RU2672358C2 - Предиктивный биомаркер для терапии рака - Google Patents

Предиктивный биомаркер для терапии рака Download PDF

Info

Publication number
RU2672358C2
RU2672358C2 RU2015150739A RU2015150739A RU2672358C2 RU 2672358 C2 RU2672358 C2 RU 2672358C2 RU 2015150739 A RU2015150739 A RU 2015150739A RU 2015150739 A RU2015150739 A RU 2015150739A RU 2672358 C2 RU2672358 C2 RU 2672358C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tlr
agonist
treatment
dna
group
Prior art date
Application number
RU2015150739A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015150739A (ru
Inventor
Маттиас Шрофф
Мануэль Шмидт
Керстин КАПП
Бургхардт Виттиг
Original Assignee
Мологен Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мологен Аг filed Critical Мологен Аг
Publication of RU2015150739A publication Critical patent/RU2015150739A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2672358C2 publication Critical patent/RU2672358C2/ru

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/50—Physical structure
    • C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
    • C12N2310/531—Stem-loop; Hairpin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2469/00—Immunoassays for the detection of microorganisms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к прогнозированию или мониторингу будущего или текущего ответа пациента, страдающего раком, на лечение агонистом TLR-9. Для этого определяют количество активированных натуральных киллерных Т (NKT) клеток, где пациент, отвечающий на лечение агонистом TLR-9, имеет по меньшей мере 3% активированных NKT-клеток от всей популяции NKT-клеток. При этом у отвечающего на лечение пациента наблюдается пролонгированное время дожития без прогрессирования. Агонист TLR-9 представляет собой ДНК конструкт из ковалентнонепрерывной, частично самокомплементарной цепочки ДНК, имеющей двухцепочечный стебель с одноцепочечными концевыми петлями, несущими неметилированные CG мотивы, при этом ДНК конструкт содержит по меньшей мере один мотив последовательности N1N2CGN3N4, где N1N2 и N3N4 представляют любую комбинацию А, С, Т и G, и С представляет дезоксицитидин, G представляет дезоксигуанозин, А представляет дезоксиаденозин, а Т представляет дезокситимидин. Группа изобретений относится также к применению агониста TLR-9, представляющего ДНК конструкт, для лечения рака. Использование данной группы изобретений позволяет использовать активированные NKT-клетки в качестве биомаркера для пациентов, проходящих лечение агонистом TLR-9. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к определению ответа пациентов, страдающих раком, на специфическую терапию. В частности настоящее изобретение относится к способу и конструкту ДНК для определения пациентов, отвечающих на терапию, включающую иммуноактивирующие конструкты ДНК, наряду с конструктом ДНК, предназначенным для лечения пациентов, страдающих раком, индивидуально характеризующихся как пациентов, потенциально отвечающих на лечение перед началом лечения с указанным конструктом.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ
[0002] Биомаркеры представляют вещества, находящиеся в крови или в других жидкостях организма, в тканях или в качестве рецепторов на клетках, которые сигнализуруют о присутствии или отсутствии состояния или заболевания, такого как, например, рак. Бимаркеры могут быть подразделены на предиктивные, прогностические и фармакодинамические бимаркеры.
[0003] Предиктивные биомаркеры используют для оценки возможности ответа пациента на лечение или положительного результата от конкретного лечения. Прогностические биомаркеры позволяют классифицировать опухоли по их агрессивному потенциалу для принятия решения о способе лечения или о степени агрессивности лечения. Фармакодинамические биомаркеры позволяют измерить краткосрочные эффекты лекарственного средства на опухоль и позволяют выбрать дозу во время клинических исследований нового противоракового лекарственного средства.
[0004] Таргетная терапия работает на молекулярном уровне для остановки роста или распространения рака. Во избежание лечения нецелесообразными способами, поскольку такая терапия, как правило, связанна с применением очень агрессивных лекарственных средств, продолжает существовать потребность в средствах, позволяющих определить, будет ли пациент отвечать на таргетную терапию или нет.
[0005] В виду того факта, что терапия становится все более и более узко направленной, повышается роль бимаркеров. Они помогут персонализировать терапевтические подходы и откроют путь к индивидуализированной онкологии. Также возможность определить, будет или не будет пациент отвечать на конкретную терапию, поможет предотвратить проведение пациенту нецелесообразного лечения.
[0006] Общеизвестным и хорошо зарекомендовавшим себя способом лечения рака является химиотерапия. Основным недостатком химиотерапии является применение очень агрессивных лекарственных средств, вызывающих тяжелые побочные эффекты. Для минимизации этих побочных эффектов предпринималось множество попыток, состоящих в минимизации дозировки химиотерапевтических лекарственных средств, такой как, например, комбинирование химиотерапии с иммуноактивирующими агентами. Одним из способов является применение иммуноактивирующей ДНК.
[0007] Так называемые неметилированные CG-последовательности продемонстрировали способность очень эффективно активировать иммунную систему (Krieg AM, Yi АK, Matson S, Waldschmidt TJ, Bishop GA, Teasdale R, Koretzky GA, Klinman DM; CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation; Nature 1995 Apr 6 374: 6522 546-9). Эти последовательности получают из бактерий. В ЕР 1196178 описывается ковалентнонепрерывная кольцевая ДНК с частично самокомплементарными последовательностями с получением в результате ДНК конструкта с двухцепочечным стеблем с одноцепочечными петлями на обоих концах, включающими неметилированные CG мотивы.
