UA123986C2 - Композиція, яка містить aav, який експресує конструкцію антитіл з подвійною специфічністю, і її застосування - Google Patents

Композиція, яка містить aav, який експресує конструкцію антитіл з подвійною специфічністю, і її застосування Download PDF

Info

Publication number
UA123986C2
UA123986C2 UAA201612601A UAA201612601A UA123986C2 UA 123986 C2 UA123986 C2 UA 123986C2 UA A201612601 A UAA201612601 A UA A201612601A UA A201612601 A UAA201612601 A UA A201612601A UA 123986 C2 UA123986 C2 UA 123986C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
rgo
mai
beg
tug
avs
Prior art date
Application number
UAA201612601A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеймс М. Уілсон
Джэймс М. Вилсон
Анна Третьякова
Original Assignee
Дзе Трастіз Оф Дзе Юніверсіті Оф Пенсильванія
Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Трастіз Оф Дзе Юніверсіті Оф Пенсильванія, Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания filed Critical Дзе Трастіз Оф Дзе Юніверсіті Оф Пенсильванія
Publication of UA123986C2 publication Critical patent/UA123986C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1018—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A61K35/761—Adenovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14121—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
    • C12N2830/20—Vector systems having a special element relevant for transcription transcription of more than one cistron
    • C12N2830/205—Vector systems having a special element relevant for transcription transcription of more than one cistron bidirectional
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
    • C12N2830/30—Vector systems having a special element relevant for transcription being an enhancer not forming part of the promoter region
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
    • C12N2830/50—Vector systems having a special element relevant for transcription regulating RNA stability, not being an intron, e.g. poly A signal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2840/00—Vectors comprising a special translation-regulating system
    • C12N2840/20—Vectors comprising a special translation-regulating system translation of more than one cistron
    • C12N2840/203—Vectors comprising a special translation-regulating system translation of more than one cistron having an IRES

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Винахід стосується рекомбінантного аденоасоційованого вірусу (AAV), який має капсид AAV і запаковану в ньому гетерологічну нуклеїнову кислоту, яка експресує два функціональні моноспецифічні антитіла в клітині, де рекомбінантний AAV містить інвертований 5’-кінцевий повтор (ITR) AAV; першу касету експресії, яка кодує щонайменше першу відкриту рамку зчитування (ORF) для першого імуноглобуліну, під контролем регуляторних контрольних послідовностей, які керують її експресією; другу касету експресії, яка містить другу ORF, лінкер і третю ORF, під контролем регуляторних контрольних послідовностей, які керують її експресією, де друга і третя ORF призначені для другої і третьої конструкцій імуноглобулінів; і 3’-ITR AAV, при цьому кодуються легкий ланцюг імуноглобуліну, перший важкий ланцюг імуноглобуліну і другий важкий ланцюг імуноглобуліну. Також винахід належить до фармацевтичної композиції для експресії двох функціональних антитіл, яка містить заявлений рекомбінантний аденоасоційований вірус.

Description

третю ОКР, під контролем регуляторних контрольних послідовностей, які керують її експресією, де друга і третя ОКЕ призначені для другої і третьої конструкцій імуноглобулінів; і 3'-ІТА ААУ, при цьому кодуються легкий ланцюг імуноглобуліну, перший важкий ланцюг імуноглобуліну і другий важкий ланцюг імуноглобуліну.
Також винахід належить до фармацевтичної композиції для експресії двох функціональних антитіл, яка містить заявлений рекомбінантний аденоасоційований вірус.
Моноклональні антитіла були визнані ефективними терапевтичними засобами проти раку та інших захворювань. Сучасна терапія антитілами зазвичай включає повторне введення і довготривалі схеми лікування, пов'язані з рядом недоліків, таких як нестабільні рівні у сироватці й обмежена тривалість ефективності за введення, що обумовлює необхідність частого повторного введення, і висока вартість. В останні роки застосування антитіл як інструмента для діагностики і способів терапевтичної дії знайшло більш широке використання. Перше затверджене ЕОА моноклональне антитіло для лікування раку, КпихапФ (ритуксимаб), було схвалене в 1997 році для лікування пацієнтів з неходжкінською лімфомою, а незабаром після цього у 1995 році було схвалене гуманізоване моноклональне антитіло, НегсерііпФ, для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Численні види терапії на основі антитіл, які знаходяться на різних стадіях клінічних випробувань, є перспективними. З огляду на успіх видів терапії на основі різних моноклональних антитіл, передбачається, що нове покоління біофармацевтичних препаратів включатиме "коктейлі", тобто суміші, антитіл.
Одне з обмежень для широкого застосування в медичній практиці технології з антитілами полягає в тому, що зазвичай для терапевтичної ефективності необхідні великі кількості антитіл, а витрати, пов'язані з виробництвом, є значними. Клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), клітини 5Р20 і клітини мієломи М5О2 являють собою найбільш поширені лінії клітин ссавців для одержання в промислових масштабах глікозильованих білків людини, таких як антитіла. Виходи продукту, отримані в результаті одержання за допомогою лінії клітин ссавців, зазвичай знаходяться в діапазоні 50-250 мг/л для 5-7-денної культури у ферментері періодичної дії або 300-1000 мг/л у випадку 7-12 днів у ферментері періодичної дії з підживленням.
Аденоасоційований вірус (ААМ) являє собою бажаний вектор для доставки терапевтичних генів у зв'язку з його профілем безпеки і здатністю до довготривалої експресії генів іп мімо.
Рекомбінантні вектори на основі ААМ (ГААМ) раніше застосовували для експресії одного ланцюга і повнорозмірних антитіл іп мімо. Через обмежену пакувальну ємність ААМ щодо трансгену, технічна складність полягала в тому, щоб мати чітко регульовану систему для експресії важкого і легкого ланцюгів антитіла з використанням одного вектору на основі ААМ для одержання повнорозмірних антитіл.
В даній галузі залишається потреба в доставці двох антитіл в єдиній композиції для терапевтичного застосування.
Стислий опис винаходу
В даному документі представлений рекомбінантний аденоасоційований вірус (ААМ) з капсидом ААМ, який містить у собі запаковану гетерологічну нуклеїнову кислоту, яка експресує в клітині два функціональних антитіла. В одному варіанті здійснення рекомбінантний ААМ містить
ОРЕ, яка кодує легкий ланцюг імуноглобуліну, другу ОКЕ, яка кодує перший важкий ланцюг імуноглобуліну, і третю ОРЕ, яка кодує другий важкий ланцюг, в результаті чого експресовані конструкції функціональних антитіл мають два різні важки ланцюги з різними типами специфічності, які мають спільний легкий ланцюг. В одному варіанті здійснення два антитіла з різними типами специфічності спільно експресуються з третім, біспецифічним антитілом з типами специфічності двох моноспецифічних антитіл.
В одному варіанті здійснення гААМ містить: інвертований 5'-кінцевий повтор (ІТК) ААУ; першу касету експресії, яка кодує щонайменше першу відкриту рамку зчитування (ОКЕ) для першого імуноглобуліну, під контролем регуляторних контрольних послідовностей, які керують її експресією; другу касету експресії, яка містить другу ОКЕ, лінкер і третю ОКЕ, під контролем регуляторних контрольних послідовностей, які керують її експресією, де друга і третя ОКЕ кодують другу і третю конструкції імуноглобулінів; і 3'-ІТА ААУ.
Представлена фармацевтична композиція, яка містить рекомбінантний ААМ, який експресує щонайменше дві конструкції функціональних антитіл, і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення щонайменше два функціональних антитіла мають різні типи специфічності. Необов'язково також спільно експресується біспецифічне антитіло.
Представлена композиція, яка містить щонайменше два функціональних антитіла з різними типами специфічності, де кожне з антитіл має один і той самий легкий ланцюг і відмінний важкий ланцюг. Легкий ланцюг походить з іншого джерела, ніж важкий ланцюг, для одного або обох антитіл. В одному варіанті здійснення експресуються два функціональних моноспецифічних антитіла і біфункціональне антитіло. В одному варіанті здійснення співвідношення антитіл складає приблизно 25: приблизно 50: приблизно 25, гомодимерне: біспецифічне: гомодимерне.
Представлений спосіб доставки двох функціональних антитіл суб'єкту, який передбачає введення суб'єкту рекомбінантного ААМ. (510)
Ще інші аспекти і переваги даного винаходу будуть очевидні з наступного докладного опису винаходу.
Стислий опис графічних матеріалів
Фі. 1А являє собою зображення, яке демонструє ілюстративну схему вектора, який експресує дві конструкції моноспецифічних антитіл, які містять перший і другий важкі ланцюги і легкий ланцюг, який може походити з антитіла, гетерологічного щодо одного або обох антитіл, з яких походять перший і другий важкі ланцюги, і третє біспецифічне антитіло. У даній схемі застосовують спільний енхансер, який функціонує в двох напрямках і розділяє першу касету експресії і другу касету експресії. Проілюстровані три відкриті рамки зчитування (ОКР). Ї. позначає лінкер. рАї позначає першу роїуА, і рА2 позначає другу роїуА. МРІ1 позначає перший мінімальний промотор, і МР2 позначає другий мінімальний промотор. роїуА і МР можуть бути однаковими або різними для кожної касети експресії.
Фі. 1В являє собою зображення, яке демонструє альтернативну ілюстративну схему вектора, який експресує дві конструкції антитіл, які містять перший і другий важкі ланцюги і легкий ланцюг, який може походити з антитіла, гетерологічного щодо одного або обох антитіл, з яких походять перший і другий важкі ланцюги, і третє біспецифічне антитіло. У даній схемі застосовують спільну роїуА. Е1 позначає перший енхансер, і Е2 позначає другий енхансер.
Вони можуть являти собою однакові або різні енхансери для кожної з касет експресії.
Аналогічно, МРІ1 і МР2 можуть бути однаковими або різними.
На фіг. 2 проілюстрована молекула нуклеїнової кислоти, яка міститься в плазміді, призначеній для пакування в капсид ААМ, що застосовують для спільної експресії важкого ланцюга антитіла до Т50 101, важкого ланцюга антитіла ГРІЄ до антигенів вірусу грипу і легкого ланцюга антитіла РБІб. У цих ланцюгах антитіла використовується гетерологічна лідерна послідовність з інтерлейкіну 2 (12). Енхансер СММ людини використовували в поєднанні з промоторами СМУ. Біцистронна касета експресії містить сайт розпізнавання фурину і лінкерну послідовність 2А, яка розділяє ОКЕ, яка містить ділянки, що кодують МІ. і СІ. РІЄ, від ОКЕ, що містить кодуючу важкий ланцюг РІбЄ ділянку. роїЇуА для касети експресії праворуч являє собою вкорочену роїуА тимідинкінази. роїуУА для касети експресії ліворуч являє собою синтетичну роїуА-послідовність.
Зо На фіг. З проілюстрована зв'язувальна здатність антитіла РІбуЗК2, спільно експресованого з антитілом СО5 з рекомбінантного ААМ8, одержаного як описано в даному документі. З результатів видно очікуване зв'язування РІбЄ з повнорозмірним НА і відмінною ознакою у вигляді "стовбура" НА і зв'язування СО5 з НА і відмінною ознакою у вигляді "головки" НА окремо (не "стовбуром").
На фіг 4А-48 проілюстрована зв'язувальна здатність антитіла РГІбмуи3ЗК2, спільно експресованого з антитілом 1Аб6 (до Т50 101) з рекомбінантного ААМ8, одержаного як описано в даному документі. На фіг. 4А представлена стовпчикова діаграма, яка показує зв'язування з білком А, який захоплює загальне моноклональне антитіло у суміші (негативний контроль представлений стовпчиком ліворуч, суміш антитіл представлена стовпчиком праворуч). Фіг. 4В являє собою графік, на якому показано, що шляхом зв'язування з пептидом Т55101 відбувається захоплення лише МАВ, яке містить важкий ланцюг ТАб (верхня лінія). Ці дані демонструють, що у випадку спільної експресії з РІбуЗК2, антитіло ТАб зберігає специфічність зв'язування антитіла, з якого походять його важкі ланцюги.
На фіг. 5 показані рівні загальної експресії у мишей, яким вводили ГРІЄ, спільно експресоване з вектора на основі ААМ з другим антитілом, в дозах 1 х 10"! геномних копій (С) або 1 х 1079 со.
На фіг. бА-68 показані результати оцінювання ААМУ.ВІіО.РІби3 СКВ80ОЗ3ЗтАб, доставленого внутрішньом'язовим (ІМ) шляхом в дозі 1 х 1071 5С, щодо захисту від контрольного зараження штамом РЕЗ8 вірусу грипу. Фіг. бА являє собою лінійний графік, на якому показана зміна ваги у відсотках. Кружок представляє конструкцію на основі ААМУ з промотором, який функціонує в двох напрямках, яка експресує синтетичні моноклональні антитіла РІібуиЗ і СК8033 з однаковим гетерологічним легким ланцюгом. Квадрат представляє позитивний контроль, тобто ААМОУ, який експресує одне антитіло типу РІб, також введене в дозі 1 х 1077 С, а трикутник представляє необроблених тварин. На фіг. 6В показано виживання після контрольного зараження.
На фіг. 7А-7В показані результати оцінювання ААМУ.ВІіО.РІбми3 СКвОЗ3ЗтАБ, доставленого внутрішньом'язовим (ІМ) шляхом в дозі 1 х 1011 (5, щодо захисту від контрольного зараження штамом В/ еєе/40 вірусу грипу. Фіг. 7А являє собою лінійний графік, на якому показана зміна ваги у відсотках. Кружок представляє конструкцію на основі ААМУ з промотором, який функціонує в двох напрямках, яка експресує синтетичні моноклональні антитіла РІб і СК8033 з 60 однаковим гетерологічним легким ланцюгом. Квадрат представляє позитивний контроль, тобто
ААМО, який експресує одне антитіло типу СК8033, також введене в дозі 1 х 10771 С, а трикутник представляє необроблених тварин. На фіг. 7В показано виживання після контрольного зараження.
Фіг. ВА являє собою діаграму, на якій показані результати щодо захисту на мишачій моделі після введення ААМ, який експресує як РІбм3, так і ТСМ моноклональні антитіла, виражені за масою миші протягом певної кількості днів. Верхня лінія (ромби) представляє дозу, що складає 25 мікрограм (мкг/мл), а нижня лінія представляє 0,4 мкг/мл.
Фіг. 88 являє собою діаграму, на якій показані результати щодо захисту на мишачій моделі після введення ААМ, який експресує як РІбу3, так і ІА6 моноклональні антитіла, виражені за масою миші протягом певної кількості днів. Верхня лінія (ромби) представляє дозу, що складає 263,2 мікрограма (мкг/мл), а нижня лінія представляє 36,5 мкг/мл.
Фіг. 8С являє собою діаграму, на якій показані результати щодо захисту на мишачій моделі після введення ААМ, який експресує як РІбхм3, так і СК80О33 моноклональні антитіла, виражені за масою миші протягом певної кількості днів. Верхня лінія (ромби) представляє дозу, що складає 126,3 мікрограма (мкг/мл), а нижня лінія представляє 6,9 мкг/мл.
Детальний опис винаходу
В даному документі представлений вектор, який доставляє щонайменше два функціональних антитіла шляхом спільної експресії двох різних важких ланцюгів і одного легкого ланцюга, які в результаті експресії в клітині утворюють два функціональних антитіла з різними типами специфічності, тобто, які розпізнають різні антигени (або ліганди). Також може бути експресоване третє функціональне антитіло, і воно є біспецифічним з важким ланцюгом кожного з двох моноспецифічних антитіл. Зазвичай третє антитіло експресується на нижчому рівні у порівнянні з двома моноспецифічними антитілами. Вектор можна застосовувати іп мімо для ефективного одержання композицій, в яких буде використано щонайменше два антитіла, або клітина-хазяїн, що продукує антитіло, може бути сконструйована так, щоб містити касети експресії для двох різних важких ланцюгів і одного типу легкого ланцюга. Таким чином, даний винахід також охоплює клітину-хазяїна, яка експресує суміш двох моноспецифічних антитіл, де кожне антитіло характеризується відмінною специфічністю, проте містить однаковий легкий ланцюг, і третє антитіло, яке є біспецифічним. В одному бажаному варіанті здійснення вектор
Зо сконструйований для доставки трьох різних конструкцій антитіл суб'єкту, якому вводять вектор.
В одному варіанті здійснення вектор являє собою рекомбінантний ААМ, який має запаковану у капсид ААМ молекулу нуклеїнової кислоти, яка містить послідовності, які кодують два різні важкі ланцюги й один легкий ланцюг, які при спільній експресії утворюють два функціональних моноспецифічних антитіла, тобто перше антитіло з першим важким ланцюгом і легким ланцюгом і друге антитіло з другим важким ланцюгом і легким ланцюгом, і третє антитіло, яке має один з кожного важкого ланцюга і той самий легкий ланцюг з утворенням біспецифічного антитіла. "Функціональне антитіло" може являти собою антитіло або імуноглобулін, що зв'язується з вибраною мішенню (наприклад, антигеном на раковій клітині або патогеном, таким як вірус, бактерія або паразит) з афінністю зв'язування, достатньою для прояву необхідного фізіологічного результату, який може бути захисним (наприклад, пасивна імунізація) або терапевтичним.
Представлений в даному документі вектор на основі ААМ може містити 1, 2 або З відкриті рамки зчитування (ОКР) для не більш ніж десяти доменів імуноглобуліну. В контексті даного документа "домен імуноглобуліну" відноситься до домену важкого ланцюга або легкого ланцюга антитіла, як визначено відносно стандартного повнорозмірного антитіла. Більш конкретно, повнорозмірне антитіло містить поліпептид важкого (Н) ланцюга, який містить чотири домени: одну М-кінцеву варіабельну (УН) ділянку і три С-кінцевих константних (СНІ, СН? і СНЗ) ділянки, і поліпептид легкого (І) ланцюга, який містить два домени: одну М-кінцеву варіабельну (МІ) ділянку й одну С-кінцеву константну (СІ) ділянку. Ес-ділянка містить два домени (СН2-СНЗ).
Еаб-ділянка може містити один константний і один варіабельний домен для кожного важкого і легкого ланцюгів.
З вектора на основі ААМ, описаного в даному документі, можуть експресуватися два повнорозмірних пополіпептиди важкого ланцюга (кожен з 4 доменів) і поліпептид легкого ланцюга (два домени). В одному бажаному варіанті здійснення поліпептиди двох важких ланцюгів характеризуються різними типами специфічності, тобто спрямовані на різні мішені.
Таким чином, вектори є придатними окремо або в комбінації для експресії суміші антитіл.
В контексті даного документа термін "різні типи специфічності" означає, що зазначені конструкції імуноглобулінів (наприклад, повнорозмірне антитіло, важкий ланцюг або інша бо конструкція, що здатні зв'язуватися з конкретною мішенню) зв'язуються з відмінним цільовим сайтом. Відповідно, в експресуючій антитіла з двома типами специфічності конструкції два типи специфічності не перекриваються та/або не протидіють і необов'язково можуть посилювати одна одну. Конструкції двох антитіл (імуноглобулінів), описані в даному документі, забезпечують різну специфічність завдяки зв'язуванню з іншим цільовим сайтом того самого патогену, або з відмінним цільовим сайтом (наприклад, вірусним білком або пухлинним антигеном). Такі різні цільові антигени можуть бути різними штамами одного й того самого типу вірусу (наприклад, двома різними штамами вірусу грипу), або двома різними антигенами (зокрема, наприклад, противірусним і протираковим, двома різними протираковими конструкціями). Наприклад, поліпептид першого важкого ланцюга можна поєднувати з легким ланцюгом з утворенням конструкції антитіла, що характеризується першим типом специфічності, поліпептид другого важкого ланцюга можна поєднувати з легким ланцюгом з утворенням другої конструкції антитіла, що характеризується другим типом специфічності, і перший і другий важкі ланцюги можна поєднувати з легким ланцюгом з утворенням біспецифічного антитіла. Обидва антитіла можуть бути необов'язково спрямовані на різні антигенні детермінанти (епітопи) на одній мішені (наприклад, різні цільові сайти на вибраному патогені вірусного, бактеріального, грибкового чи паразитарного походження) або на різні мішені. Наприклад, важкі ланцюги з двох антитіл можуть бути спрямовані на вірус грипу, і можуть спільно експресуватися з утворенням двох моноспецифічних антитіл (наприклад, можна вибирати важкі ланцюги з антитіл РІб, СК8033 і
СО5 до антигенів вірусу грипу) і експресуватися з вибраним легким ланцюгом, і біспецифічного антитіла. Приклади придатних антитіл до антигенів вірусу грипу й інших конструкцій антитіл до патогену, який передається повітряно-крапельним шляхом, і способи їх доставки описані, наприклад, у УМО 2012/145572А1. Антитіла також можуть бути спрямовані до різних мішеней (наприклад, антитіло до антигенів вірусів, в тому числі вірусів, що викликають хронічні інфекції, вірусів, що викликають інфекції, пов'язані з видами раку, або антитіло до різних поверхневих білків пухлинної клітини) або інших мішеней. Приклади придатних вірусних мішеней включають, серед іншого, білок-гемаглютинін вірусу грипу або інші вірусні білки, вірус імунодефіциту людини (НІМ), папіломавірус людини (НРУ), вірус Епштейна-Барра, герпесвірус людини, респіраторно-синцитіальний вірус. Таким чином, даний винахід особливо підходить для застосування у варіантах терапії і для пасивної імунізації для яких бажаними є комбінації
Зо антитіл.
Термін "імуноглобулін", використовуваний в даному документі, включає антитіла і їхні функціональні фрагменти. Антитіла можуть існувати у різноманітних формах, в тому числі, наприклад, у формі поліклональних антитіл, моноклональних антитіл, однодоменних верблюжих антитіл, внутрішньоклітинних антитіл ("інтраантитіл"), рекомбінантних антитіл, поліспецифічних антитіл (біспецифічних), фрагментів антитіл, таких як Ем, Раб, Е(аб)г, Е(аб)з,
Еар", Бар'-5Н, К(аб")2, одноланцюгові варіабельні фрагменти антитіл (5СЕм), тандемні/рі5-зсеЕм,
Ес, рес", 5сЕмЕс (або 5сЕм-Ес), стабілізовані дисульфідними зв'язками Ем (азім), біспецифічних антитіл (бсо-5СЕм), таких як антитіла ВіТЕ; антитіл верблюда, антитіл із зміненою поверхнею, гуманізованих антитіл, повних антитіл людини, однодоменного антитіла (5аАБ, також відомого як МАМОВОБУЄФ)), химерних антитіл, химерних антитіл, які містять щонайменше одну константну ділянку антитіла людини, тощо. "Фрагмент антитіла" відноситься до щонайменше частини варіабельної ділянки імуноглобуліну, яка зв'язується з його мішенню, наприклад пухлинною клітиною. В одному варіанті здійснення імуноглобулін являє собою дос. Проте, можуть бути вибрані інші типи імуноглобулінів. В іншому варіанті здійснення вибраний підтип ДС являє собою Ідс1. Проте, можуть бути вибрані інші ізотипи. Крім того, можуть бути вибрані будь-які алотипи ІДС1.
Термін "гетерологічний" у випадку використання щодо білка або нуклеїнової кислоти вказує на те, що білок або нуклеїнова кислота містять дві або більше послідовностей або підпослідовностей, які не знаходяться у такому самому зв'язку між собою в природі. Наприклад,
БО нуклеїнова кислота, зазвичай одержана рекомбінантним шляхом, має дві або більше послідовності з неспоріднених генів, розташовані з одержанням нової функціональної нуклеїнової кислоти. Наприклад, в одному варіанті здійснення нуклеїнова кислота має промотор з одного гена, розташований з можливістю керування експресією кодуючої послідовності з відмінного гена. Таким чином, промотор є гетерологічним щодо кодуючої послідовності. Термін "гетерологічний легкий ланцюг" стосується легкого ланцюга, який містить варіабельний домен та/або константний домен з антитіла, яке характеризується специфічністю щодо мішені, відмінною від специфічності важкого ланцюга.
Дві або більше ОРЕ, які містяться в молекулі нуклеїнової кислоти, запакованій у вектор, можуть експресуватися з двох касет експресії одна або обидві з яких можуть бути бо біцистронними. Оскільки касети експресії містять важкі ланцюги з двох різних антитіл, бажаним є внесення відмінності щодо послідовності між послідовностями двох важких ланцюгів з метою зведення до мінімуму можливості гомологічної рекомбінації. Зазвичай достатньою є відмінність між варідбельними доменами двох антитіл (МН-АБІ ії МН-АБ2). Проте, бажано забезпечити достатню відмінність в кодуючій послідовності між константними ділянками першого антитіла (АБ1І) і другого антитіла (АБ2), найбільш переважно у кожній з СНІ, СН2 ії СНЗ-ділянок.
Наприклад, в одному варіанті здійснення константні ділянки важкого ланцюга першого антитіла можуть мати послідовність довжиною 1-705 нуклеотидів зЕО ІЮ МО: 1 (яка кодує амінокислоти 1-233 5ЕО ІЮ МО:2) або послідовність, яка ідентична їй на приблизно 95 95 - 99 95 без будь- якого введення будь-яких амінокислотних змін. В одному варіанті здійснення відмінність в послідовності цих ділянок вводять у формі синонімічних кодонів (тобто відмінності послідовності нуклеїнової кислоти вводять без будь-яких змін на рівні амінокислот). Наприклад, другий важкий ланцюг може містити константні ділянки, які відрізняються щонайменше на 15 95, щонайменше на приблизно 25 95, щонайменше на приблизно 35 95 (тобто на приблизно 65 95 - 85 95 ідентичні) від СНІ, СН2 та/або СНЗ.
Після того, як мішень та імуноглобулін вибрані, можна одержувати та/або синтезувати кодуючі послідовності для вибраного імуноглобуліну (наприклад, для важкого та/або легкого ланцюга(ланцюгів)). Способи секвенування нуклеїнової кислоти (наприклад, РНК і ДНК) відомі фахівцям у даній галузі. Після того, як послідовність нуклеїнової кислоти стала відома, можна розшифровувати амінокислотну послідовність, і далі, за допомогою доступних в мережі
Інтернет і комерційно доступних комп'ютерних програм, а також компаній, які надають відповідні послуги, можна транслювати амінокислотні послідовності назад в кодуючі послідовності нуклеїнових кислот. Див., наприклад, Баскігапхед від ЕМВО55, пЕр:/Ммлиум.ебрі.ас.ик/ПГоо1в5/51/;
Сепе Іптіпйу (пор:/Лимли.депеіпіїппу.огу/5тв5/5т5 Баскігапвіайоп.піті); ЕхРазу (пер:/Луимли.ехразу.огоаЛо0І5/). В одному варіанті здійснення кодуючі РНК та/або кДНК послідовності конструюють для оптимальної експресії в клітинах людини. Способи синтезу нуклеїнових кислот відомі фахівцям у даній галузі і можуть бути використані для всіх, або частин, конструкцій нуклеїнових кислот, описаних в даному документі.
Кодон-оптимізовані кодуючі ділянки можна конструювати за допомогою різноманітних способів. Цю оптимізацію можна виконувати за допомогою способів, доступних в режимі реального часу (наприклад, СепеАгї, ), опублікованих способів або доступних від компанії, яка надає послуги з оптимізації кодонів, наприклад ЮОМА2.0 (Мепіо РагК, Каліфорнія). Один з алгоритмів оптимізації кодонів описаний, наприклад, у заявці на видачу патенту США Мо УУО 2015/012924, включеній в даний документ за допомогою посилання. Див. також, наприклад, публікацію патенту США Мо 2014/0032186 і публікацію патенту США Мо 2006/0136184.
Відповідно, модифікують повну довжину відкритої рамка зчитування (ОКЕ) для продукту. Проте, у деяких варіантах здійснення можна змінювати тільки фрагмент ОКР. При використанні одного з цих способів, можна застосовувати таблиці частоти зустрічальності кодонів щодо будь-якої даної поліпептидної послідовності, і одержувати фрагмент нуклеїнової кислоти кодон- оптимізованої кодуючої ділянки, яка кодує поліпептид.
Ряд можливостей доступний для виконання конкретних змін щодо кодонів або для синтезу кодон-оптимізованих кодуючих ділянок, сконструйованих як описано в даному документі. Такі модифікації або синтез можна здійснювати за допомогою стандартних і загальноприйнятих в галузі молекулярної біології маніпуляцій, добре відомих фахівцям у даній галузі. Згідно з одним підходом за допомогою стандартних способів синтезують серію комплементарних пар олігонуклеотидів, довжиною 80-90 нуклеотидів кожний, які перекривають по довжині бажану послідовність. Ці пари олігонуклеотидів синтезують таким чином, що при комплементарному зв'язуванні вони утворюють двониткові фрагменти з 80-90 пар основ, які містять "липкі" кінці, наприклад, кожен олігонуклеотид в парі синтезують з подовженням на 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше основ за межами ділянки, комплементарної до іншого олігонуклеотиду в парі.
Однониткові кінці кожної пари олігонуклеотидів сконструйовані для комплементарного зв'язування з однонитковим кінцем іншої пари олігонуклеотидів. Парам олігонуклеотидів дають можливість комплементарно зв'язатися, і приблизно п'ятьом-шістьом 3 цих двониткових фрагментів потім дають можливість комплементарно зв'язатися разом за допомогою "липких" однониткових кінців, а потім здійснюють їх спільне лігування і клонують в стандартний бактеріальний вектор для клонування, наприклад вектор ТОРОФ, доступний від Іпийгодеп
Согрогайоп, Карлобад, Каліфорнія. Потім конструкцію секвенують за допомогою стандартних способів. Деякі з цих конструкцій, які складаються з 5-6 фрагментів з фрагментів довжиною 80- 90 пар основ, лігують разом, тобто одержують фрагменти довжиною приблизно 500 пар основ, таким чином вся бажана послідовність представлена у вигляді серії плазмідних конструкцій. бо Вставки у вигляді таких плазмід далі розрізують відповідними рестрикційними ферментами і здійснюють спільне лігування з утворенням кінцевої конструкції. Кінцеву конструкцію далі клонують в стандартний бактеріальний вектор для клонування і секвенують. Додаткові способи будуть тим самим очевидні фахівцю в даній галузі. Крім того синтез генів є легкодоступним на комерційній основі.
Необов'язково, амінокислотні заміни можна вводити в константну ділянку важкого ланцюга з метою збільшення різниці послідовностей між двома важкими ланцюгами антитіла та/або для іншої мети. Способи і комп'ютерні програми для одержання таких вирівнювань доступні і добре відомі фахівцям в даній галузі. Заміни також можуть бути записані як (амінокислота, позначена за допомогою однолітерного коду) - Мо положення - (амінокислота, позначена за допомогою однолітерного коду), де перша амінокислота являє собою заміщену амінокислоту, а друга амінокислота являє собою амінокислоту, яка заміщує, в певному положенні. Терміни "заміна", і "заміна амінокислоти", і "амінокислотна заміна", використовувані в даному документі, означають заміщення амінокислоти в амінокислотній послідовності іншою амінокислотою, де остання відрізняється від заміщеної амінокислоти. Способи заміщення амінокислоти добре відомі фахівцю в даній галузі і включають без обмеження мутації нуклеотидної послідовності, яка кодує амінокислотну послідовність. Способи внесення амінокислотних замін в дос описані, наприклад, у МО 2013/046704, включеній за допомогою посилання для розгляду методик амінокислотних модифікацій.
Передбачається, що термін "амінокислотна заміна" і його синоніми, описані вище, охоплюють модифікацію амінокислотної послідовності шляхом заміщення амінокислоти іншою, амінокислотою, яка заміщує. Заміна може являти собою консервативну заміну. Передбачається, що термін "консервативна", стосовно двох амінокислот, означає, що амінокислоти мають спільну властивість, виявлювальну фахівцем у даній галузі. Передбачається, що термін "неконсервативна", стосовно двох амінокислот, означає, що амінокислоти, які відрізняються щонайменше за однією властивістю, виявлювальною фахівцем у даній галузі. Наприклад, такі властивості можуть включати амінокислоти з гідрофобними некислими боковими ланцюгами, амінокислоти з гідрофобними боковими ланцюгами (які додатково можуть бути розподілені на кислі і некислі), амінокислоти з аліфатичними гідрофобними боковими ланцюгами, амінокислоти з ароматичними гідрофобними боковими ланцюгами, амінокислоти з полярними нейтральними
Зо боковими ланцюгами, амінокислоти з електрично зарядженими боковими ланцюгами, амінокислоти з електрично зарядженими кислими боковими ланцюгами й амінокислоти з електрично зарядженими основними боковими ланцюгами. Як амінокислоти, які зустрічаються в природі, так і амінокислоти, які не зустрічаються в природі, відомі з рівня техніки і можуть бути використані як амінокислоти, які заміщують, у варіантах здійснення. Таким чином, консервативна амінокислотна заміна може включати зміну першої амінокислоти з гідрофобним боковим ланцюгом на іншу амінокислоту з гідрофобним боковим ланцюгом; тоді як неконсервативна амінокислотна заміна може включати зміну першої амінокислоти 3 кислим гідрофобним боковим ланцюгом на іншу амінокислоту з відмінним боковим ланцюгом, наприклад, основним гідрофобним боковим ланцюгом або гідрофільним боковим ланцюгом. Ще інші консервативні або неконсервативні зміни можуть бути визначені фахівцем у даній галузі. У ще інших варіантах здійснення заміна у певному положенні буде здійснюватися щодо амінокислоти або однієї з груп амінокислот, що буде очевидно фахівцю в даній галузі, для досягнення мети, визначеної в даному документі.
Для експресії вибраного домену імуноглобуліну можна сконструювати молекулу нуклеїнової кислоти, яка містить кодони, які були вибрані для оптимальної експресії поліпептидів імуноглобуліну у вибраному виді ссавця, наприклад людини. Крім того, молекула нуклеїнової кислоти може містити гетерологічну лідерну послідовність для кожного важкого ланцюга і легкого ланцюга вибраного антитіла, яка кодує сигнальний лідерний пептид ІІ--2 дикого типу або мутантний сигнальний лідерний пептид 1-2, злитий вище щодо поліпептидів важкого ланцюга, які складаються з варіабельних і константних ділянок. Проте один або обидва сигнальних пептида 1Ї-2 можуть бути замінені іншою гетерологічною лідерною послідовністю.
Сигнальні/лідерні пептиди можуть бути однаковими або різними для кожного важкого ланцюга і легкого ланцюга конструкцій імуноглобулінів. Вони можуть являти собою сигнальні послідовності, які знаходяться в імуноглобуліні в природних умовах (наприклад, дес) або можуть походити з гетерологічного джерела. Такі гетерологічні джерела можуть являти собою, серед іншого, цитокін (наприклад, 1-2, 1-12, 1-18 тощо), інсулін, альбумін, Д-глюкуронідазу, лужну протеазу або секреторні сигнальні пептиди фібронектину.
В контексті даного документа "касета експресії" відноситься до послідовності нуклеїнової кислоти, яка містить щонайменше першу відкриту рамку зчитування (ОКР) і, необов'язково, 60 другу ОМЕ. ОКЕ може містити два, три або чотири домени антитіла. Наприклад, ОКЕ може містити повнорозмірний важкий ланцюг. Альтернативно, ОКЕ може містити один або два домени антитіла. Наприклад, ОМЕ може містити варіабельний домен важкого ланцюга й один константний домен важкого ланцюга. В іншому прикладі ОРЕ може містити варіабельний домен легкого ланцюга і константний домен легкого ланцюга. Таким чином, касета експресії може бути сконструйована так, що вона є біцистронною, тобто містить регуляторні послідовності, які управляють експресією ОКЕ в її межах, із спільних регуляторних послідовностей. У цьому випадку дві ОКЕ зазвичай розділені лінкером. Придатні лінкери, такі як внутрішній сайт зв'язування рибозимів (ІКЕ5) та/або пептидний лінкер фурину-2а, який самостійно відщеплюється (Ега), |див., наприклад, Кадсійе апа Мігорпапои5, Сепе Тпегару (2004), 11, 1673-1674), відомі з рівня техніки. Відповідно, ОКЕ функціонально зв'язана з регуляторними контрольними послідовністями, які управляють експресією в цільовій клітині. Такі регуляторні контрольні послідовності можуть включати роїуА, промотор й енхансер. Для сприяння спільній експресії з вектора на основі ААМ, щонайменше одне з енхансеру та/або роїуА-послідовності може бути спільним для першої і другої касети експресії.
В одному варіанті здійснення гГААМ у капсиді вибраного ААМ містить запаковану молекулу нуклеїнової кислоти, яка містить: 5-ІТК, першу касету експресії, енхансер, який функціонує в двох напрямках, і другу касету експресії, де енхансер, який функціонує в двох напрямках, розділяє першу і другу касети експресії, і 3-ІТК. Фіг. ТА представлена в даному документі як приклад цього варіанту здійснення. Наприклад, в такому варіанті здійснення перший промотор для першої касети експресії розташований ліворуч від енхансера, який функціонує в двох напрямках, за яким розташована щонайменше перша відкрита рамка зчитування і роїуА- послідовність, і другий промотор. Крім того, другий промотор для другої касети експресії розташований праворуч від енхансера, який функціонує в двох напрямках, за яким розташована щонайменше друга відкрита рамка зчитування і роїуА. Перший і другий промотори і перша і друга роїЇуА-послідовності можуть бути однаковими або різними. Мінімальний промотор та/або мінімальна роїуА можуть бути вибрані для того, щоб зекономити простір. Зазвичай в цьому варіанті здійснення кожний промотор розташований так чи інакше суміжно (або ліворуч, або праворуч (або 5", або 3")) з енхансерною послідовністю, і роїЇуА-послідовності розташовані суміжно з ІТК, з ОКЕ між ними. Хоча фіг. 1А є ілюстративною, порядок ОКЕ може варіювати, як і для доменів імуноглобулінів, закодованих в них. Наприклад, константні і варіабельні послідовності легкого ланцюга можуть бути розташовані ліворуч від енхансера, а два важкі ланцюги можуть бути закодовані в ОКЕ, розташованих праворуч від енхансера. Альтернативно, одна з послідовностей важких ланцюгів може бути розташована ліворуч від енхансера, а другий важкий ланцюг і легкий ланцюг, можуть бути закодовані в ОКЕ, розташованих праворуч від енхансера. Альтернативно, можливою є зворотна конфігурація, і касета експресії ліворуч від енхансера може бути біцистронною. Альтернативно, залежно від того, які домени кодуються, обидві касети експресії можуть бути моноцистронними (наприклад, які кодують два імуноадгезини), або обидві можуть бути біцистронними (наприклад, які кодують два повних
ЕАВ).
В іншому варіанті здійснення гААМ у капсиді вибраного ААМ містить запаковану молекулу нуклеїнової кислоти, яка містить: 5-ІТК, першу касету експресії, роїуА, яка функціонує в двох напрямках, і другу касету експресії, де роїуА, яка функціонує в двох напрямках, розділяє першу і другу касету експресії і функціонує по відношенню до обох з них, і 3'-ІТК. Фіг. 18 представлена в даному документі якості приклад цього варіанту здійснення. У цьому варіанті здійснення перший енхансер і перший промотор (або комбінація енхансер/промотор) розташовані праворуч щодо 5'-ІТК, за якими розташована(розташовані) ОКЕ і роїуА, яка функціонує в двох напрямках.
Друга касета експресії відокремлена від першої касети експресії за допомогою роїуА, яка функціонує в двох напрямках, і транскрибується в протилежній орієнтації. У цій касеті експресії енхансер і промотор (або комбінація енхансер/промотор) розташовані суміжно з 3'-ІТК, а ОКЕ розташована(розташовані) суміжно з роїуА, яка функціонує в двох напрямках. Хоча фіг. 18 є ілюстративною, порядок ОКЕ може варіювати, як і для доменів імуноглобулінів, закодованих в них. Наприклад, константні і варіабельні послідовності легкого ланцюга можуть бути розташовані ліворуч від роїуА, а два важких ланцюга можуть бути закодовані в ОКЕ, розташованій(розташованих) праворуч від роїуА. Альтернативно, одна з послідовностей важких ланцюгів може бути розташована ліворуч від роїуА, а ОКЕ праворуч від роїЇуА кодують другий важкий ланцюг і легкий ланцюг. Альтернативно, можливою є зворотна конфігурація, і касета експресії ліворуч від роїуА може бути біцистронною. Альтернативно, залежно від того, які домени кодуються, обидві касети експресії можуть бути моноцистронними (наприклад, які кодують два імуноадгезини), або обидві можуть бути біцистронними. бо Необов'язково, конфігурація вектора експресії, проілюстрована на фіг. ТА і 18 й описана в даному документі, може біти використана для спільної експресії інших конструкцій імуноглобулінів. Наприклад, два імуноадгезина (ІА) можуть бути експресовані з двох моноцистронних касет експресії. Імуноадгезин включає форму антитіла, яка експресується у вигляді однієї відкритої рамки зчитування, яка містить одиницю одноланцюгового варіабельного фрагмента (5сЕм) (тобто МН, з'єднану з МІ, або МІ, з'єднану з МН), злиту з Ес-доменом (СН2-
СНЗ) (наприклад, МН-МІ -СН2-СНЗ або МІ -МНА-СН2-СНЗ). Альтернативно, з двох біцистронних касет експресії може експресуватися до чотирьох 5сЕм5. В іншому альтернативному варіанті ІА може спільно експресуватися з повнорозмірним антитілом. В іншому альтернативному варіанті один повний РАВ може спільно експресуватися з повнорозмірним антитілом, або можуть спільно експресуватися два повних ЕАВ. В ще іншому варіанті здійснення можуть спільно експресуватися інші комбінації повнорозмірного антитіла, ІА або ЕАВ-фрагменту.
Придатні регуляторні контрольні послідовності можуть бути вибрані і одержані з різноманітних джерел. В одному варіанті здійснення мінімальний промотор та/або мінімальна роїуА можуть бути використані для того, щоб зекономити ємність.
В контексті даного документа термін "мінімальний промотор" означає коротку послідовність
ДНК, яка містить ТАТА-бокс та інші послідовності, які служать для визначення сайту ініціації транскрипції, до якої додані регуляторні елементи для контролю експресії. В одному варіанті здійснення промотор відноситься до нуклеотидної послідовності, яка містить мінімальний промотор і регуляторні елементи, здатні здійснювати контроль експресії кодуючої послідовності або функціональної РНК. Промоторна послідовність цього типу складається з проксимальних і більш дистальних елементів, розташованих вище за послідовністю, при цьому останні елементи часто називають енхансерами. В одному варіанті здійснення мінімальний промотор являє собою мінімальний промотор цитомегаловіруса (СММ) В іншому варіанті здійснення мінімальний промотор одержують з СММ людини (ПСМУ), як, наприклад, мінімальний промотор, одержаний з передраннього промотора НСММУ (див., патент США 20140127749 і Соззеп апа
Виціага (Ргос. Май. Асад. Осі. ОБА, 1992, 89: 5547-5551), які включені в даний документ за допомогою посилання). В іншому варіанті здійснення мінімальний промотор одержують із джерела вірусного походження, наприклад: ранні або пізні промотори 5М40, передранні промотори цитомегаловірусу (СММ) або ранні промотори вірусу саркоми Рауса (К5М); або з
Зо промоторів клітин еукаріот, наприклад промотор бета-актину (Мо, Мис. Асій Ке5. 17:601-615, 1989; Оийїйвсне еї аї., у. Віої. Снет. 264:9539-9545, 1989), промотор САОРН (АІехапаег, М. С. еї аІ,, Рос. Маї. Асад. сі. ОБА 85:5092-5096, 1988, Егсоїапі, І. єї аї., У. Віої. Снет. 263:15335- 15341, 1988), промотор ТК-1 (тимідинкінази), промотори Н5Р (білка теплового шоку), промотор
ОБВ або ОБС, РОК, промотор ЕП -альфа або будь-який промотор еукаріот, який містить ТАТА- бокс (опублікована заявка на видачу патент США Мо 2014/0094392). В іншому варіанті здійснення мінімальний промотор включає міні-промотор, такий як міні-промотор СІ ОМ5, описаний в опублікованій заявці на видачу патенту США Мо 2014/0065666. В іншому варіанті здійснення мінімальний промотор являє собою промотор тимідинкінази (ТК). В одному варіанті здійснення мінімальний промотор є специфічним для тканини, як, наприклад, один з промоторів, специфічних для м'язових клітин, мінімальний промотор Тпізіом/, мінімальний промотор ТпіРазі або промотор креатинкінази м'язів (опублікована заявка на видачу патенту
США Мо 2012/0282695). Кожен з цих документів включений в даний документ за допомогою посилання.
В одному варіанті здійснення сигнал поліаденілювання (роїу(А)) являє собою мінімальний роїу(А)-сигнал, тобто мінімальну послідовність, необхідну для ефективного поліаденілювання. В одному варіанті здійснення мінімальна роїу(А) являє собою синтетичну роїу(А), як, наприклад, описана в І емій еї аі, Сепе5 ЮОеу., 1989 ди, 3(7):1019-25 і Хіа єї аї, Маї Віоїеснпої. 2002 Осі; 20(10):1006-10. Електронна публікація 16 вересня 2002 року. В іншому варіанті здійснення роїу(А) одержують з роїу(А) гена бета-глобіну кроля. В одному варіанті здійснення роїуА діє у двох напрямках (Ап еї аї, 2006, РМАБ5, 103(49): 18662-18667. В одному варіанті здійснення роїу(А) одержують з ранньої сигнальної послідовності роїу А 5М40. Кожен з цих документів включений в даний документ за допомогою посилання.
Як описано в даному документі, в одному варіанті здійснення один енхансер, або один і той самий енхансер, може регулювати транскрипцію декількох гетерологічних генів у плазмідній конструкції. Різноманітні енхансери, придатні для застосування за даним винаходом, відомі з рівня техніки і включають, наприклад, ранній енхасер СММУ, енхансер Нохс8, пРЕ1 і пРЕ2.
Додаткові енхансери, підходящі з точки зору даного документа, описані в Апаеге55оп еї аї,
Маїшиге, 2014 Магси, 507(7493):455-61, включеній в даний документ за допомогою посилання. Ще інші енхансерні елементи можуть включати, наприклад, енхансер аполіпопротеїнів, енхансер з 60 даніо-реріо, енхансерний елемент СЕАР і специфічні для тканин енхансери, як, наприклад,
описані у М/О 2013/1555222, посттранскрипційний регуляторний елемент вірусу гепатиту бабака. Крім того або альтернативно, можуть бути вибрані інші, наприклад гібридний промотор на основі промотора цитомегаловірусу людини (НСМУ)-передраннього промотора (ІЕ)- промотора РОСК, або інші промотор-енхансерні елементи. Для посилення експресії іншими елементами можуть служити інтрони (як інтрон від Рготеда або химерний інтрон на основі інтрону глобіну курки-інтрону імуноглобуліну людини). Інші промотори й енхансери, підходящі з точки зору даного документа, можна знайти в базі даних промоторів/енхансерів ссавців за адресою пер://рготоїег.саБ.гіКеп.|р/.
Конструкції, описані в даному документі, можуть додатково містити інші контрольні або регуляторні для експресії послідовності такі як ті, що включають відповідні, наприклад, послідовності ініціації транскрипції, термінації, промоторні й енхансерні послідовності; сигнали ефективного процесингу РНК, такі як сигнали сплайсингу і поліаденілювання (роїуА); послідовності, які стабілізують цитоплазматичну мРНК; послідовності, які підвищують ефективність трансляції (тобто консенсусну послідовність Колак); послідовності, які підвищують стабільність білка; і, за необхідності, послідовності, які посилюють секрецію закодованого продукту. Промотор може бути вибраний з-поміж конститутивного промотора, специфічного для тканини промотора, специфічного для клітини промотора, промотора, який відповідає на фізіологічні стимули, або регульованого промотора |див., наприклад, УМО 2011/126868 і УМО 2013/049492).
Ці контрольні послідовності "функціонально зв'язані" з послідовностями генів конструкцій імуноглобулінів. В контексті даного документа термін "функціонально зв'язаний" відноситься як до контрольних для експресії послідовностей, розташованих суміжно з геном, який становить інтерес, так і контрольних для експресії послідовностей, які є трансдіючими або діють на відстані для контролю гена, який становить інтерес.
Приклади конститутивних промоторів, придатних для контролювання експресії доменів антитіл, включають без обмеження промотори р-актину курки (СВ) або бета-актину з інших видів, промотор цитомегаловірусу (СМУ) людини, ранній і пізній промотори вірусу мавп 40 (5М40), промотор Об, промотори металотіонеїну, промотор ЕРіс, промотор убіквітину, промотор гіпоксантин-фосфорибозилтрансферази (НРЕТ), промотор дигідрофолатредуктази
Зо (ОНЕВ) (бспапйтапи єї аїЇ., Рос. Май. Асад. З5сі БА 88:4626-4630 (1991), промотор аденозиндеамінази, промотор фосфогліцерокінази (РОК), промотор піруваткінази, промотор фосфогліцеромутази, промотор р-актину (Гаї еї аї., Ргос. Май. Асайд. 5сі. ОБА 86: 10006-10010 (1989), ОБВ, ОБС, довгих кінцевих повторів (І ТЕ) вірусу лейкозу Молоні та інших ретровірусів, промотор тимідинкінази вірусу простого герпесу та інші конститутивні промотори, відомі фахівцям у даній галузі. Приклади специфічних для тканини або клітини промоторів, придатних для застосування за даним винаходом, включають без обмеження промотори ендотеліну-! (ЕТ-
І) ї РІЇ, які є специфічними для ендотеліальних клітин, БГохУ1 (який цілеспрямовано діє на війчасті клітини).
Індуцибельні промотори, придатні для контролю експресії доменів антитіл, включають промотори, які відповідають на екзогенні засоби (наприклад, фармакологічні засоби) або фізіологічні стимули. Елементи відповіді включають без обмеження елемент відповіді на гіпоксію (НЕКЕ,), який зв'язує НІР-Іс і ВД, елемент відповіді на іони металів, такий як описаний Мауо еї а. (1982, Сеї! 29:99-108); Вііпеїег вї а!. (1982, Майшге 296:39-42) і Зеапе еї аї. (1985, Мої. Сеї.
Віо!. 5:1480-1489); або елемент відповіді на тепловий шок, такий як описаний Мопег еї аї. (в Неаї
ЗросК Везропзе, єд. Моне", І., СВС, Воса Райоп, Ріа., ррІб67-220, 1991)
В одному варіанті здійснення експресія відкритої рамки зчитування контролюється регульованим промотором, який забезпечує чіткий контроль транскрипції ОРЕ (гена), наприклад, фармакологічним засобом або транскрипційними факторами, які активуються фармакологічним засобом або, в альтернативних варіантах здійснення, фізіологічними стимулами. Приклади регульованих промоторів, які являють собою комплекси ліганд-залежний транскрипційний фактор, які можуть бути підходящими, включають без обмеження представників суперродини ядерних рецепторів, які активуються їхніми відповідними лігандами (наприклад, глюкокортикоїдом, естрогеном, прогестином, ретиноїдом, екдизоном і їх аналогами і міметиками) і гТТА, який активується тетрацикліном. Приклади таких систем включають без обмеження технологію для транскрипції АКСЕМТ"М (АКІАО РпНагтасецшійса!5, Кембридж,
Массачусетс). Приклади таких систем промоторів описані, наприклад, у УМО 2012/145572, включеному в даний документ за допомогою посилання.
Ще інші промотори можуть включати, наприклад, передранній енхансер/промотор цитомегаловірусу (СММ) людини, ранній енхансер/промотор 5М40, промотор поліомавірусу С, 60 промотори основного білка мієліну (МВР) або гліофібрилярного кислого білка (СЕАР),
пов'язаний з латентністю промотор (ГАР) вірусу простого герпесу (НБМ-1), промотор довгих кінцевих повторів (ТК) вірусу саркоми Рауса (К5М), промотор, специфічний для нейронів (МЗЕ), промотор фактору росту тромбоцитів (РОСЕ), ЯЗУМ, промотор меланінконцентруючого гормону (МСН), СВА, промотор гліофібрилярного кислого білка (СЕАР), промотор металопротеїну матриксу (МРР) і промотор бета-актину курки. Промотори можуть бути однаковими або різними для кожної касети експресії.
Для застосування при одержанні вірусного вектору на основі ААМ (наприклад, рекомбінантного (г) ААМ), касети експресії можуть міститися в будь-якому придатному векторі, наприклад, плазміді, яка доставляється в пакуючу клітину-хазяїн. Плазміди, підходящі в даному винаході, можуть бути сконструйовані таким чином, що вони є придатними для реплікації і запаковування в клітини прокаріот, клітини ссавців або обидва види. Придатні методики трансфекції і пакуючі клітини-хазяї є відомими та/або можуть бути легко розроблені фахівцем у даній галузі.
Способи створення і виділення ААМ, придатних для застосування як векторів, відомі з рівня техніки. В загальних рисах див., наприклад, Огіедег 5 Затиї5Кі, 2005, "Адепо-аззосіаївдй міги5 а5 а депе Шегару месіюг: Месіог демеІортепі, ргодисіюп апа сіїпіса! арріїсанйоп5, " Адм. Віоспет.
Епаіп/Віоїеснпої. 99: 119-145; Випіпа еї аї., 2008, "Несепі демеІортепів іп адепо-а5з5осіаїва мігиб месіог їесппоіоду, " у). Сепе Мей. 10:717-733; ії посилання, наведені нижче, кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Для запакування трансгена у віріони ІТЕ є єдиними компонентами ААМ, які потрібні в цис-положенні в тій самій конструкції, що і молекула нуклеїнової кислоти, яка містить касети експресії. Гени сар і гер можуть знаходитись у транс-положенні.
