TW201141472A - Method to treat small cell lung cancer - Google Patents

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201141472 六、發明說明： 本申請案主張2010年3月5曰提出申請之美國臨時申請案 第6 1/311，1 69號、2010年5月17日提出申請之第61/345,442 號、2010年5月17日提出申請之第61/345,451號、及2010年 5月20日提出申請之第61/346,777號的優先權，其皆以引用 方式併入本文中。 【先前技術】 小細胞肺癌（SCLC)佔所有肺癌之約14% ^在2004年，在 美國約有26,000例新病例且在歐洲約有51，〇〇〇例新病例 (Jemal, 2004)。患有未治療SCLC之患者之中值存活期為2 至 4個月（Clark，1998; Glisson，2003; Davies，2004)。組合 化學療法視為當前用於SCLC之標準一線療法。最常見方 案包含鉑（Pt)藥物，例如順鉑（cispiatin)或卡鉑（carb〇platin) 及依託泊甙（etoposide)。不幸的是，儘管對於一線化學療 法具有40-90%之反應率，但通常不能長期存活，此乃因患 者會對化學療法產生抗性並復發（Sundstr〇m, 2〇〇5; Jaekman， 2005)。若不進步冶療，則在疾病復發後之總預計平均 存活期為2至4個月（Huisman，1999)。 在診斷時，約30%之SCLC患者具有受限於同側胸腔、縱 隔 '及鎖骨上淋巴結之腫瘤，稱之為限制性疾病。最初， 該等患者70-90%對化學療法有反應，但復發率較高 (75-90%)。患有限制性疾蚊患者的巾值存㈣間介於14 至20個月之間且具有40%之兩年存活率。即使向胸腔及頭 部中施加放射療法，僅6-15%之患者可存活5年以上。患有 154574.doc 201141472 範圍更大之廣泛性疾病的患者具有甚至更糟糕之預後。儘 管對於初始化學療法之反應率仍相對較高（亦即， 個月之中值存活期小於患有限制性疾病之患者且很 少長期存活。即使使用多藥劑強化療法，亦僅有少於5% 之廣泛性疾病患者可存活2年以上。 順鉑（順-二氣二胺鉑（11)，第一有機鉑抗癌藥物）係在約 4〇年刖引入且具有寬範圍之針對不同腫瘤類型的活性，且 仍廣泛用於治療人類患者之各種實體腫瘤。然而，順始亦 顯示諸多不期望之副作用，例如腎損害（中毒性腎損害）及 惡〜與嘔吐。在對於副作用小於順鉑之有機鉑化合物的研 究中，人們發現了卡鉑（順·二胺少^環丁烷二甲酸鉑 (Π))，但此化合物亦顯示中毒性腎損害及骨髓中毒性，且 已知會引起可導致緩慢骨髓恢復之累積劑量相關性毒性。 最近亦研發出奥沙利鉑（oxaliplatin)(反-1，2-環己烷二胺 草馱鉑（II))，但此化合物具有顯著神經毒性，但其中毒性 腎損害小於卡鉑。其他正研究之含鉑藥物包含沙鉑 (satraplatin)及洛鉑（i〇baplatin)。除不期望之副作用外，該 等有機鉑化合物不能有效抵抗所有腫瘤類型，且顯而易 見，腫瘤可發生突變以對該等化合物產生抗性或耐受性， 從而產生不再受該等化合物控制之腫瘤。 皮卡鉑或[SP-4-3]-胺（二氣）_(2_甲基β比啶）鉑（π)(亦稱作 NX 473、ZD0473或AMD 473)係經研發以有效抵抗鉑抗性 (例如順麵抗性）細胞系之新賴鉑藥劑，且其意欲用於治療 人類之實體腫瘤（Raynaud，1997 ;H〇lf0rd，1998(兩個文 154574.doc 201141472 獻）；Rogers，2002)。如同其他鉑類似物，皮卡鉑藉由在 DNA中形成影響DNA複製及轉錄從而導致細胞死亡之共價 交聯物來致使細胞死亡。 皮卡鉑及製備皮卡鉑與在治療中使用皮卡鉑之方法揭示 並主張於美國專利第5,665,771號（1997年9月9曰頒佈）及第 6,518,428號（2003年2月11日頒佈）及卩(：17080102060(2001 年5月10曰提出申請，公開為WO 2001/0873 13)中，其全部 内容皆以引用方式併入本文中。 在使用皮卡鉑之I及II期二線研究中，在包含卵巢癌、前 列腺癌、及SCLC在内之若干腫瘤類型中可看到反應。在 動物研究及I期及II期試驗中，在使用皮卡鉑時極少觀察到 實質性腎·、神經-或耳毒性（Beale，2003; Treat; 2002; Giaccone，2002; Gore, 2002)。 當前，美國食品與藥物管理局（United States Food and Drug Administration)(FDA)尚未批准用於治療患有頑抗性 SCLC之患者的二線療法。指定使用口服托泊替坎 (topetecan)來治療如下患者之復發SCLC :其有反應但之後 在停止一線治療大於等於45天後復發。對一線治療具有頑 抗性之患者具有極差之預後，且尚未批准用於該等患者之 藥物。對於頑抗性患者中之任一單藥劑方案而言，反應率 <10% (Davies, 2004; Murray, 2003; Sundstrom, 2005; NCCN, 2008)。國家综合癌症網（The National Comprehensive Cancer Network)(NCCN) 2008導則表明，可使用異環磷醯 胺（ifosfamide)、紫杉醇（paclitaxel)、多西紫杉醇（docetaxel)、 154574.doc 201141472 吉西他濱（gemchabine)、或托泊替坎之 于 费法。然而， 尚無隨機試驗顯示該等藥劑具右也* 則具有顯者反應率或存活益處， 且該等藥劑在此群體中之使用通常會 ㊉穿屋生顯者藥物相關性 毋性。公開之文獻一致認同，當前尚| γ Λ *別向無可用之療法可向患 有頑抗性疾病之患者提供顯著益處。 因此，業内顯 的未滿足要求。 【發明内容】 然仍存在對於用於 SCLC之改良化學療法 本發明提供治療患有SCLC之人類之治療方法其包括 向人類投與有效量之皮相（較佳地）與額外化學治療劑及/ 或姑息性護理之組合從而延長其壽命及/或增加無進展存 活期（PFS)(例如，與僅接受姑息性護理之sclc患者相 比）。皮卡耗詩SCLC之有效—線或二線療法，其相對 於二線療法中之未治療患者或僅接受BSC之患者（其中患者 組未經受化學療法或在一線化學療法中失敗）分別可延長 患者之壽命或PFS ^在該等情形下，皮卡鉑對如下文所述 在疾病進展後不可或並未接受其他辅助化學療法之患者尤 其有益。 本發明亦提供治療SCLC之方法，其包括：向患有SCLC 之人類患者投與皮卡鉑，該SCLC對一線療法無反應（在整 個線療法中穩定或有所進展）或對一線療法有反應但之 後在停止一線化學療法（亦即，在最後劑量後）後90天内會 復發/進展。如下文所述，該等患者稱作患有「頑抗性」 SCLC °無反應患者子組並不產生反應，其中sclc在整個 154574.doc 201141472 初始或「-線」化學療法中或期間保持毅或有所進展， 該初始或「-線」化學療法包括投與其他含陳癌藥（例如 卡翻及/或順翻）及/或非含Pt藥劑（例如CAv、依託泊戒或伊 立替康（irinotecan))(參見下表9)。 此組亦包含最初在初始或「_線」化學療法（包括其他 該等藥劑）期間有反應且然後在該治療結束後45天（15個 月）内復發/進展的頑抗性患者子組，且由此稱作「早期復 發」患者。對一線療法無反應或對初始療法有反應但之後 在180天（3-6個月）内復發或進展之患者亦可使用皮卡鉑根 據本文所述之方案來進行有效治療。因此，本發明亦提供 治療小細胞肺癌（SCLC)之方法，其包括：（勾選擇患有 SCLC之人類患者，其中該患者對一線療法（例如一種卡鉑 或順鉑）無反應，或其中該SCLC對該療法有反應但在該療 法停止後約1 80天内復發；（b)向該患者投與有效量之皮卡 翻及（視需要）最佳支持性護理（BSC)方案，其中相對於在 步驟（a)中選擇僅接受Bsc方案之患者，可延長投與皮卡鉑 之患者之壽命及/或無進展存活期（PFS)。 最初有反應但之後在停止一線療法後90-1 80天内復發之 患者在本文中視為患有「9〇_18〇進展性」SCLC或患有據 信對於一線療法更敏感之SCLC。 在本發明方法之一實施例中，在SCLC有所進展後一定 時間内（例如，自SCLC進展開始長達約一年，或自SCLC進 展開始至少長達約60天），經皮卡鉑治療之患者並不需要 或接受三線化學療法。 154574.doc 201141472 對初始療法有反應但在6個月後復發之患者通常視為對 一線療法敏感且制詩-線療法中之藥物再次治療。然 而，亦可如未經受化學療法之患者一般使用本文所揭示之 皮卡翻方案來治療該等患者。 本如明方法可控制SCLC，且相對於在一線療法失敗後 僅接受最佳支持性護理（BSC)方案之該等SCLC患者的壽 命，可延長無反應或早期復發患者之壽命（例如，中值存 活時間或MST)，其中並不向任一患者組投與後續輔助化 學療法（三線療法）’或者兩個患者組皆接受後續辅助化學 療法（且平衡三線療法方案之結果）。 皮卡鉑二線療法對於出於以下原因並未接受三線療法之 患者尤佳：患者並未選擇或者三線療法對患者禁忌或者原 本三線療法並未採用或並非其選擇。對於年齡不超過或較 佳地小於5〇歲、及/或在開始治療前顯示〇或1之體力 狀態之皮卡舶治療組中的患者而言，本發明之皮卡始治療 尤其有益。 本發明方法亦可有效地治療轉移至較遠位點（例如腦）之 SCLC » 疾病控制」疋義為不存在進展（如藉由放射性反應（完 王或。P刀，PR」）所評價）或穩定疾病（如下文所論述）。使 用皮卡鉑治療、且較佳亦接受BSC之患者可較並未接受活 性化學療法之患者組顯示延長的無進展存活期（pFS)。 儘S不期望受限於任一特定理論，但人們相信，SCLC 對於含鉑抗癌藥順鉑及卡鉑以及對於某些非含鉑抗癌藥 154574.doc 201141472 (例如依託泊甙及托泊替坎）之抗性具有共有機制，該共有 機制涉及細胞流出幫浦蛋白PgP& MRP1之過表現及藥物與 麩胱甘肽在由酶GST-pil調介之麩胱甘肽依賴性過程中的 協同轉運。皮卡鉑不能結合麩胱甘肽或另外與麩胱甘肽進 行組合，且由此對流出幫浦轉運/抗性機制並不敏感。 因此，人們相信，對一線順鉑及/或卡鉑及/或依託泊甙 無反應或者有反應但在停止該一線療法後不久復發之腫瘤 對皮卡鉑保持敏感性或者可對皮卡鉑具有實質敏感性。另 外，因托泊替坎共有相同之麩胱甘肽依賴性抗性機制，故 包含SCLC之腫瘤亦對托泊替坎無反應或停止對於托泊替 坎之反應。皮卡鉑抗性可涉及其他尚未確定之或許在131^八 層面上作業的機制。另外，此提供了在通常使用該等藥物 之一線以及二線療法中使用皮卡始之原理。 對於在對順鉑、或卡鉑（具有或不具有依託泊甙）顯示反 應後復發之腫瘤而言，抗性可在「無鉑間隔」（「pFI」）後 逆轉。據此，推薦使用相同鉑在大於6個月（例如6_ i 5個月） 之無鉑間隔後對患者再次進行治療。若該等腫瘤有反應但 在一線治療至少45天後復發，則其亦可對托泊替坎敏感。 鑒於對於k供一線療法失敗後之任一有效療法具有長期 及未滿足之需求，出人意料地發現，在一線療法（例如， 使用其他含Pt抗癌藥物）失敗後向頑抗性、無反應或早期復 發SCLC患者投與皮卡鉑（視需要）以及BSC方案會向患者提 供如下益處：較在一線療法失敗後僅接受BSC之患者可延 長壽命及無進展存活期。因此，本發明一實施例提供在可 154574.doc 201141472 有效採用含翻藥物治肋易感性腫瘤期間藉由採用皮卡始 作為二線療法來延長治療時間的方法，如本文所述。 亦出人意料地發現，向無反應患者或無反應及早期復發 、者技與皮卡翻會提供如下存活期益處：該存活期大於藉 由向更敏感、但在停止一線療法後9118〇天時復發之 投與皮卡翻所獲得的存活期。換言之，可藉由使用皮;^白 進行治'療來幫助頑抗性SCLC患者之此子组，例如對一線 療法更具反應性之患者，例如，最初對於其他含pt抗癌藥 更敏感者。 因此，本發明一實施例提供治療SCLC之方法，其包括 (a)選擇患有SCLC之人類患者群冑，該SCL(^於初始治療 無反應（保持穩定或有所進展，例如，在兩個或更多個循 環之初始治療後有所進展）或對於初始治療有反應且其中 SCLC然後自初始治療之最後一天開始45天或180天内有所 進展及等患者視需要包含年齡小於50歲及/或具有〇或工 對2之ECOG體力評分之患者；⑻向該等患者投與有效量 之皮卡鉑；及（c)視需要與步驟（b)同時向患者提供最佳支 持性護理（BSC)方案，從而延長經皮卡n療患者之壽命 (OS)或PFS。舉例而言’相對於具有無反應或早期復發 SCLC且並未接受皮卡姑或另—抗癌藥但僅接受支持性護 理之SCLC患者’可延長經皮卡祐治療患者之壽命或pFs。 另外，如下文所揭示，該等經皮卡鉑治療患者在疾病進 展後一定時間内（例如，自進展開始長達約丨年或長達約6〇 天）可能未接受額外或輔助化學療法。較佳地，在試驗 154574.doc •10- 201141472 中，在開始該研究後輔助化學療法時，檢查擬治療群體中 之〇s。亦可在皮卡㈣法後開始Bsc或持續—㈣間。較 佳地’本發明方法亦可控制SCLC疾病。 "在本發明方法之一實施例中’皮卡鉑可為投與經選擇進 打治療之患者之唯—化學治療抗癌藥。在另—實施例中， 向該患者投與皮卡-以及有效量之至少一種非舶抗癌藥。 在本發明之另一實施例中，選擇皮卡鉑作為用於SCLC 之初始治療’其係單獨投與、或與其他非奸抗癌藥或療 法（包含放射療法）組合投與。該等化學治療劑包含多西紫 杉醇、紫㈣、依託泊g、伊立替康（irin〇tecan)、培美曲 塞（Pemetrexed)、環磷醯胺（cycl〇ph〇sphamide)、多柔比星 (d〇X〇rubicin)(包含多柔比星脂質體（dl))、吉西他濱 (gemcitabnie)、長春新鹼（vincdstine)及胺柔比星 (amrubicin) ° 由於在向人類個體經靜脈内或經口投與皮卡鉑後皮卡鉑 在人類血漿及血漿超濾液中具有出人意料之長半衰期，故 可在輔助或第二抗癌藥之前投與皮卡紐以提供將患者暴露 於治療有效抗癌量皮卡翻之時間及將患者暴露於治療有效 抗癌量皮卡鉑與第二藥劑之時間。 舉例而言，在約1小時之快速分佈期後，發現12〇 mg/m2 皮卡鉑之靜脈内劑量可顯示約1〇〇_135 hr之血漿終末半衰 期（twa)及約60-80小時之血漿超濾液（pUF)ti/2。經口投與之 固體皮卡鉑在血漿中之终末q"為約1〇〇_2〇〇 hr。參見（例 如）2010年3月11曰提出申請之國際申請案第pCT/usl〇/ 154574.doc •11· 201141472 00735號、2008年2月8日提出申請之第PCT/US08/001752號 及第PCT/US08/001746號，其以引用方式併入本文中。 因此，可經靜脈内投與皮卡鉑，隨後間隔至多約2天、 較佳至多約1 hr.(例如，約50 min.±30 min.) ’在此期間並 不投與抗癌藥物，隨後投與（例如）約2〇-6〇 mg/m2之 Doxil®。投與Doxil®^!。：約50 hr.)後，患者可在其血液中 具有有效抗癌量之皮卡钻及Doxil®直至該等物質之量低於 治療有效抗癌量為止。因此，在（例如）Doxil®濃度降至低 於治療有效值後，在活體内仍可存在治療有效量之皮卡 鉑。人們相信，此方式可產生關於抗癌效能及控制或減小 副作用（例如AE)(因任一藥劑）之協同效應。 SCLC對初始治療無反應之患者以及彼等SCLc對初始治 療有反應且在停止45天内有所進展者可有利地使用皮卡始 進行治療以增加其總存活期（壽命），不管在皮卡鉑治療期 間之任何目標腫瘤反應如何。在該等實施例中，患者包含 彼等患有如下SCLC者之子組：在最初使用另一含鉑藥物 (例如順麵或卡鉑）及/或一或多種非含鉑藥物治療患者 ( 線療法」）時’其具有高度頑抗性，其中SCLC對一線 治療無反應（其中患者之SCLC在至少3個循環（治療間隔）之 線/α療期間、且直至皮卡鉑治療時保持穩定）、或者在 一線治療期間有所進展，該SCLC包含在至少2個循環（治 療時間）之整個一線治療中有所進展並持續進展直至開始 皮卡鉑治療為止之SCLC。 可以兩個劑量在約3、4、5或6週間隔、較佳3週（21天） 154574.doc -12- 201141472 中，在每—劑 或在第二實施 口或非經腸、 間隔下來投與皮卡鉑。在本發明之一實施例 1中才又與約60 mg/m2-150 mg/m2之皮卡翻， 例中投與較佳約15 0 mg/m2之皮卡麵。可經 或經由經口與非經腸途徑之組合來投與劑量。在—實施例 中，藉由靜脈内輸注皮卡鉑之水溶液來投與皮卡鉑劑量。 通常經約1至2小時來輸注一個劑量。較佳地，溶液係先前 已經調節而與適宜鹽等滲之生理鹽溶液。在本發明之一實 施例中，在輸注水溶液中存在約〇·5 mg/m丨之皮卡鉑，且含 有至少一種醫藥上可接受之滲透壓調節劑，例如NaC卜 MgCh、CaCh、KC1及諸如此類。為達成較佳投藥，較佳 地’每劑量（例如，每靜脈内輸注）投與約2〇〇_3〇〇 皮卡 在白。 在治療癌症之過程中，可投與2-1 5個劑量之皮卡鉑，其 中2-4個劑量通常係以約2 1天（3週）之間隔投與。舉例而 言’若需要改變治療方案以減小副作用，則可採用長達6 週（例如，3-4週）之間隔。 本文所用之術語「患有SCLC」意欲涵蓋患有組合組織 學SCLC/非小細胞肺癌且癌症已轉移至除肺外之位點的患 者0 本文所用之術s吾「患有S C L C」亦包含患者之癌症已轉 移至除肺外之位點。 在本發明之一實施例中，對於患有SCLC且經測定具有 至少1.5x109/L之絕對嗜中性粒細胞計數及至少i〇〇x109/L 之血小板計數之患者，投與約150 mg/m2皮卡鉑之第一劑 154574.doc -13- 201141472 量。若靜脈内投與皮卡始’則較佳地經μ小時投盥。在 第-劑量後約21天時向患者投與15〇 mg/m2皮卡始之第二 劑量，且若血液學參數保持穩定，則以此量繼續進_步投 藥。 用於SCLC之最佳支持性護理（BSC)包括諸多姑息性户 療，該等治療亦可針對肺癌具有受限之治療效能，但並不 視為具有治癒性。舉例而言，在本發明之一實施例令， Bsc包含以下各項中之-或多者、及全 控制轉移性癌症之症狀，投與鎮痛藥以控制疼痛，管控便 秘，及治療呼吸困難與治療貧血(例如，藉由輸液)以維持 血紅素值（亦即，29 g/L)〇用於肺癌之獄的其他特徵閣 述於下文t。在本發明之-實施例中，結合最佳支持性護 理方案投與皮卡翻。在另一實施例中，皮卡麵可為投與患 者之唯-化學治療抗癌藥。因肺癌主要係男性疾病，故 者可為男性患者。因肺癌在亞洲國家(例如，巾國）、俄羅 斯、及中歐與東歐較為普遍’故患者可選自代表該等地理 區域之人種群。較佳地，患者以(^戈丨之EC〇G ps進行皮卡 :治療、及/或其年齡小於5G歲。在開始皮卡知治,療時， 患者可具有穩定疾病或可具有進展性疾病。 本發明方法可進-步包括在步驟⑷之前向患者投與有效 鎮吐量之5-HT3受體拮抗劑及地塞米松（dexamethas〇ne)e 本發明亦提供包括投與適用於靜脈内投與皮卡鉑之劑型 之方法，該劑型包括含有以下之溶液：（勾水；（b)滲透壓 調節劑，例如NaC1，其量可有效地致使溶液等滲；（勹約 154574.doc 14 201141472 0.5 mg/ml之溶解皮卡鈾，其中投與㈣型可有效治療 SCLC » 因此，本發明亦提供使用皮卡鉑來製備藥劑之方法藉 由向患有SCLC之患者作為—線療法、或作為二線療法（該 療法論述於本文中，例如，與BSC相組合）經口或非經腸投 與該藥劑來有效治療SCLC，從而延長患者之壽命或患者 之PFS。如上所述，可單獨使用該藥劑或與辅助化學療法 一起使用。 【實施方式】 本發明之一實施例提供適用於治療無反應及/或早期復 發頑抗性SCLC之治療方法及劑型。舉例而言，若一線化 學療法方案包含投與順鉑或卡鉑，且腫瘤對該治療無反應 (其中該腫瘤在整個初始治療中保持穩定或有所進展，或 對初始治療有反應、然後在45天内復發），則可如本文所 述使用皮卡鉑來有效治療此一腫瘤。無反應患者或在45天 内復發之患者在停止一線療法後可視為處於無鉑間隔中， 其中使用除皮卡銘外之含Pt抗癌藥進一步治療之有效性較 小，舉例而言，可能幾乎無效。 皮卡鉑係細胞毒性鉑化合物，其化學名稱為順-胺二氣 (2-甲基《比啶）鉑（II)、或另一選擇為[SP-4-3]-胺（二氣）<2、 甲基吡啶）鉑（II)。名稱「皮卡鉑」已指定為此產品之美國 採用名（United States Adopted Name)(USAN)、英國批准名 稱（British Approved Name)(BAN)及國際非專利名稱 (International Nonproprietary Name)(INN)。皮卡紐之分子 154574.doc -15- 201141472 式為C^HwNzChPt，其中分子量為376 14。皮卡鉑之結構 式為：

