JP2019514962A - 癌治療のための組み合わせ療法 - Google Patents

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Abstract

少なくとも１つの活性薬剤（チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの１つまたはそれ以上を含む）を投与し、次いで下記式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を投与することを特徴とする対象における癌の治療方法。（Ｉ）【選択図】なし

Description

本開示は、一般に、ペンタアザ大環状環複合体、ならびにチオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つである活性薬剤を投与することを含む癌治療のための組み合わせ療法に関する。
式Ａに相当する大環状環基を有する遷移金属含有ペンタアザ大環状環複合体は、ヒト疾患の多くの動物および細胞モデル、ならびに疾患に罹っているヒト患者の治療に有効であることが示されている。
Figure 2019514962
 例えば、大腸炎のげっ歯類モデルにおいて、１つのこのような化合物、ＧＣ４４０３は、大腸炎の実験モデルに施されたラット大腸に対する傷害を極めて減少させることが報告されている（Cuzzocrea et al., Europ. J. Pharmacol., 432, 79-89 (2001)を参照）。
Figure 2019514962
 ＧＣ４４０３は、急性の放射線で誘発された口腔粘膜炎の臨床的に関連するハムスターモデル（Murphy et al., Clin. Can. Res., 14(13), 4292 (2008)）、ならびに成体マウスの致命的な全身照射（Thompson et al., Free Radical Res., 44(5), 529-40 (2010)）の両方で生じる放射線損傷を弱めることが報告されている。同様に、別のこのような化合物であるＧＣ４４１９は、モデルラットにおけるＶＥＧＦｒ阻害剤誘発性の肺疾患を弱めることが示されている（Tuder, et al., , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 29, 88-97 (2003)）。また、別のこのような化合物であるＧＣ４４０１は、敗血症ショック（S. Cuzzocrea, et.al., Crit. Care Med., 32(1), 157 (2004)）および膵炎（S. Cuzzocrea, et.al., Shock, 22(3), 254-61 (2004)）の動物モデルにおいて保護効果を生じることが示されている。
Figure 2019514962
一定のこれらの化合物はまた、強力な抗炎症活性を有し、インビボで酸化損傷を抑制することが示されている。例えば、ＧＣ４４０３は、炎症モデルラットにおける炎症を阻害し（Salvemini, et.al., Science, 286, 304 (1999)）、コラーゲン誘発性関節炎のモデルラットにおける関節疾患を予防することが報告されている（Salvemini et al., Arthritis & Rheumatism, 44(12), 2009-2021 (2001)）。更に他のこれらの化合物、ＭｄＰＡＭおよびＭｎＢＡＭは、結腸組織傷害および結腸組織への好中球蓄積の阻害におけるインビボ活性が示されている（Weiss et al., The Journal of Biological Chemistry, 271(42), 26149-26156 (1996)）。さらに、これらの化合物は、鎮痛作用を有し、ラット足カラゲニン痛覚過敏モデルにおける炎症および浮腫を減少させることが報告されている（例えば、米国特許第６，１８０，６２０号を参照のこと）。さらに、これらの化合物のうちのあるものは、様々な形で抗酸化剤または酸化ストレスを減少させると考えられ得る。
このクラスの化合物はまた、ヒト対象における疾患の予防および治療において安全でかつ有効であることが示されている。例えば、ＧＣ４４１９は、放射線化学療法を受けている頭頚部癌患者における経口粘膜炎を減少させることが示されている（Anderson, C., Phase 1 Trial of Superoxide Dismutase (SOD) Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy (CRT)-Induced Mucositis (OM) in Patients (pts) with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma (OCC), Oral Mucositis Research Workshop, MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer, Copenhagen, Denmark (June 25, 2015)）。
さらに、このクラスに相当する遷移金属を含有するペンタアザ大環状環複合体は、様々な癌の治療に有効性を示している。例えば、このクラスに相当する一定の化合物は、癌治療、例えば、結腸直腸癌および肺癌（非小細胞肺癌）の治療を高めるためにパクリタキセルおよびゲムシタビンなどの薬剤と組み合わせて提供されている（例えば、米国特許番号第９，９９８，８９３号を参照）。前記ＧＣ４４０３化合物はまた、Ｍｅｔｈ Ａ紡錘細胞腹水腫瘍および腎癌のインビボモデルにおける治療に用いられ（Samlowski et al., Madame Curie Bioscience Database (Internet), 230-249 (2006)）、紡錘細胞扁平上皮癌における治療で用いられる（Samlowski et al., Nature Medicine, 9(6), 750-755 (2003)）。
しかしながら、正常な細胞と比較して癌細胞の死滅を良好な選択率で提供しつつ、癌細胞の死滅に改善された有効性を提供する癌治療のためのさらなる方法が必要とされている。また、これらの治療を受ける患者に対する効果を改善するために補助的な癌治療（例えば、放射線療法および化学療法）による治療方法を高める必要性が存在している。
よって、本開示の様々な態様において、癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法である。前記方法は、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの１つまたはそれ以上を含む少なくとも１つの活性薬剤を前記対象に投与し、ならびに下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与することを特徴とする。
Figure 2019514962
 （Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
本開示の様々な態様において、それに罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって、前記方法は、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの１つまたはそれ以上を含む少なくとも１つの活性薬剤を前記対象に投与すること、ペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与すること、ならびに放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つである癌治療を前記対象にさらに投与することを特徴とする。前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記式（Ｉ）に相当しうる。
Figure 2019514962
 （Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であり；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
他の目的と特徴は一部明らかであり、一部以下で示されている。
図１は、ＤＣＦＨ２蛍光プローブを非特異的酸化感受性プローブとして用いて、正常なＨＭＥＣまたはＨＢＥｐＣ細胞と比較した癌細胞ＭＢ２３１およびＨ１２９９における５−（および６）カルボキシ−２’，７’ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ２）の正規化された平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。 図２は、対照と比較して、定常状態Ｈ２Ｏ２の尺度としての指標としてＧＣ４４１９単独で処理したＨ２９２細胞、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）および３−アミノトリアゾール（ＡＴ）の組み合わせ、ならびにＢＳＯおよびＡＴとＧＣ４４１９との組み合わせで処理したＨ２９２細胞におけるペルオキシオレンジ−１（ＰＯ−１）酸化についての正規化された平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。 図３は、ＧＣ４４１９で処理されていない対照と比較した、ＧＣ４４１９で処理された頭頸部癌細胞（Ｃａｌ２７）、肺癌細胞（Ｈ１２９９）および乳癌細胞（ＭＢ２３１）における３−アミノトリアゾールのカタラーゼ不活性として測定した過酸化物流動の正規化されたレベルを示す。 図４は、対照と比較した（ｉ）ＧＣ４４１９、（ｉｉ）ＧＣ４４１９およびＢＳＯ、（ｉｉｉ）ＧＣ４４１９およびオーラノフィン（Ａｕ）、（ｉｖ）ＢＳＯおよびＡｕ、ならびに（ｖ）ＧＣ４４１９、ＢＳＯ、およびＡｕによる処理後のＨＭＥＣおよびＨＢＥｐＣの正常な上皮細胞と比較したＭＢ２３１およびＨ１２９９癌細胞の生存フラクションを示す。 図５は、チオール抗酸化剤Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の存在下および非存在下の両方における（ｉ）ＧＣ４４１９、（ｉｉ）ＢＳＯおよびＡｕ、ならびに（ｉｉｉ）ＧＣ４４１９、ＢＳＯ、およびＡｕによる処理後のＭＢ２３１およびＨ１２９９癌細胞の生存フラクションを示す。 図６は、対照と比較した（ｉ）Ａｕ、（ｉｉ）イオン化放射線（ＩＲ）、ならびに（ｉｉｉ）ＡｕとＩＲとの組み合わせによる処理後のＨ１２９９癌細胞の正規化された生存フラクションを示す。 図７は、ＢＳＯで処理した乳癌細胞（ＭＢ２３１）および肺癌細胞（Ｈ２９２）についてＤＴＮＢリサイクリング分光光度アッセイを用いて測定された総グルタチオンレベルを示す。 図８は、マウスにおけるＭＢ２３１乳癌異種移植処理後の時間経過における腫瘍体積を示す（前記処理には（ｉ）ＧＣ４４１９単独、（ｉｉ）ＡｕおよびＢＳＯの組み合わせ、ならびに（ｉｉｉ）ＧＣ４４１９、ＡｕおよびＢＳＯの組み合わせによる曝露が含まれる）。 図９は、対照と比較したＧＣ４４１９処理、ＩＲ（１８Ｇｙ Ｘ１用量もしくは２ＧＹ Ｘ１６用量）処理、ならびにＩＲおよびＧＣ４４１９の組み合わせ処理による、処理後（最終ＩＲ曝露後）時間経過における平均腫瘍体積、各動物の腫瘍体積、および非小細胞肺癌腫瘍異種移植モデルの１０００ｍｍ３以下の体積を有する腫瘍割合を示す。 図１０は、対照と比較した（ｉ）ＧＣ４４１９、（ｉｉ）ＩＲ（１２Ｇｙｘ１）、および（ｉｉｉ）ＩＲおよびＧＣ４４１９による処理についての頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）動物モデルにおける処理後の時間経過による平均腫瘍体積を示す。 図１１Ａ〜１１Ｂは、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤および／またはグルタチオン枯渇剤とともに上昇させることができるメカニズムを示すスキーム図である。 図１２は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）でインキュベートさせた白血病細胞株の増殖パーセントを示す。 図１３は、前記癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）でインキュベートさせた非小細胞肺癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図１４は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）でインキュベートさせた結腸癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図１５は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）でインキュベートさせたＣＮＳ癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図１６は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）でインキュベートさせたメラノーマ癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図１７は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）でインキュベートさせた卵巣癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図１８は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）でインキュベートさせた腎臓癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図１９は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）でインキュベートさせた前立腺癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２０は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）でインキュベートさせた乳癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２１は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）でインキュベートさせた白血病癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２２は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）でインキュベートさせた非小細胞肺癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２３は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）でインキュベートさせた結腸癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２４は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）でインキュベートさせたＣＮＳ癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２５は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）でインキュベートさせたメラノーマ癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２６は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）でインキュベートさせた卵巣癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２７は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）でインキュベートさせた腎臓癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２８は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）でインキュベートさせた前立腺癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図２９は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）でインキュベートさせた乳癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図３０は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）でインキュベートさせた白血病癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図３１は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）でインキュベートさせた非小細胞肺癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図３２は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）でインキュベートさせた結腸癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図３３は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）でインキュベートさせたＣＮＳ癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図３４は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）でインキュベートさせたメラノーマ癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図３５は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）でインキュベートさせた卵巣癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図３６は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）でインキュベートさせた腎臓癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図３７は、前記癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）でインキュベートさせた前立腺癌細胞株の増殖パーセントを示す。 図３８は、癌細胞株におけるペンタアザ大環状環複合体の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを供するために、異なる濃度のペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）でインキュベートさせた乳癌細胞株の増殖パーセントを示す。
略語および定義
下記の定義および方法は、本発明をより明確にし、当業者が本発明の実施を可能とするために提供される。特に示されていない限り、用語は、当業者によって慣用的な使用によって理解されるべきである。
「アシル」は、−ＣＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキル、ハロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールである）を意味し、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどである。
「アシルオキシ」は、−ＯＣＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキル、ハロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールである）を意味し、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどである。
「アルコキシ」は、−ＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキルである）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−、イソ−、またはｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
「アルキル」は、直鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、１〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体形態を含む）、ペンチル（全ての異性体形態を含む）などである。
さらに、他に示されていない限り、本明細書で用いられる用語「アルキル」は、「無置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むものとされ、これらのうちの後者は、炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素において水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。実際、他に示されていない限り、本明細書に記載の全ての基は、置換および無置換の両方の選択肢を含むものとされる。
用語「Ｃｘ−ｙ」は、化合物部分（例えば、アルキルおよびアラルキル）と一緒に用いられる場合、前記鎖中にｘからｙ個の炭素を含有する基を含むものとされる。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、置換もしくは無置換の飽和炭化水素基を意味し、前記鎖中にｘからｙ個の炭素原子を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基が含まれる。
「アルキレン」は、特に示されていなければ、直鎖飽和二価炭化水素部分（例えば、１〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和二価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
「アルケニル」は、直鎖不飽和一価炭化水素部分（例えば、２〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル（全ての異性体形態を含む）、ペンテニル（全ての異性体形態を含む）などである。
「アルカリル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することによってアリール部分から派生した一価の部分を意味する。
「アルケニルシクロアルケニル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することによってアルケニル部分から派生した一価の部分を意味する。
「アルケニルシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルケニル基で置換することによってシクロアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
「アルキルシクロアルケニル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することによってシクロアルケニル部分から派生した一価の部分を意味する。
「アルキルシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することによってシクロアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
「アルキニル」は、直鎖不飽和一価炭化水素部分（例えば、２〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどである。