Як описано вище, термін "приблизно" у випадку використання для варіювання числового значення означає зміну на «10 95, якщо не вказано інше.
Як використовується по всьому даному описі і всій формулі винаходу терміни "включати" і "містити" та їх варіанти, в тому числі "включає", "який включає", "містить" і "який містить", серед інших варіантів, охоплюють інші компоненти, елементи, цілі числа, стадії тощо. Термін "складається з" або "який складається з" не враховує інші компоненти, елементи, цілі числа, стадії тощо.
Терміни "ідентичний" або відсоткова "ідентичність" в контексті двох або більше нуклеїнових кислот або поліпептидних послідовностей, стосуються двох або більше послідовностей або підпослідовностей, які є однаковими або мають певну відсоткову частку амінокислотних залишків або нуклеотидів, які є однаковими (тобто ідентичними на приблизно 70 95, ідентичними переважно на 75 У, 80 95, 85 95, 90 90, 91 Фо, 92 90, 93 9, 94 90, 95 90, 96 95, 97 95, 98 9, 99 90 або більше) щодо певної ділянки (наприклад, будь-якої однієї з модифікованих ОКЕ, представлених в даному документі, при порівнянні і вирівнюванні для максимальної відповідності у вікні порівняння або сконструйованої ділянки), як виміряно за допомогою алгоритмів для порівняння послідовностей ВІ А5Т або ВІ А5Т 2.0 з параметрами за промовчанням, описаними нижче, або за допомогою вирівнювання вручну і шляхом візуального огляду (див., наприклад, веб-сайт
МСВІ тощо). Як інший приклад, полінуклеотидні послідовності можна порівнювати за допомогою
Еавіа, програми в Со версії 6.1. Рахіа забезпечує вирівнювання і відсоткову ідентичність послідовностей ділянок найкращого перекривання між послідовностями запиту і пошуку.
Наприклад, відсоткова ідентичність послідовностей між послідовностями нуклеїнових кислот може бути визначена за допомогою Равіа з її параметрами за промовчанням (довжина сегмента б Її МОРАМ-фактор для матриці замін), представленої в СО версії 6.1, включеній в даний документ за допомогою посилання. Загалом ці програми використовують з налаштуваннями за промовчанням, проте за необхідності фахівець у даній галузі може змінювати ці налаштування.
Альтернативно, фахівець у даній галузі може використовувати інші алгоритм або комп'ютерну програму, які забезпечують щонайменше такий самий рівень ідентичності або вирівнювання, який забезпечують згадувані алгоритми і програми. Це визначення також відноситися до комплементарної послідовності для послідовності або може застосовуватися щодо неї.
Визначення також включає послідовності, які мають делеції та/або додавання, а також такі, які мають заміни. Як описано нижче, переважні алгоритми можуть враховувати гепи тощо.
Переважно, ідентичність має місце в межах ділянки довжиною щонайменше приблизно 25, 50, 75, 100, 150, 200 амінокислот або нуклеотидів і часто в межах ділянки довжиною 225, 250, 300, 350, 400, 450, 500 амінокислот або нуклеотидів або в межах повнорозмірних амінокислотних послідовностей або послідовностей нуклеїнових кислот.
Зазвичай при виконанні вирівнювання за амінокислотною послідовністю вирівнювання містить вставки і делеції, визначені по відношенню до еталонної послідовності ААМ, і нумерація 60 амінокислотних залишків базується на еталонній шкалі, передбаченій для вирівнювання. Проте,
будь-яка дана послідовність ААМ може мати менше амінокислотних залишків, ніж еталонна шкала. В даному винаході при обговоренні початкової послідовності термін "те ж саме положення" або "відповідне положення" відноситься до амінокислоти, розташованої за тим самим номером залишку в кожній з послідовностей, щодо еталонної шкали для вирівнюваних послідовностей. Проте, поза вирівнюванням кожен з білків може мати ці амінокислоти, розташовані під відмінними номерами. Вирівнювання виконують за допомогою будь-якої з різноманітних програм для множинного вирівнювання послідовностей у відкритому доступі або комерційно доступних. Програми для вирівнювання послідовностей доступні для амінокислотних послідовностей, наприклад, програми "Сіиеїа!І Х", "МАР", "РІМА", "МА", "ВГОСКМАКЕР", "МЕМЕ" ії "Маїсп-Вох". Загалом будь-яку з цих програм використовують з налаштуваннями за промовчанням, проте за необхідності фахівець у даній галузі може змінювати ці налаштування. Альтернативно, фахівець у даній галузі може використовувати інші алгоритм або комп'ютерну програму, які забезпечують щонайменше такий самий рівень ідентичності або вирівнювання, який забезпечують згадувані алгоритми і програми. Див., наприклад, У. О. Тпотзоп еї аї, Мисі. Асій5. Ке5., "А сотргепепзіме сотрагізоп ої тийіріе взедшиепсе аіїдптепів", 27(13):2682-2690 (1999).
В одному варіанті здійснення описані в даному документі касети експресії вбудовані в генетичний елемент (наприклад, човникову плазміду), який переносить послідовності конструкцій імуноглобулінів, які в них містяться, в пакуючу клітину-хазяїна для продукування вірусного вектора. В одному варіанті здійснення вибраний генетичний елемент може бути доставлений в пакуючу ААМ клітину за допомогою будь-якого придатного способу, в тому числі трансфекції, електропорації, ліпосомної доставки, методик злиття мембран, високошвидкісних частинок, вкритих ДНК, вірусної інфекції і злиття протопластів. Можна також одержувати пакуючі
ААМ стабільні клітини. Альтернативно, касети експресії можна застосовувати для створення вірусного вектора, відмінного від ААМ, або для одержання сумішей антитіл іп міго. Способи, які застосовують для одержання таких конструкцій відомі фахівцям в галузі маніпуляції з нуклеїновими кислотами і включають генну інженерію, рекомбінантну інженерію і методики синтезу. Див., наприклад, Моїесціаг Сіопіпд: А І арогаїгу Мапиаї, єа. Стеєп апа батрбгоок, Соїа
Зрігіпу Натбог Ргезв, Соїа ріпа Нагрог, ММ (2012).
Зо Вектори на основі ААМ
Рекомбінантний вектор на основі ААМ (вірусних частинок ААМ) може містити запаковану в капсид ААМ молекулу нуклеїнової кислоти, яка містить 5-ІТА ААУ, касети експресії, описані в даному документі, і 3'-ІТК ААМ. Як описано в даному документі, касета експресії може містити регуляторні елементи для відкритої рамки зчитування(відкритих рамок зчитування) в кожній касеті експресії і молекула нуклеїнової кислоти може необов'язково містити додаткові регуляторні елементи.
Вектор на основі ААМ може містити повнорозмірний 5'-інвертований кінцевий повтор (ІТК)
ААМ і повнорозмірний 3-ІТК. Був описаний вкорочений варіант 5-ІТК, названий АІТЕ, в якому видалені Ю-послідовність і сайт кінцевого дозволу (їг5). Скорочення "50" означає самокомплементарний. "Самокомплементарний ААУ" відноситься до конструкції, в якій кодуюча ділянка, яка міститься в послідовності нуклеїнової кислоти рекомбінантного ААМ, була сконструйована для утворення внутрішньомолекулярної двониткової ДНК-матриці. Після інфікування замість того, щоб чекати поки відбудеться опосередкований клітиною синтез другої нитки, дві комплементарні половини 5сСААМ зв'яжуться з утворенням одиниці однієї двониткової
ДНК (а50МА), готової для безпосередньої реплікації і транскрипції. Див., наприклад, Ю М
МсесСапу еї аї, "Зей-сотрієтепіагу гесотбріпапі адепо-аз5зосіаїєд міпив (зсААМ) месіогв рготоїє енісієпі апзаисіюп іпаерепаепіу ої ОМА 5зупіпезів", Сепе ТПаегару, (Айдиві 2001), Мої 8, Митбе"г 16, Раде5 1248-1254. Самокомплементарні ААМ описані, наприклад, в патентах США МоМо 6596535; 7125717 і 7456683, кожен з яких включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Коли потрібно одержати псевдотипований ААМ, ІТК вибирають із джерела, відмінного від джерела капсиду ААМ. Наприклад, ІТК ААМ2 можуть бути вибрані для застосування з капсидом
ААМ, який характеризується особливою ефективністю щодо вибраного клітинного рецептора, цільової тканини або вірусу-мішені. В одному варіанті здійснення послідовності ІТК з ААМ2, або їх скорочений варіант (ДІТК), застосовують для зручності і прискорення отримання дозволу регуляторного органу. Проте, можуть бути вибрані ІТК з інших джерел ААМ. Якщо джерелом
ЇТЕ є ААМ2, а капсид ААМ походить з джерела, яким є інший ААМ, одержаний вектор може бути названий псевдотипованим. Проте, можна використовувати інші джерела ІТК ААУ.
Був описаний ряд капсидів ААМ. Способи створення векторів на основі ААМ докладно бо описані в літературі і патентних документах, в тому числі, наприклад, у МО 2003/042397; УМО
2005/033321, УМО 2006/110689; 005 7588772 В2. Джерело капсидів ААМ може бути вибране з
ААМ, який цілеспрямовано діє на необхідну тканину. Наприклад, придатні ААМ можуть включати, наприклад, ААМУ (05 7906111; 005 2011-0236353-А1Ї, гпп10 (МО 2003/042397| та/або пПи37 |див., наприклад, 05 7906111; 05 2011-0236353-А1|. Проте, інші ААМ включають, наприклад, ААМІТ, ААМ2, ААМЗ3, ААМ4, ААМ5, ААМб, ААМ7, ААМ8, |патент США 7790449; патент
США 72821991 та інші. Проте, можуть бути вибрані інші джерела капсидів ААМ та інші вірусні елементи, як й інші конструкції імуноглобулінів та інші векторні елементи.
Представлений вірусний вектор на основі однониткового ААМ. Способи створення і виділення вірусних векторів на основі ААМ, придатних для доставки суб'єкту, відомі з рівня техніки. Див., наприклад, патент США 7790449; патент США 7282199; УМО 2003/042397; УМО 2005/033321, МО 2006/110689 їі 05 7588772 В21. Згідно з однією системою клітинна лінія- продуцент транзієнтно трансфікована конструкцією, яка кодує трансген, фланкований ТЕ, і конструкцією(конструкціями), яка(які) кодує(кодують) гер і сар. Згідно з другою системою пакуючу клітинну лінію, яка стабільно виробляє гер і сар, піддають транзієнтній трансфекції конструкцією, яка кодує трансген, фланкований ІТК. В кожній з цих систем віріони ААМ продукуються у відповідь на інфекцію хелперними аденовірусом або герпесвірусом, що потребує відділення гААМ від контамінуючого вірусу. Останнім часом були розроблені системи, які не потребують інфекції хелперним вірусом для відновлення ААМ - необхідні хелперні функціональні елементи (тобто ЕЇ1, Ега, МА і Е4 аденовірусу або Ш15, 018, 0152 ї 0129 герпесвірусу і полімераза герпесвірусу) також забезпечені системою, у транс-положенні. В цих новіших системах хелперні функціональні елементи можуть бути забезпечені шляхом транзієнтної трансфекції клітин конструкціями, які кодують необхідні хелперні функціональні елементи, або клітини можуть бути сконструйовані таким чином, що стабільно містять гени, що кодують хелперні функціональні елементи, експресія яких може контролюватися на транскрипційному або посттранскрипційному рівні. В ще іншій системі фланкований ІТК трансген і гени гер/сар вводять в клітини комах шляхом інфікування векторами на основі бакуловірусів. Для ознайомлення з цими системами продукування в загальних рисах див., наприклад, 2Ппапуд еї аї., 2009, "Адепомігиз-адепо-аззосіаїей мігпи5 Нурій ог Іагде-5саІє гесотбріпапі адепо-авзосіаїеай мігив ргодисійп, " Нитап Сепе Тнегару 20:922-929, зміст кожного з яких включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Способи одержання і застосування цих та інших систем продукування ААМ також описані в наступних патентах США, зміст яких включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі: 5139941; 5741683; 6057152; 6204059; 6268213; 6491907; 6660514; 6951753; 7094604; 7172893; 7201898; 7229823 і 7439065.
Шляхи застосування і схеми
ГААМ, переважно суспендований у фізіологічно сумісному носії, можна вводити пацієнту- людині або пацієнту-ссавцю, відмінному від людини. Придатні носії легко можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі з урахуванням показання, для якого призначений вірус-переносник.
Наприклад, один придатний носій включає сольовий розчин, який може бути складений з різними буферними розчинами (наприклад, забуферений фосфатом сольовий розчин). Інші ілюстративні носії включають стерильний сольовий розчин, лактозу, сахарозу, мальтозу і воду.
Вибір носія не є обмеженням даного винаходу. Необов'язково композиції за даним винаходом можуть містити, окрім гААМ і носія(носіїв), інші загальноприйняті фармацевтичні інгредієнти, такі як консерванти або хімічні стабілізатори.
Способи застосування цих ГААМ, наприклад, для пасивної імунізації описані, наприклад, у
МО 2012/145572. Інші способи доставки і шляхи застосування будуть очевидні для фахівця у даній галузі. Наприклад, схема, описана в даному документі, може передбачати окрім однієї або декількох комбінацій, описаних в даному документі, додатково комбінацію з одним або декількома з біологічного лікарського засобу, лікарського засобу на основі малих молекул, хіміотерапевтичного засобу, імуностимуляторів, опромінення, оперативного втручання тощо.
Біологічні лікарські засоби, описані в даному документі, на основі пептиду, поліпептиду, білка, ферменту, молекули нуклеїнової кислоти, вектора (в тому числі вірусних векторів) тощо.
При комбінованій терапії описану в даному документі конструкцію імуноглобуліну, яку доставляють за допомогою ААМ, вводять до, під час або після короткострокової терапії іншим засобом, а також передбачається будь-яка їх комбінація, тобто до і під час, до і після, під час і після або до, під час і після короткострокової терапії. Наприклад, ААМ можна вводити за 1-30 днів, переважно 3-20 днів, більш переважно 5-12 днів до короткострокової променевої терапії. В іншому варіанті здійснення даного винаходу хіміотерапію застосовують одночасно або, більш переважно, послідовно з опосередкованою ААМ терапією імуноглобуліном (антитілом). У ще 60 інших варіантах здійснення композиції за даним винаходом можна комбінувати з іншими біологічними препаратами, наприклад, лікарськими засобами на основі рекомбінантних моноклональних антитіл, кон'югатами антитіло-лікарський засіб тощо. Крім того, комбінації різних конструкцій імуноглобулінів, які доставляють за допомогою ААМ, як, наприклад, описаних вище, можна застосовувати для таких схем.
Можна застосовувати будь-який придатний спосіб або шлях для введення композиції, яка містить ААМ, що описані в даному документі, і необов'язково для спільного введення інших активних лікарських засобів або терапевтичних засобів у поєднанні з описаними в даному документі антитілами, які доставляють за допомогою ААМ. Шляхи введення включають, наприклад, системне, пероральне, внутрішньовенне, внутрішньочеревне, підшкірне або внутрішньом'язове введення.
Мішені для конструкцій імуноглобулінів, описаних в даному документі, можуть бути вибрані з ряду патогенів, включаючи, наприклад, збудники інфекції бактеріального, вірусного, грибкового і паразитичного походження. Придатні мішені можуть додатково включати антигени раку або антигени, пов'язані з раком, тощо. Ще інші мішені можуть включати аутоїмунний стан, такий як ревматоїдний артрит (КА) або розсіяний склероз (М5).
Приклади вірусних мішеней включають вірус грипу з родини Огіпотухомігидає, яка включає: вірус грипу А, вірус грипу В і вірус грипу С. Віруси типу А найбільші вірулентні для людини патогени. Серотипи вірусу грипу А, пов'язані з пандеміями, включають НІМІ, який викликав іспанський грип у 1918 році і свинячий грип у 2009 році; Н2М2, який викликав азіатський грип у 1957 році; НЗМ2, який викликав гонконгський грип у 1968 році; Н5МІ1, який викликав пташиниц грип у 2004 році; Н7М7; НІМ2; НОМ2; Н7М2; Н7М3З ії НТОМ7.
Були описані неспецифічні нейтралізуючі антитіла проти вірусу грипу А. В контексті даного документа вираз "неспецифічні нейтралізуючі антитіла" відноситься до нейтралізуючого антитіла, здатного нейтралізувати велику кількість штамів багатьох підтипів. Наприклад,
СІбв261 |ТНе Зстіррз Іпвзійше/ СтисеїЇ| було описано як моноклональне антитіло, яке зв'язується з широким спектром вірусів грипу, в тому числі "іспанського грипу" 1918 року (5С1918/НІ1) і вірусом класу Н5М1 пташиного грипу, який був перенесений від курок до людини у В'єтнамі в 2004 році (міе(04/Н5). СКб261 розпізнає висококонсервативну спіральну ділянку проксимального до мембрани "стовбура" гемаглютиніну,
Зо пер:/еп.міКіредіа.огалиіКкі/Нетаодадішіпіп (іпЯмепла)росновного білка поверхні вірусу грипу. Це антитіло описане у УМО 2010/130636, включеному в даний документ за допомогою посилання.
Інше нейтралізуюче антитіло, Е10 (ХОМА Це, було описано як таке, що придатне проти НІМІ і
НЬМІТ. |Биї єї аї, Маїшге Бігисіига! апа Моїесшіаг Віоіоду (5иї, єї аІ. 2009, 16(3):265-73)). Можуть бути вибрані інші антитіла проти вірусу грипу, наприклад, Рар28 і Рар49. Див., наприклад, МО 2010/140114 ії УМО 2009/115972, які включені за допомогою посилання. Можуть бути легко вибрані ще інші антитіла, як, наприклад, що описані у МО 2010/010466, публікації патенту США
О5Б/2011/076265 ії УМО 2008/156763.
Інші цільові патогенні віруси включають аренавіруси (в тому числі Хунін, Мачупо і Ласса), філовіруси (в тому числі Марбург та Ебола), хантавіруси, Рісогпамігідае (в тому числі риновіруси, еховірус), коронавіруси, параміксовірус, морбілівірус, респіраторно-синцитіальний вірус, тогавірус, вірус Коксакі, парвовірус В19, паравірус грипу, аденовіруси, реовіруси, вірус натуральної віспи (Магіоїа таїйог (чорна віспа)) і вірус вісповакцини (коров'яча віспа) родини поксвірусів і вірус вітряної віспи (псевдосказ).
Вірусні геморагічні лихоманки викликаються представниками родини аренавірусів (лихоманка Ласса) (родина яких також пов'язана з лімфоцитарним хоріоменінгітом (І СМ)), філовірусом (вірусом Ебола) і хантавірусом (Пуумала). Представники пікорнавірусів (підродина риновірусів) пов'язані із застудою у людей. Родина коронавірусів, яка включає ряд вірусів, які не вражають людину, такі як вірус інфекційного бронхіту (сільськогосподарські птахи), вірус трансмісивного гастроентериту свиней (свиня), гемаглютинуючий вірус енцефаломієліту свиней (свиня), вірус інфекційного перитоніту кішок (кішка), коронавірус, який викликає кишкові захворювання у кішок (кішка), коронавірус собак (собака). Респіраторні коронавіруси людини імовірно пов'язані із застудою, гепатитом, який не належить до типів А, В або С і тяжким гострим респіраторним синдромом (ЗАК5). Родина параміксовірусів включає вірус парагрипу 1 типу, вірус парагрипу З типу, бичачий вірус парагрипу З типу, представників роду рубулавирусів (вірус епідемічного паротиту), вірус парагрипу 2 типу, вірус парагрипу 4 типу, вірус хвороби Ньюкасла (кури), вірус чуми великої рогатої худоби, морбілівіруси, які включають вірус кору і вірус чуми собак, і пневмовіруси, які включають респіраторно-синцитіальний вірус (К5М). Родина парвовірусів включає парвовірус кішок (ентерит кішок), вірус панлейкопенії кішок, парвовірус собак і парвовірус свиней. Родина аденовірусів включає віруси (ЕХ, АБ7, АКО, О.В.), які бо викликають респіраторні захворювання.
Також для застосування за даним винаходом може бути вибрана конструкція нейтралізуючих антитіл проти патогену бактеріального походження. В одному варіанті здійснення конструкція нейтралізуючого антитіла спрямована проти бактерії як такої. В іншому варіанті здійснення конструкція нейтралізуючого антитіла спрямована проти токсину, який продукують бактерії. Приклади бактеріальних патогенів, які передаються повітряно-крапельним шляхом, включають, наприклад, Меїіззепа тепіпойідіє (менінгіт), КіІерзіейа рпештопіа (пневмонія), Рзендотопа5 аегидіпоза (пневмонія), Рзейдотопах рзеийдотаїйеї (пневмонія),
Рзейдотопа5 таїйеї (пневмонія), представників роду Ацинетобактер (пневмонія), Могахеїа сагагтнваїййв, Могахеїїа Іасипайа, АїІсаїдепе5, представників роду Кардіобактерії, Наеторпіїи5 іпнепгає (грип), Наеторпйи5 рагаіпПчепає, ВогаєїейнНа репизв5і5 (коклюш), ЕгапсізеїІа «шіагепвів (пневмонія/лихоманка), І едіопейа рпештопіа (легіонельоз), Спіатуадіа р5ЩШасі (пневмонія),
СпІатудіа рпештопіае (пневмонія), Мусобрасіегішт иБрегсціобіз (туберкульоз (ТВ)),
Мусобасієгішт Капвзавії (ТВ), Мусобасіегішт амішт (пневмонія), Мосагаїйа азіегоїде5 (пневмонія),
Васійи5 апійгасіє (сибірка), Зіарпуюсосси5 айгеи5 (пневмонія), бігеріососси5 руодепе5 (скарлатина), 5ігеріососсиз рпештопіає (пневмонія), Согуперасієгіа аірншегіа (дифтерія),
Мусоріазта рпештопіає (пневмонія).
Збудником сибірки є токсин, який продукує Вабсіййи5 апійгасіє. Описані нейтралізуючі антитіла проти захисного антигена (РА), одного з трьох пептидів, які формують токсоїд. Інші два поліпептиди включають летальний фактор (І) і фактор, що викликає набряк (ЕБ).
Нейтралізуючі антитіла до РА описані як ефективні при пасивній імунізації проти сибірки. Див., наприклад, патент США Мо 7442373; К. Замжада-Нігаї єї аї, У Іттипе Вазєй Тег Массіпе5. 2004; 2: 5. (В режимі реального часу, 12 травня 2004 року). Ще інші нейтралізуючі антитіла до токсинів сибірки були описані та/або можуть бути створені. Аналогічно, нейтралізуючі антитіла до інших бактерій та/або бактеріальних токсинів можна застосовувати для створення конструкції проти патогену, яку доставляють за допомогою ААУ, що описана в даному документі.
Інші інфекційні захворювання можуть бути викликані грибками, які передаються повітряно- крапельним шляхом, включаючи, наприклад, види Азрегуйи5, Абрзідіа согутбіїтега, Нпіхрив віоіопітег, Мисог ріштреацйе, Стуріососси5 пеоїоптап5, Нівіоріазт сарзціашт, Віазіотусев5 депгтаййідіє, Соссідіоїдеб5 іттйі5, видами Репісіййшт, Місгороїузрога їаепі, Тпеппоасііпотусе5 мучціІдагі5, АКегпагіа акегпайе, видами Сіадозрогішт, НеїІтіпі(поз5рогіит і видами 5гаспуроїгув.
Крім того, пасивну імунізацію можна застосовувати для попередження грибкових інфекцій (наприклад, епідермофітії стопи), дерматофітії або зараження вірусами, бактеріями, паразитами, грибками та іншими патогенами, які можуть передаватися при безпосередньому контакті. Крім того, ряду станів, які вражають домашніх улюбленців, велику рогату худобу та інших сільськогосподарських тварин та інших тварин. Наприклад, у собак інфікування верхніх дихальних шляхів синоназальним аспергільозом собак викликає серйозне захворювання. У кішок захворювання верхніх дихальних шляхів або комплекс респіраторних захворювань кішок, який виникає в носі, за відсутності лікування призводять до ускладнень і смерті. Велика рогата худоба схильна до інфікування бичачим інфекційним ринотрахеїтом (який зазвичай називають
ІВК або "червоний ніс"), який являє собою гостре контагіозне вірусне захворювання великої рогатої худоби. Крім того, велика рогата худоба схильна до інфікування бичачим респіраторно- синцитіальним вірусом (ВК5М), який викликає респіраторне захворювання від помірного до тяжкого ступеню і може ослабити стійкість до інших захворювань. Ще інші патогени і захворювання будуть очевидні для фахівця у даній галузі. Див., наприклад, 5 5811524, в якому описується створення нейтралізуючих антитіл до респіраторно-синцитіального вірусу (К5БМ).
Методики, описані в даному документі, застосовні до інших патогенів. Таке антитіло можна застосовувати інтактним, або його послідовності (каркас) модифікують з одержанням штучної або рекомбінантної конструкції нейтралізуючого антитіла. Такі способи були описані (див., наприклад, УМО 2010/13036; УМО 2009/1115972; УМО 2010/1401141.
Протипухлинні імуноглобуліни, які описано в даному документі, можуть бути спрямовані на рецептор епідермального фактора росту людини (НЕК), такий як НЕК2. Наприклад, трастузумаб являє собою рекомбінантний Ідс1/каппа, гуманізоване моноклональне антитіло, яке у клітинному аналізі вибірково зв'язується з високою афінністю (Ка-5 нМ) з позаклітинним доменом білка-рецептора епідермального фактора росту людини. Комерційно доступний продукт одержують у культурі клітин сно. Див., наприклад, пЕрулмлмим агодбрапк.са/лдгидбі/0800072. Амінокислотні послідовності легких ланцюгів 1 і 2 ік важких ланцюгів 1 і 2 трастузумабу, а також послідовності, одержані при дослідженні структури трастузумабу за допомогою рентгенографії, представлені в цій базі даних під номером доступу 0во0072, при цьому послідовності включені в даний документ за допомогою посилання. Див., 60 також 212-РЕ-ТОМО-трастузумаб |Агема Мед, Бетесда, Меріленді. Інше антитіло, яке становить інтерес, включає, наприклад, пертузумаб, рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, спрямоване на позаклітинний домен димеризації (субдомен Ії) білка-рецептора 2 епідермального фактора росту людини (НЕКЗ2). Він складається з двох важких ланцюгів і двох легких ланцюгів з 448 і 214 залишків відповідно. Схвалено ЕРА 8 червня 2012 року.
Амінокислотні послідовності його важкого ланцюга і легкого ланцюга представлені, наприклад, в базі даних за адресою улим.агидрапк.са/дгид5/2806366 (синоніми включають 2С4, МОАВ 2С4, моноклональне антитіло 2С4 і гпимМАБ-2С4) під номером доступу 0806366. Окрім НЕК2 можуть бути вибрані інші НЕК-мішені.
Наприклад, ММ-121/5АК256212 являє собою повне моноклональне антитіло людини, спрямоване на рецептор НЕКЗ |Ме!їтітаск'5 Меїмогк ВіоІоду), і яке, як повідомлялось, підходить для лікування недрібноклітинного раку легенів (МЗС С), раку молочної залози і раку яєчників.
ЗАМК256212 являє собою експериментальне повне моноклональне антитіло людини, спрямоване на рецептор НЕКЗ (ЕгрВ3З) ІЗапоїї ОпсоїІоду|. Інше антитіло до Нег3з/»ЕСЕК являє собою КО7597 |Сепепіесп|, описане як підходяще при формах раку голови і шиї. Також можна застосовувати інше антитіло, маргетуксимаб (або МОАНЗ22), Ес-оптимізоване моноклональне антитіло (тАбБ) нового покоління, спрямоване на НЕК |Масгосепісзві|.
Альтернативно, мішенями можуть бути інші поверхневі маркери епітеліальних клітин людини та/або інші рецептори або антигени пухлин. Приклади інших маркерів-мішеней клітинної поверхні включають, наприклад, 514, СА-125, СЕА (наприклад, які є мішенями лабетузумабу), сОо3, с019, 2020 (наприклад, які є мішенями ритуксимабу), СО22 (наприклад, мішень епратузумабу або велтузумабу), СО30, СО33, 26040, 2044, СО51 (також інтегрин суВз), СО133 (наприклад, клітин гліобластоми), СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб, що застосовується для лікування, наприклад, нейробластоми)), рецептор 2 хемокінів (мотив С-Х-С) (СХОВ2) (експресований у різних ділянках мозку; наприклад, антитіло до СХСК2 (позаклітинного) Мо АСВ-012 (АІотепе І арз)); ЕРСАМ, білок активації фібробластів (ГАР) |див., наприклад, УМО 2012020006 А2, форми раку головного мозку), рецептор фолієвої кислоти альфа (наприклад, епендимоми мозку у дітей, форми раку голови і шиї), рецептор 1 фактора росту фібробластів (ЕСЕКТ) (див., еї аі, УМО2012125124А1 щодо розгляду лікування форм раку антитілами до
ЕСЕКІ), ЕОЕКІ2 (див., наприклад, антитіла, описані у УМО2013076186А і УУМО2011143318А2),
ЕСЕКЗ (див., наприклад, антитіла, описані в О58187601 і М/О2010111367А1), ЕОЕКА (див., наприклад, антитіла до ЕСЕК4, описані у УМО2012138975А1), фактор росту гепатоцитів (НОБЕ) (див., наприклад, антитіла, описані у УМО2010119991А3), інтегрин а5В:і, рецептор ІСЕ-1, гангліозид 502 (див., наприклад, антитіла, описані у УМО2011160119А2), гангліозид 03, трансмембранний глікопротетїн ММВ (СРММВ) (пов'язаний, серед іншого, з гліомами, і який являє собою мішень антитіла глембатумумабу (СКО11), муцин, МОС1, фосфатидилсерин (наприклад, мішень бавітуксимабу, Регедгіпе РІаптасеціїсаі!5, Іпс|, клітини карциноми передміхурової залози, РО-І1 (наприклад, ніволпумаб (ВМ5-936558, МОХ-1106, ОМО-4538), повний 9054 людини (наприклад, метастатична меланома|, рецептор фактора росту тромбоцитів, альфа (РОСЕРК а) або СО140, асоційований з пухлиною глікопротеїн 72 (ТАС-72), тенасцин С, рецептор фактора некрозу пухлини (ТМЕ) (ТКАЇІС-К2), фактор росту ендотелію судин (МЕСРЕ)-А (наприклад, мішень бевацизумабу) і МЕСЕК2 (наприклад, мішень рамуцирумабу).
Інші антитіла і їхні мішені включають, наприклад, АРМЗО1 (пи14.19-І/2), моноклональне антитіло (злоякісна меланома і нейробластома у дітей, Ареїгоп Віоідіс5, Відень, Австрія|. Також див., наприклад, моноклональне антитіло, 8НО, яке було описано як підходяще для лікування солідних пухлин, в тому числі метастатичного раку головного мозку. Моноклональне антитіло 8НеО являє собою Ідс1-антитіло миші зі специфічністю до антигену В7НЗ (пйей Тпегарешісе
Согрогаїйоп|. Це антитіло миші може бути гуманізоване. Ще інші конструкції імуноглобулінів, спрямовані на антиген В7-НЗ та/або В7-Н4, можуть бути застосовані за даним винаходом. Інше антитіло являє собою 558 (до 502, нейробластома). Соїага"м ГРеггедгіпсе Рпаптасешііса!5 являє собою моноклональне антитіло, описане для лікування рецидивуючої гліобластоми. Інші антитіла можуть включати, наприклад, авастин, фіклатузумаб, теді-575 та оларатумаб. Для застосування за даним винаходом можуть бути вибрані ще інші конструкції імуноглобулінів або моноклональних антитіл. Див., наприклад, Медісіпе5 іп ОемеІортепі Віоіодісв5, 2013 ВРероп, рр. 1-87, публікація служби надання інформації та зі зв'язків із суспільством від РАИЕМА, (202) 835- 3460, яка включена в даний документ за допомогою посилання.
Наприклад, імуногени можуть бути вибрані з різноманітних родин вірусів. Прикладом родин вірусів, проти яких було б бажаним формування імунної відповіді, включають родину пікорнавірусів, яка включає рід риновірусів, які обумовлюють приблизно 50 95 випадків застуди; бо рід ентеровірусів, які включають поліовіруси, віруси Коксакі, еховіруси й ентеровіруси людини,
такі як вірус гепатиту А; і рід афтовірусів, які обумовлюють захворювання, пов'язані з ящуром, переважно у тварин, відмінних від людини. Серед вірусів родини пікорнавірусів цільові антигени включають МР1, МР2, МРЗ, МРА і МРО. Інша родина вірусів включає родину каліцивірусів, яка охоплює групу Норовірусів, які є важливими збудниками епідемічного гастроентериту. Ще інша родина вірусів, бажана для застосування як цільових антигенів для стимулювання імунних відповідей у людей і тварин, відмінних від людини, являє собою родину тогавірусів, яка включає рід альфавірусів, який включає вірус Синдбіс, вірус лихоманки Росс-рівер і віруси венесуельського, східного і західного енцефаліту коней і рубівіруси, в тому числі вірус краснухи.
Родина Ріамімігідає включає віруси лихоманки Денге, жовтої лихоманки, японського енцефаліту, американського енцефаліту і кліщового енцефаліту. Інші цільові антигени можуть бути одержані з вірусу гепатиту С або родини коронавірусів, яка включає ряд вірусів, які не вражають людину, такі як вірус інфекційного бронхіту (сільськогосподарські птахи), вірус трансмісивного гастроентериту свиней (свиня), гемаглютинуючий вірус енцефаломієліту свиней (свиня), вірус інфекційного перитоніту кішок (кішка), коронавірус, який викликає кишкові захворювання у кішок (кішка), коронавірус собак (собака), і респіраторних коронавірусів людини, які викликають застуду та/або - гепатит, який не належить до типів А, В або С. Серед вірусів родини коронавірусів цільові антигени включають Еї (також названий М або матричний білок), Е2 (також названий 5 або білок 5ріке), глікопротеїн ЕЗ (також названий НЕ або гемаглютинін- естераза) (присутній не у всіх коронавірусів) або М (нуклеокапсид). Ще інші антигени можуть бути мішенями серед родини рабдовірусів, яка включає рід везикуловірусів (наприклад, вірус везикулярного стоматиту) і рід лісавірусів (наприклад, вірус сказу).
Серед вірусів родини рабдовірусів, придатні антигени можуть бути одержані з білка б або білка М. Родина Рііомігідає, яка включає віруси геморагічної лихоманки, такі як вірус Марбург та
Ебола, можуть бути придатними джерелами антигенів. Родина параміксовірусів включає вірус парагрипу 1 типу, вірус парагрипу З типу, бичачий вірус парагрипу З типу, представників роду рубулавірусів (вірус епідемічного паротиту), вірус парагрипу 2 типу, вірус парагрипу 4 типу, вірус хвороби Ньюкасла (кури), вірус чуми великої рогатої худоби, морбілівіруси, які включають вірус кору і вірус чуми собак, і пневмовіруси, які включають респіраторно-синцитіальний вірус. Вірус грипу належить до родини ортоміксовірусів і являє собою придатне джерело антигену
Зо (наприклад, білок НА, білок МІ). Родина буньявірусів включає рід буньявирусів (вірус каліфорнійського енцефаліту, вірус Ла Кросс), флебовірусів (вірус лихоманки Ріфт-Валлі), хантавірусів (вірус Пуумала являє собою вірус геморагічної лихоманки), наїровіруси (вірус хвороби найробіанських овець) і ряд невизначених буньявірусів. Родина аренавірусів є джерелом антигенів проти вірусу ЇСМ і лихоманки Ласса. Родина реовірусів включає рід реовірусів, ротавірусів (які викликають гострий гастроентерит у дітей), орбівірусів і культивірусів (колорадська кліщова лихоманка, Лебомбо (у людей), цереброз коней, африканська катаральна лихоманка).
Родина ретровірусів включає під-родину Опсомігіпає, яка охоплює такі захворювання людини і ветеринарні захворювання, як вірусний лейкоз кішок, НТІМІ і НТІМІЇ, І епіїмігіпае (яка включає вірус імунодефіциту людини (НІМ), вірус імунодефіциту мавп (51ІМ), вірус імунодефіциту кішок (ГРІМ), вірус інфекційної анемії коней і 5ритамігіпає). Серед лентивірусів була описана велика кількість придатних антигенів, і вони можуть бути легко вибрані як мішені. Приклади придатних антигенів НІМ і 5БІМ включають без обмеження білки дад, рої, мії, Мрх, МРЕ, Епм, тТаї,
Меї і Кему, а також різноманітні їхні фрагменти. Наприклад, придатні фрагменти білка Епм можуть включати будь-яку з його субодиниць, таких як др120, др160, др41 або їхні менші фрагменти, наприклад, довжиною щонайменше приблизно 8 амінокислот. Аналогічно, можуть бути вибрані фрагменти білка їаї. |Див. патент США 5891994 і патент США 6193981. Див., також, білки НІМ і 5ІМ, описані в О.Н. Вагоиснп еї аї, У. Міго!., 75(5):2462-2467 (Магсп 2001) і К.К.
Атага, єї аї, Зсієпсе, 292:69-74 (6 АргіїЇ 2001). В іншому прикладі імуногенні білки або пептиди
НІМ та/"або 5ІМ можна застосовувати для одержання білків злиття або інших імуногенних молекул. Див., наприклад, білки злиття НІМ-1 Таї та/або Меї і схеми імунізації, описані у МО 01/54719, опублікованому 2 серпня 2001 року, і УМО 99/16884, опублікованому 8 квітня 1999 року. Даний винахід не обмежується імуногенними білками або пептидами НІМ та/або 5ІМ, описаними в даному документі. Крім того, різноманітні модифікації щодо цих білків були описані, або вони легко можуть бути виконані фахівцем у даній галузі. Див., наприклад, модифікований білок дад, описаний в патенті США 5972596.
Родина паповавірусів включає підродину поліомавірусів (віруси ВКИО ї УС) ї під-родину папіломавірусів (пов'язаних з формами раку або злоякісним переродженням папіломи). Родина аденовірусів включає віруси (ЕХ, АОБ7, АКО, О.В.), які викликають респіраторні захворювання бо та/лабо ентерит. Родина парвовірусів включає парвовірус кішок (ентерит кішок), вірус панлейкопенії кішок, парвовірус собак і парвовірус свиней. Родина герпесвірусів включає під-родину АїЇрпапегрезміїіпає, яка охоплює роди симплекс-вірусів (ННМІ, /НБЗМІЇ), варицеловірусів (псевдосказ, вітряна віспа), і підродину Веїапегрезмігіпає, яка включає рід цитомегаловірусів (НСМУ, муромегаловірус), і під-родину зсаттапегрезмігіпає, яка включає рід лімфокриптовірусів, ЕВМ (лімфома Беркіта), вірус інфекційного ринотрахеїту, вірус хвороби
Марека і радиновіруси. Родина поксвірусів включає під-родину Спогаорохмігіпає, яка охоплює рід ортопоксвірусів (вірус натуральної віспи (чорна віспа) і вірус вісповакцини (коров'яча віспа)), парапоксвірусів, авіпоксвірусів, каприпоксвірусів, лепорипоксвірусів, суїпоксвірусів, і підродину
Епіоторохмігіпаеєе. Родина гепаднавірусів включає вірус гепатиту В. Один некласифікований вірус, який може бути придатним джерелом антигенів, являє собою вірус гепатиту дельта. Ще інші вірусні джерела можуть включати вірус інфекційного бурситу птахів і вірус репродуктивно- респіраторного синдрому свиней. Родина альфавірусів включає вірус артериїту коней і ряд вірусів енцефаліту.
Інші патогенні мішені для антитіл можуть включати, наприклад, бактерії, грибки, паразитичні мікроорганізми або багатоклітинні паразити, які інфікують людину або хребетних тварин, відмінних від людини, або можуть походити з ракової або пухлинної клітини. Приклади бактеріальних патогенів включають патогенні грам-позитивні коки, які включають пневмококи; стафілококи і стрептококи. Патогенні грам-негативні коки включають менінгокок, гонокок.
Патогенні кишкові грам-негативні паличкоподібні бактерії включають Епіегобасіегіасеаеє;
Рзейдотопах, аценатобактерії й ЕїКкепеїЇа; бактерії що викликають меліоїдоз; ЗаїІтопеїа;
ЗпідеМПа; Наєторнпніїшв; МогахеїІа; Н. дистеуї (яка викликає м'який шанкер); ВгисеїЇа; ЕгапізеПа
Ішагепвіз (яка викликає туляремію); Уегвіпіа (РазієшцгеїІа); зігеріобрасійи5 топіїйогтів і ЗрігШит; грам-позитивні паличкоподібні бактерії включають |і іб5іега топосуїодепе5; Егузіреоїйгіх пПивіораїніає; Согуперасієтішт аїрніНегіа (дифтерія); бактерію, яка викликає холеру; В. апінгасів (сибірка); бактерії, які викликають донованоз (пахова гранульома); і бактерії, які викликають бартонельоз. Захворювання, які викликаються патогенними анаеробними бактеріями, включають правець; ботулізм; інші захворювання, що викликаються клостридіями; туберкульоз; лепру та інші захворювання, що викликаються мікобактеріями. Захворювання, викликані патогенними спірохетами, включають сифіліс; трепонематози: фрамбезію, пінту та ендемічний
Зо сифіліс; і лептоспіроз. Інші інфекції, викликані бактеріями більш високого ступеню патогенності і патогенними грибками включають актиномікоз; нокардіоз; криптококоз, бластомікоз, гістоплазмоз і кокцидіоїдомікоз; кандидоз, аспергільоз і мукоромікоз; споротрихоз; паракокцидіомікоз, алешеріоз, торулопсоз, міцетому, і хромомікоз, і дерматофітоз. Інфекції, викликані рикетсіями, включають висипний тиф, плямисту лихоманку Скелястих Гір, Ку-гарячку і везикульозний рикетсіоз. Приклади інфекцій, викликаних мікоплазмою і хламідіями включають: інфекції, викликані Мусоріазта рпештопіає; венеричну лімфогранульому; орнітоз і перинатальні інфекції, викликані хламідіями. Патогенні еукаріоти охоплюють патогенних найпростіших і гельмінтів, і викликані ними інфекції включають: амьобіаз; малярію; лейшманіоз; трипанозомо3з; токсоплазмоз; інфекції, викликані Рпештосувіїв сагіпії; Тіснапе; Тохоріазта допаїї; бабезіоз; лямбліоз; трихінельоз; філяріоз; шистосомоз; інфекції, викликані нематодами; трематодами або сисунами і цестодами (стрічковими черв'яками).
Багато з цих організмів та/або продукованих ними токсинів, були ідентифіковані центрами з контролю захворювань (СОС), Міністерство охорони здоров'я і соціального забезпечення,
СШАЇ, як агенти, перспективні для застосуванні для біологічних атак. Наприклад, деякі з цих біологічних агентів включають Васіи5 апійгасіє (сибірка), Сіовігідішт Боїшііпит і його токсин (ботулізм), Мегвіпіа ревії5 (чума), Магіоїа таїйог (чорна віспа), Егапсізеїа шіагепві5 (туляремія) і віруси, які викликають геморагічні лихоманки (філовіруси Інаприклад, Ебола, Марбург| і аренавіруси (наприклад, Ласса, Мачупої), кожен з яких на даний момент класифікують як агенти категорії А; СохіеНа Бигпейі (Ку-гарячка); види ВгисеїПа (бруцельоз), ВигКкпоїЇдегіа таїйеї (сап),
ВигкПпоЇдегіа рзешйдотаїеєї (меліоїдоз), Кісіпи5 сопитипіз і її токсин (рициновий токсин),
Сіозігідіит регітіпдепе і її токсин (епсилон токсин), види іарпуососсив і їхні токсини (ентеротоксин В), Спіатуайа рзіцасі (орнітоз), агенти, які пов'язані із зневодненням (наприклад,
Мірто споїіегає, Стуріозрогідішт рагуит), висипний тиф (Кіспейсіа ромжма?екії) і вірусний енцефаліт (альфавіруси, наприклад, венесуельського енцефаліту коней; східного енцефаліту коней; західного енцефаліту коней); кожен з яких на даний момент класифікують як агенти категорії В; і вірус Ніпа і хантавіруси, котрі на даний момент класифіковані як агенти категорії С.
Крім того, інші організми, класифіковані таким чином або класифіковані іншим чином, можуть бути ідентифіковані та/або застосовані для таких цілей у майбутньому. Буде легко зрозуміти, що вірусні вектори та інші конструкції, описані в даному документі, підходять для націлювання бо на антигени з цих організмів, вірусів, їхніх токсинів або інших продуктів обміну, які будуть попереджувати та/або лікувати інфекцію або інші побічні реакції, пов'язані з цими біологічними агентами.
Наступні приклади є лише ілюстративними і не обмежують даний винахід, описаний в даному документі.
Приклад 1: Створення векторів, які містять касети спільної експресії повнорозмірних антитіл
Серію цис-плазмід одержували для застосування при створенні вірусної частинки ААМ, яка містить молекулу нуклеїнової кислоти для доставки у цільову клітину-хазяїна. Молекули нуклеїнової кислоти містять 5'- і 3-ЇТК послідовності ААМ2 на кожному кінці, спільний енхансер
СМУМ, фланкований двома касетами експресії у протилежних напрямках, де перша касета експресії знаходиться під контролем першого мінімального промотора СМУ, а друга касета експресії знаходиться під контролем другого мінімального промотора СМУ. Всі послідовності, розташовані між ІТК ААМ2, були синтезовані де помо комерційним постачальником (СепеАГгі).
Всі кодуючі послідовності для варіабельних доменів імуноглобуліну були фланковані унікальними сайтами розпізнавання рестрикційними ферментами для забезпечення можливості зручного переміщення бажаних варіабельних доменів. Для створення конструкцій з гетерологічною послідовністю легкого ланцюга (Каї), кодуючу послідовність, яка кодує легкий ланцюг антитіла зародкової лінії (ЗКМ4-1701), синтезували де помо і застосовували для заміни послідовності варіабельного домену легкого ланцюга РІб.
Ілюстративний човниковий вектор для спільної експресії антитіл показаний на фіг. 2.
Човниковий вектор містить ліворуч від енхансера першу касету експресії, яка містить, справа наліво, мінімальний промотор СМУ, гетерологічну лідерну послідовність 1/2, з'єднану з варіабельним доменом важкого ланцюга (МН) антитіла до Т5ОС101 (1Аб6), СН'-домен і СН'2-3 домен, який був оптимізований для експресії у людей, і синтетичну роїуА. Праворуч від енхансера розташовані мінімальний промотор СМУ, гетерологічна лідерна послідовність 112, варіабельний домен легкого ланцюга РІбК2 (антитіла до вірусу грипу) і константний домен легкого ланцюга, сайт розщеплення фурином, лінкер 2а з вірусу ящуру, лідерна послідовність 2, МН, СНІ, СН2-3 РІбм3 і коротка роїуА-послідовність тимідинкінази. Позначення. СН відносяться до відомого алотипу антитіла 51т!17,1.
ЗБО ІО МО: 1 передбачає послідовності константних ділянок РГІб. Амінокислотна послідовність амінокислотного легкого ланцюга РІбЄ представлена під 5ЕО ІЮО МО: 2.
Цис-плазміду з фіг. 2 застосовували у способі потрійної трансфекції, раніше описаної, наприклад, в заявці на видачу патенту США Мо 12/226558, для створення векторів ААМ8 і ААМ9У, які застосовували у подальших дослідженнях, описаних у даному документі. Одержана плазміда, ріМ509 АСЕ Ріб-1А6 МАВ р3160, складала 7722 п. о. в довжину, її послідовність представлена під 5ЕО ІЮ МО: 3, яка включена в даний документ за допомогою посилання разом із її ознаками. Також представлені кодовані послідовності для варіабельного домену легкого ланцюга (МІ) РІЄ І(ІЗЕО ІЮ МО:4), варіабельного домену важкого ланцюга РІб6 |(ЗЕО ІО МО: 51), СНІ (ЗЕО ІЮ МО: 6), СН2-3 |(ІБЕО ІЮ МО: 71.
Подібні цис-плазміди для спільної експресії антитіл створювали шляхом субклонування антитіла до вірусу сезонного грипу (СК8033), або антитіла до вірусу пандемічного грипу (СО5), або антитіла до М2е (ТСМ-032), замість варіабельного домену важкого ланцюга 1Аб на фіг. 2 із застосуванням попередньо розташованих унікальних сайтів рестрикції, що дозволяє легко переставляти варіабельні домени. В свою чергу, ці цис-плазміди застосовували для потрійної трансфекції (наприклад, яку здійснюють, як описано у заявці на видачу патенту США Мо 12/226588) для створення векторів ААМ8 і ААМО, які застосовують для подальших досліджень.
Послідовності для човникового вектора рМ510 АСЕ Ріб-СО5 МАВ представлені під ЗЕ ІЮ
МО:8; амінокислотна послідовність варіабельного домену легкого ланцюга представлена під
ЗБЕО ІО МО: 9, константного домену легкого ланцюга представлена під 5ЕО ІЮ МО: 10, варіабельного домену важкого ланцюга РІбЄ представлена під ЗЕО ІЮ МО: 11, СНІ представлена
БО під ЗЕО ІЮ МО:12, ї СН2-3 представлена під 5ЕО ІЮО МО: 13.
Послідовності для човникового вектора рМ514 АСЕ Ріб-СО5 МАВ представлені під ЗЕО 10
МО:19; амінокислотна послідовність константного домену легкого ланцюга представлена під
ЗЕО ІЮ МО: 20, варіабельного домену важкого ланцюга ГРІЄ представлена під ЗЕО ІЮО МО: 21,
СНІ представлена під ЗЕО ІЮО МО:22, і СН2-3 представлена під 5Е0О ІЮ МО: 23. Ці човникові вектори в свою чергу застосовували для створення векторів ААМ8 і ААМУ9, які застосовували для подальших досліджень.
Приклад 2: Визначення характеристик продуктів, експресованих з векторів ААМ8, які спільно експресують моноклональне антитіло (МАВ) Е16 І МАВ ІАб
Після трансфекції в клітини НЕК 293 проводили серію аналізів ЕГІЗА для визначення рівнів бо експресії й оцінки зв'язування МАВ РІб, спільно експресованого з МАВ ІАб з цис-плазміди,
створеної, як описано в прикладі 1. Пептид 505101 синтезували за допомогою хімічної речовини ї-Мос від Мітоїоре5. Всі антигени вірусу грипу закупали в комерційного постачальника, ІттипетТесппоіодіе5, Іпс. Білок А був придбаний у Зідта-Аїайгісй, і його застосовували для перевірки рівня експресії загального ЇД1 людини. Виявлення ІдДОС1 людини у супернатантах культури тканин визначали або за допомогою ЕГІ5А із специфічним антигеном або ЕГІ5ЗА з імобілізованим білюом А. Планшети для ЕГІ5А з високим ступенем зв'язування покривали 2 мкг/мл білків або пептидів НА, або 5 мкг/мл білка А, розведених в РВ5, та інкубували протягом ночі при 4 "С. Лунки промивали 5-8 разів і блокували 1 мМ ЕОТА, 5 95 термоіїінактивованим РВ5, 0,07 96 Тмжшееп 20 в РВ5 протягом однієї години за кімнатної температури. Супернатанти культури тканин додавали у планшети в різних розведеннях у двох повторностях та інкубували при 37 "С протягом однієї години. Планшети промивали, блокували і додавали антитіло кози до ЇдДо людини АйЙіпіриге5, кон'юговане з Віо-5Р, в розведенні 1:10000 (Часкбоп ІттипоНезеаїгсі І арогайогієв, Іпс., Вест Грув, Пенсільванія, США). Через одну годину планшети промивали і додавали кон'юговану зі стрептавідином пероксидазу хрону (НКР) в розведенні 1:30000. Через одну годину планшети промивали і додавали 3,3,5,5'- тетраметилбензидин (ТМВ). Реакцію зупиняли через 30 хвилин за кімнатної температури за допомогою 2 н. сірчаної кислоти і зчитували планшети при 450 нм за допомогою планшет- рідера нОомапі від ВіоТек (Утнуски, Вермонт, США).
Як і оочікувалось, не спостерігали зв'язування Біб з опептидом Т505101, НА (В/Маїаузіа/2506/2/004) або НА (лише ділянка, що являє собою "головку" білка, штаму вірусу грипу А/Вгізрапе/59/2007). Зв'язування БІб спостерігали для цього ж штаму вірусу грипу за наявності повнорозмірного НА, а також для штаму вірусу грипу з НА(атмМ)(А/Веї|іпа/01/2009,
НІТМІ)). Як і очікувалось, зв'язування РІб також спостерігали для білка А.
Згідно з опублікованими даними РІб, одержане згідно зі способами з рівня техніки, зв'язується з повнорозмірним НА і "стовбуром" НА, але не з ділянкою, що являє собою "головку", окремо. З цих даних видно, що спільно експресоване моноклональне антитіло РГІб зберігає свій характерний профіль зв'язування.
