CN1374288A - 紫草萘醌类衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及紫草萘醌类衍生物及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。实验证明,紫草萘醌类衍生物对于肿瘤细胞株CNE2、Glc－82、S180A、EAC、HepA等具有显著的抑制作用,人癌细胞裸鼠移植瘤模型研究也证明了紫草萘醌类衍生物的抗癌作用。紫草萘醌类衍生物的化学结构式如式I所示,式中R1、R2、R2如说明书所定义。
Description
技术领域
本发明涉及一类紫草萘醌类衍生物及其在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
技术背景
癌症是当前对人类健康和生活素质危害最大的疾病之一。抗癌药物的开发一直是科学家们研究的热点课题。由于癌症发生机制的复杂性和特殊性，寻找高选择性、高效及低毒、副作用小的抗癌药物，并未取得理想的结果。
多种中药所含的萘醌类化合物已经被发现具有一定的抗肿瘤活性，如从硬紫草根分离的β-羟基异戊酰紫草素可诱导白血病HL-60细胞凋亡；β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁对人前列腺癌细胞(DU145，LNCaD，PC-3)具有抑制作用；新疆紫草素对大肠癌细胞有抑制作用，并使细胞凋亡等。只是由于它们的抗肿瘤活性不够高，目前仍未能在临床使用[中国医学科学院药物研究所，中草药现代研究(第二卷)，p274，1996年，北京医科大学-中国协和医科大学联合出版社]。
发明内容
本发明的目的是提供式I所示的紫草萘醌类衍生物及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本发明实验证明，紫草萘醌类衍生物对于多种肿瘤细胞株具有显著的抑制作用，人癌细胞裸鼠移植瘤模型研究也证明了紫草萘醌类衍生物的抗癌作用。
我们在研究紫草萘醌类化合物化学反应性质时发现，它们能够与不同的亲核试剂反应，生成不同取代程度、不同取代位置的衍生物。对这些衍生物进行体外癌细胞抑制试验表明，它们对多种癌细胞的细胞毒性比天然紫草萘醌类化合物强得多(50～250倍)。用人癌细胞裸鼠移植瘤模型进行体内试验证明了天然紫草萘醌类化合物经过化学修饰后得到的衍生物，具有优良的抗癌活性。
本发明的紫草萘醌类衍生物如以下式I所示：
式I中的R1，R2，R3所代表的基团可以是以下各项之一：
(1)、R1为OH、(CH3)2C＝CHCOO、H3COO或CH3COOC(CH3)2CH2COO；R2为(CH3)2N、PhNH、CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S：R3为H；
(2)、R1为OH、(CH3)2C＝CHCOO、CH3COO或CH3COOC(CH3)2CH2COO；R2为H；R3为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；
(3)、R1为OH、(CH3)2C＝CHCOO、CH3COO或CH3COOC(CH3)2CH2COO；R2为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R3为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S、HOC2H4S或C2H5S；
(4)、R1为PhNH、p-CH3COPhNH、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R2为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R3为H；
(5)、R1为PhNH、p-CH3COPhNH、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R2为H；R3为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；
(6)、R1为PhNH、p-CH3COPhNH、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R2为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R3为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；
(7)、R1为OH、CH3)2C＝CHCOO、H3COO或CH3COOC(CH3)2CH2COO；R2＝R3＝H。
本发明的式I所示的紫草萘醌类衍生物，可以通过天然紫草萘醌类化合物与不同的亲核试剂反应，生成不同取代程度、不同取代位置的紫草萘醌类衍生物。