「アルコキシ」は、１つまたはそれ以上の水素原子をヒドロキシ基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
「アミノ」は、−ＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキルまたはアリールである）を意味する。
「アラルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアリール基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。用語「アリールアルキル」はまた、「アラルキル」を示すために本明細書において同等に用いられうる。
「アリール」は、６〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素部分を意味し、例えば、フェニルまたはナフチルである。
「環」は、３〜１０個の炭素原子の炭素環状飽和一価炭化水素部分を意味する。
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどである。
「シクロアルキルアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルエチルなどである。
「シクロアルキルシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することによってシクロアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子の環状単不飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルなどである。
「シクロアルケニルアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味し、例えば、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルエチル、またはシクロヘキセニルエチルなどである。
「エーテル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルコキシ基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
「ヘテロ環」または「ヘテロサイクリル」は、４〜８個の環原子の飽和もしくは不飽和一価単環式基であって、１または２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである基を意味する。前記ヘテロサイクリル環は、適宜、本明細書に定義されるように（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよいが、前記アリールおよびヘテロアリール環は、単環式であるものとする。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合されるヘテロサイクリル環はまた、本明細書では、「二環式ヘテロサイクリル」環と記載される。また、ヘテロサイクリル環における１または２個の環炭素原子は、適宜、−ＣＯ−基によって置換されていてもよい。より具体的には、用語ヘテロサイクリルとしては、下記に限定されないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが挙げられる。ヘテロサイクリル環が不飽和である場合、１または２個の環二重結合を含有しうるが、前記環は芳香族ではないものとする。ヘテロサイクリル基が飽和環であり、上記のようにアリールもしくはヘテロアリール環に縮合されていない場合、本明細書では、飽和単環式ヘテロサイクリルと記載される。
「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族部分であって、１つまたはより好ましくは、１、２、または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である部分を意味する。代表的な例としては、以下に限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。
「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
「有機硫黄」は、一価の部分−ＳＲ基（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである）を意味する。
「置換アルキル」、「置換された環」、「置換フェニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロ環」、および「置換窒素ヘテロ環」は、それぞれ、アルキル、環、アリール、フェニル、ヘテロ環、または窒素含有ヘテロ環を意味し、これらは、１、２、または３個の置換基、例えば、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、または有機硫黄から独立して選択されるもので適宜置換されていてもよい
「チオエーテル」は、１つまたはそれ以上の水素原子を−ＳＲ基（Ｒは、アルキルである）で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
本明細書で用いられるように、（ｉ）化合物４０１、４４０１またはＧＣ４４０１として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載され、（ｉｉ）化合物４０３、４４０３またはＧＣ４４０３として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載され、（ｉｉｉ）化合物４１９、４４１９またはＧＣ４４１９として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載され、ならびに（ｉｖ）化合物４４４、４４４４またはＧＣ４４４４として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載される。
詳細な説明
本開示の態様は、式（Ｉ）によるペンタアザ大環状環複合体を、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つである少なくとも１つの活性薬剤と共に投与することによる癌の治療に関する。前記治療の実施態様は、それを必要とする患者における癌細胞の高まった死滅、ならびに正常な細胞に対する癌細胞の死滅における改善された選択性を提供することができる。これらの化合物の組み合わせはまた、別の癌治療（例えば、放射線療法および／または化学療法）に対する補助として投与されることによりその有効性を改善しうる。
特定の理論に縛られることなく、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体と、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つである活性薬剤との組み合せは、癌細胞における細胞内Ｈ２Ｏ２レベルを高め、それにより細胞毒性を高めうるものと考えられる。特に、癌と正常な細胞とのミトコンドリアの酸化代謝における相違が、活性酸素種（ＲＯＳ）（例えば、Ｏ２ ・−（スーパーオキシドアニオン）およびＨ２Ｏ２）のレベルの上昇を生じる。それゆえ、グルタチオンおよびチオレドキシン経路は、還元剤を供して活性酸素種を除去することによってこの相違を補うために癌細胞において上流調節される（Zhou et al., Adv. Cancer Res. 122, 1-67 (2014); Aykin-Burns et al., Biochem J., 418 (1), 29-37 (2009); Aykin-Burns et al., J. Biol. Chem., 280(6), 4254-4263 (2005); Spitz et al., Ann. NY Acad. Sci., 899, 349-362 (2000); Fath et al. Clin Cancer Res., 17(19), 6206-6217 (2011); Hadzic et al., Free Radic. Biol. Med., 48(8), 1024-1033 (2010); Scarbrough et al., Free Radic Biol Med., 52 (2), 436-443 (2012)）。
従って、本発明の実施態様は、相乗効果を予想外に示す化合物との組み合わせによる癌治療を高めるための癌と正常な細胞との間の酸素代謝におけるこの相違の利用に関する。特に、本発明の実施態様は、活性酸素種レベルの増加を示す癌細胞に選択的に影響を与えうるＨ２Ｏ２を調節する細胞の能力を低下させる活性薬剤の投与を供する。癌細胞の細胞毒性における相乗効果は、予想外なことに、１つの活性酸素種、スーパーオキシドアニオンを除去し、それを、作り出された各Ｈ２Ｏ２当量について除去される２つのスーパーオキシド当量とともに別のＨ２Ｏ２に変換する化合物の投与により達成される。両化合物の組み合わせた投与は、Ｈ２Ｏ２が癌細胞から排除され、新たなＨ２Ｏ２の生成を促進することによるメカニズムを攻撃し、Ｈ２Ｏ２の相乗的な増加および癌細胞に対する細胞毒性を生じる。
１の実施態様において、Ｈ２Ｏ２のグルタチオンおよび／またはチオレドキシン依存性代謝のうちの１つまたはそれ以上を阻害するために、少なくとも１つのチオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤を提供することができる。さらに、Ｈ２Ｏ２生成を促進する化合物は、式（Ｉ）によるペンタアザ大環状環複合体であって、細胞におけるスーパーオキシドからのＨ２Ｏ２の生成を増加させうる（Buettner et al., Free Radic Biol. Med., 41(8), 1338-1350 (2006)）。Ｈ２Ｏ２の細胞内レベルもしくは流動が前記化合物の組み合わせ投与によって増加されうるメカニズムの態様は、図１１Ａ〜１１Ｂに示されており、ＧＣ４４１９は、ペンタアザ大環状環複合体として用いられ、オーラノフィンは、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤として供されている。それゆえ、示されるようなメカニズムは、ＧＣ４４１９によるスーパーオキシドからのＨ２Ｏ２生成の促進による癌細胞におけるＨ２Ｏ２レベルの全体的な上昇を生じ、同時にオーラノフィンによるチオレドキシンレダクターゼの阻害によるＨ２Ｏ２代謝の減少を生じる。同様に、グルタチオン枯渇剤が提供されると、グルタチオン依存性Ｈ２Ｏ２代謝経路を阻害することができる。グルタチオン枯渇が、組み合わせ療法の一部として供されるグルタチオン枯渇剤としてＢＳＯによりＨ２Ｏ２の細胞内レベルを高めることに貢献することができるメカニズムの態様もまた、図１１Ａ〜１１Ｂに示されている。
よって、式（１）によるペンタアザ大環状環複合体と、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つである活性薬剤との組み合わせを供することにより、予想外なことに、癌細胞の死滅における相乗効果を提供することができることが知見された。よって、前記組み合わせは、改善された有効性を伴う癌治療、ならびに補助的な従来の癌治療のために投与することができる。
遷移金属ペンタアザ大環状環複合体
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体は、式（Ｉ）：
Figure 2019514962
 （Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、結合している前記大環状環の窒素および前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびに前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
の複合体に相当する。
式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体について上記に記載されるように、Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋である。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当するある特定の実施態様において、Ｍは、Ｍｎ２＋である。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する別の特定の実施態様において、Ｍは、Ｍｎ３＋である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上がヒドロカルビルである実施態様において、例えば、適切なヒドロカルビル部分としては、下記に限定されないが、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、およびアラルキルが挙げられる。
１の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヘテロサイクリルである。より好ましくは、この実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素または低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。よって、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチル（直鎖、分岐、または環状）であってもよい。
１の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素またはメチルである。
ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する１の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であり、Ｒ６およびＲ’６のうちの１つは、水素であり、Ｒ６およびＲ’６のもう一方は、メチルである。この実施態様において、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ’６は、メチルである。あるいは、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ６は、メチルである。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する別の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、各々、水素であり、Ｒ２およびＲ’２のうちの１つは、水素であり、Ｒ２およびＲ’２のもう一方は、メチルであり、ならびにＲ９およびＲ’９のうちの１つは、水素であり、Ｒ９およびＲ’９のもう一方は、メチルである。この実施態様において、例えば、Ｒ１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ２およびＲ’９は、メチルである。あるいは、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ’２およびＲ９は、メチルである。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素である。
ある実施態様において、ＵおよびＶ部分は、独立して、３〜２０個の環炭素原子、より好ましくは、４〜１０個の環炭素原子を有する置換もしくは無置換の縮合シクロアルキル部分である。特定の実施態様において、前記ＵおよびＶ部分は、各々、トランス−シクロヘキサニル縮合環である。
ある実施態様において、前記Ｗ部分は、置換または無置換縮合ヘテロ芳香族部分である。特定の実施態様において、前記Ｗ部分は、置換もしくは無置換縮合ピリジノ部分である。Ｗが置換縮合ピリジノ部分である場合、前記Ｗ部分は、典型的に、ヘテロ環の窒素原子に対してパラ位に位置する環炭素原子において、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル部分（例えば、アルキル、置換アルキル）で置換されている。１の好ましい実施態様において、前記Ｗ部分は、無置換縮合ピリジノ部分である。
上記に記載されるように、ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表す（例えば、安息香酸もしくはベンゾエートアニオン、フェノールもしくはフェノキシドアニオン、アルコールもしくはアルコキシドアニオン）。例えば、ＸおよびＹは、特に、ハロ、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、ならびにイオン交換樹脂のアニオン、またはこれらの相当するアニオンからなる群から選択されてもよい。１の実施態様において、ＸおよびＹは、存在すれば、独立して、ハロ、硝酸、および重炭酸配位子からなる群から選択されてもよい。例えば、この実施態様において、ＸおよびＹは、存在すれば、ハロ配位子、例えば、クロロ配位子である。
さらに、１の実施態様において、ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］であるか、あるいはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；ならびに各Ｘ４は、独立して、水素であるか、あるいはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である。
さらに別の実施態様において、ＸおよびＹは、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか；あるいは、ＸおよびＹは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合している。
式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体において、Ｚは、対イオン（例えば、荷電中和アニオン）であり、ｎは、０〜３の整数である。一般に、Ｚは、ＸおよびＹについて上記に記載の部分の対イオンに相当するものであってもよい。
組み合わせにおいて、ある好ましい実施態様は、式（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素または低級アルキルであり；
ＵおよびＶは、各々、トランス−シクロヘキサニル縮合環であり；
Ｗは、置換もしくは無置換縮合ピリジノ部分であり；
ＸおよびＹは、配位子であり；ならびに
Ｚは、存在すれば、荷電中和アニオンである］
に相当するペンタアザ大環状環複合体である。
より好ましくは、これらの実施態様において、Ｍは、Ｍｎ２＋であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素またはメチルであり；ＵおよびＶは、各々、トランス−シクロヘキサニル縮合環であり；Ｗは、無置換縮合ピリジノ部分であり；ならびにＸおよびＹは、独立して、ハロ配位子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。Ｚは、存在すれば、ハライドアニオン（例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン）であってもよい。
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記の式（ＩＩ）：
Figure 2019514962
 （ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって表される。
さらに、１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
Figure 2019514962
 ［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって表される。
本明細書に記載の方法および組成物に使用するためにある特に好ましいペンタアザ大環状環複合体としては、式（Ｖ）〜（ＸＶＩ）：
Figure 2019514962
Figure 2019514962
 ［式中、式の各々におけるＸおよびＹは、独立して、リガンドである］
に相当するものが挙げられる。例えば、１の実施態様によれば、本明細書に記載の方法および組成物において使用するためのペンタアザ大環状環複合体には、上記式［式中、これらの式の各々におけるＸおよびＹは、ハロ（例えば、クロロ）である］に相当するものが含まれる。あるいは、ＸおよびＹは、クロロ以外のリガンドであってもよい。
１の実施態様において、本明細書の式のいずれにおけるＸおよびＹは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードアニオンからなる群から選択される。さらに別の実施態様において、本明細書の式のいずれかにおけるＸおよびＹは、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレートおよびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択される。さらに別の実施態様において、本明細書の式のいずれかにおけるＸおよびＹは、独立して、アミノ酸である。
１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記の式（ＩＡ）：
Figure 2019514962
 （ＩＡ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、およびＲ１０Ｂは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびに前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分であるＲ５およびＲ６は、存在しないものとし；
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、または−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、またはアルキルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］であるか、あるいはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
各Ｘ４は、独立して、水素であるか、あるいはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり；ならびに
遷移金属Ｍと大環状環の窒素原子との結合、ならびに遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である］
で示される。
１の実施態様において、式（ＩＡ）およびそこに含まれる基内では、化合物の１つの基において、Ｘ１は、−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、組み合わせにおいて、下記表で同定される組み合わせのいずれかに相当する。
Figure 2019514962
さらに、実施態様（ＩＡ）およびそこに含まれる基内では、化合物の１つの基において、Ｘ１は、Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の組み合わせには、下記の表に同定される組み合わせのいずれかが含まれる。
Figure 2019514962
 ［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである）である］
１の実施態様において、式（ＩＡ）に相当するペンタアザ大環状環複合体は、複合体式（ＩＥ）、例えば、（ＩＥＲ１）、（ＩＥＳ１）、（ＩＥＲ２）、（ＩＥＳ２）、（ＩＥＲ３）、または（ＩＥＳ３）：
Figure 2019514962
Figure 2019514962
Figure 2019514962
 ［式中、
Ｍは、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３であり；
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり；
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、あるいはＸ４と一緒になって＝Ｏであり；
各Ｘ４は、独立して、水素であるか、あるいはＸ３と一緒になって＝Ｏであり；ならびに
