ES2931960T3

ES2931960T3 - Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades degenerativas retinianas

Info

Publication number: ES2931960T3
Application number: ES17816576T
Authority: ES
Inventors: Thierry Leveillard; Géraldine Millet-Puel; Alexandra Lyor Bouaziz
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Sorbonne Universite
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Sorbonne Universite
Priority date: 2016-12-01
Filing date: 2017-11-30
Publication date: 2023-01-05
Anticipated expiration: 2037-11-30
Also published as: US20190328846A1; JP2019536792A; WO2018100054A1; EP3548065B1; EP3548065A1; JP7065852B2

Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina. Los inventores identificaron un nuevo actor clave del mecanismo subyacente al papel protector de RdCVF: 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa 2 (PFKFB2). Los inventores demostraron que PFKFB2 se expresa mediante conos de manera dependiente de bastones. En particular, demostraron que su expresión sigue la viabilidad de los conos: su expresión se pierde en un modelo animal de retinosis pigmentaria. Los inventores acumularon evidencias de que PFKFB2, especialmente su dominio quinasa, está implicado en el mecanismo de acción de RdCVF. Más particularmente, demostraron que la transducción de un polinucleótido que codifica PFKFB2 aumenta la supervivencia de los conos. En particular, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades degenerativas retinianas

Campo

La presente divulgación se encuentra en el campo de la medicina, en particular de la oftalmología.

Antecedentes

RdCVF, una proteína similar a tiorredoxina truncada que carece de actividad tioloxidorreductasa, se identificó mediante el cribado de alto contenido de una biblioteca de ADNc retiniano de ratón en cultivos enriquecidos en conos de embriones de pollo (Léveillard et al., 2004). RdCVF es una variante de corte y empalme alternativo del gen 1 similar a nucleorredoxina (Nxnll), cuyo otro producto de corte y empalme es RdCVFL, una tiorredoxina activa que protege a su pareja de unión, la proteína asociada a microtúbulos TAU, de la oxidación y agregación (Elachouri et al., 2015 y Fridlich et al., 2009). RdCVF, pero no RdCVFL, protege la función de los conos en varios modelos genéticamente distintos de RP, seleccionando como diana la etapa más debilitante en esa enfermedad sin cura (Byrne et al., 2015, Léveillard et al., 2004 y Yang et al., 2009). Dado que la pérdida secundaria de conos en la retinitis pigmentaria (RP) conduce a ceguera, la administración de RdCVF representa una terapia prometedora para esta enfermedad degenerativa retiniana sin cura. Recientemente se investigó el mecanismo subyacente al papel protector de RdCVF en la RP. RdCVF actúa a través de la unión a basigina-1 (BSG1), una proteína transmembranaria expresada específicamente por fotorreceptores. BSG1 se une al transportador de glucosa GLUT1, lo que da como resultado un mayor ingreso de glucosa en los conos (A'ft-Ali et al. 2015). Por tanto, la identificación de los demás agentes clave de dicho mecanismo conduciría a la concepción de una nueva terapia de la enfermedad degenerativa retiniana.

Sumario de la invención

La presente invención se define por las reivindicaciones.

En particular, la presente invención se refiere a un polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso en el tratamiento de una enfermedad degenerativa retiniana en un sujeto que lo necesita.

La siguiente descripción detallada, las figuras y el ejemplo no se encuentran dentro del alcance de la presente invención y se presentan únicamente con propósitos de comprensión e ilustración. En particular, las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

Descripción detallada

Los inventores identificaron un nuevo agente clave del mecanismo subyacente al papel protector de RdCVF: 6-fosfofructo-2-cinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa 2 (PFKFB2). Esta identificación abre el camino a nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades degenerativas retinianas.

Por consiguiente, la presente divulgación se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad degenerativa retiniana en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2.

Tal como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” o “tratar” se refiere al tratamiento profiláctico o preventivo así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de un paciente en riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que ha contraído la enfermedad, así como pacientes que están enfermos o que se les ha diagnosticado que padecen una enfermedad o afección médica, e incluye la supresión de la recaída clínica. El tratamiento puede administrarse a un sujeto que tiene un trastorno médico o que en última instancia puede adquirir el trastorno, con el fin de prevenir, curar, retrasar la aparición de, reducir la gravedad de, o mejorar uno o más síntomas de un trastorno o trastorno recurrente, o con el fin de prolongar la supervivencia de un sujeto más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento. Por “régimen terapéutico” se entiende la pauta de tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, la pauta de dosificación usada durante la terapia. Un régimen terapéutico puede incluir un régimen de inducción y un régimen de mantenimiento. La expresión “régimen de inducción” o “periodo de inducción” se refiere a un régimen terapéutico (o a la porción de un régimen terapéutico) que se usa para el tratamiento inicial de una enfermedad. El objetivo general de un régimen de inducción es proporcionar un alto nivel de fármaco a un paciente durante el periodo inicial de un régimen de tratamiento. Un régimen de inducción puede emplear (en parte o en su totalidad) un “régimen de carga”, que puede incluir administrar una mayor dosis del fármaco que la que emplearía un médico durante un régimen de mantenimiento, administrar un fármaco con mayor frecuencia que la que el médico administraría el fármaco durante un régimen de mantenimiento, o ambos. La expresión “régimen de mantenimiento” o “periodo de mantenimiento” se refiere a un régimen terapéutico (o a la porción de un régimen terapéutico) que se usa para el mantenimiento de un paciente durante el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, para mantener al paciente en remisión durante largos periodos de tiempo (meses o años). Un régimen de mantenimiento puede emplear terapia continua (por ejemplo, administrar un fármaco a intervalos regulares, por ejemplo, semanalmente, mensualmente, anualmente, etc.) o terapia intermitente (por ejemplo, tratamiento interrumpido, tratamiento intermitente, tratamiento en la recaída o tratamiento tras lograr un criterio predeterminado particular [por ejemplo, manifestación de la enfermedad, etc.]).