本发明所说的天然紫草萘醌类化合物，例如紫草素(shikonin)、乙酰紫草素(acetyshikonin)、β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁(β，β-dimethyacrylalkannin)等可从紫草中提取，经分离和纯化制得。
本发明通过体外癌细胞抑制试验表明，紫草萘醌类衍生物对多种癌细胞具有很强的细胞毒性。
本发明通过人癌细胞裸鼠移植瘤模型体内试验，证明了紫草萘醌类衍生物具有优良的抗癌活性。
本发明通过动物药理实验，确定紫草萘醌类衍生物或其药学组合的使用剂量范围是10～100mg/kg/day。
本发明通过动物毒理实验，确定紫草萘醌类衍生物是一类在有效治疗剂量范围内毒副作用小、可以长期服用的药物。
根据本发明，上述式I所示化合物或其药学组合可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂的形式使用；其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步说明。实施例一：紫草素类化合物的提取、分离及纯化
紫草素类化合物[R1＝OH、(CH3)2C＝CHCOO、CH3COO或CH3COOC(CH3)2CH2COO，R2＝R3＝H]构型为R-型，在滇紫草(Onosma confertum W.W.Smith)中含量较高。
称取5kg的四川密花滇紫草，磨碎过20目筛，用95％乙醇进行常温渗漉提取，至近无色为止。合并提取液，减压浓缩，于浓缩液中加入相当于1/3～1/2浓缩液体积的2％NaOH，溶液由紫红色变为蓝色。过滤除去不溶物后加入浓HCl酸化，此时溶液由蓝色变为紫红色，同时有大量沉淀物生成，静置过夜。滤出沉淀物，用蒸馏水洗至近中性。将沉淀物干燥，得粉末状固体粗产物约60g。将粗产物用二氯甲烷溶解，加硅胶适量搅拌匀，自然挥干后上柱。色谱柱的填料为120～160目硅胶，洗脱剂用石油醚(60～90℃)-丙酮和石油醚-丙酮-三氯甲烷，依次洗脱并收集。浓缩后经重结晶分别得到下列四个紫草素类化合物：紫草素(Shikonin，1)0.60g、乙酰紫草素(acetylshikonin，2)0.85g、β，β-二甲基丙烯酰紫草素(β，β-dimethylacrylshikonin，3)2.30g、β-乙酰氧基异戊酰紫草素(β-acetoxyisovalerylshikonin，4)0.93g。产物结构已经MNR、MSUV和元素分析数据确定。实施例二：阿卡宁类萘醌化合物的提取、分离及纯化
阿卡宁类化合物[R1＝OH、(CH3)2C＝CHCOO、CH3COO或CH3COOC(CH3)2CH2COO，R2＝R3＝H]萘醌衍生物的构型为S-型，在新疆软紫草[Arnebia euchroma(Royle)Johust]中含量较高。
新疆软紫草干根5kg粉碎后，用石油醚(30～60℃)12升，在室温浸泡提取两次。浸取液过滤后，经常压和减压脱溶剂，得黑红色膏状物约80g。将该提取浓缩物用硅胶柱层析粗分，用石油醚(69-90℃)-乙酸乙酯梯度洗脱，得到不同极性溶剂洗脱的四个红色组分。进一步用快速硅胶柱层析进行分离纯化，用石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱。最后分离出四个红色或紫红色物质：阿卡宁(alkannin，5)1.20g、乙酰阿卡宁(acetylalkannin，6)1.65g、β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁(β，β-dimethylacrylalkannin，7)2.85g、β-乙酰氧基异戊酰阿卡宁(β-acetoxyisovalerylalkannin，8)1.42g。产物结构已经UV、IR、NMR分析确定。
实施例三：R2或R3为取代苯氨基的紫草萘醌衍生物的合成
将0.2mmol β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁和1mmol苯胺的甲醇溶液(8mL)在室温下搅拌反应6天，用TLC跟踪反应。反应完成后，减压脱溶剂，粗产物用快速柱层析分离(用石油醚-乙酸乙酯溶剂为洗脱剂)，得到C-7或C-8位氢被芳胺基取代的产物(9，10)，总产率约80％。
应用相同的方法，用β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁为原料，可以合成化合物11和12。
实施例四：R1为取代苯氨基，R2或R3为取代苯氨基的紫草萘醌衍生物的合成
在冰浴和搅拌下，一次将NaBH4固体(0.45mmol)加到0.2mmol β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁和1mmol苯胺的甲醇溶液(8mL)中，红色溶液立即变为淡黄色，在室温下继续搅拌12小时，黄色溶液又逐渐变为紫红色，TLC检测反应完全。减压脱溶剂，粗产物用快速柱层析分离(用石油醚-乙酸乙酯溶剂为洗脱剂)，得到C-11位酯基被芳胺基取代，同时C-7或C-8位氢被芳胺基取代的紫红色产物(13，14)，总产率约75％。
