TWI722310B - 用於aav之遞送之組合物及方法 - Google Patents

用於aav之遞送之組合物及方法

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Abstract

本發明提供用於供預防及/或治療疾病用之腺相關病毒(AAV)顆粒的製備、製造、調配及治療用途的組合物及方法。

Description

用於AAV之遞送之組合物及方法
本發明係關於用於設計、製備、製造、使用及/或調配用於改善生物分佈之腺相關病毒衣殼的組合物、方法及製程。
腺相關病毒(Adeno-associated viral，AAV)載體為治療性基因遞送之有希望的候選者且已在臨床試驗中被證實是安全有效的。
AAV向身體某些系統的遞送已被證實特別具有挑戰性，需要侵入式手術來獲得足夠的基因轉移程度。對於某些身體系統，靜脈內遞送歷史上只能引起有限的基因轉移，這部分是由於至細胞中之轉導效率低下。此項技術中仍然需要可以藉由靜脈內遞送投與且仍然能夠有效靶向對治療多種疾病至關重要的區域的AAV載體。
遞送具有挑戰性的系統的一個實例為中樞神經系統。已證實，向中樞神經系統(central nervous system，CNS)之區域遞送AAV特別具有挑戰性，需要侵入式手術來獲得足夠的基因轉移程度(參見例如Bevan等人Mol Ther.2011年11月；19(11)：1971-1980)。靜脈內遞送歷史上只能引起有限的基因轉移至CNS，這部分是由於血腦障壁(blood brain barrier，BBB)的存在。此項技術中仍然需要可以藉由靜脈內遞送投與且仍然能夠有效穿過血腦障壁且靶向對治療多種CNS疾病至關重要的CNS區 域的AAV載體。
遞送具有挑戰性的系統的另一實例為心血管系統。AAV向心血管系統的遞送已被證實特別具有挑戰性，需要侵入式手術來獲得足夠的基因轉移程度。靜脈內遞送歷史上只能引起有限的基因轉移至心血管系統，這部分是由於至心肌細胞中之轉導效率低下。此項技術中仍然需要可以藉由靜脈內遞送投與且仍然能夠有效靶向對治療多種疾病至關重要的心血管系統的區域的AAV載體。
本發明藉由提供具有經工程改造之衣殼蛋白之新穎AAV顆粒來解決這一需求，該等新穎AAV顆粒允許在靜脈內遞送後有效轉導CNS組織。此外，可改變此等AAV顆粒之病毒基因組以使其滿足任何數目之CNS疾病的需要，提供穿過血腦障壁且靶向CNS組織的平台衣殼。
本發明提供一種包含衣殼及病毒基因組的腺相關病毒(AAV)顆粒。
AAV顆粒可以包含衣殼或肽插入物，諸如但不限於：VOY101、VOY201、AAVPHP.B(PHP.B)、AAVPHP.A(PHP.A)、AAVG2B-26、AAVG2B-13、AAVTH1.1-32、AAVTH1.1-35、AAVPHP.B2(PHP.B2)、AAVPHP.B3(PHP.B3)、AAVPHP.N/PHP.B-DGT、AAVPHP.B-EST、AAVPHP.B-GGT、AAVPHP.B-ATP、AAVPHP.B-ATT-T、AAVPHP.B-DGT-T、AAVPHP.B-GGT-T、AAVPHP.B-SGS、AAVPHP.B-AQP、AAVPHP.B-QQP、AAVPHP.B-SNP(3)、AAVPHP.B-SNP、AAVPHP.B-QGT、AAVPHP.B-NQT、AAVPHP.B-EGS、AAVPHP.B-SGN、AAVPHP.B-EGT、AAVPHP.B- DST、AAVPHP.B-DST、AAVPHP.B-STP、AAVPHP.B-PQP、AAVPHP.B-SQP、AAVPHP.B-QLP、AAVPHP.B-TMP、AAVPHP.B-TTP、AAVPHP.S/G2A12、AAVG2A15/G2A3(G2A3)、AAVG2B4(G2B4)、AAVG2B5(G2B5)、PHP.S、AAV1、AAV2、AAV2G9、AAV3、AAV3a、AAV3b、AAV3-3、AAV4、AAV4-4、AAV5、AAV6、AAV6.1、AAV6.2、AAV6.1.2、AAV7、AAV7.2、AAV8、AAV9、AAV9.11、AAV9.13、AAV9.16、AAV9.24、AAV9.45、AAV9.47、AAV9.61、AAV9.68、AAV9.84、AAV9.9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV16.3、AAV24.1、AAV27.3、AAV42.12、AAV42-1b、AAV42-2、AAV42-3a、AAV42-3b、AAV42-4、AAV42-5a、AAV42-5b、AAV42-6b、AAV42-8、AAV42-10、AAV42-11、AAV42-12、AAV42-13、AAV42-15、AAV42-aa、AAV43-1、AAV43-12、AAV43-20、AAV43-21、AAV43-23、AAV43-25、AAV43-5、AAV44.1、AAV44.2、AAV44.5、AAV223.1、AAV223.2、AAV223.4、AAV223.5、AAV223.6、AAV223.7、AAV1-7/rh.48、AAV1-8/rh.49、AAV2-15/rh.62、AAV2-3/rh.61、AAV2-4/rh.50、AAV2-5/rh.51、AAV3.1/hu.6、AAV3.1/hu.9、AAV3-9/rh.52、AAV3-11/rh.53、AAV4-8/r11.64、AAV4-9/rh.54、AAV4-19/rh.55、AAV5-3/rh.57、AAV5-22/rh.58、AAV7.3/hu.7、AAV16.8/hu.10、AAV16.12/hu.11、AAV29.3/bb.1、AAV29.5/bb.2、AAV106.1/hu.37、AAV114.3/hu.40、AAV127.2/hu.41、AAV127.5/hu.42、AAV128.3/hu.44、AAV130.4/hu.48、AAV145.1/hu.53、AAV145.5/hu.54、AAV145.6/hu.55、AAV161.10/hu.60、AAV161.6/hu.61、 AAV33.12/hu.17、AAV33.4/hu.15、AAV33.8/hu.16、AAV52/hu.19、AAV52.1/hu.20、AAV58.2/hu.25、AAVA3.3、AAVA3.4、AAVA3.5、AAVA3.7、AAVC1、AAVC2、AAVC5、AAV-DJ、AAV-DJ8、AAVF3、AAVF5、AAVH2、AAVrh.72、AAVhu.8、AAVrh.68、AAVrh.70、AAVpi.1、AAVpi.3、AAVpi.2、AAVrh.60、AAVrh.44、AAVrh.65、AAVrh.55、AAVrh.47、AAVrh.69、AAVrh.45、AAVrh.59、AAVhu.12、AAVH6、AAVLK03、AAVH-1/hu.1、AAVH-5/hu.3、AAVLG-10/rh.40、AAVLG-4/rh.38、AAVLG-9/hu.39、AAVN721-8/rh.43、AAVCh.5、AAVCh.5R1、AAVcy.2、AAVcy.3、AAVcy.4、AAVcy.5、AAVCy.5R1、AAVCy.5R2、AAVCy.5R3、AAVCy.5R4、AAVcy.6、AAVhu.1、AAVhu.2、AAVhu.3、AAVhu.4、AAVhu.5、AAVhu.6、AAVhu.7、AAVhu.9、AAVhu.10、AAVhu.11、AAVhu.13、AAVhu.15、AAVhu.16、AAVhu.17、AAVhu.18、AAVhu.20、AAVhu.21、AAVhu.22、AAVhu.23.2、AAVhu.24、AAVhu.25、AAVhu.27、AAVhu.28、AAVhu.29、AAVhu.29R、AAVhu.31、AAVhu.32、AAVhu.34、AAVhu.35、AAVhu.37、AAVhu.39、AAVhu.40、AAVhu.41、AAVhu.42、AAVhu.43、AAVhu.44、AAVhu.44R1、AAVhu.44R2、AAVhu.44R3、AAVhu.45、AAVhu.46、AAVhu.47、AAVhu.48、AAVhu.48R1、AAVhu.48R2、AAVhu.48R3、AAVhu.49、AAVhu.51、AAVhu.52、AAVhu.54、AAVhu.55、AAVhu.56、AAVhu.57、AAVhu.58、AAVhu.60、AAVhu.61、AAVhu.63、AAVhu.64、AAVhu.66、AAVhu.67、AAVhu.14/9、AAVhu.t 19、AAVrh.2、AAVrh.2R、AAVrh.8、AAVrh.8R、AAVrh.10、 AAVrh.12、AAVrh.13、AAVrh.13R、AAVrh.14、AAVrh.17、AAVrh.18、AAVrh.19、AAVrh.20、AAVrh.21、AAVrh.22、AAVrh.23、AAVrh.24、AAVrh.25、AAVrh.31、AAVrh.32、AAVrh.33、AAVrh.34、AAVrh.35、AAVrh.36、AAVrh.37、AAVrh.37R2、AAVrh.38、AAVrh.39、AAVrh.40、AAVrh.46、AAVrh.48、AAVrh.48.1、AAVrh.48.1.2、AAVrh.48.2、AAVrh.49、AAVrh.51、AAVrh.52、AAVrh.53、AAVrh.54、AAVrh.56、AAVrh.57、AAVrh.58、AAVrh.61、AAVrh.64、AAVrh.64R1、AAVrh.64R2、AAVrh.67、AAVrh.73、AAVrh.74、AAVrh8R、AAVrh8R A586R突變體、AAVrh8R R533A突變體、AAAV、BAAV、山羊AAV、牛AAV、AAVhE1.1、AAVhEr1.5、AAVhER1.14、AAVhEr1.8、AAVhEr1.16、AAVhEr1.18、AAVhEr1.35、AAVhEr1.7、AAVhEr1.36、AAVhEr2.29、AAVhEr2.4、AAVhEr2.16、AAVhEr2.30、AAVhEr2.31、AAVhEr2.36、AAVhER1.23、AAVhEr3.1、AAV2.5T、AAV-PAEC、AAV-LK01、AAV-LK02、AAV-LK03、AAV-LK04、AAV-LK05、AAV-LK06、AAV-LK07、AAV-LK08、AAV-LK09、AAV-LK10、AAV-LK11、AAV-LK12、AAV-LK13、AAV-LK14、AAV-LK15、AAV-LK16、AAV-LK17、AAV-LK18、AAV-LK19、AAV-PAEC2、AAV-PAEC4、AAV-PAEC6、AAV-PAEC7、AAV-PAEC8、AAV-PAEC11、AAV-PAEC12、AAV-2-pre-miRNA-101、AAV-8h、AAV-8b、AAV-h、AAV-b、AAV SM 10-2、AAV Shuffle 100-1、AAV Shuffle 100-3、AAV Shuffle 100-7、AAV Shuffle 10-2、AAV Shuffle 10-6、AAV Shuffle 10-8、AAV Shuffle 100-2、AAV SM 10-1、AAV SM 10-8、AAV SM 100-3、AAV SM 100-10、BNP61 AAV、BNP62 AAV、BNP63 AAV、AAVrh.50、AAVrh.43、AAVrh.62、AAVrh.48、AAVhu.19、AAVhu.11、AAVhu.53、AAV4-8/rh.64、AAVLG-9/hu.39、AAV54.5/hu.23、AAV54.2/hu.22、AAV54.7/hu.24、AAV54.1/hu.21、AAV54.4R/hu.27、AAV46.2/hu.28、AAV46.6/hu.29、AAV128.1/hu.43、真實型AAV(ttAAV)、UPENN AAV 10、日本AAV 10血清型、AAV CBr-7.1、AAV CBr-7.10、AAV CBr-7.2、AAV CBr-7.3、AAV CBr-7.4、AAV CBr-7.5、AAV CBr-7.7、AAV CBr-7.8、AAV CBr-B7.3、AAV CBr-B7.4、AAV CBr-E1、AAV CBr-E2、AAV CBr-E3、AAV CBr-E4、AAV CBr-E5、AAV CBr-e5、AAV CBr-E6、AAV CBr-E7、AAV CBr-E8、AAV CHt-1、AAV CHt-2、AAV CHt-3、AAV CHt-6.1、AAV CHt-6.10、AAV CHt-6.5、AAV CHt-6.6、AAV CHt-6.7、AAV CHt-6.8、AAV CHt-P1、AAV CHt-P2、AAV CHt-P5、AAV CHt-P6、AAV CHt-P8、AAV CHt-P9、AAV CKd-1、AAV CKd-10、AAV CKd-2、AAV CKd-3、AAV CKd-4、AAV CKd-6、AAV CKd-7、AAV CKd-8、AAV CKd-B1、AAV CKd-B2、AAV CKd-B3、AAV CKd-B4、AAV CKd-B5、AAV CKd-B6、AAV CKd-B7、AAV CKd-B8、AAV CKd-H1、AAV CKd-H2、AAV CKd-H3、AAV CKd-H4、AAV CKd-H5、AAV CKd-H6、AAV CKd-N3、AAV CKd-N4、AAV CKd-N9、AAV CLg-F1、AAV CLg-F2、AAV CLg-F3、AAV CLg-F4、AAV CLg-F5、AAV CLg-F6、AAV CLg-F7、AAV CLg-F8、AAV CLv-1、AAV CLv1-1、AAV Clv1-10、AAV CLv1-2、AAV CLv-12、AAV CLv1-3、AAV CLv-13、AAV CLv1-4、AAV Clv1-7、AAV Clv1-8、AAV Clv1-9、AAV CLv-2、AAV CLv-3、 AAV CLv-4、AAV CLv-6、AAV CLv-8、AAV CLv-D1、AAV CLv-D2、AAV CLv-D3、AAV CLv-D4、AAV CLv-D5、AAV CLv-D6、AAV CLv-D7、AAV CLv-D8、AAV 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在一個態樣中，AAV顆粒包含病毒基因組，該病毒基因組包含位於兩個反向末端重複序列(inverted terminal repeat，ITR)之間的核酸序列。
在一個態樣中，在遞送AAV顆粒之後，病毒基因組轉導心肌細胞。遞送可以藉由此項技術中已知之任何方法，諸如但不限於靜脈內投藥或頸動脈內遞送。
在一個態樣中，在遞送AAV顆粒之後，衣殼穿透血腦障壁。遞送可以藉由此項技術中已知之任何方法，諸如但不限於靜脈內投藥或頸動脈內遞送。
在投藥後，本發明之AAV顆粒可以轉導CNS結構。CNS結構之非限制性實例包括腦、脊髓、腦幹核、小腦、大腦、運動皮質、尾核、丘腦、下丘腦、頸部脊髓、胸部脊髓、腰部脊髓、紋狀體、黑質、海馬體、杏仁核及/或大腦皮質。
在一個態樣中，AAV顆粒包含病毒基因組，該病毒基因組包含在表現時能抑制或抑止所關注基因(例如，SOD1、HTT、APOE及MAPT)在細胞中之表現的核酸序列。核酸序列包含有義股序列及反義股序列，其長度可獨立地為30個核苷酸或更少，且有義股及/或反義股可以包含至少1個或至少2個核苷酸之3'突出物。有義序列及反義股序列可以共用長度為至少四個核苷酸(例如，長度為至少17個核苷酸、長度介於19個與21個核苷酸之間或長度為19個核苷酸)的互補區。反義股可以至少80%、85%、90%、95%或大於95%或大於98%或大於99%之比率自AAV顆粒切除。反義股可以比有義股之切除率大的比率(例如，為其2倍、5倍、10倍或超過10倍)自AAV顆粒切除。
本文提供包含AAV顆粒之組合物(例如，醫藥組合物)。AAV顆粒可以包含病毒基因組，該病毒基因組包含編碼所關注蛋白質(例如，抗體、AADC、APOE2、共濟蛋白(Frataxin)、ATP2A2及/或S100A1)的核酸序列。AAV顆粒可以包含病毒基因組，該病毒基因組包含在表現時能抑制或抑止所關注基因(例如，SOD1、HTT、APOE及/或MAPT)在細胞中之表現的核酸序列。
本文提供AAV顆粒之使用方法。
在一個態樣中，提供抑制目標基因在細胞(例如，哺乳動物細胞或哺乳動物之CNS細胞或心肌細胞)中之表現的方法。
在一個態樣中，提供增加目標基因在細胞中之表現的方法，該細胞諸如哺乳動物細胞(例如，哺乳動物之CNS細胞或心肌細胞)。
在一個態樣中，提供藉由投與治療有效量之包含本文所述之AAV顆粒的組合物來治療及/或改善個體之神經疾病的方法。投藥可藉由靜脈內或頸動脈內遞送。該等方法可用以增加所關注蛋白質(例如，抗體、AADC、APOE2及/或共濟蛋白)之表現。該等方法可用以減小所關注基因(例如，SOD1、HTT、APOE及/或MAPT)之表現量。
在一個態樣中，提供藉由投與本文所述之AAV顆粒來改變所關注之蛋白質或基因在個體中之含量的方法。投藥可藉由靜脈內或頸動脈內遞送。該等方法可用以增加所關注蛋白質(例如，抗體、AADC、APOE2、共濟蛋白、ATP2A2及/或S100A1)之表現。該等方法可用以減小所關注基因(例如，SOD1、HTT、APOE及/或MAPT)之表現量。
本文提供藉由投與本文所述之AAV顆粒之組合物來治療有需要之個體之心血管疾病的方法。遞送可以藉由此項技術中已知之任何方 法，諸如但不限於靜脈內投藥或頸動脈內遞送。
本文提供藉由投與本文所述之AAV顆粒之組合物來治療有需要之個體之心臟衰竭的方法。遞送可以藉由此項技術中已知之任何方法，諸如但不限於靜脈內投藥或頸動脈內遞送。
本發明之各個實施例詳細闡述於以下說明書中。本發明之其他特徵、目標及優勢將自說明書、圖式及申請專利範圍顯而易見。在說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數形式。除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之普通技術人員通常所理解的相同的含義。在有衝突的情況下，以本說明書為準。
100:病毒基因組
110:酬載區
120:反向末端重複序列(ITR)
130:啟動子區
140:內含子區
150:編碼區
前述及其他目標、特徵及優勢將根據如附圖中所說明的本發明特定實施例之以下描述而為顯而易見的。附圖不一定按比例繪製，相反側重說明本發明之各個實施例的原理。
圖1為本發明之病毒基因組的示意圖。
 相關申請案的引用
本申請案主張以下各者之權益：2017年8月3日申請之名為「Compositions and methods for delivery of AAV across the blood brain barrier」的美國臨時專利申請案第62/540,776號；2017年9月29日申請之名為「Compositions and methods for delivery of AAV」的美國臨時專利申請案第62/565,264號；及2017年10月16日申請之名為「Compositions and methods for delivery of AAV」的美國臨時專利申請案第62/572,706 號，該等申請案中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中。
序列表的引用
本申請案與電子格式之序列表一起申請。序列表作為名為20571050TW_SEQLST.txt的檔案提供，該檔案在2018年8月1日創建，其大小為6,728,713個位元組。電子格式之序列表中之資訊以全文引用之方式併入本文中。
本發明之一或多個實施例詳細闡述於以下所附的說明書中。雖然可在本發明之實踐或測試中使用類似於或等效於本文所述之材料及方法的任何材料及方法，但現在描述較佳的材料及方法。本發明之其他特徵、目標及優勢將自說明書顯而易見。在說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數形式。除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之普通技術人員通常所理解的相同的含義。在有衝突的情況下，以本說明書為準。
I.本發明之組合物
腺相關病毒(AAV)及AAV顆粒
細小病毒科(Parvoviridae family)病毒為以單股DNA基因組為特徵之非包膜二十面體小衣殼病毒。細小病毒科病毒由兩個亞科組成：感染脊椎動物之細小病毒亞科(Parvovirinae)，及感染無脊椎動物之濃核病毒亞科(Densovirinae)。由於其結構相對簡單、使用標準分子生物學技術即可輕易操縱，因此此病毒科適用作生物學工具。病毒基因組可經過修飾以含有用於組裝功能重組病毒或病毒顆粒的最少組分，該等組分負載有所需酬載或經工程改造以表現或遞送所需酬載，該酬載可被遞送至目標細胞、組織、器官或生物體。
細小病毒及細小病毒科中之其他成員大體描述於Kenneth I.Berns,「Parvoviridae：The Viruses and Their Replication」，第69章，FIELDS VIROLOGY(第3版，1996)中，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
細小病毒科包含依賴病毒屬(Dependovirus genus)，該依賴病毒屬包括能夠在脊椎動物宿主中複製之腺相關病毒(AAV)，該等脊椎動物宿主包括但不限於人類、靈長類動物、牛、犬、馬及綿羊物種。
AAV病毒基因組為長度約5,000個核苷酸(nt)的線性單股DNA(ssDNA)分子。AAV病毒基因組可以包含酬載區及至少一個反向末端重複序列(ITR)或ITR區域。ITR傳統上側接非結構蛋白(由Rep基因編碼)及結構蛋白(由衣殼基因或Cap基因編碼)的編碼核苷酸序列。雖然不希望受理論束縛，但AAV病毒基因組通常包含兩個ITR序列。AAV載體基因組包含特徵性T形髮夾結構，該T形髮夾結構由ssDNA之5'端及3'端的自互補末端145nt限定，其形成能量上穩定之雙股區域。該雙股髮夾結構包含多種功能，包括但不限於藉由充當宿主病毒複製細胞之內源DNA聚合酶複合體的引子來充當DNA複製的起點。
除經編碼之異源酬載之外，AAV顆粒亦可包含任何天然存在的及/或重組的AAV血清型核苷酸序列或變異體的整個或部分病毒基因組。AAV變異體可以在核酸層面(基因組或衣殼)及胺基酸層面(衣殼)具有顯著同源序列，以產生在實體及功能上大體等效的構築體，該等構築體藉由類似機制複製且藉由類似機制組裝。Chiorini等人，J.Vir.71：6823-33(1997)；Srivastava等人，J.Vir.45：555-64(1983)；Chiorini等人，J.Vir.73：1309-1319(1999)；Rutledge等人，J.Vir.72：309-319(1998)；及 Wu等人，J.Vir.74：8635-47(2000)，該等文獻中之每一者的內容以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒為複製缺陷型重組AAV病毒載體，其病毒基因組內缺乏編碼功能Rep及Cap蛋白的序列。此等缺陷型AAV顆粒缺乏大部分或所有親本編碼序列，且基本上僅攜帶一個或兩個AAV ITR序列及用於遞送至細胞、組織、器官或生物體中的所關注核酸。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒的病毒基因組包含至少一個控制元件，控制元件提供其中經編碼之編碼序列的複製、轉錄及轉譯。並非所有的控制元件都需要始終存在，只要編碼序列能夠在適當的宿主細胞中進行複製、轉錄及/或轉譯即可。表現控制元件之非限制性實例包括用於轉錄起始及/或終止之序列、啟動子及/或強化子序列、有效RNA加工信號(諸如剪接及聚腺苷酸化信號)、使細胞質mRNA穩定之序列、增強轉譯功效之序列(例如Kozak共同序列)、增強蛋白質穩定性之序列及/或增強蛋白質加工及/或分泌之序列。
根據本發明，治療及/或診斷中所用的AAV顆粒包含已精煉或縮減至所關注之核酸酬載或負荷之轉導所必需之最少組分的病毒。以此方式，AAV顆粒經工程改造為特異性遞送媒劑，同時缺乏野生型病毒中所存在之有害複製及/或整合特徵。
本發明之AAV顆粒可以重組方式產生，且可基於腺相關病毒(AAV)親本或參考序列。如本文所用之「載體」為轉運、轉導或以其他方式充當諸如本文所述之核酸的異源分子之載劑的任何分子或部分。
除單股AAV病毒基因組(例如ssAAV)之外，本發明亦提供自 互補AAV(scAAV)病毒基因組。scAAV載體基因組含有黏接在一起以形成雙股DNA的DNA股。藉由跳過第二股合成，scAAV在細胞中實現快速表現。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒為scAAV。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒為ssAAV。
此項技術中揭示了用於產生及/或修飾AAV顆粒之方法，諸如假型化AAV顆粒(PCT專利公開案第WO200028004號、第WO200123001號、第WO2004112727號、第WO 2005005610號及第WO 2005072364號，該等公開案中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中)。
AAV顆粒可經修飾以增強遞送效率。此類經修飾之AAV顆粒可經過有效封裝且用於成功地以高頻率及最小毒性感染目標細胞。在一些實施例中，AAV顆粒之衣殼係根據美國專利申請公開案第US 20130195801號中所描述之方法進行工程改造，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，可以將包含編碼本發明多肽之酬載區的AAV顆粒引入哺乳動物細胞中。
AAV血清型
本發明之AAV顆粒可以包含或來源於任何天然或重組AAV血清型。根據本發明，AAV顆粒可以利用或基於血清型或包括肽，該血清型或肽選自以下中之任一者：VOY101、VOY201、AAVPHP.B(PHP.B)、AAVPHP.A(PHP.A)、AAVG2B-26、AAVG2B-13、AAVTH1.1-32、AAVTH1.1-35、AAVPHP.B2(PHP.B2)、AAVPHP.B3 (PHP.B3)、AAVPHP.N/PHP.B-DGT、AAVPHP.B-EST、AAVPHP.B-GGT、AAVPHP.B-ATP、AAVPHP.B-ATT-T、AAVPHP.B-DGT-T、AAVPHP.B-GGT-T、AAVPHP.B-SGS、AAVPHP.B-AQP、AAVPHP.B-QQP、AAVPHP.B-SNP(3)、AAVPHP.B-SNP、AAVPHP.B-QGT、AAVPHP.B-NQT、AAVPHP.B-EGS、AAVPHP.B-SGN、AAVPHP.B-EGT、AAVPHP.B-DST、AAVPHP.B-DST、AAVPHP.B-STP、AAVPHP.B-PQP、AAVPHP.B-SQP、AAVPHP.B-QLP、AAVPHP.B-TMP、AAVPHP.B-TTP、AAVPHP.S/G2A12、AAVG2A15/G2A3(G2A3)、AAVG2B4(G2B4)、AAVG2B5(G2B5)、PHP.S、AAV1、AAV2、AAV2G9、AAV3、AAV3a、AAV3b、AAV3-3、AAV4、AAV4-4、AAV5、AAV6、AAV6.1、AAV6.2、AAV6.1.2、AAV7、AAV7.2、AAV8、AAV9、AAV9.11、AAV9.13、AAV9.16、AAV9.24、AAV9.45、AAV9.47、AAV9.61、AAV9.68、AAV9.84、AAV9.9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV16.3、AAV24.1、AAV27.3、AAV42.12、AAV42-1b、AAV42-2、AAV42-3a、AAV42-3b、AAV42-4、AAV42-5a、AAV42-5b、AAV42-6b、AAV42-8、AAV42-10、AAV42-11、AAV42-12、AAV42-13、AAV42-15、AAV42-aa、AAV43-1、AAV43-12、AAV43-20、AAV43-21、AAV43-23、AAV43-25、AAV43-5、AAV44.1、AAV44.2、AAV44.5、AAV223.1、AAV223.2、AAV223.4、AAV223.5、AAV223.6、AAV223.7、AAV1-7/rh.48、AAV1-8/rh.49、AAV2-15/rh.62、AAV2-3/rh.61、AAV2-4/rh.50、AAV2-5/rh.51、AAV3.1/hu.6、AAV3.1/hu.9、AAV3-9/rh.52、AAV3-11/rh.53、AAV4-8/r11.64、AAV4-9/rh.54、AAV4-19/rh.55、AAV5- 3/rh.57、AAV5-22/rh.58、AAV7.3/hu.7、AAV16.8/hu.10、AAV16.12/hu.11、AAV29.3/bb.1、AAV29.5/bb.2、AAV106.1/hu.37、AAV114.3/hu.40、AAV127.2/hu.41、AAV127.5/hu.42、AAV128.3/hu.44、AAV130.4/hu.48、AAV145.1/hu.53、AAV145.5/hu.54、AAV145.6/hu.55、AAV161.10/hu.60、AAV161.6/hu.61、AAV33.12/hu.17、AAV33.4/hu.15、AAV33.8/hu.16、AAV52/hu.19、AAV52.1/hu.20、AAV58.2/hu.25、AAVA3.3、AAVA3.4、AAVA3.5、AAVA3.7、AAVC1、AAVC2、AAVC5、AAV-DJ、AAV-DJ8、AAVF3、AAVF5、AAVH2、AAVrh.72、AAVhu.8、AAVrh.68、AAVrh.70、AAVpi.1、AAVpi.3、AAVpi.2、AAVrh.60、AAVrh.44、AAVrh.65、AAVrh.55、AAVrh.47、AAVrh.69、AAVrh.45、AAVrh.59、AAVhu.12、AAVH6、AAVLK03、AAVH-1/hu.1、AAVH-5/hu.3、AAVLG-10/rh.40、AAVLG-4/rh.38、AAVLG-9/hu.39、AAVN721-8/rh.43、AAVCh.5、AAVCh.5R1、AAVcy.2、AAVcy.3、AAVcy.4、AAVcy.5、AAVCy.5R1、AAVCy.5R2、AAVCy.5R3、AAVCy.5R4、AAVcy.6、AAVhu.1、AAVhu.2、AAVhu.3、AAVhu.4、AAVhu.5、AAVhu.6、AAVhu.7、AAVhu.9、AAVhu.10、AAVhu.11、AAVhu.13、AAVhu.15、AAVhu.16、AAVhu.17、AAVhu.18、AAVhu.20、AAVhu.21、AAVhu.22、AAVhu.23.2、AAVhu.24、AAVhu.25、AAVhu.27、AAVhu.28、AAVhu.29、AAVhu.29R、AAVhu.31、AAVhu.32、AAVhu.34、AAVhu.35、AAVhu.37、AAVhu.39、AAVhu.40、AAVhu.41、AAVhu.42、AAVhu.43、AAVhu.44、AAVhu.44R1、AAVhu.44R2、AAVhu.44R3、AAVhu.45、 AAVhu.46、AAVhu.47、AAVhu.48、AAVhu.48R1、AAVhu.48R2、AAVhu.48R3、AAVhu.49、AAVhu.51、AAVhu.52、AAVhu.54、AAVhu.55、AAVhu.56、AAVhu.57、AAVhu.58、AAVhu.60、AAVhu.61、AAVhu.63、AAVhu.64、AAVhu.66、AAVhu.67、AAVhu.14/9、AAVhu.t 19、AAVrh.2、AAVrh.2R、AAVrh.8、AAVrh.8R、AAVrh.10、AAVrh.12、AAVrh.13、AAVrh.13R、AAVrh.14、AAVrh.17、AAVrh.18、AAVrh.19、AAVrh.20、AAVrh.21、AAVrh.22、AAVrh.23、AAVrh.24、AAVrh.25、AAVrh.31、AAVrh.32、AAVrh.33、AAVrh.34、AAVrh.35、AAVrh.36、AAVrh.37、AAVrh.37R2、AAVrh.38、AAVrh.39、AAVrh.40、AAVrh.46、AAVrh.48、AAVrh.48.1、AAVrh.48.1.2、AAVrh.48.2、AAVrh.49、AAVrh.51、AAVrh.52、AAVrh.53、AAVrh.54、AAVrh.56、AAVrh.57、AAVrh.58、AAVrh.61、AAVrh.64、AAVrh.64R1、AAVrh.64R2、AAVrh.67、AAVrh.73、AAVrh.74、AAVrh8R、AAVrh8R A586R突變體、AAVrh8R R533A突變體、AAAV、BAAV、山羊AAV、牛AAV、AAVhE1.1、AAVhEr1.5、AAVhER1.14、AAVhEr1.8、AAVhEr1.16、AAVhEr1.18、AAVhEr1.35、AAVhEr1.7、AAVhEr1.36、AAVhEr2.29、AAVhEr2.4、AAVhEr2.16、AAVhEr2.30、AAVhEr2.31、AAVhEr2.36、AAVhER1.23、AAVhEr3.1、AAV2.5T、AAV-PAEC、AAV-LK01、AAV-LK02、AAV-LK03、AAV-LK04、AAV-LK05、AAV-LK06、AAV-LK07、AAV-LK08、AAV-LK09、AAV-LK10、AAV-LK11、AAV-LK12、AAV-LK13、AAV-LK14、AAV-LK15、AAV-LK16、AAV-LK17、AAV-LK18、AAV-LK19、AAV- PAEC2、AAV-PAEC4、AAV-PAEC6、AAV-PAEC7、AAV-PAEC8、AAV-PAEC11、AAV-PAEC12、AAV-2-pre-miRNA-101、AAV-8h、AAV-8b、AAV-h、AAV-b、AAV SM 10-2、AAV Shuffle 100-1、AAV Shuffle 100-3、AAV Shuffle 100-7、AAV Shuffle 10-2、AAV Shuffle 10-6、AAV Shuffle 10-8、AAV Shuffle 100-2、AAV SM 10-1、AAV SM 10-8、AAV SM 100-3、AAV SM 100-10、BNP61AAV、BNP62 AAV、BNP63 AAV、AAVrh.50、AAVrh.43、AAVrh.62、AAVrh.48、AAVhu.19、AAVhu.11、AAVhu.53、AAV4-8/rh.64、AAVLG-9/hu.39、AAV54.5/hu.23、AAV54.2/hu.22、AAV54.7/hu.24、AAV54.1/hu.21、AAV54.4R/hu.27、AAV46.2/hu.28、AAV46.6/hu.29、AAV128.1/hu.43、真實型AAV(ttAAV)、UPENN AAV 10、日本AAV 10血清型、AAV CBr-7.1、AAV CBr-7.10、AAV CBr-7.2、AAV CBr-7.3、AAV CBr-7.4、AAV CBr-7.5、AAV CBr-7.7、AAV CBr-7.8、AAV CBr-B7.3、AAV CBr-B7.4、AAV CBr-E1、AAV CBr-E2、AAV CBr-E3、AAV CBr-E4、AAV CBr-E5、AAV CBr-e5、AAV CBr-E6、AAV CBr-E7、AAV CBr-E8、AAV CHt-1、AAV CHt-2、AAV CHt-3、AAV CHt-6.1、AAV CHt-6.10、AAV CHt-6.5、AAV CHt-6.6、AAV CHt-6.7、AAV CHt-6.8、AAV CHt-P1、AAV CHt-P2、AAV CHt-P5、AAV CHt-P6、AAV CHt-P8、AAV CHt-P9、AAV CKd-1、AAV CKd-10、AAV CKd-2、AAV CKd-3、AAV CKd-4、AAV CKd-6、AAV CKd-7、AAV CKd-8、AAV CKd-B1、AAV CKd-B2、AAV CKd-B3、AAV CKd-B4、AAV CKd-B5、AAV CKd-B6、AAV CKd-B7、AAV CKd-B8、AAV CKd-H1、AAV CKd-H2、AAV CKd-H3、AAV CKd-H4、AAV CKd- H5、AAV CKd-H6、AAV CKd-N3、AAV CKd-N4、AAV CKd-N9、AAV CLg-F1、AAV CLg-F2、AAV CLg-F3、AAV CLg-F4、AAV CLg-F5、AAV CLg-F6、AAV CLg-F7、AAV CLg-F8、AAV CLv-1、AAV CLv1-1、AAV Clv1-10、AAV CLv1-2、AAV CLv-12、AAV CLv1-3、AAV CLv-13、AAV CLv1-4、AAV Clv1-7、AAV Clv1-8、AAV Clv1-9、AAV CLv-2、AAV CLv-3、AAV CLv-4、AAV CLv-6、AAV CLv-8、AAV CLv-D1、AAV CLv-D2、AAV CLv-D3、AAV CLv-D4、AAV CLv-D5、AAV CLv-D6、AAV CLv-D7、AAV CLv-D8、AAV CLv-E1、AAV CLv-K1、AAV CLv-K3、AAV CLv-K6、AAV CLv-L4、AAV CLv-L5、AAV CLv-L6、AAV CLv-M1、AAV CLv-M11、AAV CLv-M2、AAV CLv-M5、AAV CLv-M6、AAV CLv-M7、AAV CLv-M8、AAV CLv-M9、AAV CLv-R1、AAV CLv-R2、AAV CLv-R3、AAV CLv-R4、AAV CLv-R5、AAV CLv-R6、AAV CLv-R7、AAV CLv-R8、AAV CLv-R9、AAV CSp-1、AAV CSp-10、AAV CSp-11、AAV CSp-2、AAV CSp-3、AAV CSp-4、AAV CSp-6、AAV CSp-7、AAV CSp-8、AAV CSp-8.10、AAV CSp-8.2、AAV CSp-8.4、AAV CSp-8.5、AAV CSp-8.6、AAV CSp-8.7、AAV CSp-8.8、AAV CSp-8.9、AAV CSp-9、AAV.hu.48R3、AAV.VR-355、AAV3B、AAV4、AAV5、AAVF1/HSC1、AAVF11/HSC11、AAVF12/HSC12、AAVF13/HSC13、AAVF14/HSC14、AAVF15/HSC15、AAVF16/HSC16、AAVF17/HSC17、AAVF2/HSC2、AAVF3/HSC3、AAVF4/HSC4、AAVF5/HSC5、AAVF6/HSC6、AAVF7/HSC7、AAVF8/HSC8、及/或AAVF9/HSC9及其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利申請公開案第US20030138772號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV1(US20030138772之SEQ ID NO：6及64)、AAV2(US20030138772之SEQ ID NO：7及70)、AAV3(US20030138772之SEQ ID NO：8及71)、AAV4(US20030138772之SEQ ID NO：63)、AAV5(US20030138772之SEQ ID NO：114)、AAV6(US20030138772之SEQ ID NO：65)、AAV7(US20030138772之SEQ ID NO：1-3)、AAV8(US20030138772之SEQ ID NO：4及95)、AAV9(US20030138772之SEQ ID NO：5及100)、AAV10(US20030138772之SEQ ID NO：117)、AAV11(US20030138772之SEQ ID NO：118)、AAV12(US20030138772之SEQ ID NO：119)、AAVrh10(US20030138772之SEQ ID NO：81之胺基酸1至738)、AAV16.3(US20030138772 SEQ ID NO：10)、AAV29.3/bb.1(US20030138772 SEQ ID NO：11)、AAV29.4(US20030138772 SEQ ID NO：12)、AAV29.5/bb.2(US20030138772 SEQ ID NO：13)、AAV1.3(US20030138772 SEQ ID NO：14)、AAV13.3(US20030138772 SEQ ID NO：15)、AAV24.1(US20030138772 SEQ ID NO：16)、AAV27.3(US20030138772 SEQ ID NO：17)、AAV7.2(US20030138772 SEQ ID NO：18)、AAVC1(US20030138772 SEQ ID NO：19)、AAVC3(US20030138772 SEQ ID NO：20)、AAVC5(US20030138772 SEQ ID NO：21)、AAVF1(US20030138772 SEQ ID NO：22)、AAVF3(US20030138772 SEQ ID NO：23)、AAVF5(US20030138772 SEQ ID NO：24)、AAVH6(US20030138772 SEQ ID NO：25)、AAVH2 (US20030138772 SEQ ID NO：26)、AAV42-8(US20030138772 SEQ ID NO：27)、AAV42-15(US20030138772 SEQ ID NO：28)、AAV42-5b(US20030138772 SEQ ID NO：29)、AAV42-1b(US20030138772 SEQ ID NO：30)、AAV42-13(US20030138772 SEQ ID NO：31)、AAV42-3a(US20030138772 SEQ ID NO：32)、AAV42-4(US20030138772 SEQ ID NO：33)、AAV42-5a(US20030138772 SEQ ID NO：34)、AAV42-10(US20030138772 SEQ ID NO：35)、AAV42-3b(US20030138772 SEQ ID NO：36)、AAV42-11(US20030138772 SEQ ID NO：37)、AAV42-6b(US20030138772 SEQ ID NO：38)、AAV43-1(US20030138772 SEQ ID NO：39)、AAV43-5(US20030138772 SEQ ID NO：40)、AAV43-12(US20030138772 SEQ ID NO：41)、AAV43-20(US20030138772 SEQ ID NO：42)、AAV43-21(US20030138772 SEQ ID NO：43)、AAV43-23(US20030138772 SEQ ID NO：44)、AAV43-25(US20030138772 SEQ ID NO：45)、AAV44.1(US20030138772 SEQ ID NO：46)、AAV44.5(US20030138772 SEQ ID NO：47)、AAV223.1(US20030138772 SEQ ID NO：48)、AAV223.2(US20030138772 SEQ ID NO：49)、AAV223.4(US20030138772 SEQ ID NO：50)、AAV223.5(US20030138772 SEQ ID NO：51)、AAV223.6(US20030138772 SEQ ID NO：52)、AAV223.7(US20030138772 SEQ ID NO：53)、AAVA3.4(US20030138772 SEQ ID NO：54)、AAVA3.5(US20030138772 SEQ ID NO：55)、AAVA3.7(US20030138772 SEQ ID NO：56)、AAVA3.3(US20030138772 SEQ ID NO：57)、AAV42.12(US20030138772 SEQ ID NO：58)、AAV44.2(US20030138772 SEQ ID NO：59)、AAV42-2(US20030138772 SEQ ID NO：9)或其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利申請公開案第US20150159173號中所描述的序列，該公開案的內容以全文引用的方式併入本文中，諸如但不限於AAV2(US20150159173之SEQ ID NO：7及23)、rh20(US20150159173之SEQ ID NO：1)、rh32/33(US20150159173之SEQ ID NO：2)、rh39(US20150159173之SEQ ID NO：3、20及36)、rh46(US20150159173之SEQ ID NO：4及22)、rh73(US20150159173之SEQ ID NO：5)、rh74(US20150159173之SEQ ID NO：6)、AAV6.1(US20150159173之SEQ ID NO：29)、rh.8(US20150159173之SEQ ID NO：41)、rh.48.1(US20150159173之SEQ ID NO：44)、hu.44(US20150159173之SEQ ID NO：45)、hu.29(US20150159173之SEQ ID NO：42)、hu.48(US20150159173之SEQ ID NO：38)、rh54(US20150159173之SEQ ID NO：49)、AAV2(US20150159173之SEQ ID NO：7)、cy.5(US20150159173之SEQ ID NO：8及24)、rh.10(US20150159173之SEQ ID NO：9及25)、rh.13(US20150159173之SEQ ID NO：10及26)、AAV1(US20150159173之SEQ ID NO：11及27)、AAV3(US20150159173之SEQ ID NO：12及28)、AAV6(US20150159173之SEQ ID NO：13及29)、AAV7(US20150159173之SEQ ID NO：14及30)、AAV8(US20150159173之SEQ ID NO：15及31)、hu.13(US20150159173之SEQ ID NO：16及32)、hu.26(US20150159173之SEQ ID NO：17及33)、hu.37(US20150159173之SEQ ID NO：18及34)、hu.53(US20150159173之SEQ ID NO：19及35)、rh.43(US20150159173之SEQ ID NO：21及37)、rh2 (US20150159173之SEQ ID NO：39)、rh.37(US20150159173之SEQ ID NO：40)、rh.64(US20150159173之SEQ ID NO：43)、rh.48(US20150159173之SEQ ID NO：44)、ch.5(US20150159173之SEQ ID NO 46)、rh.67(US20150159173之SEQ ID NO：47)、rh.58(US20150159173之SEQ ID NO：48)或其變異體，包括但不限於Cy5R1、Cy5R2、Cy5R3、Cy5R4、rh.13R、rh.37R2、rh.2R、rh.8R、rh.48.1、rh.48.2、rh.48.1.2、hu.44R1、hu.44R2、hu.44R3、hu.29R、ch.5R1、rh64R1、rh64R2、AAV6.2、AAV6.1、AAV6.12、hu.48R1、hu.48R2及hu.48R3。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利第US 7198951號中所描述的序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV9(US 7198951之SEQ ID NO：1-3)、AAV2(US 7198951之SEQ ID NO：4)、AAV1(US 7198951之SEQ ID NO：5)、AAV3(US 7198951之SEQ ID NO：6)及AAV8(US7198951之SEQ ID NO：7)。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如由N Pulicherla等人(Molecular Therapy 19(6)：1070-1078(2011)，其內容以全文引用之方式併入本文中)所描述的AAV9序列中之突變，諸如但不限於AAV9.9、AAV9.11、AAV9.13、AAV9.16、AAV9.24、AAV9.45、AAV9.47、AAV9.61、AAV9.68、AAV9.84。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利第US 6156303號中所描述的序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV3B(US 6156303之SEQ ID NO：1及10)、AAV6 (US 6156303之SEQ ID NO：2、7及11)、AAV2(US 6156303之SEQ ID NO：3及8)、AAV3A(US 6156303之SEQ ID NO：4及9)或其衍生物。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利申請公開案第US20140359799號中所描述的序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV8(US20140359799之SEQ ID NO：1)、AAVDJ(US20140359799之SEQ ID NO：2及3)或其變異體。
在一些實施例中，血清型可為AAVDJ或其變異體，諸如AAVDJ8(或AAV-DJ8)，如由Grimm等人(Journal of Virology 82(12)：5887-5911(2008)，該文獻以全文引用之方式併入本文中)所描述。AAVDJ8之胺基酸序列可以包含兩個或更多個突變以便移除肝素結合域(heparin binding domain，HBD)。作為非限制性實例，美國專利第7,588,772號(其內容以全文引用之方式併入本文中)中描述為SEQ ID NO：1的AAV-DJ序列可以包含兩個突變：(1)R587Q，其中胺基酸587處之精胺酸(R；Arg)變為麩醯胺酸(Q；Gln)；及(2)R590T，其中胺基酸590處之精胺酸(R；Arg)變為蘇胺酸(T；Thr)。作為另一個非限制性實例，可包含三個突變：(1)K406R，其中胺基酸406處之離胺酸(K；Lys)變為精胺酸(R；Arg)；(2)R587Q，其中胺基酸587處之精胺酸(R；Arg)變為麩醯胺酸(Q；Gln)；及(3)R590T，其中胺基酸590處之精胺酸(R；Arg)變為蘇胺酸(T；Thr)。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如國際公開案第WO1998011244號中所描述之AAV4的序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV4(WO1998011244之SEQ ID NO：1-20)。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有AAV2序列中之突變以產生AAV2G9，如國際公開案第WO2014144229號中所述，該公開案以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如國際公開案第WO2005033321號中所描述的序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV3-3(WO2005033321之SEQ ID NO：217)、AAV1(WO2005033321之SEQ ID NO：219及202)、AAV106.1/hu.37(WO2005033321之SEQ ID No：10)、AAV114.3/hu.40(WO2005033321之SEQ ID No：11)、AAV127.2/hu.41(WO2005033321之SEQ ID NO：6及8)、AAV128.3/hu.44(WO2005033321之SEQ ID No：81)、AAV130.4/hu.48(WO2005033321之SEQ ID NO：78)、AAV145.1/hu.53(WO2005033321之SEQ ID No：176及177)、AAV145.6/hu.56(WO2005033321之SEQ ID NO：168及192)、AAV16.12/hu.11(WO2005033321之SEQ ID NO：153及57)、AAV16.8/hu.10(WO2005033321之SEQ ID NO：156及56)、AAV161.10/hu.60(WO2005033321之SEQ ID No：170)、AAV161.6/hu.61(WO2005033321之SEQ ID No：174)、AAV1-7/rh.48(WO2005033321之SEQ ID NO：32)、AAV1-8/rh.49(WO2005033321之SEQ ID NOs：103及25)、AAV2(WO2005033321之SEQ ID NO：211及221)、AAV2-15/rh.62(WO2005033321之SEQ ID No：33及114)、AAV2-3/rh.61(WO2005033321之SEQ ID NO：21)、AAV2-4/rh.50(WO2005033321之SEQ ID No：23及108)、AAV2-5/rh.51(WO2005033321之SEQ ID NO：104及22)、AAV3.1/hu.6(WO2005033321之SEQ ID NO：5及84)、 AAV3.1/hu.9(WO2005033321之SEQ ID NO：155及58)、AAV3-11/rh.53(WO2005033321之SEQ ID NO：186及176)、AAV3-3(WO2005033321之SEQ ID NO：200)、AAV33.12/hu.17(WO2005033321之SEQ ID NO：4)、AAV33.4/hu.15(WO2005033321之SEQ ID No：50)、AAV33.8/hu.16(WO2005033321之SEQ ID No：51)、AAV3-9/rh.52(WO2005033321之SEQ ID NO：96及18)、AAV4-19/rh.55(WO2005033321之SEQ ID NO：117)、AAV4-4(WO2005033321之SEQ ID NO：201及218)、AAV4-9/rh.54(WO2005033321之SEQ ID NO：116)、AAV5(WO2005033321之SEQ ID NO：199及216)、AAV52.1/hu.20(WO2005033321之SEQ ID NO：63)、AAV52/hu.19(WO2005033321之SEQ ID NO：133)、AAV5-22/rh.58(WO2005033321之SEQ ID No：27)、AAV5-3/rh.57(WO2005033321之SEQ ID NO：105)、AAV5-3/rh.57(WO2005033321之SEQ ID No：26)、AAV58.2/hu.25(WO2005033321之SEQ ID No：49)、AAV6(WO2005033321之SEQ ID NO：203及220)、AAV7(WO2005033321之SEQ ID NO：222及213)、AAV7.3/hu.7(WO2005033321之SEQ ID No：55)、AAV8(WO2005033321之SEQ ID NO：223及214)、AAVH-1/hu.1(WO2005033321之SEQ ID No：46)、AAVH-5/hu.3(WO2005033321之SEQ ID No：44)、AAVhu.1(WO2005033321之SEQ ID NO：144)、AAVhu.10(WO2005033321之SEQ ID NO：156)、AAVhu.11(WO2005033321之SEQ ID NO：153)、AAVhu.12(WO2005033321 SEQ ID NO：59)、AAVhu.13(WO2005033321之SEQ ID NO：129)、AAVhu.14/AAV9(WO2005033321之SEQ ID NO：123及3)、AAVhu.15 (WO2005033321之SEQ ID NO：147)、AAVhu.16(WO2005033321之SEQ ID NO：148)、AAVhu.17(WO2005033321之SEQ ID NO：83)、AAVhu.18(WO2005033321之SEQ ID NO：149)、AAVhu.19(WO2005033321之SEQ ID NO：133)、AAVhu.2(WO2005033321之SEQ ID NO：143)、AAVhu.20(WO2005033321之SEQ ID NO：134)、AAVhu.21(WO2005033321之SEQ ID NO：135)、AAVhu.22(WO2005033321之SEQ ID NO：138)、AAVhu.23.2(WO2005033321之SEQ ID NO：137)、AAVhu.24(WO2005033321之SEQ ID NO：136)、AAVhu.25(WO2005033321之SEQ ID NO：146)、AAVhu.27(WO2005033321之SEQ ID NO：140)、AAVhu.29(WO2005033321之SEQ ID NO：132)、AAVhu.3(WO2005033321之SEQ ID NO：145)、AAVhu.31(WO2005033321之SEQ ID NO：121)、AAVhu.32(WO2005033321之SEQ ID NO：122)、AAVhu.34(WO2005033321之SEQ ID NO：125)、AAVhu.35(WO2005033321之SEQ ID NO：164)、AAVhu.37(WO2005033321之SEQ ID NO：88)、AAVhu.39(WO2005033321之SEQ ID NO：102)、AAVhu.4(WO2005033321之SEQ ID NO：141)、AAVhu.40(WO2005033321之SEQ ID NO：87)、AAVhu.41(WO2005033321之SEQ ID NO：91)、AAVhu.42(WO2005033321之SEQ ID NO：85)、AAVhu.43(WO2005033321之SEQ ID NO：160)、AAVhu.44(WO2005033321之SEQ ID NO：144)、AAVhu.45(WO2005033321之SEQ ID NO：127)、AAVhu.46(WO2005033321之SEQ ID NO：159)、AAVhu.47(WO2005033321之SEQ ID NO：128)、AAVhu.48(WO2005033321之SEQ ID NO：157)、 AAVhu.49(WO2005033321之SEQ ID NO：189)、AAVhu.51(WO2005033321之SEQ ID NO：190)、AAVhu.52(WO2005033321之SEQ ID NO：191)、AAVhu.53(WO2005033321之SEQ ID NO：186)、AAVhu.54(WO2005033321之SEQ ID NO：188)、AAVhu.55(WO2005033321之SEQ ID NO：187)、AAVhu.56(WO2005033321之SEQ ID NO：192)、AAVhu.57(WO2005033321之SEQ ID NO：193)、AAVhu.58(WO2005033321之SEQ ID NO：194)、AAVhu.6(WO2005033321之SEQ ID NO：84)、AAVhu.60(WO2005033321之SEQ ID NO：184)、AAVhu.61(WO2005033321之SEQ ID NO：185)、AAVhu.63(WO2005033321之SEQ ID NO：195)、AAVhu.64(WO2005033321之SEQ ID NO：196)、AAVhu.66(WO2005033321之SEQ ID NO：197)、AAVhu.67(WO2005033321之SEQ ID NO：198)、AAVhu.7(WO2005033321之SEQ ID NO：150)、AAVhu.8(WO2005033321 SEQ ID NO：12)、AAVhu.9(WO2005033321之SEQ ID NO：155)、AAVLG-10/rh.40(WO2005033321之SEQ ID No：14)、AAVLG-4/rh.38(WO2005033321之SEQ ID NO：86)、AAVLG-4/rh.38(WO2005033321之SEQ ID No：7)、AAVN721-8/rh.43(WO2005033321之SEQ ID NO：163)、AAVN721-8/rh.43(WO2005033321之SEQ ID No：43)、AAVpi.1(WO2005033321 SEQ ID NO：28)、AAVpi.2(WO2005033321 SEQ ID NO：30)、AAVpi.3(WO2005033321 SEQ ID NO：29)、AAVrh.38(WO2005033321之SEQ ID NO：86)、AAVrh.40(WO2005033321之SEQ ID NO：92)、AAVrh.43(WO2005033321之SEQ ID NO：163)、AAVrh.44(WO2005033321 SEQ ID NO：34)、AAVrh.45 (WO2005033321 SEQ ID NO：41)、AAVrh.47(WO2005033321 SEQ ID NO：38)、AAVrh.48(WO2005033321之SEQ ID NO：115)、AAVrh.49(WO2005033321之SEQ ID NO：103)、AAVrh.50(WO2005033321之SEQ ID NO：108)、AAVrh.51(WO2005033321之SEQ ID NO：104)、AAVrh.52(WO2005033321之SEQ ID NO：96)、AAVrh.53(WO2005033321之SEQ ID NO：97)、AAVrh.55(WO2005033321 SEQ ID NO：37)、AAVrh.56(WO2005033321之SEQ ID NO：152)、AAVrh.57(WO2005033321之SEQ ID NO：105)、AAVrh.58(WO2005033321之SEQ ID NO：106)、AAVrh.59(WO2005033321 SEQ ID NO：42)、AAVrh.60(WO2005033321 SEQ ID NO：31)、AAVrh.61(WO2005033321之SEQ ID NO：107)、AAVrh.62(WO2005033321之SEQ ID NO：114)、AAVrh.64(WO2005033321之SEQ ID NO：99)、AAVrh.65(WO2005033321 SEQ ID NO：35)、AAVrh.68(WO2005033321 SEQ ID NO：16)、AAVrh.69(WO2005033321 SEQ ID NO：39)、AAVrh.70(WO2005033321 SEQ ID NO：20)、AAVrh.72(WO2005033321 SEQ ID NO：9)或其變異體，包括但不限於AAVcy.2、AAVcy.3、AAVcy.4、AAVcy.5、AAVcy.6、AAVrh.12、AAVrh.17、AAVrh.18、AAVrh.19、AAVrh.21、AAVrh.22、AAVrh.23、AAVrh.24、AAVrh.25、AAVrh.25/4215、AAVrh.31、AAVrh.32、AAVrh.33、AAVrh.34、AAVrh.35、AAVrh.36、AAVrh.37、AAVrh14。變異體之非限制性實例包括WO2005033321之SEQ ID NO：13、15、17、19、24、36、40、45、47、48、51-54、60-62、64-77、79、80、82、89、90、93-95、98、100、101、109-113、118-120、124、126、131、139、 142、151、154、158、161、162、165-183、202、204-212、215、219、224-236，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如國際公開案第WO2015168666號中所描述的序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAVrh8R(WO2015168666之SEQ ID NO：9)、AAVrh8R A586R突變體(WO2015168666之SEQ ID NO：10)、AAVrh8R R533A突變體(WO2015168666之SEQ ID NO：11)或其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利第US9233131號中所描述之序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAVhE1.1(US9233131之SEQ ID NO：44)、AAVhEr1.5(US9233131之SEQ ID NO：45)、AAVhER1.14(US9233131之SEQ ID NO：46)、AAVhEr1.8(US9233131之SEQ ID NO：47)、AAVhEr1.16(US9233131之SEQ ID NO：48)、AAVhEr1.18(US9233131之SEQ ID NO：49)、AAVhEr1.35(US9233131之SEQ ID NO：50)、AAVhEr1.7(US9233131之SEQ ID NO：51)、AAVhEr1.36(US9233131之SEQ ID NO：52)、AAVhEr2.29(US9233131之SEQ ID NO：53)、AAVhEr2.4(US9233131之SEQ ID NO：54)、AAVhEr2.16(US9233131之SEQ ID NO：55)、AAVhEr2.30(US9233131之SEQ ID NO：56)、AAVhEr2.31(US9233131之SEQ ID NO：58)、AAVhEr2.36(US9233131之SEQ ID NO：57)、AAVhER1.23(US9233131之SEQ ID NO：53)、AAVhEr3.1(US9233131之SEQ ID NO：59)、AAV2.5T(US9233131之SEQ ID NO：42)或其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利申請公 開案第US20150376607號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV-PAEC(US20150376607之SEQ ID NO：1)、AAV-LK01(US20150376607之SEQ ID NO：2)、AAV-LK02(US20150376607之SEQ ID NO：3)、AAV-LK03(US20150376607之SEQ ID NO：4)、AAV-LK04(US20150376607之SEQ ID NO：5)、AAV-LK05(US20150376607之SEQ ID NO：6)、AAV-LK06(US20150376607之SEQ ID NO：7)、AAV-LK07(US20150376607之SEQ ID NO：8)、AAV-LK08(US20150376607之SEQ ID NO：9)、AAV-LK09(US20150376607之SEQ ID NO：10)、AAV-LK10(US20150376607之SEQ ID NO：11)、AAV-LK11(US20150376607之SEQ ID NO：12)、AAV-LK12(US20150376607之SEQ ID NO：13)、AAV-LK13(US20150376607之SEQ ID NO：14)、AAV-LK14(US20150376607之SEQ ID NO：15)、AAV-LK15(US20150376607之SEQ ID NO：16)、AAV-LK16(US20150376607之SEQ ID NO：17)、AAV-LK17(US20150376607之SEQ ID NO：18)、AAV-LK18(US20150376607之SEQ ID NO：19)、AAV-LK19(US20150376607之SEQ ID NO：20)、AAV-PAEC2(US20150376607之SEQ ID NO：21)、AAV-PAEC4(US20150376607之SEQ ID NO：22)、AAV-PAEC6(US20150376607之SEQ ID NO：23)、AAV-PAEC7(US20150376607之SEQ ID NO：24)、AAV-PAEC8(US20150376607之SEQ ID NO：25)、AAV-PAEC11(US20150376607之SEQ ID NO：26)、AAV-PAEC12(US20150376607之SEQ ID NO：27)或其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利第US9163261號中所描述之序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文 中，諸如但不限於AAV-2-pre-miRNA-101(SEQ ID NO：1 US9163261)或其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利申請公開案第US20150376240號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV-8h(US20150376240之SEQ ID NO：6)、AAV-8b(US20150376240之SEQ ID NO：5)、AAV-h(US20150376240之SEQ ID NO：2)、AAV-b(US20150376240之SEQ ID NO：1)或其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利申請公開案第US20160017295號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV SM 10-2(US20160017295之SEQ ID NO：22)、AAV Shuffle 100-1(US20160017295之SEQ ID NO：23)、AAV Shuffle 100-3(US20160017295之SEQ ID NO：24)、AAV Shuffle 100-7(US20160017295之SEQ ID NO：25)、AAV Shuffle 10-2(US20160017295之SEQ ID NO：34)、AAV Shuffle 10-6(US20160017295之SEQ ID NO：35)、AAV Shuffle 10-8(US20160017295之SEQ ID NO：36)、AAV Shuffle 100-2(US20160017295之SEQ ID NO：37)、AAV SM 10-1(US20160017295之SEQ ID NO：38)、AAV SM 10-8(US20160017295之SEQ ID NO：39)、AAV SM 100-3(US20160017295之SEQ ID NO：40)、AAV SM 100-10(US20160017295之SEQ ID NO：41)或其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利申請公開案第US20150238550號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用 之方式併入本文中，諸如但不限於BNP61 AAV(US20150238550之SEQ ID NO：1)、BNP62 AAV(US20150238550之SEQ ID NO：3)、BNP63 AAV(US20150238550之SEQ ID NO：4)或其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或可具有如美國專利公開案第US20150315612號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAVrh.50(US20150315612之SEQ ID NO：108)、AAVrh.43(US20150315612之SEQ ID NO：163)、AAVrh.62(US20150315612之SEQ ID NO：114)、AAVrh.48(US20150315612之SEQ ID NO：115)、AAVhu.19(US20150315612之SEQ ID NO：133)、AAVhu.11(US20150315612之SEQ ID NO：153)、AAVhu.53(US20150315612之SEQ ID NO：186)、AAV4-8/rh.64(US20150315612之SEQ ID No：15)、AAVLG-9/hu.39(US20150315612之SEQ ID No：24)、AAV54.5/hu.23(US20150315612之SEQ ID No：60)、AAV54.2/hu.22(US20150315612之SEQ ID No：67)、AAV54.7/hu.24(US20150315612之SEQ ID No：66)、AAV54.1/hu.21(US20150315612之SEQ ID No：65)、AAV54.4R/hu.27(US20150315612之SEQ ID No：64)、AAV46.2/hu.28(US20150315612之SEQ ID No：68)、AAV46.6/hu.29(US20150315612之SEQ ID No：69)、AAV128.1/hu.43(US20150315612之SEQ ID No：80)或其變異體。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如國際公開案第WO2015121501號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於真實型AAV(ttAAV)(WO2015121501之SEQ ID NO：2)、「UPenn AAV10」(WO2015121501之SEQ ID NO：8)、「日本 AAV10」(WO2015121501之SEQ ID NO：9)或其變異體。
根據本發明，可選擇或使用來自多種物種的AAV衣殼血清型。在一個實施例中，AAV可為禽類AAV(AAAV)。AAAV血清型可為或具有如美國專利第US 9238800號中所描述之序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAAV(US 9,238,800之SEQ ID NO：1、2、4、6、8、10、12及14)或其變異體。
在一個實施例中，AAV可為牛AAV(BAAV)。BAAV血清型可為或具有如美國專利第US 9,193,769號中所描述之序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於BAAV(US 9,193,769之SEQ ID NO：1及6)或其變異體。BAAV血清型可為或具有如美國專利第US7,427,396號中所描述之序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於BAAV(US7,427,396之SEQ ID NO：5及6)或其變異體。
在一個實施例中，AAV可為山羊AAV。山羊AAV血清型可為或具有如美國專利第US7,427,396號中所描述之序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於山羊AAV(US7,427,396之SEQ ID NO：3)或其變異體。
在其他實施例中，AAV可經工程改造為來自兩種或更多種親本血清型的雜合AAV。在一個實施例中，AAV可為包含來自AAV2及AAV9之序列的AAV2G9。AAV2G9 AAV血清型可為或具有如美國專利申請公開案第US20160017005號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，AAV可為胺基酸390-627(VP1編號)具有 突變之AAV9衣殼庫所產生的血清型，如由Pulicherla等人(Molecular Therapy 19(6)：1070-1078(2011)，其內容以全文引用之方式併入本文中)所述。血清型及相應的核苷酸及胺基酸取代可為(但不限於)AAV9.1(G1594C；D532H)、AAV6.2(T1418A及T1436X；V473D及I479K)、AAV9.3(T1238A；F413Y)、AAV9.4(T1250C及A1617T；F417S)、AAV9.5(A1235G、A1314T、A1642G、C1760T；Q412R、T548A、A587V)、AAV9.6(T1231A；F411I)、AAV9.9(G1203A、G1785T；W595C)、AAV9.10(A1500G、T1676C；M559T)、AAV9.11(A1425T、A1702C、A1769T；T568P、Q590L)、AAV9.13(A1369C、A1720T；N457H、T574S)、AAV9.14(T1340A、T1362C、T1560C、G1713A；L447H)、AAV9.16(A1775T；Q592L)、AAV9.24(T1507C、T1521G；W503R)、AAV9.26(A1337G、A1769C；Y446C、Q590P)、AAV9.33(A1667C；D556A)、AAV9.34(A1534G、C1794T；N512D)、AAV9.35(A1289T、T1450A、C1494T、A1515T、C1794A、G1816A；Q430L、Y484N、N98K、V606I)、AAV9.40(A1694T、E565V)、AAV9.41(A1348T、T1362C；T450S)、AAV9.44(A1684C、A1701T、A1737G；N562H、K567N)、AAV9.45(A1492T、C1804T；N498Y、L602F)、AAV9.46(G1441C、T1525C、T1549G；G481R、W509R、L517V)、9.47(G1241A、G1358A、A1669G、C1745T；S414N、G453D、K557E、T582I)、AAV9.48(C1445T、A1736T；P482L、Q579L)、AAV9.50(A1638T、C1683T、T1805A；Q546H、L602H)、AAV9.53(G1301A、A1405C、C1664T、G1811T；R134Q、S469R、A555V、G604V)、AAV9.54(C1531A、T1609A；L511I、L537M)、AAV9.55 (T1605A；F535L)、AAV9.58(C1475T、C1579A；T492I、H527N)、AAV.59(T1336C；Y446H)、AAV9.61(A1493T；N498I)、AAV9.64(C1531A、A1617T；L511I)、AAV9.65(C1335T、T1530C、C1568A；A523D)、AAV9.68(C1510A；P504T)、AAV9.80(G1441A；G481R)、AAV9.83(C1402A、A1500T；P468T、E500D)、AAV9.87(T1464C、T1468C；S490P)、AAV9.90(A1196T；Y399F)、AAV9.91(T1316G、A1583T、C1782G、T1806C；L439R、K528I)、AAV9.93(A1273G、A1421G、A1638C、C1712T、G1732A、A1744T、A1832T；S425G、Q474R、Q546H、P571L、G578R、T582S、D611V)、AAV9.94(A1675T；M559L)及AAV9.95(T1605A；F535L)。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如國際公開案第WO2016049230號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAVF1/HSC1(WO2016049230之SEQ ID NO：2及20)、AAVF2/HSC2(WO2016049230之SEQ ID NO：3及21)、AAVF3/HSC3(WO2016049230之SEQ ID NO：5及22)、AAVF4/HSC4(WO2016049230之SEQ ID NO：6及23)、AAVF5/HSC5(WO2016049230之SEQ ID NO：11及25)、AAVF6/HSC6(WO2016049230之SEQ ID NO：7及24)、AAVF7/HSC7(WO2016049230之SEQ ID NO：8及27)、AAVF8/HSC8(WO2016049230之SEQ ID NO：9及28)、AAVF9/HSC9(WO2016049230之SEQ ID NO：10及29)、AAVF11/HSC11(WO2016049230之SEQ ID NO：4及26)、AAVF12/HSC12(WO2016049230之SEQ ID NO：12及30)、AAVF13/HSC13(WO2016049230之SEQ ID NO：14及31)、AAVF14/HSC14 (WO2016049230之SEQ ID NO：15及32)、AAVF15/HSC15(WO2016049230之SEQ ID NO：16及33)、AAVF16/HSC16(WO2016049230之SEQ ID NO：17及34)、AAVF17/HSC17(WO2016049230之SEQ ID NO：13及35)或其變異體或衍生物。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如美國專利第US 8734809號中所描述之序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV CBr-E1(US8734809之SEQ ID NO：13及87)、AAV CBr-E2(US8734809之SEQ ID NO：14及88)、AAV CBr-E3(US8734809之SEQ ID NO：15及89)、AAV CBr-E4(US8734809之SEQ ID NO：16及90)、AAV CBr-E5(US8734809之SEQ ID NO：17及91)、AAV CBr-e5(US8734809之SEQ ID NO：18及92)、AAV CBr-E6(US8734809之SEQ ID NO：19及93)、AAV CBr-E7(US8734809之SEQ ID NO：20及94)、AAV CBr-E8(US8734809之SEQ ID NO：21及95)、AAV CLv-D1(US8734809之SEQ ID NO：22及96)、AAV CLv-D2(US8734809之SEQ ID NO：23及97)、AAV CLv-D3(US8734809之SEQ ID NO：24及98)、AAV CLv-D4(US8734809之SEQ ID NO：25及99)、AAV CLv-D5(US8734809之SEQ ID NO：26及100)、AAV CLv-D6(US8734809之SEQ ID NO：27及101)、AAV CLv-D7(US8734809之SEQ ID NO：28及102)、AAV CLv-D8(US8734809之SEQ ID NO：29及103)、AAV CLv-E1(US8734809之SEQ ID NO：13及87)、AAV CLv-R1(US8734809之SEQ ID NO：30及104)、AAV CLv-R2(US8734809之SEQ ID NO：31及105)、AAV CLv-R3(US8734809之SEQ ID NO：32及106)、AAV CLv-R4(US8734809之SEQ ID NO：33及107)、AAV CLv-R5 (US8734809之SEQ ID NO：34及108)、AAV CLv-R6(US8734809之SEQ ID NO：35及109)、AAV CLv-R7(US8734809之SEQ ID NO：36及110)、AAV CLv-R8(US8734809之SEQ ID NO：X及X)、AAV CLv-R9(US8734809之SEQ ID NO：X及X)、AAV CLg-F1(US8734809之SEQ ID NO：39及113)、AAV CLg-F2(US8734809之SEQ ID NO：40及114)、AAV CLg-F3(US8734809之SEQ ID NO：41及115)、AAV CLg-F4(US8734809之SEQ ID NO：42及116)、AAV CLg-F5(US8734809之SEQ ID NO：43及117)、AAV CLg-F6(US8734809之SEQ ID NO：43及117)、AAV CLg-F7(US8734809之SEQ ID NO：44及118)、AAV CLg-F8(US8734809之SEQ ID NO：43及117)、AAV CSp-1(US8734809之SEQ ID NO：45及119)、AAV CSp-10(US8734809之SEQ ID NO：46及120)、AAV CSp-11(US8734809之SEQ ID NO：47及121)、AAV CSp-2(US8734809之SEQ ID NO：48及122)、AAV CSp-3(US8734809之SEQ ID NO：49及123)、AAV CSp-4(US8734809之SEQ ID NO：50及124)、AAV CSp-6(US8734809之SEQ ID NO：51及125)、AAV CSp-7(US8734809之SEQ ID NO：52及126)、AAV CSp-8(US8734809之SEQ ID NO：53及127)、AAV CSp-9(US8734809之SEQ ID NO：54及128)、AAV CHt-2(US8734809之SEQ ID NO：55及129)、AAV CHt-3(US8734809之SEQ ID NO：56及130)、AAV CKd-1(US8734809之SEQ ID NO：57及131)、AAV CKd-10(US8734809之SEQ ID NO：58及132)、AAV CKd-2(US8734809之SEQ ID NO：59及133)、AAV CKd-3(US8734809之SEQ ID NO：60及134)、AAV CKd-4(US8734809之SEQ ID NO：61及135)、AAV CKd-6(US8734809之SEQ ID NO：62及136)、 AAV CKd-7(US8734809之SEQ ID NO：63及137)、AAV CKd-8(US8734809之SEQ ID NO：64及138)、AAV CLv-1(US8734809之SEQ ID NO：35及139)、AAV CLv-12(US8734809之SEQ ID NO：66及140)、AAV CLv-13(US8734809之SEQ ID NO：67及141)、AAV CLv-2(US8734809之SEQ ID NO：68及142)、AAV CLv-3(US8734809之SEQ ID NO：69及143)、AAV CLv-4(US8734809之SEQ ID NO：70及144)、AAV CLv-6(US8734809之SEQ ID NO：71及145)、AAV CLv-8(US8734809之SEQ ID NO：72及146)、AAV CKd-B1(US8734809之SEQ ID NO：73及147)、AAV CKd-B2(US8734809之SEQ ID NO：74及148)、AAV CKd-B3(US8734809之SEQ ID NO：75及149)、AAV CKd-B4(US8734809之SEQ ID NO：76及150)、AAV CKd-B5(US8734809之SEQ ID NO：77及151)、AAV CKd-B6(US8734809之SEQ ID NO：78及152)、AAV CKd-B7(US8734809之SEQ ID NO：79及153)、AAV CKd-B8(US8734809之SEQ ID NO：80及154)、AAV CKd-H1(US8734809之SEQ ID NO：81及155)、AAV CKd-H2(US8734809之SEQ ID NO：82及156)、AAV CKd-H3(US8734809之SEQ ID NO：83及157)、AAV CKd-H4(US8734809之SEQ ID NO：84及158)、AAV CKd-H5(US8734809之SEQ ID NO：85及159)、AAV CKd-H6(US8734809之SEQ ID NO：77及151)、AAV CHt-1(US8734809之SEQ ID NO：86及160)、AAV CLv1-1(US8734809之SEQ ID NO：171)、AAV CLv1-2(US8734809之SEQ ID NO：172)、AAV CLv1-3(US8734809之SEQ ID NO：173)、AAV CLv1-4(US8734809之SEQ ID NO：174)、AAV Clv1-7(US8734809之SEQ ID NO：175)、AAV Clv1-8(US8734809之SEQ ID NO：176)、AAV Clv1-9 (US8734809之SEQ ID NO：177)、AAV Clv1-10(US8734809之SEQ ID NO：178)、AAV.VR-355(US8734809之SEQ ID NO：181)、AAV.hu.48R3(US8734809之SEQ ID NO：183)或其變異體或衍生物。
在一些實施例中，AAV血清型可為或具有如國際公開案第WO2016065001號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV CHt-P2(WO2016065001之SEQ ID NO：1及51)、AAV CHt-P5(WO2016065001之SEQ ID NO：2及52)、AAV CHt-P9(WO2016065001之SEQ ID NO：3及53)、AAV CBr-7.1(WO2016065001之SEQ ID NO：4及54)、AAV CBr-7.2(WO2016065001之SEQ ID NO：5及55)、AAV CBr-7.3(WO2016065001之SEQ ID NO：6及56)、AAV CBr-7.4(WO2016065001之SEQ ID NO：7及57)、AAV CBr-7.5(WO2016065001之SEQ ID NO：8及58)、AAV CBr-7.7(WO2016065001之SEQ ID NO：9及59)、AAV CBr-7.8(WO2016065001之SEQ ID NO：10及60)、AAV CBr-7.10(WO2016065001之SEQ ID NO：11及61)、AAV CKd-N3(WO2016065001之SEQ ID NO：12及62)、AAV CKd-N4(WO2016065001之SEQ ID NO：13及63)、AAV CKd-N9(WO2016065001之SEQ ID NO：14及64)、AAV CLv-L4(WO2016065001之SEQ ID NO：15及65)、AAV CLv-L5(WO2016065001之SEQ ID NO：16及66)、AAV CLv-L6(WO2016065001之SEQ ID NO：17及67)、AAV CLv-K1(WO2016065001之SEQ ID NO：18及68)、AAV CLv-K3(WO2016065001之SEQ ID NO：19及69)、AAV CLv-K6(WO2016065001之SEQ ID NO：20及70)、AAV CLv-M1 (WO2016065001之SEQ ID NO：21及71)、AAV CLv-M11(WO2016065001之SEQ ID NO：22及72)、AAV CLv-M2(WO2016065001之SEQ ID NO：23及73)、AAV CLv-M5(WO2016065001之SEQ ID NO：24及74)、AAV CLv-M6(WO2016065001之SEQ ID NO：25及75)、AAV CLv-M7(WO2016065001之SEQ ID NO：26及76)、AAV CLv-M8(WO2016065001之SEQ ID NO：27及77)、AAV CLv-M9(WO2016065001之SEQ ID NO：28及78)、AAV CHt-P1(WO2016065001之SEQ ID NO：29及79)、AAV CHt-P6(WO2016065001之SEQ ID NO：30及80)、AAV CHt-P8(WO2016065001之SEQ ID NO：31及81)、AAV CHt-6.1(WO2016065001之SEQ ID NO：32及82)、AAV CHt-6.10(WO2016065001之SEQ ID NO：33及83)、AAV CHt-6.5(WO2016065001之SEQ ID NO：34及84)、AAV CHt-6.6(WO2016065001之SEQ ID NO：35及85)、AAV CHt-6.7(WO2016065001之SEQ ID NO：36及86)、AAV CHt-6.8(WO2016065001之SEQ ID NO：37及87)、AAV CSp-8.10(WO2016065001之SEQ ID NO：38及88)、AAV CSp-8.2(WO2016065001之SEQ ID NO：39及89)、AAV CSp-8.4(WO2016065001之SEQ ID NO：40及90)、AAV CSp-8.5(WO2016065001之SEQ ID NO：41及91)、AAV CSp-8.6(WO2016065001之SEQ ID NO：42及92)、AAV CSp-8.7(WO2016065001之SEQ ID NO：43及93)、AAV CSp-8.8(WO2016065001之SEQ ID NO：44及94)、AAV CSp-8.9 (WO2016065001之SEQ ID NO：45及95)、AAV CBr-B7.3(WO2016065001之SEQ ID NO：46及96)、AAV CBr-B7.4(WO2016065001之SEQ ID NO：47及97)、AAV3B(WO2016065001之SEQ ID NO：48及98)、AAV4(WO2016065001之SEQ ID NO：49及99)、AAV5(WO2016065001之SEQ ID NO：50及100)或其變異體或衍生物。
在一個實施例中，AAV可為選自表1中所見的任何血清型的血清型。
在一個實施例中，AAV可以包含表1中之序列、序列之片段或其變異體。
在一個實施例中，AAV可由如表1中所描述之序列、片段或變異體編碼。
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Figure 107127144-A0305-02-0078-37
Figure 107127144-A0305-02-0079-38
在一個實施例中，AAV血清型可為或可以具有如國際專利公開案WO2015038958中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV9(WO2015038958之SEQ ID NO：2及11，或本文中分別為SEQ ID NO：135及136)、PHP.B(WO2015038958之SEQ ID NO：8及9，本文中為SEQ ID NO：3及4)、G2B-13(WO2015038958之SEQ ID NO：12，本文中為SEQ ID NO：5)、G2B-26(WO2015038958之SEQ ID NO：13，本文中為SEQ ID NO：3)、TH1.1-32(WO2015038958之SEQ ID NO：14，本文中為SEQ ID NO：6)、TH1.1-35(WO2015038958之SEQ ID NO：15，本文中為SEQ ID NO：7)或其變異體。此外，WO2015038958中所描述之靶向肽或胺基酸插入物中之任一者均可插入任何親本AAV血清型中，諸如但不限於AAV9(SEQ ID NO：135用於DNA序列且SEQ ID NO：136用於胺基酸序列)。在一個實施例中，將胺基酸插入物插入親本AAV(例如AAV9)之胺基酸586-592之間。在另一實施例中，將胺基酸插入物插入親本AAV序列之胺基酸588-589之間。胺基酸插入物可為(但不限於)以下胺基酸序列中之任一者：TLAVPFK(WO2015038958之SEQ ID NO：1；本文中為SEQ ID NO：1260)、KFPVALT(WO2015038958之SEQ ID NO：3；本文中為SEQ ID NO：1261)、LAVPFK(WO2015038958之SEQ ID NO：31；本文中為SEQ ID NO：1262)、AVPFK(WO2015038958之SEQ ID NO：32；本文中為SEQ ID NO：1263)、VPFK(WO2015038958之SEQ ID NO：33；本文中為SEQ ID NO：1264)、TLAVPF(WO2015038958之SEQ ID NO：34；本文中為SEQ ID NO：1265)、TLAVP(WO2015038958之SEQ ID NO：35； 本文中為SEQ ID NO：1266)、TLAV(WO2015038958之SEQ ID NO：36；本文中為SEQ ID NO：1267)、SVSKPFL(WO2015038958之SEQ ID NO：28；本文中為SEQ ID NO：1268)、FTLTTPK(WO2015038958之SEQ ID NO：29；本文中為SEQ ID NO：1269)、MNATKNV(WO2015038958之SEQ ID NO：30；本文中為SEQ ID NO：1270)、QSSQTPR(WO2015038958之SEQ ID NO：54；本文中為SEQ ID NO：1271)、ILGTGTS(WO2015038958之SEQ ID NO：55；本文中為SEQ ID NO：1272)、TRTNPEA(WO2015038958之SEQ ID NO：56；本文中為SEQ ID NO：1273)、NGGTSSS(WO2015038958之SEQ ID NO：58；本文中為SEQ ID NO：1274)或YTLSQGW(WO2015038958之SEQ ID NO：60；本文中為SEQ ID NO：1275)。可以編碼胺基酸插入物之核苷酸序列的非限制性實例包括以下：AAGTTTCCTGTGGCGTTGACT(WO2015038958之SEQ ID NO：3；本文中為SEQ ID NO：1276)、ACTTTGGCGGTGCCTTTTAAG(WO2015038958之SEQ ID NO：24及49；本文中為SEQ ID NO：1277)、AGTGTGAGTAAGCCTTTTTTG(WO2015038958之SEQ ID NO：25；本文中為SEQ ID NO：1278)、TTTACGTTGACGACGCCTAAG(WO2015038958之SEQ ID NO：26；本文中為SEQ ID NO：1279)、ATGAATGCTACGAAGAATGTG(WO2015038958之SEQ ID NO：27；本文中為SEQ ID NO：1280)、CAGTCGTCGCAGACGCCTAGG(WO2015038958之SEQ ID NO：48；本文中為SEQ ID NO：1281)、ATTCTGGGGACTGGTACTTCG(WO2015038958之SEQ ID NO：50及52；本文中為SEQ ID NO：1282)、ACGCGGACTAATCCTGAGGCT(WO2015038958之SEQ ID NO：51； 本文中為SEQ ID NO：1283)、AATGGGGGGACTAGTAGTTCT(WO2015038958之SEQ ID NO：53；本文中為SEQ ID NO：1284)或TATACTTTGTCGCAGGGTTGG(WO2015038958之SEQ ID NO：59；本文中為SEQ ID NO：1285)。
在一個實施例中，AAV血清型可為或可以具有如國際專利公開案WO2017100671中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV9(WO2017100671之SEQ ID NO：45，本文中為SEQ ID NO：9)、PHP.N(WO2017100671之SEQ ID NO：46，本文中為SEQ ID NO：2)、PHP.S(WO2017100671之SEQ ID NO：47，本文中為SEQ ID NO：8)或其變異體。此外，WO2017100671中所描述之靶向肽或胺基酸插入物中之任一者均可插入任何親本AAV血清型中，諸如但不限於AAV9(SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：131)。在一個實施例中，將胺基酸插入物插入親本AAV(例如AAV9)之胺基酸586-592之間。在另一實施例中，將胺基酸插入物插入親本AAV序列之胺基酸588-589之間。胺基酸插入物可為(但不限於)以下胺基酸序列中之任一者：AQTLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：1；本文中為SEQ ID NO：1286)、AQSVSKPFLAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：2；本文中為SEQ ID NO：1287)、AQFTLTTPKAQ(WO2017100671之序列表中之SEQ ID NO：3；本文中為SEQ ID NO：1288)、DGTLAVPFKAQ(WO2017100671之序列表中之SEQ ID NO：4；本文中為SEQ ID NO：1289)、ESTLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：5；本文中為SEQ ID NO：1290)、GGTLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：6；本文中為SEQ ID NO：1291)、AQTLATPFKAQ(WO2017100671之 SEQ ID NO：7及33；本文中為SEQ ID NO：1292)、ATTLATPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：8；本文中為SEQ ID NO：1293)、DGTLATPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：9；本文中為SEQ ID NO：1294)、GGTLATPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：10；本文中為SEQ ID NO：1295)、SGSLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：11；本文中為SEQ ID NO：1296)、AQTLAQPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：12；本文中為SEQ ID NO：1297)、AQTLQQPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：13；本文中為SEQ ID NO：1298)、AQTLSNPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：14；本文中為SEQ ID NO：1299)、AQTLAVPFSNP(WO2017100671之SEQ ID NO：15；本文中為SEQ ID NO：1300)、QGTLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：16；本文中為SEQ ID NO：1301)、NQTLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：17；本文中為SEQ ID NO：1302)、EGSLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：18；本文中為SEQ ID NO：1303)、SGNLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：19；本文中為SEQ ID NO：1304)、EGTLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：20；本文中為SEQ ID NO：1305)、DSTLAVPFKAQ(WO2017100671之表1中之SEQ ID NO：21；本文中為SEQ ID NO：1306)、AVTLAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：22；本文中為SEQ ID NO：1307)、AQTLSTPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：23；本文中為SEQ ID NO：1308)、AQTLPQPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：24及32；本文中為SEQ ID NO：1309)、AQTLSQPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：25；本文中為SEQ ID NO：1310)、AQTLQLPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：26；本文中為SEQ ID NO：1311)、AQTLTMPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：27及34及WO2017100671之序列表中之SEQ ID NO：35；本文中為SEQ ID NO：1312)、AQTLTTPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：28；本文中為SEQ ID NO：1313)、AQYTLSQGWAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：29；本文中為SEQ ID NO：1314)、AQMNATKNVAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：30；本文中為SEQ ID NO：1315)、AQVSGGHHSAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：31；本文中為SEQ ID NO：1316)、AQTLTAPFKAQ(WO2017100671之表1中之SEQ ID NO：35；本文中為SEQ ID NO：1317)、AQTLSKPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：36；本文中為SEQ ID NO：1318)、QAVRTSL(WO2017100671之SEQ ID NO：37；本文中為SEQ ID NO：1319)、YTLSQGW(WO2017100671之SEQ ID NO：38；本文中為SEQ ID NO：1275)、LAKERLS(WO2017100671之SEQ ID NO：39；本文中為SEQ ID NO：1320)、TLAVPFK(WO2017100671之序列表中之SEQ ID NO：40；本文中為SEQ ID NO：1260)、SVSKPFL(WO2017100671之SEQ ID NO：41；本文中為SEQ ID NO：1268)、FTLTTPK(WO2017100671之SEQ ID NO：42；本文中為SEQ ID NO：1269)、MNSTKNV(WO2017100671之SEQ ID NO：43；本文中為SEQ ID NO：1321)、VSGGHHS(WO2017100671之SEQ ID NO：44；本文中為SEQ ID NO：1322)、SAQTLAVPFKAQAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：48；本文中為SEQ ID NO：1323)、SXXXLAVPFKAQAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：49，其中X可為任何胺基酸；本文中為SEQ ID NO：1324)、 SAQXXXVPFKAQAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：50，其中X可為任何胺基酸；本文中為SEQ ID NO：1325)、SAQTLXXXFKAQAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：51，其中X可為任何胺基酸；本文中為SEQ ID NO：1326)、SAQTLAVXXXAQAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：52，其中X可為任何胺基酸；本文中為SEQ ID NO：1327)、SAQTLAVPFXXXAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：53，其中X可為任何胺基酸；本文中為SEQ ID NO：1328)、TNHQSAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：65；本文中為SEQ ID NO：1329)、AQAQTGW(WO2017100671之SEQ ID NO：66；本文中為SEQ ID NO：1330)、DGTLATPFK(WO2017100671之SEQ ID NO：67；本文中為SEQ ID NO：1331)、DGTLATPFKXX(WO2017100671之SEQ ID NO：68，其中X可為任何胺基酸；本文中為SEQ ID NO：1332)、LAVPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：80；本文中為SEQ ID NO：1333)、VPFKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：81；本文中為SEQ ID NO：1334)、FKAQ(WO2017100671之SEQ ID NO：82；本文中為SEQ ID NO：1335)、AQTLAV(WO2017100671之SEQ ID NO：83；本文中為SEQ ID NO：1336)、AQTLAVPF(WO2017100671之SEQ ID NO：84；本文中為SEQ ID NO：1337)、QAVR(WO2017100671之SEQ ID NO：85；本文中為SEQ ID NO：1338)、AVRT(WO2017100671之SEQ ID NO：86；本文中為SEQ ID NO：1339)、VRTS(WO2017100671之SEQ ID NO：87；本文中為SEQ ID NO：1340)、RTSL(WO2017100671之SEQ ID NO：88；本文中為SEQ ID NO：1341)、QAVRT(WO2017100671之SEQ ID NO：89；本文中為SEQ ID NO：1342)、AVRTS(WO2017100671 之SEQ ID NO：90；本文中為SEQ ID NO：1343)、VRTSL(WO2017100671之SEQ ID NO：91；本文中為SEQ ID NO：1344)、QAVRTS(WO2017100671之SEQ ID NO：92；本文中為SEQ ID NO：1345)或AVRTSL(WO2017100671之SEQ ID NO：93；本文中為SEQ ID NO：1346)。
可以編碼胺基酸插入物之核苷酸序列的非限制性實例包括以下：GATGGGACTTTGGCGGTGCCTTTTAAGGCACAG(WO2017100671之SEQ ID NO：54；本文中為SEQ ID NO：1347)、GATGGGACGTTGGCGGTGCCTTTTAAGGCACAG(WO2017100671之SEQ ID NO：55；本文中為SEQ ID NO：1348)、CAGGCGGTTAGGACGTCTTTG(WO2017100671之SEQ ID NO：56；本文中為SEQ ID NO：1349)、CAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAG(WO2017100671之SEQ ID NO：57及78；本文中為SEQ ID NO：1350)、CAAGTAAAACCTCTACAAATGTGGTAAAATCG(WO2017100671之SEQ ID NO：58；本文中為SEQ ID NO：1351)、ACTCATCGACCAATACTTGTACTATCTCTCTAGAAC(WO2017100671之SEQ ID NO：59；本文中為SEQ ID NO：1352)、GGAAGTATTCCTTGGTTTTGAACCCA(WO2017100671之SEQ ID NO：60；本文中為SEQ ID NO：1353)、GGTCGCGGTTCTTGTTTGTGGAT(WO2017100671之SEQ ID NO：61；本文中為SEQ ID NO：1354)、CGACCTTGAAGCGCATGAACTCCT(WO2017100671之SEQ ID NO：62；本文中為SEQ ID NO：1355)、GTATTCCTTGGTTTTGAACCCAACCGGTCTGCGCCTGTGCMNNMN NMNNMNNMNNMNNMNNTTGGGCACTCTGGTGGTTTGTC(WO2017100671之SEQ ID NO：63，其中N可為A、C、T或G；本文中為SEQ ID NO：1356)、GTATTCCTTGGTTTTGAACCCAACCGGTCTGCGCMNNMNNMNNAAAAGGCACCGCCAAAGTTTG(WO2017100671之SEQ ID NO：69，其中N可為A、C、T或G；本文中為SEQ ID NO：1357)、GTATTCCTTGGTTTTGAACCCAACCGGTCTGCGCCTGTGCMNNMNNMNNCACCGCCAAAGTTTGGGCACT(WO2017100671之SEQ ID NO：70，其中N可為A、C、T或G；本文中為SEQ ID NO：1358)、GTATTCCTTGGTTTTGAACCCAACCGGTCTGCGCCTGTGCCTTAAAMNNMNNMNNCAAAGTTTGGGCACTCTGGTGG(WO2017100671之SEQ ID NO：71，其中N可為A、C、T或G；本文中為SEQ ID NO：1359)、GTATTCCTTGGTTTTGAACCCAACCGGTCTGCGCCTGTGCCTTAAAAGGCACMNNMNNMNNTTGGGCACTCTGGTGGTTTGTG(WO2017100671之SEQ ID NO：72，其中N可為A、C、T或G；本文中為SEQ ID NO：1360)、ACTTTGGCGGTGCCTTTTAAG(WO2017100671之SEQ ID NO：74；本文中為SEQ ID NO：1277)、AGTGTGAGTAAGCCTTTTTTG(WO2017100671之SEQ ID NO：75；本文中為SEQ ID NO：1278)、TTTACGTTGACGACGCCTAAG(WO2017100671之SEQ ID NO：76；本文中為SEQ ID NO：1279)、TATACTTTGTCGCAGGGTTGG(WO2017100671之SEQ ID NO：77；本文中為SEQ ID NO：1285)或CTTGCGAAGGAGCGGCTTTCG (WO2017100671之SEQ ID NO：79；本文中為SEQ ID NO：1361)。
在一個實施例中，AAV血清型可為或可以具有如美國專利第US 9624274號中所描述之序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV1(US9624274之SEQ ID NO：181)、AAV6(US9624274之SEQ ID NO：182)、AAV2(US9624274之SEQ ID NO：183)、AAV3b(US9624274之SEQ ID NO：184)、AAV7(US9624274之SEQ ID NO：185)、AAV8(US9624274之SEQ ID NO：186)、AAV10(US9624274之SEQ ID NO：187)、AAV4(US9624274之SEQ ID NO：188)、AAV11(US9624274之SEQ ID NO：189)、bAAV(US9624274之SEQ ID NO：190)、AAV5(US9624274之SEQ ID NO：191)、GPV(US9624274之SEQ ID NO：192；本文中為SEQ ID NO：992)、B19(US9624274之SEQ ID NO：193；本文中為SEQ ID NO：993)、MVM(US9624274之SEQ ID NO：194；本文中為SEQ ID NO：994)、FPV(US9624274之SEQ ID NO：195；本文中為SEQ ID NO：995)、CPV(US9624274之SEQ ID NO：196；本文中為SEQ ID NO：996)或其變異體。此外，US 9624274中所描述之結構蛋白插入物中之任一者均可插入(但不限於)任何親本AAV血清型之I-453及I-587中，親本AAV血清型諸如但不限於AAV2(US9624274之SEQ ID NO：183)。胺基酸插入物可為(但不限於)以下胺基酸序列中之任一者：VNLTWSRASG(US9624274之SEQ ID NO：50；本文中為SEQ ID NO：1362)、EFCINHRGYWVCGD(US9624274之SEQ ID NO：55；本文中為SEQ ID NO：1363)、EDGQVMDVDLS(US9624274之SEQ ID NO：85；本文中為SEQ ID NO：1364)、EKQRNGTLT(US9624274之SEQ ID NO：86；本文中為SEQ ID NO：1365)、TYQCRVTHPHLPRALMR(US9624274之SEQ ID NO：87；本文中為SEQ ID NO：1366)、RHSTTQPRKTKGSG(US9624274之SEQ ID NO：88；本文中為SEQ ID NO：1367)、DSNPRGVSAYLSR(US9624274之SEQ ID NO：89；本文中為SEQ ID NO：1368)、TITCLWDLAPSK(US9624274之SEQ ID NO：90；本文中為SEQ ID NO：1369)、KTKGSGFFVF(US9624274之SEQ ID NO：91；本文中為SEQ ID NO：1370)、THPHLPRALMRS(US9624274之SEQ ID NO：92；本文中為SEQ ID NO：1371)、GETYQCRVTHPHLPRALMRSTTK(US9624274之SEQ ID NO：93；本文中為SEQ ID NO：1372)、LPRALMRS(US9624274之SEQ ID NO：94；本文中為SEQ ID NO：1373)、INHRGYWV(US9624274之SEQ ID NO：95；本文中為SEQ ID NO：1374)、CDAGSVRTNAPD(US9624274之SEQ ID NO：60；本文中為SEQ ID NO：1375)、AKAVSNLTESRSESLQS(US9624274之SEQ ID NO：96；本文中為SEQ ID NO：1376)、SLTGDEFKKVLET(US9624274之SEQ ID NO：97；本文中為SEQ ID NO：1377)、REAVAYRFEED(US9624274之SEQ ID NO：98；本文中為SEQ ID NO：1378)、INPEIITLDG(US9624274之SEQ ID NO：99；本文中為SEQ ID NO：1379)、DISVTGAPVITATYL(US9624274之SEQ ID NO：100；本文中為SEQ ID NO：1380)、DISVTGAPVITA(US9624274之SEQ ID NO：101；本文中為SEQ ID NO：1381)、PKTVSNLTESSSESVQS(US9624274之SEQ ID NO：102；本文中為SEQ ID NO：1382)、SLMGDEFKAVLET(US9624274之SEQ ID NO：103；本文中為SEQ ID NO：1383)、QHSVAYTFEED(US9624274之SEQ ID NO：104；本文中為SEQ ID NO： 1384)、INPEIITRDG(US9624274之SEQ ID NO：105；本文中為SEQ ID NO：1385)、DISLTGDPVITASYL(US9624274之SEQ ID NO：106；本文中為SEQ ID NO：1386)、DISLTGDPVITA(US9624274之SEQ ID NO：107；本文中為SEQ ID NO：1387)、DQSIDFEIDSA(US9624274之SEQ ID NO：108；本文中為SEQ ID NO：1388)、KNVSEDLPLPTFSPTLLGDS(US9624274之SEQ ID NO：109；本文中為SEQ ID NO：1389)、KNVSEDLPLPT(US9624274之SEQ ID NO：110；本文中為SEQ ID NO：1390)、CDSGRVRTDAPD(US9624274之SEQ ID NO：111；本文中為SEQ ID NO：1391)、FPEHLLVDFLQSLS(US9624274之SEQ ID NO：112；本文中為SEQ ID NO：1392)、DAEFRHDSG(US9624274之SEQ ID NO：65；本文中為SEQ ID NO：1393)、HYAAAQWDFGNTMCQL(US9624274之SEQ ID NO：113；本文中為SEQ ID NO：1394)、YAAQWDFGNTMCQ(US9624274之SEQ ID NO：114；本文中為SEQ ID NO：1395)、RSQKEGLHYT(US9624274之SEQ ID NO：115；本文中為SEQ ID NO：1396)、SSRTPSDKPVAHWANPQAE(US9624274之SEQ ID NO：116；本文中為SEQ ID NO：1397)、SRTPSDKPVAHWANP(US9624274之SEQ ID NO：117；本文中為SEQ ID NO：1398)、SSRTPSDKP(US9624274之SEQ ID NO：118；本文中為SEQ ID NO：1399)、NADGNVDYHMNSVP(US9624274之SEQ ID NO：119；本文中為SEQ ID NO：1400)、DGNVDYHMNSV(US9624274之SEQ ID NO：120；本文中為SEQ ID NO：1401)、RSFKEFLQSSLRALRQ(US9624274之SEQ ID NO：121；本文中為SEQ ID NO：1402)；FKEFLQSSLRA(US9624274之SEQ ID NO：122；本文中為SEQ ID NO：1403)或QMWAPQWGPD(US9624274之SEQ ID NO：123；本文中為SEQ ID NO：1404)。
在一個實施例中，AAV血清型可為或可以具有如美國專利第US 9475845號中所描述之序列，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於在原生AAV2衣殼蛋白之胺基酸位置585至590處包含一或多個胺基酸之修飾的AAV衣殼蛋白。此外，修飾可產生(但不限於)以下胺基酸序列：RGNRQA(US9475845之SEQ ID NO：3；本文中為SEQ ID NO：1405)、SSSTDP(US9475845之SEQ ID NO：4；本文中為SEQ ID NO：1406)、SSNTAP(US9475845之SEQ ID NO：5；本文中為SEQ ID NO：1407)、SNSNLP(US9475845之SEQ ID NO：6；本文中為SEQ ID NO：1408)、SSTTAP(US9475845之SEQ ID NO：7；本文中為SEQ ID NO：1409)、AANTAA(US9475845之SEQ ID NO：8；本文中為SEQ ID NO：1410)、QQNTAP(US9475845之SEQ ID NO：9；本文中為SEQ ID NO：1411)、SAQAQA(US9475845之SEQ ID NO：10；本文中為SEQ ID NO：1412)、QANTGP(US9475845之SEQ ID NO：11；本文中為SEQ ID NO：1413)、NATTAP(US9475845之SEQ ID NO：12；本文中為SEQ ID NO：1414)、SSTAGP(US9475845之SEQ ID NO：13及20；本文中為SEQ ID NO：1415)、QQNTAA(US9475845之SEQ ID NO：14；本文中為SEQ ID NO：1416)、PSTAGP(US9475845之SEQ ID NO：15；本文中為SEQ ID NO：1417)、NQNTAP(US9475845之SEQ ID NO：16；本文中為SEQ ID NO：1418)、QAANAP(US9475845之SEQ ID NO：17；本文中為SEQ ID NO：1419)、SIVGLP(US9475845之SEQ ID NO：18；本文中為SEQ ID NO：1420)、AASTAA(US9475845之SEQ ID NO：19及27；本 文中為SEQ ID NO：1421)、SQNTTA(US9475845之SEQ ID NO：21；本文中為SEQ ID NO：1422)、QQDTAP(US9475845之SEQ ID NO：22；本文中為SEQ ID NO：1423)、QTNTGP(US9475845之SEQ ID NO：23；本文中為SEQ ID NO：1424)、QTNGAP(US9475845之SEQ ID NO：24；本文中為SEQ ID NO：1425)、QQNAAP(US9475845之SEQ ID NO：25；本文中為SEQ ID NO：1426)或AANTQA(US9475845之SEQ ID NO：26；本文中為SEQ ID NO：1427)。在一個實施例中，胺基酸修飾為原生AAV2衣殼蛋白中之胺基酸位置262至265處的取代或具有靶向序列之另一AAV之衣殼蛋白中之相應位置處的取代。靶向序列可為(但不限於)以下胺基酸序列中之任一者：NGRAHA(US9475845之SEQ ID NO：38；本文中為SEQ ID NO：1428)、QPEHSST(US9475845之SEQ ID NO：39及50；本文中為SEQ ID NO：1429)、VNTANST(US9475845之SEQ ID NO：40；本文中為SEQ ID NO：1430)、HGPMQKS(US9475845之SEQ ID NO：41；本文中為SEQ ID NO：1431)、PHKPPLA(US9475845之SEQ ID NO：42；本文中為SEQ ID NO：1432)、IKNNEMW(US9475845之SEQ ID NO：43；本文中為SEQ ID NO：1433)、RNLDTPM(US9475845之SEQ ID NO：44；本文中為SEQ ID NO：1434)、VDSHRQS(US9475845之SEQ ID NO：45；本文中為SEQ ID NO：1435)、YDSKTKT(US9475845之SEQ ID NO：46；本文中為SEQ ID NO：1436)、SQLPHQK(US9475845之SEQ ID NO：47；本文中為SEQ ID NO：1437)、STMQQNT(US9475845之SEQ ID NO：48；本文中為SEQ ID NO：1438)、TERYMTQ(US9475845之SEQ ID NO：49；本文中為SEQ ID NO：1439)、DASLSTS(US9475845之SEQ ID NO：51；本文中 為SEQ ID NO：1440)、DLPNKKT(US9475845之SEQ ID NO：52；本文中為SEQ ID NO：1441)、DLTAARL(US9475845之SEQ ID NO：53；本文中為SEQ ID NO：1442)、EPHQFNY(US9475845之SEQ ID NO：54；本文中為SEQ ID NO：1443)、EPQSNHT(US9475845之SEQ ID NO：55；本文中為SEQ ID NO：1444)、MSSWPSQ(US9475845之SEQ ID NO：56；本文中為SEQ ID NO：1445)、NPKHNAT(US9475845之SEQ ID NO：57；本文中為SEQ ID NO：1446)、PDGMRTT(US9475845之SEQ ID NO：58；本文中為SEQ ID NO：1447)、PNNNKTT(US9475845之SEQ ID NO：59；本文中為SEQ ID NO：1448)、QSTTHDS(US9475845之SEQ ID NO：60；本文中為SEQ ID NO：1449)、TGSKQKQ(US9475845之SEQ ID NO：61；本文中為SEQ ID NO：1450)、SLKHQAL(US9475845之SEQ ID NO：62；本文中為SEQ ID NO：1451)、SPIDGEQ(US9475845之SEQ ID NO：63；本文中為SEQ ID NO：1452)、WIFPWIQL(US9475845之SEQ ID NO：64及112；本文中為SEQ ID NO：1453)、CDCRGDCFC(US9475845之SEQ ID NO：65；本文中為SEQ ID NO：1454)、CNGRC(US9475845之SEQ ID NO：66；本文中為SEQ ID NO：1455)、CPRECES(US9475845之SEQ ID NO：67；本文中為SEQ ID NO：1456)、CTTHWGFTLC(US9475845之SEQ ID NO：68及123；本文中為SEQ ID NO：1457)、CGRRAGGSC(US9475845之SEQ ID NO：69；本文中為SEQ ID NO：1458)、CKGGRAKDC(US9475845之SEQ ID NO：70；本文中為SEQ ID NO：1459)、CVPELGHEC(US9475845之SEQ ID NO：71及115；本文中為SEQ ID NO：1460)、CRRETAWAK(US9475845之SEQ ID NO：72；本文中為 SEQ ID NO：1461)、VSWFSHRYSPFAVS(US9475845之SEQ ID NO：73；本文中為SEQ ID NO：1462)、GYRDGYAGPILYN(US9475845之SEQ ID NO：74；本文中為SEQ ID NO：1463)、XXXYXXX(US9475845之SEQ ID NO：75；本文中為SEQ ID NO：1464)、YXNW(US9475845之SEQ ID NO：76；本文中為SEQ ID NO：1465)、RPLPPLP(US9475845之SEQ ID NO：77；本文中為SEQ ID NO：1466)、APPLPPR(US9475845之SEQ ID NO：78；本文中為SEQ ID NO：1467)、DVFYPYPYASGS(US9475845之SEQ ID NO：79；本文中為SEQ ID NO：1468)、MYWYPY(US9475845之SEQ ID NO：80；本文中為SEQ ID NO：1469)、DITWDQLWDLMK(US9475845之SEQ ID NO：81；本文中為SEQ ID NO：1470)、CWDDXWLC(US9475845之SEQ ID NO：82；本文中為SEQ ID NO：1471)、EWCEYLGGYLRCYA(US9475845之SEQ ID NO：83；本文中為SEQ ID NO：1472)、YXCXXGPXTWXCXP(US9475845之SEQ ID NO：84；本文中為SEQ ID NO：1473)、IEGPTLRQWLAARA(US9475845之SEQ ID NO：85；本文中為SEQ ID NO：1474)、LWXXX(US9475845之SEQ ID NO：86；本文中為SEQ ID NO：1475)、XFXXYLW(US9475845之SEQ ID NO：87；本文中為SEQ ID NO：1476)、SSIISHFRWGLCD(US9475845之SEQ ID NO：88；本文中為SEQ ID NO：1477)、MSRPACPPNDKYE(US9475845之SEQ ID NO：89；本文中為SEQ ID NO：1478)、CLRSGRGC(US9475845之SEQ ID NO：90；本文中為SEQ ID NO：1479)、CHWMFSPWC(US9475845之SEQ ID NO：91；本文中為SEQ ID NO：1480)、WXXF(US9475845之SEQ ID NO：92；本文中為SEQ ID NO：1481)、CSSRLDAC (US9475845之SEQ ID NO：93；本文中為SEQ ID NO：1482)、CLPVASC(US9475845之SEQ ID NO：94；本文中為SEQ ID NO：1483)、CGFECVRQCPERC(US9475845之SEQ ID NO：95；本文中為SEQ ID NO：1484)、CVALCREACGEGC(US9475845之SEQ ID NO：96；本文中為SEQ ID NO：1485)、SWCEPGWCR(US9475845之SEQ ID NO：97；本文中為SEQ ID NO：1486)、YSGKWGW(US9475845之SEQ ID NO：98；本文中為SEQ ID NO：1487)、GLSGGRS(US9475845之SEQ ID NO：99；本文中為SEQ ID NO：1488)、LMLPRAD(US9475845之SEQ ID NO：100；本文中為SEQ ID NO：1489)、CSCFRDVCC(US9475845之SEQ ID NO：101；本文中為SEQ ID NO：1490)、CRDVVSVIC(US9475845之SEQ ID NO：102；本文中為SEQ ID NO：1491)、MARSGL(US9475845之SEQ ID NO：103；本文中為SEQ ID NO：1492)、MARAKE(US9475845之SEQ ID NO：104；本文中為SEQ ID NO：1493)、MSRTMS(US9475845之SEQ ID NO：105；本文中為SEQ ID NO：1494)、KCCYSL(US9475845之SEQ ID NO：106；本文中為SEQ ID NO：1495)、MYWGDSHWLQYWYE(US9475845之SEQ ID NO：107；本文中為SEQ ID NO：1496)、MQLPLAT(US9475845之SEQ ID NO：108；本文中為SEQ ID NO：1497)、EWLS(US9475845之SEQ ID NO：109；本文中為SEQ ID NO：1498)、SNEW(US9475845之SEQ ID NO：110；本文中為SEQ ID NO：1499)、TNYL(US9475845之SEQ ID NO：111；本文中為SEQ ID NO：1500)、WDLAWMFRLPVG(US9475845之SEQ ID NO：113；本文中為SEQ ID NO：1501)、CTVALPGGYVRVC(US9475845之SEQ ID NO：114；本文中為SEQ ID NO：1502)、CVAYCIEHHCWTC(US9475845之SEQ ID NO：116；本文中為SEQ ID NO：1503)、CVFAHNYDYLVC(US9475845之SEQ ID NO：117；本文中為SEQ ID NO：1504)、CVFTSNYAFC(US9475845之SEQ ID NO：118；本文中為SEQ ID NO：1505)、VHSPNKK(US9475845之SEQ ID NO：119；本文中為SEQ ID NO：1506)、CRGDGWC(US9475845之SEQ ID NO：120；本文中為SEQ ID NO：1507)、XRGCDX(US9475845之SEQ ID NO：121；本文中為SEQ ID NO：1508)、PXXX(US9475845之SEQ ID NO：122；本文中為SEQ ID NO：1509)、SGKGPRQITAL(US9475845之SEQ ID NO：124；本文中為SEQ ID NO：1510)、AAAAAAAAAXXXXX(US9475845之SEQ ID NO：125；本文中為SEQ ID NO：1511)、VYMSPF(US9475845之SEQ ID NO：126；本文中為SEQ ID NO：1512)、ATWLPPR(US9475845之SEQ ID NO：127；本文中為SEQ ID NO：1513)、HTMYYHHYQHHL(US9475845之SEQ ID NO：128；本文中為SEQ ID NO：1514)、SEVGCRAGPLQWLCEKYFG(US9475845之SEQ ID NO：129；本文中為SEQ ID NO：1515)、CGLLPVGRPDRNVWRWLC(US9475845之SEQ ID NO：130；本文中為SEQ ID NO：1516)、CKGQCDRFKGLPWEC(US9475845之SEQ ID NO：131；本文中為SEQ ID NO：1517)、SGRSA(US9475845之SEQ ID NO：132；本文中為SEQ ID NO：1518)、WGFP(US9475845之SEQ ID NO：133；本文中為SEQ ID NO：1519)、AEPMPHSLNFSQYLWYT(US9475845之SEQ ID NO：134；本文中為SEQ ID NO：1520)、WAYXSP(US9475845之SEQ ID NO：135；本文中為SEQ ID NO：1521)、IELLQAR(US9475845之SEQ ID NO：136；本文 中為SEQ ID NO：1522)、AYTKCSRQWRTCMTTH(US9475845之SEQ ID NO：137；本文中為SEQ ID NO：1523)、PQNSKIPGPTFLDPH(US9475845之SEQ ID NO：138；本文中為SEQ ID NO：1524)、SMEPALPDWWWKMFK(US9475845之SEQ ID NO：139；本文中為SEQ ID NO：1525)、ANTPCGPYTHDCPVKR(US9475845之SEQ ID NO：140；本文中為SEQ ID NO：1526)、TACHQHVRMVRP(US9475845之SEQ ID NO：141；本文中為SEQ ID NO：1527)、VPWMEPAYQRFL(US9475845之SEQ ID NO：142；本文中為SEQ ID NO：1528)、DPRATPGS(US9475845之SEQ ID NO：143；本文中為SEQ ID NO：1529)、FRPNRAQDYNTN(US9475845之SEQ ID NO：144；本文中為SEQ ID NO：1530)、CTKNSYLMC(US9475845之SEQ ID NO：145；本文中為SEQ ID NO：1531)、CXXTXXXGXGC(US9475845之SEQ ID NO：146；本文中為SEQ ID NO：1532)、CPIEDRPMC(US9475845之SEQ ID NO：147；本文中為SEQ ID NO：1533)、HEWSYLAPYPWF(US9475845之SEQ ID NO：148；本文中為SEQ ID NO：1534)、MCPKHPLGC(US9475845之SEQ ID NO：149；本文中為SEQ ID NO：1535)、RMWPSSTVNLSAGRR(US9475845之SEQ ID NO：150；本文中為SEQ ID NO：1536)、SAKTAVSQRVWLPSHRGGEP(US9475845之SEQ ID NO：151；本文中為SEQ ID NO：1537)、KSREHVNNSACPSKRITAAL(US9475845之SEQ ID NO：152；本文中為SEQ ID NO：1538)、EGFR(US9475845之SEQ ID NO：153；本文中為SEQ ID NO：1539)、AGLGVR(US9475845之SEQ ID NO：154；本文中為SEQ ID NO：1540)、GTRQGHTMRLGVSDG(US9475845之SEQ ID NO：155；本文中為SEQ ID NO：1541)、IAGLATPGWSHWLAL(US9475845之SEQ ID NO：156；本文中為SEQ ID NO：1542)、SMSIARL(US9475845之SEQ ID NO：157；本文中為SEQ ID NO：1543)、HTFEPGV(US9475845之SEQ ID NO：158；本文中為SEQ ID NO：1544)、NTSLKRISNKRIRRK(US9475845之SEQ ID NO：159；本文中為SEQ ID NO：1545)、LRIKRKRRKRKKTRK(US9475845之SEQ ID NO：160；本文中為SEQ ID NO：1546)、GGG、GFS、LWS、EGG、LLV、LSP、LBS、AGG、GRR、GGH及GTV。
在一個實施例中，AAV血清型可為或可以具有如美國公開案第US 20160369298號中所描述之序列，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，諸如但不限於AAV2之位點特異性突變衣殼蛋白(US 20160369298之SEQ ID NO：97；本文中為SEQ ID NO：1547)或其變異體，其中特異性位點為至少一個選自VP1或其片段之位點R447、G453、S578、N587、N587+1、S662的位點。
此外，美國專利申請公開案第US20160369298號中所描述之突變序列中之任一者可為或可以具有(但不限於)以下序列中之任一者：SDSGASN(US20160369298之SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：231；本文中為SEQ ID NO：1548)、SPSGASN(US20160369298之SEQ ID NO：2；本文中為SEQ ID NO：1549)、SHSGASN(US20160369298之SEQ ID NO：3；本文中為SEQ ID NO：1550)、SRSGASN(US20160369298之SEQ ID NO：4；本文中為SEQ ID NO：1551)、SKSGASN(US20160369298之SEQ ID NO：5；本文中為SEQ ID NO：1552)、SNSGASN(US20160369298之SEQ ID NO：6；本文中為SEQ ID NO： 1553)、SGSGASN(US20160369298之SEQ ID NO：7；本文中為SEQ ID NO：1554)、SASGASN(US20160369298之SEQ ID NO：8、175及221；本文中為SEQ ID NO：1555)、SESGTSN(US20160369298之SEQ ID NO：9；本文中為SEQ ID NO：1556)、STTGGSN(US20160369298之SEQ ID NO：10；本文中為SEQ ID NO：1557)、SSAGSTN(US20160369298之SEQ ID NO：11；本文中為SEQ ID NO：1558)、NNDSQA(US20160369298之SEQ ID NO：12；本文中為SEQ ID NO：1559)、NNRNQA(US20160369298之SEQ ID NO：13；本文中為SEQ ID NO：1560)、NNNKQA(US20160369298之SEQ ID NO：14；本文中為SEQ ID NO：1561)、NAKRQA(US20160369298之SEQ ID NO：15；本文中為SEQ ID NO：1562)、NDEHQA(US20160369298之SEQ ID NO：16；本文中為SEQ ID NO：1563)、NTSQKA(US20160369298之SEQ ID NO：17；本文中為SEQ ID 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NO：31；本文中為SEQ ID NO：1578)、SKTEADNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：32；本文中為SEQ ID NO：1579)、SKTPADNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：33；本文中為SEQ ID NO：1580)、SKTHADNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：34；本文中為SEQ ID NO：1581)、SKTQADNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：35；本文中為SEQ ID NO：1582)、SKTIADNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：36；本文中為SEQ ID NO：1583)、SKTMADNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：37；本文中為SEQ ID NO：1584)、SKTRADNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：38；本文中為SEQ ID NO：1585)、SKTNADNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：39；本文中為 SEQ ID NO：1586)、SKTVGRNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：40；本文中為SEQ ID NO：1587)、SKTADRNNNSEYSWTG(US20160369298之SEQ ID NO：41；本文中為SEQ ID NO：1588)、SKKLSQNNNSKYSWQG(US20160369298之SEQ ID NO：42；本文中為SEQ ID NO：1589)、SKPTTGNNNSDYSWPG(US20160369298之SEQ ID NO：43；本文中為SEQ ID NO：1590)、STQKNENNNSNYSWPG(US20160369298之SEQ ID NO：44；本文中為SEQ ID NO：1591)、HKDDEGKF(US20160369298之SEQ ID NO：45；本文中為SEQ ID NO：1592)、HKDDNRKF(US20160369298之SEQ ID NO：46；本文中為SEQ ID NO：1593)、HKDDTNKF(US20160369298之SEQ ID 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SAAGATN(US20160369298之SEQ ID NO：226及SEQ ID NO：251；本文中為SEQ ID NO：1683)、YFLSRTNGEAGSATLSELRFSQAG(US20160369298之SEQ ID NO：227；本文中為SEQ ID NO：1684)、HGDDADRF(US20160369298之SEQ ID NO：229及SEQ ID NO：254；本文中為SEQ ID NO：1685)、KQGAEKSDVEVDRV(US20160369298之SEQ ID NO：230及SEQ ID NO：255；本文中為SEQ ID NO：1686)、KQDSGGDNIDIDQV(US20160369298之SEQ ID NO：235；本文中為SEQ ID NO：1687)、SDAGASN(US20160369298之SEQ ID NO：236；本文中為SEQ ID NO：1688)、YFLSRTNTEGGHDTQSTLRFSQAG(US20160369298之SEQ ID NO：237；本文中為SEQ ID NO：1689)、KEDGGGSDVAIDEV(US20160369298之SEQ ID NO：240；本文中為SEQ ID NO：1690)、SNAGASN(US20160369298之SEQ ID NO：246；本文中為SEQ ID NO：1691)及YFLSRTNGEAGSATLSELRFSQPG(US20160369298之SEQ ID NO：252；本文中為SEQ ID NO：1692)。可以編碼胺基酸突變位點之核苷酸序列的非限制性實例包括以下：AGCVVMDCAGGARSCASCAAC(US20160369298之SEQ ID NO：97；本文中為SEQ ID NO：1693)、AACRACRRSMRSMAGGCA(US20160369298之SEQ ID NO：98；本文中為SEQ ID NO：1694)、CACRRGGACRRCRMSRRSARSTTT(US20160369298之SEQ ID NO：99；本文中為SEQ ID NO：1695)、TATTTCTTGAGCAGAACAAACRVCVVSRSCGGAMNCVHSACGMHSTCAVVSCTTVDSTTTTCTCAGSBCRGSGCG(US20160369298之SEQ ID NO：100；本文中為SEQ ID NO：1696)、 TCAAMAMMAVNSRVCSRSAACAACAACAGTRASTTCTCGTGGMMAGGA(US20160369298之SEQ ID NO：101；本文中為SEQ ID NO：1697)、AAGSAARRCRSCRVSRVARVCRATRYCGMSNHCRVMVRSGTC(US20160369298之SEQ ID NO：102；本文中為SEQ ID NO：1698)、CAGVVSVVSMRSRVCVNSGCAGCTDHCVVSRNSGTCVMSACA(US20160369298之SEQ ID NO：103；本文中為SEQ ID NO：1699)、AACTWCRVSVASMVSVHSDDTGTGSWSTKSACT(US20160369298之SEQ ID NO：104；本文中為SEQ ID NO：1700)、TTGTTGAACATCACCACGTGACGCACGTTC(US20160369298之SEQ ID NO：256；本文中為SEQ ID NO：1701)、TCCCCGTGGTTCTACTACATAATGTGGCCG(US20160369298之SEQ ID NO：257；本文中為SEQ ID NO：1702)、TTCCACACTCCGTTTTGGATAATGTTGAAC(US20160369298之SEQ ID NO：258；本文中為SEQ ID NO：1703)、AGGGACATCCCCAGCTCCATGCTGTGGTCG(US20160369298之SEQ ID NO：259；本文中為SEQ ID NO：1704)、AGGGACAACCCCTCCGACTCGCCCTAATCC(US20160369298之SEQ ID NO：260；本文中為SEQ ID NO：1705)、TCCTAGTAGAAGACACCCTCTCACTGCCCG(US20160369298之SEQ ID NO：261；本文中為SEQ ID NO：1706)、AGTACCATGTACACCCACTCTCCCAGTGCC(US20160369298之SEQ ID NO：262；本文中為SEQ ID NO：1707)、 ATATGGACGTTCATGCTGATCACCATACCG(US20160369298之SEQ ID NO：263；本文中為SEQ ID NO：1708)、AGCAGGAGCTCCTTGGCCTCAGCGTGCGAG(US20160369298之SEQ ID NO：264；本文中為SEQ ID NO：1709)、ACAAGCAGCTTCACTATGACAACCACTGAC(US20160369298之SEQ ID NO：265；本文中為SEQ ID NO：1710)、CAGCCTAGGAACTGGCTTCCTGGACCCTGTTACCGCCAGCAGAGAGTCTCAAMAMMAVNSRVCSRSAACAACAACAGTRASTTCTCCTGGMMAGGAGCTACCAAGTACCACCTCAATGGCAGAGACTCTCTGGTGAATCCCGGACCAGCTATGGCAAGCCACRRGGACRRCRMSRRSARSTTTTTTCCTCAGAGCGGGGTTCTCATCTTTGGGAAGSAARRCRSCRVSRVARVCRATRYCGMSNHCRVMVRSGTCATGATTACAGACGAAGAGGAGATCTGGAC(US20160369298之SEQ ID NO：266；本文中為SEQ ID NO：1711)、TGGGACAATGGCGGTCGTCTCTCAGAGTTKTKKT(US20160369298之SEQ ID NO：267；本文中為SEQ ID NO：1712)、AGAGGACCKKTCCTCGATGGTTCATGGTGGAGTTA(US20160369298之SEQ ID NO：268；本文中為SEQ ID NO：1713)、CCACTTAGGGCCTGGTCGATACCGTTCGGTG(US20160369298之SEQ ID NO：269；本文中為SEQ ID NO：1714)及TCTCGCCCCAAGAGTAGAAACCCTTCSTTYYG(US20160369298之SEQ ID NO：270；本文中為SEQ ID NO：1715)。
在一些實施例中，AAV血清型可以包含如國際專利公開案WO2016134375中所描述之靶向眼細胞之肽，該公開案之內容以全文引用 之方式併入本文中，諸如但不限於WO2016134375之SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：10。此外，可將WO2016134375中所描述之靶向眼細胞之肽或胺基酸中之任一者插入任何親本AAV血清型中，諸如但不限於AAV2(WO2016134375之SEQ ID NO：8；本文中為SEQ ID NO：1716)或AAV9(WO2016134375之SEQ ID NO：11；本文中為SEQ ID NO：1717)。在一些實施例中，諸如插入之修飾發生於AAV2蛋白中之P34-A35、T138-A139、A139-P140、G453-T454、N587-R588及/或R588-Q589處。在某些實施例中，插入發生於AAV9之D384、G385、1560、T561、N562、E563、E564、E565、N704及/或Y705處。靶向眼細胞之肽可為(但不限於)以下胺基酸序列中之任一者：GSTPPPM(WO2016134375之SEQ ID NO：1；本文中為SEQ ID NO：1718)或GETRAPL(WO2016134375之SEQ ID NO：4；本文中為SEQ ID NO：1719)。
在一些實施例中，AAV血清型可如美國專利申請公開案第US20170145405號中所述加以修飾，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。AAV血清型可以包括經修飾之AAV2(例如，在Y444F、Y500F、Y730F及/或S662V處之修飾)、經修飾之AAV3(例如，在Y705F、Y731F及/或T492V處之修飾)及經修飾之AAV6(例如，在S663V及/或T492V處之修飾)。
在一些實施例中，AAV血清型可如國際公開案WO2017083722中所述加以修飾，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。AAV血清型可以包括AAV1(Y705+731F+T492V)、AAV2(Y444+500+730F+T491V)、AAV3(Y705+731F)、AAV5、AAV5(Y436+693+719F)、AAV6(VP3變異體Y705F/Y731F/T492V)、AAV8 (Y733F)、AAV9、AAV9(VP3變異體Y731F)及AAV10(Y733F)。
在一些實施例中，如國際專利公開案WO2017015102中所描述，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中，AAV血清型可以包含經工程改造之抗原決定基，其包含胺基酸SPAKFA(WO2017015102之SEQ ID NO：24；本文中為SEQ ID NO：1720)或NKDKLN(WO2017015102之SEQ ID NO：2；本文中為SEQ ID NO：1721)。可將抗原決定基插入AAV8之胺基酸665至670(根據VP1衣殼之編號)(WO2017015102之SEQ ID NO：3)及/或AAV3B之殘基664至668(SEQ ID NO：3)之區域中。
在一個實施例中，AAV血清型可為或可以具有如國際專利公開案WO2017058892(其內容以全文引用之方式併入本文中)中所描述之序列，諸如但不限於具有衣殼蛋白的AAV變異體，其可以包含在以下一或多處(例如，2、3、4、5、6或7處)之取代：AAV1之胺基酸殘基262-268、370-379、451-459、472-473、493-500、528-534、547-552、588-597、709-710、716-722，採用任何組合；或AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、牛AAV或禽類AAV中之等效胺基酸殘基。胺基酸取代可為(但不限於)WO2017058892中所描述之胺基酸序列中之任一者。在一個實施例中，AAV可以包含在以下殘基處之胺基酸取代：AAV1(WO2017058892之SEQ ID NO：1)之256L、258K、259Q、261S、263A、264S、265T、266G、272H、385S、386Q、S472R、V473D、N500E 547S、709A、710N、716D、717N、718N、720L、A456T、Q457T、N458Q、K459S、T492S、K493A、S586R、S587G、S588N、 T589R及/或722T，採用任何組合；AAV5(WO2017058892之SEQ ID NO：5)之244N、246Q、248R、249E、250I、251K、252S、253G、254S、255V、256D、263Y、377E、378N、453L、456R、532Q、533P、535N、536P、537G、538T、539T、540A、541T、542Y、543L、546N、653V、654P、656S、697Q、698F、704D、705S、706T、707G、708E、709Y及/或710R，採用任何組合；AAV5(WO2017058892之SEQ ID NO：5)之248R、316V、317Q、318D、319S、443N、530N、531S、532Q 533P、534A、535N、540A、541T、542Y、543L、545G、546N、697Q、704D、706T、708E、709Y及/或710R，採用任何組合；AAV6(SEQ ID NO：6 WO2017058892)之264S、266G、269N、272H、457Q、588S及/或589I，採用任何組合；AAV8(SEQ ID NO：8 WO2017058892)之457T、459N、496G、499N、500N、589Q、590N及/或592A，採用任何組合；AAV9(SEQ ID NO：9 WO2017058892)之451I、452N、453G、454S、455G、456Q、457N及/或458Q，採用任何組合。
在一些實施例中，AAV可以包括在VP1之位置155、156及157處或在VP2之位置17、18、19及20處之胺基酸的序列，如國際公開案第WO 2017066764號中所述，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。胺基酸序列可為(但不限於)N-S-S、S-X-S、S-S-Y、N-X-S、N-S-Y、S-X-Y及N-X-Y，其中N、X及Y獨立地為(但不限於)非絲胺酸或非蘇胺酸胺基酸，其中AAV可為(但不限於)AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11及AAV12。在一些實施例中，AAV可以包括在VP1之位置156、157或158處或在VP2之 位置19、20或21處之至少一個胺基酸的缺失，其中AAV可為(但不限於)AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11及AAV12。
在一個實施例中，AAV可為藉由基於Cre重組之AAV靶向進化(CREATE)所產生的血清型，如Deverman等人(Nature Biotechnology 34(2)：204-209(2016))所述，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，以此方式產生的AAV血清型相較於其他AAV血清型具有改良的CNS轉導及/或神經元及星形細胞向性。作為非限制性實例，AAV血清型可以包括肽，諸如但不限於PHP.B、PHP.B2、PHP.B3、PHP.A、PHP.S、G2A12、G2A15、G2A3、G2B4及G2B5。在一個實施例中，此等AAV血清型可為AAV9(SEQ ID NO：9或136)衍生物，其中在胺基酸588-589之間存在7個胺基酸的插入物。此等7個胺基酸的插入物的非限制性實例包括TLAVPFK(PHP.B；SEQ ID NO：1260)、SVSKPFL(PHP.B2；SEQ ID NO：1268)、FTLTTPK(PHP.B3；SEQ ID NO：1269)、YTLSQGW(PHP.A；SEQ ID NO：1275)、QAVRTSL(PHP.S；SEQ ID NO：1319)、LAKERLS(G2A3；SEQ ID NO：1320)、MNSTKNV(G2B4；SEQ ID NO：1321)及/或VSGGHHS(G2B5；SEQ ID NO：1322)。
在一個實施例中，AAV血清型可如Jackson等人(Frontiers in Molecular Neuroscience 9：154(2016))所述，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
在本文所提及及/或所描述之DNA及RNA序列中，單字母符號說明如下：A代表腺嘌呤；C代表胞嘧啶；G代表鳥嘌呤；T代表胸腺嘧 啶；U代表尿嘧啶；W代表弱鹼基，諸如腺嘌呤或胸腺嘧啶；S代表強核苷酸，諸如胞嘧啶及鳥嘌呤；M代表胺基核苷酸，諸如腺嘌呤及胞嘧啶；K代表酮基核苷酸，諸如鳥嘌呤及胸腺嘧啶；R代表嘌呤：腺嘌呤及鳥嘌呤；Y代表嘧啶：胞嘧啶及胸腺嘧啶；B代表任何非A鹼基(例如，胞嘧啶、鳥嘌呤及胸腺嘧啶)；D代表任何非C鹼基(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤及胸腺嘧啶)；H代表任何非G鹼基(例如，腺嘌呤、胞嘧啶及胸腺嘧啶)；V代表任何非T鹼基(例如，腺嘌呤、胞嘧啶及鳥嘌呤)；N代表任何核苷酸(其不為空隙)；且Z代表零。
在本文所提及及/或所描述之胺基酸序列中之任一者中，單字母符號說明如下：G(Gly)代表甘胺酸；A(Ala)代表丙胺酸；L(Leu)代表白胺酸；M(Met)代表甲硫胺酸；F(Phe)代表苯丙胺酸；W(Trp)代表色胺酸；K(Lys)代表離胺酸；Q(Gln)代表麩醯胺酸；E(Glu)代表麩胺酸；S(Ser)代表絲胺酸；P(Pro)代表脯胺酸；V(Val)代表纈胺酸；I(Ile)代表異白胺酸；C(Cys)代表半胱胺酸；Y(Tyr)代表酪胺酸；H(His)代表組胺酸；R(Arg)代表精胺酸；N(Asn)代表天冬醯胺酸；D(Asp)代表天冬胺酸；T(Thr)代表蘇胺酸；B(Asx)代表天冬胺酸或天冬醯胺酸；J(Xle)代表白胺酸或異白胺酸；O(Pyl)代表吡咯離胺酸；U(Sec)代表硒半胱胺酸；X(Xaa)代表任何胺基酸；且Z(Glx)代表麩醯胺酸或麩胺酸。
在一些實施例中，AAV血清型為PHP.B或AAV9。在一些實施例中，相較於使用更廣泛的啟動子(亦即CBA或CMV)，AAV血清型與增強神經元轉導的突觸蛋白啟動子配對。
在一個實施例中，AAV血清型為包含AAVPHP.N(PHP.N)肽或其變異體之血清型。
在一個實施例中，AAV血清型為包含AAVPHP.B(PHP.B)肽或其變異體之血清型。
在一個實施例中，AAV血清型為包含AAVPHP.A(PHP.A)肽或其變異體之血清型。
在一個實施例中，AAV血清型為包含PHP.S肽或其變異體之血清型。
在一個實施例中，AAV血清型為包含PHP.B2肽或其變異體之血清型。
在一個實施例中，AAV血清型為包含PHP.B3肽或其變異體之血清型。
在一個實施例中，AAV血清型為包含G2B4肽或其變異體之血清型。
在一個實施例中，AAV血清型為包含G2B5肽或其變異體之血清型。
在一個實施例中，AAV血清型為VOY101或其變異體。在一個較佳實施例中，VOY101包含SEQ ID NO.1之胺基酸序列。在另一實施例中，衣殼序列包含SEQ ID NO.1809之核酸序列。
在一個實施例中，AAV血清型為VOY201或其變異體。在一個較佳實施例中，VOY201包含SEQ ID NO.1810之核酸序列。
在一個實施例中，AAV衣殼為允許在靜脈內投藥之後穿透血腦障壁的AAV衣殼。此類AAV衣殼之非限制性實例包括包含肽插入物的VOY101、VOY201或AAV衣殼，肽插入物諸如但不限於AAVPHP.N(PHP.N)、AAVPHP.B(PHP.B)、PHP.S、G2A3、G2B4、G2B5、 G2A12、G2A15、PHP.B2、PHP.B3及AAVPHP.A(PHP.A)。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼為VOY101。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼為VOY201。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼包含PHP.A肽插入物。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼包含PHP.B肽插入物。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼包含PHP.B2肽插入物。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼包含PHP.B3肽插入物。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼包含G2A3肽插入物。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼包含G2B4肽插入物。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼包含G2B5肽插入物。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼包含PHP.N肽插入物。在一個實施例中，穿透血腦障壁之衣殼包含PHP.S肽插入物。
病毒基因組組分：反向末端重複序列(ITR)
本發明之AAV顆粒包含具有至少一個ITR區域及酬載區之病毒基因組。在一個實施例中，病毒基因組具有兩個ITR。這兩個ITR在5'端及3'端側接酬載區。ITR充當複製起點，包含用於複製之識別位點。ITR包含可互補且對稱地配置之序列區域。併入本發明之病毒基因組中的ITR可包括天然存在之聚核苷酸序列或以重組方式衍生之聚核苷酸序列。
ITR可以來源於與衣殼相同的血清型，其選自表1中所列之血清型中之任一者，或其衍生物。ITR可具有與衣殼不同的血清型。在一個實施例中，AAV顆粒具有超過一個ITR。在一個非限制性實例中，AAV顆粒具有包含兩個ITR的病毒基因組。在一個實施例中，ITR具有彼此相同的血清型。在另一實施例中，ITR具有不同血清型。非限制性實例包括ITR中之零個、一個或兩個具有與衣殼相同的血清型。在一個實施例中，AAV顆粒之病毒基因組的兩個ITR均為AAV2 ITR。
獨立地，各ITR之長度可為約100至約150個核苷酸。ITR之長度可為約100-105個核苷酸，長度為106-110個核苷酸，長度為111-115個核苷酸，長度為116-120個核苷酸，長度為121-125個核苷酸，長度為126-130個核苷酸，長度為131-135個核苷酸，長度為136-140個核苷酸，長度為141-145個核苷酸或長度為146-150個核苷酸。在一個實施例中，ITR之長度為140-142個核苷酸。ITR長度之非限制性實例為：102、105、130、140、141、142、145個核苷酸的長度，及與其具有至少90%一致性、或與其具有至少95%一致性、或與其具有至少98%一致性、或與其具有至少99%一致性的長度。
病毒基因組組分：啟動子
在一個實施例中，病毒基因組之酬載區包含至少一個用以增強轉殖基因目標特異性及表現之元件(參見例如Powell等人Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy,2015；其內容以全文引用之方式併入本文中)。用以增強轉殖基因目標特異性及表現之元件的非限制性實例包括啟動子、內源miRNA、轉錄後調控元件(post-transcriptional regulatory element，PRE)、聚腺苷酸化(PolyA)信號序列及上游強化子(upstream enhancer，USE)、CMV強化子及內含子。
熟習此項技術者可以認識到，本發明之多肽在目標細胞中的表現可能需要特異性啟動子，包括但不限於物種特異性、誘導性、組織特異性或細胞週期特異性啟動子(Parr等人，Nat.Med. 3：1145-9(1997)；其內容以全文引用之方式併入本文中)。
在一個實施例中，當啟動子驅動在AAV顆粒之病毒基因組之 酬載區中編碼之多肽的表現時，認為該啟動子有效。
在一個實施例中，當啟動子驅動在所靶向之細胞中之表現時，該啟動子被視為有效啟動子。
在一個實施例中，啟動子為對所靶向之細胞具有向性的啟動子。
在一個實施例中，啟動子驅動酬載在所靶向之組織中表現一段時間。由啟動子驅動之表現可持續以下時間：1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2週、15天、16天、17天、18天、19天、20天、3週、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或超過10年。表現可以持續1-5小時、1-12小時、1-2天、1-5天、1-2週、1-3週、1-4週、1-2個月、1-4個月、1-6個月、2-6個月、3-6個月、3-9個月、4-8個月、6-12個月、1-2年、1-5年、2-5年、3-6年、3-8年、4-8年或5-10年。作為非限制性實例，啟動子為用於在神經組織中持續表現酬載之弱啟動子。
在一個實施例中，啟動子驅動本發明之多肽表現至少1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10 個月、11個月、1年、2年、3年4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年、20年、21年、22年、23年、24年、25年、26年、27年、28年、29年、30年、31年、32年、33年、34年、35年、36年、37年、38年、39年、40年、41年、42年、43年、44年、45年、46年、47年、48年、49年、50年、55年、60年、65年或超過65年。
啟動子可為天然存在的或非天然存在的。啟動子之非限制性實例包括病毒啟動子、植物啟動子及哺乳動物啟動子。在一些實施例中，啟動子可為人類啟動子。在一些實施例中，啟動子可為截短或突變啟動子。
驅動或促進大部分組織中之表現的啟動子包括但不限於人類延長因子1α-次單元(EF1α)、細胞巨大病毒(CMV)即刻早期強化子及/或啟動子、雞β-肌動蛋白(CBA)及其衍生物CAG、β葡萄糖醛酸酶(GUSB)或泛素C(UBC)。組織特異性表現元件可用於將表現限制在某些細胞類型，諸如但不限於肌肉特異性啟動子、B細胞啟動子、單核球啟動子、白細胞啟動子、巨噬細胞啟動子、胰臟腺泡細胞啟動子、內皮細胞啟動子、肺組織啟動子、星形膠質細胞啟動子，或可用於將表現限制在神經元或神經元亞型、星形膠質細胞或寡樹突細胞之神經系統啟動子。
肌肉特異性啟動子之非限制性實例包括哺乳動物肌肉肌酸激酶(muscle creatine kinase，MCK)啟動子、哺乳動物肌間線蛋白(desmin，DES)啟動子、哺乳動物肌鈣蛋白I(TNNI2)啟動子及哺乳動物骨骼α-肌動蛋白(ASKA)啟動子(參見例如美國專利申請公開案第US 20110212529號，其內容以全文引用之方式併入本文中)。