Tal como se usa en el presente documento, el término “enfermedades degenerativas retinianas” abarca todas las enfermedades retinianas asociadas con la degeneración de los conos. Por tanto, el método de la presente divulgación es particularmente adecuado para prevenir la degeneración de los conos. En particular, la enfermedad degenerativa retiniana es distrofia de conos. Tal como se usa en el presente documento, el término “distrofia de conos” tiene su significado general en la técnica y se refiere a un trastorno ocular caracterizado por la pérdida de células de los conos, los fotorreceptores responsables tanto de la visión central como de los colores. Los síntomas más habituales de la distrofia de conos son pérdida de visión (edad de aparición que va desde finales de la adolescencia hasta los sesenta años), sensibilidad a luces brillantes y visión deficiente de los colores. Por tanto, la presente divulgación es adecuada para prevenir la pérdida de visión de un paciente que padece una enfermedad degenerativa retiniana. Los ejemplos particulares de enfermedades degenerativas retinianas incluyen retinitis pigmentaria (RP), amaurosis congénita de Leber (ACL), degeneración macular asociada a la edad (DMAE), RP recesiva, RP dominante, RP ligada al cromosoma X, RP ligada al cromosoma X incompleto, dominante, ACL dominante, ataxia recesiva, columna posterior con RP, RP recesiva con conservación para-arteriolar del EPR, RP 12, síndrome de Usher, retinitis pigmentaria dominante con hipoacusia neurosensitiva, retinitis punctata albescens recesiva, síndrome de Alstrom recesivo, síndrome de Bardet-Biedl recesivo, ataxia espinocerebelosa dominante con distrofia macular o degeneración retiniana, abetalipoproteinemia recesiva, retinitis pigmentaria recesiva con degeneración macular, enfermedad de Refsum recesiva en forma adulta, enfermedad de Refsum recesiva en forma infantil, síndrome de incremento de conos S recesivo, RP con retraso mental, RP con miopatía, distrofia de bastones y conos de Newfoundland recesiva, RetRP sinpigmento, RP sectorial, RP regional, síndrome de Senior-Loken, síndrome de Joubert, enfermedad de Stargardt juvenil, enfermedad de Stargardt de aparición tardía, distrofia macular dominante de tipo Stargardt, distrofia macular similar a Stargardt dominante, distrofia macular recesiva, fundus flavimaculatus recesivo, distrofia de conos y bastones recesiva, distrofia de conos y bastones progresiva ligada al cromosoma X, distrofia de conos y bastones dominante, distrofia de conos y bastones; síndrome de De Grouchy, distrofia de conos dominante, distrofia de conos ligada al cromosoma X, distrofia de conos recesiva, distrofia de conos recesiva con electrorretinograma de bastones supernormal, distrofia macular atrófica ligada al cromosoma X, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia macular dominante, radial dominante, drusas maculares, distrofia macular dominante, ojo de buey, distrofia macular dominante con forma de mariposa, distrofia macular viteliforme del adulto dominante, distrofia macular dominante de tipo Carolina del Norte, distrofia de conos-retiniana dominante 1, distrofia macular dominante quistoide, distrofia macular dominante, viteliforme atípica, atrofia foveomacular, distrofia macular dominante de tipo Best, distrofia macular dominante similar a Carolina del Norte con distrofia macular recesiva progresiva juvenil con hipotricosis, hipoplasia de la fóvea recesiva y disgenesia segmentaria anterior, adaptación retardada de conos recesiva, distrofia macular en monocromatismo de conos azules, distrofia macular en patrón con diabetes de tipo II e hipoacusia, retina moteada de Kandori, distrofia en patrón, síndrome de Stickler dominante, síndrome de Marshall dominante, degeneración vitreorretiniana dominante, vitreorretinopatía exudativa familiar dominante, vitreorretinocoroidopatía dominante; vitreorretinopatía inflamatoria neovascular dominante, síndrome de Goldmann-Favre, acromatopsia recesiva, tritanopía dominante, monocromatismo de bastones recesivo, deficiencia congénita en el color rojo-verde, deuteranopía, protanopía, deuteranomalía, protanomalía, enfermedad de Oguchi recesiva, distrofia macular dominante de aparición tardía, atrofia girata recesiva, atrofia areata dominante, distrofia coroidea areolar central dominante, coroideremia ligada al cromosoma X, atrofia coroidea, areolar central, central, peripapilar, atrofia coriorretiniana bifocal progresiva dominante, atrofia coriorretiniana bifocal progresiva, degeneración retiniana en panal de Doyne dominante (malattia leventinese), amelogénesis imperfecta, distrofia corneorretiniana cristalina de Bietti recesiva, retinopatía vascular hereditaria dominante con fenómeno de Raynaud y migrañas, enfermedad de Wagner dominante y vitreorretinopatía erosiva, microftalmia recesiva y síndrome de enfermedad retiniana; nanoftalmia recesiva, retraso recesivo, espasticidad y degeneración retiniana, distrofia de Bothnia recesiva, pseudoxantoma elástico recesivo, pseudoxantoma elástico dominante; enfermedad de Batten recesiva (lipofuscinosis ceroidea), juvenil, síndrome de Alagille dominante, síndrome de McKusick-Kaufman, hipoprebetalipoproteinemia, acantocitosis, degeneración paladial; síndrome de Hallervorden-Spatz recesivo; distrofia del fondo de Sorsby dominante, enfermedad ocular de Oregón, síndrome de Kearns-Sayre, RP con alteraciones del desarrollo y neurológicas, síndrome de Basseb-Korenzweig, enfermedad de Hurler, enfermedad de Sanfilippo, enfermedad de Scieie, retinopatía asociada a melanoma, distrofia retiniana de Sheen, distrofia macular de Duchenne, distrofia macular de Becker, retinocoroidopatía de Birdshot, síndrome de múltiples puntos blancos evanescentes, retinopatía externa oculta zonal aguda, oclusión de la vena retiniana, oclusión de la arteria retiniana, retinopatía diabética, toxicidad retiniana, daño retiniano, traumatismo retiniano y lesiones retinianas por láser, y fundus albipunctatus, desprendimiento de retina, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad.