マンガンと大環状環の窒素原子との結合およびマンガンと軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である］
のうちの１つである。
１の実施態様において、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）は、上記式（ＩＡ）について表で示される組み合わせ１〜９のいずれかに相当する。
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体におけるＸおよびＹは、式（ＩＡ）または（ＩＥ）における配位子に相当する。例えば、式（Ｉ）の前記複合体におけるＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであってもよく、Ｘ１は、上記式（ＩＡ）および（ＩＥ）の複合体について定義されるとおりである。
１の実施態様において、式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）、（ＩＡ）および（ＩＥ）に相当する式（Ｉ）の部分セットのいずれかおよび本明細書に記載の他の式）には、下記構造：
Figure 2019514962
Figure 2019514962
Figure 2019514962
Figure 2019514962
Figure 2019514962
Figure 2019514962
 のいずれかが含まれうる。
特に好ましい態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2019514962
 に相当する。
例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記複合体のうちの少なくとも１つに相当しうる。
Figure 2019514962
本明細書に記載の４４０３（例えば、Riley, D.P., Schall, O.F., 2007, Advances in Inorganic Chemistry, 59: 233-263に記載のジクロロ複合体形態など）および４４１９（例えば、ＸＶＩＩＩのジクロロ複合体構造）の化学構造は、それらが鏡像キラリティーを有する（すなわち、エナンチオマー構造が重ね合わせることができない）ことを除いて同一である。
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記複合体のうちの少なくとも１つ、および／またはそのエナンチオマーに相当しうる。
Figure 2019514962
 （４４３２）
Figure 2019514962
 （４４０９）
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（ＸＩＸ）：
Figure 2019514962
 （ＸＩＸ）
［式中、
Ｍは、遷移金属（例えば、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋）であり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０Ａ、およびＲ１０Ｂは、独立して：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロサイクリル、ならびにアラルキル基およびアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に結合している基からなる群から独立して選択される部分；あるいは
（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、およびアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に結合している基からなる群から独立して選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであるもの；
（ｉｖ）３〜２０個の環炭素原子を含有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環基であって、
（ａ）Ｒ１ＡまたはＲ１ＢおよびＲ２ＡまたはＲ２Ｂ；Ｒ３ＡまたはＲ３ＢおよびＲ４ＡまたはＲ４Ｂ；Ｒ５ＡまたはＲ５ＢおよびＲ６ＡまたはＲ６Ｂ；Ｒ７ＡまたはＲ７ＢおよびＲ８ＡまたはＲ８Ｂ；Ｒ９ＡまたはＲ９ＢおよびＲ１０ＡまたはＲ１０Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になっているもの；
（ｂ）Ｒ１０ＡまたはＲ１０ＢおよびＲ１ＡまたはＲ１Ｂ；Ｒ２ＡまたはＲ２ＢおよびＲ３ＡまたはＲ３Ｂ；Ｒ４ＡまたはＲ４ＢおよびＲ５ＡまたはＲ５Ｂ；Ｒ６ＡまたはＲ６ＢおよびＲ７ＡまたはＲ７Ｂ；あるいはＲ８ＡまたはＲ８ＢおよびＲ９ＡまたはＲ９Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になっているもの；または
（ｃ）Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂ；Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ；Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ；Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ；Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂ；Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂ；Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂ；Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂ；Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂ；あるいはＲ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になっているもの
を含むもの；あるいは
（ｖ）上記（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかの組み合わせであって；
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは置換もしくは無置換アルキルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、またはＸ４と一緒になって＝Ｏであり；
各Ｘ４は、独立して、水素またはＸ３と一緒になって＝Ｏであり；ならびに
前記遷移金属（マンガン）と前記大環状環の窒素原子との結合、および前記遷移金属（マンガン）と前記軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である］
に相当する。
１の実施態様において、式（ＸＩＸ）に相当するペンタアザ大環状環複合体は、上記に記載の式（ＩＥＲ１）、（ＩＥＳ１）、（ＩＥＲ２）、（ＩＥＳ２）、（ＩＥＲ３）、または（ＩＥＳ３）の複合体のうちの１つである。
１の実施態様において、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに各−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）は、下記表：
Figure 2019514962
 に示す組み合わせ１〜７のいずれかに相当する。
さらに別の実施態様において、式（１）のペンタアザ大環状環複合体におけるＸおよびＹは、式（ＸＩＸ）におけるリガンドに相当する。例えば、式（１）の複合体におけるＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであり得、Ｘ１は、上記式（ＸＩＸ）の複合体について定義されるとおりである。
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体のエナンチオマー純度は、９５％以上、より好ましくは、９８％以上、より好ましくは、９９％以上、最も好ましくは、９９．５％以上である。本明細書で用いられるように、用語「エナンチオマー純度」は、示される化合物およびそのエナンチオマーの合計量の割合として表された示される絶対立体化学を有する化合物の量を意味する。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体のジアステレオマー純度は、９８％以上、より好ましくは、９９％以上、最も好ましくは、９９．５％以上である。本明細書で用いられるように、用語「ジアステレオマー純度」は、示される化合物およびそのジアステレオマーの合計量の割合として表された示される絶対立体化学を有する化合物の量を意味する。ジアステレオマーおよびエナンチオマー純度を調べる方法は、当該技術分野で周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別することができる分析方法のいずれか、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって調べることができる。同様に、エナンチオマー純度は、化合物とそのエナンチオマーとを定量的に区別することができる分析方法のいずれかによって調べることができる。エナンチオマー純度を調べるための適する分析方法の例として、限定するものではないが、旋光計を用いる平面偏光の旋光度、およびキラルカラム充填物質を用いるＨＰＬＣが挙げられる。
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体の治療上の有効量は、患者に投与される場合、少なくとも０．１μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量でありうる。例えば、１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者に投与される場合、少なくとも１μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量でありうる。さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者に投与される場合、少なくとも１０μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量でありうる。一般に、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者に投与される場合、４０μＭ以上のピーク血漿濃度を供するであろう量で投与されない。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者において０．１μＭ〜４０μＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されうる。別の例として、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者において０．５μＭ〜２０μＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されうる。別の例として、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者において１μＭ〜１０μＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されうる。
さらに別の実施態様において、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇでありうる。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇでありうる。別の例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇでありうる。別の例において、１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、さらに少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも２４ｍｇ／ｋｇ、さらに少なくとも４０ｍｇ／ｋｇでありうる。一般に、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、１０００ｍｇ／ｋｇを超えない。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２４ｍｇ／ｋｇ、さらに０．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇでありうる。別の例として、１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば、３ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、さらに５ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇでありうる。別の例として、１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。さらに別の例として、１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。別の例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。なおさらなる例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。
１の実施態様において、上記に記載の用量および／または血漿濃度は、ＧＣ４４１９に相当するペンタアザ大環状環複合体に特に適しうるが、それらはまた、他のペンタアザ大環状環複合体に適しうる。さらに、当業者は、用いられる特定の化合物の分子量および／または活性などの因子に基づいて、用量および／または血漿濃度を調整する方法を理解しうる。例えば、ＧＣ４４１９の２倍の活性を有するペンタアザ大環状環複合体について、用量および／または血漿濃度が半分にされてもよく、あるいはＧＣ４４１９より高い分子量を有するペンタアザ大環状環複合体について、それに相当した高い用量が用いられてもよい。
ペンタアザ大環状環複合体の投薬計画は、目的の治療に応じて同様に選択することができる。例えば、１の実施態様において、適する投薬計画には、患者に、治療期間中、少なくとも１週間に１回、例えば、少なくとも１週間に２、３、４、５、６または７日（例えば、毎日）投薬することが含まれうる。別の例として、１の実施態様において、前記投薬は、少なくとも１日１回（ｑｄ）、または少なくとも１日２回（ｂｉｄ）であってもよい。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体による治療期間は、１つまたはそれ以上の他の薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つ）による治療期間と少なくとも同一期間続けられてもよく、前記少なくとも１つの他の薬剤が供される期間を超えてもよい。ペンタアザ大環状環複合体による治療期間はまた、他の薬剤による治療と同日（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つによる治療と同日）に開始してもよく、あるいは前記他の薬剤のうちの１つによる投薬開始後しばらくして開始してもよい。
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤
１の実施態様において、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤は、チオレドキシンレダクターゼを阻害する化合物であって、チオレドキシンの還元に触媒作用を及ぼす。チオレドキシンは、還元剤として作用して、活性酸素種（例えば、Ｈ２Ｏ２）のレベルを減少させることができる。よって、チオレドキシンレダクターゼの阻害は、その還元状態においてチオレドキシンを維持し、それによりチオレドキシンの能力を低下させて活性酸素種（例えば、Ｈ２Ｏ２）を除去する。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体との組み合わせのために選択されるチオレドキシンレダクターゼ阻害剤は、チオレドキシンレダクターゼ阻害効果を示しつつも、その化合物を受ける患者に治療上許容可能である化合物である。例えば、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤は、オーラノフィン、オーロ−チオ−グルコース、クロロ（トリエチルホスフィン）金（Ｉ）（ＴＥＰＡｕ）、金チオリンゴ酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、酢酸金、１，２，５−セレナジアゾールおよびこの誘導体（例えば、Liang et al, Eur. J. Med. Chem., 84, 335-342 (2014)に記載されるとおり）、２−アセチルピリジン−Ｎ（４）−オルソクロロフェニルチオセミカルバゾンとの金属錯体、例えば、パラジウム（ＩＩ）、白金（ＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）、アンチモン（ＩＩＩ）および金（ＩＩＩ）金属錯体（例えば、Parillha et al, Eur. J. Med. Chem., 84, 537-544 (2014)に記載されるとおり）、および／またはその医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つであってもよい。さらなる例として、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤は、オーラノフィン（金（＋１）カチオン；３，４，５−トリアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）オキサン−２−チオレート；トリエチルホスファニウム）、およびオーロ−チオ−グルコース（金（１） （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−オキサン−２−チオレート）のうちの少なくとも１つであってもよい。
１の実施態様において、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）の治療上の有効量は、患者に投与される場合、少なくとも０．５μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量であってもよい。例えば、１の実施態様において、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）は、患者に投与される場合、少なくとも０．８μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量であってもよい。さらに別の実施態様において、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）は、患者に投与される場合、少なくとも１μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量であってもよい。一般に、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）は、患者に投与される場合、８μＭ以上のピーク血漿濃度を供するであろう量で投与されず、５μＭ以下、さらに２μＭ以下のピーク血漿濃度を供してもよい。例えば、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）は、患者における０．５μＭ〜５μＭの範囲、例えば、０．５μＭ〜２μＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量であってもよい。さらに別の実施態様において、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）は、２．５μＭ〜３．５μＭの範囲におけるピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。
さらに別の実施態様において、患者のｋｇ体重あたりに投与される前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）の用量は、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、さらに少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ。例えば、患者のｋｇ体重あたりに投与される前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）の用量は、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の例として、患者のｋｇ体重あたりに投与される前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）の用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の例において、ｋｇ体重あたりに投与される前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）は、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、さらに少なくとも約５ｍｇ／ｋｇであってもよい。一般に、患者のｋｇ体重あたりに投与される前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）の用量は、３００ｍｇ／ｋｇを超えない。例えば、患者のｋｇ体重あたりに投与される前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）は、０．１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、さらに１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇであってもよい。
さらに、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤の用量は、選択される特定の阻害剤、ならびに投与経路などによって変動しうることに留意する。例えば、高い効力を有するチオレドキシンレダクターゼ阻害剤については、低い効力を有するチオレドキシンレダクターゼ阻害剤と比較して、低い用量を用いて同一の治療効果を供しうる。よって、特定のチオレドキシンレダクターゼ阻害剤オーラノフィンについての一般的な用量範囲は、本明細書で提供されるが、一般的な範囲は限定されるものではなく、オーラノフィンおよび／または他のチオレドキシンレダクターゼ阻害剤は、投与されるべき特定のチオレドキシンレダクターゼ阻害剤および達成されるべき治療効果に応じて、本明細書で特に例示される以外の異なる用量、投与経路、または投与頻度で供されてもよい。
前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）の投薬計画は、目的の治療に応じて同様に選択することができる。例えば、１の実施態様において、適する投薬計画には、患者に、治療期間中、少なくとも１週間に１回、例えば、少なくとも１週間に２、３、４、５、６または７日（例えば、毎日）投薬することが含まれうる。別の例として、１の実施態様において、前記投薬は、少なくとも１日１回（ｑｄ）、または少なくとも１日２回（ｂｉｄ）であってもよい。１の実施態様において、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）による治療期間は、１つまたはそれ以上の他の薬剤（例えば、ペンタアザ大環状環複合体およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つ）による治療期間と少なくとも同一期間続けられてもよく、前記少なくとも１つの他の薬剤が供される期間を超えてもよい。チオレドキシンレダクターゼ阻害剤（例えば、オーラノフィン）による治療期間はまた、他の薬剤による治療と同日（例えば、ペンタアザ大環状環複合体およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つによる治療と同日）に開始してもよく、あるいは前記他の薬剤のうちの１つによる投薬開始後しばらくして開始してもよい。