[0008] в ЕР 1776124 описывается комбинация гантелеобразных конструктов ДНК по ЕР 1196178 с химиотерапией для лечения раковых заболеваний. Пациенты, лечимые конструктами ДНК по ЕР 1196178, затем получали химеотерапию. Выявилось, что количество химиотерапевтического лекарственного средства может быть снижено при использовании указанной выше комбинации. Но в этом документе не приводится информации о средствах для определения, ответит ли вообще пациент на применяемую комбинированную терапию.
[0009] Объект настоящего изобретения относится к способу определения возможного ответа пациента, страдающего раком, на лечение иммуноактивирующей ДНК. Другой объект настоящего изобретения относится к иммуноактивирующей ДНК, которая может быть использована в таком способе, то есть, лечение пациента, определенного перед началом лечения, как отвечающего на лечение.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] Настоящее изобретение относится к способу прогнозирования или мониторинга ответа пациента, страдающего раком или аутоиммунным заболеванием, или ответа пациента на лечение агонистом TLR-9 за счет определения количества активированных натуральных килерных Т клеток (NKT). Для иммуннофенотипирования активированных NKT клеток предпочтительно определить дифференцировочный кластер или кластер дифференцировки (CD) молекул CD3+/CD56+/CD69+. Также может быть определено соотношение активированных NKT клеток от всей популяции NKT-клеток для оценки возможного ответа пациента на лечение TLR-9 агонистом.
[0011] Предполагается, что агонист TLR-9 представляет ДНК конструкт, содержащий по меньшей мере один мотив последовательности N1N2CGN3N4, где N1N2 и N3N4 представляет любую комбинацию А, С, Т, и G, а С представляет дезоксицитидин, G представляет дезоксигуанозин, А представляет дезоксиаденозин и Т представляет дезокситимидин
[0012] Пациент, отвечающий на лечение агонистом TLR-9, будет иметь по меньшей мере 3% активированных NKT-клеток от всей популяции NKT-клеток.
[0013] Дополнительно предполагается, что ранее перед этим может быть проведена индукционная терапия при использовании не ДНК лекарственного средства. Такая терапия включает химиотерапию с или без ингибитора ангиогенеза или с или без применения антител.
[0014] Другой объект настоящего изобретения относится к агонисту TLR-9 для применения в способе лечения рака, характеризующегося тем, что пациент имеет повышенные уровни активированных NKT-клеток.
[0015] Предполагается, что используемый агонист TLR-9 содержит по меньшей мере ДНК конструкт, включающий по меньшей мере один мотив последовательности N1N2CGN3N4, где N1N2 и N3N4 представляет любую комбинацию А, С, Т, и G, а С представляет дезоксицитидин, G представляет дезоксигуанозин, А представляет дезоксиаденозин и Т представляет дезокситимидин. Дополнительно агонист может быть охарактеризован N1N2, представляющим элемент, выбранный из группы, состоящей из GT, GG, GA, AT или АА; N3N4, представляющим элемент, выбранный из группы, состоящей из СТ или ТТ.
[0016] Агонист может содержать ДНК, которая представляет линейный с открытой цепью ДНК конструкт, содержащий одно или двухцепочечную ДНК, или линейный двухцепочечный ДНК конструкт, который содержит по меньшей мере на одном конце одноцепочечную петлю. Вместо использования петель для защиты концов линейных двойных цепочек в качестве части двойной цепочки ДНК может быть использован по меньшей мере один L-ДНК нуклеотид.
[0017] Мотив последовательности N1N2CGN3N4 будет расположен в одноцепочечной и/или двухцепочечной области последовательности ДНК. Дополнительно предполагается, что по меньшей мере один нуклеотид ДНК агониста TLR-9 модифицирован функциональной группой, выбранной из группы, состоящей из карбоксильной, амино, амидной, альдиминовой, кетальной, ацетальной, сложного эфира, простого эфира, дисульфидной, тиоловой и альдегидной групп.
[0018] Агонист, содержащий ДНК конструкт, может быть связан с соединением, выбранным из группы, состоящей из пептидов, белков, углеводов, антител, липидов, мицелл, везикул, синтетических молекул, полимеров, микрочастиц, металлических частиц, наночастиц или твердой фазы.
[0019] Дополнительно предполагается, что агонист, содержащий ДНК конструкт, может быть частью композиции лекарственного средства, где композиция лекарственного средства может представлять вакцину.
[0020] Другой объект настоящего изобретения относится к набору для прогнозирования или мониторинга ответа пациента, страдающего раком или аутоиммунным заболеванием, или ответа на лечение агонистом TLR-9, содержащему средства для определения и количественного определения активированных NKT-клеток из всей популяции NKT-клеток.
[0021] В наборе агонист TLR-9 может содержать ДНК конструкт, содержащий по меньшей мере один мотив последовательности N1N2CGN3N4, где N1N2 и N3N4 представляет любую комбинацию из А, С, Т, и G, а С представляет дезоксицитидин, G представляет дезоксигуанозин, А представляет дезоксиаденозин и Т представляет дезокситимидин.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0022] Фигура 1: ROC кривые активированных NKT-клеток у пациентов, получавших активный препарат.
[0023] Фигура 2: Активированные NKT-клетки в сравнении с чувствительностью и специфичностью.
[0024] Фигура 3: а: График Каплана-Майера биомаркеров пациентов с положительным ответом для группы пациентов, получавших активный препарат и плацебо; b: кривая Каплана-Майера биомаркеров пациентов с отрицательным ответом для обоих случаев, для группы пациентов, получавших активный препарат, и группы пациентов, получавших плацебо.