Tal como se usa en el presente documento, el término “PFKFB2” tiene su significado general en la técnica y se refiere a la 6-fosfofructo-2-cinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 2 codificada por el gen PFKFB2 (ID de gen: 5208). PFKFB2 está implicada tanto en la síntesis como en la degradación de fructosa-2,6-bisfosfato, una molécula reguladora que controla la glicólisis en eucariotas y tiene una actividad 6-fosfofructo-2-cinasa que cataliza la síntesis de fructosa-2,6-bisfosfato, y una actividad fructosa-2,6-bifosfatasa que cataliza la degradación de fructosa-2,6-bisfosfato. Una secuencia de aminoácidos a modo de ejemplo de PFKFB2 se notifica en el número de registro del NCBI NP_006203.2 y se representa por SEQ ID NO:1.

SEQ ID NO:l

M SGASSSEQN NNSYETKTPN LRMSEKKCSW ASYMTNSPTL IVMIGLPARG

KTYVSKKLTR YLNWIGVPTK VFNLGVYRRE AVKSYKSYDF FRHDNEEAMK IRKOCALVAL EDVKAYLTEE NGOIAVFDAT NTTRERRDMI LNFAEONSFK VFFVESVCDD PDYIAANILE VKVSSPDYPE RNRENVMEDF LKRIECYKVT YRPLDPDNYD KDLSFIKVIN VGORFLVNRV ODYIOSKIVY YLMN1HVOPR TIYLCRHGES EFNLLGKIGG DSGLSVRGKQ FAQALRKFLE EQEITDLKVW TSQLKRTIQT AESLGVPYEQ WKILNEIDAG VCEEMTYAEI EKRYPEEFAL RDQEKYLYRY PGGESYQDLV QRLEPVIMEL ERQGNVLVIS HQAVMRCLLA YFLDKGADEL PYLRCPLHTI FKLTPVAYGC KVETIKLNVE AVNTHRDKPT NNFPKNQTPV RMRRNSFTPL SSSNTIRRPR NYSVGSRPLK PLSPLRAQDM QEGAD

Tal como se usa en el presente documento, el término “dominio cinasa de PFKFB2” se refiere al dominio responsable de la actividad cinasa de PFKFB2. Normalmente, dicho dominio corresponde a del residuo de aminoácido en la posición 1 al residuo de aminoácido en la posición 247 en SEQ ID NO:1 y se representa por SEQ ID NO: 2 (véase la figura 1).

SEQ ID NO:2

MSGAS S SEQNNNS YETKTPNLRMSEKKC SWASYMTN SPTLIVMIGLP ARGKT YVSKKLTRYLNW IGVPTKVFNLGVYRREAVKSYKSYDFFRHDNEEAMKIRKQ CAL VALED VKAYLTEENGQIAVFDATNTTRERRDMILNFAEQNSFKVFFVESV CDDPD VIAANILEVK V S SPD YPERNRENVMEDFLKRIEC YK VTYRPLDPDNYD KDL SFIK VIN V GQRFL VNR V QD YIQ SKI V YYLMN1H V Q

En particular, el polinucleótido de la presente divulgación codifica para una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 80% de identidad con SEQ ID NO:2.

Según la presente divulgación, una primera secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 80% de identidad con una segunda secuencia de aminoácidos significa que la primera secuencia tiene el 80; 81; 82; 83; 84; 85; 86; 87; 88; 89; 90; 91; 92; 93; 94; 95; 96; 97; 98; 99 ó 100% de identidad con la segunda secuencia de aminoácidos. Con frecuencia, la identidad de secuencia se mide en cuanto a porcentaje de identidad (o similitud u homología); cuanto mayor es el porcentaje, más similares son las dos secuencias. En la técnica se conocen bien métodos de alineación de secuencias para su comparación. Se describen diversos programas y algoritmos de alineación en: Smith y Waterman, Adv. Appl. Math., 2:482, 1981; Needleman y Wunsch, J. Mol. Biol., 48:443, 1970; Pearson y Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 85:2444, 1988; Higgins y Sharp, Gene, 73:237-244, 1988; Higgins y Sharp, ^cA^bI^oS, 5:151-153, 1989; Corpet et al. Nuc. Acids Res., 16:10881-10890, 1988; Huang et al., Comp. Appls Biosci., 8:155-165, 1992; y Pearson et al., Met. Mol. Biol., 24:307-31, 1994). Altschul et al., Nat. Genet., 6:119-129, 1994 presentan una consideración detallada de los métodos de alineación de secuencias y cálculos de homología. A modo de ejemplo, pueden usarse las herramientas de alineación ALIGN (Myers y Miller, CABIOS 4:11-17, 1989) o LFAsTa (Pearson y Lipman, 1988) para realizar comparaciones de secuencias (Internet Program® 1996, W. R. Pearson y la Universidad de Virginia, fasta20u63 versión 2.0u63, fecha de lanzamiento: diciembre de 1996). ALIGN compara secuencias completas unas con otras, mientras que LFASTA compara regiones de similitud local. Estas herramientas de alineación y sus respectivos tutoriales están disponibles en Internet en el sitio web del NCSA, por ejemplo. Alternativamente, para comparaciones de secuencias de aminoácidos de más de aproximadamente 30 aminoácidos, puede emplearse la función de secuencias Blast 2 usando la matriz BLOSUM62 por defecto ajustada a los parámetros por defecto (una penalización por existencia de hueco de 11 y una penalización de hueco por residuo de 1). Cuando se alinean péptidos cortos (de menos de aproximadamente 30 aminoácidos), la alineación debe realizarse usando la función de secuencias Blast 2, empleando la matriz PAM30 ajustada a los parámetros por defecto (penalización por hueco abierto de 9, penalización por hueco de extensión de 1). El sistema de comparación de secuencias BLAST está disponible, por ejemplo, del sitio web del NCBI; véanse también Altschul et al., J. Mol. Biol., 215:403-410, 1990; Gish y States, Nature Genet., 3:266-272, 1993; Madden et al. Met. Enzymol., 266:131-141, 1996; Altschul et al., Nucleic Acids Res., 25:3389-3402, 1997; y Zhang y Madden, Genome Res., 7:649-656, 1997.