Приклад 3: Визначення характеристик продуктів, експресованих з векторів ААМ8, які спільно експресують моноклональне антитіло (МАВ) Е16 І МАВ СО5 до вірусу пандемічного грипу
Зо Можливість диференційного виявлення двох різних моноклональних антитіл оцінювали в аналізі захоплення. Моноклональні антитіла РІб і СО5, спільно експресовані з цис-плазміди, одержаної як описано у прикладі 1 і трансфікованої в клітини НЕК293, оцінювали щодо зв'язування. Очікувалось, що ГРІЄ буде зв'язуватися з повнорозмірним НА і "стовбуром" НА, але не з ділянкою, що являє собою "головку", окремо. З результатів дослідження щодо зв'язування, показаних на фіг. 3, видно, що спільно експресовані антитіла зберігають можливість свого характерного зв'язування. Більш конкретно, спостерігали зв'язування РІб з повнорозмірним НА і відмінною ознакою у вигляді "стовбура" НА, а також спостерігали зв'язування СО5 з НА і відмінною ознакою у вигляді "головки" НА окремо (не "стовбуром"). Аналізи ЕГІЗА проводили як описано у прикладі 2.
Приклад 4: Визначення характеристик продуктів, експресованих з векторів ААМ8, які спільно експресують моноклональне антитіло (МАВ) Е16 і друге повнорозмірне МАВ
Самців мишей КАС КО віком 6-8 тижнів (Те даскхоп І арогаїогу Ваг Нагрог, Мен, США) утримували в стерильних умовах в лабораторіях прикладних досліджень Пенсильванського університету. Всі процедури і протоколи щодо тварин схвалені Комітетом з утримання і використання лабораторних тварин. Мишей умертвляли шляхом асфіксії двоокисом вуглецю і підтверджували смерть шляхом цервікальної дислокації. Для введення вектора мишей анестезували сумішшю з 70 мг/кг ваги тіла кетаміну і 7 мг/кг ваги тіла ксилазину за допомогою внутрішньочеревної (ІР) ін'єкції. Вектори розводили в забуференому фосфатом сольовому розчині (РВ5) і виконували ІМ ін'єкції за допомогою шприца Гамільтона. Сироватку збирали щотижня шляхом забору зразків крові з ретроорбітального синуса.
Виявлення ІдДО1 людини у супернатантах культури тканин визначали за допомогою ЕГІЗА з імобілізованим білююом А. Планшети для ЕГІБА з високим ступенем зв'язування покривали 5 мкг/мл білка А, розведеного в РВ5, та інкубували протягом ночі при 4 "С. Лунки промивали 5-8 разів і блокували 1 мМ ЕОТА, 5 95 термоінактивованим РВ5, 0,07 95 Тм"ееп 20 в РВ5. Зразки мишачої сироватки інактивували нагріванням, і додавали у планшети в різних розведеннях у двох повторностях, та інкубували при 37 "С протягом однієї години. Планшети промивали, блокували і додавали антитіло кози до ІдС людини АйЙіпіриге5, кон'юговане з Віо-5Р, в розведенні 1:10000 (даскбхоп ІттипокКезеагсі І арогайогіев5, Іпс., Вест Грув, Пенсільванія, США).
Через одну годину планшети промивали та інкубували з кон'югованою зі стрептавідином бо пероксидазою хрону (НКР) в розведенні 1:30000. Через одну годину планшети промивали і додавали 3,35,5'і--етраметилбензидин (ТМВ). Реакцію зупиняли через 30 хвилин за кімнатної температури за допомогою 2 н. сірчаної кислоти і зчитували планшети при 450 нм за допомогою планшет-рідера нОцапі від ВіоТек (Уїнуски, Вермонт, США).
На фіг. 5 показані рівні загальної експресії відносно загального ЇД1 людини у мишей, яким вводили вектор на основі ААМ, що спільно експресує БГІб з антитілом ІАб. Мишам внутрішньом'язово ін'єктували в дозах 1 х 10"! геномних копій (С) або 1 х 1019 б. Рівні експресії оцінювали на 7, 15, 21, 28, 34, 42, 49 і 56 дні і вимірювали в концентрації мікрограми/мл. Спостерігали залежне від дози підвищення рівня експресії.
Приклад 5: Визначення характеристик продуктів, експресованих з векторів ААМ8, які спільну експресують моноклональне антитіло (МАВ) РіІб і три різні повнорозмірні моноклональні антитіла
В таблицях нижче показані рівні експресії у мишей, яким вводили вектор на основі ААМ, який спільно експресує РІб з повнорозмірним моноклональним антитіллом СК8033, СО5 або 1А6.
Нокаутним (КО) за КАС мишам внутрішньом'язово ін'єктували в дозах 1 х 10"! геномних копій (СС) або 1 х 1019 С, як описано в попередньому прикладі. Рівні експресії оцінювали щотижня на 7, 15, 21, 28, 34, 42 їі 49 дні і вимірювали в концентрації мікрограми/мл. Для еспресованих антитіл спостерігали залежне від дози підвищення рівня експресії. Імобілізований антиген, який застосовували для аналізу, являв собою білок А для ЕЇГІЗА, як описано у попередньому прикладі. ши ЯСЕН відхилення відхилення 7 Одень/// | (000 | 000 77777000 | 000 1 ладень/// | 18930 | 479 | 124 | 066 7 еенаенноно, Свююте | Судження | СЕнане. відхилення відхилення
Одень/// | 000 2 | 000 | 000 | 000 / день| 173 | 042 | 000 | Юрко
Досліджуваний . вк рення ПЕННЕ | снення ГЕНИ. відхилення відхилення 1 бдень/ 77777770 11111011 11111110 10 день 17777 270 | 075. | -::М0 Й | щЮДЮД6б6 1 ладень//// 1777777 5017777 |777171006 | юю 158 | 0055
Приклад 6: Противірусний ефект забезпечується повнорозмірними антитілами з двома типами специфічності, експресованими з одного вектора ААМОУ та/або ААМ8, введених внутрішньом'язово
А. ААМО9.ВІО.РІбЄ СКВ8ОЗЗтАБ і контрольне зараження вірусом грипу А
Мишам ВАГ В/с внутрішньом'язово ін'єктували з доставкою ААМУ.ВІО.РІЄ СКВОЗЗтАБ, який був доставлений внутрішньом'язово (ІМ) в дозі 1 х 1077 С. Через два тижні мишам проводили контрольне зараження шляхом інтраназального введення 51050 адаптованого для мишей РК8 (вірус грипу А). Кружок представляє конструкцію на основі ААМУ9 з промотором, який функціонує в двох напрямках, яка експресує синтетичні моноклональні антитіла ГРІЄ ії СК8033 з однаковим гетерологічним легким ланцюгом. Квадрат представляє позитивний контроль, тобто ААМОУ, який експресує одне антитіло типу ГРІЄ, також введене в дозі 1 х 1077 С, а трикутник представляє необроблених тварин. На фіг. 6В показано виживання після контрольного зараження. Введення
ААМО.ВіО.РІЄ СВОЗЗтАБЬ в дозі 1011 сС/миша забезпечувало частковий захист зі значною затримкою у втраті ваги.
В. ААМ9.ВіО.РІб СК803ЗтАБ і контрольного зараження вірусом грипу В
Для ін'єкції вектора на основі ААМУ: самиць мишей ВАЇ В/с анестезували за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції суміші 100 мг/кг кетаміну/ 10 мг/кг ксилазину в РВ5, та ін'єктували вектор ААМОУ.ВІО.РІЄ СЕ803ЗтАр внутрішньом'язово (ІМ) в дозі 1 х 1077 (5 на мишу. Вектор
ВІО порівнювали з ААМО, який експресує одне антитіло типу СК8033, також доставлене в дозі 1 х 1077 СС, і негативним контролем (необроблені тварини). На фіг. 7В показано виживання після контрольного зараження. Для контрольного зараження вірусом грипу, через два тижні після обробки вектором, оброблених ААМ і необроблених мишей ВАЇВ/с зважували і хвости позначали кольором, їх анестезували як описано вище, підвішували за їхні верхні різці, при цьому задніми кінцівками вони опирались на платформу, і вводили інтраназально 51050
В/Л.ее/40 (вірус грипу В) в загальному об'ємі 50 мкл РВ5, як описано вище. Далі мишей зважували щодня і перевіряли щодо ознак захворювання або виснаження. Тварин, в яких проявлялися поведінкові ознаки виснаження або втрата 30 95 їхньої початкової ваги тіла, піддавали евтаназії шляхом асфіксії СО».
Фіг. 7А являє собою лінійний графік, на якому показана зміна ваги у відсотках. Ці дані
Зо показують, що повний захисний ефект забезпечувався експресованими антитілами з двома типами специфічності в даній дозі На фіг. 7В показано виживання після контрольного зараження.
С. Вектори ААМ8.РІЄ-ТСМОЗ32, ААМ8.РІб6-1А6 і ААМ8.ГІб-СКВ8033, які вводять ІМ, і контрольне зараження миші адаптованим вірусом грипу А РК8.
Ці вектори одержували як описано у прикладі 1. Самців КО за КАС мишей віком 6-8 тижнів (Те даскзоп І арогаїогу Ваг Нагрог, Мен, США) утримували в стерильних умовах в лабораторіях прикладних досліджень Пенсильванського університету. Всі процедури і протоколи щодо тварин схвалені Комітетом з утримання і використання лабораторних тварин. Для введення вектора мишей анестезували сумішшю з 70 мг/кг ваги тіла кетаміну і 7 мг/кг ваги тіла ксилазину за допомогою внутрішньочеревної (ІР) ін'єкції. Вектори розводили в забуференому фосфатом сольовому розчині (РВ5) і виконували ІМ ін'єкції за допомогою шприца Гамільтона. Сироватку збирали щотижня шляхом забору зразків крові з ретроорбітального синуса.
Виявлення ІдО1 людини у супернатантах культури тканин визначали за допомогою ЕГІ5А з імобілізованим білююом А. Планшети для ЕГІБА з високим ступенем зв'язування покривали 5 мкг/мл білка А, розведеного в РВ5, та інкубували протягом ночі при 4 "С. Лунки промивали 5-8 разів і блокували 1 мМ ЕОТА, 5 95 термоіїнактивованим РВ5, 0,07 95 Ту/"ееп 20 в РВ5. Зразки мишачої сироватки інактивували нагріванням, і додавали у планшети в різних розведеннях у двох повторностях, та інкубували при 37 "С протягом однієї години. Планшети промивали, блокували і додавали антитіло кози до дб людини АйЙіпіриге5, кон'юговане з Віо-5Р, в розведенні 1:10000 (даскбхоп ІттипокКезеагсі І арогайогіев5, Іпс., Вест Грув, Пенсільванія, США).
Через одну годину планшети промивали та інкубували з кон'югованою зі стрептавідином пероксидазою хрону (НКР) в розведенні 1:30000. Через одну годину планшети промивали і додавали 3,35,5'і--етраметилбензидин (ТМВ). Реакцію зупиняли через 30 хвилин за кімнатної температури за допомогою 2 н. сірчаної кислоти і зчитували планшети при 450 нм за допомогою планшет-рідера нОцапі від ВіоТек (Уїнуски, Вермонт, США).
Посилаючись на фіг. 8С, на всіх секціях рівні експресії вказані для 56 дня після введення вектора. Через декілька днів після останнього забору зразків крові з ретроорбітального синуса на 56 день мишей зважували і хвости позначали кольором, їх анестезували як описано вище, підвішували за їх верхні різці, при цьому задніми кінцівками вони опирались на платформу, і бо вводили інтраназально 5І О5о адаптованого для мишей РЕЗ8 (вірус грипу А) в загальному об'ємі
50 мкл РВ5, як описано вище. Далі мишей зважували щодня і перевіряли щодо ознак захворювання або виснаження. Тварин, в яких проявлялися поведінкові ознаки виснаження або втрата 3095 їхньої початкової ваги тіла, піддавали евтаназії шляхом асфіксії СО» і підтверджували смерть шляхом цервікальної дислокації. На фіг. 8А показано, що загальна експресія всього лише 25 мкг/мл антитіла до вірусу грипу є достатньою для забезпечення захисту від контрольного зараження РКЕЗ8, а експресії 0,4 мкг/мл недостатньо для захисту.
О. ААМО. тАБ РІбЄ |ІАб і контрольне зараження вірусом грипу А
Вектор ААМОУ9, який експресує штучний РІбЄ та імуноадгезин до НІМ, ІАб, оцінювали щодо захисту проти контрольного зараження вірусом грипу А, як описано вище. На фіг. 88 показано, що експресія 36,5 мкг/мл антитіла до вірусу грипу є достатньою для забезпечення повного захисту проти контрольного зараження РК8. На фіг. 8С показано, що експресія 6,9 мкг/мл антитіла до вірусу грипу не є достатньою для захисту проти контрольного зараження РЕ8.
Приклад 8 - Створення векторів, які містять касети спільної експресії двох імуноадгезинів
Із застосуванням човникового вектора, подібного до такого, проілюстрованого на фіг. 2, створювали вектори, які містять два імуноадгезини.
В одному варіанті здійснення створювали вектор, який містить імуноадгезини РІб і СО5.
Послідовності з плазміди, яка містить касети експресії імуноадгезинів РІбЄ і СО5, представлені під БЕО ІЮ МО: 36; з трансльованими закодованими послідовностями, представленими під 5ЕО
ІО МО: 37 (варіабельний домен важкого ланцюга РІб), ЗЕО ІЮ МО: 38 (варіабельний домен легкого ланцюга РІб) ії 5ЕБЕО ІЮ МО: 39 (СН2-3). Ці послідовності і їхні ознаки включені за допомогою посилання.
В іншому варіанті здійснення створювали вектор, який містить імуноадгезини РІб і СА8033.
Послідовності з плазміди, яка містить касети експресії імуноадгезинів ГРІЄ і СК8033 представлені під зЕО ІЮ МО:40; з трансльованими закодованими послідовностями, представленими під 5Е0
ІО МО: 41 (МН РІб) і ЗЕО ІЮ МО: 42 (варіабельний домен легкого ланцюга РІб). Ці послідовності і їхні ознаки включені за допомогою посилання.
ААМ може бути створений з човникових плазмід, які експресують імуноадгезини, описаних вище, за допомогою методик, відомих фахівцям у даній галузі.
Додаткові ілюстративні човникові плазміди являють собою наведені нижче.
Зо Послідовність плазміди рМ512 АСЕ РІбмЗ3кКаІ-4-А6 МАВ р3184, яка містить легкий ланцюг зародкової лінії каппа, гетерологічний щодо джерела обох важких ланцюгів, Т1Аб і РіІбм3, представлена під БЕО ІЮО МО: 14. Трансльовані закодовані послідовності представлені під зЕО
ІО МО: 15 (константний домен легкого ланцюга), зЗЕО ІЮО МО: 16 (варіабельний домен важкого ланцюга РІбЄ), БЕО ІО МО: 17 (СНІ) і ЗЕО ІЮ МО: 18 (СН2-3).
Послідовності проміжного вектора, який містить імуноглобуліни з важким і легсим ланцюгом
ТСМО32, представлені під 5ЕО ІЮО МО: 30. Трансльовані амінокислотні послідовності, закодовані цією плазмідою, включають важкий ланцюг ТСМОЗ32 під ЗЕО ІЮО МО: 31; послідовність СНІ під
ЗБЕО ІЮО МО: 32; ланцюг МН РІбЄ під БЕО ІЮО МО: 33; послідовність СНІ під 5ЕО ІЮ МО: 34 і послідовність СН2-3 під ЗЕО ІЮ МО: 35.
Послідовність плазміди, яка містить важкі ланцюги ТСМОЗ32 і РІб і спільно експресує два антитіла з цими типами специфічності, представлена під 5ЕО ІЮ МО: 43. Трансльовані амінокислоти варіабельного домену важкого ланцюга ТСМО32 представлені під БЕО ІЮ МО: 44,
СНІ представлені під 5ЕО ІЮ МО: 45, шарнір-СН2г-СНЗ" представлені під ЗЕО ІЮ МО: 46, МН Ріб представлені під 5ЕО ІЮ МО: 47, СНІ представлені під 5БЕО ІЮ МО: 48, СН2-3 представлені під
ЗЕО ІО МО: 49, і ген стійкості до ампіциліну представлений під 5ЕО ІЮО МО: 50. Ці послідовності і їхні ознаки включені в даний документ за допомогою посилання. (Перелік послідовностей у довільній формі)
Наступна інформація передбачає послідовності, що містяться в довільній формі під цифровим кодом «2235».
ЗЕО ІО МО: . й «223» Синтетична послідовність, яка кодує важкий ланцюг РІб 1 «020» «221» СО5 «222» (1)...(705) «223» константний домен РІб «020»
ЗЕО І МО: . . «221» роїуА сигнал «222» (191)...(239) «223» синтетична»роїуА «220» «221» інша ознака «222» (246)...(914) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «220» «221» інша ознака «222» (915)...(1235) «223» комплементарна нитка - СН'Ї «220» «221» інша ознака «222» (1236)...(1598) «223» комплементарна нитка - ТАЄМН «220» «221» інша ознака «222» (1599)...(1655) «223» комплементарна нитка - лідерна «220» «221» інша ознака «222» (1734)...(2202) «223» енхансер «220» «221» інша ознака «222» (2388)...(2444) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (2445)...(27717) «223» БІЄМІ. «220» «221» інша ознака «222» (3183)...(3242) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (3243)...(3629) «223» ГІМН «220» «2215 СО5 «222» (3630)...(3950) «223» СНІ «220» «2215 СО5 «222» (3951)...(4619) «223» СН2-3 «220» «221» роїуА сигнал «222» (4626)...(4703) «223» коротка ТКрА «220» «221» інша ознака «222» (6995)...(7283) «223» СОЦЕ походження 223» Плазміда, яка кодує моноклональні антитіла
РІб і С05 «220»
ЗЕО ІЮ МО: . .
«221» роїуА сигнал
«222» (204)...(252)
«223» синтетична»роїуА
«220»
«221» інша ознака
«222» (259)...(927)
«223» комплементарна нитка - СН'2-3
«220»
«221» інша ознака
«222» (928)...(1248)
«223» комплементарна нитка - СН'Ї
«220»
«221» інша ознака
«222» (1251)...01668)
«223» комплементарна нитка - СОЗУН
«220»
«221» інша ознака
«222» (1669)...(1719)
«223» комплементарна нитка - лідерна
«220»
«221» інша ознака
«222» (1729)...01979)
«223» комплементарна нитка - СММтра
«220»
«221» інша ознака
«222» (1798)...(2266)
«223» енхансер
«220»
«221» інша ознака
«222» (2267)...(2392)
«223» СОММтра2
«220»
«2215 СО5
«222» (2509)...(2841)
«223» НІМІ
«220»
«2215 СО5
«222» (2842)...(3162)
«223» 01
«220»
«221» інша ознака
«222» (3247)...(3306)
«223» лідерна
«220»
«2215 СО5
«222» (3307)...(3693)
«223» ПбУН
«220»
«2215 СО5
«222» (3694)...(4014)
«223» СНІ
«220»
«2215 СО5
«222» (4015)...(4683)
«223» СН2-3
«220»
«221» роїуА сигнал
«222» (4690)...(4767)
ЗЕО ІЮ МО: . . 11111111 пхо23»короткватКрАГ/://ССС/С/:КЖЗН0/ССССССССССсС «223» Плазміда, яка кодує синтетичні моноклональні антитіла ГРІЄ і Таб «220» «221» роїуА сигнал «222» (191)...(239) «223» синтетична»роїуА «220» «221» інша ознака «222» (246)...(914) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «220» «221» інша ознака «222» (915)...(1235) «223» комплементарна нитка - СН'Ї «220» «221» інша ознака «222» (1236)...(1598) «223» комплементарна нитка - ТАЄМН «220» «221» інша ознака «222» (1599)...(1655) «223» комплементарна нитка - лідерна «220» «221» інша ознака «222» (1665)...(1733) «223» комплементарна нитка - СММтра «220» «221» інша ознака 14 «222» (1732)...(2202) «223» енхансер «220» «221» інша ознака «222» (2203)...(2328) «223» СММтрі «220» «221» інша ознака «222» (2388)...(2444) «223» лідерна «220» «221» інша ознака «222» (2445)...(2789) «223» КО «220» «2215 СО5 «222» (2784)...(3104) «223» 01 «220» «221» інша ознака «222» (3189)...(3248) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (3249)...(3635) «223» ГІМН «220» «2215 СО5 «222» (3636)...(3956)
ЗЕО ІЮ МО: . . «223» СНІ «220» «2215 СО5 «222» (3957)...(4625) «223» СН2-3 «220» «221» роїуА сигнал «222» (4632)...(4709) «223» коротка ТКрА 223» Плазміда, яка містить моноклональні антитіла
РІЄ і СК8033 «220» «221» роїуА сигнал «222» (173)...(221) «223» синтетична»роїуА «220» «221» інша ознака «222» (228)...(896) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «220» «221» інша ознака «222» (897)...(1217) «223» комплементарна нитка - СН'Ї «220» «221» інша ознака «222» (1218)...(1604) «223» комплементарна нитка - САВОЗЗМУН «220» «221» інша ознака «222» (1605)...(1655) «223» комплементарна нитка - лідерна «220» «221» інша ознака 19 «222» (1665)...(1733) «223» комплементарна нитка - СММтра «220» «221» інша ознака «222» (1734)...(2202) «223» енхансер «220» «221» інша ознака «222» (2203)...(2328) «223» СММтрі «220» «221» інша ознака «222» (2445)...(2789) «223» КО «220» «2215 СО5 «222» (2784)...(3104) «223» 01 «220» «221» інша ознака «222» (3189)...(3248) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (3249)...(3635)
ЗЕО І МО: . . «223» ГІМН «220» «2215 СО5 «222» (3636)...(3956) «223» СНІ «220» «2215 СО5 «222» (3957)...(4625) «223» СН2-3 «220» «221» інша ознака «222» (3968)...(3968) «2232 А -тТ «220» «221» роїуА сигнал «222» (4632)...(4709) «223» коротка ТКрА «220» 223» Плазміда, яка містить моноклональні антитіла
РІЄ і СК8033 «220» «221» роїуА сигнал «222» (191)...(239) «223» синтетична роїуА «220» «221» інша ознака «222» (246)...(914) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «220» «221» інша ознака «222» (915)...(1235) «223» комплементарна нитка - СН'Ї «220» «221» інша ознака «222» (1236)...(1622) «223» комплементарна нитка - САВОЗЗМУН «220» 24 «221» інша ознака «222» (1623)...(1673) «223» комплементарна нитка - лідерна «220» «221» інша ознака «222» (1683)...(1751) «223» СОММтра2 «220» «221» інша ознака «222» (1752)...(2220) «223» енхансер «220» «221» інша ознака «222» (2221)...(2346) «223» СММтрі «220» «221» інша ознака «222» (2406)...(2462) «223» лідерна «220» «2215 СО5
ЗЕО ІЮ МО: . .
«222» (2463)...(2795) «223» БІЄМІ. «220» «2215 СО5 «222» (2196)...(3116) «223» 01 «220» «221» інша ознака «222» (3201)...(3260) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (3261)...(3647) «223» ГІМН «220» «2215 СО5 «222» (3648)...(3968) «223» СНІ «220» «2215 СО5 «222» (3969)...(4637) «223» СН2-3 «220» «221» інша ознака «222» (3980)...(3980) «2232 А -тТ «220» «221» роїуА сигнал «222» (4644)...(4721) «223» коротка ТКрА «223» ЕсоНМ «220» «221» роїуА сигнал «222» (201)...(252) «223» комплементарна нитка - синтетичнароїуА «220» «221» інша ознака «222» (268)...(588) «223» комплементарна нитка - С. «220» «221» інша ознака «222» (589)...(909) «223» комплементарна нитка - ТСМОЗ2МІ.
«220» «221» роїуА сигнал «222» (910)...(966) «223» комплементарна нитка - лідерна «220» «221» інша ознака «222» (1026)...(1094) «223» комплементарна нитка - СММтра «220» «221» інша ознака «222» (1095)...11563) «223» енхансер «220» «221» інша ознака «222» (1564)...(1689)
ЗЕО І МО: . . «223» СММтрі «220» «221» інша ознака «222» (1749)...(1805) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (1806)...(2165) «223» ТОМОЗ2МУН «220» «2215 СО5 «222» (2166)...(2459) «223» СНІ «220» «221» інша ознака «222» (2460)...(3152) «223» шарнір-СН2-СНЗ" «220» «221» інша ознака «222» (3239)...(3296) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (32917)...(3683) «223» ПбУН «220» «2215 СО5 «222» (3684)...(4004) «223» СНІ «220» «2215 СО5 «222» (4005)...(4673) «223» СН2-3 «220» «221» роїуА сигнал «222» (4693)...(4770) «223» коротка ТКрА «223» імуноадгезини РІб і СО5 «220» «221» роїуА сигнал «222» (201)...(432) «223» комплементарна нитка - ЗМАОуроїуА «220» «221» інша ознака «222» (453)...(1121) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «220»
36 «221» інша ознака «222» (1125)...(1457) «223» комплементарна нитка - СОМ. «220»
«221» інша ознака
«222» (1458)...(1502)
«223» ЗІ ЗЗ3рп201со
«220»
«221» інша ознака
«222» (1503)...(1916)
«223» комплементарна нитка - СОЗУН
ЗЕО ІЮ МО: . . «221» інша ознака «222» (1965)...(1973) «223» лідерна «220» «221» інша ознака «222» (2371)...(2412) «223» комплементарна нитка - СММтра «220» «221» інша ознака «222» (2413)...(2881) «223» енхансер «220» «221» інша ознака «222» (2882)...(3007) «223» СММтрі «220» «221» інша ознака «222» (3067)...(3055) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (3124)...(3510) «223» ГІМН «220» «221» інша ознака «222» (3511)...(3555) «223» ЗІ ЗЗ3рп201со «220» «2215 СО5 «222» (3556)...(3888) «223» БІЄМІ. «220» «2215 СО5 «222» (3892)...(4560) «223» СН2-3 «220» «221» роїуА сигнал «222» (4581)...(4812) «223» ЗМ4АФроїуА «223» імуноадгезини РІб і СК8033 «220» «221» роїуА сигнал «222» (201)...(432) «223» комплементарна нитка - ЗМАОуроїуА «220» «221» інша ознака «222» (453)...(1121) 40 «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «220» «221» інша ознака «222» (1125)...(1460) «223» комплементарна нитка - ОЗЗМІ. «220» «221» інша ознака «222» (1461)...(1505) «223» ЗІ ЗЗ3рп201со «220»
Зо
ЗЕО ІЮ МО: . . «221» інша ознака «222» (1506)...(1886) «223» комплементарна нитка - ОЗЗ'МН «220» «221» інша ознака «222» (1935)...(1946) «223» комплементарна нитка - лідерна «220» «221» інша ознака «222» (2341)...(2382) «223» комплементарна нитка - СММтра «220» «221» інша ознака «222» (2383)...(2851) «223» енхансер «220» «221» інша ознака «222» (2852)...(2977) «223» СММтрі «220» «221» інша ознака «222» (3073)...(3045) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (3094)...(3480) «223» ГІМН «220» «221» інша ознака «222» (3481)...(3525) «223» ЗІ ЗЗ3рп201со «220» «2215 СО5 «222» (3526)...(3858) «223» БІЄМІ. «220» «221» інша ознака «222» (3862)...(4530) «223» СН2-3 «220» «221» роїуА сигнал «222» (4551)...(4782) «223» ЗМ4АФроїуА 223» Плазміда, яка містить моноклональні антитіла
ТеМОЗ32 і Біб «220» «221» ділянка повтору «222» (14)...(143) «220» «221» роїуА сигнал 43 «222» (204)...(252) «223» синтетична роїуА «220» «221» інша ознака «222» (261)...(267) «223» касета зі стоп-кодоном (комплементарна нитка) «220» «221» інша ознака
ЗЕО ІЮ МО: . . «222» (268)...(588) «223» константний домен легкого ланцюга (на комплементарній нитці) «220» «221» інша ознака «222» (967)...(971) «223» послідовність Колак (розташована на комплементарній нитці) «220» «221» інша ознака «222» (972)...(1019) «223» с-тус 5Б-СТК (розташований на комплементарній нитці) «220» «221» інша ознака «222» (1026)...(1094) «223» СОММтра2 «220» «221» енхансер «222» (1026)...(1094) «220» «221» інша ознака «222» (1564)...(1689) «220» «221» інша ознака «222» (1696)...(1743) «г2З» с-тус 5-ОТА «220» «221» інша ознака «222» (1744)...41748) «223» послідовність Ко7ак «220» «221» інша ознака «222» (1749)...01805) «223» лідерна «220» «2215 СО5 «222» (1806)...(2165) «223» варіабельний домен важкого ланцюга ТСМОЗ32 «220» «221» ділянка повтору «222» (1845)...(4974) «223» інвертований кінцевий повтор «220» «221» ділянка повтору «222» (1845)...(4974) «223» інвертований кінцевий повтор (розташований на комплементарній нитці) «220» «2215 СО5 «222» (2166)...(2459) «223» СНІ «220» «221» інша «222» (2166)...(2459) «223» СНІ «220» «2215 СО5
ЗЕО ІО МО: . й «222» (2460)...(3152) «223» шарнір-СН2-СНЗ" «020» «221» інша ознака «222» (3153)...(3164) «223» сайт розщеплення фурином «020» «221» інша ознака «222» (3165)...(3236) «223» лінкер Е2А «020» «221» інша ознака «222» (3239)...(3296) «020» «221» інша ознака «222» (3239)...(3296) «020» «221» СО5 «222» (32917)...(3683) «223» РІб УН «020» «221» СО5 «222» (3684)...(4004) «223» СНІ «020» «221» СО5 «222» (4005)...(4673) «223» СН2-3 «020» «221» інша ознака «222» (4674)...(4680) «223» касета зі стоп-содоном «020» «221» інша ознака «222» (4674)...(4680) «020» «221» роїуА сигнал «222» (4693)...(4770) «223» коротка ТКрА «020» «221» точка початку реплікації «222» (5151)...(5606) «020» «221» СО5 «222» (5737)...(6594) «223» Атр-Н «020» «221» інша ознака «222» (6768)...(.7356) «223» СОМЛЕТхпоходження
Дана заявка містить послідовності і перелік послідовностей, які включені в даний документ за допомогою посилання. Всі публікації, патенти і патентні заявки, цитовані в даній заявці, і попередня заявка на видачу патенту США Мо 61/992649, подана 13 травня 2014 року, пріоритет якої заявляється, включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, як якщо кожна окрема публікація або патентна заявка були конкретно і окремо вказані як включені за допомогою посилання. Хоча даний винахід був детально описаний як ілюстрація і приклад з метою ясності розуміння, для фахівців в даній галузі відповідно до ідеї даного винаходу буде очевидно, що можуть бути зроблені певні зміни і модифікації в ньому без відступу від суті або обсягу прикладеної формули винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Довірені особи Пенсильванського університету «1205 КОМПОЗИЦІЇ, ЯКІ МІСТЯТЬ ДАМ, ЯКИЙ ЕКСПРЕСУЄ КОНСТРУКЦІЮ АНТИТІЛ З ПОДВІЙНОЮ
СПЕЦИФІЧНІСТЮ, І ШЛЯХИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ «1305 ОРМ-14-7032РСТ «150» 61/992649 «151» 2014-05-13 «1605 50 «170» РасепеІп версія 3.5 «2105 1 «211» 705 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична послідовність, яка кодує важкий ланцюг РІб
Зо «2205» «221» С05 «222» (1)..(705) «223» константний домен ЕІб
З5 «4005 1
БСБ СБ сССТЇ аав авс ївс рас аав асс сас асс ївЕ ссс о ссс тес сс 48
АТїа А1а Рго Гу бег Су5з Азр Гу5 ТиИг Ні ТиИг Суб Рго Рго Су Рго 1 5 18 15 40 сс ссТ ваа ств СТВ вра вес ссс авс вв СС ств СС ссс сса аа 96
АТа Рго бі Гей Ге с1у б1у Рго бег Маї Рпе Гей Рпе Рго Рго Гу 20 25 за ссс аар вас асс ств ас ас аврс сер асс ссс ваа вв асс вс вір 144 45 Рго Гуз Ар ТИг Гей Меє І1е 5ег Ага Типг Рго біи Маї Тиг Су Маї до 45
БІ все вас все їсСс сас рар вас сстЇ раа БР аав ССС аає Єр Тас 192
Ммаї Ма1ї Азр Маї бек Ні5 бій Ар Рго б1и Ма1ї! Гу5 Рпе Ап Тер Туг 50 55 ва
БІР вас ББЕС все раа все сас аас всс аар асс аар ссс ара ває раа 240
Мма1ї Азр б1у Ма1ї бі Маї Ніб5 А5п АТа Гу5 ТиИг Гуз Рго Агр б1и би 65 78 75 2) сав тас аас авс асс тас серб ве вв їсс вв стр асс вв ств сас 288 б1п Туг Азп бег ТиИг о Туг Агре Маї Маї бег Маї Ге Тис Маї Геи Ні 85 90 95 (516) сав вас їв ств аас вес ааа вар ас аар ес аар все сс аас аа 336 б1п А5р Тер Ге Азп 01у Гух біи Туг Гуз Суб Гуз Ма1ї 5ег Азп Гуз 180 185 110 вБСС ств ССТ всс ссс асс рар ааа асс асс авс аавє всс аає вес сав зв4 65 А1а Гей Рго Аїа Рго Те б1и ух Тийг Ше б5ег Гу5 АТа Гу5 01у б1п 115 120 125
ССС сСвсС вар сс сар вв ївсС аса ств ссс ссс о авс сер ваа вав аїв 432
Рго Аге бі Рго б1п Маї Суб Тиг Геи Рго Рго 5ег Агр бІи бІи Меї 130 135 140 асс аав аас сав вв їсс ств асс ївс ств вс аав вес сс тТас ссс 480
Тиг Гуз Азп біп Маї бег Ге Тиг Суб Ге Маї Гу5 б1у Рпе Туг Рго 145 150 155 160 авс вас аксс всс вв раа Сер рар авс аас вес сар ссс вар аас аас 528 бег Азр І1е АТїа Маї бІіи Тер б1и бег Азп б1у б1п Рго б1и А5п Азп 165 170 175
Тас аав асс асс ссс сст вв СТ рас авс рас вс їса ЄС тс ств 576
Тукг Гу5 Тиг о Те Рего Рго Маї Гей Азр бег Азр б1у 5ег Рпе Ре Ге 180 185 190
Тас авс аав ств асс вв рас аар авс сер ре сар сар вес аас вів 624
Туг 5ег Гуз Гей Тиг Ма1ї А5р Гуз бег Аг Тгр б1іп б1п о01у Ап Маї 195 280 205
Тс о авс вс авс вв абв сас вар всс ств сас аас сас Тас асс сад 672
Рпе бег Суб бег Маї Мет Ні5 б1и А1а Гей Ні Азп Ніх Туг Тиг б1п 210 215 220 аав сс ств авс ств авс ссс вес аав ра ра 785
Гуз бег Геи 5ег Гец 5ег Рго о1у Гуз 225 230
Зо «210» 2 «211» 233 «212» Білок «213» Штучна послідовність
З5 «220» «223» Синтетична конструкція «400» 2 40
АТїа А1а Рго Гу бег Су5з Азр Гу5 ТиИг Ні ТиИг Суб Рго Рго Су Рго 1 5 10 15 45 А1а Рго б1и Гей Гей б1у с1у Рго 5ег Маї Рпе Геи Рпе Рго Рго Гу 20 25 за
Рго Гуз Азр ТиИг Геи Мет І1е б5ег Аге ТИг Рго біи Ма1ї Тиг Су Ма1 50 35 40 45
Ммаї Ма1ї Азр Маї бек Ні5 бій Ар Рго б1и Ма1ї! Гу5 Рпе Ап Тер Туг 5а 55 60 55
Мма1ї Азр б1у Ма1ї бі Маї Ніб5 А5п АТа Гу5 ТиИг Гуз Рго Агр б1и би 65 79 75 80 60 б1п Туг Азп бег ТиИг о Туг Агре Маї Маї бег Маї Ге Тис Маї Геи Ні 85 90 95 65 б1й Ар Тер Ге Азхп 01у Гу5 біи Туг Гу Су5 Гуз Ма1ї 5ег Азп Гу 180 185 110
АТа Гей Рго Аїа Рго Іе б1и Гу5 ТиИг І1е 5ег Туз АІТа ух о1у б1п 115 1206 125
Рго Аге бі Рго б1п Маї Суб Тиг Геи Рго Рго 5ег Агр бІи бІи Меї 130 135 140
Тиг Гуз Азп біп Маї бег Ге Тиг Суб Ге Маї Гу5 б1у Рпе Туг Рго 145 156 155 160 бег Азр І1е Аїа Маї б1и Тер б1и 5ег Азп 01у бій Рго 01и Ап Ап 165 1706 175
Туг Гуз Тиг о Тиг о Рго Рго Маї Гей Азр бег Азр о01у 5ег Рпе Рпе Ге 180 185 198
Туг 5ег Гуз Гей Тиг Ма1ї А5р Гуз бег Аг Тгр б1іп б1п о01у Ап Маї 195 280 2085
Рпе бег Суб бег Маї Мет Ні5 б1и А1а Гей Ні Азп Ніх Туг Тиг б1п 216 215 220
Зо
Гуз бег Геи 5ег Гец 5ег Рго о1у Гуз 225 230
З5 «2105» З «2115 7722 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» плазміда, яка містить антитіла ГРІЄ і 1А6 «2205» «221» сигнал рої1уд «222» (191)..(239) «223» синтетичнахроТуА «2205» «221» інша ознака «222» (246)..(914) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «2205» «221» інша ознака «222» (915)..(1235) «223» комплементарна нитка - СН'1 «2205» (516) «221» інша ознака «222» (1236)..(1598) «223» комплементарна нитка - 1А6ХУН «2205» 65 «221» інша ознака «222» (1599)..(1655)
Зб
«223» комплементарна нитка - лідерна «221» інша ознака «222» (1734)..(22902) «223» Енхансер «220» «221» інша ознака «222» (2388)..(2444) «223» лідерна «220» «221» С05 «222» (2445)..(2777) «223» РІЄМІ «220» «221» інша ознака «222» (3183)..(3242) «223» лідерна «220» «221» С05 «222» (3243)..(3629) «2235 РІЄММН «220» «221» С05
Зо «222» (3630)..(3958) «2235 СНІ «220» «221» С05 «222» (3951)..(4619) «2235 СН2-3 «220» «221» сигнал ро1уА «222» (4626)..(4703) «223» коротка ТКрА «220» «221» інша ознака «222» (6995)..(7283) «223» СО ХЕ1хпоходження «4005 з
СЕВСеСсВСТС вСЕСвСЕСсСас Срарессвсс среЕрЕСааарвс ссереЕСсВСсв реЕСвасССсСТТТ во
ББЕСсвсСссСвЕ сстІсавівар сваврсвався сесарараре равсввссаа стссатсаст 1206 авеввстсст Свсавссаає вгассаассся ссаєсЄвстаст Саєстасвса вссаєвстсе 180 авраараєсї сасасааааа ассаасасас авгасесааєся аааасазага Тарас 240
Ттассасессс сеееЕвСстСсав встсарерас ЕССТРЕРСВІ арте свів саррвсстсе зе
Твсаєсасвс Євсавстраа сасесєєсвссс ТвствСссасс вявстсЕСвЕсС сасрвЕсаврс зво бо
ТЕестасаса рєраараасва вссеїсеств їссавсасав яєееЕреЕвеСевїЇ сттвТавсттв 420
ТССТСеЕЕСТ яРССвСТвСТ стсссаєтсс асевсвассї сестРеЕреТа рааврссстте 480 65 ассарвесавре Їсаррерасас стевсссссе вЕСатстСсЕС сссеЕСТРРЕ РЕвСарітее 540
Тавасстрар ястсесерее СТРЕСССТСе всстТївства РВЕ СсСТС расреввевса вай
БЕСсавевсст ТеСтТрРрасас сеЕСеСасєтв Састстєсес севЕСсавсса вЕсстРеТвс 6в6а авсасевіса всасерасас сасссевсавє ясестТРЕСеЄ ассетссстс ЕСЕРЕвСЕТе 728
ВБЕСЕСЯесСВІ СвСесастєс сасвссвісс асвстассаає Єраасєтсас ЕСсагррвсс 788
ТсвСеерБаса сеІссассас сасвсарвіс асстсереве ЇссСеЕСстваї сассарервів 840 7 ТССТТРЕвСІ СТерЕрерраа сарраасасе стеРевсстсС ссавсавстс арересарря зав сарервврас асесеївреї СсТЕСеТсСвСсав СТсСТтЕТаввст ссасссвстє вЕссассттев 360
ВБЕВЕКЕСТВВ ВСЕЕРЕРВЕЄ сасессвсав асесаргвЕсї ревСвСссСсав вствСсТесте 180206
БЕСсасевтва ссасвствсї сарестасас арвссествс їствСсавсас ввестррааавр 1880
БІвЕвсСасвс сесІввІсСар вєвсеСссарав Сїссарраса севїсасеряе стсеЕрраар 1140 7 ТтТавссстсра ссавесавсс саревсевсії віСссвСссар аввсестстЇ вествстарре 1280 вссавагєрва асасесстве ТСССТЕСеРТВ СТРЕСеСсТсСв арасевісас саревссс 1260
ТвтЕсСсссавї аасссасссс сссестРеЕсСв астссвстсс вассстєРвс всавсавсас 13206 асевсевтас сстсввссся сарвествстс асствсаввї асарвевтвсс СЕСесСТвЕТе 1380 вБсссввсСтва Свв раасся Тссстєссасв стассевсвї автастсесє вЕСЕсСсатся 1440 щ Тавстваєса севссассса стссавтісссо ЕССсстревЕ СссСтвСсСсвСас ссавсесатт 15809 ссвтаассес Сраагргвїраа СссесСРеЕсе всеСавстса вссесаресї ссвісстррвс 1569
Твсассастс стсстссвСЕ стсствСсавс твсасствтв аастсвссас саррвссавв 16206 сІсарвевсва їсарсавсавє савствсасе свсасвріве севсеЕсваєс трасевтєса 1680 стааасвавс Сствсттаса саввсстссс ассвтасасе ссасстсвас асасставтт 1740 т ассаасавста ассааєсасе єввїсаєссав ссасавссс асасаєрвавє ЄСссвсвЕТа 1880 сасаасстас вєвтааасрвс ссвсстявсІ рассвсссаа свасссссвс ссаєссвасв 1860 сааєсааєвас всСасвссссс асартаасвс саасарррас Есссаства свІсаасере 19206
Тевавтассїі асерстааастї всссастєре сартасаєса авсвтаєсає асвссаарта 1980 свссссстає Свасвїсааєї васвертаааї вєвсссвсств всаєстаєвсс савртсасаєра 2040 я сстІсасєввва СЕССсстТастї Єверсартаса стасвтассє авїсасєсесеї аєсассасев 2180
ТвасясввІїЇ ЄТеРесавтас ассааствевс вСегРасарся вЕСтрРастса севррасстс 2160 саавтстсса ссссаствас вЕсаастрва ВЕСТ ЕСтР рсассаааає саасерраст 22208 гЕссаааася Ссесаасаас ссвссссас Єрасесааас єгеесевТаве сеЕвТасерві 2280
БеЕваввіста сСасаарсава єстевЕсСсСар раассвєса расссестре всастссвса 2340 о стрраасіта саасасссра всааррасес вастствсся ссссассаєв сесасвсавс 2400
ТвсЕвсСТвсСЕ ваїсвссств аврсстввссс греЇрРассаа савс ває аєс вс ат 2456
Азр І1е Ма1ї Меє 65 1 асс сав авс сса ває авс ств всс вСР авс ств рра равє сер всс асс 2584
Тиг о біп бег Рго Азр бег Ге Аїа Маї б5ег Ге о01у бІи Аге ДАІа Тиг 18 15 20 5 асс аас ес аар авс авс сар авс вв асс їїс аас Тас аає аас ас 2552
Іе Азп Суб Гуз бег б5ег біп бег Ма1ї! Тиг Рпе Азп Туг Гуз Азп Туг 25 за 35
СТБ всс Тер Тас сар сар аар сса вра сар сса сса аар ств ств ас 2680
Гей АТа Тер Туг б1п б1п Гу Рго б1у б1йп Рго Рго Гу Ге Ге І1е 40 45 50
Тас те сс авс асс сер вар авс вва вв сса вас свв Тс авс вва 2648
Туг Тер АТїа 5ег Тиг Агре 01 бег б1у Маї Рго Азр Агре Рпе 5ег б1У 55 ва 65 авс вва авс вра асс ває ССС асс ств асс ас авс арс ств сав сс 2696 бег б1у бег б1у Тиг Азр Рпе Тиг Ге ТиИг І1е 5ег 5ег Ге б1п А1а 78 75 2) вав ват вв всс вв Тас ас вс сар сар сас бас сере асс сса сса 27А4А б1и А5р Маї А1а Маї Туг Туг Су5 біп б1п Ні5 Туг Аге Тиг Рго Рго 85 90 95 180 асс (сс вра сарє вра асс аар вся рарє асс аар сесасевсвв ссвссссаавр 2797
Тиг Рпе о1у б1п с1у Тиг Гуз Ма! б1и Пе Гуз 185 110 свІвЕссаєс сттсссассаа всвасравса встіраагвгаврс враассесса всі рів 2857
Зо сствстваас аасстстасс сасерраврвс сааргвсвсар СРрааррсвев асаасевссст 2917 всававсврва аасавссаре аварсвсрас срарсарраї арсаарваста всасстасавр 2977 сствавсавс ассстрассс Їрарсаарвс срассасрар аарсасааре СеТасвссів 3037 сваврвївасс сассавгррас Свгарвсавссс арїрассаар австсЄсаасс всераварів 3097 ссвраавсев севЕвСсСсссар СРаарсавас сстраастсс васствства аврсіррссев 3157 аваєсвсерар арсаасссар вассааєсвта сарааєесав ствестравст всаєсевсссят 3217 вБавсствевсс стррРІрасса асарс сав вв саа ста все раб аврс вра вра 3269 б1п Ма1! б1п Ге Маї с1и бег б1у с1У 115 120
Ба Се БІР сав сса вва сер авс ств свв ств авс ївс всс всс арвс 3317 сб1у Маї Маї б1п Рго б1у Агр 5ег Ге Агр Ге бег Су5 АІа А1а 5ег 125 130 135
Бра сс асс сс авс асс тас всс асв сас ев все сере сар всс сса 3365 б1у Рпе ТиИг Рпе бег Тиг Туг Аїа Меї Ніх Тер Маї Аге б1п А1а Рго 140 145 150
Ба аав вва ств вав ев все СС БІР айс авс тас ваї сс аас ас 3413 с1у Гуз б1у Ге бІи Тгр Ма1ї! А1їа Маї Те 5ег Туг Азр АІа Азп Туг 155 160 165 аав ас тас всс ває авс вв аар вра сер СС асс асс авс свв вай 3461 (516) Гуз Туг Туг АТа Ар 5ег Маї Гуз б1у Аг» Ре Тпг І1е 5ег Аге д5р 1708 175 180 аас авс аар аас асс ств Тас св сар ася аас авс ств сер сс ра 3589
А5п бег Гуз Азп ТИпг Ге Туг Ге бІ1п Меє А5п 5ег Гец Агр АТа си 65 185 190 195 280 ває асс всс все тас бас тес всс аар раї арс сав ств сер арс ств 3557
Азр Тиг АТа Маї Туг Туг Су5 АІїа Гуз Азр бег б1п Гей Агр 5ег Гей 205 218 215
СТБ тас сс вав ев ств аврс сар вра ас тс рас Сас Сер рра са 3605
Геи Туг Рпе б1и Тгр Гей бег б1п б01у Туг Рпе Азр Туг Тер о1у б1п 220 225 230
Бра асс ств вв асс вв аврс авс встЇ авс асс аає рра сса авс рів 3653 б1у Тис Ге Маї ТиИг Маї 5ег 5ег Аїа 5ег ТиИг Гуз о1у Рго 5ег Маї1ї 235 240 245
Тс о сса сте всс сса авс авс аар авс асс авс рра вра асс всс сс 3781
Рпе Рго Ге АТа Рго бег 5ег ГТу5 бег ТИг бег б1у с1у Тиг АТа А1Та 250 255 260
СТБ вва ЇвС СТВ Бр аар ває їтас Тс сса вар сса вв асс вв арс 3749 еи с01у Суб Ге Ма1! Гуз Азр Туг Рпе Рго б1іи Рго Ма! Тиг Ма1 5ег 265 278 275 280
ТБ аас авс вва всс ств асс авс вва їв сас асс тс сса сс вів 3797
Тер Азп бег б1у АТа Гей Тиг бег б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго АІа Маї 285 298 295
СТБ сав авс авс вра ств такс авс ств авс авс вів вів асс вв сса 3845 еи б1іп 5ег 5ег б1у Гей Туг бег Ге бег 5ег Ма1ї Ма1ї Тиг Маї1 Рго зе 305 310 авс авс авс ств вра асс сарв асс тас асс тес аас вв аас сас аа 3893
Зо б5ег бег 5ег Ге б1у ТиИг біп Тиг Туг Ше Су5 Ап Маї Азп Ні Гу 315 320 325 сса авс аас асс аар ве вас аар аар вс рар сса аар авс ївс вас 3941
Рго бег Азп ТиИг Гуз Маї Азр Гуз Гуз Маї б1и Рго Гу бег Су Азр зза 335 за40 аавр асс сас ас ївс ссТ ссТ ТвБЕ сса всс ссс ваа СТВ СТР рес ррЕ 3989
Гуз Тис Ні Тис Суб Рго Рго Су5 Рго АТ1а Рго б1и Ге Ге с1у а1у за5 350 355 зва ссТ авс вв СС ств СС ссс сс аар ссТ ааа вас аса ств ас ас 4037
Рго бег Маї Рпе Гей Рпе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг Геи Мет Пе 365 370 375 авт ава асс сса вав вс аса ес ТР РІС ве рас все сс сас раа 4085 бег Аге ТиИг Рго біи Ма! Тиг Суб5х Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ніх би зва 385 390 вав ссїЇ вас все аав ССС аас Свв Тас все вас рес вів вар вв сас 4133 бі Рго Азр Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Маї Азр с1у Ма1ї си Ма1 ні» 395 дев 405 аає СІ аар асї ааа сса сес раа вав са таї ааї арії аса ас сва 4181
Азп АТа Гу5 Тиг о Гу5 Рго Аг б1и бІи б1іп Туг Азп бег ТиИг Туг Аге 4106 415 420
БІС все їса вс стр аса їв ств сас сав ває Сев стр аас вес аав 4229
Уаї Ма! 5ег Маї Ге Тиг Маї Ге ніх біп Азхр Тгр Ге Азп о1у Гу 425 а4азе 435 ддо бо вав тат аав вс аавр все ЇСТЇ аас аав всс ств ссс о вСС ссТ асс рвав 4277 б1іи Туг Гуз Су5 Гуз Маї бег Азп Гуз А1Та Ге Рго А1а Рго І1е си 445 450 455 65 ааа аса ассї авс аар всс ааа вве сар сса сер раа ссс сав вс Тас 4325