神經元之組織特異性表現元件之非限制性實例包括神經元特異性烯醇酶(neuron-specific enolase，NSE)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、血小板衍生生長因子B鏈(PDGF-β)、突觸蛋白(Syn)、甲基-CpG結合蛋白2(MeCP2)、Ca2+ /鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II(CaMKII)、代謝型麩胺酸受體2(mGluR2)、神經纖毛輕鏈(NFL)或重鏈(NFH)、β-血球蛋白袖珍基因nβ2、前腦啡肽原(PPE)、腦啡肽(Enk)及興奮性胺基酸轉運體2(EAAT2)啟動子。星形膠質細胞之組織特異性表現元件之非限制性實例包括膠質原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)及EAAT2啟動子。寡樹突細胞之組織特異性表現元件的非限制性實例包括髓磷脂鹼性蛋白(myelin basic protein，MBP)啟動子。
在一個實施例中，啟動子可以小於1kb。啟動子之長度可為200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800或超過800個核苷酸。啟動子之長度可介於200-300、200-400、200-500、200-600、200-700、200-800、300-400、300-500、300-600、300-700、300-800、400-500、400-600、400-700、400-800、500-600、500-700、500-800、600-700、600-800或700-800之間。
在一個實施例中，啟動子可為相同或不同起始或親本啟動子之兩個或更多個組分的組合，諸如但不限於CMV與CBA。各組分之長度 可為200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800或大於800。各組分之長度可介於200-300、200-400、200-500、200-600、200-700、200-800、300-400、300-500、300-600、300-700、300-800、400-500、400-600、400-700、400-800、500-600、500-700、500-800、600-700、600-800或700-800之間。在一個實施例中，啟動子為382個核苷酸CMV-強化子序列與260個核苷酸CBA-啟動子序列之組合。
在一個實施例中，病毒基因組包含普遍存在的啟動子。普遍存在的啟動子之非限制性實例包括CMV、CBA(包括衍生物CAG、CBh等)、EF-1α、PGK、UBC、GUSB(hGBp)及UCOE(HNRPA2B1-CBX3之啟動子)。
Yu等人(Molecular Pain 2011,7：63；其內容以全文引用之方式併入本文中)使用慢病毒載體評定了eGFP在CAG、EFIα、PGK及UBC啟動子下在大鼠DRG細胞及初級DRG細胞中的表現，且發現UBC所展示之表現比其他3種啟動子弱且所有啟動子均僅看到10-12%神經膠質表現。Soderblom等人(E.Neuro 2015,2(2)：ENEURO.0001-15；其內容以全文引用之方式併入本文中)評定了eGFP在注射於運動皮質中之後在具有CMV及UBC啟動子之AAV8及具有CMV啟動子之AAV2中之表現。鼻內投與含有UBC或EFIα啟動子之質體顯示比含有CMV啟動子時之表現大的持 續氣道表現(參見例如Gill等人，Gene Therapy 2001，第8卷，1539-1546；其內容以全文引用之方式併入本文中)。Husain等人(Gene Therapy 2009,16(7)：927-932；其內容以全文引用之方式併入本文中)評定了含有hGUSB啟動子、HSV-1LAT啟動子及NSE啟動子的HβH構築體且發現HβH構築體在小鼠腦中展現的表現比NSE弱。Passini及Wolfe(J.Virol.2001,12382-12392，其內容以全文引用之方式併入本文中)評定了HβH載體在心室內注射於新生小鼠中之後的長期作用且發現存在至少1年的持續表現。Xu等人(Gene Therapy 2001,8,1323-1332；其內容以全文引用之方式併入本文中)發現，相比於CMV-lacZ、CMV-luc、EF、GFAP、hENK、nAChR、PPE、PPE+wpre、NSE(0.3kb)、NSE(1.8kb)及NSE(1.8kb+wpre)，在使用NFL及NPH啟動子時，所有腦部區域中之表現均較低。Xu等人發現，啟動子活性按照遞減的順序為NSE(1.8kb)、EF、NSE(0.3kb)、GFAP、CMV、hENK、PPE、NFL及NFH。NFL為650個核苷酸之啟動子且NFH為920個核苷酸之啟動子，這兩種啟動子均不存在於肝臟中，反而在感覺性本體感受性神經元、腦及脊髓中富含NFH，而NFH則存在於心臟中。SCN8A為貫穿DRG、脊髓及腦表現的470個核苷酸之啟動子，且發現在海馬神經元及小腦浦金埃氏細胞(Purkinje cell)、皮質、丘腦及下丘腦中之表現特別高(參見例如Drews等人，Identification of evolutionary conserved,functional noncoding elements in the promoter region of the sodium channel gene SCN8A ,Mamm Genome(2007)18：723-731；及Raymond等人，Expression of Alternatively Spliced Sodium Channel α-subunit genes, Journal of Biological Chemistry(2004)279(44)46234-46241；該等文獻中之每一者的內容均以全文引用 之方式併入本文中)。
前述Yu、Soderblom、Gill、Husain、Passini、Xu、Drews或Raymond教示之啟動子中之任一者均可用於本發明中。
在一個實施例中，啟動子不具有細胞特異性。
在一個實施例中，啟動子為泛素c(UBC)啟動子。UBC啟動子之大小可為300-350個核苷酸。作為非限制性實例，UBC啟動子之長度為332個核苷酸。
在一個實施例中，啟動子為β-葡萄糖醛酸酶(GUSB)啟動子。GUSB啟動子之大小可為350-400個核苷酸。作為非限制性實例，GUSB啟動子之長度為378個核苷酸。
在一個實施例中，啟動子為神經纖毛輕鏈(NFL)啟動子。NFL啟動子之大小可為600-700個核苷酸。作為非限制性實例，NFL啟動子之長度為650個核苷酸。
在一個實施例中，啟動子為神經纖毛重鏈(NFH)啟動子。NFH啟動子之大小可為900-950個核苷酸。作為非限制性實例，NFH啟動子之長度為920個核苷酸。
在一個實施例中，啟動子為SCN8A啟動子。SCN8A啟動子之大小可為450-500個核苷酸。作為非限制性實例，SCN8A啟動子之長度為470個核苷酸。
在一個實施例中，啟動子為共濟蛋白(FXN)啟動子。
在一個實施例中，啟動子為磷酸甘油酯激酶1(PGK)啟動子。
在一個實施例中，啟動子為雞β-肌動蛋白(CBA)啟動子。
在一個實施例中，啟動子為細胞巨大病毒(CMV)啟動子。
在一個實施例中，啟動子為H1啟動子。
在一個實施例中，啟動子為經工程改造之啟動子。
在一個實施例中，啟動子為肝臟或骨胳肌啟動子。肝臟啟動子之非限制性實例包括人類α-1-抗胰蛋白酶(hAAT)及甲狀腺素結合球蛋白(thyroxine binding globulin，TBG)。骨骼肌啟動子之非限制性實例包括肌間線蛋白、MCK或合成C5-12。
在一個實施例中，啟動子為RNA pol III啟動子。作為非限制性實例，RNA pol III啟動子為U6。作為非限制性實例，RNA pol III啟動子為H1。
在一個實施例中，啟動子為心肌細胞特異性啟動子。心肌細胞特異性啟動子之非限制性實例包括αMHC、cTnT及CMV-MLC2k。
在一個實施例中，病毒基因組包含兩個啟動子。作為非限制性實例，啟動子為EF1α啟動子及CMV啟動子。
在一個實施例中，病毒基因組包含強化子元件、啟動子及/或5'UTR內含子。強化子元件在本文中亦稱為「強化子」，可為(但不限於)CMV強化子，啟動子可為(但不限於)CMV、CBA、UBC、GUSB、NSE、突觸蛋白、MeCP2及GFAP啟動子且5'UTR/內含子可為(但不限於)SV40及CBA-MVM。作為非限制性實例，組合使用之強化子、啟動子及/或內含子可為：(1)CMV強化子、CMV啟動子、SV40 5'UTR內含子；(2)CMV強化子、CBA啟動子、SV 40 5'UTR內含子；(3)CMV強化子、CBA啟動子、CBA-MVM 5'UTR內含子；(4)UBC啟動子；(5)GUSB啟動子；(6)NSE啟動子；(7)突觸蛋白啟動子；(8)MeCP2啟動子及(9) GFAP啟動子。
在一個實施例中，病毒基因組包含經工程改造之啟動子。
在另一實施例中，病毒基因組包含來自天然表現之蛋白質的啟動子。
病毒基因組組分：非轉譯區(Untranslated Region，UTR)
根據定義，基因之野生型非轉譯區(UTR)發生轉錄，但不轉譯。一般而言，5' UTR起始於轉錄起始位點且結束於起始密碼子，而3' UTR緊接在終止密碼子之後起始且一直延續到轉錄終止信號。
通常發現於特定目標器官之充分表現之基因中的特徵可經工程改造而進入UTR中以增強穩定性及蛋白質產生。作為非限制性實例，在本發明之AAV顆粒的病毒基因組中可使用來自通常於肝臟中表現之mRNA的5' UTR(例如白蛋白、血清澱粉樣蛋白A、脂蛋白元A/B/E、運鐵蛋白、α胎蛋白、紅血球生成素或因子VIII)以增強在肝細胞株或肝臟中之表現。
雖然不希望受理論束縛，但野生型5'非轉譯區(UTR)包括在轉譯起始時起作用的特徵。通常在5' UTR中包括Kozak序列，Kozak序列通常已知參與核糖體藉以引發多個基因之轉譯的過程。Kozak序列具有共同CCR(A/G)CCAUGG，其中R為起始密碼子上游的嘌呤(腺嘌呤或鳥嘌呤)三鹼基(ATG)，其後為另一個『G』。
在一個實施例中，病毒基因組中之5'UTR包括Kozak序列。
在一個實施例中，病毒基因組中之5'UTR不包括Kozak序列。
雖然不希望受理論束縛，但已知野生型3' UTR中嵌有腺苷 及尿苷的延伸。此等富AU標籤在具有高轉換速率之基因中尤其普遍。富AU元件(ARE)基於其序列特徵及功能特性可分成三類(Chen等人，1995，其內容以全文引用之方式併入本文中)：I類ARE，諸如但不限於c-Myc及MyoD，在富U區域內含有若干個分散的AUUUA模體複本。II類ARE，諸如但不限於GM-CSF及TNF-a，具有兩個或更多個重疊的UUAUUUA(U/A)(U/A)九聚體。III類ARES，諸如但不限於c-Jun及成肌素(Myogenin)，定義不太明確。此等富U區域不含AUUUA模體。結合於ARE的大部分蛋白質已知使信使去穩定化，而ELAV家族之成員，最值得注意的是HuR，已有記載可增加mRNA之穩定性。HuR結合於所有三類ARE。將HuR特異性結合位點工程改造至核酸分子之3' UTR中將引起HuR結合，從而引起活體內訊息穩定。
3' UTR富AU元件(ARE)之引入、移除或修飾可用於調節聚核苷酸之穩定性。在對特定聚核苷酸、例如病毒基因組之酬載區進行工程改造時，可引入ARE之一或多個複本以降低聚核苷酸穩定性，從而減少所得蛋白質之轉譯且減少其產生。同樣，可鑑別出ARE且將其移除或使其突變以增加細胞內穩定性，從而增加所得蛋白質之轉譯及產生。
在一個實施例中，病毒基因組之3' UTR可以包括用於模板化添加poly-A尾巴的oligo(dT)序列。
在一個實施例中，病毒基因組可包括至少一個miRNA種子、結合位點或完整序列。微小RNA(或miRNA或miR)為19-25個核苷酸非編碼RNA，其結合至核酸目標之位點且藉由降低核酸分子穩定性或藉由抑制轉譯來下調基因表現。微小RNA序列包含「種子」區域，亦即成熟的微小RNA之位置2-8之區域中的序列，該序列與核酸之miRNA目標序 列具有完美的華特生-克里克互補性(Watson-Crick complementarity)。
在一個實施例中，病毒基因組可經工程改造以包括、改變或移除至少一個miRNA結合位點、完整序列或種子區域。
可將來自此項技術中已知之任何基因的任何UTR併入AAV顆粒之病毒基因組中。此等UTR或其部分之置放取向可與其所選自之基因中相同，或可改變其取向或位置。在一個實施例中，AAV顆粒之病毒基因組中所用的UTR可以反向、縮短、延長、被製成具有此項技術中已知的一或多個其他5' UTR或3' UTR。如本文所用之術語「改變」在與UTR相關時意謂UTR已以某種方式相對於參考序列發生變化。舉例而言，3'或5' UTR可如上文所教示藉由改變取向或位置而相對於野生型或原生UTR發生改變，或可藉由包括額外核苷酸、核苷酸缺失、核苷酸交換或轉位而發生改變。
在一個實施例中，AAV顆粒之病毒基因組包含至少一個人工UTR，其並非野生型UTR之變異體。
在一個實施例中，AAV顆粒之病毒基因組包含選自轉錄物家族的UTR，該等轉錄物的蛋白質具有共同的功能、結構、特徵或特性。
病毒基因組組分：聚腺苷酸化序列
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒的病毒基因組包含至少一個聚腺苷酸化序列。AAV顆粒之病毒基因組可以包含位於酬載編碼序列之3'端與3' ITR之5'端之間的聚腺苷酸化序列。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列或「polyA序列」之長度可在不存在核苷酸至約500個核苷酸之範圍內。聚腺苷酸化序列之長度可為(但不限於)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、 308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499及500個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為50-100個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為50-150個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為50-160個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為50-200個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為60-100個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為60-150個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為60-160個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為60-200個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為70-100個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為70-150個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為70-160個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為70-200個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為80-100個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為80-150個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為80-160個核苷 酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為80-200個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為90-100個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為90-150個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為90-160個核苷酸。
在一個實施例中，聚腺苷酸化序列之長度為90-200個核苷酸。
病毒基因組組分：內含子
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒之病毒基因組包含至少一個用以增強轉殖基因目標特異性及表現的元件(參見例如Powell等人Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therappy ，Discov.Med,2015,19(102)：49-57；其內容以全文引用之方式併入本文中)，諸如內含子。內含子之非限制性實例包括MVM(67-97bp)、F.IX截短內含子1(300bp)、β-血球蛋白SD/免疫球蛋白重鏈剪接受體(250bp)、腺病毒剪接供體/免疫球蛋白剪接受體(500bp)、SV40晚期剪接供體/剪接受體(19S/16S)(180bp)及雜合腺病毒剪接供體/IgG剪接受體(230bp)。
在一個實施例中，內含子或內含子部分之長度可為100-500個核苷酸。內含子之長度可為80、90、100、110、120、130、140、 150、160、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490或500個核苷酸。內含子之長度可介於80-100、80-120、80-140、80-160、80-180、80-200、80-250、80-300、80-350、80-400、80-450、80-500、200-300、200-400、200-500、300-400、300-500或400-500個核苷酸之間。
病毒基因組組分：填充序列(Stuffer sequence)
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒之病毒基因組包含至少一個用以改良封裝效率及表現之元件，諸如填充(stuffer)或填充(filler)序列。填充序列之非限制性實例包括白蛋白及/或α-1抗胰蛋白酶。可操縱任何已知的病毒序列、哺乳動物序列或植物序列，使其適用作填充序列。
在一個實施例中，填充(stuffer)或填充(filler)序列之長度可為約100-3500個核苷酸。填充序列之長度可為約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900或3000個核苷酸。
病毒基因組組分：miRNA
在一個實施例中，病毒基因組包含至少一個編碼miRNA之序列以減少轉殖基因在特定組織中之表現。miRNA及其所靶向的組織為此項技術中所熟知的。作為非限制性實例，可在病毒基因組中編碼miR-122 miRNA以減少病毒基因組在肝臟中之表現。
AAV產生
本發明提供藉由病毒複製細胞中之病毒基因組複製而產生細小病毒顆粒、例如AAV顆粒的方法。
根據本發明，將包含酬載區之病毒基因組併入在病毒複製細胞中產生之AAV顆粒中。AAV顆粒之製造方法為此項技術中熟知的，且描述於例如以下各者中：美國專利第US6204059號、第US5756283號、第US6258595號、第US6261551號、第US6270996號、第US6281010號、第US6365394號、第US6475769號、第US6482634號、第US6485966號、第US6943019號、第US6953690號、第US7022519號、第US7238526號、第US7291498號及第US7491508號、第US5064764號、第US6194191號、第US6566118號、第US8137948號；或國際公開案第WO1996039530號、第WO1998010088號、第WO1999014354號、第WO1999015685號、第WO1999047691號、第WO2000055342號、第WO2000075353號及第WO2001023597號；Methods In Molecular Biology,Richard編，Humana Press,NJ(1995)；O'Reilly等人，Baculovirus Expression Vectors,A Laboratory Manual,Oxford Univ.Press(1994)；Samulski等人，J.Vir. 63：3822-8(1989)；Kajigaya等人，Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 88：4646-50(1991)；Ruffing等人，J.Vir. 66：6922-30(1992)；Kimbauer等人，Vir. ,219：37-44(1996)；Zhao等人，Vir. 272：382-93(2000)；該等文獻中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，使用國際專利公開案WO2015191508中所描述之方法製得AAV顆粒，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
常用於產生重組AAV病毒顆粒之病毒複製細胞包括但不限於 HEK293細胞、COS細胞、海拉細胞(HeLa cell)、KB細胞及其他哺乳動物細胞株，如美國專利第US6156303號、第US5387484號、第US5741683號、第US5691176號及第US5688676號；美國專利申請公開案第2002/0081721號及國際專利公開案第WO 2000047757號、第WO 2000024916號及第WO 1996017947號中所描述，該等文獻中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種用於產生具有增強(增加、改良)的轉導效率的AAV顆粒的方法，該方法包含以下步驟：1)用穿梭載體(bacmid vector)及病毒構築體載體及/或AAV酬載構築體載體共同轉染勝任細菌細胞；2)分離所得病毒構築體表現載體及AAV酬載構築體表現載體且分別轉染病毒複製細胞；3)分離及純化包含病毒構築體表現載體或AAV酬載構築體表現載體之所得酬載及病毒構築體顆粒；4)用包含病毒構築體表現載體或AAV酬載構築體表現載體之AAV酬載及病毒構築體顆粒共同感染病毒複製細胞；及5)收集及純化包含病毒基因組之AAV顆粒。
在一些實施例中，本發明提供一種用於產生AAV顆粒之方法，該方法包含以下步驟：1)用酬載區、表現rep及cap基因之構築體及輔助構築體同時共同轉染哺乳動物細胞，諸如但不限於HEK293細胞；2)收集及純化包含病毒基因組之AAV顆粒。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒的病毒基因組視情況編碼可選標記物。可選標記物可包含細胞表面標記物，諸如在細胞表面上表現之任何蛋白質，包括但不限於受體、CD標記物、凝集素、整合素或其截短型式。
在一些實施例中，可選標記物報導基因如國際公開案第WO 1996023810號及第WO 1996030540號；Heim等人，Current Biology 2：178-182(1996)；Heim等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)；或Heim等人，Science 373：663-664(1995)中所描述，該等文獻中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
基因組大小
在一個實施例中，包含本文所述之酬載的AAV顆粒可為單股或雙股病毒基因組。病毒基因組之大小可為小、中等、大或最大規模。另外，病毒基因組可包含啟動子及polyA尾巴。
在一個實施例中，包含本文所述之酬載的病毒基因組可為小型單股病毒基因組。小型單股病毒基因組的大小可為2.1至3.5kb，諸如大小為約2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4及3.5kb。作為非限制性實例，小型單股病毒基因組之大小可為3.2kb。作為另一非限制性實例，小型單股病毒基因組之大小可為2.2kb。另外，病毒基因組可包含啟動子及polyA尾巴。
在一個實施例中，包含本文所述之酬載的病毒基因組可為小型雙股病毒基因組。小型雙股病毒基因組之大小可為1.3至1.7kb，諸如大小為約1.3、1.4、1.5、1.6及1.7kb。作為非限制性實例，小型雙股病毒基因組之大小可為1.6kb。另外，病毒基因組可包含啟動子及polyA尾巴。
在一個實施例中，包含本文所述之酬載的病毒基因組可為中等單股病毒基因組，本文所述之酬載例如聚核苷酸、siRNA或dsRNA或miRNA。中等單股病毒基因組之大小可為3.6至4.3kb，諸如大小為約3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2及4.3kb。作為非限制性實例，中等 單股病毒基因組之大小可為4.0kb。另外，病毒基因組可包含啟動子及polyA尾巴。
在一個實施例中，包含本文所述之酬載的病毒基因組可為中等雙股病毒基因組。中等雙股病毒基因組之大小可為1.8至2.1kb，諸如大小為約1.8、1.9、2.0及2.1kb。作為非限制性實例，中等雙股病毒基因組之大小可為2.0kb。另外，病毒基因組可包含啟動子及polyA尾巴。
在一個實施例中，包含本文所述之酬載的病毒基因組可為大型單股病毒基因組。大型單股病毒基因組之大小可為4.4至6.0kb，諸如大小為約4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9及6.0kb。作為非限制性實例，大型單股病毒基因組之大小可為4.7kb。作為另一非限制性實例，大型單股病毒基因組之大小可為4.8kb。作為又一非限制性實例，大型單股病毒基因組之大小可為6.0kb。另外，病毒基因組可包含啟動子及polyA尾巴。
在一個實施例中，包含本文所述之酬載的病毒基因組可為大型雙股病毒基因組。大型雙股病毒基因組之大小可為2.2至3.0kb，諸如大小為約2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9及3.0kb。作為非限制性實例，大型雙股病毒基因組之大小可為2.4kb。另外，病毒基因組可包含啟動子及polyA尾巴。
本發明之酬載
本發明之AAV顆粒包含至少一個酬載區。如本文所用之「酬載」或「酬載區」係指一或多個由病毒基因組編碼或在病毒基因組內編碼之聚核苷酸或聚核苷酸區域或此類聚核苷酸或聚核苷酸區域之表現產物，例如轉殖基因、編碼多肽或多元多肽之聚核苷酸或調節核酸或調控核酸。 本發明之酬載通常編碼多肽或其片段或變異體。
酬載區可以一定方式構築以反映與mRNA之天然組織相似或與其成鏡像之區域。
酬載區可包含編碼及非編碼核酸序列之組合。
在一些實施例中，AAV酬載區可對編碼或非編碼RNA進行編碼。
在一個實施例中，AAV顆粒包含具有酬載區之病毒基因組，其包含編碼超過一種所關注多肽的核酸序列。在此類實施例中，編碼超過一種多肽之病毒基因組可經複製且封裝至病毒顆粒中。經包含超過一種多肽之病毒顆粒轉導的目標細胞可在單一細胞中表現該等多肽中之每一者。
在一個實施例中，AAV酬載區可包含如圖1中所示之組分。酬載區110 位於病毒基因組100 內。在酬載區110 之5'及/或3'端，可存在至少一個反向末端重複序列(ITR)120 。在一個實施例中，在酬載區內，存在啟動子區130 、內含子區140 及編碼區150 。
在AAV顆粒酬載區編碼多肽的情況下，該多肽可為肽或蛋白質。作為非限制性實例，酬載區可以編碼脂蛋白元E(APOE)之至少一個對偶基因，諸如但不限於ApoE2、ApoE3及/或ApoE4。作為第二非限制性實例，酬載區可以編碼人類或靈長類動物共濟蛋白或其片段或變異體。作為另一非限制性實例，酬載區可以編碼抗體或其片段。作為另一非限制性實例，酬載區可以編碼人類AADC或其片段或變異體。作為另一非限制性實例，酬載區可以編碼人類ATP2A2或其片段或變異體。作為又一實例，酬載區可以編碼人類S100A1或其片段或變異體。編碼本文所述之多肽的AAV病毒基因組可適用於人類疾病、病毒、感染獸醫學應用之領域及 多種活體內及活體外環境中。
在一些實施例中，AAV顆粒適用於治療、預防、減輕或改善神經疾病及/或病症之藥物的領域。
在一些實施例中，AAV顆粒適用於治療、預防、減輕或改善tau蛋白病變(tauopathy)之藥物的領域。
在一些實施例中，AAV顆粒適用於治療、預防、減輕或改善阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)之藥物的領域。
在一些實施例中，AAV顆粒適用於治療、預防、減輕或改善弗里德賴希共濟失調(Friedreich's ataxia)或任何源於共濟蛋白之喪失或部分喪失之疾病的藥物的領域。
在一些實施例中，AAV顆粒適用於治療、預防、減輕或改善帕金森氏病(Parkinson's Disease)之藥物的領域。
在一些實施例中，AAV顆粒適用於治療、預防、減輕或改善肌肉萎縮性側索硬化之藥物的領域。
在一些實施例中，AAV顆粒適用於治療、預防、減輕或改善亨廷頓氏病(Huntington's Disease)之藥物的領域。
在一些實施例中，AAV顆粒適用於治療、預防、減輕或改善心血管疾病之藥物的領域。
多肽及變異體之性質
由本發明病毒基因組之酬載區編碼的胺基酸序列可轉譯為完整多肽、複數個多肽或多肽片段，其獨立地可由一或多個核酸、核酸片段或前述中任一者之變異體編碼。如本文所用之「多肽」」意謂最常藉由肽鍵連接在一起的胺基酸殘基(天然或非天然)之聚合物。如本文所用，該術 語係指具有任何大小、結構或功能之蛋白質、多肽及肽。在一些情況下，經編碼之多肽小於約50個胺基酸，於是將該多肽稱為肽。若多肽為肽，則其長度將為至少約2、3、4或至少5個胺基酸殘基。因此，多肽包括基因產物、天然存在之多肽、合成多肽、同源物、直系同源物、旁系同源物、以上各者之片段及其他等效物、變異體及類似物。多肽可為單分子或可為多分子複合體，諸如二聚體、三聚體或四聚體。其亦可包含單鏈或多鏈多肽，且可為締合的或連接的。術語多肽亦適用於一或多個胺基酸殘基為相應的天然存在之胺基酸之人工化學類似物的胺基酸聚合物。
術語「多肽變異體」係指胺基酸序列與原生或參考序列不同之分子。相比於原生或參考序列，胺基酸序列變異體可以在胺基酸序列內某些位置處具有取代、缺失及/或插入。通常，變異體將與原生或參考序列具有至少約50%一致性(同源性)，且較佳地，其將與原生或參考序列至少約80%、更佳至少約90%相同(同源)。
在一些實施例中，提供「變異體模擬物」。如本文所用之術語「變異體模擬物」為含有一或多個模擬活化序列之胺基酸的模擬物。舉例而言，麩胺酸可充當偶磷基-蘇胺酸及/或偶磷基-絲胺酸之模擬物。或者，變異體模擬物可引起失活或產生含有該模擬物之不活化產物，例如苯丙胺酸可充當酪胺酸之不活化取代；或丙胺酸可充當絲胺酸之不活化取代。
術語「胺基酸序列變異體」係指胺基酸序列與原生或起始序列相比具有一些差異之分子。胺基酸序列變異體可在胺基酸序列內某些位置處具有取代、缺失及/或插入。「原生」或「起始」序列不應與野生型序列混淆。如本文所用，原生或起始序列為相對術語，係指用於比較的原始 分子。「原生」或「起始」序列或分子可以表示野生型(在自然中所發現之序列)，但不一定為野生型序列。
通常，變異體將與原生序列具有至少約70%同源性，且較佳地，其將與原生序列至少約80%、更佳至少約90%同源。「同源性」在應用於胺基酸序列時被定義為是在比對序列且視需要引入空隙以達成最大同源性百分比之後，候選胺基酸序列中與第二序列之胺基酸序列中之殘基相同的殘基之百分比。用於比對之方法及電腦程式為此項技術中所熟知。應理解，同源性視一致性百分比之計算而定，但其值可能由於在計算中引入之空隙及罰分而不同。
「同源物」在應用於胺基酸序列時意謂與第二物種之第二序列具有相當大的一致性的其他物種之相應序列。
「類似物」意在包括因一或多個胺基酸更改、例如胺基酸殘基之取代、添加或缺失而不同，但仍保持親本多肽之特性的多肽變異體。
可以在本發明之肽序列中(例如，在N端或C端末端處)添加序列標籤或胺基酸，諸如一或多個離胺酸。序列標籤可用於肽純化或定位。離胺酸可用於增加肽溶解度或允許生物素標記。或者，位於肽或蛋白質之胺基酸序列的羧基及胺基端區域的胺基酸殘基可視情況缺失，從而提供截短序列。或者可視序列之用途而定，例如序列表現為可溶的或與固體載體連接之較大序列的一部分，缺失某些胺基酸(例如，C端或N端殘基)。
在提及蛋白質時，「取代型變異體」為將原生或起始序列中之至少一個胺基酸殘基移除且將不同胺基酸代替其插入同一位置的蛋白質。取代可為單取代，其中分子中僅一個胺基酸經取代，或取代可為多取 代，其中同一個分子中兩個或更多個胺基酸經取代。
如本文所用之術語「保守性胺基酸取代」係指用具有類似大小、電荷或極性之不同胺基酸取代通常存在於序列中之胺基酸。保守性取代之實例包括以諸如異白胺酸、纈胺酸及白胺酸之非極性(疏水性)殘基取代另一非極性殘基。同樣，保守性取代之實例包括以一種極性(親水性)殘基取代另一極性殘基，諸如在精胺酸與離胺酸之間、在麩醯胺酸與天冬醯胺酸之間及在甘胺酸與絲胺酸之間。另外，以諸如離胺酸、精胺酸或組胺酸之鹼性殘基取代另一鹼性殘基，或以一種諸如天冬胺酸或麩胺酸之酸性殘基取代另一酸性殘基為保守性取代之額外實例。非保守性取代之實例包括以諸如異白胺酸、纈胺酸、白胺酸、丙胺酸或甲硫胺酸之非極性(疏水性)胺基酸殘基取代諸如半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸或離胺酸之極性(親水性)殘基及/或以極性殘基取代非極性殘基。
在提及蛋白質時，「插入型變異體」為將一或多個胺基酸緊鄰於原生或起始序列中特定位置處之胺基酸插入的蛋白質。「緊鄰」於胺基酸意謂連接至該胺基酸之α-羧基或α-胺基官能基。
在提及蛋白質時，「缺失型變異體」為原生或起始胺基酸序列中之一或多個胺基酸被移除的蛋白質。通常，缺失型變異體將在分子之特定區域缺失一或多個胺基酸。
如本文所用之術語「衍生物」與術語「變異體」同義地使用，且係指已相對於參考分子或起始分子以任何方式加以修飾或改變的分子。在一些實施例中，衍生物包括已用有機蛋白質或非蛋白質衍生劑及轉譯後修飾來加以修飾之原生或起始蛋白質。共價修飾在傳統上藉由使蛋白質之所靶向的胺基酸殘基與能夠與所選側鏈或末端殘基反應之有機衍生劑 反應，或藉由利用在所選重組宿主細胞中起作用的轉譯後修飾機制來進行引入。所得共價衍生物適用於旨在鑑別對以下各者至關重要的殘基的程式：生物活性、免疫分析或用於重組糖蛋白之免疫親和力純化之抗蛋白質抗體的製備。此類修飾在一般技術者之能力範圍內，且無需不正當實驗即可進行。
某些轉譯後修飾由重組宿主細胞對所表現之多肽的作用產生。常使麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基在轉譯後脫除醯胺基，變成相應的麩胺醯基及天冬胺醯基殘基。或者，此等殘基在適度酸性條件下脫除醯胺基。任一形式之此等殘基均可存在於根據本發明使用之蛋白質中。
其他轉譯後修飾包括脯胺酸及離胺酸之羥基化；絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基之磷酸化；離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基之甲基化(T.E.Creighton,Proteins：Structure and Molecular Properties,W.H.Freeman & Co.,San Francisco，第79-86頁(1983))。
在提及蛋白質時，「特徵」被定義為是分子中基於獨特胺基酸序列之組分。本發明蛋白質之特徵包括表面表現特徵(manifestation)、局部構形形狀、摺疊、環、半環、域、半域、位點、末端或其任何組合。
如本文所用，在提及蛋白質時，術語「表面表現特徵」係指出現在最外表面上的基於多肽之蛋白質組分。
如本文所用，在提及蛋白質時，術語「局部構形形狀」意謂位於可界定之蛋白質空間內的基於多肽之蛋白質結構表現特徵。
如本文所用，在提及蛋白質時，術語「摺疊」意謂在能量最小化時所得的胺基酸序列之構形。摺疊可出現於摺疊過程之二級或三級摺疊時。二級摺疊之實例包括β摺疊及α螺旋。三級摺疊之實例包括由於高能 力之聚集或分離而形成的域及區域。以此方式形成之區域包括疏水性及親水性袋，及其類似物。
如本文所用，在與蛋白質構形相關時，術語「轉角(turn)」意謂改變肽或多肽之主鏈方向且可涉及一個、兩個、三個或更多個胺基酸殘基的彎曲。
如本文所用，當提及蛋白質時，術語「環」係指使肽或多肽之主鏈方向反轉且包含四個或更多個胺基酸殘基的肽或多肽結構特徵。Oliva等人已鑑別出至少5類蛋白質環(J.Mol Biol 266(4)：814-830；1997)。
如本文所用，當提及蛋白質時，術語「半環」係指所鑑別環之一部分，具有衍生出該部分之環的至少半數胺基酸殘基。應理解，環可能並非始終含有偶數個胺基酸殘基。因此，在環含有或經過鑑別包含奇數個胺基酸之情況下，奇數編號之環的半環將包含該環之整數部分或下一整數部分(環之胺基酸數目/2 +/- 0.5個胺基酸)。舉例而言，經鑑別為7個胺基酸之環的環可產生3個胺基酸或4個胺基酸之半環(7/2=3.5 +/- 0.5為3或4)。
如本文所用，當提及蛋白質時，術語「域」係指具有一或多種可鑑別的結構或功能特徵或特性(例如，結合力、充當蛋白質-蛋白質相互作用位點)的多肽模體。
如本文所用，當提及蛋白質時，術語「半域」意謂所鑑別域之一部分，具有衍生出該部分之域之至少半數胺基酸殘基。應理解，域可能並非始終含有偶數個胺基酸殘基。因此，在域含有或經過鑑別包含奇數個胺基酸之情況下，奇數編號之域的半域將包含該域之整數部分或下一整 數部分(域之胺基酸數目/2 +/- 0.5個胺基酸)。舉例而言，經鑑別為7個胺基酸之域的域可產生3個胺基酸或4個胺基酸之半域(7/2=3.5 +/- 0.5為3或4)。亦應理解，可在域或半域內鑑別到子域，此等子域具有少於衍生出該等子域之域或半域中所鑑別到的所有結構或功能特性。亦應理解，包含本文中之任一域類型的胺基酸不必沿著多肽主鏈連續(亦即，非相鄰胺基酸可在結構上摺疊以產生域、半域或子域)。
如本文所用，當提及蛋白質時，術語「位點」在涉及基於胺基酸之實施例時與「胺基酸殘基」及「胺基酸側鏈」同義地使用。位點表示可在本發明之基於多肽之分子內經修飾、操縱、改變、衍生或變化的肽或多肽內位置。
如本文所用，當提及蛋白質時，術語「端(termini/terminus)」係指肽或多肽之末端。此類末端並不僅限於肽或多肽之第一或最末位點，而是可以包括末端區域中之額外胺基酸。本發明之基於多肽之分子可表徵為具有N端(由具有自由胺基(NH2)之胺基酸封端)及C端(由具有自由羧基(COOH)之胺基酸封端)。在一些情況下，本發明之蛋白質由藉由雙硫鍵或藉由非共價力結合在一起之多個多肽鏈構成(多聚體、寡聚物)。這幾類蛋白質將具有多個N端及C端。或者，多肽末端可經修飾以使得視具體情況而定，其以基於非多肽之部分、諸如有機結合物起始或結束。
一旦該等特徵中之任一者經鑑別或定義為本發明分子的組分，即可藉由移動、交換、反轉、缺失、隨機化或複製而對此等特徵進行若干操縱及/或修飾中之任一者。此外，應理解，操縱特徵可得到與修飾本發明分子相同的結果。舉例而言，涉及域缺失之操縱將引起分子長度之 改變，正如修飾核酸以編碼小於全長分子一樣。
修飾及操縱可藉由此項技術中已知之方法、諸如定點突變誘發來實現。隨後可使用活體外或活體內分析，諸如本文所描述之彼等分析或此項技術中已知之任何其他適合的篩選分析，測試所得經修飾之分子的活性。
酬載：編碼所關注蛋白質之核酸
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼所關注蛋白質之核酸序列。
脂蛋白元E(APOE)
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼脂蛋白元E(APOE)基因之對偶基因(例如，ApoE2、ApoE3及/或ApoE4)的核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼具有序列MKVLWAALLVTFLAGCQA(SEQ ID NO：1722)之胺基酸信號肽的核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼具有序列MSSGASRKSWDPGNPWPPDWPITGRKMKVLWAALLVTFLAGCQA(SEQ ID NO：1723)之胺基酸信號肽的核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼表2中所描述之胺基酸序列或其片段或其變異體的核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含表2中所描述之核酸序列或其片段或其變異體。
表2. 脂蛋白元E序列
Figure 107127144-A0305-02-0145-39
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼SEQ ID NO：1724之一或多個變異體的一或多個核酸序列。變異體可以包括但不限於以下變異體中之一或多者：E21K(SEQ ID NO：1724中在位置21處之胺基酸E(Glu)變為K(Lys))、E31K(SEQ ID NO：1724中在位置31處之胺基酸E(Glu)變為K(Lys))、R43C(SEQ ID NO：1724中在位置43處之胺基酸R(Arg)變為C(Cys))、L46P(SEQ ID NO：1724中在位置46處之胺基酸L(Leu)變為P(Pro))、T60A(SEQ ID NO：1724中在位置60處之胺基酸T (Thr)變為A(Ala))、Q64H(SEQ ID NO：1724中在位置64處之胺基酸Q(Gln)變為H(His))、Q99K(SEQ ID NO：1724中在位置99處之胺基酸Q(Gln)變為K(Lys))、P102R(SEQ ID NO：1724中在位置102處之胺基酸P(Pro)變為R(Arg))、A117T(SEQ ID NO：1724中在位置117處之胺基酸A(Ala)變為T(Thr))、A124V(SEQ ID NO：1724中在位置124處之胺基酸A(Ala)變為V(Val))、C130R(SEQ ID NO：1724中在位置130處之胺基酸C(Cys)變為R(Arg))、G145D(SEQ ID NO：1724中在位置145處之胺基酸G(Gly)變為D(Asp))、G145GEVQAMLG(SEQ ID NO：1724中在位置145處之胺基酸G(Gly)變為GEVQAMLG(Gly-Glu-Val-Gln-Ala-Met-Leu-Gly))、R152Q(SEQ ID NO：1724中在位置152處之胺基酸R(Arg)變為Q(Gln))、R154C(SEQ ID NO：1724中在位置154處之胺基酸R(Arg)變為C(Cys))、R154S(SEQ ID NO：1724中在位置154處之胺基酸R(Arg)變為S(Ser))、R160C(SEQ ID NO：1724中在位置160處之胺基酸R(Arg)變為C(Cys))、R163H(SEQ ID NO：1724中在位置163處之胺基酸R(Arg)變為H(His))、R163P(SEQ ID NO：1724中在位置163處之胺基酸R(Arg)變為P(Pro))、K164E(SEQ ID NO：1724中在位置164處之胺基酸K(Lys)變為E(Glu))、K164Q(SEQ ID NO：1724中在位置164處之胺基酸K(Lys)變為Q(Gln))、A170P(SEQ ID NO：1724中在位置170處之胺基酸A(Ala)變為P(Pro))、R176C(SEQ ID NO：1724中在位置176處之胺基酸R(Arg)變為C(Cys))、R242Q(SEQ ID NO：1724中在位置242處之胺基酸R(Arg)變為Q(Gln))、R246C(SEQ ID NO：1724中在位置246處之胺基酸R(Arg)變為C(Cys))、V254E(SEQ ID NO：1724中在位置254處之胺基酸V(Val)變為E(Glu))、EE262-263KK(SEQ ID NO：1724中在位置262-26% 處之胺基酸EE(Glu-Glu)變為KK(Lys-Lys))、R269G(SEQ ID NO：1724中在位置269處之胺基酸R(Arg)變為G(Gly))、L270E(SEQ ID NO：1724中在位置270處之胺基酸L(Leu)變為E(Glu))、R292H(SEQ ID NO：1724中在位置292處之胺基酸R(Arg)變為H(His))、S314R(SEQ ID NO：1724中在位置314處之胺基酸S(Ser)變為R(Arg))、移除胺基酸167或其組合。作為非限制性實例，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼某種胺基酸序列的核酸序列，在該胺基酸序列中，SEQ ID NO：1724中在位置130處之胺基酸C(Cys)變為R(Arg)。作為非限制性實例，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼某種胺基酸序列的核酸序列，在該胺基酸序列中，SEQ ID NO：1724中在位置176處之胺基酸R(Arg)變為C(Cys)。作為非限制性實例，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼某種胺基酸序列的核酸序列，在該胺基酸序列中，SEQ ID NO：1724中在位置130處之胺基酸C(Cys)變為R且SEQ ID NO：1724中在位置176處之胺基酸R(Arg)變為C(Cys)。
在一些實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼ApoE分子的核酸序列，該ApoE分子包含如SEQ ID NO：1722或1723中所給出之信號肽序列。作為非限制性實例，可在細胞加工期間分裂信號肽，產生如SEQ ID NO：1725、1727、1729、1731及1733中所給出之成熟肽。或者，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼ApoE分子之核酸序列，該ApoE分子缺乏如SEQ ID NO：1725、1727、1729、1731及1733中所給出之信號肽序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼SEQ ID NO：1725之一或多個變異體的一或多個核酸序列。變異體可以包括但不限於以下變異體中之一或多者：C112R(SEQ ID NO：1725中在位置112處之胺 基酸C(Cys)變為R(Arg))或R158C(SEQ ID NO：1725中在位置158處之胺基酸R(Arg)變為C(Cys))。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼ApoE2(cys112、cys158)之核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼ApoE3(cys112、arg158)之核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼ApoE4(arg112、arg158)之核酸序列。
共濟蛋白(FXN)
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼共濟蛋白(FXN)之核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼表3中所描述之胺基酸序列或其片段或其變異體的核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含表3中所描述之核酸序列或其片段或其變異體。
Figure 107127144-A0305-02-0148-40
芳族L-胺基酸去羧酶(AADC)
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼芳族L-胺基酸去羧酶(AADC)之核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼表4中所描述之胺基酸序列或其片段或其變異體的核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含表4中所描述之核酸序列或其片段或其變異體。
Figure 107127144-A0305-02-0149-41
ATP酶肌質/內質網Ca2 +轉運2(ATP2A2)
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼ATP酶肌質/內質網Ca2+轉運2(ATP2A2)之核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼表5中所描述之胺基酸序列或其片段或其變異體的核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含表5中所描述之核酸序列或其片段或其變異體。
Figure 107127144-A0305-02-0149-42
S100鈣結合蛋白A1(S100A1)
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼S100鈣結合蛋白A1(S100A1)之核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼表6中所描述之胺基酸序列或其片段或其變異體的核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含表6中所描述之核酸序列或其片段或其變異體。
Figure 107127144-A0305-02-0150-43
抗tau蛋白成對螺旋細絲(Tau-PHF)抗體
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含一或多個編碼對成對螺旋細絲(PHF)具有特異性的抗體之重鏈及/或輕鏈的核酸序列，該PHF藉由異常摺疊的tau蛋白形成(Tau-PHF)。酬載區亦可包含一或多個編碼連接區域之核酸序列，該連接區域介於編碼重鏈及輕鏈之核酸序列之間。作為非限制性實例，連接區域包含弗林蛋白酶(furin)分裂識別序列(核酸序列顯示為SEQ ID NO：1811)及/或2A順式作用水解酶元件(核酸序列顯示為SEQ ID NO：1812)。作為非限制性實例，連接區域之核酸序列為SEQ ID NO：1813。作為非限制性實例，特異性結合於tau蛋白成對螺旋細絲之抗體為PHF-1。PHF-1抗體可包含如本發明中所教示之重鏈及輕鏈。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼表7中所描述之胺基酸序列或其片段或其變異體的核酸序列。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含表7中所描述之核酸序列或其片段或其變異體。
Figure 107127144-A0305-02-0151-44
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含核酸序列SEQ ID NO：1816，其包含(5'至3')PHF-1之kozak(SEQ ID NO：1817)、重鏈(SEQ ID NO：1814)、連接區域(其包括弗林蛋白酶分裂識別序列(SEQ ID NO：1811)及2A順式作用水解酶元件序列(SEQ ID NO：1812))、輕鏈序列(SEQ ID NO：1812)，及WO2015035190之圖5A中所描述之終止密碼子TAG，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含核酸序列SEQ ID NO：1818，其包含(5'至3')PHF-1之kozak(SEQ ID NO：1817)、輕鏈(SEQ ID NO：1815)、連接區域(其包括弗林蛋白酶分裂識別序列(SEQ ID NO：1811)及2A順式作用水解酶元件序列(SEQ ID NO：1812))、重鏈(SEQ ID NO：1814)，及終止密碼子TAG。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼如WO2015035190之圖5A中所教示之PHF-1的重鏈及/或輕鏈的核酸，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中，其中WO2015035190中之PHF-1之重鏈及/或輕鏈已發生改變(例如，經修飾及/或突變)。序列可經突變或修飾以改變分子之狀態或結構。作為非限制性實例，序列可以包括胺基酸添加、胺基酸取代及/或胺基酸缺失。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含編碼PHF-1之輕鏈的核酸，其中輕鏈序列已發生改變以移除在輕鏈胺基酸序列起始處之第二甲硫胺酸。作為非限制性實例，AAV顆粒之酬載區包含編碼某個胺基酸序 列之核酸，該胺基酸序列編碼如表8中所示之PHF-1之輕鏈。
Figure 107127144-A0305-02-0152-45
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含核酸序列SEQ ID NO：1820，其包含(5'至3')PHF-1之kozak(SEQ ID NO：1817)、重鏈(SEQ ID NO：1814)、連接區域(其包括弗林蛋白酶分裂識別序列(SEQ ID NO：1811)及2A順式作用水解酶元件序列(SEQ ID NO：1812))、在輕鏈序列之5'端含有一個密碼子「ATG」的輕鏈序列(SEQ ID NO：1819)，及終止密碼子TAG。
在一個實施例中，AAV顆粒之酬載區包含核酸序列SEQ ID NO：1821，其包含(5'至3')PHF-1之kozak(SEQ ID NO：1817)、在輕鏈序列之5'端含有一個密碼子「ATG」的輕鏈序列(SEQ ID NO：1819)、連接區域(其包括弗林蛋白酶分裂識別序列(SEQ ID NO：1811)及2A順式作用水解酶元件序列(SEQ ID NO：1812))、重鏈(SEQ ID NO：1814)，及終止密碼子TAG。
酬載：調節聚核苷酸作為酬載
本發明之AAV顆粒包含至少一個酬載區，酬載區包含一或多種調節聚核苷酸，例如RNA或DNA分子，作為治療劑。例示性調節聚核苷酸可為miRNA、dsRNA及siRNA雙螺旋體。由RNA干擾介導之基因靜默可特異性抑制所靶向基因之表現。本發明接著提供靶向所關注基因之小雙股RNA(dsRNA)分子(小干擾RNA，siRNA)、包含此類siRNA之醫藥組合物以及其設計方法。本發明亦提供用其抑制所關注基因之基因表現及蛋白質產生來治療神經疾病的方法。
本發明提供靶向所關注基因之mRNA以干擾基因表現及/或蛋白質產生的小干擾RNA(siRNA)雙螺旋體(及編碼其之調節聚核苷酸)。
在一個實施例中，本發明之siRNA雙螺旋體可以沿著其相應核苷酸序列之任何區段靶向所關注基因。
在一個實施例中，本發明之siRNA雙螺旋體可以在核苷酸序列內之單核苷酸多形現象(SNP)或變異體之位置靶向所關注基因。
在一些實施例中，將編碼此類siRNA分子或單股siRNA分子之核酸序列插入AAV顆粒之病毒基因組中且引入細胞、尤其是中樞神經系統中之細胞中。
AAV顆粒由於若干獨特的特徵，已被研究用於siRNA遞送。特徵之非限制性實例包括(i)感染分裂細胞及非分裂細胞之能力；(ii)廣泛的宿主感染範圍，包括人類細胞；(iii)野生型AAV不與任何疾病相關且不能在已感染細胞中複製；(iv)缺乏針對載體的細胞介導之免疫反應及(v)在宿主染色體中之非整合性質，由此減小長期表現之可能性。此外，AAV顆粒感染對於改變細胞基因表現模式之影響極小(Stilwell及Samulski等人，Biotechniques ,2003,34,148-150；其內容以全文引用之方式併入本文中)。
本發明之經編碼之siRNA雙螺旋體含有雜交在一起形成雙螺旋結構的反義股及有義股，其中反義股與所靶向基因之核酸序列互補，且其中有義股與所靶向基因之核酸序列同源。在一些態樣中，反義股之5'端具有5'磷酸酯基，且有義股之3'端含有3'羥基。在其他態樣中，在各股之3'端不存在、存在一個或2個核苷酸突出物。
根據本發明，靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體之各股的長 度為約19至25、19至24或19至21個核苷酸，長度較佳為約19個核苷酸、20個核苷酸、21個核苷酸、22個核苷酸、23個核苷酸、24個核苷酸或25個核苷酸。在一些態樣中，siRNA可為未經修飾之RNA分子。
在其他態樣中，siRNA可含有至少一個經修飾之核苷酸，諸如鹼基、糖或主鏈修飾。
在一個實施例中，siRNA或dsRNA包括至少兩個彼此互補的序列。dsRNA包括具有第一序列之有義股及具有第二序列之反義股。反義股包括與編碼目標基因之mRNA之至少一部分實質上互補的核苷酸序列，且互補區長度為30個核苷酸或更少，且至少15個核苷酸。一般而言，dsRNA之長度為19至25、19至24或19至21個核苷酸。在一些實施例中，dsRNA之長度為約15至約25個核苷酸，且在其他實施例中，dsRNA之長度為約25至約30個核苷酸。在一些實施例中，dsRNA之長度為約15個核苷酸、長度為16個核苷酸、長度為17個核苷酸、長度為18個核苷酸、長度為19個核苷酸、20個核苷酸、21個核苷酸、22個核苷酸、23個核苷酸、24個核苷酸、長度為25個核苷酸、長度為26個核苷酸、長度為27個核苷酸、長度為28個核苷酸、長度為29個核苷酸或長度為30個核苷酸。
dsRNA無論直接投與還是編碼於表現載體中均能在與表現目標蛋白質之細胞接觸之後，使蛋白質之表現抑制至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%或更多，諸如當藉由如本文所述之方法分析時。
根據本發明，設計siRNA雙螺旋體或dsRNA分子且測試其降低目標基因(例如，目標基因之mRNA含量)在所培養細胞中之表現的能 力。siRNA設計工具可在此項技術中獲得。可使用任何商業軟體來設計針對所關注基因之siRNA雙螺旋體。
根據本發明，產生包含酬載區之AAV顆粒，其具有靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體、siRNA雙螺旋體中之一股或dsRNA的核酸，AAV顆粒血清型可為或可以包括衣殼及/或肽插入物，諸如但不限於VOY101、VOY201、AAVPHP.B(PHP.B)、AAVPHP.A(PHP.A)、AAVG2B-26、AAVG2B-13、AAVTH1.1-32、AAVTH1.1-35、AAVPHP.B2(PHP.B2)、AAVPHP.B3(PHP.B3)、AAVPHP.N/PHP.B-DGT、AAVPHP.B-EST、AAVPHP.B-GGT、AAVPHP.B-ATP、AAVPHP.B-ATT-T、AAVPHP.B-DGT-T、AAVPHP.B-GGT-T、AAVPHP.B-SGS、AAVPHP.B-AQP、AAVPHP.B-QQP、AAVPHP.B-SNP(3)、AAVPHP.B-SNP、AAVPHP.B-QGT、AAVPHP.B-NQT、AAVPHP.B-EGS、AAVPHP.B-SGN、AAVPHP.B-EGT、AAVPHP.B-DST、AAVPHP.B-DST、AAVPHP.B-STP、AAVPHP.B-PQP、AAVPHP.B-SQP、AAVPHP.B-QLP、AAVPHP.B-TMP、AAVPHP.B-TTP、AAVPHP.S/G2A12、AAVG2A15/G2A3(G2A3)、AAVG2B4(G2B4)、AAVG2B5(G2B5)、PHP.S、AAV1、AAV2、AAV2G9、AAV3、AAV3a、AAV3b、AAV3-3、AAV4、AAV4-4、AAV5、AAV6、AAV6.1、AAV6.2、AAV6.1.2、AAV7、AAV7.2、AAV8、AAV9、AAV9.11、AAV9.13、AAV9.16、AAV9.24、AAV9.45、AAV9.47、AAV9.61、AAV9.68、AAV9.84、AAV9.9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV16.3、AAV24.1、AAV27.3、AAV42.12、AAV42-1b、AAV42-2、AAV42-3a、AAV42-3b、AAV42-4、AAV42-5a、AAV42-5b、AAV42- 6b、AAV42-8、AAV42-10、AAV42-11、AAV42-12、AAV42-13、AAV42-15、AAV42-aa、AAV43-1、AAV43-12、AAV43-20、AAV43-21、AAV43-23、AAV43-25、AAV43-5、AAV44.1、AAV44.2、AAV44.5、AAV223.1、AAV223.2、AAV223.4、AAV223.5、AAV223.6、AAV223.7、AAV1-7/rh.48、AAV1-8/rh.49、AAV2-15/rh.62、AAV2-3/rh.61、AAV2-4/rh.50、AAV2-5/rh.51、AAV3.1/hu.6、AAV3.1/hu.9、AAV3-9/rh.52、AAV3-11/rh.53、AAV4-8/r11.64、AAV4-9/rh.54、AAV4-19/rh.55、AAV5-3/rh.57、AAV5-22/rh.58、AAV7.3/hu.7、AAV16.8/hu.10、AAV16.12/hu.11、AAV29.3/bb.1、AAV29.5/bb.2、AAV106.1/hu.37、AAV114.3/hu.40、AAV127.2/hu.41、AAV127.5/hu.42、AAV128.3/hu.44、AAV130.4/hu.48、AAV145.1/hu.53、AAV145.5/hu.54、AAV145.6/hu.55、AAV161.10/hu.60、AAV161.6/hu.61、AAV33.12/hu.17、AAV33.4/hu.15、AAV33.8/hu.16、AAV52/hu.19、AAV52.1/hu.20、AAV58.2/hu.25、AAVA3.3、AAVA3.4、AAVA3.5、AAVA3.7、AAVC1、AAVC2、AAVC5、AAV-DJ、AAV-DJ8、AAVF3、AAVF5、AAVH2、AAVrh.72、AAVhu.8、AAVrh.68、AAVrh.70、AAVpi.1、AAVpi.3、AAVpi.2、AAVrh.60、AAVrh.44、AAVrh.65、AAVrh.55、AAVrh.47、AAVrh.69、AAVrh.45、AAVrh.59、AAVhu.12、AAVH6、AAVLK03、AAVH-1/hu.1、AAVH-5/hu.3、AAVLG-10/rh.40、AAVLG-4/rh.38、AAVLG-9/hu.39、AAVN721-8/rh.43、AAVCh.5、AAVCh.5R1、AAVcy.2、AAVcy.3、AAVcy.4、AAVcy.5、AAVCy.5R1、AAVCy.5R2、AAVCy.5R3、AAVCy.5R4、 AAVcy.6、AAVhu.1、AAVhu.2、AAVhu.3、AAVhu.4、AAVhu.5、AAVhu.6、AAVhu.7、AAVhu.9、AAVhu.10、AAVhu.11、AAVhu.13、AAVhu.15、AAVhu.16、AAVhu.17、AAVhu.18、AAVhu.20、AAVhu.21、AAVhu.22、AAVhu.23.2、AAVhu.24、AAVhu.25、AAVhu.27、AAVhu.28、AAVhu.29、AAVhu.29R、AAVhu.31、AAVhu.32、AAVhu.34、AAVhu.35、AAVhu.37、AAVhu.39、AAVhu.40、AAVhu.41、AAVhu.42、AAVhu.43、AAVhu.44、AAVhu.44R1、AAVhu.44R2、AAVhu.44R3、AAVhu.45、AAVhu.46、AAVhu.47、AAVhu.48、AAVhu.48R1、AAVhu.48R2、AAVhu.48R3、AAVhu.49、AAVhu.51、AAVhu.52、AAVhu.54、AAVhu.55、AAVhu.56、AAVhu.57、AAVhu.58、AAVhu.60、AAVhu.61、AAVhu.63、AAVhu.64、AAVhu.66、AAVhu.67、AAVhu.14/9、AAVhu.t 19、AAVrh.2、AAVrh.2R、AAVrh.8、AAVrh.8R、AAVrh.10、AAVrh.12、AAVrh.13、AAVrh.13R、AAVrh.14、AAVrh.17、AAVrh.18、AAVrh.19、AAVrh.20、AAVrh.21、AAVrh.22、AAVrh.23、AAVrh.24、AAVrh.25、AAVrh.31、AAVrh.32、AAVrh.33、AAVrh.34、AAVrh.35、AAVrh.36、AAVrh.37、AAVrh.37R2、AAVrh.38、AAVrh.39、AAVrh.40、AAVrh.46、AAVrh.48、AAVrh.48.1、AAVrh.48.1.2、AAVrh.48.2、AAVrh.49、AAVrh.51、AAVrh.52、AAVrh.53、AAVrh.54、AAVrh.56、AAVrh.57、AAVrh.58、AAVrh.61、AAVrh.64、AAVrh.64R1、AAVrh.64R2、AAVrh.67、AAVrh.73、AAVrh.74、AAVrh8R、AAVrh8R A586R突變體、AAVrh8R R533A突變體、AAAV、BAAV、山羊AAV、牛AAV、AAVhE1.1、AAVhEr1.5、 AAVhER1.14、AAVhEr1.8、AAVhEr1.16、AAVhEr1.18、AAVhEr1.35、AAVhEr1.7、AAVhEr1.36、AAVhEr2.29、AAVhEr2.4、AAVhEr2.16、AAVhEr2.30、AAVhEr2.31、AAVhEr2.36、AAVhER1.23、AAVhEr3.1、AAV2.5T、AAV-PAEC、AAV-LK01、AAV-LK02、AAV-LK03、AAV-LK04、AAV-LK05、AAV-LK06、AAV-LK07、AAV-LK08、AAV-LK09、AAV-LK10、AAV-LK11、AAV-LK12、AAV-LK13、AAV-LK14、AAV-LK15、AAV-LK16、AAV-LK17、AAV-LK18、AAV-LK19、AAV-PAEC2、AAV-PAEC4、AAV-PAEC6、AAV-PAEC7、AAV-PAEC8、AAV-PAEC11、AAV-PAEC12、AAV-2-pre-miRNA-101、AAV-8h、AAV-8b、AAV-h、AAV-b、AAV SM 10-2、AAV Shuffle 100-1、AAV Shuffle 100-3、AAV Shuffle 100-7、AAV Shuffle 10-2、AAV Shuffle 10-6、AAV Shuffle 10-8、AAV Shuffle 100-2、AAV SM 10-1、AAV SM 10-8、AAV SM 100-3、AAV SM 100-10、BNP61AAV、BNP62 AAV、BNP63 AAV、AAVrh.50、AAVrh.43、AAVrh.62、AAVrh.48、AAVhu.19、AAVhu.11、AAVhu.53、AAV4-8/rh.64、AAVLG-9/hu.39、AAV54.5/hu.23、AAV54.2/hu.22、AAV54.7/hu.24、AAV54.1/hu.21、AAV54.4R/hu.27、AAV46.2/hu.28、AAV46.6/hu.29、AAV128.1/hu.43、真實型AAV(ttAAV)、UPENN AAV 10、日本AAV 10血清型、AAV CBr-7.1、AAV CBr-7.10、AAV CBr-7.2、AAV CBr-7.3、AAV CBr-7.4、AAV CBr-7.5、AAV CBr-7.7、AAV CBr-7.8、AAV CBr-B7.3、AAV CBr-B7.4、AAV CBr-E1、AAV CBr-E2、AAV CBr-E3、AAV CBr-E4、AAV CBr-E5、AAV CBr-e5、AAV CBr-E6、AAV CBr-E7、AAV CBr-E8、AAV CHt-1、AAV CHt-2、AAV CHt-3、AAV CHt-6.1、AAV CHt-6.10、AAV CHt-6.5、AAV CHt-6.6、AAV CHt-6.7、AAV CHt-6.8、AAV CHt-P1、AAV CHt-P2、AAV CHt-P5、AAV CHt-P6、AAV CHt-P8、AAV CHt-P9、AAV CKd-1、AAV CKd-10、AAV CKd-2、AAV CKd-3、AAV CKd-4、AAV CKd-6、AAV CKd-7、AAV CKd-8、AAV CKd-B1、AAV CKd-B2、AAV CKd-B3、AAV CKd-B4、AAV CKd-B5、AAV CKd-B6、AAV CKd-B7、AAV CKd-B8、AAV CKd-H1、AAV CKd-H2、AAV CKd-H3、AAV CKd-H4、AAV CKd-H5、AAV CKd-H6、AAV CKd-N3、AAV CKd-N4、AAV CKd-N9、AAV CLg-F1、AAV CLg-F2、AAV CLg-F3、AAV CLg-F4、AAV CLg-F5、AAV CLg-F6、AAV CLg-F7、AAV CLg-F8、AAV CLv-1、AAV CLv1-1、AAV Clv1-10、AAV CLv1-2、AAV CLv-12、AAV CLv1-3、AAV CLv-13、AAV CLv1-4、AAV Clv1-7、AAV Clv1-8、AAV Clv1-9、AAV CLv-2、AAV CLv-3、AAV CLv-4、AAV CLv-6、AAV CLv-8、AAV CLv-D1、AAV CLv-D2、AAV CLv-D3、AAV CLv-D4、AAV CLv-D5、AAV CLv-D6、AAV CLv-D7、AAV CLv-D8、AAV CLv-E1、AAV CLv-K1、AAV CLv-K3、AAV CLv-K6、AAV CLv-L4、AAV CLv-L5、AAV CLv-L6、AAV CLv-M1、AAV CLv-M11、AAV CLv-M2、AAV CLv-M5、AAV CLv-M6、AAV CLv-M7、AAV CLv-M8、AAV CLv-M9、AAV CLv-R1、AAV CLv-R2、AAV CLv-R3、AAV CLv-R4、AAV CLv-R5、AAV CLv-R6、AAV CLv-R7、AAV CLv-R8、AAV CLv-R9、AAV CSp-1、AAV CSp-10、AAV CSp-11、AAV CSp-2、AAV CSp-3、AAV CSp-4、AAV CSp-6、AAV CSp-7、AAV CSp-8、AAV CSp-8.10、AAV CSp-8.2、AAV CSp-8.4、AAV CSp-8.5、AAV CSp-8.6、AAV CSp-8.7、AAV CSp-8.8、AAV CSp-8.9、AAV CSp-9、AAV.hu.48R3、AAV.VR-355、AAV3B、AAV4、AAV5、AAVF1/HSC1、AAVF11/HSC11、AAVF12/HSC12、AAVF13/HSC13、AAVF14/HSC14、AAVF15/HSC15、AAVF16/HSC16、AAVF17/HSC17、AAVF2/HSC2、AAVF3/HSC3、AAVF4/HSC4、AAVF5/HSC5、AAVF6/HSC6、AAVF7/HSC7、AAVF8/HSC8及/或AAVF9/HSC9及其變異體。
在一個實施例中，siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA分子可用於使目標蛋白質之表現降低至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，目標蛋白質表現之表現可降低50-90%。
在一個實施例中，siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA分子可用於使目標mRNA之表現降低至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50- 60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，目標mRNA表現之表現可降低50-90%。
在一個實施例中，siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA分子可用於降低目標蛋白質及/或mRNA在至少一個CNS區域中之表現。目標蛋白質及/或mRNA在至少一個CNS區域中之表現降低了至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，目標蛋白質及mRNA在神經元(例如，皮質神經元)中之表現降低了50-90%。作為非限制性實例，目標蛋白質及mRNA在神經元(例如，皮質神經元)中之表現降低了40-50%。
在一些實施例中，向需要治療及/或改善例如神經病症或心血管疾病之疾病的個體投與本發明之AAV顆粒，其包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體的核酸序列。AAV顆粒血清型可為或包括肽，諸如但不限於：VOY101、VOY201、AAVPHP.B(PHP.B)、AAVPHP.A(PHP.A)、AAVG2B-26、AAVG2B-13、AAVTH1.1-32、AAVTH1.1-35、AAVPHP.B2(PHP.B2)、AAVPHP.B3(PHP.B3)、 AAVPHP.N/PHP.B-DGT、AAVPHP.B-EST、AAVPHP.B-GGT、AAVPHP.B-ATP、AAVPHP.B-ATT-T、AAVPHP.B-DGT-T、AAVPHP.B-GGT-T、AAVPHP.B-SGS、AAVPHP.B-AQP、AAVPHP.B-QQP、AAVPHP.B-SNP(3)、AAVPHP.B-SNP、AAVPHP.B-QGT、AAVPHP.B-NQT、AAVPHP.B-EGS、AAVPHP.B-SGN、AAVPHP.B-EGT、AAVPHP.B-DST、AAVPHP.B-DST、AAVPHP.B-STP、AAVPHP.B-PQP、AAVPHP.B-SQP、AAVPHP.B-QLP、AAVPHP.B-TMP、AAVPHP.B-TTP、AAVPHP.S/G2A12、AAVG2A15/G2A3(G2A3)、AAVG2B4(G2B4)、AAVG2B5、PHP.S、AAV1、AAV2、AAV2G9、AAV3、AAV3a、AAV3b、AAV3-3、AAV4、AAV4-4、AAV5、AAV6、AAV6.1、AAV6.2、AAV6.1.2、AAV7、AAV7.2、AAV8、AAV9、AAV9.11、AAV9.13、AAV9.16、AAV9.24、AAV9.45、AAV9.47、AAV9.61、AAV9.68、AAV9.84、AAV9.9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV16.3、AAV24.1、AAV27.3、AAV42.12、AAV42-1b、AAV42-2、AAV42-3a、AAV42-3b、AAV42-4、AAV42-5a、AAV42-5b、AAV42-6b、AAV42-8、AAV42-10、AAV42-11、AAV42-12、AAV42-13、AAV42-15、AAV42-aa、AAV43-1、AAV43-12、AAV43-20、AAV43-21、AAV43-23、AAV43-25、AAV43-5、AAV44.1、AAV44.2、AAV44.5、AAV223.1、AAV223.2、AAV223.4、AAV223.5、AAV223.6、AAV223.7、AAV1-7/rh.48、AAV1-8/rh.49、AAV2-15/rh.62、AAV2-3/rh.61、AAV2-4/rh.50、AAV2-5/rh.51、AAV3.1/hu.6、AAV3.1/hu.9、AAV3-9/rh.52、AAV3-11/rh.53、AAV4-8/r11.64、AAV4-9/rh.54、AAV4-19/rh.55、AAV5-3/rh.57、AAV5- 22/rh.58、AAV7.3/hu.7、AAV16.8/hu.10、AAV16.12/hu.11、AAV29.3/bb.1、AAV29.5/bb.2、AAV106.1/hu.37、AAV114.3/hu.40、AAV127.2/hu.41、AAV127.5/hu.42、AAV128.3/hu.44、AAV130.4/hu.48、AAV145.1/hu.53、AAV145.5/hu.54、AAV145.6/hu.55、AAV161.10/hu.60、AAV161.6/hu.61、AAV33.12/hu.17、AAV33.4/hu.15、AAV33.8/hu.16、AAV52/hu.19、AAV52.1/hu.20、AAV58.2/hu.25、AAVA3.3、AAVA3.4、AAVA3.5、AAVA3.7、AAVC1、AAVC2、AAVC5、AAV-DJ、AAV-DJ8、AAVF3、AAVF5、AAVH2、AAVrh.72、AAVhu.8、AAVrh.68、AAVrh.70、AAVpi.1、AAVpi.3、AAVpi.2、AAVrh.60、AAVrh.44、AAVrh.65、AAVrh.55、AAVrh.47、AAVrh.69、AAVrh.45、AAVrh.59、AAVhu.12、AAVH6、AAVLK03、AAVH-1/hu.1、AAVH-5/hu.3、AAVLG-10/rh.40、AAVLG-4/rh.38、AAVLG-9/hu.39、AAVN721-8/rh.43、AAVCh.5、AAVCh.5R1、AAVcy.2、AAVcy.3、AAVcy.4、AAVcy.5、AAVCy.5R1、AAVCy.5R2、AAVCy.5R3、AAVCy.5R4、AAVcy.6、AAVhu.1、AAVhu.2、AAVhu.3、AAVhu.4、AAVhu.5、AAVhu.6、AAVhu.7、AAVhu.9、AAVhu.10、AAVhu.11、AAVhu.13、AAVhu.15、AAVhu.16、AAVhu.17、AAVhu.18、AAVhu.20、AAVhu.21、AAVhu.22、AAVhu.23.2、AAVhu.24、AAVhu.25、AAVhu.27、AAVhu.28、AAVhu.29、AAVhu.29R、AAVhu.31、AAVhu.32、AAVhu.34、AAVhu.35、AAVhu.37、AAVhu.39、AAVhu.40、AAVhu.41、AAVhu.42、AAVhu.43、AAVhu.44、AAVhu.44R1、AAVhu.44R2、AAVhu.44R3、AAVhu.45、AAVhu.46、 AAVhu.47、AAVhu.48、AAVhu.48R1、AAVhu.48R2、AAVhu.48R3、AAVhu.49、AAVhu.51、AAVhu.52、AAVhu.54、AAVhu.55、AAVhu.56、AAVhu.57、AAVhu.58、AAVhu.60、AAVhu.61、AAVhu.63、AAVhu.64、AAVhu.66、AAVhu.67、AAVhu.14/9、AAVhu.t 19、AAVrh.2、AAVrh.2R、AAVrh.8、AAVrh.8R、AAVrh.10、AAVrh.12、AAVrh.13、AAVrh.13R、AAVrh.14、AAVrh.17、AAVrh.18、AAVrh.19、AAVrh.20、AAVrh.21、AAVrh.22、AAVrh.23、AAVrh.24、AAVrh.25、AAVrh.31、AAVrh.32、AAVrh.33、AAVrh.34、AAVrh.35、AAVrh.36、AAVrh.37、AAVrh.37R2、AAVrh.38、AAVrh.39、AAVrh.40、AAVrh.46、AAVrh.48、AAVrh.48.1、AAVrh.48.1.2、AAVrh.48.2、AAVrh.49、AAVrh.51、AAVrh.52、AAVrh.53、AAVrh.54、AAVrh.56、AAVrh.57、AAVrh.58、AAVrh.61、AAVrh.64、AAVrh.64R1、AAVrh.64R2、AAVrh.67、AAVrh.73、AAVrh.74、AAVrh8R、AAVrh8R A586R突變體、AAVrh8R R533A突變體、AAAV、BAAV、山羊AAV、牛AAV、AAVhE1.1、AAVhEr1.5、AAVhER1.14、AAVhEr1.8、AAVhEr1.16、AAVhEr1.18、AAVhEr1.35、AAVhEr1.7、AAVhEr1.36、AAVhEr2.29、AAVhEr2.4、AAVhEr2.16、AAVhEr2.30、AAVhEr2.31、AAVhEr2.36、AAVhER1.23、AAVhEr3.1、AAV2.5T、AAV-PAEC、AAV-LK01、AAV-LK02、AAV-LK03、AAV-LK04、AAV-LK05、AAV-LK06、AAV-LK07、AAV-LK08、AAV-LK09、AAV-LK10、AAV-LK11、AAV-LK12、AAV-LK13、AAV-LK14、AAV-LK15、AAV-LK16、AAV-LK17、AAV-LK18、AAV-LK19、AAV-PAEC2、AAV-PAEC4、AAV- PAEC6、AAV-PAEC7、AAV-PAEC8、AAV-PAEC11、AAV-PAEC12、AAV-2-pre-miRNA-101、AAV-8h、AAV-8b、AAV-h、AAV-b、AAV SM 10-2、AAV Shuffle 100-1、AAV Shuffle 100-3、AAV Shuffle 100-7、AAV Shuffle 10-2、AAV Shuffle 10-6、AAV Shuffle 10-8、AAV Shuffle 100-2、AAV SM 10-1、AAV SM 10-8、AAV SM 100-3、AAV SM 100-10、BNP61AAV、BNP62 AAV、BNP63 AAV、AAVrh.50、AAVrh.43、AAVrh.62、AAVrh.48、AAVhu.19、AAVhu.11、AAVhu.53、AAV4-8/rh.64、AAVLG-9/hu.39、AAV54.5/hu.23、AAV54.2/hu.22、AAV54.7/hu.24、AAV54.1/hu.21、AAV54.4R/hu.27、AAV46.2/hu.28、AAV46.6/hu.29、AAV128.1/hu.43、真實型AAV(ttAAV)、UPENN AAV 10、日本AAV 10血清型、AAV CBr-7.1、AAV CBr-7.10、AAV CBr-7.2、AAV CBr-7.3、AAV CBr-7.4、AAV CBr-7.5、AAV CBr-7.7、AAV CBr-7.8、AAV CBr-B7.3、AAV CBr-B7.4、AAV CBr-E1、AAV CBr-E2、AAV CBr-E3、AAV CBr-E4、AAV CBr-E5、AAV CBr-e5、AAV CBr-E6、AAV CBr-E7、AAV CBr-E8、AAV CHt-1、AAV CHt-2、AAV CHt-3、AAV CHt-6.1、AAV CHt-6.10、AAV CHt-6.5、AAV CHt-6.6、AAV CHt-6.7、AAV CHt-6.8、AAV CHt-P1、AAV CHt-P2、AAV CHt-P5、AAV CHt-P6、AAV CHt-P8、AAV CHt-P9、AAV CKd-1、AAV CKd-10、AAV CKd-2、AAV CKd-3、AAV CKd-4、AAV CKd-6、AAV CKd-7、AAV CKd-8、AAV CKd-B1、AAV CKd-B2、AAV CKd-B3、AAV CKd-B4、AAV CKd-B5、AAV CKd-B6、AAV CKd-B7、AAV CKd-B8、AAV CKd-H1、AAV CKd-H2、AAV CKd-H3、AAV CKd-H4、AAV CKd-H5、AAV CKd-H6、AAV CKd-N3、AAV CKd-N4、AAV CKd-N9、AAV CLg-F1、AAV CLg-F2、AAV CLg-F3、AAV CLg-F4、AAV CLg-F5、AAV CLg-F6、AAV CLg-F7、AAV CLg-F8、AAV CLv-1、AAV CLv1-1、AAV Clv1-10、AAV CLv1-2、AAV CLv-12、AAV CLv1-3、AAV CLv-13、AAV CLv1-4、AAV Clv1-7、AAV Clv1-8、AAV Clv1-9、AAV CLv-2、AAV CLv-3、AAV CLv-4、AAV CLv-6、AAV CLv-8、AAV CLv-D1、AAV CLv-D2、AAV CLv-D3、AAV CLv-D4、AAV CLv-D5、AAV CLv-D6、AAV CLv-D7、AAV CLv-D8、AAV CLv-E1、AAV CLv-K1、AAV CLv-K3、AAV CLv-K6、AAV CLv-L4、AAV CLv-L5、AAV CLv-L6、AAV CLv-M1、AAV CLv-M11、AAV CLv-M2、AAV CLv-M5、AAV CLv-M6、AAV CLv-M7、AAV CLv-M8、AAV CLv-M9、AAV CLv-R1、AAV CLv-R2、AAV CLv-R3、AAV CLv-R4、AAV CLv-R5、AAV CLv-R6、AAV CLv-R7、AAV CLv-R8、AAV CLv-R9、AAV CSp-1、AAV CSp-10、AAV CSp-11、AAV CSp-2、AAV CSp-3、AAV CSp-4、AAV CSp-6、AAV CSp-7、AAV CSp-8、AAV CSp-8.10、AAV CSp-8.2、AAV CSp-8.4、AAV CSp-8.5、AAV CSp-8.6、AAV CSp-8.7、AAV CSp-8.8、AAV CSp-8.9、AAV CSp-9、AAV.hu.48R3、AAV.VR-355、AAV3B、AAV4、AAV5、AAVF1/HSC1、AAVF11/HSC11、AAVF12/HSC12、AAVF13/HSC13、AAVF14/HSC14、AAVF15/HSC15、AAVF16/HSC16、AAVF17/HSC17、AAVF2/HSC2、AAVF3/HSC3、AAVF4/HSC4、AAVF5/HSC5、AAVF6/HSC6、AAVF7/HSC7、AAVF8/HSC8及/或AAVF9/HSC9及其變異體。
在一些實施例中，向需要治療及/或改善神經疾病之個體投 與AAVPHP.B顆粒(包含PHP.B肽插入物之AAV顆粒)，其包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體之核酸序列。
在一些實施例中，向需要治療及/或改善神經疾病之個體投與AAVPHP.A顆粒(包含PHP.A肽插入物之AAV顆粒)，其包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體之核酸序列。
在一些實施例中，向需要治療及/或改善神經疾病之個體投與AAVPHP.N顆粒(包含PHP.N肽插入物之AAV顆粒)，其包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體之核酸序列。
在一些實施例中，包含PHP.S肽插入物之AAV顆粒包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體之核酸序列且可向需要治療及/或改善神經疾病之個體投與該AAV顆粒。
在一些實施例中，向需要治療及/或改善神經疾病之個體投與具有VOY101之血清型的AAV顆粒，其包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體之核酸序列。在一個實施例中，VOY101衣殼包含SEQ ID NO.1之胺基酸序列。在一個實施例中，VOY101衣殼包含SEQ ID NO.1809之核酸序列。
在一些實施例中，向需要治療及/或改善神經疾病之個體投與具有VOY201之血清型的AAV顆粒，其包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體之核酸序列。在一個實施例中，VOY201衣殼包含SEQ ID NO.1810之核酸序列。
在一些實施例中，向需要治療及/或改善神經疾病之個體投與具有AAV9之變異體之血清型的AAV顆粒，其包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體之核酸序列。
在一些實施例中，可選擇第一AAV顆粒投與個體，第一AAV顆粒包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體(例如，酬載)之核酸序列，其中第一AAV顆粒相比於包含相同酬載之第二AAV顆粒能為細胞(例如，星形膠質細胞)提供較高含量的病毒基因組。在一個實施例中，第一病毒基因組在細胞(例如，星形膠質細胞)中之含量比第二AAV顆粒在個體細胞中之含量高0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9倍或超過9倍。在一個實施例中，細胞(例如，星形膠質細胞)中第一病毒基因組之含量比第二病毒基因組之含量高1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或超過99%。在一個實施例中，細胞(例如，星形膠質細胞)中第一病毒基因組之含量比第二病毒基因組之含量高1-10%、5-10%、10-15%、10-20%、15-20%、20-30%、25-30%、25-35%、30-35%、30-40%、35-40%、35-45%、40-45%、40-50%、45-50%、45-55%、50-55%、50-60%、55-60%、55-65%、60-65%、60-70%、65-70%、65-75%、70-75%、70-80%、75-80%、75-85%、80-85%、80-90%、85-90%、85-95%、90-95%、90-99%或95-99%。
在一些實施例中，可選擇第一AAV顆粒投與個體，第一AAV顆粒包含靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體之核酸序列，其中第一顆粒能在個體之星形膠質細胞中提供比在肝臟中所看到量高的病毒基因組。第一顆粒能向星形膠質細胞提供比肝臟中之量多1、2、3、4、5、6、7、8、9倍或超過9倍的病毒基因組。
在一些實施例中，siRNA分子或包含此類siRNA分子之AAV 顆粒可例如藉由輸注至殼中而直接引入個體之中樞神經系統中。
在一些實施例中，siRNA分子或包含此類siRNA分子之AAV顆粒可例如藉由輸注至個體之丘腦而直接引入個體之中樞神經系統中。
在一些實施例中，siRNA分子或包含此類siRNA分子之AAV顆粒可例如藉由輸注至個體之白質而直接引入個體之中樞神經系統中。
在一些實施例中，siRNA分子或包含此類siRNA分子之AAV顆粒可例如藉由靜脈內投與給個體而直接引入個體之中樞神經系統中。
在一些實施例中，包含至少一個靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體的AAV顆粒可以作為單獨療法或以組合療法形式使用來治療疾病，例如與一或多種用於治療神經元退化之神經保護劑組合。
siRNA分子
本發明係關於RNA干擾(RNAi)誘導抑制基因表現來治療神經病症。本文提供靶向所關注基因的siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA(本文中統稱為「siRNA分子」)。此類siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA能夠降低或靜默細胞中之目標基因表現，該等細胞例如星形膠質細胞或微神經膠質細胞、皮質神經元、海馬神經元、內嗅神經元、丘腦神經元、感覺神經元或運動神經元，從而改善神經疾病之症狀。
RNAi(亦稱為轉錄後基因靜默(PTGS)、壓制或共同抑止)為轉錄後基因靜默過程，在該過程中，RNA分子以序列特異性方式抑制基因表現，通常藉由對特定mRNA分子造成破壞來達成。RNAi之活性組分為短/小雙股RNA(dsRNA)，稱為小干擾RNA(siRNA)，其通常含有15-30個核苷酸(例如，19至25、19至24或19-21個核苷酸)及2個核苷酸3'突出物，且其匹配目標基因之核酸序列。此等短RNA物種可藉由切丁酶 (Dicer)介導分裂較大dsRNA而在活體內天然產生，且其在哺乳動物細胞中起作用。
天然表現之小RNA分子稱為微小RNA(miRNA)，藉由調節mRNA之表現而引發基因靜默。含有RNA誘導之靜默複合體(RISC)的miRNA靶向與miRNA之稱為種子區的5'區中之核苷酸2-7及其3'區之其他鹼基對呈現完美序列互補的mRNA。miRNA介導的基因表現之下調可由目標mRNA之分裂、目標mRNA之轉譯抑制或mRNA分解引起。miRNA靶向序列通常位於目標mRNA之3'-UTR中。單一miRNA可靶向超過100個來自各種基因之轉錄物，且一個mRNA可被不同miRNA所靶向。
靶向特定mRNA之siRNA雙螺旋體或dsRNA可在活體外設計並合成，且引入細胞中用於活化RNAi過程。Elbashir等人證明，21-核苷酸siRNA雙螺旋體(稱為小干擾RNA)能夠在哺乳動物細胞中實現有效且特異性的基因表現減弱(gene knockdown)而不誘發免疫反應(Elbashir SM等人，Nature ,2001,411,494-498)。自此初始報導以來，藉由siRNA進行之轉錄後基因靜默很快成為了哺乳動物細胞中遺傳分析之有效工具，且具有產生新穎治療劑之潛力。
可將活體外合成之siRNA分子引入細胞中以活化RNAi。外源siRNA雙螺旋體在被引入細胞中時，類似於內源dsRNA，可以組裝形成RNA誘導之靜默複合體(RISC)，一種多單位複合體，其有助於在基因組中搜尋與siRNA雙螺旋體之兩股之一(亦即，反義股)互補的RNA序列。在該過程期間，siRNA之有義股(或隨從股(passenger strand))自複合體丟失，而siRNA之反義股(或引導股(guide strand))與其互補RNA匹配。特定言之，含有RISC複合體之siRNA之目標為呈現出完美的序列互補性的 mRNA。隨後發生siRNA介導之基因靜默，分裂、釋放並降解目標。
siRNA雙螺旋體包括與目標mRNA同源的有義股及與目標mRNA互補的反義股，在目標RNA破壞效率方面提供與使用單股(ss)-siRNA(例如，反義股RNA或反義寡核苷酸)相比要多得多的優點。在多數情況下，需要較高濃度之ss-siRNA來達成相應雙螺旋體之有效基因靜默效能。
前述分子中之任一者可由AAV顆粒或病毒基因組編碼。
目標基因
可用本發明之調節聚核苷酸治療的神經疾病之非限制性實例包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病及/或肌肉萎縮性側索硬化。目標基因可為與任何神經疾病相關的任何基因，神經疾病諸如但不限於本文中所列出的神經疾病。
在一個實施例中，目標基因為脂蛋白元E(APOE)基因之對偶基因(例如，ApoE2、ApoE3及/或ApoE4)。作為非限制性實例，目標基因為APOE且目標基因具有表2中所教示之序列中之一者、其片段或變異體。
在另一實施例中，目標基因為超氧化歧化酶(SOD1)。作為非限制性實例，目標基因為SOD1且目標基因具有SEQ ID NO：1753(NCBI參考號NM_000454.4)之序列、其片段或變異體。
在另一實施例中，目標基因為亨廷頓蛋白(huntingtin，HTT)。作為非限制性實例，目標基因為具有SEQ ID NO：1754(NCBI參考號NM_002111.7)之核苷酸序列、其片段或變異體的HTT。作為非限制性實例，目標基因為HTT且目標基因編碼SEQ ID NO：1755(NCBI參考號 NP_002102.4)之胺基酸序列、其片段或變異體。
在又一實施例中，目標基因為微管相關蛋白τ(MAPT)。作為非限制性實例，目標基因為具有表9中所示之核酸序列中之任一者的核苷酸序列、其片段或變異體的MAPT。作為非限制性實例，目標基因為MAPT且目標基因編碼表9中所示之胺基酸序列中之任一者的胺基酸序列、其片段或變異體。
Figure 107127144-A0305-02-0172-46
siRNA雙螺旋體之設計及序列
已在此項技術中提出設計siRNA之一些準則。此等準則通常建議產生靶向待靜默基因之區域的19-核苷酸雙螺旋區域、對稱的2-3核苷酸3'突出物、5-磷酸酯基及3-羥基。可控管siRNA序列偏好之其他規則包括但不限於：(i)在反義股之5'端存在A/U；(ii)在有義股之5'端存在G/C；(iii)在反義股之5'端三分之一處存在至少五個A/U殘基；及(iv)不存在長度 超過9個核苷酸之任何GC延伸。根據該等考慮因素，連同目標基因之特定序列，很容易設計抑止哺乳動物目標基因表現所必需的高效siRNA分子。
根據本發明，設計靶向所關注基因之siRNA分子(例如，siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA)。該等siRNA分子可特異性地抑止目標基因表現及蛋白質產生。在一些態樣中，設計siRNA分子且將其用於選擇性「剔除(knock out)」細胞中之目標基因變異體，亦即在神經疾病中所鑑別到的轉錄物。在一些態樣中，設計siRNA分子且將其用於選擇性地使目標基因變異體在細胞中之「表現減弱(knock down)」。
在一個實施例中，本發明之siRNA分子包含有義股及互補反義股，其中兩股雜交在一起以形成雙螺旋結構。反義股與目標mRNA序列具有足夠的互補性以指導目標特異性RNAi，亦即，siRNA分子之序列足以藉由RNAi機制或過程觸發對目標mRNA之破壞。
在一些實施例中，反義股與目標mRNA序列具有100%互補性。反義股可與目標mRNA序列之任何部分互補。
在其他實施例中，反義股與目標mRNA序列包含至少一個錯配。作為非限制性實例，反義股與目標mRNA序列具有至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-99%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-99%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-99%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-99%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60- 99%、70-80%、70-90%、70-95%、70-99%、80-90%、80-95%、80-99%、90-95%、90-99%或95-99%互補性。
根據本發明，siRNA分子之長度為約10-50個或更多個核苷酸，亦即，各股包含10-50個核苷酸(或核苷酸類似物)。較佳地，siRNA分子之長度為各股中約15-30、例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸，其中一股與目標區域足夠互補。在一個實施例中，siRNA分子之長度為約19至25、19至24或19至21個核苷酸。
在一些實施例中，本發明之siRNA分子可為包含約19個核苷酸至約25個核苷酸及3'端之兩個突出核苷酸的合成RNA雙螺旋體。在一些態樣中，siRNA分子可為未經修飾之RNA分子。在其他態樣中，siRNA分子可含有至少一個經修飾之核苷酸，諸如鹼基、糖或主鏈修飾。
在一個實施例中，本發明之siRNA分子可包含反義序列及有義序列或其片段或變異體。作為非限制性實例，反義序列與有義序列具有至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-99%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-99%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-99%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-99%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-99%、70-80%、70-90%、70-95%、70-99%、80-90%、80-95%、80-99%、90-95%、90-99%或95-99%互補性。
DNA表現質體可用於在細胞中穩定地表現本發明之siRNA雙螺旋體或dsRNA且達成目標基因之長期抑制。在一個態樣中，siRNA雙螺旋體之有義股及反義股通常由短間隔序列連接，引起稱為短髮夾RNA(shRNA)之莖環結構的表現。切丁酶識別並分裂髮夾，由此產生成熟siRNA分子。
在其他實施例中，本發明之siRNA分子可以在用於遞送至細胞的AAV顆粒中編碼。在一個實施例中，可將siRNA插入AAV病毒基因組，側接ITR。
根據本發明，siRNA分子靶向所關注基因之mRNA，包含編碼該等siRNA分子之核酸的AAV顆粒可以包括AAV顆粒血清型，及/或可以包括肽插入，諸如但不限於VOY101、VOY201、AAVPHP.B(PHP.B)、AAVPHP.A(PHP.A)、AAVG2B-26、AAVG2B-13、AAVTH1.1-32、AAVTH1.1-35、AAVPHP.B2(PHP.B2)、AAVPHP.B3(PHP.B3)、AAVPHP.N/PHP.B-DGT、AAVPHP.B-EST、AAVPHP.B-GGT、AAVPHP.B-ATP、AAVPHP.B-ATT-T、AAVPHP.B-DGT-T、AAVPHP.B-GGT-T、AAVPHP.B-SGS、AAVPHP.B-AQP、AAVPHP.B-QQP、AAVPHP.B-SNP(3)、AAVPHP.B-SNP、AAVPHP.B-QGT、AAVPHP.B-NQT、AAVPHP.B-EGS、AAVPHP.B-SGN、AAVPHP.B-EGT、AAVPHP.B-DST、AAVPHP.B-DST、AAVPHP.B-STP、AAVPHP.B-PQP、AAVPHP.B-SQP、AAVPHP.B-QLP、AAVPHP.B-TMP、AAVPHP.B-TTP、AAVPHP.S/G2A12、AAVG2A15/G2A3(G2A3)、AAVG2B4(G2B4)、AAVG2B5、PHP.S、AAV1、AAV2、AAV2G9、AAV3、AAV3a、AAV3b、AAV3-3、AAV4、AAV4-4、 AAV5、AAV6、AAV6.1、AAV6.2、AAV6.1.2、AAV7、AAV7.2、AAV8、AAV9、AAV9.11、AAV9.13、AAV9.16、AAV9.24、AAV9.45、AAV9.47、AAV9.61、AAV9.68、AAV9.84、AAV9.9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV16.3、AAV24.1、AAV27.3、AAV42.12、AAV42-1b、AAV42-2、AAV42-3a、AAV42-3b、AAV42-4、AAV42-5a、AAV42-5b、AAV42-6b、AAV42-8、AAV42-10、AAV42-11、AAV42-12、AAV42-13、AAV42-15、AAV42-aa、AAV43-1、AAV43-12、AAV43-20、AAV43-21、AAV43-23、AAV43-25、AAV43-5、AAV44.1、AAV44.2、AAV44.5、AAV223.1、AAV223.2、AAV223.4、AAV223.5、AAV223.6、AAV223.7、AAV1-7/rh.48、AAV1-8/rh.49、AAV2-15/rh.62、AAV2-3/rh.61、AAV2-4/rh.50、AAV2-5/rh.51、AAV3.1/hu.6、AAV3.1/hu.9、AAV3-9/rh.52、AAV3-11/rh.53、AAV4-8/r11.64、AAV4-9/rh.54、AAV4-19/rh.55、AAV5-3/rh.57、AAV5-22/rh.58、AAV7.3/hu.7、AAV16.8/hu.10、AAV16.12/hu.11、AAV29.3/bb.1、AAV29.5/bb.2、AAV106.1/hu.37、AAV114.3/hu.40、AAV127.2/hu.41、AAV127.5/hu.42、AAV128.3/hu.44、AAV130.4/hu.48、AAV145.1/hu.53、AAV145.5/hu.54、AAV145.6/hu.55、AAV161.10/hu.60、AAV161.6/hu.61、AAV33.12/hu.17、AAV33.4/hu.15、AAV33.8/hu.16、AAV52/hu.19、AAV52.1/hu.20、AAV58.2/hu.25、AAVA3.3、AAVA3.4、AAVA3.5、AAVA3.7、AAVC1、AAVC2、AAVC5、AAV-DJ、AAV-DJ8、AAVF3、AAVF5、AAVH2、AAVrh.72、AAVhu.8、AAVrh.68、AAVrh.70、AAVpi.1、AAVpi.3、AAVpi.2、AAVrh.60、 AAVrh.44、AAVrh.65、AAVrh.55、AAVrh.47、AAVrh.69、AAVrh.45、AAVrh.59、AAVhu.12、AAVH6、AAVLK03、AAVH-1/hu.1、AAVH-5/hu.3、AAVLG-10/rh.40、AAVLG-4/rh.38、AAVLG-9/hu.39、AAVN721-8/rh.43、AAVCh.5、AAVCh.5R1、AAVcy.2、AAVcy.3、AAVcy.4、AAVcy.5、AAVCy.5R1、AAVCy.5R2、AAVCy.5R3、AAVCy.5R4、AAVcy.6、AAVhu.1、AAVhu.2、AAVhu.3、AAVhu.4、AAVhu.5、AAVhu.6、AAVhu.7、AAVhu.9、AAVhu.10、AAVhu.11、AAVhu.13、AAVhu.15、AAVhu.16、AAVhu.17、AAVhu.18、AAVhu.20、AAVhu.21、AAVhu.22、AAVhu.23.2、AAVhu.24、AAVhu.25、AAVhu.27、AAVhu.28、AAVhu.29、AAVhu.29R、AAVhu.31、AAVhu.32、AAVhu.34、AAVhu.35、AAVhu.37、AAVhu.39、AAVhu.40、AAVhu.41、AAVhu.42、AAVhu.43、AAVhu.44、AAVhu.44R1、AAVhu.44R2、AAVhu.44R3、AAVhu.45、AAVhu.46、AAVhu.47、AAVhu.48、AAVhu.48R1、AAVhu.48R2、AAVhu.48R3、AAVhu.49、AAVhu.51、AAVhu.52、AAVhu.54、AAVhu.55、AAVhu.56、AAVhu.57、AAVhu.58、AAVhu.60、AAVhu.61、AAVhu.63、AAVhu.64、AAVhu.66、AAVhu.67、AAVhu.14/9、AAVhu.t 19、AAVrh.2、AAVrh.2R、AAVrh.8、AAVrh.8R、AAVrh.10、AAVrh.12、AAVrh.13、AAVrh.13R、AAVrh.14、AAVrh.17、AAVrh.18、AAVrh.19、AAVrh.20、AAVrh.21、AAVrh.22、AAVrh.23、AAVrh.24、AAVrh.25、AAVrh.31、AAVrh.32、AAVrh.33、AAVrh.34、AAVrh.35、AAVrh.36、AAVrh.37、AAVrh.37R2、AAVrh.38、AAVrh.39、AAVrh.40、AAVrh.46、 AAVrh.48、AAVrh.48.1、AAVrh.48.1.2、AAVrh.48.2、AAVrh.49、AAVrh.51、AAVrh.52、AAVrh.53、AAVrh.54、AAVrh.56、AAVrh.57、AAVrh.58、AAVrh.61、AAVrh.64、AAVrh.64R1、AAVrh.64R2、AAVrh.67、AAVrh.73、AAVrh.74、AAVrh8R、AAVrh8R A586R突變體、AAVrh8R R533A突變體、AAAV、BAAV、山羊AAV、牛AAV、AAVhE1.1、AAVhEr1.5、AAVhER1.14、AAVhEr1.8、AAVhEr1.16、AAVhEr1.18、AAVhEr1.35、AAVhEr1.7、AAVhEr1.36、AAVhEr2.29、AAVhEr2.4、AAVhEr2.16、AAVhEr2.30、AAVhEr2.31、AAVhEr2.36、AAVhER1.23、AAVhEr3.1、AAV2.5T、AAV-PAEC、AAV-LK01、AAV-LK02、AAV-LK03、AAV-LK04、AAV-LK05、AAV-LK06、AAV-LK07、AAV-LK08、AAV-LK09、AAV-LK10、AAV-LK11、AAV-LK12、AAV-LK13、AAV-LK14、AAV-LK15、AAV-LK16、AAV-LK17、AAV-LK18、AAV-LK19、AAV-PAEC2、AAV-PAEC4、AAV-PAEC6、AAV-PAEC7、AAV-PAEC8、AAV-PAEC11、AAV-PAEC12、AAV-2-pre-miRNA-101、AAV-8h、AAV-8b、AAV-h、AAV-b、AAV SM 10-2、AAV Shuffle 100-1、AAV Shuffle 100-3、AAV Shuffle 100-7、AAV Shuffle 10-2、AAV Shuffle 10-6、AAV Shuffle 10-8、AAV Shuffle 100-2、AAV SM 10-1、AAV SM 10-8、AAV SM 100-3、AAV SM 100-10、BNP61AAV、BNP62 AAV、BNP63 AAV、AAVrh.50、AAVrh.43、AAVrh.62、AAVrh.48、AAVhu.19、AAVhu.11、AAVhu.53、AAV4-8/rh.64、AAVLG-9/hu.39、AAV54.5/hu.23、AAV54.2/hu.22、AAV54.7/hu.24、AAV54.1/hu.21、AAV54.4R/hu.27、AAV46.2/hu.28、AAV46.6/hu.29、 AAV128.1/hu.43、真實型AAV(ttAAV)、UPENN AAV 10、日本AAV 10血清型、AAV CBr-7.1、AAV CBr-7.10、AAV CBr-7.2、AAV CBr-7.3、AAV CBr-7.4、AAV CBr-7.5、AAV CBr-7.7、AAV CBr-7.8、AAV CBr-B7.3、AAV CBr-B7.4、AAV CBr-E1、AAV CBr-E2、AAV CBr-E3、AAV CBr-E4、AAV CBr-E5、AAV CBr-e5、AAV CBr-E6、AAV CBr-E7、AAV CBr-E8、AAV CHt-1、AAV CHt-2、AAV CHt-3、AAV CHt-6.1、AAV CHt-6.10、AAV CHt-6.5、AAV CHt-6.6、AAV CHt-6.7、AAV CHt-6.8、AAV CHt-P1、AAV CHt-P2、AAV CHt-P5、AAV CHt-P6、AAV CHt-P8、AAV CHt-P9、AAV CKd-1、AAV CKd-10、AAV CKd-2、AAV CKd-3、AAV CKd-4、AAV CKd-6、AAV CKd-7、AAV CKd-8、AAV CKd-B1、AAV CKd-B2、AAV CKd-B3、AAV CKd-B4、AAV CKd-B5、AAV CKd-B6、AAV CKd-B7、AAV CKd-B8、AAV CKd-H1、AAV CKd-H2、AAV CKd-H3、AAV CKd-H4、AAV CKd-H5、AAV CKd-H6、AAV CKd-N3、AAV CKd-N4、AAV CKd-N9、AAV CLg-F1、AAV CLg-F2、AAV CLg-F3、AAV CLg-F4、AAV CLg-F5、AAV CLg-F6、AAV CLg-F7、AAV CLg-F8、AAV CLv-1、AAV CLv1-1、AAV Clv1-10、AAV CLv1-2、AAV CLv-12、AAV CLv1-3、AAV CLv-13、AAV CLv1-4、AAV Clv1-7、AAV Clv1-8、AAV Clv1-9、AAV CLv-2、AAV CLv-3、AAV CLv-4、AAV CLv-6、AAV CLv-8、AAV CLv-D1、AAV CLv-D2、AAV CLv-D3、AAV CLv-D4、AAV CLv-D5、AAV CLv-D6、AAV CLv-D7、AAV CLv-D8、AAV CLv-E1、AAV CLv-K1、AAV CLv-K3、AAV CLv-K6、AAV CLv-L4、AAV CLv-L5、AAV CLv-L6、AAV CLv-M1、AAV CLv-M11、AAV CLv-M2、 AAV CLv-M5、AAV CLv-M6、AAV CLv-M7、AAV CLv-M8、AAV CLv-M9、AAV CLv-R1、AAV CLv-R2、AAV CLv-R3、AAV CLv-R4、AAV CLv-R5、AAV CLv-R6、AAV CLv-R7、AAV CLv-R8、AAV CLv-R9、AAV CSp-1、AAV CSp-10、AAV CSp-11、AAV CSp-2、AAV CSp-3、AAV CSp-4、AAV CSp-6、AAV CSp-7、AAV CSp-8、AAV CSp-8.10、AAV CSp-8.2、AAV CSp-8.4、AAV CSp-8.5、AAV CSp-8.6、AAV CSp-8.7、AAV CSp-8.8、AAV CSp-8.9、AAV CSp-9、AAV.hu.48R3、AAV.VR-355、AAV3B、AAV4、AAV5、AAVF1/HSC1、AAVF11/HSC11、AAVF12/HSC12、AAVF13/HSC13、AAVF14/HSC14、AAVF15/HSC15、AAVF16/HSC16、AAVF17/HSC17、AAVF2/HSC2、AAVF3/HSC3、AAVF4/HSC4、AAVF5/HSC5、AAVF6/HSC6、AAVF7/HSC7、AAVF8/HSC8及/或AAVF9/HSC9及其變異體。
在一些實施例中，本發明之siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA抑止(或降解)目標mRNA。因此，siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA可用於實質上抑制細胞、例如神經元或星形膠質細胞中之目標基因表現。在一些態樣中，抑制目標基因表現係指抑制至少約20%，較佳至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60- 100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。因此，可將所靶向基因之蛋白質產物抑制至少約20%，較佳至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。
在一些實施例中，靶向所關注基因之siRNA分子可使用任何可供使用的設計工具來設計。根據本發明，設計siRNA分子且測試其減少所培養細胞中之目標基因mRNA含量的能力。
在一個實施例中，設計siRNA分子且測試其減少所培養細胞中之ApoE2含量的能力。
在一個實施例中，設計siRNA分子且測試其減少所培養細胞中之ApoE3含量的能力。
在一個實施例中，設計siRNA分子且測試其減少所培養細胞中之ApoE4含量的能力。
在一個實施例中，設計siRNA分子且測試其減少所培養細胞中之SOD1含量的能力。
在一個實施例中，設計siRNA分子且測試其減少所培養細胞中之HTT含量的能力。
在一個實施例中，設計siRNA分子且測試其減少所培養細胞中之tau蛋白含量的能力。
在一個實施例中，siRNA分子包含引導股之miRNA種子匹配。在另一實施例中，siRNA分子包含隨從股之miRNA種子匹配。在又一實施例中，靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA不包含引導股或隨從股之種子匹配。
在一個實施例中，靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA的引導股幾乎沒有顯著的全長脫靶。在另一實施例中，靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA的隨從股幾乎沒有顯著的全長脫靶。靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA的隨從股可以具有小於1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、1-5%、2-6%、3-7%、4-8%、5-9%、5-10%、6-10%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、10-20%、10-30%、10-40%、10-50%、15-30%、15-40%、15-45%、20-40%、20-50%、25-50%、30-40%、30-50%、35-50%、40-50%、45-50%的全長脫靶。在又一實施例中，靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA的引導股或隨從股幾乎沒有顯著的全長脫靶。靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA的引導股或隨從股可以具有小於1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、1-5%、2-6%、3-7%、4-8%、5-9%、5-10%、6-10%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、10-20%、10-30%、10-40%、10-50%、15-30%、15-40%、15-45%、20-40%、20-50%、25-50%、30- 40%、30-50%、35-50%、40-50%、45-50%的全長脫靶。
在一個實施例中，靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA可具有活體外高活性。在另一實施例中，siRNA分子可具有活體外低活性。在又一實施例中，靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體或dsRNA可具有活體外高引導股活性及低隨從股活性。
在一個實施例中，siRNA分子具有活體外高引導股活性及低隨從股活性。藉由引導股實現之目標基因表現減弱(knock-down，KD)可為至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、99.5%或100%。藉由引導股實現之目標基因表現減弱可為60-65%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、60-99%、60-99.5%、60-100%、65-70%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、65-99%、65-99.5%、65-100%、70-75%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、70-99%、70-99.5%、70-100%、75-80%、75-85%、75-90%、75-95%、75-99%、75-99.5%、75-100%、80-85%、80-90%、80-95%、80-99%、80-99.5%、80-100%、85-90%、85-95%、85-99%、85-99.5%、85-100%、90-95%、90-99%、90-99.5%、90-100%、95-99%、95-99.5%、95-100%、99-99.5%、99-100%或99.5-100%。作為非限制性實例，藉由引導股實現之目標基因表現減弱(KD)為大於70%。
在一個實施例中，隨從股對最近脫靶之IC50 大於100乘以引導股對目標之IC50 。作為非限制性實例，若隨從股對最近脫靶之IC50 大於100乘以引導股對目標之IC50 ，則稱siRNA分子具有活體外高引導股活性及低隨從股活性。
在一個實施例中，引導股之5'加工在活體外或活體內時間之 至少75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%在5'端具有正確開始(correct start)(n)。作為非限制性實例，引導股之5'加工為精確的且在活體外時間之至少99%在5'端具有正確開始(n)。作為非限制性實例，引導股之5'加工為精確的且在活體內時間之至少99%在5'端具有正確開始(n)。
在一個實施例中，活體外或活體內所表現之引導股：隨從股(G：P)(亦稱為反義股：有義股)之比率為1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：10、2：9、2：8、2：7、2：6、2：5、2：4、2：3、2：2、2：1、3：10、3：9、3：8、3：7、3：6、3：5、3：4、3：3、3：2、3：1、4：10、4：9、4：8、4：7、4：6、4：5、4：4、4：3、4：2、4：1、5：10、5：9、5：8、5：7、5：6、5：5、5：4、5：3、5：2、5：1、6：10、6：9、6：8、6：7、6：6、6：5、6：4、6：3、6：2、6：1、7：10、7：9、7：8、7：7、7：6、7：5、7：4、7：3、7：2、7：1、8：10、8：9、8：8、8：7、8：6、8：5、8：4、8：3、8：2、8：1、9：10、9：9、9：8、9：7、9：6、9：5、9：4、9：3、9：2、9：1、10：10、10：9、10：8、10：7、10：6、10：5、10：4、10：3、10：2、10：1、1：99、5：95、10：90、15：85、20：80、25：75、30：70、35：65、40：60、45：55、50：50、55：45、60：40、65：35、70：30、75：25、80：20、85：15、90：10、95：5或99：1。引導：隨從比係指在切除引導股之後引導股：隨從股之比率。舉例而言，80：20之引導：隨從比表示每從前驅體剪下2個隨從股就剪下8個引導股。作為非限制性實例，活體外引導股：隨從股比率為80：20。作為非限制性實例，活體內引導股：隨從股比率為80：20。作為非限制性實例，活體外引導股：隨從股比率為8：2。作為非限制性實例，活體內引導股：隨從股比率為8：2。作為非限制性實例，活體外引導股：隨從股比率為9：1。作為非限制性實例，活體內引導股：隨從股比率為9：1。
在一個實施例中，活體外或活體內所表現之隨從股：引導股(P：G)(亦稱為有義股：反義股)之比率為1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1；1、2：10、2：9、2：8、2：7、2：6、2：5、2：4、2：3、2：2、2：1、3：10、3：9、3：8、3：7、3：6、3：5、3：4、3：3、3：2、3：1、4：10、4：9、4：8、4：7、4：6、4：5、4：4、4：3、4：2、4：1、5：10、5：9、5：8、5：7、5：6、5：5、5：4、5：3、5：2、5：1、6：10、6：9、6：8、6：7、6：6、6：5、6：4、6：3、6：2、6：1、7：10、7：9、7：8、7：7、7：6、7：5、7：4、7：3、7：2、7：1、8：10、8：9、8：8、8：7、8：6、8：5、8：4、8：3、8：2、8：1、9：10、9：9、9：8、9：7、9：6、9：5、9：4、9：3、9：2、9：1、10：10、10：9、10：8、10：7、10：6、10：5、10：4、10：3、10：2、10：1、1：99、5：95、10：90、15：85、20：80、25：75、30：70、35：65、40：60、45：55、50：50、55：45、60：40、65：35、70：30、75：25、80：20、85：15、90：10、95：5或99：1。隨從：引導比係指在切除引導股之後隨從股：引導股之比率。舉例而言，80：20之隨從：引導比表示每從前驅體剪下2個引導股就剪下8個隨從股。作為非限制性實例，活體外隨從股：引導股比率為80：20。作為非限制性實例，活體內隨從股：引導股比率為80：20。作為非限制性實例，活體外隨從股：引導股比率為8：2。作為非限制性實例，活體內隨從股：引導股比率為8：2。作為非限制性實例，活體外隨從股：引導股比率為9：1。作為非限制性實例，活體內隨從股：引導股比率為9：1。
在一個實施例中，編碼dsRNA之病毒基因組之完整性為構築體全長之至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或超過99%。作為非限制性實例，病毒基因組之完整性為構築體全長之80%。
在一個實施例中，隨從股及/或引導股係基於歐洲專利公開案第EP1752536號中所概述之方法及規則來設計，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。作為非限制性實例，序列之3'端鹼基為腺嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶。作為非限制性實例，序列之5'端鹼基為鳥嘌呤或胞嘧啶。作為非限制性實例，3'端序列包含七個鹼基，這七個鹼基富含腺嘌呤、胸腺嘧啶及尿嘧啶中之一或多種鹼基。作為非限制性實例，鹼基數達到造成RNA干擾但不表現出細胞毒性的程度。
分子支架
在一個實施例中，siRNA分子可在亦包含分子支架之調節聚核苷酸中編碼。如本文所用之「分子支架」為形成序列或結構基礎之構架或起始分子，在該基礎上設計或製得後續分子。
在一個實施例中，包含酬載(例如，siRNA、miRNA或本文所述之其他RNAi劑)之調節聚核苷酸包括分子支架，該分子支架包含至少一個5'側接序列，其可具有任何長度且可整體地或部分地衍生自野生型微小RNA序列或完全是人工的。3'側接序列之大小及起點與5'側接序列成鏡像。可不存在任一側接序列。在一個實施例中，5'及3'側接序列均不存在。3'側接序列可視情況含有一或多個CNNC模體，其中「N」表示任何核苷酸。
在一些實施例中，5'及3'側接序列長度相同。
在一些實施例中，5'側接序列之長度為1-10個核苷酸，長度為5-15個核苷酸，長度為10-30個核苷酸，長度為20-50個核苷酸，長度為超過40個核苷酸，長度為超過50個核苷酸，長度為超過100個核苷酸或長度為超過200個核苷酸。
在一些實施例中，5'側接序列之長度可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、 289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500個核苷酸。
在一些實施例中，3'側接序列之長度為1-10個核苷酸，長度為5-15個核苷酸，長度為10-30個核苷酸，長度為20-50個核苷酸，長度為超過40個核苷酸，長度為超過50個核苷酸，長度為超過100個核苷酸或長度為超過200個核苷酸。
在一些實施例中，3'側接序列之長度可為1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、 301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500個核苷酸。
在一些實施例中，5'及3'側接序列為相同序列。在一些實施例中，當這兩個序列相互比對時，其相差2%、3%、4%、5%、10%、20%或大於30%。
在一個實施例中，分子支架包含至少一個3'側接區域。作為非限制性實例，3'側接區域可包含3'側接序列，其可具有任何長度且可整體地或部分地衍生自野生型微小RNA序列或完全為人工序列。
形成莖環結構之莖為最少至少一個酬載序列。在一些實施例中，酬載序列包含至少一個與目標序列部分互補或將與目標序列雜交的核酸序列。在一些實施例中，酬載為siRNA分子或siRNA分子之片段。
在一些實施例中，莖環之5'臂包含有義序列。
在一些實施例中，莖環之3'臂包含反義序列。在一些情況下，反義序列在5'最末端包含「G」核苷酸。
在其他實施例中，有義序列存在於莖環結構之莖的3'臂上，而反義序列存在於5'臂上。
有義序列及反義序列可貫穿其長度之實質性部分完全互補。在其他實施例中，有義序列及反義序列可獨立地貫穿股長度之至少50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%或99%而至少70%、80%、90%、95%或99%互補。
有義序列之一致性或反義序列之同源性均不需要與目標100%互補。
莖環結構之有義序列與反義序列由環(亦稱為環模體)隔開。環可具有以下任何長度：介於4-30個核苷酸之間、介於4-20個核苷酸之間、介於4-15個核苷酸之間、介於5-15個核苷酸之間、介於6-12個核苷酸之間、6個核苷酸、7個核苷酸、8個核苷酸、9個核苷酸、10個核苷酸、11個核苷酸及/或12個核苷酸。
在一些實施例中，環包含至少一個UGUG模體。在一些實施例中，UGUG模體位於環之5'端。
可在調節聚核苷酸中存在間隔區域以將一或多個模組相互隔開。可存在一或多個此類間隔區域。
在一個實施例中，可在有義序列與側接序列之間存在介於8-20個核苷酸之間，亦即8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸的間隔區域。
在一個實施例中，間隔子為13個核苷酸且位於有義序列之5'端與側接序列之間。在一個實施例中，間隔子具有足夠的長度以形成序列之大約一個螺旋轉角(helical turn)。
在一個實施例中，可在反義序列與側接序列之間存在介於8-20個核苷酸之間，亦即8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸的間隔區域。
在一個實施例中，間隔序列介於10-13個核苷酸之間，亦即為10、11、12或13個核苷酸，且位於反義序列之3'端與側接序列之間。在一個實施例中，間隔子具有足夠的長度以形成序列之大約一個螺旋轉角。
在一個實施例中，調節聚核苷酸沿5'至3'方向包含5'側接序列、5'臂、環模體、3'臂及3'側接序列。作為非限制性實例，5'臂可包含有義序列且3'臂包含反義序列。在另一非限制性實例中，5'臂包含反義序列且3'臂包含有義序列。
在一個實施例中，5'臂、酬載(例如，有義序列及/或反義序列)、環模體及/或3'臂序列可發生改變(例如，取代一或多個核苷酸、添加核苷酸及/或缺失核苷酸)。該改變可引起構築體功能發生有利變化(例如增加目標序列之基因表現減弱、減少構築體之降解、減少脫靶作用、提高酬載之效率及減少酬載之降解)。
在一個實施例中，為了使引導股之切除率超過隨從股之切除率，比對調節聚核苷酸之分子支架。引導股或隨從股之切除率可獨立地為 1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或超過99%。作為非限制性實例，引導股之切除率為至少80%。作為另一非限制性實例，引導股之切除率為至少90%。
在一個實施例中，引導股之切除率大於隨從股之切除率。在一個態樣中，引導股之切除率可比隨從股大至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或超過99%。
在一個實施例中，引導股之切除效率為至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或超過99%。作為非限制性實例，引導股之切除效率超過80%。
在一個實施例中，從分子支架切除引導股之效率大於切除隨從股之效率。從分子支架切除引導股可比切除隨從股有效2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或超過10倍。
在一個實施例中，分子支架包含雙重功能靶向調節聚核苷酸。如本文所用之「雙重功能靶向」調節聚核苷酸為引導股及隨從股均使同一目標之基因表現減弱或引導股及隨從股使不同目標之基因表現減弱的聚核苷酸。
在一個實施例中，本文所述之調節聚核苷酸之分子支架包含5'側接區域、環區域及3'側接區域。可用於本文所述之分子支架中之5'側接區域、環區域及3'側接區域之序列的非限制性實例顯示於表10至表12中。
表10. 分子支架之5'側接區域
Figure 107127144-A0305-02-0194-47
Figure 107127144-A0305-02-0194-48
Figure 107127144-A0305-02-0194-49
Figure 107127144-A0305-02-0195-50
表8至表10中所描述之區域中之任一者均可用於本文所述之分子支架中。
在一個實施例中，分子支架可包含一個表10中所列的5'側接區域。作為非限制性實例，分子支架可包含5'側接區域5F1、5F2、5F3、5F4、5F5、5F6、5F7、5F8或5F9。
在一個實施例中，分子支架可包含一個表11中所列的環模體區域。作為非限制性實例，分子支架可包含環模體區域L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9或L10。
在一個實施例中，分子支架可包含一個表12中所列的3'側接區域。作為非限制性實例，分子支架可包含3'側接區域3F1、3F2、3F3、3F4、3F5、3F6、3F7或3F8。
在一個實施例中，分子支架可包含如表10及表11中所述之至少一個5'側接區域及至少一個環模體區域。作為非限制性實例，分子支架可包含5F1及L1、5F1及L2、5F1及L3、5F1及L4、5F1及L5、5F1及L6、5F1及L7、5F1及L8、5F1及L9、5F1及L10、5F2及L1、5F2及L2、5F2及 L3、5F2及L4、5F2及L5、5F2及L6、5F2及L7、5F2及L8、5F2及L9、5F2及L10、5F3及L1、5F3及L2、5F3及L3、5F3及L4、5F3及L5、5F3及L6、5F3及L7、5F3及L8、5F3及L9、5F3及L10、5F4及L1、5F4及L2、5F4及L3、5F4及L4、5F4及L5、5F4及L6、5F4及L7、5F4及L8、5F4及L9、5F4及L10、5F5及L1、5F5及L2、5F5及L3、5F5及L4、5F5及L5、5F5及L6、5F5及L7、5F5及L8、5F5及L9、5F5及L10、5F6及L1、5F6及L2、5F6及L3、5F6及L4、5F6及L5、5F6及L6、5F6及L7、5F6及L8、5F6及L9、5F6及L10、5F7及L1、5F7及L2、5F7及L3、5F7及L4、5F7及L5、5F7及L6、5F7及L7、5F7及L8、5F7及L9、5F7及L10、5F8及L1、5F8及L2、5F8及L3、5F8及L4、5F8及L5、5F8及L6、5F8及L7、5F8及L8、5F8及L9、5F8及L10、5F9及L1、5F9及L2、5F9及L3、5F9及L4、5F9及L5、5F9及L6、5F9及L7、5F9及L8、5F9及L9或5F9及L10。
在一個實施例中，分子支架可包含如表11及表12中所述之至少一個3'側接區域及至少一個環模體區域。作為非限制性實例，分子支架可包含3F1及L1、3F1及L2、3F1及L3、3F1及L4、3F1及L5、3F1及L6、3F1及L7、3F1及L8、3F1及L9、3F1及L10、3F2及L1、3F2及L2、3F2及L3、3F2及L4、3F2及L5、3F2及L6、3F2及L7、3F2及L8、3F2及L9、3F2及L10、3F3及L1、3F3及L2、3F3及L3、3F3及L4、3F3及L5、3F3及L6、3F3及L7、3F3及L8、3F3及L9、3F3及L10、3F4及L1、3F4及L2、3F4及L3、3F4及L4、3F4及L5、3F4及L6、3F4及L7、3F4及L8、3F4及L9、3F4及L10、3F5及L1、3F5及L2、3F5及L3、3F5及L4、3F5及L5、3F5及L6、3F5及L7、3F5及L8、3F5及L9、3F5及L10、3F6及L1、3F6及L2、3F6及L3、3F6及L4、3F6及L5、3F6及L6、3F6及L7、3F6及L8、 3F6及L9、3F6及L10、3F7及L1、3F7及L2、3F7及L3、3F7及L4、3F7及L5、3F7及L6、3F7及L7、3F7及L8、3F7及L9、3F7及L10、3F8及L1、3F8及L2、3F8及L3、3F8及L4、3F8及L5、3F8及L6、3F8及L7、3F8及L8、3F8及L9或3F8及L10。
在一個實施例中，分子支架可包含如表10及表12中所述之至少一個5'側接區域及至少3'側接區域。作為非限制性實例，分子支架可包含5F1及3F1、5F1及3F2、5F1及3F3、5F1及3F4、5F1及3F5、5F1及3F6、5F1及3F7、5F1及3F8、5F2及3F1、5F2及3F2、5F2及3F3、5F2及3F4、5F2及3F5、5F2及3F6、5F2及3F7、5F2及3F8、5F3及3F1、5F3及3F2、5F3及3F3、5F3及3F4、5F3及3F5、5F3及3F6、5F3及3F7、5F3及3F8、5F4及3F1、5F4及3F2、5F4及3F3、5F4及3F4、5F4及3F5、5F4及3F6、5F4及3F7、5F4及3F8、5F5及3F1、5F5及3F2、5F5及3F3、5F5及3F4、5F5及3F5、5F5及3F6、5F5及3F7、5F5及3F8、5F6及3F1、5F6及3F2、5F6及3F3、5F6及3F4、5F6及3F5、5F6及3F6、5F6及3F7、5F6及3F8、5F7及3F1、5F7及3F2、5F7及3F3、5F7及3F4、5F7及3F5、5F7及3F6、5F7及3F7、5F7及3F8、5F8及3F1、5F8及3F2、5F8及3F3、5F8及3F4、5F8及3F5、5F8及3F6、5F8及3F7、5F8及3F8、5F9及3F1、5F9及3F2、5F9及3F3、5F9及3F4、5F9及3F5、5F9及3F6、5F9及3F7或5F9及3F8。
在一個實施例中，分子支架可包含如表10至表12中所述之至少一個5'側接區域、至少一個環模體區域及至少一個3'側接區域。作為非限制性實例，分子支架可包含5F1、L1及3F1；5F1、L1及3F2；5F1、L1及3F3；5F1、L1及3F4；5F1、L1及3F5；5F1、L1及3F6；5F1、L1及 3F7；5F1、L1及3F8；5F2、L1及3F1；5F2、L1及3F2；5F2、L1及3F3；5F2、L1及3F4；5F2、L1及3F5；5F2、L1及3F6；5F2、L1及3F7；5F2、L1及3F8；5F3、L1及3F1；5F3、L1及3F2；5F3、L1及3F3；5F3、L1及3F4；5F3、L1及3F5；5F3、L1及3F6；5F3、L1及3F7；5F3、L1及3F8；5F4、L1及3F1；5F4、L1及3F2；5F4、L1及3F3；5F4、L1及3F4；5F4、L1及3F5；5F4、L1及3F6；5F4、L1及3F7；5F4、L1及3F8；5F5、L1及3F1；5F5、L1及3F2；5F5、L1及3F3；5F5、L1及3F4；5F5、L1及3F5；5F5、L1及3F6；5F5、L1及3F7；5F5、L1及3F8；5F6、L1及3F1；5F6、L1及3F2；5F6、L1及3F3；5F6、L1及3F4；5F6、L1及3F5；5F6、L1及3F6；5F6、L1及3F7；5F6、L1及3F8；5F7、L1及3F1；5F7、L1及3F2；5F7、L1及3F3；5F7、L1及3F4；5F7、L1及3F5；5F7、L1及3F6；5F7、L1及3F7；5F7、L1及3F8；5F8、L1及3F1；5F8、L1及3F2；5F8、L1及3F3；5F8、L1及3F4；5F8、L1及3F5；5F8、L1及3F6；5F8、L1及3F7；5F8、L1及3F8；5F9、L1及3F1；5F9、L1及3F2；5F9、L1及3F3；5F9、L1及3F4；5F9、L1及3F5；5F9、L1及3F6；5F9、L1及3F7；5F9、L1及3F8；5F1、L2及3F1；5F1、L2及3F2；5F1、L2及3F3；5F1、L2及3F4；5F1、L2及3F5；5F1、L2及3F6；5F1、L2及3F7；5F1、L2及3F8；5F2、L2及3F1；5F2、L2及3F2；5F2、L2及3F3；5F2、L2及3F4；5F2、L2及3F5；5F2、L2及3F6；5F2、L2及3F7；5F2、L2及3F8；5F3、L2及3F1；5F3、L2及3F2；5F3、L2及3F3；5F3、L2及3F4；5F3、L2及3F5；5F3、L2及3F6；5F3、L2及3F7；5F3、L2及3F8；5F4、L2及3F1；5F4、L2及3F2；5F4、L2及 3F3；5F4、L2及3F4；5F4、L2及3F5；5F4、L2及3F6；5F4、L2及3F7；5F4、L2及3F8；5F5、L2及3F1；5F5、L2及3F2；5F5、L2及3F3；5F5、L2及3F4；5F5、L2及3F5；5F5、L2及3F6；5F5、L2及3F7；5F5、L2及3F8；5F6、L2及3F1；5F6、L2及3F2；5F6、L2及3F3；5F6、L2及3F4；5F6、L2及3F5；5F6、L2及3F6；5F6、L2及3F7；5F6、L2及3F8；5F7、L2及3F1；5F7、L2及3F2；5F7、L2及3F3；5F7、L2及3F4；5F7、L2及3F5；5F7、L2及3F6；5F7、L2及3F7；5F7、L2及3F8；5F8、L2及3F1；5F8、L2及3F2；5F8、L2及3F3；5F8、L2及3F4；5F8、L2及3F5；5F8、L2及3F6；5F8、L2及3F7；5F8、L2及3F8；5F9、L2及3F1；5F9、L2及3F2；5F9、L2及3F3；5F9、L2及3F4；5F9、L2及3F5；5F9、L2及3F6；5F9、L2及3F7；5F9、L2及3F8；5F1、L3及3F1；5F1、L3及3F2；5F1、L3及3F3；5F1、L3及3F4；5F1、L3及3F5；5F1、L3及3F6；5F1、L3及3F7；5F1、L3及3F8；5F2、L3及3F1；5F2、L3及3F2；5F2、L3及3F3；5F2、L3及3F4；5F2、L3及3F5；5F2、L3及3F6；5F2、L3及3F7；5F2、L3及3F8；5F3、L3及3F1；5F3、L3及3F2；5F3、L3及3F3；5F3、L3及3F4；5F3、L3及3F5；5F3、L3及3F6；5F3、L3及3F7；5F3、L3及3F8；5F4、L3及3F1；5F4、L3及3F2；5F4、L3及3F3；5F4、L3及3F4；5F4、L3及3F5；5F4、L3及3F6；5F4、L3及3F7；5F4、L3及3F8；5F5、L3及3F1；5F5、L3及3F2；5F5、L3及3F3；5F5、L3及3F4；5F5、L3及3F5；5F5、L3及3F6；5F5、L3及3F7；5F5、L3及3F8；5F6、L3及3F1；5F6、L3及3F2；5F6、L3及3F3；5F6、L3及3F4；5F6、L3及3F5；5F6、L3及3F6；5F6、L3及 3F7；5F6、L3及3F8；5F7、L3及3F1；5F7、L3及3F2；5F7、L3及3F3；5F7、L3及3F4；5F7、L3及3F5；5F7、L3及3F6；5F7、L3及3F7；5F7、L3及3F8；5F8、L3及3F1；5F8、L3及3F2；5F8、L3及3F3；5F8、L3及3F4；5F8、L3及3F5；5F8、L3及3F6；5F8、L3及3F7；5F8、L3及3F8；5F9、L3及3F1；5F9、L3及3F2；5F9、L3及3F3；5F9、L3及3F4；5F9、L3及3F5；5F9、L3及3F6；5F9、L3及3F7；5F9、L3及3F8；5F1、L4及3F1；5F1、L4及3F2；5F1、L4及3F3；5F1、L4及3F4；5F1、L4及3F5；5F1、L4及3F6；5F1、L4及3F7；5F1、L4及3F8；5F2、L4及3F1；5F2、L4及3F2；5F2、L4及3F3；5F2、L4及3F4；5F2、L4及3F5；5F2、L4及3F6；5F2、L4及3F7；5F2、L4及3F8；5F3、L4及3F1；5F3、L4及3F2；5F3、L4及3F3；5F3、L4及3F4；5F3、L4及3F5；5F3、L4及3F6；5F3、L4及3F7；5F3、L4及3F8；5F4、L4及3F1；5F4、L4及3F2；5F4、L4及3F3；5F4、L4及3F4；5F4、L4及3F5；5F4、L4及3F6；5F4、L4及3F7；5F4、L4及3F8；5F5、L4及3F1；5F5、L4及3F2；5F5、L4及3F3；5F5、L4及3F4；5F5、L4及3F5；5F5、L4及3F6；5F5、L4及3F7；5F5、L4及3F8；5F6、L4及3F1；5F6、L4及3F2；5F6、L4及3F3；5F6、L4及3F4；5F6、L4及3F5；5F6、L4及3F6；5F6、L4及3F7；5F6、L4及3F8；5F7、L4及3F1；5F7、L4及3F2；5F7、L4及3F3；5F7、L4及3F4；5F7、L4及3F5；5F7、L4及3F6；5F7、L4及3F7；5F7、L4及3F8；5F8、L4及3F1；5F8、L4及3F2；5F8、L4及3F3；5F8、L4及3F4；5F8、L4及3F5；5F8、L4及3F6；5F8、L4及3F7；5F8、L4及3F8；5F9、L4及3F1；5F9、L4及3F2；5F9、L4及 3F3；5F9、L4及3F4；5F9、L4及3F5；5F9、L4及3F6；5F9、L4及3F7；5F9、L4及3F8；5F1、L5及3F1；5F1、L5及3F2；5F1、L5及3F3；5F1、L5及3F4；5F1、L5及3F5；5F1、L5及3F6；5F1、L5及3F7；5F1、L5及3F8；5F2、L5及3F1；5F2、L5及3F2；5F2、L5及3F3；5F2、L5及3F4；5F2、L5及3F5；5F2、L5及3F6；5F2、L5及3F7；5F2、L5及3F8；5F3、L5及3F1；5F3、L5及3F2；5F3、L5及3F3；5F3、L5及3F4；5F3、L5及3F5；5F3、L5及3F6；5F3、L5及3F7；5F3、L5及3F8；5F4、L5及3F1；5F4、L5及3F2；5F4、L5及3F3；5F4、L5及3F4；5F4、L5及3F5；5F4、L5及3F6；5F4、L5及3F7；5F4、L5及3F8；5F5、L5及3F1；5F5、L5及3F2；5F5、L5及3F3；5F5、L5及3F4；5F5、L5及3F5；5F5、L5及3F6；5F5、L5及3F7；5F5、L5及3F8；5F6、L5及3F1；5F6、L5及3F2；5F6、L5及3F3；5F6、L5及3F4；5F6、L5及3F5；5F6、L5及3F6；5F6、L5及3F7；5F6、L5及3F8；5F7、L5及3F1；5F7、L5及3F2；5F7、L5及3F3；5F7、L5及3F4；5F7、L5及3F5；5F7、L5及3F6；5F7、L5及3F7；5F7、L5及3F8；5F8、L5及3F1；5F8、L5及3F2；5F8、L5及3F3；5F8、L5及3F4；5F8、L5及3F5；5F8、L5及3F6；5F8、L5及3F7；5F8、L5及3F8；5F9、L5及3F1；5F9、L5及3F2；5F9、L5及3F3；5F9、L5及3F4；5F9、L5及3F5；5F9、L5及3F6；5F9、L5及3F7；或5F9、L5及3F8。
在一個實施例中，分子支架可包含一或多個此項技術中已知之連接子。連接子可使各區域隔開或使一個分子支架與另一分子支架隔開。作為非限制性實例，分子支架可為多順反子的。
在一個實施例中，使用以下特性中之至少一者設計調節聚核苷酸：環變異體、種子錯配/凸出/擺動變異體、莖錯配、環變異體及基部莖錯配變異體、種子錯配及基部莖錯配變異體、莖錯配及基部莖錯配變異體、種子擺動及基部莖擺動變異體或莖序列變異體。
引入細胞中
可將siRNA分子遞送至目標細胞以靶向目標細胞內之所關注基因。在一些實施例中，細胞可以包括但不限於哺乳動物來源之細胞、人類來源之細胞、胚胎幹細胞、誘導性多潛能幹細胞、神經幹細胞、神經祖細胞及分化的神經細胞。
在一些實施例中，可使用諸如AAV顆粒之病毒載體將siRNA分子(例如，siRNA雙螺旋體)引入目標細胞中。此等AAV顆粒經工程改造及最佳化以促進siRNA分子進入不容易進行轉染之細胞中，例如進入神經元中。此外，一些合成病毒載體能夠將shRNA整合至細胞基因組中，從而引起穩定的siRNA表現並長期減弱目標基因之表現。以此方式，病毒載體經工程改造為特異性遞送媒劑，同時缺乏野生型病毒中所存在之有害複製及/或整合特徵。
在一些實施例中，藉由使細胞與包含親脂性載劑及AAV顆粒之組合物接觸，該AAV顆粒包含編碼siRNA分子之核酸序列，從而將siRNA分子引入細胞中。在其他實施例中，藉由用AAV顆粒轉染或感染細胞，該AAV顆粒包含在細胞中轉錄時能夠產生siRNA分子之核酸序列，從而將siRNA分子引入細胞中。在一些實施例中，藉由將AAV顆粒注射至細胞中，該AAV顆粒包含在細胞中轉錄時能夠產生siRNA分子之核酸序列，從而將siRNA分子引入細胞中。
在一些實施例中，可將本發明之包含編碼siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒轉導至細胞中。
在其他實施例中，可藉由電穿孔將包含編碼siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒遞送至細胞中(例如，美國專利申請公開案第20050014264號；其內容以全文引用之方式併入本文中)。
本文所述之包含用於siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒的其他引入方法可以包括光化學內化，如美國專利申請公開案第20120264807號中所述，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，可將來自任何相關物種之AAV顆粒引入細胞中，相關物種諸如但不限於人類、狗、小鼠、大鼠或猴。
在一個實施例中，可將AAV顆粒引入與待治療疾病有關的細胞中。作為非限制性實例，疾病為tau蛋白病變及/或阿茲海默氏病且目標細胞為內嗅皮質、海馬或皮質神經元。
在一個實施例中，可將AAV顆粒引入具有高目標序列內源表現量之細胞中。
在另一實施例中，可將AAV顆粒引入具有低目標序列內源表現量之細胞中。
在一個實施例中，細胞可為具有高效AAV轉導之細胞。
在其他實施例中，可使用本發明之包含編碼siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒將siRNA分子遞送至中樞神經系統(例如，美國專利第6,180,613號；其內容以全文引用之方式併入本文中)。
在一些態樣中，本發明之包含編碼siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可進一步包含經修飾衣殼，其包括來自非病毒來源之肽。在其他 態樣中，AAV顆粒可含有CNS特異性(例如，對CNS或CNS組織之向性)嵌合衣殼以促進將經編碼之siRNA雙螺旋體遞送至腦及脊髓中。舉例而言，可進行來自展現CNS向性之AAV變異體之帽核苷酸序列的比對以鑑別可變區(VR)序列及結構。
在一個實施例中，本發明之包含編碼siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可編碼作為多順反子分子的siRNA分子。siRNA分子可在siRNA分子之區域之間另外包含一或多個連接子。
在一個實施例中，AAV顆粒可包含編碼本文所述之siRNA序列或雙螺旋體中之至少一者的調節聚核苷酸中之至少一者。
在一個實施例中，自5'至3'敍述，表現載體或病毒基因組自ITR至ITR可包含ITR、啟動子、內含子、調節聚核苷酸、polyA序列及ITR。
在一個實施例中，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子之下游，啟動子諸如但不限於CMV、U6、H1、CBA或具有SV40內含子之CBA啟動子。此外，經編碼之siRNA分子在表現載體中亦可位於聚腺苷酸化序列之上游。作為非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子下游及/或聚腺苷酸化序列上游1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或超過30個核苷酸之內。作為另一非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子下游及/或聚腺苷酸化序列上游1-5、1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、10-15、10-20、10-25、10-30、15-20、15-25、15-30、20-25、20-30或25-30個核苷酸之內。作為非限制性實例，經編碼 之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子下游及/或聚腺苷酸化序列上游前1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%或超過25%核苷酸之內。作為另一非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子下游及/或聚腺苷酸化序列上游前1-5%、1-10%、1-15%、1-20%、1-25%、5-10%、5-15%、5-20%、5-25%、10-15%、10-20%、10-25%、15-20%、15-25%或20-25%之內。
在一個實施例中，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於聚腺苷酸化序列之上游。此外，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子之下游，啟動子諸如但不限於CMV、U6、CBA或具有SV40內含子之CBA啟動子。作為非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子下游及/或聚腺苷酸化序列上游1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或超過30個核苷酸之內。作為另一非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子下游及/或聚腺苷酸化序列上游1-5、1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、10-15、10-20、10-25、10-30、15-20、15-25、15-30、20-25、20-30或25-30個核苷酸之內。作為非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子下游及/或聚腺苷酸化序列上游前1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%或超過25%核苷酸之內。作為另一非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於啟動子下游及/或聚腺苷酸化序列上游前1-5%、1-10%、1-15%、1-20%、1-25%、5-10%、5-15%、5-20%、5-25%、10-15%、10-20%、10-25%、15-20%、15-25%或20-25%之內。
在一個實施例中，經編碼之siRNA分子可位於scAAV中。
在一個實施例中，經編碼之siRNA分子可位於ssAAV中。
在一個實施例中，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於flip ITR之5'端附近。在另一實施例中，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於flip ITR之3'端附近。在又一實施例中，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於flop ITR之5'端附近。在又一實施例中，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於flop ITR之3'端附近。在一個實施例中，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於flip ITR之5'端與flop ITR之3'端之間。在一個實施例中，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於flip ITR之3'端與flip ITR之5'端之間(例如，flip ITR之5'端與flop ITR之3'端或flop ITR之3'端與flip ITR之5'端之間的中間位置)。作為非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於ITR(例如，Flip或Flop ITR)之5'或3'端下游1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或超過30個核苷酸之內。作為非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於ITR(例如，Flip或Flop ITR)之5'或3'端上游1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或超過30個核苷酸之內。作為另一非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於ITR(例如，Flip或Flop ITR)之5'或3'端下游1-5、1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、10-15、10-20、10-25、10-30、15-20、15-25、15-30、20-25、20-30或25-30個核苷酸之內。作為另一非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於ITR(例如，Flip或Flop ITR)之5'或3'端上游1-5、1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、10-15、10-20、10-25、10-30、15-20、15-25、15-30、20-25、20-30或25-30之內。作為非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於ITR(例如，Flip或Flop ITR)之5'或3'端上游前1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%或超過25%核苷酸之內。作為另一非限制性實例，經編碼之siRNA分子在表現載體中可位於ITR(例如，Flip或Flop ITR)之5'或3'端下游前1-5%、1-10%、1-15%、1-20%、1-25%、5-10%、5-15%、5-20%、5-25%、10-15%、10-20%、10-25%、15-20%、15-25%或20-25%之內。
在一個實施例中，包含用於siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可調配用於CNS遞送。可使用穿過腦血障壁之試劑。可使用經工程改造以便有效穿過血腦障壁之衣殼。此類衣殼或肽插入物之非限制性實例包括VOY101、VOY201、AAVPHP.N、AAVPHP.A、AAVPHP.B、PHP.B2、PHP.B3、G2A3、G2B4、G2B5、PHP.S及其變異體。舉例而言，可使用能夠將siRNA分子靶向腦血障壁內皮的一些細胞穿透肽來調配靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體。
在一個實施例中，本發明之包含用於所關注酬載(例如，共濟蛋白、APOE、tau蛋白)之核酸序列的AAV顆粒可調配用於CNS遞送。可使用穿過腦血障壁之試劑。可使用經工程改造以便有效穿過血腦障壁之衣殼。此類衣殼或肽插入物之非限制性實例包括VOY101、VOY201、AAVPHP.N、AAVPHP.A、AAVPHP.B、PHP.B2、PHP.B3、G2A3、G2B4、G2B5、PHP.S及其變異體。舉例而言，可使用能夠將酬載遞送至腦血障壁內皮的一些細胞穿透肽來調配所關注基因之酬載。
在一個實施例中，本發明之包含編碼siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可直接投與至CNS。作為非限制性實例，載體包含編碼靶向ApoE2之siRNA分子的核酸序列。作為非限制性實例，載體包含編碼靶向ApoE3之siRNA分子的核酸序列。作為非限制性實例，載體包含編碼靶向ApoE4之siRNA分子的核酸序列。作為非限制性實例，載體包含編碼靶向SOD1之siRNA分子的核酸序列。作為非限制性實例，載體包含編碼靶向HTT之siRNA分子的核酸序列。作為非限制性實例，載體包含編碼靶向tau蛋白之siRNA分子的核酸序列。
在特定實施例中，本發明之包含編碼siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒的組合物可以有助於載體或siRNA分子進入中樞神經系統且穿透至CNS組織及/或細胞中的方式投與。
在一個實施例中，AAV顆粒可以針對siRNA雙螺旋體或dsRNA靶向脊髓及/或腦幹中之運動神經元及星形膠質細胞的治療有效量向個體投與(例如，經由鞘內投藥投與至個體之CNS)。作為非限制性實例，siRNA雙螺旋體或dsRNA可降低目標蛋白質或mRNA之表現。作為另一非限制性實例，siRNA雙螺旋體或dsRNA能夠抑止目標基因或蛋白質且減小目標基因或蛋白質介導之毒性。可以實現目標蛋白質及/或mRNA以及目標基因及/或蛋白質介導之毒性的減小而幾乎不增加炎症。
II.調配及遞送
醫藥組合物
根據本發明，可將AAV顆粒製備為醫藥組合物。應理解，此類組合物必然包含一或多種活性成分，且最常包含醫藥學上可接受之賦形劑。
根據本發明之醫藥組合物中之活性成分(例如，AAV顆粒)、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何額外成分之相對量可以不同，視待治療個體之屬性(identity)、體型及/或病狀而定，且進一步視組合物之投與途徑而定。舉例而言，組合物可包含介於0.1%與99%(w/w)之間的活性成分。舉例而言，組合物可包含介於0.1%與100%之間，例如介於0.5%與50%之間、介於1-30%之間、介於5-80%之間、至少80%(w/w)的活性成分。
在一些實施例中，本文所述之AAV顆粒醫藥組合物可包含至少一個酬載。作為非限制性實例，醫藥組合物可含有具有1、2、3、4或5個酬載之AAV顆粒。
儘管本文所提供之醫藥組合物之描述主要針對適合向人類投與之醫藥組合物，但熟習此項技術者應理解，此類組合物一般適合向任何其他動物投與，例如向非人類動物，例如非人類哺乳動物投與。為使組合物適合向各種動物投與，對適合向人類投與之醫藥組合物進行修改，這點很容易理解，且一般熟練的獸醫藥理學家僅用一般實驗(若存在)就能設計及/或進行此類修改。預期投與醫藥組合物之個體包括但不限於人類及/或其他靈長類動物；哺乳動物，包括商業相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、羊、貓、狗、小鼠、大鼠、鳥類，包括商業相關之鳥類，諸如家禽、雞、鴨、鵝及/或火雞。
在一些實施例中，向人類、人類患者或個體投與組合物。
調配物
本發明之調配物可以包括但不限於生理鹽水、脂質體，此類製備方法包括以下步驟：使活性成分與脂質奈米顆粒、聚合物、肽、蛋白 質、經病毒載體轉染的細胞(例如，用於轉移或移植至個體中)及其組合締合。
本文所述之醫藥組合物的調配物可藉由藥理學技術中已知或此後研發之任何方法來進行製備。如本文所用之術語「醫藥組合物」係指包含至少一種活性成分且視情況包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。
一般而言，賦形劑及/或一或多種其他附屬成分。如本文所用，片語「活性成分」一般係指攜帶編碼本發明多肽之酬載區的AAV顆粒或由如本文所述之AAV顆粒之病毒基因組編碼的最終產物。
本文所述之AAV顆粒及醫藥組合物的調配物可藉由藥理學技術中已知或此後研發之任何方法來進行製備。一般而言，此類製備方法包括以下步驟：使活性成分與賦形劑及/或一或多種其他附屬成分締合，且隨後在必要及/或需要時，將產物分割、成型及/或封裝成所需單劑量或多劑量單元。
根據本發明之醫藥組合物可以散裝、以單個單位劑量形式及/或以複數個單個單位劑量形式製備、封裝及/或出售。如本文所用之「單位劑量」係指包含預定量之活性成分之醫藥組合物的離散量。活性成分之量一般等於將向個體投與之活性成分之劑量及/或此類劑量之適宜分數，諸如此類劑量之一半或三分之一。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可在具有0.001%普洛尼克酸(pluronic acid)(F-68)、pH約7.0之PBS中進行調配。
在一些實施例中，本文所述之AAV調配物可含有足以表現至少一個所表現之功能性酬載的AAV顆粒。作為非限制性實例，AAV顆粒 可含有編碼1、2、3、4或5個功能性酬載之病毒基因組。
在一些實施例中，本文所述之調配物可含有至少一個包含編碼所關注蛋白質之核酸序列的AAV顆粒。所關注蛋白質可以包括但不限於抗體、AADC、APOE2、共濟蛋白、ATP2A2及/或S100A1。
在一些實施例中，本文所述之調配物可含有至少一個本文所述之包含編碼siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒。在一個實施例中，siRNA分子可靶向一個目標位點處之所關注基因。在另一實施例中，調配物包含複數個AAV顆粒，各AAV顆粒包含編碼靶向不同目標位點處之所關注基因之siRNA分子的核酸序列。可靶向2、3、4、5個或超過5個位點處之目標基因。在一個實施例中，目標基因可以包括但不限於SOD1、HTT、APOE及MAPT。
根據本發明，AAV顆粒可調配用於CNS遞送。可使用穿過腦血障壁之試劑。舉例而言，可使用能夠使分子靶向腦血障壁內皮的一些細胞穿透肽來調配(例如Mathupala,Expert Opin Ther Pat. ,2009,19,137-140；其內容以全文引用之方式併入本文中)。
在其他實施例中，本發明之AAV顆粒可調配用於遞送至其他組織及器官，例如心血管組織。
賦形劑及稀釋劑
本發明之AAV顆粒可使用一或多種賦形劑或稀釋劑來進行調配以(1)增加穩定性；(2)增加細胞轉染或轉導；(3)允許酬載持續或延遲釋放；(4)改變生物分佈(例如使病毒顆粒靶向特定組織或細胞類型)；(5)增加所編碼蛋白質之轉譯；(6)改變所編碼蛋白質之釋放曲線；及/或(7)允許本發明酬載實現可調節表現。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑可為至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%純的。在一些實施例中，賦形劑經批准用於人類使用及獸醫使用。在一些實施例中，賦形劑可經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准。在一些實施例中，賦形劑可屬於醫藥級。在一些實施例中，賦形劑可滿足美國藥典(the United States Pharmacopoeia，USP)、歐洲藥典(the European Pharmacopoeia，EP)、英國藥典及/或國際藥典之標準。
如本文所用，賦形劑包括但不限於適合所需特定劑型之任何及所有溶劑、分散介質、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、界面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑及其類似物。用於調配醫藥組合物之各種賦形劑及用於製備該組合物之技術為此項技術中已知的(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，A.R.Gennaro,Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,MD,2006；以全文引用之方式併入本文中)。除非任何習知載劑介質與物質或其衍生物不相容，諸如產生任何不良生物作用或另外以有害方式與醫藥組合物之任何其他組分相互作用，否則本發明之範疇內可涵蓋使用習知賦形劑介質。
例示性稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、粉末狀糖等，及/或其組合。
非活性成分
在一些實施例中，AAV顆粒調配物可包含至少一種非活性成 分。如本文所用之術語「非活性成分」係指一或多種對調配物中所包括之醫藥組合物之活性成分的活性無幫助的試劑。在一些實施例中，可用於本發明之調配物中之非活性成分中的所有、無或一些可經美國食品與藥物管理局(FDA)批准。