En particular, el polinucleótido de la presente divulgación codifica para una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 70% de identidad con s Eq ID NO:1 (es decir, una secuencia que tiene el 70; 71; 72; 73; 74; 75; 76; 77; 78; 79; 80; 81; 82; 83; 84; 85; 86; 87; 88; 89; 90; 91; 92; 93; 94; 95; 96; 97; 98; 99 ó 100% de identidad con SEQ ID NO:1).

Tal como se usa en el presente documento, el término “polinucleótido” tiene su significado general en la técnica y se refiere a una molécula de ADN o ARN. Sin embargo, el término engloba secuencias que incluyen cualquiera de los análogos de bases conocidos de ADN y ARN, tales como, pero sin limitarse a, 4-acetilcitosina, 8-hidroxi-N6-metiladenosina, aziridinilcitosina, pseudoisocitosina, 5-(carboxihidroxilmetil)uracilo, 5-fiuorouracilo, 5-bromouracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouracilo, 5-carboximetil-aminometiluracilo, dihidrouracilo, inosina, N6-isopenteniladenina, 1-metiladenina, 1-metilpseudouracilo, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5-metilcitosina, N6-metiladenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiamino-metil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5’-metoxicarbonilmetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, éster metílico del ácido uracilo-5-oxiacético, ácido uracilo-5-oxiacético, oxibutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico del ácido uracilo-5-oxiacético, ácido uracilo-5-oxiacético, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina y 2,6-diaminopurina.

En particular, el polinucleótido de la presente divulgación comprende la secuencia de ácido nucleico SEQ ID NO:3 (figura 1) o una secuencia con codones optimizados de la misma. Tal como se usa en el presente documento, el término “con codones optimizados” significa que un codón que expresa un producto específico para ser humano (es decir, es habitual en genes humanos pero no en otros genes de mamíferos o genes no de mamíferos) se cambia por un codón sinónimo (un codón que codifica para el mismo aminoácido) que no expresa un producto específico para ser humano. Por tanto, el cambio en el codón no da como resultado ningún cambio de aminoácido en la proteína codificada. En particular, el polinucleótido comprende una secuencia de ácido nucleico que tiene al menos el 50% de identidad con SEQ ID NO:3 (es decir, una secuencia que tiene el 50; 51; 52; 53; 54; 55; 56; 57; 58; 59; 60; 61; 62; 63; 64; 65; 66; 67; 68; 69; 70; 71; 72; 73; 74; 75; 76; 77; 78; 79; 80; 81; 82; 83; 84; 85; 86; 87; 88; 89; 90; 91; 92; 93; 94; 95; 96; 97; 98; 99 ó 100% de identidad con SEQ ID NO:3).

SEQ ID NO: 3

ATGTCTGGGGCATCTTCCTCAGAACAGAACAACAACAGCTATGAAACCAA AACCCCAAATCTTCGAATGTCAGAGAAGAAATGTTCATGGGCCGCCTACA TGACCAACTCCCCGACTCTGATCGTTATGATTGGTTTGCCAGCCCGGGGTA AAACCTACGTGTCCAAGAAACTAACACGCTACCTCAACTGGATTGGAGTC CCC ACC AAAGT GTTT AATCTT GGGGT GT ATCGGCGTGA AGC AGT C AAGTCC TATAAGTCCTACGACTTCTTTCGGCATGACAATGAGGAGGCCATGAAGATC CGCAAACAGTGTGCTCTGGTGGCGCTGGAAGATGTTAAGGCGTATCTCACT GAGGAGA AT GGT C AGATTGCGGT GTTTG AT GC C AC C A AT AC A AC CC GGGA GAGGAGGGACATGATTTTGAACTTTGCTGAACAGAATTCCTTCAAGGTATT CTTTGTGGAATCCGTCTGTGATGATCCTGATGTCATTGCTGCCAATATTCTG GAGGTTAAGGTATCAAGCCCTGACTATCCTGAAAGGAACAGAGAGAACGT GAT GGAGGACTTCCTGAAGAGAATT GAATGCT AC AAAGTT ACCT ACCGAC CTCTTGACCCAGACAACTATGACAAGGATCTTTCTTTCATCAAGGTGATAA ACGTGGGCCAGCGATTTTTAGTCAACAGAGTCCAGGACTACATCCAGAGC AAGATAGTCTACTACCTCATGAATATCCACGTCCAGTAA

En particular, el polinucleótido de la presente divulgación está incluido en un vector adecuado.

Tal como se usa en el presente documento, el término “vector” tiene su significado general en la técnica y se refiere a una molécula de ácido nucleico en la que puede insertarse un transgén de ácido nucleico exógeno o heterólogo o modificado por ingeniería. Los vectores tienen preferiblemente uno o más orígenes de replicación, y uno o más sitios en los que puede insertarse el ADN recombinante. Los vectores habituales incluyen plásmidos, genomas virales y (principalmente en levaduras y bacterias) “cromosomas artificiales”. Los “vectores de virus” se definen como virus con replicación defectuosa que contienen el/los transgén/transgenes de ácido nucleico exógeno(s) o heterólogo(s). Más particularmente, el vector es un vector viral. Tal como se usa en el presente documento, el término “vector viral” se refiere a una partícula viral sintética o recombinante en la que un casete de expresión que contiene un gen de interés se empaqueta en una envoltura o cápside viral, donde cualquier secuencia genómica viral también empaquetada dentro de la envoltura o cápside viral presenta una replicación deficiente; es decir, no puede generar viriones de progenie pero conserva la capacidad de infectar células diana. En particular, el genoma del vector viral no incluye genes que codifican para las enzimas requeridas para replicar (el genoma puede modificarse por ingeniería para ser “cobarde”; sólo contiene el transgén de interés flanqueado por las señales requeridas para la amplificación y el empaquetamiento del genoma artificial), pero estos genes pueden suministrarse durante la producción.