实施例五：R1为苯硫基，R2或R3为苯硫基的紫草萘醌衍生物的合成
将0.2mmol β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁和0.45mmol苯硫酚的甲醇溶液(8mL)在室温下搅拌反应8小时，用TLC跟踪反应。减压脱溶剂，粗产物用快速柱层析分离(用石油醚-乙酸乙酯溶剂为洗脱剂)，得到C-11位酯基被取代，同时C-7或C-8位氢被芳巯基取代的紫红色产物(15，16)，总产率约85％。
应用相同的方法，用β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁为原料，可以合成化合物17和18。
实施例六：R1为苯硫基，R2或R3为苯胺基的紫草萘醌衍生物的合成
将化合物9或10与苯硫酚的甲醇溶液长时间搅拌回流，用TLC跟踪反应。减压脱溶剂，粗产物用快速柱层析分离(用石油醚-乙酸乙酯溶剂为洗脱剂)，得到C-11位酯基被苯硫基取代，同时C-7或C-8位氢被芳胺基取代的紫红色产物(19，20)，总产率约75％。实施例七：R1、R2和R3均为巯基的紫草萘醌衍生物的合成
将0.2mmol β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁与1mmol的2-巯基乙醇的甲醇溶液(10mL)在室温下搅拌反应3d，减压脱溶剂，粗产物用快速柱层析分离(用石油醚-乙酸乙酯溶剂为洗脱剂)，可得到R1、R2和R3均为巯基的紫红色化合物(21)，产率约88％。
实施例八：β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁(7)*及其衍生物对S180，EAC，HepA的细胞毒作用方法：MTT法。取对数生长的S180、EAC和HepA细胞，分别稀释成2×104个/mL，分装于96孔板(0.2mL/孔)。设无药对照组，DMSO对照组及5个不同浓度的受测化合物，每孔10μL。各组设4个平行孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养72h。实验终止前4h加入MTT液(5mg/mL)10μL/孔，再培养4h。弃去培养液，加入DMSO 100μL/孔，混匀振荡，使结晶甲臢完全溶解，在570nm波长下，用美国生产的BioRad 550型酶标仪测出OD值，按下列公式计出细胞生长抑制率(半数抑制浓度，IC50)。
生长抑制率＝(1-用药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％IC50值越小，此化合物的细胞毒性越大。*天然紫草萘醌化合物中，β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁(7)活性最高，我们选择此化合物作为标准，比较各种合成的紫草萘醌衍生物的活性。表1.β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁(7)及其衍生物对S180，EAC，HepA的细胞毒性(IC50)
| 细胞株 | 化合物号/IC50(μg/mL) | |||||
| 7 | 9 | 10 | 13 | 14 | 16 | |
| S180 | 300 | 80 | 76 | 50 | 40 | 1.92 |
| EAC | 250 | 80 | 70 | 30 | 35 | 1.17 |
| HepA | 280 | 85 | 81 | 50 | 50 | 1.54 |
结果表明，化合物7(β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁)对S180、EAC和HepA的细胞毒作用较小；化合物9、10、13、14的细胞毒作用比7增强3-8倍，显示出中度细胞毒作用；化合物16的细胞毒作用很强，比化合物7的细胞毒作用增强156-213倍，显示出强细胞毒作用。实施例九：β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁(7)及其衍生物对5种人癌细胞的抑制作用方法：MTT法。实验方法同实施例八。表2.β，β-二甲基丙烯酰阿卡(7)及其他5个衍生物对5种人癌细胞的抑制作用
| 组别 | 药物浓度 | 抑制率(％) | ||||
| (μg/ml) | 鼻咽癌CNE2 | 乳腺癌MCF-7 | 肝癌Bel-7402 | 肺癌GLC-82 | 大肠癌HT-29 | |
| 化合物7 | 100 | 27.8 | 31.2 | 29.3 | 38.5 | 21.8 |
| 200 | 48.3 | 41.3 | 39.8 | 43.8 | 39.6 | |
| 400 | 755 | 69.7 | 70.2 | 84.5 | 62.3 | |
| 化合物9 | 40 | 30.4 | 41.1 | 38.5 | 30.3 | 29.4 |
| 70 | 57.3 | 61.8 | 47.6 | 50.8 | 48.5 | |