/CI ίΓγΡ、丨 本發明提供皮卡鉑劑型，其包括適用於靜脈内（IV)投與 之較佳無菌、較佳等滲之水溶液。該溶液含有水、皮卡鉑 (濃度為約0.3-0.75 mg/mL，例如，約〇 75_i 〇 wt %，或約 〇·5 mg/niL)及滲透壓調節劑（例如NaC丨）。較佳地，溶液中 並不採用防腐劑。溶液密度為1.005 g/mL。 表1·皮卡鉑靜脈内輸注之定量組成 功能 _ 皮卡鉑 活性成份(0.5 mg/ml) 氣化鈉，USP 滲透壓調節劑(0.9%) 注射用水，USP 溶劑 _ 本發明者已經認識到，向患有SCLC(對一線有機鉑療法 無反應，或者有反應但之後在停止一線療法後45天時間内 有所進展）之患者群體投與皮卡鉑（例如藉由靜脈内投與）可 有利地用於抑制SCLC之進一步進展及/或延長患者之壽 命。對一線治療無反應或有反應然後在9〇天内有所進展之 SCLC在實例2中稱作「頑抗性」SCLC。最初對一線療法 有反應且然後在45天内有所進展之頑抗性SCLC的子組稱 作「早期復發性」SCLC。最初對一線療法有反應 '然後 154574.doc •16- 201141472 在91 18 0天時間期間有所進展之癌症亦可稱作非頑抗性 SCLC。 在初始细藥物療法後，可以介於約60 mg/m2至約150 mg/m /劑量之間之劑量來投與皮卡鉑，已確定該劑量係 SCLC二線治療的最大耐受劑量。該等劑量單位係指以毫 •克/平方米體表面積表示之量。 在本發明另一實施例中，可使用皮卡鉑以及最佳支持性 護理（BSC)方案來治療患有SCLC之患者，且在完成皮卡始 療法後BSC可持續一定時間。在本發明之一實施例中，使 用皮卡鉑治療且患有進展性疾病之患者並未自進展開始使 用三線輔助療法治療長達約1年（例如，長達約60天）。用於 向個體提供BSC之-般導則係基於用於SCLC及姑息性護理 之NCCN導則（NCCN姑息性護理導則（NCCN PalHative Care

