ES2602352T3 - Secuencias de serotipo 8 de virus adenoasociado (VAA), vectores que las contienen y usos de las mismas - Google Patents

Secuencias de serotipo 8 de virus adenoasociado (VAA), vectores que las contienen y usos de las mismas Download PDF

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Abstract

Un vector de virus adenoasociado (VAA) que comprende una cápside de VAA que comprende al menos una proteína de cápside vp3 de VAA8 que tiene una secuencia que comprende los aminoácidos 204 a 738 de SEQ ID NO: 2 o una secuencia de aminoácidos idéntica a al menos 95 % o a al menos 99 % a esta, teniendo dicha cápside empaquetado en su interior un minigén que tiene una secuencia de repetición terminal invertida de VAA y un gen heterólogo unido operativamente a secuencias reguladoras que dirigen su expresión en una célula hospedadora.

Description

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suministra a la célula hospedadora en trans, el plásmido que porta la proteína de cápside porta también otras secuencias necesarias para empaquetar el VAAr, por ejemplo, las secuencias rep.
En otra realización, la célula hospedadora contiene de forma estable las secuencias rep bajo el control de un promotor adecuado, tal como los que se han descrito anteriormente. De manera más deseable, en esta realización, las proteínas rep esenciales se expresan bajo el control de un promotor inducible. En otra realización, las proteínas rep se suministran a la célula hospedadora en trans. Cuando se suministran a la célula hospedadora en trans, las proteínas rep pueden suministrarse por medio de un plásmido que contiene las secuencias necesarias para dirigir la expresión de las proteínas rep seleccionadas en la célula hospedadora. Más deseablemente, cuando se suministran a la célula hospedadora en trans, el plásmido que porta la proteína de cápside porta también otras secuencias necesarias para empaquetar el VAAr, por ejemplo, las secuencias rep y cap.
Por tanto, en una realización, las secuencias rep y cap pueden transfectarse en la célula hospedadora en una sola molécula de ácido nucleico y existir de manera estable en las células como un episoma. En otra realización, las secuencias rep y cap están integradas de manera estable en el cromosoma de la célula. Otra realización tiene las secuencias rep y cap expresadas de manera transitoria en la célula hospedadora. Por ejemplo, una molécula de ácido nucleico útil para dicha transfección comprende, desde el extremo 5’ al extremo 3’, un promotor, un espaciador opcional intercalado entre el promotor y el sitio de inicio de la secuencia del gen rep, una secuencia del gen rep de VAA, y una secuencia del gen cap de VAA.
Opcionalmente, las secuencias rep y/o cap pueden suministrarse en un vector que contiene otras secuencias de ADN que van a introducirse en las células hospedadoras. Por ejemplo, el vector puede contener la construcción de VAAr que comprende el minigén. El vector puede comprender uno o más de los genes que codifican las funciones auxiliares, por ejemplo, las proteínas adenovíricas E1, E2a y E4 ORF6, y el gen para ARN de VAI.
Con preferencia, el promotor utilizado en esta construcción puede ser cualquiera de los promotores constitutivos, inducibles o naturales conocidos por el experto en la materia o según se ha expuesto anteriormente. En una realización, se emplea una secuencia de promotor P5 de VAA. La selección del VAA para proporcionar cualquiera de esas secuencias no constituye una limitación de la invención.
En otra realización preferida, el promotor para rep es un promotor inducible, tal como los que se han expuesto anteriormente en relación con los elementos reguladores de transgén. Un promotor preferido para expresión de rep es el promotor de T7. El vector que comprende el gen rep regulado por el promotor de T7 y el gen cap, se transfecta
o transforma en una célula que expresa, ya sea de manera constitutiva o ya sea de manera inducible, la polimerasa de T7. Véase el documento WO 98/10099, publicado el 12 de Marzo de 1998.
El espaciador es un elemento opcional en el diseño del vector. El espaciador es una secuencia de ADN intercalada entre el promotor y el sitio de inicio ATG de gen rep. El espaciador puede tener cualquier diseño deseado; es decir, puede ser una secuencia aleatoria de nucleótidos, o como alternativa, puede codificar un producto de gen, tal como un gen marcador. El espaciador puede contener genes que incorporen típicamente sitios de inicio/terminación y poliA. El espaciador puede ser una secuencia de ADN no codificante, procedente de una procariota o eucariota, una secuencia no codificante repetitiva, una secuencia codificante sin controles transcripcionales, o una secuencia codificante con controles transcripcionales. Dos ejemplos de fuentes de secuencias espaciadoras son las secuencias escalera de fago o las secuencias escalera de levadura, que están disponibles en el comercio, por ejemplo, en Gibco o Invitrogen, entre otros. El espaciador puede tener un tamaño cualquiera suficiente para reducir la expresión de los productos génicos rep78 y rep68, dejando los productos génicos rep52, rep40 y cap expresados a niveles normales. La longitud del espaciador puede variar, por lo tanto, de aproximadamente 10 pb a aproximadamente 10,0 kpb, con preferencia en el intervalo de aproximadamente 100 pb a aproximadamente 8,0 kbp. Para reducir la posibilidad de recombinación, el espaciador tiene preferentemente una longitud menor de 2 kbp; sin embargo, la invención no está limitada por ello.
Aunque la(s) molécula(s) que proporciona(n) rep y cap pueden existir en la célula hospedadora de manera transitoria (es decir, mediante transfección), se prefiere que una o ambas proteínas rep y cap y el (los) promotor(es) que controla(n) su expresión esté(n) expresado(s) de forma estable en la célula hospedadora, por ejemplo, como un episoma o mediante integración en el cromosoma de la célula hospedadora. Los métodos empleados para construir las realizaciones de esta invención son técnicas convencionales de ingeniería genética o de ingeniería recombinante tales como las descritas en las referencias anteriores. Mientras que esta memoria descriptiva proporciona ejemplos ilustrativos de construcciones específicas, usando la información proporcionada en la presente memoria, un experto en la materia puede seleccionar y diseñar otras construcciones adecuadas, usando una elección de espaciadores, promotores P5 y otros elementos, incluyendo al menos una señal de inicio y terminación de la traducción, y la adición opcional de sitios de poliadenilación.