Гуз Тис Іе 5ег Гу5 АТа Гух б1у б1п Рго Аге б1и Рго б1п Ма1! Туг
460 465 470 аст ств сса ссс їса арва ває раа ств асї аар аас сав вс ас ств 4373
Тиг Гей Рго Рго 5ег Агре Ар б1и Ге ТиИг Гуз Ап б1іп Маї 5ег Ге 475 480 485 асс же ств СР ааа вес Тс Тас ссс о авс вас асс всс вв вар тре 4421
Тиг Суз Ге Маї Гуз б1у Рпе Туг Рго б5ег Азр І1е А1а Ма1 с1и Тер 498 495 580
Баа авї аас вес савр ссЇ рар ааї аас Сас аар асї асс сст сса вв 4469 б1и бег Азп 01у б1п Рго бІи Азп Ап Туг губ Тиг Те Рго Рго Маї 5085 518 515 520
СТБ ває авс вас вве СС тс тс ств тТаїсї авс аав ств аса ве вас 4517
Гей Азр бег Азр б1у 5ег Рпе Рпе Геи Туг 5ег Гуз Ге Тиг Маї1ї дА5р 525 530 535 ааа сс свС Тр сар сав рра аас вс СЕ сс ТеЕ СТ вв асв сає 4565
Гуз бег Аге Тгр б1іп б1п б1у Азп Маї Рпе б5ег Су5 5ег Ма1ї Меє Ні 540 545 550 вав всс ств сас аає саї Сас асс сав аав авт ств їса ств арс ссс 4613 б1и АТїа Гей Ні5 Азп Ні Туг Тиг б1іп Гу 5ег Гец 5ег Геи 5ег Рго 555 560 565 вес ааа Єрасааааре аасссесесї асрасррсаа Сааааараса раасаааасс 4669 о1у Гуз 578
Зо
СсасеевесвЕЄ РееСсвЕСсв Сгсасааасс серрвассває аарваєсстєс старавсате 4729 встасвтава Саартарсас гєвсервссаа сїсассаасста саарраассс ставсвратре 4789 авссввссас ТссстЕСЕСТВ СсеСеСТСВСТ сестсастра яессерЕСсСва ссааарвтсяе 4849
СССвасессс ЕРЕСТТЕЕеСС СсеЕЕСевссІ сарівавсва вєсвавсесвс авссттаатт 49389 аасстааєсс астевссвЕс вЕССтТасаас вЕсвСраств рраааассстї явсвЕсассс 4969 аасеЕсааєсе ссттвсавса сасссссстє Ссвссавств всетаасарс рааваррвссс 58029 всассваєсе ссстссссаа савстєвсевса всстрааєсерв срааєсеррвас всессствта 5089
БСЕвСЕСаАСТ аавсесевсе БЕЕТВТВВСев Сасесвсав сесСрассвст асастсвсса 5149
БСЕСССТарс всссвСТсССТ ЕССеСЕСССТ ССССЕТССТЄ СсСеЕСвСССВ СССЕССЕвСЕ 52089
ТгЕссссвІса авсестааатї сереввстсс старе ссваєстсавї всеСсСасервс 5269 асстЕсвассс саааааастє вгасставввтв асввстсасв Савсврвсса Єсессстває 5329 авасевЕєтс Ссесссттсе асествравії ссасвЕєссї Саасартвра СЕСЕСВЄТСС 5389 ааассераас аасастсаас сстасстсвв ЕСТаьсстс свастсаєсаа герасстстевс 5449 свастссевс стастервсса ааааасвавс Єраєєсааса ааааєссаас всвааєтста 5589 асаааасаєс аасестсаса асссавревєвв састстєсев ррааастєвс всерРаасссс 5569 бо тасстяєсса ЄЕС Сстааа тасаєссааа тасвтаєсся стІсаєварас аасаассств 5629 асаааєвестсї сааєаасаєсє рааааарраа ргавтаєвавії асссаасасє ЄссвЕвЕсвс 5689 65 сССЕТакьстссс ЄСЕСЕСесСев саьфстсесст ССС всЕсасссар ааасестері 5749
А
Бааарсаааа вгасестраар ассавссеве їрсасвавтя врїсСасаєсе аастрраєсі 5889 саасавсевї ааваїєсстсв авравсстєсе ссссваараа св ссаа Раєсвравсас 5869
ТЕстааавтє ствстасяся єсесевТаст ассссвтастї расессерес ааравсааст 5929
СЕБССсвссвсС асасастастї стісарааєра сссСевСтрар Тастсассавє Ісасавгаааа 5989 всаєсстасе васервсаєра сартааравєа ассасесавї вствссасаа ссаєрарт ра 6е49 7 Таасаствсвя вссаастсас сстрасаас вассерарва ссвааррвавс таассясет 6183
ТЕссТесасаас асгрреваєс асвсаастся ссттРассвї ГРрраассяв австрааєра 6163 авссасасса аасвасваврс вСрасассас ваєвсствта всаасервсаа саасеєтеся 6229 сааастаєста астрвесваас тасесасестї австссссвр саасааєсаа Тавастерат 6283
Бвавгвсеваї ааавссесар вгассасесстї ясестсввсс СсЕТссевств вствВБЕСТтатє 6349 7 ТвствРасааа ССстеравсся вграрсеїве вССсТСсесевІ ассассевсав састерввсс 64083 аваєввтаар ссстсссвта севтавїсає стасасрасе врварісаре саастаєсвра 6463
Тгаасвааає арасаваєся стрРарасарєя всстсастя астааврсасє весааствс 6529 авассаавтї тастсасаєа тасєссаває Євгассстаааа сеЕсаєє аасесаааар 6583 васстагвся аараєсстєс сСраєсааєсяї саєрассааа асєсссттаас вЕвавтстс 6649 щ вІсссастра всвісарасс ссртараааа гассааарра ЄСЕССЕЄрар асссттс 6783
ТСстесСесСвта асствствсїІ Трсааасааа аааассасся стассавсяв Те ССЕв ЕЕ 6763 вссвЕвассаа вавстассаа СЕСЕССССсСсС ваарвтааст ввсттсарса вгавсесаває 6829 ассааастасї веЕссЕсстав всСавссята віЕсТарессас састссаара астствсарс 6883 ассвсстаса тасстсестс Твстаассстї вЕсСассавтв вствствсса всееЕсратаа 6949 т БЕСВТВЕСЕС ассеввссвр асісаарасв асавстасся расааревсес арсервісвре 7883 страасевев ввЕСсвїрса сасарсссав стсїрРравсва асрасстаса ссваастраєв 7869 асасстасавє сеСРавстає рарааарсевс сасестсссс раарррараа аргесерасає 7129 втасссевта авсевсарвя Їсрраасаєр аравсесасе аревавстсс саррерррааа 7189 свссЕввТає сЕссасарсс ствЕсСеРвСЕ Єсевссасстс Євгастєравс вЕСсвас 7243 я БІвасястсв Їсарревееес вєраврсстаїся рааааасвсс авсаасесвв сстЕЕссасв 7383
ВБЕССсСтввсСс ЕССЕВССРвсС СЕССТвСТсСа сасєеєтстсе сствсвЕСає сссстваєтс 7369
Т8Терасаас свсасстасся сСсСЕтсСвався австрасасс встсвссвса вссраасвас 7429 свавсвсавс равісавіра всварраарс вєраававсвс ссаастасеса аассвсстсі 7489
ССССВСВСВБЕ СРЕссвастіс аєсаасвсавє стерсасвас аввтсссссв астрраааврс 7549 о БеЕвсавіварє сесаасевсаа ЕСааєсесвав Савстсастї саєсарвсас сссаввст 7683 асасеєстаєв СЕСссввСЕС вТасвєсятв СРрааєсесв аврсераєсаас аастссасас 7669 65 аврааасавс Тасвгассаєв астасвссавє асссааєсаа вєвссттаатт ав 7722
«2105 4 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 4
Азр Те Маї Мет Тис б1п 5ег Рго Азр 5ег Ге АТа Ма1! бег Ге о1у 1 5 16 15 б1и Аг АТа Тис ІТе Азп Су5 Гуз бег бег біп бег Ма1ї Тиг Рпе Ап зе 20 Туг Гуз Азп Туг Ге АТїа Тгр Туг б1іп б1п Гу5 Рго о01у бІп Рго Рго
Гуз Ге Гей І1е Туг Тгр Аїа бег Тиг Агре бі бег 01у Маї Рго А5р 25 50 55 во
Агв Рпе 5ег 01у бег 01у 5ег 01у ТиИг Азр Рпе ТиИг Ге ТиИг Іе 5ег 65 706 75 80
Зо б5ег Ге б1п Аїа біи Азр Маї Аїа Маї Туг Туг Су5 б1іп б1іп Ні Туг 85 з30 95
З5
Агв ТигоРго Рго Тис Рпе б1у б1п б1у Тиг Гух5 Маї бІи І1е Гу 1860 185 116 40 «210» 5 «2115 129 «212» Білок «213» Штучна послідовність 45 «220» «223» Синтетична конструкція «4005 5 б1й Маї б1п Ге Маї 610 б5ег б1у с1у с01у Маї Маї б1п Рго о01у Аге 1 5 16 15 б5ег Гей Агр Гей б5ег Сух Аіа Аї1а бег 01у Рпе Тис Рпе 5ег Тиг Туг 20 25 зе
АТа Ме Ні Тер Маї Аге б1п А1а Рго 01у Гух с1у Геи бІи Тер Ма1 35 40 45 60
АТїа Ма1! І1е б5ег Туг Азр АТа А5п Туг Гуз Туг Туг АІТа Азр 5ег Ма1 50 55 во 65
Гуз 01у Аге Рпе ТиИг І1е бег Агре Ар Ап 5ег Гу Азп Тиг Гей Туг
65 706 75 80
Гей б1іп Меє А5зп бег Гей Агре АТа біи Азр Тиг АТа Ма1! Туг Туг Су 85 з30 95
АТа Гуз Азр бег біп Ге Аге бег Гей Ге Туг Рпе с1и Тгр Геи 5ег 1860 185 116 б1п с1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп с1у Тиг Гец Ма1! Тиг Ма1 5ег 115 1206 125 5ег «210» 6 «2115 187 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 6
Зо А1а бег Тиг Гу5 б1у Рго б5ег Ма1! Рпе Рго Ге А1а Рго 5ег 5ег Гу 1 5 16 15 бег ТИг бег б1у б1у Тиг А1їа АТїа Ге о01у Су5 Ге Маї Гуз Аз5р Туг 20 25 зе
Рпе Рго б1и Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Азп бег б1у АІТа Геи Тиг 5ег 35 40 45 б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег 50 55 во
Ге бег бег Маї Ма1! ТиИг Маї Рго 5ег бег 5ег Ге 01у Тиг б1п Тис 65 706 75 80
Туг Ше Су5 Ап Маї Азп Ні Гу Рго бег А5зп ТиИг Гуз Маї Ар Гу 85 з30 95
Гуз Ма1ї бІи Рго Гух 5ег Суб Азр Гуз Тиг Ні 1860 185 «2105 7 «2115 223 60 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція 65 «4005 7
Тиг о Су5 Рго Рго Су5 Рго Аіа Рго б1и Ге Ге о01у б1у Рго бег Ма1! 1 5 16 15
Рпе Гей Рпе Рго Рго Гу5 Рго Гу5 Азр ТИг Ге Меє Те бег Аге Тиг 20 25 зе
Рго біи Маї Типг Суб5х Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні5 о01и б1и Рго Ар 35 40 45
Ммаї Гуз Рпе Азп Тер Туг Маї Азр с1у Маї бІи Маї Ні Ап АТа Гу 50 55 во
Тиг Гуз Рго Агр біи б1и б1п Туг Азп бег ТиИг Туг Агр Маї Ма1 5ег 65 706 75 80
Уа1ї Гей Тиг Маї Ге Ні5 біп А5р Тгр Гей Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз 85 з30 95
Су5х Гуз Ма! 5ег Азп Гу5 АІа Гей Рго АТїа Рго І1е бІи Гу5 Тиг І1е 1860 185 116
Зо б5ег Гуз АТа Гуз б1у б1пй Рго Аге біи Рго б1п Маї Туг Тис Геи Рго 115 1206 125
Рго бег Аге Азр бІи Ге ТиИг Гу5 Азп біп Ма1ї! 5ег Ге Тиг Су Гец 130 135 140
Ммаї Гуз б1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е А1а Ма1! б1и Тер би 5ег Ап 145 156 155 160 б1у б1п Рго б1и Абп Азп Туг Гуз Тис Тиг Рго Рго Маї Ге Азр 5ег 165 1706 175
Азр б1у 5ег Рпе Рпе Ге Туг бег Гуз Ге ТиИг Маї Азр Гуз 5ег Агр 180 185 198
Тер б1пй б1й с1у Ап Ма! Рпе б5ег Су5 б5ег Маї Меї Ні5 о1и А1а Ге 195 280 2085
Ніб5 Азп Ні Туг Тиг б1й Гу5 бег Ге б5ег Гей б5ег Рго о1у Гу 216 215 220 «2105 8 «2115 7773 (516) «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205» «223» Плазміда, яка кодує моноклональні антитіла ГРІЄ ії СО5 65
«221» сигнал ро1уА «222» (204)..(252) «223» синтетичнахроТуА «220» «221» інша ознака «222» (259)..(927) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «220» «221» інша ознака «222» (928)..(1248) «223» комплементарна нитка - СН'1 «220» «221» інша ознака «222» (1251)..(1668) «223» комплементарна нитка - Се5ХМУН «220» «221» інша ознака «222» (1669)..(1719) «223» комплементарна нитка - лідерна «220» «221» інша ознака «222» (1729)..(1979) «223» комплементарна нитка - СММХтр2
Зо «220» «221» інша ознака «222» (1798)..(2266) «223» Енхансер
З5 «220» «221» інша ознака «222» (2267)..(2392) «223» СММХтр2 «220» «221» С05 «222» (2509)..(2841) «223» РІЄМІ «220» «221» С05 «222» (2842)..(3162) «223» СІ «220» «221» інша ознака «222» (3247)..(3306) «223» лідерна «220» «221» С05 «222» (3307)..(3693) «2235 РІЄММН 60 «220» «221» С05 «222» (3694)..(4014) «2235 СНІ 65 «220»
«2215 С05 «222» (4015)... (4683) «223» СН2-3 «2205» «221» сигнал ро1уА «222» (4690)..(4767) «223» коротка ТКрА «4005 8
БеЕссттааскс арвствсвся стсеСЕСвСЕ састрарвсс всссреЕСаа арсссересе во
ТсевЕвесСвасс ЄЕС СсвСС севСсСстІсарі рарсварсва єсесесаравє ареравтевс 1206 саасессаєс асстаревевсї сстСесавсї аасваєстаас ссвссаєсвсї асттаєстас 180 втавссаєвс Їстарраара ЇсІсасасаа аааассааса сасаргаєрса асеааааєаа 240 аваєсастеса сСсСтаєсаст тсссевввСТ саввстісаре васттстрре Ставте в зе 7 БІвсавевсс їсвІвСсаєса сествсавсї раасасесєєтв ссствствссС ассевсест зво віссасевіс австсестас асарраараа Сварссвссе ствїссаврса сарррревв 420
ВЕКСЕСеТав СТР ЕССЕСРЕ ВСТЕВССВСЕ всСЕСЕсСссас ссасевсва ЕСТСЕСТРеЕ 480 втаваавссс ЕСрассарвс авррісарева сасствевстс ЄСертСакссі сетсссевс 540
БЕРЕвВСавБІ вСетарассї гарестісесе вресССвявсссС ССРвсстСесС рас вай щ сСтсСрасяеев всарвесаряев сстСеттрРра сасстсвсас ЕСвТастстє ЄвссвЕСсав 6в6а ссавтсствв Срсавсасер їсаврсасрра сассасссвв Тавейєвссвї ТРТаствстс 728
СЕСЕСЕРЕЕС ССЕВЕСТТев СвЕСвСвсас стссасесся ссасвсасс аастеаастх 788 сасстсаввв СсСсТсеТреР асасвіссас сассасвсар вісасессев рреСссевс 840 вассассавв всеїсстСРе всТСТрРрЕрЕеЕ раасавраас асестррввс стсссавсавр зав т ТІсарерврса рєресаререве васасеїексв явСстСеСІсе савстстсав вЕсссасссе 360 сСЕСеЕсСсСасс СЕРЕТРЕСеС СРЕВССТРСе вІСсасетсв сарасвсавв ТСТРЕРЕВСС 180206 саввствств СсТерЕеЕСасев Срассасесї всїсавреста Сасаввссяс ТесІствсав 1880 сасевствра аагрвїеїврса сессестрРвЇ саревсвсса вгавтїсїссаре асасевЕсас 1140
БЕВСТСЕВЕе аавтавтіссї рассаревса всссаргрввся вствТТссеС саравррвсвсі 1280 я СЕСеСТВСсТа рРеЕвСссСарає рраасасесітї ЄреїссстКе РЕВСТРеСсеС Тсвавасеві 1260 сассавевЕє ссствІсссс асасаєсваа весаєстссс ассавасєсяв сссвстссса 13206
ТСсСевЕсСеСТС ассасствст всаєрвасає всвсЕсСевсе савтартаса сЕссевтатс 1380 сЕссасссвс аврвстевІса сствсарвста саревсстсс ТСествСсСає сссевестват 1440 веЕсваассвї ссстссасвс Тассевсвта ассааєвєст сстсстссвв свЕсрРасває 15809 о всЕсавссас тссавтссстї ЕСсстрЕеесС ствсСсвСасс савстсасвв сетавтавсі 1569 саревЕвстс СстсСсваарс ЄесЕСсССвсТ Есссасвсар сЕСсавссвса явстстстсс 16206 65 ТевсСтвсСасс авфсстсстс сесСЕСТсСсСтв савствсасс ТетРааєсся сассаревс 1680 сарвстсавв всваїсарса всавсавств сасвсвсасвя вес рсвсС васстрасев 1740 тЕссастааас вавстствстї Тасасавєесс тсссассвта сасвссассї сврасатассі 1880 авїсаєссаає аврсааєсаає сасерввсса Савтссаса всссастасас гравстссес 1860 вБсстасаєаас ЕсСасврвсааа ЇРерсссвсстЇ ввстрассвс ссаасвассс ссвсссаєте 19206 асвісаасаа Євасвтаєвї їсссасарта асвссаасав врасттссса ЄСврасвссаа 1980
ТРевТеваврї асссасервса ааствсссас ЕСевсартас ассаавсвта їсасатесса 2040 автасвсссс стаєсвасвї саасвасевї ааасярсссв сствеЕСсаєса Єрсссартас 2180 асвассттає гєрвасттссс тассстевсавє Тасаєстасе Сасставтсає сестаєсасс 2160 аствсвасвяс явсЕСсСерРсСа вєтасаєсаає яєреесвгрраї авсевтсєсра стісасррвра 22208 гЕетссаавсс тссассссаї Єрасвісааї вєррвавтссвї СсСеРеРсасса аааєссаасрр 2280 васЕссссаа аасеєсетсаа саастссвсс ссассвасес ааасеревсвв Тарвсвсвта 2340
СЕБСРЕвавв Сстасасаавє саварстввї ЄсСаврсраасс вЕсавасєсся стврЕСаст 2400
Твсастяраа стсСасаасас ссварсааря асесвастстї вссвссссас саєсвсвсатв 2460 савствствс СвствРаєсвс сстраврсств вссстврРІва ссаасарс ват асс вс 2517
Азр Іе Ма1 1
Зо асв асс сав авс сса ват аврс ств всс вв арс ств рра рар сер сс 2565
Меє Тис б1п б5ег Рго Азр бег Гей Аїа Ма! 5ег Ге о01у с1и Аге АІа 5 18 15 асс асс аас ївсС аар авс авс сар авс вв асс сс аас Тас аа аас 2613
Тиг Те Азп Суб5 Гуз бег б5ег б1іп бег Маї ТиИг Рпе Азп Туг Гуз Азп 20 25 за 35
Тас ств сс ТеБ Тас сар сар аар сса вра сар сса сса аав ств сів 2661 тує Ге А1а Тер Туг б1п б1п Гу Рго с1у б1п Рго Рго Гу Геи Геи 406 45 50 асс тас твер всс аврс асс сер рвав аврс вра вв сса раї сер сс арс 2789
Іе Туг Тер АТїа бег Типг Аге б1и бег б1у Маї Рго Азр Агр Рпе 5ег 55 ва 65
Бра авс вра авс вра асс ває ЄСс асс ств асс ас авс авс ств са 2757 со1у бег б1у б5ег б1у Тпг Азр Рпе ТиИг Гей Тиг ІПе 5ег 5ег Геи б1п 78 75 2)
БссС вав вас все всс все ас бас ївс сар сав сас тас сер асс сса 2805
АТїа бій Азр Маї А1їа Маї Туг Туг Суб біп б1п Ні5 Туг Агре Тиг Рго 85 90 95 сса асс їСс вва сар вра асс аар все рар айс аар сеС ас ве сс 2853
Рго Тиг Рпе с1у б1п с1у ТиИг Гу5 Маї б1и І1е Гуз Аге Тиг Маї А1Та 180 185 110 115 всс сса авс все СС асс сс сса сса авс ває ра сав ств аав арс 2981 (516) А1а Рго бег Маї Рпе ІІе Рпе Рго Рго б5ег Азр біи б1іп Гей Гу 5ег 1206 125 130
Бра асс всс авс вв все ївС ств стр аас аас СС ТтТас сса сер ра 2949 б1у Тиг А1ї1а 5ег Маї Маї Су5х Гей Ге Азп Азп Рпе Туг Рго Аге О1Їи 65 135 140 145 всс аав вв са їрр аавр рсв раї аас всс ств сар арс вра аас арс 2997
АТа Гуз Маї б1п Тер Гуз Маї Ар Азп А1ї1а Ге б1п бег 01у Азп 5ег 1508 155 160 сав вав авс вів асс вав сар ває авс аар ває авс асс тас авс ств 30645 б1п 610 б5ег Маї Тиг б1и б1й Азр бег Гуз Азр бег Тиг Туг 5ег Ге 165 1708 175 авс авс асс ств асс ств аврс аає сс раї їас рає аар сас аа все 3093 б5ег бег ТИг Ге Тиг Гей б5ег Гу5 АТа Азр Туг біи Гу Ні Гу Ма1 180 185 199 195
Тас всс ївсС вар вір асс сас сар ррва ств авс авс сса вв асс аар 3141
Туг АТїа Су5 біи Маї Тиг Ні5 б1п б1у Ге 5ег 5ег Рго Ма1! Тиг Гуз 280 205 216 авс сс аас сс вра ває їеС серРаарсеявс врЕессссавії раарсарасс 3192 бег Рпе Азп Агр 01у би Су 215 стЕрваасстсв асствестраа вєстїрерссвра васвїррара вєсаасссавре ассааєесас 3252 аваасесавс Свствавств сассвссств авсстіввссс СеРСрассаа савс сав 3309 в1п
БІР саа ста все вар авс рра вра вра все БР сар сса вра сер арс 3357
Ммаї б1й Ге Ма! б1и б5ег б1у с1у с1у Ма1 Ма1! б1п Рго о01у Аге 5ег 220 225 230 235
Зо
СТБ Свв ств авс ївС сс вСсС авс вва СС асс їсс авс асс тас всс 3405
Гей Аге Гей б5ег Суб А1а Аїа бег б1у Рпе Тиг Рпе б5ег Тиг Туг АІа 240 245 2509 асе сас ев вв СсеБ сар сс сса вра аар вва ств вав ТБ БЕ сс 3453
Меє Ні Тгр Маї Агре б1п А1а Рго о01у ух б1у Ге 01и Тер Маї А1а 255 260 265
БІВ асс авс тас ває сс аас ас аар ас ас всс ває авс вв аа 3501
Ммаї Те б5ег Туг Азр АТа Ап Туг Гу Туг Туг А1а Азр 5ег Маї Гу 2798 275 280 вва свв їїсС асс ас авс сер раї аас авс аар аас асс ств ас ств 3549 б1у Аг Рпе Тпг І1е 5ег Аге Азр Ап бег Гу5 Азп Тиг Геи Туг Ге 285 298 295 сав ас аас авс ств сер сс вар вас асс всс вв Тас тас Твс всс 3597 б1п Мет А5зп б5ег Гей Аге АТа бій Азр ТиИг АТа Ма1ї! Туг Туг Су АІа зе за5 310 315 аавр ваї авс сав ств свв авс ств ств Тас тс рав Ре ств авс сав 3645
Гуз Азр бег біп Гей Агя бег Гей Ге Туг Рпе с1и Тер Геи 5ег б1п 320 325 3зза
Ба ас тс вас гас сер рра сар вра асс ств вв асс вв аврс аврс 3693 б1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп о01у ТиИг Ге Маї Тис Маї 5ег 5ег 335 зай за5
БСТЇ авс асс аає вра сса авс вв Тс сса ств всс сса авс авс аав 3741 (516) А1а бег Тиг Гу5 б1у Рго б5ег Ма1! Рпе Рго Ге А1а Рго 5ег 5ег Гу 350 355 зва авс асс авс вра вра асс всс всс ств вра їрсС ств рів аар ває ас 3789 бег ТИг бег б1у б1у Тиг А1їа АТїа Ге о01у Су5 Ге Маї Гуз Аз5р Туг 65 365 370 375
Тс сса вав сса вв асс вв аврс СвРе аас авс рра всс ств асс ас 3837
Рпе Рго б1и Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Азп бег б1у АІТа Геи Тиг 5ег зва 385 3909 395
ББа вв сас асс сс сса сс все СІ сар авс аврс вра ств Такт аврс 3885 б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег 4080 405 416 ств авс авс вв Тр асс вв сса авс авс авс ств рра асс сар асс 3933
Гей бег 5ег Ма1ї Маї ТиИг Маї Рго 5ег 5ег б5ег Ге 01у Тиг бІп Тиг 415 420 425
Тас аєс вс аас Бір аас сас аар сса авс аас асс аав вв раї аар 3981
Туг Ше Суб Азп Маї Ап Ні Гу Рго бег Азп Тиг Туз Маї Ар Гуз 430 435 ддо аав все вар сса аав авс ївс раї аав асс сас асв вс сст сса Тв 4029
Гуз Маї бІи Рго Гу5х бег Су Азр Гу ТиИг Ні Тиг Су Рго Рго Су 445 450 455 сса всс ссс ваа СТВ СТВ фБС РЕ СсСсТ аврс вв СС ств ТЕС ссс сс 4077
Рго АТїа Рго б1и Гей Ге б1у 01у Рго 5ег Маї Рпе Гей Рпе Рго Рго 460 465 4706 475 аав ссЇ ааа гаї аса ств ас асст авт ара асс сса вав вс аса Тесс 4125
Гуз Рго Гуз Азр ТиИг Гей Меї І1е 5ег Агре ТиИг Рго б1и Ма1ї Тиг Су 480 485 499
БІВ ВС БІР вас вв їсс сас раа вав сстЇ вас вв аав Тс аас те 4173
Зо Ммаї Маї Маї Азр Маї бек Ні5 бій бі Рго Азр Ма1ї губ Рпе Азп Тер 495 580 5085
Тас БЕ рас вес вв вар вів сас аас всї аар асї ааа сса сес ваа 4221
Туг Маї! Азр б1у Маї би Маї Ніб5 Азп АТа Гу5 Тис Гуз Рго Агре би
З5 510 515 520 вав сав тає ааї арії аса тас сва вс вв їса вс стр аса їв ств 4269 б1и б1п Туг Азп бег ТиИг о Туг Аге Маї Маї 5ег Маї Ге Тиг Маї Ге 525 530 535 сас сав вас ре стр аас вес аар вар ТтТас аар ївс аар вв ТС аас 4317
Ніб5 біп Ар Тер Ге Азп о1у Гуз бІи Туг Гуз Суб Гуз Маї 5ег Азп 540 545 550 555 аав всс ств ССС вСС ссТ асс рар ааа аса асс арс аар всс ааа ве 4365
Гуз АТа Гей Рго Діа Рго Іе бІи Гу5 Тиг І1е 5ег Ту5 АІТа Гуз о1у 560 565 579 сав сса сер раа ссс о сав вс Тас ас ств сса ссс їса ава вас вгаа 4413 б1й Рго Аге біи Рго б1п Маї Туг Тис Гей Рго Рго 5ег Аге Азр Оо1и 575 580 585 ств асї аар аас сар вс авс ств асс Тв ств вв ааа ввс Тс Тас 4461
Геи Тис Гуз Азп б1п Маї бег Гей Тиг Су5х Ге Ма1ї Гуз о1у Рпе Туг 59 595 (51242) ссс авс вас асс всс вв вар Ср раа авї аас ввс сар ссї вар аас 4589
Рго бег Азр Іе А1ї1а Маї біи Тер бІи б5ег Аоп б1у б1п Рго б1и Ап 605 610 615 бо аас тас аав астї асс сст сса все ств раї авс рас рев їсс сс її 4557
Азп о Туг Гу5з Тиг о ТАгс Рго Рго Маї Гей Азр бег Азр с1у бег Рпе Рпе 6206 625 6за 635 65 СТБ тає авс аав ств аса все рас ааа сс сесС ТрЕ сар са рра аас 4605
Геи Туг бег Гуз Гей ТиИг Маї Азр Гу бег Аге Тгр б1іп б1п о1у А5п вай 645 6508
БЕС ЕСЕ сс ТеЕ СТ все ас саї вав всс ств сас ааї сає ас асс 4653
Маї Рпе 5ег Су5 бег Маї Меє Ні5 бІи А1Та Гей Ні Азп Ніх Туг Тиг 655 6ва 665 сав аав авт ств їса стр авс ссс вес ааа їрасааааре аасссесвсі 4703 б1п Гуз 5ег Ге бег Гей бег Рго о1у Гу 678 675 асвасевесаа Сааааараса ргаасаааасс сасеееЕвсї яррїсвЕССея тСсагааасс 4763 сввЕраєсває ааврваєсссс старавсаєсе встасвтава аартарсає яесервсаа 4823 тсастааста сааррваассс ставтваєрв авЕсевссас ТсСсСстСЕСТВ сеСсеСТСВСЕ 4883 свсІсастра вєессерЕСсра ссаааревєсе сссрасессс веЕЕСЕССВСС СРЕВСЕвСС 4943 саврсвавсва вєсвавсвсвс авсстсаастї аасстааєсс астевссвіс вЕССсСасаас 58003 7 БІсвївастя рраааасссї євсвїтассс аассааєся ссЕсСевсарса саєїссссстє 5063
Тсвссавстів всесаасавс вааравєвссс всассваєся ссстссссаа савссвсвса 5123 всстваасвв свраасртевас всессствста всеЕСсеСаТ аарсесевсе РРІРІРРТРЕ 5183
ТЕгасесвсав сеївассесії асастсвсса всессстарвс всссвстсст ССС СсІ 5243
ТСССЕКССЕЄ ЄСЕСвССасСв ЕССВССевСТІ ЕСссссвЕсСа австстааає серревстсс 5303 щ СЕСсСТавевтє ссваєтєсавтї встстасввс асстсвассс саааааастє вгастарррів 5363 асввЕссасв Тавтврввсса Їсессстває арврасевЕстє ЄсесссЕСсе асетсвраві 5423 ссасвЕссЕЄ Саасавсвра СЕСЕСеЕСсСс ааассераас аасастсаас сстасстсвв 5483 тЕстафФсе Єгаєссасаа вевасстсвс сваєстссевс стаєсервста аааааєвавс 5543
Твастстааса аазасєсссаас всвааєстєса асаааастаєє аасестсаса асссаввєре 56083 т састессвв ррааасвсес всерваасссс тастсвєтта ЕСЕ Естааа тасастсааа 5663 тасвтаєссвя сІсаєсварас аасаассств асаааєвстЄ саасаасаєєї рааааагєраа 5723 вавсаєвавії асссаасассє ЄссесессесС сстСастссс СЕССЕСесСвв састєттвсся 5783
ТССЕВЕЕСССЕ встсСасссавє ааасествевї рааарстаааа гасестраає ассавттрвре 5843
Івсасварся вєвїсСасасєсея аастрраєсї саасавсевї ааваєсссттв аравстєсся 5983 я ссссваавгаа свЕСТЕсссаа Сваєравсас ЕСсСтааавтє ствстасвєв всесевТатст 5963 ассссвтаксс расессереЕс ааравсаастї севїсвссвсС асасастаєсє сесарааєра 6023
СЕСявЕСварє Сасссассавє Їсасараааа всассттасе расррсаєра сартаарагва веав3 асстаєсвсавї встївссасаа ссасваріва Саасаствсвя вссаасттас ЕстРасаас 6143 вассвравва ссваарравс тТаассвсеттї СЕсСесасаас асеррерваєс асетаастся 62083 о ссСтІсвассвї СРрраассерр австірааєра арссасасса аасвасравс вграсассас 6263 васєвсствса всаасррсаа саасвєсвся сааастаєста астресваас тасестастся 6323 65 австссссвв саасааєсаа Сарассеяраї гєраресвевас ааавтсесавє вгассасется 6383
БСЕСТСЕвСС СЕСССВВСТВ встТевЕСТатє сРстрасааа СстрРравсся вЕравсвїре 6443
БЕСЕСВСсввІ ассассесар састрррвсс аврасевстаав ссстсссвста Єсетавстає 6583 стасасвасе вєрраврссаре саастаєсрра Сраасрааає авасараєся сСраратавв 6563
Твсстсаств аєстаарсастї ветааствєс арассаавтє Тастсасаєта тасестарає 6623
Твасттаааа сЕєсасеєсє аасссаааарє васстарвсе ааврасєсст Єсваєсааєся 6683 7 сасвассааа аєссстсаас вЕвавсеесс всссастра всвІсарасс ссевСавгаааа 6743 ваєссааарва ЄСЕТСЕсвар ассстЕсстє сствесесСвтТа асствствст Срсааасааа 68ваз3 аадаассасся стассаврвсев ев вєссрраєсаа равстассаа СЕСЕСЕЄТСС 6863 вааввтаасї вєвстсїсарса вгарсвсаває ассааасастї всЕстєЕстав свтавссвта 6923 вссТаввссас састсєсаавра астствсавс ассвсстаса Сасстсвстс Євстаассся 6983 7 вЕтассався вєстїестрсса вїрРеЕСсвасаа Есе СеЕСТТ ассеретсре астсаарасе 7843 асавссассе расааресвс авсерісеве страасерее ввїЇїсрРІрса сасавсссавр 7183
СсЕСераврсва асвасстаса ссваастрар астасстасарє свеСравстає рарааавсес 7163 сасвсЕсссс раарерараа агресррасає втасссевта авсевсарвв гсераасагвєв 7223 ававсвсасв аревавстсс сарерррааа сесстввтає стесасарвсс сеетсрев 7283 щ Тсвссасстс ЄвРастсвавс вІсвастс всрасвссся Їсарерревс рравсстате 7заз
Брааааасвсс аврсаасесев ССЕСЕСТася вЕСсстрвсс ССЕСесСтввсС СЕС вСсТса 74083 са сствсвЕтТає сссстрассс сесСерастаас сетастасся ссттсвравтяв 7463 авсЕвастасс всїсвссвса вссраасвас сварсесаврс варісавтсра всраграаврс 7523
Брааравсвс ссаасасеса аассесстстї ссссвсвсвЕ Сввссраєсс асстааєсевсавр 7583 т стреЕсасвас аввстссссвя астррааавс вєресаріварє сесаасевсаа Есааєвєрав 7643
Есавсесастї саєсаресас сссарвстєс асасЕєсаєв СЕЄСссевсТС вТасвттвя 77а3
Тевааєствсв аврсерасаас аассссасас аррааасавс Тасвгассаєв ассасвссав 7763 асссааєтаа 7773 «2105» 9 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 9 (516) Азр І1е Маї Меє ТиИг біп бек Рго Азр 5ег Ге А1а Ма1! 5ег Гей о1у 1 5 16 15 б1и Аг АТа Тис ІТе Азп Су5 Гуз бег бег біп бег Ма1ї Тиг Рпе Ап 65 20 25 зе
Туг Гуз Азп Туг Ге АТа Тер Туг б1п б1п Гу5 Рго б1у б1п Рго Рго 35 40 45
Гуз Ге Гей І1е Туг Тгр Аїа бег Тиг Агре бі бег 01у Маї Рго А5р 50 55 во
Агв Ре бег 01у 5ег б1у бег б1у ТиИг Ар Рпе ТиИг Гей Тиг І1е 5ег 65 706 75 80 б5ег Ге б1п Аїа біи Азр Маї Аїа Маї Туг Туг Су5 б1іп б1іп Ні Туг 85 з30 95
Агв ТигоРго Рго Тис Рпе б1у б1п б1у Тиг Гух5 Маї бІи І1е Гу 1860 185 116 «2105 16 «2115 187 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція
Зо «4005 10
Агв ТиИг Маї Аїа А1їа Рго 5ег Маї Рпе І1е Рпе Рго Рго 5ег Азр би 1 5 16 15
З5 б1п Ге Гу5 б5ег б1у Тиг АТ1а 5ег Маї Ма1ї Су5 Гей Ге А5зп Азп Ріпе 20 25 зе 40 Туг Рго Аге б1и АТа Гу5х Маї б1п Тгр Гу Маї Азр Ах5п АІТа Гей б1п бег б1у А5п бег біп б1и бег Ма! Тпг б01и б1п А5р 5ег Гуз Аз5р 5ег 45 50 55 во
Тиг Туг бег Ге 5ег бег Тиг Ге ТиИг Ге 5ег Гу5 АТа Азр Туг би 65 706 75 80
Гуз Ні Гух Маї Туг Аїа Су5 бІіи Маї Тиг Ні5 б1п о1у Геи 5ег 5ег 85 з30 95
Рго Ма1! Тис Гуз бег Рпе Азп Аге о1у би Су 1860 185 60 «2105 11 «2115 129 «212» Білок «213» Штучна послідовність 65 «2205» «223» Синтетична конструкція
«4005 11 б1п Маї б1п Ге Маї б10и бег б1у б1у с1у Маї Маї б1п Рго о1у Аге 1 5 16 15 б5ег Гей Агр Гей б5ег Сух Аіа Аї1а бег 01у Рпе Тис Рпе 5ег Тиг Туг 20 25 зе
АТа Ме Ні Тер Маї Аге б1п А1а Рго 01у Гух с1у Геи бІи Тер Ма1 35 40 45
АТїа Ма1! І1е б5ег Туг Азр АТа А5п Туг Гуз Туг Туг АІТа Азр 5ег Ма1 50 55 во
Гуз о01у Аге Рпе Тиг І1е 5ег Аге Ар Ап бег Гуз Азп Тиг Геи Туг 65 706 75 80
Гей б1іп Меє А5зп бег Гей Агре АТа біи Азр Тиг АТа Ма1! Туг Туг Су 85 з30 95
АТа Гуз Азр бег біп Ге Аге бег Гей Ге Туг Рпе с1и Тгр Геи 5ег 1860 185 116
Зо б1п с1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп с1у Тиг Гец Ма1! Тиг Ма1 5ег 115 1206 125
З5 5ег 40 «210» 12 «2115 187 «212» Білок «213» Штучна послідовність 45 «220» «223» Синтетична конструкція «4005 12 50 А1а бег Тиг Гу5 б1у Рго б5ег Ма1! Рпе Рго Ге А1а Рго 5ег 5ег Гу 1 5 16 15 бег ТИг бег б1у б1у Тиг А1їа АТїа Ге о01у Су5 Ге Маї Гуз Аз5р Туг 55 20 25 зе
Рпе Рго б1и Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Азп бег б1у АІТа Геи Тиг 5ег 60 б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег во 65
Ге бег бег Маї Ма1! ТиИг Маї Рго 5ег бег 5ег Ге 01у Тиг б1п Тис
65 706 75 80
Туг Ше Суб Азп Маї Ап Ні Гу Рго бег Азп Тиг Туз Маї Ар Гуз 85 з30 95
Гуз Ма1ї бІи Рго Гух 5ег Суб Азр Гуз Тиг Ні 1860 185 «2105 13 «2115 223 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 13
Тиг о Су5 Рго Рго Су5 Рго Аіа Рго б1и Ге Ге о01у б1у Рго бег Ма1! 1 5 16 15
Рпе Гей Рпе Рго Рго Гу5 Рго Гу5 Азр ТИг Ге Меє Те бег Аге Тиг 20 25 зе
Зо Рго біи Маї Типг Суб5х Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні5 о01и б1и Рго Ар
Ммаї Гуз Рпе Азп Тер Туг Маї Азр с1у Маї бІи Маї Ні Ап АТа Гу 35 50 55 во
Тиг Гуз Рго Агр біи б1и б1п Туг Азп бег ТиИг Туг Агр Маї Ма1 5ег 65 706 75 80 40
Уа1ї Гей Тиг Маї Ге Ні5 біп А5р Тгр Гей Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз 85 з30 95 45
Су5х Гуз Ма! 5ег Азп Гу5 АІа Гей Рго АТїа Рго І1е бІи Гу5 Тиг І1е 1860 185 116 б5ег Гуз АТа Гуз б1у б1пй Рго Аге біи Рго б1п Маї Туг Тис Геи Рго 115 1206 125
Рго бег Аге Азр бІи Ге ТиИг Гу5 Азп біп Ма1ї! 5ег Ге Тиг Су Гец 130 135 140
Ммаї Гуз б1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е А1а Ма1! б1и Тер би 5ег Ап 145 156 155 160 60 б1у б1п Рго б1и Абп Азп Туг Гуз Тис Тиг Рго Рго Маї Ге Азр 5ег 165 1706 175 65
Азр б1у 5ег Рпе Рпе Ге Туг бег Гуз Ге ТиИг Маї Азр Гуз 5ег Агр
180 185 198
Тер біп б1й б1у Азп Ма1! Рпе бег Су5 бег Маї Меє Ніх5 01и А1а Гей 195 280 2085
Ніб5 Азп Ні Туг Тиг б1й Гу5 бег Ге б5ег Гей б5ег Рго о1у Гу 216 215 220 «2105 14 «2115 7728 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205» «223» Плазміда, яка кодує синтетичні моноклональні антитіла ГРІЄ і 1А6 «2205» «221» сигнал ро1уА «222» (191)..(239) «223» синтетичнахроТуА «2205» «221» інша ознака «222» (246)..(914) «223» комплементарна нитка - СН'2-3
Зо «2205» «221» інша ознака «222» (915)..(1235) «223» комплементарна нитка - СН'1
З5 «2205» «221» інша ознака «222» (1236)..(1598) «223» комплементарна нитка - 1А6ХУН «2205» «221» інша ознака «222» (1599)..(1655) «223» комплементарна нитка - лідерна «2205» «221» інша ознака «222» (1665)..(1733) «223» комплементарна нитка - СММХтр2 «2205» «221» інша ознака «222» (1732)..(2202) «223» Енхансер «2205» «221» інша ознака «222» (2203)..(2328) «223» СсММХтрі 60 «2205» «221» інша ознака «222» (2388)... (2444) «223» лідерна 65 «2205»
«221» інша ознака «222» (2445)..(2789) «223» КІ «2205» «221» С05 «222» (2784)..(3194) «223» СІ «220» «221» інша ознака «222» (3189)..(3248) «223» лідерна «220» «221» С05 «222» (3249)..(3635) «2235 РІЄММН «220» «221» С05 «222» (3636)..(3956) «2235 СНІ «220» «221» С05 «222» (3957)..(4625) «2235 СН2-3
Зо «2205» «221» сигнал ро1уА «222» (4632)..(4709) «223» коротка ТКрА
З5 «400» 14
СЕВСеСсВСТС вСЕСвСЕСсСас Срарессвсс среЕрЕСааарвс ссереЕСсВСсв реЕСвасССсСТТТ во
ББЕСсвсСссСвЕ сстІсавівар сваврсвався сесарараре равсввссаа стссатсаст 1206 авеввЕссст СРтТавсїсаає рассаассся ссаєЄвстасе Сасстасета вссасвстся 180 аррваараєсї сасасааааа ассаасасас авасетааєя аааасааага тата 240
Ттассасессс сеееЕвСстСсав встсарерас ЕССТРЕРСВІ арте свів саррвсстсе зе
Твсаєсасвс Євсавстраа сасесєєсвссс ТвствСссасс вявстсЕСвЕсС сасрвЕсаврс зво
ТЕестасаса рєраараасва вссеїсеств їссавсасав яєееЕреЕвеСевїЇ сттвТавсттв 420
ТЕСТСЕЕЕСЕ явссвССеСТ стсссасєстсс асевсвассії сестРЕреСа раавсссттв 480 ассавесаре їсагргррасас стрес ств рЕСасстсСстї сссееСТрЕЕ вЕвСартве 540
Тавасстрар ястсесерее СТРЕСССТСе всстТївства РВЕ СсСТС расреввевса вай
БЕСсавевсст ТеСтТрРрасас сеЕСеСасєтв Састстєсес севЕСсавсса вЕсстРеТвс 6в6а авсасевіса всасррасас сасссевсав вгествЕсевЕ аствессстс СТРЕС е 728 (516) ВЕСЕСЯвСВЕ СвСвсастсс сасвссвссс асвтассаає СЄраасстсас ТЕсСаргрвсс 788
ТсвСеерБаса сеІссассас сасвсарвіс асстсереве ЇссСеЕСстваї сассарервів 840
ТССТТРЕвСІ СТерЕрерраа сарраасасе стеРевсстсС ссавсавстс арересарря зав 65 сарервврас асесеївреї СсТЕСеТсСвСсав СТсСТтЕТаввст ссасссвстє вЕссассттев 360
БЕВЕСЕСТРВ вССТРСеРЕС сасетсвсав асясаввЕсії ревЕвСсссав вствствств 180206
БЕСсасевтва ссасвствсї сарестасас арвссествс їствСсавсас ввестррааавр 1880 й БІвЕвсСасвс сесІввІсСар вєвсеСссарав Сїссарраса севїсасеряе стсеЕрраар 1140
ТтТавссстсра ссавесавсс саревсевсії віСссвСссар аввсестстЇ вествстарре 1280 вссававрерва асасесЕсее ССССТСЯРТВ СТРЕСсеЕСсТсСв арасевісас сарревЕссс 1260
ТвЕссссавї аабссаєссс ЄссестРвсе ассссвстсс вассстсевс всарсавтас 13206 асевсевтас сстсввссся сарвествстс асствсаввї асарвевтвсс СЕСесСТвЕТе 1380 7 вБсссввсСтва Свв раасся Тссстєссасв стассевсвї автастсесє вЕСЕсСсатся 1440
Тавстваєса севссассса стссавтісссо ЕССсстревЕ СссСтвСсСсвСас ссавсесатт 15809 ссвтаакссвс Сраарвтсваа СССР ЕСсе вСсеСавСстСса вссвСаВЕСЕ ССВТССТеЕС 1569
Твсассастс стсстссвсЕ стсствсавс твсасствтвя аасссвїсас саррессаре 16206 сІсарвевсва їсарсавсавє савствсасе свсасвріве севсеЕсваєс трасевтєса 1680 7 стааасвавс Сствсттаса саввсстссс ассвтасасе ссасстсвас асасставтт 1740 ассаасавста ассааєсасе єввїсаєссав ссасавссс асасаєрвавє ЄСссвсвЕТа 1880
Зо саєсаасесас вєвсааасвтвс ссвсстявсІ рассвсссаа свасссссвс ссаєсвасв 1860 саасааєвас втасвсссс асартаасвс саасаревас ЕСсссаєсва свЕсааєсррв 19206
Тевавтассїі асерстааастї всссастєре сартасаєса авсвтаєсає асвссаарта 1980 з свссссстає Свасвїсааєї васвертаааї вєвсссвсств всаєстаєвсс савртсасаєра 2040 сстІсасєввва СЕССсстТастї Єверсартаса стасвтассє авїсасєсесеї аєсассасев 2180
ТРасвясевЕС ЄСРеЕСсавтас ассааєстевс вСерасався вєстсРасіса серрвасстс 2160 саавсстсса ссссаєсвас вісааствва вСстЕеСЕССе вєсассаааає саасевваст 22208 гЕссаааася Ссесаасаас ссвссссас Єрасесааас єгеесевТаве сеЕвТасерві 2280 з БеЕваввіста сСасаарсава єстевЕсСсСар раассвєса расссестре всастссвса 2340 стрраасіта саасасссра всааррасес вастствсся ссссассаєв сесасвсавс 2400
ТСТВСЕВСЕ вассвссств авсстввссс ТврРСрРассаа савсваєаєс вЕсасвассс 2460 ававсссава Тавсстррвсс вЕравсстївр раравсерес сассаєсаас Єрсааравса 2528 вссававсвї встївРтасаврс арсаасааса аваастасстї ввсстевтас сарсарааврс 2588 й саррасавсс ассааавств страсстасї ррессавсас ссеврваравс вєргавтвссав 2640 ассввсїсар срраарвсвяра авсераасся ассссасссї рассаєсавс авсствсаряе 2798 (516) ссваввасвї ввссеСвТас таствссавс авсастасавє сассссаствя асстссерас 2768 арвваассаа вєвсСервараєс аар сеї ас вв сс вСссС сса авс вв тс ас 2813
Агв Тиг Маї А1ї1а АІа Рго 5ег Ма1 Рпе І1е 1 5 189 65 їїс сса сса авс вас вар сар сі аар авс вра асс всс авс вів вір 2861
Рпе Рго Рго бег Азр б1и біп Ге Гу5 б5ег б1у Тиг А1а 5бег Ма1ї Ма1 15 20 25
Твс ств ств аас аас ТС Тас сса се вар всс аав вв сав ївЕ аар 2989
Су5 Гей Ге Ап Азп Рпе Туг Рго Аге бі АТа Гух Маї б1п Тер Гу за 35 до
БІР ваї аас всс стр сав аврс вра аас авс сар рвав авс вів асс рвав 2957
Мма1 Азр Азп АТа Ге б1іп 5ег 01у Азп 5ег б1п б1и бег Ма1! Тиг би 45 50 55 сар ває авс аар вас авс асс тас авс ств арс авс асс стр асс сів 3005 б1п А5р бег Гу5 Азр б5ег ТиИг Туг бег Ге 5ег б5ег Тпг Ге Тиг Гей ва 65 78 авс аав всс ваї тас вар аар сас аавє все Тас всс ївс вар вів асс 3053 б5ег Гуз АТа Азр Туг бІи Гу5 Ніб5 Гуз Маї Туг Аїа Су5 бІи Ма1 Тиг 75 2) 85 90 сас саврв вва ств авс авс сса БЕ асс аар авс Тс аас сес вра ва 3181
Ні5 б1іп о01у Гей б5ег бег Рго Ма1! Тиг Гуз бег Рпе Азп Аге о1у би 95 180 185
ТївсС сеБаавсевс реЕСссссарії раавсарасс страасстся аєствестраа 3154
Су вСсТввссвва васеїррара вєсаасссавре ассааєвсас араасесавс Євстравств 3214
Зо саксвссств авсстввссс ТрЕСрРассаа савс сав вів саа ста все вав авс 3269 б1й Маї б1п Ге Маї с1и 5ег 110
Бра вва Бра Се БІР сар сса вра сер авс ств сер ств авс ївс сс 3317 с1у с1у б1у Маї Маї б1п Рго б1у Аге 5ег Геи Аге Ге 5ег Су5 АІТа 115 120 125 130 всс авс вра сс асс сс авс асс тас всс асв сас те вв сеЕ сав 3365
АТїа бег б1у Рпе Тпг Рпе 5ег Тиг Туг А1Т1а Мет Ні Тгр Маї Аге б1п 135 140 145 всс сса вра аає вра ств ра Се СР сс БІР асс авс тас ває всс 3413
АТа Рго б1у Гух б1у Ге б1и Тер Маї А1а Ма1ї І1е 5ег Туг Азр АІа 150 155 160 аас ас аав ас тас всс раї авс вв аав вра сер ССС асс ас арс 3461
Азп о Туг Гуз Туг Туг АТа Азр бег Маї Гуз б1у Аг Рпе ТиИг І1е 5ег 165 1708 175
СЕБЕ Бас аас авс аає аас асс ств Тас сте сар ас аас авс ств свв 3589
Агв Азр Ап о бег Гуз Азп ТИгоГеи Туг Ге б1п Меї Ап бег Геи Агер 180 185 198
БссС вав ває асс всс все Тас тас ес всс аар раї авс сав СТВ се 3557
А1а бій Азр Тпг А1їа Маї Туг Туг Су5 АТа Гуз Ар 5ег б6б1п Геи Аге 195 280 205 218 авс ств ств бас сс вав ре ств арс сав вра ас тс ває сас се 3605 б5ег Гей Ге Туг Рпе бІи Тер Ге бег б1п б1у Туг Рпе Азр Туг Тгр 60 215 220 225
Бра сав вра асс ств вв асс вв арс аврс всїЇ авс асс аар вра сса 3653 б1у б1п сб1у Тис Гей Маї ТиИг Маї 5ег бег АТїа бег Тпг Гуз о1у Рго 230 235 240 65 авс вв СС сса ств всс сса ас арс аав арс асс арс вра вра асс 3781 бег Маї Рпе Рго Ге АТа Рго бег бег Гуз б5ег Тиг бЗег 01у о1у Тиг 245 250 255
БСС вСС ств вра їеС ств р аав ває бас сс сса рав сса вів асс 3749
А1а А1а Ге с01у Суб5 Ге Маї Гу5 Азр Туг Рпе Рго біи Рго Маї Тиг 260 265 278
БІР авс їрР аас авс вва всс ств асс авс вра все сас асс тс сса 3797
Уаї бег Тер Азп 5ег 01у АТа Ге ТИг б5ег б1у Маї Ні Тиг Рпе Рго 275 280 285 298
БСС Все СТР сав арс авс рра ств тТаїс авс ств авс арс все вів асс 3845
АТїа Маї! Ге б1п 5ег бег б1у Ге Туг 5ег Ге 5ег б5ег Ма1 Ма1ї Тиг 295 зе 305
БІБ сса авс авс авс ств рра асс сав асс тас асс вс аас все аас 3893
Уа1ї Рго 5ег бег бег Ге б1у Тиг б1п Тиг Туг Іе Суб А5зп Маї Ап 310 315 320 сас аар сса авс аас асс аар все раї аар аар їв рар сса аав авс 3941
Ніб5 Гуз Рго бег Азп ТиИг Гуз Маї Азр Гу Гуз Ма! бІи Рго Гу 5ег 325 зза 335
Твс ває аар асс сас асв вс сст сст ТРК сса всс ссс ваа ств ств 3989
Суз Азр Гу Тиг Ні ТиИг Суб Рго Рго Су5 Рго А1а Рго о1Їи Геи Геи за40 за5 350
БЕС ВЕБ СсСТ авс вв СС ств СТ ссс о сстТ аар ссЇ ааа ває аса ств 4037 б1у о01у Рго б5ег Маї Рпе Гей Рпе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг Ге
Зо 355 зва 365 370 асв астї авт ара асс сса рав вїс аса ес Св вс вв рас вв сс 4085
Меє Іе б5ег Аге ТиИг Рго б1и Маї Тиг Суб Маї Маї Маї Ар Ма1 5ег 375 зва 385 сас ваа вар сст вас вв аар їїСс аас Ре Тас їв рас вс вів вар 4133
Ні5 бій б1и Рго Азр Ма1! Гу5 Рпе Азп Тгр Туг Маї Азр о01у Ма1 си 390 395 дев
Бе сас ааї всЇ аар асї ааа сса сс раа вар са Таї ааїє авї аса 4181
Маї Ніб5 Азп АТа Гу5 Тиг Гуз Рго Агр б1и б1и б1іп Туг Азп 5ег Тиг 4085 416 415
Тас сва вБЕС вв са вс стр аса їв ств сас сав вас тре сте аас 4229 тТуг Аге Маї Маї 5ег Маї Ге Тиг Маї Ге Ні5 б1й А5р Тер Гей Ап 420 425 а4азе вес аа вав тат аає їес аавє все СТ аас аавБ всс ств ссс всс сс 4277 о1у Гуз бІи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Азп Гуз АІТа Геи Рго А1а Рго 435 ддо 445 450 асс ває ааа аса асст авс аар всс ааа реве сар сса сер раа ссс сав 4325
Те б1и Гу5 Тиг І1е 5ег Туз АТа Гу5х о01у б1п Рго Агр бІи Рго б1п 455 460 465
БІС Хас о аст ств сса ссс їса ара ває раа ств асї аа аас са вс 4373
Ммаї Туг Тиг Гец Рго Рго 5ег Аге Азр б1и Гей ТиИг Гуз Азп біп Ма1 470 475 480 (516) авс ств асс те СТР БЕР ааа вс Тс Тас ссс авс вас асс сс вів 4421 б5ег Гей Тиг Сузх Ге Ма! Гуз с1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е ДАІа Ма1! 485 498 495 вав їеР Баа аві аас вес савр ссЇ вар ааї аас бас аав астї асс сс 4469 65 бі Тер 610 5ег Азп 01у б1п Рго б1и А5п Ап Тує Гу5 Тиг Тис Рео 580 5085 518 сса їв сте вас авс вас вве сс Тс Тс ств Тас арс аар сте аса 4517
Рго Ма! Ге Азр бег Ар б1у б5ег Рпе Рпе Гей Туг бег Гуз Ге Тиг 515 520 525 530
БІР вас ааа сс сесС Тре сар сав вра аас вс ЄСЕ ТссС ТЕ СТЕ рів 4565
Мма1 Азр Гуз бег Аге Тгр біп б1іп сб1у Азп Ма1! Рпе б5ег Су 5ег Ма1 535 540 545 асе сас ває всс ств сас ааїт сас Стас асс сав аарв авт ств їса ств 4613
Меє нНі5 б1и А1їа Гей Ніб5 Азп Ні Туг ТиИг б1іп Гу 5ег Геи 5ег Ге 550 555 560 авс ссс вс ааа Єрасаааарр аасссесевсї асрасррсаа Сааааараса 4665 б5ег Рго о1у Гу 565 раасаааасс сасеввсвЕС Реве СсвССтв СЕсасааасс серрваєссває ааргваєсттс 4725 стававсаєя встасетара Саарставсас єесерввітаа їсассаасса саарраассс 4785 ставртваєев авссерссас ЄсСсстсСЕСТВ СЕСЕСТСеСТ сеСстІСсаства ярссерЕсра 4845 ссааарвтсе сссвасвссс веВСССТРСС СРЕЕСсЕвСсСсІ савірарсва всварсесевс 4905 авссєсЄааєс аасстааєсс астевссвЕс вБЕССсСасаас вссвІрастя рраааассст 4965 веЕСсвЕсСассс аастсааєся сстсСвРсарса саєссссстт севссавстя всетгаасаврс 5025
Зо Баававвссс всассваєся сссттсссаа савствсвса всстраасвя свраасрервас 5085
БСЕСССТІвТа всевеСВСАЄТ аарсесевсе РЕСВСевСеЕ СТасесвсар свтрассевсі 5145 асасєсвсса всессстарс всссвстсст ЄЕСесСЕСССТЕ СсссеСССТЄ єстсвссасе 5205
ТЕсессввСЕ ТсСсссвЕса авсестааас серявевстсс старе ссвасттарвт 5265 всЕссТасввс асстсвассс саааааастє рассагрввсв асевтссасе Тавртрресса 5325
ТСсвсСсстває авасевсссті ссвсссттСвя асестераві ссасвЕсстї Саасавсера 5385
СЕССТВЕТсСсС ааастераас аасасссаас сстаєстсвв ЕСтафсе єваєсстаєаа 5445 вБеЕвасстєвс свасстссвявс стастввста аааааєравс Сраєссааса ааааєссаас 5505 всваастсса асаадаасаєсє аасестсаса асссарвєрв сасеЕсстсря ррааасвтевс 5565
БСсЕваасссс тастсвстста ЕССЕсСтааа сСасаєсстсааа таєвсаєсся сеЕсаєрарас 5625 аасаассств асаааєвстЄ саасаасасї ргааааарраа варстаєсваві асссаасаєсє 5685
ТссвЕвЕсСеС сстСастссся ЕСЕСССесСве састтсесст ССЕВЕССЕЄЕ всесасссар 5745 ааасестввї рааарсаааа гасестраав ассавтсвре Свсасврався веїТасатся 5805 аастврваєсі саасавсеявї аараєссств ававсессся ссссраараа св ЕЕСссаа 5865
Твасвавсас ЕЕсааавстї ствстасвес всесевТасєє аєсссвтасє расессерес 5925 (516) аававсаастї севБїсеЕссвсС асасастастї стсавааєра СсЕсСевствав Тастсассав 5985