グルタチオン枯渇剤
１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤は、癌細胞においてグルタチオンのレベルを減少させる薬剤である。前記グルタチオン枯渇剤は、多くの異なるメカニズムのいずれかによってグルタチオンを枯渇させる作用を有する化合物であってもよい。例えば、１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤は、グルタチオン合成阻害剤（例えば、ブチオニンスルホキシミン）である。別の態様において、前記グルタチオン枯渇剤は、ｘｃ −システイン／グルタミン酸アンチポーターの阻害剤（例えば、スルファサラジン）である。さらに別の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤は、グルタチオンレダクターゼ阻害剤（例えば、２−アセチルアミノ−３−［４−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシエチルスルファニルチオカルボニアミノ）フェニルチオカルバモリルスルファニル］プロピオン酸（２−ＡＡＰＡ））である。１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤には、ブチオニンスルホキシミン、スルファサラジン、ピペロングミン、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−ピレニルマレイミド、２−ＡＡＰＡ、エラスチン、ソラフェニブ、１Ｓ，３Ｒ−ＲＳＬ３、ＤＰＩ１９、ＤＰＩ１８、ＤＰＩ１７、ＤＰＩ１３、ＤＰＩ１２、ＤＰＩ１０（ＭＬ２１０）、ＤＰＩ７（ＭＬ１６２）（Cao et al., Cell Mol. Life Sci., (2016)）、およびアルトレタミン、ならびに／あるいはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つが含まれ得る。これらの適するグルタチオン枯渇剤のいくつかの構造は下記のとおりである：
Figure 2019514962
Figure 2019514962
Figure 2019514962
 ＤＰＩ１３＝Ｎ−［２−（アリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−２−クロロアセトアミド
Figure 2019514962
 ＤＰＩ１７＝６−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ナフチル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2019514962
 ＤＰＩ１８＝６−（クロロメチル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2019514962
 ＤＰＩ１９＝２−クロロ−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−ｍ−トリル−アセトアミド。
１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤には、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）およびスルファサラジンのうちの少なくとも１つ、および／またはその医薬的に許容される塩が含まれる。
１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、スルファサラジン）の治療上の有効量は、患者に投与される場合、少なくとも２００μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。例えば、１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、スルファサラジン）は、患者に投与される場合、少なくとも２５０μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。さらに別の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、スルファサラジン）は、患者に投与される場合、少なくとも３００μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。一般に、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、スルファサラジン）は、患者に投与される場合、６００μＭ以上のピーク血漿濃度を供するであろう量で投与されない。例えば、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、スルファサラジン）は、患者において２００μＭ〜６００μＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。
さらに別の実施態様において、患者のｋｇ体重あたりに投与される前記グルタチオン枯渇剤（例えば、スルファサラジン）（例えば、静脈内で投与される）は、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、さらに少なくとも８ｍｇ／ｋｇであってもよい。一般に、患者のｋｇ体重あたりに投与される前記グルタチオン枯渇剤（例えば、スルファサラジン）の用量は、４０ｍｇ／ｋｇを超えない。例えば、患者のｋｇ体重あたりに投与される前記グルタチオン枯渇剤（例えば、スルファサラジン）の用量は、３ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯ）の治療上の有効量は、患者に投与される場合、少なくとも１００μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量であってもよい。例えば、１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯ）は、患者に投与される場合、少なくとも２００μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量であってもよい。さらに別の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯ）は、患者に投与される場合、少なくとも２５０μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量であってもよい。一般に、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯ）は、患者に投与される場合、９０００μＭ以上のピーク血漿濃度を供するであろう量で投与されず、患者において１０００μＭまたはそれ以下のピーク血漿濃度を供してもよい。例えば、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯ）は、患者において１００μＭ〜１０００μＭの範囲でピーク血漿濃度を供するのに十分な量であってもよい。
さらに別の実施態様において、患者のｍ２あたりに投与される前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯ）の用量（例えば、静脈内に投与）は、少なくとも８ｇ／ｍ２、例えば、少なくとも１０ｇ／ｍ２、さらに少なくとも１３ｇ／ｍ２であってもよい。一般に、患者のｍ２あたりに投与される前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯ）の用量は、４０ｇ／ｍ２を超えない。例えば、患者のｍ２あたりに投与される前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯ）の用量は、８ｇ／ｍ２〜４０ｇ／ｍ２、例えば、１０ｇ／ｍ２〜１７ｇ／ｍ２の範囲であってもよい。
さらに、前記グルタチオン枯渇剤の用量は、選択される特定の阻害剤、ならびに投与経路などによって変動しうることに留意する。例えば、高い効力を有するグルタチオン枯渇剤については、低い効力を有するグルタチオン枯渇剤と比較して、低い用量で用いて同一の治療効果を供しうる。よって、特定のグルタチオン枯渇剤ＢＳＯおよびスルファサラジンについての一般的な用量範囲は本明細書で提供されるが、前記一般的な範囲は限定するものではなく、ＢＳＯ、スルファサラジンおよび／または他のグルタチオン枯渇剤は、投与されるべきグルタチオン枯渇剤および達成されるべき治療効果に応じて、本明細書で特に例示されている以外の異なる用量、投与経路、または投与頻度で供されてもよい。
前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯまたはスルファサラジン）の投薬計画は、目的の治療に応じて同様に選択することができる。例えば、１の実施態様において、適する投薬計画には、患者に、治療期間中、少なくとも１週間に１回、例えば、少なくとも１週間に２、３、４、５、６または７日（例えば、毎日）投薬することが含まれうる。別の例として、１の実施態様において、前記投薬は、少なくとも１日１回（ｑｄ）、または少なくとも１日２回（ｂｉｄ）であってもよい。１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯまたはスルファサラジン）による治療期間は、１つまたはそれ以上の他の薬剤（例えば、ペンタアザ大環状環複合体およびチオレドキシンレダクターゼ阻害剤のうちの少なくとも１つ）による治療期間と少なくとも同一期間続けられてもよく、前記少なくとも１つの他の薬剤が供される期間を超えてもよい。グルタチオン枯渇剤（例えば、ＢＳＯまたはスルファサラジン）による治療期間はまた、他の薬剤による治療と同日（例えば、ペンタアザ大環状環複合体およびチオレドキシンレダクターゼ阻害剤のうちの少なくとも１つによる治療と同日）に開始してもよく、あるいは前記他の薬剤のうちの１つによる投薬開始後しばらくして開始してもよい。
投与方法
１の実施態様によれば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つである少なくとも１つの活性薬剤は、ペンタアザ大環状環複合体との共療法または組み合わせ療法として投与される。本明細書に記載の方法に記載の共療法または組み合わせ療法は、薬物併用の有効な効果を供する計画で連続した各化合物の投与を包含するものとされ、連続して同時に、例えば、これらの活性な薬剤を固定した割合で含む単一カプセル剤において、または各薬剤の複数の別々のカプセル剤において、または単回もしくは複数回の非経口投与において、または他の投与経路および製剤におけるこれらの薬剤の共投与を包含するものともされる。それゆえ、組み合わせて投与される場合、前記治療剤（すなわち、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤）は、同時にまたは異なる時に順次投与される別個の組成物として製剤化することができるか、あるいは前記治療剤は、単一の組成物として付与することができる。医薬組成物および製剤は、本明細書内で記載されている。さらに、前記「少なくとも１つの活性薬剤」は、本明細書において、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤免疫のうちの少なくとも１つであるものを意味するものとされる一方で、グルタチオン枯渇剤なしでチオレドキシンレダクターゼ阻害剤の投与、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤なしでグルタチオン枯渇剤免疫の投与、ならびにチオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤の両方の投与を含むこれらの全ての組み合わせもまた本明細書に明確に含まれることに留意すべきである。
ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、同時に、または実質的に同時に投与されることは必要ではなく；前記薬剤および化合物は、順次投与されてもよい。同時もしくは実質的な同時投与、または順次投与の有利な点は、熟練した臨床医の決定の十分な範囲内である。例えば、ペンタアザ大環状環複合体を含む医薬組成物または製剤は、ある特定の治療に対して組み合わせて最初に投与するために有利でありうる一方で、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤および／またはグルタチオン枯渇剤の前投与（またはペンタアザ大環状環複合体の前投与）は、別の治療において有利でありうる。ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン枯渇剤の本組み合わせは、癌（典型的に、癌性腫瘍）の他の治療方法（以下に限定されないが、放射線療法および外科手術、または他の化学療法を含む）と組み合わせて用いられてもよいことも理解されている。細胞分裂停止もしく静止剤、または制吐薬、または造血成長因子は、ある場合には、他の同時治療のいずれかまたは全てと連続して、または同時に投与されてもよいことがさらに理解される。
よって、治療方法の実施態様には、ペンタアザ大環状環複合体、ならびにチオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの活性薬剤が同時にまたは順次投与されることが含まれる。例えば、本開示には、ペンタアザ大環状環複合体およびチオレドキシンレダクターゼ阻害剤が同時にまたは順次投与される癌の治療方法が包含される。別の例として、本開示には、ペンタアザ大環状環複合体およびグルタチオン枯渇剤さらに、本開示には、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン阻害剤が同時にまたは連続して投与される癌の治療方法が包含される。
上記に記載されるように、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン枯渇剤が、同時にまたは実質的に同時に投与されない場合、構成成分の投与の最初の順番は変更されてもよい。
よって、例えば、ペンタアザ大環状環複合体が最初に投与され、続いてチオレドキシンレダクターゼ阻害剤の投与；あるいはチオレドキシンレダクターゼが最初に投与され、続いてペンタアザ大環状環複合体の投与であってもよい。同様に、ペンタアザ大環状環複合体が最初に投与され、続いてグルタチオン枯渇剤の投与；あるいはグルタチオン枯渇剤が最初に投与され、続いてペンタアザ大環状環複合体の投与であってもよい。ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン枯渇剤は、順番に投与され、この順番は適切に変更してもよい。この代替的な投与は、単一治療プロトコールの間に繰り返されてもよい。治療プロトコール中の各治療剤の投与の順番と投与の頻度の決定は、治療される疾患と患者の状態の評価後に医師の知識内で十分である。別の例として、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤および／またはグルタチオン枯渇剤の少なくとも１つは、（例えば、過酸化水素の代謝を減少させるために）最初に投与されてもよい。そして、前記治療は、治療プロトコールが完了するまで、（例えば、スーパーオキシドから過酸化水素を新たに生成するために）ペンタアザ大環状環複合体の投与とともに継続されてもよい。本明細書に記載の効果を引き出すための他の投与の順番が含まれる。
１の実施態様において、前記対象は、ペンタアザ大環状環複合体で前もって治療され（すなわち、ペンタアザ大環状環複合体が前もって投与される）、続いて前記他の活性薬剤（すなわち、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤および／またはグルタチオン枯渇剤）のうちの少なくとも１つが投与されるか、あるいはその逆である。このような実施態様によれば、前記他の活性薬剤は、好ましくは、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後少なくとも１時間であるが、３日以内に投与され、あるいはその逆である。例えば、１の実施態様において、前記他の活性薬剤は、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後１時間から２日の間に投与され、あるいはその逆である。別の態様において、例えば、前記他の活性薬剤は、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後１時間から１日の間に投与されるか、あるいはその逆である。例えば、前記他の活性薬剤は、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、または４８時間以内に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。１の特定の実施態様において、例えば、前記活性薬剤は、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後２４時間以内に投与されるか、あるいはその逆である。これらの他の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、複数回の投薬で投与されて前記他の活性薬剤の投与を行ってもよく、あるいはその逆であってもよい。
あるいは、前記対象は、他の活性薬剤（すなわち、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤および／またはグルタチオン枯渇剤）で前もって治療され、続いてペンタアザ大環状環複合体が投与されるか、あるいはその逆である。このような実施態様によれば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、好ましくは、前記他の活性薬剤の少なくとも１血中半減期以内であるが、前記他の活性薬剤の４血中半減期以内に投与されるか、あるいはその逆である。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、前記他の活性薬剤の１、２、または３血中半減期内に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。
他の別の実施態様において、前記対象は、ペンタアザ大環状環複合体で前もって治療され、続いて前記他の活性薬剤の少なくとも１つで投与され、さらに続いてペンタアザ大環状環複合体が投与されてもよい。この実施態様によれば、例えば、標準的なペンタアザ大環状環複合体の用量は、２回分（またはそれ以上）に分けられてもよく、そのうちの１回分は、前記他の活性薬剤の投与前に投与され、２回目が前記他の活性薬剤の投与後に投与される。活性薬剤が最初に投与されるこの交互の治療計画が適用されてもよい。さらに、前記対象は、ペンタアザ大環状環複合体の一部または全部の用量で前もって治療され、続いて第１の活性薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤のうちの１つ）が投与され、続いてさらなる（または部分）用量のペンタアザ大環状複合体が投与され、さらに続いて第２の活性薬剤（チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のもう一方）が投与されてもよい。
下記でさらに詳細に記載されるように、本開示の組み合わせはまた、治療される状態に対する特定の有用性のために選択される他の周知な治療剤と共投与されてもよい。あるいは、複数の組み合わせ製剤が適合しない場合、組み合わせは、公知の医薬的に許容される薬剤と連続して用いられてもよい。
前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン枯渇剤は、一般に、当該技術分野で周知の治療プロトコールによって投与される。様々な構成因子の投与は、治療される疾患およびその疾患に対するペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン枯渇剤の公知の効果によって変動しうる。また、熟練した臨床医の知識によれば、治療プロトコール（例えば、投与用量および時期）は、患者に投与される治療剤（すなわち、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン枯渇剤）の観察された効果、ならびに投与される治療剤への疾患の観察された応答性を考慮して変動しうる。
また、一般に、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、同一医薬組成物で投与されるべきではなく、異なる物理化学的特徴のため、異なる経路によって投与される必要がありうる。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、その良好な血中レベルを生じ、維持するために経口で投与されてもよく、一方で、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、静脈内に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。前記投与様式の決定および投与の助言は、可能であれば、同一の医薬組成物、または別々の医薬組成物（例えば、２または３個の別個の組成物）において、十分当業者の知識の範囲内である。最初の投与は、当該技術分野で公知の確立されたプロトコールに従って行うことができ、観察された効果に基づいて、用量、投与様式および投与時期は、臨床医によって改変することができる。
ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン枯渇剤（これらの各々は、本明細書に詳細に記載されている）、ならびに他の関連する治療（例えば、化学療法または放射線照射）の特定の選択は、担当する臨床医の診断および患者の状態および適当な治療プロトコールの彼らの判断によるものである。
よって、経験と知識に従って、臨床医は、治療が進行するように、各患者の必要性に応じて治療の成分（ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤）の投与のための各プロトコールを改変することができる。
担当する臨床医は、治療が投与される用量で有効であるかどうか判断する際に、患者の総体的な健康状態、ならびにより明確な兆候、例えば、疾患に関連した症状の緩和、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の抑制を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線学的な実験などの標準的な方法、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンによって測定することができ、継続的な測定は、腫瘍の増殖が遅らせられているか、または反転されているかどうかを判断するために用いることができる。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の緩和、および全体的な症状の改善はまた、治療の有効性を判断する助けとして用いることができる。
前記組み合わせから構成される製品は、前記組み合わせの最大の効果を得るために同時に、別々に、一定期間空けて投与されてもよく；各投与は、（別の製剤または単一製剤で）いずれの成分の急速な投与から比較的継続的な灌流までの様々な期間が可能である。結果として、本開示の目的のために、前記組み合わせは、構成成分の物理的結合によって得られるものに限定されるものではなく、別々の投与を可能とし、同時に、または一定期間であってもよいものである。