En otra realización de la presente invención, una célula hospedadora puede proporcionar la proteína rep o cap de forma estable.
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combinado con reacción en cadena de la polimerasa, métodos sintéticos, y cualesquier otro método adecuado que proporcione la secuencia nucleotídica deseada.
La introducción de las moléculas (como plásmidos o virus) en la célula hospedadora también puede llevarse a cabo usando técnicas conocidas por los expertos en la materia y comentadas a lo largo de la memoria descriptiva. En la realización preferida, se usan técnicas de transfección convencionales, por ejemplo, transfección con CaPO4 o electroporación y/o infección por vectores híbridos de adenovirus/VAA en líneas celulares tales como la línea celular de riñón embrionario humano HEK 293 (una línea celular de riñón humano que contiene genes E1 de adenovirus funcional, que proporciona proteínas E1 que actúan en trans).
Los vectores basados en VAA8 generados por un experto en la materia son beneficiosos para el suministro de genes a células hospedadoras seleccionadas y a pacientes con genoterapia ya que no se han encontrado anticuerpos neutralizantes contra VAA8 en la población humana. Un experto en la materia puede preparar fácilmente otros vectores víricos de VAAr que contengan las proteínas de cápside de VAA8 proporcionadas en el presente documento usando diversas técnicas conocidas por los expertos en la materia. Se puede preparar de manera similar otros vectores víricos de VAAr que contengan la secuencia de VAA8 y cápsides de VAA de otro serotipo
Un experto en la materia comprenderá fácilmente que las secuencias de VAA de la invención pueden adaptarse fácilmente para su uso en estos y otros sistemas de vector vírico para suministro génico in vitro, ex vivo o in vivo. De forma similar, un experto en la materia puede seleccionar otros fragmentos del genoma de VAA de la invención para su uso en una diversidad de sistemas de vector de VAAr y no VAAr. Tales sistemas de vector pueden incluir, por ejemplo, lentivirus, retrovirus, poxvirus, virus de la vacuna, y sistemas adenovíricos, entre otros. La selección de estos sistemas de vector no es una limitación de la presente invención.
Por tanto, la invención proporciona además vectores generados usando las secuencias de ácido nucleico y de aminoácidos del nuevo VAA de la invención. Tales vectores son útiles para una diversidad de fines, incluyendo el suministro de moléculas terapéuticas y el uso en regímenes de vacuna. Particularmente deseables para el suministro de moléculas terapéuticas son los VAA recombinantes que contienen cápsides del nuevo VAA de la invención. Estas, u otras construcciones de vector, que contienen nuevas secuencias de VAA de la invención, pueden usarse en regímenes de vacuna, por ejemplo para el suministro conjunto de una citocina, o para el suministro del propio inmunógeno.
IV. Virus recombinantes y usos de los mismos
Usando las técnicas descritas en el presente documento, un experto en la materia puede generar un VAAr que tenga una cápside de un serotipo 8 de la invención, o que tenga una cápside que contenga uno o más fragmentos de VAA8. En una realización, se puede utilizar una cápside de longitud completa a partir de un solo serotipo, por ejemplo, VAA8 [SEQ ID NO: 2]. En otra realización, puede generarse una cápside de longitud completa que contenga uno o más fragmentos de VAA8 fusionados en fase con secuencias de otro serotipo de VAA seleccionado,
o de partes heterólogas de VAA8. Por ejemplo, un VAAr puede contener una o más de las nuevas secuencias de regiones híper variables de VAA8. Como alternativa, las secuencias de VAA8 exclusivas de la invención pueden usarse en construcciones que contengan otras secuencias víricas y no víricas. Opcionalmente, un virus recombinante puede portar secuencias rep de VAA8 que codifiquen una o más de las proteínas rep de VAA8.
A.
Suministro de virus
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el suministro de un gen a un hospedador que implica transfectar o infectar una célula hospedadora seleccionada con un vector vírico recombinante generado con las secuencias de VAA8 (o fragmentos funcionales del mismo) de la invención. Los métodos de suministro son muy conocidos por los expertos en la materia y no constituyen una limitación de la presente invención.
En una realización deseable, la invención proporciona un método para el suministro mediado por VAA8 de un transgén a un hospedador. Este método implica transfectar o infectar una célula hospedadora seleccionada con un vector vírico recombinante que contiene un transgén seleccionado bajo el control de secuencias que dirigen la expresión del mismo y proteínas de cápside de VAA8.
Opcionalmente, en primer lugar, una muestra del hospedador puede someterse a ensayo en cuanto a la presencia de anticuerpos contra un serotipo de VAA seleccionado. Los expertos en la materia conocen una diversidad de formatos de ensayo para detectar anticuerpos neutralizantes. La selección de un ensayo de ese tipo no es una limitación de la presente invención. Véase, por ejemplo, Fisher et al., Nature Med., 3(3): 306-312 (marzo de 1997), y
W.C. Manning et al., Terapia de Gen Humano, 9: 477-485 (1 de Marzo de 1998). Los resultados de este ensayo pueden usarse para determinar qué vector de VAA que contiene proteínas de cápside de un serotipo particular, es el preferido para el suministro, por ejemplo, mediante la ausencia de anticuerpos neutralizantes específicos para ese serotipo de cápside.
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En un aspecto de este método, el suministro del vector con proteínas de cápside de VAA8 de la invención puede preceder o seguir al suministro de un gen por medio de un vector con una proteína de cápside de VAA de diferente serotipo. Por tanto, el suministro génico a través de vectores de VAAr puede usarse para repetir el suministro génico a una célula hospedadora seleccionada. Deseablemente, los vectores de VAAr administrados posteriormente portan el mismo transgén que el primer vector de VAAr, pero los vectores administrados posteriormente contienen proteínas de cápside de serotipos que difieren del primer vector. Por ejemplo, si un primer vector tiene proteínas de cápside de VAA8, los vectores administrados posteriormente pueden tener proteínas de cápside seleccionadas de entre otros serotipos.