Тсасаваааа всаєстсасе васрвсаєра саріаарава аїстаєвсавї вствссатаа 6045 ссасєвавіва Саасаствся вссаастстас сстрасаас вассврарва ссваарвавс 6185 65 таассвстс ЄЕсвсасаас асерреваєс асвтаасстся сстЕсСврассвї Срерраассрр 6165 австрааєра арссасасса аасрасвавєс вЕрасассас ваєвсствса всааєресаа 6225 саасвЕсЄесв сааастаєса астресваас тастстастсї австссссвв саасааєстаа 6285 й Тавастврає вгрРаресераї аааврссесар рвассасссстї ясвстсевсс сттссевств 6345 вСЕвЕвСЕТас сестрасааа ЇстерРаврсся вгравсвсве вЕстсесввІ ассаєссесар 6405 састревЕвсс аврасеявтаав ссстсссвта Ссетавтсає стасасрасе врравтсавв 6465 саастаєЄгра Сраасваааї аврасараєсея страватаве ївсстсаств ассаавсатссї 6525
БеЕсааствсс арассаавтс тТастсасаєта тасеєставає Єргассттаааа сетсасєсь 6585 7 ааєсссаааарє вгасстарвся аараєссттЄ СтрРасааєстї саєвассааа аєссстсаас 6645 вБІвавстс вЕСссастра вєсрІсарасс ссвСавраааа раїсааарва СЕКС сСвар 6705 аксссЕсс єстесСесСвса асссвествсї Трсааасааа аааассасся стассавсев 6765
ТЕТ вссвраєсаа вавстассаа СЕСЕЕЕССсСсС ваарвтаастї вестссарса 6825 вавсвсаваї ассааастастї веЕссЕсстав вРсавссвта встТаревссас састссаара 6885 7 асеЕствтавс ассесстаса тТасстсевстс Євстааєсст встТассався вствствсса 6945
БІРЕСсватаа вссеЕВССТС ассеевссер асісаарасв асавссасся васааресевс 7805
Зо авсеЕвісеве СІрРаасевеве ввІСсвІвса сасавсссав сЕсСеравсва асвасстаса 7865 ссваассвав асасстасавє сеїрвавстаї рараааврсвс сасестсссс раарегараа 7125 авгвсврвасар втасссерта авсевсарев Ссераасарье аравсвсасе аррвавстс 7185 з саревввааа сесстевтає стссасарсс стеЕсеввЕС гсвссасстс тРасествавс 7245 вБЕСсвасте всрасвстсв Їсарерреес вравсстасвя рааааасвсс арсаасесев 7305
ССЕССЕССТася всссстявсс ЕСССЯСТРесС СЕСССесСтса сасвесЕстсі сствсвЕтає 7365 сссстваєсс СвЕррРаєаас сетаєссасся сссттраврся авствастасс встсвссвса 7425 вссваасвас свавсвсаврс варісарсва вєсрарваарс ррааравсевс ссаасасвса 7485 з аассвсстст ссссвсесвї Тввссвастс ассааєрсав сСевсасвас аввтєтссся 7545 астЕррааавс вєресавсвав сесаасвсаа Стаасеєвравє ЄСавстсасії састаресас 76085 сссаввсттс асастстаєв сЕСссевсТсС вас СРрааєссесея авсерасаас 7665 ааєссссасас аррааасавс Тасвассаєр ассасессав ассааєсаа ввсстсСааєє 7725 авв 7728 «2105 15 «2115 187 «212» Білок 10) «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція 65 «400» 15
Агв ТиИг Маї Аїа А1їа Рго 5ег Маї Рпе І1е Рпе Рго Рго 5ег Азр би 1 5 16 15 б1й Ге Гу5 5ег с1у Тпг А1ї1а бег Маї Маї Су5 Ге Ге Ап Азп Ріе 20 25 зе
Туг Рго Аге бІи АТа Гух Маї б1п Тер Гуз Маї А5р Ап А1а Геи б1п 35 40 45 бег б1у А5п бег біп б1и бег Ма! Тпг б01и б1п А5р 5ег Гуз Аз5р 5ег 50 55 во
Тиг Туг бег Ге 5ег бег Тиг Ге ТиИг Ге 5ег Гу5 АТа Азр Туг би 65 706 75 80
Гуз Ні Гух Маї Туг Аїа Су5 бІіи Маї Тиг Ні5 б1п о1у Геи 5ег 5ег 85 з30 95
Рго Маї Тис Гу5 5ег Рпе Азп Аге о01у о1Ти Су 1860 185 «2105 16
Зо «2115 129 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «41005 16 б1п Маї б1п Ге Маї б10и бег б1у б1у с1у Маї Маї б1п Рго о1у Аге 1 5 16 15 б5ег Гей Агр Гей б5ег Сух Аіа Аї1а бег 01у Рпе Тис Рпе 5ег Тиг Туг 20 25 зе
АТа Ме Ні Тер Маї Аге б1п А1а Рго 01у Гух с1у Геи бІи Тер Ма1 35 40 45
АТїа Ма1! І1е б5ег Туг Азр АТа А5п Туг Гуз Туг Туг АІТа Азр 5ег Ма1 50 55 во
Гуз о01у Аге Рпе Тиг І1е 5ег Аге Ар Ап бег Гуз Азп Тиг Геи Туг 65 706 75 80
Гей б1іп Меє А5зп бег Гей Агре АТа біи Азр Тиг АТа Ма1! Туг Туг Су (516) 85 з30 95
АТа Гуз Азр бег біп Ге Аге бег Гей Ге Туг Рпе с1и Тгр Геи 5ег 1860 185 116 65 б1п с1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп с1у Тиг Гец Ма1! Тиг Ма1 5ег 115 1206 125 5ег «2105 17 «2115 187 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 17
АТа бег ТиИг Гуз б1у Рго 5ег Ма1ї Рпе Рго Гей А1а Рго 5ег 5ег Гу 1 5 16 15 бег ТИг бег б1у б1у Тиг А1їа АТїа Ге о01у Су5 Ге Маї Гуз Аз5р Туг 20 25 зе
Рпе Рго б1и Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Азп бег б1у АІТа Геи Тиг 5ег
Зо б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег во 35 Гей бег 5ег Ма1ї Маї ТиИг Маї Рго 5ег 5ег б5ег Ге 01у Тиг бІп Тиг 65 706 75 80
Туг Ше Суб Азп Маї Ап Ні Гу Рго бег Азп Тиг Туз Маї Ар Гуз 40 85 з30 95
Гуз Ма1ї бІи Рго Гух 5ег Суб Азр Гуз Тиг Ні 1860 185 45 «2105 18 «2115 223 «212» Білок 50 «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція 55 «400» 18
Тиг о Су5 Рго Рго Су5 Рго Аіа Рго б1и Ге Ге о01у б1у Рго бег Ма1! 1 5 16 15 60
Рпе Гей Рпе Рго Рго Гу5 Рго Гу5 Азр ТИг Ге Меє Те бег Аге Тиг 20 25 зе 65 Рго біи Маї Типг Суб5х Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні5 о01и б1и Рго Ар 35 40 45
Ммаї Гуз Рпе Азп Тер Туг Маї Азр с1у Маї бІи Маї Ні Ап АТа Гу 50 55 во
Тиг Гуз Рго Агр біи б1и б1п Туг Азп бег ТиИг Туг Агр Маї Ма1 5ег 65 706 75 80
Уа1ї Гей Тиг Маї Ге Ні5 біп А5р Тгр Гей Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз 85 з30 95
Суз Гу5 Маї бек Ап ух АТа Гей Рго АТа Рго І1е би Гу5 Тис Те 1860 185 116 б5ег Гуз АТа Гуз 01у б1йп Рго Агре б1и Рго б1п Маї Туг Тиг Геи Рго 115 1206 125
Рго бег Аге Азр бІи Ге ТиИг Гу5 Азп біп Ма1ї! 5ег Ге Тиг Су Гец 130 135 140
Ммаї Гуз б1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е А1а Ма1! б1и Тер би 5ег Ап 145 156 155 160
Зо б1у б1п Рго б1и Абп Азп Туг Гуз Тис Тиг Рго Рго Маї Ге Азр 5ег 165 1706 175
Азр б1у бег Рпе Рпе Геи Туг б5ег Гу Ге Тиг Маї Ар Гу 5ег Аге 180 185 198
Тер біп б1й б1у Азп Ма1! Рпе бег Су5 бег Маї Меє Ніх5 01и А1а Гей 195 280 2085
Ніб5 Азп Ні Туг Тиг б1й Гу5 бег Ге б5ег Гей б5ег Рго о1у Гу 216 215 220 «2105 19 «2115» 7746 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205» «223» Плазміда, яка містить моноклональні антитіла ГРІЄ і СК8033 «2205» «221» сигнал ро1уА «222» (173)..(221) «223» синтетичнахроТуА 60 «2205» «221» інша ознака «222» (228)..(896) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 65 «2205»
«221» інша ознака «222» (897)..(1217) «223» комплементарна нитка - СН'1 «2205» «221» інша ознака «222» (1218)..(1604) «223» комплементарна нитка - СК8933ХМУНн «220» «221» інша ознака «222» (1605)..(1655) «223» комплементарна нитка - лідерна «220» «221» інша ознака «222» (1665)..(1733) «223» комплементарна нитка - СММХтр2 «220» «221» інша ознака «222» (1734)..(2202) «223» Енхансер «220» «221» інша ознака «222» (2203)..(2328) «223» СсММХтрі
Зо «2205» «221» інша ознака «222» (2445)..(2789) «223» КО
З5 «2205» «2215 С05 «222» (2784)..(3184) «223» СІ «220» «221» інша ознака «222» (3189)..(3248) «223» лідерна «220» «2215 С05 «222» (3249)..(3635) «2235 РІЄХМН «2205» «2215 С05 «222» (3636)..(3956) «2235 СНІ «2205» «2215 С05 «222» (3957)..(4625) «223» СН2-3 60 «2205» «221» інша ознака «222» (3968)..(3968) «2235 А -зт 65 «2205» «221» сигнал ро1уА
«222» (4632)..(4709) «223» коротка ТКрА «4005 19 астварввсся сссерЕЕСааа всссееесВїЇ СРЕЕСвасстї СЕРЕТСеСсСС вЕССТСартяе во авсвавсвар сесесарара єрравіввсс аастссаєса старвеввЕсс сетвсавтта 1206 асваєсаасс свссаєвста сеЕтаєстасв тавссаєвстї старраарає стсасасааа 180 7 ааассаасас асаваєртаа їраааасааа ргасастесає ясстассастє сссеррвстс 240 аввстсаврвв асстстеРеї вТартевств Срсаревссї свівсаєсас вствсавств зе аасасвєсєтвс сствствСсса ссевстсссв гссасевіса всссестТаста сарраараає зво вБавссвісвс гвСІссарсас арреееввів вЕСССвРТарї СВЕССТСвре СТРЕСсСсВЕТе 420 сЕСтСсссаєє ссасевсрає сісестРеве Тараавсссї Срассаррса вєрЕсагрервас 480 7 асстЕввЕЄСТ ЄреТСасстс ЕССССеВСТВ РеЕЕввЕСсавтівя СрТарасств аревсісвсрве 540
БЕСЕВВСССТЇ ТЕВССЕСРСТ расевЕССТсС СсрРасярере сарвсавєввс сЕСеЕсевРрас вай ассєсвсаст втасеЕсЕсЄЄ вссвІссавс савтсстввІ всавсасеві сарсасерас 6в6а ассасссввІ ареївствЕЄ вТаствєссс ТСЕССРЕВСЕ СеРЕСТЕСвесС вЕтвЕвСасі 728 тссасвссвї ссасвтасса ассваастєс асстсарввї сстсвЕрЕрва сасвіссасс 788 щ ассасвсаре ТсСастЕссере євІссевств ассассарвев СвЕсСсттрре СЕС ерЕ 840 аасаррааса сестеЕрЕСссС Тсссавсавї їсаревевсар ресарерввве асасесвіре зав
ВЕСЕСвЕсвС австстЕсаря ЕСссасссяс ТЕВТССасст СРЕСЕСТВСЕ РеЕСЕСРТРЕ 360 гЕгсасвєесвс авасрсарвї стіРеЕвсСвссс арестівствс ТРЕрСасевї рассасеств 180206 сЕсаввстає асавессевсї встстрСсарс асевестрраа аргвївЕвсас вссестввТс 1880 т авгевсевссар австїссарва сасерісасе яєвсссерЕра автавссстс рассаресар 1140 сссаревсев СсТвСТСссвСС араврвсвстс ССеСсТвСсТар єрессаравєе раасасесту 1280
ВБЕКСССЕТВВ ТЕСТРЕСсвСЇ свавасевіс ассаєвєвЕкс сствтІсссса васаєсваар 1260 вЕКсстсссІ ссаврватаєс сасявсвств стстссавссо васєссттввс всавтарвтас 13206 авевсевтас сстсввссся сарвствстс асствсарвї асавествсє сеЕтессвЕТа 1380 я ТСссевсСтІра СевЕраасся їссствСсасе стасєсерсвї асссаєраа вЕССсСсСсСТТс 1440 савсєваєсс севссассса стссавтссс ЕЕСССТРвве сствСссвСас ссавртвсатяе 15809 вЕвсастсас сваавстрваа ЄсСсесТевСсе вСсеЕСавстса вссеСсарвстї ссвісстерс 1569
Твсассавсс стсстссввІ стссассавс Евсасстствя ааєссвссас саррвссаре 16206 сІсарвевсва їсарсавсавє савствсасе свсасвріве севсеЕсваєс трасевтєса 1680 о стааасвавс Сствсттаса саввсстссс ассвтасасе ссасстсвас асасставтт 1740 ассаасавста ассааєсасе єввїсаєссав ссасавссс асасаєрвавє ЄСссвсвЕТа 1880 65 саєсаасесас вєвсааасвтвс ссвсстявсІ рассвсссаа свасссссвс ссаєсвасв 1860 саасааєвас втасвсссс асартаасвс саасаревас ЕСсссаєсва свЕсааєсррв 19206
Тевавтассїі асерстааастї всссастєре сартасаєса авсвтаєсає асвссаарта 1980 свссссстас Євасвессааї вгасевсааас ввсссвсств всаєсаєвсс сартасаєва 2040 сстІсасєввва СЕССсстТастї Єверсартаса стасвтассє авїсасєсесеї аєсассасев 2180
ТвасясввІїЇ ЄТеРесавтас ассааствевс вСегРасарся вЕСтрРастса севррасстс 2160 саавсстсса ссссаєсвас вісааствва вСстЕеСЕССе вєсассаааає саасевваст 22208 гЕссаааася Ссесаасаас ссвссссас Єрасесааас єгеесевТаве сеЕвТасерві 2280 беЕвБаввСсСта тасааврсара встевсссСавє раассвєса васссессвв всастстсвса 2340 стрраасіта саасасссра всааррасес вастствсся ссссассаєв сесасвсавс 2400
ТВсЕвсСтвсСЕ ваїсвссств аврсстявссс ТреЕЇРассаа савсватаєс веісаєвассс 2460 ававсссава Тавсстррвсс вЕравсстївр раравсерес сассаєсаас Єрсааравса 2528 вссававсвї встївРтасаврс арсаасааса аваастасстї ввсстевтас сарсарааврс 2588 саврвасавсс ассааавств стрРасстасї ррессавсас ссерЕраравс вравсвссав 2640 ассввсїсар срраарвсвяра авсераасся ассссасссї рассаєсавс авсствсаряе 2798 ссварватсївеї яєвссеївтас састрссавс арстасстасар сассссаств асстссврас 2768
Зо арвваассаа вєвсСервараєс аар сеї ас вв сс вСссС сса авс вв тс ас 2813
Агв Тиг Маї А1ї1а АІа Рго 5ег Ма1 Рпе І1е 1 5 18
Тс сса сса аврс вас ває сар сі аар авс вра асс всс арвс вс вів 2861
Рпе Рго Рго бег Азр б1и біп Ге Гу5 б5ег б1у Тиг А1а 5бег Ма1ї Ма1 15 20 25
Твс ств ств аас аас ТС Тас сса се вар всс аав вв сав ївЕ аар 2989
Су5 Гей Ге Ап Азп Рпе Туг Рго Аге бі АТа Гух Маї б1п Тер Гу за 35 до
БІР ваї аас всс стр сав аврс вра аас авс сар рвав авс вів асс рвав 2957
Мма1 Азр Азп АТа Ге б1іп 5ег 01у Азп 5ег б1п б1и бег Ма1! Тиг би 45 58 955 сар ває авс аар вас авс асс тас авс ств арс авс асс стр асс сів 3005 б1п А5р бег Гу5 Азр б5ег ТиИг Туг бег Ге 5ег б5ег Тпг Ге Тиг Гей ва 65 78 авс аав всс ваї тас вар аар сас аавє все Тас всс ївс вар вів асс 3053 б5ег Гуз АТа Азр Туг бІи Гу5 Ніб5 Гуз Маї Туг Аїа Су5 бІи Ма1 Тиг 75 2) 85 90 сас саврв вва ств авс авс сса БЕ асс аар авс Тс аас сес вра ва 3181
Ні5 б1іп о01у Гей б5ег бег Рго Ма1! Тиг Гуз бег Рпе Азп Аге о1у би 95 180 185
ТївсС сеБаавсевс реЕСссссарії раавсарасс страасстся аєствестраа 3154 (516) Су вСсТввссвва васеїррара вєсаасссавре ассааєвсас араасесавс Євстравств 3214 65 саксвссств авсстввссс ТрЕСрРассаа савс сав вів саа ста все вав авс 3269 б1й Маї б1п Ге Маї с1и 5ег
Бра вва Бра Се БІР сар сса вра сер авс ств сер ств авс ївс сс 3317 с1у с1у с1у Маї Маї б1п Рго б1у Агр бег Ге Агр Ге б5ег Су АІа 115 120 125 130 всс авс вра сс асс сс авс асс тас всс асв сас те вв сеЕ сав 3365
АТїа бег б1у Рпе Тпг Рпе 5ег Тиг Туг А1Т1а Мет Ні Тгр Маї Аге б1п 135 140 145 всс сса вра аає вра ств ра Се СР сс БІР асс авс тас ває всс 3413
АТа Рго б1у Гух б1у Ге б1и Тер Маї А1а Ма1ї І1е 5ег Туг Азр АІа 150 155 160 аас ас аав Тас тас всс ват авс вв аар вва свв СС асс ас аврс 3461
Азп о Туг Гуз Туг Туг АТа Азр бег Маї Гуз б1у Аг Рпе ТиИг І1е 5ег 165 1708 175
СвБ вас аас авс аар аас асс ств Тас ст сар ас аас авс ств св 3589
Агв А5р А5п о бег Гуз Азп ТИг Гей Туг Ге біп Меї А5п 5ег Геи Аге 180 185 198
БссС вав ває асс всс все Тас тас ес всс аар раї авс сав СТВ се 3557
АТа бій Азр Тиг АТа Маї Туг Туг Суб АТа Гу Азр бег б1п Геи Агер 195 280 205 218 авс ств ств бас сс вав ре ств арс сав вра ас тс ває сас се 3605 б5ег Гей Ге Туг Рпе бІи Тер Ге бег б1п б1у Туг Рпе Азр Туг Тгр 215 220 225
Зо
Бра сав вра асс ств вв асс вв арс аврс всїЇ авс асс аар вра сса 3653 б1у б1п сб1у Тис Гей Маї ТиИг Маї 5ег бег АТїа бег Тпг Гуз о1у Рго 230 235 240 авс все Тс сса сте всс сса авс авс аар авс асс аврс вра вра асс 3781 бег Маї Рпе Рго Ге АТа Рго бег бег Гуз б5ег Тиг бЗег 01у о1у Тиг 245 250 255
БСС вСС ств вра їеС ств р аав ває бас сс сса рав сса вів асс 3749
А1а А1а Ге с01у Суб5 Ге Маї Гу5 Азр Туг Рпе Рго біи Рго Маї Тиг 260 265 278
БІР авс їрР аас авс вва всс ств асс авс вра все сас асс тс сса 3797
Уаї бег Тер Азп 5ег 01у АТа Ге ТИг б5ег б1у Маї Ні Тиг Рпе Рго 275 280 285 298
БСС Все СТР сав арс авс рра ств тТаїс авс ств авс арс все вів асс 3845
АТїа Маї! Ге б1п 5ег бег б1у Ге Туг 5ег Ге 5ег б5ег Ма1 Ма1ї Тиг 295 зе 305
БІБ сса авс авс авс ств рра асс сав асс тас асс вс аас все аас 3893
Уа1ї Рго 5ег бег бег Ге б1у Тиг б1п Тиг Туг Іе Суб А5зп Маї Ап 310 315 320 сас аар сса авс аас асс аар все раї аар аар їв рар сса аав авс 3941
Ніб5 Гуз Рго бег Азп ТиИг Гуз Маї Азр Гу Гуз Ма! бІи Рго Гу 5ег 325 зза 335
Твс ває аар асс сас асв вс сст сст ТРК сса всс ссс ваа ств ств 3989 (516) Суз Азр Гу Тиг Ні ТиИг Суб Рго Рго Су5 Рго А1а Рго о1Їи Геи Геи за40 за5 350
БЕС ВЕБ СсСТ авс вв СС ств СТ ссс о сстТ аар ссЇ ааа ває аса ств 4037 б1у о01у Рго б5ег Маї Рпе Гей Рпе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг Ге 65 355 зва 365 370 асв астї авт ара асс сса рав вїс аса ес Св вс вв рас вв сс 4085
Меє Іе б5ег Аге ТиИг Рго б1и Маї Тиг Суб Маї Маї Маї Ар Ма1 5ег 375 зва 385 сас ваа вав сстТ вас вв аар їСс аас ев ас рРїв рас рес вся ра 4133
Ні5 бій б1и Рго Азр Ма1! Гу5 Рпе Азп Тгр Туг Маї Азр о01у Ма1 си 390 395 дев
БІ сас аасє всїЇ аар асї ааа сса сес раа ває сар тає ааї арії аса 4181
Ммаї Ніб5 Азп АТа Гу Тиг Гу5 Рго Аг» б1и бі бій Туг Азп 5ег Тиг 4085 416 415
Тас сва вБЕС вв са вс стр аса їв ств сас сав вас тре сте аас 4229
Туг Аг Ма1ї! Маї 5ег Маї Ге Тиг Маї Ге Ніх б1п Азр Тер Геи Азп 420 425 а4азе вес аа вав тат аає їес аавє все СТ аас аавБ всс ств ссс всс сс 4277 о1у Гуз бІи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Азп Гуз АІТа Геи Рго А1а Рго 435 ддо 445 450 асс ває ааа аса асст авс аар всс ааа реве сар сса сер раа ссс сав 4325
Те б1и Гу5 Тиг І1е 5ег Туз АТа Гу5х о01у б1п Рго Агр бІи Рго б1п 455 460 465 вс тас о астї ств сса ссс їса ара вас раа сте астї аар аас са вс 4373
Ммаї Туг Тиг Гец Рго Рго 5ег Аге Азр б1и Гей ТиИг Гуз Азп біп Ма1 470 475 480 авс ств асс те ств вв ааа вес Тс Тас ссс авс рас асс сс рів 4421
Зо б5ег Гей Тиг Су5 Ге Маї ух 01у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е А1а Ма1 485 498 495 вав їеР Баа аві аас вес савр ссЇ вар ааї аас бас аав астї асс сс 4469 б1іи Тер 61 б5ег Азп б1у б1п Рго бі Абп Азп Туг Гу5 Тис Тс Рго 580 5085 518 сса їв сте вас авс вас вве сс Тс Тс ств Тас арс аар сте аса 4517
Рго Ма! Ге Азр бег Ар б1у б5ег Рпе Рпе Гей Туг бег Гуз Ге Тиг 515 520 525 530
БІР вас ааа сс сесС Тре сар сав вра аас вс ЄСЕ ТссС ТЕ СТЕ рів 4565
Мма1 Азр Гуз бег Аге Тгр біп б1іп сб1у Азп Ма1! Рпе б5ег Су 5ег Ма1 535 540 545 асе сас ває всс ств сас ааїт сас Стас асс сав аарв авт ств їса ств 4613
Меє нНі5 б1и А1їа Гей Ніб5 Азп Ні Туг ТиИг б1іп Гу 5ег Геи 5ег Ге 550 555 560 авс ссс вс ааа Єрасаааарр аасссесевсї асрасррсаа Сааааараса 4665 5ег Рго б1у Гуз 565 раасаааасс сасеввсвЕС Реве СсвССтв СЕсасааасс серрваєссває ааргваєсттс 4725 стававсаєя встасетара Саарставсас єесерввітаа їсассаасса саарраассс 4785 ставртваєев авссерссас ЄсСсстсСЕСТВ СЕСЕСТСеСТ сеСстІСсаства ярссерЕсра 4845 ссааарвтсе сссвасвссс веВСССТРСС СРЕЕСсЕвСсСсІ савірарсва всварсесевс 4905 бо авссєсЄааєс аасстааєсс астевссвЕс вБЕССсСасаас вссвІрастя рраааассст 4965 веЕСсвЕсСассс аастсааєся сстсСвРсарса саєссссстт севссавстя всетгаасаврс 5025 65 Баававвссс всассваєся сссттсссаа савствсвса всстраасвя свраасрервас 5085
БСЕСССТІвТа всевеСВСАЄТ аарсесевсе РЕСВСевСеЕ СТасесвсар свтрассевсі 5145 асасєсвсса всессстарс всссвстсст ЄЕСесСЕСССТЕ СсссеСССТЄ єстсвссасе 5205
ТЕСеСсСевСЕ ЕСссссвІсСа австстааає сере встсс сСттТагевиї ссвасссавс 5265 всЕссТасввс асстсвассс саааааастє рассагрввсв асевтссасе Тавртрресса 5325
Тсвссстрає арасевЕЄсСт ЄсвссстСсе асвттвравії ссасвЕсстї Таасавтрра 5385 7 СЕССТВЕТсСсС ааастераас аасасссаас сстаєстсвв ЕСтафсе єваєсстаєаа 5445 вБеЕвасстєвс свасстссвявс стастввста аааааєравс Сраєссааса ааааєссаас 5505 всваасстса асаадаасасє аасесстаса асссарвєвв сасстЕстсвя ррааасвтес 5565
БСсЕваасссс тастсвстста ЕССЕсСтааа сСасаєсстсааа таєвсаєсся сеЕсаєрарас 5625 аасаассств асаааєвстє саасаасаєє рааааарраа вгавтаєвавї астсаасаєє 5685 7 ТссвЕвЕсСеС сстСастссся ЕСЕСССесСве састтсесст ССЕВЕССЕЄЕ всесасссар 5745 ааасестввї рааарсаааа гасестраав ассавтсвре Свсасврався веїТасатся 5805 аасстврваєст саасавсевї аарасссссе авравЕтесся ссссраараа св ЕЕссаа 5865
Твасвавсас ЕЕсааавстї ствстасвес всесевТасєє аєсссвтасє расессерес 5925 аававсаасї севїЇсвссвс асасастаєє стісарааєра сстевссрар Тастсассавр 5985 щ Тсасаваааа всаєстсасе васрвсаєра саріаарава аїстаєвсавї вствссатаа 6045 ссасєвавіва Саасаствся вссаастстас сстрасаас вассврарва ссваарвавс 6185
ІаассвсЕтЄ ЄсСсесасаас астеєрерваєс асесаастся ссттрассвє Сррраассяв 6165 австрааєра арссасасса аасрасвавєс вЕрасассас ваєвсствса всааєресаа 6225 саасвЕсЄесв сааастаєса астресваас тастстастсї австссссвв саасааєстаа 6285 т Тавастврає вгрРаресераї аааврссесар рвассасссстї ясвстсевсс сттссевств 6345 вСЕвЕвСЕТас сестрасааа ЇстерРаврсся вгравсвсве вЕстсесввІ ассаєссесар 6405 састревЕвсс аврасеявтаав ссстсссвта Ссетавтсає стасасрасе врравтсавв 6465 саастаєЄгра Сраасваааї аврасараєсея страватаве ївсстсаств ассаавсатссї 6525
БеЕсааствсс арассаавтс тТастсасаєта тасеєставає Єргассттаааа сетсасєсь 6585 я ааєсссаааарє вгасстарвся аараєссттЄ СтрРасааєстї саєвассааа аєссстсаас 6645 вБІвавстс вЕСссастра вєсрІсарасс ссвСавраааа раїсааарва СЕКС сСвар 6705 аксссЕсс єстесСесСвса асссвествсї Трсааасааа аааассасся стассавсев 6765
ТЕТ вссвраєсаа вавстассаа СЕСЕЕЕССсСсС ваарвтаастї вестссарса 6825 вавсвсаваї ассааастастї веЕссЕсстав вРсавссвта встТаревссас састссаара 6885 о асеЕствтавс ассесстаса тТасстсевстс Євстааєсст встТассався вствствсса 6945
БІРЕСсватаа вссеЕВССТС ассеевссер асісаарасв асавссасся васааресевс 7805 65 авсеЕвісеве СІрРаасевеве ввІСсвІвса сасавсссав сЕсСеравсва асвасстаса 7865 ссваассвав асасстасавє сеїрвавстаї рараааврсвс сасестсссс раарегараа 7125 авгвсврвасар втасссерта авсевсарев Ссераасарье аравсвсасе аррвавстс 7185 саверевааа сесстевТатє сессасарсс стеТсевеВЕЄ Ссвссасстс трасттварс 7245 вБЕСсвасте всрасвстсв Їсарерреес вравсстасвя рааааасвсс арсаасесев 7305
ССЕСЕСТасв вЕСССТврСС СЕССеСТРеС СЕСЕСесСтсСа сасееестт сствСсвЕсатє 7365 сссстваєсс СвЕррРаєаас сетаєссасся сссттраврся авствастасс встсвссвса 7425 вссваасвас свавсвсаврс варісарсва вєсрарваарс ррааравсевс ссаасасвса 7485 аассвсстст ссссесесвЕ ТввЕСссвассс астаасрсав стевсасвас авгвтттссся 7545 астЕррааавс вєресавсвав сесаасвсаа Стаасеєвравє ЄСавстсасії састаресас 76085 сссаврввстєї асастєстася сЕСссевстсС вТасяствсв Сррааєсеєсв авсрраєаас 7665 ааєссссасас аррааасавс Тасвассаєр ассасессав ассааєсаа ввсстсСааєє 7725 авествсвсяе СТСЕСЕСвСТЕ с 7746 «2105 20 «211» 187 «212» Білок «213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «4005 20
Агв ТиИг Маї Аїа А1їа Рго 5ег Маї Рпе І1е Рпе Рго Рго 5ег Азр би 1 5 18 15 б1й Ге Гу5 5ег с1у Тпг А1ї1а бег Маї Маї Су5 Ге Ге Ап Азп Ріе 20 25 за
Туг Рго Аге бІи АТа Гух Маї б1п Тер Гуз Маї А5р Ап А1а Геи б1п 35 до 45 бег б1у А5п бег біп б1и бег Ма! Тпг б01и б1п А5р 5ег Гуз Аз5р 5ег ва 50
Тиг Туг бег Ге 5ег бег Тиг Ге ТиИг Ге 5ег Гу5 АТа Азр Туг би 65 78 75 2) 55
Гуз Ні Гух Маї Туг Аїа Су5 бІіи Маї Тиг Ні5 б1п о1у Геи 5ег 5ег 85 90 95 (516) Рго Маї Тис Гу5 5ег Рпе Азп Аге о01у о1Ти Су 180 185 «2105 21 65 «211» 129 «212» Білок
«213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «400» 21 б1п Маї б1п Ге Маї б10и бег б1у б1у с1у Маї Маї б1п Рго о1у Аге 1 5 16 15 б5ег Гей Агр Гей б5ег Сух Аіа Аї1а бег 01у Рпе Тис Рпе 5ег Тиг Туг 20 25 зе
АТа Ме Ні Тер Маї Аге б1п А1а Рго 01у Гух с1у Геи бІи Тер Ма1 35 40 45
А1а Маї І1е 5ег Туг Азр АТа Азп Туг Гуз Туг Туг А1а Азр 5ег Ма1 50 55 во
Гуз 01у Аге Рпе ТиИг І1е бег Агре Ар Ап 5ег Гу Азп Тиг Гей Туг 65 706 75 80
Гей б1іп Меє А5зп бег Гей Агре АТа біи Азр Тиг АТа Ма1! Туг Туг Су 85 з30 95
Зо
АТа Гуз Азр бег біп Ге Аге бег Гей Ге Туг Рпе с1и Тгр Геи 5ег 1860 185 116
З5 б1п с1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп с1у Тиг Гец Ма1! Тиг Ма1 5ег 115 1206 125 40 5ег «2105 22 45 «2115 187 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» 50 «223» Синтетична конструкція «4005 22
АТа бег ТиИг Гуз б1у Рго 5ег Ма1ї Рпе Рго Гей А1а Рго 5ег 5ег Гу 55 1 5 16 15 бег ТИг бег б1у б1у Тиг А1їа АТїа Ге о01у Су5 Ге Маї Гуз Аз5р Туг 20 25 зе 60
Рпе Рго б1и Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Азп бег б1у АІТа Геи Тиг 5ег 65 б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег
50 55 во
Ге бег бег Маї Ма1! ТиИг Маї Рго 5ег бег 5ег Ге 01у Тиг б1п Тис 65 706 75 80
Туг Ше Суб Азп Маї Ап Ні Гу Рго бег Азп Тиг Туз Маї Ар Гуз 85 з30 95
Гуз Ма1ї бІи Рго Гух 5ег Суб Азр Гуз Тиг Ні 1860 185 «2105 23 «2115 223 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 23
Тиг о Су5 Рго Рго Су5 Рго Аіа Рго б1и Ге Ге о01у б1у Рго бег Ма1! 1 5 16 15
Зо Рпе Гей Рпе Рго Рго Гу Рго Гуз Азр ТИг Гей Мет І1е 5ег Аге ТИг 20 25 зе
Рго б1и Маї Тиг Суб Маї Маї Маї Азр Маї бег Ні5 с1и би Рго Аз5р 35 ла д5
Ммаї Гуз Рпе Азп Тер Туг Маї Азр с1у Маї бІи Маї Ні Ап АТа Гу 50 55 во
Тиг Гуз Рго Агр біи б1и б1п Туг Азп бег ТиИг Туг Агр Маї Ма1 5ег 65 706 75 80
Уа1ї Гей Тиг Маї Ге Ні5 біп А5р Тгр Гей Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз 85 з30 95
Суз Гу5 Маї бек Ап ух АТа Гей Рго АТа Рго І1е би Гу5 Тис Те 1860 185 116 б5ег Гуз АТа Гуз 01у б1йп Рго Агре б1и Рго б1п Маї Туг Тиг Геи Рго 115 1206 125
Рго бег Аге Азр бІи Ге ТиИг Гу5 Азп біп Ма1ї! 5ег Ге Тиг Су Гец 130 135 140 60
Ммаї Гуз б1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е А1а Ма1! б1и Тер би 5ег Ап 145 156 155 160 65 б1у б1п Рго б1и Абп Азп Туг Гуз Тис Тиг Рго Рго Маї Ге Азр 5ег
165 1706 175
Азр б1у 5ег Рпе Рпе Ге Туг бег Гуз Ге ТиИг Маї Азр Гуз 5ег Агр 180 185 198
Тер біп б1й б1у Азп Ма1! Рпе бег Су5 бег Маї Меє Ніх5 01и А1а Гей 195 280 2085
Ніб5 Азп Ні Туг Тиг б1й Гу5 бег Ге б5ег Гей б5ег Рго о1у Гу 216 215 220 «2105 24 «2115» 77406 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205» «223» Плазміда, яка містить моноклональні антитіла ГРІЄ і СК8033 «220» «221» сигнал ро1уА «222» (191)..(239) «223» синтетична ро1уА
Зо «2205» «221» інша ознака «222» (246)..(914) «223» комплементарна нитка - СН'2-3
З5 «2205» «221» інша ознака «222» (915)..(1235) «223» комплементарна нитка - СН'1 «220» «221» інша ознака «222» (1236)..(1622) «223» комплементарна нитка - СК8933ХМУНн «220» «221» інша ознака «222» (1623)..(1673) «223» комплементарна нитка - лідерна «2205» «221» інша ознака «222» (1683)..(1751) «223» СММХтр2 «2205» «221» інша ознака «222» (1752)..(2228) «223» Енхансер 60 «2205» «221» інша ознака «222» (2221)..(2346) «223» СсММХтрі 65 «2205» «221» інша ознака
«222» (2406)..(2462) «223» лідерна «220» «221» С05 «222» (2463)..(2795) «223» РІЄМІ «220» «221» С05 «222» (2796)..(3116) «223» СІ «220» «221» інша ознака «222» (3291)..(3260) «223» лідерна «220» «221» С05 «222» (3261)..(3647) «2235 РІЄММН «220» «221» С05 «222» (3648)..(3968) «2235 СНІ «220»
Зо «221» С05 «222» (3969)..(4637) «2235 СН2-3 «220» «221» інша ознака «222» (3980)..(3980) «2235 А -2т «220» «221» сигнал рої1уд «222» (4644)..(4721) «223» коротка ТКрА «4005 24
СЕВСЕСЕСЕС вСЕСвСТСас грРарессевсс сеЕвЕСааавс ссеевсвЕся вЕСсвасстт во
ББЕСсвсСссСвЕ сстІсавівар сваврсвався сесарараре равсввссаа стссатсаст 1206 авеввстсст Свсавссаає вгассаассся ссаєсЄвстаст Саєстасвса вссаєвстсе 180 аррваараєсї сасасааааа ассаасасас авасетааєя аааасааага тата 240
Ттассасессс сеееЕвСстСсав встсарерас ЕССТРЕРСВІ арте свів саррвсстсе зе
Твсаєсасвс Євсавстраа сасвЕєвссс Твствссасс ввстсСЕтвЕсС сасевісавс зво
ТЕестасаса рєраараасва вссеїсеств їссавсасав яєееЕреЕвеСевїЇ сттвТавсттв 420
ТССТСеЕЕСТ яРССвСТвСТ стсссаєтсс асевсвассї сестРеЕреТа рааврссстте 480 бо ассавесаре їсагргррасас стрес ств рЕСасстсСстї сссееСТрЕЕ вЕвСартве 540
Тавасстрар ястсесерее СТРЕСССТСе всстТївства РВЕ СсСТС расреввевса вай 65 вЕСавевсст ТеСТРЕасас сттесассств ТастсеЕсЄсвс свЕссавсса вЕсстРРТес 6в6а авсасевіса всасррасас сасссевсав вгествЕсевЕ аствессстс СТРЕС е 728
ВБЕСЕСЯесСВІ СвСесастєс сасвссвісс асвстассаає Єраасєтсас ЕСсагррвсс 788
ТСвТІРЕраса свЕссассас сасвсарвіс ассссереве ТССЕвЕСТває сассаревів 840
ТССТТРЕвСІ СТерЕрерраа сарраасасе стеРевсстсС ссавсавстс арересарря зав сарервврас асесеївреї СсТЕСеТсСвСсав СТсСТтЕТаввст ссасссвстє вЕссассттев 360 7 БЕВЕСЕСТРВ вССТРСеРЕС сасетсвсав асясаввЕсії ревЕвСсссав вствствств 180206
БЕСсасевтва ссасвствсї сарестасас арвссествс їствСсавсас ввестррааавр 1880 вЕвСвсасес сеСсТРЕЕсСар вєесесСсарає ТСссарраса сервісасере стісерЕЕгаав 1140
ТтТавссстсра ссавесавсс саревсевсії віСссвСссар аввсестстЇ вествстарре 1280 вссаврагєрва асасесстєве ТСсССсТЕСеРТВ СТРЕСесСТСсв арасевісас сасевЕссс 1260 7 Твсссссара Хассраарвї Єсстссстсс арратаєсса ТРеесествсЕ стссавссра 13206
ТССттевсСвС автартасає яесевсассс їсевсссвСса яєвствЕссає ствсаввтас 1380 аввствЕЕст ЕССсвЕСасс ссевстрася вЕраассвєс сствСасевст ассевесвтає 1440 сссаєвгаавї СЄЕссстєсса вЕсСвастсся вссасссастї ссавфссстє ТсстеРЕВСС 15809
Твссвсассс автвсаєввї втастсаєсе аавстрааєс сестеесевсС всавстсаврс 1569 щ свсаввстсс вЕССТРеЕств сассавтсстї сстссввІсСТ ссассавств сасстстраа 16206
ТЕЕсвЕСсСасса вєвеессарвсії сарревсваєс арсавсарса вствсасвся сасрріввсе 1680 всвЕсвасствя асевтссасї ааасвавстс Євесттасаса ввсстсссас свтасасвсс 1740 ассЕсвасає асставтстає аасарсаає сааєссасеве вЕссаєтавсс сатавсссає 1880 асаєввавї ссесвЕсТаса таастсасев Сааасевссс всстрестра ссесссаасе 1860 т асссссвссс ассвасвсса асааєвасвє асєвссссає артаасвсса асаррраст 19206 тссаєсвасв їсаасеяввсе ваврстастстас вєрсааассвс ссастсреса рсасатсаар 1980
Тетаєсасає вссаавсасе ссссстаєсея асвїсаасва севтааасртя сссвсстевс 2040 асстаєвссса всасаєрасс ЕСасвврвасі сЕсстастсвя всавтасаєс тасвтаєстар 2180 тсассевстає сассасярвсв асесевЕСС ресавтасає саасеевсвї ррасавєсеві 2160 я ТЕгвастсасе вєевасстсса автстссасс ссаєсвасвї сааєевравї ЕСЕВССЕСеесС 22208 ассааааєса асевеєрвастєс ссаааасеєс втаасаастс свссссаєсе асесааатре 2280
БСЕБТавесе СРТасеріве варвістаса Саарсававс СевсЕсСартя аассвісара 2340
ТссесЕвресС асЕссесасї рраасстаса асасссравс ааррасесва СтТСтТрвссвсс 2400 ссассаєЄвсв саєвсавств сівствства Єсвссстрар сстевссстТв рІрассааса 2460 о вс ває аєс вс аср асс сар арс сса вас авс ств всс вв арс стр 2507
Азр І1е Ма1ї Меє ТиИг біп б5ег Рго Азр бег Ге АІТІа Маї 5ег Гец 1 5 16 15 65 Ба вав сев сс асс асс аас ес аар авс авс сав авс вів асс тс 2555 б1у 610 Аге А1їа ТиИг І1е Азп Суб Гуз бег 5ег б1п 5ег Ма1ї ТиИг Рпе
20 25 за аас ас аав аас тас ств всс Трр тТас сар сав аар сса рра сав сса 26083
Азп Туг Гуз Азп Туг Ге АТа Тер Туг б1іп б1й ух Рго с1у б1п Рго 35 ле д5 сса аавр ств ств ас тас рр всс авс асс сер вар аврс вра вв сса 2651
Рго Гуз Ге Ге І1е Туг Тгр А1а б5ег Тиг Агре бІи бег 01у Ма1 Рго 50 55 ва ває свв їїїсС авс вра авс рра авс вра асс ває сс асс ств асс асс 2699
Азр Аге Рпе бег б1у бег б1у бег б1у Тпг Ар Рпе Тиг Геи Тиг Пе 65 78 75 авс авс ств савє всс вар вас вся всс вв Тас бас тес сав са сас 2747 б5ег 5ег Ге б1п АТа б1и Ар Маї А1а Маї Туг Туг Су5 б1іп б1п Ні 2) 85 за 95
Тас свв асс сса сса асс їСс вра сар вра асс аар все вар ас аар 2795
Туг Аг ТИг о Рго Рго ТиИг Рпе б1у б1п с1у Тиг Гу Маї о1и І1е Гу 160 185 110 св ас вв всс о вССс сса авс вв Тс ас тс сса сса авс вас вар 2843
Агв ТиИг Маї Аїа А1їа Рго 5ег Маї Рпе І1е Рпе Рго Рго 5ег Азр би 115 1206 125 сав ств аар авс вва асс всс авс вв вв ЇвС ств стр аас аас Тс 2891 б1п Ге Гу5 б5ег б1у Тиг АТ1а 5ег Маї Ма1ї Су5 Гей Ге А5зп Азп Ріпе 130 135 140
Зо
Тас сса свв вар всс аав вв сар їв аар вів ває аас всс ств сад 29339
Туг Рго Аге бІи АТа Гух Маї б1п Тер Гуз Маї А5р Ап А1а Геи б1п 145 150 155 авс вва аас авс сар вар авс вся асс вар сар рас аврс аає ває ас 2987 бег б1у А5п бег біп б1и бег Ма! Тпг б01и б1п А5р 5ег Гуз Аз5р 5ег 160 165 1768 175 асс Хас авс ств авс авс асс ств асс ств авс аав всс ває тас ра 3035
Тис Туг 5ег Ге 5ег 5ег ТиИг Гей ТИг Ге 5ег Гу5 А1а Азр Туг Си 180 185 199 аавр сас аав все Тас всс ївсС дар БР асс сас сав рра ств арс арс зе83
Гуз Ні Гух Маї Туг Аїа Су5 бІіи Маї Тиг Ні5 б1п о1у Геи 5ег 5ег 195 280 205 сса БЕ асс аар авс СС аас сес вва вар ївсС сераавсявс вервССссаріт 3136
Рго Ма1! Тис Гуз бег Рпе Азп Аге о1у би Су 216 215
Баавсавасс страасстєтся асствстраа єстрвссвра раїрсїррара всаасссаре 3196 ассааєвстас арааєвсавс Ївествавств сасєсвссств авсстввссс ТерЕрассаа 3256 савс сав вся саа ста єї вар авс вра вра вра вів БІ сар сса вра 3305 б1п Маї б1іп Ге Маї сб1и бег б1у сб1у о01у Маї Маї б1п Рго о01у 220 225 230 свБ авс ств Свв Стр авс ївС вСссС вСссС авс вра ЇСс асс тїсс аврс асс 3353 (516) Аг 5ег Ге Агя Гей бег Су5 А1а А1а бег б1у Рпе Тиг Рпе 5ег Тиг 235 240 245
Тас всс асе сас Ре вв сеБе сар всс сса вра аар вва ств ра їв 3401
Туг АТїа Мет Ніх Тер Ма1ї Аге б1п А1а Рго с1у Гу5 с1у Геи 01и Тгр 65 250 255 260 265
БК СС БІР асс авс тас рас сс аас тас аав Сас тас всс ває арс 3449
Ммаї А1а Маї Ше 5ег Туг Азр Аїа Азп Туг Гуз Туг Туг А1а Азтр 5ег 2798 275 280
Бе аав вва свв СС асс асс авс сер раї аас арс аар аас асс сів 3497
Ммаї Гуз б1у Аг» Рпе Тиг І1е б5ег Агре Ар Ап 5ег Гу А5зп Тиг Ге 285 298 295
Тас ств сав ав аас авс ств сер вСС рвав рас асс всс вв Тас тас 3545 тує Ге бій Меє Ап 5ег Ге Аге АТа біи Азр Тпг А1Та Маї Тук Туг зав за5 310
Тс вБсс аавр ває авс сав ств сер авс ств ств Тас ТЇїс вар їв сів 3593
Су5х АТїа Гуз Азр 5ег б1п Ге Агр бег Ге Гей Туг Рпе 01и Тгр Ге 315 320 325 авс сав вра бас сс раї їас ев рра сав рра асс ств вів асс рів 3641 б5ег біп б1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у б1п сб1у Тиг Геи Ма1ї Тиг Маї зза 335 зай за5 авс авс встЇ авс асс аав рра сса авс все СС сса ств всс сса арс 3689 б5ег 5ег АТїа бег Тиг Гуз о1у Рго бег Маї Рпе Рго Геи А1а Рго 5ег 350 355 зва авс аар авс асс авс вра вра асс всс всс ств вра ТС СТВ БІВ аар 3737 бег Гуз бег ТиИг б5ег б1у о1у Тиг А1а АТїа Гей о1у Су Гей Ма1 Гу 365 379 375 ває бас сс сса вав сса вв асс вв авс Сер аас авс вра сс ств 3785
Зо Азр Туг Рпе Рго біи Рго Маї Тийг Маї бек Тер Азп 5ег о1у А1а Ге з8а 385 390 асс авс вра все сас асс сс сса сс все стр сав авс авс вра ств 3833
Тиг 5ег б1у Маї Ні5 ТиИг Рпе Рго А1а Маї Ге б1п 5ег 5ег О1у Гей 395 дев 405
ТтТас авс ств авс авс вв вір асс вів сса авс аврс авс сте ррга асс зв81
Туг 5ег Ге бег 5ег Ма1! Маї Тиг Маї Рго 5ег 5ег 5ег Ге о01у Тиг 416 415 420 425 сав асс тас асс Твс аас Бр аас сас аар сса авс аас асс аав вів 3929 б1п Тис Туг Те Суб Азп Ма1ї Азп Ні Гуз Рго бег А5зп Тиг Гуз Маї1 430 435 440 вас аав аа все вар сса аар авс ес раї аар асс сас асв Твс сс 3977
Азр Гуз Гуз Ма1! бІ1и Рго Гуз бег Су5 Азр Гу5 Тиг Ні Тиг Су Рго 445 4509 455 сССТ Твї сса всс ссс о ваа ств СТВ РЕС вве ссТ авс вв СС ств 4025
Рго Суб5 Рго А1а Рго 01 Гей Ге б01у 01у Рго бег Ма1ї Рпе Гей Рпе 4606 465 470 ссс ссї аар ссї ааа вас аса ств аср асс арії ара асс сса вар вс 4073
Рго Рго Гу5 Рго Гуз Ар ТИг Ге Меї І1е б5ег Аге Тиг Рго б1и Ма1 475 480 485 аса ес вв СС БР вас вв їсс сас раа вав сстЇ рас все аав с 4121
Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї б5ег Ні5 01 б1и Рго Азр Ма1ї Гу Ре 498 495 580 5085 бо аас ев Тас все вас рес вв вар БР сас аає всїЇ аавє астї ааа сса 4169
Азп Тер Туг Ма1ї Азр с1у Маї 01 Маї Ніб5 А5п АТа Гу Тиг Гу Рго 518 515 520 65 СЕС Баа вав сав таїсї аасї авї аса стас сва вс вв їса вс сте аса 4217
Агв б1и бі бій Туг Азп о бег Тис Туг Аге Ма1ї! Маї 5ег Ма1! Ге Тиг
525 530 535
БІ ств сас сав вас Сев стр аас врс аає вар таї аав вс аав ре 4265
Уаї Ге Ні5 б1п Азр Тер Гей Азп сІ1у Гуз бІи Туг Гуз Су Гу Ма1 5ай 545 550
ТСТ аас аав всс ств ссс о вСссС сст ас рар ааа аса асс авс аа сс 4313 бег Азп Гуз АТа Гей Рго Аіїа Рго І1е б1и Гу5 Тиг І1е 5ег Гуз А1Та 555 560 565 ааа вве сарв сса сер раа ссс сав вс Тас ас ств сса ссс са ара 4361
Гуз о01у б1п Рго Агре біи Рго б1п Маї Туг Тис Гей Рго Рго 5ег Аге 578 575 580 585 вас ваа ств астї аар аас сав вс авс ств асс тес сте вів ааа врс 4409
Азр 61 Ге Тиг о Гу5 Азп б1іп Ма! бег Ге ТиИг Су5 Гей Ма1ї Гуз о1у 599 595 вав
Тс тас ссс о авс вас асс сс вв рар їв раа авї аас ввс сар сс 4457
Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е А1а Ма1ї! б1и Тер б1и 5ег Ап 01у б1п Рго 605 616 615 вав ааї аас стас аавр астї асс сстї сса все ств раї арс рас рр їсс 4585 бі А5п АЗп о Тубгс Гуз Тс о Тиг Рго Рго Ма1ї! Ге Азр бег Азр о1у 5ег 620 625 630
ТС КС ств тає авс аав ств аса все вас ааа сс свс ТвЕ сад сад 4553
Рпе Рпе Геи Туг бег Гуз Гей Тиг Маї Азр Гу 5ег Агре Тгр біп б1п 635 вда 645
Зо
Бра аас вс ЄСЕ сс ТеЕ СТ все асв саї вав всс ств сас аає сає 4601 б1у А5п Маї Рпе бег Суб бег Маї Меї Ні5 б1и АТа Ге Ні Азп Ні 6509 655 вва 665
Тас асс сав аарв авт ств їса стр авс ссс вес ааа расааааре 4647
Туг Тиг б1йп Гу 5ег Геи 5ег Гец 5ег Рго о1у Гуз 6708 675 аасссвсвсї асрасррсаа Тааааараса раасаааасс сасерееЕвсс врвтсвсЕе 4707 гЕссатааасс сеервассваї аарвасстєс ставгавсаєв вєстасвсава Саарсавсат 4767
БЕСЕввЇСТаа їсаєїсааста сааррваассс ставсваєрв авїсрессас Тссстстств 4827
СЕСЕСТСЕСТ свестсастра гєеЕссевЕСсва ссааарвтся сссвасессс яееСТЕТесс 4887
СЕЕЕСЕвССІЇ сарсвавсва всваврсясвс авсстсааєс аасстаастс астрвссвс 4947 вБЕССсСасаас вїсеЕрастя єраааассстї яєвсвстТассс аасттааєся сстсрсавса 5887 сасссссстї ссвссавств всвсаасавс рааварввссс всассваєся ссстссссаа 5067 савствсеса всстРаасяр свеаасеярвас всессствТа вєсевСеСаЄЕ аарсесевсе 5127
БЕКЕТЕВТве СТасесвсав свІвассвсії асастЕсвсса всессстарс всссестсся 5187
ТССЕСЕСССТЕ СсСССЕСССТЕ ЕсСЕсСвССасв ЕССвсСсввСТ ТЕсСсссвЕса австстааає 5247
СЕЕЕЕвСТСссС сЕСТарввсї ссваєсставї вссттасевс асстсвассс саааааастт 5307 бо вБассавевів асеявЕссасе Тарсярввсса Ссвссстваїє арасевЕєсс Єсессстте 5367 асвЕсвраві ссасвЕсстЄ Таасавсяра сЕсСтСеЕЕсс ааастрраас аасастсаас 5427 65 сстаксстсвв Стас расссасаа гєевасстсес свасстсввс стаєсевета 5487 ааааасвавс Єраєссааса ааааєссаас вєсвааєєста асааааєсаєє аасестсаса 5547 асстсаввєве сасЕссссвя гєрааасеяєсес вєсераасссс таєсствса СЕ Естааа 5687
Тасаєссааа тасесаєссся стЕсаєсвавас аасаассств асааасєвстє саасаасасе 5667
Баааааєрваа гавтаєравї асссаасаєє сєссесеЕсвс сстСастсся ЕСЕЕСЕССесвЕ 5727 сассесвсст СССР встсасссавє ааасествевї рааарсаааа вгасестраавє 5787 7 ассавстввв Свсасвався вєвїстасасєся аастввасстї саасарсевї аараєсстсе 5847 ававссеєсе ссссваараа св ЕСссаа Свраєсвавсас ЄСЕсСааавсє ствстасве 5987 всвЕсеЕвБТаст ассссвтакссє расессерес ааравсаастї севїсвссвсС асасастасє 5967 сЕсавааєва сЕсевЕЄСравє Састісассавє їсасараааа всаєсстсасе раєсресаєра 6027 саврсаарава ассаєїесавї вствссасаа ссаєвгавтва Саасастесвя вссаасесас 6087 7 гЕствасаас ваїсрраррва ссраарвавс таассвсттс СсСесасаас астревватс 6147 асвтаастсе ссттрассвї Їррраассер австрааєра арссасасса аасвгасваврс 6207 всвасассас васвсствса всаасерсаа саасвссвсе сааастаєта астресрваас 6267 тасетастстї авсЕссссев саасааєстаа Тарастррас гєраресвраї ааавстесар 6327 вассастЕєстї ясестсевсс СЕСССсевСсТв ств СТатє Сестрасааа ЄстРрарссв 6387 щ БІвавсетвв вССТСсесСевІ ассассевсар састяврввсс арасевтаар ссстсссвта 6447
Тсвтавтстає стасасврасе врравісаре саастасрра Їгаасваааї арасавгаєсе 6507 сЕвавасавя Свсстсаствя ассаарсасс вєесааствсс аврассаавсї тСастсасата 6567 тасстстарає Єгаєссаааа сеЕсастс аастсаааарє вгаєстарвте аарасссттт 6627 гЕсваєаассї саєвассааа ассссттаас всвавстссс вЕСссаства всвІсавасс 6687 т ссвсавраааа рассааарра ЄСЕСССтРав ассстСЕс ЕстесвсСеТа асстевствст 6747
Твсааасааа аазассасся стассарсяв Свв вссераєсаа равстассаа 6807
СЕС СССсС вааврестаасії гєвстссарса равсевсарає ассааасасе вссссестав 6867
ТвсСавссвта віТарвссас састссаара ассствтавс ассесстаса тТассеісвстс 6927
Твстааєсстї вЕтТассався вствствсса всеесвасаа вЕсСеЕРЕСТЄ ассеввЕсре 6987 я астісаавгасе асавтсасся вгастааресес аврсевісвреЕ ствРаасевре все вса 7047 сасавсссав сЕсрраврсра асвасстаса ссраастрар абасстасає сеЕравстат 7187
Бавааавсвс сасестсссс раарррараа аресерасар втасссеріа арсевсарр 7167
Тсераасаре авгавсесасе арррвавстсс саревррааа сесстввтає стЕссатавтс 7227
СЕВССЕВВЕЄ Ссвссасстс ЄРастсвавс вІсвастЕсс вграсвстсв гсарервеввс 7287 о вравсстаєе рааааасесс авсаасесев ССЕССЕСТася встсстРвсс ЕСЕСТРСТерс 7347
СЕССТвсСтСса сасетЕст сствсвЕСає сссстваєссс твСвРратаас сетаєсасся 7487 65 сСЕСствавтя авствастасс встсвссвса вссраасвас сваврсвсавс равісавртва 7467
Бсваврвааврс вєраавравсеяс ссаастасеса аассесстстї ссссвсвсвЕ Єрессватстс 7527 ассаасесар стевСсасвас аввсттссссвя астрраааврєс рєресартрар сесаасесаа 7587
ТЕгааєеєвавє Есбавстсасті сасстаресас сссаввсссЕ асасеєстаєв сЕСсСсевсТс 7647 вТасвствсв Сррааєсясв аврсерасаас аассссасас аргааасавс тасвассате 7787 асстасвссар асстааєсстаа євссттааті ав 7740 «2105. 25 «211» 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 25
Азр Те Маї Мет Тис б1п 5ег Рго Азр 5ег Ге АТа Ма1! бег Ге о1у 1 5 10 15 б1и Аг АТа Тис ІТе Азп Су5 Гуз бег бег біп бег Ма1ї Тиг Рпе Ап 20 25 за
Зо Туг Гуз Азп Туг Ге АТїа Тгр Туг б1іп б1п Гу5 Рго о01у бІп Рго Рго
Гуз Ге Гей І1е Туг Тгр Аїа бег Тиг Агре бі бег 01у Маї Рго А5р
З5 50 55 60
Агв Рпе 5ег 01у бег 01у 5ег 01у ТиИг Азр Рпе ТиИг Ге ТиИг Іе 5ег 65 79 75 80 40 б5ег Ге б1п Аїа біи Азр Маї Аїа Маї Туг Туг Су5 б1іп б1іп Ні Туг 85 90 95 45
Агв ТигоРго Рго Тис Рпе б1у б1п б1у Тиг Гух5 Маї бІи І1е Гу 180 185 110 «2105 26 «211» 1867 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 26 (516) Аге ТиИг оМаї Аїа А1ї1а Рго бег Ма1 Рпе І1е Рпе Рго Рго 5ег Азр би 1 5 10 15 б1п Ге Гу5 б5ег б1у Тиг АТ1а 5ег Маї Ма1ї Су5 Гей Ге А5зп Азп Ріпе 65 20 25 за
Туг Рго Аге бІи АТа Гух Маї б1п Тер Гуз Маї А5р Ап А1а Геи б1п 35 40 45 бег б1у А5п бег біп б1и бег Ма! Тпг б01и б1п А5р 5ег Гуз Аз5р 5ег 50 55 во
Тис Туг 5ег Ге 5ег 5ег ТиИг Гей ТИг Ге 5ег Гу5 А1а Азр Туг Си 65 706 75 80
Гуз Ні Гух Маї Туг Аїа Су5 бІіи Маї Тиг Ні5 б1п о1у Геи 5ег 5ег 85 з30 95
Рго Ма1! Тис Гуз бег Рпе Азп Аге о1у би Су 1860 185 «2105 27 «2115 129 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція
Зо «4005 27 б1п Маї б1п Ге Маї б10и бег б1у б1у с1у Маї Маї б1п Рго о1у Аге 1 5 16 15
З5 б5ег Гей Агр Гей б5ег Сух Аіа Аї1а бег 01у Рпе Тис Рпе 5ег Тиг Туг 20 25 зе 40 А1а Мет ніх Тер Маї Аге біп А1ї1а Рго с1у Гу5 С1у Ге 01и Тер Ма1!