在一個實施例中，AAV顆粒醫藥組合物包含至少一種非活性成分，諸如但不限於1,2,6-己三醇；1,2-二肉豆蔻醯基-Sn-甘油-3-(磷酸-S-(1-甘油))；1,2-二肉豆蔻醯基-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼；1,2-二油醯基-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼；1,2-二棕櫚醯基-Sn-甘油-3-(磷酸-Rac-(1-甘油))；1,2-二硬脂醯基-Sn-甘油-3-(磷酸-Rac-(1-甘油))；1,2-二硬脂醯基-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼；1-O-甲苯基二胍；2-乙基-1,6-己二醇；乙酸；冰乙酸；乙酸酐；丙酮；丙酮亞硫酸氫鈉；乙醯化羊毛脂醇；乙醯化單酸甘油酯；乙醯半胱胺酸；DL-乙醯色胺酸；丙烯酸酯共聚物；丙烯酸-丙烯酸異辛酯共聚物；丙烯酸系黏著劑788；活性炭；阿德科特(Adcote)72A103；膠帶；己二酸；阿爾特克(Aerotex)樹脂3730；丙胺酸；聚集白蛋白；膠狀白蛋白；人類白蛋白；酒精；脫水酒精；變性酒精；稀釋酒精；阿法環糊精(Alfadex)；海藻酸；烷基銨磺酸甜菜鹼；烷基芳基磺酸鈉；尿囊素；烯丙基-α-紫羅蘭酮；杏仁油；α-萜品醇；α-生育酚；D1-α-生育酚乙酸酯；D1-α-生育酚；乙酸鋁；氯羥基尿囊酸鋁；氫氧化鋁；水合氫氧化鋁-蔗糖；氫氧化鋁凝膠；氫氧化鋁凝膠F 500；氫氧化鋁凝膠F 5000；單硬脂酸鋁；氧化鋁；鋁聚酯；矽酸鋁；澱粉辛烯基丁二酸鋁；硬脂酸鋁；鹼式乙酸鋁；無水硫酸鋁；愛美高(Amerchol)C；愛美高-Cab；胺甲基丙醇；氨；氨溶液；強氨溶液；乙酸銨；氫氧化銨；月桂基硫酸銨；壬苯醇醚-4硫酸銨；C-12-C-15直鏈一級醇乙氧基化物之銨鹽；硫酸銨；安莫尼 克(Ammonyx)；兩性化合物(Amphoteric)-2；兩性化合物-9；大茴香腦；無水檸檬酸；無水右旋糖；無水乳糖；無水檸檬酸三鈉；洋茴香油；恩奧西德(Anoxid)Sbn；消泡劑；安替比林(Antipyrine)；阿帕氟烷(Apaflurane)；杏仁油Peg-6酯；阿克氟(Aquaphor)；精胺酸；阿拉賽(Arlacel)；抗壞血酸；抗壞血酸棕櫚酸酯；天冬胺酸；秘魯香脂(Balsam Peru)；硫酸鋇；蜂蠟；合成蜂蠟；山崳醇聚醚(Beheneth)-10；膨潤土；苯紮氯銨(Benzalkonium Chloride)；苯磺酸；苄索氯銨(Benzethonium Chloride)；苯度溴銨(Benzododecinium Bromide)；苯甲酸；苄醇；苯甲酸苄酯；氯甲苯；倍他環糊精(Betadex)；雙巴西肽(Bibapcitide)；次沒食子酸鉍；硼酸；溴克利那(Brocrinat)；丁烷；丁醇；乙烯基甲基醚之丁酯/順丁烯二酸酐共聚物(125000 Mw)；硬脂酸丁酯；丁基化羥基大茴香醚；丁基化羥基甲苯；丁二醇；對羥基苯甲酸丁酯(Butylparaben)；丁酸；C20-40鏈烷醇醚(Pareth)-24；咖啡鹼；鈣；碳酸鈣；氯化鈣；葡庚糖酸鈣；氫氧化鈣；乳酸鈣；考布曲鈣(Calcobutrol)；卡地胺鈉(Caldiamide Sodium)；鈣塞酸三鈉(Caloxetate Trisodium)；鈣立醇鈣(Calteridol Calcium)；加拿大香脂(Canada Balsam)；辛酸/癸酸三甘油酯；辛酸/癸酸/硬脂酸三甘油酯；克菌丹(Captan)；卡布迪索(Captisol)；焦糖；卡波姆(Carbomer)1342；卡波姆1382；卡波姆934；卡波姆934p；卡波姆940；卡波姆941；卡波姆980；卡波姆981；卡波姆均聚物B型(交聯的烯丙基異戊四醇)；卡波姆均聚物C型(交聯的烯丙基異戊四醇)；二氧化碳；羧基乙烯基共聚物；羧甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；羧基聚亞甲基；角叉菜膠(Carrageenan)；角叉菜膠鹽；蓖麻油；柏葉油；纖維素；微晶纖維素；賽拉辛特(Cerasynt)-Se；純地蠟(Ceresin)；鯨 蠟硬脂醇醚(Ceteareth)-12；鯨蠟硬脂醇醚-15；鯨蠟硬脂醇醚-30；鯨蠟硬脂醇/鯨蠟硬脂醇醚-20；鯨蠟硬脂基乙基己酸酯；鯨蠟醇聚醚(Ceteth)-10；鯨蠟醇聚醚-2；鯨蠟醇聚醚-20；鯨蠟醇聚醚-23；鯨蠟硬脂醇；氯化鯨蠟基三甲基銨；鯨蠟醇；鯨蠟酯蠟；棕櫚酸十六酯；氯化十六烷基吡啶；氯丁醇；半水合氯丁醇；無水氯丁醇；氯甲酚；氯二甲酚；膽固醇；膽固醇聚醚(Choleth)；膽固醇聚醚-24；檸檬酸鹽；檸檬酸；單水合檸檬酸；水合檸檬酸；椰油醯胺醚硫酸鹽；氧化椰油胺；可可甜菜鹼；可可二乙醇醯胺；可可單乙醇醯胺；可可脂；可可甘油酯；椰子油；氫化椰子油；氫化椰子油/棕櫚仁油甘油酯；椰油醯基癸醯基癸酸酯；光亮可樂果(Cola Nitida)種子提取物；膠原蛋白；著色懸浮液；玉米油；棉籽油；乳膏基質；肌酸；肌酐；甲酚；交聯羧甲纖維素鈉；交聯普維酮(Crospovidone)；硫酸銅；無水硫酸銅；環甲聚矽氧烷(Cyclomethicone)；環甲聚矽氧烷/二甲聚矽氧烷共聚醇；半胱胺酸；半胱胺酸鹽酸鹽；無水半胱胺酸鹽酸鹽；Dl-半胱胺酸；D&C紅色28號；D&C紅色33號；D&C紅色36號；D&C紅色39號；D&C黃色10號；達方吡啶(Dalfampridine)；道伯(Daubert)1-5Pestr(Matte)164z；癸基甲基亞碸；Dehydag蠟Sx；去氫乙酸；迪赫姆斯(Dehymuls)E；地那銨苯甲酸鹽(Denatonium Benzoate)；去氧膽酸；聚葡萄糖；聚葡萄糖40；糊精；右旋糖；單水合右旋糖；右旋糖溶液；泛影酸(Diatrizoic Acid)；重氮利定脲(Diazolidinyl Urea)；二氯苄醇；二氯二氟甲烷；二氯四氟乙烷；二乙醇胺；焦碳酸二乙酯；癸二酸二乙酯；二乙二醇單乙醚；鄰苯二甲酸二乙基己酯；胺基乙酸二羥基鋁；二異丙醇胺；己二酸二異丙酯；二亞麻油酸二異丙酯；二甲聚矽氧烷350；二甲聚矽氧烷共聚醇；二甲聚矽氧烷 Mdx4-4210；二甲聚矽氧烷醫用液體360；二甲基異山梨糖醇；二甲亞碸；甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；二甲基二(十八烷基)銨膨潤土；二甲基矽氧烷/甲基乙烯基矽氧烷共聚物；達諾殺(Dinoseb)銨鹽；Dl-二棕櫚醯磷脂醯甘油；二丙二醇；椰油兩性二乙酸二鈉；月桂醇醚磺基丁二酸二鈉；月桂基磺基丁二酸二鈉；磺基水楊酸二鈉；地索苯寧(Disofenin)；二乙烯基苯-苯乙烯共聚物；Dmdm乙內醯脲；多可沙諾(Docosanol)；多庫酯鈉(Docusate Sodium)；Duro-Tak 280-2516；Duro-Tak 387-2516；Duro-Tak 80-1196；Duro-Tak 87-2070；Duro-Tak 87-2194；Duro-Tak 87-2287；Duro-Tak 87-2296；Duro-Tak 87-2888；Duro-Tak 87-2979；乙二胺四乙酸鈣二鈉；乙二胺四乙酸二鈉；無水乙二胺四乙酸二鈉；乙二胺四乙酸鈉；乙二胺四乙酸；卵磷脂；恩磺酸(Entsufon)；恩磺酸鈉；表半乳糖；表四環素鹽酸鹽；Essence Bouquet 9200；乙醇胺鹽酸鹽；乙酸乙酯；油酸乙酯；乙基纖維素；乙二醇；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙二胺；乙二胺二鹽酸鹽；乙烯-丙烯共聚物；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(28%乙酸乙烯酯)；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(9%乙酸乙烯酯)；羥基硬脂酸乙基己酯；對羥基苯甲酸乙酯(Ethylparaben)；桉油醇(Eucalyptol)；依沙美肟(Exametazime)；食用脂肪；固體脂肪；脂肪酸酯；脂肪酸異戊四醇酯；脂肪酸；脂肪醇檸檬酸鹽；脂肪醇；Fd&C藍色1號；Fd&C綠色3號；Fd&C紅色4號；Fd&C紅色40號；Fd&C黃色10號(Delisted)；Fd&C黃色5號；Fd&C黃色6號；氯化鐵；氧化鐵；調味劑89-186；調味劑89-259；調味劑Df-119；調味劑Df-1530；調味劑增強劑；調味劑Fig 827118；樹莓調味劑Pfc-8407；羅地亞(Rhodia)藥物調味劑Rf 451號；氟氯烴；甲醛；甲醛溶液；分餾椰子油； 芳香劑3949-5；芳香劑520a；芳香劑6.007；芳香劑91-122；芳香劑9128-Y；芳香劑93498g；香脂松樹芳香劑5124號；芳香劑Bouquet 10328；芳香劑Chemoderm 6401-B；芳香劑Chemoderm 6411；芳香劑乳膏73457號；芳香劑Cs-28197；芳香劑Felton 066m；芳香劑Firmenich 47373；芳香劑Givaudan Ess 9090/1c；芳香劑H-6540；芳香劑Herbal 10396；芳香劑Nj-1085；芳香劑P O Fl-147；芳香劑Pa 52805；芳香劑Pera Derm D；芳香劑Rbd-9819；芳香劑Shaw Mudge U-7776；芳香劑Tf 044078；芳香劑Ungerer Honeysuckle K 2771；芳香劑Ungerer N5195；果糖；氧化釓；半乳糖；γ環糊精；明膠；交聯明膠；明膠海綿(Gelfoam Sponge)；結蘭膠(Gellan Gum)(低醯基)；Gelva 737；龍膽酸；龍膽酸乙醇醯胺；葡庚糖酸鈉；二水合葡庚糖酸鈉；葡萄糖酸內酯；葡萄糖醛酸；Dl-麩胺酸；麩胱甘肽；甘油；氫化松香之甘油酯；檸檬酸甘油酯；異硬脂酸甘油酯；月桂酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯；油酸甘油酯；油酸甘油酯/丙二醇；棕櫚酸甘油酯；蓖麻油酸甘油酯；硬脂酸甘油酯；硬脂酸甘油酯-月桂醇醚-23；硬脂酸甘油酯/Peg硬脂酸酯；硬脂酸甘油酯/Peg-100硬脂酸酯；硬脂酸甘油酯/Peg-40硬脂酸酯；硬脂酸甘油酯-硬脂醯胺基乙基二乙胺；三油酸甘油酯；甘胺酸；甘胺酸鹽酸鹽；乙二醇二硬脂酸酯；乙二醇硬脂酸酯；胍鹽酸鹽；瓜爾膠(Guar Gum)；護髮素(18n195-1m)；庚烷；羥乙基澱粉；己二醇；高密度聚乙烯；組胺酸；人類白蛋白微球；玻尿酸鈉；烴；塑化烴凝膠；鹽酸；稀鹽酸；氫皮質酮(Hydrocortisone)；水凝膠聚合物；過氧化氫；氫化蓖麻油；氫化棕櫚油；氫化棕櫚/棕櫚仁油Peg-6酯；氫化聚丁烯635-690；氫氧根離子；羥乙基纖維素；羥乙基哌嗪乙磺酸；羥甲基纖維素；羥基硬脂酸羥基二十八烷基酯；羥丙基纖維素； 羥丙基甲基纖維素2906；羥丙基-β-環糊精；羥丙甲纖維素2208(15000Mpa.S)；羥丙甲纖維素2910(15000Mpa.S)；羥丙甲纖維素；咪唑啶基脲(Imidurea)；碘；碘沙酸(Iodoxamic Acid)；碘非他胺鹽酸鹽(Iofetamine Hydrochloride)；愛爾蘭苔提取物(Irish Moss Extract)；異丁烷；異鯨蠟醇聚醚(Isoceteth)-20；異白胺酸；丙烯酸異辛酯；異丙醇；異硬脂酸異丙酯；肉豆蔻酸異丙酯；肉豆蔻酸異丙酯-肉豆寇醇；棕櫚酸異丙酯；硬脂酸異丙酯；異硬脂酸；異硬脂醇；等張氯化鈉溶液；節冷(Jelene)；高嶺土；卡松(Kathon)Cg；卡松Cg II；乳酸酯；乳酸；D1-乳酸；L-乳酸；乳糖酸；乳糖；單水合乳糖；水合乳糖；羊毛脂醇聚醚(Laneth)；羊毛脂；羊毛脂醇-礦物油；羊毛脂醇；無水羊毛脂；羊毛脂膽固醇；羊毛脂非離子衍生物；乙氧基化羊毛脂；氫化羊毛脂；勞拉氯銨(Lauralkonium Chloride)；氧化月桂基胺；月桂基二甲基銨水解動物膠原蛋白；月桂醇醚硫酸鹽；月桂醇醚-2；月桂醇醚-23；月桂醇醚-4；月桂酸二乙醇醯胺；月桂酸肉豆蔻酸二乙醇醯胺；月桂醯基肌胺酸；乳酸月桂酯；硫酸月桂酯；薰衣草花頂端(Lavandula Angustifolia Flowering Top)；卵磷脂；未漂白卵磷脂；蛋卵磷脂；氫化卵磷脂；氫化大豆卵磷脂；大豆卵磷脂；檸檬油；白胺酸；乙醯丙酸；利多苯寧(Lidofenin)；輕質礦物油；輕質礦物油(85 Ssu)；(+/-)-檸檬烯；Lipocol Sc-15；離胺酸；乙酸離胺酸；單水合離胺酸；矽酸鎂鋁；水合矽酸鎂鋁；氯化鎂；硝酸鎂；硬脂酸鎂；順丁烯二酸；甘露糖醇；磺化脂肪醇(Maprofix)；甲溴菲寧(Mebrofenin)；改質醫用黏著劑S-15；醫用消泡劑A-F乳液；亞甲基二膦酸二鈉(Medronate Disodium)；亞甲基二膦酸(Medronic Acid)；葡甲胺(Meglumine)；薄荷腦(Menthol)；間甲酚；偏磷酸；甲磺酸；甲硫胺 酸；甲醇；甲基葡糖醇聚醚(Methyl Gluceth)-10；甲基葡糖醇聚醚-20；葡糖醇聚醚-20倍半硬脂酸甲酯；葡萄糖倍半硬脂酸甲酯；月桂酸甲酯；甲基吡咯啶酮；水楊酸甲酯；硬脂酸甲酯；甲基
Figure 107127144-A0305-02-0219-66
酸；甲基纖維素(4000 Mpa.S)；甲基纖維素；甲基氯異噻唑啉酮(Methylchloroisothiazolinone)；亞甲基藍；甲基異噻唑啉酮；對羥基苯甲酸甲酯；微晶蠟；礦物油；單及二酸甘油脂；檸檬酸單硬脂基酯；單硫甘油；多固醇提取物；肉豆寇醇；乳酸肉豆蔻基酯；氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶；N-(胺甲醯基-甲氧基Peg-40)-1,2-二硬脂醯基-腦磷脂鈉；N,N-二甲基乙醯胺；菸鹼醯胺；環己二酮二肟(Nioxime)；硝酸；氮氣；壬苯醇醚碘；壬苯醇醚-15；壬苯醇醚-9；諾氟烷(Norflurane)；燕麥片(Oatmeal)；十八烯-1/順丁烯二酸共聚物；辛酸；奧替柳酯(Octisalate)；辛苯聚醇-1；辛苯聚醇-40；辛苯聚醇-9；辛基十二烷醇；辛基苯酚聚亞甲基；油酸；油醇醚-10/油醇醚-5；油醇醚-2；油醇醚-20；油醇；油醇油酸酯；橄欖油；羥亞甲基二膦酸二鈉；氧基喹啉；棕櫚仁油；氧化棕櫚胺；對羥基苯甲酸酯；石蠟；白軟石蠟；帕爾姆乳膏(Parfum Creme)45/3；花生油；精製花生油；果膠；Peg 6-32硬脂酸酯/乙二醇硬脂酸酯；Peg植物油；Peg-100硬脂酸酯；Peg-12月桂酸甘油酯；Peg-120硬脂酸甘油酯；Peg-120葡萄糖二油酸甲酯；Peg-15椰油胺；Peg-150二硬脂酸酯；Peg-2硬脂酸酯；Peg-20脫水山梨糖醇異硬脂酸酯；Peg-22甲基醚/十二烷基乙二醇共聚物；Peg-25丙二醇硬脂酸酯；Peg-4二月桂酸酯；Peg-4月桂酸酯；Peg-40蓖麻油；Peg-40脫水山梨糖醇二異硬脂酸酯；Peg-45/十二烷基乙二醇共聚物；Peg-5油酸酯；Peg-50硬脂酸酯；Peg-54氫化蓖麻油；Peg-6異硬脂酸酯；Peg-60蓖麻油；Peg-60氫化蓖麻油； Peg-7甲基醚；Peg-75羊毛脂；Peg-8月桂酸酯；Peg-8硬脂酸酯；Pegoxol 7硬脂酸酯；十五內酯；異戊四醇椰油酸酯；噴替酸五鈉(Pentasodium Pentetate)；噴替酸鈣三鈉；噴替酸(Pentetic Acid)；薄荷油；全氟丙烷；香料25677；花香香料；香料E-1991；香料Gd 5604；香料Tana 90/42 Scba；香料W-1952-1；礦脂；白礦脂；石油餾出物；苯酚；液化苯酚；酚尼普(Phenonip)；苯氧基乙醇；苯丙胺酸；苯乙醇；乙酸苯汞；硝酸苯汞；磷脂醯基甘油卵磷脂；卵磷脂；Phospholipon 90g；磷酸；松針油(歐洲赤松(Pinus Sylvestris))；六水合哌嗪；Plastibase-50w；泊拉可林(Polacrilin)；泊利氯銨(Polidronium Chloride)；泊洛沙姆(Poloxamer)124；泊洛沙姆181；泊洛沙姆182；泊洛沙姆188；泊洛沙姆237；泊洛沙姆407；聚(雙(對羧基苯氧基)丙烷酸酐)：癸二酸；聚(二甲基矽氧烷/甲基乙烯基矽氧烷/甲基氫矽氧烷)二甲基乙烯基或二甲基羥基或三甲基封端；聚(Dl-乳酸-共-乙醇酸)，50：50；聚(Dl-乳酸-共-乙醇酸)，乙酯封端，50：50；聚丙烯酸(250000 Mw)；聚丁烯(1400 Mw)；聚卡波非(Polycarbophil)；聚酯；聚酯多元胺共聚物；聚酯嫘縈(Rayon)；聚乙二醇1000；聚乙二醇1450；聚乙二醇1500；聚乙二醇1540；聚乙二醇200；聚乙二醇300；聚乙二醇300-1600；聚乙二醇3350；聚乙二醇400；聚乙二醇4000；聚乙二醇540；聚乙二醇600；聚乙二醇6000；聚乙二醇8000；聚乙二醇900；含有黑氧化鐵(<1%)之高密度聚乙烯；含有硫酸鋇(20-24%)之低密度聚乙烯；聚乙烯T；聚對苯二甲酸伸乙酯；聚乳酸羥基乙酸(Polyglactin)；聚甘油基-3油酸酯；聚甘油基-4油酸酯；聚甲基丙烯酸羥乙酯；聚異丁烯；聚異丁烯(1100000 Mw)；聚異丁烯(35000 Mw)；聚異丁烯178-236；聚異丁烯241-294；聚異丁烯35-39；低分子量聚異丁 烯；中分子量聚異丁烯；聚異丁烯/聚丁烯黏著劑；聚丙交酯；多元醇；聚氧乙烯-聚氧丙烯1800；聚氧乙烯醇；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯丙烯；聚乙二醇20鯨蠟硬脂基醚；聚乙二醇35蓖麻油；聚乙二醇40氫化蓖麻油；聚乙二醇40硬脂酸酯；聚乙二醇400硬脂酸酯；聚乙二醇6及聚乙二醇32棕櫚基硬脂酸酯；聚乙二醇二硬脂酸酯；聚乙二醇硬脂酸甘油酯；聚乙二醇羊毛脂；聚乙二醇棕櫚酸酯；聚乙二醇硬脂酸酯；聚丙烯；聚丙二醇；聚四級銨-10；聚四級銨-7(70/30丙烯醯胺/Dadmac)；聚矽氧烷；聚山梨醇酯20；聚山梨醇酯40；聚山梨醇酯60；聚山梨醇酯65；聚山梨醇酯80；聚胺基甲酸酯；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚氯乙烯；聚氯乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡啶；罌粟籽油；鉀肥(Potash)；乙酸鉀；鋁鉀礬(Potassium Alum)；碳酸氫鉀；亞硫酸氫鉀；氯化鉀；檸檬酸鉀；氫氧化鉀；偏亞硫酸氫鉀；磷酸氫二鉀；磷酸二氫鉀；鉀皂；山梨酸鉀；普維酮丙烯酸酯共聚物；普維酮水凝膠；普維酮K17；普維酮K25；普維酮K29/32；普維酮K30；普維酮K90；普維酮K90f；普維酮/二十烯共聚物；普維酮；Ppg-12/Smdi共聚物；Ppg-15硬脂醯基醚；Ppg-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯；Ppg-26油酸酯；產品Wat；脯胺酸；普洛姆津(Promulgen)D；普洛姆津G；丙烷；推進劑A-46；沒食子酸丙酯；碳酸丙二酯；丙二醇；丙二醇二乙酸酯；丙二醇二辛酸酯；丙二醇單月桂酸酯；丙二醇單棕櫚醯硬脂酸酯；丙二醇棕櫚基硬脂酸酯；丙二醇蓖麻油酸酯；丙二醇/重氮利定脲/對羥基苯甲酸甲酯/對羥基苯甲酸丙酯；對羥基苯甲酸丙酯；硫酸魚精蛋白；蛋白質水解產物；Pvm/Ma共聚物；四級銨鹽-15；順式四級銨鹽-15；四級銨鹽-52；Ra-2397；Ra-3011；糖精；糖精鈉；無水糖精鈉；紅花子油；變性酒精3a；變性酒精40；變性酒精40-2； 變性酒精40b；Sepineo P 600；絲胺酸；芝麻油；乳油木油脂；矽橡膠牌醫用級管材；矽橡膠醫用黏著劑，A型聚矽氧；牙科矽石；矽；二氧化矽；膠狀二氧化矽；聚矽氧；聚矽氧黏著劑4102；聚矽氧黏著劑4502；聚矽氧黏著劑Bio-Psa Q7-4201；聚矽氧黏著劑Bio-Psa Q7-4301；聚矽氧乳液；聚矽氧/聚酯膜帶材；聚二甲矽氧烷；聚二甲矽氧烷乳液；Sipon Ls 20np；蘇打灰(Soda Ash)；乙酸鈉；無水乙酸鈉；烷基硫酸鈉；抗壞血酸鈉；苯甲酸鈉；碳酸氫鈉；硫酸氫鈉；亞硫酸氫鈉；硼酸鈉；十水合硼酸鈉；碳酸鈉；十水合碳酸鈉；單水合碳酸鈉；鯨蠟基硬酯醯基硫酸鈉；氯酸鈉；氯化鈉；氯化鈉注射劑；抑菌性氯化鈉注射劑；膽固醇基硫酸鈉；檸檬酸鈉；椰油醯基肌胺酸鈉；脫氧膽酸鈉；二硫磺酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉；甲醛合次硫酸氫鈉；葡糖酸鈉；氫氧化鈉；次氯酸鈉；碘化鈉；乳酸鈉；L-乳酸鈉；月桂醇醚-2硫酸鈉；月桂醇醚-3硫酸鈉；月桂醇醚-5硫酸鈉；月桂醯基肌胺酸鈉；月桂基硫酸鈉；月桂基磺基乙酸鈉；偏亞硫酸氫鈉；硝酸鈉；磷酸鈉；二水合磷酸鈉；磷酸氫二鈉；無水磷酸氫二鈉；二水合磷酸氫二鈉；十二水合磷酸氫二鈉；七水合磷酸氫二鈉；磷酸二氫鈉；無水磷酸二氫鈉；二水合磷酸二氫鈉；單水合磷酸二氫鈉；聚丙烯酸鈉(2500000 Mw)；焦磷酸鈉；吡咯啶酮甲酸鈉；羥基乙酸澱粉鈉；六水合丁二酸鈉；硫酸鈉；無水硫酸鈉；十水合硫酸鈉；亞硫酸鈉；磺基丁二酸鈉十一烯酸單醇醯胺；酒石酸鈉；巰乙酸鈉；硫蘋果酸鈉；硫代硫酸鈉；無水硫代硫酸鈉；三偏磷酸鈉；二甲苯磺酸鈉；索馬伊(Somay)44；山梨酸；脫水山梨糖醇；脫水山梨糖醇異硬脂酸酯；脫水山梨糖醇單月桂酸酯；脫水山梨糖醇單油酸酯；脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯；脫水山梨糖醇單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇倍半油酸酯；脫水山梨糖醇三油 酸酯；脫水山梨糖醇三硬酯酸酯；山梨糖醇；山梨糖醇溶液；大豆粉；大豆油；綠薄荷油；鯨蠟(Spermaceti)；角鯊烷；穩定氧氯複合體；2-乙基己酸亞錫；氯化亞錫；無水氯化亞錫；氟化亞錫；酒石酸亞錫；澱粉；預膠凝澱粉1500；玉米澱粉；硬酯基二甲基苄基氯化銨(Stearalkonium Chloride)；司拉氯銨水輝石(Stearalkonium Hectorite)/碳酸丙二酯；硬脂醯胺基乙基二乙胺；硬脂醇醚-10；硬脂醇醚-100；硬脂醇醚-2；硬脂醇醚-20；硬脂醇醚-21；硬脂醇醚-40；硬脂酸；硬脂酸二乙醇醯胺；硬脂氧基三甲基矽烷；硬脂基三甲基銨水解動物膠原蛋白；硬脂醇；無菌吸入用水；苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物；二巰丁二酸(Succimer)；丁二酸；蔗糖素；蔗糖；蔗糖二硬脂酸酯；蔗糖聚酯；磺胺乙醯胺鈉；磺基丁醚-β-環糊精；二氧化硫；硫酸；亞硫酸；Surfactol Qs；D-塔格糖(Tagatose)；滑石；松油(Tall Oil)；動物脂甘油酯；酒石酸；Dl-酒石酸；特諾克斯(Tenox)；特諾克斯-2；第三丁醇；氫過氧化第三丁基；第三丁基氫醌；四氟硼酸肆(2-甲氧基異丁基胩)銅(I)；正矽酸四丙酯；替曲膦(Tetrofosmin)；茶鹼(Theophylline)；硫柳汞(Thimerosal)；蘇胺酸；瑞香草酚(Thymol)；錫；二氧化鈦；生育酚；托可索侖(Tocophersolan)；全營養注射劑(Total parenteral nutrition)脂質乳液；三乙酸甘油酯(Triacetin)；三辛酸甘油酯(Tricaprylin)；三氯單氟甲烷；十三烷醇聚醚-10；月桂基硫酸三乙醇胺；三氟乙酸；中長鏈三酸甘油酯；三羥基硬脂精(Trihydroxystearin)；三羊毛醇聚醚-4磷酸酯；三月桂醇聚醚-4磷酸酯；二水合檸檬酸三鈉；Hedta三鈉；曲拉通(Triton)720；曲拉通X-200；三乙醇胺；曲金剛胺(Tromantadine)；緩血酸胺(Tromethamine)(TRIS)；色胺酸；泰洛沙泊(Tyloxapol)；酪胺酸；十一 烯酸；Union 76 Amsco-Res 6038；脲；纈胺酸；植物油；氫化植物油甘油酯；氫化植物油；維塞胺(Versetamide)；韋斯卡林(Viscarin)；人絲(Viscose)/棉花；維生素E；乳化蠟；微可比(Wecobee)Fs；白地蠟；白蠟；三仙膠(Xanthan Gum)；鋅；乙酸鋅；碳酸鋅；氯化鋅；及氧化鋅。
本文所揭示之AAV顆粒的醫藥組合物調配物可包括陽離子或陰離子。在一個實施例中，調配物包括金屬陽離子，諸如但不限於Zn2+、Ca2+、Cu2+、Mn2+、Mg+及其組合。作為非限制性實例，調配物可以包括含有金屬陽離子之聚合物及錯合物(參見例如美國專利第6,265,389號及第6,555,525號，該等美國專利中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中)。
本發明之調配物亦可包括一或多種醫藥學上可接受之鹽。如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中藉由將現有的酸或鹼部分轉化為其鹽形式(例如，藉由使游離鹼基與適合有機酸反應)而對母體化合物進行改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、乙酸、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果 膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈，係較佳的。適合之鹽的清單可見於以下各者中：Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁；Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,P.H.Stahl及C.G.Wermuth(編),Wiley-VCH,2008；及Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science,66,1-19(1977)，該等文獻中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」意謂在晶格中併入有適合溶劑分子的本發明化合物。適合溶劑在所投與之劑量下為生理學上可耐受的。溶劑合物可藉由自包括有機溶劑、水或其混合物之溶液結晶、再結晶或沈澱來進行製備。適合溶劑之實例為乙醇、水(例如單水合物、二水合物及三水合物)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸(DMSO)、N ,N' -二甲基甲醯胺(DMF)、N ,N' -二甲基乙醯胺(DMAC)、1,3- 二甲基-2-咪唑啶酮(DMEU)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苄醇、2-吡咯啶酮、苯甲酸苄酯及其類似物。當水為溶劑時，溶劑合物稱為「水合物」。
III.投藥及給藥
投藥
在一個實施例中，AAV顆粒可以減少個體之神經疾病之症狀的治療有效量(例如，使用已知評定方法確定)向個體投與(例如，投與至個體之CNS)。
本發明之AAV顆粒可藉由任何能產生治療學上之有效結果的遞送途徑投與。此等遞送途徑包括但不限於腸內(至腸中)、經胃腸、硬膜外(至硬腦膜中)、經口(藉由口腔)、經皮、大腦內(至大腦中)、腦室內(至腦室中)、軟膜下(介於軟膜與CNS實質之間)、頸動脈內(至頸動脈中)、皮上(施加於皮膚上)、皮內(至皮膚本身之中)、皮下(在皮膚之下)、經鼻投藥(經由鼻子)、靜脈內(至靜脈中)、靜脈內大丸劑、靜脈內滴液、動脈內(至動脈中)、全身性、肌肉內(至肌肉中)、心內(至心臟中)、骨內輸注(至骨髓中)、鞘內(至脊髓管中)、實質內(至腦組織中)、腹膜內(輸注或注射至腹膜中)、膀胱內輸注、玻璃體內(經由眼睛)、海綿竇內注射劑(至病理腔中)、腔內(至陰莖根部中)、陰道內投藥、子宮內、羊膜外投藥、經皮(經由完整皮膚擴散以便全身分佈)、經黏膜(經由黏膜擴散)、經陰道、吸入(用鼻子吸)、舌下、唇下、灌腸劑、滴眼劑(至結膜上)或滴耳劑、經耳(耳內或藉由耳朵)、經頰(指向頰部)、經結膜、皮膚上、經牙齒(至一或多顆牙齒)、電滲透、子宮頸內、竇內(endosinusial)、氣管內、體外、血液透析、浸滲、隙間(interstitial)、腹內、羊膜內、關節內、膽內 (intrabiliary)、支氣管內、囊內、軟骨內(在軟骨內)、尾部內(在馬尾內)、腦池內(在大池腦髓內)、角膜內(在角膜內)、牙冠內、冠狀動脈內(在冠狀動脈內)、海綿體內(在陰莖海綿體之可膨脹空間內)、椎間盤內(在椎間盤內)、管內(在腺體導管內)、十二指腸內(在十二指腸內)、硬膜內(在硬腦膜內或在硬腦膜下方)、表皮內(至表皮)、食道內(至食道)、胃內(在胃內)、齒齦內(在齒齦內)、迴腸內(在小腸之遠端部分內)、病灶內(在局部病灶內或直接引入至局部病灶)、腔內(在管腔內)、淋巴內(在淋巴內)、髓內(在骨之骨髓腔內)、腦膜內(在腦膜內)、心肌內(在心肌內)、眼內(在眼睛內)、卵巢內(在卵巢內)、心包內(在心包內)、胸膜內(在胸膜內)、前列腺內(在前列腺內)、肺內(在肺或其支氣管內)、竇內(在鼻竇或眶周竇內)、脊柱內(在脊柱內)、滑膜內(在關節之滑膜腔內)、肌腱內(在肌腱內)、睾丸內(在睾丸內)、鞘內(在腦脊髓軸之任何含量的腦脊髓液內)、胸內(在胸腔內)、小管內(在器官之小管內)、瘤內(在腫瘤內)、鼓室內(在中耳內)、血管內(在一或多根血管內)、室內(在室內)、離子導入療法(藉助於電流，其中可溶性鹽之離子遷移至身體組織中)、灌溉(以浸泡或沖洗外露傷口或體腔)、經喉(直接在喉上)、鼻飼(經由鼻子至胃中)、封閉敷裹技術(局部途徑投藥，其隨後用敷料覆蓋，封閉該區域)、經眼(至外眼)、經口咽(直接至口咽部)、非經腸、經皮、經關節周、硬膜外、經神經周、經牙周、經直腸、呼吸性(在呼吸道內，藉由經口或經鼻吸入以獲得局部或全身性作用)、眼球後(在腦橋後方或在眼球後方)、軟組織、蛛膜下、結膜下、黏膜下、局部、經胎盤(經由或穿過胎盤)、經氣管(經由氣管壁)、經鼓膜(穿過或經由鼓室)、經輸尿管(至輸尿管)、經尿道(至尿道)、經陰道、尾部阻斷(caudal block)、診斷性、神經阻斷、膽道灌 注、心臟灌注、光除去法(photopheresis)及經脊髓。
在一些實施例中，AAV顆粒及包含AAV顆粒之組合物可以允許其穿過血腦障壁、血管障壁或其他上皮障壁的方式投與。本發明之AAV顆粒可以任何適合形式投與，可以液體溶液或懸浮液形式、以適合液體溶液或適合懸浮於液體溶液中之固體形式投與。AAV顆粒可使用任何適當的且醫藥學上可接受之賦形劑來進行調配。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可經由單一途徑投藥遞送至個體。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可經由多部位投藥途徑遞送至個體。可在2、3、4、5個或超過5個部位投與AAV顆粒。
在一個實施例中，可使用大丸劑輸注向個體投與本發明之AAV顆粒。
在一個實施例中，可使用歷經數分鐘、數小時或數天時間之持續遞送向個體投與本發明之AAV顆粒。輸注速率可視個體、分佈、調配物或另一遞送參數而改變。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由肌肉內遞送途徑進行遞送。(參見例如美國專利第6506379號；其內容以全文引用之方式併入本文中)。肌肉內投藥之非限制性實例包括靜脈內注射或皮下注射。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由眼內遞送途徑進行遞送。眼內投藥之非限制性實例包括玻璃體內注射。
在一些實施例中，AAV顆粒可藉由外周注射向個體投與。外周注射之非限制性實例包括腹膜內、肌肉內、靜脈內、結膜或關節注射。此項技術中揭示，外周投與之AAV顆粒可被轉運至中樞神經系統，例如運 動神經元(例如，美國專利申請公開案第20100240739號及第20100130594號；該等公開案中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中)。
在一個實施例中，AAV顆粒可藉由注射至CSF路徑來進行遞送。遞送至CSF路徑之非限制性實例包括鞘內及腦室內投藥。
在一個實施例中，AAV顆粒可藉由全身遞送進行遞送。作為非限制性實例，全身遞送可藉由血管內投藥達成。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由顱內遞送向個體投與(參見例如美國專利第8,119,611號；其內容以全文引用之方式併入本文中)。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由注射進行投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可藉由注射向個體投與。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由肌肉注射進行投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可藉由肌肉投藥向個體投與。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由肌肉內投藥進行投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可藉由肌肉內投藥向個體投與。
在一個實施例中，向個體投與本發明之AAV顆粒且該等AAV顆粒轉導個體之肌肉。作為非限制性實例，AAV顆粒藉由肌肉內投藥進行投與。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可經由實質內注射進行投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可藉由實質內投藥向個體投與。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由靜脈內投藥進行 投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可藉由靜脈內投藥向個體投與。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由靜脈內遞送進行投與。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可經由頸動脈內遞送進行投與。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可經由單劑量靜脈內遞送進行投與。作為非限制性實例，單劑量靜脈內遞送可為單次治療。在神經疾病的情況下，單劑量靜脈內遞送可為具有神經疾病及/或相關症狀之個體帶來持久緩解。該緩解可以持續數分鐘，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、2l、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59分鐘或超過59分鐘；持續數小時，諸如但不限於1、2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48小時或超過48小時；持續數天，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或超過31天；持續數週，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16週或超過16週；持續數個月，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24個月或超過24個月；持續數年，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15年或超過15年。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可經由靜脈內遞送至DRG傷害感受性神經元來進行投與。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可經由單劑量靜脈內遞送至DRG傷害感受性神經元來進行投與。作為非限制性實例，單劑量靜脈內遞送可為單次治療。在神經疾病的情況下，單劑量靜脈內遞送可為具有神經疾病及/或相關症狀之個體帶來持久緩解。該緩解可以持續數分鐘，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59分鐘或超過59分鐘；持續數小時，諸如但不限於1、2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48小時或超過48小時；持續數天，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或超過31天；持續數週，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16週或超過16週；持續數個月，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24個月或超過24個月；持續數年，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15年或超過15年。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由鞘內注射進行投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可藉由鞘內注射進行投與。
在一個實施例中，AAV顆粒可以能轉導脊髓運動神經元及/或星形膠質細胞之治療有效量向大池投與。作為非限制性實例，AAV顆粒可進行鞘內投與。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用鞘內輸注以可轉導脊髓運動神經元及/或星形膠質細胞之治療有效量進行投與。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由單劑量鞘內注射進行投與。作為非限制性實例，單劑量鞘內注射可為單次治療。在神經疾病的情況下，單劑量鞘內注射可為具有神經疾病及/或相關症狀之個體帶來持久緩解。該緩解可以持續數分鐘，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59分鐘或超過59分鐘；持續數小時，諸如但不限於1、2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48小時或超過48小時；持續數天，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或超過31天；持續數週，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16週或超過16週；持續數個月，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24個月或超過24個月；持續數年，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15年或超過15年。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可經由鞘內注射至DRG傷害感受性神經元來進行投與。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可經由單劑量鞘內注射至DRG傷害感受性神經元來進行投與。作為非限制性實例，單劑量鞘內注射可為單次治療。在神經疾病的情況下，單劑量鞘內注射可為具有神經疾病及/或相關症狀之個體帶來持久緩解。該緩解可以持續數分鐘，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59分鐘或超過59分鐘；持續數小時，諸如但不限於1、2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48小時或超過48小時；持續數天，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或超過31天；持續數週，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16週或超過16週；持續數個月，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24個月或超過24個月；持續數年，諸如但不限於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15年或超過15年。
在一個實施例中，本文所述之AAV顆粒經由鞘內(IT)輸注在C1投與。該輸注可持續1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15小時或超過15小時。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由實質內注射進行投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可藉由實質內注射向個體投與。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由實質內注射及鞘內注射進行投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可經由實質內注射及鞘內注射進行投與。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可藉由皮下注射進行投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可藉由皮下注射向個體投與。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可局部投與。作為非限制性實例，本發明之AAV顆粒可向個體局部投與。
在一個實施例中，AAV顆粒可藉由直接注射至腦中來進行遞送。作為非限制性實例，腦遞送可藉由紋狀體內投藥達成。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可經由紋狀體內注射進行投與。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒可經由紋狀體內注射及本文所述之另一種投藥途徑進行投與。
在一個實施例中，AAV顆粒可藉由超過一種投藥途徑進行遞 送。作為組合投藥之非限制性實例，AAV顆粒可藉由鞘內及腦室內或藉由靜脈內及實質內投藥進行遞送。
在一個實施例中，AAV顆粒可以能改良具有神經疾病之個體之功能及/或存活期的治療有效量投與至CNS。作為非限制性實例，可靜脈內投與載體。
AAV顆粒可以「治療有效」量，亦即足夠緩解及/或預防個體之至少一種與疾病相關之症狀或能改善病狀的量投與。
在一個實施例中，導管可位於脊椎中超過一個部位處以進行多部位遞送。AAV顆粒可以連續及/或大丸劑輸注方式進行遞送。各遞送部位可採用不同給藥方案，或可對各遞送部位使用相同給藥方案。作為非限制性實例，遞送部位可在子宮頸及腰部區域中。作為另一非限制性實例，遞送部位可在子宮頸區域中。作為另一非限制性實例，遞送部位可在腰部區域中。
在一個實施例中，可在遞送本文所述之AAV顆粒之前分析個體之脊椎解剖學及病理學。作為非限制性實例，存在脊柱側彎之個體的給藥方案及/或導管位置可以與不存在脊柱側彎之個體不同。
在一個實施例中，在AAV顆粒遞送期間，個體之脊椎的取向可與地面垂直。
在另一實施例中，在AAV顆粒遞送期間，個體之脊椎的取向可與地面水平。
在一個實施例中，在AAV顆粒遞送期間，個體之脊椎可與地面成一定角度。個體之脊椎與地面的角度可為至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150或180度。
在一個實施例中，遞送方法及持續時間經過選擇以在脊髓中提供廣泛轉導。作為非限制性實例，鞘內遞送用於沿著脊髓之喙部-尾部長度提供廣泛轉導。作為另一非限制性實例，沿著脊髓之喙部-尾部長度進行多部位輸注可提供較均一的轉導。作為又一非限制性實例，沿著脊髓之喙部-尾部長度長時間輸注可提供較均一的轉導。
非經腸及可注射投藥
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物、AAV顆粒可非經腸投與。用於口服及非經腸投藥之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及/或酏劑。除活性成分以外，液體劑型亦可包含此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及/或芳香劑。在有關非經腸投藥的某些實施例中，將組合物與增溶劑混合，該等增溶劑諸如CREMOPHOR® 、醇、油、改質油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及/或其組合。在其他實施例中，包括界面活性劑，諸如羥丙基纖維素。
可根據已知技術使用適合之分散劑、濕潤劑及/或懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑可為無毒非經腸可接受之稀釋劑及/或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液及/或乳液，例如呈1,3-丁二醇溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用 的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。習知採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
可注射調配物可例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來進行滅菌，呈可在使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為了延長活性成分之作用，常常期望減緩來自皮下或肌肉內注射劑之活性成分的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶材料之液體懸浮液來實現。活性成分之吸收速率視其溶解速率而定，而溶解速率又視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式的延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射積存形式。視藥物與聚合物之比率及所採用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存式可注射調配物。
積存投藥
如本文所描述，在一些實施例中，將本發明之醫藥組合物、AAV顆粒調配成緩釋積存。一般而言，靶向特定器官或組織(「目標組織」)進行投藥。
在本發明之一些態樣中，本發明之醫藥組合物、AAV顆粒在空間上滯留於目標組織內或其附近。提供向哺乳動物個體之目標組織提供 醫藥組合物、AAV顆粒之方法，該等方法係藉由使目標組織(其包含一或多個目標細胞)與醫藥組合物、AAV顆粒在使得該等醫藥組合物、AAV顆粒實質上滯留於目標組織中的條件下接觸來進行，實質上滯留意謂著組合物之至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、99.99%或大於99.99%滯留於目標組織中。宜藉由量測進入一或多個目標細胞之醫藥組合物及AAV顆粒的量來確定滯留量。舉例而言，在投藥後，投與至個體之醫藥組合物、AAV顆粒之至少1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、99.99%或大於99.99%在細胞內存在一段時間。舉例而言，對哺乳動物個體之肌肉內注射可使用包含醫藥組合物、本發明之AAV顆粒及一或多種轉染試劑的水性組合物進行，且滯留量則藉由量測存在於目標細胞中之醫藥組合物、AAV顆粒的量來確定。
本發明之某些態樣係針對向哺乳動物個體之目標組織提供本發明之醫藥組合物、AAV顆粒的方法，該等方法係藉由使目標組織(其包含一或多個目標細胞)與醫藥組合物、AAV顆粒在使得該等醫藥組合物、AAV顆粒實質上滯留於此類目標組織中的條件下接觸來進行。醫藥組合物、AAV顆粒包含足夠多的活性成分以使得在至少一個目標細胞中產生所關注之作用。在一些實施例中，醫藥組合物、AAV顆粒一般包含一或多種細胞穿透劑，但亦涵蓋「裸」調配物(諸如不含細胞穿透劑或其他藥劑)，存在或不存在醫藥學上可接受之載劑。
經肺投藥
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物、AAV顆粒可以適合 於經肺投藥之調配物形式製備、封裝及/或出售。在一些實施例中，此類投藥係經由頰腔。在一些實施例中，調配物可包括含有活性成分之乾顆粒。在此類實施例中，乾顆粒之直徑可在約0.5nm至約7nm或約1nm至約6nm之範圍內。在一些實施例中，調配物可呈乾粉形式，使用包含乾粉儲集器之裝置進行投藥，可將推進劑流引導至乾粉儲集器來分散此粉末。在一些實施例中，可使用自動推進的溶劑/粉末分配容器。在此類實施例中，可在密封容器中將活性成分溶解及/或懸浮於低沸點推進劑中。此粉末可包含顆粒，其中以重量計至少98%之顆粒具有超過0.5nm之直徑，且總共至少95%之顆粒具有小於7nm之直徑。或者，以重量計至少95%之顆粒具有超過1nm之直徑且總共至少90%之顆粒具有小於6nm之直徑。乾粉組合物可以包括固體細粉稀釋劑，諸如糖，且方便以單位劑型提供。
低沸點推進劑一般包括在大氣壓下沸點低於65℉之液體推進劑。一般而言，推進劑可以佔組合物之50%至99.9%(w/w)，且活性成分可以佔組合物之0.1%至20%(w/w)。推進劑可進一步包含額外成分，諸如液體非離子界面活性劑及/或固體陰離子界面活性劑及/或固體稀釋劑(其可以具有與包含活性成分之顆粒相同級別的粒度)。
經調配用於經肺遞送之醫藥組合物可以提供呈溶液及/或懸浮液微滴形式的活性成分。此類調配物可以包含活性成分之視情況無菌的水性及/或稀醇溶液及/或懸浮液形式製備、封裝及/或出售，且可方便地使用任何噴霧及/或霧化裝置投與。此類調配物可進一步包含一或多種額外成分，包括但不限於調味劑(諸如糖精鈉)、揮發性油、緩衝劑、界面活性劑及/或防腐劑(諸如甲基羥基苯甲酸酯)。由此投藥途徑提供之微滴可以具 有在約0.1nm至約200nm範圍內的平均直徑。
鼻內、經鼻及經頰投藥
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物、AAV顆粒可經鼻及/或鼻內投與。在一些實施例中，本文所述之適用於經肺遞送之調配物亦可適用於鼻內遞送。在一些實施例中，用於鼻內投藥之調配物包含粗粉末，該粗粉末包含活性成分且具有約0.2μm至500μm之平均粒度。此類調配物以用鼻子吸的方式投與，亦即，經由鼻孔快速自靠近鼻子之容器吸入粉末。
適合於經鼻投藥之調配物可以例如包含少至約0.1%(w/w)且多至100%(w/w)之活性成分，且可包含本文所述之額外成分中之一或多者。醫藥組合物可以適合於經頰投藥之調配物形式製備、封裝及/或出售。此類調配物可以例如呈使用習知方法製得的錠劑及/或口含錠形式，且可例如包含0.1%至20%(w/w)活性成分，剩餘部分包含經口可溶解的及/或可降解的組合物，且視情況包含本文所述之額外成分中之一或多者。或者，適合於經頰投藥之調配物可包括含有活性成分之粉末及/或經氣霧化及/或霧化之溶液及/或懸浮液。此類粉末狀、氣霧化及/或霧化調配物在分散時可包含在約0.1nm至約200nm範圍內之平均顆粒及/或微滴大小，且可進一步包含本文所述之任何額外成分中之一或多者。
經眼或經耳投藥
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物、AAV顆粒可以適合於經眼及/或經耳投藥之調配物形式製備、封裝及/或出售。此類調配物可以例如呈滴眼劑及/或滴耳劑形式，其包括例如0.1/1.0%(w/w)的活性成分於水性及/或油性液體賦形劑中之溶液及/或懸浮液。該等滴劑可進一步包 含緩衝劑、鹽及/或本文所述之任何額外成分中之一或多種其他成分。其他適用的可經眼投與之調配物包括呈微晶形式及/或呈脂質體製劑形式之包含活性成分的調配物。亦可使用視網膜下插入來作為投藥形式。
遞送、劑量及方案
本發明提供向有需要之個體投與根據本發明之AAV顆粒的方法。本發明之醫藥、診斷或預防性AAV顆粒及組合物可使用對預防、治療、管理或診斷疾病、病症及/或病狀有效的任何量及任何投藥途徑向個體投與。視個體之物種、年齡及一般狀況、疾病之嚴重強度、特定組合物、其投藥模式、其活動模式及類似因素而定，所需要之準確量將隨個體而變化。個體可為人類、哺乳動物或動物。為了方便投藥且為了劑量之均一性，根據本發明之組合物通常以單位劑型調配。然而，應理解，本發明之組合物的總日用量可由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。針對任何特定個體之特定治療有效劑量、預防有效劑量或恰當的診斷劑量將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用之特定酬載的活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投藥時間、投藥途徑及所採用之特定AAV顆粒的排泄速率；治療持續時間；與所採用之特定AAV顆粒組合使用或同時使用的藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
在一個實施例中，本發明AAV顆粒之遞送只產生了極小的因為AAV顆粒之遞送而導致的嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)。
在一個實施例中，AAV顆粒可以多次給藥方案遞送。多次給藥方案可為2、3、4、5、6、7、8、9、10次或超過10次給藥。
在一個實施例中，AAV顆粒可經由多部位投藥途徑向個體遞送。可在2、3、4、5個或超過5個部位對個體投與AAV顆粒。
在某些實施例中，根據本發明之AAV顆粒醫藥組合物可以一定的劑量一天一或多次地投與以獲得所需治療、診斷或預防作用，該等劑量足夠每天每公斤個體體重遞送約0.0001mg至約100mg、約0.001mg至約0.05mg、約0.005mg至約0.05mg、約0.001mg至約0.005mg、約0.05mg至約0.5mg、約0.01mg至約50mg、約0.1mg至約40mg、約0.5mg至約30mg、約0.01mg至約10mg、約0.1mg至約10mg或約1mg至約25mg。應理解，以上給藥濃度可由熟習此項技術者轉換成每公斤所投與的vg或病毒基因組或所投與的總的病毒基因組。
在某些實施例中，根據本發明之AAV顆粒醫藥組合物可以約10至約600微升/部位、50至約500微升/部位、100至約400微升/部位、120至約300微升/部位、140至約200微升/部位、約160微升/部位進行投與。作為非限制性實例，AAV顆粒可以50微升/部位及/或150微升/部位進行投與。
在一個實施例中，向細胞遞送根據本發明之組合物包含由[VG/小時=毫升/小時* VG/毫升]定義之遞送速率，其中VG為病毒基因組，VG/毫升為組合物濃度，且毫升/小時為長期遞送速率。
在一個實施例中，向細胞遞送包含根據本發明之AAV顆粒的組合物可包含介於約1×106 VG(病毒基因組)與約1×1016 VG之間的總濃度/個體。在一些實施例中，遞送可包含以下組合物濃度：約1×106 、2×106 、3×106 、4×106 、5×106 、6×106 、7×106 、8×106 、9×106 、1×107 、2×107 、3×107 、4×107 、5×107 、6×107 、7×107 、8×107 、9×107 、1×108 、 2×108 、3×108 、4×108 、5×108 、6×108 、7×108 、8×108 、9×108 、1×109 、2×109 、3×109 、4×109 、5×109 、6×109 、7×109 、8×109 、9×109 、1×1010 、2×1010 、3×1010 、4×1010 、5×1010 、6×1010 、7×1010 、8×1010 、9×1010 、1×1011 、2×1011 、2.1×1011 、2.2×1011 、2.3×1011 、2.4×1011 、2.5×1011 、2.6×1011 、2.7×1011 、2.8×1011 、2.9×1011 、3×1011 、4×1011 、5×1011 、6×1011 、7×1011 、7.1×1011 、7.2×1011 、7.3×1011 、7.4×1011 、7.5×1011 、7.6×1011 、7.7×1011 、7.8×1011 、7.9×1011 、8×1011 、9×1011 、1×1012 、1.1×1012 、1.2×1012 、1.3×1012 、1.4×1012 、1.5×1012 、1.6×1012 、1.7×1012 、1.8×1012 、1.9×1012 、2×1012 、3×1012 、4×1012 、4.1×1012 、4.2×1012 、4.3×1012 、4.4×1012 、4.5×1012 ,4.6×1012 、4.7×1012 、4.8×1012 、4.9×1012 、5×1012 、6×1012 、6.1×1012 、6.2×1012 、6.3×1012 、6.4×1012 、6.5×1012 、6.6×1012 、6.7×1012 、6.8×1012 、6.9×1012 、7×1012 、8×1012 、8.1×1012 、8.2×1012 、8.3×1012 、8.4×1012 、8.5×1012 、8.6×1012 、8.7×1012 、8.8×1012 、8.9×1012 、9×1012 、1×1013 、2×1013 、3×1013 、4×1013 、5×1013 、6×1013 、6.7×1013 、7×1013 、8×1013 、9×1013 、1×1014 、2×1014 、3×1014 、4×1014 、5×1014 、6×1014 、7×1014 、8×1014 、9×1014 、1×1015 、2×1015 、3×1015 、4×1015 、5×1015 、6×1015 、7×1015 、8×1015 、9×1015 或1×1016 VG/個體。
在一個實施例中，向細胞遞送包含根據本發明之AAV顆粒的組合物可包含介於約1×106 VG/kg與約1×1016 VG/kg之間的總濃度/個體。在一些實施例中，遞送可包含以下組合物濃度：約1×106 、2×106 、3×106 、4×106 、5×106 、6×106 、7×106 、8×106 、9×106 、1×107 、2×107 、3×107 、4×107 、5×107 、6×107 、7×107 、8×107 、0×107 、1×108 、2×108 、 3×108 、4×108 、5×108 、6×108 、7×108 、8×108 、9×108 、1×109 、2×109 、3×109 、4×109 、5×109 、6×109 、7×109 、8×109 、9×109 、1×1019 、2×1010 、3×1010 、4×1010 、5×1010 、6×1010 、7×1010 、8×1010 、9×1010 、1×1011 、2×1011 、2.1×1011 、2.2×1011 、2.3×1011 、2.4×1011 、2.5×1011 、2.6×1011 、2.7×1011 、2.8×1011 、2.9×1011 、3×1011 、4×1011 、5×1011 、6×1011 、7×1011 、7.1×1011 、7.2×1011 、7.3×1011 、7.4×1011 、7.5×1011 、7.6×1011 、7.7×1011 、7.8×1011 、7.9×1011 、8×1011 、9×1011 、1×1012 、1.1×1012 、1.2×1012 、1.3×1012 、1.4×1012 、1.5×1012 、1.6×1012 、1.7×1012 、1.8×1012 、1.9×1012 、2×1012 、3×1012 、4×1012 、4.1×1012 、4.2×1012 、4.3×1012 、4.4×1012 、4.5×1012 ,4.6×1012 、4.7×1012 、4.8×1012 、4.9×1012 、5×1012 、6×1012 、6.1×1012 、6.2×1012 、6.3×1012 、6.4×1012 、6.5×1012 、6.6×1012 、6.7×1012 、6.8×1012 、6.9×1012 、7×1012 、8×1012 、8.1×1012 、8.2×1012 、8.3×1012 、8.4×1012 、8.5×1012 、8.6×1012 、8.7×1012 、8.8×1012 、8.9×1012 、9×1012 、1×1013 、2×1013 、3×1013 、4×1013 、5×1013 、6×1013 、6.7×1013 、7×1013 、8×1013 、9×1013 、1×1014 、2×1014 、3×1014 、4×1014 、5×1014 、6×1014 、7×1014 、8×1014 、9×1014 、1×1015 、2×1015 、3×1015 、4×1015 、5×1015 、6×1015 、7×1015 、8×1015 、9×1015 或1×1016 VG/kg。在一個實施例中，遞送包含1×1013 VG/kg之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含2.1×1012 VG/kg之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含1×1013 VG/kg之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含6.7×1012 VG/kg之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含7×1012 VG/kg之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含2×1013 VG/kg之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含3×1011 VG/kg 之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含3×1012 VG/kg之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含3×1013 VG/kg之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含6.3×1012 VG/kg之組合物濃度。
在一個實施例中，向中樞神經系統(例如實質)之細胞遞送AAV顆粒可包含介於約1×106 VG與約1×1016 VG之間的總劑量。在一些實施例中，遞送可包含以下總劑量：約1×106 、2×106 、3×106 、4×106 、5×106 、6×106 、7×106 、8×106 、9×106 、1×107 、2×107 、3×107 、4×107 、5×107 、6×107 、7×107 、8×107 、9×107 、1×108 、2×108 、3×108 、4×108 、5×108 、6×108 、7×108 、8×108 、9×108 、1×109 、2×109 、3×109 、4×109 、5×109 、6×109 、7×109 、8×109 、9×109 、1×1010 、1.9×1010 、2×1010 、3×1010 、3.73×1010 、4×1010 、5×1010 、6×1010 、7×1010 、8×1010 、9×1010 、1×1011 、2×1011 、2.5×1011 、3×1011 、4×1011 、5×1011 、6×1011 、7×1011 、8×1011 、9×1011 、1×1012 、2×1012 、3×1012 、4×1012 、5×1012 、6×1012 、6.1×1012 、6.2×1012 、6.3×1012 、6.4×1012 、6.5×1012 、6.6×1012 、6.7×1012 、6.8×1012 、6.9×1012 、7×1012 、8×1012 、9×1012 、1×1013 、2×1013 、3×1013 、4×1013 、5×1013 、6×1013 、7×1013 、8×1013 、9×1013 、1×1014 、2×1014 、3×1014 、4×1014 、5×1014 、6×1014 、7×1014 、8×1014 、9×1014 、1×1015 、2×1015 、3×1015 、4×1015 、5×1015 、6×1015 、7×1015 、8×1015 、9×1015 或1×1016 VG。作為非限制性實例，總劑量為1×1013 VG。作為另一非限制性實例，總劑量為2.1×1012 VG。作為另一非限制性實例，總劑量為6.3×1012 VG。
在一個實施例中，每劑量可投與約105 至106 個病毒基因組(單位)。
在一個實施例中，向細胞遞送包含根據本發明之AAV顆粒的組合物可包含介於約1×106 VG/mL與約1×1016 VG/mL之間的總濃度。在一些實施例中，遞送可包含以下組合物濃度：約1×106 、2×106 、3×106 、4×106 、5×106 、6×106 、7×106 、8×106 、9×106 、1×107 、2×107 、3×107 、4×107 、5×107 、6×107 、7×107 、8×107 、9×107 、1×108 、2×108 、3×108 、4×108 、5×108 、6×108 、7×108 、8×108 、9×108 、1×109 、2×109 、3×109 、4×109 、5×109 、6×109 、7×109 、8×109 、9×109 、1×1010 、2×1010 、3×1010 、4×1010 、5×1010 、6×1010 、7×1010 、8×1010 、9×1010 、1×1011 、2×1011 、3×1011 、4×1011 、5×1011 、6×1011 、7×1011 、8×1011 、9×1011 、1×1012 、1.1×1012 、1.2×1012 、1.3×1012 、1.4×1012 、1.5×1012 、1.6×1012 、1.7×1012 、1.8×1012 、1.9×1012 、2×1012 、2.1×1012 、2.2×1012 、2.3×1012 、2.4×1012 、2.5×1012 、2.6×1012 、2.7×1012 、2.8×1012 、2.9×1012 、3×1012 、3.1×1012 、3.2×1012 、3.3×1012 、3.4×1012 、3.5×1012 、3.6×1012 、3.7×1012 、3.8×1012 、3.9×1012 、4×1012 、4.1×1012 、4.2×1012 、4.3×1012 、4.4×1012 、4.5×1012 、4.6×1012 、4.7×1012 、4.8×1012 、4.9×1012 、5×1012 、6×1012 、6.1×1012 、6.2×1012 、6.3×1012 、6.4×1012 、6.5×1012 、6.6×1012 、6.7×1012 、6.8×1012 、6.9×1012 、7×1012 、8×1012 、9×1012 、1×1013 、2×1013 、3×1013 、4×1013 、5×1013 、6×1013 、6.7×1013 、7×1013 、8×1013 、9×1013 、1×1014 、2×1014 、3×1014 、4×1014 、5×1014 、6×1014 、7×1014 、8×1014 、9×1014 、1×1015 、2×1015 、3×1015 、4×1015 、5×1015 、6×1015 、7×1015 、8×1015 、9×1015 或1×1016 VG/mL。
在一個實施例中，向中樞神經系統(例如實質)之細胞遞送 AAV顆粒可包含介於約1×106 VG/mL與約1×1016 VG/mL之間的組合物濃度。在一些實施例中，遞送可包含以下組合物濃度：約1×106 、2×106 、3×106 、4×106 、5×106 、6×106 、7×106 、8×106 、9×106 、1×107 、2×107 、3×107 、4×107 、5×107 、6×107 、7×107 、8×107 、9×107 、1×108 、2×108 、3×108 、4×108 、5×108 、6×108 、7×108 、8×108 、9×108 、1×109 、2×109 、3×109 、4×109 、5×109 、6×109 、7×109 、8×109 、9×109 、1×1010 、2×1010 、3×1010 、4×1010 、5×1010 、6×1010 、7×1010 、8×1010 、9×1010 、1×1011 、2×1011 、3×1011 、4×1011 、5×1011 、6×1011 、7×1011 、8×1011 、9×1011 、1×1012 、2×1012 、3×1012 、4×1012 、5×1012 、6×1012 、6.1×1012 、6.2×1012 、6.3×1012 、6.4×1012 、6.5×1012 、6.6×1012 、6.7×1012 、6.8×1012 、6.9×1012 、7×1012 、8×1012 、9×1012 、1×1013 、2×1013 、3×1013 、4×1013 、5×1013 、6×1013 、7×1013 、8×1013 、9×1013 、1×1014 、2×1014 、3×1014 、4×1014 、5×1014 、6×1014 、7×1014 、8×1014 、9×1014 、1×1015 、2×1015 、3×1015 、4×1015 、5×1015 、6×1015 、7×1015 、8×1015 、9×1015 或1×1016 VG/mL。在一個實施例中，遞送包含1×1013 VG/mL之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含2.1×1012 VG/mL之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含1×1013 VG/mL之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含2×1013 VG/mL之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含3×1011 VG/mL之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含3×1012 VG/mL之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含6.3×1012 VG/mL之組合物濃度。在一個實施例中，遞送包含3×1013 VG/mL之組合物濃度。
在某些實施例中，所需劑量可使用多次投藥進行遞送(例如 兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投藥)。當採用多次投藥時，可使用分次給藥方案，諸如本文所述之分次給藥方案。如本文所用之「分次劑量」為將「單一單位劑量」或每日總劑量分成兩個或更多個劑量，例如兩次或更多次投與「單一單位劑量」。如本文所用之「單一單位劑量」為以一個劑量/一次性/單一途徑/單一接觸點、亦即單一投藥事件投與的任何治療劑的劑量。
本發明之AAV顆粒的所需劑量可以「脈衝劑量」或以「連續流」形式進行投與。如本文所用之「脈衝劑量」為以固定頻率在一段時間內投與的任何治療劑之一系列單一單位劑量。如本文所用之「連續流」為以單一途徑/單一接觸點、亦即連續投藥事件連續投與一段時間的治療劑之劑量。每日總劑量，即在24小時時間內給予或以處方開具之量，可藉由此等方法中之任一者或此等方法之組合或藉由適合醫藥投藥之任何其他方法來進行投與。
在一個實施例中，向個體遞送本發明之AAV顆粒可調節個體中之目標基因之活性。調節活性可為增加個體中目標蛋白質之產生或減少個體中目標蛋白質之產生。調節活性可持續至少1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、20個月、21個月、22個月、23個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或超過10年。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒可使用單劑量單次治療來向個體投與。單次治療之劑量可藉由此項技術中已知及/或本文所述之 任何方法進行投與。如本文所用之「單次治療」係指僅投與一次組合物。若需要，則可向個體投與加強劑量以確保達到適當功效。加強劑量可在單次治療後的以下時間投與：1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或超過10年。
遞送方法
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒或醫藥組合物可使用美國專利第8,999,948號或國際公開案第WO2014178863號中所描述的用於治療疾病之方法來進行投與或遞送，該等文獻中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒或醫藥組合物可使用如美國專利申請公開案第20150126590號中所描述的用於在阿茲海默氏病或其他神經退化病狀中遞送基因療法的方法來進行投與或遞送，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒或醫藥組合物可使用如美國專利第6,436,708號及第8,946,152號以及國際公開案第WO2015168666號中所描述的用於遞送CNS基因療法之方法來進行投與或遞送，該等文獻中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒或醫藥組合物可使用歐洲專利申請案第EP2678433號中所描述的使用AAV顆粒遞送蛋白質之方法來進行投與或遞送，該申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒或醫藥組合物可使用美國專利第US 6,211,163號中所描述的用於向血流遞送DNA之方法來進行投與或遞送，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒或醫藥組合物可使用美國專利第US 7,588,757號中所描述的用於向中樞神經系統遞送酬載之方法來進行投與或遞送，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒或醫藥組合物可使用美國專利第US 8,283,151號中所描述的用於遞送酬載之方法來進行投與或遞送，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒或醫藥組合物可使用國際專利公開案第WO2001089583號中所描述的使用麩胺酸去羧酶(GAD)遞送載體來遞送酬載的方法進行投與或遞送，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒或醫藥組合物可使用國際專利公開案第WO2012057363號中所描述的用於向神經細胞遞送酬載之方法來進行投與或遞送，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
向細胞遞送
本發明提供將上述AAV顆粒中之任一者遞送至細胞或組織或器官的方法，其包含使細胞或組織或器官與該AAV顆粒接觸或使細胞或組織或器官與包含該AAV顆粒之調配物接觸，或使細胞或組織或器官與所描述之組合物中之任一者接觸，該等組合物包括含有AAV顆粒之醫藥組合物。向細胞或組織或器官遞送AAV顆粒之方法可在活體外、離體或活體內實現。
向個體遞送
本發明另外提供一種向個體、包括哺乳動物個體遞送上述AAV顆粒中之任一者的方法，其包含向個體投與該AAV顆粒或向個體投與包含該AAV顆粒之調配物或向個體投與所描述之組合物中之任一者，包括醫藥組合物。
在一個實施例中，哺乳動物個體為人類。在一些態樣中，人類個體為患有疾病之患者，該疾病例如神經疾病或心血管疾病。
組合
AAV顆粒可與一或多種其他治療劑、預防劑、研究劑或診斷劑組合使用。「與……組合」不欲暗示藥劑必須同時投與及/或調配成一起遞送，但此等遞送方法處於本發明之範疇內。組合物可與一或多種其他所需治療或醫療程序同時投與、在一或多種其他所需治療或醫療程序之前投與、或在一或多種其他所需治療或醫療程序之後投與。一般而言，各藥劑將以針對該藥劑所確定之劑量及/或時間表來投與。在一些實施例中，本發明涵蓋將醫藥、預防、研究或診斷組合物與可改善其生物可用性、減弱及/或調節其代謝、抑制其排泄及/或調節其在體內之分佈的藥劑組合遞送。
量測表現
來自病毒基因組之酬載的表現可使用此項技術中已知之各種方法來確定，諸如但不限於免疫化學(例如IHC)、原位雜交(ISH)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、親和力ELISA、ELISPOT、流式細胞測量術、免疫細胞學、表面電漿子共振分析、動力學排除分析、液相層析-質譜法(LCMS)、高效液相層析(HPLC)、BCA分析、免疫電泳、西方墨點法、 SDS-PAGE、蛋白質免疫沈澱及/或PCR。
生物可用性
AAV顆粒在與如本文所描述之遞送劑一起調配成組合物時可展現出其生物可用性與缺乏如本文所描述之遞送劑的組合物相比增加。如本文所用之術語「生物可用性」係指向哺乳動物投與的給定量之AAV顆粒或所表現之酬載的全身可用性。生物可用性可藉由量測後續組合物之曲線下面積(AUC)或最大血清或血漿濃度(Cmax )來加以評估。AUC為沿縱座標(Y軸)之化合物(例如AAV顆粒或所表現之酬載)血清或血漿濃度相對於沿橫座標(X軸)之時間繪製的曲線的曲線下面積測定值。一般而言，特定化合物之AUC可使用一般技術者已知且如G.S.Banker,Modern Pharmaceutics,Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第72卷，Marcel Dekker,New York,Inc.,1996中所描述之方法來加以計算，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
Cmax 值為在向哺乳動物投與AAV顆粒後在該哺乳動物之血清或血漿中達成的AAV顆粒或所表現之酬載的最大濃度。Cmax 值可使用一般技術者已知之方法來量測。如本文所用之片語「增加生物可用性」或「改善藥物動力學」意謂當與如本文所描述之遞送劑共同投與時，以AUC、Cmax 或Cmin 形式量測的第一AAV顆粒或所表現之酬載在哺乳動物中之全身可用性比在不進行此類共同投與時的全身可用性大。在一些實施例中，生物可用性可增加至少約2%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95% 或約100%。
治療窗
如本文所用之「治療窗」係指治療活性物質在作用部位引發治療作用之機率較高的血漿濃度範圍或含量範圍。在一些實施例中，如本文所描述之AAV顆粒的治療窗可增加至少約2%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。
分佈體積
如本文所用之術語「分佈體積」係指體內含有與血液或血漿中濃度相同的藥物總量所需的液體體積：Vdist 等於體內藥量/血液或血漿中之藥物濃度。舉例而言，對於10mg劑量及10mg/L之血漿濃度，分佈體積將為1公升。分佈體積反映藥物存在於血管外組織中的程度。較大分佈體積反映與血漿蛋白質結合相比，化合物傾向於與組織組分結合。在臨床環境中，Vdist 可用於確定達成穩態濃度之起始劑量。在一些實施例中，如本文所描述之AAV顆粒的分佈體積可減少至少約2%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%。
生物學作用
在一個實施例中，向動物遞送之AAV顆粒的生物學作用可藉由分析該等動物中之酬載表現來加以分類。酬載表現可藉由分析從投與了 本發明之AAV顆粒的哺乳動物收集的生物樣品來確定。舉例而言，對於由向哺乳動物遞送之AAV顆粒編碼之蛋白質，50-200pg/ml之蛋白質表現可視為該哺乳動物中之蛋白質的治療有效量。
IV.本發明之組合物的方法及用途
基因表現
本發明之AAV顆粒、包含AAV顆粒之組合物可用於調節所關注基因在細胞、組織、器官或個體中之表現。
根據本發明，提供用於增加目標蛋白質在細胞、組織、器官或個體中之表現的方法；該方法包含向細胞、組織、器官或個體投與有效量的AAV顆粒，該等AAV顆粒包含功能性酬載，該功能性酬載包含編碼目標蛋白質之核酸序列。
因此，目標蛋白質可增加至少約10%，較佳增加至少約10%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒、組合物及調配物可用於增加目標蛋白質在CNS細胞中之表現，CNS細胞諸如神經元、星形膠質細胞及/或寡樹突細胞。在一些實施例中，基因可以編碼包括但不限於抗 體、AADC、APOE2及共濟蛋白的蛋白質。
在一些實施例中，本發明之AAV顆粒、組合物及調配物可用於降低、抑制及抑止所關注基因在細胞、組織、器官或個體中之表現。因此，AAV顆粒包含至少一個功能性酬載，其包含對所關注之目標基因具有特異性的siRNA雙螺旋體或dsRNA。
在一些實施例中，本發明提供用於抑制/靜默目標基因在細胞中之表現的方法。因此，siRNA雙螺旋體或經編碼之dsRNA可用於實質上抑制目標基因在細胞中之表現，該細胞諸如但不限於星形膠質細胞或微神經膠質細胞、皮質神經元、海馬神經元、內嗅神經元、丘腦神經元、運動神經元或初級感覺神經元。在一些態樣中，抑制目標基因表現係指抑制至少約20%，諸如至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。因此，可將所靶向基因之蛋白質產物抑制至少約20%，較佳至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40- 95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。
在一些實施例中，待抑制基因可以包括但不限於SOD1、HTT、APOE及/或MAPT。
神經疾病
可用本發明之醫藥組合物、AAV顆粒、特別是穿過血腦障壁之AAV顆粒治療各種神經疾病。作為非限制性實例，神經疾病可為透明隔缺如(Absence of the Septum Pellucidum)、酸性脂肪酶病、酸性麥芽糖酶缺乏症、後天性癲癇樣失語症、急性瀰漫性腦脊髓炎、注意力不足過動症(Attention Deficit-Hyperactivity Disorder，ADHD)、艾迪氏瞳孔(Adie's Pupil)、艾迪氏症候群(Adie's Syndrome)、腎上腺腦白質營養不良、胼胝體發育不全、認知障礙症、艾卡迪症候群(Aicardi Syndrome)、艾卡迪-古鐵雷斯症候群病症(Aicardi-Goutieres Syndrome Disorder)、愛滋病-神經併發症(AIDS-Neurological Complications)、亞歷山大氏病(Alexander Disease)、阿爾珀斯氏病(Alpers'Disease)、交叉性偏癱、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、無腦、動脈瘤、安格曼症候群(Angelman Syndrome)、血管瘤病、缺氧症、抗磷脂症候群、失語症、失用症、蜘蛛膜囊腫、蜘蛛膜炎(Arachnoiditis)、阿諾德-希阿里畸形(Arnold-Chiari Malformation)、動靜脈畸形、亞斯伯格症候群(Asperger Syndrome)、失調症、毛細血管擴張性失調、小腦性失調症或脊髓小腦退化、心房震顫及中風、注意力不足過動症、泛自閉症障礙、自主神經機能異常、背痛、巴 氏症候群(Barth Syndrome)、巴登氏病(Batten Disease)、貝克氏肌強直(Becker's Myotonia)、貝塞特氏病(Behcet's Disease)、伯耳氏癱(Bell's Palsy)、良性原發性眼瞼痙攣症、良性局部肌萎縮、良性顱內高血壓、伯羅二氏症候群(Bernhardt-Roth Syndrome)、賓士望格病(Binswanger's Disease)、眼瞼痙攣症、布洛赫-蘇茲貝格症候群(Bloch-Sulzberger Syndrome)、出生時臂神經叢損傷(Brachial Plexus Birth Injuries)、臂神經叢損傷、布拉德伯里-埃格爾斯頓症候群(Bradbury-Eggleston Syndrome)、腦與脊髓腫瘤、腦動脈瘤、腦損傷、布朗-斯誇氏症候群(Brown-Sequard Syndrome)、脊髓延髓性肌肉萎縮(Bulbospinal Muscular Atrophy)、體染色體顯性腦動脈病伴皮質下梗死與腦白質病(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Sub-cortical Infarcts and Leukoencephalopathy，CADASIL)、康納丸氏病(Canavan Disease)、腕隧道症候群(Carpal Tunnel Syndrome)、灼痛(Causalgia)、海綿狀瘤(Cavernomas)、海綿狀血管瘤(Cavernous Angioma)、海綿狀畸形(Cavernous Malformation)、中央頸髓症候群(Central Cervical Cord Syndrome)、中央脊髓症候群(Central Cord Syndrome)、中樞性疼痛症候群(Central Pain Syndrome)、中央腦橋脊髓溶解(Central Pontine Myelinolysis)、頭部病症(Cephalic Disorders)、神經醯胺酶缺乏症、小腦退化、小腦發育不全、腦動脈瘤、腦動脈硬化、腦萎縮、腦腳氣病、腦海綿狀畸形(Cerebral Cavernous Malformation)、大腦巨大畸形(Cerebral Gigantism)、大腦缺氧(Cerebral Hypoxia)、腦性麻痺(Cerebral Palsy)、大腦-眼-面部-骨骼症候群(Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal Syndrome，COFS)、夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth Disease)、希阿里畸形 (Chiari Malformation)、膽固醇酯貯積病(Cholesterol Ester Storage Disease)、舞蹈病、舞蹈型棘細胞增多症(Choreoacanthocytosis)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy，CIDP)、慢性直立不耐症(Chronic Orthostatic Intolerance)、慢性疼痛、柯凱因氏症候群II型(Cockayne Syndrome Type II)、科芬-勞里症候群(Coffin Lowry Syndrome)、空洞腦(Colpocephaly)、昏迷、複雜區域疼痛症候群(Complex Regional Pain Syndrome)、先天性兩側面癱、先天性肌無力、先天性肌病、先天性海綿狀血管畸形(Congenital Vascular Cavernous Malformations)、皮質基底核退化(Corticobasal Degeneration)、顱動脈炎(Cranial Arteritis)、顱縫線封閉過早(Craniosynostosis)、克里腦炎(Cree encephalitis)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、累積外傷混亂(Cumulative Trauma Disorders)、庫欣氏症候群(Cushing's Syndrome)、巨大細胞性包涵體病(Cytomegalic Inclusion Body Disease)、細胞巨大病毒感染、舞眼舞足症候群(Dancing Eyes-Dancing Feet Syndrome)、丹迪-沃克症候群(Dandy-Walker Syndrome)、威爾森氏病(Dawson Disease)、狄莫西亞氏症候群(De Morsier's Syndrome)、德熱里納-克隆普克麻痹(Dejerine-Klumpke Palsy)、癡呆、多梗塞性癡呆(Dementia-Multi-Infarct)、詞義性癡呆(Dementia-Semantic)、皮質下癡呆(Dementia-Subcortical)、路易體癡呆(Dementia With Lewy Bodies)、齒狀小腦性失調症(Dentate Cerebellar Ataxia)、齒狀紅核萎縮(Dentatorubral Atrophy)、皮肌炎、發展性運用障礙、戴維克症候群(Devic's Syndrome)、糖尿病性神經病變、瀰漫性硬化(Diffuse Sclerosis)、卓昲症候群(Dravet Syndrome)、自主神經障礙、書 寫障礙、閱讀障礙、吞咽困難、運用障礙、肌陣攣性小腦性協調障礙(Dyssynergia Cerebellaris Myoclonica)、進行性小腦共濟失調(Dyssynergia Cerebellaris Progressiva)、肌張力不全症(Dystonias)、早期嬰兒癲癇性腦病(Early Infantile Epileptic Encephalopathy)、空蝶鞍症候群(Empty Sella Syndrome)、腦炎、昏睡性腦炎、腦膨出(Encephaloceles)、腦病、腦病(家族性嬰兒)、大腦三叉神經性血管瘤病(Encephalotrigeminal Angiomatosis)、癲癇症、癲癇性偏癱(Epileptic Hemiplegia)、歐勃氏麻痺(Erb's Palsy)、歐勃-杜興及德熱里納-克隆普克麻痹(Erb-Duchenne and Dejerine-Klumpke Palsies)、原發性震顫(Essential Tremor)、腦橋外髓鞘溶解(Extrapontine Myelinolysis)、法布瑞氏病(Fabry Disease)、法爾氏症候群(Fahr's Syndrome)、昏厥、家族性自主神經障礙、家族性血管瘤、家族性特發性基底核鈣化(Familial Idiopathic Basal Ganglia Calcification)、家族性週期性麻痹、家族性痙攣性麻痹、法伯氏病(Farber's Disease)、發熱性驚厥(Febrile Seizures)、纖維肌性發育不全(Fibromuscular Dysplasia)、費雪症候群(Fisher Syndrome)、嬰兒蹣跚症候群(Floppy Infant Syndrome)、足下垂(Foot Drop)、弗里德賴希共濟失調、額顳葉型癡呆(Frontotemporal Dementia)、戈謝病(Gaucher Disease)、全身性神經節苷脂貯積病(Generalized Gangliosidoses)、吉斯曼氏症候群(Gerstmann's Syndrome)、吉斯曼-史特斯勤-先克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease)、巨軸索神經病變(Giant Axonal 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Cysts)、顱內高血壓、伊薩克斯症候群(Isaacs' Syndrome)、喬氏症候群(Joubert Syndrome)、卡恩斯-塞爾症候群(Kearns-Sayre Syndrome)、肯尼迪氏病(Kennedy's Disease)、金氏症候群(Kinsbourne syndrome)、克萊恩-萊文症候群(Kleine-Levin Syndrome)、克利佩爾-費爾症候群(Klippel-Feil Syndrome)、克利佩爾-特倫納伊症候群(Klippel-Trenaunay Syndrome， KTS)、克魯爾-布西症候群(Klüver-Bucy Syndrome)、科爾薩科夫氏遺忘症候群(Korsakoff's Amnesic Syndrome)、克拉培氏病(Krabbe Disease)、庫韋二氏病(Kugelberg-Welander Disease)、庫魯病(Kuru)、蘭伯特-伊頓重肌無力症候群(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)、蘭道-克雷夫症候群(Landau-Kleffner Syndrome)、股外側皮神經卡壓(Lateral Femoral Cutaneous Nerve Entrapment)、外側延髓症候群(Lateral Medullary Syndrome)、學習障礙(Learning Disabilities)、萊氏病(Leigh's Disease)、雷-葛二氏症候群(Lennox-Gastaut Syndrome)、勒-奈二氏症候群(Lesch-Nyhan Syndrome)、腦白質營養不良、萊溫-克里特利症候群(Levine-Critchley Syndrome)、路易體癡呆、脂質貯積病(Lipid Storage Diseases)、類脂質蛋白沈積症(Lipoid Proteinosis)、平腦畸形(Lissencephaly)、閉鎖症候群(Locked-In Syndrome)、路格里克氏病(Lou Gehrig's Disease)、狼瘡-神經後遺症(Lupus-Neurological Sequelae)、萊姆病-神經併發症(Lyme Disease-Neurological Complications)、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph Disease)、巨腦(Macrencephaly)、巨腦症(Megalencephaly)、梅-羅二氏症候群(Melkersson-Rosenthal Syndrome)、腦膜炎、腦膜炎與腦炎、門克斯病(Menkes Disease)、感覺異常性股痛(Meralgia Paresthetica)、異染性腦白質營養不良(Metachromatic Leukodystrophy)、小頭畸形(Microcephaly)、偏頭痛(Migraine)、米勒費雪症候群(Miller Fisher Syndrome)、小中風(Mini Stroke)、粒線體肌病(Mitochondrial Myopathy)、莫比烏斯症候群(Moebius Syndrome)、單體肌萎縮(Monomelic Amyotrophy)、運動神經元疾病(Motor Neuron Diseases)、煙霧病(Moyamoya Disease)、黏脂貯 積病(Mucolipidoses)、黏多糖貯積病(Mucopolysaccharidoses)、多梗塞性癡呆、多病灶運動神經病(Multifocal Motor Neuropathy)、多發性硬化、多發性系統萎縮(Multiple System Atrophy)、多發性系統萎縮伴起立性低血壓(Multiple System Atrophy with Orthostatic Hypotension)、肌肉萎縮(Muscular Dystrophy)、先天性肌無力、重症肌無力、脫髓鞘彌漫性硬化(Myelinoclastic Diffuse Sclerosis)、嬰兒肌痙攣性腦病(Myoclonic Encephalopathy of Infants)、肌陣攣(Myoclonus)、肌病(Myopathy)、先天性肌病、甲狀腺毒性肌病(Myopathy-Thyrotoxic)、肌強直(Myotonia)、先天性肌強直(Myotonia Congenita)、發作性睡病(Narcolepsy)、神經性棘紅細胞增多症(Neuroacanthocytosis)、神經退化伴腦鐵累積(Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation)、神經纖維瘤(Neurofibromatosis)、抗精神病藥惡性症候群(Neuroleptic Malignant Syndrome)、愛滋病之神經併發症(Neurological Complications of AIDS)、萊姆病之神經併發症(Neurological Complications of Lyme Disease)、細胞巨大病毒感染之神經病學結果(Neurological Consequences of Cytomegalovirus Infection)、龐貝氏病之神經表現(Neurological Manifestations of Pompe Disease)、狼瘡之神經後遺症(Neurological Sequelae Of Lupus)、視神經脊髓炎(Neuromyelitis Optica)、神經肌強直(Neuromyotonia)、神經元蠟樣脂褐質沈積症(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、神經元移行障礙(Neuronal Migration Disorders)、遺傳性神經病變(Neuropathy-Hereditary)、神經系統結節病(Neurosarcoidosis)、神經梅毒(Neurosyphilis)、神經毒性(Neurotoxicity)、海綿狀痣(Nevus Cavernosus)、尼曼-匹克病(Niemann- Pick Disease)、奧沙利文-麥克勞德症候群(O'Sullivan-McLeod Syndrome)、枕骨神經痛(Occipital Neuralgia)、大田原症候群(Ohtahara Syndrome)、橄欖體腦橋小腦萎縮(Olivopontocerebellar Atrophy)、眼陣攣肌陣攣(Opsoclonus Myoclonus)、起立性低血壓(Orthostatic Hypotension)、過度使用症候群(Overuse Syndrome)、慢性疼痛、泛酸激酶相關之神經退化(Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration)、副腫瘤症候群(Paraneoplastic Syndromes)、感覺異常(Paresthesia)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、陣發性舞蹈指痙病(Paroxysmal Choreoathetosis)、陣發性半邊頭痛(Paroxysmal Hemicrania)、帕瑞-隆伯格病(Parry-Romberg)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮納-謝克爾II型症候群(Pena Shokeir II Syndrome)、神經周囊腫(Perineural Cysts)、週期性麻痹(Periodic Paralyses)、周邊神經病變(Peripheral Neuropathy)、周腦室白質軟化症(Periventricular Leukomalacia)、持續性生長狀態(Persistent Vegetative State)、廣泛性發展障礙(Pervasive Developmental Disorders)、植烷酸貯積病(Phytanic Acid Storage Disease)、匹克病、神經挾捏(Pinched Nerve)、梨狀肌症候群(Piriformis Syndrome)、垂體腫瘤(Pituitary Tumors)、多發性肌炎(Polymyositis)、龐貝氏病、腦穿通畸形(Porencephaly)、小兒麻痹症後期症候群(Post-Polio Syndrome)、疱疹後遺神經痛(Postherpetic Neuralgia)、感染後腦脊髓炎(Postinfectious Encephalomyelitis)、姿勢性低血壓(Postural Hypotension)、姿勢性直立心搏過速症候群(Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome)、姿勢性心搏過速症候群(Postural Tachycardia Syndrome)、原發性牙本質萎縮 (Primary Dentatum Atrophy)、原發性側索硬化(Primary Lateral Sclerosis)、原發性進行性失語症(Primary Progressive Aphasia)、朊病毒病(Prion Diseases)、進行性半面萎縮(Progressive Hemifacial Atrophy)、進行性運動失調(Progressive Locomotor Ataxia)、進行性多病灶腦白質病(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy)、進行性硬化性脊髓灰質炎(Progressive Sclerosing Poliodystrophy)、進行性核上性麻痹(Progressive Supranuclear Palsy)、臉孔失認症(Prosopagnosia)、假Torch症候群(Pseudo-Torch syndrome)、假弓形體病症候群(Pseudotoxoplasmosis syndrome)、腦假瘤(Pseudotumor Cerebri)、心因性運動(Psychogenic Movement)、拉姆劑-亨特症候群I(Ramsay Hunt Syndrome I)、拉姆劑-亨特症候群II(Ramsay Hunt Syndrome II)、拉斯姆森腦炎(Rasmussen's Encephalitis)、反射性交感神經失養症候群(Reflex Sympathetic Dystrophy Syndrome)、雷夫蘇姆氏病(Refsum Disease)、嬰兒雷夫蘇姆氏病、重複運動障礙(Repetitive Motion Disorders)、重複使力傷害(Repetitive Stress Injuries)、不寧腿症候群(Restless Legs Syndrome)、反轉錄病毒相關脊髓病(Retrovirus-Associated Myelopathy)、瑞特症候群(Rett Syndrome)、雷氏症候群(Reye's Syndrome)、風濕性腦炎(Rheumatic Encephalitis)、雷德二氏症候群(Riley-Day Syndrome)、薦神經根囊腫(Sacral Nerve Root Cysts)、聖菲特舞蹈病(Saint Vitus Dance)、唾液腺病毒(Salivary Gland Disease)、山多夫氏病(Sandhoff Disease)、希爾逗病(Schilder's Disease)、腦裂畸形(Schizencephaly)、賽特貝格病(Seitelberger Disease)、癲癇發作(Seizure Disorder)、詞義性癡呆(Semantic Dementia)、透明隔-視神經發育不良(Septo-Optic Dysplasia)、嬰兒重症肌痙攣癲癇症(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy，SMEI)、嬰兒搖晃症候群(Shaken Baby Syndrome)、帶狀疱疹(Shingles)、夏-德症候群(Shy-Drager Syndrome)、休格倫氏症候群(Sjögren's Syndrome)、睡眠呼吸中止(Sleep Apnea)、昏睡病(Sleeping Sickness)、索托氏症候群(Sotos Syndrome)、痙攣(Spasticity)、脊柱裂(Spina Bifida)、脊髓梗塞(Spinal Cord Infarction)、脊髓損傷(Spinal Cord Injury)、脊髓腫瘤(Spinal Cord Tumors)、脊髓性肌萎縮(Spinal Muscular Atrophy)、脊髓小腦萎縮(Spinocerebellar Atrophy)、脊髓小腦退化(Spinocerebellar Degeneration)、斯蒂爾-理查森-奧爾斯澤夫斯基症候群(Steele-Richardson-Olszewski Syndrome)、僵人症候群(Stiff-Person Syndrome)、黑質退化(Striatonigral Degeneration)、中風、斯特奇-韋伯症候群(Sturge-Weber Syndrome)、亞急性硬化性全腦炎(Subacute Sclerosing Panencephalitis)、皮質下動脈硬化腦病(Subcortical Arteriosclerotic Encephalopathy)、短暫性單側神經痛樣(Short-lasting,Unilateral,Neuralgiform，SUNCT)頭痛、吞咽障礙(Swallowing Disorders)、西德納姆舞蹈病(Sydenham Chorea)、暈厥(Syncope)、梅毒性脊髓硬化(Syphilitic Spinal Sclerosis)、脊髓空洞積水症(Syringohydromyelia)、脊髓空洞病(Syringomyelia)、全身性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus)、脊髓癆(Tabes Dorsalis)、遲發性運動不能(Tardive Dyskinesia)、塔洛夫囊腫(Tarlov Cysts)、泰-薩克斯病(Tay-Sachs Disease)、顳動脈炎(Temporal Arteritis)、脊髓牽扯症候群(Tethered Spinal Cord Syndrome)、湯姆森氏肌強直(Thomsen's Myotonia)、胸廓出口症候群(Thoracic Outlet Syndrome)、甲狀腺毒性肌病、三叉神經痛(Tic Douloureux)、托德氏麻痹(Todd's Paralysis)、妥瑞症候群(Tourette Syndrome)、暫時性缺血性發作(Transient Ischemic Attack)、傳染性海綿狀腦病(Transmissible Spongiform Encephalopathies)、橫貫性脊髓炎(Transverse Myelitis)、創傷性腦損傷(Traumatic Brain Injury)、震顫、三叉神經痛(Trigeminal Neuralgia)、熱帶痙攣性截癱(Tropical Spastic Paraparesis)、特洛耶症候群(Troyer Syndrome)、結節性硬化(Tuberous Sclerosis)、血管性勃起腫瘤(Vascular Erectile Tumor)、中樞及周邊神經系統之血管炎症候群(Vasculitis Syndromes of the Central and Peripheral Nervous Systems)、埃科諾莫病(Von Economo's Disease)、逢希伯-林道病(Von Hippel-Lindau Disease，VHL)、馮銳克林氏病(Von Recklinghausen's Disease)、瓦倫伯格氏症候群(Wallenberg's Syndrome)、韋德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffman Disease)、韋尼克-科羅薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff Syndrome)、韋斯特症候群(West Syndrome)、揮鞭症(Whiplash)、惠普爾氏病(Whipple's Disease)、威廉氏症候群(Williams Syndrome)、威爾森氏病(Wilson Disease)、伍爾曼氏病(Wolman's Disease)、X性聯脊髓延髓肌肉萎縮(X-Linked Spinal and Bulbar Muscular Atrophy)。
本發明另外提供一種用於治療或改善包括人類個體在內之哺乳動物個體的神經病症的方法，其包含向個體投與醫藥學上有效量之本發明之AAV顆粒或醫藥組合物中之任一者。在一個實施例中，AAV顆粒為穿過血腦障壁之顆粒。在一些實施例中，根據本文所述之方法治療的神經病症包括但不限於tau蛋白病變、阿茲海默氏病(AD)、肌肉萎縮性側索硬 化(ALS)、亨廷頓氏病(HD)、帕金森氏病(PD)及/或弗里德賴希共濟失調(FA)。在一些實施例中，個體之神經病症之至少一種症狀得到改善及/或治療。
本發明提供一種向包括人類個體在內之有需要之個體投與治療有效量之本發明AAV顆粒來減慢、停止或逆轉疾病進展的方法。作為非限制性實例，疾病進展可藉由熟習此項技術者已知之測試或診斷工具來量測。作為另一非限制性實例，疾病進展可藉由個體之腦部、CSF或其他組織之病理學特徵之變化來量測。
tau蛋白病變
tau蛋白病變為一組以微管相關蛋白tau蛋白之功能障礙及/或聚集為特徵的神經退化性疾病。tau蛋白通常是一種非常可溶的蛋白質，已知基於其磷酸化程度與微管締合。鑒於tau蛋白之獨特結構，tau蛋白被視為是細胞內移行(intracellular trafficking)過程的關鍵組分，尤其是在神經元細胞中。tau蛋白之過磷酸化會降低其與微管之結合及微管組裝活性。此外，tau蛋白之過磷酸化使得其傾向於錯誤摺疊及聚集。在tau蛋白病變中，tau蛋白變得過磷酸化，發生錯誤摺疊並聚集，變成成對螺旋細絲(PHF)、扭帶或筆直細絲的NFT。此等NFT在很大程度上被認為是即將發生的神經元細胞死亡的指示，且被認為有助於廣泛的神經元細胞損失，導致各種行為及認知缺陷。
當tau蛋白基因突變導致體染色體顯性遺傳性tau蛋白病變時，描述了第一個從遺傳上定義的tau蛋白病變，該tau蛋白病變被稱為與17號染色體相關的額顳葉癡呆與帕金森氏症(parkinsonism)(FTDP-17)。這是第一個表明tau蛋白之改變可能導致腦神經退化性改變的因果證據。 此等分子被認為較能類澱粉生成(amyloidogenic)，意謂其較有可能變得過磷酸化且較有可能聚集成NFT(Hutton,M.等人，1998,Nature 393(6686)：702-5)。
其他已知的tau蛋白病變包括但不限於阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、額顳葉退化(FTLD)、慢性創傷性腦病(CTE)、進行性核上性麻痹(PSP)、唐氏症候群(Down's syndrome)、匹克病、皮質基底核退化(CBD)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、朊病毒病、庫賈氏病(CJD)、多發性系統萎縮、單純纏結性癡呆(Tangle-only dementia)及進行性皮質下神經膠質增生。
雖然tau蛋白病變主要與tau蛋白功能障礙及聚集相關，這點與AD很像，但亦認為ApoE在這組疾病之發病機制中起一定作用。ApoE為一種膽固醇移行分子，在發現NFT亦對ApoE具有免疫反應性時，第一次懷疑ApoE在tau蛋白病變中起一定作用。在tau蛋白病變中tau蛋白與ApoE之間的相關性研究顯示出相互矛盾的結果，但表明ApoE4與增加的NFT負荷之間存在聯繫。然而尚未顯示出與認知減退的相關性。該領域的工作仍在積極進行中。
尚未確定針對tau蛋白病變之治療，但可緩解一些症狀。可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有tau蛋白病變之個體。在一些情況下，可使用本發明方法治療疑似發展出tau蛋白病變之個體。本發明AAV顆粒之遞送可引起NFT之累積減少。此外，NFT負荷之此等降低可能與認知、語言或行為領域的改善相關或不相關。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有tau蛋白病變之個體，該等AAV顆粒包含ApoE2、ApoE3或ApoE4聚核苷 酸。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有tau蛋白病變之個體，該等AAV顆粒包含用於使ApoE2、ApoE3或ApoE4基因及/或蛋白質表現靜默的調節聚核苷酸。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有tau蛋白病變之個體，該等AAV顆粒包含用於使tau蛋白基因及/或蛋白質表現靜默的調節聚核苷酸。
在一個實施例中，調節聚核苷酸為siRNA雙螺旋體或編碼siRNA雙螺旋體之核酸或經編碼之dsRNA。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有tau蛋白病變之個體，該等AAV顆粒包含編碼抗tau蛋白抗體之核酸。
在一個實施例中，本文所述之組合物與一或多種已知的或仍在探索的針對tau蛋白病變之治療組合使用。此類治療之非限制性實例包括tau蛋白聚集抑制劑，諸如亞甲基藍、吩噻嗪、蒽醌、n-苯胺或若丹明(rhodamine)；微管穩定劑，諸如NAP、紫杉醇(taxol)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)；激酶或磷酸酶抑制劑，諸如靶向GSK3β(鋰)或PP2A之酶抑制劑；及/或用tau蛋白磷酸抗原決定基免疫或用抗tau蛋白抗體治療。
阿茲海默氏病
阿茲海默氏病(AD)係一種使人衰弱的神經退行性疾病，且為當今老年人癡呆之主要原因，據估計，目前在美國有500萬人且全世界有超過3500萬人都患有該病。AD主要是一種極度健忘的疾病，其中過正常生活的能力遭到極大的減退。該疾病之臨床表現包括記憶力、執行功能(做決定)及語言方面逐漸減退。患有AD的個體經常死於諸如惡病質、肺 炎或敗血症之繼發性疾病。
AD可能是最為熟知的tau蛋白病變，儘管其通常被表徵為基於澱粉樣蛋白之病症。AD腦之特徵在於存在兩種形式的病理聚集體：由β-澱粉樣蛋白(Aβ)構成之細胞外斑塊及包括過磷酸化之微管相關蛋白tau蛋白的細胞內神經原纖維纏結(NFT)。基於早期遺傳學發現，人們認為，改變β-澱粉樣蛋白會引發疾病，且認為tau蛋白之改變在下游。出於此原因，大多數臨床試驗均以Aβ為中心。
除了傳統的疾病標誌(Aβ及tau蛋白)之外，脂蛋白元E已被證明是晚發性AD(與Aβ加工或產生的改變無遺傳關聯且佔AD群體之99%的AD形式)之發病機制中的重要危險因素。與其他脂蛋白元一樣，ApoE對特定脂蛋白顆粒之結構有幫助且指導脂蛋白移行至特定細胞表面受體，且為重要的膽固醇轉運蛋白。ApoE在多種細胞類型中表現，其中在肝臟及腦中之表現量明顯最高。在腦中，ApoE主要在星形膠質細胞及微神經膠質細胞中表現，且被認為有助於維持突觸連接及突觸增生。人們認為，ApoE係經由其在血腦障壁、先天免疫系統、突觸功能及Aβ累積方面之作用而促成AD發病機制。
ApoE之三種最常見變異體為ApoE2、ApoE3及ApoE4，其中ApoE2及ApoE4攜帶與AD發展相關的不同風險。ApoE2視為保護性對偶基因，降低AD風險並延遲發作年齡，而ApoE4則具有相反作用，顯著增加患AD之風險且降低疾病發作年齡。此外，ApoE2與減小的累積Aβ負擔相關，而ApoE4則與增加的Aβ負荷相關。
早期發作形式的AD(65歲以前，其佔AD病例之<5%)，可能由澱粉樣蛋白β前驅蛋白(APP)、早老素1(PS1或PSEN1)或早老素2(PS2 或PSEN2)之家族性突變引起。常見症狀包括記憶力、執行功能、語言及其他認知區域之逐漸減退。此等症狀常常由腦中之澱粉樣蛋白斑及/或神經原纖維纏結、神經元損失、突觸損失、腦萎縮及/或炎症引起。
針對AD之症狀治療已有多年，但沒有一種能夠改變疾病過程。可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有AD及其他tau蛋白病變之個體。在一些情況下，可使用本發明方法治療疑似發展出AD或其他tau蛋白病變之個體。遞送本發明AAV顆粒能夠引起個體之腦中及心血管系統中之Aβ負擔減小或引起NFT累積減小。此外，Aβ或NFT負荷之此等降低可能與認知、語言或行為領域的改善相關或不相關。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有AD及其他tau蛋白病變之個體，該等AAV顆粒包含ApoE2、ApoE3或ApoE4聚核苷酸。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有AD及其他tau蛋白病變之個體，該等AAV顆粒包含用於使ApoE2、ApoE3或ApoE4基因及/或蛋白質靜默的調節聚核苷酸。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有AD及其他tau蛋白病變之個體，該等AAV顆粒包含用於使tau蛋白基因及/或蛋白質靜默之調節聚核苷酸。
在一個實施例中，調節聚核苷酸為siRNA雙螺旋體或編碼siRNA雙螺旋體之核酸或經編碼之dsRNA。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有AD及其他tau蛋白病變之個體，該等AAV顆粒包含編碼抗tau蛋白抗體之核酸。
在一個實施例中，本文所述之組合物與一或多種已知的或仍在探索的針對AD或tau蛋白病變之治療組合使用。此類治療之非限制性實例包括膽鹼酯酶抑制劑(多奈哌劑(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine))；NMDA受體拮抗劑，諸如美金剛胺(memantine)；抗精神病藥；抗抑鬱藥；抗驚厥藥；分泌酶抑制劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；銅或鋅調節劑；BACE抑制劑；tau蛋白聚集抑制劑，諸如亞甲基藍、吩噻嗪、蒽醌、n-苯胺或若丹明；微管穩定劑，諸如NAP、紫杉醇或太平洋紫杉醇；激酶或磷酸酶抑制劑，諸如靶向GSK3β(鋰)或PP2A之酶抑制劑；及/或用Aβ肽或tau蛋白磷酸抗原決定基免疫或用抗tau蛋白或抗澱粉樣蛋白抗體治療。
在一個實施例中，使用哺乳動物模型評定本文所述之組合物，哺乳動物模型諸如但不限於小鼠tau蛋白病變及/或阿茲海默氏病模型。存在大量小鼠模型可供使用，該等模型模擬tau蛋白病變及/或阿茲海默氏病之表現型。然而，現有的小鼠模型沒有展現出人類tau蛋白病變及/或阿茲海默氏病之所有特徵。因此，在一些情況下，可使用多於一個小鼠模型或此等模型中之一或多者交叉的小鼠模型來評定本發明組合物之活性。例示性小鼠tau蛋白病變及/或阿茲海默氏病模型包括但不限於3XTg-AD、5XFAD、J20、Tg-SwDI、Tg-SwDI/Nos2、Tg2576、R1.40、APPPS1、APP23、PDAPP、APP NL-G-F、TgCRND8、TASD-41、BRI-Aβ42A、PSAPP(Tg2576xPS1)、APPswe/PSEN1dE9、2xKI、TAPP(Tg2576xJNPL3)、hTau、PS1M146V、rTg4510、rTg4510xCamk2a-tTA、PS19、rTg4510xNop-tTA、GFAP-apoE4、Apoetm3(APOE*4) 、APP.PS1/TRE4及ApoE基因剔除或基因嵌入小鼠株。(參 見Onos等人，Brain Res Bull.2016；122：1-11；Hall及Roberson.,Brain Res Bull.2012；88(1)：3-12；Elder等人，Mt Sinai J Med.2010；77(1)：69-81，該等文獻之內容以其全文引用之方式併入本文中)。
tau蛋白基因轉殖小鼠模型過度表現野生型或突變型人類tau蛋白。已產生超過20株，其含有不同的tau蛋白突變(參見Denk及Wade-Martins,Neurobiol Aging.2009；30(1)：1-13之表2，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)。此等突變為存在於患有tau蛋白病變及/或阿茲海默氏病之患者中的突變，包括G272V、P301L、P301S、N297K、V337M及R406W。P301S轉殖基因小鼠表現含有P301S突變之人類tau蛋白。由Allen等人創建的一個P301S模型(4R/0Ntau蛋白處於Thy1.2啟動子的控制下)展現出與人類tau蛋白病變類似的特徵，包括過磷酸化tau蛋白之細絲累積、神經元退化及神經發炎。此外，截至5-6個月齡，此等小鼠發展出顯著的運動表型(Allen等人，J Neurosci.2002；22(21)：9340-51；Bellucci等人，Am J Pathol.2004；165(5)：1643-52，該等文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)。由Yoshiyama等人創建的另一個P301S小鼠株(4R/1Ntau蛋白處於小鼠朊病毒啟動子的控制下)截至3-6個月齡展現出海馬突觸損失、突觸功能減弱並伴隨有小神經膠質活化。截至9-12個月齡，動物亦顯示出病理性過磷酸化tau蛋白累積、神經元損失以及海馬與內嗅皮質萎縮(Yoshiyama等人，Neuron.2007；53(3)：337-51，其內容以全文引用之方式併入本文中)。
APOE基因嵌入小鼠表現APOE之人類同功異型物。在一些情況下，經工程改造加入人類APOE基因以置換內源性小鼠APOE對偶基因(靶向置換)。ApoE2、ApoE3或ApoE4之此等靶向置放(TR)模型係在 Nobuya Maeda之實驗室中開發(Sullivan等人，J Clin Invest.1998；102(1)：130-5；Sullivan等人，J Biol Chem.1997；272(29)：17972-80；Knouff等人，J Clin Invest.1999；103(11)：1579-86，該等文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)且在多個研究中表徵。ApoE TR小鼠在空間記憶效能及回避行為方面存在差異。與ApoE3-TR小鼠相比，ApoE4-TR小鼠顯示出認知及突觸可塑性障礙。此外，ApoE4-TR小鼠之海馬體及杏仁核呈現出解剖學及功能異常(Grootendorst,Behav Brain Res.2005；159(1)：1-14；Bour等人，Behav Brain Res.2008；193(2)：174-82，該等文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)。
在一個實施例中，可向PDAPP或APP.PS1/TRE4小鼠投與AAV-ApoE2顆粒，如Zhao等人2016 Neurobiol Aging 159-172中所述，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。腦內或丘腦內投與AAV-ApoE2(AAV9-CAG-APOE2或AAVrh.10-CAG-APOE2)顯示腦Aβ(寡聚的、可溶的及不溶的)、澱粉樣蛋白沈積及澱粉樣蛋白病理顯著降低，如藉由免疫組織化學、ELISA或西方墨點法所測定。更特定言之，藉由立體定向手術以0.2μL/min之速率從兩側注入AAV製劑(2μL，1.0×1010 vg)至成年小鼠之海馬體或丘腦中且使其表現8週，隨後收集組織進行事後分析。已證實，較低劑量之AAV-ApoE2或在病理晚期遞送的效果較差。
額顳葉型癡呆(FTD)
額顳葉型癡呆(FTD)亦稱為額顳葉型退化或匹克病，係指由腦中之進行性神經細胞損失引起的一組病症。此神經細胞損失會引起腦之額葉及/或顳葉之功能喪失。美國有大約45,000人患有FTD且多數患者介於45歲與65歲之間。
FTD存在三種亞型：行為變異性額顳葉型癡呆(bvFTD)、原發性進行性失語症(PPA)及運動功能障礙。患有bvFTD之個體傾向於在人格、人際關係及行為方面發生重大變化，且在控制行為、同理心、遠見及判斷之領域中神經損失最為突出。PPA影響語言技能、說話、書寫及理解。在超過65歲之人群中，bvFTD及PPA均不如AD常見，然而在介於45歲與65歲之間的人群中，bvFTD及PPA幾乎與AD一樣常見。
tau蛋白突變在遺傳上與患有FTD之個體相關。
肌肉萎縮性側索硬化(ALS)
肌肉萎縮性側索硬化(ALS)亦稱為路格里克氏病或傳統運動神經元疾病，係一種快速進行性且致命的神經疾病。ALS與上運動神經元及下運動神經元之細胞退化及死亡相關，導致肌肉運動失能，變得虛弱、消瘦，並且失去對隨意肌肉運動的控制。早期症狀包括手、腿及吞咽肌肉之肌肉無力，最終進展至由於隔膜衰竭而導致無法呼吸。根據疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)，據估計，ALS影響了美國12,000-15,000人。約5-10%之病例為家族性的。
ALS與其他非傳染性神經退化性疾病一樣，其特徵在於存在錯誤摺疊的蛋白質，包括但不限於tau蛋白、澱粉樣蛋白-β(Aβ)、α-突觸核蛋白、HTT(亨廷頓蛋白)或SOD1(超氧化歧化酶1蛋白)，及髓鞘相關抑制劑及其受體(參見例如Krishnamurthy及Sigurdsson,2011，N Biotechnol. 28(5)：511-7；及Musaro,2013,FEBS J.；280(17)：4315-22，及其中之參考文獻)。家族性ALS與TAR DNA結合蛋白43(TDP-43)及RNA結合蛋白FUS/TLS之突變相關。一些蛋白質經鑑別可減緩ALS之進展，諸如但不限於生長因子，例如似胰島素生長因子1(IGF-1)、膠細胞 株衍生生長因子、腦衍生生長因子、血管內皮生長因子及啶狀節神經營養因子或促進肌肉生長之生長因子，例如肌肉抑制素。
迄今為止，ALS尚無預防或治癒方法。經FDA批准之藥物尼魯唑(niluzole)已被批准用於延長預期壽命，但對症狀沒有影響。此外，存在藥物及醫療裝置可用於耐受與ALS相關之疼痛及發作。但仍然需要能影響潛在病理生理學之療法。
在一些實施例中，可使用本發明方法治療患有ALS之個體。在一些情況下，可使用本發明方法治療疑似發展出ALS之個體。
可使用本發明中所描述之AAV顆粒及使用了AAV顆粒之方法來預防、管理及/或治療ALS。作為非限制性實例，本發明之可用於治療、預防或管理ALS的AAV顆粒可包含靶向SOD1、HTT及/或tau蛋白之調節聚核苷酸。
亨廷頓氏病
亨廷頓氏病(HD)為一種罕見的遺傳性病症，可引起大腦運動控制區域以及其他區域中之神經元的退化。該疾病之典型症狀包括動作不受控制(舞蹈病)、姿勢異常、協調能力減弱、言語不清以及進食與吞咽困難，且伴隨有行為、判斷及認知方面的變化。HD係由與亨廷頓蛋白(HTT)蛋白質相關之基因中的突變引起的。該突變引起DNA之(CAG)區塊異常重複。HD在美國影響了大約30,000人。
HD之特徵在於亨廷頓蛋白(HTT)蛋白質之突變，其中聚麩醯胺酸段異常擴增，例如由CAG重複序列編碼之麩醯胺酸殘基之長度的擴增。認為存在該疾病之擴增臨限值為約35-40個殘基。HD亦與紋狀體神經元中藉由HTT之N端區域形成之富含β摺疊的聚集體相關。擴增及聚集 引起神經元隨著HD進展而逐步損失。另外，HD中之細胞死亡與已知誘導細胞凋亡之死亡受體6(DR6)相關。
迄今為止，不存在可預防疾病進展的療法或治療。可供使用的藥物療法旨在管理症狀。舉例而言，FDA已批准四苯喹嗪(tetrabenezine)用於預防舞蹈病。另外，例如抗精神病藥可能有助於控制妄想、幻覺及暴躁(violent outburst)。但仍然需要能影響潛在病理生理學之療法。
在一些實施例中，可使用本發明方法治療患有HD之個體。在一些情況下，可使用本發明方法治療疑似發展出HD之個體。
可使用本發明中所描述之AAV顆粒及使用了AAV顆粒之方法來預防、管理及/或治療HD。作為非限制性實例，本發明之用於治療、預防及/或管理HD之AAV顆粒可包含靶向HTT之調節聚核苷酸，其中調節聚核苷酸為siRNA雙螺旋體或編碼siRNA雙螺旋體之核酸或經編碼之dsRNA。
帕金森氏病
帕金森氏病(PD)為一種尤其影響大腦黑質之神經系統進行性病症。PD係由於產多巴胺之腦細胞的損失而得以發展。PD之典型的早期症狀包括肢體之搖晃或顫抖，例如手、手臂、腿、腳及臉之搖晃或顫抖。額外的特徵症狀為肢體及軀幹僵硬，移動緩慢或無法移動，平衡及協調能力減弱，認知改變以及存在精神病狀，例如抑鬱症及視幻覺。PD具有家族性及特發性兩種形式，且被認為與遺傳及環境原因有關。PD影響全球超過400萬人。在美國，每年約有60,000個病例被鑑定。一般而言，PD從50歲或再晚一點開始。該病狀之早期發作形式在年齡小於50歲時就開 始，且幼發型PD在20歲之前開始。
與PD相關的產多巴胺之腦細胞的死亡與α-突觸核蛋白之聚集、沈積及功能障礙相關(參見例如Marques及Outeiro,2012,Cell Death Dis. 3：e350；Jenner,1989,J Neurol Neurosurg Psychiatry. 特別增刊，22-28，及其中之參考文獻)。研究表明，α-突觸核蛋白在突觸前信號傳導、膜移行及多巴胺釋放及轉運調節中起作用。例如呈寡聚物形式之α-突觸核蛋白聚集體已被認為是導致神經元功能障礙及死亡的物種。已經在家族性形式的PD中鑑定到α-突觸核蛋白基因(SNCA)之突變，但例如神經毒素之環境因素亦會影響α-突觸核蛋白聚集。已提出的PD中腦細胞死亡的其他原因為蛋白酶體及溶酶體系統之功能障礙、線粒體活性降低。
PD與其他與α-突觸核蛋白聚集相關之疾病有關，該等疾病被稱為「突觸核蛋白病」。該等疾病包括但不限於帕金森氏病癡呆(PDD)、多發性系統萎縮(MSA)、路易體癡呆、幼發型全身性神經軸索性營養不良(哈勒沃登-施帕茨病)、單純性自主神經衰竭(pure autonomic failure，PAF)、神經退化伴腦鐵累積1型(NBIA-1)以及阿茲海默氏病與帕金森氏病組合。
迄今為止，尚未確定針對PD之治癒性或預防性治療。存在各種藥物療法可供用於提供症狀緩解。症狀醫藥治療之非限制性實例包括：可減少僵硬及移動減慢之卡比多巴(carbidopa)及左旋多巴(levodopa)組合，及可減少顫抖及僵硬之抗膽鹼激導性劑。其他視情況選用之療法包括例如大腦深度刺激及手術。但仍然需要能影響潛在病理生理學之療法。
在一些實施例中，可使用本發明方法治療患有PD及其他突觸核蛋白病之個體。在一些情況下，可使用本發明方法治療疑似發展出 PD及其他突觸核蛋白病之個體。
弗里德賴希共濟失調
弗里德賴希共濟失調(FA)為一種可引起對神經系統之進行性損傷的體染色體隱性遺傳性疾病。參見Parkinson等人，Journal of Neurochemistry ,2013,126(增刊1),103-117，其內容以全文引用之方式併入本文中。發病通常發生在青春期，且總是截至25歲。參見Campuzano 等人，Science,271.5254(1996年3月8日)：1423，其內容以全文引用之方式併入本文中。FA係由以下引起的：由於感覺神經元中線粒體蛋白共濟蛋白(FXN)之表現減少而導致脊髓中神經組織的退化，該等感覺神經元為指導手臂及腿之肌肉運動所必需的(經由與小腦連接)。參見Koeppen,Arnulf；J Neurol Sci. ,2011年4月15日；303(1-2)：1-12，其內容以全文引用之方式併入本文中。初始症狀包括協調性差(諸如步態障礙)、平衡性差、腿部無力、行走減少、協調性減退、發音困難、眼球震顫、感覺受損、脊柱後側彎及足部畸形。參見Parkinson等人，Journal of Neurochemistry ,2013,126(增刊1),103-117。該疾病通常進展至需要輪椅來行動。高加索(Caucasian)群體中FA之發病率介於約1/20,000與約1/50,000之間，且推斷歐洲群體中攜帶者頻率為約1/120。參見Nageshwaran及Festenstein,Frontiers in Neurology ，第6卷，Art.262(2015)；Campuzano等人，Science,271.5254(1996年3月8日)：1423，該等文獻中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中。
FXN基因中內含子GAA三聯體重複序列之擴增為導致FA之共濟蛋白表現降低的遺傳原因。參見Parkinson等人，Journal of Neurochemistry ,2013,126(增刊1),103-117。隨著時間的推移，該缺乏 導致上述症狀，以及由於對細胞代謝的影響而頻繁疲勞。
目前尚無針對FA之有效治療，且最常做的只是簡單地監測患者以進行症狀管理。因此，此項技術中長期以來一直需要開發用於治療FXN相關病症的醫藥組合物及方法並需要改善患有FA之患者中之蛋白質缺陷。
可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有弗里德賴希共濟失調之個體。在一些情況下，可使用本發明方法治療疑似發展出弗里德賴希共濟失調之個體。本發明AAV顆粒之遞送可引起共濟蛋白增加。此外，此共濟蛋白增加可能與行動性改善相關或不相關。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療患有弗里德賴希共濟失調之個體，該等AAV顆粒包含共濟蛋白聚核苷酸。
在一個實施例中，可將包含共濟蛋白聚核苷酸之本發明AAV顆粒遞送至小腦之齒狀核、腦幹核及/或脊髓之克拉克氏柱(Clarke's column)。遞送至此等區域中之一或多者可以治療個體之弗里德賴希共濟失調及/或減小其作用。
在一個實施例中，包含共濟蛋白聚核苷酸之本發明AAV顆粒可藉由靜脈內投藥遞送至中樞神經系統、周邊神經系統及/或周邊器官來治療個體之弗里德賴希共濟失調。
心血管疾病
心血管疾病亦稱為心臟病或心臟與血管疾病，為描述多種心臟及/或血管疾病或病症的通用術語。心血管疾病中之多種疾病或病症與動脈粥樣硬化相關，在動脈粥樣硬化中，斑塊在動脈壁中積聚。這種積聚使動脈變窄，使血液更難流過。心血管疾病之非限制性實例包括心臟衰竭 (當心臟不能像其原本應該的那樣進行泵血時)、心律不整(心臟節律異常，例如心搏過緩(心率低於每分鐘60次)或心搏過速(心率超過每分鐘100次))、心臟瓣膜問題(例如，狹窄(瓣膜沒有像其本來應該的那樣打開得足以讓血液流過)、回流(瓣膜不能正確關閉)及脫垂(瓣膜小葉隆起或脫垂回到上腔室))、中風(例如，當向腦供料之血管堵塞時的缺血性中風)及心臟病發作(當流向心臟之血流被阻斷時)。
可使用本發明AAV顆粒來治療患有心血管疾病之個體。
心臟衰竭
在美國，心臟衰竭為主要的死亡原因，每年約有580萬患者且有300,000人死亡。心臟衰竭為由各種因素引起之心臟病的常見終點，該等因素包括但不限於飲食、吸菸、高血壓或遺傳。心臟衰竭可能係由鈣處理失調引起的，鈣處理失調導致心肌收縮力受損。當前針對心臟衰竭之治療包括但不限於症狀療法(例如，利尿劑、β-腎上腺素激導性阻斷劑及/或血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑)，及裝置或手術療法(例如，左心室輔助裝置(LVAD)、瓣膜置換及/或血管成形術)。此等當前療法不能直接校正心臟收縮性，而只能為疾病提供短期解決方案。治療心臟衰竭之長期治療選擇為使用AAV遞送之基因療法。
大多數心臟AAV基因治療方法主要集中在β-腎上腺素激導性系統(βARKct、腺苷酸環化酶6)或鈣處理蛋白(SERCA2a、PP1、S100A1)來挽救心肌收縮性。參見例如Hulot等人，2016及Zouein & Booz 2013，該等文獻中之每一者的內容以其全文引用之方式併入本文中。然而，藉由本文所述之AAV衣殼的全身或靶向遞送來增加心肌細胞之轉導，為治療心臟衰竭提供了最佳機會。
紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)創建了一個用於對具有心臟衰竭之個體進行分類的功能分類系統。NYHA根據身體活動期間個體之限制程度提供4類患者症狀評估及4類客觀評估。I類患者症狀評估意謂個體沒有身體活動限制，普通的身體活動不會引起個體過度疲勞、心悸或呼吸短促。II類患者症狀評估意謂個體之身體活動受到輕微限制，他們在休息時感覺舒適，但是普通的身體活動就會引起疲勞、心悸及呼吸短促。III類患者症狀評估意謂個體之身體活動受到限制，個體在休息時感覺舒適，但除正常活動之外的活動會引起疲勞、心悸或呼吸短促。IV類患者症狀評估意謂個體不能無不適地進行任何身體活動。客觀評估意謂個體沒有心血管疾病之客觀證據，且沒有症狀或對普通的身體活動沒有限制。B類客觀評估意謂有客觀證據表明輕微的心血管疾病，症狀輕微且在正常活動期間受到輕微限制，但個體在休息時感覺舒適。C類客觀評估意謂存在中度嚴重心血管疾病的客觀證據，個體僅在休息時感到舒適，且即使在比普通人更少的活動期間亦會因為症狀而顯著限制活動。D類客觀評估意謂存在嚴重心血管疾病的客觀證據，個體即使在休息時亦有症狀，且具有嚴重的活動限制。
在一個實施例中，可使用本發明AAV顆粒之遞送來治療有心臟衰竭之個體。
在一個實施例中，本發明AAV顆粒之遞送發生在心肌損傷之後。在一個實施例中，本發明AAV顆粒之遞送發生在個體之心室效能下降之後。在一個實施例中，本發明AAV顆粒之遞送發生在向個體投與地高辛(digoxin)之後。在一個實施例中，本發明AAV顆粒之遞送與向個體投與地高辛同時發生。在一個實施例中，本發明AAV顆粒之遞送發生在個體之 心室效能下降之後，但在個體具有減小的心輸出量之前。在一個實施例中，本發明AAV顆粒之遞送發生在向個體投與β-阻斷劑之前。
在一個實施例中，本發明之AAV顆粒與地高辛、β-阻斷劑、ACE1、aRB、螺內酯、利尿劑及/或血管擴張劑組合投與。
在一個實施例中，投與包含ATP2A2(亦稱為SERCA2a)聚核苷酸之本發明AAV顆粒來治療有心臟衰竭之個體。雖然不希望受理論束縛，但是ATP酶肌質網/內質網Ca2+轉運2(亦稱為肌質網Ca2+ ATP酶(SERCA2a))為心肌細胞中之鈣循環的組分。負責肌質網(SR)中鈣轉運(Ca2+)之蛋白質的功能降低可能引起心臟衰竭後看到的收縮/鬆弛缺陷。已在人類組織中觀察到在心臟衰竭後ATP2A2之表現及活性降低(參見Arai等人Circulation Research 72(2)2013年2月，其內容以全文引用之方式併入本文中)。鈣循環及收縮性可以藉由ATP2A2在個體中過度表現來恢復。
在一個實施例中，包含ATP2A2聚核苷酸之本發明AAV顆粒的遞送可增加ATP2A2在個體中之表現。所關注之細胞、組織及/或器官中之該表現會增加。作為非限制性實例，心臟中ATP2A2之表現增加。作為非限制性實例，心肌細胞中ATP2A2之表現增加。
在一個實施例中，投與包含S100A1聚核苷酸之本發明AAV顆粒來治療有心臟衰竭之個體。雖然不希望受理論束縛，但是S100鈣結合蛋白A1增強了ATP2A2之活性、RyR、粒線體ATP產生及/或肌聯蛋白(titin)介導之收縮。負責肌質網(SR)中鈣轉運(Ca2+)之蛋白質ATP2A2的活性增加可以校正心臟衰竭後看到的收縮/鬆弛缺陷。
在一個實施例中，包含S100A1聚核苷酸之本發明AAV顆粒的遞送可增加S100A1在個體中之表現。所關注之細胞、組織及/或器官中 之該表現會增加。作為非限制性實例，心臟中S100A1之表現增加。作為非限制性實例，心肌細胞中S100A1之表現增加。
在一個實施例中，包含S100A1聚核苷酸之本發明AAV顆粒的遞送可增加ATP2A2在個體中之表現。所關注之細胞、組織及/或器官中之該表現會增加。作為非限制性實例，心臟中ATP2A2之表現增加。作為非限制性實例，心肌細胞中ATP2A2之表現增加。
神經疾病之治療方法
編碼蛋白質酬載之AAV顆粒
本發明中提供用於將本發明之AAV顆粒引入細胞中的方法，該方法包含將載體中之任一者以足以增加目標mRNA及蛋白質之產生的量引入該等細胞中。在一些態樣中，細胞可為肌肉細胞；幹細胞；神經元，諸如但不限於運動神經元、海馬神經元、內嗅神經元、丘腦神經元或皮質神經元；及膠細胞，諸如星形膠質細胞或微神經膠質細胞。
本發明中揭示用於治療需要治療之個體之與目標蛋白質(例如，ApoE、FXN)之功能/存在不足相關的神經疾病的方法。該方法視情況包含向個體投與治療有效量之包含本發明AAV顆粒之組合物。作為非限制性實例，AAV顆粒可以增加個體中之目標基因表現，增加目標蛋白質產生，從而減少神經疾病之一或多種症狀，使得個體得到治療性治療。
在一些實施例中，包含編碼蛋白質酬載之核酸的本發明AAV顆粒包含能夠在靜脈內投藥後穿過血腦障壁的AAV衣殼。在一個實例中，AAV衣殼為VOY101，且在另一實例中，AAV衣殼為VOY201。
在一個實施例中，經由全身性投藥向個體之中樞神經系統投與包含本發明AAV顆粒之組合物。在一個實施例中，全身性投藥為靜脈內 注射。
在一些實施例中，向個體之中樞神經系統投與包含本發明AAV顆粒之組合物。在其他實施例中，向個體之組織(例如，個體之腦)投與包含本發明AAV顆粒之組合物。
在一個實施例中，經由實質內注射向個體之中樞神經系統投與包含本發明AAV顆粒之組合物。實質內注射之非限制性實例包括丘腦內、紋狀體內、海馬內或靶向內嗅皮質。
在一個實施例中，經由實質內注射及鞘內注射向個體之中樞神經系統投與包含本發明AAV顆粒之組合物。
在一個實施例中，可將本發明之AAV顆粒遞送至特定類型的所靶向細胞中，包括但不限於海馬神經元、皮質神經元、運動神經元或內嗅神經元；膠細胞，包括寡樹突細胞、星形膠質細胞及微神經膠質細胞；及/或神經元周圍的其他細胞，諸如T細胞。
在一個實施例中，可將本發明之AAV顆粒遞送至紋狀體及/或皮質中之神經元。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對神經疾病之療法。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對tau蛋白病變之療法。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對阿茲海默氏病之療法。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對肌肉萎縮性側索硬化之療法。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對亨廷頓氏病之療法。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對帕金森氏病之療法。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對弗里德賴希共濟失調之療法。
在一些實施例中，為了治療神經疾病，可使用本發明之AAV顆粒來增加目標蛋白質在星形膠質細胞中之表現。星形膠質細胞中之目標蛋白質可增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35- 70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用AAV顆粒來增加微神經膠質細胞中之目標蛋白質。微神經膠質細胞中之目標蛋白質之增加可為獨立地增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25- 90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用AAV顆粒來增加皮質神經元中之目標蛋白質。皮質神經元中之目標蛋白質之增加可為獨立地增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20- 50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用AAV顆粒來增加海馬神經元中之目標蛋白質。海馬神經元中之目標蛋白質之增加可為獨立地增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10- 90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用AAV顆粒來增加DRG及/或交感神經神經元中之目標蛋白質。DRG及/或交感神經神經元中之目標蛋白質之增加可為獨立地增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、 5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，為了治療神經疾病，可使用本發明之AAV顆粒來增加感覺神經元中之目標蛋白質。感覺神經元中之目標蛋白質可增 加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75- 95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用本發明之AAV顆粒來增加個體中之目標蛋白質並減少神經疾病之症狀。目標蛋白質之增加及/或神經疾病症狀之減少可獨立地為改變(對目標蛋白質之產生而言為增加且對神經疾病之症狀而言為減少)5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50- 75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一個實施例中，可使用本發明之AAV顆粒來減小功能能力及日常生活活動的下降，如藉由標準評定系統所量測，諸如但不限於總功能能力(total functional capacity，TFC)量表。
在一個實施例中，可使用本發明之AAV顆粒改善任何用以量測神經疾病症狀之評估的效能。該等評估包括但不限於阿茲海默氏病認知評估量表(Alzheimer Disease Assessment Scale-cognitive，ADAS-cog)、簡易精神狀態檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)、老人憂鬱量表(Geriatric Depression Scale，GDS)、功能活動問卷(Functional Activities Questionnaire，FAQ)、日常生活活動(Activities of Daily Living，ADL)、全科醫師認知評估(General Practitioner Assessment of Cognition，GPCOG)、簡易認知量表(Mini-Cog)、簡略心理測試評分(Abbreviated Mental Test Score，AMTS)、畫鐘測試(Clock-drawing test)、6項認知障礙測試(6-item Cognitive Impairment Test，6-CIT)、記憶力測試(Test Your Memory，TYM)、蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment，MoCa)、阿登布魯克斯認知評估(Addenbrookes Cognitive Assessment，ACE-R)、記憶障礙篩檢(Memory Impairment Screen，MIS)、布里斯托爾日常生活活動量表(Bristol Activities of Daily Living Scale，BADLS)、巴式指數(Barthel Index)、 功能獨立性量測(Functional Independence Measure)、工具性日常生活活動(Instrumental Activities of Daily Living)、老人認知減退知情者問卷(Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly，IQCODE)、神經精神評估量表(Neuropsychiatric Inventory)、柯恩-曼斯菲爾德激動情緒行為量表(The Cohen-Mansfield Agitation Inventory)、BEHAVE-AD、EuroQol、簡表-36(Short Form-36)及/或MBR照顧者壓力量表(Caregiver Strain Instrument)，或如SheehanB(Ther Adv Neurol Disord.5(6)：349-358(2012))中所述之其他測試中之任一者，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明組合物係作為單獨的治療劑或作為組合治療劑投與來治療神經疾病。
編碼目標蛋白質之AAV顆粒可與一或多種其他治療劑組合使用。「與……組合」並不意欲暗示藥劑必須同時投與及/或調配成一起遞送，但此等遞送方法處於本發明之範疇內。組合物可與一或多種其他所需治療或醫療程序同時投與、在一或多種其他所需治療或醫療程序之前投與、或在一或多種其他所需治療或醫療程序之後投與。一般而言，各藥劑將以針對該藥劑所確定之劑量及/或時間表來投與。
可與本發明之AAV顆粒組合使用之治療劑可為小分子化合物，其為抗氧化劑、消炎劑、抗細胞凋亡劑、鈣調節劑、抗麩胺酸激導性劑(antiglutamatergic agent)、結構蛋白抑制劑、參與肌肉功能之化合物及參與金屬離子調節之化合物。作為非限制性實例，組合療法可與一或多種神經保護劑組合，諸如對運動神經元退化之神經保護作用已經過測試的小分子化合物、生長因子及激素。
可與本文所述之AAV顆粒組合使用的經測試用於治療神經疾病的化合物包括但不限於膽鹼酯酶抑制劑(多奈哌劑、雷斯替明、加蘭他敏)；NMDA受體拮抗劑，諸如美金剛胺；抗精神病藥；抗抑鬱藥；抗驚厥藥(例如，用於肌陣攣之丙戊酸鈉及左乙拉西坦(levetiracetam))；分泌酶抑制劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；銅或鋅調節劑；BACE抑制劑；tau蛋白聚集抑制劑，諸如亞甲基藍、吩噻嗪、蒽醌、n-苯胺或若丹明；微管穩定劑，諸如NAP、紫杉醇或太平洋紫杉醇；激酶或磷酸酶抑制劑，諸如靶向GSK3β(鋰)或PP2A之酶抑制劑；用Aβ肽或tau蛋白磷酸抗原決定基免疫；抗tau蛋白或抗澱粉樣蛋白抗體；多巴胺耗竭劑(例如，用於舞蹈病之丁苯那嗪(tetrabenazine))；苯并二氮呯(benzodiazepine)(例如，用於肌陣攣、舞蹈病、肌張力不全症、僵硬及/或痙攣之氯硝西泮(clonazepam))；多巴胺之胺基酸前驅體(例如，用於僵硬之左旋多巴(levodopa))；骨骼肌鬆弛劑(例如，用於僵硬及/或痙攣之氯苯胺丁酸(baclofen)、替紮尼定(tizanidine))；乙醯膽鹼釋放在神經肌肉接合點以引起肌肉麻痹的抑制劑(例如，用於睡中磨牙及/或肌張力不全症之肉毒桿菌毒素(botulinum toxin))；非典型精神安定劑(例如，用於精神病及/或煩躁易怒之奧氮平(olanzapine)及喹硫平(quetiapine)；用於精神病、舞蹈病及/或煩躁易怒之利培酮(risperidone)、舒必利(sulpiride)及氟哌啶醇(haloperidol)；用於耐治療性精神病之氯氮平；用於具有顯著陰性症狀之精神病的阿立哌唑(aripiprazole))；選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)(例如，用於抑鬱症、焦慮症、強迫行為及/或煩躁易怒之西它普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、米氮平(mirtazapine)、文拉法辛(venlafaxine))；安眠藥(例 如，用於睡眠-覺醒週期改變之佐匹克隆(xopiclone)及/或唑吡坦(zolpidem))；抗驚厥藥(例如，用於躁症或輕躁症之丙戊酸鈉及卡馬西平(carbamazepine))及情緒穩定劑(例如，用於躁症或輕躁症之鋰)。
神經營養因子可與本發明之AAV顆粒一起以組合療法形式使用來治療神經疾病。一般而言，神經營養因子定義為促進神經元之存活、生長、分化、增殖及/或成熟或刺激神經元活性增加的物質。在一些實施例中，本發明方法進一步包含將一或多種營養因子遞送至需要治療之個體中。營養因子可包括但不限於IGF-I、GDNF、BDNF、CTNF、VEGF、克力韋靈(Colivelin)、紮利羅登(Xaliproden)、促甲狀腺素釋放激素及ADNF及其變異體。
在一個態樣中，本文所述之AAV顆粒可與表現神經營養因子之AAV顆粒共同投與，諸如AAV-IGF-I(參見例如Vincent等人，Neuromolecular medicine ,2004,6,79-85，其內容以全文引用之方式併入本文中)及AAV-GDNF(參見例如Wang等人，J Neurosci. ,2002,22,6920-6928，其內容以全文引用之方式併入本文中)。
在一些實施例中，向有需要之個體靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、實質內、鞘內及/或腦室內投與用於治療神經疾病之本發明組合物，使AAV顆粒通過血腦障壁及血液脊髓障壁中之一者或兩者。在一些態樣中，方法包括將治療有效量之包含本發明AAV顆粒之組合物直接投與(例如，實質內投與、室內投與及/或鞘內投與)至個體之中樞神經系統(CNS)(使用例如輸液泵及/或遞送支架)。可使用載體來增加個體中之目標基因表現及/或減少神經疾病之一或多種症狀，使得個體得到治療性治療。
在一個實施例中，向個體投與本文所述之AAV顆粒可以增加個體中之目標蛋白質含量。個體中，諸如但不限於個體之CNS、CNS區域或CNS之特定細胞中，目標蛋白質含量可增加約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之蛋白質含量增加至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之蛋白質含量增加至少40%。作為非限制性實例，個體之目標蛋白質可以增加10%。作為非限制性實例，AAV顆粒可以使目標蛋白質之蛋白質含量相對於基線成倍增加。在一個實施例中，AAV顆粒引起目標蛋白質含量增加5-6倍。
在一個實施例中，向個體投與本文所述之AAV顆粒可以增加個體中之目標蛋白質之表現。個體中，諸如但不限於個體之CNS、CNS區域或CNS之特定細胞中，目標蛋白質之表現可增加約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60- 70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之表現增加至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之表現增加至少40%。
在一個實施例中，向個體靜脈內投與本文所述之AAV顆粒可增加個體中之目標蛋白質之CNS表現。個體中，諸如但不限於個體之CNS、CNS區域或CNS之特定細胞中，目標蛋白質之表現可增加約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質在CNS中之表現增加至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質在CNS中之表現增加至少40%。
在一個實施例中，向個體投與AAV顆粒將增加個體中之目標蛋白質之表現且目標蛋白質之表現增加將減小個體之神經疾病的影響及/或症狀。
包含調節聚核苷酸之AAV顆粒
本發明中提供用於將本發明之包含編碼siRNA分子之核酸序 列的AAV顆粒引入細胞中的方法，該方法包含將載體中之任一者以足以發生目標mRNA降解的量引入該等細胞中，從而活化細胞中之目標特異性RNAi。在一些態樣中，細胞可為肌肉細胞；幹細胞；神經元，諸如但不限於運動神經元、海馬神經元、內嗅神經元、丘腦神經元或皮質神經元；及膠細胞，諸如星形膠質細胞或微神經膠質細胞。
本發明中揭示用於治療需要治療之個體的與目標蛋白質之功能障礙相關的神經疾病的方法。該方法視情況包含向個體投與治療有效量之包含AAV顆粒之組合物，該等AAV顆粒包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列。作為非限制性實例，siRNA分子可以使個體中之目標基因表現靜默，抑制目標蛋白質產生，及減少神經疾病之一或多種症狀，使得個體得到治療性治療。
在一些實施例中，組合物包含本發明之AAV顆粒，該等AAV顆粒包含編碼siRNA分子之核酸序列，該組合物包含能夠在靜脈內投藥後穿過血腦障壁的AAV衣殼。
在一些實施例中，向個體之中樞神經系統投與包含AAV顆粒之組合物，該等AAV顆粒包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列。在其他實施例中，向個體之組織(例如，個體之腦)投與包含AAV顆粒之組合物，該等AAV顆粒包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列。
在一個實施例中，經由全身性投藥向個體之中樞神經系統投與包含AAV顆粒之組合物，該等AAV顆粒包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列。在一個實施例中，全身性投藥為靜脈內注射。
在一個實施例中，經由實質內注射向個體之中樞神經系統投與包含AAV顆粒之組合物，該等AAV顆粒包含編碼本發明之siRNA分子 之核酸序列。實質內注射之非限制性實例包括丘腦內、紋狀體內、海馬內或靶向內嗅皮質。
在一個實施例中，經由實質內注射及鞘內注射向個體之中樞神經系統投與包含AAV顆粒之組合物，該等AAV顆粒包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列。
在一個實施例中，可將包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒遞送至特定類型的所靶向細胞，包括但不限於：海馬神經元、皮質神經元、運動神經元或內嗅神經元；膠細胞，包括寡樹突細胞、星形膠質細胞及微神經膠質細胞；及/或神經元周圍之其他細胞，諸如T細胞。
在一個實施例中，可將包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒遞送至紋狀體及/或皮質中之神經元。
在一些實施例中，包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可作為針對神經疾病之療法使用。
在一些實施例中，包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可作為針對tau蛋白病變之療法使用。
在一些實施例中，包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可作為針對阿茲海默氏病之療法使用。
在一些實施例中，包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可作為針對肌肉萎縮性側索硬化之療法使用。
在一些實施例中，包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可作為針對亨廷頓氏病之療法使用。
在一些實施例中，包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列 的AAV顆粒可作為針對帕金森氏病之療法使用。
在一些實施例中，包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒可作為針對弗里德賴希共濟失調之療法使用。
在一些實施例中，為了治療神經疾病，可使用包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒來抑止星形膠質細胞中之目標蛋白質。可將星形膠質細胞中之目標蛋白質抑止5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45- 70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。星形膠質細胞中之目標蛋白質可減少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40- 85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒抑止微神經膠質細胞中之目標蛋白質。微神經膠質細胞中之目標蛋白質之抑止可為獨立地抑止5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30- 80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。可減少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30- 65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒抑止皮質神經元中之目標蛋白質。皮質神經元中之目標蛋白質之抑止可為獨立地抑止5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20- 70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。可減少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20- 50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒抑止海馬神經元中之目標蛋白質。海馬神經元中之目標蛋白質之抑止可為獨立地抑止5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10- 75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。可減少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10- 55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒抑止DRG及/或交感神經神經元中之目標蛋白質。DRG及/或交感神經神經元中之目標蛋白質之抑止可為獨立地抑止5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、 70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、l0-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、l0-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、l0-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、l5-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。可減少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、l0-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、l0-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、l5-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、l5-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，為了治療神經疾病，可使用包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒抑止感覺神經元中之目標蛋白質。可將感覺神經元中之目標蛋白質抑止5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60- 70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。感覺神經元中之目標蛋白質可減少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、l0-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、l0-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、l5-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、l5-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55- 70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒抑止個體中之目標蛋白質並減少神經疾病之症狀。目標蛋白質之抑止及/或神經疾病之症狀減少可為獨立地減少或抑止5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40- 65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一個實施例中，可使用包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒減少功能能力及日常生活活動之減退，如藉由標準評估系統所量測，諸如但不限於總功能能力(TFC)量表。
在一些實施例中，本發明組合物係作為單獨的治療劑或作為組合治療劑投與來治療神經疾病。
編碼靶向所關注基因之siRNA雙螺旋體的AAV顆粒可與一或多種其他治療劑組合使用。「與……組合」並不意欲暗示藥劑必須同時投與及/或調配成一起遞送，但此等遞送方法處於本發明之範疇內。組合物可與一或多種其他所需治療或醫療程序同時投與、在一或多種其他所需治療或醫療程序之前投與、或在一或多種其他所需治療或醫療程序之後投與。一般而言，各藥劑將以針對該藥劑所確定之劑量及/或時間表來投與。
可與編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒組合使用之治療劑可為小分子化合物，其為抗氧化劑、消炎劑、抗細胞凋亡劑、鈣調節劑、抗麩胺酸激導性劑、結構蛋白抑制劑、參與肌肉功能之化合物 及參與金屬離子調節之化合物。
可與包含編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒組合使用的經測試用於治療神經疾病的化合物包括但不限於膽鹼酯酶抑制劑(多奈哌劑、雷斯替明、加蘭他敏)；NMDA受體拮抗劑，諸如美金剛胺；抗精神病藥；抗抑鬱藥；抗驚厥藥(例如，用於肌陣攣之丙戊酸鈉及左乙拉西坦)；分泌酶抑制劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；銅或鋅調節劑；BACE抑制劑；tau蛋白聚集抑制劑，諸如亞甲基藍、吩噻嗪、蒽醌、n-苯胺或若丹明；微管穩定劑，諸如NAP、紫杉醇或太平洋紫杉醇；激酶或磷酸酶抑制劑，諸如靶向GSK3β(鋰)或PP2A之酶抑制劑；用Aβ肽或tau蛋白磷酸抗原決定基免疫；抗tau蛋白或抗澱粉樣蛋白抗體；多巴胺耗竭劑(例如，用於舞蹈病之丁苯那嗪)；苯并二氮呯(例如，用於肌陣攣、舞蹈病、肌張力不全症、僵硬及/或痙攣之氯硝西泮)；多巴胺之胺基酸前驅體(例如，用於僵硬之左旋多巴)；骨骼肌鬆弛劑(例如，用於僵硬及/或痙攣之氯苯胺丁酸、替紮尼定)；乙醯膽鹼釋放在神經肌肉接合點以引起肌肉麻痹的抑制劑(例如，用於睡中磨牙及/或肌張力不全症之肉毒桿菌毒素)；非典型精神安定劑(例如，用於精神病及/或煩躁易怒之奧氮平及喹硫平；用於精神病、舞蹈病及/或煩躁易怒之利培酮、舒必利及氟哌啶醇；用於耐治療性精神病之氯氮平；用於具有顯著陰性症狀之精神病的阿立哌唑)；選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)(例如，用於抑鬱症、焦慮症、強迫行為及/或煩躁易怒之西它普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、米氮平、文拉法辛)；安眠藥(例如，用於睡眠-覺醒週期改變之佐匹克隆及/或唑吡坦)；抗驚厥藥(例如，用於躁症或輕躁症之丙戊酸鈉及卡馬西平)及情緒穩定劑(例如，用於躁症或輕躁症之鋰)。
神經營養因子可與編碼本發明之siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒一起以組合療法形式使用來治療神經疾病。一般而言，神經營養因子定義為促進神經元之存活、生長、分化、增殖及/或成熟或刺激神經元活性增加的物質。在一些實施例中，本發明方法進一步包含將一或多種營養因子遞送至需要治療之個體中。營養因子可包括但不限於IGF-I、GDNF、BDNF、CTNF、VEGF、克力韋靈、紮利羅登、促甲狀腺素釋放激素及ADNF及其變異體。
在一個態樣中，編碼靶向所關注基因之至少一個siRNA雙螺旋體之核酸序列的AAV顆粒可與表現神經營養因子之AAV顆粒共同投與，諸如AAV-IGF-I(參見例如Vincent等人，Neuromolecular medicine ,2004,6,79-85，其內容以全文引用之方式併入本文中)及AAV-GDNF(參見例如Wang等人，J Neurosci. ,2002,22,6920-6928，其內容以全文引用之方式併入本文中)。
在一些實施例中，向有需要之個體靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、實質內、鞘內及/或腦室內投與用於治療神經疾病之本發明組合物，使siRNA分子或包含siRNA分子之載體通過血腦障壁及血液脊髓障壁中之一者或兩者。在一些態樣中，方法包括將治療有效量之包含AAV顆粒的組合物直接投與(例如，實質內投與、室內投與及/或鞘內投與)至個體之中樞神經系統(CNS)(使用例如輸液泵及/或遞送支架)，該等AAV顆粒編碼本發明之siRNA分子之核酸序列。可使用載體來靜默或抑止個體中之目標基因表現及/或減少神經疾病之一或多種症狀，使得個體得到治療性治療。
在一個實施例中，向個體投與本發明之編碼siRNA的AAV顆 粒可以降低個體中之目標蛋白質含量。個體中，諸如但不限於個體之CNS、CNS區域或CNS之特定細胞中，目標蛋白質含量可降低約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之蛋白質含量降低至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之蛋白質含量降低至少40%。
在一個實施例中，向個體投與本發明之編碼siRNA的AAV顆粒可以降低個體中之目標蛋白質之表現。個體中，諸如但不限於個體之CNS、CNS區域或CNS之特定細胞中，目標蛋白質之表現可降低約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白 質之表現降低至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之表現降低至少40%。
在一個實施例中，向個體靜脈內投與本發明之編碼siRNA的AAV顆粒可降低個體之CNS中之目標蛋白質之表現。個體中，諸如但不限於個體之CNS、CNS區域或CNS之特定細胞中，目標蛋白質之表現可降低約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之表現降低至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之表現降低至少40%。
在一個實施例中，向個體投與AAV顆粒將降低個體中之目標蛋白質之表現且目標蛋白質之表現降低將減小個體之神經疾病的影響及/或症狀。
在一些實施例中，可使用AAV顆粒來減少個體中之目標蛋白質。可獨立地減少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5- 90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。作為非限制性實例，個體之目標蛋白質可減少70%。作為非限制性實例，個體之目標蛋白質可減少50%。作為非限制性實例，個體之目標蛋白質可減少40%。作為非限制性實例，個體之目標蛋白質可減少10%。
心血管疾病之治療方法
本發明中提供用於將本發明之AAV顆粒引入細胞中的方法，該方法包含將載體中之任一者以足以增加目標mRNA及蛋白質之產生的量引入該等細胞中。在一些態樣中，細胞可為肌肉細胞，諸如但不限於心肌細胞。
本發明中揭示用於治療需要治療之個體的與目標蛋白質(例如，ATP2A2)之功能/存在不足相關的心血管疾病的方法。該方法視情況包含向個體投與治療有效量之包含本發明AAV顆粒之組合物。作為非限制性實例，AAV顆粒可以增加個體中之目標基因表現，增加目標蛋白質產生，從而減少心血管疾病之一或多種症狀，使得個體得到治療性治療。
在一些實施例中，包含編碼蛋白質酬載之核酸的本發明AAV顆粒包含能夠在靜脈內投藥後分佈至心肌細胞的AAV衣殼。
在一個實施例中，經由全身性投藥向個體投與包含本發明AAV顆粒之組合物。在一個實施例中，全身性投藥為靜脈內注射。
在一些實施例中，直接向個體之心血管系統投與包含本發明AAV顆粒之組合物。在其他實施例中，向個體之組織(例如，個體之心臟)投與包含本發明AAV顆粒之組合物。
在一個實施例中，經由鞘內注射向個體之心血管系統投與包含本發明AAV顆粒之組合物。
在一個實施例中，可將本發明之AAV顆粒遞送至特定類型的所靶向細胞中，包括但不限於心肌細胞。
在一個實施例中，可將本發明之AAV顆粒遞送至心肌細胞。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對心血管疾 病之療法。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對擴張型心肌症(DCM)之療法。DCM影響心臟之心室及心房，在心室及心房中，心臟肌肉開始擴張，引起心臟肌肉收縮異常，導致心臟不能有效地泵血。
在一些實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對肥厚性心肌症之療法。在肥厚性心肌症中，心臟肌肉之一部分增大，使得心臟難以泵血。
在一些實施例中，可使用AAV顆粒來增加心臟組織中之目標蛋白質。心臟組織中之目標蛋白質之增加可為獨立地增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35- 50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，為了治療心血管疾病，可使用本發明之AAV顆粒增加心肌細胞中之目標蛋白質表現。心肌細胞中之目標蛋白質可增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25- 50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用本發明之AAV顆粒增加個體中之目標蛋白質及減少心血管疾病之症狀。目標蛋白質之增加及/或心血管疾病症狀之減少可獨立地為改變(對目標蛋白質之產生而言為增加且對心血管疾病之症狀而言為減少)5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15- 35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，本發明組合物係作為單獨的治療劑或作為組合治療劑投與來治療心血管疾病。
編碼目標蛋白質之AAV顆粒可與一或多種其他治療劑組合使用。「與……組合」並不意欲暗示藥劑必須同時投與及/或調配成一起遞送，但此等遞送方法處於本發明之範疇內。組合物可與一或多種其他所需治療或醫療程序同時投與、在一或多種其他所需治療或醫療程序之前投 與、或在一或多種其他所需治療或醫療程序之後投與。一般而言，各藥劑將以針對該藥劑所確定之劑量及/或時間表來投與。
可與本發明之AAV顆粒組合使用之治療劑可為小分子化合物，其為抗氧化劑、消炎劑、抗細胞凋亡劑、鈣調節劑、抗麩胺酸激導性劑、結構蛋白抑制劑、參與肌肉功能之化合物、利尿劑、ACE抑制劑、β-腎上腺素激導性阻斷劑及參與金屬離子調節之化合物。
在一些實施例中，向有需要之個體靜脈內、肌肉內、皮下、鞘內、順行冠狀動脈注射及/或腦室內投與用於治療心血管疾病之本發明組合物，以便將AAV顆粒遞送至所需細胞、組織及/或器官。在一些態樣中，方法包括將治療有效量之包含本發明AAV顆粒之組合物直接投與(例如，實質內投與、室內投與及/或鞘內投與)至個體之心血管系統(使用例如輸液泵及/或遞送支架)。可使用載體增加個體中之目標基因表現及/或減少心血管疾病之一或多種症狀，使得個體得到治療性治療。
在一個實施例中，向個體投與本文所述之AAV顆粒可以增加個體中之目標蛋白質含量。個體中，諸如但不限於個體之心血管系統、心血管系統之區域或心血管之特定細胞中，目標蛋白質含量可以增加約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90- 95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之蛋白質含量增加至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之蛋白質含量增加至少40%。作為非限制性實例，個體之目標蛋白質可以增加10%。作為非限制性實例，AAV顆粒可以使目標蛋白質之蛋白質含量相對於基線成倍增加。在一個實施例中，AAV顆粒引起目標蛋白質含量增加5-6倍。
在一個實施例中，向個體投與本文所述之AAV顆粒可以增加個體中之目標蛋白質之表現。個體中，諸如但不限於個體之心血管系統、心血管系統之區域或心血管系統之特定細胞中，目標蛋白質之表現可以增加約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之表現增加至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之表現增加至少40%。
在一個實施例中，向個體靜脈內投與本文所述之AAV顆粒可以增加個體中之目標蛋白質之心血管系統表現。個體中，諸如但不限於個體之心血管系統、心血管系統之區域或心血管系統之特定細胞中，目標蛋白質之表現可以增加約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、 90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可以使目標蛋白質在心血管系統中之表現增加至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可以使目標蛋白質在心血管系統中之表現增加至少40%。
在一個實施例中，向個體投與AAV顆粒將增加個體中之目標蛋白質之表現且目標蛋白質之表現增加將減小個體之心血管疾病的影響及/或症狀。
心臟衰竭之治療方法
本發明中提供用於將本發明之AAV顆粒引入細胞中的方法，該方法包含將載體中之任一者以足以增加目標mRNA及蛋白質之產生的量引入該等細胞中。在一些態樣中，細胞可為肌肉細胞，諸如但不限於心肌細胞。
