CN105131008A - 一种具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

一种具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法及其应用，有效解决制备具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物，实现制备抗肝癌药物的问题，方法是，小叶莲用乙醇加热回流提取，减压回收乙醇，混悬于蒸馏水中，以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取，乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，石油醚-丙酮梯度洗脱，收集260个流份，经硅胶薄层色谱检测分析，合并得到组份Fr.1-Fr.16；将组份Fr.5经凝胶柱色谱，甲醇洗脱，经硅胶薄层色谱检测分析，合并得亚组份Fr.5-2经纯化，用石油醚-丙酮梯度洗脱，得桃儿七酮H、桃儿七酮I、桃儿七酮E，本发明制备的桃儿七酮E、桃儿七酮H、桃儿七酮I具有抗肝癌活性，有效用于制备抗肝癌药物。

Description

一种具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
恶性肿瘤已经成为当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，全世界每年新发肝癌患者约60万，发病率居恶性肿瘤的第五位，其死亡率仅次于胃癌和食道癌居第三位。我国每年死于肝癌的患者约11万，占全世界肝癌死亡人数的45％。目前临床上广泛使用的合成的抗肝癌药物普遍存在着毒副作用如脱发、贫血和胃肠不适等现象。因此加强肝癌治疗的研究，延长患者的生存期，改善患者的生活质量是药学工作者的当务之急。中草药在抗肿瘤方面的应用历史悠久，从中草药中寻找高效低毒的抗肿瘤活性物质，研制选择性强、毒副作用低的新型抗肿瘤药物是药学科研工作者迫切解决的首要问题。
小叶莲是小檗科桃儿七属植物鬼臼Sinopodophyllumemodi(Wall.)Ying.的干燥成熟果实。鬼臼是一种具有悠久历史的药用植物，古代《神农本草经》中就有记载：杀大毒，疗咳嗽喉疾，风邪烦感，失魄妄见。不入汤。以后的历代本草亦多有记载，主要用于活血散结、祛风除湿、虫蛇咬伤、跌打、心胃痛、风寒咳嗽、月经不调、铁棒锤中毒、风湿筋骨痛及气管炎等症。鬼臼分布比较广泛，我国主要分布在四川、青海、西藏、甘肃、陕西。小叶莲作为传统藏药始载于《月王药诊》，具有悠久的药用历史。化学成分研究表明主要含有木脂素和黄酮类化合物，其中异戊烯基化黄酮是小叶莲中代表性的活性成分，具有重要而广泛的生物活性如抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗骨质疏松、预防老年痴呆、抗糖尿病、心脑血管保护、雌激素样等。本发明所涉及的异戊烯基化黄酮类化合物及其生物活性，迄今为止未见有专利或文献报道。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法及其应用，可有效解决制备具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物，实现制备抗肝癌药物的问题。
本发明解决的技术方案是，该类化合物是从小叶莲药材中分离得到的桃儿七酮E(SinoflavonoidE)、桃儿七酮H(SinoflavonoidH)、桃儿七酮I(SinoflavonoidI)，分子结构式分别为：
其制备方法是，以小叶莲6-9kg为原料，以2–5倍原料重量、体积比为75％–95％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为90–95℃，每次提取时间为1.5–2小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于2–3.2L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次2–3.2L，时间为1.5–2小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用9.1–13L洗脱液，流速为10–15mLmin-1，每350–500mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每5–10mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
本发明制备的具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物桃儿七酮E、桃儿七酮H、桃儿七酮I具有抗肝癌活性，有效用于制备抗肝癌药物，具有实际的临床意义，经济和社会效益显著。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中可由以下实施例给出。
实施例1
本发明在具体实施中，具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物可由小叶莲9kg为原料，以18L、体积比为95％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为95℃，每次提取时间为1.5小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于3.2L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次3.2L，时间为1.5小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用13L洗脱液，流速为15mLmin-1，每500mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每10mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
实施例2
本发明在具体实施中，具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物还可由小叶莲6kg为原料，以30L、体积比为75％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为90℃，每次提取时间为2小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于2L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次2L，时间为2小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用9.1L洗脱液，流速为10mLmin-1，每350mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每5.5mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
实施例3
本发明在具体实施中，具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物也可由小叶莲8kg为原料，以24L、体积比为85％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为92℃，每次提取时间为1.5小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于2.8L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次2.8L，时间为1.5小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用11.7L洗脱液，流速为13mLmin-1，每450mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每7mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