Guidelines) ’ 2007)。在另一實施例中，皮卡鉑可為投與選 擇進行治療之患者的唯一含學治療抗癌藥，且較佳地 其係投與患者之唯一抗癌藥。在另一實施例中，特定而 吕，若選擇皮卡鉑用於一線或初始化學療法，則其可與其 他非含Pt抗癌藥組合使用，如（例如）2〇〇3年9月4日提出申 ' 请且以引用方式併入本文中之美國專利申請案第 .1()/276,5_中所揭示。該等藥劑可包含彼等揭示為用於 「輔助化學療法」中者，如下文所揭示。 本發明進-步包含治療SCLC之方法，其中在投與皮卡 翻之前’向患者投與有效鎮吐量之5_Ητ3受體括抗劑及地 塞米松，從而減小可伴隨投與有機麵化合物產生之。惡心及 154574.doc -17· 201141472 嘔吐之副作用。可用於本發明之5-ΗΤ3受體拮抗劑之實例 係昂丹司瓊（ondansetron) 0 實例1· II期研究 對集體患有S C L C之患者實施皮卡姑單一療法之11期研 究’該等患者患有無反應SCLC、或對一線療法有反應但 之後在完成一線療法90天内有所進展之SCLC、或91-180 天進展性疾病（如本文所定義）。使用皮卡鉑以丨5〇 mg/m2之 劑量（靜脈内給予）每隔21天經1 -2小時時間來治療77名患者 小組（其具有可量測疾病，包含44名SCLC對於一線有機鉑 化學療法（順鉑、卡鉑或奥沙利鉑）無反應者及27名SCLC在 伶止一線療法後90天内復發者、加6名患有9丨_丨8〇天進展 性SCLC之患者）。皮卡鉑係以用於IV輸注之無菌等滲0.5 mg/mL水溶液形式提供。 使患者接受1-10個循環之皮卡鉑。投與中值數為2之劑 量循環、及平均數為3之劑量循環。使用NCI CTCAE對不 良事件（AE)進行分級。任一嚴重程度之最常報導ae示於 下表2中。不存在3級或4級神經毒性、耳毒性、或中毒性 腎損害。不存在治療相關性死亡。 表2 ·安全性 gj；# &3/4等級(％)藥物相關性(％) 血小板減少症 貧血 49 (67.6) 37(48.1) 49 (63.6) 38 (49.4) 15(19.5) 34 (44.2) 嗜中性白血球減少症 30 (39) 19 (24.7) 29 (37.7) °惡心 21 (27.3) 1(1.3) 17(22.1) 154574.doc 18- 201141472 呼吸困難 所有等級(％) 12 (15.6) 3/4等級(％) 藥物相關性(％) 27¾ ' 疲勞 12(15.6) 3 (3.9) 8(10.4) 白血球減少 14(18.2) 5 (6.5) 14(18.2) 便秘 11 (14.3) 1 (1.3) 6 (7.8) 咳嗽 9(11.7) 1〇.3) ΐ(Ϊ3) ~ n區吐 10(13.0) 1 (1.3) 卜 7(9ΤΪΓ"~ 食欲缺乏 10(13.0) 1(1.3) 虛弱 8(10.4) 2 (2.6) 2 (2.6) 每6週使用RECIST標準評價腫瘤反應。在77名患者中， 3名患者（4%)具有部分反應（PR)，33名患者（43%)具有穩定 疾病（未證實之PR+SD)且36名患者（47%)具有進展性疾病。 77名患者中之疾病控制率為47。/。。中值總存活期為27週（77 名患者中有63名患者具有死亡事件；95% CI=21-33週）。1 年存活率為16.9〇/〇 (95% CI=ll-28)。中值無進展存活期為 9.1週（77名患者中有71名患者具有進展事件；95。/。CI=7-12 週）。皮卡舶單一療法可產生與有利地使用其他所報導用 於SCLC之治療選擇相當之中值存活期且具有較小毒性特 徵。 劑量減小 在第1及第2循環之第11-15天期間獲得一次具有分類計 數及血小板計數之白血細胞計數（WBC)及血紅蛋白以確定 是否產生血液學毒性。若觀察到毒性，則在每個循環中， 將用於每一個體之後續劑量減小3 〇 mg/m2增量直至減小兩 次。若絕對嗜中性粒細胞計數（ANC)及血小板計數之限值 154574.doc 201141472 並不符合或適用於任一其他毒性，則將皮卡鉑額外延遲長 達21天並減小劑量。若出現如下所述之未解決血液學毒 性’則可延遲皮卡鉑劑量。若在前一循環中出現如下所述 之血液學毒性、肌酸酐增加、或體重變化，則應減小皮卡 鉑劑量。對個體貫施劑量減小後，劑量不可再次增加。除 非毒性復發，否則在該值下繼續後續治療，在此情形下， 可將該較低劑量進一步減小3〇 mg/m2。容許至多減小劑量 兩次。若研究者測得劑量減小程度應大於該等導則中所含 之減小程度，則研究者應優先考慮保護個體之安全。類似 地’若研究者測得劑量減小應早於由該等導則所建議之時 間實施，則研究者應優先考慮保護個體之安全。 在投與皮卡鉑之前必須獲得下列血液學值：絕對嗜中性 粒細胞計數（咖杜⑻仏；及血小板計數_xi〇9/l 若該等標準並未滿足，則至少應以一週之間隔來實施實驗 至測试以觀察是否達到所需實驗室值。若絕對嗜中 胞計數小於0.5 X 1 〇9/ι岑&丨k , 。 、’田 化次也小板计數小於25xi〇9/l， 每週至少兩次監測血液學 '、須 欣予值直至嗜中性粒細胞及血 數增加至高於該等值為止。 板叶 ^容許21天來解決不符合投藥標準之 蝴之第42天)。直至第42天(在計劃治療 直 合再次投藥標準之個體屮私主祕Μ乃不符 體出於毒性原因應自進一步 出。 /Q療退 則應強 若在前一循環期間觀察到下列標準中之任一者， 制將劑量減小30 mg/m2 : 154574.doc 201141472 對於血液學事件：在至少5天内絕對嗜中性粒細胞計數 (ANC)<〇.5xl09/L ;或絕對嗜中性粒細胞計數<1.〇x109/L且 伴有22級發熱；或血小板計數<25x1 09/L ;或直至第21天 時仍未達到血小板計數>10〇x 109/L且絕對嗜中性粒細胞計 數>1.5xl〇9/L »對於非血液學事件（噁心及嘔吐或脫髮除 外）：治療相關性3級毒性；或任一 4級毒性。 對於具有異常血清肌酸酐之患者而言，應測定估計之肌 酸酐清除率。若計算之肌酸酐清除率<60 mL/min，則應監 測個體以確保腎功能不會進一步惡化。若觀察到肌酸酐清 除率有所減小，則應根據表3來改變皮卡鉑之劑量。每次 投與時之劑量減小範圍為30-60 mg/m2。 表3 計算之肌睃酐清除率值 劑量修改 >60 mL/min 推薦劑量 >40至<60 mL/min 減小30 mg/m2 >25 至^ 40 mL/min 減小 60 mg/m2 * ^25 mL/min 中止使用皮卡鉑治療 *若劑量減小導致患者接受<60 mg/m2之皮卡鉑，則該患者 應退出研究治療。 若與先前體表面積計算中所用之重量相比重量變化為 1 〇°/。或更高’則需要重新計算體表面積並適當改變藥物劑 量。 實例2· III期研究 介紹 154574.doc -21 · 201141472 在無反應SCLC患者或在180天内顯示進展性，皮，^ 佚病之反應 性SCLC患者（包含頑抗性及敏感患者，如上文所定義）中， 實施111期臨床研究以顯示相對於僅最佳支持性護理（B S C) 皮卡始單-療法與最佳支持性護理之中值存活期優越性。 疾病記錄 必須提供一線療法前之疾病的放射性記錄，從而可針對 方案合格性及分層目的來評價研究基線時之疾病狀態。研 究者藉由比較在一線化學療法之前、期間、及之後獲得之 胸腔X射線或電腦斷層顯像（CT)掃描來測定合格性。^筛 選期間’實施基線CT或磁共振成像（MRI)掃描以進行腫 評價。 放射學家或研究者使用基線胸腔及腹部電腦斷層顯像 (CT):描(包含骨窗)來證實疾病之放射性狀態(不管是否存 —可量測疾病）’並測定進人研究時之疾病程度，包含確 疋用於後續CT掃描後之RECIST反應評估的乾病損（若存 在）。在進入研究時無需可量測疾病，但可放射性評估 ()群體中之患者需要可量測疾病以使得能夠評價反應 β在進，研究之前，藉由頭部CT或磁共振成像(MRI)來 ㈢右在知把檢驗期間識別出腦轉移，則需要在隨機 ，前使用輸輻射進行治療。具有症狀性腦轉移之個體 Λ 研九之則使用放射療法進行治療，且必須在基 評估時無症狀。 SCLC之分期 154574.doc -22· 201141472 方案合格性個體必須患有如下SCLC :其對一線化 法無反應’或最初對一線療法有反應然後在停止〜 後90天内復發’或對一線療法有反應然後在完成〜 化學療法之91至180天内有所進展。 學療 線療 法 線含麵 應 出於§式驗中患者分層之目的，根據對於一線療法 '、 <反 將個體分層如下： 反應 上 •廣虎沒窗邀，包含疾病對含始一線化學療法無 或有反應、然後在完成一線療法後9 〇天内復發（如 所述）之個體。 法有反 所進屣 ·#廣虎沒愈邀，包含最初對一線含始化學療 應且然後在完成一線化學療法後91 _ 1 8 〇天内有 之個體。 在地理區域（歐洲、印度或南美）内且根據Ec〇g 態[PS ; (0或1對2)]對個體進行分層，如表4中所示。 机 表4.東部腫瘤協作組織體力狀態 ECOG體力狀態量表 等級 說明 ^ 0 為伽 1 ，有症狀但可走動。重體力活動受限， 行2¾¾)紐之工作(“ 2 進仃任何工作活動。5〇%以上之 清醒時間起床走動。 3 之時間臥床。僅能夠受限性地自我護 理，50/°以上之清醒時間臥床或坐輪椅。 154574.doc .23· 201141472 ECOG體力狀態量表 —-η 等級 說明 4 100%臥床不起。完全失能。不能進行任彳可^^~ 護理。完全臥床或坐輪椅。 5 死亡。 ~~ 自進展日期至進入研究沒有時間限制。分層後，將個體 中心隨機化並按2:1分配接受皮卡鉑（每3週）加Bsc或僅接 受BSC之個體。 接受皮卡鉑加BSC之個趙 在每一治療循環之前，對血細胞計數、血清化學值及計 算之肌酸酐清除率進行評價。在21天循環之第丨天皮卡 鉑之初始劑量為150 mg/m2且呈1-2小時靜脈内輸注形式。 使Ik機接觉皮卡鉑加BSC組之個體在投與研究藥物之前 接爻使用5 -HT3受體拮抗劑及地塞米松之鎮吐藥療法，且 若需要在投與研究藥物後接受鎮吐藥。所有個體皆接受 BSC。在第1、2、及3循環之第n_15天期間且在任一循環 期間獲得一次具有分類計數及血小板計數之白血細胞計數 (WBC)，其中對於血液學毒性而言需要減小劑量。若絕對 嗜中性粒細胞計數（ANC)及血小板計數之限值並不符合或 適用於任一其他毒性，則將皮卡鉑延遲長達2丨天並減小劑 量。 每6週、或每隔一循環後對腫瘤反應實施隨訪cT掃描或 其他評價，同時接受皮卡鉑直至疾病有所進展為止。儘管 推薦使用6個皮卡鉑循環，但在超過6個循環時可使個體繼 續接觉皮卡鉑，只要其對療法耐受良好且並不具有進展性 J54574.doc -24· 201141472 疾病即可。 中止皮卡鉑之後’所有個體皆繼續接受bsc，且每3週 評估一次直至死亡、研究中止、或研究結 使用NCICTCAE v3對毒性進行分級。若絕料中性粒 細胞計數(ANC)及/或血小板計數之方案指定限值並不符合 或適用於任一其他毒性，目丨丨胳，底；·土 c ^ 1則將療法延遲長達21天（循環之 第42天）。 在出於任何原时止皮卡翻之後，可由研究者決定使用 其他化學療法來治療個體且然後在其存活期内隨訪。 僅接受BSC之個體 每3週評估所有僅接受BSC之個體且使其繼續接受 BSC(不管疾病進展如何）直至死亡、研究中止、或研究結 束為止《在每次就診時，實施體格檢查且評價cbc及血清 化學值。每6週實施隨訪CT掃描直至疾病有所進展為止。 在整個研究中（包含疾病進展之後）監測Bsc之遞送。 若疾病進展，則可由研究者決定使用其他化學療法來治 療個體且然後在其存活期内隨訪。僅隨機接受BSc之個體 並不交叉接受皮卡鉑療法。 所有個鱧 個體必須具有記錄之SCLC的放射影像證據。患有可量 測或不可量測疾病之患者可包含於此方案中。使用約6週 間隔下之CT掃描來監測疾病狀態。 可量測病損 可量測疾病係存在至少i個可量測病損。可量測病損係 154574.doc •25- 201141472 彼等可在至少1個維度中精確量測之病損其中若最長維 度U0 ΠΠΠ則使用習用技術，或者若最長維度mm則使 用螺旋CT掃描。在盡可能接近治療開始且在治療開始之前 不超過3週時實施所有基線評估。 L床病損僅在其係表面病損（例如皮膚結節及可觸及淋 巴結）時方視為可量測。 所有個體皆根據方案指定之導則接受BSC治療。此包含 鎮痛藥、用於疼痛性骨轉移之放射療法、用於腦轉移之頭 顱輻照、用於減輕來自胸腔中病損之阻塞性症狀之輻射、 營養支持、及貧血、呼吸困難、感染、腫瘤相關症候群及 焦慮之治療。 在母3週至研究者處出診期間，評估所有個體（獨立於治 療分配）對BSC干預之需求。評估個體之一般情況以及任一 AE。定期評估實驗室測試（全血計數及血清化學）。根據該 專s平估之結果立即開立或投與姑息性干預以向所有個體提 供BSC。若引入新化學療法，則在存活期内隨訪個體。 根據實驗室及非實驗室AE(包含SAE)之發生率來評估安 全性。根據國家癌症研究所（Nati〇nal Cancer Institute) (NCI)常見不良事件評價標準（c〇mm〇n Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE)分級量表第3版來評估所有ae 之嚴重程度》 納入標準 欲納入研究之個體必須滿足列示於下表5中之所有下列 標準。 154574.doc -26- 201141472 表5·納入標準