[0025] Фигура 4: а: График Каплана-Майера биомаркеров пациентов с положительным ответом по сравнению с пациентами с отрицательным ответом для группы пациентов, получавших активный препарат; b: График Каплана-Майера биомаркеров пациентов группы плацебо для пациентов с положительным ответом и для пациентов с отрицательным ответом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0026] В контексте настоящего изобретения MGN1703 относится к ДНК конструкту из ковалентнонепрерывной кольцевой частично самокомплементарной цепочки ДНК, имеющей двухцепочечный стебель с одноцепочечными концевыми петлями, несущими неметилированные CG мотивы.
[0027] Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «стебель» относится к двухцепочечной ДНК, образованной спариванием оснований в той же самой молекуле ДНК (которая тогда частично самокомплементарна) или в других молекулах ДНК (которые частично или полностью комплементарны). Внутримолекулярное спаривание оснований означает спаривание оснований в тех же самых молекулах, а спаривание оснований между другими молекулами ДНК определяется, как межмолекулярное спаривание оснований.
[0028] Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «петля» относится к неспаренной, одноцепочечной области внутри или на конце структуры стебля. Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «шпилька» относится к отличающейся комбинации стебля и петли, которая имеет место, когда две самокомлементарные области одной и той же молекулы ДНК гибридизуются с образованием стебля с неспаренной петлей.
[0029] Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «гантелеобразная форма» относится к линейному конструкту ДНК со шпильками на обоих концах фланкирующи х областей стебля. Таким образом, «линейный конструкт ДНК» в контексте настоящего изобретения относится к линейному гантелеобразному конструкту ДНК, содержащему одноцепочечные петли на обоих концах двухцепочечной ДНК стебля.
[0030] Иммуномодуляция по настоящему изобретению относится к иммуноактивации и иммуносупрессии. Иммуноактивация предпочтительно означает, что клетки-эффекторы иммунной системы активированы для пролиферации, миграции, дифференцировки или проявления активности в любой другой форме. Пролиферация клеток, например, может быть индуцирована без костимулирующих сигналов при использовании иммуноактивирующих молекул ДНК, которые в норме требуют костимулирующего сигнала от хелперных Т-клеток.
[0031] С другой стороны, иммуносупрессию следует понимать, как снижение активности или эффективности иммунной системы. Иммуносупрессия специально индуцирована для профилактики, например, отторжения трансплантированных органов, лечения реакции трансплантант против хозяина после трансплантации костного мозга или для лечения аутоиммунных заболеваний, например, ревматоидных артритов или болезни Крона.
[0032] В этом контексте иммуностимуляция также может относиться к воздействию на природу или характер иммунной реакции, либо воздействию на иммунную реакцию, которая все еще развивается или созревает, или к модуляции характера устойчивой иммунной реакции.
[0033] Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «вакцинация» относится к введению антигенного материала (вакцина) с получением иммунитета к заболеванию. Вакцины могут предотвратить или смягчить последствия инфицирования множеством патогенов, таких как вирусы, грибки, простейшие паразиты, бактерии, а также аллергические заболевания и астму, наряду с опухолями. Как правило, вакцины содержат один или более адъювант, например, иммуностимулирующие нуклеиновые кислоты, используемые для стимуляции иммунного ответа. Общепринято, что вакцины являются самым эффективным и самым экономичным способом профилактики инфекций и заболеваний.
[0034] Вводимый материал может, например, представлять живые, но ослабленные формы патогенов (бактерии или вирусы), убитые или инактивированные формы этих патогенов, очищенный материал, такой как белки, нуклеиновые кислоты, кодирующие антигены, или клетки, такие как клетки опухоли или дендритные клетки. В частности, недавно была разработана ДНК вакцинация. ДНК вакцинация работает за счет вставки (и экспрессии, запуска распознавания иммунной системой) ДНК, кодирующей антигены, в клетки человека или животного. Некоторые клетки иммунной системы, которые распознают экспрессированные белки, атакуют эти белки и экспрессирующие их клетки. Одним из преимуществ ДНК вакцин является простота их получения и хранения. Дополнительно, ДНК вакцины имеют множество преимуществ по сравнению с традиционными вакцинами, включая способность индуцировать широкий ряд типов иммунных ответов.
[0035] Вакцинация может быть использована в качестве профилактики, позволяющей создать иммунитет против антигена у вакцинированного здорового индивидуума при воздействии антигена. В качестве альтернативы, терапевтическая вакцинация может вызвать усиленный ответ иммунной системы вакцинированного больного индивидуума, направляя иммунную систему индивидуума против антигенов. Обе, и профилактическая и терапевтическая вакцинация, могут быть применены для людей и животных.
[0036] Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «рак» относится к раковым заболеваниям или опухолям, лечимым или предотвращаемым, которые выбраны из группы, состоящей без ограничения из рака молочной железы, меланомы, неоплазии кожи, лимфомы, лейкимии, опухоли желудочно-кишечного тракта, включая, карциномы толстой кишки, карциномы желудка, карциномы поджелудочной железы, колоректальный рак, рак тонкой кишки, карциномы яичников, карциномы шейки матки, рака легких, рака простаты, почечно-клеточных карцином и/или метастаз в печени.
[0037] Аутоиммунные заболевания по настоящему изобретению включают ревматоидный артрит, болезнь Крона, системную красную волчанку (SLE), аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит Хашимото, множественный склероз, диффузный токсический зоб, миастению гравис, целиакию и болезнь Аддисона.
[0038] Во время экспериментов с иммуноактивирующими гантелеобразными конструктами ДНК с немителированными CG-последовательностями в одноцепочечных концевых петлях было установлено, что к успешной терапии ДНК конструктами относятся увеличение количества клеток определенных типов иммунной активации и эффекторов пути.