Los vectores recombinantes descritos anteriormente pueden suministrarse a células hospedadoras de acuerdo con métodos publicados. El VAAr, suspendido preferentemente en un transportador fisiológicamente compatible, puede administrarse a un paciente mamífero humano o no humano. Los transportadores adecuados pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia en vista de la indicación para la que se dirija el virus de transferencia. Por ejemplo, un transportador adecuado incluye solución salina, que puede formularse con una diversidad de soluciones tampón (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato). Otros transportadores ejemplares incluyen solución salina estéril, lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, gelatina, dextrano, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y agua. La selección del transportador no es una limitación de la presente invención.
Opcionalmente, las composiciones de la invención pueden contener, además del VAAr y de uno o más transportadores, otros ingredientes farmacéuticos convencionales, tal como conservantes o estabilizadores químicos. Ejemplos adecuados de conservantes incluyen clorobutanol, sorbato de potasio, ácido sórbico, dióxido de azufre, propil galato, parabenos, etil vanilina, glicerina, fenol, y paraclorofenol. Los estabilizadores químicos adecuados incluyen gelatina y albúmina.
Los vectores se administran en cantidades suficientes para transfectar las células y para proporcionar niveles suficientes de transferencia y expresión génica para proporcionar un beneficio terapéutico sin efectos adversos indebidos, o con efectos fisiológicos médicamente aceptables, que pueden ser determinados por los expertos en las artes médicas. Las vías de administración convencionales y farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, suministro directo a un órgano (por ejemplo, el hígado o el pulmón), administración oral, por inhalación, intratraqueal, intraocular, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, y otras vías de administración parentales. Si se desea, las vías de administración pueden combinarse.
Las dosificaciones de vector vírico dependerán principalmente de factores tales como la afección que vaya a tratarse, el peso y el estado de salud del paciente, y por lo tanto pueden variar entre los pacientes. Por ejemplo, una dosificación humana terapéuticamente eficaz de vector vírico está, por lo general, comprendida en el intervalo de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 100 ml de solución que contiene concentraciones de aproximadamente 1 x 109 a 1 x 1016 genomas de vector vírico. Una dosis humana preferida puede ser de aproximadamente 1 x 1013 a 1 x 1016 genomas de VAA. Las dosis se ajustarán para equilibrar el beneficio terapéutico frente a cualquier efecto secundario, y dichas dosis pueden variar dependiendo de la aplicación terapéutica para la que se emplee el vector recombinante. Los niveles de expresión del transgén pueden monitorizarse para determinar la frecuencia de dosificación resultante en vectores víricos, con preferencia vectores de VAA que contienen el minigén. Opcionalmente, se pueden utilizar regímenes de dosificación similares a los descritos con fines terapéuticos, para inmunización, usando las composiciones de la invención.
A continuación se proporcionan ejemplos de productos terapéuticos e inmunogénicos para su suministro mediante los vectores de la invención que contienen VAA8. Estos vectores pueden usarse para una diversidad de regímenes terapéuticos y de vacuna, según se describe en la presente memoria. Adicionalmente, estos vectores pueden suministrarse en combinación con uno o más de otros vectores o ingredientes activos en un régimen terapéutico y/o de vacuna deseado.
B. Transgenes terapéuticos
Los productos terapéuticos útiles codificados por el transgén incluyen hormonas y factores de crecimiento y de diferenciación incluyendo, aunque sin limitación, insulina, glucagón, hormona del crecimiento (GH), hormona paratiroidea (PTH), factor de liberación de hormona de crecimiento (GRF), hormona de estimulación de folículo (FSH), hormona luteinizante (LH), gonadotropina coriónica humana (hCG), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), angiopoyetina, angiostatina, factor de estimulación de colonias de granulocitos (GCSF), eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF), factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF), factor de crecimiento de fibroblasto ácido (aFGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores I y II de crecimiento de insulina (IGF-I e IGF.II), uno cualquiera de la superfamilia α de factor de crecimiento de transformación, incluyendo TGFα, activinas, inhibinas, o cualquiera de las proteínas morfogénicas óseas (BMP), las BMP 1-15, uno cualquiera de la familia de factores de crecimiento de herreglulina/neurregulina/ARIA/factor de diferenciación neu (NDF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neurotrofinas NT-3 y NT-4/5, factor neurotrófico ciliar (CNTF), factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF), neurturina, agrina, uno cualquiera de la familia de semaforinas/colapsinas, netrina-1 y netrina-2, factor de crecimiento de hepatocito (HGF), efrina, nogina, erizo sónico
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patógenos gramnegativos incluyen enterobacteriáceas; seudomonas, acinetobacterias y eikenella; melioidosis; salmonella; shigella; hemófilos; moraxella; H. ducreyi (que causa el chancro); especies de Brucella (brucelosis); Francisella tularensis (que causa la tularemia); Yersinia pestis (plaga), y otra yersinia (pasteurella); Streptobacillus moniliformis y spirillum; bacilos grampositivos que incluyen Listeria monocytogenes; Erysipelothrix rhusiopathiae; Corynebacterium diphteria (difteria); cólera; B. anthracis (ántrax); donovanosis (granuloma inguinal); y, bartonelosis. Las enfermedades causadas por bacterias anaerobias patógenas incluyen el tétano; botulismo (Clostridium botulimum y su toxina); Clostridium perfringens y su toxina épsilon; otras clostridias; tuberculosis; lepra, y otras micobacterias. Las enfermedades espiroquetales patógenas incluyen la sífilis; trepanomatosos; sífilis pián, pinta y endémica; y, leptoespirosis. Otras infecciones causadas por bacterias patógenas y por hongos patógenos superiores incluyen muermo (Burkolderia mallei); actinomicosis; nocardiosis; criptococosis, blastomicosis, histoplasmosis y coccidiyodomicosis; candidiasis, aspergilosis, y mucomicosis; esporotricosis; paracoccidiyodomicosis, petriellidiosis, torulopsosis, micetoma y cromomicosis; y dermatofitosis. Las infecciones rickettsianas incluyen la fiebre del tifus, la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, la fiebre Q (Coxiella burnetti) y Rickettsialpox. Ejemplos de micoplasma e infecciones clamidiales incluyen: infecciones por Mycoplasma pneumoniae; linfogranuloma venéreo; psitacosis; e infecciones clamidiales perinatales. Los eucariotas patógenos abarcan protozoos y helmintos patógenos y las infecciones producidas por los mismos incluyen: amebiasis; malaria; leishmaniosis; tripanosomiasis; toxoplasmosis; infecciones por Pneumocystis carinii; Trichans; Toxoplasma gondii; babesiosis; giardasis; triquinosis; filariasis; esquistosomiasis; nematodos, trematodos o fasciolas; e infecciones por cestodos (tenia).