本發明中揭示用於治療需要治療之個體的與目標蛋白質(例如，ATP2A2)之功能/存在不足相關的心臟衰竭的方法。該方法視情況包含向個體投與治療有效量之包含本發明AAV顆粒之組合物。作為非限制性實例，AAV顆粒可以增加個體中之目標基因表現，增加目標蛋白質產生，從而減少心臟衰竭之一或多種症狀，使得個體得到治療性治療。
在一些實施例中，包含編碼蛋白質酬載之核酸的本發明AAV顆粒包含能夠在靜脈內投藥後分佈至心肌細胞的AAV衣殼。
在一個實施例中，經由全身性投藥向個體投與包含本發明AAV顆粒之組合物。在一個實施例中，全身性投藥為靜脈內注射。
在一些實施例中，直接向個體之心血管系統投與包含本發明AAV顆粒之組合物。在其他實施例中，向個體之組織(例如，個體之心臟)投與包含本發明AAV顆粒之組合物。
在一個實施例中，經由鞘內注射向個體之心血管系統投與包含本發明AAV顆粒之組合物。
在一個實施例中，可將本發明之AAV顆粒遞送至特定類型的所靶向細胞中，包括但不限於心肌細胞。
在一個實施例中，可將本發明之AAV顆粒遞送至心肌細胞。
在一個實施例中，可將本發明之AAV顆粒用作針對心臟衰竭之療法。
在一個實施例中，可使用本發明之AAV顆粒來減少個體之住院次數。
在一個實施例中，可使用本發明之AAV顆粒來延長個體之存活期。
在一些實施例中，可使用AAV顆粒來增加心臟組織中之目標蛋白質。心臟組織中之目標蛋白質之增加可為獨立地增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5- 65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，為了治療心臟衰竭，可使用本發明之AAV顆粒增加心肌細胞中之目標蛋白質表現。心肌細胞中之目標蛋白質可增加 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、10-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、10-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、15-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、15-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50-75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80- 90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，可使用本發明之AAV顆粒增加個體中之目標蛋白質並減少心臟衰竭症狀。目標蛋白質之增加及/或心臟衰竭症狀之減少可為獨立地改變(對目標蛋白質之產生而言為增加且對心臟衰竭症狀而言為減少)5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%、5-15%、5-20%、5-25%、5-30%、5-35%、5-40%、5-45%、5-50%、5-55%、5-60%、5-65%、5-70%、5-75%、5-80%、5-85%、5-90%、5-95%、10-20%、10-25%、10-30%、10-35%、10-40%、l0-45%、10-50%、10-55%、10-60%、10-65%、10-70%、10-75%、l0-80%、10-85%、10-90%、10-95%、15-25%、15-30%、15-35%、l5-40%、15-45%、15-50%、15-55%、15-60%、15-65%、15-70%、l5-75%、15-80%、15-85%、15-90%、15-95%、20-30%、20-35%、20-40%、20-45%、20-50%、20-55%、20-60%、20-65%、20-70%、20-75%、20-80%、20-85%、20-90%、20-95%、25-35%、25-40%、25-45%、25-50%、25-55%、25-60%、25-65%、25-70%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-45%、30-50%、30-55%、30-60%、30-65%、30-70%、30-75%、30-80%、30-85%、30-90%、30-95%、35-45%、35-50%、35-55%、35-60%、35-65%、35-70%、35-75%、35-80%、35-85%、35-90%、35-95%、40-50%、40-55%、40-60%、40-65%、40-70%、40-75%、40-80%、40-85%、40-90%、40-95%、45-55%、45-60%、45-65%、45-70%、45-75%、45-80%、45-85%、45-90%、45-95%、50-60%、50-65%、50-70%、50- 75%、50-80%、50-85%、50-90%、50-95%、55-65%、55-70%、55-75%、55-80%、55-85%、55-90%、55-95%、60-70%、60-75%、60-80%、60-85%、60-90%、60-95%、65-75%、65-80%、65-85%、65-90%、65-95%、70-80%、70-85%、70-90%、70-95%、75-85%、75-90%、75-95%、80-90%、80-95%或90-95%。
在一些實施例中，本發明組合物係作為單獨的治療劑或作為組合治療劑投與來治療心臟衰竭。
編碼目標蛋白質之AAV顆粒可與一或多種其他治療劑組合使用。「與……組合」並不意欲暗示藥劑必須同時投與及/或調配成一起遞送，但此等遞送方法處於本發明之範疇內。組合物可與一或多種其他所需治療或醫療程序同時投與、在一或多種其他所需治療或醫療程序之前投與、或在一或多種其他所需治療或醫療程序之後投與。一般而言，各藥劑將以針對該藥劑所確定之劑量及/或時間表來投與。
可與本發明之AAV顆粒組合使用之治療劑可為小分子化合物，其為抗氧化劑、消炎劑、抗細胞凋亡劑、鈣調節劑、抗麩胺酸激導性劑、結構蛋白抑制劑、參與肌肉功能之化合物、利尿劑、ACE抑制劑、β-腎上腺素激導性阻斷劑及參與金屬離子調節之化合物。
在一些實施例中，向有需要之個體靜脈內、肌肉內、皮下、鞘內、順行冠狀動脈注射及/或腦室內投與用於治療心血管疾病之本發明組合物，以便將AAV顆粒遞送至所需細胞、組織及/或器官。在一些態樣中，方法包括將治療有效量之包含本發明AAV顆粒之組合物直接投與(例如，實質內投與、室內投與及/或鞘內投與)至個體之心血管系統(使用例如輸液泵及/或遞送支架)。可使用載體來增加個體中之目標基因表現及/或減 少心臟衰竭之一或多種症狀，使得個體得到治療性治療。
在一個實施例中，向個體投與本文所述之AAV顆粒可以增加個體中之目標蛋白質含量。個體中，諸如但不限於個體之心血管系統、心血管系統之區域或心血管之特定細胞中，目標蛋白質含量可以增加約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之蛋白質含量增加至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之蛋白質含量增加至少40%。作為非限制性實例，個體之目標蛋白質可以增加10%。作為非限制性實例，AAV顆粒可以使目標蛋白質之蛋白質含量相對於基線成倍增加。在一個實施例中，AAV顆粒引起目標蛋白質含量增加5-6倍。
在一個實施例中，向個體投與本文所述之AAV顆粒可以增加個體中之目標蛋白質之表現。個體中，諸如但不限於個體之心血管系統、心血管系統之區域或心血管系統之特定細胞中，目標蛋白質之表現可以增加約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30- 80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之表現增加至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可使目標蛋白質之表現增加至少40%。
在一個實施例中，向個體靜脈內投與本文所述之AAV顆粒可以增加個體中之目標蛋白質之心血管系統表現。個體中，諸如但不限於個體之心血管系統、心血管系統之區域或心血管系統之特定細胞中，目標蛋白質之表現可以增加約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。作為非限制性實例，AAV顆粒可以使目標蛋白質在心血管系統中之表現增加至少50%。作為非限制性實例，AAV顆粒可以使目標蛋白質在心血管系統中之表現增加至少40%。
在一個實施例中，向個體投與本文所述之AAV顆粒可以增加目標蛋白質在個體之心肌細胞中之表現。目標蛋白質之表現可增加約 20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。
在一個實施例中，向個體投與本文所述之AAV顆粒可以使ATP2A2在個體之心肌細胞中表現。ATP2A2在心肌細胞中之表現可為20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。在一個實施例中，可在30%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在30-40%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在30-50%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在30%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在30-60%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在30-70%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在 一個實施例中，可在30-80%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在30-90%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在20%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在20-40%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在20-50%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在20%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在20-60%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在20-70%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在20-80%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。在一個實施例中，可在20-90%之心肌細胞中看到ATP2A2之表現。
在一個實施例中，向個體投與本文所述之AAV顆粒可以使S100A1在個體之心肌細胞中表現。S100A1在心肌細胞中之表現可為20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%及100%或至少20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-95%、20-100%、30-40%、30-50%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、30-95%、30-100%、40-50%、40-60%、40-70%、40-80%、40-90%、40-95%、40-100%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-95%、50-100%、60-70%、60-80%、60-90%、60-95%、60-100%、70-80%、70-90%、70-95%、70-100%、80-90%、80-95%、80-100%、90-95%、90-100%或95-100%。在一個實施例中，可在30%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在30-40%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在30-50%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在30%之心肌細胞中看到S100A1之 表現。在一個實施例中，可在30-60%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在30-70%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在30-80%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在30-90%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在20%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在20-40%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在20-50%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在20%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在20-60%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在20-70%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在20-80%之心肌細胞中看到S100A1之表現。在一個實施例中，可在20-90%之心肌細胞中看到S100A1之表現。
在一個實施例中，向個體投與AAV顆粒將增加個體中之目標蛋白質之表現且目標蛋白質之表現增加將減小個體之心臟衰竭的影響及/或症狀。
在一個實施例中，以1×1013 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由經皮冠狀動脈內投藥向個體投與該劑量之AAV顆粒。
在一個實施例中，以1×1013 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由靜脈內投藥向個體投與該劑量之AAV顆粒。
在一個實施例中，以2×1013 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由經皮冠狀動脈內投藥 向個體投與該劑量之AAV顆粒。
在一個實施例中，以2×1013 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由靜脈內投藥向個體投與該劑量之AAV顆粒。
在一個實施例中，以3×1013 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由經皮冠狀動脈內投藥向個體投與該劑量之AAV顆粒。
在一個實施例中，以3×1013 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由靜脈內投藥向個體投與該劑量之AAV顆粒。
在一個實施例中，以3×1011 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由經皮冠狀動脈內投藥向個體投與該劑量之AAV顆粒。
在一個實施例中，以3×1011 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由靜脈內投藥向個體投與該劑量之AAV顆粒。
在一個實施例中，以3×1012 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由經皮冠狀動脈內投藥向個體投與該劑量之AAV顆粒。
在一個實施例中，以3×1012 VG之劑量向個體投與本發明之AAV顆粒來治療心臟衰竭。作為非限制性實例，藉由靜脈內投藥向個體投與該劑量之AAV顆粒。
V.套組及裝置
套組
在一個實施例中，本發明提供多種用於便利地及/或有效地實行本發明之方法的套組。套組通常將包含足以允許使用者對個體進行多個治療及/或進行多個實驗的組分量及/或數目。
本發明之AAV顆粒中之任一者均可包含於套組中。在一些實施例中，套組可進一步包括用於產生及/或合成本發明之化合物及/或組合物的試劑及/或說明書。在一些實施例中，套組亦可包括一或多種緩衝劑。在一些實施例中，本發明之套組可包括用於製造蛋白質或核酸陣列或庫之組分，且因此可包括例如固體支撐物。
在一些實施例中，套組組分可封裝於水性介質中或以凍乾形式封裝。套組之容器構件一般將包括至少一個小瓶、試管、燒瓶、瓶、注射器或其他容器構件，可將組分置放於該等容器構件中且較佳將組分適當地等分。在存在超過一種套組組分(標記試劑及標記可封裝在一起)的情況下，套組一般亦可含有第二、第三或其他額外容器，可在該等容器中單獨置放額外組分。在一些實施例中，套組亦可包含用於容納醫藥學上可接受之無菌緩衝劑及/或其他稀釋劑的第二容器構件。在一些實施例中，可在一或多個小瓶中包含組分之各種組合。本發明之套組通常亦可包括密封存放以用於商業銷售的用於容納本發明之化合物及/或組合物(例如蛋白質、核酸)的構件及任何其他試劑容器。此類容器可包括固持所需小瓶的注射模製或吹塑模製之塑膠容器。
在一些實施例中，套組組分以一種及/或多種液體溶液形式來提供。在一些實施例中，液體溶液為水溶液，其中無菌水溶液尤其較佳。在一些實施例中，套組組分可以乾粉形式來提供。當試劑及/或組分 以乾粉形式來提供時，此類粉末可藉由添加適合體積之溶劑來加以復原。在一些實施例中，預想亦可在另一容器構件中提供溶劑。在一些實施例中，標記染料以乾燥粉末形式來提供。在一些實施例中，預期在本發明之套組中提供10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、400、500、600、700、800、900、1000微克或至少或至多彼等量之乾燥染料。在此類實施例中，染料可隨後再懸浮於任何適合之溶劑中，諸如DMSO中。
在一些實施例中，套組可包括採用套組組分以及使用未包括於套組中之任何其他試劑的說明書。說明書可包括可實施之變化形式。
裝置
在一個實施例中，AAV顆粒可使用用於遞送AAV顆粒之裝置及頭部固定總成來向個體進行遞送。頭部固定總成可為(但不限於)由MRI interventions出售之任何頭部固定總成。作為非限制性實例，頭部固定總成可為美國專利第8,099,150號、第8,548,569號及第9,031,636號以及國際專利公開案第WO201108495號及第WO2014014585號中所描述之總成中之任一者，該等文獻中之每一者的內容均以其全文引用之方式併入本文中。頭部固定總成可與MRI相容性鑽孔器組合使用，諸如但不限於國際專利公開案第WO2013181008號及美國專利公開案第US20130325012號中所描述之MRI相容性鑽孔器，該等公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用用於將設備定位於個體上之目標部位來遞送AAV顆粒的方法、系統及/或電腦程式來進行遞送。作為非限制性實例，該方法、系統及/或電腦程式可為美國專利第8,340,743 號中所描述之方法、系統及/或電腦程式，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中。該方法可包括：確定體內目標點及參考點，其中該目標點及該參考點界定延伸穿過各點之規劃軌跡線(planned trajectory line，PTL)；確定可視化平面，其中該PTL與該可視化平面在觀察點處相交；相對於身體安裝引導裝置以使引導裝置參照PTL移動，其中該引導裝置不與可視化平面相交；確定引導軸與可視化平面之間的相交點(GPP)；及在可視化平面中使GPP與觀察點對準。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用對流增強的遞送裝置來向個體進行遞送。使用對流來進行藥物靶向遞送之非限制性實例描述於美國專利申請公開案第US20100217228號、第US20130035574號及第US20130035660號以及國際專利公開案第WO2013019830號及第WO2008144585號中，該等公開案中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，可在遞送AAV顆粒之前、期間及/或之後對個體進行成像。成像方法可為此項技術中已知及/或本文所描述之方法，諸如但不限於磁共振成像(MRI)。作為非限制性實例，成像可用於評估治療效果。作為另一非限制性實例，成像可用於輔助遞送AAV顆粒。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用MRI引導裝置進行遞送。MRI引導裝置的非限制性實例描述於美國專利第9,055,884號、第9,042,958號、第8,886,288號、第8,768,433號、第8,396,532號、第8,369,930號、第8,374,677號及第8,175,677號以及美國專利申請公開案第US20140024927號中，該等文獻中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。作為非限制性實例，MRI引導裝置能夠即時地提供數據，諸 如美國專利第8,886,288號及第8,768,433號中所描述之彼等，該等專利中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中。作為另一非限制性實例，MRI引導裝置或系統可與靶向套管一起使用，諸如美國專利第8,175,677號及第8,374,677號中所描述之系統，該等專利中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。作為又一非限制性實例，MRI引導裝置包括如例如美國專利第9,055,884號及美國專利申請案第US20140024927號中所描述的用於引導干預裝置之軌跡引導框架，該等文獻中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用MRI相容性尖端總成進行遞送。MRI相容性尖端總成之非限制性實例描述於美國專利公開案第US20140275980號中，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用MRI相容性套管來進行遞送。MRI相容性套管之非限制性實例包括國際專利公開案第WO2011130107號中所教示之彼等，該公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用MRI相容性導管來進行遞送。MRI相容性導管之非限制性實例包括國際專利公開案第WO2012116265號、美國專利公開案第8,825,133號及美國專利公開案第US20140024909號中所教示之導管，該等公開案中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用如美國專利公開案第US20140276582號及第US20140276614號中所描述的具有細長管式主體及隔膜之裝置來進行遞送，該等公開案中之每一者的內容均以全文引用之 方式併入本文中。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用MRI相容性定位及/或引導系統來進行遞送，該系統諸如但不限於美國專利申請公開案第US20150223905號及第US20150230871號中所描述之系統，該等公開案中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。作為非限制性實例，MRI相容性定位及/或引導系統可包含用以固定至患者之座架、經組態以附接至該座架以便能夠在至少三個維度上可控制地平移的具有內腔之靶向套管、及經組態以在靶向套管內腔中經由滑動貼合地前進及縮回的細長探針，該細長探針包含刺激或記錄電極中之至少一者。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用如美國專利申請公開案第US20150031982號及第US20140066750號以及國際專利公開案第WO2015057807號及第WO2014039481號中所描述之軌跡框架來向個體進行遞送，該等公開案中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，AAV顆粒可使用基因槍向個體遞送。
VI.定義
在本說明書中各個位置處，本發明之化合物的取代基以群組或範圍形式揭示。特別要表明的是，本發明包括該等群組及範圍之成員的每一個單獨的子組合。
除非另外說明，否則以下術語及片語具有下文描述之含義。定義本質上並不意欲為限制性的且用以提供對本發明之某些態樣的更清晰的理解。
約 ：如本文所用之術語「約」意謂所列舉之值的+/- 10%。
腺相關病毒 ：如本文所用之術語「腺相關病毒」或「AAV」 係指依賴病毒屬之成員，包含衍生自其之任何顆粒、序列、基因、蛋白質或組分。
AAV顆粒 ：如本文所用之「AAV顆粒」為包含衣殼及病毒基因組的病毒，該病毒基因組具有至少一個酬載區及至少一個ITR區。本發明之AAV顆粒可以重組方式產生，且可基於腺相關病毒(AAV)親本或參考序列。AAV顆粒可衍生自本文所述或此項技術中已知之任何血清型，包括血清型組合(亦即「假型化」AAV)，或衍生自各種基因組(例如，單股或自互補)。另外，AAV顆粒可為複製缺陷型及/或所靶向的。
活性 ：如本文所用之術語「活性」係指事件正在發生或進行時的情況。本發明之組合物可具有活性，且此活性可涉及一或多個生物學事件。
投藥 ：如本文所用之術語「投藥」係指向個體提供藥劑或組合物。
以組合形式投藥 ：如本文所用之術語「以組合形式投藥」或「組合投藥」意謂同時或在一定時間間隔內向個體投與兩種或更多種藥劑，使得每種藥劑對患者之作用發生重疊。在一些實施例中，各藥劑彼此間隔約60、30、15、10、5或1分鐘之內投與。在一些實施例中，將藥劑之投藥相互間隔得足夠近，以便達成組合(例如協同)作用。
改善 ：如本文所用之術語「改善(amelioration)」或「改善(ameliorating)」係指病狀或疾病之至少一個指標的嚴重程度減輕。舉例而言，在神經退化病症之情形下，改善包括神經元損失之減小。
動物 ：如本文所用之術語「動物」係指動物界之任何成員。在一些實施例中，「動物」係指處於任何發育階段之人類。在一些實施例 中，「動物」係指處於任何發育階段之非人類動物。在某些實施例中，非人類動物為哺乳動物(例如，嚙齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、羊、牛、靈長類動物或豬)。在一些實施例中，動物包括但不限於哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚類及蠕蟲。在一些實施例中，動物可為基因轉殖動物、經基因工程改造之動物或純系。
反義股 ：如本文所用之術語siRNA分子之「反義股」或「第一股」或「引導股」係指與靶向靜默之基因之mRNA的約10-50個核苷酸、例如約15-30、16-25、18-23或19-22個核苷酸之部分實質上互補的股。反義股或第一股具有與所需目標mRNA序列充分互補以指導目標特異性靜默的序列，例如互補性足以讓RNAi機制或過程觸發對所需目標mRNA之破壞。
大約 ：如本文所用，在應用於一或多個所關注之值時，術語「大約」或「約」係指與所陳述之參考值相似的值。在某些實施例中，除非另有說明或另外自上下文顯而易見，否則術語「大約」或「約」係指在任一方向(大於或小於)上處於所述參考值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小百分比之內的一系列值(但此類數字將超出可能值之100%的情況除外)。
與……締合 ：如本文所用，當關於兩個或更多個部分使用時，術語「與……締合」、「結合」、「連接」、「附接」及「繫留」意謂該等部分直接地或經由一或多個充當連接劑之額外部分而彼此實體締合或連接，形成足夠穩定的結構，使得該等部分在使用該結構之條件(例如生理條件)下仍然保持實體締合。「締合」不必嚴格經由直接共價化學鍵結進 行。其亦可表示離子鍵結或氫鍵結或基於雜化之連接性足夠穩定以使得「締合的」實體保持實體締合。
雙功能性 ：如本文所用之術語「雙功能性」係指任何能夠具有或保持至少兩種功能的物質、分子或部分。該等功能會影響相同結果或不同結果。產生功能之結構可相同或不同。
生物相容性：如本文所用之術語「生物相容性」意謂與活的細胞、組織、器官或系統相容，幾乎沒有損傷、毒性或被免疫系統排斥的風險。
生物可降解 ：如本文所用之術語「生物可降解」意謂能夠藉由活物之作用分解成無害產物。
具有生物活性 ：如本文所用，片語「具有生物活性」係指任何在生物系統及/或生物體中具有活性之物質的特徵。舉例而言，當向生物體投與某種物質時，該物質對該生物體具有生物學作用，將該物質視為具有生物活性。在特定實施例中，若經編碼之酬載的即使一部分仍具有生物活性或模擬被視為是生物學相關的活性，則可以認為本發明之AAV顆粒具有生物活性。
衣殼 ：如本文所用之術語「衣殼」係指病毒顆粒之蛋白質外殼。
互補及實質上互補 ：如本文所用之術語「互補」係指聚核苷酸彼此形成鹼基對之能力。鹼基對通常由反向平行聚核苷酸股中之核苷酸單元之間的氫鍵形成。互補聚核苷酸股可以華特生-克里克方式(例如，A對T，A對U，C對G)或以任何其他能夠形成雙螺旋體之方式形成鹼基對。如熟習此項技術者所知，當使用RNA時，與DNA不同，視為與腺苷互補 之鹼基為尿嘧啶而非胸腺嘧啶。然而，除非另外說明，否則當在本發明之上下文中指出U時，則暗示取代T之能力。完美互補或100%互補係指一個聚核苷酸股之各核苷酸單元可與第二聚核苷酸股之核苷酸單元形成氫鍵的情況。次完美互補係指兩個股之核苷酸單元中之一些而非所有都能彼此形成氫鍵的情況。舉例而言，對於兩個20聚體，若各股上僅兩個鹼基對可彼此形成氫鍵，則該等聚核苷酸股展現10%互補性。在同一實例中，若各股上之18個鹼基對可彼此形成氫鍵，則該等聚核苷酸股展現90%互補性。如本文所用之術語「實質上互補」意謂siRNA具有足夠結合所需目標mRNA並觸發目標mRNA之RNA靜默的序列(例如，在反義股中)。
化合物 ：本發明之化合物包括原子之存在於中間化合物或最終化合物中的所有同位素。「同位素」係指具有相同原子數但因為原子核中之中子數不同而具有不同質量數的原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
本發明之化合物及鹽可藉由常規方法與溶劑或水分子組合製備以形成溶劑合物及水合物。
條件性活性 ：如本文所用之術語「條件性活性」係指野生型多肽之突變體或變異體，其中突變體或變異體之活性在生理條件下比親本多肽大或小。此外，條件性活性多肽在異常條件下相比於親本多肽具有增加或減小的活性。條件性活性多肽在普通生理條件或異常條件下可以可逆地或不可逆地不活化。
保守 ：如本文所用之術語「保守」係指在所比較的兩個或更多個序列之相同位置保持不變的聚核苷酸序列或多肽序列之相應的核苷酸或胺基酸殘基。相對保守之核苷酸或胺基酸為與序列中其他地方出現之核 苷酸或胺基酸相比而言較相關之序列中的保守核苷酸或胺基酸。
在一些實施例中，若兩個或更多個序列彼此100%相同，則將其稱為「完全保守」。在一些實施例中，若兩個或更多個序列彼此至少70%相同、至少80%相同、至少90%相同或至少95%相同，則將其稱為「高度保守」。在一些實施例中，若兩個或更多個序列彼此約70%相同、約80%相同、約90%相同、約95%、約98%或約99%相同，則將其稱為「高度保守」。在一些實施例中，若兩個或更多個序列彼此至少30%相同、至少40%相同、至少50%相同、至少60%相同、至少70%相同、至少80%相同、至少90%相同或至少95%相同，則將其稱為「保守」。在一些實施例中，若兩個或更多個序列彼此約30%相同、約40%相同、約50%相同、約60%相同、約70%相同、約80%相同、約90%相同、約95%相同、約98%相同或約99%相同，則將其稱為「保守」。序列之保守可適用於聚核苷酸或多肽之整個長度或可適用於其一部分、區域或特徵。
控制元件 ：如本文所用之「調控元件」、「調控控制元件」或「調控序列」係指提供接受者細胞中之編碼序列之複製、轉錄及轉譯的啟動子區、聚腺苷酸化信號、轉錄終止序列、上游調控域、複製起點、內部核糖體進入位點(「IRES」)、強化子及其類似物。此等控制元件並非所有都需要始終存在，只要所選編碼序列能夠在適當的宿主細胞中進行複製、轉錄及/或轉譯即可。
控制釋放 ：如本文所用之術語「控制釋放」係指符合特定釋放模式以實現治療結果的醫藥組合物或化合物釋放曲線。
細胞抑制 ：如本文所用之「細胞抑制」係指抑制、減少、抑止細胞(例如，哺乳動物細胞(例如，人類細胞))、細菌、病毒、真菌、原 生動物、寄生蟲、朊病毒或其組合之生長、分裂或倍增。
細胞毒性 ：如本文所用之「細胞毒性」係指將細胞(例如，哺乳動物細胞(例如，人類細胞))、細菌、病毒、真菌、原生動物、寄生蟲、朊病毒或其組合殺死或對其造成有害、有毒或致命的影響。
遞送 ：如本文所用之「遞送」係指遞送AAV顆粒、化合物、物質、實體、部分、貨物或酬載的動作或方式。
遞送劑 ：如本文所用之「遞送劑」係指任何至少部分地有助於將AAV顆粒活體內遞送至所靶向細胞的物質。
去穩定 ：如本文所用之術語「去穩定」、「去穩定化」或「去穩定化區域」意謂使某個區域或分子之穩定性比相同區域或分子之起始、野生型或原生形式小。
可偵測標記 ：如本文所用之「可偵測標記」係指一或多種與另一實體附接、併入另一實體中或與另一實體締合的標記物、信號或部分，該另一實體容易藉由此項技術中已知之方法偵測，該等方法包括放射線照相術、螢光、化學發光、酶活性、吸光度及其類似方法。可偵測標記包括放射性同位素、螢光團、發色團、酶、染料、金屬離子、配位體(諸如生物素、抗生物素蛋白、抗生蛋白鏈菌素及半抗原)、量子點及其類似物。可偵測標記可位於本文所揭示之肽或蛋白質中之任何位置。其可在胺基酸、肽或蛋白質內，或位於N端或C端。
消化 ：如本文所用之術語「消化」意謂分裂成較小的碎片或組分。在提及多肽或蛋白質時，消化引起肽的產生。
遠端 ：如本文所用之術語「遠端」意謂位於遠離中心或遠離所關注之點或區域處。
給藥方案 ：如本文所用之「給藥方案」為投藥時程或由醫師確定之治療、預防或緩解性照護方案。
囊封 ：如本文所用之術語「囊封」意謂封入、包圍或包覆。
經工程改造 ：如本文所用，當本發明之實施例經設計以在不論是結構上還是化學上具有與起始點、野生型或原生分子不同的特徵或特性時，該等實施例「經工程改造」。
有效量 ：如本文所用之術語藥劑之「有效量」為足以實現有利的或所需的結果、例如臨床結果的量，且因此「有效量」視其應用情形而定。舉例而言，在投與治療癌症之藥劑的情況下，藥劑之有效量為例如相比於在未投與藥劑之情況下所獲得的反應，足以對癌症達成如本文中所定義之治療的量。
表現 ：如本文所用，核酸序列之「表現」係指以下事件中之一或多者：(1)自DNA序列產生RNA模板(例如，藉由轉錄)；(2)加工RNA轉錄物(例如，藉由剪接、編輯、5'帽形成及/或3'端加工)；(3)將RNA轉譯成多肽或蛋白質；及(4)多肽或蛋白質之轉譯後修飾。
特徵(feature) ：如本文所用之「特徵」係指特徵(characteristic)、特性或獨特要素。
調配物 ：如本文所用之「調配物」包括至少一種AAV顆粒及遞送劑。
片段 ：如本文所用之「片段」係指一部分。舉例而言，蛋白質之片段可包含藉由使自經培養細胞分離之全長蛋白質消化而獲得的多肽。
功能性 ：如本文所用之「功能性」生物分子為展現出某種特 性及/或活性的生物分子形式，其以該特性及/或活性為特徵。
基因表現 ：術語「基因表現」係指核酸序列經過成功轉錄且在大部分情況下經過成功轉譯以產生蛋白質或肽的過程。為了清楚起見，在提及量測「基因表現」時，此應該理解為意謂量測可針對核酸轉錄產物，例如對RNA或mRNA，或針對胺基酸轉譯產物，例如多肽或肽。量測RNA、mRNA、多肽及肽之量或含量的方法為此項技術中所熟知。
同源性 ：如本文所用之術語「同源性」係指聚合物分子之間，例如聚核苷酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的整體相關性。在一些實施例中，若聚合物分子之序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相同或相似，則將其視為彼此「同源」。術語「同源」必然係指在至少兩個序列(聚核苷酸或多肽序列)之間的比較。根據本發明，若兩個聚核苷酸序列編碼之多肽對於至少一個具有至少約20個胺基酸之延伸段至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或甚至99%相同，則將這兩個聚核苷酸序列視為同源。在一些實施例中，同源聚核苷酸序列之特徵在於編碼具有至少4-5個特別指定之胺基酸的延伸段的能力。對於長度小於60個核苷酸之聚核苷酸序列，同源性由編碼具有至少4-5個特別指定之胺基酸的延伸段的能力來確定。根據本發明，若兩個蛋白質序列對於至少一個具有至少約20個胺基酸之延伸段至少約50%、60%、70%、80%或90%相同，則將這兩個蛋白質序列視為同源。
異源區域 ：如本文所用之術語「異源區域」係指不認為是同源區域的區域。
同源區域 ：如本文所用之術語「同源區域」係指在位置、結 構、進化起源、特徵、形式或功能方面相似的區域。
一致性 ：如本文所用之術語「一致性」係指聚合物分子之間，例如聚核苷酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的整體相關性。舉例而言，兩個聚核苷酸序列之一致性百分比的計算可藉由出於最佳比較目的比對這兩個序列來進行(例如，可將空隙引入第一及第二核酸序列中之一者或兩者中以便最佳比對且出於比較目的可忽略不相同序列)。在某些實施例中，出於比較目的比對之序列的長度為參考序列之長度的至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%。隨後比較對應核苷酸位置之核苷酸。當第一序列中之位置被與第二序列中之對應位置相同的核苷酸佔據時，則該等分子在該位置相同。考慮到為了兩個序列之最佳比對而需要引入之多個空隙，兩個序列之間的一致性百分比為該等序列所共有之相同位置之數目及各空隙之長度的函數。可使用數學演算法來實現序列比較及兩個序列之間的百分比一致性測定。舉例而言，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比可使用一些方法來確定，諸如以下各者中所描述之方法：Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.編，Oxford University Press,New York,1988；Biocomputing：Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.編，Academic Press,New York,1993；Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,l987；Computer Analysis of Sequence Data，第I部分，Griffin,A.M.及Griffin,H.G.編，Humana Press,New Jersey,1994；及Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.及Devereux,J.編，M Stockton Press,New York,1991，該等文獻中之每一者均以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，兩個核苷 酸序列之間的一致性百分比可使用Meyers及Miller(CABIOS,1989,4：11-17)之演算法來確定，使用PAM120權重殘基表、空隙長度罰分12及空隙罰分4，將該演算法併入ALIGN程式(2.0版)中。或者，可使用GCG套裝軟體中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣確定兩個核苷酸序列之間的一致性百分比。常用以確定序列之間的一致性百分比的方法包括但不限於Carillo,H.及Lipman,D.,SIAM J Applied Math.,48：1073(1988)中所揭示之方法，該文獻以引用之方式併入本文中。用於確定一致性之技術編碼於公開可獲得之電腦程式中。用以確定兩個序列之間的同源性的例示性電腦軟體包括但不限於GCG套裝程式(Devereux,J.等人，Nucleic Acids Research ,12(1),387(1984))、BLASTP、BLASTN及FASTA(Altschul,S.F.等人，J.Molec.Biol. ,215,403(1990))。
抑制基因表現 ：如本文所用，片語「抑制基因表現」意謂引起基因表現產物之量減少。表現產物可為自基因轉錄之RNA(例如mRNA)或自mRNA轉譯之多肽，該mRNA自基因轉錄。通常，mRNA含量減少導致自其轉譯之多肽之含量減少。表現量可使用用於量測mRNA或蛋白質之標準技術來確定。
活體外 ：如本文所用之術語「活體外」係指發生在人工環境中，例如發生在試管或反應容器中、細胞培養物中、皮氏培養皿(Petri dish)中等，而非發生在生物體(例如動物、植物或微生物)內的事件。
活體內 ：如本文所用之術語「活體內」係指發生在生物體(例如動物、植物或微生物或其細胞或組織)內之事件。
經分離 ：如本文所用之術語「經分離」係指物質或實體已與至少一些與其締合(無論是在自然界中還是在實驗環境中)的組分分離。經 分離之物質關於其曾締合之物質的純度可不同。經分離之物質及/或實體可與其最初締合之其他組分的至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更多分離。在一些實施例中，經分離之藥劑為約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或超過約99%純。如本文所用，若物質基本上不含其他組分，則該物質為「純的」。
實質上經分離 ：「實質上經分離」意謂物質自形成或偵測該物質之環境實質上分離。部分分離可以包括例如富含本發明之物質或AAV顆粒的組合物。實質性分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之常規方法。
連接子 ：如本文所用之「連接子」係指連接兩個分子之分子或分子之基團。連接子可為連接編碼兩種不同多肽的兩個核酸序列的核酸序列。連接子可經轉譯或不轉譯。連接子可為可分裂連接子。
微小RNA(miRNA)結合位點 ：如本文所用之微小RNA(miRNA)結合位點表示核酸轉錄物中至少由miRNA之「種子」區域結合的核苷酸位置或區域。
經修飾 ：如本文所用之術語「經修飾」係指改變本發明分子之狀態或結構。可以多種方式修飾分子，包括在化學上、結構上及功能上修飾分子。
突變 ：如本文所用之術語「突變」係指基因結構之任何變化，該變化產生可傳遞至後代之變異(亦稱為「突變型」)形式。基因突變 可由DNA中之單鹼基之交替、或基因或染色體之較大部分之缺失、插入或重排引起。
天然存在 ：如本文所用之「天然存在」或「野生型」意謂存在於自然界中而沒有人工輔助或人的手的參與。
非人類脊椎動物 ：如本文所用之「非人類脊椎動物」包括除了智人(Homo sapiens )之外的所有脊椎動物，包括野生及家養物種。非人類脊椎動物之實例包括但不限於哺乳動物，諸如羊駝、爪哇牛(banteng)、野牛、駱駝、貓、牛、鹿、狗、驢、大額牛(gayal)、山羊、天竺鼠、馬、駱馬、騾、豬、兔、馴鹿、綿羊、水牛及犛牛(yak)。
脫靶 ：如本文所用之「脫靶」係指對任何一或多個目標、基因或細胞轉錄物之任何非預期作用。
開放閱讀框架(open reading frame) ：如本文所用之「開放閱讀框架」或「ORF」係指在給定閱讀框架中不含終止密碼子之序列。
可操作地連接 ：如本文所用之片語「可操作地連接」係指在兩個或更多個分子、構築體、轉錄物、實體、部分或其類似物之間的功能性連接。
顆粒 ：如本文所用之「顆粒」為包含至少兩種組分的病毒，這兩種組分為蛋白質衣殼及封入衣殼內之聚核苷酸序列。
患者 ：如本文所用之「患者」係指可能尋求或需要治療、要求治療、正在接受治療、即將接受治療的個體，或受到經過訓練的專業人員針對特定疾病或病狀之照護的個體。
酬載 ：如本文所用之「酬載」或「酬載區」係指一或多個由病毒基因組編碼或在病毒基因組內編碼之聚核苷酸或聚核苷酸區域或此類 聚核苷酸或聚核苷酸區域之表現產物，例如轉殖基因、編碼多肽或多元多肽之聚核苷酸或調節核酸或調控核酸。
肽 ：如本文所用之「肽」的長度為小於或等於50個胺基酸，例如長度為約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸。
醫藥學上可接受 ：片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
醫藥學上可接受之賦形劑 ：如本文所用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指除本文所述之化合物以外的任何成分(例如，能夠懸浮或溶解活性化合物之媒劑)且其特性為在患者中實質上無毒且非炎性。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助滑劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑及水合用水。例示性賦形劑包括但不限於：丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(磷酸氫二鈣)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯普維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、普維酮、預膠凝化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
醫藥學上可接受之鹽 ：本發明亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中藉由將現有的酸或鹼部分轉化為其鹽形式(例如，藉由使游離鹼基與適合有機酸反應)而對母體化合物進行改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、乙酸、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而 言，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈，係較佳的。適合之鹽的清單可見於以下各者中：Remington's Pharmaceutical Sciences ，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁；Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use ,P.H.Stahl及C.G.Wermuth(編),Wiley-VCH,2008；及Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science ,66,1-19(1977)，該等文獻中之每一者均以全文引用之方式併入本文中。
醫藥學上可接受之溶劑合物 ：如本文所用之術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」意謂在晶格中併入有適合溶劑分子的本發明化合物。適合溶劑在所投與之劑量下為生理學上可耐受的。舉例而言，溶劑合物可自包括有機溶劑、水或其混合物之溶液藉由結晶、再結晶或沈澱製備。適合溶劑之實例為乙醇、水(例如單水合物、二水合物及三水合物)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸(DMSO)、N ,N' -二甲基甲醯胺(DMF)、N ,N' -二甲基乙醯胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMEU)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苄醇、2-吡咯啶酮、苯甲酸苄酯及其類似物。當水為溶劑時，溶劑合物稱為「水合物」。
藥物動力學 ：如本文所用之「藥物動力學」係指分子或化合物在涉及確定向活生物體投與之物質的結局時的任何一或多種特性。藥物動力學分成若干領域，包括吸收、分佈、代謝及排泄之程度及速率。此通常稱為ADME，其中：(A)吸收為物質進入血液循環之過程；(D)分佈為物質在整個體液及身體組織中之分散或擴散；(M)代謝(或生物轉化)為母體化合物變成子體代謝物之不可逆轉化；及(E)排泄(或消除)係指自身體消 除物質。在罕見情況下，一些藥物在身體組織中不可逆地聚積。
物理化學 ：如本文所用之「物理化學」意謂具有或涉及物理及/或化學性質。
預防(preventing) ：如本文所用之術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指部分或完全地延遲感染、疾病、病症及/或病狀之發作；部分或完全地延遲特定感染、疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀、特徵或臨床表現的發作；部分或完全地延遲特定感染、疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀、特徵或表現的發作；部分或完全地延遲來自感染、特定疾病、病症及/或病狀之進展；及/或降低患上與感染、疾病、病症及/或病狀相關之病變的風險。
增殖 ：如本文所用之術語「增殖」意謂生長、擴增或增加或引起快速生長、擴增或增加。「增殖性」意謂具有增殖能力。「抗增殖性」意謂具有與增殖特性相對或相反之特性。
預防性 ：如本文所用之「預防性」係指用於預防疾病擴散之治療或作用療程。
預防(prophylaxis) ：如本文所用之「預防」係指為維持健康並預防疾病擴散而採用之措施。
所關注蛋白質 ：如本文所用之術語「所關注蛋白質」或「所需蛋白質」包括本文所提供之蛋白質及其片段、突變體、變異體及改變形式。
近端 ：如本文所用之術語「近端」意謂位於較靠近中心或所關注之點或區域處。
經純化 ：如本文所用之「純化(purify)」、「經純化 (purified)」、「純化(purification)」意謂從不合需要之組分、材料污物、混雜物或缺陷品變得實質上純的或乾淨的。「經純化」係指純的狀態。「純化」係指變純的過程。
區域(region) ：如本文所用之術語「區域」係指區(zone)或一般區域(area)。在一些實施例中，當提及蛋白質或蛋白質模組時，區域可包含沿著蛋白質或蛋白質模組之線性胺基酸序列，或可包含三維區域、抗原決定基及/或抗原決定基簇。在一些實施例中，區域包含末端區域。如本文所用之術語「末端區域」係指位於給定藥劑之端部或末端處的區域。當提及蛋白質時，末端區域可包含N端及/或C端。N端係指包含具有游離胺基之胺基酸的蛋白質末端。C端係指包含具有游離羧基之胺基酸的蛋白質末端。因此，N端及/或C端區域可以包含N端及/或C端以及周圍的胺基酸。在一些實施例中，N端及/或C端區域包含約3個胺基酸至約30個胺基酸、約5個胺基酸至約40個胺基酸、約10個胺基酸至約50個胺基酸、約20個胺基酸至約100個胺基酸及/或至少100個胺基酸。在一些實施例中，N端區域可包含任何長度的胺基酸，其包括N端但不包括C端。在一些實施例中，C端區域可包含任何長度的胺基酸，其包括C端但不包含N端。
在一些實施例中，當提及聚核苷酸時，區域可包含沿著聚核苷酸之線性核酸序列，或可包含三維區域、二級結構或三級結構。在一些實施例中，區域包含末端區域。如本文所用之術語「末端區域」係指位於給定藥劑之端部或末端處的區域。當提及聚核苷酸時，末端區域可包含5'端及3'端。5'端係指包含具有游離磷酸酯基之核酸的聚核苷酸末端。3'端係指包含具有游離羥基之核酸的聚核苷酸末端。因此，5'及3'區域可以包 含5'端及3'端以及周圍的核酸。在一些實施例中，5'端及3'端區域包含約9個核酸至約90個核酸、約15個核酸至約120個核酸、約30個核酸至約150個核酸、約60個核酸至約300個核酸及/或至少300個核酸。在一些實施例中，5'區域可包含任何長度的核酸，其包括5'端但不包括3'端。在一些實施例中，3'區域可包含任何長度的核酸，其包括3'端但不包含5'端。
RNA或RNA分子/DNA或DNA分子 ：如本文所用，術語「RNA」或「RNA分子」或「核糖核酸分子」係指核糖核苷酸之聚合物；術語「DNA」或「DNA分子」或「去氧核糖核酸分子」係指去氧核糖核苷酸之聚合物。DNA及RNA可分別例如藉由DNA複製及DNA轉錄而天然合成；或化學合成。DNA及RNA可為單股(亦即分別為ssRNA或ssDNA)或多股(例如雙股，亦即分別為dsRNA及dsDNA)。如本文所用之術語「mRNA」或「信使RNA」係指編碼一或多條多肽鏈之胺基酸序列的單股RNA。
RNA干擾或RNAi ：如本文所用之術語「RNA干擾」或「RNAi」係指由RNA分子介導的引起對應蛋白質編碼基因之表現受到抑制或干擾或「靜默」的序列特異性調控機制。已在許多類型之生物體中觀測到RNAi，該等生物體包括植物、動物及真菌。RNAi天然出現在細胞中以移除外來RNA(例如病毒RNA)。天然RNAi經由自游離dsRNA分裂之片段前進，其將降解機制引導至其他類似RNA序列。RNAi受RNA誘導之靜默複合體(RNA-induced silencing complex；RISC)控制且由細胞之細胞質中之短/小dsRNA分子起始，其中其與催化性RISC組分阿爾古(argonaute)相互作用。可將dsRNA分子外源地引入細胞中。外源性dsRNA藉由活化核糖核酸酶蛋白質切丁酶起始RNAi，該切丁酶結合並分裂dsRNA以產生具有21-25個鹼基對之雙股片段，且各端具有若干未配對 突出鹼基。此等短雙股片段被稱為小干擾RNA(siRNA)。
樣品 ：如本文所用之術語「樣品」或「生物樣品」係指其組織、細胞或組成部分之子組(例如，體液，包括但不限於血液、黏液、淋巴液、滑液、腦脊髓液、唾液、羊水、羊膜臍帶血、尿液、陰道液及精液)。樣品進一步可以包括由完整生物體或其組織、細胞或組成部分之子組或其級分或部分製備的勻漿、溶胞物或提取物，包括但不限於例如血漿、血清、脊髓液、淋巴液，皮膚、呼吸道、腸道及生殖泌尿道之外部切片，淚液、唾液、乳汁、血球、腫瘤、器官。樣品進一步指培養基，諸如營養培養液或凝膠，其可含有細胞組分，諸如蛋白質或核酸分子。
自互補病毒顆粒 ：如本文所用之「自互補病毒顆粒」為包含至少兩種組分的顆粒，這兩種組分為蛋白質衣殼及封入衣殼內之編碼自互補基因組之聚核苷酸序列。
有義股 ：如本文所用之術語siRNA分子之「有義股」或「第二股」或「隨從股」係指與反義股或第一股互補之股。siRNA分子之反義股與有義股雜交，形成雙螺旋結構。如本文所用之「siRNA雙螺旋體」包括與靶向靜默之基因之mRNA的約10-50個核苷酸之部分具有足夠互補性的siRNA股及具有足夠互補性以與另一siRNA股形成雙螺旋體的siRNA股。
短干擾RNA或siRNA ：如本文所用之術語「短干擾RNA」、「小干擾RNA」或「siRNA」係指包含在約5-60個之間的能夠指導或介導RNAi之核苷酸(或核苷酸類似物)的RNA分子(或RNA類似物)。較佳地，siRNA分子包含在約15-30個之間的核苷酸或核苷酸類似物，諸如約16-25個之間的核苷酸(或核苷酸類似物)、約18-23個之間的核苷酸(或核苷酸類 似物)、約19-22個之間的核苷酸(或核苷酸類似物)(例如19、20、21或22個核苷酸或核苷酸類似物)、約19-25個之間的核苷酸(或核苷酸類似物)，及約19-24個之間的核苷酸(或核苷酸類似物)。術語「短」siRNA係指包含5至23個核苷酸，較佳21個核苷酸(或核苷酸類似物)，例如19、20、21或22個核苷酸之siRNA。術語「長」siRNA係指包含24-60個核苷酸，較佳約24-25個核苷酸，例如23、24、25或26個核苷酸之siRNA。短siRNA在一些情況下可包括少於19個核苷酸，例如16、17或18個核苷酸、或少至5個核苷酸，其限制條件為較短的siRNA保留介導RNAi之能力。同樣地，長siRNA在一些情況下可包括超過26個核苷酸，例如27、28、29、30、35、40、45、50、55或甚至60個核苷酸，其限制條件為較長siRNA保留介導RNAi或轉譯阻遏而不需進一步加工、例如酶促加工為短siRNA的能力。siRNA可為單股RNA分子(ss-siRNA)或包含有義股及反義股之雙股RNA分子(ds-siRNA)，有義股與反義股雜交形成雙螺旋結構，該雙螺旋結構被稱為siRNA雙螺旋體。
信號序列 ：如本文所用之片語「信號序列」係指可指導蛋白質之轉運或定位的序列。
單一單位劑量 ：如本文所用之「單一單位劑量」為以一個劑量/一次性/單一途徑/單一接觸點、亦即單一投藥事件投與的任何治療劑之劑量。在一些實施例中，單一單位劑量以離散劑型(例如錠劑、膠囊、貼片、裝藥注射器、小瓶等)提供。
相似性 ：如本文所用之術語「相似性」係指聚合物分子之間，例如聚核苷酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的整體相關性。聚合物分子彼此之相似性百分比的計算可以與一致性 百分比之計算相同的方式進行，但在計算相似性百分比時要考慮如此項技術中所理解之保守性取代。
分次劑量 ：如本文所用之「分次劑量」為將單一單位劑量或每日總劑量分成兩個或更多個劑量。
穩定的 ：如本文所用之「穩定的」係指化合物足夠堅固以經受住自反應混合物中分離得到適用純度且較佳能夠調配成有效治療劑。
經穩定 ：如本文所用之術語「使……穩定」、「經穩定」、「經穩定區域」意謂使之穩定或變得穩定。
個體 ：如本文所用之術語「個體」或「患者」係指可投與根據本發明之組合物例如用於實驗、診斷、預防及/或治療目的的任何生物體。典型個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類)及/或植物。
實質上 ：如本文所用之術語「實質上」係指展現出總的或接近總的程度或等級的所關注特徵或特性的定性狀況。生物技術中之一般技術者將理解，生物及化學現象很少(若曾有)進行完全及/或繼續進行至完全或很少達成或避免絕對結果。因此，在本文中使用術語「實質上」來修正諸多生物及化學現象中固有的完全性之可能缺乏。
實質上相等 ：如本文所用，在其係指給藥間的時間差異時，該術語意謂加/減2%。
實質上同時 ：如本文所用且在其係指複數個劑量時，該術語意謂在2秒之內。
患有 ：「患有」疾病、病症及/或病狀之個體已經診斷具有該疾病、病症及/或病狀或呈現其一或多種症狀。
易患 ：「易患」疾病、病症及/或病狀之個體尚未診斷出患有該疾病、病症及/或病狀及/或未呈現其症狀，但具有患上疾病或產生其症狀的傾向。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀(例如癌症)之個體的特徵可在於以下中之一或多者：(1)與患上該疾病、病症及/或病狀相關之基因突變；(2)與患上該疾病、病症及/或病狀相關之遺傳多形現象；(3)與該疾病、病症及/或病狀相關之蛋白質及/或核酸的表現及/或活性增加及/或減小；(4)與患上該疾病、病症及/或病狀相關之習慣及/或生活方式；(5)該疾病、病症及/或病狀之家族病史；及(6)暴露於及/或感染與患上該疾病、病症及/或病狀相關之微生物。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體可能會患上該疾病、病症及/或病狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體可能不會患上該疾病、病症及/或病狀。
持續釋放 ：如本文所用之術語「持續釋放」係指醫藥組合物或化合物在某段特定時間內的釋放曲線符合一定釋放速率。
合成 ：術語「合成」意謂藉由人手產生、製備及/或製造。本發明之聚核苷酸或多肽或其他分子的合成可為化學合成或酶促合成。
靶向 ：如本文所用之「靶向」意謂設計並選擇將與目標核酸雜交且誘導所需作用之核酸序列的過程。
所靶向細胞 ：如本文所用之「所靶向細胞」係指任何一或多個所關注細胞。細胞可見於活體外、活體內、原位或生物體之組織或器官中。生物體可為動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類，且最佳為患者。
治療劑 ：術語「治療劑」係指當向個體投與時，具有治療、診斷及/或預防作用及/或引起所需生物學及/或藥理學作用的任何藥劑。
治療有效量 ：如本文所用之術語「治療有效量」意謂待遞送 藥劑(例如，核酸、藥物、治療劑、診斷劑、預防劑等)之量，當向患有或易患感染、疾病、病症及/或病狀之個體投與時，該量足以治療該感染、疾病、病症及/或病狀、改善其症狀、對其進行診斷、預防及/或延遲其發作。在一些實施例中，治療有效量將以單劑量形式提供。在一些實施例中，治療有效量以包含複數個劑量之給藥方案投與。熟習此項技術者應瞭解，在一些實施例中，若單位劑型所包含之量在作為此類給藥方案之一部分投與時有效，則可以認為該單位劑型包含治療有效量之特定藥劑或實體。
治療有效結果 ：如本文所用之術語「治療有效結果」意謂在患有或易患感染、疾病、病症及/或病狀之個體中足以治療該感染、疾病、病症及/或病狀、改善其症狀、對其進行診斷、預防及/或延遲其發作的結果。
每日總劑量 ：如本文所用之「每日總劑量」為在24小時時間內給予或以處方開具之量。其可以單一單位劑量形式投與。
轉染 ：如本文所用之術語「轉染」係指將外源性核酸引入細胞中之方法。轉染方法包括但不限於化學方法、物理處理及陽離子型脂質或混合物。
治療 ：如本文所用之術語「治療」係指部分或完全地緩解、改善、改良、減輕特定感染、疾病、病症及/或病狀、延遲其發作、抑制其進展、減小其嚴重程度及/或降低其一或多種症狀或特徵的發生率。舉例而言，「治療」癌症可指抑制腫瘤之存活、生長及/或擴散。出於降低患與某種疾病、病症及/或病狀相關之病變的風險的目的，可向未呈現該疾病、病症及/或病狀之跡象的個體及/或向僅呈現該疾病、病症及/或病狀之 早期跡象的個體投與治療。
法經修飾 ：如本文所用之「未經修飾」係指任何尚未以任何方式改變前的物質、化合物或分子。未經修飾可以指，但並不始終指生物分子之野生型或原生形式。分子可以進行一系列修飾，由此，各經修飾分子可以充當後一修飾之「未經修飾」的起始分子。
載體 ：如本文所用之「載體」為轉運、轉導或以其他方式充當異源分子之載劑的任何分子或部分。本發明之載體可以重組方式產生，且可基於及/或可包含腺相關病毒(AAV)親本或參考序列。此類親本或參考AAV序列可充當用於對載體進行工程改造之原始、第二、第三或後續序列。在非限制性實例中，此類親本或參考AAV序列可包含以下序列中之任何一或多者：編碼多肽或多元多肽之聚核苷酸序列，該序列可為野生型或自野生型修飾，且該序列可編碼蛋白質、蛋白質域或蛋白質之一或多個次單元的全長或部分序列；包含調節性或調控性核酸之聚核苷酸，該序列可為野生型或自野生型修飾；及轉殖基因，其可自野生型序列修飾或不自野生型序列修飾。此等AAV序列可充當一或多個密碼子(在核酸層面)或胺基酸(在多肽層面)之「供體」序列或一或多個密碼子(在核酸層面)或胺基酸(在多肽層面)之「受體」序列。
病毒基因組 ：如本文所用之「病毒基因組」或「載體基因組」為包含至少一個反向末端重複序列(ITR)及至少一個經編碼之酬載的聚核苷酸。病毒基因組編碼酬載之至少一個複本。
VII.實例
實例1. AAV顆粒之產生及純化
本文所述之AAV顆粒可使用此項技術中已知之方法產生，諸 如三重轉染或桿狀病毒介導之病毒產生。可採用此項技術中已知的任何適合之容許或封裝細胞來產生載體。哺乳動物細胞常為較佳的。提供自複製缺陷輔助病毒缺失之功能的反式互補封裝細胞株，例如293細胞或其他E1a反式互補細胞，亦為較佳的。
基因卡匣可含有小病毒(例如AAV)cap及rep基因中之一些或全部。然而，較佳地，藉由將編碼衣殼及/或Rep蛋白質之封裝載體引入至細胞中來以反式形式提供cap及rep功能中之一些或全部。最佳地，基因卡匣不編碼衣殼或Rep蛋白質。或者，使用經穩定轉型以表現cap及/或rep基因之封裝細胞株。
在一些情況下，根據如US20160032254中所述之程序產生且自培養上清液純化重組AAV病毒顆粒，該文獻之內容以引用之方式併入。產生亦可涉及此項技術中已知之方法，包括使用293T細胞、sf9昆蟲細胞、三重轉染的方法或任何適合的產生方法。
在一些情況下，用CaPO4與產生AAV所需之質體(亦即AAV2 rep)、腺病毒輔助構築體及ITR側接轉殖基因卡匣來轉染293細胞。AAV2 rep質體亦含有正在研究之特定病毒之cap序列。在轉染後二十四小時，轉染發生於含有DMEM之血清中，用含或不含血清之新鮮培養基置換培養基。在轉染後三(3)天，自293黏附細胞之培養基取得樣品。隨後刮下細胞並將細胞轉移至容器中。在離心以移除細胞集結粒(pellet)之後，在刮擦後，自上清液取得第二樣品。接著，藉由三個連續凍融循環(-80℃至37℃)達成細胞裂解。移除細胞碎片且自培養基取得樣品3。藉由DNA酶抗性基因組滴定，藉由Taqman.TM.PCR定量樣品之AAV顆粒。由此類轉染產生之總產量與樣品3之顆粒濃度相等。
根據基因組複本數(每毫升基因組顆粒數)量測AAV顆粒效價。基因組顆粒濃度係基於載體DNA之Taqman.RTM.PCR，如先前所報導(Clark等人(1999)Hum.Gene Ther.,10：1031-1039；Veldwijk等人(2002)Mol.Ther.,6：272-278)。
實例2. 組織特異性表現
為評定各種經編碼之酬載在組織中之表現，製得一系列AAV顆粒，該等顆粒攜帶由一組廣泛的且組織特異性的啟動子驅動的經編碼序列。經由適當的途徑，例如單一靜脈內注射，向特定組織投與此等顆粒，例如全身性地投與；監測表現以測定酬載以及各啟動子在此目標組織中之相對表現潛力。使用標準技術，例如藉由ELISA量測酬載之產生。
在一些情況下，細胞巨大病毒即刻早期啟動子(CMV)、嵌合雞β-肌動蛋白(CAG)及泛素C(UBC)、CBA、H1、αMHC、cTnT及CMV-MLC2k啟動子提供穩固表現。
實例3. 用VOY101-GFP載體靜脈內處理後的活體內小鼠生物分佈及表現量
對腺相關衣殼變異體(VOY101)進行工程改造以便廣泛地將基因轉移至腦及心臟中。使用包含AAV2野生型反向末端重複序列(ITR)、由CMV強化子及雞β-肌動蛋白啟動子(CBA)構成之合成啟動子、增強型綠色螢光蛋白變異體(eGFP)及兔血球蛋白聚腺苷酸化序列的病毒基因組，藉由三重轉染至HEK293T細胞中，產生具有衣殼血清型VOY101或AAV9之AAV顆粒。病毒基因組之ITR至ITR序列以SEQ ID NO：1799形式提供。
將單股AAV顆粒純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽 水(PBS)中調配，且隨後經由側尾靜脈注射向6-7週齡之成年C57Bl/6J小鼠投與約4ml/kg，其中載體濃度為5.0×1012 vg/mL。總劑量為2.0×1013 VG/kg。用媒劑(含有0.001% F-68之PBS)處理對照組。
在投藥後大約28天，收集若干組織樣品。將經分配用於GFP蛋白質定量或載體基因組定量之組織樣品在液氮中急驟冷凍。將經分配用於抗GFP免疫組織化學之組織樣品後固定於4%多聚甲醛中隔夜。藉由以抗GFP抗體進行之免疫組織化學染色及隨後的DAB受質顯影，組織樣品分析顯示，相比於投與AAV9-GFP顆粒，全身性注射VOY101-GFP顆粒引起整個腦及脊髓中之GFP含量增加。
GFP蛋白質含量藉由ELISA量測且以ng GFP/mg總蛋白質形式報導，且結果顯示於表13中。載體基因組數位PCR定量使用針對CBA啟動子之CMV強化子區域的探針組進行，以宿主TFRC(運鐵蛋白受體蛋白1)標準化且以載體基因組/二倍體細胞(VG/DC)表示，且結果顯示於表14及表15中。在表13、表14及表15中，「BLLQ」意謂低於定量下限。
Figure 107127144-A0305-02-0372-51
表14. 靜脈內注射後小鼠中之載體基因組分佈
Figure 107127144-A0305-02-0373-52
Figure 107127144-A0305-02-0373-53
在小鼠紋狀體中，在靜脈內注射2.0×1013 VG/kg後28天，VOY101-GFP引起GFP含量為AAV9-GFP之58倍且載體基因組分佈為其101倍。在小鼠脊髓中，在靜脈內注射2.0×1013 VG/kg後28天，VOY101-GFP引起GFP含量為AAV9-GFP之74倍且載體基因組分佈為其104倍。在小鼠肝臟中，在靜脈內注射2.0×1013 VG/kg後28天，VOY101-GFP引起GFP含量為AAV9-GFP之1/4.9且載體基因組分佈為其1/5.4。
實例4. VOY101-FXN AAV顆粒之靜脈內遞送
A.用VOY101-FXN AAV顆粒靜脈內處理後的活體內小鼠生物分佈及表現量
在使用含有食蟹獼猴(食蟹猴)共濟蛋白(cFXN)轉殖基因之病毒基因組時，亦觀測到廣泛的基因轉移至腦及心臟中。使用包含AAV2野生型ITR、由CMV強化子及雞β-肌動蛋白啟動子(CBA)構成之合成啟動 子、食蟹獼猴共濟蛋白(cFXN)及人類生長激素聚腺苷酸化序列的病毒基因組，藉由三重轉染至HEK293T細胞中，產生具有衣殼血清型VOY101或AAV9之AAV顆粒。病毒基因組之ITR至ITR序列以SEQ ID NO：1801形式提供。
將單股AAV顆粒純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配，且隨後經由側尾靜脈注射向9週齡之成年C57Bl/6J小鼠投與約4ml/kg，其中載體濃度為1.0×1012 vg/mL。總劑量為4.2×1012 VG/kg。用媒劑(含有0.001% F-68之PBS)處理對照組。
在投與AAV顆粒或媒劑後七天，收集若干組織樣品。將組織樣品在液氮中急驟冷凍。載體基因組數位PCR定量使用針對CBA啟動子之CMV強化子區域的探針組進行，以宿主TFRC標準化且以載體基因組/二倍體細胞(VG/DC)表示。cFXN蛋白質含量藉由ELISA量測且以ng cFXN/mg總蛋白質形式報導。cFXN蛋白質含量及載體基因組分佈顯示於表16及表17中。在表16及表17中，「BLLQ」意謂低於定量下限。
Figure 107127144-A0305-02-0374-54
表17. 靜脈內注射後小鼠中之載體基因組分佈
Figure 107127144-A0305-02-0375-55
在小鼠皮質中，在靜脈內注射4.2×1012 vg/kg後七天，VOY101-cFXN引起載體基因組為AAV9-cFXN之165倍且cFXN蛋白質表現為AAV9-cFXN之至少234倍。在小鼠腰部脊髓中，在靜脈內注射4.2×1012 vg/kg後七天，VOY101-cFXN引起載體基因組為AAV9-cFXN之336倍且cFXN蛋白質表現為其至少640倍。
在背根神經節中，在靜脈內注射4.2×1012 vg/kg後七天，VOY101-cFXN引起載體基因組為AAV9-cFXN之11.8倍且cFXN蛋白質表現為其112倍。在三叉神經節中，在靜脈內注射4.2×1012 vg/kg後七天，VOY101-cFXN引起載體基因組為AAV9-cFXN之61倍且cFXN蛋白質表現為其至少16倍。
在心臟中，在靜脈內注射4.2×1012 VG/Kg後七天，VOY101-cFXN引起載體基因組為AAV9-cFXN之2.7倍且cFXN蛋白質表現為其9.4倍，表明表現顯著高於AAV9。
B.用VOY101-FXN-HA AAV顆粒處理後非人類靈長類動物中cFXN表現之活體內研究
在食蟹猴(食蟹獼猴)中進行研究來評定靜脈內給藥VOY101-cFXN-HA後CNS內之cFXN表現。
將包含經HA標記之食蟹獼猴共濟蛋白(cFXN-HA)的病毒基因組工程改造至單股表現載體中。使用包含AAV2野生型ITR、由CMV強化子及雞β-肌動蛋白啟動子(CBA)構成之合成啟動子、含用於HA-標籤之3'序列的食蟹獼猴共濟蛋白(cFXN)及人類生長激素聚腺苷酸化序列的病毒基因組，藉由三重轉染至HEK293T細胞中，產生具有衣殼血清型VOY101之AAV顆粒。病毒基因組之ITR至ITR序列以SEQ ID NO：1801形式提供。
將單股AAV顆粒(VOY101-cFXN-HA)純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配，且隨後經由隱靜脈注射向非人類靈長類動物(食蟹獼猴)投與5ml/kg，其中載體濃度為1.34×1012 vg/mL且總劑量為6.7×1012 VG/kg。此外，藉由以2×1013 VG/kg之劑量靜脈內注射來測試具有CBA啟動子及包含cFXN-HA之病毒基因組的單股AAV9(AAV9-cFXN-HA)。
在投與AAV顆粒後大約28天，收集若干組織樣品。將經分配用於cFXN-HA蛋白質定量或載體基因組定量之組織樣品進行急凍。將經分配用於抗HA免疫組織化學之組織樣品在4%多聚甲醛中在2-8℃下後固定12至72小時。將組織切片(20μm厚度)相繼用針對HA標籤之兔單株抗體(1：1000或1：2000)、山羊抗兔IgG生物素標記之二級抗體(1：1000)染色，且隨後用DAB加鎳顯影。在靜脈內給藥VOY101-cFXN後，在多個CNS區域中觀測到cFXN-HA染色。此等區域包括但不限於脊髓(頸段、胸段及腰段)、腦幹核、小腦(包括小腦齒狀核)、丘腦、尾核及大腦皮質。在以6.7×1012 VG/kg靜脈內給藥VOY101-cFXN-HA之後，沿著脊髓之整個喙側-尾側範圍，特別是在下角運動神經元中，觀測到均一的HA染色。 VOY101-cFXN-HA對脊髓且尤其是下角運動神經元之標記程度遠大於AAV9-cFXN-HA，儘管VOY101-cFXN-HA之劑量僅為其1/3。經媒劑處理之對照非人類靈長類動物基本上不呈現可偵測的背景染色。
在腰下角中，包括在運動神經元中，在IV VOY101-cFXN-HA(6.7×1012 VG/kg)後，相較於IT投與類似劑量的單股rh10載體及包含cFXN-HA之病毒基因組(AAVrh10-FXN-HA)，HA染色類似。
載體基因組數位PCR定量使用針對CBA啟動子之CMV強化子區域的探針組進行，以宿主RnaseP標準化且以載體基因組/二倍體細胞(VG/DC)表示。藉由ELISA量測cFXN-HA蛋白質含量。cFXN-HA蛋白質含量(以ng cFXN-HA/mg總蛋白質表示)及載體基因組分佈(VG/DC)顯示於表18中。在表18中，「BLLQ」意謂低於定量下限且「NA」意謂未分析。
Figure 107127144-A0305-02-0377-56
Figure 107127144-A0305-02-0378-57
此等結果顯示，在非人類靈長類動物(NHP)中，在靜脈內注射6.7×1012 VG/kg後28天，VOY101-cFXN-HA引起腦轉導。在多個CNS區域中，包括脊髓(頸段、胸段及腰段)及腦幹，偵測到顯著含量的cFXN-HA蛋白質。在靜脈內給藥後，在多個CNS區域中，包括脊髓(頸段及胸段)、腦幹及皮質，偵測到顯著含量的載體基因組。
C.在用PHP.B-FXN-HA AAV顆粒處理後非人類靈長類動物中之cFXN表現之活體內生物分佈及表現量
在食蟹猴(食蟹獼猴)中進行劑量-反應研究來評定靜脈內給藥PHP.B-cFXN-HA後CNS內之cFXN表現。
將包含經HA標記之食蟹獼猴共濟蛋白(cFXN-HA)的病毒基因組工程改造至單股表現載體中。使用包含AAV2野生型ITR、由CMV強化子及雞β-肌動蛋白啟動子(CBA)構成之合成啟動子、含有用於HA-標籤之3'序列的食蟹獼猴共濟蛋白(cFXN)、miR-122目標序列之三重重複序列(用以降低轉殖基因肝臟表現)及人類生長激素聚腺苷酸化序列的病毒基因組，藉由三重轉染至HEK293T細胞中，產生具有衣殼血清型PHP.B之AAV顆粒。病毒基因組之ITR至ITR序列以SEQ ID NO：1802形式提供。
將單股AAV顆粒純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配，且隨後經由隱靜脈注射向非人類靈長類動物(食蟹獼猴)投與5ml/kg，其中載體濃度為1.54×1011 至4.75×1012 vg/mL。以6.32×1011 、2.0×1012 或2.0×1013 VG/kg對動物給藥。
在投與AAV顆粒後大約28天，收集若干組織樣品。將經分 配用於cFXN-HA蛋白質定量或載體基因組定量之組織樣品進行急凍。將經分配用於抗HA免疫組織化學之組織樣品在4%多聚甲醛中在2-8℃下後固定12至72小時。關於單一標記，將組織切片(20μm厚度)相繼用針對HA標籤之兔單株抗體(1：1000或1：2000)、山羊抗兔IgG生物素標記之二級抗體(1：1000)染色，且隨後用DAB加鎳顯影。在以2×1013 vg/kg靜脈內給藥PHP.B-cFXN-HA後，在多個CNS區域中觀測到HA染色。此等區域包括但不限於脊髓(頸段、胸段及腰段)、小腦(包括齒狀核)、丘腦、紋狀體、黑質以及感覺及運動皮質。此外，HA染色顯示多個CNS區域中大量神經元之轉導，包括黑質、齒狀核及丘腦中之神經元形態之神經元轉導。此外，脊髓、運動及感覺皮質以及紋狀體中之神經元形態的細胞具有HA免疫反應性。
針對HA標籤及神經元標記物NeuN之雙重標記使用顯色法進行。將組織切片(20μm厚度)相繼用針對HA標籤之兔單株抗體(1：1000)、山羊抗兔IgG生物素標記之二級抗體(1：1000)染色，且隨後用DAB(無鎳)顯影。隨後將該等切片相繼用針對NeuN之小鼠單株第二初級抗體、山羊抗小鼠IgG生物素標記之二級抗體染色。隨後用綠色色素原偵測NeuN信號。多個HA+細胞經神經元標記物NeuN雙重標記。此等結果證明，在以2×1013 VG/kg靜脈內注射PHP.B-cFXN-HA後，已針對HA標籤對小腦齒狀核之神經元進行標記。因此，在食蟹猴中靜脈內給藥2×1013 vg/kg之後，小腦齒狀核之神經元發生轉導且表現轉殖基因。
大(>40μm)及小感覺神經元中均存在HA標籤在腰部背根神經節中之表現，其中隨著以6.32×1011 、2.0×1012 或2.0×1013 VG/kg靜脈內注射PHP.B-cFXN-HA，標記以劑量依賴性方式增加。
載體基因組數位PCR定量使用針對CBA啟動子之CMV強化子區域的探針組進行，以宿主RnaseP標準化且以載體基因組/二倍體細胞(VG/DC)表示。藉由ELISA量測cFXN-HA蛋白質含量。cFXN-HA蛋白質含量(以ng cFXN-HA/mg總蛋白質表示)及PHP.B衣殼血清型之載體基因組分佈(VG/DC)顯示於表19中。在表19中，「BLLQ」意謂低於定量下限且「NA」意謂未分析。
Figure 107127144-A0305-02-0380-58
Figure 107127144-A0305-02-0381-59
總而言之，在非人類靈長類動物(NHP)中，在靜脈內注射PHP.B-cFXN-HA後28天，所有三個劑量都引起腦轉導。在多個CNS區域中，包括脊髓(頸段、胸段及腰段)、腦幹及小腦，偵測到顯著含量的cFXN-HA蛋白質。在靜脈內給藥後，在多個CNS區域中，包括脊髓(頸段、胸段及腰段)、紋狀體、腦幹、小腦及額葉皮質，偵測到顯著含量的載體基因組。觀測到實質性基因轉移至NHP CNS，包括諸如脊髓、腦幹、感覺皮質、運動皮質、小腦、丘腦及黑質之區域，且在此等區域中神經元形態之細胞展現轉殖基因表現。此外，背根神經節及心臟顯示劑量依賴性轉殖基因表現，且背根神經節之感覺神經元展現轉導。
D.在用VOY101-FXN-HA AAV顆粒處理後非人類靈長類動物中cFXN表現之活體內劑量依賴性研究
在食蟹猴(食蟹獼猴)中進行研究以評定在兩個不同的IV劑量的單股VOY101-cFXN-HA後CNS內之cFXN表現。
將包含經HA標記之食蟹獼猴共濟蛋白(cFXN-HA)的病毒基 因組工程改造至單股表現載體中。使用包含AAV2野生型ITR、由CMV強化子及雞β-肌動蛋白啟動子(CBA)構成之合成啟動子、含有用於HA-標籤之3'序列的食蟹獼猴共濟蛋白(cFXN)及人類生長激素聚腺苷酸化序列的病毒基因組，產生具有衣殼血清型VOY101之AAV顆粒。病毒基因組之ITR至ITR序列以SEQ ID NO：1801形式提供。
將單股AAV顆粒純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配，且隨後經由隱靜脈注射向非人類靈長類動物(食蟹獼猴)投與5ml/kg，其中總劑量為6.7×1012 VG/kg或4.9×1013 VG/kg VOY101-cFXN-HA。亦評定媒劑陰性對照組。
在投與AAV顆粒後大約28天，收集若干組織樣品。將經分配用於cFXN-HA蛋白質定量或載體基因組定量之組織樣品進行急凍。將經分配用於抗HA免疫組織化學之組織樣品在4%多聚甲醛中在2-8℃下後固定12至72小時。將組織切片(20μm厚度)相繼用針對HA標籤之兔單株抗體(1：1000或1：2000)、山羊抗兔IgG生物素標記之二級抗體(1：1000)染色，且隨後用DAB加鎳顯影。
載體基因組數位PCR定量使用針對CBA啟動子之CMV強化子區域的探針組進行，以宿主TFRC標準化且以載體基因組/細胞(VG/細胞)表示。VOY101-cFXN-HA之載體基因組分佈(平均值±標準差)顯示於表20中。在表20中，SC-C為頸部脊髓且SC-L為腰部脊髓。
Figure 107127144-A0305-02-0382-60
在靜脈內給藥VOY101-cFXN-HA之後，沿著脊髓之整個喙側-尾側範圍，特別是在下角運動神經元中，觀測到均一的HA染色。接受4.9×1013 VG/kg劑量之VOY101-cFXN-HA的動物之頸部(C5)、胸部(T12)及腰部(L4)脊髓中之HA染色顯示，在脊髓之整個喙側-尾側層面，特別是在下角運動神經元中，存在穩固的HA染色。在接受4.9×1013 VG/kg劑量之VOY101-cFXN-HA的動物中觀測到許多HA+細胞，包括以下各者中之神經元形態之HA+細胞：運動皮質；腦幹，包括橄欖核、海馬體、黑質及側膝核；及小腦深核，包括齒狀核。經媒劑處理之對照基本上不呈現可偵測的或呈現極低的背景染色。
實例5. VOY101-FXN用於治療弗里德賴希共濟失調
A.在小鼠弗里德賴希共濟失調模型中藉由靜脈內給藥VOY101-FXN進行活體內分佈、表現及功效研究
所選擇的包含編碼人類共濟蛋白之核酸的病毒基因組經設計且封裝至單股VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子(其包括CMVie強化子、CBA或CMV或共濟蛋白啟動子或截短CBA或截短CMV啟動子及人類β血球蛋白內含子)、hFXN cDNA序列、人類生長激素polyA序列、作為填充序列之人類白蛋白片段及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配。
六組，大約10隻小鼠/組，7週齡，且性別及胎數均衡，經由靜脈內注射接受媒劑(含有0.001% F-68之PBS；兩組)，或低劑量(2組)或高劑量(2組)(每公斤體重大約6.3×1012 vg-2×1013 vg)之VOY101- FXN載體。
為了測試VOY101-FXN在小鼠中之功效、分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括肢體肌電圖(limb electromyography)、缺口試棒行走測試(notched bar walking test)、繩懸掛測試(string hanging test)、旋轉桿測試(rotarod test)、體重及/或存活期。其他讀出包括藉由ELISA、PCR、免疫組織化學及原位雜交獲得的組織(例如，背根神經節、心臟、小腦、脊髓)中之FXN蛋白質及mRNA表現，並當場評估組織(背根神經節)切片中之粒線體酶功能。不同組織中之載體基因組含量藉由PCR及ISH測定。
截至18週，使三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)安樂死。其餘三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)維持6個月或更久以評估對存活期的影響。對照組(n=10/組)包括野生型小鼠及給予參考載體之疾病模型小鼠。
量測接受hFXN載體之動物的目標組織中人類共濟蛋白(hFXN)之分佈及表現及載體基因組分佈，hFXN表現係藉由ELISA、PCR、ISH、IHC，且載體基因組分析係藉由PCR及ISH，目標組織諸如但不限於DRG、小腦、脊髓及心臟。人類共濟蛋白分析(藉由ELISA、PCR、ISH、IHC)證明，在遞送hFXN載體之後，例如DRG、小腦、脊髓及心臟之目標組織中之表現伴隨目標組織中之分佈一起發生。粒線體酶活性之當場評估顯示，在遞送hFXN載體之後，發現DRG切片中之活性增加。肌電圖、缺口試棒、繩懸掛及旋轉桿測試證明效能相對於媒劑對照動物有所改善。
B.在非人類靈長類動物中靜脈內給藥VOY101-FXN進行活體內分佈及表現 研究
所選擇的包含編碼人類共濟蛋白之核酸序列的病毒基因組經設計且封裝於單股(ss)VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，單股病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子(其包括CMVie強化子、CBA或CMV或共濟蛋白啟動子或截短CBA或截短CMV啟動子及人類β血球蛋白內含子)、hFXN cDNA序列、人類生長激素polyA序列、作為填充序列之人類白蛋白片段及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配。
八組，大約3隻食蟹猴/組，大約3歲或更大年齡，每組每種性別至少一隻動物，經由靜脈內注射接受媒劑(含有0.001% F-68之PBS；兩組)，或低劑量(2組)或高劑量(2組)(每公斤體重大約6.7×1012 vg-6×1013 vg)之VOY101-FXN載體。
為了測試VOY101-FXN在NHP中之功效、分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括隨著時間推移量測體重、臨床監測、組織病理學及血液安全性小組測試。其他讀出包括組織(例如，背根神經節、心臟、小腦、脊髓)中之FXN蛋白質及mRNA表現，如藉由ELISA、PCR、免疫組織化學及原位雜交所評估。不同組織中之載體基因組含量藉由PCR及ISH測定。
截至4週，使三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)安樂死。其餘三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)維持12週以評估長期基因表現。
量測接受hFXN載體之動物的目標組織中人類共濟蛋白(hFXN)之分佈及表現及載體基因組分佈，hFXN表現係藉由ELISA、 PCR、ISH、IHC，且載體基因組分析係藉由PCR及ISH，目標組織諸如但不限於DRG、小腦、脊髓及心臟。比較靈長類動物共濟蛋白表現資料與在小鼠弗里德賴希共濟失調遺傳模型中引起FA疾病表型之挽救的共濟蛋白表現量。基於此等結果，計算人類試驗之有效劑量。
實例6. VOY101-APOE miRNA用於治療阿茲海默氏病
A.小鼠阿茲每默氏病模型中靜脈內給藥scVOY101-APOE miRNA的活體內分佈、表現及功效研究
將所選擇的包含pri-miRNA卡匣的病毒基因組工程改造至自互補(sc)VOY101-miRNA表現載體中，該等卡匣含有靶向APOE之引導股及隨從股。
自5'至3'敍述，scAAV-miRNA病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、含有靶向ApoE之引導序列及隨從序列的pri-miRNA卡匣、polyA序列、填充序列及野生型ITR。
將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配。
三組P301S突變型tau小鼠，大約20隻小鼠/組，2個月齡，經由靜脈內尾靜脈注射投與媒劑(含有0.001% F-68之PBS)，或高劑量或低劑量(大約4×1012 vg/kg-4×1013 vg/kg)之VOY101-APOE miRNA。
可採用此項技術中已知之任何測試來測試VOY101-APOE miRNA在小鼠中之功效、分佈及表現。非限制性實例包括量測體重；APOE mRNA之表現，如藉由qRT-PCR來量測；APOE蛋白質之表現，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；澱粉樣蛋白-β病變程度，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；神經退化程度，如藉由 免疫組織化學來評估；及載體基因組含量，如藉由數位微滴PCR來量測。
評定所有動物之體重及存活期。在大約11個月齡時，使動物安樂死，以便評定腦、脊髓及肝臟樣品之APOE mRNA表現、tau蛋白及/或澱粉樣蛋白病變及神經退化。
PCR資料將證明，載體基因組遞送至接受靜脈內VOY101-APOE miRNA載體之動物的整個腦中。表現資料應該指出，接受載體之動物的整個腦中，APOE蛋白質及mRNA廣泛減少。顯示APOE顯著減少的腦區應該是對tau蛋白病變相關疾病很重要的區域，包括內嗅皮質、海馬體及皮質。接受載體的組可能將顯示病理性澱粉樣蛋白-β及神經退化極大地減少。
B.在靜脈內給藥scVOY101-APOE miRNA後非人類靈長類動物中APOE之活體內分佈及表現研究
將所選擇的包含pri-miRNA卡匣的病毒基因組工程改造至自互補(sc)VOY101-miRNA表現載體中，該等卡匣含有靶向APOE之引導股及隨從股。
自5'至3'敍述，scAAV-miRNA病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、含有靶向ApoE之引導序列及隨從序列的pri-miRNA卡匣、polyA序列、填充序列及野生型ITR。
將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配。
向三個組中之非人類靈長類動物(NHP)(食蟹獼猴，成年雄性，經過針對AAV中和抗體之預篩選)投與scVOY101-ApoE miRNA載體，其中一組為僅媒劑對照。使用靜脈內遞送向NHP投與高劑量或低劑量 (大約4×1012 vg/kg-4×1013 vg/kg)。投藥後4週，進行生理鹽水灌注且將腦切成3mm之橫向切片(coronal)塊並急凍。
為了測試VOY101-APOE miRNA在NHP中之功效、分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括量測APOE mRNA之表現，如藉由qRT-PCR；tau蛋白之表現，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；及載體基因組含量，如藉由數位微滴PCR來評估。
預期顯示APOE顯著減少的腦區應該覆蓋對tau蛋白病變相關疾病很重要的區域，包括內嗅皮質、海馬體及皮質。與表現資料一致，PCR可能將證明載體基因組在腦中之廣泛分佈。
實例7. VOY101-APOE2用於治療阿茲海默氏病及其他tau蛋白病變
A.在阿茲海默氏病及其他tau蛋白病變之小鼠模型中靜脈內給藥VOY101-APOE2之活體內分佈、表現及功效研究
將編碼人類APOE2(脂蛋白元E2對偶基因)之核酸工程改造至AAV病毒基因組中且封裝於VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，AAV-APOE2病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、編碼人類APOE2之核酸、polyA序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-APOE2顆粒。
三組APP.PS1-21/TRE4小鼠，大約20隻小鼠/組，9個月齡，經由靜脈內尾靜脈注射投與媒劑(含有0.001% F-68之PBS)，或高劑量或低劑量(大約4×1012 vg/kg-4×1013 vg/kg)之VOY101-APOE2。
為了測試VOY101-APOE2在小鼠中之功效、分佈及表現， 可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括量測體重；APOE2之表現，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；澱粉樣蛋白-β病變程度，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；神經退化程度，如藉由免疫組織化學來評估；及載體基因組含量，如藉由數位微滴PCR來量測。
評定所有動物之體重及存活期。在大約11個月齡時，使動物安樂死，以便評定腦、脊髓及肝臟樣品之APOE2表現、澱粉樣蛋白及/或tau蛋白病變及神經退化。
藉由PCR分析載體基因組在靜脈內接受VOY101-APOE2之動物之腦中的分佈。表現資料可能將顯示APOE2在接受VOY101-APOE2載體之動物的整個腦中廣泛表現。預期顯示顯著的APOE2表現的腦區應該覆蓋對tau蛋白病變相關疾病很重要的區域，包括內嗅皮質、海馬體及皮質。接受VOY101-APOE2載體的組應該顯示出病理性澱粉樣蛋白-β及/或tau蛋白及神經退化極大地減少。
B.在非人類靈長類動物中靜脈內給藥VOY101-APOE2之活體內分佈及表現研究
將編碼人類APOE2(脂蛋白元E2對偶基因)之核酸序列工程改造至AAV病毒基因組中且封裝於VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，AAV-APOE2病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、編碼人類APOE2之核酸、polyA序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-APOE2顆粒。
藉由靜脈內注射向三個組中之非人類靈長類動物(NHP)(食 蟹獼猴，成年雄性，經過針對AAV中和抗體之預篩選)投與VOY101-APOE2載體，其中一組為僅媒劑對照(含有0.001% F-68之PBS)。使用靜脈內遞送向NHP投與高劑量或低劑量(大約4×1012 vg/kg-4×1013 vg/kg)。投藥後4週，進行生理鹽水灌注且將腦切成3mm之橫向切片塊並急凍。
可採用此項技術中已知之任何測試來測試VOY101-APOE2在NHP中之功效、分佈及表現。非限制性實例包括量測APOE2之表現，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；及載體基因組含量，如藉由數位微滴PCR來評估。
表現資料可能將顯示APOE2在接受VOY101-APOE2載體之動物的整個腦中廣泛表現。顯示顯著的APOE2含量的腦區可能將覆蓋對tau蛋白病變相關疾病很重要的區域，包括內嗅皮質、海馬體及皮質。與表現資料一致，PCR可能將證明載體基因組在腦中之廣泛分佈。
實例8. VOY101-HTT miRNA用於治療亨廷頓氏病
A.小鼠亨廷頓氏病模型中VOY101-miRNA之活體內功效研究
將所選擇的含有靶向HTT之引導股及隨從股的pri-miRNA卡匣工程改造至scAAV-miRNA病毒基因組中且封裝至VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、CBA啟動子(其包括CMVie強化子、CBA啟動子及SV40內含子)、含有靶向HTT之引導序列及隨從序列的pri-miRNA卡匣、兔血球蛋白polyA序列、作為填充序列之人類α-1抗胰蛋白酶片段及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-HTT miRNA顆粒。
將使用兩側紋狀體內給藥。三組，大約12隻小鼠/組，大約2個月齡且性別均衡，將接受媒劑(PBS及0.001% F-68)，或高劑量或低劑量(每個紋狀體大約3×109 vg-5×1010 vg)之VOY101-HTT miRNA載體。
為了測試VOY101-HTT miRNA在小鼠中之功效，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括量測體重、旋轉桿、波索爾特游泳測試(Porsolt swim test)以及量測HTT蛋白質聚集體，如藉由免疫組織化學來評估。
將評定所有動物之體重、旋轉桿、波索爾特游泳測試及存活期。一些動物將在5個月齡(給藥後3個月)時安樂死以便評定紋狀體組織樣品之HTT mRNA抑止(藉由RT-qPCR)及HTT蛋白質含量(藉由西方墨點法或MSD分析)，而其他動物將在大約8個月齡(給藥後6個月)時安樂死以便評定聚集體(藉由免疫組織化學)
HTT量測資料應該顯示，在接受HTT miRNA載體之動物的整個腦中，包括在主要目標區域(紋狀體及皮質)中，人類HTT蛋白質及mRNA均廣泛減少。接受HTT miRNA載體的組亦將顯示病理性HTT聚集體減少，且證明壽命及運動活性顯著改善。
B.在靜脈內給藥scVOY10i-HTT miRNA後非人類靈長類動物中之活體內藥理學及分佈研究
將所選擇的含有靶向HTT之引導股及隨從股的pri-miRNA卡匣工程改造至scAAV-miRNA病毒基因組中且封裝至VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，scAAV-miRNA病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、含有靶向HTT之引導序列及隨從序列的pri-miRNA 卡匣、polyA序列、填充序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-HTT miRNA顆粒。
向三個組中之非人類靈長類動物(NHP)(恆河獼猴，成年雄性，經過針對AAV中和抗體之預篩選)投與scVOYi0i-HTT miRNA顆粒。使用靜脈內或頸動脈內遞送，向NHP投與高劑量、中劑量或低劑量(大約5×1012 vg/kg、1.5×1013 vg/kg及4.5×1013 vg/kg)。投藥後4週，進行生理鹽水灌注且收穫脊髓、腦切片及所選擇的周邊組織的部分。在液氮中急凍組織子組且將子組後固定於4% PFA中。
為了測試VOY101-HTT miRNA在NHP中之功效，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括量測HTT mRNA之表現，如藉由bDNA分析及/或qRT-PCR來量測；HTT蛋白質之表現，如藉由西方墨點法及藉由免疫組織化學來評估；及載體基因組含量，如藉由數位微滴PCR來評估。此外，將分析臨床觀測結果、血清及CSF臨床病理學、CSF生物標記物以及CNS及周邊組織之組織病理學。
實例9. VOY101-SOD1 miRNA用於治療肌肉萎縮性側索硬化
A.小鼠ALS模型中VOY101-SOD1 miRNA之活體內藥理學研究
將所選擇的含有靶向SOD1之引導股及隨從股的pri-miRNA卡匣工程改造至scAAV-miRNA病毒基因組中且封裝至VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、H1啟動子、含有靶向SOD1之引導序列及隨從序列的pri-miRNA卡匣、兔血球蛋白polyA序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配 VOY101-SOD1 miRNA顆粒。
三組，大約10隻小鼠/組，大約40-50天齡且性別、年齡及同窩出生仔畜均衡，將接受媒劑(含有0.001% F-68之PBS)，或高劑量或低劑量(大約5×1011 vg/小鼠或2×1012 vg/小鼠)之VOY101-SOD1 miRNA載體。所有動物均將靜脈內給藥。所有動物將在靜脈內投藥後大約4週時安樂死。
可使用此項技術中已知之分析方法評估藥理學概況，初級讀出將包括多個CNS區域及所選擇的周邊組織中之hSOD1 mRNA及蛋白質表現及載體基因組生物分佈。二級讀出將包括體重、免疫組織化學及籠側觀測結果。
B.小鼠ALS模型中VOY101-SOD1 miRNA之活體內功效研究
將所選擇的含有靶向SOD1之引導股及隨從股的pri-miRNA卡匣工程改造至scAAV-miRNA病毒基因組中且封裝至VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，scAAV-miRNA病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、H1啟動子、含有靶向SOD1之引導序列及隨從序列的pri-miRNA卡匣、兔血球蛋白polyA及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-SOD1 miRNA顆粒。
三組，大約36隻小鼠/組，大約40-50天齡且性別、年齡及同窩出生仔畜均衡，將接受媒劑，或高劑量或低劑量(大約5×1011 vg/小鼠或2×1012 vg/小鼠)之載體。所有動物均將靜脈內給藥。
為了評估VOY101-SOD1 miRNA在小鼠中之功效，可使用此項技術中已知之分析方法來獲得初級讀出，且可包括體重、行為神經評 分、存活期及疾病發作及持續時間。神經病學評分將每天量測。當動物之神經評分達到4時，將使該動物安樂死。二級讀出包括hSOD1 mRNA/蛋白質表現、載體基因組生物分佈及IHC(骨骼肌及NMJ成像，脊髓)。
資料證明，在向運動神經元、腦幹及運動皮質靜脈內遞送VOY101-SOD1 miRNA載體之後，SOD1蛋白質及mRNA廣泛減少。
C.作為ALS疾病模型之犬退化性脊髓病中VOY101-SOD1 miRNA的活體內功效研究
將所選擇的含有靶向SOD1之引導股及隨從股的pri-miRNA卡匣工程改造至所設計的scAAV-miRNA病毒基因組中且封裝於VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，scAAV-miRNA病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、H1啟動子、含有靶向SOD1之引導序列及隨從序列的pri-miRNA卡匣、兔血球蛋白polyA序列、填充序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-SOD1 miRNA顆粒。
將藉由在活體外中和抗體分析中評定血清樣品，針對預先存在的對VOY101衣殼之免疫性來篩選伴侶DM狗。含有陰性nAb之狗將為研究候選者。將狗分為兩個處理組且使用靜脈內給藥投與VOY101-SOD1 miRNA或媒劑(含有0.001% F-68之PBS)。
為了評估VOY101-SOD1 miRNA在狗中之功效，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括在指定時間點對步態及神經學結果、DTI及MRS、電診斷測試、MUNE及電阻抗肌電圖(electrical Impedance Myography，EIM)的縱向監測。
將在指定時間及在安樂死時收集血清及CSF樣品以便評定狗中之pNF-H及NFL含量。在安樂死時，將收集CNS及周邊組織用於SOD1 mRNA定量及載體基因組生物分佈分析。
資料證明，在向運動神經元、腦幹及運動皮質靜脈內遞送VOY101-SOD1 miRNA載體之後，SOD1蛋白質及mRNA減少。
D.在靜脈內給藥scVOY101-SOD1 miRNA後非人類靈長類動物中之活體內藥理學及分佈研究
將所選擇的含有靶向SOD1之引導股及隨從股的pri-miRNA卡匣工程改造至scAAV-miRNA病毒基因組中且封裝至VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，scAAV-miRNA病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、含有靶向SOD1之引導序列及隨從序列的pri-miRNA卡匣、polyA序列、填充序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-SOD1 miRNA顆粒。
向三個組中之非人類靈長類動物(NHP)(食蟹獼猴，成年雄性，經過針對AAV中和抗體之預篩選)投與sc VOY101-SOD1 miRNA載體。使用靜脈內遞送向NHP投與高劑量、中劑量或低劑量(大約5×1012 vg/kg、1.5×1013 vg/kg及4.5×1013 vg/kg)。投藥後4週，進行生理鹽水灌注且收穫脊髓、腦切片及所選擇的周邊組織的部分。所收集組織之子組將在液氮中急凍且另一個子組將後固定於4% PFA中。
為了測定在NHP中之功效及分佈，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括量測SOD1 mRNA之表現，藉由qRT-PCR；SOD1蛋白質之表現，如藉由WB及藉由免疫組織化學來評估；及載體基 因組含量，如藉由數位微滴PCR來評估。此外，將分析臨床觀測結果、血清及CSF臨床病理學、CSF生物標記物以及CNS及周邊組織之組織病理學。
資料證明，在向脊髓運動神經元、腦幹及運動皮質靜脈內遞送VOY101-SOD1 miRNA載體之後，SOD1蛋白質及mRNA減少。
實例10. 遞送抗tau蛋白抗體來治療阿茲海默氏病及其他tau蛋白病變
A.在阿茲海默氏病及其他tau蛋白病變之小鼠模型中靜脈內給藥VOY101-抗tau蛋白抗體之活體內分佈、表現及功效研究
編碼靶向tau蛋白之單株抗體的核酸經工程改造至AAV病毒基因組中且產生於VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、編碼靶向tau蛋白之單株抗體的核酸、polyA序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-抗tau蛋白抗體顆粒。
三組P301S小鼠，大約20隻小鼠/組，2個月齡，經由靜脈內尾靜脈注射投與媒劑(含有0.001% F-68之PBS)，或高劑量或低劑量(大約4×1012 vg/kg-4×1013 vg/kg)之VOY101-抗tau蛋白抗體載體。
為了測試VOY101-抗tau蛋白抗體在小鼠中之功效、分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括量測體重；旋轉桿；抗tau蛋白抗體之表現，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；病原性tau蛋白之含量，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；神經退化程度，如藉由免疫組織化學來評估；及載體基因組含量，如藉由數位微滴PCR來量測。評定所有動物之體重及存活期。在大 約5個月齡時，使動物安樂死，以便評定腦、脊髓及肝臟樣品之抗體表現、tau蛋白病變及神經退化。
在VOY101-抗tau蛋白抗體遞送成功治療阿茲海默氏病及tau蛋白病變的情況下，預期PCR資料可以證明，在靜脈內接受VOY101-抗tau蛋白抗體載體之動物中，載體基因組遞送至整個腦中。表現資料亦可能顯示，在接受載體之動物中，抗tau蛋白抗體在整個腦中廣泛表現，表現量等於或超過被動免疫後的表現量。預期顯示顯著抗體含量的腦區包括對tau蛋白病變相關疾病很重要的區域，包括內嗅皮質、海馬體及皮質。預期接受VOY101-抗tau蛋白抗體載體的組顯示出病理性tau蛋白及神經退化極大地減少，且證明壽命及旋轉桿效能顯著改善。
B.在非人類靈長類動物中靜脈內給藥VOY101-抗tau蛋白抗體之活體內分佈及表現研究
編碼靶向tau蛋白之單株抗體的核酸經工程改造至AAV病毒基因組中且產生於VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、編碼靶向tau蛋白之單株抗體的核酸、polyA序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-抗tau蛋白顆粒。
向三個組中之非人類靈長類動物(NHP)(食蟹獼猴，成年雄性，經過針對AAV中和抗體之預篩選)投與VOY101-抗tau蛋白載體，其中一組為僅媒劑對照(含有0.001% F-68之PBS)。使用靜脈內遞送向NHP投與高劑量或低劑量(大約4×1012 vg/kg-4×1013 vg/kg)。投藥後4週，進行生理鹽水灌注且將腦切成3mm之橫向切片塊並急凍。
為了測試VOY101-抗tau蛋白抗體在NHP中之功效、分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括量測抗tau蛋白抗體之表現，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；及載體基因組含量，如藉由數位微滴PCR來評估。
預期表現資料可能顯示，抗tau蛋白抗體在NHP腦中廣泛表現，其表現量超過被動免疫後的表現量。預期顯示顯著抗體含量的腦區包括對tau蛋白病變相關疾病很重要的區域，包括內嗅皮質、海馬體及皮質。與表現資料一致，PCR可能將證明載體基因組在腦中之廣泛分佈。
實例11. VOY101-Tau miRNA用於治療tau蛋白病變
A.小鼠tau蛋白病變模型中靜脈內給藥scVOY101-Tau miRNA的活體內分佈、表現及功效研究
將所選擇的含有靶向tau蛋白之引導股及隨從股的pri-miRNA卡匣工程改造至scAAV-miRNA病毒基因組中且封裝至VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，scAAV-miRNA病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、含有靶向tau蛋白之引導序列及隨從序列的pri-miRNA卡匣、polyA序列、填充序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-Tau miRNA顆粒。
三組P301S小鼠，大約20隻小鼠/組，2個月齡，經由靜脈內尾靜脈注射投與媒劑(含有0.001% F-68之PBS)，或高劑量或低劑量(大約4×1012 vg/kg-4×1013 vg/kg)之VOY101-Tau miRNA載體。
為了測試VOY101-Tau miRNA在小鼠中之功效、分佈及表 現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括量測體重；旋轉桿；tau mRNA之表現，如藉由qRT-PCR來量測；總人類tau蛋白之表現；如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；病原性tau蛋白含量，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；神經退化程度，如藉由免疫組織化學來評估；及載體基因組含量，如藉由數位微滴PCR來量測。
評定所有動物之體重及存活期。在大約5個月齡時，使動物安樂死，以便評定腦、脊髓及肝臟樣品之Tau mRNA表現、tau蛋白病變及神經退化。
在VOY101-Tau miRNA遞送成功治療tau蛋白病變的情況下，預期PCR資料可能證明，在靜脈內接受VOY101-Tau miRNA載體之動物中，載體基因組遞送至整個腦中。亦預期表現資料將顯示，在接受VOY101-Tau miRNA載體之動物中，整個腦中之人類tau蛋白及mRNA廣泛減少。可能顯示顯著tau蛋白減少的腦區包括對tau蛋白病變相關疾病很重要的區域，包括內嗅皮質、海馬體及皮質。接受VOY101-Tau miRNA載體的組可能將顯示出病理性tau蛋白及神經退化極大地減少，且證明壽命及旋轉桿效能顯著改善。
B.在靜脈內給藥scVOY101-Tau miRNA後非人類靈長類動物中tau蛋白之活體內分佈及表現研究
將所選擇的含有靶向tau蛋白之引導股及隨從股的pri-miRNA卡匣工程改造至scAAV-miRNA病毒基因組中且封裝至VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟 動子、含有靶向tau蛋白之引導序列及隨從序列的pri-miRNA卡匣、polyA序列、填充序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101-Tau miRNA顆粒。
向三個組中之非人類靈長類動物(NHP)(食蟹獼猴，成年雄性，經過針對AAV中和抗體之預篩選)投與scVOY101-Tau miRNA，其中一組為僅媒劑對照(含有0.001% F-68之PBS)。使用靜脈內遞送向NHP投與高劑量或低劑量之VOY101-Tau miRNA(大約4×1012 vg/kg-4×1013 vg/kg)。投藥後4週，進行生理鹽水灌注且將腦切成3mm之橫向切片塊並急凍。
為了測試VOY101-Tau miRNA在NHP中之分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括量測tau mRNA之表現，藉由qRT-PCR；tau蛋白之表現，如藉由免疫組織化學及酶聯免疫吸附分析來評估；及載體基因組含量，如藉由數位微滴PCR來評估。
預期表現資料可能顯示，腦中之tau蛋白及mRNA廣泛減少。可能顯示顯著tau蛋白減少的腦區包括對tau蛋白病變相關疾病很重要的區域，包括內嗅皮質、海馬體及皮質。與表現資料一致，PCR可能將證明載體基因組在腦中之廣泛分佈。
實例12. VOY101-ATP2A2用於治療心血管疾病(例如，心臟衰竭)
A.在小鼠心血管疾病模型中藉由靜脈內給藥VOY101-ATP2A2進行活體內分佈、表現及功效研究
所選擇的包含編碼人類ATP2A2之核酸的病毒基因組經設計且封裝至單股VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、hATP2A2 cDNA序列、人類生長激素polyA序列、作為填充序列之人類白蛋白片段及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配。
六組小鼠，大約10隻小鼠/組，7週齡，且性別及胎數均衡，經由靜脈內注射接受媒劑(含有0.001% F-68之PBS；兩組)，或低劑量(2組)或高劑量(2組)(每公斤體重大約6.3×1012 vg-2×1013 vg)之VOY101-ATP2A2載體。
為了測試VOY101-ATP2A2在小鼠中之功效、分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括肢體肌電圖、缺口試棒行走測試、繩懸掛測試、旋轉桿測試、體重及/或存活期。其他讀出包括藉由ELISA、PCR、免疫組織化學及原位雜交獲得的組織(例如，背根神經節、心臟(例如，心肌細胞)、小腦、脊髓)中之ATP2A2蛋白質及mRNA表現，及當場評估組織(背根神經節)切片中之粒線體酶功能。不同組織中之載體基因組含量藉由PCR及ISH測定。
截至18週，使三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)安樂死。其餘三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)維持6個月或更久以評估對存活期的影響。對照組(n=10/組)包括野生型小鼠及給予參考載體之疾病模型小鼠。
量測接受hATP2A2載體之動物的目標組織中人類ATP2A2之分佈及表現及載體基因組分佈，hATP2A2表現係藉由ELISA、PCR、ISH、IHC，且載體基因組分析係藉由PCR及ISH，目標組織諸如但不限於DRG、小腦、脊髓及心臟。人類ATP2A2分析(藉由ELISA、PCR、 ISH、IHC)證明，在遞送hATP2A2載體之後，例如心臟之目標組織中之表現伴隨目標組織中之病毒基因組分佈一起發生。粒線體酶活性之當場評估顯示，在遞送hATP2A2載體之後，發現心臟切片中之活性增加。肌電圖、缺口試棒、繩懸掛及旋轉桿測試證明效能相對於媒劑對照動物有所改善。
B.在非人類靈長類動物中靜脈內給藥VOY101-ATP2A2進行活體內分佈及表現研究
所選擇的包含編碼人類ATP2A2之核酸序列的病毒基因組經設計且封裝至單股(ss)VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，單股病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、hATP2A2 cDNA序列、人類生長激素polyA序列、作為填充序列之人類白蛋白片段及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配。
八組，大約3隻食蟹猴/組，大約3歲或更大年齡，每組每種性別至少一隻動物，經由靜脈內注射接受媒劑(含有0.001% F-68之PBS；兩組)，或低劑量(2組)或高劑量(2組)(每公斤體重大約6.7×1012 vg-6×1013 vg)之VOY101-ATP2A2載體。
為了測試VOY101-ATP2A2在NHP中之功效、分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括隨著時間推移量測體重、臨床監測、組織病理學及血液安全性小組測試。其他讀出包括組織(例如，心臟)中之ATP2A2蛋白質及mRNA表現，如藉由ELISA、PCR、免疫組織化學及原位雜交評估。不同組織中之載體基因組含量藉由PCR及ISH測定。
截至4週，使三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)安樂死。其餘三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)維持12週以評估長期基因表現。
量測接受hATP2A2載體之動物之目標組織中人類ATP2A2(hATP2A2)之分佈及表現及載體基因組分佈，hATP2A2表現係藉由ELISA、PCR、ISH、IHC，且載體基因組分析係藉由PCR及ISH，目標組織諸如但不限於心臟。比較靈長類動物ATP2A2表現資料與在小鼠心血管疾病遺傳模型中引起心血管疾病表型之挽救的ATP2A2表現量。基於此等結果，計算人類試驗之有效劑量。
實例13. VOY101-S100A1用於治療心血管疾病(例如，心臟衰竭)
A.在小鼠心血管疾病模型中藉由靜脈內給藥VOY101-S100A1進行活體內分佈、表現及功效研究
所選擇的包含編碼人類S100A1之核酸的病毒基因組經設計且封裝至單股VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、hS100A1 cDNA序列、人類生長激素polyA序列、作為填充序列之人類白蛋白片段及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配。
六組，大約10隻小鼠/組，7週齡，且性別及胎數均衡，經由靜脈內注射接受媒劑(含有0.001% F-68之PBS；兩組)，或低劑量(2組)或高劑量(2組)(每公斤體重大約6.3×1012 vg-2×1013 vg)之VOY101-S100A1載體。
為了測試VOY101-S100A1在小鼠中之功效、分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括肢體肌電圖、缺口 試棒行走測試、繩懸掛測試、旋轉桿測試、體重及/或存活期。其他讀出包括藉由ELISA、PCR、免疫組織化學及原位雜交獲得的組織(例如，背根神經節、心臟(例如，心肌細胞)、小腦、脊髓)中之S100A1蛋白質及mRNA表現，及當場評估組織(背根神經節)切片中之粒線體酶功能。不同組織中之載體基因組含量藉由PCR及ISH測定。
截至18週，使三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)安樂死。其餘三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)維持6個月或更久以評估對存活期的影響。對照組(n=10/組)包括野生型小鼠及給予參考載體之疾病模型小鼠。
量測接受hS100A1載體之動物的目標組織中人類S100A1之分佈及表現及載體基因組分佈，hS100A1表現係藉由ELISA、PCR、ISH、IHC，且載體基因組分析係藉由PCR及ISH，目標組織諸如但不限於DRG、小腦、脊髓及心臟。人類S100A1分析(藉由ELISA、PCR、ISH、IHC)證明，在遞送hS100A1載體之後，例如心臟之目標組織中之表現伴隨目標組織中之病毒基因組分佈一起發生。粒線體酶活性之當場評估顯示，在遞送hS100A1載體之後，發現心臟切片中之活性增加。肌電圖、缺口試棒、繩懸掛及旋轉桿測試證明效能相對於媒劑對照動物有所改善。
B.在非人類靈長類動物中靜脈內給藥VOY101-S100A1進行活體內分佈及表現研究
所選擇的包含編碼人類S100A1之核酸序列的病毒基因組經設計且封裝至單股(ss)VOY101衣殼中。
自5'至3'敍述，單股病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、hS100A1 cDNA序列、人類生長激素polyA序列、作為填 充序列之人類白蛋白片段及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101衣殼中，純化且在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配。
八組，大約3隻食蟹猴/組，大約3歲或更大年齡，每組每種性別至少一隻動物，經由靜脈內注射接受媒劑(含有0.001% F-68之PBS；兩組)，或低劑量(2組)或高劑量(2組)(每公斤體重大約6.7×1012 vg-6×1013 vg)之VOY101-S100A1載體。
為了測試VOY101-S100A1在NHP中之功效、分佈及表現，可採用此項技術中已知之任何測試。非限制性實例包括隨著時間推移量測體重、臨床監測、組織病理學及血液安全性小組測試。其他讀出包括組織(例如，心臟)中之S100A1蛋白質及mRNA表現，如藉由ELISA、PCR、免疫組織化學及原位雜交評估。不同組織中之載體基因組含量藉由PCR及ISH測定。
截至4週，使三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)安樂死。其餘三組動物(媒劑、低劑量、高劑量)維持12週以評估長期基因表現。
量測接受hS100A1載體之動物之目標組織中人類S100A1(hS100A1)之分佈及表現及載體基因組分佈，hS100A1表現係藉由ELISA、PCR、ISH、IHC，且載體基因組分析係藉由PCR及ISH，目標組織諸如但不限於心臟。比較靈長類動物S100A1表現資料與在小鼠心血管疾病遺傳模型中引起心血管疾病表型之挽救的S100A1表現量。基於此等結果，計算人類試驗之有效劑量。
實例14. 遞送抗tau蛋白抗體來治療阿茲海默氏病及其他tau蛋白病變
A.靜脈內給藥VOY101或VOY201-抗tau蛋白抗體之活體內分佈、表現及功效研究
編碼靶向tau蛋白之單株抗體PHF-1的核酸經工程改造至AAV病毒基因組中且產生於VOY101衣殼(衣殼序列提供為SEQ ID NO：1809)或VOY201衣殼(衣殼序列提供為SEQ ID NO：1810)中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、編碼靶向tau蛋白之單株抗體PHF-1的核酸(kozak、重鏈、連接區域、輕鏈及終止密碼子，提供為SEQ ID NO：1816)、polyA序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101或VOY201衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101或VOY201-抗tau蛋白抗體顆粒。
三組野生型(WT)小鼠，大約5隻小鼠/組，2個月齡，經由靜脈內尾靜脈注射投與媒劑(含有0.001% F-68之PBS)、1.4×1013 vg/kg的VOY101-抗tau蛋白抗體載體或1.4×1013 vg/kg的VOY201-抗tau蛋白抗體載體。
在投與AAV顆粒後大約28天，收集若干組織樣品。載體基因組數位PCR定量使用針對CBA啟動子之CMV強化子區域的探針組進行，以宿主TFRC標準化且以載體基因組/細胞(VG/細胞)表示。VOY101.PHF-1及VOY201.PHF-1之載體基因組分佈顯示於表21中。在表21中，Hp為海馬體，SC-C為頸部脊髓，SC-T為胸部脊髓，且SC-L為腰部脊髓。
Figure 107127144-A0305-02-0406-61
亦藉由偵測與塗佈在ELISA培養盤上之PHF tau之相互作用來量測所收集組織中存在於組織溶胞物之可溶級分中的PHF-1之表現量。對抗體-抗原複合體進行觀測且使用HRP標記之抗小鼠IgG及其受質TMB定量，隨後在OD450下在培養盤讀取器上讀取且以輸入組織蛋白質數量標準化。關於VOY101.PHF-1及VOY201.PHF-1，來自經AAV轉導之細胞的PHF1表現顯示於表22中。在表22中，Hp為海馬體且SC為脊髓。
Figure 107127144-A0305-02-0407-62
靜脈內給藥VOY201中之PHF-1引起小鼠CNS中之抗tau蛋白抗體含量高達被動免疫的15倍。被動免疫時腦中之抗體含量為20-40ng/mg蛋白質，且VOY201使得海馬體中為被動免疫的2-5倍，腦幹中為被動免疫的5-10倍，且脊髓中為被動免疫的8-16倍。靜脈內給藥VOY101及VOY201引起載體化抗體之廣泛的CNS生物分佈及轉導。
將小鼠大腦切成對半且隨後將經分配用於抗體免疫組織化學之組織樣品後固定於4%多聚甲醛中隔夜。藉由免疫組織化學，使用抗小鼠IgG1抗體偵測PHF-1抗體(PHF-1為小鼠IgG1抗體)。在經由靜脈內尾靜脈注射給藥1.4×1013 vg/kg之VOY101.PHF-1或VOY201.PHF-1的動物中，在整個腦中，包括在海馬體、皮質、紋狀體及丘腦中，觀測到染色。觀測到許多PHF1+細胞，包括具有神經元及星形膠質細胞形態的細胞。經媒劑處理之對照基本上不呈現可偵測的背景染色。
在經由靜脈內尾靜脈注射投與1.4×1013 vg/kg之 VOY101.PHF-1或VOY201.PHF-1之後，藉由小鼠抗IgG1及抗NeuN雙重標記免疫螢光染色評定CNS內之PHF-1表現。PHF-1為小鼠IgG1抗體，因此藉由抗IgG1抗體染色來偵測。共定位研究顯示多個PHF1+細胞，包括經神經元標記物(NeuN)雙重標記的細胞。
在經由靜脈內尾靜脈注射投與1.4×1013 vg/kg之VOY101.PHF-1之後，藉由小鼠抗IgG1及抗GFAP(膠質原纖維酸性蛋白)雙重標記免疫螢光染色評定CNS內之PHF-1表現。PHF-1為小鼠IgG1抗體，因此藉由抗IgG1抗體染色來偵測。共定位研究顯示多個PHF1+細胞，包括經星形細胞標記物(GFAP)雙重標記的細胞。
B.在小鼠模型中靜脈內給藥VOY101或VOY201-抗tau蛋白抗體之活體內分佈、表現及功效研究
三組P301S小鼠，大約20隻小鼠/組，2個月齡，經由靜脈內尾靜脈注射投與媒劑(含有0.001% F-68之PBS)、1.4×1013 vg/kg的VOY101-抗tau蛋白抗體載體(VOY101.PHF-1)或5.0×1013 vg/kg的VOY201-抗tau蛋白抗體載體(VOY201.PHF-1)。
在投與AAV顆粒後大約3個月，收集若干組織樣品。載體基因組數位PCR定量使用針對CBA啟動子之CMV強化子區域的探針組進行，以宿主TFRC標準化且以載體基因組/細胞(VG/細胞)表示。VOY101.PHF-1及VOY201.PHF-1之載體基因組分佈顯示於表23中。在表23中，Hp為海馬體且SC為脊髓。
Figure 107127144-A0305-02-0408-63
Figure 107127144-A0305-02-0409-64
亦藉由偵測與塗佈在ELISA培養盤上之PHF tau之相互作用來量測所收集組織中存在於組織溶胞物之可溶級分中的PHF1之表現量。對抗體-抗原複合體進行觀測且使用HRP標記之抗小鼠IgG及其受質TMB定量，隨後在OD450下在培養盤讀取器上讀取且以輸入組織蛋白質數量標準化。關於VOY101.PHF-1及VOY201.PHF-1，來自經AAV轉導之細胞的PHF1表現顯示於表24中。在表24中，Hp為海馬體且SC為脊髓。
Figure 107127144-A0305-02-0409-65
靜脈內給藥VOY101及VOY201產生高含量之針對P301tau蛋白病變小鼠之CNS的抗體。在經過PHF1處理之小鼠中，AT8免疫反應性(IR)顯著降低。在P301Stau蛋白病變小鼠中使用VOY101及VOY201進行靜脈內給藥引起載體化抗體之廣泛的CNS生物分佈及轉導。
實例15. 遞送抗tau蛋白抗體來治療tau蛋白病變、包括阿茲海默氏病
A.靜脈內給藥VOY101或VOY201-抗tau蛋白抗體之活體內分佈、表現及功效研究
編碼靶向tau蛋白之單株抗體PHF-1的核酸經工程改造至AAV病毒基因組中且產生於VOY101衣殼(衣殼序列提供為SEQ ID NO： 1809)或VOY201衣殼(衣殼序列提供為SEQ ID NO：1810)中。
自5'至3'敍述，病毒基因組自ITR至ITR包含野生型ITR、啟動子、編碼靶向tau蛋白之單株抗體PHF-1的核酸(輕鏈(SEQ ID NO：1819)、連接區域、重鏈(SEQ ID NO：1814)及終止密碼子)、polyA序列及野生型ITR。將病毒基因組封裝至VOY101或VOY201衣殼中，純化並調配。在含有0.001% F-68之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中調配VOY101或VOY201-抗tau蛋白抗體顆粒。
三組野生型(WT)小鼠，大約5隻小鼠/組，2個月齡，經由靜脈內尾靜脈注射投與媒劑(含有0.001% F-68之PBS)、1.4×1013 vg/kg之VOY101-抗tau蛋白抗體載體或1.4×1013 vg/kg之VOY201-抗tau蛋白抗體載體。
在投與AAV顆粒後大約28天，收集若干組織樣品。載體基因組數位PCR定量使用針對CBA啟動子之CMV強化子區域的探針組進行，以宿主TFRC標準化且以載體基因組/細胞(VG/細胞)表示。
亦藉由偵測與塗佈在ELISA培養盤上之PHF tau之相互作用來量測所收集組織中存在於組織溶胞物之可溶級分中的PHF1之表現量。對抗體-抗原複合體進行觀測且使用HRP標記之抗小鼠IgG及其受質TMB定量，隨後在OD450下在培養盤讀取器上讀取且以輸入組織蛋白質數量標準化。
將小鼠大腦切成對半且組織樣品經分配用於抗體免疫組織化學。將樣品後固定於4%多聚甲醛中隔夜。藉由免疫組織化學，使用抗小鼠IgG1抗體偵測PHF-1抗體(PHF-1為小鼠IgG1抗體)。
藉由小鼠抗IgG1及抗NeuN或GFAP(膠質原纖維酸性蛋白) 雙重標記免疫螢光染色，評定在經由靜脈內尾靜脈注射投與1.4×1013 vg/kg之VOY101.PHF1或VOY201.PHF-1之後，CNS內之PHF-1表現。PHF-1為小鼠IgG1抗體，因此藉由抗IgG1抗體染色來偵測。
B.在小鼠模型中靜脈內給藥VOY101或VOY201-抗tau蛋白抗體之活體內分佈、表現及功效研究
三組P301S小鼠，大約20隻小鼠/組，2個月齡，經由靜脈內尾靜脈注射投與媒劑(含有0.001% F-68之PBS)、1.4×1013 vg/kg之VOY101-抗tau蛋白抗體載體(VOY101.PHF-1)或5.0×1013 vg/kg之VOY201-抗tau蛋白抗體載體(VOY201.PHF-1)。
在投與AAV顆粒後大約3個月，收集若干組織樣品。載體基因組數位PCR定量使用針對啟動子之探針組進行，以宿主TFRC標準化，且以載體基因組/細胞(VG/細胞)表示。
亦藉由偵測與塗佈在ELISA培養盤上之成對螺旋絲狀tau蛋白之相互作用來量測所收集組織中存在於組織溶胞物之可溶級分中的PHF1之表現量。對抗體-抗原複合體進行觀測且使用HRP標記之抗小鼠IgG及其受質TMB定量，隨後在OD450下在培養盤讀取器上讀取且以輸入組織蛋白質數量標準化。
VIII.等效物及範疇
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文所描述的根據本發明之具體實施例的許多等效物。本發明之範疇並不意欲限於以上描述，而是如隨附申請專利範圍中所闡述。
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該」之冠詞可意謂一個或多於一個。除非 相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則若一個、多於一個或所有的群組成員在給定產品或方法中存在、使用或以其他方式相關，則在群組的一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述被視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員在給定產品或方法中存在、使用或以其他方式相關的實施例。本發明包括多於一個或整組成員在給定產品或方法中存在、使用或以其他方式相關的實施例。
亦應注意，術語「包含」意欲為開放的且容許但不要求包括額外要素或步驟。當本文中使用術語「包含」時，亦因此涵蓋並揭示術語「由……組成」。
當給出範圍時，包括端點。此外，除非另外指示或另外根據上下文及一般技術者的理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限單位的十分之一。
另外，應理解，本發明之任何屬於先前技術的特定實施例均可自申請專利範圍中之任何一或多者明確排除。因為認為此類實施例為一般熟習此項技術者已知的，所以排除該等實施例，即使未在本文中明確地闡述排除。出於任何原因，無論是否與先前技術之存在相關，都可以自申請專利範圍中之任何一或多者排除本發明組合物之任何特定實施例(例如，任何抗生素、治療或活性成分；任何製造方法；任何使用方法；等)。
應理解，已使用之文字係描述性而非限制性文字，且可在不背離本發明之真實範疇及精神的情況下，在其較廣泛態樣中在隨附申請專利範圍之範圍內作出改變。
儘管已經相對於所描述之若干實施例以一定的長度及一些特殊性描述了本發明，但並非意欲本發明應受限於任何此類細節或實施例或任何特定實施例，而是應該參考隨附申請專利範圍進行解釋，以便鑒於先前技術提供對此類申請專利範圍之儘可能廣泛的解釋，並因此有效地涵蓋本發明之預期範疇。
本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。在有衝突之情況下，將以本說明書為準，包括定義。另外，章節標題、材料、方法及實例僅為說明性的而不意欲為限制性的。
<110> 美商航海家醫療公司(VOYAGER THERAPEUTICS,INC.)
<120> 用於AAV之遞送之組合物及方法
<140> TW 107127144
<141> 2018-08-03
<150> 62/540,776
<151> 2017-08-03
<150> 62/565,264
<151> 2017-09-29
<150> 62/572,706
<151> 2017-10-16
<160> 1821
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 743
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Figure 107127144-A0305-02-0438-33
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<213> 腺相關病毒血清型10
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<213> 腺相關病毒10
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<213> 腺相關病毒2
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<213> 腺相關病毒2
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<212> DNA
<213> 腺相關病毒血清型2
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<213> 腺相關病毒2
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<212> PRT
<213> 腺相關病毒-5
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> MOD_RES
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Figure 107127144-A0305-02-0474-85
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<211> 1933
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<400> 28
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<211> 644
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-0477-89
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<210> 30
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Figure 107127144-A0305-02-0479-93
Figure 107127144-A0305-02-0480-94
Figure 107127144-A0305-02-0481-95
Figure 107127144-A0305-02-0482-96
<210> 32
<211> 1933
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 32
Figure 107127144-A0305-02-0482-97
Figure 107127144-A0305-02-0483-98
<210> 33
<211> 644
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 33
Figure 107127144-A0305-02-0483-99
Figure 107127144-A0305-02-0484-100
Figure 107127144-A0305-02-0485-101
Figure 107127144-A0305-02-0486-102
<210> 34
<211> 1933
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 34
Figure 107127144-A0305-02-0486-103
Figure 107127144-A0305-02-0487-104
<210> 35
<211> 644
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 35
Figure 107127144-A0305-02-0487-105
Figure 107127144-A0305-02-0488-106
Figure 107127144-A0305-02-0489-107
<210> 36
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 36
Figure 107127144-A0305-02-0490-108
Figure 107127144-A0305-02-0491-109
Figure 107127144-A0305-02-0492-110
<210> 37
<211> 3121
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 37
Figure 107127144-A0305-02-0493-111
Figure 107127144-A0305-02-0494-112
<210> 38
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 38
Figure 107127144-A0305-02-0494-113
Figure 107127144-A0305-02-0495-114
Figure 107127144-A0305-02-0496-115
Figure 107127144-A0305-02-0497-116
<210> 39
<211> 3121
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 39
Figure 107127144-A0305-02-0497-117
Figure 107127144-A0305-02-0498-118
Figure 107127144-A0305-02-0499-119
<210> 40
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 40
Figure 107127144-A0305-02-0499-120
Figure 107127144-A0305-02-0500-121
<210> 41
<211> 736
<212> PRT
<213> 腺相關病毒3
<400> 41
Figure 107127144-A0305-02-0500-122
Figure 107127144-A0305-02-0501-123
Figure 107127144-A0305-02-0502-124
Figure 107127144-A0305-02-0503-125
<210> 42
<211> 4726
<212> DNA
<213> 腺相關病毒血清型3
<400> 42
Figure 107127144-A0305-02-0503-126
Figure 107127144-A0305-02-0504-127
Figure 107127144-A0305-02-0505-128
<210> 43
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 43
Figure 107127144-A0305-02-0506-129
Figure 107127144-A0305-02-0507-130
Figure 107127144-A0305-02-0508-131
<210> 44
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 44
Figure 107127144-A0305-02-0509-132
Figure 107127144-A0305-02-0510-133
<210> 45
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 45
Figure 107127144-A0305-02-0510-134
Figure 107127144-A0305-02-0511-135
Figure 107127144-A0305-02-0512-136
Figure 107127144-A0305-02-0513-137
<210> 46
<211> 736
<212> PRT
<213> 腺相關病毒3A
<400> 46
Figure 107127144-A0305-02-0513-138
Figure 107127144-A0305-02-0514-139
Figure 107127144-A0305-02-0515-140
<210> 47
<211> 624
<212> PRT
<213> 腺相關病毒3A
<400> 47
Figure 107127144-A0305-02-0516-141
Figure 107127144-A0305-02-0517-142
Figure 107127144-A0305-02-0518-143
<210> 48
<211> 736
<212> PRT
<213> 腺相關病毒3B
<400> 48
Figure 107127144-A0305-02-0518-144
Figure 107127144-A0305-02-0519-145
Figure 107127144-A0305-02-0520-146
Figure 107127144-A0305-02-0521-147
<210> 49
<211> 624
<212> PRT
<213> 腺相關病毒3B
<400> 49
Figure 107127144-A0305-02-0521-148
Figure 107127144-A0305-02-0522-149
Figure 107127144-A0305-02-0523-150
<210> 50
<211> 4722
<212> DNA
<213> 腺相關病毒3B
<400> 50
Figure 107127144-A0305-02-0523-151
Figure 107127144-A0305-02-0524-152
Figure 107127144-A0305-02-0525-153
Figure 107127144-A0305-02-0526-154
<210> 51
<211> 1800
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<220>
<221> modified_base
<222> (342)..(342)
<223> a、c、g或t
<400> 51
Figure 107127144-A0305-02-0526-155
Figure 107127144-A0305-02-0527-156
<210> 52
<211> 2208
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<220>
<221> modified_base
<222> (750)..(750)
<223> a、c、g或t
<400> 52
Figure 107127144-A0305-02-0527-157
Figure 107127144-A0305-02-0528-158
<210> 53
<211> 1872
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<400> 53
Figure 107127144-A0305-02-0528-159
Figure 107127144-A0305-02-0529-160
<210> 54
<211> 1611
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<400> 54
Figure 107127144-A0305-02-0529-161
Figure 107127144-A0305-02-0530-162
<210> 55
<211> 1872
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<400> 55
Figure 107127144-A0305-02-0530-163
Figure 107127144-A0305-02-0531-164
<210> 56
<211> 1617
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<220>
<221> modified_base
<222> (162)..(162)
<223> a、c、g或t
<400> 56
Figure 107127144-A0305-02-0531-165
Figure 107127144-A0305-02-0532-166
<210> 57
<211> 939
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<400> 57
Figure 107127144-A0305-02-0532-167
Figure 107127144-A0305-02-0533-168
<210> 58
<211> 1197
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<400> 58
Figure 107127144-A0305-02-0533-170
<210> 59
<211> 245
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<400> 59
Figure 107127144-A0305-02-0533-171
Figure 107127144-A0305-02-0534-172
<210> 60
<211> 313
<212> PRT
<213> 腺相關病毒4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (313)..(313)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 60
Figure 107127144-A0305-02-0534-173
Figure 107127144-A0305-02-0535-174
<210> 61
<211> 399
<212> PRT
<213> 腺相關病毒4
<400> 61
Figure 107127144-A0305-02-0535-175
Figure 107127144-A0305-02-0536-176
Figure 107127144-A0305-02-0537-177
<210> 62
<211> 623
<212> PRT
<213> 腺相關病毒4
<400> 62
Figure 107127144-A0305-02-0537-178
Figure 107127144-A0305-02-0538-179
Figure 107127144-A0305-02-0539-180
<210> 63
<211> 537
<212> PRT
<213> 腺相關病毒4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (537)..(537)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 63
Figure 107127144-A0305-02-0539-181
Figure 107127144-A0305-02-0540-182
Figure 107127144-A0305-02-0541-183
<210> 64
<211> 623
<212> PRT
<213> 腺相關病毒4
<400> 64
Figure 107127144-A0305-02-0541-184
Figure 107127144-A0305-02-0542-185
Figure 107127144-A0305-02-0543-186
Figure 107127144-A0305-02-0544-187
<210> 65
<211> 544
<212> PRT
<213> 腺相關病毒4
<400> 65
Figure 107127144-A0305-02-0544-188
Figure 107127144-A0305-02-0545-189
Figure 107127144-A0305-02-0546-190
<210> 66
<211> 734
<212> PRT
<213> 腺相關病毒4
<400> 66
Figure 107127144-A0305-02-0546-191
Figure 107127144-A0305-02-0547-192
Figure 107127144-A0305-02-0548-193
Figure 107127144-A0305-02-0549-194
<210> 67
<211> 598
<212> PRT
<213> 腺相關病毒4
<400> 67
Figure 107127144-A0305-02-0549-196
Figure 107127144-A0305-02-0550-197
Figure 107127144-A0305-02-0551-198
<210> 68
<211> 129
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<400> 68
Figure 107127144-A0305-02-0551-199
<210> 69
<211> 125
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<400> 69
Figure 107127144-A0305-02-0551-200
<210> 70
<211> 4768
<212> DNA
<213> 腺相關病毒4
<220>
<221> modified_base
<222> (3009)..(3009)
<223> a、c、g或t
<400> 70
Figure 107127144-A0305-02-0551-201
Figure 107127144-A0305-02-0552-202
Figure 107127144-A0305-02-0553-203
Figure 107127144-A0305-02-0554-204
<210> 71
<211> 3098
<212> DNA
<213> 腺相關病毒
<400> 71
Figure 107127144-A0305-02-0554-205
Figure 107127144-A0305-02-0555-206
<210> 72
<211> 728
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 72
Figure 107127144-A0305-02-0556-208
Figure 107127144-A0305-02-0557-209
Figure 107127144-A0305-02-0558-210
<210> 73
<211> 2495
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 73
Figure 107127144-A0305-02-0559-211
Figure 107127144-A0305-02-0560-212
<210> 74
<211> 728
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 74
Figure 107127144-A0305-02-0560-213
Figure 107127144-A0305-02-0561-214
Figure 107127144-A0305-02-0562-215
Figure 107127144-A0305-02-0563-216
<210> 75
<211> 2504
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 75
Figure 107127144-A0305-02-0563-217
Figure 107127144-A0305-02-0564-218
<210> 76
<211> 731
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 76
Figure 107127144-A0305-02-0564-219
Figure 107127144-A0305-02-0565-220
Figure 107127144-A0305-02-0566-221
Figure 107127144-A0305-02-0567-222
<210> 77
<211> 3128
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 77
Figure 107127144-A0305-02-0567-223
Figure 107127144-A0305-02-0568-224
Figure 107127144-A0305-02-0569-225
<210> 78
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 78
Figure 107127144-A0305-02-0569-226
Figure 107127144-A0305-02-0570-227
Figure 107127144-A0305-02-0571-228
Figure 107127144-A0305-02-0572-229
<210> 79
<211> 3084
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 79
Figure 107127144-A0305-02-0572-230
Figure 107127144-A0305-02-0573-231
Figure 107127144-A0305-02-0574-232
<210> 80
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 80
Figure 107127144-A0305-02-0574-234
Figure 107127144-A0305-02-0575-235
Figure 107127144-A0305-02-0576-236
Figure 107127144-A0305-02-0577-237
<210> 81
<211> 3123
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 81
Figure 107127144-A0305-02-0577-238
Figure 107127144-A0305-02-0578-239
<210> 82
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 82
Figure 107127144-A0305-02-0578-240
Figure 107127144-A0305-02-0579-241
Figure 107127144-A0305-02-0580-242
Figure 107127144-A0305-02-0581-243
<210> 83
<211> 3122
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 83
Figure 107127144-A0305-02-0581-244
Figure 107127144-A0305-02-0582-245
Figure 107127144-A0305-02-0583-246
<210> 84
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 84
Figure 107127144-A0305-02-0583-247
Figure 107127144-A0305-02-0584-248
Figure 107127144-A0305-02-0585-249
Figure 107127144-A0305-02-0586-250
<210> 85
<211> 3117
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 85
Figure 107127144-A0305-02-0586-251
Figure 107127144-A0305-02-0587-252
Figure 107127144-A0305-02-0588-253
<210> 86
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 86
Figure 107127144-A0305-02-0588-254
Figure 107127144-A0305-02-0589-255
Figure 107127144-A0305-02-0590-256
Figure 107127144-A0305-02-0591-257
<210> 87
<211> 3121
<212> DNA
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<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 87
Figure 107127144-A0305-02-0591-258
Figure 107127144-A0305-02-0592-259
<210> 88
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 88
Figure 107127144-A0305-02-0593-260
Figure 107127144-A0305-02-0594-261
Figure 107127144-A0305-02-0595-262
<210> 89
<211> 3122
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 89
Figure 107127144-A0305-02-0595-263
Figure 107127144-A0305-02-0596-264
Figure 107127144-A0305-02-0597-265
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 90
Figure 107127144-A0305-02-0597-266
Figure 107127144-A0305-02-0598-267
Figure 107127144-A0305-02-0599-268
Figure 107127144-A0305-02-0600-269
<210> 91
<211> 2370
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 91
Figure 107127144-A0305-02-0600-270
Figure 107127144-A0305-02-0601-271
<210> 92
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 92
Figure 107127144-A0305-02-0601-272
Figure 107127144-A0305-02-0602-273
Figure 107127144-A0305-02-0603-274
Figure 107127144-A0305-02-0604-275
<210> 93
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 93
Figure 107127144-A0305-02-0604-276
Figure 107127144-A0305-02-0605-277
Figure 107127144-A0305-02-0606-278
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<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 94
Figure 107127144-A0305-02-0606-279
Figure 107127144-A0305-02-0607-280
Figure 107127144-A0305-02-0608-281
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<211> 3128
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-0609-283
Figure 107127144-A0305-02-0610-284
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 96
Figure 107127144-A0305-02-0610-285
Figure 107127144-A0305-02-0611-286
Figure 107127144-A0305-02-0612-287
Figure 107127144-A0305-02-0613-288
<210> 97
<211> 3128
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 97
Figure 107127144-A0305-02-0613-289
Figure 107127144-A0305-02-0614-290
Figure 107127144-A0305-02-0615-291
<210> 98
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 98
Figure 107127144-A0305-02-0615-292
Figure 107127144-A0305-02-0616-293
Figure 107127144-A0305-02-0617-294
Figure 107127144-A0305-02-0618-295
<210> 99
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 99
Figure 107127144-A0305-02-0618-296
Figure 107127144-A0305-02-0619-297
Figure 107127144-A0305-02-0620-298
Figure 107127144-A0305-02-0621-299
<210> 100
<211> 2172
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 100
Figure 107127144-A0305-02-0621-300
Figure 107127144-A0305-02-0622-301
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<211> 720
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 101
Figure 107127144-A0305-02-0622-302
Figure 107127144-A0305-02-0623-303
Figure 107127144-A0305-02-0624-304
Figure 107127144-A0305-02-0625-305
<210> 102
<211> 724
<212> PRT
<213> 腺相關病毒5
<400> 102
Figure 107127144-A0305-02-0625-306
Figure 107127144-A0305-02-0626-307
Figure 107127144-A0305-02-0627-308
Figure 107127144-A0305-02-0628-309
<210> 103
<211> 2175
<212> DNA
<213> 腺相關病毒
<400> 103
Figure 107127144-A0305-02-0628-310
Figure 107127144-A0305-02-0629-311
<210> 104
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 104
Figure 107127144-A0305-02-0629-312
Figure 107127144-A0305-02-0630-313
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<211> 736
<212> PRT
<213> 腺相關病毒6
<400> 105
Figure 107127144-A0305-02-0630-314
Figure 107127144-A0305-02-0631-315
Figure 107127144-A0305-02-0632-316
Figure 107127144-A0305-02-0633-317
<210> 106
<211> 623
<212> PRT
<213> 腺相關病毒6
<400> 106
Figure 107127144-A0305-02-0633-318
Figure 107127144-A0305-02-0634-319
Figure 107127144-A0305-02-0635-320
Figure 107127144-A0305-02-0636-321
<210> 107
<211> 4683
<212> DNA
<213> 腺相關病毒6
<400> 107
Figure 107127144-A0305-02-0636-322
Figure 107127144-A0305-02-0637-323
Figure 107127144-A0305-02-0638-324
<210> 108
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 108
Figure 107127144-A0305-02-0638-325
Figure 107127144-A0305-02-0639-326
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 109
Figure 107127144-A0305-02-0640-327
Figure 107127144-A0305-02-0641-329
Figure 107127144-A0305-02-0642-330
<210> 110
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 110
Figure 107127144-A0305-02-0642-331
Figure 107127144-A0305-02-0643-332
Figure 107127144-A0305-02-0644-333
Figure 107127144-A0305-02-0645-334
<210> 111
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 111
Figure 107127144-A0305-02-0645-335
Figure 107127144-A0305-02-0646-336
Figure 107127144-A0305-02-0647-337
Figure 107127144-A0305-02-0648-338
<210> 112
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 112
Figure 107127144-A0305-02-0648-339
Figure 107127144-A0305-02-0649-340
Figure 107127144-A0305-02-0650-341
Figure 107127144-A0305-02-0651-342
<210> 113
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 113
Figure 107127144-A0305-02-0651-343
Figure 107127144-A0305-02-0652-344
<210> 114
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 114
Figure 107127144-A0305-02-0652-345
Figure 107127144-A0305-02-0653-346
Figure 107127144-A0305-02-0654-347
Figure 107127144-A0305-02-0655-348
<210> 115
<211> 737
<212> PRT
<213> 腺相關病毒7
<400> 115
Figure 107127144-A0305-02-0655-349
Figure 107127144-A0305-02-0656-350
Figure 107127144-A0305-02-0657-351
Figure 107127144-A0305-02-0658-352
<210> 116
<211> 623
<212> PRT
<213> 腺相關病毒7
<400> 116
Figure 107127144-A0305-02-0658-353
Figure 107127144-A0305-02-0659-354
Figure 107127144-A0305-02-0660-355
Figure 107127144-A0305-02-0661-356
<210> 117
<211> 4721
<212> DNA
<213> 腺相關病毒7
<400> 117
Figure 107127144-A0305-02-0661-358
Figure 107127144-A0305-02-0662-359
Figure 107127144-A0305-02-0663-360
<210> 118
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 118
Figure 107127144-A0305-02-0663-361
Figure 107127144-A0305-02-0664-362