АТїа Ма1! І1е б5ег Туг Азр АТа А5п Туг Гуз Туг Туг АІТа Азр 5ег Ма1 45 50 55 во
Гуз 01у Аге Рпе ТиИг І1е бег Агре Ар Ап 5ег Гу Азп Тиг Гей Туг 65 706 75 80
Гей б1іп Меє А5зп бег Гей Агре АТа біи Азр Тиг АТа Ма1! Туг Туг Су 85 з30 95
АТа Гуз Азр бег біп Ге Аге бег Гей Ге Туг Рпе с1и Тгр Геи 5ег 1860 185 116 (516) б1пй с1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп с1у ТиИг Ге Маї Тиг Ма1 5ег 115 1206 125 5ег 65
«2105 28 «2115 187 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 28
АТа бег ТиИг Гуз б1у Рго 5ег Ма1ї Рпе Рго Гей А1а Рго 5ег 5ег Гу 1 5 16 15 бег ТИг бег б1у б1у Тиг А1їа АТїа Ге о01у Су5 Ге Маї Гуз Аз5р Туг зе 20 Рпе Рго б1и Рго Маї Тис Маї 5ег Тгр Азп 5ег б1у АТа Геи Тиг 5ег б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег 25 50 55 во
Ге бег бег Маї Ма1! ТиИг Маї Рго 5ег бег 5ег Ге 01у Тиг б1п Тис 65 706 75 80
Зо
Туг Ше Суб Азп Маї Ап Ні Гу Рго бег Азп Тиг Туз Маї Ар Гуз 85 з30 95
З5
Гуз Ма1ї бІи Рго Гух 5ег Суб Азр Гуз Тиг Ні 1860 185 40 «2105 29 «2115 223 «212» Білок «213» Штучна послідовність 45 «220» «223» Синтетична конструкція «400» 29
Тиг Суб Рго Рго Суб Рго АТа Рго бІи Ге Ге б1у с1у Рго 5ег Ма1 1 5 16 15
Рпе Гей Рпе Рго Рго Гу5 Рго Гу5 Азр ТИг Ге Меє Те бег Аге Тиг 20 25 зе
Рго б1и Маї Тиг Суб Маї Маї Маї Азр Маї бег Ні5 с1и би Рго Аз5р 35 40 45 60
Ммаї Гуз Рпе Азп Тер Туг Маї Азр с1у Маї бІи Маї Ні Ап АТа Гу 50 55 во 65
Тиг Гуз Рго Агр біи б1и б1п Туг Азп бег ТиИг Туг Агр Маї Ма1 5ег
65 706 75 80
Уа1ї Гей Тиг Маї Ге Ні5 біп А5р Тгр Гей Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз 85 з30 95
Су5х Гуз Ма! 5ег Азп Гу5 АІа Гей Рго АТїа Рго І1е бІи Гу5 Тиг І1е 1860 185 116 б5ег Гуз АТа Гуз 01у б1йп Рго Агре б1и Рго б1п Маї Туг Тиг Геи Рго 115 1206 125
Рго бег Аге Азр бІи Ге ТиИг Гу5 Азп біп Ма1ї! 5ег Ге Тиг Су Гец 130 135 140
Ммаї Гуз с01у Рпе Туг Рго б5ег Азр І1е Аїа Маї б1и Тгр 01и 5ег Ап 145 156 155 160 б1у б1п Рго б1и Абп Азп Туг Гуз Тис Тиг Рго Рго Маї Ге Азр 5ег 165 1706 175
Азр б1у 5ег Рпе Рпе Ге Туг бег Гуз Ге ТиИг Маї Азр Гуз 5ег Агр 180 185 198
Зо
Тер біп б1й б1у Азп Ма1! Рпе бег Су5 бег Маї Меє Ніх5 01и А1а Гей 195 280 2085
З5
Ніб5 Азп Ні Туг Тиг б1й Гу5 бег Ге б5ег Гей б5ег Рго о1у Гу 216 215 220 «2105 30 «2115 7782 «2125 ДНК «2135» Штучна «220» «223» ЕсоКУ «2205» «221» сигнал ро1уд «222» (201)..(252) «223» комплементарна нитка - синтетичнахроТуд «2205» «221» інша ознака «222» (268)..(588) «223» комплементарна нитка - СІ. «2205» (516) «221» інша ознака «222» (589)... (989) «223» комплементарна нитка - ТОМе3З2уХМІ. «2205» 65 «221» сигнал ро1уд «222» (918)..(966)
«223» комплементарна нитка - лідерна «221» інша ознака «222» (1026)..(1094) «223» комплементарна нитка - СММХтр2 «220» «221» інша ознака «222» (1095)..(1563) «223» Енхансер «220» «221» інша ознака «222» (1564)..(1689) «223» СММХтрі «220» «221» інша ознака «222» (1749)..(18985) «223» лідерна «220» «221» С05 «222» (18906)..(2165) «223» ТтОМО32ХУН «220» «221» С05
Зо «222» (2166)..(2459) «2235 СНІ «220» «221» інша ознака «222» (2460)..(3152) «223» шарнір-СН2"-СНЗ" «220» «221» інша ознака «222» (3239)..(3296) «223» лідерна «220» «221» С05 «222» (3297)..(3683) «2235 РІЄММН «220» «221» С05 «222» (3684)..(4004) «2235 СНІ «220» «221» С05 «222» (4095)..(4673) «2235 СН2-3 «220» «221» сигнал ро1уА (516) «222» (4693)..(4770) «223» коротка ТКрА «4005 з0
БеЕссттааскс арвствсвся стсеСЕСвСЕ састрарвсс всссреЕСаа арсссересе во 65
ТсевЕвесСвасс ЄЕС СсвСС севСсСстІсарі рарсварсва єсесесаравє ареравтевс 1206 саасессаєс астагеввсї сстСвсавсї аасваєтаас ссвссаєвстї асесаєстас 180 втавссаєвс Їстарраара ЇсІсасасаа аааассааса сасаргаєрса асеааааєаа 240 й авасастстса єсСесевссвсС ТСтТаєсавса сЕстссвсев ССвааврстстї ЄреЕсастре зе всСЕвСТсСавії ссствеСРве Їсасстісвса яєвсесасасс ЄСеЕеСЕССЕ свсаассервс зво
СЕСеСТСсаря вісаревтвс ТвсЕсСарвсї втарвсеста СсСсСЕСесТасє сСсСтеСТСеР 420 сасесЕстсс СРЕСТРЕССС сесСЕССвСсав весвЕсСаєсс асстєссастї всасстсервс 480
СЕСССВСРеЕ Тараавссвї їсарсарвса сассасеств всевЕСссвс гсСтЕСавств 540 7 СІСассестЇ рРгррРраара СРаасасесї ЄрересевСсс ассвтасвсї Траєстссас вай
ССЕЕВЕСССЕ сстссваарв ССсавсевіве всСРТавстс СестРеЕСавї аргарвїеввс 6в6а вааассстст яєвствСсарвес ТерСрасяві саревсрааа СЄСсевЕСССясС СЕССвсСЕТсс 728 всЕваассвв стсСевСастс сесСтІСствСав СССВСТРЕСе всеЕСстраєса вЕссстстре 788
БЕССЕСТССТ вВССВСТВСТ веТассавтї саввстастсв Сарасеєєстї яестрвсссв 840 7 всаввсваєе вїсасссвас стсссасесї явсесісСарве ствсттСяевсС ССстРЕрЕСає зав сЕврасаєсв ствстТевІса ссарревссав всісаррвся ассавсарса всавствсат 360
Зо ТСтІсСасвявів варавісеся СССЕСЕСЕСВ Реве ЕСесСаа вСтссартсвс ааарсвсссс 180206 аассевсває страсевтсс астааасвав сЕстестсає асаввсстсс сассвтасас 1880 вссасстісва сасасставї тассаасавї аассааєсас яревссаєса вЕсСсасарсс 1140 з састасаєвва вЕСссесвСЇ асасаастса сертаааствяв сссвсстввс трассвссса 1280 асвасссссв сссаєсвасе їсаасаасва свтасвсссс сасартаасе ссаасарвра 1260 сЕСтссасья асвісаасяв вСерРавтасс сСасертааас Свсссастся всавтасаєс 13206 аавсвсаєса тасессаавї асвссссста Срасвсїсаа СЄрасертааа Сррсссвсс 1380 веЕсаєссаєрвс ссавтасаєв асстстасевв асЕсссстас ЄсСевсавтас асстасвтає 1440 з Тавссаєсевс таєсассася всрасясеві ССеРеРСсарта сассаасявв сегрратаврс 15809 веЕСсвастс асевевваєєіє ссаавссстсс ассссаєсвта свЕсааєрря ав 1569
БЕСсСассаааа їсаасервас СТссааааї вЕсРтаасаа сЕссвсссса ЕСрасесааа 16206
ТРеЕСсевТав всеїрТасев СРеЕрБаввісї асасаарсарв австввсста вграассвс 1680 аваєсссеств стТавсврвса сЕСсСвРсастя раасстасаа сасссравса аррасесвас 1740 й тстссассає всесаєсвсав ствстествсС граїсвссстї вавсстввсс стрес Расса 1880 асавс сарв вв сар ств сар вар арс вва сса вва ств Бр аар сса авс 1850 б1іп Ма1ї! б1іп Ге біп б1и бег 01у Рго о01у Геи Маї Гу Рго 5ег 60 1 5 16 15 вав асс ств авс ств асс вс асс вв авс вра авс аврс асс арс аас 1898 б1и Тис Гей б5ег Гей Тиг Сух ТиИг Маї! бег б1у 5ег 5ег Пе 5ег А5п 20 25 за 65
Тас тас свв авс вв асс сер сар авс сса вва аар вва ств ра їв 1946
Туг Туг Тер 5ег Тер Пе Аге б1п 5ег Рго с1у Гуз о1у Геи 01и Тгр 35 40 45 асс вва сс асс тас бас рра рра аас асс аар Сас аас сса авс ств 19394
І1е б1у Рпе І1е Туг Туг о1у б1у Азп Тпг Гу Туг Азп Рго 5ег Ге 50 55 ва аав авс сер вв асс асс арс сар ває асс арс аар арс са вв арс 2042
Гуз бег Агр Маї ТиИг І1е б5ег б1іп Азр ТиИг 5ег Гу 5ег біп Ма1 5ег 65 78 75 ств асс аср авс авс вв асс всс всс вав авс всс вв Тас Тс Трс 2898
Геи Тис Ме 5ег бег Ма! Тиг А1ї1а Аїа б1и 5ег Аїа Ма1! Туг Рпе Су 2) 85 за 95
БСС СВБ вСС авс ївсС авс рра вра їтас ївс асс ств раї ас ев рра 2138
АТїа Аге АТа бег Суб бег б1у о01у Туг Су5 І1е Гей Азр Туг Тер 01у 160 185 110 сав вва асс ств вв асс вв авс авс все се асс аав вва сст св 2186 б1п с1у Тйг Ге Маї Тиг Маї 5ег 5ег А1а 5ег Тиг Гуз о1у Рго 5ег 115 1206 125
БЕС СС ссс ств вса ссс о тсс їсс аав авс асс ЇсСТЇ рреЕ рес аса все 2234
Ма1ї Рпе Рго Гей А1їа Рго бег бег ух б5ег Типг 5ег б1у о1у Тпг А1Та 130 135 140
БСС СТВ вес ТвС ств вс аар вас тас сс ссс раа сс вв асе рів 2282
АТа Геи б1у Су5х Ге Маї Гуз Ар Туг Рпе Рго б1и Рго Ма1! Тиг Ма1
Зо 145 150 155
ТС ЇеБ аас їса ррвс всс ств асс авс ввс вв сас асс СС сс вс 2330 бег Тгр Азп бЗег б1у АТ1а Ге ТиИг бег 01у Маї Ні5 Тиг Рпе Рго А1а 160 165 1768 175
БІС ста сав сс їса вва сс Тас сс сс авс авс їв вів асс рів 2378
Уа1ї Гей біп б5ег 5ег 01у Гей Туг бег Ге бег 5ег Ма1! Ма1ї! Тиг Ма1 180 185 199 ссс о жтсс авс авс сте вес асс сав асс тас асс тес аас все аає сас 2426
Рго бег 5ег бег Ге 01у Тийг б1іп Тиг Туг Іе Су5 Ап Ма1ї Ап Ні 195 280 205 аар ссс авс аас асс аає Бр рас аар ааа БІ раассааара вствсрасаа 2479
Гуз Рго 5ег Азп Тиг Гу Маї Ар Гу Гу Маї1 216 215
Басссасасе ТвСсссссст вссствсссс Траастеств рравресссса ясетвЕссс 2539 вЕссссссса аавсссааре асассстваї вгаєсавссвв асссссваар Срасствсвї 2599
БЕТЕвСевас всвісссасв аррассства авсраавстї ааєсертасе Сррасервсв 2659 враавсесас аасессаара ссаарсссар арарраасар Сасаасарса сстассевв 2719
БЕСвїссвЕв страссвївс Їрсассарва стресі раас ресаааварї асаавсесаа 2779
БеЕвїссаас ааввессствс ствсссссає срараааасс ассарсааре ссаарресса 2839 (516) вссссвсСвав сстсарвісї асасаствсс ссссаврссвр раарараєва ссаараасса 2899 вЕСвТссств асствсстве ЕсааревстїЄ стассссавс расасєсвсся Срраасеврва 29359
Бвавсаасввс савсссрара асаастасаа рассассссс сствїестре асаврсвасве 3019 65 сЕсаєсстєс сЕвРстасарса австірассеї ррасааравс севївЕеЕсавс ареесаасвт 3079 вЕссавствс авсеїраєвс асрарвсссї всасаассас Сасасссара автссствар 3139 сстІравсссс реЕсаврааарс врававсссс сеСраарсар ассстраастї свасствсі 3199 вБаавссевсс веЕсвасвтре ааарсаассс СРвЕссстаєв Сасарааєвс авствствар 3259 стЕвсаєсвсс стравсствв ссстреЕЇрас саасавс сар вв саа ста їв вав 3314 б1йп Маї с1п Гей Маї си 220 авс вва вра вра БР все сар сса вра свв арс ств сере ств арс ївс 3362 бег біу б1у б1у Маї Ма1ї б1п Рго б1у Аге 5ег Ге Агр Гей бег Су 225 230 235 240
БсС всСсС авс вра СС асс тс авс асс тас всс ас сас сере вів се 3410
АТїа А1а 5ег б1у Рпе Тиг Рпе бег ТиИг Туг А1а Ме Ні Тгр Маї Аге 245 250 255 сав всс сса вва ааєр вва СТ вар їв все СС вів ас авс ас вай 3458 б1п АТїа Рго с1у Гу5х б1у Гей біи Тер Ма1 Аїа Маї І1е 5ег Туг А5р 260 265 278
БссС аас тас аав ас бас всс ваї аврс все аавр вра сере їїс асс асс 3506
А1Та Азп Туг Гуз Туг Туг АТа Азр 5ег Маї Гуз 61у Аг Рпе Тиг Пе 275 280 285 авс сер ває аас арс аає аас асс ств Тас стр сав ас аас аврс ств 3554 бег Аге Ар А5п бег Гуз Ап ТиИг Ге Туг Ге біп Меї Ап 5ег Ге
Зо 2908 295 зе
СББ вСссС вар ває асс всс ве Тас тТас вес всс аар ває авс са сів 36082
Агв А1а бі Азр Тпг АТа Маї Туг Туг Су5 А1а Гуз Азр бег б1п Ге за5 310 315 320
СВБ авс ств ств Тас сс вар СР стр аврс сар вра тас с вас тас 36509
АгеЕ бег Ге Гей Туг Рпе бІи Тер Гей 5ег б1п б1у Туг Рпе Азтр Туг 325 зза 335
ТеБ вва сав вва асс сте БЕР асс вся авс авс всс авс асс аа ре 3698
Тер б1у б1п б1у ТиИг Ге Маї ТиИг Маї б5ег 5ег А1а 5ег Тпг Гуз 01у за40 за5 350 ссс авс вв Тс сса сте всс сса авс авс аар авс асс аврс вра вра 3746
Рго бег Маї Рпе Рго Ге А1їа Рго бег б5ег ух 5ег Тиг 5ег 01у О1У 355 зва 365 асс всс всс ств вра ївсС ств ВР аар ває тас сс сса рвав сса вв 3794
Тиг АТїа АТа Гей б1у Су5х Ге Маї Гу5 Ар Туг Рпе Рго б1и Рго Маї 370 375 зва асс вв авс їре аас авс рра всс ств асс аврс вра рів сас асс тс 3842
Тиг Маї бег Тгр Азп бег 01у АТїа Ге ТиИг бег 01у Маї Ні5 Тиг Ре 385 390 395 дев сса всс вв ств сар авс авс вва ств Таб авс ств аврс авс вів вір зв9а
Рго Аїа Маї Геи б1п б5ег 5ег 01у Геи Туг бег Гей б5ег бег Ма1ї Ма1 4085 416 415 (516) асс вв сса авс авс авс сте рра асс сав асс тас асс тес аас вів 3938
Тиг Маї Рго 5ег 5ег бег Ге б1у Тпг б1п Тиг Туг Іе Су Ап Маї! 420 425 а4азе аас сас аар сса арс аас асс аає Її раї аар аає вв раб сса аа 3986 65 А5п Ні губ Рго бег Азп Тиг Гу Маї Ар Гуз Гуз Маї о1и Рго Гу 435 ддо 445 авс вс ває аав асс сас асв вс сст сса ївБїЇ сса всс о ссс ваа ств 4а34 бег Суз Азр Гуз Тиг Ні Тиг Суб Рго Рго Су Рго АІ1а Рго сб1и Ге 450 455 460
СТБ ЕС вв СссТ авс вів СС ств ТЕС ссс сс аар сс ааа ває аса 4082 еи с01у с1у Рго бег Маї Рпе Гей Рпе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТИг 465 470 475 480
СТБ ав асс авт ара асс сса вав вс аса ес вв ЕС ве рас вів 41306
Геи Меє І1е 5ег Аг» ТиИг Рго біи Маї ТиИг Су5 Маї Маї Маї Азр Маї 485 498 495 їсс сас ваа вав сстї вас вв аар їїс аас вве Тас вв вас рес вів 4178 бег Ніб5 бій 01 Рго Азр Маї Гу5 Рпе Азп Тер Туг Ма1ї Азр б1у Ма1 580 5085 518 вав все сас ааї вБсїЇ аар асї ааа сса сс ваа вар сає таї аає авт 4226 б1іи Маї Ні5 Азп АТа Гуз ТиИг Гуз Рго Агре біи б1и б1іп Туг Азп 5ег 515 520 525 аса бас сва вс вв їса вс ств аса все стр сас сав ває Се ств 4274
Тиг о Туг Аге Маї Маї бег Маї Ге Тиг Маї Гей Ні5 б1п Ар Тгр Ге 530 535 540 аас вес аар ває тає аав вс аав вв їСІЇ аас аав врсс ств ссс всс 4322
Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз Су5 Гу5 Маї 5ег А5п Гуз АІТа Гей Рго А1Іа 545 550 555 560
Зо сс аєс вар ааа аса астї арс аар всс ааа тре сар сса сер раа ссс 4370
Рго Ше бІи Гу5 Тиг Іе 5ег Ту5 А1Т1а Гуз о1у б1п Рго Агре б1и Рго 565 578 575 сав вс Тас астї ств сса ссс їса ара вас раа ст астї аар аас сад 4418 б1й Маї Туг ТиИг Гей Рго Рго 5ег Аге Азр бІи Ге Тиг Гу Ап б1п 580 585 598 вс авс ств асс тв сте рр ааа вес сс Тас ссс арс вас асс всс 4466
Уа1ї бег Ге Тиг Су5 Ге Маї Гуз сб1у Рпе Туг Рго бег Азр Іе А1Іа 595 (51242) 605
БІР вав Тер аа арії аас рес сав ссЇ дар аасї аас Сас аав асї асс 4514
Ммаї біи Тер б1и бег Азп б1у б1іп Рго б1и Ап Азп Туг Гуз Тис ТАг 610 615 6206 сст сса БЕ Ст рас авс вас вве сс Тс тс ств Тас авс аавр сів 4562
Рго Рго Маї Ге Азр бег Азр 01у бег Рпе Рпе Геи Туг бег Гуз Ге 625 630 635 вда аса все вас ааа сс сесС тре сар сар вра аас вс ЕСЕ сс ТвЕ Тс 46106
Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аге Тгр б1п б1п о01у Азп Маї Рпе 5ег Су 5ег 645 6509 655
БІР ас сає вав всс ств сас ааї сає Сас асс сар аав авт ств са 4658 маї мет ніх б1и А1ї1а Гей Ні5 Ап Ніх Туг Тиг б1йп Гу 5ег Геи 5ег 6в6а 665 6706 ств авс ссс ввс ааа Сгасбааааає СсСЕСстІсСвара аргвгаасссевс встагєрасвд 4713
Гей бег Рго о1у Гу 60 675 саасааазарє асараасааа асссасеввї вЕїРевЕсвІ СвЕсСсасаа асссерраавє 4773 сЕстаєсвата аврваєсессс тарарсаєре стасвсарає аартавсасєвя яєсервЕтаає 4833 65 саєссаастас аарраасссс тавсіраєрра вСссСевссастї ссстсЕССРС вСеСТсвсТс 4893 всЕсСастрар яєссевЕсСвас сааареєсес ссрасессся вЕСЕССРССС РЕВСЕВССТс 4953 автвавсварє свавсвсвса вссттааста асстааєсса ссвевссвЕсв СтТасаасе 5013 й ТсвсРаствяв раааассств всвЕсСассса асстаассвс сЕсевсарсас ассссссє 58073 свссавстівв свтаасарся аарарвссся сассваєсвс ссттсссаас австесвсав 5133 сстваасртвс ваастррасе свссствсар севсеСаста арсесевсее БЕРТЕРСЕРІ 5193
Тасесвсавс віРассвста састЕсвссар сессстарся сссвстсстЄ СсСвсеЕтЕсТ 5253
СССЕКССЕЕЄЕ сеЕСвССАСВЕ ССВССЕвСЕЕ ссссвЕСсСаа всЕстааасс ярервстссс 5313 7 ТЕСТавевссс сваєсстався сттсТасевса сстсвасссс аааааасствя астаревсра 5373
ТввЕСтсСасвї авргврессатї сессстРаса расевЕтЕЕЕС свсссЕСсва сеЕсСеРартс 5433 сасвЕсстеЄ аасавсерас сСЕСвССсса аастррааса асастсаасс стаєстсері 5493 сасссе ваєстаєаав ввассствсс вастєсевсс тасстввссаа аааасвався 5553 ваєссаасаа аааєссаася свааєсссаа саааасаєса асестсасаа ЕСсСавгрсерс 5613 7 астсссвве рааасясеся сераасссстї ассвссає сс сстааає асаєсссааає 5673 асвтаєссвс їсаєрараса асаассства Сааасестсс аасаасаєся ааааарреаар 5733
Зо австаєсвавста Есаасакьссеє ссесессвсс стЕтасєсссст сЕсстесевс асстсвсстє 5793
ССС сеЕсасссара аасессвявсв ааарсаааар асестраавга Тсавстерврв 5853 всасвавтвв вїсСасаєсва астррасстс аасавсявса аваєсстєра вгавттессьс 5913 з сссваараас вБЕССТсСсаає ваєвавсастї сСсСааавтсс тестТасвєвв сесееТтаєта 5973
Тсссвтассв асессереса аравсаастс вєвїсвссвса тасастаєєс сарааєврас 6еазз3
ТЕввЕсвавї астсассавї сасараааарє саєстЕсасев асерсаєрас арсаарараа 6893
Егасесарвсв стІвессасаас саєвгавіваєї аасаствсвр ссаастсастї сстрасаасе 6153 ассврвавгрвас сваарвавсї аассвсЕсЕї СтрРсасааса СрреЕрраєса Єрсаастсевс 6213 з СЕСРассвїї ррраассрра встрааєраа вссасассаа асрасвався Срасассасе 6273 асвсствстар сааєресаас аасетсесес ааасстаєсаа ссввсваасії асттасеста 6333 всТСсссввЕС аасааєсаає арастярася варесерата аавствсаре ассастєсте 6393
СЕСТСЕВССС СЕССЕЕСТвЕ СТВІ Тастї встрасааасє сгрвРавссвяв гРарсесеее 6453
ТСтсесввТа їсаєссесавс астірревсса васевсаавс сстсссвтає сетавттатс 6513 й Тасасвасер вравісаревс аастасерас раасваааса гасавасєсес Траратавв 6573 вссЕсаства їСаавсаєсся вєсааствсса рассаавссє асесасаєає асЕссараєє 6633 (516) васссаааас Есасесса асссаааарвя асстаргвсва авассстсс Євгаєааєстс 6693 асвассаааа ссстсСаасв рвавтєссся сЕссастравє свісарассс севтараааар 6753 ассааавває сеЕсстсрава ЄССЕСЕССЕЄ стЕвсСеСвсаа ССсТвсСтТвСсТЄ рсааасаааа 6813 з ааассассвс тассавсевї яєвССТвСств ссрраєсаав австассаас СЕСЕССсСсСя 6873 ааввесаастя встїтїсарсар авсесарата ссааасаств ЄСсСЕсставї всавссвтавр 6933
Егаввссасс астсєсаараа стствсСавса ссвсстасає асстсвсестї встаатсств 6993
Егассавсяв стіестрСссав ЄреЕсватаар сеї ЕстТа ссервЕсСрра стсааргасра 7853 тТавстассер асааресвса всевСсеРеС граасереве вБЕСсвЕвсас асарсссаврс 7113
Тггравсваа свасстасас сваастрара Тасстасавс всвавстаєе араааврсесс 7173 асвстссссв аарерарааа єресерасавр Тасссервтаа єсевсарввї серраасавра 7233
БвБавсвсасва вєрвавстїсс арррррвааас всстевтаєс сстасавксс стеЕСсеввЕ 7293 свссасстсї рвасттвався Єсвассеєсв Єрасвстсвї саререресе вавсстасев 7353 ааааасесса всаасесеявс СЕССЕТасев СЕССТРвССТЕ ЄСЕВССРвсС ЕЕСтвСтсас 7413 аксвессттсс ствСсвЕСаєс ссстрасссї вЕррасаасс втастассяс сЕСстРавтва 7473 всЕвасасся стсессвСсар ссраасвасс равсвсався авісарїрарє срарраався 7533
Баававсвсс саатасесаа ассевсстстс сссесесвСЕ вессраєтса ЕСааєевсавс 7593
ТІвесасваса євБїССсссва стгРрааавгся весавтравс вєсаасвсаає Таасеєварвт 7653
Тавстсастс аєстаресасс ссаввстєса сасЕєсасєвс ЕСсСсевстсв Тасеєтвв 7713
Зо вЕаассвсра єсерасааса ассссасаса грааасавсї аєсврассаєвра тасессара 7773
Тстааєтаа 7782
З5 «210» 31 «211» 1206 «212» Білок «213» Штучний 40 «220» «223» Синтетична конструкція «4005 31 45 б1й Маї б1п Ге б1п 610 б5ег б1у Рго 01у Геи Маї Гу Рго 5ег Оо1и 1 5 18 15
Тиг Гей бег Гей Тиг Су5х Тиг Маї бег о01у 5ег 5ег І1е 5ег Ап Туг 50 20 25 за
Туг Тер бег Тгр ІІе Агр біп бег Рго о01у Гуз о1у Геи б1и Тгр І1е до 45 55 б1у Рпе І1е Туг Туг б1у с1у Азп Тиг Гу Туг Азп Рго 5ег Геи Гуз ва бо б5ег Аг Ма1! ТиИг І1е бег біп Азр Тпг бег Гуз 5ег біп Ма! 5ег Гей 65 78 75 2) 65 Тиг Мет 5ег бег Маї ТиИг АТа А1а бі бег А1їа Маї Туг Рпе Су А1Та 85 90 95
Агв А1а 5ег Су5х 5ег б01у б1у Туг Су5 І1е Гей Азр Туг Тгр о1у б1п 1860 185 116 с1у Тиг Гей Маї Тиг Маї 5ег 5ег 115 1206 «2105 32 «2115 98 «212» Білок «213» Штучний «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 32
АТа бег ТиИг Гуз б1у Рго 5ег Ма1ї Рпе Рго Гей А1а Рго 5ег 5ег Гу 1 5 16 15 бег ТиИг бег с1у б1у ТиИг А1а АТа Гей с1у Су5 Гей Ма1ї Гу5 Ар Туг 20 25 зе
Рпе Рго б1и Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Азп бег б1у АІТа Геи Тиг 5ег 0) 35 ла д5 б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег 50 55 во
З5
Ге бег бег Маї Ма1! ТиИг Маї Рго 5ег бег 5ег Ге 01у Тиг б1п Тис 65 706 75 80
Туг Ше Суб Азп Маї Ап Ні Гу Рго бег Азп Тиг Туз Маї Ар Гуз 85 з30 95
Гуз Ма1ї «2105 33 «2115 129 «212» Білок «213» Штучний «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 з3 б1п Маї б1п Ге Маї б10и бег б1у б1у с1у Маї Маї б1п Рго о1у Аге (516) 1 5 16 15 б5ег Гей Агр Гей б5ег Сух Аіа Аї1а бег 01у Рпе Тис Рпе 5ег Тиг Туг 20 25 зе 65
АТа Ме Ні Тер Маї Аге б1п А1а Рго 01у Гух с1у Геи бІи Тер Ма1 35 40 45
А1а Маї І1е 5ег Туг Азр АТа Азп Туг Гуз Туг Туг А1а Азр 5ег Ма1 50 55 во
Гуз 01у Аге Рпе ТиИг І1е бег Агре Ар Ап 5ег Гу Азп Тиг Гей Туг 65 706 75 80
Гей б1іп Меє А5зп бег Гей Агре АТа біи Азр Тиг АТа Ма1! Туг Туг Су 85 з30 95
АТа Гуз Азр бег біп Ге Аге бег Гей Ге Туг Рпе с1и Тгр Геи 5ег 1860 185 116 б1п с1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп с1у Тиг Гец Ма1! Тиг Ма1 5ег 115 1206 125 5ег «2105 34
Зо «2115 187 «212» Білок «213» Штучний «2205» «223» Синтетична конструкція «400» за
АТа бег ТиИг Гуз б1у Рго 5ег Ма1ї Рпе Рго Гей А1а Рго 5ег 5ег Гу 1 5 16 15 бег ТИг бег б1у б1у Тиг А1їа АТїа Ге о01у Су5 Ге Маї Гуз Аз5р Туг 20 25 зе
Рпе Рго б1и Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Азп бег б1у АІТа Геи Тиг 5ег 35 40 45 б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег 50 55 во
Гей бег 5ег Ма1ї Маї ТиИг Маї Рго 5ег 5ег б5ег Ге 01у Тиг бІп Тиг 65 706 75 80
Туг Ше Суб Азп Маї Ап Ні Гу Рго бег Азп Тиг Туз Маї Ар Гуз (516) 85 з30 95
Гуз Ма1ї бІи Рго Гух 5ег Суб Азр Гуз Тиг Ні 1860 185 65
«2105 35 «2115 223 «212» Білок «213» Штучний «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 35
Тиг о Су5 Рго Рго Су5 Рго Аіа Рго б1и Ге Ге о01у б1у Рго бег Ма1! 1 5 16 15
Рпе Гей Рпе Рго Рго Гу Рго Гуз Азр ТИг Гей Мет І1е 5ег Аге ТИг зе
Рго б1и Маї Тиг Суб Маї Маї Маї Азр Маї бег Ні5 с1и би Рго Аз5р 20 35 40 45
Ммаї Гуз Рпе Азп Тер Туг Маї Азр с1у Маї бІи Маї Ні Ап АТа Гу 50 55 во 25
Тиг Гуз Рго Агр біи б1и б1п Туг Азп бег ТиИг Туг Агр Маї Ма1 5ег 65 706 75 80
Зо
Уа1ї Гей Тиг Маї Ге Ні5 біп А5р Тгр Гей Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз 85 з30 95
Суз Гу5 Маї бек Ап ух АТа Гей Рго АТа Рго І1е би Гу5 Тис Те 1860 185 116 б5ег Гуз АТа Гуз 01у б1йп Рго Агре б1и Рго б1п Маї Туг Тиг Геи Рго 115 1206 125
Рго бег Аге Азр бІи Ге ТиИг Гу5 Азп біп Ма1ї! 5ег Ге Тиг Су Гец 130 135 140
Ммаї Гуз б1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е А1а Ма1! б1и Тер би 5ег Ап 145 156 155 160 б1у б1п Рго б1и Абп Азп Туг Гуз Тис Тиг Рго Рго Маї Ге Азр 5ег 165 1706 175
Азр б1у бег Рпе Рпе Геи Туг б5ег Гу Ге Тиг Маї Ар Гу 5ег Аге 180 185 198
Тер біп б1й б1у Азп Ма1! Рпе бег Су5 бег Маї Меє Ніх5 01и А1а Гей (516) 195 280 2085
Ніб5 Азп Ні Туг Тиг б1й Гу5 бег Ге б5ег Гей б5ег Рго о1у Гу 216 215 220 65
«2105 36 «211» 7814 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205» «223» Імуноадгезини РІЄ їі СО5 «220» «221» сигнал ро1уА «222» (201)..(432) «223» комплементарна нитка - 5м46ХхроТуд «220» «221» інша ознака «222» (453)..(1121) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «220» «221» інша ознака «222» (1125)..(1457) «223» комплементарна нитка - Се5УМІ. «220» «221» інша ознака «222» (1458)..(1502) «223» 51х3у3Б0п201со
Зо «2205» «221» інша ознака «222» (1583)..(1916) «223» комплементарна нитка - Се5ХМУН
З5 «2205» «221» інша ознака «222» (1965)..(1973) «223» лідерна «220» «221» інша ознака «222» (2371)..(2412) «223» комплементарна нитка - СММХтр2 «220» «221» інша ознака «222» (2413)..(2881) «223» енхансер «2205» «221» інша ознака «222» (2882)..(3007) «223» СсММХтрі «2205» «221» інша ознака «222» (3067)..(3055) «223» лідерна 60 «2205» «2215 С05 «222» (3124)..(3518) «2235 РІЄХМН 65 «2205» «221» інша ознака
«222» (3511)..(3555) «223» 51х3у3Б0п201со «220» «221» С05 «222» (3556)..(3888) «223» РІЄМІ «220» «221» С05 «222» (3892)..(4560) «2235 СН2-3 «220» «221» сигнал рої1уд «222» (4581)..(4812) «223» 5М4бхро1УА «4005 36 весСсттааст авгвствсвся стсвсСтсвСЕ састраресс всссерЕЕСаа аврсссереесе во
ТсевЕвесСвасс ЄЕС СсвСС севСсСстІсарі рарсварсва єсесесаравє ареравтевс 1206 саасессаєс астагеввсї сстСвсавсї аасваєтаас ссвссаєвстї асесаєстас 180 втавссаєвс їстарраава Есастєсасс асаєстясав аввстттасі сестссаааа 240 аасстсссас асєстсссссї раасстрааа сасбааааєра асесааєсяє есте Есаас зе
Зо ТІ Етасстя саврстстасаа СерЕСасааа Сааарсааса всассасааа ЄЕссасааає зво ааавсаєєєє єсссаствса ЕСсСТавссвє ввЕССвссса аастсаєсаа Єевтаєсетає 420 сасвествсЕ сваарсевсс всаавсттатї састєсссвв вєвстісарвсї саврррасстс 480
ТРЕТІ Тарї яРЕСеСвСсав ввсстсвївс ассасвствс австраасас вЕсерссствс 540
Твссассввс сЕСвсссас ввісавстсв стасасаррва авгааєварсс вїсествсс вай авсасавевв яеЕТРВЕЕСЕЄ вТавссессс ТСЕРЕСТРЕсС СсвССесСТСсСТсС ссаєссссасе 6в6а всвасстісвс СреееЕСараа вссстсрасс агрвсарвіса рррасасстя вЕССЕСееТс 728 ассЕСЕТсСссС вЕСІРЕРеРв Ссарівївтар асстраресії сесереЕвсСТе всСсстТресс 788
ТЕестРасяв СЕЕЕСТСсрає яРЕввСаввСс аряевсстсвс Гррасасстє всасествсас 840
ТСЕСтесСсвЕ савссавсс стіРеЕсвсавс асерісарса серасассас ссевтаврвітяв зав
СЕВЕСеТасі еССССЕСЕСЕ вЕЕСЕСРРЕС ССЯвСВЕСВЄ всасттссас вссвЕссасе 360
Тассааєсвта астєсасетсс аревїсстсв Срерасасвї ссассассас всаввЕсаст 180206
ТСсеЕРЕБІСС веЕсСтраАаєСсаї саревсеїсс ЕСРРеЕСССТ РеЕррРаасає раасасеств 1880
БЕвСсСтссса всавтссаря євсарввсав яєреЕррасасея Сееставсас свтасвстсе 1140 ассессавстї ЄввЕссстссС тссраарвїв аасересавіс саїсвтасстя стеЕсавтар 1280 (516) ТаввЕсссса сассстссав вствсарвсс асвствссвс тсарвстває стЕвссссара 1260 тссастссвс ЄРаассеявстї Єресастссс сествЕСсСарвї ївестрРеЕсаєс втараєсаврс 13206 авсЕссевЕс сСсСЕЕСсСстве СЕССТвсСтвЕ Тассавтєса рраасттсст васвісстре 1380 65
СЕРвЕСсСсТееСсС арвісаврррвї сасссраєсі сссасестрве сестсСаресї ясЕСеРЕСТС 1440
ТРвевІСсарсї врасаєсара ЄсссссвсстТ ссераАсССссСТсС СТССТССсСВСТЕ всстссТтссв 15809 ссвсІсвавра севїсассав яєвЕСссствЇ ссссасасає сваарвсаєс тсссассара 1569 й ТсевсссвСЕ сссасссввс встсассасс Твствсасвря асасвєвстї ресесавтар 16206
Тасастссвв таєсстссас ссвсаввтсв вїсаїстврса вєвтасаревї стссттеств 1680
ТТассссввс Срасявсваа ссвЕсСсстсс асвстассвв сетааєсаає вЕСстсстсс 1740
ССввСсвСТвРа Свасестсар ссастссарвії сссфЕСсСсстТв Ревсствссв сасссавстс 1880 асевсвтавтї австсаревї встстСстссвя аавствстсс севсЕСсссас всавстсаврс 1860 7 свсаввстсї стсстТРеЕств сассавтсст сстссвсЕсСТ сствСсавств сасствграа 19206
ТЕЕсвЕСсСасса вєвеессарвсії саррвсвасс арсавсарса вствсасвся сасрріврвре 1980 сСЕвСававтс вСеЕССТТеС ТСРЕРСвССя Саавссссарє Свсааавсяс сставсстає 2040 авсвавтсвї ассаавтасє ставсстсаа вавссвстаає Сраастррра вСерасасся 2180
БсввРававаа аресааався вгасвїсартіа арассаасавє вСесстаєса рааасесаар 2160 7 авЕсЕсстсІ вЕстсвасаа всссавссєтс тассевестс сттааасств сет саасс 22208
Егватастста сствсссавії всстсасвас саастЕєствс австстаавтї свараств 2280
Зо всвссавраає састваствс всСтТавсаасії Сааствєрає ааастассвс аасааавстє 2340 ставтвасєсї расевтєсас сааасвавстї стестЕсСатає аввсстссса ссвтасасвс 2400 сасстісваса Стасставсса стаасарстаа єсааєсасев вєвїсаєсавї сасавссса 2460 з тасаєевавї ссвесвЕсСас асаасстасе всСааасерсс сесствеств ассвсссаас 2528 васссссвсс саствасвсс аасааєрасв таєвстссса Саврсаасвсс аасаррраст 2588
Тгссаєссвас вісаасервї вравтасстса серсСааасстя сссастЕєерс арсасаєсаа 2640 вІвтассаса Євссаартас вссссстаєє расвісааєв асертааася всссвсстре 2798 саєссаєвссс автасаєрас стсСасервас ЕССссТастє вєвесавтасає стасетаєта 2768 з вісассеста сСассасвявї васесевсЕС Сресавтаса їсаасеревся Сррасавсвв 2820
Есствастсас яєеевастссс аавсстссас сссаєсвася Їсаасвррає ССС ре 2880 сассаааасс аасеррвастї ссаааасес сесСаасаастї ссвссссасєї расесааате 293408
БЕСЕВБТаврвс всвТасевів єрарвістаїє асааврсарвав ссевсстТаврї раассвісар зева асссвстівве састєсвсас Трраасссас аасасссває сааррасеся астствссевс зева й сссассаїєвес всасвсарсї яствствств ассвссства всстввсссЇ врЕрассаас 31206 авс сав БІР саа Се все рар авс вра вра вра все рів сар сса вра 3168 б1п Ма1ї! б1п Ге Маї сб1и бег б1у с1у б1у Ма! Маї с1п Рго с01у 60 1 5 189 15 свБ авс ств Свв Стр авс ївС вСссС вСссС авс вра ЇСс асс тїсс аврс асс 3216
Аг бег Ге Агр Ге бег Суз А1їа А1а 5ег б1у Рпе Тиг Рпе 5ег Тиг 20 25 за 65
Тас всс асе сас Ре вв сеБе сар всс сса вра аар вва ств ра їв 3264
Туг АТїа Мет Ніх Тер Ма1ї Аге б1п А1а Рго с1у Гу5 с1у Геи 01и Тгр 35 40 45
БК СС БІР асс авс тас рас сс аас тас аав Сас тас всс ває арс 3312
Ммаї А1а Маї І1е 5ег Туг Ар АТїа Азп Туг Гуз Туг Туг А1а Азр 5ег 50 55 ва
БІ аав вра свв їїсС асс асс авс сере раї аас арс аар аас асс ств 3360
Ммаї Гуз б1у Аг» Рпе Тиг І1е б5ег Агре Ар Ап 5ег Гу А5зп Тиг Ге 65 78 75
Тас ств сав ав аас авс ств сер вСС рвав рас асс всс вв Тас тас 3408
Туг Ге б1іп Меї Ап бег Ге Агре А1Т1а б1и Азр Тпг А1Та Ма1ї Туг Туг 2) 85 за 95
Тс вБсс аавр ває авс сав ств сер авс ств ств Тас ТЇїс вар їв сів 3456
Су5х АТїа Гуз Азр 5ег б1п Ге Агр бег Ге Гей Туг Рпе 01и Тгр Ге 160 185 110 авс сав вва Тас СС вас Сас сер вра сар вра асс ств вв асс рів 3504 б5ег біп б1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у б1п сб1у Тиг Геи Ма1ї Тиг Маї 115 1206 125 авс авс вєеЕсеЕваррвар вєсавргсрраврв аррагрєевісс ррарясерев вассї ває ас 3561 б5ег 5ег Азр І1е 130
БІС ас асс сав авс сса ває авс ств всс вв аврс ств рра вар се 36089
Ммаї Меє Тиг б1й 5ег Рго Азр бег Гей А1ї1а Ма! 5ег Ге с1у б1и Агр
Зо 135 140 145 всс асс асс аас вс аав авс авс сав авс вв асс тс аас ас аа 3657
АТа Тиг Іе Азп Суб Гуз 5ег бег б1п 5ег Ма1! Тиг Рпе Азп Туг Гу 1508 155 160 аас ас ств всс ТррЕ Тас сар сав аар сса вра сав сса сса аав ств 37985
Азп Туг Ге АТа Тер Туг біп б1п Гу Рго о01у б1п Рго Рго Гуз Ге 165 1708 175 ств аєс тас сер всс авс асс сер вар авс вра вів сса вас свв Тс 3753
Гей Те Туг Тер А1а 5ег Тиг Агр бі бег б1у Маї Рго А5р Аге РПпе 180 185 199 195 авс вва авс вра авс вра асс ває СС асс ств асс ас авс авс ств 3801 бег б1у 5ег с1у 5ег б1у Тиг Азр Ре Тиг Ге Тиг І1е 5ег 5ег Ге 280 205 216 сав всс вар вас вв всс вв Тас тТас ївс сар сад сас тас сере асс 3849 б1п АТїа б1и Азр Маї А1а Ма1ї! Туг Туг Суб5 біп б1п Ні Туг Аге ТИг 215 220 225 сса сса асс їсс вра сар вра асс аар все вар асс аар всс асв їрс 3897
Рго Рго Тис Рпе б1у б1п б1у Тиг Гух5 Маї би І1е Гу Тие су 230 235 240 сст сса ЇЇ сса всс о ссс ваа СЕ СТБ ЕС рев сс авс вів Тс сів 3945
Рго Рго Суб Рго А1ї1а Рго бі Ге Гей б1у сб1у Рго бег Ма1! Рпе Ге 245 250 255 (516) ТЕ ссс сс аар сстТ ааа ває аса сте ас акт арії ара асс сса ва 3993
Рпе Рго Рго Гу Рго Гуз Азр ТИг Гей Меї І1е 5ег Агре ТиИг Рго би 260 265 278
БІС аса ес все вс все рас вв їсс сас раа рвав сССсТ рас вв аа 4041 65 Ммаї Тиг Сух Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні5 б1и бі Рго Азр Маї Гу 275 280 285 298
Тс о аас вве Тас вїе вас рес вв рар вБїв сас аасє вс аар аст ааа 4089
Рпе Азп Тер Туг Маї Азр б1у Маї бІи Маї Ні5 Азп АТа Гу Тиг Гуз 295 зе 305 сса свс ваа вар сар Тас ааї авї аса тас сва вс вв їса вс сів 4137
Рго Агре біи б1и б1п Туг Азп бег ТиИг Туг Агре Маї Маї 5ег МУаї Ге 310 315 320 аса все ств сас сав вас Сер ст аас вес аар вав тТаї аав тес аар 4185
Тиг Маї Ге Ні5 б1іп Азр Тер Гей Азп о01у Гуз о1и Туг Гуз Су Гу 325 зза 335
БІ СТ аас аає всс ств ссс о всССс ссТ асс вар ааа аса ас ас аа 4233
Ммаї 5ег Азп Гу5 АТа Гей Рго А1а Рго І1е б1и ух Тиг І1е 5ег Гу за40 за5 350 всс ааа вве сав сса сер раа ссс сав вс ТтТас астї ств сса ссс са 4281
АТа Гуз б1у б1п Рго Аг б1и Рго б1п Ма1ї Туг ТиИг Геи Рго Рго 5ег 355 зва 365 370 ава ваї ваа сів астї аар аас сав вс авс ств асс їв ств все ааа 4329
Агв Азр бі Гей Тис Гуз Азп біп Маї 5ег Геи ТиИг Су Геи Маї Гуз 375 зва 385
БЕС СС тас ссс оавс вас асс всс БІР равє Сер раа авї аас вес сав 4377 б1у Рпе Туг Рго бег Азр І1е Аї1а Маї б1іи Тер б1и 5ег Азп 01у б1п 390 395 дев
Зо СС вав аасє аас Сас аав аст асс сст сса Її СТР рас арс рас тр 4425
Рго б1и А5п Азп Туг Гу5 Тйг ТАгс Рго Рго Маї Гей Азр бег Азр 01у 4085 416 415
ТсСс ЕС ТКС ств Тас авс аар ств аса їв рас ааа сс свс ТвЕ сад 4473 бег Ре Рпе Гей Туг 5ег Гу5 Гей ТиИг Маї Азр Гу 5ег Аге Тгр б1п 420 425 а4азе савр вва аас вс ТЕС сс ТС СТ ер ас сас вав всс ств сас аас 4521 б1п с1у А5зп Маї Рпе б5ег Су5х 5ег Ма1ї Мет Ні5 б1и АІТа Геи Ні А5п 435 ддо 445 450 сасє тас асс сарв аар авї ств їса стр авс ссс врвс ааа Єгатаарсттї 4570
Ніб5 Туг Тиг б1іп Гу бег Ге бег Ге бег Рго 1у Гуз 455 460
БСЕвССвСТЇ сравсараса Їрасаараєа саєсваєравє ЄСтррасааа ссасаастар 4630 ааєесавсрва ааааааєвстї ЕСастсеяєсва ааєссеєває встасєвстє тасттевєсаас 4690 саєстаєаавс Євсаасааас аарссаасаа саасааєсес аєссасстса сесЕссавв 4750
Тсавевеврав асїеїрррвавв СЕС ССааар саавртаааас сЕстасаааї сере саааатє 4810 свасаарває сЕссстТаравє сасєввстасе тарасаарта вєсасявсевв їТааєссаєта 4870 астасаарва асссстався асерравссвр ссастссстс ЄсЕвСсесвсТ севстсвСТСа 4930
СЕРарвессев всрассааар вБЇсСЕсСссСрас всссевеСЕС ЇРСсССсересСв вСсСстсавтра 43908 (516) всвавсвавс всеСсавсстї аассаасста ассастрес сессвсЕсСта саасеєсее 58509 астЕррраааа ссстевсвЕЄ асссаасста асєсвсстсвс арсасаєссся сеЕсесвсса 51106 вСТввсСеТаа Сарсваарарє вєсссвсассвя ассвсссттс ссаасавсся сесавсстра 51708 65 асввсваася ввасесессс ТвТаврсевся сасстаарсес ввсеееіРТя вЕеРЕТСасевс 5230 всавсвївас сестасастє вссавсяссс тТавсевсссяс СССЕЕСсСвсСЕ СсССтСссс 5290
ССЕСЕСТсСвС сасвЕссесс ввеСЕСТСсСсС вЕСаавстстї ааассеревв стссстСТав 5350 й ввЕСссвакт тавтвсттса серсасстсв ассссааааа асЕсваєссарє явївасев 5410 сасвтавтев вссаїсвссс Срасарасев ЕССЕСсСвСсссС ЕСсСвРасеств равтссасвї 5470
ТСЕСтТаасавє Єврастістся СЕссааастя раасаасастї саассстаєс ЄсевЕсСтатсс 5530
СЕССтваькі асаагевасє ствссвассі севсстаєсся вЕсСаааааає вгавссваст 5598 аасаааааєс Саасвсваає ЕСсаасаааа тасєсаасвстї Сасааєтсає всефвсась 56509 7 ТсеЕвЕгааає вїесесераа сссстаєтья ЕСсаьсс тааасасаєє сааасаєрвта 5716
ТссвсІсаєсв агасаасаас сстрасааає всстсаасаа Тассвааааа рграаравтат 5778 вавстаєсссаа састєсссяєе Єсессстсає ЄСССЕСЕСЕЄ всевСаксстс всстссствЕ 5830 геЕссвстсас ссавааасес ТерРЕрааавії ааааврасесї вгаараєсавї Сер всасе 5890 авсвввЕсас ассвааствв асстсаасар севсСаараєс сствававсєї ССсвссссва 59350 7 аваасвЕеес ссааєраєра вєсастєссаа авесствста сеї есвсве Тасстаєссся 6016 тТассвасвсс вєРесаававс аастсевїсв ссевсасасас тТассстсава асвастєерв 6ве70
Зо Твавтастса ссавісасарє аааавсаєсї Сасерасевс асвгасартаа рарааєстате 6130 савсвствсс асаассаєра вірасаасас Єесевссаас Етастсстра саасврасєсяв 6190 аврвассваар вгавстаасся СЕСЕЕСсСеса саасаєррее рассаєвсаа стсвссттра 6250 з ТсвСтТерраа ссеравстра асвааврссаї ассааасврас вавсвсраса ссасраєвсс 6316
ТвсТавсаася всаасаасвї Єесесааасї ассаастявс вгаастасста сеЕСТтавсетс 6370 ссвЕсСаасаа СсСаасарасї гєрасррарвс врастааавтї всаррвассас ССТесСесТс ваза
БЕСССЕТССВ ВССРВСТввІ гСассвссва сааасстрра яссерірарвс вЕРеЕвСсСтТсе 6490 свЕвтассакє всавсастрв вессараєев таавссстсс свсаєсвсавє тасстасас 65509 з врасевеваві саресааста Їрраєвгаася ааасарасавє ассестварва Тарвївсстс 6610 астЕваєтаар састврвсаас вІЇсарасса авессассса Сасатасьс аваєсвасє 6670 аааасєєсає єстааєсса ааарраєста гєрїраараєс СЕССЕсСвата аєстсаєрас 6730 сааааєссстї Саасеєвавї ЄЕСсвсЕсса стравсвїса вгассссвтавє аааараєсаа 6798 аввасєстєст Єравраєсстє СссЕстесв свтааєствс ТвстсСрсааа сааааааасс 6850 й ассвстасса всееЕвеЕСС вЕСТвссерРа їсааравста ссаастсеєє ЄссссваагРв 6918 аасєввстсс арсаварсвс арасассааа таствЕсст ставтвтавс севтавстаря 6978 (516) ссассастсс аараастств Тарсассвсс Сасасасстс всЕстестаа ТсствЕСасс 7930 автевствсї вссавтіявсе асаавссвєв їсЕсСассвре ССерастісаа расватавсс 7898 ассвватаар всесавсевї сереЕСТраас яєрРеЕвЕвССсвя Срсасасарс ссавстсвра 7158 з всваасвасс тасассраас рарасассї асавсеїрар стасрарааа всессасвст 7218