よって、本明細書に記載の成分の投与は、治療の１回の事象として、または経過中に行うことができる。例えば、１つまたはそれ以上の前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、時間ごと（例えば、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、５時間ごと、６時間ごとなど）、毎日、１週間に１回ごと、２週間に１回ごと、または１ヶ月に１回ごとに（同時に、または連続して）投与することができる。急性状態の治療については、治療過程は、少なくとも数時間または日であってもよい。一定の状態は、治療を数日から数週間まで延長しうる。例えば、治療は、１週間、２週間、または３週間以上延長しうる。より慢性状態においては、治療は、数週間から数ヶ月、１年またはそれ以上、またはこのような治療を必要とする患者の人生まで延長しうる。あるいは、前記化合物および薬剤は、時間ごと、１日ごと、１週間ごと、２週間ごと、または１ヶ月ごとに、数週間、数ヶ月、数年の期間、または予防対策として患者の人生にわたり投与することができる。
患者に投与されるペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤を含む医薬組成物の用量または量は、意図される目的、すなわち、本明細書に記載の疾患、病状、および医学的状態のうちの１つまたはそれ以上、特に、癌の治療または予防に有効な量であるべきである。一般的に言えば、投与される組成物の有効な量は、例えば、年齢、体重、性別、食事、投与経路、および治療を必要とする患者の医学的状態などの様々な因子によって変動しうる。特に好ましい用量は、下記でより十分に記載されている。しかしながら、合計の１日の用法は、本明細書に記載の組成物の妥当な医学的判断の範囲内において担当する医師または獣医師によって決定されることが理解される。
上記に記載されるように、前記組み合わせは、（共に製剤化された製剤により、またはほぼ同時に投与される別々の製剤で）共投与することができる。前記組み合わせはまた、別々の単位製剤で各薬剤と異なった時間で別々に投与することができる。抗癌薬およびペンタアザ大環状環複合体を投与するための多くのアプローチは、当該技術分野で公知であり、本開示における使用に容易に適用することができる。前記医薬組成物は、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の単位製剤で、または非経口で、例えば、注射可能な単位製剤で、あるいはいずれか他の経路により送達されてもよい。全身投与については、例えば、薬物は、例えば、静脈内注入（持続またはボーラス注入）によって投与することができる。前記組成物は、患者が組み合わせによる治療から利益を享受する治療上または予防上の治療に用いることができる。
いずれの特定の患者のための具体的な治療上の有効な用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；投与時間；投与経路；用いられる特定の化合物の排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬物、ならびに医学および／または獣医学分野に周知の因子を含む様々な因子による。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加することは当該技術分野で明らかである。必要であれば、有効な１日の用量は、投与のために複数の用量に分割されてもよい。よって、単一の投薬組成物は、このような量を含有していてもよく、または１日用量を構成するために部分複数投薬量を含有していてもよい。
前記方法で用いられるか、または本明細書に記載の組成物に含まれる構成成分の各々の適するか、または好ましい用量は、当該技術分野で一般に知られている。ペンタアザ大環状環複合体の好ましい用量は、例えば、１日あたり患者ごとに１０〜５００ｍｇの範囲内でありうる。オーラノフィン（チオレドキシンレダクターゼ阻害剤）の典型的な用量は、０．５μＭ〜５μＭ（例えば、０．５μＭ〜２μＭ）の血液レベルを生じる用量でありうる。ブチオニンスルホキシミン（グルタチオン枯渇剤）については、適する用量範囲は、１００μＭ〜９０００μＭ（例えば、１００μＭ〜１０００μＭ）の血液レベルを供するものであってもよい。スルファサラジン（グルタチオン枯渇剤）については、適する用量範囲は、２００μＭ〜６００μＭの血液レベルを供するものであってもよい。しかしながら、前記用量は、所望の治療効果を達成するために必要に応じて調整することができる投薬スケジュールによって変動されうる。本明細書で供される有効な用量の範囲は、典型的な用量範囲を開示され、示される範囲に限定されることが意図されているものではないことに留意すべきである。最も好ましい用量は、過度の実験を要することなく当業者によって理解され、決定されうるように、とりわけ、用いられる特定の組み合わせ、ならびに患者の年齢、性別、重量、身体的状態、食事などを考慮して、各対象によるものである。
本明細書に記載の癌の治療または癌の療法には、治療上の利益および／または予防上の利益を達成することが含まれる。治療上の利益は、一般に、治療される原因となっている疾患の少なくとも部分的な根絶または緩和を意味する。例えば、癌患者において、治療上の利益には、原因となっている癌の（部分的または完全な）根絶または緩和が含まれる。また、治療上の利益は、原因となる疾患に関連する生理学的な症状の１つまたはそれ以上の少なくとも部分的または完全な根絶または緩和が達成され、患者が原因となっている疾患にまだ罹っているかもしれないという事実に関わらず、改善が患者で見られることである。予防上の利益については、癌を発症するリスクの高い患者またはこのような疾患の生理学的症状の１つまたはそれ以上が見られる患者に対して、当該疾患の診断が行われてはないが、本開示の方法は行われ、または本発明の組成物が投与されてもよい。
他の癌治療
１の実施態様において、本明細書で提供される治療は、上記に具体的に記載される治療以外の別の治療（例えば、放射線療法、化学療法、または他の療法など）による治療をさらに含みうる。例えば、１の実施態様において、放射線療法および化学療法のうちの１つまたはそれ以上が、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つ、ならびにペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に対象に投与される。癌治療に適する放射線療法および化学療法のさらに詳細な説明が以下に記載される
１の実施態様において、放射線療法および化学療法のうちの１つまたはそれ以上は、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つ、ならびにペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与と同時に投与することができる。例えば、前記薬剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上は、放射線療法および／または化学療法過程中、例えば、放射線および／または化学療法剤の投与の間、前もしくは後、または投与と同日に投与されてもよい。
さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤）の組み合わせ療法は、いずれの他の癌治療なしで投与することができる。下記の実施例でさらに示されるように、予想外なことに、ペンタアザ大環状環複合体は、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つと組み合わせた場合、放射線療法または化学療法なしで投与された場合であっても相乗的な結果を示すことが知見された。よって、１の実施態様において、対象に供される癌治療は、化学療法剤または放射線曝露の投与なし（すなわち、放射線用量または用量フラクションを投与することなし）で、ペンタアザ大環状環複合体および前記薬剤のうちの１つまたはそれ以上から必須としてなっていてもよい。例えば、ペンタアザ大環状環複合体および少なくとも１つの薬剤の組み合わせは、放射線療法を受けていないか、および／または化学療法を受けていない対象に投与されてもよい。１の実施態様において、前記治療には、ペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することが含まれる。なお別の実施態様において、前記治療には、（ｉ）前記薬剤のうちの少なくとも１つと、（ｉｉ）ペンタアザ大環状環複合体とを、放射線療法を受けていない対象に投与することが含まれる。なお別の実施態様において、治療がペンタアザ大環状環複合体および前記薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤）のうちの少なくとも１つの投与を含む場合、それらは、治療期間中に放射線療法を受けていない対象に投与される。
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および少なくとも１つの薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤）の組み合わせを受ける対象は、放射線（すなわち、受けた放射線用量もしくは用量フラクション）に曝露されていないか、および／または化学療法剤を少なくとも１日、例えば、少なくとも１週間、さらに少なくとも１ヶ月、さらに少なくとも６ヶ月受けていないか、および／または前記ペンタアザ大環状環複合体および薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤）のうちの１つまたはそれ以上による最初の治療前に一切このような治療を受けていないものであってもよい。さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体および（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤免疫チェックポイント阻害剤）による組み合わせ療法後に対象に投与される放射線療法および／または化学療法は、前記組み合わせ療法過程中に供されるペンタアザ大環状環複合体および薬剤のうちの１つまたはそれ以上の最終投与後少なくとも１日、例えば、少なくとも１週間、さらに少なくとも１ヶ月、例えば、少なくとも６ヶ月まで遅延される。すなわち、前記ペンタアザ大環状環複合体および薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤）の組み合わせ療法は、放射線療法および／または化学療法を一度も受けていないが、またはこのような治療を遠い過去にのみ受けている対象に投与することができる。さらに、前記ペンタアザ大環状環複合体および薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤）の組み合わせ療法は、放射線への曝露または化学療法剤の投与を全く含まない治療過程を提供するように投与することができる。なおさらなる実施態様として、前記ペンタアザ大環状環複合体および薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤）の組み合わせ療法は、放射線療法または化学療法を実質的に行うことなく、またはこのような放射線または化学療法が組み合わせ療法過程の終了後長期間が経過した後にのみ行われる治療過程とするように提供することができる。１の実施態様において、前記治療には、前記ペンタアザ大環状環複合体および薬剤（例えば、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤）のうちの１つまたはそれ以上を対象が放射線療法を受けている日以外の日に対象に投与することが含まれる。
癌の治療方法
一般に、癌または他の増殖性疾患に罹っているか、または罹りやすい対象のいずれも、本開示の組成物および方法を用いて治療しうる。本明細書に記載の方法に従って治療を受ける対象は、哺乳類対象、典型的には、ヒト患者である。本開示に従って治療されうる他の哺乳類には、コンパニオンアニマル（例えば、イヌおよびネコ）、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、およびブタ）、ならびに鳥類およびさらなる珍しい動物（例えば、動物園または自然保護区で見出された動物）が含まれる。本開示のある態様において、癌性腫瘍、特に、固形腫瘍の治療方法が提供される。有利なことに、本明細書に記載の方法は、哺乳類宿主において、腫瘍の発生を減少させ、腫瘍量を減少させ、あるいは腫瘍縮小を生じさせうる。癌患者および癌の予防を望んでいる個体は、本明細書に記載の組み合わせで治療することができる。
癌および腫瘍は、一般に、制御されていない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳類の生理学的状態を意味し、または記載する。本開示の医薬的な組み合わせ、共製剤、および組み合わせ療法により、乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、頚部、および肝臓の腫瘍などの様々な腫瘍を治療することができる。
１の実施態様において、前記腫瘍または癌は、腺腫、血管肉腫、星細胞腫、上皮癌、胚細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、過誤腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、および奇形腫から選択される。前記腫瘍は、末端黒子型黒色腫、光線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、アストロサイト腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺腫瘍、毛細血管、カルチノイド、癌、癌肉腫、海綿状、胆管細胞癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、明細胞癌、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、上衣、類上皮、ユーイング肉腫、線維層板型、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞性腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内腫瘍、扁平上皮内腫瘍、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性メラノーマ、悪性中皮腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、髄膜、中皮、転移性癌、粘表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮、腺癌、結節性メラノーマ、燕麦細胞癌、オリゴデンドログリア、骨肉腫、膵臓、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、柔組織癌、ソマトスタチン分泌細胞癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、孤在性中皮（submesothelial）、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ぶどう膜黒色腫、疣状癌、ＶＩＰ産生腫瘍、高分化癌、およびウィルムス腫瘍から選択することができる。
よって、例えば、本開示は、限定されないが、下記：膀胱（進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳房、大腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（小細胞および非小細胞肺癌、ならびに肺腺癌を含む）、卵巣、前立腺、睾丸、尿路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（膵外分泌腫瘍を含む）、食道、胃、胆嚢、頚部、甲状腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌を含む癌；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む）；間葉系由来の腫瘍（線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形腫を含む）を含む様々な癌の治療方法を提供する。
例えば、本明細書に記載の組み合わせおよび方法で治療することができる特定の白血病としては、以下に限定されないが、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球白血病、慢性顆粒球白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽球性（hemoblastic）白血病、血芽球細胞性（hemocytoblastic）白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、微小骨髄芽球性（micromyeloblastic）白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性（myeloid granulocytic）白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング（Schilling's）白血病、肝細胞白血病、亜白血性白血病、および未分化細胞性（undifferentiated cell）白血病が挙げられる。
リンパ腫はまた、本明細書に記載の組み合わせおよび方法で治療することができる。リンパ腫は、一般に、主にリンパ系組織に存在する細胞の腫瘍性形質転換である。リンパ腫は、免疫系の腫瘍であり、一般に、Ｔ細胞およびＢ細胞関連疾患の両方として存在する。リンパ腫の中において、２つの主要な異なる群：非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキン疾患が存在する。特に、骨髄、リンパ節、脾臓、および循環細胞が関連しうる。治療プロトコールには、患者から骨髄を取り出し、骨髄の腫瘍細胞を洗浄し、腫瘍細胞型に存在する抗原に対する抗体を用いることがあり、続いて保存することが含まれる。患者は、中毒量の放射線照射または化学療法剤が付与され、洗浄された骨髄を、患者の造血系を戻すために再度浸出させる。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法で治療することができる他の血液系腫瘍としては、骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＳ）、および骨髄腫（例えば、孤立性骨髄腫および多発性骨髄腫）が挙げられる。多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫とも呼ばれる）は、骨格系に関連し、この系に散在する腫瘍性血漿細胞の複数の腫瘍物によって特徴付けられる。リンパ節および他の部位（例えば、皮膚）まで広がりうる。孤立性骨髄腫は、多発性骨髄腫と同一の局所で生じる傾向がある孤立性病巣に関連する。
１の実施態様において、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、乳癌、メラノーマ、口腔扁平上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、腎細胞癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頚部癌（例えば、扁平上皮癌）、および膵臓癌のいずれかである癌を治療するために用いられる。１の実施態様において、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、腎細胞癌、紡錘細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌のいずれかである癌を治療するために用いられる。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、頭頚部癌および肺癌のいずれかである癌を治療するために用いられる。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、乳癌および肺癌のいずれかである癌を治療するために用いられる。
医薬製剤
本開示の別の態様は、本明細書に記載の組み合わせを、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。前記医薬組成物には、医薬製剤として典型的に製剤化され、適宜、医薬的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて製剤化されてもよい、上記に記載されるような、ペンタアザ大環状環複合体（例えば、式（Ｉ）に相当するもの）、ならびにチオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの活性薬剤が含まれる。１の実施態様において、例えば、前記医薬組成物には、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤、および医薬的に許容される賦形剤が含まれる。さらに別の実施態様において、前記医薬組成物には、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、グルタチオン枯渇剤、および医薬的に許容される賦形剤が含まれる。本開示による医薬組成物は、癌の治療に用いられうる。
本明細書に記載の医薬組成物は、１つ以上の活性成分を混合し、または組み合わせて生じる製品であり得、活性成分の固定され、および固定されていない組み合わせの両方が含まれる。固定された組み合わせは、例えば、本明細書に記載のペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤が、両方とも単一物または単一用量の形態で同時に患者に投与されるものである。固定されていない組み合わせは、活性成分、例えば、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤が、患者に別の物として、同時に、一斉に、または特に間隔を限ることなく連続して投与されるものであって、このような投与が、患者の体における前記２つの化合物の有効なレベルを供するものである。後者はまたは、多剤組み合わせ療法、例えば、３つまたはそれ以上の活性成分の投与に用いられる。
上記に記載のペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、哺乳類への投与前に医薬的に許容される担体中に分散されてもよく；すなわち、本明細書に記載の成分は、好ましくは、共製剤化される。賦形剤、ベヒクル、補助剤、アジュバント、または希釈剤として当該技術分野で知られている担体は、典型的に、医薬的に不活性である物質であり、その組成物に対して適する硬さまたは形態を有しており、化合物の有効性を減少させるものではない。前記担体は、一般に、許容できない有害性、アレルギー性、または哺乳類、特に、ヒトに投与される場合に他の有害反応を生じない限り「医薬的に、または薬理学的に許容される」と考えられている。
医薬的に許容される担体の選択はまた、一部には、投与経路による。一般に、本明細書に記載の組成物は、血液循環系がこの経路により、構成成分（例えば、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤）の従来の投与経路により利用可能である限り、いずれもの投与経路のために製剤化することができる。例えば、適する投与経路としては、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、気道内、嚢内、脊髄内、腹腔内、または胸骨内）、局所（経鼻、経皮、眼内）、膀胱内、くも膜下腔内、腸内、肺、リンパ内、腔内（腔内）、膣、経尿道、皮内、耳、乳房内、バッカル、同所性、気管内、病巣内、経皮、内視鏡、経粘膜、舌下、および腸管投与が挙げられる。