<210> 119
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 119
Figure 107127144-A0305-02-0664-363
Figure 107127144-A0305-02-0665-364
Figure 107127144-A0305-02-0666-365
Figure 107127144-A0305-02-0667-366
<210> 120
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 120
Figure 107127144-A0305-02-0667-367
Figure 107127144-A0305-02-0668-368
Figure 107127144-A0305-02-0669-369
<210> 121
<211> 2213
<212> DNA
<213> 腺相關病毒8
<400> 121
Figure 107127144-A0305-02-0669-370
Figure 107127144-A0305-02-0670-371
<210> 122
<211> 4393
<212> DNA
<213> 腺相關病毒8
<400> 122
Figure 107127144-A0305-02-0670-372
Figure 107127144-A0305-02-0671-373
Figure 107127144-A0305-02-0672-374
<210> 123
<211> 738
<212> PRT
<213> 腺相關病毒8
<400> 123
Figure 107127144-A0305-02-0672-375
Figure 107127144-A0305-02-0673-376
Figure 107127144-A0305-02-0674-377
Figure 107127144-A0305-02-0675-378
<210> 124
<211> 737
<212> PRT
<213> 腺相關病毒8
<400> 124
Figure 107127144-A0305-02-0675-379
Figure 107127144-A0305-02-0676-380
Figure 107127144-A0305-02-0677-381
Figure 107127144-A0305-02-0678-382
<210> 125
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 125
Figure 107127144-A0305-02-0678-383
Figure 107127144-A0305-02-0679-384
<210> 126
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 126
Figure 107127144-A0305-02-0679-385
Figure 107127144-A0305-02-0680-386
<210> 127
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 127
Figure 107127144-A0305-02-0681-387
Figure 107127144-A0305-02-0682-388
Figure 107127144-A0305-02-0683-389
<210> 128
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 128
Figure 107127144-A0305-02-0684-390
Figure 107127144-A0305-02-0685-391
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 129
Figure 107127144-A0305-02-0685-392
Figure 107127144-A0305-02-0686-393
Figure 107127144-A0305-02-0687-394
Figure 107127144-A0305-02-0688-395
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<211> 4385
<212> DNA
<213> 腺相關病毒9
<400> 130
Figure 107127144-A0305-02-0688-396
Figure 107127144-A0305-02-0689-397
Figure 107127144-A0305-02-0690-398
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<213> 腺相關病毒9
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Figure 107127144-A0305-02-0690-399
Figure 107127144-A0305-02-0691-400
Figure 107127144-A0305-02-0692-401
<210> 132
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<212> PRT
<213> 腺相關病毒9
<400> 132
Figure 107127144-A0305-02-0692-402
Figure 107127144-A0305-02-0693-403
Figure 107127144-A0305-02-0694-404
Figure 107127144-A0305-02-0695-405
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<212> PRT
<213> 腺相關病毒9
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Figure 107127144-A0305-02-0695-406
Figure 107127144-A0305-02-0696-407
Figure 107127144-A0305-02-0697-408
Figure 107127144-A0305-02-0698-409
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<212> PRT
<213> 腺相關病毒9
<400> 134
Figure 107127144-A0305-02-0698-410
Figure 107127144-A0305-02-0699-411
Figure 107127144-A0305-02-0700-412
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-0702-414
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-0702-415
Figure 107127144-A0305-02-0703-416
Figure 107127144-A0305-02-0704-417
Figure 107127144-A0305-02-0705-418
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<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-0705-419
Figure 107127144-A0305-02-0706-420
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Figure 107127144-A0305-02-0706-421
Figure 107127144-A0305-02-0707-422
Figure 107127144-A0305-02-0708-423
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-0708-424
Figure 107127144-A0305-02-0709-425
Figure 107127144-A0305-02-0710-426
Figure 107127144-A0305-02-0711-427
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Figure 107127144-A0305-02-0711-429
Figure 107127144-A0305-02-0712-430
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<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-0713-431
Figure 107127144-A0305-02-0714-432
Figure 107127144-A0305-02-0715-433
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Figure 107127144-A0305-02-0716-434
Figure 107127144-A0305-02-0717-435
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-0717-436
Figure 107127144-A0305-02-0718-437
Figure 107127144-A0305-02-0719-438
Figure 107127144-A0305-02-0720-439
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Figure 107127144-A0305-02-0720-440
Figure 107127144-A0305-02-0721-441
Figure 107127144-A0305-02-0722-442
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-0722-443
Figure 107127144-A0305-02-0723-444
Figure 107127144-A0305-02-0724-445
Figure 107127144-A0305-02-0725-446
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<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-0725-447
Figure 107127144-A0305-02-0726-448
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Figure 107127144-A0305-02-0727-449
Figure 107127144-A0305-02-0728-450
Figure 107127144-A0305-02-0729-451
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 148
Figure 107127144-A0305-02-0729-453
Figure 107127144-A0305-02-0730-454
Figure 107127144-A0305-02-0731-455
Figure 107127144-A0305-02-0732-456
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Figure 107127144-A0305-02-0732-457
Figure 107127144-A0305-02-0733-458
Figure 107127144-A0305-02-0734-459
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-0734-460
Figure 107127144-A0305-02-0735-461
Figure 107127144-A0305-02-0736-462
Figure 107127144-A0305-02-0737-463
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Figure 107127144-A0305-02-0738-465
Figure 107127144-A0305-02-0739-466
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Figure 107127144-A0305-02-0739-467
Figure 107127144-A0305-02-0740-468
Figure 107127144-A0305-02-0741-469
Figure 107127144-A0305-02-0742-470
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Figure 107127144-A0305-02-0742-471
Figure 107127144-A0305-02-0743-472
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<220>
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Figure 107127144-A0305-02-0744-474
Figure 107127144-A0305-02-0745-475
Figure 107127144-A0305-02-0746-476
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<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-0746-477
Figure 107127144-A0305-02-0747-478
Figure 107127144-A0305-02-0748-479
Figure 107127144-A0305-02-0749-480
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Figure 107127144-A0305-02-0749-481
Figure 107127144-A0305-02-0750-482
Figure 107127144-A0305-02-0751-483
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Figure 107127144-A0305-02-0751-484
Figure 107127144-A0305-02-0752-485
Figure 107127144-A0305-02-0753-486
Figure 107127144-A0305-02-0754-487
<210> 158
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Figure 107127144-A0305-02-0754-488
Figure 107127144-A0305-02-0755-489
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-0756-490
Figure 107127144-A0305-02-0757-491
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Figure 107127144-A0305-02-0758-493
Figure 107127144-A0305-02-0759-494
Figure 107127144-A0305-02-0760-495
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Figure 107127144-A0305-02-0761-497
Figure 107127144-A0305-02-0762-498
Figure 107127144-A0305-02-0763-499
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Figure 107127144-A0305-02-0763-500
Figure 107127144-A0305-02-0764-501
Figure 107127144-A0305-02-0765-502
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-0766-503
Figure 107127144-A0305-02-0767-504
Figure 107127144-A0305-02-0768-505
<210> 164
<211> 728
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 164
Figure 107127144-A0305-02-0769-506
Figure 107127144-A0305-02-0770-507
Figure 107127144-A0305-02-0771-508
<210> 165
<211> 2215
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 165
Figure 107127144-A0305-02-0771-509
Figure 107127144-A0305-02-0772-510
Figure 107127144-A0305-02-0773-511
<210> 166
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 166
Figure 107127144-A0305-02-0773-512
Figure 107127144-A0305-02-0774-513
Figure 107127144-A0305-02-0775-514
Figure 107127144-A0305-02-0776-515
<210> 167
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 167
Figure 107127144-A0305-02-0776-516
Figure 107127144-A0305-02-0777-517
Figure 107127144-A0305-02-0778-518
<210> 168
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 168
Figure 107127144-A0305-02-0779-519
Figure 107127144-A0305-02-0780-520
Figure 107127144-A0305-02-0781-521
<210> 169
<211> 729
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 169
Figure 107127144-A0305-02-0782-522
Figure 107127144-A0305-02-0783-523
Figure 107127144-A0305-02-0784-524
<210> 170
<211> 3075
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 170
Figure 107127144-A0305-02-0785-525
Figure 107127144-A0305-02-0786-526
<210> 171
<211> 3142
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 171
Figure 107127144-A0305-02-0786-527
Figure 107127144-A0305-02-0787-528
Figure 107127144-A0305-02-0788-529
<210> 172
<211> 735
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 172
Figure 107127144-A0305-02-0788-530
Figure 107127144-A0305-02-0789-531
Figure 107127144-A0305-02-0790-532
Figure 107127144-A0305-02-0791-533
<210> 173
<211> 740
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 173
Figure 107127144-A0305-02-0791-534
Figure 107127144-A0305-02-0792-535
Figure 107127144-A0305-02-0793-536
Figure 107127144-A0305-02-0794-537
<210> 174
<211> 734
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 174
Figure 107127144-A0305-02-0794-538
Figure 107127144-A0305-02-0795-539
Figure 107127144-A0305-02-0796-540
<210> 175
<211> 734
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 175
Figure 107127144-A0305-02-0797-542
Figure 107127144-A0305-02-0798-543
Figure 107127144-A0305-02-0799-544
<210> 176
<211> 739
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 176
Figure 107127144-A0305-02-0799-545
Figure 107127144-A0305-02-0800-546
Figure 107127144-A0305-02-0801-547
Figure 107127144-A0305-02-0802-548
<210> 177
<211> 725
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 177
Figure 107127144-A0305-02-0802-549
Figure 107127144-A0305-02-0803-550
Figure 107127144-A0305-02-0804-551
Figure 107127144-A0305-02-0805-552
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<211> 707
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 178
Figure 107127144-A0305-02-0805-553
Figure 107127144-A0305-02-0806-554
Figure 107127144-A0305-02-0807-555
Figure 107127144-A0305-02-0808-556
<210> 179
<211> 739
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 179
Figure 107127144-A0305-02-0808-717
Figure 107127144-A0305-02-0809-557
Figure 107127144-A0305-02-0810-558
Figure 107127144-A0305-02-0811-559
<210> 180
<211> 737
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 180
Figure 107127144-A0305-02-0811-561
Figure 107127144-A0305-02-0812-562
Figure 107127144-A0305-02-0813-563
Figure 107127144-A0305-02-0814-564
<210> 181
<211> 741
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 181
Figure 107127144-A0305-02-0814-565
Figure 107127144-A0305-02-0815-566
Figure 107127144-A0305-02-0816-567
<210> 182
<211> 730
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 182
Figure 107127144-A0305-02-0817-568
Figure 107127144-A0305-02-0818-569
Figure 107127144-A0305-02-0819-570
<210> 183
<211> 735
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (239)..(239)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 183
Figure 107127144-A0305-02-0820-571
Figure 107127144-A0305-02-0821-572
Figure 107127144-A0305-02-0822-573
<210> 184
<211> 733
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 184
Figure 107127144-A0305-02-0822-574
Figure 107127144-A0305-02-0823-575
Figure 107127144-A0305-02-0824-576
Figure 107127144-A0305-02-0825-577
<210> 185
<211> 734
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 185
Figure 107127144-A0305-02-0825-578
Figure 107127144-A0305-02-0826-579
Figure 107127144-A0305-02-0827-580
Figure 107127144-A0305-02-0828-581
<210> 186
<211> 734
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 186
Figure 107127144-A0305-02-0828-582
Figure 107127144-A0305-02-0829-583
Figure 107127144-A0305-02-0830-584
Figure 107127144-A0305-02-0831-585
<210> 187
<211> 738
<212> PRT
<213> 腺相關病毒-2
<400> 187
Figure 107127144-A0305-02-0831-586
Figure 107127144-A0305-02-0832-587
Figure 107127144-A0305-02-0833-588
Figure 107127144-A0305-02-0834-589
<210> 188
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 188
Figure 107127144-A0305-02-0834-590
Figure 107127144-A0305-02-0835-591
<210> 189
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 189
Figure 107127144-A0305-02-0835-592
Figure 107127144-A0305-02-0836-593
Figure 107127144-A0305-02-0837-594
Figure 107127144-A0305-02-0838-595
<210> 190
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 190
Figure 107127144-A0305-02-0838-596
Figure 107127144-A0305-02-0839-597
<210> 191
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 191
Figure 107127144-A0305-02-0839-598
Figure 107127144-A0305-02-0840-599
Figure 107127144-A0305-02-0841-600
Figure 107127144-A0305-02-0842-601
<210> 192
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 192
Figure 107127144-A0305-02-0842-602
Figure 107127144-A0305-02-0843-603
<210> 193
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 193
Figure 107127144-A0305-02-0844-604
Figure 107127144-A0305-02-0845-605
Figure 107127144-A0305-02-0846-606
<210> 194
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 194
Figure 107127144-A0305-02-0846-607
Figure 107127144-A0305-02-0847-608
<210> 195
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 195
Figure 107127144-A0305-02-0848-609
Figure 107127144-A0305-02-0849-610
Figure 107127144-A0305-02-0850-611
<210> 196
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 196
Figure 107127144-A0305-02-0851-612
Figure 107127144-A0305-02-0852-613
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<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 197
Figure 107127144-A0305-02-0852-614
Figure 107127144-A0305-02-0853-615
Figure 107127144-A0305-02-0854-616
Figure 107127144-A0305-02-0855-617
<210> 198
<211> 3161
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 198
Figure 107127144-A0305-02-0855-618
Figure 107127144-A0305-02-0856-619
<210> 199
<211> 3162
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 199
Figure 107127144-A0305-02-0857-620
Figure 107127144-A0305-02-0858-621
<210> 200
<211> 3164
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 200
Figure 107127144-A0305-02-0858-622
Figure 107127144-A0305-02-0859-623
Figure 107127144-A0305-02-0860-624
<210> 201
<211> 3163
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 201
Figure 107127144-A0305-02-0860-625
Figure 107127144-A0305-02-0861-626
Figure 107127144-A0305-02-0862-627
<210> 202
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 202
Figure 107127144-A0305-02-0862-628
Figure 107127144-A0305-02-0863-629
Figure 107127144-A0305-02-0864-630
Figure 107127144-A0305-02-0865-631
<210> 203
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 203
Figure 107127144-A0305-02-0865-632
Figure 107127144-A0305-02-0866-633
<210> 204
<211> 3161
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 204
Figure 107127144-A0305-02-0866-634
Figure 107127144-A0305-02-0867-635
Figure 107127144-A0305-02-0868-636
<210> 205
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 205
Figure 107127144-A0305-02-0868-637
Figure 107127144-A0305-02-0869-638
Figure 107127144-A0305-02-0870-639
Figure 107127144-A0305-02-0871-640
<210> 206
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 206
Figure 107127144-A0305-02-0871-643
Figure 107127144-A0305-02-0872-644
<210> 207
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 207
Figure 107127144-A0305-02-0872-645
Figure 107127144-A0305-02-0873-646
Figure 107127144-A0305-02-0874-647
Figure 107127144-A0305-02-0875-648
<210> 208
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 208
Figure 107127144-A0305-02-0875-649
Figure 107127144-A0305-02-0876-650
<210> 209
<211> 3167
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 209
Figure 107127144-A0305-02-0876-651
Figure 107127144-A0305-02-0877-652
Figure 107127144-A0305-02-0878-653
<210> 210
<211> 3161
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 210
Figure 107127144-A0305-02-0878-654
Figure 107127144-A0305-02-0879-655
Figure 107127144-A0305-02-0880-656
<210> 211
<211> 3172
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 211
Figure 107127144-A0305-02-0880-657
Figure 107127144-A0305-02-0881-658
<210> 212
<211> 3172
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 212
Figure 107127144-A0305-02-0882-659
Figure 107127144-A0305-02-0883-660
<210> 213
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 213
Figure 107127144-A0305-02-0883-661
Figure 107127144-A0305-02-0884-662
<210> 214
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 214
Figure 107127144-A0305-02-0885-663
Figure 107127144-A0305-02-0886-664
Figure 107127144-A0305-02-0887-665
<210> 215
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 215
Figure 107127144-A0305-02-0887-666
Figure 107127144-A0305-02-0888-667
Figure 107127144-A0305-02-0889-668
<210> 216
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 216
Figure 107127144-A0305-02-0889-669
Figure 107127144-A0305-02-0890-671
Figure 107127144-A0305-02-0891-672
<210> 217
<211> 2209
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 217
Figure 107127144-A0305-02-0892-673
Figure 107127144-A0305-02-0893-674
<210> 218
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 218
Figure 107127144-A0305-02-0893-675
Figure 107127144-A0305-02-0894-676
Figure 107127144-A0305-02-0895-677
Figure 107127144-A0305-02-0896-678
<210> 219
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 219
Figure 107127144-A0305-02-0896-679
Figure 107127144-A0305-02-0897-680
<210> 220
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 220
Figure 107127144-A0305-02-0897-681
Figure 107127144-A0305-02-0898-682
Figure 107127144-A0305-02-0899-683
Figure 107127144-A0305-02-0900-684
<210> 221
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 221
Figure 107127144-A0305-02-0900-685
Figure 107127144-A0305-02-0901-686
<210> 222
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 222
Figure 107127144-A0305-02-0901-687
Figure 107127144-A0305-02-0902-688
Figure 107127144-A0305-02-0903-689
Figure 107127144-A0305-02-0904-690
<210> 223
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 223
Figure 107127144-A0305-02-0904-691
Figure 107127144-A0305-02-0905-692
<210> 224
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 224
Figure 107127144-A0305-02-0906-693
Figure 107127144-A0305-02-0907-694
Figure 107127144-A0305-02-0908-695
<210> 225
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 225
Figure 107127144-A0305-02-0908-696
Figure 107127144-A0305-02-0909-697
Figure 107127144-A0305-02-0910-698
<210> 226
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 226
Figure 107127144-A0305-02-0910-699
Figure 107127144-A0305-02-0911-700
Figure 107127144-A0305-02-0912-701
<210> 227
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 227
Figure 107127144-A0305-02-0913-702
Figure 107127144-A0305-02-0914-703
<210> 228
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 228
Figure 107127144-A0305-02-0914-704
Figure 107127144-A0305-02-0915-705
Figure 107127144-A0305-02-0916-706
Figure 107127144-A0305-02-0917-707
<210> 229
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 229
Figure 107127144-A0305-02-0917-708
Figure 107127144-A0305-02-0918-709
<210> 230
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 230
Figure 107127144-A0305-02-0918-710
Figure 107127144-A0305-02-0919-711
Figure 107127144-A0305-02-0920-712
Figure 107127144-A0305-02-0921-713
<210> 231
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 231
Figure 107127144-A0305-02-0921-714
Figure 107127144-A0305-02-0922-715
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<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 232
Figure 107127144-A0305-02-0922-716
Figure 107127144-A0305-02-0923-1
Figure 107127144-A0305-02-0924-2
Figure 107127144-A0305-02-0925-3
<210> 233
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 233
Figure 107127144-A0305-02-0925-4
Figure 107127144-A0305-02-0926-5
<210> 234
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 234
Figure 107127144-A0305-02-0927-6
Figure 107127144-A0305-02-0928-7
Figure 107127144-A0305-02-0929-8
<210> 235
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 235
Figure 107127144-A0305-02-0929-9
Figure 107127144-A0305-02-0930-10
Figure 107127144-A0305-02-0931-11
<210> 236
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 236
Figure 107127144-A0305-02-0931-12
Figure 107127144-A0305-02-0932-13
Figure 107127144-A0305-02-0933-14
<210> 237
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 237
Figure 107127144-A0305-02-0934-15
Figure 107127144-A0305-02-0935-16
<210> 238
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 238
Figure 107127144-A0305-02-0935-17
Figure 107127144-A0305-02-0936-18
Figure 107127144-A0305-02-0937-19
Figure 107127144-A0305-02-0938-20
<210> 239
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 239
Figure 107127144-A0305-02-0938-22
Figure 107127144-A0305-02-0939-23
Figure 107127144-A0305-02-0940-24
Figure 107127144-A0305-02-0941-25
<210> 240
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 240
Figure 107127144-A0305-02-0941-26
Figure 107127144-A0305-02-0942-27
Figure 107127144-A0305-02-0943-28
<210> 241
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 241
Figure 107127144-A0305-02-0944-29
Figure 107127144-A0305-02-0945-30
<210> 242
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 242
Figure 107127144-A0305-02-0945-31
Figure 107127144-A0305-02-0946-32
Figure 107127144-A0305-02-0947-33
Figure 107127144-A0305-02-0948-34
<210> 243
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 243
Figure 107127144-A0305-02-0948-35
Figure 107127144-A0305-02-0949-36
<210> 244
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 244
Figure 107127144-A0305-02-0949-37
Figure 107127144-A0305-02-0950-38
Figure 107127144-A0305-02-0951-39
Figure 107127144-A0305-02-0952-40
<210> 245
<211> 2211
<212> DNA
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 245
Figure 107127144-A0305-02-0952-41
Figure 107127144-A0305-02-0953-42
<210> 246
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 246
Figure 107127144-A0305-02-0953-43
Figure 107127144-A0305-02-0954-44
Figure 107127144-A0305-02-0955-45
Figure 107127144-A0305-02-0956-46
<210> 247
<211> 2211
<212> DNA
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 247
Figure 107127144-A0305-02-0956-47
Figure 107127144-A0305-02-0957-48
<210> 248
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 248
Figure 107127144-A0305-02-0958-49
Figure 107127144-A0305-02-0959-50
Figure 107127144-A0305-02-0960-51
<210> 249
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 249
Figure 107127144-A0305-02-0960-52
Figure 107127144-A0305-02-0961-53
<210> 250
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 250
Figure 107127144-A0305-02-0962-54
Figure 107127144-A0305-02-0963-55
Figure 107127144-A0305-02-0964-56
<210> 251
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 251
Figure 107127144-A0305-02-0965-57
Figure 107127144-A0305-02-0966-58
<210> 252
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 252
Figure 107127144-A0305-02-0966-59
Figure 107127144-A0305-02-0967-60
Figure 107127144-A0305-02-0968-61
Figure 107127144-A0305-02-0969-62
<210> 253
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 253
Figure 107127144-A0305-02-0969-63
Figure 107127144-A0305-02-0970-64
<210> 254
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 254
Figure 107127144-A0305-02-0970-65
Figure 107127144-A0305-02-0971-66
Figure 107127144-A0305-02-0972-67
Figure 107127144-A0305-02-0973-68
<210> 255
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 255
Figure 107127144-A0305-02-0973-69
Figure 107127144-A0305-02-0974-70
<210> 256
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 256
Figure 107127144-A0305-02-0974-71
Figure 107127144-A0305-02-0975-72
Figure 107127144-A0305-02-0976-73
Figure 107127144-A0305-02-0977-74
<210> 257
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 257
Figure 107127144-A0305-02-0977-75
Figure 107127144-A0305-02-0978-76
Figure 107127144-A0305-02-0979-77
Figure 107127144-A0305-02-0980-78
<210> 258
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 258
Figure 107127144-A0305-02-0980-79
Figure 107127144-A0305-02-0981-80
<210> 259
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 259
Figure 107127144-A0305-02-0981-81
Figure 107127144-A0305-02-0982-82
Figure 107127144-A0305-02-0983-83
Figure 107127144-A0305-02-0984-84
<210> 260
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 260
Figure 107127144-A0305-02-0984-85
Figure 107127144-A0305-02-0985-86
Figure 107127144-A0305-02-0986-87
Figure 107127144-A0305-02-0987-88
<210> 261
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 261
Figure 107127144-A0305-02-0987-89
Figure 107127144-A0305-02-0988-90
<210> 262
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 262
Figure 107127144-A0305-02-0989-91
Figure 107127144-A0305-02-0990-92
<210> 263
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 263
Figure 107127144-A0305-02-0990-93
Figure 107127144-A0305-02-0991-94
Figure 107127144-A0305-02-0992-95
Figure 107127144-A0305-02-0993-96
<210> 264
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 264
Figure 107127144-A0305-02-0993-97
Figure 107127144-A0305-02-0994-98
Figure 107127144-A0305-02-0995-99
Figure 107127144-A0305-02-0996-100
<210> 265
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 265
Figure 107127144-A0305-02-0996-101
Figure 107127144-A0305-02-0997-102
<210> 266
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 266
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Figure 107127144-A0305-02-0998-104
Figure 107127144-A0305-02-0999-105
Figure 107127144-A0305-02-1000-106
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<213> 人工序列
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<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1000-107
Figure 107127144-A0305-02-1001-108
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1001-109
Figure 107127144-A0305-02-1002-110
Figure 107127144-A0305-02-1003-111
Figure 107127144-A0305-02-1004-112
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Figure 107127144-A0305-02-1004-113
Figure 107127144-A0305-02-1005-114
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Figure 107127144-A0305-02-1006-115
Figure 107127144-A0305-02-1007-116
Figure 107127144-A0305-02-1008-117
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<211> 737
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Figure 107127144-A0305-02-1010-119
Figure 107127144-A0305-02-1011-120
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Figure 107127144-A0305-02-1013-122
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Figure 107127144-A0305-02-1013-123
Figure 107127144-A0305-02-1014-124
Figure 107127144-A0305-02-1015-125
Figure 107127144-A0305-02-1016-126
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Figure 107127144-A0305-02-1017-128
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Figure 107127144-A0305-02-1017-129
Figure 107127144-A0305-02-1018-130
Figure 107127144-A0305-02-1019-131
Figure 107127144-A0305-02-1020-132
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Figure 107127144-A0305-02-1021-134
Figure 107127144-A0305-02-1022-135
Figure 107127144-A0305-02-1023-136
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Figure 107127144-A0305-02-1024-138
Figure 107127144-A0305-02-1025-139
Figure 107127144-A0305-02-1026-140
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Figure 107127144-A0305-02-1027-142
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Figure 107127144-A0305-02-1028-144
Figure 107127144-A0305-02-1029-145
Figure 107127144-A0305-02-1030-146
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Figure 107127144-A0305-02-1031-148
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Figure 107127144-A0305-02-1031-149
Figure 107127144-A0305-02-1032-150
Figure 107127144-A0305-02-1033-151
Figure 107127144-A0305-02-1034-152
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Figure 107127144-A0305-02-1035-154
Figure 107127144-A0305-02-1036-155
Figure 107127144-A0305-02-1037-156
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Figure 107127144-A0305-02-1037-157
Figure 107127144-A0305-02-1038-158
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Figure 107127144-A0305-02-1038-159
Figure 107127144-A0305-02-1039-160
Figure 107127144-A0305-02-1040-161
Figure 107127144-A0305-02-1041-162
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Figure 107127144-A0305-02-1042-164
Figure 107127144-A0305-02-1043-165
Figure 107127144-A0305-02-1044-166
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Figure 107127144-A0305-02-1044-167
Figure 107127144-A0305-02-1045-168
Figure 107127144-A0305-02-1046-169
Figure 107127144-A0305-02-1047-170
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Figure 107127144-A0305-02-1047-171
Figure 107127144-A0305-02-1048-172
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Figure 107127144-A0305-02-1048-173
Figure 107127144-A0305-02-1049-174
Figure 107127144-A0305-02-1050-175
Figure 107127144-A0305-02-1051-176
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Figure 107127144-A0305-02-1052-178
Figure 107127144-A0305-02-1053-179
Figure 107127144-A0305-02-1054-180
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Figure 107127144-A0305-02-1055-182
Figure 107127144-A0305-02-1056-183
Figure 107127144-A0305-02-1057-184
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Figure 107127144-A0305-02-1058-186
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Figure 107127144-A0305-02-1060-188
Figure 107127144-A0305-02-1061-189
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Figure 107127144-A0305-02-1063-191
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1063-193
Figure 107127144-A0305-02-1064-194
Figure 107127144-A0305-02-1065-195
Figure 107127144-A0305-02-1066-196
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Figure 107127144-A0305-02-1067-198
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1067-199
Figure 107127144-A0305-02-1068-200
Figure 107127144-A0305-02-1069-201
Figure 107127144-A0305-02-1070-202
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Figure 107127144-A0305-02-1071-204
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Figure 107127144-A0305-02-1072-206
Figure 107127144-A0305-02-1073-207
Figure 107127144-A0305-02-1074-208
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Figure 107127144-A0305-02-1075-211
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Figure 107127144-A0305-02-1076-213
Figure 107127144-A0305-02-1077-214
Figure 107127144-A0305-02-1078-215
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Figure 107127144-A0305-02-1079-217
Figure 107127144-A0305-02-1080-218
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Figure 107127144-A0305-02-1081-220
Figure 107127144-A0305-02-1082-221
Figure 107127144-A0305-02-1083-222
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1083-223
Figure 107127144-A0305-02-1084-224
Figure 107127144-A0305-02-1085-225
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<212> PRT
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<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1085-226
Figure 107127144-A0305-02-1086-227
Figure 107127144-A0305-02-1087-228
<210> 305
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<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1088-230
Figure 107127144-A0305-02-1089-231
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1089-232
Figure 107127144-A0305-02-1090-233
<210> 307
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1091-234
Figure 107127144-A0305-02-1092-235
Figure 107127144-A0305-02-1093-236
<210> 308
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1094-237
Figure 107127144-A0305-02-1095-238
<210> 309
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1095-239
Figure 107127144-A0305-02-1096-240
<210> 310
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1097-241
Figure 107127144-A0305-02-1098-242
Figure 107127144-A0305-02-1099-243
<210> 311
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 311
Figure 107127144-A0305-02-1100-244
Figure 107127144-A0305-02-1101-245
<210> 312
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 312
Figure 107127144-A0305-02-1101-247
Figure 107127144-A0305-02-1102-248
Figure 107127144-A0305-02-1103-249
Figure 107127144-A0305-02-1104-250
<210> 313
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 313
Figure 107127144-A0305-02-1104-251
Figure 107127144-A0305-02-1105-252
<210> 314
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 314
Figure 107127144-A0305-02-1105-253
Figure 107127144-A0305-02-1106-254
Figure 107127144-A0305-02-1107-255
Figure 107127144-A0305-02-1108-256
<210> 315
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 315
Figure 107127144-A0305-02-1108-257
Figure 107127144-A0305-02-1109-258
Figure 107127144-A0305-02-1110-259
Figure 107127144-A0305-02-1111-260
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<400> 316
Figure 107127144-A0305-02-1111-261
Figure 107127144-A0305-02-1112-262
<210> 317
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<400> 317
Figure 107127144-A0305-02-1113-263
Figure 107127144-A0305-02-1114-264
Figure 107127144-A0305-02-1115-265
<210> 318
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<221> source
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<400> 318
Figure 107127144-A0305-02-1116-266
Figure 107127144-A0305-02-1117-267
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<221> source
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<400> 319
Figure 107127144-A0305-02-1117-268
Figure 107127144-A0305-02-1118-269
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1119-270
Figure 107127144-A0305-02-1120-271
Figure 107127144-A0305-02-1121-272
<210> 321
<211> 2208
<212> DNA
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 321
Figure 107127144-A0305-02-1122-273
Figure 107127144-A0305-02-1123-274
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Figure 107127144-A0305-02-1123-275
Figure 107127144-A0305-02-1124-276
Figure 107127144-A0305-02-1125-277
Figure 107127144-A0305-02-1126-278
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Figure 107127144-A0305-02-1126-279
Figure 107127144-A0305-02-1127-280
Figure 107127144-A0305-02-1128-281
<210> 324
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Figure 107127144-A0305-02-1129-282
Figure 107127144-A0305-02-1130-283
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Figure 107127144-A0305-02-1130-284
Figure 107127144-A0305-02-1131-285
Figure 107127144-A0305-02-1132-286
Figure 107127144-A0305-02-1133-287
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Figure 107127144-A0305-02-1133-288
Figure 107127144-A0305-02-1134-289
Figure 107127144-A0305-02-1135-290
Figure 107127144-A0305-02-1136-291
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<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1136-292
Figure 107127144-A0305-02-1137-293
Figure 107127144-A0305-02-1138-294
Figure 107127144-A0305-02-1139-295
<210> 328
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1139-296
Figure 107127144-A0305-02-1140-297
<210> 329
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 329
Figure 107127144-A0305-02-1140-298
Figure 107127144-A0305-02-1141-299
<210> 330
<211> 2208
<212> DNA
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 330
Figure 107127144-A0305-02-1141-300
Figure 107127144-A0305-02-1142-301
<210> 331
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1143-302
Figure 107127144-A0305-02-1144-303
<210> 332
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1144-304
Figure 107127144-A0305-02-1145-305
Figure 107127144-A0305-02-1146-306
Figure 107127144-A0305-02-1147-307
<210> 333
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<212> DNA
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1147-309
Figure 107127144-A0305-02-1148-310
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1148-311
Figure 107127144-A0305-02-1149-312
Figure 107127144-A0305-02-1150-313
Figure 107127144-A0305-02-1151-314
<210> 335
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Figure 107127144-A0305-02-1151-315
Figure 107127144-A0305-02-1152-316
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1152-317
Figure 107127144-A0305-02-1153-318
Figure 107127144-A0305-02-1154-319
Figure 107127144-A0305-02-1155-320
<210> 337
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Figure 107127144-A0305-02-1155-321
Figure 107127144-A0305-02-1156-322
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1157-323
Figure 107127144-A0305-02-1158-324
Figure 107127144-A0305-02-1159-325
<210> 339
<211> 2211
<212> DNA
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<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1159-326
Figure 107127144-A0305-02-1160-327
Figure 107127144-A0305-02-1161-328
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1161-329
Figure 107127144-A0305-02-1162-330
Figure 107127144-A0305-02-1163-331
<210> 341
<211> 2211
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Figure 107127144-A0305-02-1164-332
Figure 107127144-A0305-02-1165-333
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Figure 107127144-A0305-02-1165-334
Figure 107127144-A0305-02-1166-335
Figure 107127144-A0305-02-1167-336
Figure 107127144-A0305-02-1168-337
<210> 343
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Figure 107127144-A0305-02-1168-338
Figure 107127144-A0305-02-1169-339
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Figure 107127144-A0305-02-1169-340
Figure 107127144-A0305-02-1170-341
Figure 107127144-A0305-02-1171-342
Figure 107127144-A0305-02-1172-343
<210> 345
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Figure 107127144-A0305-02-1172-344
Figure 107127144-A0305-02-1173-345
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Figure 107127144-A0305-02-1173-346
Figure 107127144-A0305-02-1174-347
Figure 107127144-A0305-02-1175-348
Figure 107127144-A0305-02-1176-349
<210> 347
<211> 2214
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Figure 107127144-A0305-02-1176-350
Figure 107127144-A0305-02-1177-351
<210> 348
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1178-352
Figure 107127144-A0305-02-1179-353
Figure 107127144-A0305-02-1180-354
<210> 349
<211> 2211
<212> DNA
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<400> 349
Figure 107127144-A0305-02-1181-355
Figure 107127144-A0305-02-1182-356
<210> 350
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 350
Figure 107127144-A0305-02-1182-357
Figure 107127144-A0305-02-1183-358
Figure 107127144-A0305-02-1184-359
<210> 351
<211> 2211
<212> DNA
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1185-361
Figure 107127144-A0305-02-1186-362
<210> 352
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1186-363
Figure 107127144-A0305-02-1187-364
Figure 107127144-A0305-02-1188-365
Figure 107127144-A0305-02-1189-366
<210> 353
<211> 2205
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1189-367
Figure 107127144-A0305-02-1190-368
<210> 354
<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1190-369
Figure 107127144-A0305-02-1191-370
Figure 107127144-A0305-02-1192-371
Figure 107127144-A0305-02-1193-372
<210> 355
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 355
Figure 107127144-A0305-02-1193-373
Figure 107127144-A0305-02-1194-374
<210> 356
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 356
Figure 107127144-A0305-02-1194-693
Figure 107127144-A0305-02-1195-375
Figure 107127144-A0305-02-1196-376
Figure 107127144-A0305-02-1197-377
<210> 357
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1197-378
Figure 107127144-A0305-02-1198-379
<210> 358
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1199-380
Figure 107127144-A0305-02-1200-381
Figure 107127144-A0305-02-1201-382
<210> 359
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<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1202-383
Figure 107127144-A0305-02-1203-384
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1203-385
Figure 107127144-A0305-02-1204-386
Figure 107127144-A0305-02-1205-387
Figure 107127144-A0305-02-1206-388
<210> 361
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Figure 107127144-A0305-02-1206-389
Figure 107127144-A0305-02-1207-390
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1208-392
Figure 107127144-A0305-02-1209-393
Figure 107127144-A0305-02-1210-394
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Figure 107127144-A0305-02-1211-396
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Figure 107127144-A0305-02-1212-398
Figure 107127144-A0305-02-1213-399
Figure 107127144-A0305-02-1214-400
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Figure 107127144-A0305-02-1215-402
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Figure 107127144-A0305-02-1216-404
Figure 107127144-A0305-02-1217-405
Figure 107127144-A0305-02-1218-406
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Figure 107127144-A0305-02-1218-407
Figure 107127144-A0305-02-1219-408
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Figure 107127144-A0305-02-1221-410
Figure 107127144-A0305-02-1222-411
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Figure 107127144-A0305-02-1223-412
Figure 107127144-A0305-02-1224-413
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Figure 107127144-A0305-02-1224-414
Figure 107127144-A0305-02-1225-415
Figure 107127144-A0305-02-1226-416
Figure 107127144-A0305-02-1227-417
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Figure 107127144-A0305-02-1227-418
Figure 107127144-A0305-02-1228-419
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Figure 107127144-A0305-02-1228-420
Figure 107127144-A0305-02-1229-421
Figure 107127144-A0305-02-1230-422
Figure 107127144-A0305-02-1231-423
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Figure 107127144-A0305-02-1231-424
Figure 107127144-A0305-02-1232-425
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1232-426
Figure 107127144-A0305-02-1233-427
Figure 107127144-A0305-02-1234-428
Figure 107127144-A0305-02-1235-429
<210> 375
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Figure 107127144-A0305-02-1235-430
Figure 107127144-A0305-02-1236-431
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1236-432
Figure 107127144-A0305-02-1237-433
Figure 107127144-A0305-02-1238-434
Figure 107127144-A0305-02-1239-435
<210> 377
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1239-436
Figure 107127144-A0305-02-1240-437
Figure 107127144-A0305-02-1241-438
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Figure 107127144-A0305-02-1241-439
Figure 107127144-A0305-02-1242-440
Figure 107127144-A0305-02-1243-441
<210> 379
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1244-442
Figure 107127144-A0305-02-1245-443
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Figure 107127144-A0305-02-1246-445
Figure 107127144-A0305-02-1247-446
Figure 107127144-A0305-02-1248-447
<210> 381
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Figure 107127144-A0305-02-1248-448
Figure 107127144-A0305-02-1249-449
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Figure 107127144-A0305-02-1249-450
Figure 107127144-A0305-02-1250-451
Figure 107127144-A0305-02-1251-452
Figure 107127144-A0305-02-1252-453
<210> 383
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Figure 107127144-A0305-02-1252-454
Figure 107127144-A0305-02-1253-455
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Figure 107127144-A0305-02-1254-457
Figure 107127144-A0305-02-1255-458
Figure 107127144-A0305-02-1256-459
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Figure 107127144-A0305-02-1257-461
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Figure 107127144-A0305-02-1258-462
Figure 107127144-A0305-02-1259-463
Figure 107127144-A0305-02-1260-464
<210> 387
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Figure 107127144-A0305-02-1261-694
Figure 107127144-A0305-02-1262-466
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Figure 107127144-A0305-02-1262-467
Figure 107127144-A0305-02-1263-468
Figure 107127144-A0305-02-1264-469
Figure 107127144-A0305-02-1265-470
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Figure 107127144-A0305-02-1266-472
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Figure 107127144-A0305-02-1267-474
Figure 107127144-A0305-02-1268-475
Figure 107127144-A0305-02-1269-476
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Figure 107127144-A0305-02-1269-477
Figure 107127144-A0305-02-1270-478
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Figure 107127144-A0305-02-1271-480
Figure 107127144-A0305-02-1272-481
Figure 107127144-A0305-02-1273-482
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Figure 107127144-A0305-02-1274-484
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Figure 107127144-A0305-02-1274-485
Figure 107127144-A0305-02-1275-486
Figure 107127144-A0305-02-1276-487
Figure 107127144-A0305-02-1277-488
<210> 395
<211> 2196
<212> DNA
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<220>
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<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1277-489
Figure 107127144-A0305-02-1278-490
<210> 396
<211> 731
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1279-491
Figure 107127144-A0305-02-1280-492
Figure 107127144-A0305-02-1281-493
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<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1282-494
Figure 107127144-A0305-02-1283-495
Figure 107127144-A0305-02-1284-496
<210> 398
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1284-497
Figure 107127144-A0305-02-1285-498
Figure 107127144-A0305-02-1286-499
Figure 107127144-A0305-02-1287-500
<210> 399
<211> 3129
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1287-501
Figure 107127144-A0305-02-1288-502
<210> 400
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<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1289-503
Figure 107127144-A0305-02-1290-504
Figure 107127144-A0305-02-1291-505
<210> 401
<211> 733
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1292-506
Figure 107127144-A0305-02-1293-507
Figure 107127144-A0305-02-1294-508
<210> 402
<211> 2501
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 402
Figure 107127144-A0305-02-1295-509
Figure 107127144-A0305-02-1296-510
<210> 403
<211> 2187
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 403
Figure 107127144-A0305-02-1296-511
Figure 107127144-A0305-02-1297-512
<210> 404
<211> 728
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 404
Figure 107127144-A0305-02-1297-513
Figure 107127144-A0305-02-1298-514
Figure 107127144-A0305-02-1299-515
Figure 107127144-A0305-02-1300-516
<210> 405
<211> 728
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 405
Figure 107127144-A0305-02-1300-517
Figure 107127144-A0305-02-1301-518
Figure 107127144-A0305-02-1302-519
Figure 107127144-A0305-02-1303-520
<210> 406
<211> 728
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 406
Figure 107127144-A0305-02-1303-521
Figure 107127144-A0305-02-1304-522
Figure 107127144-A0305-02-1305-523
Figure 107127144-A0305-02-1306-524
<210> 407
<211> 733
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 407
Figure 107127144-A0305-02-1306-525
Figure 107127144-A0305-02-1307-526
Figure 107127144-A0305-02-1308-527
Figure 107127144-A0305-02-1309-528
<210> 408
<211> 3113
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 408
Figure 107127144-A0305-02-1309-529
Figure 107127144-A0305-02-1310-530
<210> 409
<211> 731
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 409
Figure 107127144-A0305-02-1311-531
Figure 107127144-A0305-02-1312-532
Figure 107127144-A0305-02-1313-533
<210> 410
<211> 3106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 410
Figure 107127144-A0305-02-1314-534
Figure 107127144-A0305-02-1315-535
<210> 411
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 411
Figure 107127144-A0305-02-1315-536
Figure 107127144-A0305-02-1316-537
Figure 107127144-A0305-02-1317-538
Figure 107127144-A0305-02-1318-539
<210> 412
<211> 3197
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 412
Figure 107127144-A0305-02-1318-540
Figure 107127144-A0305-02-1319-542
Figure 107127144-A0305-02-1320-543
<210> 413
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 413
Figure 107127144-A0305-02-1320-544
Figure 107127144-A0305-02-1321-545
Figure 107127144-A0305-02-1322-546
Figure 107127144-A0305-02-1323-547
<210> 414
<211> 3276
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 414
Figure 107127144-A0305-02-1323-548
Figure 107127144-A0305-02-1324-549
Figure 107127144-A0305-02-1325-550
<210> 415
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 415
Figure 107127144-A0305-02-1325-551
Figure 107127144-A0305-02-1326-552
Figure 107127144-A0305-02-1327-553
Figure 107127144-A0305-02-1328-554
<210> 416
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 416
Figure 107127144-A0305-02-1328-555
Figure 107127144-A0305-02-1329-556
Figure 107127144-A0305-02-1330-557
Figure 107127144-A0305-02-1331-558
<210> 417
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 417
Figure 107127144-A0305-02-1331-559
Figure 107127144-A0305-02-1332-560
Figure 107127144-A0305-02-1333-561
<210> 418
<211> 728
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 418
Figure 107127144-A0305-02-1334-563
Figure 107127144-A0305-02-1335-564
Figure 107127144-A0305-02-1336-565
<210> 419
<211> 2489
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 419
Figure 107127144-A0305-02-1337-566
Figure 107127144-A0305-02-1338-567
<210> 420
<211> 728
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 420
Figure 107127144-A0305-02-1338-568
Figure 107127144-A0305-02-1339-569
Figure 107127144-A0305-02-1340-570
Figure 107127144-A0305-02-1341-571
<210> 421
<211> 3098
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 421
Figure 107127144-A0305-02-1341-572
Figure 107127144-A0305-02-1342-573
<210> 422
<211> 685
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 422
Figure 107127144-A0305-02-1343-574
Figure 107127144-A0305-02-1344-575
Figure 107127144-A0305-02-1345-576
<210> 423
<211> 2969
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 423
Figure 107127144-A0305-02-1345-577
Figure 107127144-A0305-02-1346-578
Figure 107127144-A0305-02-1347-579
<210> 424
<211> 733
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 424
Figure 107127144-A0305-02-1347-580
Figure 107127144-A0305-02-1348-581
Figure 107127144-A0305-02-1349-582
Figure 107127144-A0305-02-1350-583
<210> 425
<211> 3113
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 425
Figure 107127144-A0305-02-1350-584
Figure 107127144-A0305-02-1351-585
Figure 107127144-A0305-02-1352-586
<210> 426
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 426
Figure 107127144-A0305-02-1352-587
Figure 107127144-A0305-02-1353-588
Figure 107127144-A0305-02-1354-589
<210> 427
<211> 3128
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 427
Figure 107127144-A0305-02-1355-590
Figure 107127144-A0305-02-1356-591
<210> 428
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 428
Figure 107127144-A0305-02-1356-592
Figure 107127144-A0305-02-1357-593
Figure 107127144-A0305-02-1358-594
Figure 107127144-A0305-02-1359-595
<210> 429
<211> 1933
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (1302)..(1302)
<223> a、c、g或t
<400> 429
Figure 107127144-A0305-02-1360-596
<210> 430
<211> 733
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 430
Figure 107127144-A0305-02-1361-597
Figure 107127144-A0305-02-1362-598
Figure 107127144-A0305-02-1363-599
<210> 431
<211> 3105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 431
Figure 107127144-A0305-02-1364-600
Figure 107127144-A0305-02-1365-601
<210> 432
<211> 733
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 432
Figure 107127144-A0305-02-1365-602
Figure 107127144-A0305-02-1366-603
Figure 107127144-A0305-02-1367-604
Figure 107127144-A0305-02-1368-605
<210> 433
<211> 3105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 433
Figure 107127144-A0305-02-1368-606
Figure 107127144-A0305-02-1369-607
Figure 107127144-A0305-02-1370-608
<210> 434
<211> 733
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 434
Figure 107127144-A0305-02-1370-609
Figure 107127144-A0305-02-1371-610
Figure 107127144-A0305-02-1372-611
Figure 107127144-A0305-02-1373-612
<210> 435
<211> 3105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 435
Figure 107127144-A0305-02-1373-613
Figure 107127144-A0305-02-1374-614
<210> 436
<211> 729
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 436
Figure 107127144-A0305-02-1375-615
Figure 107127144-A0305-02-1376-616
Figure 107127144-A0305-02-1377-617
<210> 437
<211> 3094
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 437
Figure 107127144-A0305-02-1378-618
Figure 107127144-A0305-02-1379-619
<210> 438
<211> 1458
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 438
Figure 107127144-A0305-02-1379-620
Figure 107127144-A0305-02-1380-621
Figure 107127144-A0305-02-1381-622
Figure 107127144-A0305-02-1382-623
Figure 107127144-A0305-02-1383-624
Figure 107127144-A0305-02-1384-625
Figure 107127144-A0305-02-1385-626
<210> 439
<211> 3095
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 439
Figure 107127144-A0305-02-1385-627
Figure 107127144-A0305-02-1386-628
Figure 107127144-A0305-02-1387-629
<210> 440
<211> 3095
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 440
Figure 107127144-A0305-02-1387-630
Figure 107127144-A0305-02-1388-631
<210> 441
<211> 729
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 441
Figure 107127144-A0305-02-1388-632
Figure 107127144-A0305-02-1389-633
Figure 107127144-A0305-02-1390-634
Figure 107127144-A0305-02-1391-635
<210> 442
<211> 729
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 442
Figure 107127144-A0305-02-1391-636
Figure 107127144-A0305-02-1392-637
Figure 107127144-A0305-02-1393-638
Figure 107127144-A0305-02-1394-639
<210> 443
<211> 729
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 443
Figure 107127144-A0305-02-1394-640
Figure 107127144-A0305-02-1395-641
Figure 107127144-A0305-02-1396-642
Figure 107127144-A0305-02-1397-643
<210> 444
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 444
Figure 107127144-A0305-02-1397-644
Figure 107127144-A0305-02-1398-645
<210> 445
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 445
Figure 107127144-A0305-02-1398-646
Figure 107127144-A0305-02-1399-647
Figure 107127144-A0305-02-1400-648
Figure 107127144-A0305-02-1401-649
<210> 446
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 446
Figure 107127144-A0305-02-1401-650
Figure 107127144-A0305-02-1402-651
Figure 107127144-A0305-02-1403-652
<210> 447
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1403-653
Figure 107127144-A0305-02-1404-654
Figure 107127144-A0305-02-1405-655
<210> 448
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 448
Figure 107127144-A0305-02-1406-656
Figure 107127144-A0305-02-1407-657
Figure 107127144-A0305-02-1408-658
<210> 449
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Figure 107127144-A0305-02-1409-659
Figure 107127144-A0305-02-1410-660
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Figure 107127144-A0305-02-1410-661
Figure 107127144-A0305-02-1411-662
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<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1411-663
Figure 107127144-A0305-02-1412-664
Figure 107127144-A0305-02-1413-665
Figure 107127144-A0305-02-1414-666
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Figure 107127144-A0305-02-1414-667
Figure 107127144-A0305-02-1415-668
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Figure 107127144-A0305-02-1416-670
Figure 107127144-A0305-02-1417-671
Figure 107127144-A0305-02-1418-672
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Figure 107127144-A0305-02-1418-673
Figure 107127144-A0305-02-1419-674
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Figure 107127144-A0305-02-1420-675
Figure 107127144-A0305-02-1421-676
Figure 107127144-A0305-02-1422-677
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Figure 107127144-A0305-02-1423-678
Figure 107127144-A0305-02-1424-679
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<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1424-680
Figure 107127144-A0305-02-1425-681
Figure 107127144-A0305-02-1426-682
Figure 107127144-A0305-02-1427-683
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Figure 107127144-A0305-02-1427-684
Figure 107127144-A0305-02-1428-685
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1428-686
Figure 107127144-A0305-02-1429-687
Figure 107127144-A0305-02-1430-688
Figure 107127144-A0305-02-1431-689
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Figure 107127144-A0305-02-1431-692
Figure 107127144-A0305-02-1432-1
Figure 107127144-A0305-02-1433-2
Figure 107127144-A0305-02-1434-3
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1434-4
Figure 107127144-A0305-02-1435-5
Figure 107127144-A0305-02-1436-6
Figure 107127144-A0305-02-1437-7
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Figure 107127144-A0305-02-1437-8
Figure 107127144-A0305-02-1438-9
Figure 107127144-A0305-02-1439-10
Figure 107127144-A0305-02-1440-11
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1440-12
Figure 107127144-A0305-02-1441-13
Figure 107127144-A0305-02-1442-14
Figure 107127144-A0305-02-1443-15
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<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1443-16
Figure 107127144-A0305-02-1444-17
<210> 465
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1444-18
Figure 107127144-A0305-02-1445-20
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1446-21
Figure 107127144-A0305-02-1447-22
Figure 107127144-A0305-02-1448-23
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Figure 107127144-A0305-02-1449-24
Figure 107127144-A0305-02-1450-25
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1450-26
Figure 107127144-A0305-02-1451-27
Figure 107127144-A0305-02-1452-28
Figure 107127144-A0305-02-1453-29
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Figure 107127144-A0305-02-1454-31
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Figure 107127144-A0305-02-1454-32
Figure 107127144-A0305-02-1455-33
Figure 107127144-A0305-02-1456-34
Figure 107127144-A0305-02-1457-35
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Figure 107127144-A0305-02-1457-36
Figure 107127144-A0305-02-1458-37
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Figure 107127144-A0305-02-1458-38
Figure 107127144-A0305-02-1459-39
Figure 107127144-A0305-02-1460-40
Figure 107127144-A0305-02-1461-41
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<212> PRT
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1461-42
Figure 107127144-A0305-02-1462-43
Figure 107127144-A0305-02-1463-44
Figure 107127144-A0305-02-1464-45
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Figure 107127144-A0305-02-1464-46
Figure 107127144-A0305-02-1465-47
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1466-48
Figure 107127144-A0305-02-1467-49
Figure 107127144-A0305-02-1468-50
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<212> DNA
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<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1468-51
Figure 107127144-A0305-02-1469-52
Figure 107127144-A0305-02-1470-53
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<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1470-54
Figure 107127144-A0305-02-1471-55
Figure 107127144-A0305-02-1472-56
Figure 107127144-A0305-02-1473-57
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1473-59
Figure 107127144-A0305-02-1474-60
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<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1475-62
Figure 107127144-A0305-02-1476-63
Figure 107127144-A0305-02-1477-64
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Figure 107127144-A0305-02-1478-66
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1478-67
Figure 107127144-A0305-02-1479-68
Figure 107127144-A0305-02-1480-69
Figure 107127144-A0305-02-1481-70
<210> 482
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1481-71
Figure 107127144-A0305-02-1482-72
<210> 483
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 483
Figure 107127144-A0305-02-1482-73
Figure 107127144-A0305-02-1483-74
Figure 107127144-A0305-02-1484-75
Figure 107127144-A0305-02-1485-76
<210> 484
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1485-77
Figure 107127144-A0305-02-1486-78
Figure 107127144-A0305-02-1487-79
<210> 485
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1487-80
Figure 107127144-A0305-02-1488-81
Figure 107127144-A0305-02-1489-82
<210> 486
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1490-83
Figure 107127144-A0305-02-1491-84
Figure 107127144-A0305-02-1492-85
<210> 487
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1493-86
Figure 107127144-A0305-02-1494-87
<210> 488
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 488
Figure 107127144-A0305-02-1494-88
Figure 107127144-A0305-02-1495-89
Figure 107127144-A0305-02-1496-90
Figure 107127144-A0305-02-1497-91
<210> 489
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1497-92
Figure 107127144-A0305-02-1498-93
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1498-94
Figure 107127144-A0305-02-1499-95
Figure 107127144-A0305-02-1500-96
Figure 107127144-A0305-02-1501-97
<210> 491
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 491
Figure 107127144-A0305-02-1501-98
Figure 107127144-A0305-02-1502-99
Figure 107127144-A0305-02-1503-100
Figure 107127144-A0305-02-1504-101
<210> 492
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1504-102
Figure 107127144-A0305-02-1505-103
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<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 493
Figure 107127144-A0305-02-1505-104
Figure 107127144-A0305-02-1506-105
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1507-106
Figure 107127144-A0305-02-1508-107
Figure 107127144-A0305-02-1509-108
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1510-109
Figure 107127144-A0305-02-1511-110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1511-111
Figure 107127144-A0305-02-1512-112
Figure 107127144-A0305-02-1513-113
Figure 107127144-A0305-02-1514-114
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1514-115
Figure 107127144-A0305-02-1515-116
Figure 107127144-A0305-02-1516-117
Figure 107127144-A0305-02-1517-118
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<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1518-120
Figure 107127144-A0305-02-1519-121
Figure 107127144-A0305-02-1520-122
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Figure 107127144-A0305-02-1521-124
Figure 107127144-A0305-02-1522-125
Figure 107127144-A0305-02-1523-126
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Figure 107127144-A0305-02-1524-128
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Figure 107127144-A0305-02-1525-130
Figure 107127144-A0305-02-1526-131
Figure 107127144-A0305-02-1527-132
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Figure 107127144-A0305-02-1528-134
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Figure 107127144-A0305-02-1529-136
Figure 107127144-A0305-02-1530-137
Figure 107127144-A0305-02-1531-138
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Figure 107127144-A0305-02-1532-140
Figure 107127144-A0305-02-1533-141
Figure 107127144-A0305-02-1534-142
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1535-144
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Figure 107127144-A0305-02-1537-146
Figure 107127144-A0305-02-1538-147
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Figure 107127144-A0305-02-1539-148
Figure 107127144-A0305-02-1540-149
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Figure 107127144-A0305-02-1541-151
Figure 107127144-A0305-02-1542-152
Figure 107127144-A0305-02-1543-153
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1543-154
Figure 107127144-A0305-02-1544-155
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Figure 107127144-A0305-02-1544-156
Figure 107127144-A0305-02-1545-157
Figure 107127144-A0305-02-1546-158
Figure 107127144-A0305-02-1547-159
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1547-160
Figure 107127144-A0305-02-1548-161
Figure 107127144-A0305-02-1549-162
Figure 107127144-A0305-02-1550-163
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1550-164
Figure 107127144-A0305-02-1551-165
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Figure 107127144-A0305-02-1551-166
Figure 107127144-A0305-02-1552-167
Figure 107127144-A0305-02-1553-168
Figure 107127144-A0305-02-1554-169
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1554-170
Figure 107127144-A0305-02-1555-171
Figure 107127144-A0305-02-1556-172
Figure 107127144-A0305-02-1557-173
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1557-174
Figure 107127144-A0305-02-1558-175
Figure 107127144-A0305-02-1559-176
Figure 107127144-A0305-02-1560-177
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1561-179
Figure 107127144-A0305-02-1562-180
Figure 107127144-A0305-02-1563-181
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1563-182
Figure 107127144-A0305-02-1564-183
Figure 107127144-A0305-02-1565-184
Figure 107127144-A0305-02-1566-185
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1566-186
Figure 107127144-A0305-02-1567-187
Figure 107127144-A0305-02-1568-188
Figure 107127144-A0305-02-1569-189
<210> 519
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1570-191
Figure 107127144-A0305-02-1571-192
<210> 520
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<212> DNA
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<400> 520
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<212> DNA
<213> 牛腺相關病毒
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<211> 1173
<212> DNA
<213> 牛腺相關病毒
<400> 522
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<210> 523
<211> 1833
<212> DNA
<213> 牛腺相關病毒
<400> 523
Figure 107127144-A0305-02-1574-196
Figure 107127144-A0305-02-1575-197
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<211> 2211
<212> DNA
<213> 牛腺相關病毒
<400> 524
Figure 107127144-A0305-02-1575-198
Figure 107127144-A0305-02-1576-199
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<211> 4694
<212> DNA
<213> 牛腺相關病毒
<400> 525
Figure 107127144-A0305-02-1576-200
Figure 107127144-A0305-02-1577-201
Figure 107127144-A0305-02-1578-202
Figure 107127144-A0305-02-1579-203
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<213> 牛腺相關病毒
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Figure 107127144-A0305-02-1579-204
Figure 107127144-A0305-02-1580-205
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<211> 610
<212> PRT
<213> 牛腺相關病毒
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Figure 107127144-A0305-02-1581-206
Figure 107127144-A0305-02-1582-207
Figure 107127144-A0305-02-1583-208
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<212> PRT
<213> 牛腺相關病毒
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Figure 107127144-A0305-02-1583-209
Figure 107127144-A0305-02-1584-210
Figure 107127144-A0305-02-1585-211
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1586-213
Figure 107127144-A0305-02-1587-214
Figure 107127144-A0305-02-1588-215
<210> 530
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1589-217
Figure 107127144-A0305-02-1590-218
Figure 107127144-A0305-02-1591-219
<210> 531
<211> 736
<212> PRT
<213> 牛腺相關病毒
<400> 531
Figure 107127144-A0305-02-1591-220
Figure 107127144-A0305-02-1592-221
Figure 107127144-A0305-02-1593-222
Figure 107127144-A0305-02-1594-223
<210> 532
<211> 600
<212> PRT
<213> 牛腺相關病毒
<400> 532
Figure 107127144-A0305-02-1594-224
Figure 107127144-A0305-02-1595-225
Figure 107127144-A0305-02-1596-226
<210> 533
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1596-227
Figure 107127144-A0305-02-1597-228
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1597-229
Figure 107127144-A0305-02-1598-230
Figure 107127144-A0305-02-1599-233
Figure 107127144-A0305-02-1600-234
<210> 535
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1600-235
Figure 107127144-A0305-02-1601-236
Figure 107127144-A0305-02-1602-237
Figure 107127144-A0305-02-1603-238
<210> 536
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1603-239
Figure 107127144-A0305-02-1604-240
Figure 107127144-A0305-02-1605-241
Figure 107127144-A0305-02-1606-242
<210> 537
<211> 2181
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1606-243
Figure 107127144-A0305-02-1607-244
<210> 538
<211> 726
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1607-245
Figure 107127144-A0305-02-1608-246
Figure 107127144-A0305-02-1609-247
Figure 107127144-A0305-02-1610-248
<210> 539
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 539
Figure 107127144-A0305-02-1610-249
Figure 107127144-A0305-02-1611-250
Figure 107127144-A0305-02-1612-251
Figure 107127144-A0305-02-1613-252
<210> 540
<211> 1797
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 540
Figure 107127144-A0305-02-1613-253
Figure 107127144-A0305-02-1614-254
<210> 541
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 541
Figure 107127144-A0305-02-1614-255
Figure 107127144-A0305-02-1615-256
<210> 542
<211> 1626
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1616-257
<210> 543
<211> 1323
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<210> 544
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<221> source
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<400> 544
Figure 107127144-A0305-02-1617-259
Figure 107127144-A0305-02-1618-260
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<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1618-261
Figure 107127144-A0305-02-1619-262
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1619-263
Figure 107127144-A0305-02-1620-264
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1620-265
Figure 107127144-A0305-02-1621-266
Figure 107127144-A0305-02-1622-267
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<212> PRT
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<220>
<221> source
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<400> 548
Figure 107127144-A0305-02-1623-268
Figure 107127144-A0305-02-1624-269
<210> 549
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<212> PRT
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<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1624-270
Figure 107127144-A0305-02-1625-271
Figure 107127144-A0305-02-1626-272
<210> 550
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 550
Figure 107127144-A0305-02-1626-273
Figure 107127144-A0305-02-1627-274
Figure 107127144-A0305-02-1628-275
<210> 551
<211> 541
<212> PRT
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<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1628-276
Figure 107127144-A0305-02-1629-277
Figure 107127144-A0305-02-1630-278
<210> 552
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1631-279
Figure 107127144-A0305-02-1632-280
Figure 107127144-A0305-02-1633-281
<210> 553
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1634-282
Figure 107127144-A0305-02-1635-283
Figure 107127144-A0305-02-1636-284
<210> 554
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<400> 554
Figure 107127144-A0305-02-1636-285
Figure 107127144-A0305-02-1637-286
Figure 107127144-A0305-02-1638-287
<210> 555
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1639-288
Figure 107127144-A0305-02-1640-289
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<212> PRT
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1640-290
Figure 107127144-A0305-02-1641-291
Figure 107127144-A0305-02-1642-292
Figure 107127144-A0305-02-1643-293
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1643-294
Figure 107127144-A0305-02-1644-295
<210> 558
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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<400> 558
Figure 107127144-A0305-02-1644-296
Figure 107127144-A0305-02-1645-297
Figure 107127144-A0305-02-1646-298
Figure 107127144-A0305-02-1647-299
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1647-300
Figure 107127144-A0305-02-1648-301
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1648-302
Figure 107127144-A0305-02-1649-303
Figure 107127144-A0305-02-1650-304
Figure 107127144-A0305-02-1651-305
<210> 561
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Figure 107127144-A0305-02-1651-306
Figure 107127144-A0305-02-1652-307
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Figure 107127144-A0305-02-1652-308
Figure 107127144-A0305-02-1653-309
Figure 107127144-A0305-02-1654-310
Figure 107127144-A0305-02-1655-311
<210> 563
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Figure 107127144-A0305-02-1656-313
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Figure 107127144-A0305-02-1657-314
Figure 107127144-A0305-02-1658-315
Figure 107127144-A0305-02-1659-316
<210> 565
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Figure 107127144-A0305-02-1660-317
Figure 107127144-A0305-02-1661-318
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Figure 107127144-A0305-02-1661-319
Figure 107127144-A0305-02-1662-320
Figure 107127144-A0305-02-1663-321
Figure 107127144-A0305-02-1664-322
<210> 567
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<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1665-323
Figure 107127144-A0305-02-1666-324
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Figure 107127144-A0305-02-1666-325
Figure 107127144-A0305-02-1667-326
Figure 107127144-A0305-02-1668-327
Figure 107127144-A0305-02-1669-328
<210> 569
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1669-331
Figure 107127144-A0305-02-1670-332
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Figure 107127144-A0305-02-1670-333
Figure 107127144-A0305-02-1671-334
Figure 107127144-A0305-02-1672-335
Figure 107127144-A0305-02-1673-336
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Figure 107127144-A0305-02-1674-338
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1674-339
Figure 107127144-A0305-02-1675-340
Figure 107127144-A0305-02-1676-341
Figure 107127144-A0305-02-1677-342
210> 573
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1677-343
Figure 107127144-A0305-02-1678-344
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 574
Figure 107127144-A0305-02-1678-345
Figure 107127144-A0305-02-1679-346
Figure 107127144-A0305-02-1680-347
Figure 107127144-A0305-02-1681-348
<210> 575
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 575
Figure 107127144-A0305-02-1681-349
Figure 107127144-A0305-02-1682-350
Figure 107127144-A0305-02-1683-351
Figure 107127144-A0305-02-1684-352
<210> 576
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 576
Figure 107127144-A0305-02-1684-353
Figure 107127144-A0305-02-1685-354
<210> 577
<211> 2208
<212> DNA
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<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1686-355
Figure 107127144-A0305-02-1687-356
<210> 578
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 578
Figure 107127144-A0305-02-1687-357
Figure 107127144-A0305-02-1688-358
Figure 107127144-A0305-02-1689-359
<210> 579
<211> 2601
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 579
Figure 107127144-A0305-02-1690-360
Figure 107127144-A0305-02-1691-361
<210> 580
<211> 2601
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 580
Figure 107127144-A0305-02-1691-362
Figure 107127144-A0305-02-1692-363
<210> 581
<211> 2601
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 581
Figure 107127144-A0305-02-1693-725
Figure 107127144-A0305-02-1694-365
<210> 582
<211> 2601
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 582
Figure 107127144-A0305-02-1694-366
Figure 107127144-A0305-02-1695-367
<210> 583
<211> 2601
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 583
Figure 107127144-A0305-02-1696-368
Figure 107127144-A0305-02-1697-369
<210> 584
<211> 2601
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1697-370
Figure 107127144-A0305-02-1698-371
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<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-1699-373
Figure 107127144-A0305-02-1700-374