Тсссвааррре араааресев асаврвстассс ветаавсервс агерісрраа саррававсяе 7278 сасваргевав стсссаррре вааасесств втасссттас авссствссв ввЕССсСвсса 7330 ссСтІсСЕвастє равсвїсває стЕСсесвася стсврЕСсарев єгвсеравсс тТасррааааа 7398 свссавсаас всевссЕССЕ Сасеестсстї весСсЕСЕСеС ТРеСссСЕССТв стсасаєв 74508
СЕСЕССТвсСя ЄсСассссств ассствсррва Саассевтаєє ассвсссссвя аврсвавства 7518 тТассвстсвс свсавссрваа срассвався савсваріса вграрсраве ааврсевгаара 7578 всвсссааста сесааассяс СЕСТССсСсСвС вСВССевссвя астсаєсаає всавстрвса 7630 свасаввтєї сссвастрра аарсррвесавє їравсвсаас вєсааєсааєв Равстався 7698 сасєсаєстав всассссарве стсстасасст стасесєтсся встсвТасвї сеТесеРгаає 7758
ТвтгРавсеява Саасаасссс асасаррааа сарстаєвас саєваєсасв ссараєссаа 7818 тїсаа 7814 «2105 37 «211» 129 «212» Білок «213» Штучна послідовність
Зо «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 37 б1й Маї б1п Ге Маї 610 б5ег б1у с1у с01у Маї Маї б1п Рго о01у Аге 1 5 18 15 б5ег Гей Агр Гей б5ег Сух Аіа Аї1а бег 01у Рпе Тис Рпе 5ег Тиг Туг 20 25 за
АТа Ме Ні Тер Маї Аге б1п А1а Рго 01у Гух с1у Геи бІи Тер Ма1 35 до 45
АТїа Ма1! І1е б5ег Туг Азр АТа А5п Туг Гуз Туг Туг АІТа Азр 5ег Ма1 ва 50
Гуз 01у Аге Рпе ТиИг І1е бег Агре Ар Ап 5ег Гу Азп Тиг Гей Туг 65 78 75 2) 55 ей б1п Меї А5п б5ег Гей Аге АТа б1и Азр ТиИг А1Та Ма1ї Туг Туг Су» 85 90 95
АТа Гуз Азр бег біп Ге Аге бег Гей Ге Туг Рпе с1и Тгр Геи 5ег 60 160 185 110 б1п с1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп с1у Тиг Гец Ма1! Тиг Ма1 5ег 115 120 125 65
5ег «2105 38 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 38
Азр І1е Маї Меє ТиИг біп бек Рго Азр 5ег Ге А1а Ма1! 5ег Гей о1у 1 5 16 15 б1и Аг АТа Тис ІТе Азп Су5 Гуз бег бег біп бег Ма1ї Тиг Рпе Ап 20 25 зе
Туг Гуз Азп Туг Ге АТа Тер Туг б1п б1п Гу5 Рго б1у б1п Рго Рго 35 40 45
Гуз Ге Гей І1е Туг Тгр Аїа бег Тиг Агре бі бег 01у Маї Рго А5р 50 55 во
Зо
Агв Рпе 5ег 01у бег 01у 5ег 01у ТиИг Азр Рпе ТиИг Ге ТиИг Іе 5ег 65 706 75 80 б5ег Гей б1п АТїа б1и Азр Ма! Аїа Маї Туг Туг Су5 б1п бІп Ні Туг 85 з30 95
Агв ТигоРго Рго Тис Рпе б1у б1п б1у Тиг Гух5 Маї бІи І1е Гу 1860 185 116 «2105 39 «2115 223 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 39
Тиг о Су5 Рго Рго Су5 Рго Аіа Рго б1и Ге Ге о01у б1у Рго бег Ма1! 1 5 16 15
Рпе Гей Рпе Рго Рго Гу5 Рго Гу5 Азр ТИг Ге Меє Те бег Аге Тиг 20 25 зе 60
Рго б1и Маї Тиг Суб Маї Маї Маї Азр Маї бег Ні5 с1и би Рго Аз5р 35 40 45 65 Ммаї Гуз Рпе Азп Тгр Туг Маї Азр б1у Маї б1и Маї Ні Ап А1Та Гу 50 55 во
Тиг Гуз Рго Агр біи б1и б1п Туг Азп бег ТиИг Туг Агр Маї Ма1 5ег 65 706 75 80
Уа1ї Гей Тиг Маї Ге Ні5 біп А5р Тгр Гей Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз 85 з30 95
Су5х Гуз Ма! 5ег Азп Гу5 АІа Гей Рго АТїа Рго І1е бІи Гу5 Тиг І1е 1860 185 116 б5ег Гуз АТа Гуз б1у б1пй Рго Аге біи Рго б1п Маї Туг Тис Геи Рго 115 1206 125
Рго бег Аге Азр бІи Ге ТиИг Гу5 Азп біп Ма1ї! 5ег Ге Тиг Су Гец 130 135 140
Ммаї Гуз б1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е А1а Ма1! б1и Тер би 5ег Ап 145 156 155 160 б1у б1п Рго б1и Абп Азп Туг Гуз Тис Тиг Рго Рго Маї Ге Азр 5ег 165 1706 175
Зо
Азр б1у 5ег Рпе Рпе Ге Туг бег Гуз Ге ТиИг Маї Азр Гуз 5ег Агр 180 185 198
Тер б1пй б1й с1у Ап Ма! Рпе б5ег Су5 б5ег Маї Меї Ні5 о1и А1а Ге 195 280 2085
Ніб5 Азп Ні Туг Тиг б1й Гу5 бег Ге б5ег Гей б5ег Рго о1у Гу 216 215 220 «2105 40 «2115» 7784 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205» «223» Імуноадгезини РІб ії Ск8033 «2205» «221» сигнал ро1уА «222» (201)..(432) «223» комплементарна нитка - 5уУ46хро1уд «2205» «221» інша ознака «222» (453)..(1121) (516) «223» комплементарна нитка - СН'2-3 «2205» «221» інша ознака «222» (1125)..(1460) 65 «223» комплементарна нитка - еЗ33УМІ.
«221» інша ознака «222» (1461)..(15985) «223» 51х3у3Б0п201со «220» «221» інша ознака «222» (1596)..(1886) «223» комплементарна нитка - 233ХМУН «220» «221» інша ознака «222» (1935)..(1946) «223» комплементарна нитка - лідерна «220» «221» інша ознака «222» (2341)..(2382) «223» комплементарна нитка - СММХтр2 «220» «221» інша ознака «222» (2383)..(2851) «223» енхансер «220» «221» інша ознака «222» (2852)..(2977) «223» СММХтрі
Зо «220» «221» інша ознака «222» (3073)..(3045) «223» лідерна «220» «221» С05 «222» (3094)..(3480) «2235 РІЄММН «220» «221» інша ознака «222» (3481)..(3525) «223» 51х3у3Б0п201со «220» «221» С05 «222» (3526)..(3858) «223» РІЄМІ «220» «221» інша ознака «222» (3862)..(4530) «2235 СН2-3 «220» «221» сигнал ро1уА «222» (4551)..(4782) «223» 5М4бхро1УА бо «4005 40
БеЕссттааскс арвствсвся стсеСЕСвСЕ састрарвсс всссреЕСаа арсссересе во
ТсевЕвесСвасс ЄЕС СсвСС севСсСстІсарі рарсварсва єсесесаравє ареравтевс 1206 65 саасессаєс астагеввсї сстСвсавсї аасваєтаас ссвссаєвстї асесаєстас 180 втавссаєвс їстарраава Есастєсасс асаєстясав аввстттасі сестссаааа 240 аасстсссас асєстсссссї раасстрааа сасбааааєра асесааєсяє есте Есаас зе й тЕЕвсЕтаєсся савстсасаа ЄерїсСасааа Сааавсааса вєсассасааа сЕссасааає зво ааавсаєєєє єсссаствса ЕСсСТавссвє ввЕССвссса аастсаєсаа Єевтаєсетає 420 саєвЕствстІ свраарсевсс всаавстстас састссссев ввстсарвсії сарревастсс 480
ТРЕТІ Тарї яРЕСеСвСсав ввсстсвївс ассасвствс австраасас вЕсерссствс 540
Твссассввс сЕСвсссас ввісавстсв стасасаррва авгааєварсс вїсествсс вай 7 авсасагрввв тес вТартсестс СсевествесС свЕСесСТсСТсС ссаєссссасе 6в6а всвасстісвс СреееЕСараа вссстсрасс агрвсарвіса рррасасстя вЕССЕСееТс 728 ассесесссс вЕСТРЕЕЕЕе сСарсесвсав асстраресї сесереЕвСТВ вСССТТеЕсс 788
ТЕестРасяв СЕЕЕСТСсрає яРЕввСаввСс аряевсстсвс Гррасасстє всасествсас 840
ТСЕСтесСсвЕ савссавсс стіРеЕсвсавс асерісарса серасассас ссевтаврвітяв зав 7 СЕСТЕР Тасі вЕСССЕСТСТЕ яРЕСТСРеСС СТРЕС всастсссас вссвЕссасв 360
Тассааєсвта астєсасетсс аревїсстсв Срерасасвї ссассассас всаввЕсаст 180206
Зо ТСеЕеЕРЕЕРЕСС вЕСТваєсатс саревЕРЕссС ССРРЕСТСТР РеРЕраасає раасасесів 1880
БЕвСсСтссса всавтссаря євсарввсав яєреЕррасасея Сееставсас свтасвстсе 1140 ассессасстї ЄевЕСссств Тссраарвіс сааревствс ССссвТастя стрЕСсавтар 1280 з Тасасевсса васїсстствв стссавссвв страсвріса єевсвааасс вріЕсссвст 1260
ССВБСЕСССвС Сраассерес СРЕБастсся вТеРССсСсеве СРСТввсСТІссС вРгараєсавс 13206 авссвсврев ССТВЕССТвЕ СЕТСТВСТев Тассарвсса ввсавствст встгсасестс 1380
ТРЕСТ вСсСсС веЕСавСсТСсав веЕРЕсССссвС ТСТССТреЕЕС ТЇсарестсав явЕСсстврЕ 1440
СЕСТяввІса всасваєстс араєссссся ссетссврасс стсстсстсс всСЕвССТСс 15809 з сСвССвсТвсС Тсасевісас саєввстссс трсссссава Тассваарвї Тсстссстсс 1569 аввасаєсса єевсвствсТ стссавссва ССС евСсвС автартасар яєвесевтатсс 16206
ТСсевЕСссвСа явСТвЕСсат ствСсарвтас аввствЕссСТ ЕСсСсвЕСасс ссевстратя 1680
БсваассвЕс сствСсасвсї асєсевсвсає сссаєсваавї ЄСссстєсса вЕсвасссся 1740 вссасссастї ссавтссстєЄ ТсстРЕввссС СвссвСассс автвсаєввї всастсатся 1880 й аавствааєс сестееЕсевсС всавстсавс свсаввстсс вСсстреЕств сассарстсст 1860 ссТссввІСЕ ссассавств сасстстраа ЕСсвРЕсасса вєрвссарвсї сарресватс 19206 (516) авсавсавса єствсасвся сасерсррее севЕСараріс всеСССЕСеС СЕРЕ вЕТе 1980 таавтсссав Євесааавсяс сставсстає авсвавссвї аєсаарстастї ставсстсаа 2040 вавствтааї Єраастррра вєСррасассї еСрравараа аресааався васвЕсавта 2180 з авассаасарє вєСвсстасса рааасесаав авЕсеєтсЕст вЕстсрасаа всссавстс 2160
ТассявЕстс стЕтааасствя ЄсСтЕСесСаасс ЕСвасастта сствсссавї всстсасвас 22208 саасеЕєстевс австтаавсї сваваствсї всвїсараар саствассвс вЕсавсаатт 2280 таастеєрає ааастассвс аасааавсеєї ставтвассї вгасевЕссас Тааасвавст 2340 сЕвсСтЕтатає аввсстссса ссвсасасвс сасстсваса тасставста саасавєсаа 2400 тсаасттасев ввЕсассавтї їсасавссса Сасасеравї їссесвсСсСас асаастсасе 2460 втааасеявсс сесствеств ассвсссаас расссссвсс саєсвасвсс аасааєсрасе 2528 тасвЕсссса Хавртаасевсс аасаревасті ЕсЄссаєсвас вЕсааєсеввї рравтаєста 2588 сввЕсаааств сссастєревс авртасаєсаа всетаєссаса Євссаарстас вссссстатт 2640 васвїсааєе асевтааася яєсссвсствЕ саєстаєрссс артасаєвас сЕСаєрррас 2798
ТЕЕсСстТастє весавтасає стасетаєса вссаєсеста ЕсСассасєввї расесевс 2768
Твесавтаса їсаасересе Сррасавсвв ЕССРастсас яєвгррассссс аавсстссас 2820 сссаєсвасв їсааєїерравє СЕС ССЕСвв сассааааєс аасеввастє тссааааєеє 2880 свтаасаастї ссвссссастї расвсааася яесевТарвс вівТасерів враввЕстат 293408 асаавсаває стевБЕСсСаврї раассвссав асссестррве сасеЕссвсас Єреаасетас зева
Зо аасасссварє саагррвасеся астствссес сссассаєвс всасвсавсяі всгвствсте зева ассвссстрва всстввсссТЇ веЕІрассаас авс сав вів саа СТ ве ра ас 3114 б1іп Ма! б1п Геи Маї с1и 5ег 1 5
Бра вва Бра Се БІР сар сса вра сер авс ств сер ств авс ївс сс 3162 с1у с1у с1у Маї Маї б1п Рго б1у Агр бег Ге Агр Ге б5ег Су АІа 18 15 20 всс авс вва Тс асс тс авс асс тас всс аке сас те все свЕ са 32106
АТїа бег б1у Рпе Тпг Рпе 5ег Тиг Туг А1Т1а Мет Ні Тгр Маї Аге б1п 25 за 35 всс сса вра аає вра ств ра Се СР сс БІР асс авс тас ває всс 3258
А1а Рго с1у Гу5 б1у Ге б1и Тгр Маї Аїа Маї І1е 5ег Туг Азр АІ1а 40 45 50 55 аас ас аав ас тас всс раї авс вв аав вра сер ССС асс ас арс 3306
Азп о Туг Гуз Туг Туг АТа Азр бег Маї Гуз б1у Аг Рпе ТиИг І1е 5ег во 65 78
СвБ вас аас авс аар аас асс ств Тас ст сар ас аас авс ств св 3354
Агв Азр Ап о бег Гуз Азп ТИгоГеи Туг Ге б1п Меї Ап бег Геи Агер 75 за 85
БссС вав ває асс всс все Тас тас ес всс аар раї авс сав СТВ се 3402
АТа бій Азр Тиг АТа Маї Туг Туг Суб АТа Гу Азр бег б1п Геи Агер за 95 180 (516) авс ств ств Тас СС вар Сер ств авс сар вва Сас СС ват гас їв 3450 б5ег Гей Ге Туг Рпе бІи Тер Ге бег б1п б1у Туг Рпе Азр Туг Тгр 185 110 115
Бра сав вра асс ств вір асс вс арс авс вєесерарвар всарсерагвр 3580 65 с1у б1п б1у ТиИг Ге Маї Тиг Маї 5ег 5ег 120 125 аввареЕвісс враресеввв вассії раї асс вс асв асс сав авс сса вас 3552
Азр І1е Маї Меє Тис б1п 5ег Рго Азр 130 135 авс ств всс вв арс ств рра вар сер всс асс асс аас ївс аав арс зва б5ег Ге АТїа Маї 5ег Ге о01у б1и Аге АТа ТиИг І1е Ап Су Гу 5ег 140 145 150 авс сав авс вв асс СС аас ас аав аас ас ств всс Те Тас са 3648 бег біп бег Маї Тиг Рпе Ап Туг Гуз Азп Туг Ге А1а Тгр Туг б1п 155 160 165 1708 сар аар сса вра сар сса сса аар ств ств ас тТас ре всс аврвс асс 3696 б1й губ Рго б1у б1п Рго Рго Гу5 Ге Гей І1е Туг Тер А1а 5ег Тиг 175 180 185 сСЕБ вар авс вва їв сса вас свв ТЇСсС аврс вра арс вра арс вра асс 3744
Агв 61 5ег с1у Маї Рго Азр Аге Рпе б5ег б1у 5ег с1у бег б1у Тиг 190 195 280 ває сс асс ств асс асс авс авс ств сав сс рвав рас вв сс рів 3792
Азр Рпе ТиИг Ге Тпг Іе 5ег б5ег Гей біп А1а б1и Азр Маї АТа Ма1 205 218 215
Ттас тас вс сар сар сас тТас сер асс сса сса асс тс вра сад вра зв40
Туг Туг Су5 біп б1п Ні5 Туг Аге ТИг Рго Рго Тиг Рпе о01у б1п с1у 220 225 230
Зо асс аав їв ває асс аар вссасвтвсс стссаєвссс авсссссваа зв88
Тиг Гуз Маї бІи Пе Гу 235 240
СЕВСТРЕРСВ вЕСсСстТавсяї вЕСссСІвЕСЕ ссссстаавс стааавасас астраєватст 3948 автараассс сававрвісас асесеїввіс вЕрРрасвсвї сссасраара всстрасвте 4008 аавеєсаасї ввсасесрра їевесвїррар вірсасааєе сстаарасстаа ассасесваа 4068 вавсавстаса асавстасаса ссвавссвсе їсарісстра савсествса ссарвассе 4128 страасевеса арвавтатаа вівсааврвсв їстаасааре ссствсссвсС ссстаєсвав 4188 аааасааєса рєсаарвссаа арресарсса серраасссс аввїстасас тствссассс 4248
Тсаавгаваєя аастрасстаа раассавєвсс авсстрассї вЕстввСраа арвсстстас 4308 сссавсваса сїсессеїрра вІрРЕрааарі аасевссавс сграраасаа стасаавгаст 4368 асссстссав ТестРрасарє свасеввссс ЕССЕЕсССТвС асарсаавстї расарсерас 4428 ааассссвсї весавсарвв ааасеЕсетє СсстеЕСств Сраєвсаєра ввссствсас 4488 ааєсаєтаса сссараавгав ЇствЕсаств авссссввса ааєвасаарс ЕСесервссвс 4548 ггсвавсара сабрасаара Тасаєстаєр австсїрраса аассасаасї арааєсесавт 46088
Бааадааааєвє СЕСТасссвє вгааасссяєв аєвстаєсеяс стається са ассаєсаєаа 4668 (516) встТвЕсаасаа асаавссаас аасаасаастії вєсаєєсаєеє сасвтстсав вЕсаререе 4728 авраєсясервва єв сСстаа арсаарсааа ассістасаа асеєертааа ассвасааре 4788 ассеЕссстар авсасєвеста сесТарасаар сТавсасєввся ввїсСааєсає сЄаастасаар 4848 65
Бваасссстарв граїєїррвавсс ввссастссс ЄСЕСЕРСеСсв СЕСвСТсвсЕ састваресс 4308
БеЕвсСвассаа арвїсвссся асевсссвевес ТЕСвсСссСврЕе сеЕвсстсарї равсвавсва 4968 всвсвСавсс їСааєсаасс тааєстсаствя вссвссвЕїЕ Сасаасвєсе Срастрерваа 5828 й аассстввся їСасссаастї таассесстєЄ всарсасаєс сссстєтсеС саврстрвсв 5888 аасавсваар аврвсссвсас свассвссстї Тсссаасавтї Свсесавссї рааєсрресваа 5148
ТеЕвасесес СсСствТарсев сесастаарс всевсевеТв ТРРЕяРСТас всесарсвїв 5208 ассвстасас ЕСевссарсяс сстарсессс всЕсСсСтЕЕСсСя СЕЕЕСЕТсСсСсС тЕССТЕЕЕСТС 5268 вссасвЕєсе ссевсСЕСТсСсС ссвЕСаавстї стааассере явстсссЕСС авевЕсссва 5328 7 гетТавтвстЇ сСасвесассї срассссааа ааастсєракссє агрввїваєсвяв ссасвтарвт 5388
БЕвСсСсаїсвс сстРасарас явЕСЕССсСесС ссЕССвасвї Сррвавтссас вЕтсЕСсСаає 5448 авсввастстї вс ссааас Єрраасааса сЕсаассста СсСссевЕСсСТа ЕЕСЕССтває 55808
ТЕгасааврра ЄЕЕсессває ЄСсввЕСсСсТасї ЄррїсТааааа абвгавстврає саасааааа 5568 гЕссСаасвсва аєссссаасаа аасаєссаася стсСасаасеє агрвїввсасії ССсеРеЕраа 5628 7 асвЕвсесвв аасссстаєє євеетасстє сєстааасаса ссааастаєв таєссевстса 5688
Твавасааса ассстрасаа аєвссссааєї аасаєсрааа ааррааравї асвавтастс 5748
Зо аасасєєсся ЄРЕСвсСссСтЄ асстссстссь єсесевСакс СЕВССЕТССТІ ЕСЕСТвсСТс 5808 асссавааас сер рааа вєсаааараєр страагаєса єсСтрреївса сравсрвв 5868 асаєсваастї враєстсаас авсервсаава їсстсвавав СЄСЕСсесссс раараасьсе 5928 з гЕгссааєрає вавсасЕсєст ааавссєствс Тасеїврсяс ввтаєссаєсс севтаствасе 5988 ссвЕЕсаава всаастсевї сессесасас астаєсстса вгааєвасствя вЕсрРавтаст 6е48 сассавісас араааавсає сЕсСасрраєя всасвасавї ааравааєса Сесавртеств 6108 ссасаассає раврсваєсаас аствсевсса асстастєсї вгасаасраєс рраррассра 6168 аввавстаас сесЕССССсе сасаасастря врваєсаєвї аасесесстє рассвссвре 6228 з аассврвавсї рааєраарсс асассааасв асвавсвсра сассасваєе сствсарсаа 6288
Твесаасаас вЕїесесааа стаєсаастя всваастаст тастставстї ТсссеЕсаас 6348 аассаасара стТерасррарє всерасааає ЕСесаррасс асссстесес ТсевсссЕсс 6408
СЕСТЕР ВСТв вБЕСТатссесі расааасссв варссерірва вся ЕвСсЕ сесреТтаєса 6468
ТЕвсавсасї яєгевссараї вртаавссстї сссвтассвї авсстаєсстас асврасеврра 6528 й вІсаввсаас Тасераєраа срааасарас авассестра расарвєвсс тсастраєта 6588 авсаєсервста ассвїсавас саавтєсасе сасасасасі Єсаваєєває ЄсСаааасттс 6648 (516) асеессааєє сааааврраєс Тарвсваара ТССЕЕСССва Саасстсате ассааааєсс 6708 сЕсаасвтва вЕССТсСвССсС састравсвї сарассссвї авраааараєс ааарваєстт 6768 сЕсСваваєсс ЄЕССЕЕЕСТв сесвсааєстї вссвсттТвса аасаааааааа ссассестас 6828 з савсевсевї СЕРЕ вссв раєсаавгавс тассаастстї ЕСЕСЕссваає втаастевст 6888 тсавсававс всавасасса аасасєвєєс сставтвса вссетавста рессассаст 6948
Тсааваассс ЄвРтТарсасся сстасатасс ЄсестсСтесТ ааєсствста ссарсевств 7808 стЕвссавтівяв свасаавсся СвРЕстсСасся вестРрасіс аарасвасавє Тассверата 7868 аввсвсарвсяе вїсевЕСсТрРа асеревввії свірсасаса всссавстсе раврсрваасва 7128 сстасассва ассвавастас стасавсвсея австасвавра ааврсвссасв сеЕтсссваавр 7188
Бравааарвс вєрасаврвтас ссрртааврся всаревїсер аасарраварє сесасравре 7248 авсЕсссаря вєррааасесс Тввстассєтє асавссствї сервСсСтсвсС сасстстрас 7308
ТЕЕвавсвісв асттссвсва СестсСвІсСар вєревеесррар сстасррааа аасессаврса 7368 асесевсстє ЕССасеееєс СсЕРЕССЕСЕЄ ств всСсСЕЕ Євстсасаєв ЕЕСЕССССТв 7428 свЕсаєсссс твастствтв васаассяса СтассесстсЄ Єравсвавсї вгатассестс 7488 вссвсавсся аасвассвар сесаврсвавї саврїрарсра рраарсвраа равсвсссаа 7548
Тасесааасс всстстсссс всвсвСТРвсС сваїєтсаєста асвсавствв сасрасарвех 7608
ТЕсссваств рааарсеярес арїравсеяса асесааєсаа есравсставє стсастсатєс 7668 аввсасссса вєвстсЄсСасас СТасвсстс севстсвТатє вствсетСрРра ассвгсрався 7728
Зо васаасаастї ссасасарра аасавстаєв ассаєвгаєса сессавастс аассаа 7784 «2105 41 «211» 129
З5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 40 «4005 а41 б1п Маї б1п Ге Маї б10и бег б1у б1у с1у Маї Маї б1п Рго о1у Аге 1 5 18 15 45 б5ег Гей Агр Гей б5ег Сух Аіа Аї1а бег 01у Рпе Тис Рпе 5ег Тиг Туг 20 25 за 50
АТа Ме Ні Тер Маї Аге б1п А1а Рго 01у Гух с1у Геи бІи Тер Ма1 до 45 55 А1а Маї І1е 5ег Туг Азр АТа Азп Туг Гуз Туг Туг А1а Азр 5ег Ма1 ва
Гуз 01у Аге Рпе ТиИг І1е бег Агре Ар Ап 5ег Гу Азп Тиг Гей Туг (516) 65 70 75 2)
Гей б1іп Меє А5зп бег Гей Агре АТа біи Азр Тиг АТа Ма1! Туг Туг Су 85 90 95 65
АТа Гуз Азр бег біп Ге Аге бег Гей Ге Туг Рпе с1и Тгр Геи 5ег 1860 185 116 б1пй с1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп с1у ТиИг Ге Маї Тиг Ма1 5ег 115 1206 125 5ег «2105 42 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «41005 42
Азр Те Маї Мет Тис б1п 5ег Рго Азр 5ег Ге АТа Ма1! бег Ге о1у 1 5 16 15 б1и Аг АТа Тис ІТе Азп Су5 Гуз бег бег біп бег Ма1ї Тиг Рпе Ап 20 25 зе
Зо
Туг Гуз Азп Туг Ге АТа Тер Туг б1п б1п Гу5 Рго б1у б1п Рго Рго 35 Гуз Гей Гей Пе Туг Тгр А1ї1а бек Тпг Аге б1и б5ег 01у Маї Рго д5р во
Агв Рпе 5ег 01у бег 01у 5ег 01у ТиИг Азр Рпе ТиИг Ге ТиИг Іе 5ег 40 65 706 75 80 б5ег Ге б1п Аїа біи Азр Маї Аїа Маї Туг Туг Су5 б1іп б1іп Ні Туг 85 з30 95 45
Агв ТигоРго Рго Тис Рпе б1у б1п б1у Тиг Гух5 Маї бІи І1е Гу 1860 185 116 50 «210» 43 «2115 7782 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність 55 «2205» «223» Плазміда, яка містить моноклональні антитіла ТСМе232 і г16 60 «2205» «221» ділянка повтору «222» (14)..(143) «2205» 65 «221» сигнал ро1уд «222» (204)..(252)
«223» синтетична ро1уА «221» інша ознака «222» (261)..(267) «223» касета зі стоп-кодоном (комплементарна нитка) «2205» «221» інша ознака «222» (268)..(588) «223» константний домен легкого ланцюга (на комплементарній нитці) «2205» «221» інша ознака «222» (967)..(971) «223» Ко7ак (розташована на комплементарній нитці) «2205» «221» інша ознака «222» (972)..(1019) «223» с-тус 5" ТК (розташований на комплементарній нитці) «2205» «221» інша ознака «222» (19026)..(1894) «223» СММХтр2 «2205» «221» енхансер «222» (1026)..(18694) «2205» «221» інша ознака «222» (1564)..(1689)
З5 «2205» «221» інша ознака «222» (1696)..(1743) «223» с-тус 5" ТК «2205» «221» інша ознака «222» (1744)..(1748) «223» Коак «2205» «221» інша ознака «222» (1749)..(1885) «223» лідерна «2205» «2215 С05 «222» (1806)..(2165) «223» варіабельний домен важкого ланцюга ТОМО32 «2205» «221» ділянка повтору «222» (1845)..(4974) «223» інвертований кінцевий повтор 60 «2205» «221» ділянка повтору «222» (1845)..(4974) «223» інвертований кінцевий повтор (розташований на комплементарній нитці) 65 «2205»
«2215 С05 «222» (2166)..(2459) «2235 СНІ «2205» «221» інша «222» (2166)..(2459) «2235 СНІ «220» «2215 С05 «222» (2460)..(3152) «223» шарнір-СН2"-СНЗ" «220» «221» інша ознака «222» (3153)..(3164) «223» сайт розщеплення фурином «220» «221» інша ознака «222» (3165)..(3236) «223» лінкер Е2А «220» «221» інша ознака «222» (3239)..(3296) «2205»
Зо «221» інша ознака «222» (3239)..(3296) «2205» «2215 С05
З5 «222» (3297)..(3683) «223» МН РІ6б «2205» «2215 С05 «222» (3684). .(4004) «2235 СНІ «2205» «2215 С05 «222» (4005). .(4673) «223» СН2-3 «2205» «221» інша ознака «222» (4674)..(4680) «223» Касета зі стоп-кодоном «2205» «221» інша ознака «222» (4674)..(4680) «2205» «221» сигнал ро1уА «222» (4693)..(4770) (516) «223» коротка ТКрА «2205» «221» точка початку реплікації «222» (5151)..(5606) 65 «2205»
«2215 С05 «222» (5737)..(6594) «223» Атр-К «2205» «221» інша ознака «222» (6768)..(.7356) «223» со1ХЕ1хпоходження «400» 43
БеЕссттааскс арвствсвся стсеСЕСвСЕ састрарвсс всссреЕСаа арсссересе во
ТсевЕвесСвасс ЄЕС СсвСС севСсСстІсарі рарсварсва єсесесаравє ареравтевс 1206 саасессаєс асстаревевсї сстСесавсї аасваєстаас ссвссаєсвсї асттаєстас 180 втавссаєвс Їстарраара ЇсІсасасаа аааассааса сасаргаєрса асеааааєаа 240 авасастстса єсСесевссвсС ТСтТаєсавса сЕстссвсев ССвааврстстї ЄреЕсастре зе 7 всСЕвСТсСавії ссствеСРве Їсасстісвса яєвсесасасс ЄСеЕеСЕССЕ свсаассервс зво
СЕСеСЕСавв вЕСсавревсвс СеСсЕСаврвсї всарвсеста Сссттвстає сствстсев 420 сасестстсс ТЕЕСТВЕЕСС свсСЕсСтвСсав явсестТассс ассесссасі всасстстерс 480
СЕСССВСРеЕ Тараавссвї їсарсарвса сассасеств всевЕСссвс гсСтЕСавств 540
СІСассестЇ рРгррРраара СРаасасесї ЄрересевСсс ассвтасвсї Траєстссас вай щ ССЕЕВЕСССЕ сстссваарв ССсавсевіве всСРТавстс СестРеЕСавї аргарвїеввс 6в6а
Бвааассстстї вєвестівсСарвс ЇврСвРасявї саргррвїрааа СЄсервссссвяс ТЕЕСсСвсСЕТсс 728 встваассяв СЕСеЕСастс сесСТсСТвСсав ТССЕСТРЕСе вСсеЕСтТрРаєса вЕССсСсЕСТрЕ 788
БЕССЕСТССТ вВССВСТВСТ веТассавтї саввстастсв Сарасеєєстї яестрвсссв 840 всаввсваєе вїсасссвас стсссасесї явсесісСарве ствсттСяевсС ССстРЕрЕСає зав т сЕврасаєсв ствстТевІса ссарревссав всісаррвся ассавсарса всавствсат 360
ТсСтсСатєввсв рарарссеся СССЕСЕСТСВ веСвеЕСвТаа вЕсссарсвс ааарсвсссс 180206 аассеявсває стрРасевЕсс астааасває СЕСТеЕСстСас асаврвсстсс сассетасас 1880 вссасстісва сасасставї тассаасавї аассааєсас яревссаєса вЕсСсасарсс 1140 састасаєвва вЕСссесвСЇ асасаастса сертаааствяв сссвсстввс трассвссса 1280 я асвасссссв сссаєсвасе їсаасаасва свтасвсссс сасартаасе ссаасарвра 1260 сссссаєссв асвїсаасяв вЕЇРвавртастї сасевсааас всссасств всартасатс 13206 аавсвсаєса тасвссаавї асессссста ЕСвасвісаа Срасертааа Терсссвсся 1380 веЕсаєссаєрвс ссавтасаєв асстстасевв асЕсссстас ЄсСевсавтас асстасвтає 1440
Тавссаєсевс таєсассася всрасясеві ССеРеРСсарта сассаасявв сегрратаврс 15809 о веЕСсвастс асевевваєєіє ссаавссстсс ассссаєсвта свЕсааєрря ав 1569 вБеЕсассаааа їсаасеррвас СТссаааає вЕсевсаасаа стссвсссса ЄСврасесааа 16206 65 ТееЕСсевТав все вТасев СРЕБаввісї асасаарсавє австтвЕста вЕраассвтс 1680 аваєсссеств стТавсврвса сЕСсСвРсастя раасстасаа сасссравса аррасесвас 1740 тстссассає всесаєсвсав ствстествсС граїсвссстї вавсстввсс стрес Расса 1880 асавс сав вв сав ст сар рар аврс вра сса вра сте все аар сса аврс 1850 б1іп Ма1ї! б1іп Ге біп б1и бег 01у Рго о01у Геи Маї Гу Рго 5ег 1 5 18 15 вав асс ств авс ств асс вс асс вв авс вра авс аврс асс арс аас 1898 бі Тиг Ге 5ег Ге Тиг Су5х Тиг Маї б5ег б1у б5ег 5ег І1е 5ег Ап 20 25 за
Тас тас свв авс вв асс сер сар авс сса вва аар вва ств ра їв 1946
Туг Туг Тер 5ег Тер Пе Аге б1п 5ег Рго с1у Гуз о1у Геи 01и Тгр 35 40 45 асс вва сс асс тас бас рра рра аас асс аар Сас аас сса авс ств 19394
Іе с1у Рпе Іе Туг Туг б1у о01у Азп Тиг Гу Туг Азп Рго 5ег Ге 50 55 ва аав авс сер вв асс асс арс сар ває асс арс аар арс са вв арс 2042
Гуз бег Агр Маї ТиИг І1е б5ег б1іп Азр ТиИг 5ег Гу 5ег біп Ма1 5ег 65 78 75
СТБ асс асе авс авс вв ассовсс сс вав авс всс вв Сас сс тс 2898
Геи Тис Ме 5ег бег Ма! Тиг А1ї1а Аїа б1и 5ег Аїа Ма1! Туг Рпе Су 2) 85 за 95
БСС СВБ вСС авс ївсС авс рра вра їтас ївс асс ств раї ас ев рра 2138
Зо А1а Аге А1Та б5ег Суб5 бег б1у б1у Туг Су5 І1е Гец Ар Туг Тгр О1У 160 185 110 сар вва асс ств Бр асс вв авс авс все їсвб асс аар вра сс св 2186 б1п с1у Тйг Ге Маї Тиг Маї 5ег 5ег А1а 5ег Тиг Гуз о1у Рго 5ег
З5 115 1206 125
БЕС СС ссс ств вса ссс о тсс їсс аав авс асс ЇсСТЇ рреЕ рес аса все 2234
Маї Рпе Рго Ге А1Та Рго 5ег бег Гуз 5ег ТиИг 5ег с1у с1у Тиг А1а 130 135 140
БСС СТВ вес ТвС ств вс аар вас тас сс ссс раа сс вв асе рів 2282
АТа Геи б1у Су5х Ге Маї Гуз Ар Туг Рпе Рго б1и Рго Ма1! Тиг Ма1 145 150 155
ТСБ ТБ аас їса вс всСС стр асс авс явс вся сас асс с ссе вс 2330 бег Тгр Азп бЗег б1у АТ1а Ге ТиИг бег 01у Маї Ні5 Тиг Рпе Рго А1а 160 165 1768 175
БІС ста сав сс їса вва сс Тас сс сс авс авс їв вів асс рів 2378
Ммаї Ге б1п 5ег 5ег б1у Ге Туг 5ег Ге 5ег 5ег Ма1! Маї Тиг Маї 180 185 199 ссс о тсс авс авс ТС ррс асс сарв асс тТас ас вс аас все ааїє сас 2426
Рго бег 5ег бег Ге 01у Тийг б1іп Тиг Туг Іе Су5 Ап Ма1ї Ап Ні 195 280 205 аар ссс авс аас асс аар вс рас аар ааа БІТ раа сса аав арс ївс 2474
Гуз Рго бег Азп ТиИг Гуз Ма1ї Азр Гуз Гуз Маї с1и Рго Гуз 5ег Су 216 215 220 бо вас аав асс сас асв СВТ ссс о ссс твС ССТ всс ссТ раа ств ств вра 2522
Азр Гуз Тиг Ні Тис Суб Рго Рго Су Рго ДАІа Рго с1и Геи Ге с01у 225 230 235 65 ЕС ссс оавс вв СС ств сс ссс о сса аар ссс аар вас асс ств аїв 2578 б1у Рго бег Маї Рпе Гей Рпе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг Геи Меє
240 245 2509 255 асс авс сер асс ссс ваа вв асс тес все СР вв рас все їсс сас 2618
Те бег Аг Тиг Рго б1и Маї Тиг Суб Маї Маї Маї Ар Ма1 5ег Ні 260 265 2798 вав вас сстЇ раа БІР аає СТ аа Сер Тас все рас ррс вв раа ре 2666 б1іи А5р Рго б1и Маї губ Рпе Азп Тгр Туг Маї Азр о1у Маї с1и Маї 275 280 285 сас аас всс аар асс аар ссс ара вар раа сар Тас аас авс асс тас 2714
Ніб5 Азп АТа Гу Тиг Гуз Рго Агр б1и б1и б1п Туг Азп 5ег Тиг Туг 298 295 зе
СЕБ БЕ БК ССС БВ ств асс вв ств сас савр вас Свв ств аас вс 2762
Агев Ма1! Маї б5ег Маї Ге ТиИг Маї Геи Ні5 б1п Азр Тгр Геи Азп 01у за5 310 315 ааа ває ас аа ївс аав вв їсс аас аав всс ств сс всс ссс асс 2818
Гуз б1и Туг губ Су ух Маї бек Азп Гуз АТа Гей Рго АТа Рго І1е 320 325 3зза 335 вав ааа асс асс арс аар всс аав вес сав ссс сес рав сстТ сав вс 2858 б1и Гу5 Тийг І1е б5ег Гуз АТа ГТу5 о01у б1п Рго Агре 01и Рго б1п Ма! зай за5 350
Тас аса ств ссс ссс авс сер раа рар асв асс аарв аас сав вв їсс 29306
Туг Тийг Гец Рго Рго бег Аг біи б1Іи Мет ТиИг Гу5 Азп б1іп Ма1 5ег 355 зва 365
Зо ств асс твсС ств БЕСс аавр вес Тс Тас ссс авс вас асс всс ве раа 29354
Геи Тис Су5х Ге Ма1ї Гуз с1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е Аїа Маї си 379 375 зва
ТеБ вав авс аас вес сар ссс вар аас аас Сас аав асс асс ссс сс 3002
Тер бі бег Азп б1у б1й Рго б1и Азп Ап Туг Гу5 Тйг ТАгс Рго Рго 385 390 395
БІВ ств вас авс вас вес їса СС тс ств тає арс аав ств асс рів зеа5а
Ммаї Ге Азр бег Азр б1у бег Рпе Рпе Ге Туг 5ег Гу5 Гей Тиг Маї дев 405 416 415
Бас аав авс свв ТЕ сав сар вес аас вв Тс авс ївс авс вів ат 3898
Азр Гуз 5ег Аге Тгр б1п біп 01у Азп Маї Рпе 5ег Су5 бег Ма1 Мей 420 425 430 сас вав всс ств сас аас сас тас асс сав аар їсс ств авс ств арс 3146
Ні5 бій А1їа Гей Ні5 Азп Ні Туг Тпг б1п Гу 5ег Геи 5ег Геи 5ег 435 440 445 ссс вес арааарсяра равсссссвї раарсавасс страастєсе асствестраа 3202
Рго с1У вБСТЕВССеЕС расеїррааа всаассствв ссстасрсас араасесавс Тестравств 3262 сассвссств авсстявссс СРЕЕрассаа саврс сав вв саа ста вїв ра авс 3317 б1й Маї б1п Ге Маї с1и 5ег а5а 455 бо
Бра вва Бра Се БІР сар сса вра сер авс ств сер ств авс ївс сс 3365 с1у с1у с1у Маї Маї б1п Рго б1у Агр бег Ге Агр Ге б5ег Су АІа 460 465 470 65 всс авс вва Тс асс тс авс асс тас всс аке сас те все свЕ са 3413
АТїа бег б1у Рпе Тпг Рпе 5ег Тиг Туг А1Т1а Мет Ні Тгр Маї Аге б1п
475 480 485 всс сса вра аає вра ств ра Се СР сс БІР асс авс тас ває всс 3461
АТа Рго б1у Гух б1у Ге б1и Тер Маї А1а Ма1ї І1е 5ег Туг Азр АІа 498 495 580 аас ас аав ас тас всс раї авс вв аав вра сер ССС асс ас арс 3589
Азп о Туг Гуз Туг Туг АТа Азр бег Маї Гуз б1у Аг Рпе ТиИг І1е 5ег 5085 518 515 520
СвБ вас аас авс аар аас асс ств Тас ст сар ас аас авс ств св 3557
Агв Азр Ап о бег Гуз Азп ТИгоГеи Туг Ге б1п Меї Ап бег Геи Агер 525 530 535 сс вав ват асс всс вв Тас ас ес всс аар вас авс сав ств се 3605
АТа бій Азр Тиг АТа Маї Туг Туг Суб АТа Гу Азр бег б1п Геи Агер 540 545 550 авс ств ств бас сс вав ре ств арс сав вра ас тс ває сас се 3653 б5ег Гей Гей Туг Рпе біи Тгр Ге 5ег біп с1у Туг Ре Ар Туг Тгр 555 560 565
Бра сав вра асс ств вср асс вв арс авс всс авс асс аав рр ссс 3781 б1у б1п сб1у Тис Гей Маї ТиИг Маї 5ег бег АТїа бег Тпг Гуз о1у Рго 578 575 580 авс вв СС сса ств всс сса ас арс аав арс асс арс вра вра асс 3749 бег Маї Рпе Рго Ге АТа Рго бег бег Гуз б5ег Тиг бЗег 01у о1у Тиг 585 598 595 (51242)
Зо
БСС вСС ств вра їеС ств р аав ває бас сс сса рав сса вів асс 3797
АТїа А1а Ге с1у Су5 Ге Маї Гу5 Азр Туг Рпе Рго б1и Рго Ма1ї Тиг 605 610 615 вв авс Сер аас авс вва всс ств асс авс вра ве сас асс тс сса 3845
Уаї бег Тер Азп 5ег 01у АТа Ге ТИг б5ег б1у Маї Ні Тиг Рпе Рго 6206 625 630
БСС Все СТР сав арс авс рра ств тТаїс авс ств авс арс все вів асс 3893
А1Т1а Маї Ге б1п 5ег бег с1у Ге Туг бег Ге 5ег 5ег Маї Ма1ї Тис 635 вда 645
БІБ сса авс авс авс ств рра асс сав асс тас асс вс аас все аас 3941
Уа1ї Рго 5ег бег бег Ге б1у Тиг б1п Тиг Туг Іе Суб А5зп Маї Ап 6509 655 6в6а сас аар сса авс аас асс аар ве вас аар аар все вар сса аар авс 3989
Ніб5 Гуз Рго бег Азп ТиИг Гуз Маї Азр Гу Гуз Ма! бІи Рго Гу 5ег 665 6706 675 680
Твс ває аар асс сас асв ївс сст сса ТТ сса всс ссс ваа ств сів 4037
Суз Азр Гуз Тиг Ні Тиг Суб Рго Рго Суб Рго АІа Рго 01и Геи Ге 685 690 695
БЕС ВЕБ сСсТ авс вв СС ств ССС ссс сстТ аар сстЇ ааа ває аса сів 4085 б1у о01у Рго б5ег Маї Рпе Гей Рпе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг Ге 798 785 716 асв астї авт ара асс сса рав вїс аса ес Св вс вв рас вв сс 4133 (516) Мес І1е 5ег Аге ТиИг Рго б1и Ма! Тис Су5 Маї Маї Маї А5зр Ма1 5ег 715 729 725 сас ваа вар сст вас вв аар їїСс аас Ре Тас їв рас вс вів вар 4181
Ні5 бій б1и Рго Азр Ма1! Гу5 Рпе Азп Тгр Туг Маї Азр о01у Ма1 си 65 730 735 748
БІ сас аасє всїЇ аар асї ааа сса сес раа ває сар тає ааї арії аса 4229
Маї Ніб5 Азп АТа Гу5 Тиг Гуз Рго Агр б1и б1и б1іп Туг Азп 5ег Тиг 745 7509 755 768
Тас сва вс ве їса вс стр аса все ств сас сав ває Євр сте аас 4277
Туг Аг Ма1ї! Маї 5ег Маї Ге Тиг Маї Ге Ніх б1п Азр Тер Геи Азп 765 778 775 вес аа вав тат аає їес аавє все СТ аас аавБ всс ств ссс всс сс 4325 с1у Гуз бі Туг Гуз Су5 Гу5 Маї 5ег Ап Гу АТа Геи Рго А1а Рго 7808 785 798 асс ває ааа аса асст авс аар всс ааа реве сар сса сер раа ссс сав 4373
Те б1и Гу5 Тиг І1е 5ег Туз АТа Гу5х о01у б1п Рго Агр бІи Рго б1п 795 21212) 805
БІС Хас о аст ств сса ссс їса ара ває раа ств асї аа аас са вс 4421
Ммаї Туг Тиг Гец Рго Рго 5ег Аге Азр б1и Гей ТиИг Гуз Азп біп Ма1 810 815 820 авс ств асс те ств вв ааа вес Тс Тас ссс авс рас асс сс рів 4469 б5ег Гей Тиг Сузх Ге Ма! Гуз с1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е ДАІа Ма1! 825 830 835 з40 вав сер Баа авї аас ввс сар ссІ вар аає аас Сас аав аст асс сс 4517 б1іи Тер 61 б5ег Азп б1у б1п Рго бі Абп Азп Туг Гу5 Тис Тс Рго 845 8509 855 сса їв сте вас авс вас вве сс Тс Тс ств Тас арс аар сте аса 4565
Зо Рго Маї Ге Азр бег Азр с1у 5ег Ре Рпе Геи Туг бег Гу Гей Тиг 860 865 8706
БІР вас ааа сс сесС Тре сар сав вра аас вс ЄСЕ ТссС ТЕ СТЕ рів 4613
Мма1 Азр Гуз бег Аге Тгр біп б1іп сб1у Азп Ма1! Рпе б5ег Су 5ег Ма1
З5 875 880 885 асв саї вав всс ств сас ааї сає тас асс сарв аав авт ств їса ств 4661
Меє нНі5 б1и А1їа Гей Ніб5 Азп Ні Туг ТиИг б1іп Гу 5ег Геи 5ег Ге 890 895 988 авс ссс вес ааа Єрасааааар СсЕсстсрарва аррваасссяс встасврасев 4713 б5ег Рго о1у Гуз 985 саасааадаарє асараасааа асссасеревї вссСеввЕсвЕ ЄСРЕсСсасаа асссерраав 4773 сЕстаєсвата аврваєсессс тарарсаєре стасвсарає аартавсасєвя яєсервЕтаає 4833 саєссаастас аарраасссс тавсіраєрра вСссСевссастї ссстсЕССРС вСеСТсвсТс 4893 всЕсСастрар яєссевЕсСвас сааареєсес ссрасессся вЕСЕССРССС РЕВСЕВССТс 4953 автвавсварє свавсвсвса вссттааста асстааєсса ссвевссвЕсв СтТасаасе 5013
ТСсвЕІваствяе раааассстя вєсвЕсСассса асЕсааєсес сстесарсас ассссссє 58073 свссавстівв свтаасарся аарарвссся сассваєсвс ссттсссаас австесвсав 5133 сстІраасввс раасетрвасе сессствтар сеесеСаєта арсесевсее РЕБСЕРІВРе 5193 бо
Тасесвсавс віРассвста састЕсвссар сессстарся сссвстсстЄ СсСвсеЕтЕсТ 5253
СССЕКССЕЕЄЕ сеЕСвССАСВЕ ССВССЕвСЕЕ ссссвЕСсСаа всЕстааасс ярервстссс 5313 65 ТСТавгевЕетс сваєсстався СсЕСтТасввса сстсвасссс аааааастсвя ассаррвсва 5373
ТввЕСтсСасвї авргврессатї сессстРаса расевЕтЕЕЕС свсссЕСсва сеЕсСеРартс 5433 сасвЕссЕ аасавтврас СЕС стсса ааствграаса асастсаасс стасстсеві 5493 стае васстаєаає гєвассссвсс вассссввсс тассярссаа аааасвавсії 5553 ваєссаасаа аааєссаася свааєсссаа саааасаєса асестсасаа ЕСсСавгрсерс 5613 астсссвве рааасясеся сераасссстї ассвссає сс сстааає асаєсссааає 5673 асвтаєссвс їсаєрараса асаассства Сааасестсс аасаасаєся ааааарреаар 5733 авт асе авт аст саа сає СС сеБЕ вс всс ск аст ссс СЕ СЕС все 5781
Меє бег І1е б1п Ні5 Рпе Аг» Маї Аїа Ге І1е Рго Рпе Рпе А1а 918 915 920 вса СЕ вес СЕК сССТЕ ВСЕ СТ СТ сас сса ваа асе ств рр ааа вста 5829
АТа Рпе Суб Ге Рго Маї Рпе Аі1а Ніх Рго бІіи ТиИг Гей Маї Гу Ма1 925 930 935 ааа ват БСТЇ раа ває сає ССР ввБїЇ са сва БТР рвїЇ Тас асс ваа ств 5877
Гуз Азр А1а б1и Ар б1п Ге б1у АТїа Аг» Ма1ї с1у Туг Це си Ге 940 945 9509 955 вас сс аас авс вві аар асс сс вав авт ССС сесС ссс раа ваа св 5925
Ар Гей А5зп бег б1у Гуз І1е Ге бІи 5ег Рпе Аге Рго бІи б1и Агер 9360 965 9708 її сса ас аєв авс астї СС ааа ЕС ств ста ЇЇ рес все рта їїа 5973
Зо Рпе Рго Мет Меї бег Тис Рпе ух Маї Гей Гей Су5х о1у А1а Ма1 Ге 975 980 985
ТсСс свЕ акс вас всс вве саа вав саа СЕС ве сСвС свС ата сас тає 6еа21 б5ег Агея ІІ1е Азр АТа сб1у б1іп б1и б1п Ге б1у Аг Агр І1е Ні Туг
З5 390 995 18680
ТСсї сав аас вас ЕС ЕС вар тас їса сса вс аса ваа аа са 6е6б6 бег біп Ап Азр Ге Ма1! біи Туг бег Рго Ма1! Тигб о1и Гу Ні 1885 1010 1015
СЕТ асв вас ввс асв аса вта ага раа ста їрс авт вс всс ата 6111
Гей Тис о Азр б1у Мет ТиИг Ма! Аге б1и Ге Су5х б5ег АІа А1а І1е 1820 1825 1830 асс ас авт ває аас астї все вСсс аас Са сс ств аса асв асс 6156
Тиг Меє бег Азр Азп ТиИг АЗа АТа Азп Гей Гей Ге Тиг ТиИг Пе 1835 1640 1045
Бра вва сс аав рвав ста асс ес СС Се сас аас ас рр вас 6201 с1у с1у Рго Гу5 бі Гей Тис АТа Рипе Гей Ні5 Азп Меї С1у Ар 1850 1855 1060 сасє вста астї севс сс ват сеї РР раа сс рар ств аає вгаа всс 6246
Ні5 Ма! Тис Аге Гей Ар Аге Тер бІи Рго 610 Ге Ах5п бІи Аа 1065 1070 1875 аса сса аас вас рар сеї рас асс асв аєв сстї рта са асе вса 6291
Те Рго А5зп Ар 61 Агсе Азр о ТИйг Тис Меї Рго Маї А1Та Меї А1а 1880 1085 1890 бо аса асв СТР сесС ааа ста ста астї яєвес раа ста се аст ста вс 6336
Тиг о Тйг о Ге Агро Гуз Гей їеи Тиг б1у 61 Гей їеу Тиг Гей АТа 1895 1180 1185 65 ТСС Свв сСаа саа Ста аса вас Сер ас рвав все вас ааа ВЕС вса 6381 б5ег Аг біп б1п Ге І1е Азр Тгр Меї бі АТа Азр Гу Ма1ї А1а
1110 1115 1120
Бра сса СЕС СТБ СсеС СБ БСС СЕС СС БСК вес Тв ТС акт вс 6426 б1у Рго Ге їеу Аге бег Діа Гей Рго А1іа б1у Тгр РНе І1е ДІа 1125 1130 1135 ває ааа СТ яра всс вв рав сеЕ Реве СТ сСесС вв ас ак вса 6471
Азр Гуз бБег б1у А1а б1у 610 Агр с1у бег Аге б1у І1е Пе А1а 1140 1145 1150
Са ств вЕрЕре сса ває вв аав ссс тсс свЕ ас вста в асс тас 6516