实施例4
本发明在具体实施中，具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物可由小叶莲7kg为原料，以28L、体积比为75％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为90℃，每次提取时间为2小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于2.4L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次2.4L，时间为2小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用10.4L洗脱液，流速为12mLmin-1，每400mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每6.5mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
本发明方法稳定可靠，易操作，所得产物经鉴定为具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的桃儿七酮E(SinoflavonoidE)、桃儿七酮H(SinoflavonoidH)、桃儿七酮I(SinoflavonoidI)，并具有抗肝癌的活性，有关资料如下：
一、化合物的鉴定
经核磁共振光谱(1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC)及高分辨质谱(HR-ESI-MS)光谱技术鉴定，其中：
化合物I，黄色粉末，盐酸-镁粉反应呈阳性，提示可能为黄酮类化合物。HR-ESI-MS给出准分子离子峰m/z439.1760[M﹢H]+(calcdforC25H26O7Na,439.1757)，m/z461.1576[M﹢Na]+(calcdforC25H26O7Na,461.1576)，确定分子式为C25H26O7。IR(KBr,cm-1)显示该化合物具有游离羟基(3391cm-1)，缔合羰基(1653cm-1)，苯环(1599cm-1)。UV(λmax)显示该化合物具具有黄酮醇骨架(263，344nm)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)显示两组芳香质子偶合系统信号δ6.28(1H,s)、6.86(1H,d,J＝8.2Hz)、6.72(1H,d,J＝8.2Hz)分别归属于黄酮母核的A环和B环，提示结构中分别存在一个1,2,3,4-四取代和五取代苯环结构单元。由一个烯氢质子信号δ5.06(1H,d,J＝7.0Hz)，两个与季碳相连的甲基质子信号δ1.56(3H,s)、1.52(3H,s)，一个亚甲基质子信号δ3.25(2H,d,J＝7.0Hz)，提示结构中存在一个异戊烯基取代。由2组亚甲基质子信号δ2.67(2H,t,J＝6.7Hz)、1.71(2H,t,J＝6.7Hz)，两个季碳上的甲基质子信号δ1.30(6H,s)，表明结构中存在1个2,2-二甲基-二氢吡喃环。三个酚羟基质子信号δ12.45(1H,s)、10.68(1H,s)、9.07(1H,s)，其中δ12.45(1H,s)为与羰基缔合的5位酚羟基质子信号。13CNMR(125MHz,DMSO-d6)显示含有25个碳原子，除了一组异戊烯基碳信号δ25.4、17.5、130.8、122.4、21.0，一组2,2-二甲基-二氢吡喃环的碳信号δ20.3、31.9、73.8、26.4(×2)之外，还给出12个芳香碳信号，1个羰基碳信号δ176.5，两个连氧烯碳信号δ149.5、136.3，以上碳谱数据进一步表明化合物I为异戊烯基化黄酮醇衍生物。HMBC谱中，由亚甲基质子信号δ3.25(2H,d,J＝7.0Hz,H-1″)与δ161.1(C-7)、105.5(C-8)、154.1(C-9)的远程相关，表明异戊烯基连接在C-8位。通过亚甲基质子信号δ2.67(2H,t,J＝6.7Hz,H-1″′)与δ121.2(C-1′)、121.4(C-2′)、141.8(C-3′)的HMBC相关，表明2,2-二甲基-二氢吡喃环连接在C-2′和C-3′位。将化合物III的1HNMR、13CNMR信号通过HSQC、HMBC谱进行归属(见表1)。因此化合物I的分子式结构为8-(3-methylbut-2-enyl)-2′,3′-(2,2-dimethyldihydropyrano)-3,5,7,4′-tetrahydroxyflavone，命名为桃儿七酮E(sinoflavonoidE)：
表1.NMR(500MHz,DMSO-d6)assignmentsforI.
化合物II，黄色粉末，盐酸-镁粉反应呈阳性，提示可能为黄酮类化合物。HR-ESI-MS给出准分子离子峰m/z491.1477[M﹢K]+(calcdforC26H28O7K,491.1472)，确定分子式为C26H28O7。IR(KBr,cm-1)显示该化合物具有游离羟基(3406cm-1)，缔合羰基(1656cm-1)，苯环(1595cm-1)。UV(λmax)显示该化合物具有黄酮醇骨架(265，343nm)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)显示两组芳香质子偶合系统信号δ6.16(1H,s)、6.91(1H,d,J＝7.8Hz)、6.75(1H,d,J＝7.8Hz)分别归属于黄酮母核的A环和B环，提示结构中分别存在一个五取代和一个1,2,3,4-四取代苯环结构单元。由四组亚甲基质子信号δ2.64(2H,t,J＝6.7Hz)、1.73(2H,t,J＝6.9Hz)、2.67(2H,t,J＝6.9Hz)、1.78(2H,t,J＝6.9Hz)，四个季碳上的甲基质子信号δ1.30(6H,s)、1.29(6H,s)，表明结构中存在2个2,2-二甲基-二氢吡喃环结构单元。1个甲氧基质子信号δ3.57(3H,s)。两个酚羟基质子信号δ12.43(1H,s)、9.22(1H,s)，其中δ12.43(1H,s)为与羰基缔合的5位酚羟基质子信号。13CNMR(125MHz,DMSO-d6)显示含有26个碳原子，除了1个甲氧基的碳信号δ60.3，两组2,2-二甲基-二氢吡喃环的碳信号δ15.5、31.8、76.3、26.3(×2)，20.5、31.8、73.4、26.5(×2)之外，还给出12个芳香碳信号，1个羰基碳信号δ178.2，两个连氧烯碳信号δ158.7、139.2，以上碳谱数据进一步表明化合物II为异戊烯基化黄酮醇衍生物。HMBC谱中，通过亚甲基质子信号δ2.64(2H,t,J＝6.9Hz,H-1″)和2.67(2H,t,J＝6.9Hz,H-1″′)分别与δ159.5(C-7)、100.0(C-8)、153.9(C-9)和120.3(C-1′)、121.4(C-2′)、142.0(C-3′)的HMBC相关，表明2,2-二甲基-二氢吡喃环分别连接在C-7、C-8和C-2′、C-3′位。通过δ3.57(3H,s)与δ139.2(C-3)的远程相关，表明未归属的甲氧基连接在C-3位。将化合物I的1HNMR、13CNMR信号通过HSQC、HMBC谱进行归属(见表2)。因此化合物II的结构为7,8,bis-2′,3′-(6,6-dimethyldihydropyran)-5,4′-dihydroxy-3-methoxyflavone，命名为桃儿七酮H(sinoflavonoidH)。
表2.NMR(500MHz,DMSO-d6)assignmentsforII.
