断片を選択し;そして
(e)抗体もしくは抗原結合断片、または抗体もしくは抗原結合断片をコードする核酸を回収する;
ことを含む、前記方法。 - 請求項22または23に記載の方法によって産生される抗体または抗体結合断片。
- 生殖系列化(germlining)工程をさらに含む、ここでVH及び/又はVLドメインのフレームワーク領域は、生殖系列細胞により産生されるフレームワーク領域とマッチするように変異導入される、請求項22または23に記載の方法。
- 請求項1(a)−(d)、請求項1(i)、請求項1(j)、請求項2(a)、請求項2(b)、請求項2(e)、請求項3(a)、請求項3(b)、請求項3(e)、請求項4(a)、請求項4(b)、請求項4(e)、請求項5(a)−(d)、請求項5(i)、請求項5(j)、請求項6(a)−(d)、請求項6(i)、または請求項6(j)のいずれか1つに記載の抗体であって、免疫応答の制御に用いるためのものであり、ここで該免疫応答はT細胞増殖である、前記抗体。
- 免疫応答を制御するための医薬組成物であって、請求項1(a)−(d)、請求項1(i)、請求項1(j)、請求項2(a)、請求項2(b)、請求項2(e)、請求項3(a)、請求項3(b)、請求項3(e)、請求項4(a)、請求項4(b)、請求項4(e)、請求項5(a)−(d)、請求項5(i)、請求項5(j)、請求項6(a)−(d)、請求項6(i)、または請求項6(j)のいずれか1つに記載の抗体を含み、ここで該免疫応答はT細胞増殖である、前記医薬組成物。
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