АТїа Гей б1у Рго Азр б1у Гу5 Рго бег Агр І1е Ма! Маї Пе Туг 1155 1160 1165 асв ас вве авї сар вса асї оаасе рас раа сва аасї ага са асс 6561
Тиг о тТийг о о1у бег біп Д1а Тиг Меє Азр 61 Агре А5зп о Аге б1п Те 1170 1175 1180
БСЕ вав ага вв всс їса ств асксаав сає ве Тааствссар 6604
А1ї1а б1и ІТе б1у А1ї1а бек Ге І1е Гу Ні Тер 1185 11990 ассаавїєса стсасасаєа сЕссаваєся асссааааст састттсаа Єстаааарра 6664
ТСставвтваа васссЕсссс расааєстса Єрассаааає сссттаасвє вавсесссяє 6724 тссастівавс вісарасссс всараааара їсааарваєс ЕЕСтЕсварає ссесееєстс 6784
ТвсесСетаає стестТесссСе сааасааааа аассассестї ассавсевів ВЕСТ ЕССесС 6844
Зо сврассаава встассаасї СЕСЕССссва арртааствр стЕсСсарсава всесаватас 6904 сааасаствє ссЕсстТарсвя савссвтавії тарвессасса сЕссаараас ТстесСавсас 6964 свсстасаєа сстсестств стаассствс Сассавртявс Свствссавї весватаавї 7024
СВІВБЕСТТас севвЇЇврас їсаарасваї арстассера гааресвсавє сервссеввс 70884 вБаасевеввв ССсвРївсаса савсссавсї рравсваас расстасасс рваастраває 7144 асстасавсвя равстаєра гааавсвсса сестссссра арерарааар всерасавєвс 7204 асссввтаар севсарервіс вєраасаррар авсвсасварє рравстїсса рререрааасе 7264 сСТввтассі ссасавтсстї вЕсеявЕССсС вссасстств ассвавсяє свасссетстя 7324 вБасвстсвЕс ареевеесвв авсстасрра аааасессар саасесевсс СЕСТасев 7384
ТССтРесССТЄЕ СЕРСТевССТ ЕСтвсСтсаса ЄВЕЕЕСЕСССС ТеСсвЕСаєсс сстрваєстств 7АДА
Твваєтаасся таєсассвсс ЕСтвРавтівар страстассвяс Тсвссвсавс сраасвасся 7504 авсвсавсва вїсавіраврс рарраавсерв аавравсвссс аатасесааа ссевсстстсс 7564
ССЕСЕСВЕСя вссвастсає саасесавсї весасвасавє вЕССсссвас Сррааавсяв 7624 всавсвався саасвсааєс аасесвРавтєї австсастса ЄсСаресассс саввсестас 7684 ассаєвст єссевстсвІ асествсвїв раассеєрарє сррасаасаа Сссасасар 774А бо
Бааасавста Єрассаєває Тасессарає сааєстаа 7782 «2105 44 65 «211» 120 «212» Білок
«213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «400» 44 б1п Маї б1п Ге б1п 610 бег б1у Рго с1у Ге Ма1ї Гу Рго 5ег О1Їи 1 5 16 15
Тиг Гей бег Гей Тиг Су5х Тиг Маї бег о01у 5ег 5ег І1е 5ег Ап Туг 20 25 зе
Туг Тер бег Тгр ІІе Агр біп бег Рго о01у Гуз о1у Геи б1и Тгр І1е 35 40 45 б1у Рпе І1е Туг Туг с01у 01у Азп Тиг Гу Туг Азп Рго 5ег Геи Гу 50 55 во б5ег Аг Ма1! ТиИг І1е бег біп Азр Тпг бег Гуз 5ег біп Ма! 5ег Гей 65 706 75 80
Тиг Меє бег бег Маї Тиг А1їа Аї1а б1и бег А1ї1а Маї Туг Рпе Су А1Та 85 з30 95
Зо
Агв А1а 5ег Су5х 5ег б01у б1у Туг Су5 І1е Гей Азр Туг Тгр о1у б1п 1860 185 116
З5 с1у Тиг Гей Маї Тиг Маї 5ег 5ег 115 1206 40 «210» 45 «2115 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність 45 «220» «223» Синтетична конструкція «400» 45 50 А1а бег Тиг Гу5 б1у Рго б5ег Ма1! Рпе Рго Ге А1а Рго 5ег 5ег Гу 1 5 16 15 бег ТИг бег б1у б1у Тиг А1їа АТїа Ге о01у Су5 Ге Маї Гуз Аз5р Туг 55 20 25 зе
Рпе Рго б1и Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Азп бег б1у АІТа Геи Тиг 5ег 60 б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег во 65
Ге бег бег Маї Ма1! ТиИг Маї Рго 5ег бег 5ег Ге 01у Тиг б1п Тис
65 706 75 80
Туг Ше Суб Азп Маї Ап Ні Гу Рго бег Азп Тиг Туз Маї Ар Гуз 85 з30 95
Гуз Маї «2105 46 «2115» 231 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 46 б1и Рго Гуз бег Суб Азр Гу Тиг Ні ТиИг Суб Рго Рго Су Рго АІа 1 5 16 15
Рго б1и Ге Геи б1у о01у Рго б5ег Ма1ї Рпе Гец Рпе Рго Рго Гуз Рго 20 25 зе
Зо Гуз Азр ТИг Ге Мет І1е 5ег Аге Тиг Рго б1и Маї Тиг Су Ма1ї Ма1
Мма1ї Азр Маї б5ег Ні5 б1и Азр Рго бІи Маї Гу5х Рпе Азп Тгр Туг Ма1 35 50 55 во
Азр б1у Маї бІи Маї Ні5 Азп А1а Гух5 Тиг Гу Рго Агр бІи б1и б1п 65 706 75 80 40
Туг Азп бег ТиИг Туг Аге Маї Маї 5ег Маї Геи Тиг Маї Геи Ні б1п 85 з30 95 45
Азр Тгр Ге Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз Суб Гуз Маї 5ег Ап Гу АІа 1860 185 116
Гей Рго АТа Рго І1е б1и ух Тис І1е 5ег Гу5 А1їа Гу5 01у бІп Рго 115 1206 125
Агв б1и Рго б1іп Маї Туг ТИг Ге Рго Рго бег Агре біи бІи Метє Тиг 130 135 140
Гуз Азп б1п Маї бег Гей Тиг Су5х Ге Ма1! Гуз с1у Рпе Туг Рго 5ег 145 156 155 160 60
Азр Те АТа Маї б1и Тер б1и бег Азп 01у б1п Рго б1и Ап Ап Туг 165 1706 175 65
Гуз Тис Тйг о Рго Рго Маї Гей Азр 5ег Азр б1у бег Рпе Рпе Геи Туг
180 185 198 бег Гуз Ге Тиг Маї Азр Гу бег Аге Тгр б1п б1іп б1у Азп Ма1 Ре 195 280 2085 бег Су5з бег Маї Мет Ні5 01 АТа Ге Ні5 Азп Ні Туг Тпг б1п Гу 216 215 220 б5ег Геи бег Геи 5ег Рго а1у 225 230 «210» 47 «2115 129 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 47 б1п Маї б1п Ге Маї б10и бег б1у б1у с1у Маї Маї б1п Рго о1у Аге 1 5 16 15
Зо б5ег Гей Аге Ге б5ег Сух А1а Аїа 5ег б1у Рпе Тпг Ре 5ег Тег Ттуг 20 25 зе
АТа Ме Ні Тер Маї Аге б1п А1а Рго 01у Гух с1у Геи бІи Тер Ма1 35 ла д5
АТїа Ма1! І1е б5ег Туг Азр АТа А5п Туг Гуз Туг Туг АІТа Азр 5ег Ма1 50 55 во
Гуз 01у Аге Рпе ТиИг І1е бег Агре Ар Ап 5ег Гу Азп Тиг Гей Туг 65 706 75 80
Гей б1іп Меє А5зп бег Гей Агре АТа біи Азр Тиг АТа Ма1! Туг Туг Су 85 з30 95
А1а Гуз Азр б5ег біп Ге Аге 5ег Ге Ге Туг Рпе би Тер Геи 5ег 1860 185 116 б1п с1у Туг Рпе Азр Туг Тгр б1у біп с1у Тиг Гец Ма1! Тиг Ма1 5ег 115 1206 125 5ег 60 «2105 48 «2115 187 «212» Білок 65 «213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «400» 48
АТа бег ТиИг Гуз б1у Рго 5ег Ма1ї Рпе Рго Гей А1а Рго 5ег 5ег Гу 1 5 16 15 бег ТиИг бег с1у б1у ТиИг А1а АТа Гей с1у Су5 Гей Ма1ї Гу5 Ар Туг 20 25 зе
Рпе Рго б1и Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Азп бег б1у АІТа Геи Тиг 5ег 35 40 45 б1у Маї Ні5 Тис Рпе Рго Аї1а Маї Ге б1п 5ег б5ег О1у Геи Туг 5ег 50 55 во
Ге бег бег Маї Ма1! ТиИг Маї Рго 5ег бег 5ег Ге 01у Тиг б1п Тис 65 706 75 80
Туг Ше Суб Азп Маї Ап Ні Гу Рго бег Азп Тиг Туз Маї Ар Гуз 85 з30 95
Зо Гуз Маї біи Рго Гуз 5ег Су5 А5р Гу Тиг Ні 1860 185 «210» 49 «2115 223 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 49
Тиг о Су5 Рго Рго Су5 Рго Аіа Рго б1и Ге Ге о01у б1у Рго бег Ма1! 1 5 16 15
Рпе Гей Рпе Рго Рго Гу5 Рго Гу5 Азр ТИг Ге Меє Те бег Аге Тиг 20 25 зе
Рго б1и Маї Тиг Суб Маї Маї Маї Азр Маї бег Ні5 с1и би Рго Аз5р 35 40 45
Ммаї Гуз Рпе Азп Тер Туг Маї Азр с1у Маї бІи Маї Ні Ап АТа Гу 50 55 во (516) Тиг Гуз Рго Аг б1и біи бій Туг А5п бег Тиг Туг Аге Маї Маї1ї 5ег 65 706 75 80
Уа1ї Гей Тиг Маї Ге Ні5 біп А5р Тгр Гей Азп б1у Гуз бІи Туг Гуз 65 85 з30 95
Су5х Гуз Ма! 5ег Азп Гу5 АІа Гей Рго АТїа Рго І1е бІи Гу5 Тиг І1е 1860 185 116 б5ег Гуз АТа Гуз 01у б1йп Рго Агре б1и Рго б1п Маї Туг Тиг Геи Рго 115 1206 125
Рго бег Аге Азр б1и Гей Типг Гуз Азп б1п Маї бег Ге ТиИг Су Геи 130 135 140
Ммаї Гуз б1у Рпе Туг Рго 5ег Азр І1е А1а Ма1! б1и Тер би 5ег Ап 145 156 155 160 б1у б1п Рго б1и Абп Азп Туг Гуз Тис Тиг Рго Рго Маї Ге Азр 5ег 165 1706 175
Азр б1у 5ег Рпе Рпе Ге Туг бег Гуз Ге ТиИг Маї Азр Гуз 5ег Агр 180 185 198
Тер біп б1й б1у Азп Ма1! Рпе бег Су5 бег Маї Меє Ніх5 01и А1а Гей 195 280 2085
Зо Ні5 Ап Ні Туг Тиг бій губ б5ег Ге б5ег Ге б5ег Рго о1у Гу 216 215 220 «2105 58 «211» 286 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 -:50
Меє бег І1е б1іп Ні5 Рпе Агре Маї Аїа Гей І1е Рго Рпе Рпе А1а АІа 1 5 16 15
Рпе Су5 Ге Рго Маї Рпе Аїа Ні5 Рго б1и ТиИг Гей Маї Гу Маї Гуз 20 25 зе
Азр А1а бі Азр б1п Ге б1у А1їа Агре Ма1! с1у Туг Ше би Геи А5р 35 40 45
Гей Азп бег б1у Гу5 І1е Ге бІи 5ег Рпе Аге Рго б1и б1и Аге Ріпе 50 55 во (516) Рго Мет Мет б5ег ТиИг Рпе Гуз Маї Ге Гей Сух с1у АТа Маї Геи 5ег 65 706 75 80
Агв Те Азр Аїа б1у б1п б1и б1п Гей 01у Аг» Аг Іе Ні Туг 5ег 65 85 з30 95 б1п А5п Азр Ге Маї б1и Туг 5ег Рго Ма1 Тиг си Гу Ні Геи Тиг 188 185 116
Азр б1у Мет Тиг Маї Аге б1и Ге Суб 5ег Д1а Аї1а Іе Тиг Мет 5ег 115 128 125
Азр Ап ТиИг АТа АТа Ап Ге Гей Гей Тис Тиг І1е с1у о1у Рго Гу 138 135 146 б1и Ге Тийг АТа Рпе Гей Ніб5 Азп Меї б1у Азр Ні5х Ма1! Тиг Аге Ге 145 158 155 168
Азр Аге Тер 61 Рго б1и Гей Азп бІи АТа І1е Рго А5зп Азр б1и Агер 165 178 175
Азр ТиИг Тис Меї Рго Маї А1їа Мет А1їа Тиг Тиг Гей Агрв Гу Геи Ге 188 185 198
Тиг б1у 61 Гей Ге Тиг Ге АТїа бег Аг б1п б1п Геи І1е А5р Тгр 195 288 285
Зо мес б1и АТа А5р Гух5х Маї А1ї1а с1у Рго Гей Геи Аге 5ег А1а Геи Рго 218 215 229
АТїа б1у Тер Рпе І1е АТїа Азр Гу5 бег б1у ДА1іа б1у б1и Агре 01у 5ег 225 238 235 248
Агв б1у І1е Ше А1Та АТїа Гей о01у Рго Азр о01у Гуз Рго бег Аге Пе 245 259 255
Ммаї Ма1 ІІе Туг Тис Тиг б1у б5ег б1п А1а ТиИг Меї Азр би Аге Ап 268 265 278
Агв б1п І1е Аї1а б1и Іе о01у АІа 5ег Ге І1е Гуз Ні Тгр

Claims (5)

275 288 285 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Рекомбінантний аденоасоційований вірус (ААМ), який має капсид ААМ і запаковану в ньому гетерологічну нуклеїнову кислоту, яка експресує два функціональні моноспецифічні антитіла в клітині, де рекомбінантний ААМ містить: інвертований 5'-кінцевий повтор (ІТК) ААМ; першу касету експресії, яка кодує щонайменше першу відкриту рамку зчитування (ОКЕ) для першого імуноглобуліну, під контролем регуляторних контрольних послідовностей, які керують її експресією; другу касету експресії, яка містить другу ОКЕ, лінкер і третю ОКР, під контролем регуляторних контрольних послідовностей, які керують її експресією, де друга і третя ОКЕ призначені для 60 другої і третьої конструкцій імуноглобулінів; і 3-ІТА ААУ, при цьому кодуються легкий ланцюг імуноглобуліну, перший важкий ланцюг імуноглобуліну і другий важкий ланцюг імуноглобуліну.
2. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де рекомбінантний ААМ додатково експресує біспецифічне антитіло.
3. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де рекомбінантний ААМ містить енхансер, який функціонує в двох напрямках, розташований між першою касетою експресії і другою касетою експресії.
4. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де перша ОКЕ кодує легкий ланцюг імуноглобуліну, друга ОКЕ кодує перший важкий ланцюг імуноглобуліну, і третя ОКЕ кодує другий важкий ланцюг, при цьому експресовані конструкції функціональних антитіл мають два різні важкі ланцюги з різними типами специфічності, які мають спільний легкий ланцюг.
5. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де щонайменше одна з другої і третьої ОКЕ містить послідовності, які кодують модифікований Ес.
6. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де лінкер в другій касеті включає лінкер, вибраний з ІКЕ5 або
Е2А.
7. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де регуляторні контрольні послідовності для першої касети експресії і/або другої касети містять мінімальний промотор.
8. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де регуляторні контрольні послідовності для першої касети експресії і/або другої касети експресії містять мінімальну або синтетичну роїуА.
9. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де перша касета експресії є біцистронною і містить додаткову
ОВЕ.
10. Рекомбінантний АДАМ за п. 9, де кожна з ОРЕ містить 5сгЕм.
11. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де вектор містить роїуА, яка функціонує в двох напрямках, між першою касетою експресії і другою касетою експресії.
12. Рекомбінантний ААМ за п. 10, де перша касета експресії містить енхансер і мінімальний промотор.
13. Рекомбінантний ААМ за п. 12, де друга касета експресії містить енхансер і мінімальний промотор.
14. Рекомбінантний ААМ за п. 8, де перша і друга касети експресії разом експресують два Раб.
15. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де дві конструкції антитіл характеризуються різними типами специфічності.
16. Рекомбінантний ААМ за п. 1, де щонайменше дві конструкції антитіл незалежно вибрані з Зо моноклонального антитіла, імуноадгезину, Раб, біфункціонального антитіла і їх комбінацій.
17. Рекомбінантний аденоасоційований вірус (ААМ), який має капсид ААМ і запаковану в ньому гетерологічну нуклеїнову кислоту, яка експресує два функціональні моноспецифічні антитіла, де рекомбінантний ААМ експресує перше моноклональне антитіло, яке характеризується першим типом специфічності, друге моноклональне антитіло, яке характеризується специфічністю, відмінною від такої першого моноклонального антитіла, і біфункціональне антитіло, де рекомбінантний ААМ містить: інвертований 5'-кінцевий повтор (ІТК) ААМ; першу касету експресії, яка кодує щонайменше першу відкриту рамку зчитування (ОКЕ) для першого імуноглобуліну, під контролем регуляторних контрольних послідовностей, які керують її експресією; другу касету експресії, яка містить другу ОКЕ, лінкер і третю ОКР, під контролем регуляторних контрольних послідовностей, які керують її експресією, де друга і третя ОКЕ призначені для другої і третьої конструкцій імуноглобулінів; і 3-ІТА ААУ, при цьому кодується легкий ланцюг імуноглобуліну, перший важкий ланцюг імуноглобуліну і другий важкий ланцюг імуноглобуліну.
18. Фармацевтична композиція для експресії двох функціональних антитіл у клітині, яка містить рекомбінантний ААМ за будь-яким із пп. 1-17 і фармацевтично прийнятний носій.
19. Застосування композиції за п. 18 у способі доставки двох функціональних антитіл суб'єкту, при цьому зазначений спосіб передбачає введення рекомбінантного ААМ за будь-яким із пп. 1- 17 суб'єкту.
20. Рекомбінантний АДАМ за п. 17, де перша ОКЕ кодує легкий ланцюг імуноглобуліну, друга ОКЕ кодує перший важкий ланцюг імуноглобуліну і третя ОКЕ кодує другий важкий ланцюг, при цьому експресовані конструкції функціональних антитіл мають два різні важкі ланцюги з різними типами специфічності, які мають загальний легкий ланцюг.
-к | йіпистронна х вкеоонюо 000? ши вай рани ФіглА В х щ рі ва . ч-ей ВЗ р їІїй оком е оо узхон о оон Вес оо Кен ок о ов октї савя. Фіг в лідер зкмілідакцість НО Вик опус ТИТЕ МУ по Енхаяе 1 ку ще Е х деКа реження: фр НІХ смути и ї зуекікенння: фипрзнном дафркрня вів ках й вав; ї НЕ жа КЕ зу УВК и ВІ ї ї : ЕНН че НК ул ях й пев кинхетвчна яка ХК зитахко зе щі 3 ще ; я хв що Е: ня тв, явоаан ність хорогка ТКА Ні ! ше киш ние ЕЕ НЕ кн и повне ЕВ йвУЮЮ сно пВв х іже на ян НО ЕЕ п НН ЕК ІН А: ; ще М х екв КО ге Н - «ЕВ сов Не пКеве За кВ ке вне : КЗ х кодннядккк УООКЯ :
Фіг.2 і Ж Ковзротль себе : реле і : КО з В РішУЗКо ОВ ши НН НН «Головка» НА на «Стовбури НА
Фіг. З
З я Н МН я шо 1 ОО ОВ : КО і ее чої КЕ ЕФ НН А ОО М ї ДОК КК КК Н ВОМ ОТ ОО ї Мун ї НУ і ї ОН їх їх Ффіг.4А Її з х х ї 8 Кам: у де тю Кк х а ння Я за ТАБ
ЕК. Я «Е Щ. 5 сему Ве рах т ФУ. ік Е "к. їх С дя Ж З шк пах У ех у ек и ВИ ї й 5 я сш в І в дк хоч я А ПЯ де . КУ ї Ь, а "Бе Кай ї "Зерно ГРозведевня і злва 1ідоїб ідо й : х боб я, є ННОМЮ 1 Н : І і КЕН ІН ї Ав в Ше ї дек : Я Її де : де ще Е - х Е Кай тот у і хі я ре З НА і в - І хї й пдохбехвнх КІ мо ії її уікехта хи сиютуєик іні их Н ши ж ; ке ни : Аме Її Ж с ККУ їх І: сен КЕ ВС Ї х я ї Ка І: в ху а 7 Е е ххх ЗТ БО їх х ї Є і СЯ Ї зій Му ин В втру - Е ги; М пікс б он З нем й мат «4 КК зе? Пденьобовюфь іден день ди девь За день Я девь 45 дев» Зб день;
ще ЩЕ З кеке СО З ок КО жів Я хе ей с кф Ку Кай я Я 0 бе Ь. В ча 20 Ку Япелж іжеріжуєвма (Зі) ФігбА ЗВО тео по поняті, : Ї Ж | сонюнису я яко В С Ї Ї ЩО ї щ Е
5. мання со зламано м ово всоовк й Ше ми зо неза пхфікування ВІ Фігев шк ЩА: В дежі Ж - БІ й ж У: ЙО х х ЩІ їх й ї. ж і Ке Ме Е й ї їв та як Теля перікуєновн сдеії!
Фіг.7А х ши шк пн Е Н Е я ока в ї : в Ко що Ко Келих гнфівоужнва бані)
Фіг.7В
UAA201612601A 2014-05-13 2015-05-13 Композиція, яка містить aav, який експресує конструкцію антитіл з подвійною специфічністю, і її застосування UA123986C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461992649P 2014-05-13 2014-05-13
PCT/US2015/030533 WO2015175639A1 (en) 2014-05-13 2015-05-13 Compositions comprising aav expressing dual antibody constructs and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123986C2 true UA123986C2 (uk) 2021-07-07

Family

ID=54480597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201612601A UA123986C2 (uk) 2014-05-13 2015-05-13 Композиція, яка містить aav, який експресує конструкцію антитіл з подвійною специфічністю, і її застосування

Country Status (27)

Country Link
US (4) US10138295B2 (uk)
EP (1) EP3142750B1 (uk)
JP (3) JP6974943B2 (uk)
KR (1) KR102550926B1 (uk)
CN (1) CN106470736B (uk)
AU (2) AU2015259188B2 (uk)
CA (1) CA2947614C (uk)
CL (1) CL2016002840A1 (uk)
CR (1) CR20160519A (uk)
DK (1) DK3142750T3 (uk)
EA (1) EA037980B1 (uk)
ES (1) ES2833230T3 (uk)
HR (1) HRP20201530T1 (uk)
HU (1) HUE050609T2 (uk)
IL (1) IL248508B2 (uk)
MA (2) MA44179B1 (uk)
MX (1) MX365658B (uk)
MY (1) MY186389A (uk)
PE (1) PE20170261A1 (uk)
PH (1) PH12016502239B1 (uk)
PL (1) PL3142750T3 (uk)
PT (1) PT3142750T (uk)
SA (1) SA516380285B1 (uk)
SG (1) SG11201609207SA (uk)
SI (1) SI3142750T1 (uk)
UA (1) UA123986C2 (uk)
WO (1) WO2015175639A1 (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015012924A2 (en) 2013-04-29 2015-01-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tissue preferential codon modified expression cassettes, vectors containing same, and use thereof
WO2015175639A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions comprising aav expressing dual antibody constructs and uses thereof
MA48852A (fr) 2015-05-13 2020-04-01 Univ Pennsylvania Expression médiée par aav d'anticorps anti-grippaux et leurs procédés d'utilisation
WO2017096363A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Reporter system for detecting and targeting activated cells
KR20190003556A (ko) * 2016-04-15 2019-01-09 리젠엑스바이오 인크. 완전히-인간형의 번역후 변형된 항-VEGF Fab를 이용한 눈 질환의 치료
WO2017180936A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for treatment of wet age-related macular degeneration
US11401527B2 (en) 2016-04-17 2022-08-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods useful for prophylaxis of organophosphates
US11299751B2 (en) 2016-04-29 2022-04-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
WO2017189959A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
EP3448875A4 (en) * 2016-04-29 2020-04-08 Voyager Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR TREATING A DISEASE
RU2758238C2 (ru) * 2016-05-12 2021-10-26 Янссен Вэксинс Энд Превеншн Б.В. Эффективный и сбалансированный двунаправленный промотор
US11001858B2 (en) * 2016-06-20 2021-05-11 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Potent and balanced bidirectional promoter
JOP20190200A1 (ar) 2017-02-28 2019-08-27 Univ Pennsylvania تركيبات نافعة في معالجة ضمور العضل النخاعي
SG10201913833PA (en) 2017-02-28 2020-03-30 Univ Pennsylvania Influenza vaccines based on aav vectors
SG11201907714UA (en) 2017-02-28 2019-09-27 Univ Pennsylvania Adeno-associated virus (aav) clade f vector and uses therefor
JP7386535B2 (ja) * 2017-08-17 2023-11-27 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 単純ヘルペスウイルス糖タンパク質をコードする修飾ｍＲＮＡワクチン及びその使用
WO2019126329A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Akouos Llc Aav-mediated delivery of therapeutic antibodies to the inner ear
CN108424934A (zh) * 2018-04-16 2018-08-21 和元生物技术（上海）股份有限公司 一种慢病毒cag-cmv双启动子改造载体构建及应用
US20200069817A1 (en) * 2018-08-09 2020-03-05 Bioverativ Therapeutics Inc. Nucleic acid molecules and uses thereof for non-viral gene therapy
US20200148762A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Avamab Pharma Inc. Methods for regulating endogenous production of antibodies against infectious diseases
WO2020132382A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Expression vectors for eukaryotic expression systems
CN113924115A (zh) 2019-01-31 2022-01-11 俄勒冈健康与科学大学 用于aav衣壳的使用转录依赖性定向进化的方法
MX2022007207A (es) * 2019-12-11 2022-07-12 Visterra Inc Composiciones y metodos para tratar y prevenir la influenza.
EP4247857A1 (en) * 2020-11-23 2023-09-27 Novartis AG Expression technology for antibody constructs
BR112023015303A2 (pt) 2021-02-01 2023-11-14 Regenxbio Inc Método para tratar doença cln2 devido a deficiência de tpp1 em um sujeito
JP2024505027A (ja) * 2021-02-02 2024-02-02 アレン インスティテュート Ｇａｂａ作動性ニューロン及び星状膠細胞における遺伝子発現の調節のための人工発現構築物
CN117720648A (zh) * 2023-06-13 2024-03-19 康元医疗科技(大连)有限公司 一种纳米抗体、包含该纳米抗体的多肽及其应用

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5139941A (en) 1985-10-31 1992-08-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV transduction vectors
US5436146A (en) 1989-09-07 1995-07-25 The Trustees Of Princeton University Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors
US6174666B1 (en) 1992-03-27 2001-01-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of eliminating inhibitory/instability regions from mRNA
US6268213B1 (en) 1992-06-03 2001-07-31 Richard Jude Samulski Adeno-associated virus vector and cis-acting regulatory and promoter elements capable of expressing at least one gene and method of using same for gene therapy
US5869305A (en) 1992-12-04 1999-02-09 The University Of Pittsburgh Recombinant viral vector system
US6204059B1 (en) 1994-06-30 2001-03-20 University Of Pittsburgh AAV capsid vehicles for molecular transfer
US6093570A (en) 1995-06-07 2000-07-25 The University Of North Carolina At Chapel Hill Helper virus-free AAV production
US5811524A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
US5741683A (en) 1995-06-07 1998-04-21 The Research Foundation Of State University Of New York In vitro packaging of adeno-associated virus DNA
US6548286B1 (en) 1997-04-14 2003-04-15 Cell Genesys, Inc. Methods for increasing the efficiency of recombinant AAV product
ES2246069T3 (es) * 1997-05-02 2006-02-01 Genentech, Inc. Procedimiento de preparacion de anticuerpos multiespecificos que tienen componentes comunes y multimericos.
US5891994A (en) 1997-07-11 1999-04-06 Thymon L.L.C. Methods and compositions for impairing multiplication of HIV-1
GB9720585D0 (en) 1997-09-26 1997-11-26 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
HUP9900956A2 (hu) * 1998-04-09 2002-04-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Egyláncú, több antigéntkötőhely kialakítására képes molekulák, előállításuk és alkalmazásuk
EP1080218A1 (en) 1998-05-27 2001-03-07 University of Florida Method of preparing recombinant adeno-associated virus compositions by using an iodixanol gradient
US6491907B1 (en) 1998-11-10 2002-12-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Recombinant parvovirus vectors and method of making
ES2308989T3 (es) 1999-08-09 2008-12-16 Targeted Genetics Corporation Aumento de la expresion de una secuencia nucleotidica heterologa a partir de vectores viricos recombinantes que contienen una secuencia que forman pares de bases intracatenarios.
US6780639B1 (en) * 1999-08-24 2004-08-24 Universite Libre De Bruxelles Antibiotic inducible/repressible genetic construct for gene therapy or gene immunization
PL211762B1 (pl) 2000-01-31 2012-06-29 Smithkline Beecham Biolog Zastosowanie białka fuzyjnego zawierającego białka HIV Tat i HIV Nef lub polinukleotyd kodujący takie białko, białka lub polinukleotydu HIV gp120, białka lub polinukleotydu SIV Nef, adiuwanta indukującego TH1 zawierającego monofosforylolipid A lub jego pochodną i adiuwanta saponinowego oraz kompozycja szczepionki
CA2410828C (en) 2000-06-01 2012-01-24 University Of North Carolina At Chapel Hill Duplexed parvovirus vectors
WO2001091803A2 (en) 2000-06-01 2001-12-06 University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compounds for controlled release of recombinant parvovirus vectors
ATE520707T1 (de) 2001-11-13 2011-09-15 Univ Pennsylvania Verfahren für den nachweis und/oder die identifikation von sequenzen des adeno- assoziierten virus (aav) sowie isolation von dadurch identifizierten, neuen sequenzen
EP2359869B1 (en) 2001-12-17 2018-12-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus (AAV) serotype 8 sequences, vectors containing same and uses therefor
AU2003274397A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 University Of Florida Production of pseudotyped recombinant aav virions
CA2872136C (en) * 2002-07-18 2017-06-20 Merus B.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
DE602004021095D1 (de) 2003-01-21 2009-06-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Verfahren zum screening der leichten kette eines antikörpers
EP2434420A3 (en) 2003-08-01 2012-07-25 Dna Twopointo Inc. Systems and methods for biopolymer engineering
US8005620B2 (en) 2003-08-01 2011-08-23 Dna Twopointo Inc. Systems and methods for biopolymer engineering
EP2298926A1 (en) 2003-09-30 2011-03-23 The Trustees of The University of Pennsylvania Adeno-associated virus (AAV) clades, sequences, vectors containing same, and uses thereof
US20060246079A1 (en) 2003-11-14 2006-11-02 Morrow Phillip R Neutralizing human antibodies to anthrax toxin
WO2005108568A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 Basf Plant Science Gmbh Methods for assembling multiple expression constructs
US7714119B2 (en) 2004-07-13 2010-05-11 Biosante Pharmaceuticals, Inc. AAV vector compositions and methods for enhanced expression of immunoglobulins using the same
EP3409296A1 (en) 2005-04-07 2018-12-05 The Trustees of the University of Pennsylvania Method of increasing the function of an aav vector
WO2007120542A2 (en) 2006-03-30 2007-10-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Aav capsid library and aav capsid proteins
US20070292922A1 (en) 2006-03-31 2007-12-20 Cell Genesys, Inc. Regulated expression of recombinant proteins from adeno-associated viral vectors
US9198984B2 (en) 2006-04-28 2015-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Scalable production method for AAV
BRPI0807952A2 (pt) 2007-02-20 2014-06-10 Anaptysbio Inc Sistemas de hipermutação somática
US9217020B2 (en) 2007-04-17 2015-12-22 National Research Council Of Canada Constructs for enhancement of gene expression in muscle
WO2008156763A2 (en) 2007-06-15 2008-12-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Human neutralizing monoclonal antibodies to h5n1 influenza a virus
ITTO20080204A1 (it) 2008-03-17 2009-09-18 Pomona Biotechnologies Llc Anticorpi monoclonali atti a reagire con una pluralita di sottotipi del virus influenzale a
ITTO20080398A1 (it) 2008-05-27 2009-11-28 Pomona Biotechnologies Llc Anticorpi monoclonali aventi proprieta' di cross-neutralizzazione omosubtipica per virus influenzali di tipo a sottotipo h1
WO2010002862A2 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) binding proteins
JP2011528902A (ja) 2008-07-25 2011-12-01 インスティテュート・フォー・リサーチ・イン・バイオメディシン 抗ａ型インフルエンザウイルス中和抗体およびその使用
JP2012515540A (ja) * 2009-01-26 2012-07-12 ゲンマブ エー／エス 抗体混合物を産生するための方法
HUE061117T2 (hu) 2009-03-25 2023-05-28 Genentech Inc Anti-FGFR3 antitestek és eljárások alkalmazásukra
WO2010119991A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel method of treating cancer
US8470327B2 (en) 2009-05-11 2013-06-25 Crucell Holland B.V. Human binding molecules capable of neutralizing influenza virus H3N2 and uses thereof
IT1395961B1 (it) 2009-06-01 2012-11-02 Pomona Biotechnologies Llc Anticorpi monoclonali come medicamento per il trattamento terapeutico e/o profilattico delle infezioni da virus influenzale a (h1n1) di origine suina (s-oiv)
JP5745511B2 (ja) * 2009-06-25 2015-07-08 メディミューン，エルエルシー ブタインフルエンザヘマグルチニン変異体
CN101649328A (zh) * 2009-09-09 2010-02-17 陕西师范大学 表达多个外源基因的Ad5 D24条件复制型腺病毒载体及其构建方法和应用
US8598331B2 (en) 2009-09-28 2013-12-03 The University Of British Columbia CLDN5 mini-promoters
SI3095871T1 (sl) 2010-02-08 2019-06-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miš z navadno lahko verigo
EP2553421A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Battelle Memorial Institute Buffy coat separator float systems and methods
WO2011143318A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Anti-fgfr2 antibodies
DK3323830T3 (da) 2010-06-19 2023-09-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-gd2 antibodies
SI2603530T1 (en) 2010-08-13 2018-02-28 Roche Glycart Ag Anti-FAP antibodies and methods of use
ES2537207T3 (es) * 2010-08-16 2015-06-03 Novimmune S.A. Métodos para la generación de anticuerpos multiespecíficos y multivalentes
JP6091435B2 (ja) * 2011-02-22 2017-03-08 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー アデノ随伴ウイルス（ａａｖ）ベクターを用いたタンパク質の送達
EP2500434A1 (en) 2011-03-12 2012-09-19 Association Institut de Myologie Capsid-free AAV vectors, compositions, and methods for vector production and gene delivery
SG185832A1 (en) 2011-05-10 2012-12-28 Agency Science Tech & Res Fgfr1 antibodies and treatment of cancer
CN103596983B (zh) 2011-04-07 2016-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗fgfr4抗体及使用方法
EP3699286A1 (en) 2011-04-20 2020-08-26 The Trustees of the University of Pennsylvania Regimens and compositions for aav-mediated passive immunization of airborne pathogens
US20140127749A1 (en) 2011-04-21 2014-05-08 Arizona Borad Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizo Methods of protein production and compositions thereof
EP2748394B1 (en) 2011-09-29 2019-01-09 Avery Dennison Corporation Anti-theft security device to increase marketing opportunities
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
US9127056B2 (en) 2011-10-17 2015-09-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monospecific and bispecific human monoclonal antibodies targeting insulin-like growth factor II (IGF-II)
AR088941A1 (es) 2011-11-23 2014-07-16 Bayer Ip Gmbh Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos
WO2013155222A2 (en) 2012-04-10 2013-10-17 The Regents Of The University Of California Brain-specific enhancers for cell-based therapy
WO2013163427A1 (en) 2012-04-25 2013-10-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Antibodies to treat hiv-1 infection
CN104884473B (zh) * 2012-05-22 2019-12-03 百时美施贵宝公司 Il-17a/f il-23双特异性抗体及其应用
PL2880053T3 (pl) * 2012-08-01 2021-01-11 Ikaika Therapeutics, Llc Łagodzenie uszkodzenia tkanek i włóknienia przez przeciwciało przeciwko ltbp4
WO2015012924A2 (en) 2013-04-29 2015-01-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tissue preferential codon modified expression cassettes, vectors containing same, and use thereof
ES2857226T3 (es) 2014-03-15 2021-09-28 Novartis Ag Receptor de antígeno quimérico regulable
WO2015175639A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions comprising aav expressing dual antibody constructs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US10647758B2 (en) 2020-05-12
WO2015175639A1 (en) 2015-11-19
DK3142750T3 (da) 2020-09-14
PE20170261A1 (es) 2017-04-12
PT3142750T (pt) 2020-09-22
JP2021121217A (ja) 2021-08-26
US10138295B2 (en) 2018-11-27
KR20170002445A (ko) 2017-01-06
CL2016002840A1 (es) 2017-05-05
IL248508A0 (en) 2016-12-29
PH12016502239A1 (en) 2017-01-09
NZ725622A (en) 2023-10-27
EP3142750B1 (en) 2020-07-01
BR112016026092A2 (pt) 2017-12-12
AU2015259188B2 (en) 2021-07-29
PH12016502239B1 (en) 2017-01-09
HUE050609T2 (hu) 2021-01-28
KR102550926B1 (ko) 2023-07-05
MA44179A1 (fr) 2019-07-31
CA2947614A1 (en) 2015-11-19
EA037980B1 (ru) 2021-06-18
EP3142750A1 (en) 2017-03-22
JP7229298B2 (ja) 2023-02-27
ES2833230T3 (es) 2021-06-14
CR20160519A (es) 2017-01-27
AU2021204630A1 (en) 2021-07-29
CN106470736B (zh) 2021-05-28
US10975140B2 (en) 2021-04-13
MY186389A (en) 2021-07-22
US20200216520A1 (en) 2020-07-09
JP2017515482A (ja) 2017-06-15
IL248508B (en) 2022-10-01
US20170081392A1 (en) 2017-03-23
AU2015259188A1 (en) 2016-11-10
SI3142750T1 (sl) 2020-11-30
JP2020141697A (ja) 2020-09-10
CA2947614C (en) 2023-10-03
MX365658B (es) 2019-06-10
MX2016014813A (es) 2017-03-10
SA516380285B1 (ar) 2020-04-30
SG11201609207SA (en) 2016-12-29
US10385119B2 (en) 2019-08-20
JP6974943B2 (ja) 2021-12-01
EA201692293A1 (ru) 2017-04-28
PL3142750T3 (pl) 2021-03-08
IL248508B2 (en) 2023-02-01
HRP20201530T1 (hr) 2020-12-11
US20190322725A1 (en) 2019-10-24
EP3142750A4 (en) 2017-10-18
MA44179B1 (fr) 2020-10-28
CN106470736A (zh) 2017-03-01
MA39437A1 (fr) 2018-01-31
US20190031740A1 (en) 2019-01-31
AU2021204630B2 (en) 2024-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123986C2 (uk) Композиція, яка містить aav, який експресує конструкцію антитіл з подвійною специфічністю, і її застосування
Mittler et al. Hantavirus entry: Perspectives and recent advances
WO2022262142A1 (zh) 一种产生广谱交叉中和活性的重组新型冠状病毒rbd三聚体蛋白疫苗、其制备方法和应用
Kruse Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China
US9969778B2 (en) Influenza virus vaccines and uses thereof
JP6862500B2 (ja) 弱毒化ニューカッスル病ウイルスを特徴とする組成物並びに新生物を治療するための使用方法
Heaton et al. In vivo bioluminescent imaging of influenza a virus infection and characterization of novel cross-protective monoclonal antibodies
US10517941B2 (en) Influenza virus vaccines and uses thereof
Elliott et al. DMAb inoculation of synthetic cross reactive antibodies protects against lethal influenza A and B infections
CN104955847A (zh) HIV-1 Env结合抗体、融合蛋白及其使用方法
US20230348880A1 (en) Soluble ace2 and fusion protein, and applications thereof
US20230346919A1 (en) Sars cov-2 vaccines and high throughput screening assays based on vesicular stomatitis virus vectors
CN114957479B (zh) 抗H1N1流感病毒双特异性中和抗体Bis-Hu11-1及其应用
CN113453710A (zh) 疫苗和方法
Sauter et al. Role of the capsid protein VP4 in the plasma-dependent enhancement of the Coxsackievirus B4E2-infection of human peripheral blood cells
JP2018052953A (ja) インフルエンザウイルスワクチンおよびその使用
Wei et al. A chicken IgY can efficiently inhibit the entry and replication of SARS-CoV-2 by targeting the ACE2 binding domain in vitro
Yu et al. A neutralizing bispecific single-chain antibody against SARS-CoV-2 Omicron variant produced based on CR3022
US20230227844A1 (en) Cell-mediated sars-cov-2 vaccines, and preparation and use thereof
WO2019069561A1 (ja) インフルエンザに対する医薬
WO2023178182A1 (en) Compositions and methods for detection and treatment of coronavirus infection
KR20230139754A (ko) 코로나 19 바이러스 감염 예방 및 감염증 치료용 조성물
WO2021055798A1 (en) Influenza neutralizing antibodies and their uses
CN110526986A (zh) 靶向cd30的嵌合抗原受体、嵌合抗原受体t细胞及其制备方法和应用
Evans Investigating the antigenicity of the lyssavirus glycoprotein