[0039] У позвоночных частью врожденной иммунной системы являются так называемые «toll-подобные рецепторы» (TLRs). TLRs представляют семейство специализированных иммунных рецепторов, которые индуцируют защитные иммунные ответы, когда они определяют высококонсервативные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, такие как белки, липидные структуры, сахаридные структуры и определенные нуклеиновые кислоты. Для лечения рака были разработаны или разрабатываются синтетические агонисты для некоторых TLRs, включая TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-8 и TLR-9, как правило, для активации иммунной системы в присутствии опухолей. TLR-9 распознает присутствие неметилированных, содержащих CG последовательностей ДНК, которые, как правило, встречаются в бактериях, но по существу никогда не встречаются в геномной ДНК человека. Следовательно, ДНК последовательности, содержащие неметилированные CG получены, как искусственные агонисты TLR-9. Воздействие таких содержащих неметилированные CG ДНК конструктов зависит от их взаимодействия с TLR-9, а взаимодействие ДНК-белок зависит от конформации обоих, и ДНК и белка. Экспериментальные данные показали, что гантелеобразные молекулы ДНК неожиданно подходят для индуцирования иммунного ответа.
[0040] Для определения средств для прогнозирования ответа пациента, страдающего раком, на применение агониста TLR-9 использовали гантелеобразный ДНК конструкт с неметилированными CG мотивами в одноцепочечных концевых петлях.
[0041] Для исследования было выбрано в общем 46 пациентов, страдающих метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали в течение 4,5-6 месяцев комбинацию стандартной первой линии терапии с человеческими моноклональными антителами, ингибирующими фактор А роста эндотелия сосудов или без них. По прошествии около 1-6 недель периода отсутствия применения препарата провели рандомизацию пациентов, таким образом, что 32 пациента получали ДНК конструкт MGN1703 в дозировке 60 мг на дозу и 14 пациентов получали плацебо, каждому пациенту дважды в неделю делали подкожную инъекцию.
[0042] Через 12 недель лечения все пациенты прошли обследование на прогрессирование опухоли. Исходя из наличия или отсутствия прогрессирования опухоли, пациентов разделили на две группы, которые обозначили, как «PFS группы». Пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование опухоли, были обозначены, как пациенты без прогрессирования опухоли, и их кратко обозначили как «PFS1»; пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование опухоли, были обозначены, как пациенты с прогрессированием опухоли, и их кратко обозначили как «PFS0». Очевидно, что отсутствие прогрессирования опухоли (PFS1) указывает на возможный ответ на лечение, в то время как рост опухоли (PFS2) указывает на отсутствие ответа. Лечение каждого пациента продолжали до момента обнаружения прогрессирования опухоли.
[0043] Результаты приведены в Таблице 1. Очевидно, что почти у всех пациентов, получавших ДНК конструкт, не наблюдалось прогрессии.
Figure 00000001
[0045] Перед первым применением MGN1703 или плацебо (исходный уровень) у всех пациентов взяли образцы крови. Были определены следующие иммунологические факторы, например, определяли часть от целой РВМС популяции и взаимосвязь активированных и не активированных субпопуляций. Выявили корреляцию соответствующих PFS групп после 12 недель и все иммунологические факторы на исходном уровне. Были определены следующие иммунологические факторы: моноциты, активированные моноциты 1, активированные моноциты 2, В-клетки, активированные В-клетки, Т-клетки, активированные Т-клетки, натуральные киллерные (КК)-клетки, активированные NK-клетки, NKT-клетки, активированные NKT-клетки, плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs), активированные pDCs, миелоидные дендритные клетки (mDCs), и активированные mDCs. В Таблице 2 приведены типы клеток, CDs и определенные количества.
Figure 00000002
Figure 00000003
[0047] Для оценки возможности использования в качестве соответствующего биомаркера одного из иммунологических факторов рассчитали каждый иммунологический фактор при использовании так называемой регрессии Кокса. Регрессия Кокса позволяет оценить влияние параметра(ов), не принимая во внимание функцию рисков. Полученное в результате из таких расчетов отношение пределов функции риска должно составлять менее 1, и связанный с ним значимый р показатель составляет менее 0,05. В противном случае наблюдаемый эффект не относится к примененному агонисту TLR-9. Эти критерии применяют только для активированных NKT-клеток, имеющих отношение пределов функции риска около 0,993 и р показатель 0,0309.
[0048] Неожиданно было обнаружено, что для прогнозирования успеха лечения в группе пациентов, принимающих активный препарат, может быть использован процент активированных NKT-клеток. В группе пациентов, принимавших активный препарат, исследовали взаимосвязь между процентом активированных NKT-клеток и статусом группы PFS при использовании передовых надежно отработанных статистических анализов.
[0049] Рабочая характеристическая кривая (ROC) или просто ROC кривая, отображает эффективность бинарной классификационной системы, которая показывает, как варьирует порог разрешения. ROC кривые получают построением графиков долей объектов от общего количества носителей признака, верно классифицированных, как несущих признак, и долей объектов от общего количества объектов, не несущих признак, ошибочно классифицированных, как несущих признак при варьировании порога решающего правила. Верно классифицированные, как несущие признак, также обозначают, как чувствительность, а ошибочно классифицированные, как положительные, представляют «единица минус специфичность», или верно классифицированные, как отрицательный.
[0050] ROC анализ используют в медицине, радиологии, биометрии и других областях в течение многих десятилетий и все чаще используют в самообучении машин и глубинном анализе данных. В биомаркерах он может быть использован для исследования возможности использования потенциального биомаркера как имеющего клиническую ценность, то есть возможности его использования для прогнозирования. Диагностический тест или биомаркер будет считаться успешным, если кривая проходит выше диагонали, и диагностический тест, рассматривается, как неуспешный, если кривая зеркально отражает диагональ или проходит под ней. Следовательно, ROC кривая дает информацию об успешности или не успешности диагностического теста.