En particular, el vector viral es un AAV. Tal como se usa en el presente documento, el término “AAV” se refiere a los más de 30 virus adenoasociados que se producen de manera natural y disponibles, así como a AAV artificiales. Normalmente la cápside de AAV, las ITR y otros componentes de ^aA^vseleccionados descritos en el presente documento pueden seleccionarse fácilmente de entre cualquier AAV, incluyendo, sin limitación, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV6.2, AAV7, AAV8, AAV9, rh10, AAVrh64R1, AAVrh64R2, rh8, rh.10, variantes de cualquiera de los AAV conocidos o mencionados o AAV aún por descubrir, o variantes o mezclas de los mismos. Véase, por ejemplo, el documento WO 2005/033321. Las ITR u otros componentes de AAV pueden aislarse o modificarse por ingeniería fácilmente usando técnicas disponibles para los expertos en la técnica a partir de un AAV. Tal ^aA^vpuede aislarse, modificarse por ingeniería u obtenerse a partir de fuentes académicas, comerciales o públicas (por ejemplo, la Colección Americana de Cultivos Tipo, Manassas, VA). Alternativamente, las secuencias de AAV pueden modificarse por ingeniería a través de síntesis u otros medios adecuados por referencia a secuencias publicadas tales como las disponibles en la bibliografía o en bases de datos tales como, por ejemplo, GenBank, PubMed, o similares. Los virus AAV pueden modificarse por ingeniería mediante técnicas convencionales de biología molecular, haciendo posible optimizar estas partículas para el suministro específico de células de las secuencias de ácido nucleico, para minimizar la inmunogenicidad, para ajustar la estabilidad y el tiempo de vida de las partículas, para una degradación eficiente, para un suministro preciso al núcleo, etc. Tal como se usa en el presente documento, “AAV artificial” significa, sin limitación, un AAV con una proteína de la cápside que no se produce de manera natural. Una cápside artificial de este tipo puede generarse mediante cualquier técnica adecuada, usando una secuencia de AAV seleccionada (por ejemplo, un fragmento de una proteína de la cápside vp1) en combinación con secuencias heterólogas que pueden obtenerse a partir de un AAV seleccionado diferente, porciones no contiguas del mismo AAV, a partir de una fuente viral distinta de AAV o a partir de una fuente no viral. Un AAV artificial puede ser, sin limitación, un AAV pseudotipado, una cápside de AAV quimérica, una cápside de AAV recombinante o una cápside de AAV “humanizada”. Los vectores pseudotipados, en los que la cápside de un AAV se reemplaza por una proteína de la cápside heteróloga, son útiles en la presente divulgación. En particular, el AAV es AAV2/5 y AAV2/8. En la técnica se conocen métodos para generar y aislar vectores virales de AAV adecuados para la administración a un sujeto. Véanse, por ejemplo, la patente estadounidense 7790449; la patente estadounidense 7282199; el documento WO 2003/042397; el documento WO 2005/033321; el documento WO 2006/110689; y el documento US 7588772 B2. En un sistema, una línea de células productoras se transfecta de manera transitoria con un constructo que codifica para el transgén flanqueado por las ITR y un(os) constructo(s) que codifica(n) para rep y cap. En un segundo sistema, una línea de células de empaquetamiento que suministra de manera estable rep y cap se transfecta de manera transitoria con un constructo que codifica para el transgén flanqueado por las ITR. En cada uno de estos sistemas, los viriones de AAV se producen en respuesta a una infección con virus del herpes o adenovirus cooperadores, que requieren la separación de los rAAV a partir de los virus contaminantes. Más recientemente, se han desarrollado sistemas que no requieren infección con virus cooperadores para recuperar el AAV; también se suministran las funciones cooperadoras requeridas (es decir, adenovirus E1, E2a, VA y E4 o virus del herpes UL5, UL8, UL52 y UL29, y polimerasa del virus del herpes), en trans, por el sistema. En estos sistemas más nuevos, las funciones cooperadoras pueden suministrarse mediante la transfección transitoria de las células con constructos que codifican para las funciones cooperadoras requeridas, o las células pueden modificarse por ingeniería para contener de manera estable genes que codifican para las funciones cooperadoras, cuya expresión puede controlarse a nivel transcripcional o postranscripcional. En aún otro sistema, el transgén flanqueado por las ITR y los genes rep/cap se introducen en células de insecto mediante la infección con vectores a base de baculovirus. Para revisiones sobre estos sistemas de producción, véase generalmente, por ejemplo, Zhang et al., 2009, “Adenovirus-adeno-associated virus hybrid for large-scale recombinant adeno-associated virus production”, Human Gene Therapy 20:922-929. También se describen métodos de preparación y uso de estos y otros sistemas de producción de AAV en las siguientes patentes estadounidenses: 5.139.941; 5.741.683; 6.057.152; 6.204.059; 6.268.213; 6.491.907; 6.660.514; 6.951.753; 7.094.604; 7.172.893; 7.201.898; 7.229.823; y 7.439.065. Véanse generalmente, por ejemplo, Grieger y Samulski, 2005, “Adeno-associated virus as a gene therapy vector: Vector development, production and clinical applications”, Adv. Biochem. Engin/Biotechnol. 99: 119-145; Buning et al., 2008, “Recent developments in adenoassociated virus vector technology”, J. Gene Med. 10:717-733; y las referencias citadas a continuación.