Muchos de esos organismos y/o de las toxinas producidas por los mismos han sido identificados en los Centros de Control de Enfermedades [(CDCE), Departamento de Salud y de Servicios Humanos, USA], como agentes que tienen un posible uso en ataques biológicos. Por ejemplo, algunos de esos agentes biológicos incluyen el Bacillus anthracis (ántrax), el Clostridium botulinum y su toxina (botulismo), Yersinia pestis (plaga), Variola major (viruela), Francisella tularensis (tularemia), y las fiebres hemorrágicas víricas [filovirus (por ejemplo Ébola, Marburg] y arenavirus [por ejemplo, Lassa, Machupo]), todos ellos actualmente clasificados como Agentes de Categoría A; Coxiella burnetti (fiebre Q); especies de Brucella (brucelosis), Burkolderia mallit (muermo), Burkliolderia pseudomallei (meloidosis), Ricinus communis y su toxina (toxina ricina), Clostridium perfringens y su toxina (toxina épsilon), especies de estafilococos y sus toxinas (enterotoxina B), Chlamydia psittaci (psitacosis), ataques a la seguridad del agua (por ejemplo, Vibrio cholerae, Cryptosporidium parvum), fiebre del tifus (Richettsia powazekii)y encefalitis vírica (alfavirus, por ejemplo, encefalitis equina Venezolana; encefalitis equina oriental; encefalitis equina occidental), todos ellos actualmente clasificados como agentes de Categoría B; y virus Nipan y hantavirus, que están actualmente clasificados como agentes de Categoría C. Adicionalmente, otros organismos, que están clasificados de ese modo o clasificados de forma diferente, pueden identificarse y/o usados para tal propósito en el futuro. Se comprenderá fácilmente que los vectores víricos y otras construcciones descritas en la presente memoria son útiles para el suministro de antígenos a partir de esos organismos, virus, sus toxinas u otros subproductos, que impedirán y/o tratarán la infección u otras reacciones adversas con esos agentes biológicos.
La administración de los vectores de la invención para suministrar inmunógenos frente a la región variable de las células T provoca una respuesta inmunitaria que incluye CTL para eliminar esas células T. En artritis reumatoide (RA), se han caracterizado varias regiones variables específicas de TCR que están involucradas en la enfermedad. Estas TCR incluyen V-3, V-14, V-17 y V-17. De ese modo, el suministro de una secuencia de ácido nucleico que codifique al menos uno de esos polipéptidos provocará una respuesta inmunitaria que se dirigirá a las células T involucradas en la RA. En la esclerosis múltiple (MS), se han caracterizado varias regiones variables específicas de TCR que están involucradas en la enfermedad. Estas TCR incluyen V-7 y V-10. De este modo, el suministro de una secuencia de ácido nucleico que codifica al menos uno de esos polipéptidos provocará una respuesta inmunitaria que se dirigirá a células T involucras en la MS. En la escleroderma, se han caracterizado varias regiones variables específicas de TCR que están involucradas en la enfermedad. Estas TCR incluyen V-6, V-8, V-14 y V-16, V-3C, V7, V-14, V-15, V-16, V-28 y V-12. De ese modo, el suministro de una molécula de ácido nucleico que codifica al menos uno de esos polipéptidos proporcionará una respuesta inmunitaria que se dirigirá a células T involucradas en escleroderma.
Por tanto, un vector vírico recombinante derivado de VAAr de la invención proporciona un vehículo eficaz de transferencia génica que puede suministrar in vivo o ex vivo un transgén seleccionado a una célula hospedadora seleccionada, incluso cuando el organismo tiene anticuerpos neutralizantes respecto a uno o más serotipos de VAA. En una realización, el VAAr y las células se mezclan ex vivo; las células infectadas se cultivan usando metodologías convencionales; y las células transducidas se re-infunden en el paciente.
Estas composiciones son particularmente muy adecuadas para el suministro de genes a efectos terapéuticos y para inmunización, incluyendo la inducción de inmunidad protectora. Adicionalmente, las composiciones de la invención también pueden usarse para la producción de un producto génico deseado in vitro. Para la producción in vitro, un producto deseado (por ejemplo, una proteína) puede obtenerse a partir de un cultivo deseado tras la transfección de células hospedadoras con un VAAr que contenga la molécula que codifique el producto deseado y cultivando el cultivo celular en condiciones que permitan la expresión. El producto expresado puede purificarse y aislarse después, según se desee. Las técnicas adecuadas de transfección, cultivo celular, purificación y aislamiento, son muy conocidas por los expertos en la materia.