本開示の組成物と組み合わせて用いるための医薬的に許容される担体は、当業者に周知であり、多くの因子に基づいて選択される：用いられる特定の化合物および薬剤、およびその／それらの濃度、安定性および目的のバイオアベイラビリティ；対象、その年齢、体重、総体的な状態；ならびに投与経路。適する非水性の医薬的に許容される極性溶媒としては、以下に限定されないが、アルコール（例えば、ａ−グリセロールホルマール、６−グリセロールホルマール、１，３−ブチレングリコール、２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族もしくは芳香族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロール）、グリコール、ヘキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、またはステアリルアルコール、脂肪族アルコールの脂肪酸エステル、例えば、ポリアルキレングリコール類（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ソルビタン、ショ糖およびコレステロール）；アミド類（例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ベンジルベンゾエートＤＭＡ、ジメチルホルムアミド、Ｎ−（６−ヒドロキシエチル）−ラクトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドアミド、２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、またはポリビニルピロリドン）；エステル（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリジノン、酢酸エステル、例えば、モノアセチン、ジアセチン、およびトリアセチン、脂肪族もしくは芳香族エステル、例えば、カプリル酸もしくはオクタノン酸エチル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセリンのエステル、例えば、クエン酸もしくは酒石酸モノ、ジ−、またはトリ−グリセリル、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸由来ＰＥＧエステル、モノステアリン酸グリセリド、グリセリドエステル（例えば、モノ、ジまたはトリグリセリド）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、脂肪酸由来ＰＥＧエステル（例えば、ＰＥＧ−ヒドロキシオレイン酸およびＰＥＧ−ヒドロキシステアリン酸）、Ｎ−メチルピロリジノン、プルロニック６０、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレン−モノオレイン酸ソルビタン、リオキシエチレン−モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン−モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン−モノステアリン酸ソルビタン、およびポリソルベート（登録商標）２０、４０、６０または８０（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ，デラウェア州のウィルミントン）、ポリビニルピロリドン、アルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびポリオキシエチル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ溶液またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０溶液）、ショ糖脂肪酸エステル（すなわち、単糖の縮合生成物（例えば、ペントース、例えば、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソースおよびリキソース、ヘキソース、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボース、トリオース、テトロース、ヘプトース、およびオクトース）、二糖（例えば、ショ糖、マルトース、乳糖、およびトレハロース）またはオリゴ糖、あるいは０４〜０２２脂肪酸とのこれらの混合物（例えば、飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）、および不飽和脂肪酸（例えば、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリノール酸））、またはステロイド系エステル）；アルキル、アリール、または２〜３０個の炭素原子を有する環状エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；３〜３０個の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；４〜３０個の炭素原子を有する脂肪族、シクロ脂肪族もしくは芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはテトラメチレンスルホキシド）；無機物、植物、動物、天然または合成由来の油（例えば、鉱油、例えば、脂肪族もしくはワックスに基づく炭化水素、芳香族炭化水素、混合した脂肪族および芳香族に基づく炭化水素、および精製した鉱油、植物油、例えば、亜麻仁油、桐、べに花、大豆、ヒマシ、綿実、落花生、菜種、ココナッツ、パーム、オリーブ、トウモロコシ、トウモロコシ胚芽、胡麻、杏仁およびピーナッツ油、およびグリセリド、例えば、モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、動物油、例えば、魚、水産動物、精液、タラ肝、オヒョウ、スクアレン、スクアラン、および鮫肝油、オレイン油、およびポリオキシエチル化ヒマシ油）；１〜３０個の炭素原子を有し、適宜１つ以上のハロゲン基を有していてもよいアルキルもしくはアリールハライド；塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；オメガ３多価不飽和脂肪酸（例えば、アルファリノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、またはドコサヘキサエン酸）；１２−ヒドロキシステアリン酸およびポリエチレングリコールのポリグリコールエステル（ソルトール（登録商標）ＨＳ−１５（ドイツ，ルートヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦ）；ポリオキシエチレングリセロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはモノオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
ある実施態様において、油性もしくは非水性溶媒は、例えば、大きな親油性部分の存在により、例えば、１つまたはそれ以上の化合物を溶液に溶解させるために、製剤中に用いられうる。あるいは、乳濁液、懸濁液、または他の調製物、例えば、リポゾーム調製物が用いられてもよい。リポゾーム調製物に関して、例えば、公知のリポソーム調製方法のいずれかが用いられてもよい。例えば、出典明示により本明細書に取り込まれるBangham et al., J. Mol. Biol, 23: 238-252 (1965) and Szoka et al., Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978)を参照のこと。よって、１の実施態様において、１つまたはそれ以上の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルの形態で投与される。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成させることができる。リガンドはまた、例えば、これらの組成物を特定の作用部位に方向付けるためにリポソームに結合されていてもよい。
本明細書に記載の医薬組成物に使用するための他の医薬的に許容される溶媒は、当業者に周知であり、The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing)、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968)、Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995)、The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing)、Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980)、Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995)、The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000)、およびA.J. Spiegel et al., Use of Nonaqueous Solvents in Par腸内 Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963)に記載されている。
ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤を含有する製剤は、好ましくは、正確な投薬の単回投与に適する単位製剤中において、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体製剤、例えば、エアロゾル、カプセル剤、クリーム、乳濁液、泡、ゲル／ゼリー、ローション、軟膏剤、ペースト、散剤、ソープ、溶液、スプレー、坐薬、懸濁液、持続性製剤、錠剤、チンキ剤、経皮パッチなどの形態であってもよい。固定用量として製剤化される場合、このような医薬組成物または製剤製品は、前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤を許容可能な用量範囲内で用いる。
一定のペンタアザ大環状環複合体のための製剤はまた、例えば、米国特許第５，６１０，２９３、５，６３７，５７８、５，８７４，４２１、５，９７６，４９８、６，０８４，０９３、６，１８０，６２０、６，２０４，２５９、６，２１４，８１７、６，２４５，７５８、６，３９５，７２５、および６，５２５，０４１号（これらの各々は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている。
ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤の共製剤化は、これらの構成成分各々の従来の製剤化技術、または様々な構成成分の適合性および有効性による別の製剤化経路を組み合わせて用いられうるものとされる。
前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤を含む上記に記載の医薬組成物には、１つまたはそれ以上の医薬的に活性な成分がさらに含まれていてもよい。本発明の組成物に含まれていてもよい適する医薬的に活性な薬剤としては、例えば、制吐薬、麻酔薬、降圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、血糖低下薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗悪性腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫疾患薬、性的不能治療薬、抗菌薬および抗真菌薬、睡眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗うつ薬、および抗ウイルス薬が挙げられる。このような組み合わせの各成分は、別個のまたは合わせた医薬製剤中で、連続して、または同時に投与されてもよい。
癌治療との組み合わせ療法
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、治療上の処置を供するために、別の癌治療と組み合わせて投与することができる。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、化学療法および放射線療法のうちの少なくとも１つの一部として投与されてもよい。
一般に、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤の投与の時間的態様は、例えば、選択される特定の化合物、放射線療法、または化学療法、あるいは放射線曝露のタイプ、性質、および／または期間に依存しうる。他の検討事項としては、治療される疾患または障害および疾患または障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時期、投与経路および排泄率；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬などの因子が挙げられ得る。例えば、前記化合物は、癌治療剤の投与前、間および／または後（例えば、放射線療法または化学療法、または複数回の曝露および／または投薬を含む放射線療法または化学療法過程の前、間または後）に様々な実施態様で投与されてもよい。別の例として、前記化合物は、放射線曝露前、中および／または後に様々な実施態様で投与されてもよい。
必要であれば、有効な用量は、投与のために複数の投薬に分けることができ；それゆえ、単回投薬組成物は、投薬を構成するために、このような量またはその部分複数量を含有していてもよい。
１の実施態様において、例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つに相当する癌治療の前または同時に、例えば、このような治療の用量または用量フラクション前または同時に、あるいは複数用量を含むこのような治療過程前または同時に、患者投与される。別の態様において、例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、癌治療前であるが後ではなく、例えば、癌治療用量または用量フラクションの前ではあるが後ではなく、あるいは複数用量または用量フラクションを含む癌治療過程の前ではあるが後ではなく、患者に投与される。さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つに相当する癌治療の最初の用量または用量フラクションの前少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれ以上で患者に投与される。さらに他の実施態様において、例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、前記癌治療の用量または用量フラクションの後に患者に投与され；それゆえ、例えば、化合物は、放射線療法および化学療法のうちの１つまたはそれ以上に相当する癌治療過程における単一用量または用量フラクションおよび／または最終用量または用量フラクションの後などの癌治療の後１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、または１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上までで投与される。
別の態様において、例えば、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、放射線曝露の前または同時に患者に投与される。別の態様において、例えば、前記構成成分は、放射線曝露の前であるが、後ではなく患者に投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの１つまたはそれ以上は、放射線曝露（例えば、放射線治療過程における最初の放射線曝露）前、または治療過程における放射線の用量または用量フラクションのうちの１回である放射線の別の用量または用量フラクション前少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上で患者に投与される。さらに他の実施態様において、例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、放射線曝露後に患者に投与され；それゆえ、例えば、前記化合物は、放射線曝露（放射線療法の複数用量過程における放射線の用量または用量フラクションであってもよく、あるいは放射線療法における放射線の単一または最終用量または用量フラクションであってもよい）後１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上までで投与されてもよい。
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、放射線療法を含む治療過程の一部として投与される。放射線療法において、患者は、癌細胞の増殖を抑制し、または制御するために電離放射線の用量を受容する。放射線の用量は、癌に罹っていない体の部分に対する有害効果を減少させるために、体の特定部分に向けられてもよく、放射線の光線は、所定の治療計画に従って具現化されてもよい。放射線療法の典型的な過程には、放射線の用量の１回または複数回が含まれてもよく、数日、数週間、および数ヶ月の過程で投与することができる。放射線療法過程中に付与される放射線の合計「用量」は、典型的に、患者が放射線療法の全過程中に受容する放射線用量を意味し、これらの用量は、全体の用量に相当する投与されるフラクションの合計で数回の期間にわたり投与される場合において、複数回の放射線曝露に相当する用量「フラクション」として投与されてもよい。下記の実施例でより詳細に記載されるように、ペンタアザ大環状環複合体のチオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つとの投与は、癌細胞の放射線療法に対する感受性において予想外な相乗効果を示し、それにより放射線療法の有効性を改善することができる。
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つは、放射線用量が投与される前もしくは後所定の期間内に投与される。例えば、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、患者の受ける放射線曝露、例えば、用量または用量フラクション（放射線用量もしくは用量フラクションに相当する放射線曝露前または後）の１週間、４８時間、２４時間、１２時間、６時間、２時間、１時間、または３０分以内に投与されてもよい。癌細胞の死滅を高める放射線用量と化合物の投与との間の他の期間もまた適切でありうる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、放射線曝露前（例えば、用量もしくは用量フラクション前）に投与されてもよく、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの残りの１つまたはそれ以上は、放射線曝露後（例えば、用量もしくは用量フラクション後）に投与することができる。ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの１つまたはそれ以上は、放射線曝露の投与前および後の両方で投与されてもよい。
１の実施態様において、放射線療法過程には、所定期間、例えば、数時間、数週間、数日、さらに数ヶ月などにわたって付与される複数の放射線用量もしくは用量フラクションが含まれ、前記複数の用量もしくは用量フラクションは、同一の大きさまたは異なっている。すなわち、放射線療法の過程には、放射線の一連の複数の用量もしくは用量フラクションの投与が含まれうる。１の実施態様において、前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体は、一連の１回もしくはそれ以上の放射線用量もしくは用量フラクション前、例えば、各放射線用量前、または放射線用量の数フラクション前に投与することができる。さらに、放射線療法過程中のペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤の投与は、例えば、癌細胞を放射線療法に感作させることによって、放射線療法の癌治療効果を高めるために選択することができる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、各用量もしくは用量フラクション前もしくは後の所定期間、例えば、前記に記載の所定期間内に投与される。別の態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、選択した用量または用量フラクションの前もしくは後所定期間内にのみ投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つは、前記用量もしくは用量フラクション前の所定期間内に投与される一方で、別のペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤が、前記用量もしくは用量フラクション後の所定期間内に投与される。さらなる実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つは、選択した用量または用量フラクションの前もしくは後所定期間内にのみ投与される一方で、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤の別の１つは、選択した用量または用量フラクション以外の用量または用量フラクションの前または後の所定期間内にのみ投与される。
治療過程中に供するために適する全体の用量は、提供される治療のタイプ、患者の生理学的特徴、および他の因子によって決定することができ、提供される用量フラクションは、同様に決定することができる。ある態様において、患者に投与される放射線の用量フラクションは、少なくとも１．８Ｇｙ、例えば、少なくとも２Ｇｙ、さらに 少なくとも３Ｇｙ、例えば、少なくとも５Ｇｙ、さらに少なくとも６Ｇｙであってもよい。さらに別の実施態様において、患者に投与される放射線の用量フラクションは、少なくとも１０Ｇｙ、例えば、少なくとも１２Ｇｙ、さらに少なくとも１５Ｇｙ、例えば、少なくとも１８Ｇｙ、さらに少なくとも２０Ｇｙ、例えば、少なくとも２４Ｇｙであってもよい。一般に、患者に投与される放射線の用量フラクションは、５４Ｇｙを超えるものではない。さらに、１の実施態様において、対象に送達される用量フラクションは、対象の特定の標的領域、例えば、腫瘍の標的領域に送達される量を意味しうるが、腫瘍の他の領域またはその周辺組織は、名目上の用量フラクション量によって特定される量より多かれ少なかれ放射線に曝露されうることに留意すべきである。
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、化学療法を含む治療過程の一部として投与される。化学療法において、化学療法剤は、癌細胞の増殖を阻害し、または制御するために患者に投与される。化学療法の典型的な過程には、数日、数週間、さらに数ヶ月にわたって投与することができる１つまたはそれ以上の化学療法剤の１回または複数回の投薬が含まれ得る。化学療法剤には：アルキル化抗悪性腫瘍薬、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、クロランブシル）、ニトロソ尿素（例えば、ｎ−ニトロソ−ｎ−メチル尿素、カルムスチン、セムスチン）、テトラジン（例えば、ダカルバジン、ミトゾリミド（mitozolimide））、アジリジン（例えば、チオテパ、マイトマイシン）、シスプラチン類（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；代謝拮抗剤、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートおよびペメトレキセド）、フルオロピリミジン（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン）、デオキシヌクレオシド類似体（例えば、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン）およびチオプリン（例えば、チオグアニン、メルカプトプリン）；微小管阻害剤、例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド）のうちの少なくとも１つが含まれうる。例えば、化学療法剤は、オールトランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チグアニン（tiguanine）、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択されてもよい。多くの化学療法剤の投与は、「Physicians' Desk Reference」（PDR）、例えば、1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA)に記載されている。