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1700-375
Figure 107127144-A0305-02-1701-376
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1702-377
Figure 107127144-A0305-02-1703-378
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Figure 107127144-A0305-02-1703-379
Figure 107127144-A0305-02-1704-380
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Figure 107127144-A0305-02-1706-382
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Figure 107127144-A0305-02-1707-384
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Figure 107127144-A0305-02-1709-386
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Figure 107127144-A0305-02-1710-388
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Figure 107127144-A0305-02-1712-391
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Figure 107127144-A0305-02-1713-393
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Figure 107127144-A0305-02-1715-395
Figure 107127144-A0305-02-1716-396
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Figure 107127144-A0305-02-1717-398
Figure 107127144-A0305-02-1718-399
Figure 107127144-A0305-02-1719-400
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Figure 107127144-A0305-02-1720-402
Figure 107127144-A0305-02-1721-403
Figure 107127144-A0305-02-1722-404
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Figure 107127144-A0305-02-1723-406
Figure 107127144-A0305-02-1724-407
Figure 107127144-A0305-02-1725-408
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1725-409
Figure 107127144-A0305-02-1726-411
Figure 107127144-A0305-02-1727-412
Figure 107127144-A0305-02-1728-413
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Figure 107127144-A0305-02-1729-415
Figure 107127144-A0305-02-1730-416
Figure 107127144-A0305-02-1731-417
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Figure 107127144-A0305-02-1732-419
Figure 107127144-A0305-02-1733-420
Figure 107127144-A0305-02-1734-421
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Figure 107127144-A0305-02-1735-423
Figure 107127144-A0305-02-1736-424
Figure 107127144-A0305-02-1737-425
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Figure 107127144-A0305-02-1738-427
Figure 107127144-A0305-02-1739-428
Figure 107127144-A0305-02-1740-429
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Figure 107127144-A0305-02-1741-431
Figure 107127144-A0305-02-1742-432
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Figure 107127144-A0305-02-1744-435
Figure 107127144-A0305-02-1745-436
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Figure 107127144-A0305-02-1747-438
Figure 107127144-A0305-02-1748-439
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Figure 107127144-A0305-02-1749-441
Figure 107127144-A0305-02-1750-442
Figure 107127144-A0305-02-1751-443
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Figure 107127144-A0305-02-1752-445
Figure 107127144-A0305-02-1753-446
Figure 107127144-A0305-02-1754-447
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Figure 107127144-A0305-02-1755-449
Figure 107127144-A0305-02-1756-450
Figure 107127144-A0305-02-1757-451
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-1758-453
Figure 107127144-A0305-02-1759-454
Figure 107127144-A0305-02-1760-455
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Figure 107127144-A0305-02-1761-457
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Figure 107127144-A0305-02-1765-463
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Figure 107127144-A0305-02-1769-469
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Figure 107127144-A0305-02-1773-475
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Figure 107127144-A0305-02-1774-477
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Figure 107127144-A0305-02-1775-479
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Figure 107127144-A0305-02-1777-481
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Figure 107127144-A0305-02-1778-483
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Figure 107127144-A0305-02-1778-484
Figure 107127144-A0305-02-1779-485
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Figure 107127144-A0305-02-1780-487
Figure 107127144-A0305-02-1781-488
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Figure 107127144-A0305-02-1781-490
Figure 107127144-A0305-02-1782-491
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Figure 107127144-A0305-02-1783-493
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Figure 107127144-A0305-02-1784-495
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Figure 107127144-A0305-02-1785-496
Figure 107127144-A0305-02-1786-497
<210> 631
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-1787-499
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<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1787-500
Figure 107127144-A0305-02-1788-501
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Figure 107127144-A0305-02-1788-502
Figure 107127144-A0305-02-1789-503
Figure 107127144-A0305-02-1790-504
<210> 634
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1790-505
Figure 107127144-A0305-02-1791-506
<210> 635
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Figure 107127144-A0305-02-1791-507
Figure 107127144-A0305-02-1792-508
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Figure 107127144-A0305-02-1793-510
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Figure 107127144-A0305-02-1795-512
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Figure 107127144-A0305-02-1796-515
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Figure 107127144-A0305-02-1798-519
Figure 107127144-A0305-02-1799-520
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Figure 107127144-A0305-02-1801-524
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Figure 107127144-A0305-02-1802-526
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Figure 107127144-A0305-02-1805-531
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Figure 107127144-A0305-02-1806-533
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Figure 107127144-A0305-02-1809-537
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Figure 107127144-A0305-02-1810-539
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Figure 107127144-A0305-02-1811-541
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Figure 107127144-A0305-02-1815-547
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Figure 107127144-A0305-02-1816-549
Figure 107127144-A0305-02-1817-550
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Figure 107127144-A0305-02-1818-552
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Figure 107127144-A0305-02-1819-554
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Figure 107127144-A0305-02-1834-579
Figure 107127144-A0305-02-1835-580
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Figure 107127144-A0305-02-1842-592
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Figure 107127144-A0305-02-1843-594
Figure 107127144-A0305-02-1844-595
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Figure 107127144-A0305-02-1845-597
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Figure 107127144-A0305-02-1846-599
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Figure 107127144-A0305-02-1846-600
Figure 107127144-A0305-02-1847-601
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Figure 107127144-A0305-02-1849-603
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Figure 107127144-A0305-02-1850-605
<210> 681
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Figure 107127144-A0305-02-1853-609
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Figure 107127144-A0305-02-1854-611
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<400> 684
Figure 107127144-A0305-02-1854-612
Figure 107127144-A0305-02-1855-613
<210> 685
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 685
Figure 107127144-A0305-02-1855-614
Figure 107127144-A0305-02-1856-615
<210> 686
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 686
Figure 107127144-A0305-02-1857-616
Figure 107127144-A0305-02-1858-617
<210> 687
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 687
Figure 107127144-A0305-02-1858-618
Figure 107127144-A0305-02-1859-619
<210> 688
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 688
Figure 107127144-A0305-02-1859-620
Figure 107127144-A0305-02-1860-621
<210> 689
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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<400> 689
Figure 107127144-A0305-02-1861-622
Figure 107127144-A0305-02-1862-623
Figure 107127144-A0305-02-1863-624
<210> 690
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 690
Figure 107127144-A0305-02-1863-625
Figure 107127144-A0305-02-1864-626
Figure 107127144-A0305-02-1865-627
Figure 107127144-A0305-02-1866-628
<210> 691
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 691
Figure 107127144-A0305-02-1866-629
Figure 107127144-A0305-02-1867-630
Figure 107127144-A0305-02-1868-631
Figure 107127144-A0305-02-1869-632
<210> 692
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1869-633
Figure 107127144-A0305-02-1870-634
Figure 107127144-A0305-02-1871-635
Figure 107127144-A0305-02-1872-636
<210> 693
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1872-637
Figure 107127144-A0305-02-1873-638
Figure 107127144-A0305-02-1874-639
Figure 107127144-A0305-02-1875-640
<210> 694
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1875-641
Figure 107127144-A0305-02-1876-642
Figure 107127144-A0305-02-1877-643
Figure 107127144-A0305-02-1878-644
<210> 695
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1878-645
Figure 107127144-A0305-02-1879-646
Figure 107127144-A0305-02-1880-647
Figure 107127144-A0305-02-1881-648
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1881-649
Figure 107127144-A0305-02-1882-650
Figure 107127144-A0305-02-1883-651
Figure 107127144-A0305-02-1884-652
<210> 697
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1884-655
Figure 107127144-A0305-02-1885-656
Figure 107127144-A0305-02-1886-657
<210> 698
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1887-658
Figure 107127144-A0305-02-1888-659
Figure 107127144-A0305-02-1889-660
<210> 699
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1891-662
Figure 107127144-A0305-02-1892-663
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1893-664
Figure 107127144-A0305-02-1894-665
Figure 107127144-A0305-02-1895-666
<210> 701
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1895-667
Figure 107127144-A0305-02-1896-668
Figure 107127144-A0305-02-1897-669
Figure 107127144-A0305-02-1898-670
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1898-671
Figure 107127144-A0305-02-1899-672
Figure 107127144-A0305-02-1900-673
Figure 107127144-A0305-02-1901-674
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1901-675
Figure 107127144-A0305-02-1902-676
Figure 107127144-A0305-02-1903-677
Figure 107127144-A0305-02-1904-678
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 704
Figure 107127144-A0305-02-1904-679
Figure 107127144-A0305-02-1905-680
Figure 107127144-A0305-02-1906-681
Figure 107127144-A0305-02-1907-682
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<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 705
Figure 107127144-A0305-02-1907-683
Figure 107127144-A0305-02-1908-684
Figure 107127144-A0305-02-1909-685
Figure 107127144-A0305-02-1910-686
<210> 706
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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<400> 706
Figure 107127144-A0305-02-1910-687
Figure 107127144-A0305-02-1911-688
Figure 107127144-A0305-02-1912-689
Figure 107127144-A0305-02-1913-690
<210> 707
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1913-691
Figure 107127144-A0305-02-1914-692
Figure 107127144-A0305-02-1915-693
Figure 107127144-A0305-02-1916-694
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1916-695
Figure 107127144-A0305-02-1917-696
Figure 107127144-A0305-02-1918-697
Figure 107127144-A0305-02-1919-698
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1919-699
Figure 107127144-A0305-02-1920-700
Figure 107127144-A0305-02-1921-701
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 710
Figure 107127144-A0305-02-1922-702
Figure 107127144-A0305-02-1923-703
Figure 107127144-A0305-02-1924-704
<210> 711
<211> 736
<212> PRT
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1925-705
Figure 107127144-A0305-02-1926-706
Figure 107127144-A0305-02-1927-707
<210> 712
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1927-708
Figure 107127144-A0305-02-1928-709
Figure 107127144-A0305-02-1929-710
Figure 107127144-A0305-02-1930-711
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1930-712
Figure 107127144-A0305-02-1931-713
Figure 107127144-A0305-02-1932-714
Figure 107127144-A0305-02-1933-715
<210> 714
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (442)..(442)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 714
Figure 107127144-A0305-02-1933-716
Figure 107127144-A0305-02-1934-717
Figure 107127144-A0305-02-1935-718
Figure 107127144-A0305-02-1936-719
<210> 715
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-1936-720
Figure 107127144-A0305-02-1937-721
Figure 107127144-A0305-02-1938-722
Figure 107127144-A0305-02-1939-723
<210> 716
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 716
Figure 107127144-A0305-02-1939-724
Figure 107127144-A0305-02-1940-1
Figure 107127144-A0305-02-1941-2
Figure 107127144-A0305-02-1942-3
<210> 717
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1942-4
Figure 107127144-A0305-02-1943-5
Figure 107127144-A0305-02-1944-6
Figure 107127144-A0305-02-1945-7
<210> 718
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-1945-8
Figure 107127144-A0305-02-1946-9
Figure 107127144-A0305-02-1947-10
Figure 107127144-A0305-02-1948-11
<210> 719
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 719
Figure 107127144-A0305-02-1948-12
Figure 107127144-A0305-02-1949-13
Figure 107127144-A0305-02-1950-14
Figure 107127144-A0305-02-1951-15
<210> 720
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 720
Figure 107127144-A0305-02-1951-16
Figure 107127144-A0305-02-1952-17
Figure 107127144-A0305-02-1953-18
Figure 107127144-A0305-02-1954-19
<210> 721
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 721
Figure 107127144-A0305-02-1954-20
Figure 107127144-A0305-02-1955-21
Figure 107127144-A0305-02-1956-22
<210> 722
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1957-23
Figure 107127144-A0305-02-1958-24
Figure 107127144-A0305-02-1959-26
<210> 723
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-1960-27
Figure 107127144-A0305-02-1961-28
Figure 107127144-A0305-02-1962-29
<210> 724
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 724
Figure 107127144-A0305-02-1962-30
Figure 107127144-A0305-02-1963-31
Figure 107127144-A0305-02-1964-32
Figure 107127144-A0305-02-1965-33
<210> 725
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 725
Figure 107127144-A0305-02-1965-34
Figure 107127144-A0305-02-1966-35
Figure 107127144-A0305-02-1967-36
Figure 107127144-A0305-02-1968-37
<210> 726
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 726
Figure 107127144-A0305-02-1968-38
Figure 107127144-A0305-02-1969-39
Figure 107127144-A0305-02-1970-40
Figure 107127144-A0305-02-1971-41
<210> 727
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 727
Figure 107127144-A0305-02-1971-42
Figure 107127144-A0305-02-1972-43
Figure 107127144-A0305-02-1973-44
Figure 107127144-A0305-02-1974-45
<210> 728
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 728
Figure 107127144-A0305-02-1974-46
Figure 107127144-A0305-02-1975-47
Figure 107127144-A0305-02-1976-48
Figure 107127144-A0305-02-1977-49
<210> 729
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 729
Figure 107127144-A0305-02-1977-50
Figure 107127144-A0305-02-1978-51
Figure 107127144-A0305-02-1979-52
Figure 107127144-A0305-02-1980-53
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 730
Figure 107127144-A0305-02-1980-54
Figure 107127144-A0305-02-1981-55
Figure 107127144-A0305-02-1982-56
Figure 107127144-A0305-02-1983-57
<210> 731
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 731
Figure 107127144-A0305-02-1983-58
Figure 107127144-A0305-02-1984-59
Figure 107127144-A0305-02-1985-60
Figure 107127144-A0305-02-1986-61
<210> 732
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 732
Figure 107127144-A0305-02-1986-62
Figure 107127144-A0305-02-1987-63
Figure 107127144-A0305-02-1988-64
<210> 733
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-1990-66
Figure 107127144-A0305-02-1991-67
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 734
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Figure 107127144-A0305-02-1993-69
Figure 107127144-A0305-02-1994-70
<210> 735
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 735
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Figure 107127144-A0305-02-1995-72
Figure 107127144-A0305-02-1996-73
Figure 107127144-A0305-02-1997-74
<210> 736
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 736
Figure 107127144-A0305-02-1997-75
Figure 107127144-A0305-02-1998-76
Figure 107127144-A0305-02-1999-77
Figure 107127144-A0305-02-2000-78
<210> 737
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2000-79
Figure 107127144-A0305-02-2001-80
Figure 107127144-A0305-02-2002-81
Figure 107127144-A0305-02-2003-82
<210> 738
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 738
Figure 107127144-A0305-02-2003-83
Figure 107127144-A0305-02-2004-84
Figure 107127144-A0305-02-2005-85
Figure 107127144-A0305-02-2006-86
<210> 739
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2006-87
Figure 107127144-A0305-02-2007-88
Figure 107127144-A0305-02-2008-89
Figure 107127144-A0305-02-2009-90
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 740
Figure 107127144-A0305-02-2009-91
Figure 107127144-A0305-02-2010-92
Figure 107127144-A0305-02-2011-93
Figure 107127144-A0305-02-2012-94
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2013-96
Figure 107127144-A0305-02-2014-97
Figure 107127144-A0305-02-2015-98
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2015-99
Figure 107127144-A0305-02-2016-100
Figure 107127144-A0305-02-2017-101
Figure 107127144-A0305-02-2018-102
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2018-103
Figure 107127144-A0305-02-2019-104
Figure 107127144-A0305-02-2020-105
Figure 107127144-A0305-02-2021-106
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2021-107
Figure 107127144-A0305-02-2022-108
Figure 107127144-A0305-02-2023-109
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2025-112
Figure 107127144-A0305-02-2026-113
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2027-114
Figure 107127144-A0305-02-2028-115
Figure 107127144-A0305-02-2029-116
<210> 747
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2029-117
Figure 107127144-A0305-02-2030-118
Figure 107127144-A0305-02-2031-119
Figure 107127144-A0305-02-2032-120
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2033-122
Figure 107127144-A0305-02-2034-123
Figure 107127144-A0305-02-2035-124
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2036-126
Figure 107127144-A0305-02-2037-127
Figure 107127144-A0305-02-2038-128
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2038-129
Figure 107127144-A0305-02-2039-130
Figure 107127144-A0305-02-2040-131
Figure 107127144-A0305-02-2041-132
<210> 751
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2041-133
Figure 107127144-A0305-02-2042-134
Figure 107127144-A0305-02-2043-135
Figure 107127144-A0305-02-2044-136
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2045-138
Figure 107127144-A0305-02-2046-139
Figure 107127144-A0305-02-2047-140
<210> 753
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2047-141
Figure 107127144-A0305-02-2048-142
Figure 107127144-A0305-02-2049-143
Figure 107127144-A0305-02-2050-144
<210> 754
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 754
Figure 107127144-A0305-02-2050-146
Figure 107127144-A0305-02-2051-147
Figure 107127144-A0305-02-2052-148
Figure 107127144-A0305-02-2053-149
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 755
Figure 107127144-A0305-02-2053-150
Figure 107127144-A0305-02-2054-151
Figure 107127144-A0305-02-2055-152
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2056-153
Figure 107127144-A0305-02-2057-154
Figure 107127144-A0305-02-2058-155
<210> 757
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2059-156
Figure 107127144-A0305-02-2060-157
Figure 107127144-A0305-02-2061-158
<210> 758
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 758
Figure 107127144-A0305-02-2062-159
Figure 107127144-A0305-02-2063-160
Figure 107127144-A0305-02-2064-161
<210> 759
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2064-162
Figure 107127144-A0305-02-2065-163
Figure 107127144-A0305-02-2066-164
Figure 107127144-A0305-02-2067-165
<210> 760
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2067-166
Figure 107127144-A0305-02-2068-167
Figure 107127144-A0305-02-2069-168
Figure 107127144-A0305-02-2070-169
<210> 761
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2070-170
Figure 107127144-A0305-02-2071-171
Figure 107127144-A0305-02-2072-172
Figure 107127144-A0305-02-2073-173
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2073-174
Figure 107127144-A0305-02-2074-175
Figure 107127144-A0305-02-2075-176
Figure 107127144-A0305-02-2076-177
<210> 763
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2076-178
Figure 107127144-A0305-02-2077-179
Figure 107127144-A0305-02-2078-180
Figure 107127144-A0305-02-2079-181
<210> 764
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2079-182
Figure 107127144-A0305-02-2080-183
Figure 107127144-A0305-02-2081-184
Figure 107127144-A0305-02-2082-185
<210> 765
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 765
Figure 107127144-A0305-02-2082-186
Figure 107127144-A0305-02-2083-187
Figure 107127144-A0305-02-2084-188
Figure 107127144-A0305-02-2085-189
<210> 766
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 766
Figure 107127144-A0305-02-2085-190
Figure 107127144-A0305-02-2086-191
Figure 107127144-A0305-02-2087-192
<210> 767
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (102)..(102)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 767
Figure 107127144-A0305-02-2088-193
Figure 107127144-A0305-02-2089-194
Figure 107127144-A0305-02-2090-195
<210> 768
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 768
Figure 107127144-A0305-02-2091-196
Figure 107127144-A0305-02-2092-197
Figure 107127144-A0305-02-2093-198
<210> 769
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 769
Figure 107127144-A0305-02-2094-199
Figure 107127144-A0305-02-2095-200
Figure 107127144-A0305-02-2096-201
<210> 770
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 770
Figure 107127144-A0305-02-2097-202
Figure 107127144-A0305-02-2098-203
Figure 107127144-A0305-02-2099-204
<210> 771
<211> 732
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 771
Figure 107127144-A0305-02-2099-205
Figure 107127144-A0305-02-2100-206
Figure 107127144-A0305-02-2101-207
Figure 107127144-A0305-02-2102-208
<210> 772
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 772
Figure 107127144-A0305-02-2102-209
Figure 107127144-A0305-02-2103-210
Figure 107127144-A0305-02-2104-211
Figure 107127144-A0305-02-2105-212
<210> 773
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 773
Figure 107127144-A0305-02-2105-213
Figure 107127144-A0305-02-2106-214
Figure 107127144-A0305-02-2107-215
Figure 107127144-A0305-02-2108-216
<210> 774
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 774
Figure 107127144-A0305-02-2108-217
Figure 107127144-A0305-02-2109-218
Figure 107127144-A0305-02-2110-219
Figure 107127144-A0305-02-2111-220
<210> 775
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 775
Figure 107127144-A0305-02-2111-221
Figure 107127144-A0305-02-2112-222
Figure 107127144-A0305-02-2113-223
Figure 107127144-A0305-02-2114-224
<210> 776
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 776
Figure 107127144-A0305-02-2114-225
Figure 107127144-A0305-02-2115-226
Figure 107127144-A0305-02-2116-227
Figure 107127144-A0305-02-2117-228
<210> 777
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 777
Figure 107127144-A0305-02-2117-229
Figure 107127144-A0305-02-2118-230
<210> 778
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 778
Figure 107127144-A0305-02-2118-231
Figure 107127144-A0305-02-2119-232
<210> 779
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 779
Figure 107127144-A0305-02-2119-233
Figure 107127144-A0305-02-2120-234
Figure 107127144-A0305-02-2121-235
<210> 780
<211> 2212
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (1283)..(1283)
<223> a、c、g或t
<400> 780
Figure 107127144-A0305-02-2121-236
Figure 107127144-A0305-02-2122-237
<210> 781
<211> 2212
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 781
Figure 107127144-A0305-02-2122-238
Figure 107127144-A0305-02-2123-239
<210> 782
<211> 2212
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 782
Figure 107127144-A0305-02-2123-240
Figure 107127144-A0305-02-2124-241
<210> 783
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 783
Figure 107127144-A0305-02-2125-242
Figure 107127144-A0305-02-2126-243
<210> 784
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 784
Figure 107127144-A0305-02-2126-244
Figure 107127144-A0305-02-2127-245
<210> 785
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 785
Figure 107127144-A0305-02-2127-246
Figure 107127144-A0305-02-2128-247
<210> 786
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 786
Figure 107127144-A0305-02-2129-248
Figure 107127144-A0305-02-2130-249
<210> 787
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 787
Figure 107127144-A0305-02-2130-250
Figure 107127144-A0305-02-2131-251
<210> 788
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 788
Figure 107127144-A0305-02-2131-252
Figure 107127144-A0305-02-2132-253
<210> 789
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 789
Figure 107127144-A0305-02-2132-254
Figure 107127144-A0305-02-2133-255
<210> 790
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 790
Figure 107127144-A0305-02-2134-256
Figure 107127144-A0305-02-2135-257
<210> 791
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 791
Figure 107127144-A0305-02-2135-258
Figure 107127144-A0305-02-2136-259
<210> 792
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 792
Figure 107127144-A0305-02-2136-260
Figure 107127144-A0305-02-2137-261
<210> 793
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 793
Figure 107127144-A0305-02-2138-262
Figure 107127144-A0305-02-2139-263
<210> 794
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 794
Figure 107127144-A0305-02-2139-264
Figure 107127144-A0305-02-2140-265
<210> 795
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 795
Figure 107127144-A0305-02-2140-266
Figure 107127144-A0305-02-2141-267
<210> 796
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 796
Figure 107127144-A0305-02-2141-268
Figure 107127144-A0305-02-2142-269
<210> 797
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 797
Figure 107127144-A0305-02-2143-270
Figure 107127144-A0305-02-2144-271
<210> 798
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 798
Figure 107127144-A0305-02-2144-272
Figure 107127144-A0305-02-2145-273
<210> 799
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 799
Figure 107127144-A0305-02-2145-274
Figure 107127144-A0305-02-2146-275
<210> 800
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 800
Figure 107127144-A0305-02-2147-276
Figure 107127144-A0305-02-2148-277
<210> 801
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 801
Figure 107127144-A0305-02-2148-278
Figure 107127144-A0305-02-2149-279
<210> 802
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 802
Figure 107127144-A0305-02-2149-280
Figure 107127144-A0305-02-2150-281
<210> 803
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 803
Figure 107127144-A0305-02-2150-282
Figure 107127144-A0305-02-2151-283
<210> 804
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 804
Figure 107127144-A0305-02-2152-284
Figure 107127144-A0305-02-2153-285
<210> 805
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 805
Figure 107127144-A0305-02-2153-286
Figure 107127144-A0305-02-2154-287
<210> 806
<211> 2175
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 806
Figure 107127144-A0305-02-2154-288
Figure 107127144-A0305-02-2155-289
<210> 807
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 807
Figure 107127144-A0305-02-2155-290
Figure 107127144-A0305-02-2156-291
Figure 107127144-A0305-02-2157-292
<210> 808
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> sourcs
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 808
Figure 107127144-A0305-02-2157-293
Figure 107127144-A0305-02-2158-294
<210> 809
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 809
Figure 107127144-A0305-02-2158-295
Figure 107127144-A0305-02-2159-296
<210> 810
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 810
Figure 107127144-A0305-02-2159-297
Figure 107127144-A0305-02-2160-298
<210> 811
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 811
Figure 107127144-A0305-02-2161-299
Figure 107127144-A0305-02-2162-300
<210> 812
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 812
Figure 107127144-A0305-02-2162-301
Figure 107127144-A0305-02-2163-302
<210> 813
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 813
Figure 107127144-A0305-02-2163-303
Figure 107127144-A0305-02-2164-304
<210> 814
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 814
Figure 107127144-A0305-02-2164-305
Figure 107127144-A0305-02-2165-306
Figure 107127144-A0305-02-2166-307
<210> 815
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 815
Figure 107127144-A0305-02-2166-308
Figure 107127144-A0305-02-2167-309
<210> 816
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 816
Figure 107127144-A0305-02-2167-310
Figure 107127144-A0305-02-2168-311
<210> 817
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 817
Figure 107127144-A0305-02-2168-312
Figure 107127144-A0305-02-2169-313
<210> 818
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 818
Figure 107127144-A0305-02-2170-314
Figure 107127144-A0305-02-2171-315
<210> 819
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 819
Figure 107127144-A0305-02-2171-316
Figure 107127144-A0305-02-2172-317
<210> 820
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 820
Figure 107127144-A0305-02-2172-318
Figure 107127144-A0305-02-2173-319
<210> 821
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 821
Figure 107127144-A0305-02-2173-320
Figure 107127144-A0305-02-2174-321
Figure 107127144-A0305-02-2175-322
<210> 822
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 822
Figure 107127144-A0305-02-2175-323
Figure 107127144-A0305-02-2176-324
<210> 823
<211> 2175
<212> DNA
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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<222> (1652)..(1652)
<223> a、c、g或t
<400> 823
Figure 107127144-A0305-02-2176-325
Figure 107127144-A0305-02-2177-326
<210> 824
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 824
Figure 107127144-A0305-02-2177-327
Figure 107127144-A0305-02-2178-328
<210> 825
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 825
Figure 107127144-A0305-02-2179-329
Figure 107127144-A0305-02-2180-330
<210> 826
<211> 2234
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 826
Figure 107127144-A0305-02-2180-331
Figure 107127144-A0305-02-2181-332
<210> 827
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 827
Figure 107127144-A0305-02-2181-333
Figure 107127144-A0305-02-2182-334
Figure 107127144-A0305-02-2183-335
Figure 107127144-A0305-02-2184-336
<210> 828
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2184-337
Figure 107127144-A0305-02-2185-338
Figure 107127144-A0305-02-2186-339
Figure 107127144-A0305-02-2187-340
<210> 829
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 829
Figure 107127144-A0305-02-2187-341
Figure 107127144-A0305-02-2188-342
Figure 107127144-A0305-02-2189-343
Figure 107127144-A0305-02-2190-344
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2190-345
Figure 107127144-A0305-02-2191-346
Figure 107127144-A0305-02-2192-347
Figure 107127144-A0305-02-2193-348
<210> 831
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2193-349
Figure 107127144-A0305-02-2194-350
Figure 107127144-A0305-02-2195-351
Figure 107127144-A0305-02-2196-352
<210> 832
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2196-353
Figure 107127144-A0305-02-2197-354
Figure 107127144-A0305-02-2198-355
Figure 107127144-A0305-02-2199-356
<210> 833
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2199-357
Figure 107127144-A0305-02-2200-358
Figure 107127144-A0305-02-2201-359
<210> 834
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 834
Figure 107127144-A0305-02-2202-360
Figure 107127144-A0305-02-2203-361
Figure 107127144-A0305-02-2204-362
<210> 835
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 835
Figure 107127144-A0305-02-2205-363
Figure 107127144-A0305-02-2206-364
Figure 107127144-A0305-02-2207-365
<210> 836
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 836
Figure 107127144-A0305-02-2207-366
Figure 107127144-A0305-02-2208-367
Figure 107127144-A0305-02-2209-368
Figure 107127144-A0305-02-2210-369
<210> 837
<211> 668
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 837
Figure 107127144-A0305-02-2210-370
Figure 107127144-A0305-02-2211-371
Figure 107127144-A0305-02-2212-372
Figure 107127144-A0305-02-2213-373
<210> 838
<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 838
Figure 107127144-A0305-02-2213-374
Figure 107127144-A0305-02-2214-375
Figure 107127144-A0305-02-2215-376
Figure 107127144-A0305-02-2216-377
<210> 839
<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 839
Figure 107127144-A0305-02-2216-378
Figure 107127144-A0305-02-2217-379
Figure 107127144-A0305-02-2218-380
Figure 107127144-A0305-02-2219-381
<210> 840
<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 840
Figure 107127144-A0305-02-2219-382
Figure 107127144-A0305-02-2220-383
Figure 107127144-A0305-02-2221-384
Figure 107127144-A0305-02-2222-385
<210> 841
<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 841
Figure 107127144-A0305-02-2222-386
Figure 107127144-A0305-02-2223-387
Figure 107127144-A0305-02-2224-388
<210> 842
<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 842
Figure 107127144-A0305-02-2225-389
Figure 107127144-A0305-02-2226-390
Figure 107127144-A0305-02-2227-391
<210> 843
<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 843
Figure 107127144-A0305-02-2228-392
Figure 107127144-A0305-02-2229-393
Figure 107127144-A0305-02-2230-394
<210> 844
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2231-396
Figure 107127144-A0305-02-2232-397
Figure 107127144-A0305-02-2233-398
<210> 845
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 845
Figure 107127144-A0305-02-2233-399
Figure 107127144-A0305-02-2234-400
Figure 107127144-A0305-02-2235-401
Figure 107127144-A0305-02-2236-402
<210> 846
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 846
Figure 107127144-A0305-02-2236-403
Figure 107127144-A0305-02-2237-404
Figure 107127144-A0305-02-2238-405
Figure 107127144-A0305-02-2239-406
<210> 847
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 847
Figure 107127144-A0305-02-2239-407
Figure 107127144-A0305-02-2240-408
Figure 107127144-A0305-02-2241-409
Figure 107127144-A0305-02-2242-410
<210> 848
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2242-411
Figure 107127144-A0305-02-2243-412
Figure 107127144-A0305-02-2244-413
Figure 107127144-A0305-02-2245-414
<210> 849
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 849
Figure 107127144-A0305-02-2245-415
Figure 107127144-A0305-02-2246-416
Figure 107127144-A0305-02-2247-417
Figure 107127144-A0305-02-2248-418
<210> 850
<211> 723
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 850
Figure 107127144-A0305-02-2248-419
Figure 107127144-A0305-02-2249-420
Figure 107127144-A0305-02-2250-421
Figure 107127144-A0305-02-2251-422
<210> 851
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2251-423
Figure 107127144-A0305-02-2252-424
Figure 107127144-A0305-02-2253-425
Figure 107127144-A0305-02-2254-426
<210> 852
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 852
Figure 107127144-A0305-02-2254-427
Figure 107127144-A0305-02-2255-428
Figure 107127144-A0305-02-2256-429
<210> 853
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2257-430
Figure 107127144-A0305-02-2258-431
Figure 107127144-A0305-02-2259-432
<210> 854
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 854
Figure 107127144-A0305-02-2260-433
Figure 107127144-A0305-02-2261-434
Figure 107127144-A0305-02-2262-435
<210> 855
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 855
Figure 107127144-A0305-02-2263-436
Figure 107127144-A0305-02-2264-437
Figure 107127144-A0305-02-2265-438
<210> 856
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2265-439
Figure 107127144-A0305-02-2266-440
Figure 107127144-A0305-02-2267-441
Figure 107127144-A0305-02-2268-442
<210> 857
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2268-443
Figure 107127144-A0305-02-2269-444
Figure 107127144-A0305-02-2270-445
Figure 107127144-A0305-02-2271-446
<210> 858
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 858
Figure 107127144-A0305-02-2271-447
Figure 107127144-A0305-02-2272-448
Figure 107127144-A0305-02-2273-449
Figure 107127144-A0305-02-2274-450
<210> 859
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 859
Figure 107127144-A0305-02-2274-451
Figure 107127144-A0305-02-2275-452
Figure 107127144-A0305-02-2276-453
Figure 107127144-A0305-02-2277-454
<210> 860
<211> 723
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 860
Figure 107127144-A0305-02-2277-455
Figure 107127144-A0305-02-2278-456
Figure 107127144-A0305-02-2279-457
Figure 107127144-A0305-02-2280-458
<210> 861
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 861
Figure 107127144-A0305-02-2280-459
Figure 107127144-A0305-02-2281-460
Figure 107127144-A0305-02-2282-461
Figure 107127144-A0305-02-2283-462
<210> 862
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 862
Figure 107127144-A0305-02-2283-463
Figure 107127144-A0305-02-2284-464
Figure 107127144-A0305-02-2285-465
Figure 107127144-A0305-02-2286-466
<210> 863
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 863
Figure 107127144-A0305-02-2286-467
Figure 107127144-A0305-02-2287-468
Figure 107127144-A0305-02-2288-469
Figure 107127144-A0305-02-2289-470
<210> 864
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 864
Figure 107127144-A0305-02-2289-471
Figure 107127144-A0305-02-2290-472
Figure 107127144-A0305-02-2291-473
<210> 865
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 865
Figure 107127144-A0305-02-2292-474
Figure 107127144-A0305-02-2293-475
Figure 107127144-A0305-02-2294-476
<210> 866
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 866
Figure 107127144-A0305-02-2295-477
Figure 107127144-A0305-02-2296-478
Figure 107127144-A0305-02-2297-479
<210> 867
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 867
Figure 107127144-A0305-02-2297-480
Figure 107127144-A0305-02-2298-481
Figure 107127144-A0305-02-2299-482
Figure 107127144-A0305-02-2300-483
<210> 868
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> sourcs
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 868
Figure 107127144-A0305-02-2300-484
Figure 107127144-A0305-02-2301-485
Figure 107127144-A0305-02-2302-486
Figure 107127144-A0305-02-2303-487
<210> 869
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 869
Figure 107127144-A0305-02-2303-488
Figure 107127144-A0305-02-2304-489
Figure 107127144-A0305-02-2305-490
Figure 107127144-A0305-02-2306-491
<210> 870
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 870
Figure 107127144-A0305-02-2306-492
Figure 107127144-A0305-02-2307-493
Figure 107127144-A0305-02-2308-494
Figure 107127144-A0305-02-2309-495
<210> 871
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 871
Figure 107127144-A0305-02-2309-496
Figure 107127144-A0305-02-2310-497
Figure 107127144-A0305-02-2311-498
Figure 107127144-A0305-02-2312-499
<210> 872
<211> 724
<212> PRw
<213> 人工序列
<220>
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 872
Figure 107127144-A0305-02-2312-500
Figure 107127144-A0305-02-2313-501
Figure 107127144-A0305-02-2314-502
Figure 107127144-A0305-02-2315-503
<210> 873
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (551)..(551)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 873
Figure 107127144-A0305-02-2315-504
Figure 107127144-A0305-02-2316-505
Figure 107127144-A0305-02-2317-506
Figure 107127144-A0305-02-2318-507
<210> 874
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 874
Figure 107127144-A0305-02-2318-508
Figure 107127144-A0305-02-2319-509
Figure 107127144-A0305-02-2320-510
Figure 107127144-A0305-02-2321-511
<210> 875
<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 875
Figure 107127144-A0305-02-2321-512
Figure 107127144-A0305-02-2322-513
Figure 107127144-A0305-02-2323-514
Figure 107127144-A0305-02-2324-515
<210> 876
<211> 723
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 876
Figure 107127144-A0305-02-2324-516
Figure 107127144-A0305-02-2325-517
Figure 107127144-A0305-02-2326-518
<210> 877
<211> 534
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 877
Figure 107127144-A0305-02-2327-519
Figure 107127144-A0305-02-2328-520
Figure 107127144-A0305-02-2329-521
<210> 878
<211> 554
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 878
Figure 107127144-A0305-02-2329-522
Figure 107127144-A0305-02-2330-523
Figure 107127144-A0305-02-2331-524
<210> 879
<211> 587
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 879
Figure 107127144-A0305-02-2331-525
Figure 107127144-A0305-02-2332-526
Figure 107127144-A0305-02-2333-527
<210> 880
<211> 584
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 880
Figure 107127144-A0305-02-2333-530
Figure 107127144-A0305-02-2334-529
Figure 107127144-A0305-02-2335-531
Figure 107127144-A0305-02-2336-532
<210> 881
<211> 548
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 881
Figure 107127144-A0305-02-2336-533
Figure 107127144-A0305-02-2337-534
Figure 107127144-A0305-02-2338-535
<210> 882
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 882
Figure 107127144-A0305-02-2338-536
Figure 107127144-A0305-02-2339-537
Figure 107127144-A0305-02-2340-538
Figure 107127144-A0305-02-2341-539
<210> 883
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 883
Figure 107127144-A0305-02-2341-540
Figure 107127144-A0305-02-2342-541
Figure 107127144-A0305-02-2343-542
Figure 107127144-A0305-02-2344-543
<210> 884
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 884
Figure 107127144-A0305-02-2344-544
Figure 107127144-A0305-02-2345-545
Figure 107127144-A0305-02-2346-546
Figure 107127144-A0305-02-2347-547
<210> 885
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 885
Figure 107127144-A0305-02-2347-549
Figure 107127144-A0305-02-2348-550
Figure 107127144-A0305-02-2349-551
Figure 107127144-A0305-02-2350-552
<210> 886
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 886
Figure 107127144-A0305-02-2350-553
Figure 107127144-A0305-02-2351-554
Figure 107127144-A0305-02-2352-555
<210> 887
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 887
Figure 107127144-A0305-02-2353-556
Figure 107127144-A0305-02-2354-557
Figure 107127144-A0305-02-2355-558
<210> 888
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 888
Figure 107127144-A0305-02-2356-559
Figure 107127144-A0305-02-2357-560
Figure 107127144-A0305-02-2358-561
<210> 889
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 889
Figure 107127144-A0305-02-2359-562
Figure 107127144-A0305-02-2360-563
Figure 107127144-A0305-02-2361-564
<210> 890
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 890
Figure 107127144-A0305-02-2361-566
Figure 107127144-A0305-02-2362-567
Figure 107127144-A0305-02-2363-568
Figure 107127144-A0305-02-2364-569
<210> 891
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 891
Figure 107127144-A0305-02-2364-570
Figure 107127144-A0305-02-2365-571
Figure 107127144-A0305-02-2366-572
Figure 107127144-A0305-02-2367-573
<210> 892
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 892
Figure 107127144-A0305-02-2367-574
Figure 107127144-A0305-02-2368-575
<210> 893
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 893
Figure 107127144-A0305-02-2369-576
Figure 107127144-A0305-02-2370-577
Figure 107127144-A0305-02-2371-578
<210> 894
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 894
Figure 107127144-A0305-02-2372-579
Figure 107127144-A0305-02-2373-580
Figure 107127144-A0305-02-2374-581
<210> 895
<211> 4472
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 895
Figure 107127144-A0305-02-2374-582
Figure 107127144-A0305-02-2375-583
Figure 107127144-A0305-02-2376-584
Figure 107127144-A0305-02-2377-585
<210> 896
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 896
Figure 107127144-A0305-02-2377-586
Figure 107127144-A0305-02-2378-587
Figure 107127144-A0305-02-2379-588
Figure 107127144-A0305-02-2380-589
<210> 897
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 897
Figure 107127144-A0305-02-2380-590
Figure 107127144-A0305-02-2381-591
Figure 107127144-A0305-02-2382-592
Figure 107127144-A0305-02-2383-593
<210> 898
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 898
Figure 107127144-A0305-02-2383-594
Figure 107127144-A0305-02-2384-595
Figure 107127144-A0305-02-2385-596
Figure 107127144-A0305-02-2386-597
<210> 899
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 899
Figure 107127144-A0305-02-2386-598
Figure 107127144-A0305-02-2387-599
Figure 107127144-A0305-02-2388-600
Figure 107127144-A0305-02-2389-601
<210> 900
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2389-602
Figure 107127144-A0305-02-2390-603
Figure 107127144-A0305-02-2391-604
Figure 107127144-A0305-02-2392-605
<210> 901
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 901
Figure 107127144-A0305-02-2392-606
Figure 107127144-A0305-02-2393-607
Figure 107127144-A0305-02-2394-608
Figure 107127144-A0305-02-2395-609
<210> 902
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 902
Figure 107127144-A0305-02-2395-611
Figure 107127144-A0305-02-2396-612
<210> 903
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 903
Figure 107127144-A0305-02-2396-613
Figure 107127144-A0305-02-2397-614
<210> 904
<211> 2217
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2397-615
Figure 107127144-A0305-02-2398-616
<210> 905
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Figure 107127144-A0305-02-2399-618
Figure 107127144-A0305-02-2400-619
<210> 906
<211> 2217
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Figure 107127144-A0305-02-2400-620
Figure 107127144-A0305-02-2401-621
<210> 907
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Figure 107127144-A0305-02-2401-622
Figure 107127144-A0305-02-2402-623
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Figure 107127144-A0305-02-2402-624
Figure 107127144-A0305-02-2403-625
Figure 107127144-A0305-02-2404-626
Figure 107127144-A0305-02-2405-627
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Figure 107127144-A0305-02-2405-628
Figure 107127144-A0305-02-2406-629
Figure 107127144-A0305-02-2407-630
Figure 107127144-A0305-02-2408-631
Figure 107127144-A0305-02-2409-632
Figure 107127144-A0305-02-2410-633
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Figure 107127144-A0305-02-2410-634
Figure 107127144-A0305-02-2411-635
Figure 107127144-A0305-02-2412-636
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-2413-637
Figure 107127144-A0305-02-2414-638
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Figure 107127144-A0305-02-2414-639
Figure 107127144-A0305-02-2415-640
Figure 107127144-A0305-02-2416-641
Figure 107127144-A0305-02-2417-642
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Figure 107127144-A0305-02-2417-643
Figure 107127144-A0305-02-2418-644
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2418-645
Figure 107127144-A0305-02-2419-646
Figure 107127144-A0305-02-2420-647
Figure 107127144-A0305-02-2421-648
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-2421-649
Figure 107127144-A0305-02-2422-650
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<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2422-651
Figure 107127144-A0305-02-2423-652
Figure 107127144-A0305-02-2424-653
Figure 107127144-A0305-02-2425-654
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-2425-655
Figure 107127144-A0305-02-2426-656
Figure 107127144-A0305-02-2427-657
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2427-658
Figure 107127144-A0305-02-2428-659
Figure 107127144-A0305-02-2429-660
<210> 919
<211> 2214
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Figure 107127144-A0305-02-2430-661
Figure 107127144-A0305-02-2431-662
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<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 920
Figure 107127144-A0305-02-2431-663
Figure 107127144-A0305-02-2432-664
Figure 107127144-A0305-02-2433-665
Figure 107127144-A0305-02-2434-666
<210> 921
<211> 2214
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Figure 107127144-A0305-02-2434-667
Figure 107127144-A0305-02-2435-668
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2435-669
Figure 107127144-A0305-02-2436-670
Figure 107127144-A0305-02-2437-671
Figure 107127144-A0305-02-2438-672
<210> 923
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Figure 107127144-A0305-02-2438-673
Figure 107127144-A0305-02-2439-674
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2439-675
Figure 107127144-A0305-02-2440-676
Figure 107127144-A0305-02-2441-677
Figure 107127144-A0305-02-2442-678
<210> 925
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Figure 107127144-A0305-02-2442-679
Figure 107127144-A0305-02-2443-680
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Figure 107127144-A0305-02-2444-681
Figure 107127144-A0305-02-2445-682
Figure 107127144-A0305-02-2446-683
<210> 927
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<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-2447-684
Figure 107127144-A0305-02-2448-1
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2448-2
Figure 107127144-A0305-02-2449-3
Figure 107127144-A0305-02-2450-4
Figure 107127144-A0305-02-2451-5
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2451-6
Figure 107127144-A0305-02-2452-7
Figure 107127144-A0305-02-2453-8
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2454-9
Figure 107127144-A0305-02-2455-10
Figure 107127144-A0305-02-2456-11
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2457-12
Figure 107127144-A0305-02-2458-13
Figure 107127144-A0305-02-2459-14
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<212> PRT
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<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2460-15
Figure 107127144-A0305-02-2461-16
Figure 107127144-A0305-02-2462-17
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2462-18
Figure 107127144-A0305-02-2463-19
Figure 107127144-A0305-02-2464-20
Figure 107127144-A0305-02-2465-21
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2465-22
Figure 107127144-A0305-02-2466-23
Figure 107127144-A0305-02-2467-24
Figure 107127144-A0305-02-2468-25
<210> 935
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2468-26
Figure 107127144-A0305-02-2469-27
Figure 107127144-A0305-02-2470-28
Figure 107127144-A0305-02-2471-29
<210> 936
<211> 2211
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Figure 107127144-A0305-02-2471-30
Figure 107127144-A0305-02-2472-31
<210> 937
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2472-32
Figure 107127144-A0305-02-2473-33
Figure 107127144-A0305-02-2474-34
Figure 107127144-A0305-02-2475-35
<210> 938
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-2475-36
Figure 107127144-A0305-02-2476-37
<210> 939
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-2477-38
Figure 107127144-A0305-02-2478-39
<210> 940
<211> 2202
<212> DNA
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<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 940
Figure 107127144-A0305-02-2478-40
Figure 107127144-A0305-02-2479-41
<210> 941
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-2479-42
Figure 107127144-A0305-02-2480-43
<210> 942
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 942
Figure 107127144-A0305-02-2481-44
Figure 107127144-A0305-02-2482-45
<210> 943
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 943
Figure 107127144-A0305-02-2482-46
Figure 107127144-A0305-02-2483-47
<210> 944
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 944
Figure 107127144-A0305-02-2483-48
Figure 107127144-A0305-02-2484-49
<210> 945
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 945
Figure 107127144-A0305-02-2484-50
Figure 107127144-A0305-02-2485-51
<210> 946
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 946
Figure 107127144-A0305-02-2486-52
Figure 107127144-A0305-02-2487-53
<210> 947
<211> 2970
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 947
Figure 107127144-A0305-02-2487-54
Figure 107127144-A0305-02-2488-55
<210> 948
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 948
Figure 107127144-A0305-02-2489-56
Figure 107127144-A0305-02-2490-57
Figure 107127144-A0305-02-2491-58
<210> 949
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 949
Figure 107127144-A0305-02-2492-60
Figure 107127144-A0305-02-2493-61
Figure 107127144-A0305-02-2494-62
<210> 950
<211> 733
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 950
Figure 107127144-A0305-02-2494-63
Figure 107127144-A0305-02-2495-64
Figure 107127144-A0305-02-2496-65
Figure 107127144-A0305-02-2497-66
<210> 951
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 951
Figure 107127144-A0305-02-2497-67
Figure 107127144-A0305-02-2498-68
Figure 107127144-A0305-02-2499-69
Figure 107127144-A0305-02-2500-70
<210> 952
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 952
Figure 107127144-A0305-02-2500-71
Figure 107127144-A0305-02-2501-72
Figure 107127144-A0305-02-2502-73
Figure 107127144-A0305-02-2503-74
<210> 953
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 953
Figure 107127144-A0305-02-2503-75
Figure 107127144-A0305-02-2504-76
Figure 107127144-A0305-02-2505-77
Figure 107127144-A0305-02-2506-78
<210> 934
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 954
Figure 107127144-A0305-02-2506-79
Figure 107127144-A0305-02-2507-80
Figure 107127144-A0305-02-2508-81
Figure 107127144-A0305-02-2509-82
<210> 955
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 955
Figure 107127144-A0305-02-2509-83
Figure 107127144-A0305-02-2510-84
Figure 107127144-A0305-02-2511-85
Figure 107127144-A0305-02-2512-86
<210> 956
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 956
Figure 107127144-A0305-02-2512-87
Figure 107127144-A0305-02-2513-88
Figure 107127144-A0305-02-2514-89
Figure 107127144-A0305-02-2515-90
<210> 957
<211> 742
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 957
Figure 107127144-A0305-02-2515-91
Figure 107127144-A0305-02-2516-92
Figure 107127144-A0305-02-2517-93
Figure 107127144-A0305-02-2518-94
<210> 958
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 958
Figure 107127144-A0305-02-2518-95
Figure 107127144-A0305-02-2519-96
<210> 959
<211> 2592
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 959
Figure 107127144-A0305-02-2519-97
Figure 107127144-A0305-02-2520-98
<210> 960
<211> 2601
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 960
Figure 107127144-A0305-02-2521-99
Figure 107127144-A0305-02-2522-100
<210> 961
<211> 2367
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 961
Figure 107127144-A0305-02-2522-101
Figure 107127144-A0305-02-2523-102
<210> 962
<211> 2328
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 962
Figure 107127144-A0305-02-2523-103
Figure 107127144-A0305-02-2524-104
Figure 107127144-A0305-02-2525-105
<210> 963
<211> 2298
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 963
Figure 107127144-A0305-02-2525-106
Figure 107127144-A0305-02-2526-107
<210> 964
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 964
Figure 107127144-A0305-02-2526-108
Figure 107127144-A0305-02-2527-109
<210> 965
<211> 2277
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 965
Figure 107127144-A0305-02-2527-110
Figure 107127144-A0305-02-2528-111
Figure 107127144-A0305-02-2529-112
<210> 966
<211> 2313
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 966
Figure 107127144-A0305-02-2529-113
Figure 107127144-A0305-02-2530-114
<210> 967
<211> 2283
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 967
Figure 107127144-A0305-02-2530-115
Figure 107127144-A0305-02-2531-116
<210> 968
<211> 2283
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 968
Figure 107127144-A0305-02-2531-117
Figure 107127144-A0305-02-2532-118
Figure 107127144-A0305-02-2533-119
<210> 969
<211> 726
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 969
Figure 107127144-A0305-02-2533-120
Figure 107127144-A0305-02-2534-121
Figure 107127144-A0305-02-2535-122
<210> 970
<211> 729
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 970
Figure 107127144-A0305-02-2536-123
Figure 107127144-A0305-02-2537-124
Figure 107127144-A0305-02-2538-125
<210> 971
<211> 651
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 971
Figure 107127144-A0305-02-2539-126
Figure 107127144-A0305-02-2540-127
Figure 107127144-A0305-02-2541-128
<210> 972
<211> 638
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 972
Figure 107127144-A0305-02-2541-129
Figure 107127144-A0305-02-2542-130
Figure 107127144-A0305-02-2543-132
Figure 107127144-A0305-02-2544-133
<210> 973
<211> 628
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 973
Figure 107127144-A0305-02-2544-134
Figure 107127144-A0305-02-2545-135
Figure 107127144-A0305-02-2546-136
<210> 974
<211> 621
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 974
Figure 107127144-A0305-02-2546-137
Figure 107127144-A0305-02-2547-138
Figure 107127144-A0305-02-2548-139
Figure 107127144-A0305-02-2549-140
<210> 975
<211> 633
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 975
Figure 107127144-A0305-02-2549-141
Figure 107127144-A0305-02-2550-142
Figure 107127144-A0305-02-2551-143
<210> 976
<211> 623
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 976
Figure 107127144-A0305-02-2551-144
Figure 107127144-A0305-02-2552-145
Figure 107127144-A0305-02-2553-146
Figure 107127144-A0305-02-2554-147
<210> 977
<211> 623
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 977
Figure 107127144-A0305-02-2554-148
Figure 107127144-A0305-02-2555-149
Figure 107127144-A0305-02-2556-150
<210> 978
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 978
Figure 107127144-A0305-02-2556-151
Figure 107127144-A0305-02-2557-152
<210> 979
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 979
Figure 107127144-A0305-02-2558-153
Figure 107127144-A0305-02-2559-154
<210> 980
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (715)..(715)
<223> a、c、g或t
<400> 980
Figure 107127144-A0305-02-2559-155
Figure 107127144-A0305-02-2560-156
<210> 981
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 981
Figure 107127144-A0305-02-2560-157
Figure 107127144-A0305-02-2561-158
<210> 982
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 982
Figure 107127144-A0305-02-2562-159
Figure 107127144-A0305-02-2563-160
Figure 107127144-A0305-02-2564-161
<210> 983
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 983
Figure 107127144-A0305-02-2565-162
Figure 107127144-A0305-02-2566-163
Figure 107127144-A0305-02-2567-164
<210> 984
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (239)..(239)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 984
Figure 107127144-A0305-02-2568-165
Figure 107127144-A0305-02-2569-166
Figure 107127144-A0305-02-2570-167
<210> 985
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 985
Figure 107127144-A0305-02-2570-168
Figure 107127144-A0305-02-2571-169
Figure 107127144-A0305-02-2572-170
Figure 107127144-A0305-02-2573-171
<210> 986
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 986
Figure 107127144-A0305-02-2573-172
Figure 107127144-A0305-02-2574-173
Figure 107127144-A0305-02-2575-174
<210> 987
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modificd_base
<222> (337)..(337)
<223> a、c、g或t
<400> 987
Figure 107127144-A0305-02-2575-175
Figure 107127144-A0305-02-2576-176
<210> 988
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (335)..(335)
<223> a、c、g或t
<400> 988
Figure 107127144-A0305-02-2576-177
Figure 107127144-A0305-02-2577-178
<210> 989
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (338)..(338)
<223> a、c、g或t
<400> 989
Figure 107127144-A0305-02-2578-179
Figure 107127144-A0305-02-2579-180
<210> 990
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 990
Figure 107127144-A0305-02-2579-181
Figure 107127144-A0305-02-2580-182
Figure 107127144-A0305-02-2581-183
Figure 107127144-A0305-02-2582-184
<210> 991
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (113)..(113)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 991
Figure 107127144-A0305-02-2582-186
Figure 107127144-A0305-02-2583-187
Figure 107127144-A0305-02-2584-188
Figure 107127144-A0305-02-2585-189
<210> 992
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (112)..(112)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 992
Figure 107127144-A0305-02-2585-190
Figure 107127144-A0305-02-2586-191
Figure 107127144-A0305-02-2587-192
Figure 107127144-A0305-02-2588-193
<210> 993
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (113)..(113)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 993
Figure 107127144-A0305-02-2588-194
Figure 107127144-A0305-02-2589-195
Figure 107127144-A0305-02-2590-196
Figure 107127144-A0305-02-2591-197
<210> 994
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 994
Figure 107127144-A0305-02-2591-198
Figure 107127144-A0305-02-2592-199
<210> 995
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 995
Figure 107127144-A0305-02-2592-200
Figure 107127144-A0305-02-2593-201
<210> 996
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 996
Figure 107127144-A0305-02-2593-202
Figure 107127144-A0305-02-2594-203
<210> 997
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 997
Figure 107127144-A0305-02-2595-204
Figure 107127144-A0305-02-2596-205
<210> 998
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 998
Figure 107127144-A0305-02-2596-206
Figure 107127144-A0305-02-2597-207
<210> 999
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 999
Figure 107127144-A0305-02-2597-208
Figure 107127144-A0305-02-2598-209
<210> 1000
<211> 2244
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (2241)..(2241)
<223> a、c、g或t
<400> 1000
Figure 107127144-A0305-02-2599-210
Figure 107127144-A0305-02-2600-211
<210> 1001
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1001
Figure 107127144-A0305-02-2600-212
Figure 107127144-A0305-02-2601-213
<210> 1002
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1002
Figure 107127144-A0305-02-2601-214
Figure 107127144-A0305-02-2602-215
<210> 1003
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1003
Figure 107127144-A0305-02-2602-216
Figure 107127144-A0305-02-2603-217
Figure 107127144-A0305-02-2604-218
<210> 1004
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1004
Figure 107127144-A0305-02-2604-219
Figure 107127144-A0305-02-2605-220
<210> 1005
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1005
Figure 107127144-A0305-02-2605-221
Figure 107127144-A0305-02-2606-222
<210> 1006
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1006
Figure 107127144-A0305-02-2606-223
Figure 107127144-A0305-02-2607-224
<210> 1007
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1007
Figure 107127144-A0305-02-2608-225
Figure 107127144-A0305-02-2609-226
<210> 1008
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1008
Figure 107127144-A0305-02-2609-227
Figure 107127144-A0305-02-2610-228
<210> 1009
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1009
Figure 107127144-A0305-02-2610-229
Figure 107127144-A0305-02-2611-230
<210> 1010
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1010
Figure 107127144-A0305-02-2611-231
Figure 107127144-A0305-02-2612-232
Figure 107127144-A0305-02-2613-233
<210> 1011
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1011
Figure 107127144-A0305-02-2613-234
Figure 107127144-A0305-02-2614-235
<210> 1012
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1012
Figure 107127144-A0305-02-2614-236
Figure 107127144-A0305-02-2615-237
<210> 1013
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1013
Figure 107127144-A0305-02-2615-238
Figure 107127144-A0305-02-2616-239
<210> 1014
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1014
Figure 107127144-A0305-02-2617-241
Figure 107127144-A0305-02-2618-242
<210> 1015
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1015
Figure 107127144-A0305-02-2618-243
Figure 107127144-A0305-02-2619-244
<210> 1016
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1016
Figure 107127144-A0305-02-2619-245
Figure 107127144-A0305-02-2620-246
<210> 1017
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1017
Figure 107127144-A0305-02-2620-247
Figure 107127144-A0305-02-2621-248
Figure 107127144-A0305-02-2622-249
<210> 1018
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1018
Figure 107127144-A0305-02-2622-250
Figure 107127144-A0305-02-2623-251
<210> 1019
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1019
Figure 107127144-A0305-02-2623-252
Figure 107127144-A0305-02-2624-253
<210> 1020
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1020
Figure 107127144-A0305-02-2624-254
Figure 107127144-A0305-02-2625-257
<210> 1021
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1021
Figure 107127144-A0305-02-2626-258
Figure 107127144-A0305-02-2627-259
<210> 1022
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1022
Figure 107127144-A0305-02-2627-260
Figure 107127144-A0305-02-2628-261
<210> 1023
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (676)..(676)
<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
<222> (750)..(750)
<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
<222> (757)..(757)
<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
<222> (763)..(763)
<223> a、c、g或t
<400> 1023
Figure 107127144-A0305-02-2629-262
Figure 107127144-A0305-02-2630-263
<210> 1024
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1024
Figure 107127144-A0305-02-2630-264
Figure 107127144-A0305-02-2631-265
<210> 1025
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1025
Figure 107127144-A0305-02-2631-266
Figure 107127144-A0305-02-2632-267
<210> 1026
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1026
Figure 107127144-A0305-02-2633-268
Figure 107127144-A0305-02-2634-269
<210> 1027
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1027
Figure 107127144-A0305-02-2634-270
Figure 107127144-A0305-02-2635-271
<210> 1028
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1028
Figure 107127144-A0305-02-2635-272
Figure 107127144-A0305-02-2636-273
<210> 1029
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1029
Figure 107127144-A0305-02-2636-274
Figure 107127144-A0305-02-2637-275
<210> 1030
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1030
Figure 107127144-A0305-02-2638-276
Figure 107127144-A0305-02-2639-277
<210> 1031
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1031
Figure 107127144-A0305-02-2639-278
Figure 107127144-A0305-02-2640-279
<210> 1032
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1032
Figure 107127144-A0305-02-2640-280
Figure 107127144-A0305-02-2641-281
<210> 1033
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1033
Figure 107127144-A0305-02-2642-282
Figure 107127144-A0305-02-2643-283
<210> 1034
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1034
Figure 107127144-A0305-02-2643-284
Figure 107127144-A0305-02-2644-285
<210> 1035
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1035
Figure 107127144-A0305-02-2644-286
Figure 107127144-A0305-02-2645-287
<210> 1036
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1036
Figure 107127144-A0305-02-2645-288
Figure 107127144-A0305-02-2646-289
<210> 1037
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1037
Figure 107127144-A0305-02-2647-291
Figure 107127144-A0305-02-2648-292
<210> 1038
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1038
Figure 107127144-A0305-02-2648-293
Figure 107127144-A0305-02-2649-294
Figure 107127144-A0305-02-2650-295
Figure 107127144-A0305-02-2651-296
<210> 1039
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2652-298
Figure 107127144-A0305-02-2653-299
Figure 107127144-A0305-02-2654-300
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1040
Figure 107127144-A0305-02-2654-301
Figure 107127144-A0305-02-2655-302
Figure 107127144-A0305-02-2656-303
Figure 107127144-A0305-02-2657-304
<210> 1041
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 1041
Figure 107127144-A0305-02-2657-306
Figure 107127144-A0305-02-2658-307
Figure 107127144-A0305-02-2659-308
<210> 1042
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2661-310
Figure 107127144-A0305-02-2662-311
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2664-313
Figure 107127144-A0305-02-2665-314
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2666-316
Figure 107127144-A0305-02-2667-317
Figure 107127144-A0305-02-2668-318
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2669-320
Figure 107127144-A0305-02-2670-321
Figure 107127144-A0305-02-2671-322
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<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2672-324
Figure 107127144-A0305-02-2673-325
Figure 107127144-A0305-02-2674-326
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Figure 107127144-A0305-02-2675-328
Figure 107127144-A0305-02-2676-329
Figure 107127144-A0305-02-2677-330
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2678-332
Figure 107127144-A0305-02-2679-333
Figure 107127144-A0305-02-2680-334
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2681-336
Figure 107127144-A0305-02-2682-337
Figure 107127144-A0305-02-2683-338
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2684-340
Figure 107127144-A0305-02-2685-341
Figure 107127144-A0305-02-2686-342
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2687-344
Figure 107127144-A0305-02-2688-345
Figure 107127144-A0305-02-2689-346
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2690-348
Figure 107127144-A0305-02-2691-349
Figure 107127144-A0305-02-2692-350
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2693-352
Figure 107127144-A0305-02-2694-353
Figure 107127144-A0305-02-2695-354
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2695-355
Figure 107127144-A0305-02-2696-356
Figure 107127144-A0305-02-2697-357
<210> 1055
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1055
Figure 107127144-A0305-02-2698-358
Figure 107127144-A0305-02-2699-359
Figure 107127144-A0305-02-2700-360
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2701-361
Figure 107127144-A0305-02-2702-362
Figure 107127144-A0305-02-2703-363
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2703-364
Figure 107127144-A0305-02-2704-365
Figure 107127144-A0305-02-2705-366
Figure 107127144-A0305-02-2706-367
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2706-368
Figure 107127144-A0305-02-2707-369
Figure 107127144-A0305-02-2708-370
Figure 107127144-A0305-02-2709-371
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2710-373
Figure 107127144-A0305-02-2711-374
Figure 107127144-A0305-02-2712-375
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Figure 107127144-A0305-02-2713-377
Figure 107127144-A0305-02-2714-378
Figure 107127144-A0305-02-2715-379
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Figure 107127144-A0305-02-2716-381
Figure 107127144-A0305-02-2717-383
Figure 107127144-A0305-02-2718-384
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Figure 107127144-A0305-02-2719-386
Figure 107127144-A0305-02-2720-387
Figure 107127144-A0305-02-2721-388
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Figure 107127144-A0305-02-2722-390
Figure 107127144-A0305-02-2723-391
Figure 107127144-A0305-02-2724-392
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<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2724-393
Figure 107127144-A0305-02-2725-394
Figure 107127144-A0305-02-2726-395
Figure 107127144-A0305-02-2727-396
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Figure 107127144-A0305-02-2728-398
Figure 107127144-A0305-02-2729-399
Figure 107127144-A0305-02-2730-400
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
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Figure 107127144-A0305-02-2730-401
Figure 107127144-A0305-02-2731-402
Figure 107127144-A0305-02-2732-403
Figure 107127144-A0305-02-2733-404
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Figure 107127144-A0305-02-2734-406
Figure 107127144-A0305-02-2735-407
Figure 107127144-A0305-02-2736-408
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Figure 107127144-A0305-02-2737-410
Figure 107127144-A0305-02-2738-411
Figure 107127144-A0305-02-2739-412
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2740-414
Figure 107127144-A0305-02-2741-415
Figure 107127144-A0305-02-2742-416
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Figure 107127144-A0305-02-2743-418
Figure 107127144-A0305-02-2744-419
Figure 107127144-A0305-02-2745-420
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Figure 107127144-A0305-02-2746-422
Figure 107127144-A0305-02-2747-423
Figure 107127144-A0305-02-2748-424
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2748-425
Figure 107127144-A0305-02-2749-426
Figure 107127144-A0305-02-2750-427
Figure 107127144-A0305-02-2751-428
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2752-431
Figure 107127144-A0305-02-2753-432
Figure 107127144-A0305-02-2754-433
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2755-435
Figure 107127144-A0305-02-2756-436
<210> 1075
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<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2758-439
Figure 107127144-A0305-02-2759-440
<210> 1076
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2760-441
Figure 107127144-A0305-02-2761-442
Figure 107127144-A0305-02-2762-443
<210> 1077
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2763-444
Figure 107127144-A0305-02-2764-445
Figure 107127144-A0305-02-2765-446
<210> 1078
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<222> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1078
Figure 107127144-A0305-02-2765-447
Figure 107127144-A0305-02-2766-448
Figure 107127144-A0305-02-2767-449
Figure 107127144-A0305-02-2768-450
<210> 1079
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1079
Figure 107127144-A0305-02-2768-451
Figure 107127144-A0305-02-2769-452
Figure 107127144-A0305-02-2770-453
Figure 107127144-A0305-02-2771-454
<210> 1080
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1080
Figure 107127144-A0305-02-2771-455
Figure 107127144-A0305-02-2772-456
Figure 107127144-A0305-02-2773-457
Figure 107127144-A0305-02-2774-458
<210> 1081
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1081
Figure 107127144-A0305-02-2774-459
Figure 107127144-A0305-02-2775-460
Figure 107127144-A0305-02-2776-461
Figure 107127144-A0305-02-2777-462
<210> 1082
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1082
Figure 107127144-A0305-02-2777-463
Figure 107127144-A0305-02-2778-464
<210> 1083
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1083
Figure 107127144-A0305-02-2778-465
Figure 107127144-A0305-02-2779-466
Figure 107127144-A0305-02-2780-467
<210> 1084
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1084
Figure 107127144-A0305-02-2780-468
Figure 107127144-A0305-02-2781-469
<210> 1085
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1085
Figure 107127144-A0305-02-2781-470
Figure 107127144-A0305-02-2782-471
<210> 1086
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1086
Figure 107127144-A0305-02-2782-472
Figure 107127144-A0305-02-2783-473
<210> 1087
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1087
Figure 107127144-A0305-02-2784-474
Figure 107127144-A0305-02-2785-475
<210> 1088
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1088
Figure 107127144-A0305-02-2785-476
Figure 107127144-A0305-02-2786-477
<210> 1089
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1089
Figure 107127144-A0305-02-2786-478
Figure 107127144-A0305-02-2787-479
<210> 1090
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (676)..(676)
<223> a、c、g或t
<400> 1090