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Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos y realizaciones de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Producción de genomas víricos de VAA8 recombinante dotados con RTI de VAA2
Se generaron construcciones de empaquetado quimérico fusionando secuencias rep de VAA2 con secuencias cap de nuevos serotipos de VAA. Estas construcciones de empaquetado quimérico se usan, inicialmente, para el pseudotipificado de genomas de VAA recombinante que son portadores de las RTI de VAA2 por transfección triple de células 293 usando el plásmido auxiliar Ad5. Estos vectores pseudotipificados se usan para evaluar el comportamiento en estudios serológicos basados en transducción y para evaluar la eficacia de la transferencia génica de nuevos serotipos de VAA en diferentes modelos animales, incluyendo PNH y roedores, antes de que los virus intactos e infecciosos de estos nuevos serotipos se aíslen.
A. pAA V2GFP
El plásmido de VAA2 que contiene las RTI de VAA2 y la proteína fluorescente verde se expresó bajo el control de un promotor constitutivo. Este plásmido contiene los siguientes elementos: las RTI de VAA2, un promotor de CMV y las secuencias codificantes de la proteína fluorescente verde (GFP, por las siglas en inglés de green fluorescent protein).
B. Clonación del plásmido en trans
Para construir el plásmido quimérico en trans para la producción de vectores de VAA8 pseudotipificados recombinantes, el plásmido p5E18 (Xiao et al. 1999, J. Virol 73: 3994-4003) se dirigió parcialmente con Xho I para linealizar el plásmido en el sitio Xho I en la posición de 3169 pb solamente. Los extremos cortan Xho I donde después se cargan y vuelven a ligarse. Este plásmido p5E18 modificado se restringió con Xba I y Xho I en una digestión completa para retirar la secuencia génica cap de VAA2 y se reemplazó con un fragmento Spe I/Xho I de 2267 pb que contenía el gen cap de VAA8 que se aisló del plásmido pCRVAA8 6-5+15-4.
El plásmido resultante contiene las secuencias rep de VAA2 para Rep78/68 bajo el control del promotor P5 de VAA2 y las secuencias rep de VAA2 para Rep52/40 bajo el control del promotor P 19 de VAA2. Las secuencias de la cápside de VAA9 están bajo el control del promotor P40 de VAA2, que se localiza dentro de las secuencias Rep. Este plásmido contiene adicionalmente un espaciador en dirección 5’ de la fase de lectura abierta, ORF, de rep.
Como alternativa, puede construirse un plásmido similar que utiliza las secuencias rep de VAA8 y las secuencias promotoras de VAA8 natural. Este plásmido se usó después para la producción de VAAr8, como se describe en el presente documento.
C. Producción de VAAr pseudotipificado
Las partículas de VAAr (vector de VAA2 en la cápside de VAA8) se generan usando un método sin adenovirus. En resumen, el plásmido en cis (plásmido pVAA2.1 lacZ que contiene las RTI de VAA2) y el plásmido en trans pCRVAA8 6-5+15-4 (que contiene rep de VAA2 y cap de VAA8) y el plásmido auxiliar, respectivamente, se cotransfectaron simultáneamente en células 293 en una proporción de 1:1:2 mediante precipitación con fosfato de calcio.
Para la construcción de los plásmidos auxiliares pAd, el plásmido pBG10 se adquirió en Microbix (Canadá). Un fragmento RsrII que contenía L2 y L3 se suprimió de pBHG10, dando como resultado el primer plásmido auxiliar, pAdF13. El plásmido AdF1 se construyó clonando al fragmento Asp700/Sall con la supresión Pmel/Sgfl, aislando de pBHG10, en Bluescript. MLP, L2, L2 y L3 se suprimieron en el plásmido pAdF1. Supresiones adicionales de un fragmento Nrul de 2,3 kb y posteriormente, un fragmento RsrII/Nrul de 0,5 kb generó los plásmidos auxiliares pAdF5 y pAdF6, respectivamente. El plásmido auxiliar, denominado pF6, proporciona las funciones auxiliares esenciales de la ORF6 de E2 y E4 no proporcionadas por la célula auxiliar que expresa E1, pero se suprime de las proteínas de la cápside adenovírica y regiones E1 funcionales).
Típicamente, se transfectaron 50 g de ADN (cis:trans:auxiliar) sobre una placa de cultivo tisular de 150 mm. Las células 293 se recogieron 72 horas después de la transfección, se sometieron a ultrasonido y se trataron con desoxicolato sódico al 0,5% (37 ºC durante 10 min). Después, los lisados celulares se sometieron a dos rondas de gradiente con CsCl. Se recogieron las fracciones pico que contenían el vector VAAr, se agruparon y se dializaron frente a PBS.
Ejemplo 2 – Evaluación de vectores con cápsides de VAA8
Los vectores basados en VAA1 (2/1), VAA5 (2/5) y VAA2 (2/2) se desarrollaron esencialmente como describe para VAA8 en el Ejemplo 1. Se determinaron títulos de copias de genoma (CG) de vectores de VAA por análisis TaqMan
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usando sondas y cebadores que se dirigen a la región poli A del SV40 como se describe previamente [Gao, G., et al., (2000) Hum Gene Ther 11, 2079-91]. Se recuperaron viriones recombinantes por sedimentación con CsCl2 en todos los casos excepto en el VAA2/2, que se purificó mediante cromatografía con heparina.
Los vectores se construyeron para cada serotipo para diversos estudios in vitro e in vivo. Se incorporaron ocho casetes transgénicos diferentes en los vectores y se produjeron viriones recombinantes para cada serotipo. La recuperación de virus, basándose en copias de genoma, se resume en la Tabla 1. Los resultados de los vectores fueron altos para cada serotipo sin diferencias notables entre los serotipos. Los datos presentados en la tabla son resultados promedio de copias de genoma con una desviación típica x 1013 de lotes de producción múltiples de 50 transfecciones por placa (150 mm).