1. 組織學或細胞學診斷患有SCLC(小細胞腺癌除 外）或組合 SCLC/NSCLC，該組合 SCLC/NSCLC 定義為與鱗狀細胞癌、腺癌、或大細胞癌混合 之SCLC。 2. 先前實施1次且僅1次屬於NCCN導則範圍内之用 於SCLC的含順鉑或卡鉑的化學療法方案，如下 文所示。 3. SCLC之放射學證據顯示’從未有反應或在完成 一線療法後90天内有所進展（頑抗性）；或最初對 一線療法有反應但在完成治療後91天至1 80天期 間有所進展（在第91天至180天内有所進展）。 4_較佳地，在隨機化之前14天内（若需要，可在最 多2 1天内）用對比劑對頭部、胸腔及腹部（包含腎 上腺及全部肝臟）實施CT掃描。在對對比劑過敏 之情形下可接受MRI。必須根據基線ct或MRI掃 描記錄存在或不存在符合recist之可量測疾 病。 5.患有腦轉移之患者必須已經腦輻照治療。僅患 有無症狀性腦轉移之患者適用於此研究。 6_在隨機化之前3天内ECOG PS為0、1或2。 7. 在隨機化之前3天内預期壽命為至少8週。 8. 在投與最近一次先前化學療法劑量後必須已經 過至少21天，且有證據表明造血功能恢復。 154574.doc •27· 201141472 9·在投與最近一次先前放射療法劑量後必須已經 過至少14天。 10. 除置放靜脈插管或支氣管窺鏡檢查外，在實施 先前手術後必須已經過至少14天。 11. 個體必須自先前療法之所有非血液學不良反廡 (脫髮除外）恢復至毒性級。 12. 年齡為18歲或更大。 13. ANC21.5xl〇9/L。 14. 血小板計數21〇〇x 1〇9/L。 15·血紅蛋白29〇 g/L (9 g/dL)(容許輸液以達成此血 紅蛋白含量）。 16. 若涉及肝，則天冬胺酸胺基轉移酶（AST)、丙胺 酸胺基轉移酶（ALT)及乳酸脫氫酶（LDH)之含量$ 正常上限值（ULN)之五分之二或SULN之五分之 * 〇 17. 膽紅素suLN之三分之二。 18. 血尿素氮（BUN) suLN之三分之二（血容量減少之 個體可喝水以達成此BUN)。 19·肌酸酐清除率25〇 mL/min ’如藉由c〇ckcr〇ft_ Gault公式所計算。 20.育齡女性之妊娠測試（血清或尿）必須為陰性。有 性行為之育齡夫婦必須同意在化學療法期間及 在化學療法後3個月中使用適當的生育控制方 法0 154574.doc -28 · 201141472 21.鑒署知情同意書。 排除標準 應自研究中排除符合列示於表6中之下列標準中任一者 之個體。 表6·排除標準 1. 在先前放射療法中，包含230%之骨髓。 2. SCLC之放射學證據僅有胸腔積液。 3 ·患有未治療或症狀性腦或中樞神經系統（CNS)轉 移。 4. 具有2級或更高級之周邊神經病變。 5. 患有嚴重心臟病，其定義為在隨機化之前3個月 内之心肌梗塞、由紐約心臟學會（New York Heart Association)歸類為III或ιν類之充血性心力衰 竭、不受控制之心律不齊、控制不佳或不穩定 之咽峽炎或急性缺血之心電圖證據。 6. 患有可潛在地干擾根據此方案完成研究治療之 嚴重醫學或精神病學疾病，例如，活性感染、 克羅恩氏病（Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎 等。 7. 在隨機化之前30天内使用其他研究藥物。 8. 母乳餵養。 9. 在5年内具有任一其他惡性腫瘤史，但經治療非 黑色素瘤皮膚癌或宮頸原位癌除外。 研究藥物之中止 154574.doc -29- 201141472 使個體中 出於列示於下表7中之下列原因中之任一者 止接受皮卡鉑。 表7.中止標準 h在1或多個循環後記錄有進展性疾病。 繼續BSC及評估。 2.在CT記錄之進展之前出現症狀惡化。 獲得CT掃描以記錄放射影像疾病狀態。 繼續B S C及評估。 3·毒性不可接受 a) 毒性對劑量減小無反應。 b) 因毒性而將下_治療循環延遲21天以上（研究藥物 循環之間容許最多42天）。 繼續BSC及評估。 4·妊娠或不能使用適當之生育控制。 繼續BSC及評估。

亦即在CT記錄之進展或症狀惡化 醫師之決定， 法，則推薦使用 學療法，則繼續 之前改變療法是否對個體最為有利 若療法改變包含全身性化學療 BSC且應在存活期内隨訪個體。 若療法改變並不包含全身性化 BSC及評估。 6.患者之決定，亦即個體是否在CT記錄之進展之 前出於任—原11請求中止或撤銷許可。 若患者決定中止使用研究藥物進行治療，則繼續 154574.doc 201141472 BSC及評估。 則推薦使用BSC且應 若患者決定中止參與研究 在存活期内隨訪個體。 7·不能履行方案。 推4使用BSC且庳在尨.本„ 且應在存活期内隨訪個體 8. 個體失訪。 9. 個體死亡。 中止研究 出於下表8中所列示原因 研究。在個體中止研究時， 隨訪個體。 中之任一者，個體可中止參與 推薦使用BSC且應在存活期内 表8·研究中止 1‘決定開始包含全身性化學療法之新療法。 2·患者決定，亦即個體是否出於任一原因請求中 止或撤銷許可。 3 ·不能履行方案。 4. 個體失訪。 5. 個體死亡。 在表7及8中提及之在皮卡始療法後或在職方案後之 「全身性化學療法」或「料化學療法」亦可稱作「三線 療法」。該療法可進—步包含使用-線療法中所用之藥物 (包含卡#及額）進行治療。卡料闕單—藥劑、或與 第二非含1白藥劑（例如環麟醯胺（cy))、視需要與以下藥劑 組合使用.亞德、裏亞黴素（adriamycin)及/或長春新驗及，或 154574.doc 31 201141472 表柔比星（epirubicin)、紫杉烷（taxane)、紫杉醇（tax〇1)、伊 立替康、洛莫司汀（lomustine)、吉西他濱、長春新鹼（例如 CEV)、依託泊甙（Ep)或其任一組合。順鉑可與伊立替康、 Cy、洛莫司汀、吉西他濱（Gem)、尼模麗瑪（nim〇Uezumab)、 Ep、紫杉烧 '紫杉醇、諾維本（naveibine)(Nv)及/或Ep組人 使用。用於三線療法中之其他化學治療劑包含多柔比星 (單獨使用及與Cy及（視需要）長春新鹼（Vn)、nv、FAU、洛 莫司>丁、及/或曱胺蝶吟（methotrexate) —起使用）、伊立替 康、洛莫司/Γ、吉非替尼（gefitinib)、硫酸肼 '曱胺蝶 呤、紫杉烷（例如多西紫杉醇及/或紫杉醇）、伊立替康、托 泊替坎（及其他拓撲異構酶I或Π抑制劑）、尼妥珠單抗 (nimotuzumab)(例如與順鉑相組合之尼妥珠單抗）、西妥昔 單抗（cetuximab)、吉西他濱（Gem)、長春瑞濱（vin〇reibine) (視需要與依託泊武相組合）或僅Ep。本文所提供之藥劑、 或用於治療癌症之任一藥劑可組合或單獨用於療法中，舉 例而言，Vn可與亞德裏亞黴素組合投與；環磷醯胺可與亞 德展亞Μ素及長春新驗（CAV)組合投與；環峨醯胺可與多 柔比星及Ep (CDE)及視需要洛莫司汀（CCNU及CDE) 一起 才又與，％<填醯胺可與表柔比星及長春新驗一起投與；諾維 本可與Ep組合投與；或者環磷醯胺可與長春新鹼一起投 與。 β玄等療法可將某些患者之預期壽命增加至超過使用二線 皮卡鉑及/或BSC而未使用三線療法時所達成之預期壽命。 然而，s亥化學療法可能在某些患者中禁忌，或者該患者可 154574.doc •32· 201141472 選擇不接受額外化學療法。 用於SCLC之一線化學療法 所有患者皆接受符合NCCN導則之一線含鉑療法（表9)。 表9.根據NCCN腫瘤學實踐導則（NCCN ) v.1.2006用於小細 胞肺癌之化學療法原理 廣泛期疾病 : 75 mg/m2，第 1天；及依託泊甙：100 mg/m2，第1、 4-6個循環 -卡鉑：AUC 6，第1天；及依託泊甙：1〇〇 mg/m2，第1、2、3天，x 4-6個循環 -順鉑：60 mg/m2，第1天；及伊立替康：60 mg/m2 ’第1、8、15天，x 4-6個循環 順鉑：80 mg/m2，第1天；及依託泊甙：80 mg/m2，第1、2、3天，x 4 ή 個循環 -順鉑：25 mg/m2，第1、2、3天；及依託泊甙：1〇〇 mg/m2，第i、2、 3天，X 4-6個循環 、 侷限期疾病，與胸腔輻射有關* " 順鉑：60 mg^?T第以；及依託泊甙：12〇 ，第7JT72—