| 100 | 93.1 | 84.3 | 89.8 | 87.5 | 79.8 | |
| 化合物10 | 50 | 40.3 | 41.5 | 32.2 | 28.7 | 39.6 |
| 80 | 57.6 | 63.3 | 56.4 | 64.3 | 60.4 | |
| 110 | 88.3 | 90.2 | 87.3 | 95.5 | 95.0 | |
| 化合物13 | 20 | 27.3 | 40.2 | 42.8 | 39.5 | 35.6 |
| 50 | 67.3 | 54.3 | 64.3 | 48.3 | 56.9 | |
| 80 | 98.8 | 84.8 | 93.2 | 87.6 | 89.0 | |
| 化合物14 | 20 | 27.3 | 38.4 | 40.3 | 47.5 | 32.3 |
| 50 | 59.6 | 49.2 | 63.8 | 53.8 | 44.6 | |
| 80 | 88.7 | 73.5 | 87.5 | 89.4 | 87.8 | |
| 化合物16 | 0.8 | 29.9 | 32.8 | 41.0 | 38.3 | 39.3 |
| 1.4 | 67.4 | 53.4 | 63.8 | 49.2 | 47.7 | |
| 2.0 | 97.3 | 84.3 | 92.7 | 87.2 | 90.5 | |
| 化合物18 | 0.8 | 35.3 | 40.5 | 39.8 | 41.8 | 42.1 |
| 1.4 | 64.7 | 70.3 | 69.3 | 72.9 | 68.7 | |
| 2.0 | 91.3 | 94.4 | 89.4 | 98.6 | 97.6 | |
结果表明，化合物16和18对鼻咽癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和大肠癌的具有显著的抑制作用。实施例十：化合物16和18对鼻咽癌及肝癌裸鼠移植瘤的抑制作用
取对数生长的人鼻咽癌细胞CNE2或肝癌细胞Bel-7402，用胰酶消化后配成1×107个/mL单细胞悬液，在无菌条件下接种于BALB/C裸小鼠靠右腋窝皮下0.2mL/只(相当于2×106个细胞)。接种后7天，待肿瘤长至直径3-5mm时，按体积大小，随机分为对照组、5-Fu组(阳性药对照组)、化合物16和18的低、中、高剂量组，每组8只小鼠。分组后当天开始给药，腹腔注射，每天给药一次，每周6次，连用3周。停药次日称体重，处死裸鼠，剥出瘤块后称重记录，算出平均瘤重量，按下列公式计算抑瘤率，并作t测验。
抑瘤率＝(1-实验组平均瘤重量/对照组平均瘤重量)×100％表3.化合物16、18对人鼻咽癌及肝癌细胞Bel-7402裸鼠移植瘤的抑制作用
| 分组 | 剂量 | 瘤株与抑制率(％) | |
| (mg/kg) | 鼻咽癌细胞CNE2 | 肝癌细胞Bel-7402 | |
| 对照组 | N.S | 0 | 0 |
| 5-Fu(阳性对照)组 | 25 | 62.5 | 57.4 |
| 化合物16 | 20 | 37.2 | 41.5 |
| 50 | 59.3 | 56.3 | |
| 80 | 77.9 | 71.6 | |
| 化合物18 | 20 | 60.0 | 54.3 |
| 50 | 72.2 | 69.0 | |
| 80 | 87.5 | 82.1 | |
结果表明，化合物16和18在动物耐受剂量下，对鼻咽癌和肝癌细胞裸鼠移植瘤模型有很好的抑制作用，抑制率与剂量呈正相关。医药上实用性
本发明的上述实施例表明：(1)通过紫草萘醌类衍生物对癌细胞抑制试验和癌细胞裸鼠移植瘤模型试验，证明了天然紫草萘醌类化合物经过化学修饰后得到的衍生物具有优良的抗癌活性。(2)使用本发明的式1所示紫草萘醌类衍生物，使用剂量范围是10～100mg/kg/day。(4)使用本发明的式1所示紫草萘醌类衍生物，在正常剂量下，其作为药物应用是安全的。(5)使用本发明的式1所示的化合物或它的药学组合，具有抗癌效果好、副作用小和应用范围广的特点。
Claims (5)
1.式I所示的紫草萘醌类衍生物：
式I中的R1，R2，R3所代表的基团为以下各项之一：
(1)、R1为OH、(CH3)2C＝CHCOO、H3COO或CH3COOC(CH3)2CH2COO；R2为(CH3)2N、PhNH、CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R3为H；
(2)、R1为OH、(CH3)2C＝CHCOO、CH3COO或CH3COOC(CH3)2CH2COO；R2为H；R3为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；
(3)、R1为OH、(CH3)2C＝CHCOO、CH3COO或CH3COOC(CH3)2CH2COO；R2为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R3为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S、HOC2H4S或C2H5S；