[0051] Получены ROC кривые для активированных NKT-клеток пациентов, получавших активный препарат (Фигура 1). Площадь под кривой была определена, как 0,71, что ясно указывает на достоверность биомаркера. Индекс Юдена, который может быть использован для определения оптимальной малозначимой величины для считывания показателей теста, показывает оптимальную малозначимую величину 3,08% для активированных NKT-клеток. На Фигуре 2 приведены активированные NKT-клетки по сравнению с чувствительностью и специфичностью.
[0052] Пациентов распредели по группам в зависимости от их уровня активированных NKT-клеток. У пациентов с уровнями клеток выше малозначимой величины 3,08% активированных NKT-клеток биомаркеры рассматриваются, как положительные, а у пациентов с уровнями клеток ниже малозначимой величины маркеры рассматриваются, как негативные.
[0053] На Фигуре 3а приведен график Каплана-Майера биомаркеров пациентов с положительным ответом для группы пациентов, получавших активный препарат, и плацебо (сплошная линия: пациенты, леченные MGN1703; пунктирная линия: пациенты, леченные плацебо). Очевидно, что вероятность дожития в группе с положительными биомаркерами неожиданно связана с применением агониста TLR-9.
[0054] На Фигуре 3b приведена кривая Каплана-Майера биомаркеров пациентов с отрицательным ответом для обоих случаев, для группы пациентов, получавших активный препарат, и группы пациентов, получавших плацебо. Очевидно, что время дожития без прогрессирования явно короче в группе пациентов, получавших активный препарат по сравнению с группой пациентов, получавших активный препарат с положительными маркерами (сравнение с Фигурой 3а).
[0055] На Фигуре 4а приведен график Каплана-Майера биомаркеров пациентов с положительным ответом по сравнению с пациентами с отрицательным ответом только для группы пациентов, получавших активный препарат (сплошная линия: пациенты с положительным биомаркером; пунктирная линия: пациенты с отрицательным маркером). Ясно, что пациенты с положительным биомаркером имеют значительное преимущество в вероятности дожития по сравнению с пациентами с негативными биомаркерами, даже, когда обе группы получают лечение активным препаратом MGN1703.
[0056] На Фигуре 4b приведен график Каплана-Майера биомаркеров пациентов группы плацебо для пациентов с положительным и для пациентов с отрицательным бимаркером (сплошная линия: пациенты с положительным биомаркером; пунктирная линия: пациенты с отрицательным маркером). Очевидно, что обе группы показали более или менее идентичную выживаемость без прогрессирования, поскольку они получали только плацебо. Ясно, что биомаркер подходит для оценки возможности пациента отвечать на лечение агонистом TLR-9 или нет. Дополнительно, плацебо группа показала, что биомаркер не связан с эффектами, вызванными общим состоянием здоровья пациента.
[0057] Настоящее изобретение обеспечивает новый предиктивный биомаркер для определения пациентов, отвечающих на лечение рака агонистами TLR-9, в частности ДНК конструктом из ковалентнонепрерывной кольцевой частично самокомплементарной цепочки ДНК, имеющей двухцепочечный стебель с одноцепочечными концевыми петлями, несущими неметилированные CG мотивы. Определение количества активированных NKT-клеток (CD3+/CD56+/Cd69+) на исходном уровне позволяет оценить ответа пациент на лечение ДНК конструктом. Важно отметить, что в группе пациентов, получавших плацебо, пациенты с характеристиками, подобными таковым у пациентов, отвечающих на лечение, ведут себя также, как пациенты, не отвечающие на лечение, показывая, что пролонгированное время дожития без прогрессирования у пациентов, получавших активный препарат с положительными маркерами имеет место по факту за счет применения биомаркеров для выбранной терапии, а не только за счет улучшения общего состояния здоровья или любого не специфического эффекта.
[0058] МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
[0059] Обработка образца
[0060] Цельную кровь (10 мл) для FACS собрали в ВСТ пробирки Streck Cyto-Chex®. В течение 2 часов после сбора образов крови их отправили в контрольно-аналитическую лабораторию. Согласно установленному протоколу образцы хранили при комнатной температуре. Провели оценку количества и статус активирования плазмацитоидных дендритных клеток (pDC), миелоидных дендритных клеток (mDC), моноцитов, натуральных киллерных (NK) клеток, NKT-клеток, В клеток, Т клеток и других популяций клеток.
[0061] Аналитические методы
[0062] Согласно установленных принципов провели сортировку флуоресцентно-активированных клеток (FACS). Образцы цельной крови окрасили флуоресцентномеченными антителами и инкубировали. Провели фенотипический анализ иммунных клеток при использовании проточного цитометра FACScalibur (Becton Dickinson). Для каждого образца каждого пациента задокументировали количество соответствующих проанализированных популяций клеток.
[0063] Анализ человеческих РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) на активацию популяций специфических клеток.
[0064] CD40 экспрессия плазмацитоидных дендритных клеток (pDC).
[0065] Клетки окрасили следующей комбинацией моноклональных антител: противолинейные антитела, меченные ФИТЦ (Anti-Lineage marker-FITC), (коктейль из антител, содержащий антитела против CD3, CD14, CD16, CD19, CD20, CD56); анти-СD123-РЕ; анти-HLA-DR-PerCP; анти-СD40-АРС; PDC выделили, как: негативные к линейным клеткам, HLA-DR положительные, CD123 положительные. В популяции PDC в качестве маркера активации использовали CD40.