Figure 107127144-A0305-02-2788-481
Figure 107127144-A0305-02-2789-482
<210> 1091
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (715)..(715)
<223> a、c、g或t
<400> 1091
Figure 107127144-A0305-02-2789-483
Figure 107127144-A0305-02-2790-484
<210> 1092
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1092
Figure 107127144-A0305-02-2790-485
Figure 107127144-A0305-02-2791-486
<210> 1093
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1093
Figure 107127144-A0305-02-2791-487
Figure 107127144-A0305-02-2792-488
Figure 107127144-A0305-02-2793-489
<210> 1094
<211> 2217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1094
Figure 107127144-A0305-02-2793-490
Figure 107127144-A0305-02-2794-491
<210> 1095
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1095
Figure 107127144-A0305-02-2794-492
Figure 107127144-A0305-02-2795-493
<210> 1096
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1096
Figure 107127144-A0305-02-2795-494
Figure 107127144-A0305-02-2796-495
<210> 1097
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1097
Figure 107127144-A0305-02-2797-496
Figure 107127144-A0305-02-2798-497
<210> 1098
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1098
Figure 107127144-A0305-02-2798-498
Figure 107127144-A0305-02-2799-499
<210> 1099
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1099
Figure 107127144-A0305-02-2799-500
Figure 107127144-A0305-02-2800-501
<210> 1100
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1100
Figure 107127144-A0305-02-2800-502
Figure 107127144-A0305-02-2801-503
Figure 107127144-A0305-02-2802-504
<210> 1101
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1101
Figure 107127144-A0305-02-2802-505
Figure 107127144-A0305-02-2803-506
<210> 1102
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1102
Figure 107127144-A0305-02-2803-507
Figure 107127144-A0305-02-2804-508
Figure 107127144-A0305-02-2805-509
Figure 107127144-A0305-02-2806-510
<210> 1103
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1103
Figure 107127144-A0305-02-2806-511
Figure 107127144-A0305-02-2807-512
Figure 107127144-A0305-02-2808-513
Figure 107127144-A0305-02-2809-514
<210> 1104
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1104
Figure 107127144-A0305-02-2809-515
Figure 107127144-A0305-02-2810-516
Figure 107127144-A0305-02-2811-517
Figure 107127144-A0305-02-2812-518
<210> 1105
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1105
Figure 107127144-A0305-02-2812-519
Figure 107127144-A0305-02-2813-520
Figure 107127144-A0305-02-2814-521
<210> 1106
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1106
Figure 107127144-A0305-02-2815-522
Figure 107127144-A0305-02-2816-523
Figure 107127144-A0305-02-2817-524
<210> 1107
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1107
Figure 107127144-A0305-02-2818-525
Figure 107127144-A0305-02-2819-526
Figure 107127144-A0305-02-2820-527
<210> 1108
<211> 734
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1108
Figure 107127144-A0305-02-2821-528
Figure 107127144-A0305-02-2822-529
Figure 107127144-A0305-02-2823-530
<210> 1109
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1109
Figure 107127144-A0305-02-2823-531
Figure 107127144-A0305-02-2824-532
Figure 107127144-A0305-02-2825-533
Figure 107127144-A0305-02-2826-534
<210> 1110
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1110
Figure 107127144-A0305-02-2826-535
Figure 107127144-A0305-02-2827-536
Figure 107127144-A0305-02-2828-537
Figure 107127144-A0305-02-2829-538
<210> 1111
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (226)..(226)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1111
Figure 107127144-A0305-02-2829-539
Figure 107127144-A0305-02-2830-540
Figure 107127144-A0305-02-2831-541
Figure 107127144-A0305-02-2832-542
<210> 1112
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (239)..(239)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1112
Figure 107127144-A0305-02-2832-543
Figure 107127144-A0305-02-2833-544
Figure 107127144-A0305-02-2834-545
Figure 107127144-A0305-02-2835-546
<210> 1113
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1113
Figure 107127144-A0305-02-2835-547
Figure 107127144-A0305-02-2836-548
Figure 107127144-A0305-02-2837-549
Figure 107127144-A0305-02-2838-550
<210> 1114
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1114
Figure 107127144-A0305-02-2838-551
Figure 107127144-A0305-02-2839-552
Figure 107127144-A0305-02-2840-553
Figure 107127144-A0305-02-2841-554
<210> 1115
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1115
Figure 107127144-A0305-02-2841-555
Figure 107127144-A0305-02-2842-556
Figure 107127144-A0305-02-2843-557
Figure 107127144-A0305-02-2844-558
<210> 1116
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1116
Figure 107127144-A0305-02-2844-559
Figure 107127144-A0305-02-2845-560
Figure 107127144-A0305-02-2846-561
Figure 107127144-A0305-02-2847-562
<210> 1117
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1117
Figure 107127144-A0305-02-2847-563
Figure 107127144-A0305-02-2848-564
Figure 107127144-A0305-02-2849-565
Figure 107127144-A0305-02-2850-566
<210> 1118
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1118
Figure 107127144-A0305-02-2850-567
Figure 107127144-A0305-02-2851-568
Figure 107127144-A0305-02-2852-569
Figure 107127144-A0305-02-2853-570
<210> 1119
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1119
Figure 107127144-A0305-02-2853-571
Figure 107127144-A0305-02-2854-572
Figure 107127144-A0305-02-2855-573
Figure 107127144-A0305-02-2856-574
<210> 1120
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1120
Figure 107127144-A0305-02-2856-575
Figure 107127144-A0305-02-2857-576
Figure 107127144-A0305-02-2858-577
Figure 107127144-A0305-02-2859-578
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1121
Figure 107127144-A0305-02-2859-579
Figure 107127144-A0305-02-2860-580
Figure 107127144-A0305-02-2861-581
Figure 107127144-A0305-02-2862-582
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<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2862-583
Figure 107127144-A0305-02-2863-584
Figure 107127144-A0305-02-2864-585
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<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2865-586
Figure 107127144-A0305-02-2866-587
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2866-588
Figure 107127144-A0305-02-2867-589
Figure 107127144-A0305-02-2868-590
Figure 107127144-A0305-02-2869-591
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2869-592
Figure 107127144-A0305-02-2870-593
Figure 107127144-A0305-02-2871-594
Figure 107127144-A0305-02-2872-595
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2872-596
Figure 107127144-A0305-02-2873-597
Figure 107127144-A0305-02-2874-598
Figure 107127144-A0305-02-2875-599
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2875-601
Figure 107127144-A0305-02-2876-602
Figure 107127144-A0305-02-2877-603
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Figure 107127144-A0305-02-2878-604
Figure 107127144-A0305-02-2879-605
Figure 107127144-A0305-02-2880-606
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2881-608
Figure 107127144-A0305-02-2882-609
Figure 107127144-A0305-02-2883-610
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2884-611
Figure 107127144-A0305-02-2885-612
Figure 107127144-A0305-02-2886-613
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2886-614
Figure 107127144-A0305-02-2887-615
Figure 107127144-A0305-02-2888-616
Figure 107127144-A0305-02-2889-617
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2889-618
Figure 107127144-A0305-02-2890-619
Figure 107127144-A0305-02-2891-620
Figure 107127144-A0305-02-2892-621
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-2892-622
Figure 107127144-A0305-02-2893-623
Figure 107127144-A0305-02-2894-624
Figure 107127144-A0305-02-2895-625
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2896-627
Figure 107127144-A0305-02-2897-628
Figure 107127144-A0305-02-2898-629
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Figure 107127144-A0305-02-2898-630
Figure 107127144-A0305-02-2899-631
Figure 107127144-A0305-02-2900-632
Figure 107127144-A0305-02-2901-633
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2901-634
Figure 107127144-A0305-02-2902-635
Figure 107127144-A0305-02-2903-636
Figure 107127144-A0305-02-2904-637
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2904-638
Figure 107127144-A0305-02-2905-639
Figure 107127144-A0305-02-2906-640
Figure 107127144-A0305-02-2907-641
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2907-642
Figure 107127144-A0305-02-2908-643
Figure 107127144-A0305-02-2909-644
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2910-645
Figure 107127144-A0305-02-2911-646
Figure 107127144-A0305-02-2912-647
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Figure 107127144-A0305-02-2913-649
Figure 107127144-A0305-02-2914-650
Figure 107127144-A0305-02-2915-651
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<212> PRT
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2916-652
Figure 107127144-A0305-02-2917-653
Figure 107127144-A0305-02-2918-654
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2918-655
Figure 107127144-A0305-02-2919-656
Figure 107127144-A0305-02-2920-657
Figure 107127144-A0305-02-2921-658
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2921-659
Figure 107127144-A0305-02-2922-660
Figure 107127144-A0305-02-2923-661
Figure 107127144-A0305-02-2924-662
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<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2925-664
Figure 107127144-A0305-02-2926-665
Figure 107127144-A0305-02-2927-666
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2927-667
Figure 107127144-A0305-02-2928-668
Figure 107127144-A0305-02-2929-669
Figure 107127144-A0305-02-2930-670
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2930-671
Figure 107127144-A0305-02-2931-672
Figure 107127144-A0305-02-2932-673
Figure 107127144-A0305-02-2933-674
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2934-676
Figure 107127144-A0305-02-2935-677
Figure 107127144-A0305-02-2936-678
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Figure 107127144-A0305-02-2937-680
Figure 107127144-A0305-02-2938-681
Figure 107127144-A0305-02-2939-682
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2940-684
Figure 107127144-A0305-02-2941-685
Figure 107127144-A0305-02-2942-686
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Figure 107127144-A0305-02-2943-688
Figure 107127144-A0305-02-2944-689
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<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-2946-691
Figure 107127144-A0305-02-2947-692
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-2948-693
Figure 107127144-A0305-02-2949-694
Figure 107127144-A0305-02-2950-695
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2951-696
Figure 107127144-A0305-02-2952-697
Figure 107127144-A0305-02-2953-698
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2953-699
Figure 107127144-A0305-02-2954-700
Figure 107127144-A0305-02-2955-701
Figure 107127144-A0305-02-2956-1
<210> 1155
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1155
Figure 107127144-A0305-02-2956-2
Figure 107127144-A0305-02-2957-3
Figure 107127144-A0305-02-2958-4
Figure 107127144-A0305-02-2959-5
<210> 1156
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-2959-6
Figure 107127144-A0305-02-2960-7
<210> 1157
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-2960-8
Figure 107127144-A0305-02-2961-9
Figure 107127144-A0305-02-2962-10
<210> 1158
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (561)..(561)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (563)..(563)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (577)..(577)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (583)..(583)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (593)..(593)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (596)..(596)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (661)..(662)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (664)..(665)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1158
Figure 107127144-A0305-02-2964-11
Figure 107127144-A0305-02-2965-12
Figure 107127144-A0305-02-2966-13
Figure 107127144-A0305-02-2967-14
<210> 1159
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1159
Figure 107127144-A0305-02-2967-15
Figure 107127144-A0305-02-2968-16
Figure 107127144-A0305-02-2969-17
<210> 1160
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1160
Figure 107127144-A0305-02-2970-18
Figure 107127144-A0305-02-2971-19
Figure 107127144-A0305-02-2972-20
<210> 1161
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1161
Figure 107127144-A0305-02-2973-22
Figure 107127144-A0305-02-2974-23
Figure 107127144-A0305-02-2975-24
<210> 1162
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
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<222> (264)..(264)
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<22O>
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1162
Figure 107127144-A0305-02-2977-25
Figure 107127144-A0305-02-2978-26
Figure 107127144-A0305-02-2979-27
Figure 107127144-A0305-02-2980-28
<210> 1163
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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Figure 107127144-A0305-02-2981-29
Figure 107127144-A0305-02-2982-30
Figure 107127144-A0305-02-2983-31
Figure 107127144-A0305-02-2984-32
<210> 1164
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<400> 1164
Figure 107127144-A0305-02-2984-33
Figure 107127144-A0305-02-2985-34
<210> 1165
<211> 733
<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<222> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1165
Figure 107127144-A0305-02-2985-35
Figure 107127144-A0305-02-2986-36
Figure 107127144-A0305-02-2987-37
Figure 107127144-A0305-02-2988-38
<210> 1166
<211> 2203
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1166
Figure 107127144-A0305-02-2988-39
Figure 107127144-A0305-02-2989-40
<210> 1167
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1167
Figure 107127144-A0305-02-2989-41
Figure 107127144-A0305-02-2990-42
Figure 107127144-A0305-02-2991-43
Figure 107127144-A0305-02-2992-44
<210> 1168
<211> 2203
<212> DNA
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1168
Figure 107127144-A0305-02-2992-45
Figure 107127144-A0305-02-2993-46
<210> 1169
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1169
Figure 107127144-A0305-02-2994-47
Figure 107127144-A0305-02-2995-48
Figure 107127144-A0305-02-2996-49
<210> 1170
<211> 2203
<212> DNA
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<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1170
Figure 107127144-A0305-02-2997-50
Figure 107127144-A0305-02-2998-51
<210> 1171
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1171
Figure 107127144-A0305-02-2998-52
Figure 107127144-A0305-02-2999-53
Figure 107127144-A0305-02-3000-54
<210> 1172
<211> 2203
<212> DNA
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<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-3001-56
Figure 107127144-A0305-02-3002-57
<210> 1173
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1173
Figure 107127144-A0305-02-3002-58
Figure 107127144-A0305-02-3003-59
Figure 107127144-A0305-02-3004-60
Figure 107127144-A0305-02-3005-61
<210> 1174
<211> 2203
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1174
Figure 107127144-A0305-02-3005-62
Figure 107127144-A0305-02-3006-63
<210> 1175
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1175
Figure 107127144-A0305-02-3006-64
Figure 107127144-A0305-02-3007-65
Figure 107127144-A0305-02-3008-66
Figure 107127144-A0305-02-3009-67
<210> 1176
<211> 2203
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1176
Figure 107127144-A0305-02-3009-68
Figure 107127144-A0305-02-3010-69
<210> 1177
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1177
Figure 107127144-A0305-02-3010-70
Figure 107127144-A0305-02-3011-71
Figure 107127144-A0305-02-3012-72
Figure 107127144-A0305-02-3013-73
<210> 1178
<211> 2203
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1178
Figure 107127144-A0305-02-3013-74
Figure 107127144-A0305-02-3014-75
<210> 1179
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1179
Figure 107127144-A0305-02-3015-76
Figure 107127144-A0305-02-3016-77
Figure 107127144-A0305-02-3017-78
<210> 1180
<211> 2203
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1180
Figure 107127144-A0305-02-3017-79
Figure 107127144-A0305-02-3018-80
Figure 107127144-A0305-02-3019-81
<210> 1181
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1181
Figure 107127144-A0305-02-3019-82
Figure 107127144-A0305-02-3020-83
Figure 107127144-A0305-02-3021-84
<210> 1182
<211> 2203
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1182
Figure 107127144-A0305-02-3022-85
Figure 107127144-A0305-02-3023-86
<210> 1183
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1183
Figure 107127144-A0305-02-3023-87
Figure 107127144-A0305-02-3024-88
Figure 107127144-A0305-02-3025-89
Figure 107127144-A0305-02-3026-90
<210> 1184
<211> 2203
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1184
Figure 107127144-A0305-02-3026-91
Figure 107127144-A0305-02-3027-92
<210> 1185
<211> 724
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1185
Figure 107127144-A0305-02-3027-93
Figure 107127144-A0305-02-3028-94
Figure 107127144-A0305-02-3029-95
Figure 107127144-A0305-02-3030-96
<210> 1136
<211> 2194
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1186
Figure 107127144-A0305-02-3030-97
Figure 107127144-A0305-02-3031-98
<210> 1187
<211> 721
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1187
Figure 107127144-A0305-02-3031-99
Figure 107127144-A0305-02-3032-100
Figure 107127144-A0305-02-3033-101
Figure 107127144-A0305-02-3034-102
<210> 1188
<211> 519
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1188
Figure 107127144-A0305-02-3034-103
Figure 107127144-A0305-02-3035-104
Figure 107127144-A0305-02-3036-105
<210> 1189
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1189
Figure 107127144-A0305-02-3036-106
Figure 107127144-A0305-02-3037-107
Figure 107127144-A0305-02-3038-108
Figure 107127144-A0305-02-3039-109
<210> 1190
<211> 725
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1190
Figure 107127144-A0305-02-3039-110
Figure 107127144-A0305-02-3040-111
Figure 107127144-A0305-02-3041-112
Figure 107127144-A0305-02-3042-113
<210> 1191
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1191
Figure 107127144-A0305-02-3042-114
Figure 107127144-A0305-02-3043-115
Figure 107127144-A0305-02-3044-116
Figure 107127144-A0305-02-3045-117
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Figure 107127144-A0305-02-3045-118
Figure 107127144-A0305-02-3046-119
Figure 107127144-A0305-02-3047-120
Figure 107127144-A0305-02-3048-121
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Figure 107127144-A0305-02-3048-122
Figure 107127144-A0305-02-3049-123
Figure 107127144-A0305-02-3050-124
Figure 107127144-A0305-02-3051-125
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Figure 107127144-A0305-02-3051-126
Figure 107127144-A0305-02-3052-127
Figure 107127144-A0305-02-3053-128
Figure 107127144-A0305-02-3054-129
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Figure 107127144-A0305-02-3054-130
Figure 107127144-A0305-02-3055-131
Figure 107127144-A0305-02-3056-132
Figure 107127144-A0305-02-3057-133
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Figure 107127144-A0305-02-3058-135
Figure 107127144-A0305-02-3059-136
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Figure 107127144-A0305-02-3059-137
Figure 107127144-A0305-02-3060-138
Figure 107127144-A0305-02-3061-139
Figure 107127144-A0305-02-3062-140
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Figure 107127144-A0305-02-3062-141
Figure 107127144-A0305-02-3063-142
Figure 107127144-A0305-02-3064-143
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Figure 107127144-A0305-02-3065-144
Figure 107127144-A0305-02-3066-145
Figure 107127144-A0305-02-3067-146
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Figure 107127144-A0305-02-3068-147
Figure 107127144-A0305-02-3069-148
Figure 107127144-A0305-02-3070-149
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Figure 107127144-A0305-02-3071-151
Figure 107127144-A0305-02-3072-152
Figure 107127144-A0305-02-3073-153
<210> 1202
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Figure 107127144-A0305-02-3074-154
Figure 107127144-A0305-02-3075-155
Figure 107127144-A0305-02-3076-156
Figure 107127144-A0305-02-3077-157
<210> 1203
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Figure 107127144-A0305-02-3078-158
Figure 107127144-A0305-02-3079-159
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Figure 107127144-A0305-02-3080-160
Figure 107127144-A0305-02-3081-161
Figure 107127144-A0305-02-3082-162
Figure 107127144-A0305-02-3083-163
<210> 1205
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Figure 107127144-A0305-02-3084-164
Figure 107127144-A0305-02-3085-165
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Figure 107127144-A0305-02-3086-167
Figure 107127144-A0305-02-3087-168
Figure 107127144-A0305-02-3088-169
<210> 1207
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Figure 107127144-A0305-02-3089-170
Figure 107127144-A0305-02-3090-171
<210> 1208
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-3091-172
Figure 107127144-A0305-02-3092-173
Figure 107127144-A0305-02-3093-174
<210> 1209
<211> 2214
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Figure 107127144-A0305-02-3094-175
Figure 107127144-A0305-02-3095-176
<210> 1210
<211> 738
<212> PRT
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Figure 107127144-A0305-02-3096-177
Figure 107127144-A0305-02-3097-178
Figure 107127144-A0305-02-3098-179
Figure 107127144-A0305-02-3099-180
<210> 1211
<211> 2214
<212> DNA
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Figure 107127144-A0305-02-3099-181
Figure 107127144-A0305-02-3100-182
<210> 1212
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 任何天然存在之胺基酸
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Figure 107127144-A0305-02-3101-183
Figure 107127144-A0305-02-3102-184
Figure 107127144-A0305-02-3103-185
<210> 1213
<211> 2214
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-3104-186
Figure 107127144-A0305-02-3105-187
<210> 1214
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
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<222> (169)..(169)
<223> 任何天然存在之胺基酸
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1214
Figure 107127144-A0305-02-3105-188
Figure 107127144-A0305-02-3106-189
Figure 107127144-A0305-02-3107-190
Figure 107127144-A0305-02-3108-191
<210> 1215
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Figure 107127144-A0305-02-3109-192
Figure 107127144-A0305-02-3110-193
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<223> 任何天然存在之胺基酸
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Figure 107127144-A0305-02-3111-194
Figure 107127144-A0305-02-3112-195
Figure 107127144-A0305-02-3113-196
Figure 107127144-A0305-02-3114-197
<210> 1217
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Figure 107127144-A0305-02-3115-198
Figure 107127144-A0305-02-3116-199
<210> 1218
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<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
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Figure 107127144-A0305-02-3117-200
Figure 107127144-A0305-02-3118-201
Figure 107127144-A0305-02-3119-202
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Figure 107127144-A0305-02-3120-203
Figure 107127144-A0305-02-3121-204
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Figure 107127144-A0305-02-3122-205
Figure 107127144-A0305-02-3123-206
Figure 107127144-A0305-02-3124-207
<210> 1221
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 107127144-A0305-02-3124-208
Figure 107127144-A0305-02-3125-209
Figure 107127144-A0305-02-3126-210
Figure 107127144-A0305-02-3127-211
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Figure 107127144-A0305-02-3127-212
Figure 107127144-A0305-02-3128-213
Figure 107127144-A0305-02-3129-214
Figure 107127144-A0305-02-3130-215
<210> 1223
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Figure 107127144-A0305-02-3130-216
Figure 107127144-A0305-02-3131-217
Figure 107127144-A0305-02-3132-218
Figure 107127144-A0305-02-3133-219
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Figure 107127144-A0305-02-3133-220
Figure 107127144-A0305-02-3134-221
Figure 107127144-A0305-02-3135-222
Figure 107127144-A0305-02-3136-223
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Figure 107127144-A0305-02-3136-224
Figure 107127144-A0305-02-3137-225
Figure 107127144-A0305-02-3138-226
Figure 107127144-A0305-02-3139-227
<210> 1226
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<212> PRT
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
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Figure 107127144-A0305-02-3139-228
Figure 107127144-A0305-02-3140-229
Figure 107127144-A0305-02-3141-230
Figure 107127144-A0305-02-3142-231
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Figure 107127144-A0305-02-3142-232
Figure 107127144-A0305-02-3143-233
Figure 107127144-A0305-02-3144-234
Figure 107127144-A0305-02-3145-235
<210> 1228
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
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Figure 107127144-A0305-02-3145-236
Figure 107127144-A0305-02-3146-237
<210> 1229
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<221> source
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<400> 1229
Figure 107127144-A0305-02-3146-238
Figure 107127144-A0305-02-3147-239
Figure 107127144-A0305-02-3148-240
Figure 107127144-A0305-02-3149-241
<210> 1230
<211> 738
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 1230
Figure 107127144-A0305-02-3149-242
Figure 107127144-A0305-02-3150-243
Figure 107127144-A0305-02-3151-244
Figure 107127144-A0305-02-3152-245
<210> 1231
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<400> 1231
Figure 107127144-A0305-02-3153-246
Figure 107127144-A0305-02-3154-247
Figure 107127144-A0305-02-3155-248
<210> 1232
<211> 2211
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Figure 107127144-A0305-02-3156-249
Figure 107127144-A0305-02-3157-250
<210> 1233
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 1233
Figure 107127144-A0305-02-3158-251
Figure 107127144-A0305-02-3159-252
Figure 107127144-A0305-02-3160-253
<210> 1234
<211> 4472
<212> DNA
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<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
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Figure 107127144-A0305-02-3161-254
Figure 107127144-A0305-02-3162-255
Figure 107127144-A0305-02-3163-256
<210> 1235
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1235
Figure 107127144-A0305-02-3163-257
Figure 107127144-A0305-02-3164-258
<210> 1236
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1236
Figure 107127144-A0305-02-3164-259
Figure 107127144-A0305-02-3165-260
Figure 107127144-A0305-02-3166-261
Figure 107127144-A0305-02-3167-262
<210> 1237
<211> 8376
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1237
Figure 107127144-A0305-02-3167-263
Figure 107127144-A0305-02-3168-264
Figure 107127144-A0305-02-3169-265
Figure 107127144-A0305-02-3170-266
Figure 107127144-A0305-02-3171-267
<210> 1238
<211> 1085
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107127144-A0305-02-3172-268
<210> 1239
<211> 620
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (263)..(264)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (267)..(267)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (450)..(453)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (456)..(460)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (462)..(462)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (491)..(495)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (500)..(500)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (504)..(504)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (508)..(508)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (528)..(528)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (597)..(597)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1239
Figure 107127144-A0305-02-3174-269
Figure 107127144-A0305-02-3175-270
Figure 107127144-A0305-02-3176-271
<210> 1240
<211> 1491
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1240
Figure 107127144-A0305-02-3176-272
Figure 107127144-A0305-02-3177-273
<210> 1241
<211> 482
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1241
Figure 107127144-A0305-02-3177-274
Figure 107127144-A0305-02-3178-275
Figure 107127144-A0305-02-3179-276
<210> 1242
<211> 1140
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (636)..(636)
<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
<222> (665)..(665)
<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
<222> (1064)..(1064)
<223> a、c、g或t
<400> 1242
Figure 107127144-A0305-02-3179-277
Figure 107127144-A0305-02-3180-278
<210> 1243
<211> 620
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (263)..(264)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (267)..(267)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (450)..(453)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (456)..(460)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (462)..(462)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (491)..(495)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (500)..(500)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (504)..(504)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (508)..(508)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任何天然存在之胺基酸
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (597)..(597)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1243
Figure 107127144-A0305-02-3181-279
Figure 107127144-A0305-02-3182-280
Figure 107127144-A0305-02-3183-281
Figure 107127144-A0305-02-3184-282
<210> 1244
<211> 738
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1244
Figure 107127144-A0305-02-3184-283
Figure 107127144-A0305-02-3185-284
Figure 107127144-A0305-02-3186-285
<210> 1245
<211> 2258
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1245
Figure 107127144-A0305-02-3187-286
Figure 107127144-A0305-02-3188-287
<210> 1246
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1246
Figure 107127144-A0305-02-3188-288
Figure 107127144-A0305-02-3189-289
<210> 1247
<211> 737
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1247
Figure 107127144-A0305-02-3189-290
Figure 107127144-A0305-02-3190-291
Figure 107127144-A0305-02-3191-292
Figure 107127144-A0305-02-3192-293
<210> 1248
<211> 2211
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1248
Figure 107127144-A0305-02-3192-294
Figure 107127144-A0305-02-3193-295
<210> 1249
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1249
Figure 107127144-A0305-02-3194-296
Figure 107127144-A0305-02-3195-297
<210> 1250
<211> 2205
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1250
Figure 107127144-A0305-02-3195-298
Figure 107127144-A0305-02-3196-299
<210> 1251
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1251
Figure 107127144-A0305-02-3196-300
Figure 107127144-A0305-02-3197-301
<210> 1252
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1252
Figure 107127144-A0305-02-3197-302
Figure 107127144-A0305-02-3198-303
<210> 1253
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1253
Figure 107127144-A0305-02-3199-304
Figure 107127144-A0305-02-3200-305
Figure 107127144-A0305-02-3201-306
<210> 1254
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1254
Figure 107127144-A0305-02-3202-307
Figure 107127144-A0305-02-3203-308
<210> 1255
<211> 2208
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1255
Figure 107127144-A0305-02-3203-310
Figure 107127144-A0305-02-3204-311
<210> 1256
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1256
Figure 107127144-A0305-02-3204-312
Figure 107127144-A0305-02-3205-313
Figure 107127144-A0305-02-3206-314
Figure 107127144-A0305-02-3207-315
<210> 1257
<211> 736
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1257
Figure 107127144-A0305-02-3207-316
Figure 107127144-A0305-02-3208-317
Figure 107127144-A0305-02-3209-318
Figure 107127144-A0305-02-3210-319
<210> 1258
<211> 747
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1258
Figure 107127144-A0305-02-3210-320
Figure 107127144-A0305-02-3211-321
Figure 107127144-A0305-02-3212-322
Figure 107127144-A0305-02-3213-323
<210> 1259
<211> 747
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1259
Figure 107127144-A0305-02-3213-324
Figure 107127144-A0305-02-3214-325
Figure 107127144-A0305-02-3215-326
Figure 107127144-A0305-02-3216-327
<210> 1260
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1260
Figure 107127144-A0305-02-3216-328
<210> 1261
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1261
Figure 107127144-A0305-02-3216-329
<210> 1262
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1262
Figure 107127144-A0305-02-3216-330
<210> 1263
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1263
Figure 107127144-A0305-02-3217-331
<210> 1264
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1264
Figure 107127144-A0305-02-3217-332
<210> 1265
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1265
Figure 107127144-A0305-02-3217-333
<210> 1266
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1266
Figure 107127144-A0305-02-3217-334
<210> 1267
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1267
Figure 107127144-A0305-02-3217-335
<210> 1268
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1268
Figure 107127144-A0305-02-3218-336
<210> 1269
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1269
Figure 107127144-A0305-02-3218-337
<210> 1270
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1270
Figure 107127144-A0305-02-3218-338
<210> 1271
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1271
Figure 107127144-A0305-02-3218-339
<210> 1272
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1272
Figure 107127144-A0305-02-3219-340
<210> 1273
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1273
Figure 107127144-A0305-02-3219-341
<210> 1274
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1274
Figure 107127144-A0305-02-3219-342
<210> 1275
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1275
Figure 107127144-A0305-02-3219-343
<210> 1276
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1276
Figure 107127144-A0305-02-3219-344
<210> 1277
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1277
Figure 107127144-A0305-02-3220-345
<210> 1278
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1278
Figure 107127144-A0305-02-3220-346
<210> 1279
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1279
Figure 107127144-A0305-02-3220-347
<210> 1280
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1280
Figure 107127144-A0305-02-3220-348
<210> 1281
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1281
Figure 107127144-A0305-02-3221-349
<210> 1282
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1282
Figure 107127144-A0305-02-3221-350
<210> 1283
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1283
Figure 107127144-A0305-02-3221-351
<210> 1284
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1284
Figure 107127144-A0305-02-3221-352
<210> 1285
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1285
Figure 107127144-A0305-02-3221-353
<210> 1286
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1286
Figure 107127144-A0305-02-3222-354
<210> 1287
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1287
Figure 107127144-A0305-02-3222-355
<210> 1288
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1288
Figure 107127144-A0305-02-3222-356
<210> 1289
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1289
Figure 107127144-A0305-02-3222-357
<210> 1290
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1290
Figure 107127144-A0305-02-3222-358
<210> 1291
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1291
Figure 107127144-A0305-02-3223-359
<210> 1292
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1292
Figure 107127144-A0305-02-3223-360
<210> 1293
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1293
Figure 107127144-A0305-02-3223-361
<210> 1294
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1294
Figure 107127144-A0305-02-3223-362
<210> 1295
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1295
Figure 107127144-A0305-02-3224-363
<210> 1296
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1296
Figure 107127144-A0305-02-3224-364
<210> 1297
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1297
Figure 107127144-A0305-02-3224-365
<210> 1298
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1298
Figure 107127144-A0305-02-3224-366
<210> 1299
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1299
Figure 107127144-A0305-02-3224-367
Figure 107127144-A0305-02-3225-368
<210> 1300
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1300
Figure 107127144-A0305-02-3225-369
<210> 1301
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<222>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1301
Figure 107127144-A0305-02-3225-370
<210> 1302
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1302
Figure 107127144-A0305-02-3225-371
<210> 1303
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1303
Figure 107127144-A0305-02-3225-372
<210> 1304
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1304
Figure 107127144-A0305-02-3226-373
<210> 1305
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1305
Figure 107127144-A0305-02-3226-374
<210> 1306
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1306
Figure 107127144-A0305-02-3226-375
<210> 1307
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1307
Figure 107127144-A0305-02-3226-376
<210> 1308
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1308
Figure 107127144-A0305-02-3227-377
<210> 1309
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1309
Figure 107127144-A0305-02-3227-378
<210> 1310
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1310
Figure 107127144-A0305-02-3227-379
<210> 1311
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1311
Figure 107127144-A0305-02-3227-380
<210> 1312
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1312
Figure 107127144-A0305-02-3227-381
<210> 1313
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1313
Figure 107127144-A0305-02-3228-382
<210> 1314
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1314
Figure 107127144-A0305-02-3228-383
<210> 1315
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1315
Figure 107127144-A0305-02-3228-384
<210> 1316
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1316
Figure 107127144-A0305-02-3228-385
<210> 1317
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1317
Figure 107127144-A0305-02-3229-386
<210> 1318
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1318
Figure 107127144-A0305-02-3229-387
<210> 1319
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1319
Figure 107127144-A0305-02-3229-388
<210> 1320
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1320
Figure 107127144-A0305-02-3229-389
<210> 1321
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1321
Figure 107127144-A0305-02-3229-390
<210> 1322
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1322
Figure 107127144-A0305-02-3230-391
<210> 1323
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1323
Figure 107127144-A0305-02-3230-392
<210> 1324
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(4)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1324
Figure 107127144-A0305-02-3230-393
<210> 1325
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(6)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1325
Figure 107127144-A0305-02-3230-394
Figure 107127144-A0305-02-3231-395
<210> 1326
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(8)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1326
Figure 107127144-A0305-02-3231-396
<210> 1327
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(10)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1327
Figure 107127144-A0305-02-3231-397
<210> 1328
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(12)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1328
Figure 107127144-A0305-02-3231-398
<210> 1329
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1329
Figure 107127144-A0305-02-3232-399
<210> 1330
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1330
Figure 107127144-A0305-02-3232-400
<210> 1331
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1331
Figure 107127144-A0305-02-3232-401
<210> 1332
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(11)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1332
Figure 107127144-A0305-02-3232-402
<210> 1333
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1333
Figure 107127144-A0305-02-3233-403
<210> 1334
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1334
Figure 107127144-A0305-02-3233-404
<210> 1335
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1335
Figure 107127144-A0305-02-3233-405
<210> 1336
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1336
Figure 107127144-A0305-02-3233-406
<210> 1337
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1337
Figure 107127144-A0305-02-3234-407
<210> 1338
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1338
Figure 107127144-A0305-02-3234-408
<210> 1339
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1339
Figure 107127144-A0305-02-3234-409
<210> 1340
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1340
Figure 107127144-A0305-02-3234-410
<210> 1341
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1341
Figure 107127144-A0305-02-3234-411
<210> 1342
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1342
Figure 107127144-A0305-02-3235-412
<210> 1343
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1343
Figure 107127144-A0305-02-3235-413
<210> 1344
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1344
Figure 107127144-A0305-02-3235-414
<210> 1345
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1345
Figure 107127144-A0305-02-3235-415
<210> 1346
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1346
Figure 107127144-A0305-02-3236-416
<210> 1347
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1347
Figure 107127144-A0305-02-3236-417
<210> 1348
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1348
Figure 107127144-A0305-02-3236-418
<210> 1349
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1349
Figure 107127144-A0305-02-3236-419
<210> 1350
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1350
Figure 107127144-A0305-02-3236-420
<210> 1351
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1351
Figure 107127144-A0305-02-3237-421
<210> 1352
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1352
Figure 107127144-A0305-02-3237-422
<210> 1353
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1353
Figure 107127144-A0305-02-3237-423
<210> 1354
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1354
Figure 107127144-A0305-02-3237-424
<210> 1355
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1355
Figure 107127144-A0305-02-3237-425
<210> 1356
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
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<220>
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<223> a、c、g或t
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<223> a、c、g或t
<220>
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<220>
<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<400> 1356
Figure 107127144-A0305-02-3238-426
<210> 1357
<211> 64
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> source
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<220>
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<220>
<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<400> 1357
Figure 107127144-A0305-02-3239-427
<210> 1358
<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<220>
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<222> (42)..(43)
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<220>
<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<400> 1358
Figure 107127144-A0305-02-3239-428
<210> 1359
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<220>
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<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<400> 1359
Figure 107127144-A0305-02-3240-429
<210> 1360
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<220>
<221> modified_base
<222> (54)..(55)
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<221> modified_base
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<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
<222> (60)..(61)
<223> a、c、g或t
<400> 1360
Figure 107127144-A0305-02-3240-430
<210> 1361
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1361
Figure 107127144-A0305-02-3240-431
<210> 1362
<211> 10
<212> PRT
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<220>
<221> source
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<400> 1362
Figure 107127144-A0305-02-3241-432
<210> 1363
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 1363
Figure 107127144-A0305-02-3241-433
<210> 1364
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 1364
Figure 107127144-A0305-02-3241-434
<210> 1365
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 1365
Figure 107127144-A0305-02-3241-435
<210> 1366
<211> 17
<212> PRT
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<220>
<221> source
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<400> 1366
Figure 107127144-A0305-02-3241-436
Figure 107127144-A0305-02-3242-437
<210> 1367
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1367
Figure 107127144-A0305-02-3242-438
<210> 1368
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1368
Figure 107127144-A0305-02-3242-439
<210> 1369
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 1369
Figure 107127144-A0305-02-3242-440
<210> 1370
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1370
Figure 107127144-A0305-02-3242-441
<210> 1371
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1371
Figure 107127144-A0305-02-3243-442
<210> 1372
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1372
Figure 107127144-A0305-02-3243-443
<210> 1373
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1373
Figure 107127144-A0305-02-3243-444
<210> 1374
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1374
Figure 107127144-A0305-02-3243-445
<210> 1375
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1375
Figure 107127144-A0305-02-3244-446
<210> 1376
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1376
Figure 107127144-A0305-02-3244-447
<210> 1377
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1377
Figure 107127144-A0305-02-3244-448
<210> 1378
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1378
Figure 107127144-A0305-02-3244-449
<210> 1379
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1379
Figure 107127144-A0305-02-3245-450
<210> 1380
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1380
Figure 107127144-A0305-02-3245-451
<210> 1381
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1381
Figure 107127144-A0305-02-3245-452
<210> 1382
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 1382
Figure 107127144-A0305-02-3245-453
<210> 1383
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1383
Figure 107127144-A0305-02-3245-454
Figure 107127144-A0305-02-3246-455
<210> 1384
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1384
Figure 107127144-A0305-02-3246-456
<210> 1385
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1385
Figure 107127144-A0305-02-3246-457
<210> 1386
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1386
Figure 107127144-A0305-02-3246-458
<210> 1387
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1387
Figure 107127144-A0305-02-3246-459
<210> 1388
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1388
Figure 107127144-A0305-02-3247-460
<210> 1389
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1389
Figure 107127144-A0305-02-3247-461
<210> 1390
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1390
Figure 107127144-A0305-02-3247-462
<210> 1391
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1391
Figure 107127144-A0305-02-3247-463
<210> 1392
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1392
Figure 107127144-A0305-02-3248-464
<210> 1393
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1393
Figure 107127144-A0305-02-3248-465
<210> 1394
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1394
Figure 107127144-A0305-02-3248-466
<210> 1395
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1395
Figure 107127144-A0305-02-3248-467
<210> 1396
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1396
Figure 107127144-A0305-02-3248-468
<210> 1397
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1397
Figure 107127144-A0305-02-3249-469
<210> 1398
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1398
Figure 107127144-A0305-02-3249-470
<210> 1399
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1399
Figure 107127144-A0305-02-3249-471
<210> 1400
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1400
Figure 107127144-A0305-02-3249-472
<210> 1401
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1401
Figure 107127144-A0305-02-3250-473
<210> 1402
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1402
Figure 107127144-A0305-02-3250-474
<210> 1403
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1403
Figure 107127144-A0305-02-3250-475
<210> 1404
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1404
Figure 107127144-A0305-02-3250-476
<210> 1405
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1405
Figure 107127144-A0305-02-3251-477
<210> 1406
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1406
Figure 107127144-A0305-02-3251-478
<210> 1407
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1407
Figure 107127144-A0305-02-3251-479
<210> 1408
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1408
Figure 107127144-A0305-02-3251-480
<210> 1409
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1409
Figure 107127144-A0305-02-3251-481
<210> 1410
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1410
Figure 107127144-A0305-02-3252-482
<210> 1411
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1411
Figure 107127144-A0305-02-3252-483
<210> 1412
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1412
Figure 107127144-A0305-02-3252-484
<210> 1413
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1413
Figure 107127144-A0305-02-3252-485
<210> 1414
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1414
Figure 107127144-A0305-02-3253-486
<210> 1415
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1415
Figure 107127144-A0305-02-3253-487
<210> 1416
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1416
Figure 107127144-A0305-02-3253-488
<210> 1417
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1417
Figure 107127144-A0305-02-3253-489
<210> 1418
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1418
Figure 107127144-A0305-02-3253-490
<210> 1419
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1419
Figure 107127144-A0305-02-3254-491
<210> 1420
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1420
Figure 107127144-A0305-02-3254-492
<210> 1421
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1421
Figure 107127144-A0305-02-3254-493
<210> 1422
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1422
Figure 107127144-A0305-02-3254-494
<210> 1423
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1423
Figure 107127144-A0305-02-3255-495
<210> 1424
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1424
Figure 107127144-A0305-02-3255-496
<210> 1425
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1425
Figure 107127144-A0305-02-3255-497
<210> 1426
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1426
Figure 107127144-A0305-02-3255-498
<210> 1427
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1427
Figure 107127144-A0305-02-3255-499
<210> 1428
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1428
Figure 107127144-A0305-02-3256-500
<210> 1429
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1429
Figure 107127144-A0305-02-3256-501
<210> 1430
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1430
Figure 107127144-A0305-02-3256-502
<210> 1431
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1431
Figure 107127144-A0305-02-3256-503
<210> 1432
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1432
Figure 107127144-A0305-02-3257-504
<210> 1433
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1433
Figure 107127144-A0305-02-3257-505
<210> 1434
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1434
Figure 107127144-A0305-02-3257-506
<210> 1435
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1435
Figure 107127144-A0305-02-3257-507
<210> 1436
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1436
Figure 107127144-A0305-02-3257-508
<210> 1437
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1437
Figure 107127144-A0305-02-3258-509
<210> 1438
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1438
Figure 107127144-A0305-02-3258-510
<210> 1439
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1439
Figure 107127144-A0305-02-3258-511
<210> 1440
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1440
Figure 107127144-A0305-02-3258-512
<210> 1441
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1441
Figure 107127144-A0305-02-3259-513
<210> 1442
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1442
Figure 107127144-A0305-02-3259-514
<210> 1443
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1443
Figure 107127144-A0305-02-3259-515
<210> 1444
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1444
Figure 107127144-A0305-02-3259-516
<210> 1445
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1445
Figure 107127144-A0305-02-3259-517
Figure 107127144-A0305-02-3260-518
<210> 1446
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1446
Figure 107127144-A0305-02-3260-519
<210> 1447
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1447
Figure 107127144-A0305-02-3260-520
<210> 1448
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1448
Figure 107127144-A0305-02-3260-521
<210> 1449
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1449
Figure 107127144-A0305-02-3260-522
<210> 1450
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1450
Figure 107127144-A0305-02-3261-523
<210> 1451
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1451
Figure 107127144-A0305-02-3261-524
<210> 1452
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1452
Figure 107127144-A0305-02-3261-525
<210> 1453
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1453
Figure 107127144-A0305-02-3261-526
<210> 1454
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1454
Figure 107127144-A0305-02-3262-527
<210> 1455
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1455
Figure 107127144-A0305-02-3262-528
<210> 1456
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1456
Figure 107127144-A0305-02-3262-529
<210> 1457
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1457
Figure 107127144-A0305-02-3262-530
<210> 1458
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1458
Figure 107127144-A0305-02-3262-531
<210> 1459
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1459
Figure 107127144-A0305-02-3263-532
<210> 1460
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1460
Figure 107127144-A0305-02-3263-533
<210> 1461
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1461
Figure 107127144-A0305-02-3263-534
<210> 1462
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1462
Figure 107127144-A0305-02-3263-535
<210> 1463
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1463
Figure 107127144-A0305-02-3264-536
<210> 1464
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(7)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1464
Figure 107127144-A0305-02-3264-537
<210> 1465
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> /置換="Met"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(4)
<223> /備註="序列中所給之變異殘基對於註釋中之殘基並不具有偏好
<400> 1465
Figure 107127144-A0305-02-3264-538
<210> 1466
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1466
Figure 107127144-A0305-02-3265-539
<210> 1467
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1467
Figure 107127144-A0305-02-3265-540
<210> 1468
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1468
Figure 107127144-A0305-02-3265-541
<210> 1469
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1469
Figure 107127144-A0305-02-3265-542
<210> 1470
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1470
Figure 107127144-A0305-02-3265-543
<210> 1471
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> /置換="Leu"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> /備註="序列中所給之變異殘基對於註釋中 之殘基並不具有偏好
<400> 1471
Figure 107127144-A0305-02-3266-544
<210> 1472
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1472
Figure 107127144-A0305-02-3266-545
<210> 1473
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(5)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1473
Figure 107127144-A0305-02-3267-546
<210> 1474
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1474
Figure 107127144-A0305-02-3267-547
<210> 1475
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(4)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> /置換="Trp"或"Phe"或"His"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> /備註="序列中所給之變異殘基對於註釋中之殘基並不具有偏好
<400> 1475
Figure 107127144-A0305-02-3267-548
<210> 1476
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(4)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1476
Figure 107127144-A0305-02-3268-549
<210> 1477
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1477
Figure 107127144-A0305-02-3268-550
<210> 1478
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1478
Figure 107127144-A0305-02-3268-551
<210> 1479
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1479
Figure 107127144-A0305-02-3268-552
<210> 1480
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1480
Figure 107127144-A0305-02-3269-553
<210> 1481
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(3)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1481
Figure 107127144-A0305-02-3269-554
<210> 1482
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1482
Figure 107127144-A0305-02-3269-555
<210> 1483
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1483
Figure 107127144-A0305-02-3269-556
<210> 1484
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1484
Figure 107127144-A0305-02-3270-557
<210> 1485
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1485
Figure 107127144-A0305-02-3270-558
<210> 1486
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1486
Figure 107127144-A0305-02-3270-559
<210> 1487
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1487
Figure 107127144-A0305-02-3270-560
<210> 1488
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1488
Figure 107127144-A0305-02-3271-561
<210> 1489
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1489
Figure 107127144-A0305-02-3271-562
<210> 1490
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1490
Figure 107127144-A0305-02-3271-563
<210> 1491
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1491
Figure 107127144-A0305-02-3271-564
<210> 1492
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1492
Figure 107127144-A0305-02-3271-565
<210> 1493
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1493
Figure 107127144-A0305-02-3272-566
<210> 1494
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1494
Figure 107127144-A0305-02-3272-567
<210> 1495
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1495
Figure 107127144-A0305-02-3272-568
<210> 1496
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1496
Figure 107127144-A0305-02-3272-569
<210> 1497
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1497
Figure 107127144-A0305-02-3273-572
<210> 1498
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1498
Figure 107127144-A0305-02-3273-571
<210> 1499
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1499
Figure 107127144-A0305-02-3273-573
<210> 1500
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1500
Figure 107127144-A0305-02-3273-574
<210> 1501
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1501
Figure 107127144-A0305-02-3273-576
Figure 107127144-A0305-02-3274-577
<210> 1502
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1502
Figure 107127144-A0305-02-3274-578
<210> 1503
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1503
Figure 107127144-A0305-02-3274-579
<210> 1504
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1504
Figure 107127144-A0305-02-3274-580
<210> 1505
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1505
Figure 107127144-A0305-02-3274-581
<210> 1506
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1506
Figure 107127144-A0305-02-3275-582
<210> 1507
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1507
Figure 107127144-A0305-02-3275-583
<210> 1508
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1508
Figure 107127144-A0305-02-3275-584
<210> 1509
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(4)
<223> 任何天然存在之胺基酸
<400> 1509
Figure 107127144-A0305-02-3276-585
<210> 1510
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1510
Figure 107127144-A0305-02-3276-586
<210> 1511
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> /置換="Gln"
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> /置換="Ala"
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> /置換="Tyr"
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> /置換="Val"或"Met"或"Arg"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任何胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(14)
<223> /備註="序列中所給之變異殘基對於註釋中 之殘基並不具有偏好
<400> 1511
Figure 107127144-A0305-02-3276-587
<210> 1512
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1512
Figure 107127144-A0305-02-3277-588
<210> 1513
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1513
Figure 107127144-A0305-02-3277-589
<210> 1514
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1514
Figure 107127144-A0305-02-3277-590
<210> 1515
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1515
Figure 107127144-A0305-02-3277-591
<210> 1516
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1516
Figure 107127144-A0305-02-3278-592
<210> 1517
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1517
Figure 107127144-A0305-02-3278-593
<210> 1518
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1518
Figure 107127144-A0305-02-3278-594
<210> 1519
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1519
Figure 107127144-A0305-02-3278-595
<210> 1520
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1520
Figure 107127144-A0305-02-3279-596
<210> 1521
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> /置換="Phe"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(6)
<223> /備註="序列中所給之變異殘基對於註釋 中之殘基並不具有偏好
<400> 1521
Figure 107127144-A0305-02-3279-597
<210> 1522
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1522
Figure 107127144-A0305-02-3279-598
<210> 1523
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1523
Figure 107127144-A0305-02-3280-599
<210> 1524
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1524
Figure 107127144-A0305-02-3280-600
<210> 1525
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1525
Figure 107127144-A0305-02-3280-601
<210> 1526
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1526
Figure 107127144-A0305-02-3280-602
<210> 1527
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1527
Figure 107127144-A0305-02-3280-603
<210> 1528
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1528
Figure 107127144-A0305-02-3281-604
<210> 1529
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1529
Figure 107127144-A0305-02-3281-605
<210> 1530
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1530
Figure 107127144-A0305-02-3281-606
<210> 1531
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1531
Figure 107127144-A0305-02-3281-607
<210> 1532
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> /置換="Arg"
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> /置換="Arg"
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> /置換="Asn"
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(7)
<223> 任何胺基酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> /置換="Val"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> /備註="序列中所給之變異殘基對於註釋中 之殘基並不具有偏好
<400> 1532
Figure 107127144-A0305-02-3282-608
<210> 1533
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1533
Figure 107127144-A0305-02-3282-609
<210> 1534
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1534
Figure 107127144-A0305-02-3282-610
Figure 107127144-A0305-02-3283-611
<210> 1535
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1535
Figure 107127144-A0305-02-3283-612
<210> 1536
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1536
Figure 107127144-A0305-02-3283-613
<210> 1537
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1537
Figure 107127144-A0305-02-3283-614
<210> 1538
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1538
Figure 107127144-A0305-02-3283-615
Figure 107127144-A0305-02-3284-616
<210> 1539
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1539
Figure 107127144-A0305-02-3284-617
<210> 1540
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1540
Figure 107127144-A0305-02-3284-618
<210> 1541
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1541
Figure 107127144-A0305-02-3284-619
<210> 1542
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1542
Figure 107127144-A0305-02-3284-620
<210> 1543
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1543
Figure 107127144-A0305-02-3285-621
<210> 1544
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1544
Figure 107127144-A0305-02-3285-622
<210> 1545
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1545
Figure 107127144-A0305-02-3285-623
<210> 1546
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1546
Figure 107127144-A0305-02-3285-624
<210> 1547
<211> 21
<212> DNA
<213> 腺相關病毒2
<400> 1547
Figure 107127144-A0305-02-3285-625
<210> 1548
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1548
Figure 107127144-A0305-02-3286-626
<210> 1549
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1549
Figure 107127144-A0305-02-3286-627
<210> 1550
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1550
Figure 107127144-A0305-02-3286-628
<210> 1551
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1551
Figure 107127144-A0305-02-3286-629
<210> 1552
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1552
Figure 107127144-A0305-02-3287-630
<210> 1553
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1553
Figure 107127144-A0305-02-3287-631
<210> 1554
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1554
Figure 107127144-A0305-02-3287-632
<210> 1555
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1555
Figure 107127144-A0305-02-3287-633
<210> 1556
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1556
Figure 107127144-A0305-02-3287-634
<210> 1557
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1557
Figure 107127144-A0305-02-3288-635
<210> 1558
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1558
Figure 107127144-A0305-02-3288-636
<210> 1559
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1559
Figure 107127144-A0305-02-3288-637
<210> 1560
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1560
Figure 107127144-A0305-02-3288-638
<210> 1561
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1561
Figure 107127144-A0305-02-3289-639
<210> 1562
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1562
Figure 107127144-A0305-02-3289-640
<210> 1563
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1563
Figure 107127144-A0305-02-3289-641
<210> 1564
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1564
Figure 107127144-A0305-02-3289-642
<210> 1565
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1565
Figure 107127144-A0305-02-3289-643
Figure 107127144-A0305-02-3290-644
<210> 1566
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1566
Figure 107127144-A0305-02-3290-645
<210> 1567
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1567
Figure 107127144-A0305-02-3290-646
<210> 1568
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1568
Figure 107127144-A0305-02-3290-647
<210> 1569
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1569
Figure 107127144-A0305-02-3291-648
<210> 1570
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1570
Figure 107127144-A0305-02-3291-649
<210> 1571
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1571
Figure 107127144-A0305-02-3291-650
<210> 1572
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1572
Figure 107127144-A0305-02-3291-651
Figure 107127144-A0305-02-3292-652
<210> 1573
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1573
Figure 107127144-A0305-02-3292-653
<210> 1574
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1574
Figure 107127144-A0305-02-3292-654
<210> 1575
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1575
Figure 107127144-A0305-02-3292-655
<210> 1576
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1576
Figure 107127144-A0305-02-3293-656
<210> 1577
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1577
Figure 107127144-A0305-02-3293-657
<210> 1578
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1578
Figure 107127144-A0305-02-3293-658
<210> 1579
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1579
Figure 107127144-A0305-02-3293-659
<210> 1580
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1580
Figure 107127144-A0305-02-3294-660
<210> 1581
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1581
Figure 107127144-A0305-02-3294-661
<210> 1582
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1582
Figure 107127144-A0305-02-3294-662
<210> 1583
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1583
Figure 107127144-A0305-02-3294-663
<210> 1584
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1584
Figure 107127144-A0305-02-3294-664
<210> 1585
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1585
Figure 107127144-A0305-02-3295-665
<210> 1586
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1586
Figure 107127144-A0305-02-3295-666
<210> 1587
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1587
Figure 107127144-A0305-02-3295-667
<210> 1588
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1588
Figure 107127144-A0305-02-3295-668
<210> 1589
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1589
Figure 107127144-A0305-02-3296-669
<210> 1590
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1590
Figure 107127144-A0305-02-3296-670
<210> 1591
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1591
Figure 107127144-A0305-02-3296-671
<210> 1592
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1592
Figure 107127144-A0305-02-3296-672
<210> 1593
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1593
Figure 107127144-A0305-02-3296-673
<210> 1594
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1594
Figure 107127144-A0305-02-3297-674
<210> 1595
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1595
Figure 107127144-A0305-02-3297-675
<210> 1596
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<4400> 1596
Figure 107127144-A0305-02-3297-676
<210> 1597
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
"400> 1597
Figure 107127144-A0305-02-3297-677
<210> 1598
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1598
Figure 107127144-A0305-02-3298-678
<210> 1599
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1599
Figure 107127144-A0305-02-3298-679
<210> 1600
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1600
Figure 107127144-A0305-02-3298-680
<210> 1601
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1601
Figure 107127144-A0305-02-3298-681
<210> 1602
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1602
Figure 107127144-A0305-02-3298-682
<210> 1603
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1603
Figure 107127144-A0305-02-3299-683
<210> 1604
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1604
Figure 107127144-A0305-02-3299-684
<210> 1605
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1605
Figure 107127144-A0305-02-3299-685
<210> 1606
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1606
Figure 107127144-A0305-02-3299-686
<210> 1607
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1607
Figure 107127144-A0305-02-3300-687
<210> 1608
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1608
Figure 107127144-A0305-02-3300-688
<210> 1609
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1609
Figure 107127144-A0305-02-3300-689
<210> 1610
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1610
Figure 107127144-A0305-02-3300-690
<210> 1611
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1611
Figure 107127144-A0305-02-3300-691
<210> 1612
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1612
Figure 107127144-A0305-02-3301-692
<210> 1613
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1613
Figure 107127144-A0305-02-3301-693
<210> 1614
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1614
Figure 107127144-A0305-02-3301-694
<210> 1615
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1615
Figure 107127144-A0305-02-3301-695
<210> 1616
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1616
Figure 107127144-A0305-02-3302-696
<210> 1617
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1617
Figure 107127144-A0305-02-3302-697
<210> 1618
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1618
Figure 107127144-A0305-02-3302-698
<210> 1619
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1619
Figure 107127144-A0305-02-3302-699
<210> 1620
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1620
Figure 107127144-A0305-02-3302-700
Figure 107127144-A0305-02-3303-701
<210> 1621
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1621
Figure 107127144-A0305-02-3303-702
<210> 1622
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1622
Figure 107127144-A0305-02-3303-703
<210> 1623
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1623
Figure 107127144-A0305-02-3303-704
<210> 1624
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1624
Figure 107127144-A0305-02-3303-705
<210> 1625
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1625
Figure 107127144-A0305-02-3304-706
<210> 1626
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1626
Figure 107127144-A0305-02-3304-707
<210> 1627
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1627
Figure 107127144-A0305-02-3304-708
<210> 1628
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1628
Figure 107127144-A0305-02-3304-709
<210> 1629
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1629
Figure 107127144-A0305-02-3305-710
<210> 1630
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1630
Figure 107127144-A0305-02-3305-711
<210> 1631
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1631
Figure 107127144-A0305-02-3305-712
<210> 1632
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1632
Figure 107127144-A0305-02-3305-713
<210> 1633
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1633
Figure 107127144-A0305-02-3305-714
<210> 1634
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1634
Figure 107127144-A0305-02-3306-715
<210> 1635
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1635
Figure 107127144-A0305-02-3306-716
<210> 1636
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1636
Figure 107127144-A0305-02-3306-717
<210> 1637
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1637
Figure 107127144-A0305-02-3306-718
<210> 1638
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1638
Figure 107127144-A0305-02-3307-719
<210> 1639
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1639
Figure 107127144-A0305-02-3307-720
<210> 1640
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1640
Figure 107127144-A0305-02-3307-721
<210> 1641
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1641
Figure 107127144-A0305-02-3307-722
<210> 1642
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1642
Figure 107127144-A0305-02-3307-723
<210> 1643
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1643
Figure 107127144-A0305-02-3308-724
<210> 1644
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1644