(4)、R1为PhNH、p-CH3COPhNH、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R2为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R3为H；
(5)、R1为PhNH、p-CH3COPhNH、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R2为H；R3为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；
(6)、R1为PhNH、p-CH3COPhNH、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R2为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S；R3为(CH3)2N、PhNH、p-CH3COPhNH、Ph-N-CH3、PhS、HOC2H4S或C2H5S。
2.根据权利要求1所述的紫草萘醌类衍生物，其特征是该紫草萘醌类衍生物为天然紫草中分离纯化得到的化合物经过化学修饰后得到的产物。
3.权利要求1所述的式I的紫草萘醌类衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
4.一种用于治疗癌症的药物，其中含有权利要求1的式I所示的紫草萘醌类衍生物，以及药学上可接受的辅助剂。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征是所述药物是制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
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Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100455283C (zh) * | 2003-05-08 | 2009-01-28 | 北京金本草中药科技发展有限公司 | 含有阿卡宁类化合物作为活性成分的药物 |
| US7622506B2 (en) | 2006-04-07 | 2009-11-24 | Sunten Phytotech Co., Ltd. | Naphthalenedione compounds for treating inflammation related disorders and microbial infection |
| CN101265212B (zh) * | 2008-03-27 | 2010-07-28 | 上海交通大学 | 可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物 |
| CN102020598A (zh) * | 2010-11-11 | 2011-04-20 | 中山大学 | 一种紫草萘醌衍生物及其制备方法和药物的应用 |
| CN102198124A (zh) * | 2010-03-26 | 2011-09-28 | 山东靶点药物研究有限公司 | 一种治疗类风湿性关节炎的紫草提取物及其软胶囊 |
| CN101683331B (zh) * | 2008-09-27 | 2013-01-30 | 厦门大学 | 紫草素衍生物的应用 |
| CN103054976A (zh) * | 2011-10-21 | 2013-04-24 | 上海中医药大学 | 一种治疗血小板减少症的中药组合物及其制备方法和应用 |
| CN103086864A (zh) * | 2011-10-31 | 2013-05-08 | 复旦大学 | 紫草素四聚体类化合物及其在制药中的用途 |
| CN103086863A (zh) * | 2011-10-27 | 2013-05-08 | 复旦大学 | 阿卡宁二聚体类化合物及其在制备药物中的用途 |
| CN103113335A (zh) * | 2011-11-17 | 2013-05-22 | 复旦大学 | 苯醌类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途 |
| CN103284983A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-09-11 | 上海市肺科医院 | 紫草素和/或其衍生物在制备抑制癌细胞转移药物中的应用 |
| CN103479705A (zh) * | 2009-11-11 | 2014-01-01 | 南钟铉 | 解烟毒的组合物 |
| CN104130164A (zh) * | 2014-07-09 | 2014-11-05 | 上海交通大学 | 外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化磺酸钠衍生物 |