[0066] Активация NK-, NK-T и Т клеток при использовании маркера активации CD69.
[0067] Клетки окрасили следующей комбинацией моноклональных антител: анти CD3-FITC; анти CD56-PE; анти CD69-APC.
[0068] NK клетки выделили, как: CD3 негативные, CD56 положительные к клеткам.
[0069] NK-T клетки выделили, как: CD3 положительные, CD56 положительные к клеткам.
[0070] Т клетки выделили, как: CD3 положительные, CD56 негативные.
[0071] CD69 использовали в качестве маркера активации для всех 3 популяций.
[0072] CD86 экспрессия миелоидных дендритных клеток (MDC).
[0073] Клетки окрасили следующей комбинацией моноклональных антител: противолинейные антитела, меченные ФИТЦ, (коктейль антител, содержащий антитела против CD3, CD14, CD16, CD19, CD20, CD56); анти-CDllc-PE; анти-HLA-DR-PerCP; анти-CD86-APC.
[0074] MDC выделили, как: негативные к линейным клеткам, HLA-DR положительные, CD11c положительные к клеткам.
[0075] В MDC популяции в качестве маркера активации использовали CD86.
[0076] CD86 экспрессия В клеток и моноцитов; CD169 экспрессия моноцитов.
[0077] Клетки окрасили следующей комбинацией моноклональных антител: анти CD14-FITC; анти CD169-PE; анти CD19-PerCP; анти CD86-APC.
[0078] В клетки выделили, как CD19 положительные клетки. В популяции В клеток в качестве маркера активации использовали CD86.
[0079] Моноциты выделили, как CD14 положительные к клеткам. В популяции моноцитов в качестве маркеров активации использовали CD86 и CD169.

Claims (14)

1. Способ прогнозирования или мониторинга будущего или текущего ответа пациента, страдающего раком, на лечение агонистом TLR-9 определением количества активированных натуральных киллерньгх Т (NKT) клеток, где пациент, отвечающий на лечение агонистом TLR-9, имеет по меньшей мере 3% активированных NKT-клеток от всей популяции NKT-клеток, где у отвечающего на лечение пациента наблюдается пролонгированное время дожития без прогрессирования и где агонист TLR-9 представляет собой ДНК конструкт из ковалентнонепрерывной, частично самокомплементарной цепочки ДНК, имеющей двухцепочечный стебель с одноцепочечными концевыми петлями, несущими неметилированные CG мотивы, при этом ДНК конструкт содержит по меньшей мере один мотив последовательности N1N2CGN3N4, где N1N2 и N3N4 представляют любую комбинацию А, С, Т и G, и С представляет дезоксицитидин, G представляет дезоксигуанозин, А представляет дезоксиаденозин, а Т представляет дезокситимидин.
2. Способ по п. 1, где ранее проводилась индукционная терапия с не ДНК лекарственным средством.
3. Применение агониста TLR-9 для лечения рака, характеризующееся тем, что пациент имеет перед началом лечения по меньшей мере 3% активированных NKT-клеток от всей популяции NKT-клеток, где агонист TLR-9 включает по меньшей мере ДНК конструкт из ковалентнонепрерывной, частично самокомплементарной цепочки ДНК, имеющей двухцепочечный стебель с одноцепочечными концевыми петлями, несущими неметилированные CG мотивы, при этом ДНК конструкт содержит по меньшей мере один мотив последовательности N1N2CGN3N4, где N1N2 и N3N4 представляют любую комбинацию А, С, Т и G, и С представляет дезоксицитидин, G представляет дезоксигуанозин, А представляет дезоксиаденозин, а Т представляет дезокситимидин.
4. Применение по п. 3, где N1N2 представляет элемент, выбранный из группы, состоящей из GT, GG, GA, AT или АА, N3N4 представляет элемент, выбранный из группы, состоящей из СТ или ТТ.
5. Применение по любому из пп. 3 или 4, где агонист TLR-9 содержит по меньшей мере один L-ДНК нуклеотид.
6. Применение по любому из пп 3-5, где по меньшей мере один нуклеотид модифицирован функциональной группой, выбранной из группы, состоящей из карбоксильной, амино-, амидной, альдиминовой, кетальной, ацетальной, сложного эфира, простого эфира, дисульфидной, тиоловой и альдегидной групп.
7. Применение по любому из пп 3-5, где ДНК конструкт связан с соединением, выбранным из группы, состоящей из пептидов, белков, углеводов, антител, липидов, мицелл, везикул, синтетических молекул, полимеров, микрочастиц, металлических частиц или наночастиц.
8. Применение композиции лекарственного средства, включающей агонист TLR-9 для лечения рака, отличающееся тем, что до начала лечения пациент имеет по меньшей мере 3% активированных NKT-клеток от всей популяции NKT-клеток, при этом агонист TLR-9 включает по меньшей мере ДНК конструкт из ковалентнонепрерывной, частично самокомплементарной цепочки ДНК, имеющей двухцепочечный стебель с одноцепочечными концевыми петлями, несущими неметилированные CG мотивы, при этом ДНК конструкт содержит по меньшей мере один мотив последовательности N1N2CGN3N4, где N1N2 и N3N4 представляют любую комбинацию А, С, Т и G, и С представляет дезоксицитидин, G представляет дезоксигуанозин, А представляет дезоксиаденозин, а Т представляет дезокситимидин.
9. Применение по п. 8, где N1N2 представляет собой элемент, выбранный из группы, включающей GT, GG, GA, AT или АА, N3N4 представляет собой элемент, выбранный из группы, включающей СТ или ТТ.