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つは、化学療法剤の用量が投与される前もしくは後の所定期間内に投与される。例えば、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、患者が受ける化学療法剤（化学療法剤の投薬前もしくは後のいずれか）の１週間、４８時間、２４時間、１２時間、６時間、２時間、１時間、またはさらに３０分以内に投与されてもよい。癌細胞の死滅を高める化学療法剤の投薬と前記化合物の投与との間の他の期間もまた適切でありうる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの１つまたはそれ以上は、化学療法剤の投薬前に投与されてもよく、前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの残りの１つまたはそれ以上は、化学療法剤の投薬後に投与することができる。前記ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの１つまたはそれ以上はまた、化学療法剤の用量の投与前もしくは後の両方で投与されてもよい。
１の実施態様において、化学療法過程には、所定期間、例えば、数時間、数週間、数日、さらに数ヶ月の期間にわたり付与される化学療法剤の複数回投薬が含まれる。複数回投薬は、同一用量であっても異なっていてもよく、同一または異なる化学療法剤および／または化学療法剤の組み合わせの投薬が含まれうる。化学療法過程中のペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤の投与は、例えば、癌細胞における酸化ストレスを促進するために細胞内の過酸化水素レベルを増加させることによって化学療法の癌治療効果を高めるために選択することができる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、各投薬前もしくは後所定期間、例えば、上記に記載の所定期間内に投与される。別の態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、選択した投薬前もしくは後の所定期間内にのみ投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つは、投薬前所定期間内に投与される一方で、別のペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、投薬後所定期間内に投与される。さらなる実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つは、選択した投薬前もしくは後所定期間内にのみ投与される一方で、別のペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤は、選択した投薬以外の投薬前もしくは後所定期間内にのみ投与される。
さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つは、放射線療法および化学療法の両方と組み合わせて投与される。
実施例
下記の非限定的な実施例は、本発明の態様をさらに例示するために提供される。下記の実施例に開示される技術は、本発明者が見出した方法が本発明の実施に十分に機能することを表すと当業者によって評価されるべきであり、その実施様式の例を構成するものと理解されうる。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される具体的な実施態様になされ、本発明の精神と範囲から逸脱することなく類似もしくは同様の結果を得ることができると理解するべきである。
実施例１
ヒト乳房（ＭＢ２３１）および肺癌（Ｈ１２９９）細胞における酸化促進の定常状態レベルを正常な乳房（ＨＭＥＣ）および肺癌上皮細胞（ＨＢＥｐＣ）と比較して試験し、前記癌細胞が高レベルの酸化促進を示すかどうかを調べた。蛍光プローブ５−（および６）カルボキシ−２’，７’ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ２）を非特異的感受性蛍光プローブとして使用した。細胞を４８時間の培養で増殖させ、４％のＯ２（だいたい生理学的に適切なＯ２濃度）で酸化感受性色素を用いて染色した。１０，０００細胞／試料の蛍光強度をＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ＦＡＣＳｃａｎ ｓｙｓｔｅｍを用いて分析した。結果は、図１に示し、癌細胞ＭＢ２３１およびＨ１２９９が、正常なＨＭＥＣまたはＨＢＥｐＣ細胞と比較して約３−５倍以上のＤＣＦＨ２酸化を示すことを表す。これらの結果により、前記癌細胞は、正常な細胞よりベースラインにおいて酸化促進のより高い定常状態レベルであり、それゆえ、癌細胞選択的な治療のために利用することができるメカニズムを示すことが示された。
実施例２
Ｈ２Ｏ２代謝の阻害剤と組み合わせて供されるペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）のＨ２Ｏ２流動における効果をヒト肺癌細胞（Ｈ２９２）において試験した。前記Ｈ２９２細胞を２０μＭのＧＣ４４１９で３および２４時間処理し、ペルオキシオレンジ−１（ＰＯ−１）酸化は、定常状態Ｈ２Ｏ２を指標としてモニターした。結果を図２に示す。前記結果は、対照と比較して、ＰＯ−１酸化における１．５倍の増加が２０μＭ ＧＣ４４１９への曝露後３時間（４４１９ ３）および２４時間（４４１９ ２４）の両方で示されることを示す。また、前記結果はまた、前記細胞を、３−アミノトリアゾール（ＡＴ）（カタラーゼ酵素を不可逆的に阻害し、それによりグルタチオンとは別にＨ２Ｏ２代謝を阻害する化合物）を用いてカタラーゼを阻害しつつ、１００μＭ ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）で処理することによるグルタチオンの枯渇は、ＰＯ−１酸化を２倍増加させることを示す。また、ＧＣ４４１９＋ＢＳＯ＋ＡＴ ３時間（Ｂ−ＡＴ ４４１９ ３）および２４時間（Ｂ−ＡＴ ４４１９ ２４）の組み合わせは、ＰＯ−１酸化を対照よりさらに３倍以上増加させた。前記ＰＯ−１酸化はまた、前記細胞を１００μＭ 過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）で３回投薬する際にモニターした。よって、前記結果は、ペンタアザ大環状環複合体ＧＣ４４１９が、Ｈ２Ｏ２代謝経路を阻害する化合物によってさらに高められる増加とともに、Ｈ２Ｏ２の細胞内の定常状態レベルを増加させうることを示す。
実施例３
癌細胞のＨ２Ｏ２レベルの増加時におけるペンタアザ大環状環複合体ＧＣ４４１９の効果は、Ahmad et al, J. Biol Chem, 280(6), 4254-4263 (2005)に記載される方法を用いて３−アミノトリアゾール介在のカタラーゼ不活性を測定することによりさらに試験した。簡単に説明すると、頭頸部癌細胞（Ｃａｌ２７）、肺癌細胞（Ｈ１２９９）および乳癌細胞（ＭＢ２３１）を６０ｍｍディッシュで増殖させ、５０ＭＯＩ ａｄＣａｔで形質転換させてカタラーゼ発現を遺伝学的に増加させ、カタラーゼ活性が最大レベルまで増加させるように４８時間後に回収した。その後、５０ｍＭ ＡＴ（Ｈ２Ｏ２の存在下で生成されたカタラーゼ中間体に不可逆的に結合し阻害する）を５分間加えた。２０μＭのＧＣ４４１９を加え、次いで細胞を１０分間隔で６０分間回収し、カタラーゼの阻害を調べた。ローリータンパク質アッセイにより、各試料の総タンパク質濃度を調べた。この方法は、Ｈ２Ｏ２の各分子について阻害される１つのカタラーゼ分子の化学量論を供し、それによりＨ２Ｏ２流動における変化の正確な測定を供する。結果を図３に示す（左側がＣａｌ２７であり、中央がＨ１２９９であり、そして右側がＭＢ２３１である）。前記結果により、対照で正規化されるように、ＧＣ４４１９で処理すると、肺および乳癌細胞株の両方における細胞内Ｈ２Ｏ２流動の定常状態レベルにおいて顕著な増加が示された。よって、ＧＣ４４１９は、癌細胞におけるＨ２Ｏ２流動を著しく増加させることが示された。
実施例４
過酸化水素代謝の阻害剤と組み合わせたペンタアザ大環状環複合体ＧＣ４４１９の効果を、正常な細胞（ＨＭＥＣ正常な乳房上皮細胞およびＨＢＥｐＣ正常な気管支上皮細胞）と比較して乳癌細胞（ＭＢ２３１）および非小細胞肺癌細胞（Ｈ１２９９）について試験した。前記細胞を撒種し、指数関数的に２日間増殖させた。２０μＭのＣＧ４４１９化合物および１００μＭのＢＳＯのいずれかもしくは両方を曝露時間０で加え、５００ｎＭのオーラノフィン（チオレドキシンレダクターゼ阻害剤）を、クローン形成アッセイ後４８時間、該アッセイ前１５分間加えた。結果を図４に示す。前記結果により、ＧＣ４４１９とオーラノフィン（Ａｕ）および／またはＢＳＯとの組み合わせが、前記化合物単独のいずれかと比較して、癌細胞の選択的な死滅において相乗効果を生じることが示された。特に、ＧＣ４４１９とオーラノフィンとの組み合わせは、ＧＣ４４１９単独と比較して癌細胞の選択的な死滅を著しく改善させた。ＧＣ４４１９、ＢＳＯおよびＡＵの全ての組み合わせは、癌細胞の最も高い死滅と正常な細胞に対して癌細胞の死滅において最も高い選択性を供した。よって、前記結果は、ＧＣ４４１９を用いて癌細胞の選択的な死滅において過酸化水素解毒経路を阻害することの有効性を示す。
実施例５
ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と過酸化水素代謝阻害剤（ＢＳＯおよび／またはＡｕ）との相乗効果が酸化ストレスに関連しているかどうかを調べるために、癌細胞のクローン形成死滅についての試験を、チオール抗酸化剤Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の存在下および非存在下で行った。乳癌細胞（ＭＢ２３１）および肺癌細胞（Ｈ１２９９）を７５％の密集率まで培養して増殖させ、２０μＭ ＧＣ４４１９、または４８時間後に１００μＭ ＢＳＯと５００ｎＭ Ａｕとを添加、またはＧＣ４４１９、ＢＳＯおよびＡｕの全てで処理した。前記癌細胞をまた、同一の化合物セットではあるが、さらに１０ｍＭのＮＡＣを加えて処理した。結果を図５に示す。顕著なことに、ＮＡＣの添加は、ＧＣ４４１９＋Ａｕおよび／またはＢＳＯによって引き起こされた細胞死滅をほぼ完全に阻害した。よって、前記結果は、過酸化水素代謝の阻害剤と組み合わせたＧＣ４４１９などのペンタアザ大環状環複合体が、Ｈ２Ｏ２流動の増加に関連した酸化ストレスにより正常な細胞に対して癌細胞を選択的に死滅させることができることを裏付ける。
実施例６
癌細胞における過酸化水素代謝の阻害剤（オーラノフィン（チオレドキシンレダクターゼ阻害剤））の効果を、化合物単独およびイオン化放射線との組み合わせの効果を調べるために、クローン形成細胞生存アッセイで試験した。非小細胞肺癌細胞（Ｈ１２９９）を指数関数的に増殖させ、オーラノフィン（Ａｕ）で１５分間のみ、または２回のイオン化放射線（ＩＲ）用量（各２Ｇｙ）（２４時間間を空ける）のうちの１回目の前１５分間処理した。最後のイオン化放射線用量後、前記細胞をトリプシン処理し、カウントし、各種低濃度で再度撒種し、１２日間インキュベートした。プレートを染色し、クローン形成生存アッセイのためにカウントした。結果を図６に示す。前記結果は、２５０ｎＭのＡｕ（オーラノフィン２５０ｎＭ）による処理が対照と比較して顕著な細胞死滅を生じたことを示す。さらに、オーラノフィンによる処理は、放射線に対する癌細胞の感受性を高め、それによりイオン化放射線単独（ＩＲ ４Ｇｙ）の投与と比較して、細胞死滅におけるイオン化放射線（オーラノフィン＋ＩＲ）の有効性を高めた。よって、前記結果は、オーラノフィンがイオン化放射線に対する癌細胞の応答性を著しく増加させることを示す。
さらに、図６の結果を上記図４と比較すると、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤オーラノフィンとペンタアザ大環状環複合体ＧＣ４４１９との組み合わせ（図４におけるＧＣ４４１９＋Ａｕ）は、ＧＣ４４１９単独（図４におけるＧＣ４４１９）またはオーラノフィン単独（図６におけるオーラノフィン２５０ｎＭ）と比較して、癌細胞の選択的な死滅における相乗効果を供することが分かる。特に、図４における２０μＭのＧＣ４４１９が、約１のＨ１２９９癌細胞の正規化された生存細胞フラクション（ｌｏｇ規模）（対照も約１である）を生じ、図６における２５０ｎＭのオーラノフィンが、０．５をわずかに超えるＨ１２９９癌細胞で正規化された生存細胞フラクションを生じるが、図６における２０μＭのＧＣ４４１９と５００ｎＭのオーラノフィンとの組み合わせは、０．２以下のＨ１２９９癌細胞の正規化された生存フラクション（ｌｏｇ規模）を生じ、このことは、ＧＣ４４１９またはオーラノフィン単独のいずれもを超えた癌細胞の選択的な死滅における相加効果以上を供することを示す。
実施例７
乳癌細胞（ＭＢ２３１）および肺癌細胞（Ｈ２９２）のグルタチオン（ＧＳＨ）レベルの減少におけるブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）の効果を試験した。前記細胞を撒種し、７５％の密集率に増殖させ、５０μＭ ＢＳＯまたは１００μＭ ＢＳＯのいずれかでさらに２４時間処理し、次いでＤＴＮＢリサイクリング分光光度アッセイを用いた総グルタチオンレベルの分析のために回収した。結果は、図７に示し、ＢＳＯが癌細胞においてグルタチオンレベルを顕著に減少させることを示す。
実施例８
ペンタアザ大環状環複合体ＧＣ４４１９単独、ならびにチオレドキシンレダクターゼ阻害剤オーラノフィン（Ａｕ）およびグルタチオン枯渇剤ＢＳＯとの組み合わせの効果を、乳癌のインビボモデルにおいて試験した。ＭＢ２３１乳癌異種移植片をヌードマウスの側腹部で増殖させ、腫瘍が２−４ｍｍの直径に達したら、該マウスを、ＢＳＯを２２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内およびＡｕを１．５ｍｇ／ｋｇで腹腔内にて毎日（Ａｕ＋ＢＳＯ）、ＧＣ４４１９を９ｍｇ／ｋｇで腹腔内にて毎日（ＧＣ４４１９）、またはＧＣ４４１９をＢＳＯおよびＡｕと組み合わせて毎日（ＧＣ４４１９＋ＡＵ＋ＢＳＯ）のいずれかで処理した。平均腫瘍増殖を測定した。結果を図８に示す。前記結果は、ＧＣ４４１９とＡｕ＋ＢＳＯとの組み合わせ療法が、ＧＣ４４１９単独、またはＡｕ＋ＢＳＯ単独と比較して、腫瘍体積の劇的な減少を生じたことを示す。よって、前記結果は、インビボ治療計画において、ペンタアザ大環状環複合体ＧＣ４４１９と、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤オーラノフィンおよびグルタチオン枯渇剤ＢＳＯとの組み合わせの相乗効果を示す。
実施例９
ペンタアザ大環状環複合体ＧＣ４４１９の効果を、腫瘍異種移植モデルにおける非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）についてインビボで試験した。皮下Ｈ１２９９腫瘍を、２４ｍｇ／ｋｇのＧＣ４４１９の最初の注入１時間後に１８ＧｙＸの１用量または２ＧｙＸの１６用量（連日送達）の生物学的に同等な分割スキームに付した。ＧＣ４４１９をまた、最初の注入後の次の連続４日間投与した（２Ｇｙフラクション用量実験の場合、４日間の放射線治療の各々の１時間前に付与）。結果を図９に示す。前記データは、ＧＣ４４１９が、対照と比較して、癌の大きさの減少および生存率の改善において抗癌効果を示すことを表す。前記データはまた、ＧＣ４４１９が、ＮＳＣＬＣ腫瘍の放射線に対する応答性を高め、放射線によって誘発される増殖の遅延および生存を高めることを示す。
実施例１０
ＧＣ４４１９の効果を、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の動物モデルにおいてインビボで試験した。ＧＣ４４１９は、放射線照射前１時間に開始して連続５日間で腹腔内ボーラスとして２４ｍｇ／ｋｇの毎日用量で投与した。放射線は、腫瘍の中心を狙って１０ｍｍの平行ビームを用いて１２Ｇｙの単一用量として送達した。結果を図１０に示す。前記データは、ＧＣ４４１９治療がインビボでＨＮ５（ＨＮＳＣＣ）腫瘍の顕著な増殖の遅延を生じることを示す。ＧＣ４４１９の投与は、対照と比較して腫瘍体積の減少を生じるだけではなく、ＧＣ４４１９と放射線との組み合わせがより高い増殖の遅延を供し、このことは、ＧＣ４４１９がイオン化放射線に対する癌細胞の応答性を高めることを示す。
実施例１１
この実施例では、ペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを行った。癌細胞株は、Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）の１Ｘ１０−８〜１Ｘ１０−４Ｍの５つの異なる用量で６日間インキュベートした。抗増殖性効果を観察した。
Ｍ４０４０１（ＧＣ４４０１）の構造は下記である。
Figure 2019514962
前記化合物は、白血病（株ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＢ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、ＳＲを含む）、非小細胞肺癌（株Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２を含む）、結腸癌（株ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＪ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０を含む）、ＣＮＳ癌（株ＳＦ２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１を含む）、メラノーマ（株ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＡＣＣ−６２を含む）、卵巣癌（ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＳＫ−ＯＶ−３）、腎臓癌（株７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−Ｊ、ＲＸＦ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ１０、ＵＯ−３１を含む）、前立腺癌（株ＰＣ−３、ＤＵ−１４５を含む）、および乳癌（株ＭＣＦ７、ＮＣＶＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−Ｍ８−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−Ｎ、ＢＴ−５４９、Ｔ−４７Ｄを含む）を含む癌に対してインビトロで試験した。図１２−２０は、様々な異なる細胞株における化合物の抗増殖性効果を示す。
実施例１２
この実施例では、ペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４０３（Ｇ４４０３）の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを行った。癌細胞株は、Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）の１Ｘ１０−８〜１Ｘ１０−４Ｍの５つの異なる用量で６日間インキュベートした。抗増殖性効果を観察した。
Ｍ４０４０３（ＧＣ４４０３）の構造は下記である。
Figure 2019514962
前記化合物は、白血病（株ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＢ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、ＳＲを含む）、非小細胞肺癌（株Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２を含む）、結腸癌（株ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＪ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０を含む）、ＣＮＳ癌（株ＳＦ２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１を含む）、メラノーマ（株ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＡＣＣ−６２を含む）、卵巣癌（ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＳＫ−ＯＶ−３）、腎臓癌（株７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−Ｊ、ＲＸＦ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ１０、ＵＯ−３１を含む）、前立腺癌（株ＰＣ−３、ＤＵ−１４５を含む）、および乳癌（株ＭＣＦ７、ＮＣＶＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−Ｍ８−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−Ｎ、ＢＴ−５４９、Ｔ−４７Ｄを含む）を含む癌に対してインビトロで試験した。図２１−２９は、様々な異なる細胞株における化合物の抗増殖性効果を示す。
実施例１３
この実施例では、ペンタアザ大環状環複合体Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）の抗増殖性効果についてのインビトロスクリーニングを行った。癌細胞株は、Ｍ４０４３２（Ｇ４４３２）の１Ｘ１０−８〜１Ｘ１０−４Ｍの５つの異なる用量で６日間インキュベートした。抗増殖性効果を観察した。
Ｍ４０４３２（ＧＣ４４３２）の構造は下記である。
ＧＣ４４３２：
Figure 2019514962
前記化合物は、白血病（株ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＢ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、ＳＲを含む）、非小細胞肺癌（株Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２を含む）、結腸癌（株ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＪ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０を含む）、ＣＮＳ癌（株ＳＦ２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１を含む）、メラノーマ（株ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＡＣＣ−６２を含む）、卵巣癌（ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＳＫ−ＯＶ−３）、腎臓癌（株７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−Ｊ、ＲＸＦ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ１０、ＵＯ−３１を含む）、前立腺癌（株ＰＣ−３、ＤＵ−１４５を含む）および乳癌（株ＭＣＦ７、ＮＣＶＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−Ｍ８−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−Ｎ、ＢＴ−５４９、Ｔ−４７Ｄを含む）を含む癌に対してインビトロで試験した。図３０〜３８は、様々な異なる細胞株における化合物の抗増殖性効果を示す。
本開示の態様による実施態様は、下記に提供されるが、本開示はこれらに限定されるものではない。
実施態様１
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって：
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの１つを含む少なくとも１つの活性薬剤を前記対象に投与し；次いで
下記式（Ｉ）：
Figure 2019514962