| CN105601493A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-05-25 | 江苏师范大学 | 一种基于蒽醌结构的紫草素类似物的制备方法及其应用 |
| CN108409570A (zh) * | 2018-03-06 | 2018-08-17 | 泰山医学院 | 紫草中乙酰紫草素快速高效纯化方法 |
-
2002
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Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100455283C (zh) * | 2003-05-08 | 2009-01-28 | 北京金本草中药科技发展有限公司 | 含有阿卡宁类化合物作为活性成分的药物 |
| US7622506B2 (en) | 2006-04-07 | 2009-11-24 | Sunten Phytotech Co., Ltd. | Naphthalenedione compounds for treating inflammation related disorders and microbial infection |
| CN101265212B (zh) * | 2008-03-27 | 2010-07-28 | 上海交通大学 | 可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物 |
| CN101683331B (zh) * | 2008-09-27 | 2013-01-30 | 厦门大学 | 紫草素衍生物的应用 |
| CN103479705A (zh) * | 2009-11-11 | 2014-01-01 | 南钟铉 | 解烟毒的组合物 |
| CN102198124A (zh) * | 2010-03-26 | 2011-09-28 | 山东靶点药物研究有限公司 | 一种治疗类风湿性关节炎的紫草提取物及其软胶囊 |
| CN102198124B (zh) * | 2010-03-26 | 2014-10-29 | 山东靶点药物研究有限公司 | 一种治疗类风湿性关节炎的紫草提取物及其软胶囊 |
| CN102020598A (zh) * | 2010-11-11 | 2011-04-20 | 中山大学 | 一种紫草萘醌衍生物及其制备方法和药物的应用 |
| CN103054976A (zh) * | 2011-10-21 | 2013-04-24 | 上海中医药大学 | 一种治疗血小板减少症的中药组合物及其制备方法和应用 |
| CN103086863A (zh) * | 2011-10-27 | 2013-05-08 | 复旦大学 | 阿卡宁二聚体类化合物及其在制备药物中的用途 |
| CN103086863B (zh) * | 2011-10-27 | 2014-10-29 | 复旦大学 | 阿卡宁二聚体类化合物及其在制备药物中的用途 |
| CN103086864B (zh) * | 2011-10-31 | 2015-01-07 | 复旦大学 | 紫草素四聚体类化合物及其在制药中的用途 |
| CN103086864A (zh) * | 2011-10-31 | 2013-05-08 | 复旦大学 | 紫草素四聚体类化合物及其在制药中的用途 |
| CN103113335A (zh) * | 2011-11-17 | 2013-05-22 | 复旦大学 | 苯醌类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途 |
| CN103113335B (zh) * | 2011-11-17 | 2015-06-17 | 复旦大学 | 苯醌类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途 |
| CN103284983A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-09-11 | 上海市肺科医院 | 紫草素和/或其衍生物在制备抑制癌细胞转移药物中的应用 |
| CN104130164A (zh) * | 2014-07-09 | 2014-11-05 | 上海交通大学 | 外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化磺酸钠衍生物 |
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| CN108409570A (zh) * | 2018-03-06 | 2018-08-17 | 泰山医学院 | 紫草中乙酰紫草素快速高效纯化方法 |
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