En particular, el vector de la presente divulgación incluye una secuencia promotora como parte de las secuencias de control de expresión. En particular, un promotor adecuado es un promotor de p-actina de pollo (CBA) híbrido con elementos potenciadores de citomegalovirus (CMV). Todavía otros promotores adecuados son el promotor CB7, así como promotores virales, promotores constitutivos, promotores regulables [véanse, por ejemplo, los documentos WO 2011/126808 y WO 2013/04943], o puede usarse un promotor sensible a señales fisiológicas en el vector. En particular, el promotor es específico de células. El término “específico de células” significa que el promotor particular seleccionado para el vector recombinante puede dirigir la expresión del polinucleótido de la presente divulgación en una célula particular. En particular, el promotor es específico para la expresión del polinucleótido en células fotorreceptoras. En particular, el promotor es específico para la expresión en conos. Promotores a modo de ejemplo pueden ser el promotor de proteína cinasa 1 receptora (GRK1) acoplada a proteína G humana (número de registro de GenBank AY327580). En particular, el promotor es un fragmento de 292 nt (posiciones 1793-2087) del promotor de GRK1 (véase, Beltran et al., Gene Therapy 201017:1162-74). En particular, el promotor es el promotor proximal de proteína de unión a retinoides interfotorreceptores (IRBP) humana. En particular, el promotor es un fragmento de 235 nt del promotor de hIRBP. En particular, el promotor es el promotor proximal de RPGR (Shu et al., IOVS, mayo de 2102). Otros promotores útiles en la presente divulgación incluyen, sin limitación, el promotor de opsina de bastones, el promotor de opsina del color rojoverde, el promotor de opsina del color azul, el promotor de cGMP-p-fosfodiesterasa, el promotor de opsina de ratón (Beltran et al., 2010 citado anteriormente), el promotor de rodopsina (Mussolino et al., Gene Ther, julio de 2011, 18(7):637-45); la subunidad alfa de transducina de conos (Morrissey et al., BMC Dev, Biol, enero de 2011, 11:3); el promotor de beta-fosfodiesterasa (PDE); el promotor de retinitis pigmentaria (RP1) (Nicord et al., J. Gene Med, diciembre de 2007, 9(12):1015-23); el promotor de NXNL2/NXNL1 (Lambard et al., PLoS One, octubre de 2010, 5(10):e13025), el promotor de degeneración retiniana lenta/periferina 2 (Rds/perph2) (Cai et al., Exp Eye Res. Agosto de 2010;91(2):186-94); y el promotor de VMD2 (Kachi et al., Human Gene Therapy, 2009 (20:31-9)).

Tal como se usa en el presente documento, el término “administrar” significa suministrar el polinucleótido a las células diana seleccionadas, en particular a los conos. Las vías de administración típicas incluyen normalmente vías sistémicas, por ejemplo, intraarterial, intraocular, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica y otras vías de administración parenterales. La administración directa al ojo opcionalmente por vía ocular, inyección intrarretiniana, intravítrea o tópica representa un interés particular para el tratamiento de las enfermedades degenerativas retinianas. Las vías de administración pueden combinarse si se desea. En particular, la administración se repite periódicamente. El polinucleótido de la presente divulgación puede administrarse en una única composición o en múltiples composiciones. Opcionalmente, pueden administrarse dos o más AAV diferentes, o múltiples virus [véanse, por ejemplo, los documentos WO20 2011/126808 y WO 2013/049493]. En particular, múltiples virus pueden contener virus con replicación defectuosa diferentes (por ejemplo, AAV y adenovirus), solos o en combinación con proteínas.

Por una “cantidad terapéuticamente eficaz” se entiende una cantidad suficiente del polinucleótido de la presente divulgación para el tratamiento de la enfermedad degenerativa retiniana con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente divulgación lo decidirá el médico tratante dentro del alcance del juicio médico razonable. El nivel específico de dosis terapéuticamente eficaz para cualquier sujeto particular dependerá de varios factores, incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el momento de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o simultáneamente con el polipéptido específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se sabe bien dentro de la habilidad en la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado. Sin embargo, la dosificación diaria de los productos puede variarse a lo largo de un amplio intervalo de desde 0,01 hasta 1,000 mg por adulto al día. Preferiblemente, las composiciones contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el sujeto que va a tratarse. Un medicamento contiene normalmente desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 500 mg del principio activo, preferiblemente desde 1 mg hasta aproximadamente 100 mg del principio activo. Una cantidad eficaz del fármaco se administra habitualmente a un nivel de dosificación de desde 0,0002 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día, especialmente de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta 7 mg/kg de peso corporal al día.

Según la presente divulgación, el polinucleótido de la presente divulgación insertado normalmente en un vector viral se administra al sujeto en forma de una composición farmacéutica. Normalmente, el polinucleótido de la presente divulgación puede combinarse con excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente matrices de liberación sostenida, tales como polímeros biodegradables, para formar composiciones farmacéuticas. “Farmacéuticamente” o “farmacéuticamente aceptable” se refiere a entidades moleculares y a composiciones que no producen ninguna reacción adversa, alérgica u otra reacción no deseada cuando se administran a un mamífero, especialmente a un ser humano, según sea apropiado. Un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable se refiere a una carga sólida, semisólida o líquida, a un diluyente, a un material de encapsulación o a un auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxicos. En las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo, solo o en combinación con otro principio activo, puede administrarse en una forma de administración unitaria, como mezcla con soportes farmacéuticos convencionales, a animales y seres humanos. Las formas de administración unitarias adecuadas comprenden formas de administración por vía oral tales como comprimidos, cápsulas de gelatina, polvos, gránulos y suspensiones o disoluciones orales, formas de administración sublinguales y bucales, aerosoles, implantes, formas de administración subcutáneas, transdérmicas, tópicas, intraperitoneales, intramusculares, intravenosas, subdérmicas, transdérmicas, intratecales e intranasales y formas de administración rectales. Normalmente, las composiciones farmacéuticas contienen vehículos que son farmacéuticamente aceptables para una formulación que puede inyectarse. Estos pueden ser, en particular, soluciones salinas estériles isotónicas (fosfato de monosodio o disodio, cloruro de sodio, potasio, calcio o magnesio, y similares, o mezclas de tales sales), o composiciones secas, especialmente liofilizadas, que, tras la adición, dependiendo del caso, de agua esterilizada o solución salina fisiológica, permiten la constitución de disoluciones inyectables. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que se produzca una fácil jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. Las disoluciones que comprenden los compuestos de la presente divulgación como base libre o sales farmacológicamente aceptables pueden prepararse en agua mezclada de manera adecuada con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos, y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. El polinucleótido de la presente divulgación puede formularse en una composición en forma neutra o de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres de la proteína) y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres también pueden derivarse de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, los hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o hierro, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína, y similares. El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. Puede lograrse una absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las disoluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación de los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los demás componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás componentes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación típicos son las técnicas de secado a vacío y liofilización que producen un polvo del principio activo más cualquier componente deseado adicional a partir de una disolución previamente esterilizada por filtración del mismo. También se contempla la preparación de disoluciones más, o altamente, concentradas para inyección directa, donde se prevé que el uso de DMSO como disolvente dará como resultado una penetración extremadamente rápida, administrando altas concentraciones de los agentes activos a un área tumoral pequeña. Tras la formulación, las disoluciones se administrarán de una manera compatible con la formulación de dosificación y en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tales como el tipo de disoluciones inyectables descritas anteriormente, pero también pueden emplearse cápsulas de liberación de fármacos y similares. Para la administración parenteral en una disolución acuosa, por ejemplo, la disolución debe tamponarse de manera adecuada si es necesario, y en primer lugar se hará que el diluyente líquido sea isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los expertos en la técnica conocerán los medios acuosos estériles que pueden emplearse a la luz de la presente divulgación. Necesariamente, se producirá cierta variación en la dosificación dependiendo del estado del sujeto que esté tratándose. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