Tabla 1. Producción de vectores recombinantes VAA2/1
VAA2/2 VAA2/5 VAA2/8
CMV 7,30 4,33 4,49 2,89 LacZ (n=9) (n=6)
CMV 6,43 2,42 3,39  2,42 EGFP (n=2) (n=2)
TBG LacZ 4,18 0,23 (n=1) (n=1)
Alb A1AT 4,67 0,75 4,77 (n=2) (n=1)
CB A1AT 0,567 0,438 (n=1) (n=1)
CMV 8,78 2,37 1,43 1,18 rhCG (n=7) (n=2)
TBG 8,51 6,65 3,47 2,09 rhCG (n=6) (n=5)
TBG cFIX 1,24 1,29 0,63 0,394 (n=3) (n=3) (n=6)
Ejemplo 3 – Análisis serológico de vectores pseudotipificados
Ratones C57BL/6 recibieron una inyección de vectores de diferentes serotipos de vectores VAACBA1AT por vía intramuscular (5 x 1011 CG) y se recogieron muestras de suero 34 días después. Para analizar la actividad neutralizante y neutralizante en cruzado de los sueros de cada serotipo de VAA, los sueros se analizaron en un ensayo de anticuerpos neutralizantes basado en transducción [Gao, G. P., et al., (1996) J Virol 70, 8934-43]. Más específicamente, la presencia de anticuerpos neutralizantes se determinó evaluando la capacidad del suero para inhibir la transducción de células 84-31 por virus indicadores (VAACMVEGFP) de diferentes serotipos. Específicamente, el virus indicador VAACMVEGFP de cada serotipo [a una multiplicidad de infección (MOI) que conduce a una transducción de 90 % de células indicadoras] se preincubó con suero termoinactivado de animales que recibieron diferentes serotipos de VAA o de ratones sin tratamiento previo. Después de 1 hora de incubación a 37 ºC, se añadieron los virus a células 84-31 en placas de 96 pocillos durante 48 o 72 horas, dependiendo del serotipo del virus. La expresión de la GFP se midió con Fluorolmagin (Molecular Dynamics) y se cuantificó con el programa informático Image Quant. Los títulos de los anticuerpos neutralizantes se mostraron como la dilución en suero más alta que inhibía la transducción a menos de 50 %.
La capacidad de los vectores que expresaban la GFP simplificó el desarrollo de un ensayo para anticuerpos neutralizantes que se basó en la inhibición de la transducción en una línea celular permisiva (es decir, células 293 que expresan de manera estable E4 de Ad5). Se generaron sueros para seleccionar serotipos de VAA por inyección intramuscular de los virus recombinantes. Se evaluó la neutralización de la transducción de VAA con diluciones de
1:20 y 1:80 de los antisueros (Tabla 2). Los antisueros contra VAA1, VAA2, VAA5 y VAA8 neutralizaron la transducción del serotipo contra el cual se generó el antisuero (VAA5 y AVV8 a un menor grado que VAA1 y VAA2) pero no la del otro serotipo (es decir, no hubo pruebas de neutralización en cruzado, lo que sugiere que VAA8 es un serotipo verdaderamente único).
5,19  5,190 0,87 (n=8) (n=1)
5,55  6,49 3,74 3,88 (n=4) (n=2)
0,704 0,43 0,532 (n=2) (n=1)
4,09 2,02 (n=1) (n=1)
2,82 0,816 0,679 (n=1) (n=2)
1,63 1,15 1,32 0,87 (n=3) (n=3)
5,26 3,85 1,83 0,98 (n=4) (n=5)
3,74 2,48 15,8  15,0 (n=7) (n=5)
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En cada cepa, el vector VAA2/1 produjo los niveles más altos de A1AT y el vector VAA2/2 los más bajos, siendo los vectores VAA2/8 los que mostraban niveles de expresión intermedios. Los niveles pico de CG 28 días después de inyección de ratones NCR nu/nu mostraron los niveles más altos de VAA2/7 y los más bajos de VAA2/2 con VAA2/8 y VAA2/1 entre ellos. La inyección de vectores lacZ VAA2/1 produjo una expresión génica en los sitios de inyección en todas las fibras musculares, observándose sustancialmente menos fibras positivas lacZ con los vectores VAA2/2 y VAA 2/8.
Se usaron modelos murinos similares para evaluar la transferencia génica dirigida a hígado. Dosis idénticas de vector basadas en copias de genoma se infundieron en las venas porta de ratones que se analizaron posteriormente para determinar la expresión del transgén. Cada vector contenía un genoma basado en VAA2 usando los promotores específicos de hígado descritos anteriormente (es decir, albúmina o globulina de unión a la hormona tiroidea) para conducir la expresión del transgén. Más particularmente, los casetes del minigén CMVCG y TBGCG se usaron para la transferencia génica dirigida a músculo e hígado respectivamente. Los niveles de rhCG se definieron como unidades relativas (Ur x 103). Los datos eran del ensayo de muestras de suero recogidas el día 28, después de la administración del vector (4 animales por grupo). Como se muestra en la Tabla 4, el impacto de las proteínas de cápside sobre la eficacia de la transducción de los vectores A1AT en ratones nu/nu y C57BL/6 y de vectores CG en ratones C57BL/6 era notable, es decir, VAA2/8 es el más eficaz para el pseudotipo para la transferencia génica dirigida a hígado.
Tabla 3. Expresión de la unidad  de la gonadotropina coriónica de mono rhesus (rhCG) en músculo e hígado
de ratón.
Vector
Músculo Hígado
VAA2/1
4,5  2,1 1,6  1,0
VAA2
0,5  0,1 0,7  0,3
VAA2/5
ND* 4,8  0,8
VAA2/8
4,0  0,7 76,0  22,8
* No determinado en este experimento
En todos los casos, los vectores VAA2/8 produjeron los niveles más altos de expresión de transgén que variaban de 16 a 110 más de lo que se obtuvo con los vectores VAA2/2; la expresión de VAA2/5 fue intermedia. El análisis de secciones de hígado teñidas con X-Gal de animales que recibieron los vectores lacZ correspondientes mostró una correlación entre el número de células transducidas y los niveles totales de la expresión del transgén. Los ADN extraídos de hígados de ratones C57BL/6 que recibieron los vectores A1 AT se analizaron con respecto a la abundancia del ADN del vector usando tecnología de PCR en tiempo real.