 （Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に相当するペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与すること
を特徴とする方法。
実施態様２
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である、実施態様１に記載の方法。
実施態様３
Ｗが、無置換ピリジン部分である、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様４
ＵおよびＶが、トランス−シクロヘキサニル縮合環である、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様５
前記ペンタアザ大環状環複合体が、下記式（２）〜（７）：
Figure 2019514962
 の複合体からなる群から選択される複合体である、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様６
ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択される、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様７
ＸおよびＹが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１（式中、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であって、各−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）は、下記表に表される組み合わせ１〜７のいずれかに相当する：
Figure 2019514962
 ）である、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様８
前記ペンタアザ大環状環複合体が、下記：
Figure 2019514962
 のうちの少なくとも１つである、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様９
前記少なくとも１つの活性薬剤が、ペンタアザ大環状環複合体と組み合わせてインビトロで癌細胞に供されると、癌細胞における細胞内Ｈ２Ｏ２レベルを増加させるものである、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様１０
少なくとも１つの活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体の組み合わせが、前記癌治療のために投与されると、正常な細胞に対して癌細胞を選択的に死滅させる、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様１１
前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィン、オーロ−チオ−グルコース、クロロ（トリエチルホスフィン）金（Ｉ）、金チオリンゴ酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、酢酸金、１，２，５−セレナジアゾールおよびこの誘導体、２−アセチルピリジン−Ｎ（４）−オルソクロロフェニルチオセミカルバゾンとの金属錯体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つである、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様１２
前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィンである、実施態様１０に記載の方法。
実施態様１３
前記グルタチオン枯渇剤が、グルタチオン合成阻害剤、ｘｃ −システイン／グルタミン酸アンチポーターの阻害剤、およびグルタチオンレダクターゼ阻害剤のうちの少なくとも１つである、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様１４
前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）、スルファサラジン、ピペロングミン、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−ピレニルマレイミド、２−ＡＡＰＡ、エラスチン、ソラフェニブ、１Ｓ，３Ｒ−ＲＳＬ３、ＤＰＩ１９、ＤＰＩ１８、ＤＰＩ１７、ＤＰＩ１３、ＤＰＩ１２、ＤＰＩ１０（ＭＬ２１０）、ＤＰＩ７（ＭＬ１６２）、およびアルトレタミンのうちの少なくとも１つ、ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩である、実施態様１３に記載の方法。
実施態様１５
前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミンおよびスルファサラジンのうちの少なくとも１つである、実施態様１４に記載の方法。
実施態様１６
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤の両方をペンタアザ大環状環複合体と組み合わせ投与することを含む、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様１７
前記哺乳類が、ヒト患者である、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様１８
前記癌が、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、頚部、および肝臓の癌からなる群から選択される、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様１９
前記対象が、乳癌、肺癌、腎細胞癌、紡錘細胞癌、結腸直腸癌、および頭頸部癌からなる群から選択される癌に罹っている、実施態様１８に記載の方法。
実施態様２０
前記対象が、乳癌および肺癌からなる群から選択される癌に罹っている、実施態様１９に記載の方法。
実施態様２１
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体と実質的に同時に投与される、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様２２
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の前に投与される、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様２３
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の後に投与される、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様２４
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に２４時間以内に投与される、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様２５
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に２４時間以内に投与される、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様２６
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、経口、非経口、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、腹腔内、胸骨内、局所、経鼻、経皮、眼内、膀胱内、くも膜下腔内、腸内、肺、リンパ内、腔内、膣、経尿道、皮内、耳、乳房内、バッカル、同所、気管内、病巣内、経皮、内視鏡、経粘膜、舌下、および腸管投与からなる群から選択される投与経路によって投与される、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様２７
放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与することをさらに含む、前記実施態様のいずれかに記載の方法。
実施態様２８
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、癌治療の前に投与される、実施態様２７に記載の方法。
実施態様２９
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、癌治療の２４時間以内に投与される、実施態様２７〜２８のいずれかに記載の方法。
実施態様３０
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、癌治療の１時間以内に投与される、実施態様２７〜２９のいずれかに記載の方法。
実施態様３１
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの少なくとも１つが、癌治療後に投与される、実施態様２７に記載の方法。
実施態様３２
前記癌治療には、放射線の一連の複数用量の投与が含まれ、前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記一連の１回またはそれ以上の放射線用量前に投与される、実施態様２７〜３０のいずれかに記載の方法。
実施態様３３
前記化学療法には、オールトランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チグアニン（tiguanine）、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される化学療法剤の投与が含まれる、実施態様２７〜３０のいずれかに記載の方法。
実施態様３４
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって：
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つを含む少なくとも１つの活性薬剤を前記対象に投与し；
ペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与し；次いで
放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与すること
を特徴とし；
前記ペンタアザ大環状環複合体が、下記式（Ｉ）：
Figure 2019514962
 （Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に相当するものである方法。

Claims (43)

  1. 癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって：
    チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの１つまたはそれ以上を含む少なくとも１つの活性薬剤を前記対象に投与し；次いで
    下記式（Ｉ）：
    Figure 2019514962
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
    Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
    Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
    ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
    Ｚは、対イオンであり；
    ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
    点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
    に相当するペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与することを特徴とする方法。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｗが、無置換ピリジン部分である、請求項１または２に記載の方法。
  4. ＵおよびＶが、トランス−シクロヘキサニル縮合環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩ）：
    Figure 2019514962
     （ＩＩ）
    ［式中、
    ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
    によって示されるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
    Figure 2019514962
     ［式中、
    ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
    によって示されるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記ペンタアザ大環状環複合体が、下記式（Ｖ）−（ＸＶＩ）：
    Figure 2019514962
    Figure 2019514962
     で示される複合体からなる群から選択される式によって示される化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. ＸおよびＹが、独立して、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、およびイオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらに相当するアニオンから独立して選択されるか
    あるいはＸおよびＹが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに
    各Ｘ１が、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
    各Ｘ２が、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
    各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、あるいはＸ４と一緒になって、（＝Ｏ）であり；ならびに
    各Ｘ４が、独立して、水素であるか、またはＸ３と一緒になって、（＝Ｏ）であるか；
    あるいはＸおよびＹが、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか；
    あるいはＸおよびＹが、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合するものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. ＸおよびＹが、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  11. ＸおよびＹが、独立して、アミノ酸である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
    Figure 2019514962
     で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
    Figure 2019514962
     で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
    Figure 2019514962
     で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
    Figure 2019514962
     で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
    Figure 2019514962
     で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
    Figure 2019514962
     で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記少なくとも１つの活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体と組み合わせてインビトロで癌細胞に供されると、癌細胞における細胞内Ｈ２Ｏ２レベルを増加させるものである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記少なくとも１つの活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体の組み合わせが、癌治療のために投与されると、正常な細胞に対して癌細胞を選択的に死滅させるものである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィン、オーロ−チオ−グルコース、クロロ（トリエチルホスフィン）金（Ｉ）、金チオリンゴ酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、酢酸金、１，２，５−セレナジアゾールおよびその誘導体、２−アセチルピリジン−Ｎ（４）−オルソクロロフェニルチオセミカルバゾンとの金属錯体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィンである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記グルタチオン枯渇剤が、グルタチオン合成阻害剤、ｘｃ −システイン／グルタミン酸アンチポーターの阻害剤、およびグルタチオンレダクターゼ阻害剤のうちの少なくとも１つである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）、スルファサラジン、ピペロングミン、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−ピレニルマレイミド、２−ＡＡＰＡ、エラスチン、ソラフェニブ、１Ｓ，３Ｒ−ＲＳＬ３、ＤＰＩ１９、ＤＰＩ１８、ＤＰＩ１７、ＤＰＩ１３、ＤＰＩ１２、ＤＰＩ１０（ＭＬ２１０）、ＤＰＩ７（ＭＬ１６２）、およびアルトレタミン、ならびに／あるいはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミンおよびスルファサラジンのうちの少なくとも１つである、請求項２３に記載の方法。
  25. チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤の両方を前記ペンタアザ大環状環複合体と組み合わせて投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記哺乳類が、ヒト患者である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記癌が、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、頚部、および肝臓の癌からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記対象が、乳癌、肺癌、腎細胞癌、紡錘細胞癌、結腸直腸癌、および頭頸部癌からなる群から選択される癌に罹っている、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記対象が、乳癌および肺癌からなる群から選択される癌に罹っている、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体と実質的に同時に投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の前に投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の後に投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に２４時間以内に投与される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に１時間以内に投与される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、経口、非経口、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、腹腔内、胸骨内、局所的な、経鼻、経皮、眼内、膀胱内、くも膜下腔内、腸内、肺、リンパ内、腔内、膣、経尿道、皮内、耳、乳房内、バッカル、同所、気管内、病巣内、経皮、内視鏡、経粘膜、舌下、および腸管投与からなる群から選択される投与経路によって投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の前に投与される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の２４時間以内に投与される、請求項３６〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の１時間以内に投与される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの少なくとも１つが、前記癌治療の後に投与される、請求項３６に記載の方法。
  41. 前記癌治療には、放射線の一連の複数用量の投与が含まれ、前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記一連の１回またはそれ以上の放射線用量前に投与される、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記化学療法の投与には、オールトランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チグアニン（tiguanine）、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される化学療法剤の投与が含まれる、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
  43. 癌に罹っている哺乳類対象の治療方法であって：
    チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つを含む少なくとも１つの活性薬剤を前記対象に投与し；
    ペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与し；次いで
    放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与すること
    を特徴とし、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記式（Ｉ）：
    Figure 2019514962
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
    Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
    Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
    ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
    Ｚは、対イオンであり；
    ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
    点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
    に相当するものである、方法。
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