4個循環。* 沿力Z 3天’X 或 ίΪ環就6,第1天；及依綱：1〇〇m_2,第卜2、3天，x4 時推薦此較低劑量之順_於舰期疾病。另外，化學瘁‘ 相於廣泛性疾病之劑量。方案合格性之目的， 靜脈内途徑推並非較佳）’且依託泊武可已在如天以2倍於 所有患者皆已接受基於順鉑及/或卡鉑之一線療法。 患有進展性疾病之患者必須已接受至少2個循環之一線 療法才可視為頑抗性患者。 患有穩定疾病之患者必須已接受至少3個循環之一線療 I54574.doc -33· 201141472 法才可視為頑抗性患者。 隨機化 使用中心2:1分區及分層隨機化方案使個體隨機接受皮 卡銘加BSC或僅BSC。根據個體之地理區域、根據個體對 一線療法之反應、及根據EC〇G PS對每一個體進行分層， 如下表10中所述。 表10.個體之分層 1 · 地理區域 歐洲 •印度 南美。 2.對一線療法之反應 藉由考慮自診斷直至針對此方案篩選之放射性 檢驗來測定對一線療法之反應。對於患有可量 測疾病之患者而言’應利用RECIST來界定反應 及進展。對於並不患有可量測疾病之患者而 言’新病損係進展之證據。另外，先前已知病 才貝之進展、或已知病損對可接受一線療法之反 應在放射性檢驗中必須「極其顯著」。若疾病進 展決非顯著，則應將個體歸類為患有穩定疾 病。 臂技沒=疾病對一線含鉑化學療法無反應或在 完成一線含鉑化學療法後90天内復發之患 者。此包含如下患者：其在三個以上之一線 154574.doc -34- 201141472 化學療法循環後穩定，或在至少兩個一線化 學療法循環後有反應且然後在完成一線化學 療法後90天内有所進展。 #磺犮炫=最初對一線含鉑化學療法有反應但 在完成一線含鉑化學療法後90至1 80天期間復 發之患者。

3. ECOG PS 0或1 -2 ° 所招收群體之人口統計及先前治療示於下表11中： 表11 皮卡鉑+ BSC (n=268) 僅BSC (n=133) 筛選時之年齡[歲⑻】 平均值(Std) 57.3 (9.23) 57.4 (7.65) 中值(最小值，最大值） 57.5 (29, 80) 58.0 (27, 73) 性別[n(%)] 男性 225 (84.0%) 110(82.7%) 女性 43 (16.0%) 23 (17.3%) 種族來源[n(%)] 高加索人 236(88.1%) 118(88.7%) 亞洲人/非高加索人/西班牙人 32(11.9%) 15(11.3%) ECOG體力狀態丨n(°/«)] 0、1 227 (84.7%) 114(85.7%) 2 41 (15.3%) 19 (14.3%) 含鉑化學療法[n(%)] 154574.doc -35- 201141472 順始 189 (70.5%) 91 (68.4%) 卡細 ———»—· 60 (22.4%) 32 (24.1%) 吶種藥劑(順翻+卡鉑） 19(7.1%) 10 (7.5%) 先前輻射【n(%)] 胸腔 55 (71.4%) 「36 (75%) 腦 33 (42.9%) 17(35.4%) 骨 8(10.4%) 2 (4.2%) 皮卡鉑 劑量 此係使用盲式隨機化方案之開放性研究。使所有個體隨 機接受皮卡鉑加BSC ,其中在第一個21天循環之第丨天接 受150 mg/m2皮卡鉑且經1-2小時投與。由於下文所指定之 毒性，可將用於每一個體之後續劑量每一循環減小3〇 mg/m2之量《所投與劑量必須與目標劑量相差5%以内。若 減小劑量，則隨後在任一個體中皮卡鉑劑量不再增加。 起始劑量係基於自基線時個體之高度及重量計算之體表 面積（BSA)。使用具有一（1)個小數位之實際個體重量來計 算體表面積。以兩個小數位來記錄BSA以用於計算研究藥 物之劑量。使用如下Mosteller等式： BSA(m2) = jZj，度（cw> 重量（％) V 3600 後續循環使用針對起始劑量計算之B S A。若個體重量改變 10°/。或更高’則重新計算BSA並相應地調節劑量。 皮卡鉑之處理及製備 以封裝於中性（I型）玻璃注射小瓶中之IV輸注用〇 5 154574.doc • 36 · 201141472 mg/mL無菌等渗水溶液形式來提供皮卡始，其標稱體積係 2〇〇 mL。使用經ETFE共聚物塗覆之氯化丁基橡膠塞及翻 卷密封件來密封小瓶。對於〇.5 mg/mL調配物而言，每毫 升之重量為1.005 g。 將皮卡鉑小瓶以單獨封裝之容器供應至研究地點以使溶 . 液避光。在運輸至每一臨床地點期間，監測紙板容器之溫 度。每一小瓶皆意欲僅一次性使用。 穩定性及儲存 在由USP限定之受控室溫（2(rc至2rc)的條件下儲存 時’小瓶中0.5 mg/mL皮卡鉑之指定存架壽命為至少24個 月。USP文控室溫條件容許具有通常發生於藥房、醫院及 倉庫中之溫度偏移（介於15。〇與3〇°c之間）。假設溫度通常 保持於所容許範圍内，則允許4°c至4(rc之瞬態偏差，只 要其並不持續24小時以上。在儲存期間，藥物必須避光。 投與皮卡鉑 以即用調配物形式來供應皮卡鉑》將小瓶内容物轉移至 用於投與之適宜袋中。在材料避光時，確立調配物與乙稀 乙酸乙烯酯（EVA)輸注袋、聚氯乙烯（PVC)輸注管及聚丙稀 • 注射器之相容性。將調配物與典型投與設置之相容性設定 . 為可在有蓋輸注袋中相容8小時。 產品具有高光敏性且袋在製備及投與期間必須避光。產 品不應曝露於環境光1小時以上。如同其他鉑錯合物，應 避免與鋁接觸。 在皮卡鉑調配物中不存在防腐劑或抑菌劑。因此，應在 154574.doc • 37- 201141472 無菌條件下轉移皮卡麵。溶液應在自小瓶取出後8小時内 完全使用或拋棄。 儘管無需治療前喝水，但僅將皮卡鉑給予具有適當之流 體及電解質平衡之個體。 藉由外周靜脈或中心線來投與皮卡鉑。推薦經丨小時來 投與皮卡鉑，但在臨床上指定時醫師可考慮將此延長至2 小時（例如考慮到容量過度負荷）。無需同時投與靜脈内 (IV)流體（例如生理鹽水）。 鎮吐藥療法 使接受皮卡鉑之所有個體在化學療法之前即刻接受具有 8 mg昂丹司瓊（IV)(或相當之5_HT3抑制劑）加8 mg或i2 地塞米松（IV或經口）（或等效皮質類固醇）的鎮吐藥療法。 個體亦應視需要在治療後經若干天接受鎮吐藥療法，其可 包含口服勞拉西泮（l〇razepam)(Ativan®)、丙氣拉嗓 (prochlorperazine)(Compazine®)或相似藥劑，如在臨床上 指定用於突破性噁心及/或嘔吐者。若使用該等措施不能 控制嘔吐，則在第二循環中增加昂丹司瓊之劑量。若仍不 能控制，則可在第三循環開始時添加阿瑞吡坦 (aprepitant) ° 循環數 儘管推薦使用6個循環之療法，但個體可持續進行治療 循環，只要其並不進展且只要持續耐受療法即可。若疾病 進展或出現不可接受之毒性，則使個體自治療中退出。 皮卡鉑劑量修改 154574.doc • 38. 201141472 劑量延遲及減小 則延遲皮卡鉑給藥，如此部分及下 若出現未解決毒性 表12中所述。 表12.劑量修改 觀測結果解決方案 在第42天，血小板計數<i〇〇x〗〇9/y 在第 42 天，ANC 計數<1.5x1〇9/l --► 中止皮卡翻。 在第21天，血小板計數<i〇〇xi〇9/l 在第 21 天，ANC 計數<i.5x1〇9/l -► 1--— 延遲至恢復，最遲至第42天。 血液學事件： 在任一‘間，血小板計數<25xi〇9/l 在第21天’血小板計數<i〇〇x1〇9/l 在第 21 天，ANC 計數<1.5x1〇9/L 在至少5天内，ANC計數<〇.5x1〇9/l 數〈LOxlO'L ’且伴有級發熱 血红蛋白 <65 g/L (6.5 g/dL) 在第21天，血红蛋白<80 g/L(8 〇 g/dL) 减少皮卡鉑 將皮卡鉑劑量自前一循 環中投與之劍量减小3〇 mg/m2。舉例而言，對 於第一次劑量减小而 言’投與120 mg/m2皮 卡鉑之研究藥物；對於 第一次劑量减小而言， 投與90 mg/m2，等等》 腎功能不全： 肌酸酐清除率<50 mL/min -► 减少皮卡鉑 體重變化： 使用重新計算之BSA 體重變化210% 來改變皮卡鉑劑量 谷命最多延遲21天以解決不符合投樂標準之事件（亦 即，延遲至循環之第42天）。直至第42天（在計劃治療後2 j 天）仍不符合再次投藥標準之個體出於毒性原因應自使用 研究藥物之進一步治療退出，但應繼續接受BSC之研究》 劑量減小 若在前一循環中出現血液學毒性、腎功能降低、或顯著 154574.doc •39· 201141472 非血液學毒性，則將皮卡鉑劑量減小30 mg/m2之量。 減小個體之劑量後，劑量決不能再次增加。除非毒性復 發，否則在該較低劑量值下繼續後續治療，在此情形下， 可將該較低劑量進一步減小3〇mg/m2。 在皮卡鉑治療之前所需之血液學值 在技與皮卡始之則獲得下列血液學值：（a) ANC之 1.5xl09/L ; (b)血小板計數y〇〇xl〇9/L ;及血紅蛋白^8〇 g/L (8.0 g/dL)。 右不符合該等標準，則至少以一週之間隔重複實驗室測 試以觀察是否達到所需實驗室值。若絕對嗜中性粒細胞計 數小於0.5xl〇9/L或血小板計數小於25xl〇9/L，則每週至少 三次監測血液學值直至嗜中性粒細胞計數及血小板計數升 至高於該等值為止。 容許最多延遲2i天以解決不符合投藥標準之毒性（血液 學或非血液學毒性）（亦即，延遲至循環之第42天卜直至第 42天（在计劃治療後21天）仍不符合再次投藥標準之個體出 於毒性原因應自進一步皮卡始治療退出，但應在研究中繼 續接受BSC。 所需之劑量減小 若在前-循環期間觀察到表13中所列示下列標準中之任 一者’則應強制將劑量減小30 mg/m2。 表13·劑量減小 血液學事件：

-在至少5天内，ANC<0.5M09/L 154574.doc -40- 201141472 -ANC<l.〇xl09/L，且伴有 >2 級發熱（>39〇C ) -血小板計數<25x 109/L -血紅蛋白 <65 g/L (6.5 g/dL)

-在第21天，血小板計數<100xl09/L

-在第 21 天，ANC<1.5x109/L -在第21天，血紅蛋白<80g/L(8.0g/dL) 非血液學事件（脫髮除外）： -治療相關性3級毒性 -任何4級毒性 -在接受推薦之鎮吐藥治療時，3或4級噁心或嘔吐 腎功能降低： -若觀察到肌酸酐清除率有所減小，則應根據下表14 來改變皮卡銘之劑量。 表14.皮卡銘之劑量減小對 計算之肌酸酐清除率 計算之肌酸酐清除率值 劑量修改 >50 mL/min 無 >35至<50 mL/min 減小30 mg/m2 >25 至夕5 mL/min 減小 60 mg/m2 <25 mL/min 中止使用皮卡钻進行治療 潛在毒性之管控 皮卡鉑在潛在神經毒性及中毒性腎損害方面具有優異之 安全特性。然而，在給予皮卡鉑之個體中觀察可能會發生 之該等事件。 154574.doc • 41 · 201141472 若臨床上指定’則開始對於任_藥物相關性毒性之支持 性護理措施及症狀性治療。 僅將皮卡鉑給予具有適當之流體及電解質平衡之個體。 血容量減少之個冑可反覆喝水且再次達成血清肌酸針及 BUN值。若觀察到肌酸酐清除率有所減小，則需要減小劑 量。 血液學毒性 首先使用支持性臨床護理（若適宜）且其次使用後續劑量 減小（如上文所詳述）來管控血液學毒性。 若血小板計數小於50xl09/L(與臨床出血有關）或血小板 計數小於10X i 09/L(在不存在臨床出血時），則推薦血小板 輸液。 在嚴重嗜中性白血球減少症發作後，減小皮卡鉑劑量係 主要之治療選擇。在投與皮卡始後’發熱性嗜中性白血球 減少症並不常見。在處於感染相關性併發症高風險中之個 體中，允許使用造血集落刺激因子（例如G_CSF)進行治 療，如NCCN導則中所概述。若使用集落刺激因子，則每3 天監測血細胞計數並持續下去，只是ANC應保持小於 0.5XI09 /L。可使用輸血（對於所有個體）、或促紅細胞生成 素（僅對於隨機接受皮卡鉑之個體）來治療貧血。 伴隨藥劑 應遵循標準臨床實踐避免使用可造成出也發作之伴隨藥 劑（例如水楊酸乙醯酯）。 最佳支持性護理（BSC) 154574.doc -42· 201141472 利用下列一般導則向個體提供BSC且該等導則係基於關 於SCLC及姑息性護理之NCCN導則第2版（2006)，如下表 15中所示。