La cantidad de ADN vector encontrada en el hígado 56 días después de la inyección se correlacionaba con los niveles de expresión de transgén (Tabla 4). Para este experimento, se usó un conjunto de sonda y cebadores que se dirigía a la región poliA del SV40 del genoma del vector para PCR TaqMan. Los valores que se muestran son medias de tres animales individuales con desviaciones típicas. Los animales se sacrificaron el día 56 para extraer los tejidos de hígado para extracción de ADN. Estos estudios indican que VAA8 es el vector más eficaz para la transferencia génica dirigida a hígado debido a un mayor número de hepatocitos transducidos.
Tabla 4. Análisis de PCR en tiempo real para determinar la abundancia de vectores VAA en hígado de ratones nu/nu después de inyección de 1 x 1011 copias de genoma de vector
Vectores VAA/Dosis Copias de genoma por célula VAA2/1AIbA1AT 0,6  0,36 VAA2AIbA1AT 0.003  0,001 VAA2/5AIbA1AT 0,83  0,64 VAA2/8AIbA1AT 18  11
Los datos serológicos descritos anteriormente sugieren que el vector VAA2/8 no debe neutralizarse in vivo después de inmunización con los otros serotipos. Los ratones C57BL/6 recibieron inyecciones intraportales de vector VAA2/8 que expresaba el factor IX canino (1011 copias de genoma) 56 días después de que recibieran inyecciones intramusculares de vectores A1AT de diferentes serotipos. Se obtuvieron niveles de expresión del factor IX altos 14 días después de la infusión de VAA2/8 en animales sin tratar (17  2 g/ml, N=4) que no eran significativamente diferentes a los observados en animales inmunizados con VAA2/1 (31  23 g/ml, N=4) y VAA2/2 (16 g/ml, N=2). Esto contrasta con lo observado en animales inmunizados con VAA2/8 que se infundieron con el vector VAA2/8 que expresaba el factor IX en los que no se observó factor IX detectable (< 0,1 g/ml, N=4).
Oligonucleótidos en regiones conservadas del gen cap amplificaron secuencias de monos rhesus que representaron VAA únicos. Se descubrieron secuencias de firma cap idénticas en tejidos múltiples de monos rhesus procedentes de al menos dos colonias diferentes. Se aislaron fases de lectura abierta rep y cap de longitud completa y se secuenciaron de fuentes sencillas. Solamente las fases de lectura abierta de cap de los nuevos VAA eran necesarias evaluar su potencial como vectores porque los vectores con las cápsides de VAA8 se generaron usando
las RTI y rep de VAA2. Esto también simplificó la comparación de diferentes vectores dado que el genoma del vector real es idéntico entre diferentes serotipos vector. De hecho, los rendimientos de vectores recombinantes generados usando esta estrategia no difiere entre serotipos.
5 Los vectores basados en VAA8 parecen ser inmunológicamente distintos (es decir, no se neutralizan por anticuerpos generados contra otros serotipos). Adicionalmente, los sueros de seres humanos no neutralizan la transducción de vectores VAA8, que es una ventaja sustancial sobre los VAA procedentes de ser humano actualmente en desarrollo para los cuales una proporción significativa de la población humana tiene inmunidad preexistente que es neutralizante [Chirmule, N., et al., (1999) Gene Ther 6, 1574-83].
10 El tropismo del nuevo vector es favorable para aplicaciones in vivo. Cabe destacar que el VAA2/8 proporciona una ventaja sustancial sobre los otros serotipos en cuanto a eficacia de transferencia génica a hígado que hasta ahora había sido relativamente decepcionante en términos de los números de hepatocitos transducidos de manera estable. VAA2/8 consiguió consecuentemente una mejora multiplicada por de 10 a 100 veces en la eficacia de la
15 transferencia génica en comparación con los otros vectores. La base de la eficacia mejorada de VAA2/8 es ambigua, aunque se supone que se debe a la captación mediante un receptor diferente que es más activo en la superficie basolateral de los hepatocitos. Esta eficacia mejorada será bastante útil en el desarrollo de transferencia génica dirigida a hígado cuando el número de células transducidas es crítico, tal como en trastornos del ciclo de la urea e hipercolesterolemia familiar.
20 Por tanto, la ausencia de inmunidad preexistente contra VAA8 y el tropismo favorable de los vectores para el hígado indican que los vectores con proteínas de cápside VAA8 son adecuados para su uso como vectores en genoterapia humana y en otras aplicaciones in vivo.
25 Ejemplo 5 – Estudios de tropismo tisular
En el diseño de un esquema de exploración funcional de alto rendimiento para nuevas construcciones de VAA, se seleccionó un promotor muy activo y no específico de tejido, el promotor CB (promotor de -actina de pollo potenciado por CMV) para conducir un gen indicador fácilmente detectable y cuantificable, el gen de la -antitripsina
30 humana. Por tanto únicamente se necesita preparar un vector para cada nuevo clon de VAA para estudios de transferencia génica que se dirigen a 3 tejidos diferentes, hígado, pulmón y músculo para explorar el tropismo tisular de una construcción de VAA particular. La siguiente tabla resume datos generados de nuevos vectores de VAA en estudios de tropismo tisular (VAACBA1AT). La Tabla 5 indica datos obtenidos (en g A1AT/ml de suero) el día 14 del estudio.
35 Tabla 5
Vector
Tejido diana
Pulmón
Hígado Músculo
VAA2/1
ND ND 45 11
VAA2/5
0,6  0,2 ND ND
VAA2/8
ND 84  30 ND
Se proporcionaron vectores de VAA que portaban el minigén CC10hA1AT para la expresión específica en pulmón que se pseudotipificaron con cápsides de nuevos VAA a animales inmunodeficientes (desnudos NCR) en igual
40 volumen (cada una de las preps originales sin dilución de 50 l) mediante inyecciones intratraqueales como se proporciona en la siguiente tabla. Los vectores también se administraron a animales inmunocompetentes (C57BL/6) en iguales copias de genoma (1x1011 CG) como se muestra en la Tabla 6. (1x1011 CG por animal, C57BL/6, día 14, límite de detección  0,033 g/ml). Como se muestra, VAA8 es el mejor transductor en hígado.