La presente divulgación se ilustrará adicionalmente mediante las siguientes figuras y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos y figuras no deben interpretarse en modo alguno como limitativos del alcance de la presente divulgación.

Figuras

Figura 1: secuencia de dominio cinasa de PFKFB2.

Figura 2: PFKFB2 se expresa por los conos de manera dependiente de los bastones. A. Expresión de PFKFB2 en el corazón, el cerebro y la retina en el ratón de tipo natural mediante inmunotransferencia de tipo Western. B. Expresión diferencial de PFKFB2 en la retina de ratones de tipo natural y rd1 en los días 21 y 35 posteriores al nacimiento mediante inmunotransferencia de tipo Western. C. Cuantificación de la señal. D. Expresión de Rho en ratones de tipo natural y rd1 mediante análisis de microalineamientos. El día 21 posterior al nacimiento, la mayoría de los bastones se han degenerado.

Figura 3: A. La expresión de Pfkfb2 se induce por la glucosa en los cultivos enriquecidos en conos a partir de embrión de pollo. B. La electroporación de plásmido de ADNc Pjkfb2 de ratón aumenta la supervivencia de los conos en los cultivos enriquecidos en conos a partir de embrión de pollo.

Ejemplo

En la técnica anterior, se describe que PFKFB2 se expresa principalmente en el corazón. Sin embargo, los presentes inventores demostraron inesperadamente que esta proteína se expresa en alta cantidad en la retina en comparación con el corazón (figura 2A). Además, los presentes inventores demostraron que PFKFB2 se expresa por los conos de manera dependiendo de los bastones. En particular, los presentes inventores demostraron que su expresión sigue la viabilidad de los conos (figuras 2B-D): su expresión se pierde en el día 35 en un modelo animal de retinitis pigmentaria (ratón rd1). La expresión de PFKFB2 se induce por la glucosa (figura 3A), y los presentes inventores acumularon evidencias de que esta proteína, especialmente su dominio cinasa, está implicada en el mecanismo de acción de RdCVF. Más particularmente, los presentes inventores demostraron que la transducción de un polinucleótido que codifica para PFKFB2 aumenta la supervivencia de los conos (figura 3A). Ahora los presentes inventores realizan experimentos en el modelo animal rd1 con vectores de AAV (AAV2.8) que comprenden el polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2.

Bibliografía

A lo largo de esta solicitud, diversas referencias describen el estado de la técnica al que pertenece la presente divulgación.

Aít-Ali N, Fridlich R, Millet-Puel G, Clérin E, Delalande F, Jaillard C, Blond F, Perrocheau L, Reichman S, Byrne LC, Olivier-Bandini A, Bellalou J, Moyse E, Bouillaud F, Nicol X, Dalkara D, van Dorsselaer A, Sahel JA, Léveillard T. Rod-derived cone viability factor promotes cone survival by stimulating aerobic glycolysis. Cell. 7 de mayo de 2015;161(4):817-32.

T. Léveillard, S. Mohand-Saíd, O. Lorentz, D. Hicks, A.C. Fintz, E. Clérin, M. Simonutti, V. Forster, N. Cavusoglu, F. Chalmel, et al. Identification and characterization of rod-derived cone viability factor Nat. Genet., 36 (2004), págs. 755-759.

G. Elachouri, I. Lee-Rivera, E. Clerin, M. Argentini, R. Fridlich, F. Blond, V. Ferracane, Y. Yang, W. Raffelsberger, J. Wan, et al. The thioredoxin RdCVFL protects against photooxidative retinal damage Free Radic. Biol. Med., 81 (2015), págs. 22-29.

R. Fridlich, F. Delalande, C. Jaillard, J. Lu, L. Poidevin, T. Cronin, L. Perrocheau, G. Millet-Puel, M.L. Niepon, O. Poch, et al. The thioredoxin-like protein rod-derived cone viability factor (RdCVFL) interacts with TAU and inhibits its phosphorylation in the retina Mol. Cell. Proteomics, 8 (2009), págs. 1206-1218.

L.C. Byrne, D. Dalkara, G. Luna, S.K. Fisher, E. Clérin, J.A. Sahel, T. Léveillard, J.G. Flannery. Viral-mediated RdCVF and RdCVFL expression protects cone and rod photoreceptors in retinal degeneration J. Clin. Invest., 125 (2015), págs. 105-116.

Y. Yang, S. Mohand-Said, A. Danan, M. Simonutti, V. Fontaine, E. Clerin, S. Picaud, T. Leveillard, J.A. Sahel. Functional cone rescue by RdCVF protein in a dominant model of retinitis pigmentosa Mol. Ther., 17 (2009), págs. 787-795.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso en el tratamiento de una enfermedad degenerativa retiniana en un sujeto que lo necesita.

2. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad degenerativa retiniana es una distrofia de conos.

3. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad degenerativa retiniana se selecciona del grupo que consiste en retinitis pigmentaria (RP), amaurosis congénita de Leber (ACL), degeneración macular asociada a la edad (DMAE), RP recesiva, RP dominante, RP ligada al cromosoma X, RP ligada al cromosoma X incompleto, dominante, ACL dominante, ataxia recesiva, columna posterior con RP, RP recesiva con conservación para-arteriolar del EPR, RP 12, síndrome de Usher, retinitis pigmentaria dominante con hipoacusia neurosensitiva, retinitis punctata albescens recesiva, síndrome de Alstrom recesivo, síndrome de Bardet-Biedl recesivo, ataxia espinocerebelosa dominante con distrofia macular o degeneración retiniana, abetalipoproteinemia recesiva, retinitis pigmentaria recesiva con degeneración macular, enfermedad de Refsum recesiva en forma adulta, enfermedad de Refsum recesiva en forma infantil, síndrome de incremento de conos S recesivo, RP con retraso mental, RP con miopatía, distrofia de bastones y conos de Newfoundland recesiva, RetRP sinpigmento, RP sectorial, RP regional, síndrome de Senior-Loken, síndrome de Joubert, enfermedad de Stargardt juvenil, enfermedad de Stargardt de aparición tardía, distrofia macular dominante de tipo Stargardt, distrofia macular similar a Stargardt dominante, distrofia macular recesiva, fundus flavimaculatus recesivo, distrofia de conos y bastones recesiva, distrofia de conos y bastones progresiva ligada al cromosoma X, distrofia de conos y bastones dominante, distrofia de conos y bastones; síndrome de Grouchy, distrofia de conos dominante, distrofia de conos ligada al cromosoma X, distrofia de conos recesiva, distrofia de conos recesiva con electrorretinograma de bastones supernormal, distrofia macular atrófica ligada al cromosoma X, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia macular dominante, radial dominante, drusas maculares, distrofia macular dominante, ojo de buey, distrofia macular dominante con forma de mariposa, distrofia macular viteliforme del adulto dominante, distrofia macular dominante de tipo Carolina del Norte, distrofia de conos-retiniana dominante 1, distrofia macular dominante quistoide, distrofia macular dominante, viteliforme atípica, atrofia foveomacular, distrofia macular dominante de tipo Best, distrofia macular dominante similar a Carolina del Norte con distrofia macular recesiva progresiva juvenil con hipotricosis, hipoplasia de la fóvea recesiva y disgenesia segmentaria anterior, adaptación retardada de conos recesiva, distrofia macular en monocromatismo de conos azules, distrofia macular en patrón con diabetes de tipo II e hipoacusia, retina moteada de Kandori, distrofia en patrón, síndrome de Stickler dominante, síndrome de Marshall dominante, degeneración vitreorretiniana dominante, vitreorretinopatía exudativa familiar dominante, vitreorretinocoroidopatía dominante; vitreorretinopatía inflamatoria neovascular dominante, síndrome de Goldmann-Favre, acromatopsia recesiva, tritanopía dominante, monocromatismo de bastones recesivo, deficiencia congénita en el color rojoverde, deuteranopía, protanopía, deuteranomalía, protanomalía, enfermedad de Oguchi recesiva, distrofia macular dominante de aparición tardía, atrofia girata recesiva, atrofia areata dominante, distrofia coroidea areolar central dominante, coroideremia ligada al cromosoma X, atrofia coroidea, areolar central, central, peripapilar, atrofia coriorretiniana bifocal progresiva dominante, atrofia coriorretiniana bifocal progresiva, degeneración retiniana en panal de Doyne dominante (malattia leventinese), amelogénesis imperfecta, distrofia corneorretiniana cristalina de Bietti recesiva, retinopatía vascular hereditaria dominante con fenómeno de Raynaud y migrañas, enfermedad de Wagner dominante y vitreorretinopatía erosiva, microftalmia recesiva y síndrome de enfermedad retiniana; nanoftalmia recesiva, retraso recesivo, espasticidad y degeneración retiniana, distrofia de Bothnia recesiva, pseudoxantoma elástico recesivo, pseudoxantoma elástico dominante; enfermedad de Batten recesiva (lipofuscinosis ceroidea), juvenil, síndrome de Alagille dominante, síndrome de McKusick-Kaufman, hipoprebetalipoproteinemia, acantocitosis, degeneración paladial; síndrome de Hallervorden-Spatz recesivo; distrofia del fondo de Sorsby dominante, enfermedad ocular de Oregón, síndrome de Kearns-Sayre, RP con alteraciones del desarrollo y neurológicas, síndrome de Basseb-Korenzweig, enfermedad de Hurler, enfermedad de Sanfilippo, enfermedad de Scieie, retinopatía asociada a melanoma, distrofia retiniana de Sheen, distrofia macular de Duchenne, distrofia macular de Becker, retinocoroidopatía de Birdshot, síndrome de múltiples puntos blancos evanescentes, retinopatía externa oculta zonal aguda, oclusión de la vena retiniana, oclusión de la arteria retiniana, retinopatía diabética, toxicidad retiniana, daño retiniano, traumatismo retiniano y lesiones retinianas por láser, y fundus albipunctatus, desprendimiento de retina, retinopatía diabética y retinopatía de la prematuridad.

4. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad degenerativa retiniana es retinitis pigmentaria.

5. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 1, en el que el polinucleótido codifica para una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 80% de identidad con SEQ ID NO:2.

6. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 1, en el que el polinucleótido codifica para una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 70% de identidad con SEQ ID NO:1.

7. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 1, en el que el polinucleótido comprende la secuencia de ácido nucleico SEQ ID NO:3 o una secuencia con codones optimizados de la misma.

8. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 1, en el que el polinucleótido comprende una secuencia de ácido nucleico que tiene al menos el 50% de identidad con SEQ ID NO:3.

9. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 1, en el que el polinucleótido está incluido en un vector adecuado.

10. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 9, en el que el vector es un vector viral tal como un AVV.

11. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 10, en el que el AAV es AAV2/5 y AAV2/8.

12. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 9, en el que el vector incluye una secuencia promotora como parte de las secuencias de control de expresión.

13. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 12, en el que el promotor es específico para la expresión en conos.

14. Polinucleótido que codifica para el dominio cinasa de PFKFB2 para su uso según la reivindicación 13, en el que el polinucleótido se administra al ojo opcionalmente por vía ocular, inyección intrarretiniana, intravítrea o administración tópica.