表 15.BSC 1) 鎮痛 a. 若需要，使用用於非麻醉性或麻醉性鎮痛劑之方劑 來評價疼痛。 b. 管控來自鎮痛藥之毒性，包含便秘、噁心及/或胃 炎。 2) 放射療法 a.對疼痛性骨轉移或迫近性骨折實施姑息性放射療 法。 b.對腦轉移實施頭顱輻照。 c ·對症狀性或臨床上嚴重疾病中之胸腔病損實施局部 放射療法。 3) 呼吸困難之治療 a.對胸腔積液實施胸腔穿刺術或胸膜固定術。 b ·在似乎可減輕阻塞時實施局部放射療法。 C·支氣管擴張劑。 d ·治療心包積液。 e .氧療法。 f.用於咳嗽及呼吸困難之類鴉片（0pioid)。 4) 感染之治療 a.若需要’投與抗生素以用於肺炎、支氣管炎及其他 154574.doc -43- 201141472 感染。 5) 與腫瘤相關症候群有關之症狀之治療 a.將液量限制、鹽水輸注及/或地美環素 (demeclocycline)用於與不適當抗利尿激素分泌有關 之低納血症。 b·對庫興氏症候群（Cushing's syndrome)實施腎上腺阻 抑。 c.管控神經學病損。 6) 脊髓壓迫症 a.若症狀指示有迫近性脊髓壓迫症，則實施體格檢查 及放射影像評估。 b·對脊髓壓迫症實施適當治療。 7) 營養支持 a•若需要’實施營養支持。 8) 抑鬱、焦慮及壓力之管控 a.若需要，管控抑鬱、焦慮及/或壓力。 9) 貧血之管控 a•使用輸血_(對於所有個體）、或者可使用促紅細胞生 成素（僅用於接受皮卡鉑之個體）將血紅蛋白維持於 可接受範圍内（亦即，90-110 g/L)。 監’則可能干擾BSC之臨床事件（如上文所列示種類中所 述）的頻率以確保向所有個體提供同等強度及用心之支持 性護理’不管指定治療如何。 研究評價 154574.doc 201141472 篩選 篩選程序列示於下表丨6中。 前14天内完成，除非另有所述 所有篩選程序應在隨機化之 表16.篩選程序 1. 一般病歷。 2. SCLC 史： 記錄診斷階段 階段之結果。 包含診斷測試及其用於確定診斷 先前化學療法方案。 先前輻射，包含範圍、總劑量、分級方案。 來自在此方案之診斷與基線Ct掃描之間實施之所 有放射性檢驗或其他研究的主要結果。 3.完整體格檢查。 4 ·生命體徵，包含脈搏、^γ 脈得血壓（心臟收縮/心臟舒 張j、呼吸速率、及溫度。 5.高度（cm)。 6. 重量（kg，使用1個小數位進行記錄）。 7. 使用實際體重根據下式計算之體表面積（精確至2 個小數位） BSA(m2)= 重量（⑻ ^ 3600 亦可使用下歹〗、-^1 址· www.thedrUgmonitor.com/ BSA-calculator.html進行計算

8. ECOG PS 154574.doc •45- 201141472 9 ·把錄伴隨藥劑。 10·臨床實驗室測試： 具有分類計數、▲紅蛋白（Hgb)、及血小板計數之 白血細胞計數（WBC)。 血清化學：BUN、肌酸酐、葡萄糖、鈉、鉀、氣 化物、碳酸氫鹽、鈣、磷、尿酸、總膽紅素、鹼 性磷酸酶、LDH、血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶 (SGOT)/AST、血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 (SGPT)/ALT、白蛋白、總蛋白、及錯。 計算之肌酸酐清除率尿分析：使用試條，若試條 具有異常讀數則實施顯微鏡檢驗。 用於育齡女性之妊娠測試（血清或尿）。 11.心電圖。若在之前3〇天内實施先前研究，則此 項可省略。 1 2.腫瘤評估： 用對比劑對頭部、胸腔及腹部（包含整個肝及腎上 腺）實施CT。若個體不能耐受對比劑，則實施無 對比劑胸腔CT以評估肺實質且實施有對比劑MRI 以評估胸腔及腹部。 -若在之刖21天内實施研究，則無需重複cT/MRI 掃描。 將疾病s己錄為可量測或不可量測，如由recist所 定義。可量測疾病定義為在篩選時具有至少丨個靶 病損。所有可量測病損（最多每個器官具有5個病 154574.doc -46 - 201141472 才貝且總共具有10個病損，其代表所有涉及之器官） 應確定為靶病損，且在基線時量測並記錄最長維 度（LD) ^應基於病損大小（具有最長維度之病損） 及在精確重複量測中之適合性來選擇靶病損。靶 病損必須位於先前放射療法之範圍以外，或者若 位於先前放射範圍内，則必須顯示為正在擴大， 或係新病損。計算所有靶病損之最長維度的總和 (SLD)並作為基線SLD來報告。使用基線SLD作為 表徵目標腫瘤反應或進展之參考。 應將所有其他病損（或疾病位點）確定為非靶病摘 且應在基線時記錄。無需量測該等病損，但應纪 錄在整個隨訪中每一者之存在或不存在。必須評 定CT掃描之骨窗以確定骨轉移。 13.合格性清單。納入及排除標準。 在皮卡鉑組中個體之第1循環前 該等評估必須在治療之前第1循環之第1天完成： 1. 重量。 2. 生命體徵。在輸注結束時再次量測生命體徵。

3. ECOG PS 若在第1循環治療之3天内完成篩選過程之下列評估，則 其無需進行重複。 1.簡化體格檢查。此由對於下列各項之檢驗組成：顯 部、胸腔、腹部、及由先前檢驗、間隔症狀、體徵、 實驗室或放射影像數據指示之任一異常區域。 154574.doc •47- 201141472 2. 具有分類計數、Hgb、及血小板計數之白血細胞計數 (WBC)。 3. 血清化學：BUN、肌酸酐、葡萄糖、鈉、鉀、氣化 物、碳酸氫鹽、妈、鱗、鎮、尿酸、總膽紅素、驗性 磷酸酶、LDH、SGOT/AST、SGPT/ALT、白蛋白、總 蛋白。 對皮卡鉑組中個體之治療中評估 在第1、2、及3循環及需要減小劑量之任一循環之循環中 欲在第1、2、及3循環之第11-15天期間且在因血液學毒 性而需要減小劑量之任一循環期間獲得一次具有分類計 數、Hgb及血小板計數之白血細胞計數（wbc)。 若血小板計數<100 x109/L或Anc<1.5x109/L，則應至少 以一週之間隔重複實驗室測試以觀察是否達到所需實驗室 值。右ANC<0.5><i〇9/l或血小板計數小於25xl〇9/L，則每 週至少三次監測血液學值直至嗜中性粒細胞計數及血小板 計數升至高於該等值為止。 自第2循環起在每一治療循環之前 每3週實施表1 7中之評估。若治療因毒性而延遲，則根 據最初之什劃（亦即’在最後之皮卡麵劑量3週後）進行評 估二後至少每週重複Η項’包含恰在下一皮卡鉑劑量 之月J實施。對於也清化學而言，僅彼等異常者需求進行重 複。 表17 ·治療期間之評估 1.不良事件詢問。 154574.doc • 48 · 201141472 2· 簡化體认士 胃格檢查。此由對於下列各項之檢驗組 成·頌部、胸腔、腹部、周邊神經及由先前檢 驗、間隔症狀、體徵、實驗室或放射影像數據 指示之任一異常區域。 生命體徵’包含脈搏、血壓（心臟收縮/心臟舒 張）、呼吸速率、及溫度。 • 里。若重量變化為10%或更大，則重新計算用 於研究藥物劑量之BSA。 5· EC〇G PS。 6 ·伴隨藥物詢問。 有刀類计數、Hgb、及血小板計數之白血細胞 計數（WBC：；)。 8,血清化學：BUN、肌酸酐、葡萄糖、鈉、鉀、 氣化物、碳酸氫鹽、鈣、磷、尿酸、總膽紅 素、鹼性磷酸酶、LDH、SGOT/AST、 SGPT/ALT、白蛋白及總蛋白。 9 · 鼻之肌酸軒清除率。 10.在第1、2、及3循環期間，及此後在因血液學毒 性而減小化學療法劑量之任一循環期間：具有 分類計數、Hgb、及血小板計數之WBC，在第 11 -1 5天期間。 11 _若需要，在每個地區實踐中，對育齡女性實施 妊娠測試。 在每一第二治療循環結束時（在第3、5、7等循環之前） 154574.doc • 49- 201141472 表18·治療期間之評估 1. 尿分析：使用試條，若試條具有異常讀數則使 用沉澱物之顯微鏡檢驗。 2. 胸腔及腹部CT，如在基線時所實施。應在每一 下一化學療法循環（約每ό週）之前評估在基線時 存在之所有已知腫瘤位點（包含腦），同時個體繼 續接受皮卡鉑。必須評價可量測及不可量測病 損二者之反應或進展’且必須記錄新病損。必 須量測並記錄靶病損且以完全反應（CR)或部分 反應（PR)形式δ己載反應’或者記載疾病是否穩定 (SD)或已發生進展（PD)。對於腫瘤狀態及病損之 評價應利用與基線評價所用相同之方法。由研 究者及放射學家' 或評定CT掃描及使用rECIST 之2名放射學豕來測疋疾病反應或進展之放射 性。 3. 若需要’則使用額外診斷程序來充分評價可指 示PD之任一新症狀或體徵（例如骨掃描）。 對僅接受BSC之組之個體及出於任一原因已中止皮卡鉑之 個體的評價 表19.每3週之評估 1. 簡化體格檢查’包含在基線時檢驗胸腔、頸 部、腹部、周邊神經及任一異常系統。 2. 用於AE詢問之間隔病歷。 3. 生命體徵’包含脈搏 '血壓（心臟收縮/心臟舒 154574.doc •50- 201141472 張）、呼吸速率、及溫度。 4. ECOG PS。 5·伴隨藥物詢問。 6·重量。 7. 具有分類計數、Hgb、及血小板計數之白血細胞 計數CWBC)。 8. 血清化學：BUN、肌酸酐、葡萄糠、鈉、鉀、 氣化物、碳酸氩鹽、飼、填、尿酸、總膽红 素、鹼性磷酸酶、LDH、SGOT/AST、 SGPT/ALT、白蛋白及總蛋白。 每6週進行評估直至記錄有進展為止 表20. 6週之評估 1.胸腔及腹部（包含整個肝及腎上腺）(：丁。每6週評 估在基線時存在之所有已知腫瘤位點（包含腦卜 直至記錄有進展為止。評價可量測及不可量測 病損二者之反應或進展，且必須記錄新病損。 必須量測並記錄靶病損以記載CR、PR、SD、戋 PD。對於腫瘤狀態及病損之評價應利用與基線 評價所用相同之方法。 2·若需|，則使用額外診斷程序來充分評價可指 示PD之任一新症狀或體徵（例如骨掃描）。 存活隨訪 若個體決定中止參與研究 開始另一化學療法方案，則 不能履行方案，或者若個體 將其視為處於存活期隨訪狀 154574.doc 201141472 態。每月藉由電話與其聯繫，除非明確撤銷對存活期隨訪 之許可。在存活期隨訪期間，收集關於個體可接受之任一 抗癌療法的資訊，且記錄個體之存活狀態《在CRF上並不 收集體格檢查、實驗室評估、不良事件、伴隨藥劑及醫學 程序’且無需進一步之CT掃描。 端點之定義及主要端點之評估標準 總存活期：自隨機化曰期至因任一原因導致死亡之曰期 來量測。對於尚未確認死亡之每一個體而言，在最後一次 確認患者存活之曰期檢查總存活時間。 次要端點 具有目標反應之個體之比例：以獲得CR或PR放射學證 據之個體的比例來量測。對於此分析，將包含分析群體中 所有不符合RECIST針對CR或PR所指定標準之個體，如同 其無反應一般^反應分類使用自開始研究藥物起記錄之最 佳總反應。目標反應需要在至少4週後記錄反應之證實性 檢驗。 具有疾病控制之個體之比例：以獲得CR、PR、或SD放 射學證據之個體的比例來量測。對於此分析，將包含分析 群體中所有不符合RECIST針對CR、PR、或SD所指定標準 之個體，如同其已進展一般。完全反應及PR需要在至少4 週後記錄反應之證實性檢驗》進入研究後，藉由以不小於 6週之最小間隔實施隨訪CT掃描來記錄穩定疾病；此無需 證實性檢驗。 反應持續時間：自個體首次符合反應標準之日期至個體 154574.doc -52- 201141472 發生進展（放射性或症狀性）、或直至因任一原因而死亡之 曰期量測。對於尚未確認已進展或死亡之每一個體而言， 在最後一次確認個體存活且無進展之日期檢查反應持續時 間。 無進展存活期：自隨機化日期至個體發生進展（放射性 或症狀性）、或直至因任一原因而死亡之日期量測。對於 尚未確認已進展或死亡之每一個體而言，在最後一次確認 個體存活且無進展之日期檢查pFS。 由研究者及/或當地放射學家使用RECIST來實施對繼續 使用研究藥物之放射影像疾病狀態之確定及對反應或進展 之分析。 安全性 不良事件（AE) AE之定義遵循ich E6 : GCP，步驟5，統一導則 (Consolidated Guideline) 1.5.96，1998年 4 月版： AE係在隨機化後發生且未必與研究藥物具有因果關係 之任一不利醫學事件。因此，AE可為暫時與使用研究藥 物有關之任一不利及不期望體徵（包含異常實驗室發現）、 症狀或疾病’不管是否與研究藥物有關。 不期望AE係在投與研究藥物後發生之任一 ae ,其特異 性或嚴重程度與當前研究者手冊（Investigat〇r,s Bn>ehure) 不一致0 實驗室異常僅在其與臨床後遺症有關或需要治療性干預 時方報告為AE，該治療性干預包含延遲皮卡鉑之投與或 154574.doc •53- 201141472 減小所投與皮卡鉑之劑量。 研究者或其被指派者將自防 ”隨機化開始隨訪個體之膽 至死亡、研九中止或研究結束。 稽由在 樂物安全期，期 間比較2個治療組中安全性群 辛體間之AE的頻率、嚴重程度 及性質來評價皮卡鉑之安全性。 獻里枉反 分級及與研究藥物之關係 使用NCI CTCAE v3.〇對在 分級 級 所九期間發生之不良事件進行 时-根據下表對未包含於 爭干進丁 LTCAE中之不良事件進行分 表21· TCAE中未包含 __不良事件的毒性分 等級/嚴重程度 1級-輕度 2級一中度 3級-嚴重 4級-危及生命 5級一致死 :無需醫學干 中度限制·可能需要—定幫助； if邊予干預/療法或需要最低醫學干預/療 限，經常需要-定幫助；需要醫學 干預/療法，可能需要住院。 活動極度受限，需要重大幫助；危及生命(直接 死亡風險）’需要重大醫學干預/療法，很可能 需要住院或臨終關懷護理。 死亡 可如下所述來確定與測試藥劑之聯繫或相關性： 不相關：未暴露於研究產品，或者AE之發生在時間 上無合理相關性’或者該事件易於且更有可能藉由患 者之臨床狀態或藉由技與患者之其他治療模式加以閣 釋。 154574.doc • 54· 201141472 可能（Possibly)相關：與藥物投與符合合理的時間順 序；但可能係由於患者之臨床狀態或投與患者之其他 治療模式而產生。 报可能（Probably)相關：研究治療與AE在時間上具有 合理相關性，且相對於其他原因AE更有可能藉由暴 露於研究產品來闡釋’或者研究產品係AE最有可能 之原因。 嚴重不良事件（SAE) SAE係定義為可引起下表22中所列示結果中之任一者之 任一 AE。