Figure 107127144-A0305-02-3308-725
<210> 1645
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1645
Figure 107127144-A0305-02-3308-726
<210> 1646
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1646
Figure 107127144-A0305-02-3309-727
<210> 1647
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1647
Figure 107127144-A0305-02-3309-728
<210> 1648
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1648
Figure 107127144-A0305-02-3309-729
<210> 1649
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1649
Figure 107127144-A0305-02-3310-730
<210> 1650
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1650
Figure 107127144-A0305-02-3310-731
<210> 1651
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成多肽"
<400> 1651
Figure 107127144-A0305-02-3310-732
<210> 1652
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1652
Figure 107127144-A0305-02-3311-733
<210> 1653
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1653
Figure 107127144-A0305-02-3311-734
<210> 1654
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1654
Figure 107127144-A0305-02-3311-735
<210> 1655
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1655
Figure 107127144-A0305-02-3311-736
<210> 1656
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1656
Figure 107127144-A0305-02-3312-737
<210> 1657
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1657
Figure 107127144-A0305-02-3312-738
<210> 1658
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1658
Figure 107127144-A0305-02-3312-739
<210> 1659
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1659
Figure 107127144-A0305-02-3312-740
<210> 1660
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1660
Figure 107127144-A0305-02-3313-741
<210> 1661
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1661
Figure 107127144-A0305-02-3313-742
<210> 1662
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1662
Figure 107127144-A0305-02-3313-743
<210> 1663
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1663
Figure 107127144-A0305-02-3313-744
<210> 1664
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1664
Figure 107127144-A0305-02-3314-745
<210> 1665
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1665
Figure 107127144-A0305-02-3314-746
<210> 1666
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1666
Figure 107127144-A0305-02-3314-747
<210> 1667
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (20)..(20)
<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
<222> (35)..(35)
<223> a、c、g或t
<400> 1667
Figure 107127144-A0305-02-3314-748
<210> 1668
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1668
Figure 107127144-A0305-02-3315-749
<210> 1669
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1669
Figure 107127144-A0305-02-3315-751
<210> 1670
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1670
Figure 107127144-A0305-02-3315-750
<210> 1671
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1671
Figure 107127144-A0305-02-3315-752
<210> 1672
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1672
Figure 107127144-A0305-02-3316-753
<210> 1673
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1673
Figure 107127144-A0305-02-3316-754
<210> 1674
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1674
Figure 107127144-A0305-02-3316-755
<210> 1675
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1675
Figure 107127144-A0305-02-3316-757
<210> 1676
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1676
Figure 107127144-A0305-02-3317-758
<210> 1677
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1677
Figure 107127144-A0305-02-3317-759
<210> 1678
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1678
Figure 107127144-A0305-02-3317-760
<210> 1679
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1679
Figure 107127144-A0305-02-3317-761
<210> 1680
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1680
Figure 107127144-A0305-02-3317-762
Figure 107127144-A0305-02-3318-763
<210> 1681
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1681
Figure 107127144-A0305-02-3318-764
<210> 1682
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1682
Figure 107127144-A0305-02-3318-765
<210> 1683
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1683
Figure 107127144-A0305-02-3318-766
<210> 1684
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1684
Figure 107127144-A0305-02-3318-767
Figure 107127144-A0305-02-3319-768
<210> 1685
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1685
Figure 107127144-A0305-02-3319-769
<210> 1686
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1686
Figure 107127144-A0305-02-3319-770
<210> 1687
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1687
Figure 107127144-A0305-02-3319-771
<210> 1688
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1688
Figure 107127144-A0305-02-3319-772
<210> 1689
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1689
Figure 107127144-A0305-02-3320-773
<210> 1690
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1690
Figure 107127144-A0305-02-3320-774
<210> 1691
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1691
Figure 107127144-A0305-02-3320-775
<210> 1692
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1692
Figure 107127144-A0305-02-3320-776
<210> 1693
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1693
Figure 107127144-A0305-02-3321-777
<210> 1694
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1694
Figure 107127144-A0305-02-3321-778
<210> 1695
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1695
Figure 107127144-A0305-02-3321-779
<210> 1696
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (35)..(35)
<223> a、c、g或t
<400> 1696
Figure 107127144-A0305-02-3321-780
<210> 1697
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (11)..(11)
<223> a、c、g或t
<400> 1697
Figure 107127144-A0305-02-3322-781
<210> 1698
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (31)..(31)
<223> a、c、g或t
<400> 1698
Figure 107127144-A0305-02-3322-782
<210> 1699
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (17)..(17)
<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
<222> (32)..(32)
<223> a、c、g或t
<400> 1699
Figure 107127144-A0305-02-3322-783
<210> 1700
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1700
Figure 107127144-A0305-02-3323-784
<210> 1701
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1701
Figure 107127144-A0305-02-3323-785
<210> 1702
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1702
Figure 107127144-A0305-02-3323-786
<210> 1703
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1703
Figure 107127144-A0305-02-3323-787
<210> 1704
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1704
Figure 107127144-A0305-02-3323-788
<210> 1705
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1705
Figure 107127144-A0305-02-3324-789
<210> 1706
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1706
Figure 107127144-A0305-02-3324-790
<210> 1707
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1707
Figure 107127144-A0305-02-3324-791
<210> 1708
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1708
Figure 107127144-A0305-02-3324-792
<210> 1709
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1709
Figure 107127144-A0305-02-3324-793
<210> 1710
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1710
Figure 107127144-A0305-02-3325-794
<210> 1711
<211> 284
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<220>
<221> modified_base
<222> (59)..(59)
<223> a、c、g或t
<220>
<221> modified_base
<222> (244)..(244)
<223> a、c、g或t
<400> 1711
Figure 107127144-A0305-02-3325-795
<210> 1712
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1712
Figure 107127144-A0305-02-3325-796
<210> 1713
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1713
Figure 107127144-A0305-02-3326-797
<210> 1714
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1714
Figure 107127144-A0305-02-3326-798
<210> 1715
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1715
Figure 107127144-A0305-02-3326-799
<210> 1716
<211> 735
<212> PRT
<213> 腺相關病毒2
<400> 1716
Figure 107127144-A0305-02-3326-800
Figure 107127144-A0305-02-3327-801
Figure 107127144-A0305-02-3328-802
Figure 107127144-A0305-02-3329-803
<210> 1717
<211> 736
<212> PRT
<213> 腺相關病毒9
<400> 1717
Figure 107127144-A0305-02-3329-804
Figure 107127144-A0305-02-3330-805
Figure 107127144-A0305-02-3331-806
Figure 107127144-A0305-02-3332-807
<210> 1718
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1718
Figure 107127144-A0305-02-3332-808
<210> 1719
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1719
Figure 107127144-A0305-02-3332-809
<210> 1720
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1720
Figure 107127144-A0305-02-3332-810
<210> 1721
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成肽"
<400> 1721
Figure 107127144-A0305-02-3333-811
<210> 1722
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1722
Figure 107127144-A0305-02-3333-812
<210> 1723
<211> 44
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1723
Figure 107127144-A0305-02-3333-813
<210> 1724
<211> 317
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1724
Figure 107127144-A0305-02-3333-814
Figure 107127144-A0305-02-3334-815
<210> 1725
<211> 299
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1725
Figure 107127144-A0305-02-3334-816
Figure 107127144-A0305-02-3335-817
Figure 107127144-A0305-02-3336-818
<210> 1726
<211> 216
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1726
Figure 107127144-A0305-02-3336-819
<210> 1727
<211> 198
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1727
Figure 107127144-A0305-02-3337-820
<210> 1728
<211> 269
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1728
Figure 107127144-A0305-02-3337-821
Figure 107127144-A0305-02-3338-822
<210> 1729
<211> 225
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1729
Figure 107127144-A0305-02-3339-823
<210> 1730
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1730
Figure 107127144-A0305-02-3340-824
<210> 1731
<211> 201
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1731
Figure 107127144-A0305-02-3340-825
Figure 107127144-A0305-02-3341-826
<210> 1732
<211> 343
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1732
Figure 107127144-A0305-02-3341-827
Figure 107127144-A0305-02-3342-828
Figure 107127144-A0305-02-3343-829
<210> 1733
<211> 299
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1733
Figure 107127144-A0305-02-3343-830
Figure 107127144-A0305-02-3344-831
<210> 1734
<211> 1208
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1734
Figure 107127144-A0305-02-3344-832
Figure 107127144-A0305-02-3345-833
<210> 1735
<211> 954
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1735
Figure 107127144-A0305-02-3345-834
<210> 1736
<211> 737
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1736
Figure 107127144-A0305-02-3345-835
Figure 107127144-A0305-02-3346-836
<210> 1737
<211> 771
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1737
Figure 107127144-A0305-02-3346-837
<210> 1738
<211> 864
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1738
Figure 107127144-A0305-02-3346-838
Figure 107127144-A0305-02-3347-839
<210> 1739
<211> 923
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1739
Figure 107127144-A0305-02-3347-840
<210> 1740
<211> 1234
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1740
Figure 107127144-A0305-02-3347-841
Figure 107127144-A0305-02-3348-842
<210> 1741
<211> 1165
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1741
Figure 107127144-A0305-02-3348-843
Figure 107127144-A0305-02-3349-844
<210> 1742
<211> 1265
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1742
Figure 107127144-A0305-02-3349-845
<210> 1743
<211> 1249
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1743
Figure 107127144-A0305-02-3350-846
<210> 1744
<211> 1316
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1744
Figure 107127144-A0305-02-3350-847
Figure 107127144-A0305-02-3351-848
<210> 1745
<211> 210
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1745
Figure 107127144-A0305-02-3351-849
Figure 107127144-A0305-02-3352-850
<210> 1746
<211> 196
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1746
Figure 107127144-A0305-02-3352-851
Figure 107127144-A0305-02-3353-852
<210> 1747
<211> 171
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1747
Figure 107127144-A0305-02-3353-853
<210> 1748
<211> 7168
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1748
Figure 107127144-A0305-02-3354-854
Figure 107127144-A0305-02-3355-855
Figure 107127144-A0305-02-3356-856
Figure 107127144-A0305-02-3357-857
<210> 1749
<211> 7176
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1749
Figure 107127144-A0305-02-3357-858
Figure 107127144-A0305-02-3358-859
Figure 107127144-A0305-02-3359-860
Figure 107127144-A0305-02-3360-861
Figure 107127144-A0305-02-3361-862
<210> 1750
<211> 980
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1750
Figure 107127144-A0305-02-3361-863
<210> 1751
<211> 480
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1751
Figure 107127144-A0305-02-3362-864
Figure 107127144-A0305-02-3363-865
<210> 1752
<211> 1975
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1752
Figure 107127144-A0305-02-3363-866
Figure 107127144-A0305-02-3364-867
<210> 1753
<211> 981
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1753
Figure 107127144-A0305-02-3365-868
<210> 1754
<211> 13669
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1754
Figure 107127144-A0305-02-3365-869
Figure 107127144-A0305-02-3366-870
Figure 107127144-A0305-02-3367-871
Figure 107127144-A0305-02-3368-872
Figure 107127144-A0305-02-3369-873
Figure 107127144-A0305-02-3370-874
Figure 107127144-A0305-02-3371-875
Figure 107127144-A0305-02-3372-876
<210> 1755
<211> 3137
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1755
Figure 107127144-A0305-02-3372-877
Figure 107127144-A0305-02-3373-878
Figure 107127144-A0305-02-3374-879
Figure 107127144-A0305-02-3375-880
Figure 107127144-A0305-02-3376-881
Figure 107127144-A0305-02-3377-882
Figure 107127144-A0305-02-3378-883
Figure 107127144-A0305-02-3379-884
Figure 107127144-A0305-02-3380-885
Figure 107127144-A0305-02-3381-886
Figure 107127144-A0305-02-3382-887
Figure 107127144-A0305-02-3383-888
Figure 107127144-A0305-02-3384-889
<210> 1756
<211> 758
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1756
Figure 107127144-A0305-02-3384-890
Figure 107127144-A0305-02-3385-891
Figure 107127144-A0305-02-3386-892
Figure 107127144-A0305-02-3387-893
<210> 1757
<211> 441
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1757
Figure 107127144-A0305-02-3387-894
Figure 107127144-A0305-02-3388-895
Figure 107127144-A0305-02-3389-896
<210> 1758
<211> 383
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1758
Figure 107127144-A0305-02-3389-897
Figure 107127144-A0305-02-3390-898
Figure 107127144-A0305-02-3391-899
<210> 1759
<211> 352
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1759
Figure 107127144-A0305-02-3391-901
Figure 107127144-A0305-02-3392-902
<210> 1760
<211> 412
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1760
Figure 107127144-A0305-02-3392-903
Figure 107127144-A0305-02-3393-904
Figure 107127144-A0305-02-3394-905
<210> 1761
<211> 776
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1761
Figure 107127144-A0305-02-3394-906
Figure 107127144-A0305-02-3395-907
Figure 107127144-A0305-02-3396-908
Figure 107127144-A0305-02-3397-909
<210> 1762
<211> 381
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1762
Figure 107127144-A0305-02-3397-910
Figure 107127144-A0305-02-3398-911
<210> 1763
<211> 410
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1763
Figure 107127144-A0305-02-3398-912
Figure 107127144-A0305-02-3399-913
Figure 107127144-A0305-02-3400-914
<210> 1764
<211> 6762
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1764
Figure 107127144-A0305-02-3400-915
Figure 107127144-A0305-02-3401-916
Figure 107127144-A0305-02-3402-917
Figure 107127144-A0305-02-3403-918
<210> 1765
<211> 5811
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1765
Figure 107127144-A0305-02-3403-1021
Figure 107127144-A0305-02-3404-919
Figure 107127144-A0305-02-3405-920
Figure 107127144-A0305-02-3406-921
<210> 1766
<211> 5637
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1766
Figure 107127144-A0305-02-3406-922
Figure 107127144-A0305-02-3407-923
Figure 107127144-A0305-02-3408-924
Figure 107127144-A0305-02-3409-925
<210> 1767
<211> 5544
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1767
Figure 107127144-A0305-02-3409-926
Figure 107127144-A0305-02-3410-927
Figure 107127144-A0305-02-3411-928
Figure 107127144-A0305-02-3412-929
<210> 1768
<211> 5724
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1768
Figure 107127144-A0305-02-3412-930
Figure 107127144-A0305-02-3413-931
Figure 107127144-A0305-02-3414-932
Figure 107127144-A0305-02-3415-933
<210> 1769
<211> 6816
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1769
Figure 107127144-A0305-02-3415-934
Figure 107127144-A0305-02-3416-935
Figure 107127144-A0305-02-3417-936
Figure 107127144-A0305-02-3418-937
Figure 107127144-A0305-02-3419-938
<210> 1770
<211> 5631
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1770
Figure 107127144-A0305-02-3419-939
Figure 107127144-A0305-02-3420-940
Figure 107127144-A0305-02-3421-941
<210> 1771
<211> 5718
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1771
Figure 107127144-A0305-02-3422-942
Figure 107127144-A0305-02-3423-943
Figure 107127144-A0305-02-3424-944
<210> 1772
<211> 50
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1772
Figure 107127144-A0305-02-3425-945
<210> 1773
<211> 54
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1773
Figure 107127144-A0305-02-3425-946
<210> 1774
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1774
Figure 107127144-A0305-02-3425-947
<210> 1775
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1775
Figure 107127144-A0305-02-3425-948
<210> 1776
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1776
Figure 107127144-A0305-02-3425-949
<210> 1777
<211> 35
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1777
Figure 107127144-A0305-02-3426-950
<210> 1778
<211> 30
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1778
Figure 107127144-A0305-02-3426-951
<210> 1779
<211> 55
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1779
Figure 107127144-A0305-02-3426-952
<210> 1780
<211> 54
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1780
Figure 107127144-A0305-02-3426-953
<210> 1781
<211> 10
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1781
Figure 107127144-A0305-02-3427-954
<210> 1782
<211> 10
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1782
Figure 107127144-A0305-02-3427-955
<210> 1783
<211> 10
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1783
Figure 107127144-A0305-02-3427-956
<210> 1784
<211> 11
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1784
Figure 107127144-A0305-02-3427-957
<210> 1785
<211> 18
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1785
Figure 107127144-A0305-02-3427-958
<210> 1786
<211> 10
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1786
Figure 107127144-A0305-02-3428-959
<210> 1787
<211> 15
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1787
Figure 107127144-A0305-02-3428-960
<210> 1788
<211> 10
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1788
Figure 107127144-A0305-02-3428-961
<210> 1789
<211> 10
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1789
Figure 107127144-A0305-02-3428-962
<210> 1790
<211> 15
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1790
Figure 107127144-A0305-02-3428-963
<210> 1791
<211> 50
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1791
Figure 107127144-A0305-02-3429-964
<210> 1792
<211> 52
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1792
Figure 107127144-A0305-02-3429-965
<210> 1793
<211> 52
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1793
Figure 107127144-A0305-02-3429-966
<210> 1794
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1794
Figure 107127144-A0305-02-3429-967
<210> 1795
<211> 99
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1795
Figure 107127144-A0305-02-3429-968
<210> 1796
<211> 54
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1796
Figure 107127144-A0305-02-3430-969
<210> 1797
<211> 35
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1797
Figure 107127144-A0305-02-3430-970
<210> 1798
<211> 52
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成寡核苷酸"
<400> 1798
Figure 107127144-A0305-02-3430-971
<210> 1799
<211> 2313
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1799
Figure 107127144-A0305-02-3430-972
Figure 107127144-A0305-02-3431-973
<210> 1800
<211> 2232
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1800
Figure 107127144-A0305-02-3432-974
Figure 107127144-A0305-02-3433-975
<210> 1801
<211> 1984
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註="人工序列之描述：合成聚核苷酸"
<400> 1801
Figure 107127144-A0305-02-3433-976
Figure 107127144-A0305-02-3434-977
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Figure 107127144-A0305-02-3439-984
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<212> PRT
<213> 智人
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Figure 107127144-A0305-02-3442-987
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<213> 智人
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Figure 107127144-A0305-02-3445-990
Figure 107127144-A0305-02-3446-991
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<213> 智人
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Figure 107127144-A0305-02-3448-994
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Figure 107127144-A0305-02-3452-1000
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Figure 107127144-A0305-02-3452-1001
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Figure 107127144-A0305-02-3455-1009
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Figure 107127144-A0305-02-3456-1011
Figure 107127144-A0305-02-3457-1012
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Figure 107127144-A0305-02-3457-1013
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Figure 107127144-A0305-02-3457-1014
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Figure 107127144-A0305-02-3459-1016
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Figure 107127144-A0305-02-3459-1017
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<212> DNA
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<400> 1821
Figure 107127144-A0305-02-3460-1019
Figure 107127144-A0305-02-3461-1020
100‧‧‧病毒基因組
110‧‧‧酬載區
120‧‧‧反向末端重複序列(ITR)
130‧‧‧啟動子區
140‧‧‧內含子區
150‧‧‧編碼區

Claims (11)

  1. 一種腺相關病毒(AAV)顆粒用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於遞送酬載(payload)至哺乳動物個體之CNS組織，該AAV顆粒包含經工程改造之AAV衣殼及AAV病毒基因組，其中該AAV病毒基因組包含編碼該酬載之聚核苷酸，其中該經工程改造之AAV衣殼包含與SEQ ID NO：1相差不超過1個胺基酸之胺基酸序列，其中該經工程改造之AAV衣殼於相對SEQ ID NO：1之胺基酸位置449包含離胺酸，以及其中該藥劑係用於血管內投與。
  2. 如請求項1之用途，其中該經工程改造之AAV衣殼為VOY101。
  3. 如請求項1之用途，其中該經工程改造之AAV衣殼之胺基酸序列包含SEQ ID NO：1。
  4. 如請求項2之用途，其中該AAV顆粒包含自互補病毒基因組。
  5. 如請求項2之用途，其中該藥劑係用於藉由靜脈內投藥遞送。
  6. 如請求項2之用途，其中該藥劑係用於藉由動脈內投藥遞送。
  7. 如請求項2之用途，其中該CNS組織為一或多個選自下列之區域：腦、脊髓、腦幹核、小腦、大腦、運動皮質、尾核、丘腦、下丘腦、頸部 脊髓、胸部脊髓、腰部脊髓、紋狀體、黑質、海馬體、杏仁核及大腦皮質。
  8. 一種腺相關病毒(AAV)顆粒，該AAV顆粒包含經工程改造之AAV衣殼及AAV病毒基因組，其中該AAV病毒基因組包含編碼酬載之聚核苷酸，其中該經工程改造之AAV衣殼包含與SEQ ID NO：1相差不超過1個胺基酸之胺基酸序列，其中該經工程改造之AAV衣殼於相對SEQ ID NO：1之胺基酸位置449包含離胺酸；且其中該AAV顆粒係用於血管內投與。
  9. 如請求項8之AAV顆粒，其中該經工程改造之AAV衣殼為VOY101。
  10. 如請求項8之AAV顆粒，其中該經工程改造之AAV衣殼之胺基酸序列包含SEQ ID NO：1。
  11. 如請求項8之AAV顆粒，其中該AAV顆粒包含自互補病毒基因組。
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WO (1) WO2019028306A2 (zh)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015038958A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 California Institute Of Technology Selective recovery
AU2015346162B2 (en) 2014-11-14 2022-02-10 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
GB201508026D0 (en) 2015-05-11 2015-06-24 Ucl Business Plc Capsid
WO2017100671A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 California Institute Of Technology TARGETING PEPTIDES FOR DIRECTING ADENO-ASSOCIATED VIRUSES (AAVs)
JP2019530737A (ja) 2016-08-23 2019-10-24 アコーオス インコーポレイテッド ヒト対象において非加齢性聴力障害を治療するための組成物および方法
WO2018191450A2 (en) 2017-04-14 2018-10-18 National Taiwan University Hospital Gene therapy for aadc deficiency
JP2020518258A (ja) 2017-05-05 2020-06-25 ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッドＶｏｙａｇｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 筋萎縮性側索硬化症（ａｌｓ）治療組成物および方法
JP2021502060A (ja) 2017-10-16 2021-01-28 ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッドＶｏｙａｇｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 筋萎縮性側索硬化症（ａｌｓ）の治療
US20210230632A1 (en) * 2018-05-15 2021-07-29 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav
EP3810775A1 (en) 2018-06-21 2021-04-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Correction of dystrophin exon 43, exon 45, or exon 52 deletions in duchenne muscular dystrophy
CN112703198A (zh) 2018-07-11 2021-04-23 布里格姆妇女医院 用于跨血脑屏障递送试剂的方法和组合物
US11149256B2 (en) 2018-09-26 2021-10-19 California Institute Of Technology Adeno-associated virus compositions for targeted gene therapy
US20210371470A1 (en) * 2018-10-12 2021-12-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav
WO2020198737A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 The General Hospital Corporation Engineered adeno-associated (aav) vectors for transgene expression
EP3952923A4 (en) * 2019-04-10 2023-10-18 Prevail Therapeutics, Inc. GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISEASES
TW202106705A (zh) * 2019-04-29 2021-02-16 美商航海家醫療公司 用於tau蛋白病變之治療之組合物及方法
WO2020223296A1 (en) * 2019-04-29 2020-11-05 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis and disorders associated with the spinal cord
BR112021020545A2 (pt) * 2019-04-29 2022-01-04 Univ Pennsylvania Capsídeos de aav e composições contendo os mesmos
US20220235374A1 (en) * 2019-05-24 2022-07-28 The Brigham And Women`S Hospital, Inc. Gene therapy for alzheimer`s disease
AU2020299026A1 (en) * 2019-07-04 2022-01-20 Children's Medical Research Institute Methods and AAV vectors for in vivo transduction
WO2021025995A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Voyager Therapeutics, Inc. Aav variants with enhanced tropism
US20220380413A1 (en) * 2019-08-29 2022-12-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Adeno-Associated Viral Vectors for Crossing the Human Blood Brain Barrier
CN114929860A (zh) 2019-08-29 2022-08-19 德瑞安治疗公司 用于调节细胞老化的方法和组合物
TWI813851B (zh) * 2019-09-17 2023-09-01 美商航海家醫療公司 具有工程化之啟動子之共濟蛋白（ｆｒａｔａｘｉｎ）表現構築體及其使用方法
CN114829390A (zh) * 2019-11-25 2022-07-29 康奈尔大学 Apoe基因疗法
BR112022011916A2 (pt) * 2019-12-19 2022-09-06 Univ Pennsylvania Composições para tratar a ataxia de friedreich
WO2021163357A2 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Tenaya Therapeutics, Inc. Gene therapy vectors for treating heart disease
CN116096394A (zh) 2020-02-13 2023-05-09 特纳亚治疗股份有限公司 用于治疗心脏病的基因疗法载体
WO2021168216A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Crispr/cas9 correction of mutations in dystrophin exons 43, 45 and 52
AU2021225035A1 (en) 2020-02-21 2022-10-13 Akouos, Inc. Compositions and methods for treating non-age-associated hearing impairment in a human subject
US20230109504A1 (en) 2020-04-09 2023-04-06 University Of Sheffield Gene therapy treatment
GB202005732D0 (en) 2020-04-20 2020-06-03 Synpromics Ltd Regulatory nucleic acid sequences
WO2021230987A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Voyager Therapeutics, Inc. Redirection of tropism of aav capsids
JP2023535632A (ja) 2020-07-27 2023-08-18 アンジャリウム バイオサイエンシズ エージー Ｄｎａ分子の組成物、その作製方法、及びその使用方法
GB202011871D0 (en) * 2020-07-30 2020-09-16 Cambridge Entpr Ltd Composition and method
GB202013940D0 (en) 2020-09-04 2020-10-21 Synpromics Ltd Regulatory nucleic acid sequences
CN112076774A (zh) * 2020-09-11 2020-12-15 华东理工大学 一种碳化钛量子点负载碳缺陷反蛋白石氮化碳的催化剂及其制备方法
US20220127347A1 (en) * 2020-10-26 2022-04-28 The Regents Of The University Of California Inhibition of Tau Propagation
KR20230121096A (ko) * 2020-12-18 2023-08-17 에이씨 이뮨 에스에이 항체 전달
JP2024501821A (ja) * 2020-12-23 2024-01-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓組織細胞に対する特異性を有するウイルスカプシドタンパク質
WO2022165538A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 The Regents Of The University Of California Viral delivery of therapeutics to the central nervous system
US20240141378A1 (en) 2021-03-03 2024-05-02 Voyager Therapeutics, Inc. Controlled expression of viral proteins
WO2022187473A2 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Voyager Therapeutics, Inc. Controlled expression of viral proteins
AU2022271280A1 (en) * 2021-05-07 2023-11-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for transport, storage, and delivery of adeno-associated viral vector and other molecules
KR20240032971A (ko) 2021-07-08 2024-03-12 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 유전자 요법을 위한 최적화된 발현 카세트
CN113913464B (zh) * 2021-09-28 2022-11-22 武汉枢密脑科学技术有限公司 一种表达载体、重组腺相关病毒及其在制备2019新型冠状病毒疫苗中的应用
WO2023111580A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 University Of Dundee Targeted degradation of alpha-synuclein
WO2023147374A2 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Voyager Therapeutics, Inc. Baculovirus expression system
GB202201713D0 (en) 2022-02-10 2022-03-30 Univ Dundee An affinity directed phosphatase system for targeted protein dephosphorylation
WO2024011112A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
WO2024020229A2 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 Neuronity Therapeutics, Inc. Aav-mediated delivery of rgs10 to microglia
WO2024054864A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Tenaya Therapeutics, Inc. Cardioprotective heart disease therapies
WO2024054983A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Voyager Therapeutics, Inc. Controlled expression of viral proteins
GB202215198D0 (en) 2022-10-14 2022-11-30 Univ Sheffield Gene therapy treatment
CN116693633B (zh) * 2023-02-21 2023-12-22 广州派真生物技术有限公司 腺相关病毒突变体及其应用
CN117624311A (zh) * 2023-11-29 2024-03-01 广州译码基因科技有限公司 可提高aav病毒神经靶向性的衣壳蛋白突变体及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017100671A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 California Institute Of Technology TARGETING PEPTIDES FOR DIRECTING ADENO-ASSOCIATED VIRUSES (AAVs)

Family Cites Families (334)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640638B1 (fr) 1988-12-20 1991-02-15 Commissariat Energie Atomique Bioreacteur et dispositif pour la culture de cellules animales
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
US5173414A (en) 1990-10-30 1992-12-22 Applied Immune Sciences, Inc. Production of recombinant adeno-associated virus vectors
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
US5587308A (en) 1992-06-02 1996-12-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter
US6268213B1 (en) 1992-06-03 2001-07-31 Richard Jude Samulski Adeno-associated virus vector and cis-acting regulatory and promoter elements capable of expressing at least one gene and method of using same for gene therapy
US5387484A (en) 1992-07-07 1995-02-07 International Business Machines Corporation Two-sided mask for patterning of materials with electromagnetic radiation
US5693531A (en) 1993-11-24 1997-12-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Vector systems for the generation of adeno-associated virus particles
CA2187626C (en) 1994-04-13 2009-11-03 Michael G. Kaplitt Aav-mediated delivery of dna to cells of the nervous system
US5658785A (en) 1994-06-06 1997-08-19 Children's Hospital, Inc. Adeno-associated virus materials and methods
US20020159979A1 (en) 1994-06-06 2002-10-31 Children's Hospital, Inc. Adeno-associated virus materials and methods
US6204059B1 (en) 1994-06-30 2001-03-20 University Of Pittsburgh AAV capsid vehicles for molecular transfer
US5856152A (en) 1994-10-28 1999-01-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Hybrid adenovirus-AAV vector and methods of use therefor
US5625048A (en) 1994-11-10 1997-04-29 The Regents Of The University Of California Modified green fluorescent proteins
WO1996017947A1 (en) 1994-12-06 1996-06-13 Targeted Genetics Corporation Packaging cell lines for generation of high titers of recombinant aav vectors
US5652224A (en) 1995-02-24 1997-07-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for gene therapy for the treatment of defects in lipoprotein metabolism
US5741657A (en) 1995-03-20 1998-04-21 The Regents Of The University Of California Fluorogenic substrates for β-lactamase and methods of use
US6281010B1 (en) 1995-06-05 2001-08-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adenovirus gene therapy vehicle and cell line
US5756283A (en) 1995-06-05 1998-05-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for improved production of recombinant adeno-associated viruses for gene therapy
US6506379B1 (en) 1995-06-07 2003-01-14 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Intramuscular delivery of recombinant AAV
US5688676A (en) 1995-06-07 1997-11-18 Research Foundation Of State University Of New York In vitro packaging of adeno-associated virus DNA
US5741683A (en) 1995-06-07 1998-04-21 The Research Foundation Of State University Of New York In vitro packaging of adeno-associated virus DNA
US6197293B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Calydon, Inc. Adenovirus vectors specific for cells expressing androgen receptor and methods of use thereof
US6676935B2 (en) 1995-06-27 2004-01-13 Cell Genesys, Inc. Tissue specific adenoviral vectors
CA2625279A1 (en) 1995-08-30 1997-03-06 Genzyme Corporation Chromatographic purification of adenovirus and aav
US6265389B1 (en) 1995-08-31 2001-07-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of oligonucleotides
US5858351A (en) 1996-01-18 1999-01-12 Avigen, Inc. Methods for delivering DNA to muscle cells using recombinant adeno-associated virus vectors
US5962313A (en) 1996-01-18 1999-10-05 Avigen, Inc. Adeno-associated virus vectors comprising a gene encoding a lyosomal enzyme
US5846528A (en) 1996-01-18 1998-12-08 Avigen, Inc. Treating anemia using recombinant adeno-associated virus virions comprising an EPO DNA sequence
US5952221A (en) 1996-03-06 1999-09-14 Avigen, Inc. Adeno-associated virus vectors comprising a first and second nucleic acid sequence
US7026468B2 (en) 1996-07-19 2006-04-11 Valentis, Inc. Process and equipment for plasmid purification
US6083716A (en) 1996-09-06 2000-07-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Chimpanzee adenovirus vectors
EP0950111A1 (en) 1996-09-06 1999-10-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods using cre-lox for production of recombinant adeno-associated viruses
EP1696036B1 (en) 1996-09-06 2010-04-21 The Trustees of The University of Pennsylvania Use of recombinant adeno-associated virus in the manufacture of a medicament for gene therapy via muscle cells
WO1998010088A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania An inducible method for production of recombinant adeno-associated viruses utilizing t7 polymerase
US5866552A (en) 1996-09-06 1999-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for expressing a gene in the absence of an immune response
AU4645697A (en) 1996-09-11 1998-04-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Aav4 vector and uses thereof
EP0968284B1 (en) 1996-11-20 2006-12-13 Introgen Therapeutics, Inc. An improved method for the production and purification of adenoviral vectors
US7732129B1 (en) 1998-12-01 2010-06-08 Crucell Holland B.V. Method for the production and purification of adenoviral vectors
JP2001506133A (ja) 1996-12-18 2001-05-15 ターゲティッド ジェネティクス コーポレイション 組換えａａｖベクターの産生における使用のための、ａａｖスプリット−パッケージング遺伝子およびこのような遺伝子を含む細胞株
NZ333334A (en) 1997-04-17 2001-06-29 Frank L Sorgi Delivery system for gene therapy to the brain
US6156303A (en) 1997-06-11 2000-12-05 University Of Washington Adeno-associated virus (AAV) isolates and AAV vectors derived therefrom
US6710036B2 (en) 1997-07-25 2004-03-23 Avigen, Inc. Induction of immune response to antigens expressed by recombinant adeno-associated virus
US6251677B1 (en) 1997-08-25 2001-06-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Hybrid adenovirus-AAV virus and methods of use thereof
US6566118B1 (en) 1997-09-05 2003-05-20 Targeted Genetics Corporation Methods for generating high titer helper-free preparations of released recombinant AAV vectors
US6995006B2 (en) 1997-09-05 2006-02-07 Targeted Genetics Corporation Methods for generating high titer helper-free preparations of released recombinant AAV vectors
EP1015619A1 (en) 1997-09-19 2000-07-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and cell line useful for production of recombinant adeno-associated viruses
CA2303768C (en) 1997-09-19 2009-11-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and vector constructs useful for production of recombinant aav
US6642051B1 (en) 1997-10-21 2003-11-04 Targeted Genetics Corporation Amplifiable adeno-associated virus(AAV) packaging cassettes for the production of recombinant AAV vectors
IT1297074B1 (it) 1997-11-21 1999-08-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Forme ormone-dipendenti delle proteine rep del virus adeno-associato (aav-2), sequenze di dna codificanti per esse, vettori che le
EP1042494A1 (en) 1997-12-23 2000-10-11 Introgene B.V. Adeno-associated virus and adenovirus chimeric recombinant viruses useful for the integration of foreign genetic information into the chromosomal dna of target cells
US6410300B1 (en) 1998-01-12 2002-06-25 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and formulations for mediating adeno-associated virus (AAV) attachment and infection and methods for purifying AAV
WO1999043360A1 (en) 1998-02-26 1999-09-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stable protection from dystrophic sarcolemmal degeneration and restoration of the sarcoglycan complex
ES2235470T3 (es) 1998-03-20 2005-07-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Composiciones y metodos para la produccion libre de cooperadores de virus adnoasociados recombinantes.
US6953690B1 (en) 1998-03-20 2005-10-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses
US6521426B1 (en) 1998-04-08 2003-02-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Preparation of recombinant adenovirus carrying a rep gene of adeno-associated virus
FR2778413B1 (fr) 1998-05-07 2000-08-04 Immunotech Sa Nouveaux reactifs et methode de lyse des erythrocytes
WO1999058700A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Multiviral compositions and uses thereof
US6436392B1 (en) 1998-05-20 2002-08-20 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors
EP1849872A1 (en) 1998-05-20 2007-10-31 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors and uses thereof
EP1082445A2 (en) 1998-05-27 2001-03-14 Cell Genesys, Inc. Adeno-associated viral vector-mediated expression of factor viii activity
US6146874A (en) 1998-05-27 2000-11-14 University Of Florida Method of preparing recombinant adeno-associated virus compositions
JP4060531B2 (ja) 1998-05-28 2008-03-12 アメリカ合衆国 Ａａｖ５ベクターおよびその使用
US6984517B1 (en) 1998-05-28 2006-01-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services AAV5 vector and uses thereof
GB2338236B (en) 1998-06-13 2003-04-09 Aea Technology Plc Microbiological cell processing
US6416992B1 (en) 1998-10-13 2002-07-09 Avigen, Inc. Compositions and methods for producing recombinant adeno-associated virus
US6200560B1 (en) 1998-10-20 2001-03-13 Avigen, Inc. Adeno-associated virus vectors for expression of factor VIII by target cells
AU764130B2 (en) 1998-10-27 2003-08-14 Crucell Holland B.V. Improved AAV vector production
US6759237B1 (en) 1998-11-05 2004-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
CA2348382C (en) 1998-11-10 2013-09-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Chimeric parvovirus vectors and methods of making and administering the same
US6689600B1 (en) 1998-11-16 2004-02-10 Introgen Therapeutics, Inc. Formulation of adenovirus for gene therapy
US6225113B1 (en) 1998-12-04 2001-05-01 Genvec, Inc. Use of trans-activation and cis-activation to modulate the persistence of expression of a transgene in an at least E4-deficient adenovirus
US6387368B1 (en) 1999-02-08 2002-05-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Hybrid adenovirus-AAV virus and methods of use thereof
DE19905501B4 (de) 1999-02-10 2005-05-19 MediGene AG, Gesellschaft für molekularbiologische Kardiologie und Onkologie Verfahren zur Herstellung eines rekombinanten Adeno-assoziierten Virus, geeignete Mittel hierzu sowie Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6509150B1 (en) 1999-03-05 2003-01-21 Universite De Nantes Compositions and methods for recombinant Adeno-Associated Virus production
JP4693244B2 (ja) 1999-03-18 2011-06-01 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 組換えアデノ随伴ウイルスのヘルパー無しの生産のための組成物および方法
US6258595B1 (en) 1999-03-18 2001-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses
JP2002542805A (ja) 1999-04-30 2002-12-17 ユニバーシティ オブ フロリダ アデノ随伴ウイルス送達リボザイム組成物および使用方法
WO2000075353A1 (en) 1999-06-02 2000-12-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods useful for production of recombinant viruses which require helper viruses
AU782966B2 (en) 1999-06-08 2005-09-15 University Of Iowa Research Foundation, The Compounds and methods to enhance RAAV transduction
CA2382483A1 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Johns Hopkins University School Of Medicine Methods and compositions for the construction and use of fusion libraries
US6365394B1 (en) 1999-09-29 2002-04-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cell lines and constructs useful in production of E1-deleted adenoviruses in absence of replication competent adenovirus
EP1218035A2 (en) 1999-09-29 2002-07-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rapid peg-modification of viral vectors
US7241447B1 (en) 1999-10-07 2007-07-10 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors and uses thereof
JP2003533170A (ja) 1999-10-07 2003-11-11 ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン アデノ随伴ウイルスおよびその使用
AU1436401A (en) 1999-10-21 2001-05-14 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The RepO-associated virus AAV REP78 major regulatory protein, mutants thereof and uses thereof
AU3642601A (en) 1999-11-05 2001-05-30 Avigen, Inc. Ecdysone-inducible adeno-associated virus expression vectors
WO2001036603A2 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Avigen, Inc. Recombinant adeno-associated virus virions for the treatment of lysosomal disorders
CA2392299A1 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Victor Rivera Methods for expression of genes in primates
US7638120B2 (en) 2000-03-14 2009-12-29 Thomas Jefferson University High transgene expression of a pseudotyped adeno-associated virus type
AU4565401A (en) 2000-03-14 2001-09-24 Thomas Jefferson University Production of chimeric capsid vectors
US6468524B1 (en) 2000-03-22 2002-10-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services AAV4 vector and uses thereof
US6855314B1 (en) 2000-03-22 2005-02-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services AAV5 vector for transducing brain cells and lung cells
US7048920B2 (en) 2000-03-24 2006-05-23 Cell Genesys, Inc. Recombinant oncolytic adenovirus for human melanoma
US20030013189A1 (en) 2000-04-28 2003-01-16 Wilson James M. Compositions and methods useful for non-invasive delivery of therapeutic molecules to the bloodstream
WO2001083797A2 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Avigen, Inc. Polynucleotides for use in recombinant adeno-associated virus virion production
US7056502B2 (en) 2000-04-28 2006-06-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Recombinant aav vectors with AAV5 capsids and AAV5 vectors pseudotyped in heterologous capsids
EP1299126B1 (en) 2000-05-23 2004-10-27 Neurologix, Inc. Glutamic acid decarboxylase (gad) delivery system for treating neurodegenerative diseases
US20020106381A1 (en) 2000-06-13 2002-08-08 High Katherine A. Methods for administering recombinant adeno-associated virus virions to humans previously exposed to adeno-associated virus
ATE364698T1 (de) 2000-07-18 2007-07-15 Takeda Pharmaceutical Neues, physiologisch aktives peptid und dessen verwendung
US6593123B1 (en) 2000-08-07 2003-07-15 Avigen, Inc. Large-scale recombinant adeno-associated virus (rAAV) production and purification
US6329181B1 (en) 2000-08-07 2001-12-11 Neurologix, Inc. Helper functions for recombinant vector production
CA2419245A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Keiya Ozawa Adeno-associated virus-mediated delivery of angiogenic factors
DE10044384A1 (de) 2000-09-08 2002-04-18 Medigene Ag Wirtszellen zur Verpackung von rekombinantem Adeno-assoziiertem Virus (rAAV), Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
FR2813891B1 (fr) 2000-09-14 2005-01-14 Immunotech Sa Reactif multifonctionnel pour erythrocytes mettant en jeu des carbamates et applications
WO2002070719A2 (en) 2001-01-19 2002-09-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulatable gene expression system
JP2004532822A (ja) 2001-03-14 2004-10-28 アビジェン， インコーポレイテッド ビリオンの管逆行感染による組換えアデノ随伴ウイルス媒介遺伝子移入
US7588757B2 (en) 2001-03-14 2009-09-15 Genzyme Corporation Methods of treating Parkinson's disease using recombinant adeno-associated virus virions
EP1390490B1 (en) 2001-05-24 2009-04-15 Genzyme Corporation Muscle-specific expression vectors
ES2375557T3 (es) 2001-06-22 2012-03-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adenovirus recombinantes que comprenden prote�?nas de adenovirus de simios y usos de los mismos.
US8241622B2 (en) 2001-07-13 2012-08-14 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors with intravector heterologous terminal palindromic sequences
EP1279740A1 (en) 2001-07-26 2003-01-29 Vrije Universiteit Brussel Recombinant vector derived from adeno-associated virus for gene therapy
JP2004538005A (ja) 2001-08-08 2004-12-24 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア シアル酸に結合するタンパク質を有するウイルスベクターの精製法
US6723551B2 (en) 2001-11-09 2004-04-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Production of adeno-associated virus in insect cells
US7271002B2 (en) 2001-11-09 2007-09-18 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Production of adeno-associated virus in insect cells
NZ532635A (en) 2001-11-13 2007-05-31 Univ Pennsylvania A method of identifying unknown adeno-associated virus (AAV) sequences and a kit for the method
SG2013034475A (en) 2001-11-21 2016-10-28 Univ Pennsylvania Simian adenovirus nucleic acid and amino acid sequences, vectors containing same, and methods of use
EP1944043A1 (en) 2001-11-21 2008-07-16 The Trustees of the University of Pennsylvania Simian adenovirus nucleic acid and amino acid sequences, vectors containing same, and methods of use
JP2005517394A (ja) 2001-12-12 2005-06-16 エフ エイチ フォールディング アンド カンパニー リミテッド ウイルス保存のための組成物
JP4769417B2 (ja) 2001-12-17 2011-09-07 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア アデノ随伴ウイルス（ａａｖ）血清型９の配列、それを含むベクターおよびその使用
PT1453547T (pt) 2001-12-17 2016-12-28 Univ Pennsylvania Sequências do vírus adeno-associado (aav) do serotipo 8, vetores contendo as mesmas, e utilizações destas
AU2002359786A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Hiroaki Mizukami Adeno-associated virus-mediated delivery of gdnf to skeletal muscles
EP1468116A2 (en) 2002-01-16 2004-10-20 Dynal Biotech ASA Method for isolating nucleic acids and protein from a single sample
GB0208390D0 (en) 2002-04-11 2002-05-22 Univ London Adeno-associated virus producer system
US20030198620A1 (en) 2002-04-16 2003-10-23 Keiya Ozawa Method of treating amino acid metabolic disorders using recombinant adeno-associated virus virions
JP3943048B2 (ja) 2002-04-29 2007-07-11 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 組織の細胞ｄｎａからの組込みウイルスの直接レスキュー及び増幅の方法
ES2323454T5 (es) 2002-04-30 2012-11-14 Oncolytics Biotech Inc. Procedimiento mejorado de purificación de virus
AU2003229060A1 (en) 2002-05-14 2003-12-02 Merck And Co., Inc. Methods of adenovirus purification
US7419817B2 (en) 2002-05-17 2008-09-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services, Nih. Scalable purification of AAV2, AAV4 or AAV5 using ion-exchange chromatography
AU2003274397A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 University Of Florida Production of pseudotyped recombinant aav virions
US7169612B2 (en) 2002-11-11 2007-01-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of EDG2 receptor in an animal model of heart failure
EP1418185A1 (en) 2002-11-11 2004-05-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Use of EDG2 receptor in an animal model of heart failure
US7605249B2 (en) 2002-11-26 2009-10-20 Medtronic, Inc. Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA
EP1583836A4 (en) 2002-12-11 2006-12-27 Univ Massachusetts METHOD OF INTRODUCING siRNA IN ADIPOCYTES
US8946151B2 (en) 2003-02-24 2015-02-03 Northern Bristol N.H.S. Trust Frenchay Hospital Method of treating Parkinson's disease in humans by convection-enhanced infusion of glial cell-line derived neurotrophic factor to the putamen
WO2004075861A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Children's Hospital, Inc. Recombinant adeno-associated virus production
US20070172460A1 (en) 2003-03-19 2007-07-26 Jurgen Kleinschmidt Random peptide library displayed on aav vectors
WO2004108922A2 (en) 2003-04-25 2004-12-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of aav comprising a capsid protein from aav7 or aav8 for the delivery of genes encoding apoprotein a or e genes to the liver
WO2005017101A2 (en) 2003-05-19 2005-02-24 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH & HUMAN SERVICES, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH Avian adenoassociated virus (aaav) and uses thereof
PT1625210E (pt) 2003-05-21 2011-03-15 Genzyme Corp Métodos para produzir preparações de vírions de aav recombinantes substancialmente livres de capsídeos vazios
EP1486567A1 (en) 2003-06-11 2004-12-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy
JP4888876B2 (ja) 2003-06-13 2012-02-29 田平 武 アルツハイマー病の治療のための組換えアデノ随伴ウィルスベクター
DK3235827T3 (da) 2003-06-19 2021-04-19 Genzyme Corp Aav-virioner med reduceret immunreaktivitet og anvendelser deraf
US7291498B2 (en) 2003-06-20 2007-11-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of generating chimeric adenoviruses and uses for such chimeric adenoviruses
US7491508B2 (en) 2003-06-20 2009-02-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of generating chimeric adenoviruses and uses for such chimeric adenoviruses
US9233131B2 (en) 2003-06-30 2016-01-12 The Regents Of The University Of California Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof
US9441244B2 (en) 2003-06-30 2016-09-13 The Regents Of The University Of California Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof
EP1649028B1 (en) 2003-07-25 2012-08-22 Genvec, Inc. Adenoviral vector-based vaccines
ES2648241T3 (es) 2003-09-30 2017-12-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Clados de virus adenoasociados (AAV), secuencias, vectores que contienen el mismo, y usos de los mismos
WO2005056807A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health Bovine adeno-associated viral (baav) vector and uses thereof
US20060166363A1 (en) 2004-01-27 2006-07-27 Sergei Zolotukhin Modified baculovirus expression system for production of pseudotyped rAAV vector
ES2361000T3 (es) 2004-04-28 2011-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Suministro secuencial de moléculas inmunogénicas mediante administraciones de un adenovirus y de un virus adeno-asociado.
EP1752536A4 (en) 2004-05-11 2008-04-16 Alphagen Co Ltd POLYNUCLEOTIDE CAUSING RNA INTERFERENCE AND METHOD OF REGULATING GENE EXPRESSION WITH THE USE OF THE SAME
BRPI0511764B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Avigen Inc método de prevenção de agregação de vírions de vírus adeno-associado recombinante (raav) em uma preparação purificada de virions raav
US7427396B2 (en) 2004-06-03 2008-09-23 Genzyme Corporation AAV vectors for gene delivery to the lung
US7901921B2 (en) 2004-10-22 2011-03-08 Oncolytics Biotech Inc. Viral purification methods
CN1286981C (zh) 2004-11-30 2006-11-29 华中科技大学同济医学院附属同济医院 表达人类cyp2j2反义基因的重组腺相关病毒及其制备方法
US8614101B2 (en) 2008-05-20 2013-12-24 Rapid Pathogen Screening, Inc. In situ lysis of cells in lateral flow immunoassays
US7625570B1 (en) 2005-03-10 2009-12-01 The Regents Of The University Of California Methods for purifying adeno-associated virus
WO2006102072A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of a pa131 polypeptide in treatment of atherosclerosis
ES2525067T3 (es) 2005-04-07 2014-12-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Método de incremento de la función de un vector de AAV
WO2006119432A2 (en) 2005-04-29 2006-11-09 The Government Of The U.S.A., As Rep. By The Sec., Dept. Of Health & Human Services Isolation, cloning and characterization of new adeno-associated virus (aav) serotypes
ATE525092T1 (de) 2005-05-02 2011-10-15 Genzyme Corp Gentherapie für neurometabolische erkrankungen
US9089667B2 (en) 2005-08-23 2015-07-28 The Regents Of The University Of California Reflux resistant cannula and system for chronic delivery of therapeutic agents using convection-enhanced delivery
EP1857552A1 (en) 2006-05-20 2007-11-21 Cargill Incorporated Thermostable xylose isomerase enzyme
AU2006304997B2 (en) 2005-10-20 2012-03-01 Uniqure Ip B.V. Improved AAV vectors produced in insect cells
EP2062530A3 (en) 2005-11-29 2009-08-12 Surgi-Vision, Inc. MRI-guided localization and/or lead placement systems, related methods, devices and computer program
WO2007120542A2 (en) 2006-03-30 2007-10-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Aav capsid library and aav capsid proteins
WO2007130519A2 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Viral nucleic acid microarray and method of use
ES2785223T3 (es) 2006-06-21 2020-10-06 Uniqure Ip Bv Células de insecto para la producción de vectores de AAV
GB0613753D0 (en) 2006-07-11 2006-08-23 Norwegian Radium Hospital Res Method
ES2557482T3 (es) 2007-05-17 2016-01-26 Medgenesis Therapeutix Inc. Catéter de entrega mejorada por convección con un miembro de rigidización eliminable
US20100203083A1 (en) 2007-05-31 2010-08-12 Medigene Ag Mutated structural protein of a parvovirus
US8175677B2 (en) 2007-06-07 2012-05-08 MRI Interventions, Inc. MRI-guided medical interventional systems and methods
US9080183B2 (en) 2007-06-29 2015-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Promoter
DK2176283T3 (en) 2007-07-14 2017-02-13 Univ Iowa Res Found METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF BRAIN DISEASES
EP2019143A1 (en) 2007-07-23 2009-01-28 Genethon CNS gene delivery using peripheral administration of AAV vectors
JP5634262B2 (ja) 2007-07-26 2014-12-03 ユニキュアー アイピー ビー．ブイ． 差次的コドンバイアスを有する反復コード配列を含むバキュロウイルスベクター
US8420372B2 (en) 2007-09-04 2013-04-16 Alexander Bello Porcine adeno-associated viruses
JP2010538675A (ja) 2007-09-19 2010-12-16 アムステルダム モレキュラー セラピューティクス ビー．ブイ． タンパク質産生の改善のためのａａｖ複製機構の使用
US8548569B2 (en) 2007-09-24 2013-10-01 MRI Interventions, Inc. Head fixation assemblies for medical procedures
EP2194906B8 (en) 2007-09-24 2015-04-22 Mri Interventions, Inc. Mri-guided medical interventional system
US8099150B2 (en) 2007-09-24 2012-01-17 MRI Interventions, Inc. MRI-compatible head fixation frame with cooperating head coil apparatus
EP2058401A1 (en) 2007-10-05 2009-05-13 Genethon Widespread gene delivery to motor neurons using peripheral injection of AAV vectors
WO2009067205A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Surgi-Vision, Inc. Methods, systems and computer program products for positioning a guidance apparatus relative to a patient
MX347246B (es) 2007-11-28 2017-04-19 Univ Pennsylvania Adenovirus e simianos sadv-39, sadv-25.2, sadv-26, sadv-30, sadv-37 y sadv-38.
BRPI0822651A2 (pt) 2007-11-28 2014-10-14 Univ Pennsylvania Subfamília b de adenovírus sadv-28, -27, 29, -32, -33 e -35 de símio e seus usos
WO2009105084A2 (en) 2007-11-28 2009-08-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian subfamily c adenoviruses sadv-40, -31, and-34 and uses thereof
US8642314B2 (en) 2008-02-19 2014-02-04 Amsterdam Molecular Therapeutics (Amt) B.V. Optimization of expression of parvoviral rep and cap proteins in insect cells
US8470310B2 (en) 2008-03-04 2013-06-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian adenoviruses SAdV-36, -42.1, -42.2, and -44 and uses thereof
WO2009134681A2 (en) 2008-04-30 2009-11-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Aav7 viral vectors for targeted delivery of rpe cells
WO2009137006A2 (en) 2008-04-30 2009-11-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Directed evolution and in vivo panning of virus vectors
US9217155B2 (en) 2008-05-28 2015-12-22 University Of Massachusetts Isolation of novel AAV'S and uses thereof
MX2011003229A (es) 2008-09-29 2011-09-06 Proyecto Biomedicina Cima Sl Terapia genica con porfobilinogeno desaminasa.
US8940290B2 (en) 2008-10-31 2015-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian adenoviruses SAdV-43, -45, -46, -47, -48, -49, and -50 and uses thereof
US8889641B2 (en) 2009-02-11 2014-11-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Modified virus vectors and methods of making and using the same
DK2403867T3 (da) 2009-03-04 2019-08-12 Deutsches Krebsforsch Assembly activating protein (aap) og dets anvendelse til fremstilling af parvoviruspartikler hovedsageligt bestående af vp3
EP2412387B1 (en) 2009-03-27 2014-11-19 Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. Methods and compositions for the treatment of cirrhosis and liver fibrosis
US8734809B2 (en) 2009-05-28 2014-05-27 University Of Massachusetts AAV's and uses thereof
CN102575232B (zh) 2009-05-29 2015-07-22 宾夕法尼亚大学托管会 猿腺病毒41及其应用
EP2442718B1 (en) 2009-06-16 2018-04-25 MRI Interventions, Inc. Mri-guided devices and mri-guided interventional systems that can track and generate dynamic visualizations of the devices in near real time
WO2012116265A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 MRI Interventions, Inc. Mri-guided catheters
HUE028341T2 (en) 2009-06-16 2016-12-28 Genzyme Corp Improved methods for purifying recombinant AAV vectors
JP2012531893A (ja) 2009-06-29 2012-12-13 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム アルギナーゼ製剤および方法
EP2292781A1 (en) 2009-08-17 2011-03-09 Genethon Baculovirus-based production of biopharmaceuticals free of contaminating baculoviral virions
WO2011038187A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Controlled adeno-associated virus (aav) diversification and libraries prepared therefrom
EP2498825B1 (en) 2009-11-09 2017-03-29 Genepod Therapeutics Ab Novel viral vector construct for neuron specific continuous dopa synthesis in vivo
WO2011088081A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Restrictive inverted terminal repeats for viral vectors
US9169492B2 (en) 2010-02-05 2015-10-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compositions and methods for enhanced parvovirus transduction
WO2011101869A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Transgene Biotek Ltd. Adeno-associated virus 2/8 - micro rna-101 therapy for liver cancer
US9546112B2 (en) 2010-03-22 2017-01-17 Association Institut De Myologie Methods of increasing efficiency of vector penetration of target tissue
WO2011122950A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Amsterdam Molecular Therapeutics (Amt) Ip B.V. Monomeric duplex aav vectors
US10105485B2 (en) 2010-04-16 2018-10-23 MRI Interventions, Inc. MRI surgical systems including MRI-compatible surgical cannulae for transferring a substance to and/or from a patient
WO2011133874A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 University Of Massachusetts Multicistronic expression constructs
DK2826860T3 (en) 2010-04-23 2018-12-03 Univ Massachusetts CNS targeting AAV vectors and methods for their use
US8927514B2 (en) 2010-04-30 2015-01-06 City Of Hope Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment
EP2394667A1 (en) 2010-06-10 2011-12-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Vectors and sequences for the treatment of diseases
US8808684B2 (en) 2010-09-10 2014-08-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Epidermal growth factor receptor (EGFR) and methods of use in adenoviral-associated virus type 6 (AAV6) transduction
WO2012046727A1 (ja) 2010-10-05 2012-04-12 タカラバイオ株式会社 ウイルスベクターの製造方法
WO2012057363A1 (ja) 2010-10-27 2012-05-03 学校法人自治医科大学 神経系細胞への遺伝子導入のためのアデノ随伴ウイルスビリオン
AU2011332025B2 (en) 2010-11-23 2015-06-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Subfamily E simian adenoviruses A1321, A1325, A1295, A1309 and A1322 and uses thereof
GB201103062D0 (en) 2011-02-22 2011-04-06 Isis Innovation Method
WO2012115980A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 California Institute Of Technology Delivery of proteins using adeno-associated virus (aav) vectors
EP2500434A1 (en) 2011-03-12 2012-09-19 Association Institut de Myologie Capsid-free AAV vectors, compositions, and methods for vector production and gene delivery
US9610354B2 (en) 2011-04-18 2017-04-04 National Center Of Neurology And Psychiatry Drug delivery particle and method for producing the same
JP6122430B2 (ja) 2011-07-27 2017-04-26 ジェネトン 改善されたバキュロウイルス発現系
JP6230996B2 (ja) 2011-08-01 2017-11-15 アルキオーネ・ライフサイエンシズ・インコーポレイテッドＡｌｃｙｏｎｅ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 微小流体薬剤送達装置
EP3795581A3 (en) 2011-08-24 2021-06-09 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University New avv capsid proteins for nucleic acid transfer
US9056892B2 (en) 2011-09-09 2015-06-16 University Of Washington Retrograde transport peptide and use of same for delivery to central nervous system
US9441206B2 (en) 2011-10-28 2016-09-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Cell line for production of adeno-associated virus
WO2013078199A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Children's Medical Center Corporation Methods for enhanced in vivo delivery of synthetic, modified rnas
US20140359799A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Case Western Reserve University Targeted gene modification using hybrid recombinant adeno-associated virus
CA2864879C (en) 2012-02-17 2021-07-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Aav vector compositions and methods for gene transfer to cells, organs and tissues
US20140162319A2 (en) 2012-05-02 2014-06-12 Sangeetha Hareendran Nucleotide sequences, methods, kit and a recombinant cell thereof
US9163259B2 (en) 2012-05-04 2015-10-20 Novartis Ag Viral vectors for the treatment of retinal dystrophy
JP6385920B2 (ja) 2012-05-09 2018-09-05 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー アデノ随伴ウイルスプラスミド及びベクター
KR20150014505A (ko) 2012-05-18 2015-02-06 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 아과 e 원숭이 아데노바이러스 a1302, a1320, a1331 및 a1337 및 이것들의 사용
US9192393B2 (en) 2012-05-31 2015-11-24 MRI Interventions, Inc. MRI compatible surgical drills and related methods
WO2014007120A1 (ja) 2012-07-06 2014-01-09 タカラバイオ株式会社 アデノ随伴ウイルスベクターの産生細胞
US9031636B2 (en) 2012-07-19 2015-05-12 MRI Interventions, Inc. MRI-compatible head fixation apparatus
US9498290B2 (en) 2012-07-19 2016-11-22 MRI Interventions, Inc. Surgical navigation devices and methods
US10206693B2 (en) 2012-07-19 2019-02-19 MRI Interventions, Inc. MRI-guided medical interventional systems and methods
EP3769789A1 (en) 2012-08-01 2021-01-27 Nationwide Children's Hospital Intrathecal delivery of recombinant adeno-associated virus 9
US9192446B2 (en) 2012-09-05 2015-11-24 MRI Interventions, Inc. Trajectory guide frame for MRI-guided surgeries
CN104797593B (zh) 2012-09-28 2020-05-08 北卡罗来纳-查佩尔山大学 靶向少突胶质细胞的aav载体
WO2014124282A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enhanced aav-mediated gene transfer for retinal therapies
AU2014244167A1 (en) 2013-03-13 2015-10-08 The Children's Hospital Of Philadelphia Adeno-associated virus vectors and methods of use thereof
US9572928B2 (en) 2013-03-13 2017-02-21 MRI Interventions, Inc. Substance delivery devices, systems and methods
US9498575B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 MRI Interventions, Inc. Substance delivery devices, systems and methods
CA2904396A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for dual glycan binding aav vectors
US9618590B2 (en) 2013-03-15 2017-04-11 MRI Interventions, Inc. Tip assembly for MRI-compatible medical devices and MRI-compatible medical devices incorporating same
EP2983707B1 (en) 2013-04-08 2019-06-12 University of Iowa Research Foundation Chimeric adeno-associated virus/ bocavirus parvovirus vector
EP2792742A1 (en) 2013-04-17 2014-10-22 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) Gene-therapy vectors for treating cardiomyopathy
ES2704677T3 (es) 2013-04-18 2019-03-19 Fond Telethon Suministro eficaz de genes grandes por vectores de AAV duales
KR102268473B1 (ko) 2013-04-20 2021-06-25 더 리서치 인스티튜트 앳 네이션와이드 칠드런스 하스피탈 엑손 2-표적 U7snRNA 폴리뉴클레오티드 작제물의 재조합형 아데노 부속 바이러스 전달
WO2015012924A2 (en) 2013-04-29 2015-01-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tissue preferential codon modified expression cassettes, vectors containing same, and use thereof
MX2015015244A (es) 2013-05-01 2016-07-05 Genzyme Corp Composiciones y metodos para tratar la atrofia muscular espinal.
CN115120746A (zh) 2013-05-15 2022-09-30 明尼苏达大学董事会 腺相关病毒介导的基因向中枢神经系统转移
WO2014186746A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. HAIRPIN mRNA ELEMENTS AND METHODS FOR THE REGULATION OF PROTEIN TRANSLATION
CA2907799A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 The Regents Of The University Of California Adeno-associated virus variants and methods of use thereof
WO2014201252A2 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Messenger rna based viral production
ITTO20130669A1 (it) 2013-08-05 2015-02-06 Consiglio Nazionale Ricerche Vettore adeno-associato ricombinante muscolo-specifico e suo impiego nel trattamento di patologie muscolari
US11078464B2 (en) 2013-08-30 2021-08-03 Amgen Inc. High titer recombinant AAV vector production in adherent and suspension cells
US20160355573A1 (en) 2013-09-05 2016-12-08 Cornell University Gene therapy for alzheimer's and other neurodegenerative diseases and conditions
WO2015038958A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 California Institute Of Technology Selective recovery
US20160354489A1 (en) 2013-09-26 2016-12-08 Universitat Autònome de Barcelona Gene therapy compositions for use in the prevention and/or treatment of non-alcoholic fatty liver disease
EP3049527A4 (en) 2013-09-26 2017-08-16 University of Florida Research Foundation, Inc. Synthetic combinatorial aav capsid library for targeted gene therapy
EP3046500B1 (en) 2013-10-16 2020-08-26 ClearPoint Neuro, Inc. Surgical navigation system and related device
WO2015060722A1 (en) 2013-10-24 2015-04-30 Uniqure Ip B.V. Aav-5 pseudotyped vector for gene therapy for neurological diseases
US10087224B2 (en) 2013-11-01 2018-10-02 Cornell University Gene therapy for Alzheimer's and other neurodegenerative diseases and conditions
US20160272687A1 (en) 2013-11-08 2016-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Adeno-associated virus "x" oncogene
GB201401707D0 (en) 2014-01-31 2014-03-19 Sec Dep For Health The Adeno-associated viral vectors
US10595744B2 (en) 2014-02-14 2020-03-24 MRI Interventions, Inc. Surgical tool-positioning devices and related methods
GB201403684D0 (en) 2014-03-03 2014-04-16 King S College London Vector
WO2015124546A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii- Cnic Aav vectors for the treatment of ischemic and non-ischemic heart disease
US10072251B2 (en) 2014-02-19 2018-09-11 University Of Massachusetts Recombinant AAVS having useful transcytosis properties
CN106459984B (zh) 2014-03-10 2021-09-07 优尼科Ip有限公司 昆虫细胞中产生的进一步改善的aav载体
ES2876409T3 (es) 2014-04-25 2021-11-12 Univ Pennsylvania Variantes del RLBD y su uso en composiciones para reducir los niveles de colesterol
HUE054768T2 (hu) * 2014-05-02 2021-09-28 Genzyme Corp AAV vektorok retina és CNS génterápiára
WO2015191508A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Voyager Therapeutics, Inc. Chimeric capsids
WO2015196179A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods of packaging multiple adeno-associated virus vectors
US10023846B2 (en) 2014-07-10 2018-07-17 Takara Bio Inc. Production method for non-enveloped virus particles
US10392622B2 (en) 2014-08-01 2019-08-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for self-regulated inducible gene expression
ES2856090T3 (es) 2014-09-24 2021-09-27 Hope City Variantes de vectores de virus adenoasociados para la edición genómica de alta eficacia y sus métodos
WO2016054554A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 University Of Massachusetts Heterologous targeting peptide grafted aavs
JP6842410B2 (ja) 2014-10-03 2021-03-17 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ 新規の高効率ライブラリーにより同定されるａａｖベクター
CN107073051B (zh) 2014-10-21 2021-08-24 马萨诸塞大学 重组aav变体及其用途
EP3221456B1 (en) 2014-11-21 2021-09-22 University of Florida Research Foundation, Inc. Genome-modified recombinant adeno-associated virus vectors
RU2727015C2 (ru) 2014-11-21 2020-07-17 Дзе Юниверсити Оф Норт Каролина Эт Чепел Хилл Векторы aav, нацеленные на центральную нервную систему
EP3245220B1 (en) 2015-01-14 2023-09-20 The University of North Carolina at Chapel Hill Methods and compositions for targeted gene transfer
EP3245221A4 (en) 2015-01-16 2018-06-13 Voyager Therapeutics, Inc. Central nervous system targeting polynucleotides
CN107427666B (zh) 2015-01-30 2022-11-04 加利福尼亚大学校董 脊髓软膜下基因递送系统
US20180030096A1 (en) 2015-02-03 2018-02-01 University Of Florida Research Foundation, Inc. Recombinant aav1, aav5, and aav6 capsid mutants and uses thereof
SG10201907399RA (en) 2015-02-10 2019-09-27 Genzyme Corp Enhanced delivery of viral particles to the striatum and cortex
BR112017017867A2 (pt) 2015-02-20 2018-04-10 Fond Telethon métodos e composições para tratamento de doenças oculares genéticas
US20180245073A1 (en) 2015-02-23 2018-08-30 Voyager Therapeutics, Inc. Regulatable expression using adeno-associated virus (aav)
JP2018510160A (ja) 2015-03-20 2018-04-12 ブルーバード バイオ， インコーポレイテッド ベクター製剤
WO2016150964A1 (en) * 2015-03-23 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment and the prevention of neurological phenotype associated with friedreich ataxia
AU2016235163B2 (en) 2015-03-24 2022-03-24 The Regents Of The University Of California Adeno-associated virus variants and methods of use thereof
TWI707951B (zh) 2015-04-08 2020-10-21 美商健臻公司 過大腺相關載體之製造
CN115074366A (zh) 2015-04-16 2022-09-20 埃默里大学 用于肝脏中蛋白质表达的重组启动子和载体及其用途
CA3019315A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 University Of Massachusetts Modulation of aav vector transgene expression
US11046955B2 (en) 2015-04-24 2021-06-29 University Of Massachusetts Modified AAV constructs and uses thereof
US10617770B2 (en) * 2015-04-24 2020-04-14 University Of Florida Research Foundation, Incorporated AAV vector for treatment of Friedreich's ataxia
WO2016179496A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods of delivering an agent to the eye
WO2016183297A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Aav isolate and fusion protein comprising nerve growth factor signal peptide and parathyroid hormone
WO2016191418A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Salk Institute For Biological Studies Motor neuron-specific expression vectors
WO2016196507A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 University Of Iowa Research Foundation Methods of delivery of transgenes for treating brain diseases
WO2017004514A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 University Of Florida Research Foundation, Inc. Recombinant adeno-associated virus vectors to target medullary thyroid carcinoma
ES2895652T3 (es) 2015-07-07 2022-02-22 Inst Nat Sante Rech Med Métodos y composiciones farmacéuticas para expresar un polinucleótido de interés en el sistema nervioso periférico de un sujeto
WO2017015102A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for achieving high levels of transduction in human liver cells
WO2017019876A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 University Of Massachusetts Transgenic expression of dnase i in vivo delivered by an adeno-associated virus vector
EP3872085B1 (en) 2015-07-30 2023-03-01 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Ancestral aav sequences and uses thereof
PL3356390T3 (pl) 2015-09-28 2021-07-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Sposoby i kompozycje dla wektorów wirusowych unikających przeciwciał
WO2017066764A2 (en) 2015-10-16 2017-04-20 William Marsh Rice University Modification of n-terminal region of capsid proteins for enhanced properties of adeno-associated viruses
CA3002980A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 University Of Massachusetts Prostate-targeting adeno-associated virus serotype vectors
DK3364997T3 (da) 2015-10-22 2024-04-22 Univ Massachusetts Aspartoacylase genterapi til behandling af canavans sygdom
US20200181644A1 (en) 2015-10-22 2020-06-11 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Synthetic combinatorial aav3 capsid library
CN108601771B (zh) 2015-10-23 2023-02-21 衣阿华大学研究基金会 使用基因疗法以推迟疾病发生和发展同时提供认知保护来治疗神经变性疾病的方法
US20180230489A1 (en) 2015-10-28 2018-08-16 Voyager Therapeutics, Inc. Regulatable expression using adeno-associated virus (aav)
US20190055578A1 (en) 2015-10-29 2019-02-21 Voyager Therapeutics, Inc. Delivery of central nervous system targeting polynucleotides
US10633662B2 (en) 2015-11-10 2020-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for modulating AAV infection
EP3374494A4 (en) 2015-11-11 2019-05-01 Coda Biotherapeutics, Inc. CRISPR COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR GENE THERAPY
US10240145B2 (en) 2015-11-25 2019-03-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University CRISPR/Cas-mediated genome editing to treat EGFR-mutant lung cancer
MX2018006682A (es) 2015-12-01 2018-09-26 Spark Therapeutics Inc Metodos escalables para producir vector viral adenoasociado (aav) recombinante en un sistema de cultivo celular en suspension libre de suero adecuado para su uso clinico.
JP7350485B2 (ja) 2015-12-03 2023-09-26 ジェネトン ウイルスベクター効率を改善するための組成物及び方法
US11015173B2 (en) 2015-12-11 2021-05-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Scalable purification method for AAV1
US11015174B2 (en) 2015-12-11 2021-05-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Scalable purification method for AAV8
EP3992283A1 (en) 2015-12-11 2022-05-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Scalable purification method for aavrh10
EP3676373A4 (en) 2017-08-28 2021-06-09 The Regents of The University of California CAPSID VARIANTS OF ADENO-ASSOCIATED VIRUSES AND METHOD OF USING THEREOF
AU2018338728A1 (en) * 2017-09-29 2020-04-16 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Rescue of central and peripheral neurological phenotype of Friedreich's Ataxia by intravenous delivery
US20210230632A1 (en) 2018-05-15 2021-07-29 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav
KR20210068068A (ko) 2018-09-28 2021-06-08 보이저 테라퓨틱스, 인크. 조작된 프로모터를 갖는 프라탁신 발현 구축물 및 그의 사용 방법
US20210371470A1 (en) 2018-10-12 2021-12-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017100671A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 California Institute Of Technology TARGETING PEPTIDES FOR DIRECTING ADENO-ASSOCIATED VIRUSES (AAVs)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Benjamin E Deverman et al., "Cre-dependent selection yields AAV variants for widespread gene transfer to the adult brain" Nature Biotechnology volume34, pages204–209 (2016)
Ken Y Chan et al., "Engineered AAVs for efficient noninvasive gene delivery to the central and peripheral nervous systems" Nature Neuroscience volume20, pages1172–1179 (2017) Epub 2017 Jun 26.
Ken Y Chan et al., "Engineered AAVs for efficient noninvasive gene delivery to the central and peripheral nervous systems" Nature Neuroscience volume20, pages1172–1179 (2017) Epub 2017 Jun 26. Benjamin E Deverman et al., "Cre-dependent selection yields AAV variants for widespread gene transfer to the adult brain" Nature Biotechnology volume34, pages204–209 (2016) *

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