45 Tabla 6
Vector VAA
g de A1AT/ml con 1x1011 vector
2/1
0,076 0,031
2/2
0,1  0,09
2/5
0,0840,033
2/8
1,92  1,3
Ejemplo 6 – Modelo de hipercolesterolemia
Para evaluar adicionalmente el efecto de la expresión transgénica mediada por VAAr por las construcciones VAA2/8 50 de la invención, se realizó un estudio adicional.
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15
25
35
45
55
65
las cápsides apropiadas.
Se generaron ratones genosuprimidos como se describe en Wang et al, 1997. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1156311566. Este modelo imita fielmente los fenotipos de la hemofilia B en el ser humano.
Los vectores de diferentes serotipos se suministraron como una sola inyección intraportal en el hígado de ratones adultos C57B1/6 hemofílicos a una dosis de 1x1011 CG/ratón para los cinco serotipos diferentes y también se suministró un segundo vector de VAA8 a 1x1010 CG/ratón. Al grupo de control se le inyectaron 1x1011 CG de LacZ3 con TBG en VAA2/8. Cada grupo contenía 5-10 ratones macho y hembra. La sangre de los ratones se extrajo cada dos semanas después de la administración del vector.
1. ELISA
La concentración del FIX canino en el plasma de ratón se determinó mediante un ensayo ELISA específico para el factor IX canino, realizado esencialmente como se describe en Axelrol et al., 1990, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 87: 5173-5177 con modificaciones. Se usó anti-factor IX canino de oveja (Enzyme Research Laboratories) como anticuerpo primario y anti-factor IX canino de conejo (Enzyme Research Laboratories) como anticuerpo secundario. Comenzando a las dos semanas después de la inyección, se detectaron niveles plasmáticos aumentados de cFIX en todos los vectores de ensayo. Los niveles aumentados se mantuvieron a niveles terapéuticos a lo largo del experimento, es decir, hasta 12 semanas. Se consideró que los niveles terapéuticos constituían un 5 % de los niveles normales, es decir, aproximadamente 250 ng/ml.
Los niveles de expresión más altos se observaron para el VAA2/8 (a 1011), con niveles cFIX superfisiológicos mantenidos (diez veces más altos que los niveles normales). Los niveles de expresión para VAA2/8 (1011) eran aproximadamente 10 veces más altos que los observados para VAA2/2 y VAA2/8 (1010). Los niveles de expresión más bajos, aunque aún por encima del intervalo terapéutico, se observaron para VAA2/5.
2. Ensayo in vitro de tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa)
La actividad del factor IX funcional en plasma de los ratones con genosupresión de FIX se determinó mediante un ensayo in vitro de tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Se recogieron muestras de sangre de ratón del plexo retroorbital en un volumen de 1/10 de tampón citrato. El ensayo de TTPa se realizó como describen Wang et al, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11563-11566.
Los tiempos de coagulación mediante el TTPa en muestras de plasma de todos los ratones inyectados con el vector, estaban dentro del intervalo normal (aproximadamente 60 s) cuando se midieron dos semanas después de la inyección, y los tiempos de coagulación se mantuvieron en el intervalo normal o más corto que el intervalo normal a lo largo del estudio (12 semanas).
Se observaron tiempos de coagulación mantenidos más bajos en los animales que recibieron VAA2/8 (1011). A la semana 12, el VAA2/2 también indujo tiempos de coagulación similares a los de VAA2/8. Sin embargo, este tiempo de coagulación más bajo no se observó para VAA2/2 hasta la semana 12, mientras que se observaron tiempos de coagulación más bajos (en el intervalo de 25 – 40 s) para VAA2/8 comenzando a la semana dos.
La tinción inmunohistoquímica de los tejidos del hígado extraídos de algunos de los ratones tratados se realiza del modo habitual. Aproximadamente el 70-80 % de los hepatocitos se tiñeron positivos para el FIX canino en el ratón inyectado con el vector VAA2/B.cFIX.
B. Perros con hemofilia B
Los perros que tienen una mutación puntual en el dominio catalítico del gen F.IX que, basándose en estudios de modelado parecían hacer que la proteína fuese inestable, padecen hemofilia B [Evans et al, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 10095-10099). Durante más de dos décadas, una colonia de estos perros se ha mantenido en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill. Los parámetros homeostáticos de estos perros se describen bien y se incluye la ausencia de antígeno F.IX en plasma, tiempos de coagulación de sangre entera en exceso de 60 minutos, mientras que en los perros normales es de 6-8 minutos, y tiempo de tromboplastina parcial activado prolongado de 50-80 segundos, mientras que en los perros normales es de 13-28 segundos. Estos perros experimentan hemorragias espontáneas recurrentes. Típicamente, los episodios de sangrado significativos se controlaron satisfactoriamente a través de una infusión intravenosa simple de 10 ml/kg de plasma canino normal; ocasionalmente, se requieren infusiones repetidas para controlar el sangrado.
Cuatro perros recibieron inyección intraportal de VAA.cFIX de acuerdo con el siguiente programa. Un primer perro recibió una sola inyección de VAA2/2.cFIX a una dosis de 3,7x1011 de copias de genoma (CG)/kg y se sacrificó el día 665 debido a una hemorragia espinal grave. Un segundo perro recibió una primera inyección de VAA2/2.cFIX (2,8x1011 CG/kg), seguido de una segunda inyección de VAA2/2.cFIX (2,3x1013 CG/kg) el día 1180. Un tercer perro recibió una sola inyección de VAA2/2.cFIX a una dosis de 4,6x1012 CG/kg. El cuarto perro recibió una inyección de
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