表22.嚴重SAE 1. ·死亡。 2·危及生命之不良經歷。 3 ·住患者住院或住院時間延長。 4.永久性或嚴重失能/無能。 5·先天畸形/出生缺陷。 6.可能並不導致死亡、危及生命、或需要住院之重要 醫學事件在基於適當醫學判斷時可視為SAE，其可危害 個體且可需要醫學或外科干預以預防此定義中所列示結 果中之一者。 統計學及分析計劃 缺失數據及不完整數據之處理 將詢問缺失數據。若不能獲得數據，則應針對分析主要 或次要端點未使用之所有數據預先說明缺失數據之慣例。 154574.doc •55- 201141472 對於任一缺失之主要或次要端點變量，將不輸入數據。 檢查知自因除疾病進展或死亡以外之原因而終止研究之 個體的不完整數據以進行時間-事件（time_t〇_event)分析。 不s個體為何中止研究，研究者必須盡力獲得所有個體之 存活期資訊。對於失訪或在數據截止時尚未確認死亡之每 -個體而言’在最後一次確認其存活之日期檢查總存活時 間。 用於分析之群體 意向治療（ITT)群體包含隨機化治療組中之所有隨機化 個體，不管個體是否接受任一研究藥物。 將此群體用於所有效能端點。 可放射性評估（RE)群體包含符合下列標準之所有隨機化 個體·⑷在基線時具有可量測疾病（使用recist);及⑻ 具有至少一種可評估之基線後腫瘤評價。將此群體用於除 PFS外之次要反應端點。 效能分析 列表結果主要根據治療組進行顯示。可能有—些表格亦 根據治療組内之區域、循環、或分層因素來顯示資訊。製 得Kaplan Meier圖線以用於時間_事件分析。 主要端點 主要端點係總存活期。在ITT群體中實施此端點之主要 分析。使帛Kaplan Meier方法來匯總治療組之總存活期。 使用雙側分層對數秩測試（其中㈣G5顯著水準經調 節用於間斷分析)來評估關於2個治療組之間總存活期差異 I54574.doc -56· 201141472 的主要測試。根據指定以下分層因素對測試進行分層：（a) 地理區域（歐洲對印度對南美）；（b)對先前療法之反應（頑 抗性對在91至180天内發生進展）；（c)基線時之ec〇G PS(〇 或1對2);及/或（d)年齡5 50歲。亦評估如下子組患者之體 力：（a)其對一線療法無反應，（b)對一線療法無反應或對 一線療法有反應且然後在45天内復發之患者，及（c)未接受 研究後（三線）化學療法之患者。 額外支持性分析包含分層因素之對數秩測試及總存活期 之Cox比例風險回歸分析以研究分層因素對存活期之影 響。若認為適宜，可探索性研究其他預後因素。使用雙側 測試在α=0.05顯著水準下評估所有支持性分析。 次要端點 反應端點分析將使用對疾病反應或進展之測定，如研究 者及/或當地放射學家使用RECIST所測定。 將評價在ITT及RE群體中達成目標反應之個體比例、及 達成疾病控制之個體比例。將以95%置信區間展示治療組 之該等端點。將使用費希爾氏確切測試（Fisher，s test)來比較治療組之間之每一比例。 使用對數回歸來研究分層因素對該等端點中之每一者的 影響。若認為適宜，可探索性研究其他預後因素。 在ITT及RE群體中評價反應之持續時間，且在ιττ群體 中PFS使用Kaplan-Meier方法來評價該等時間_事件 端點，且使用分層對數秩測試對兩個治療組之間之差異進 行比較。 154574.doc -57- 201141472 使用雙側α=0.05來評估所有統計學測試。 安全性分析 女全性主要係藉由在「藥物安全期」期間比較2個治療 組中安全性群體間之ΑΕ的頻率、嚴重程度及性質來進行 評價。任一針對基線之對比將使用研究藥物開始前即刻 (對於皮卡鉑個體）或隨機化曰期前即刻（對於BSC個體）之 量測。 由於治療組具有固有差異（亦即，Bsc組並不具有第一或 最後劑量之研究藥物），故定義「藥物安全期」以評估在 足夠長以評價安全並允許治療組間之合理對比之時間内的 藥物安全性。「藥物安全期」定義為自隨機化曰期至投與 研究藥物之最後日期後30天、記錄進展性疾病後7天、或 第12研究週（第84天）的時間，不管隨後發生什麼事件，除 非個體在此時間之前中止研究。 藉由優先項及身體系統來匯總每一治療組、循環、及就 診之不良事件。使用MedDRA AE詞典使所有字φΑΕ與優 先項及身體系統對應。根據每一治療組出現事件之治療循 環及總數來計算所有個體經歷之AE的頻率。列表計數報 告每一優先項之個體數及報告每個身體系統至少丨個事件 之個體總數。匯總表將根據與研究藥物之相關性、最大嚴 重程度（毒性）及出現AE之治療猶環來bAE列表。若個體 多次出現相同事件，則在分析中將使用與研究藥物「最為 相關j或最嚴重之事件。 若適宜，將藉由標題表匯總並敍述性閣述嚴重不良事 154574.doc •58· 201141472 件、導致中止研穿鏟