10. Применение по любому из пп. 8 или 9, где агонист TLR-9 содержит по меньшей мере один L-ДНК нуклеотид.
11. Применение по любому из пп. 8-10, где по меньшей мере один нуклеотид модифицирован функциональной группой, выбранной из группы, включающей карбоксильную, аминную, амидную, альдиминовую, кетальную, ацетальную, сложного эфира, простого эфира, дисульфидную, тиоловую и альдегидную группы.
12. Применение по любому из пп. 8-10, где ДНК конструкт связан с соединением, выбранным из группы, включающей пептиды, белки, углеводы, антитела, липиды, мицеллы, везикулы, синтетические молекулы, полимеры, микрочастицы, металлические частицы или наночастицы.
13. Набор для прогнозирования или мониторинга будущего или текущего ответа пациента, страдающего раком, на лечение агонистом TLR-9, содержащий средства для количественного определения активированных NKT-клеток от всей популяции NKT-клеток, где пациент, отвечающий на лечение агонистом TLR-9, имеет по меньшей мере 3% активированных NKT-клеток от всей популяции NKT-клеток, где у отвечающего на лечение пациента наблюдается пролонгированное время дожития без прогрессирования и где агонист TLR-9 включает ДНК конструкт из ковалентнонепрерывной, частично самокомплементарной цепочки ДНК, имеющей двухцепочечный стебель с одноцепочечными концевыми петлями, несущими неметилированные CG мотивы, при этом ДНК конструкт содержит по меньшей мере один мотив последовательности N1N2CGN3N4, где N1N2 и N3N4 представляют любую комбинацию А, С, Т и G, и С представляет дезоксицитидин, G представляет дезоксигуанозин, А представляет дезоксиаденозин, а Т представляет дезокситимидин.
14. Способ по п. 1 или 2, где агонист TLR-9 содержит по меньшей мере один L-ДНК нуклеотид.
RU2015150739A 2013-05-30 2014-05-15 Предиктивный биомаркер для терапии рака RU2672358C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1309657.3 2013-05-30
GB1309657.3A GB2514591A (en) 2013-05-30 2013-05-30 Predictive biomarker for cancer therapy
PCT/EP2014/059995 WO2014191222A1 (en) 2013-05-30 2014-05-15 Predictive biomarker for cancer therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015150739A RU2015150739A (ru) 2017-07-06
RU2672358C2 true RU2672358C2 (ru) 2018-11-14

Family

ID=48805478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015150739A RU2672358C2 (ru) 2013-05-30 2014-05-15 Предиктивный биомаркер для терапии рака

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10006032B2 (ru)
EP (1) EP3004875B1 (ru)
JP (1) JP6441320B2 (ru)
KR (1) KR101937442B1 (ru)
CN (2) CN110201156A (ru)
AU (1) AU2014273400B2 (ru)
BR (1) BR112015029852A2 (ru)
CA (1) CA2907980A1 (ru)
DK (1) DK3004875T3 (ru)
ES (1) ES2795929T3 (ru)
GB (1) GB2514591A (ru)
HK (1) HK1216779A1 (ru)
IL (1) IL242551A (ru)
MX (1) MX365512B (ru)
PL (1) PL3004875T3 (ru)
RU (1) RU2672358C2 (ru)
WO (1) WO2014191222A1 (ru)
ZA (1) ZA201506813B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015187966A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Aurasense Therapeutics, Llc Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
LU92821B1 (en) 2015-09-09 2017-03-20 Mologen Ag Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides
GB2542425A (en) 2015-09-21 2017-03-22 Mologen Ag Means for the treatment of HIV
US11364304B2 (en) 2016-08-25 2022-06-21 Northwestern University Crosslinked micellar spherical nucleic acids
EP3392345A1 (en) 2017-04-22 2018-10-24 Mologen AG Biomarker for small cell lung cancer therapy
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
JP2020531555A (ja) * 2017-08-31 2020-11-05 モロゲン・アーゲー 腫瘍微小環境のモジュレーションのためのｔｌｒ−９アゴニスト

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090053250A1 (en) * 2004-08-09 2009-02-26 Mologen Ag Immune Modulating Oligonucleotides in Connection with Chemotherapeutic Measures
US20090220931A1 (en) * 2005-09-08 2009-09-03 Mologen Ag Functional in vitro immunoassay
WO2010055340A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Ludwig Institute For Cancer Research Use of inkt or tlr agonists for protecting against or treating a disease such as acute infection or cancer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0314682D0 (en) * 2003-06-24 2003-07-30 Isis Innovation Materials and methods relating to the modulation of T cell response to soluble antigen
JP2010512421A (ja) * 2006-12-12 2010-04-22 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｌｒ９の合成アゴニスト
JP5357782B2 (ja) * 2007-02-21 2013-12-04 バクシネックス インコーポレーティッド 抗原負荷ＣＤ１ｄ分子によるＮＫＴ細胞活性の調節
AU2008282172B2 (en) * 2007-08-01 2014-05-22 Idera Pharmaceuticals, Inc. Novel synthetic agonists of TLR9
JP2010536787A (ja) * 2007-08-15 2010-12-02 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレータ
JP5809415B2 (ja) * 2007-11-09 2015-11-10 ペレグリン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗ｖｅｇｆ抗体の組成物および方法
EP2073009A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-24 Cell Med Research GMBH Method for T, NK and NKT cells
EP2711021B1 (en) 2008-05-02 2016-03-09 BliNK Therapeutics Limited Products and methods for stimulating an immune response
WO2009138494A2 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against toll-like receptors and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases related to toll-like receptors