所九樂物之AE、及實驗室AE 伴隨藥劑 由治療組對安全群 包含在藥物安全期期 藥物詞典來編碼藥劑 體之伴隨藥物使用進行匯總。此匯總 間服用之所有藥劑。使用wh〇drug 暴露於研究藥物 根據/α療循環及總循環來匯總研究藥物之暴露。將開始 使用研究藥物時視為第“盾環之第以。將在下一循環期間 投與研究藥物之曰視為第2循環之第!天，等等。藥物暴露 資訊包含投藥資訊、循環長度、及劑量強度。對劑量延遲 及y量減小之數量進行H使用描述性統計學來匯總此 資訊。 ECOG體力狀態 藉由比較基線值與每一計劃就診來評價及匯總體力狀 態。將該等值分類為改良、維持或惡化且使用頻率統計學 來表現。 結果 患者接丈皮卡鉑及BSC (n=268)或僅BSC (n=133)。在每 一試驗組中’所招收患者有約85〇/〇 Ec〇G PS為(M且約15〇/〇 ECOG為2。使用皮卡鉑之循環（治療）數介於115之間且中 值為3 ’且中值循環長度（治療之間之時間）為21 -42天（中值 =22)。中值劑量強度（11^/1112/21天）為12()11^/1112。向40%之 僅接受BSC之患者及27%之接受BSC加皮卡鉑之患者施加 研究後化學療法。在進展後’皮卡鉑與BSC組患者分別有 154574.doc -59- 201141472 28。/。及41%接受研究後化學療法。最常見之研究後化學療 法方案包含CAV、托泊替坎、紫杉醇、或卡鉑/順鉑（單獨 或組合）。 在皮卡翻加BSC組觀察到有48.2%出現疾病控制 (PR+CR+SD)，且在僅接受BSC之組中有27.4%出現疾病控 制°在0.8之危害比（HR)下’皮卡鉑組及BSC組之中值存活 時間（MST)分別為 20.57 wk (CI 19-25)及 19.71 wk (CI 16-24) P=〇_〇9)。然而，在使用皮卡鉑及BSC以及BSC治療時，彼 等根本無反應之頑抗性患者或在45天内復發之患者的MST 顯著延長（2.86週）。該等使用皮卡鉑加bsc治療之患者之 中值存活期為21.29 wk’且僅使用BSC之患者之中值存活 期為18.43 wk(參見圖1)。若使用皮卡鉑加bsc進行治療， 則彼等對一線療法無反應之高頑抗性患者可達成214週之 存活益處，若其進入試驗時EC〇G pS為〇或1 ，則存活益 處會增加至超過4週。 接受皮卡始加BSC之患者之中值TTP為11.29 wk，且接 受BSC之患者之中值TTP為6.71 wk(參見圖2)。接受皮卡鉑 加BSC之患者之PFS為9.00 wk，且接受BSC之患者之PFS為 6.57 wk(圖3)。因此，疾病控制之該等替代性端點在統計 學上顯著偏好皮卡鉑，但〇s之主要端點並非如此。 然而，在進展後，接受皮卡鉑MBSC治療之個體及僅接 受BSC治療之個體分別有28%及41%接受研究後化學療 法。在未接受研究後化學療法之患者中，接受皮卡鉑者之 MST (n=194)為 18 wk (CI 16_20)，且接受 BSC 者（n=79)為 154574.doc 60· 201141472 14 wk(CI 11-20)(圖4)。因此，研究後化學療法可能係影響 試驗結果之促成因素。 BSC患者之不良事件（AE)與SCLC有關。對於皮卡鉑而 言，大於10%之3/4級AE係血小板減少症（44%)、貧血 (29%)、嗜中性白血球減少症（18%)、虛弱（11%)。在2名患 者中出現發熱性嗜中性白血球減少症（<1%)。並未觀察到 因血液學毒性而產生過敏或皮卡始治療相關性死亡。 與皮卡鉑投與有關之不良事件匯總於下表23中。 表23 在>5%之患者(n=266)中之與皮卡鉑有關之不良事件 所有等級 3級 4級 血液學 220 (83%) 83 (31%) 74 (28%) 血小板減少症 185 (70%) 59 (22%) 57 (21%) 出血1 11 (4%) 0 0 貧血 148 (56%) 60 (23%) 17 (6%) 嗜中性白血球減少症2 100 (38%) 36(14%) 13 (5%) 噁心 24 (9%) 0 0 口區吐 18 (7%) 1 (0.4%) 0 虛弱 15 (6%) 0 0 特別關注之與皮卡鉑有關之不良事件 所有等級 3級 4級 周邊神經病變 10 (4%) 2 (0.8%) 0 肌酸酐清除率降低 12 (5%) 0 0 154574.doc -61 - 1 出血事件係1 -2級輕度咯血、鼻出血、瘀點、紫癜及血 2 尿症 201141472 **僅在2名患者f觀察到發熱性嗜中性白血球減少症 在所治療之266名患者中’僅13名（4.9%)係因不良事件 而中止皮卡鉑；1 〇名（3_8%)係因血小板減少症；3名（丨」％) 係因貧血，1名（0.4%)係因全血細胞減少症；1名（〇 4%)係 因LDH增加，且1名（〇.4〇/0)係因腦病。 實例3. SCLC腦轉移之治療 顱内正位SCLC模型 在 Charles River Laboratories, Discovery and Imaging Services’ 先前稱作 MIR Preclinical Services, Ann Arbor, MI之SCLC腦轉移的正位模型中評價皮卡鉑效能。將i 〇6個 DMS114 ACLC細胞經顱内植入9-10週齡雌性無胸腺裸小鼠 (遠系雜交種nu/nu)中。在第18天，在13 mg之平均腫瘤重 量下以Q7DX4之投藥方案開始使用媒劑或皮卡鉑（35 mg/kg)進行治療。每週兩次使用磁共振成像（mri)來評價 腫瘤質量及倍增時間（Td)。使用[18F]氟胸苷正電子發射斷 層掃描（FLT PET)作為腫瘤增殖指數之指示，其中以標準 化攝取值（SUV)形式表示，且計算如下：SUV = (平均腫瘤 18F活性（pCi/g)x體重（g))+衰變-調節之注射劑量（μα)。 實施關於PET之初始時程（24、48及72h)以測定最佳治療 後成像時間’且在最佳時間（24h)實施後續劑量後pet成 像。在此實驗中實施之所有程序皆係遵循國立衛生研究院 (National Institutes of Health)(NIH)之所有法則、規則及導 則在MIR動物使用與保養委員會（Mir，s Animal Care and Use Committee)之批准下來實施。使用Wilcoxon秩和測試 154574.doc -62· 201141472 來對MRI腫瘤體積及PET SUV數據實施統計學成對對比。 使用Holm方法（非參數性）來調節P值。 在此SCLC腦轉移模型中，觀察到細胞增殖降低、腫瘤 倍增時間及一種動物治療相關性腫瘤淤滞增加及存活時間 增加。儘管在皮卡鉑治療組中觀察之腫瘤負荷減小趨勢並 未達成統計學顯著性，但技術因素可有助於觀察到一定趨 勢而非統計學顯著性。出於邏輯原因，對於對照組之初始 MRI腫瘤體積量測應在皮卡鉑組前一天（24h)進行，且隨後 對動物之等效平均腫瘤體積進行歸類。因此，在同一時間 點，對照組中之腫瘤可能實際上大於皮卡鉑組中之彼等腫 瘤。參見圖5。 此外，對照組中有4只小鼠在MRI之後死去。該4只死去 動物中有3只含有對照組中之3個最大腫瘤體積，從而減小 了對照組之平均腫瘤體積。鑒於該等因素，人們相信，在 腦中生長之SCLC中可觀察到皮卡鉑具有顯著抗腫瘤活 性。 參考文獻 下文之所有參考文獻、及本文提及之所有其他文件、專 利、及出版物的全部内容皆以引用方式併入本文中。

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National Comprehensive Cancer Network. Palliative Care Guideline，第 1版(2007).可參見：http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/PDF/palliative.pdf 第PCT/US2008/001746號申請案，2008年2月8日提出申 請，公開為 WO 2008/097658，標題為「Encapsulated Picoplatin」； 第PCT/US2008/001752號申請案，2008年2月8曰提出申 請，公開為 WO 2008/097661，標題為「Stabilized Picoplatin Oral Dosage Form」； 第PCT/US2008/008669號申請案，2008年7月16曰提出申 請，公開為 WO 2009/011861，標題為「Oral Formulations for Picoplatin」； 第PCT/US2008/008076號申請案，2008年6月27日提出申 請’公開為 WO 2009/032034，標題為「Stabilized Picoplatin Dosage Form」； 第PCT/US2009/000770號申請案，2009年2月6曰提出申 請，公開為 WO 2009/099649，標題為「Use of Picoplatin and Bevacizumab to Treat Colorectal Cancerj ； 第PCT/US2009/000773號申請案，2009年2月6曰提出申 154574.doc -68 · 201141472 請，公開為 WO 2009/099651，標題為「Use of Picoplatin and Cetuximab to Treat Colorectal Cancer」； 第PCT/US2009/000750號申請案，2009年2月6曰提出申 請，公開為 WO 2009/099634，標題為「Picoplatin and Amrubicin to Treat Lung Cancer」； 第PCT/US2010/00735號申請案，2010年3月11曰提出申 請。 美國申請案第10/276,503號，2003年9月4曰提出申請， 標題為「Combination Chemotherapy」； 美國申請案第11/982,839號，2007年11月5曰提出申請， 標題為「Use of Picoplatin to Treat Small Cell Lung Cancer」； 美國申請案第11/982,841號，2007年11月5曰提出申請， 標題為「Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer」； 美國申請案第11/935,979號，2007年11月6日提出申請， 標題為「Use of Picoplatin to Treat Prostate Cancer」； 美國申請案第12/367,394號，2009年2月6曰提出申請， 「Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer」； 美國申請案第12/464,662號，2009年5月12曰提出申請， 「Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer」； 美國申請案第12/465,563號，2009年5月13日提出申請， 「Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer」； 美國申請案第12/635,534號，2009年12月10日提出申 請，「Combination Therapy for Ovarian Cancer」； 154574.doc •69· 201141472 其全部内谷皆以引用方式併入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1係比較經治療與未治療SCLC患者之總存活期的圖 式’ s亥4患者係頑抗性或在45天内復發。 圖2係比較經治療以及未治療SCLC患者之至進展時間之 圖式。 圖3係比較經治療以及未治療SCLC患者之無進展存活 之圖式。 圖4係比較經治療以及未治療SCLC患者之總存活期的圖 式，该等患者未接受研究後化學療法。 圖5係在SCLC腦轉移模型中在皮卡在白治療後之凡丁 ρΕτ SUV及MRI腫瘤負荷量測。（Α)，在治療過程期間監測之 FLT PET suv。根據治療前suv值標準化每一動物之suv 值。在每次藥物投與24 h後實施PET成像。箭頭表示每一 組之投樂天#允。（B)，女某劑對照組中隨時間監測之個別小 鼠的MR腫瘤負荷。紅線代表該組之平均腫瘤負荷。黑色 箭頭表示投藥時間。在每次治療24 h後實施mri量測，且 在3至4天後再-人進行量測（每週兩次）。（c)，皮卡鉑治療組 中隨時間監測之個別小鼠的MRI腫瘤負荷。綠色虛線代表 皮卡鉑/0療、.且之平均腫瘤負冑。調換B中之紅線以進行對 、、工色箭頭表示投藥時間。誤差條代表標準誤差。在每 組中，N=12。 154574.doc

Claims (1)

1. 201141472 七、申請專利範圍： 1· 一種治療小細胞肺癌（SCLC)之方法，其包括： (a) 選擇對初始療法無反應或對該療法有反應但之後在 停止該初始療法後45天内復發之患者，該初始療法採用 因包括細胞内麩胱甘肽結合之機制而失活的藥物；及 (b) 向該無反應或復發患者投與_々旦 ^ 疋里之皮卡鉑 (Picoplatin)，且在使用該藥物之進—步療法之有效性較 低期間提供最佳支持性護理（BSC)方案，其中皮卡鉑。 有效延長該患者之無進展存活期或預期壽命。 2. 如請求们之方法，其中該患者對初始療法有反應但之 後在停止該療法後45天内復發。 3. 如請求们之方法，其中該患者對該初始療法無反應。 4. 如請求項i、2或3之方法，其中該藥物係順始⑷叫, 及 / 或卡麵（carboplatin)。 5. 如請求項1、2或3之方法，豆中兮ςΓΤΓ^ ^ 承兵〒°^SCLC在兩個或更多個 循環之該療法後有所進展。 6. 如請求項1、2或3之方法，豆中該SCI 一 2 八Y A 二個循環之該 療法後保持穩定。 7. 如凊求項1、2或3之方法，其中在步 鉑及額外化學治療劑。 8. :凊求項1、2或3之方法’其中在步驟(b)期間向該患者 提供BSC方案且進—步包括步驟⑷，其中該sclc有所進 展=患者在一段時間内未經使用含麵或非含始抗癌劑 之後續療法治療。 154574.doc 201141472 9. 如请求項8之方法，其中該患者在該進展約60天内未接 受該後續療法。 10. 如請求項1或2之方法，其中該SCLC患者患有使用皮卡鉑 進行治療的腦轉移。 u.如凊求項1或2之方法，其中該所選患者具有〇或i之 ECOG體力評分。 12. 如晴求項1或2之方法’其包括在步驟（b)中投與至少兩個 循環之皮卡鉑。 13. —種利用投與含pt抗癌劑來延長ScLc之有效治療時間之 方法，其包括： (a) 選擇對包括順舶及/或卡始之含始抗癌藥物無反應 之患有SCLC的患者’其中該患者在至少3個藥物循環後 保持穩定或在進行至少兩個藥物循環後有所進展，或其 對該藥物有反應但之後在接受該藥物45天内復發；及 (b) 在一段時間期間向該患者投與有效量之皮卡鉑其 中该SCLC患者之壽命相對於如下SCLc患者有所延長： 其所患SCLC對該抗癌藥物無反應或有反應但之後在停止 使用該藥物進行治療後45天内復發，且其隨後在該時間 期間未接受皮卡鉑，但接受BSC。 14. 如請求項12之方法，其中步驟（a)之SCLC患者具有〇或1 之ECOG體力評分。 15. 如請求項12之方法，其中步驟（a)2SCL(：患者患有藉由 皮卡銘進行治療的腦轉移。 16. —種治療小細胞肺癌（SCLC)之方法，其包括： 154574.doc 201141472 (a) 選擇患有SCLC之人類患者’其中該患者對包括卡 鉑或順鉑之一線療法無反應’或其中SCLC對該療法有反 應但在停止該療法後約180天内復發； (b) 向該患者投與有效量之皮卡鉑及最佳支持性護理 (BSC)方案， 其中該投與該皮卡鉑之患者之壽命及/或無進展存活期 (PFS)相對於步驟（a)中所選擇僅接受BSC方案之患者有所 延長’其中該經皮卡鉑治療之患者在SCLC進展後一段時 間内未接受三線化學療法。 17. 18. 19. 20. 如請求項16之方法’其中該投與皮卡鉑之患者在皮卡鉑 投與期間、及在皮卡鉑投與之後亦接受BSC。 如請求項16或17之方法，其中該段時間係自SCLC進展起 至多約一年。 如明求項1 8之方法，其中該段時間係自SCLC進展起至多 約6 0天。 如請求項16之方法，其中SCLC在停止—線療法後約似 9 0天内復發。 154574.doc