CN102421448A (zh) * 2009-05-29 2012-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2信号传导调控剂在表达her2的胃癌患者中
KR102100110B1 (ko) * 2010-11-19 2020-04-14 이데라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체 기반 면역 반응을 조절하기 위한 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(ｉｒｏ) 화합물
GB201021867D0 (en) * 2010-12-23 2011-02-02 Mologen Ag Non-coding immunomodulatory DNA construct
SI2744826T1 (sl) * 2011-08-16 2022-05-31 Morphosys Ag Kombinirana terapija s protitelesom proti CD19 in analogom purina
EP2682750A1 (en) * 2012-07-02 2014-01-08 Sotio a.s. In vitro method for the diagnosis and surveillance of cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090053250A1 (en) * 2004-08-09 2009-02-26 Mologen Ag Immune Modulating Oligonucleotides in Connection with Chemotherapeutic Measures
US20090220931A1 (en) * 2005-09-08 2009-09-03 Mologen Ag Functional in vitro immunoassay
WO2010055340A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Ludwig Institute For Cancer Research Use of inkt or tlr agonists for protecting against or treating a disease such as acute infection or cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VARGHESE B. et al. A novel iNKT-mediated vaccine maneuver overcomes PD-1-mediated T cell exhaustion in cancer // J Immunol May 1, 2012, 188 (1 Supplement) 165.13; abstract, http://www.jimmunol.org/content/188/1_Supplement/165.13. ZDRAZILOVA-DUBSKA L. et al. NKT-like cells are expanded in solid tumour patients // Klin Onkol. 2012; 25 Suppl 2:2S21-5, abstract. ZDRAZILOVA-DUBSKA L. et al. NKT-like cells are expanded in solid tumour patients // Klin Onkol. 2012; 25 Suppl 2:2S21-5, abstract. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016526164A (ja) 2016-09-01
EP3004875A1 (en) 2016-04-13
ES2795929T3 (es) 2020-11-25
IL242551A (en) 2017-07-31
KR20150129860A (ko) 2015-11-20
US10006032B2 (en) 2018-06-26
CN105247365B (zh) 2019-06-18
AU2014273400B2 (en) 2017-02-23
DK3004875T3 (da) 2020-06-08
MX2015016305A (es) 2016-03-21
JP6441320B2 (ja) 2018-12-19
CN110201156A (zh) 2019-09-06
BR112015029852A2 (pt) 2017-07-25
HK1216779A1 (zh) 2016-12-02
EP3004875B1 (en) 2020-03-04
WO2014191222A1 (en) 2014-12-04
MX365512B (es) 2019-06-05
GB201309657D0 (en) 2013-07-17
ZA201506813B (en) 2017-01-25
CN105247365A (zh) 2016-01-13
PL3004875T3 (pl) 2020-11-16
US20160115479A1 (en) 2016-04-28
CA2907980A1 (en) 2014-12-04
KR101937442B1 (ko) 2019-01-11
GB2514591A (en) 2014-12-03
AU2014273400A1 (en) 2015-10-08
RU2015150739A (ru) 2017-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2672358C2 (ru) Предиктивный биомаркер для терапии рака
JP6247253B2 (ja) 白血病幹細胞マーカー
Muller et al. Exosomes isolated from plasma of glioma patients enrolled in a vaccination trial reflect antitumor immune activity and might predict survival
Vollmer et al. Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8
Jahrsdorfer et al. B-cell lymphomas differ in their responsiveness to CpG oligodeoxynucleotides
Burton et al. Conjunctival transcriptome in scarring trachoma
Haselager et al. Proliferative signals in chronic lymphocytic leukemia; what are we missing?
Shimosato et al. Toll-like receptor 9 is expressed on follicle-associated epithelia containing M cells in swine Peyer's patches
Fűri et al. Epithelial toll-like receptor 9 signaling in colorectal inflammation and cancer: clinico-pathogenic aspects
CN103180739A (zh) 利用骨髓细胞生物标记诊断癌症
Sudmeier et al. Distinct phenotypic states and spatial distribution of CD8+ T cell clonotypes in human brain metastases
Montoro et al. Expression of cancer‐testis antigens MAGE‐A4 and MAGE‐C1 in oral squamous cell carcinoma
Karbach et al. Therapeutic administration of a synthetic CpG oligodeoxynucleotide triggers formation of anti-CpG antibodies
US20200385732A1 (en) Biomarker for small cell lung cancer therapy
Tanegashima et al. CXCL14 acts as a specific carrier of CpG DNA into dendritic cells and activates Toll-like receptor 9-mediated adaptive immunity
EP3691749A1 (en) Tlr-9 agonists for modulation of tumor microenvironment
WO2014191936A1 (en) Kir3dl2 is a biomarker and a therapeutic target useful for respectively preventing and treating a subset of cutaneous and non-cutaneous peripheral t-cell lymphomas
Tatenhorst et al. Genes associated with fast glioma cell migration in vitro and in vivo
WO2018019990A1 (en) Methods of treatement of cancer disease by targetting tumor associated macrophage
Avci‐Adali et al. In vitro test system for evaluation of immune activation potential of new single‐stranded DNA‐based therapeutics
WO2020071489A1 (ja) 尿路上皮がんを検査する方法
Peluso et al. Immunohistochemical Algorithms and Gene Expression Profiling in Primary Cutaneous B-cell Lymphoma
JP2024521514A (ja) がん治療のための順次的な自然免疫調節と適応免疫調節
Wang et al. 350 Toll-like receptor 7 signalling drives transitional b cells expansion and autoantibody production in systemic lupus erythematosus
WO2019074920A1 (en) METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE DETECTION AND DIAGNOSIS OF BREAST CANCER

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20171002

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20180226

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210728