化合物III，黄色粉末，盐酸-镁粉反应呈阳性，提示可能为黄酮类化合物。HR-ESI-MS给出准分子离子峰m/z453.1892[M﹢H]+(calcdforC26H29O7,453.1913)，确定分子式为C26H28O7。IR(KBr,cm-1)显示该化合物具有游离羟基(3425cm-1)，苯环(1596cm-1)。UV(λmax)显示该化合物具有黄酮醇骨架(255，327nm)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)显示两组芳香质子偶合系统信号δ6.32(1H,s)、6.79(1H,d,J＝8.2Hz)、6.70(1H,d,J＝8.2Hz)分别归属于黄酮母核的A环和B环，提示结构中分别存在一个五取代和1,2,3,4-四取代苯环结构单元。由四组亚甲基质子信号δ2.54(2H,t,J＝6.9Hz)、1.74(2H,t,J＝6.9Hz)、2.57(2H,t,J＝6.5Hz)、1.71(2H,t,J＝6.5Hz)，四个季碳上的甲基质子信号δ1.31(6H,s)、1.30(6H,s)，表明结构中存在2个2,2-二甲基-二氢吡喃环结构单元。1个甲氧基质子信号δ3.50(3H,s)。两个酚羟基质子信号δ10.59(1H,s)、9.05(1H,s)，其中δ10.59(1H,s)为7位酚羟基信号。13CNMR(125MHz,DMSO-d6)显示含有26个碳原子，除了1个甲氧基的碳信号δ59.8，两组2,2-二甲基-二氢吡喃环的碳信号δ16.7、30.8、74.8、26.41(×2)，20.1、31.8、73.8、26.42(×2)之外，还给出12个芳香碳信号，1个羰基碳信号δ172.0，两个连氧烯碳信号δ154.6、140.7，以上碳谱数据进一步表明化合物III为异戊烯基化黄酮醇衍生物。HMBC谱中，通过亚甲基质子信号δ2.54(2H,t,J＝6.9Hz,H-1″)和2.57(2H,t,J＝6.5Hz,H-1″′)分别与δ159.8(C-7)、105.0(C-6)、157.0(C-5)和120.8(C-1′)、120.9(C-2′)、141.9(C-3′)的HMBC相关，结合7位酚羟基的存在，表明两个2,2-二甲基-二氢吡喃环分别连接在C-5、C-6和C-2′、C-3′位。通过δ3.50(3H,s)与δ140.7(C-3)的远程相关，表明未归属的甲氧基连接在C-3位。将化合物III的1HNMR、13CNMR信号通过HSQC、HMBC谱进行归属(见表3)。因此化合物III的结构为5,6,bis-2′,3′-(6,6-dimethyldihydropyran)-7,4′-dihydroxyl-3-methoxyflavone，命名为桃儿七酮I(sinoflavonoidI)。
表3.NMR(500MHz,DMSO-d6)assignmentsforIII.
本发明制备的桃儿七酮E(sinoflavonoidE)、桃儿七酮H(sinoflavonoidH)、桃儿七酮I(sinoflavonoidI)经试验，对人肝癌细胞株HepG2具有细胞毒活性，有关实验资料如下：
1.实验材料
人肝癌细胞株(HepG2)由中国医学科学院药物研究所提供，胎牛血清购自Gibco公司。
2.细胞培养
HepG2细胞培养于含有10％经加热灭活的胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI1640培养基中，将培养瓶置于37℃，5％CO2饱和湿度培养箱培养，每1～2天换培养液一次。当细胞生长到足以覆盖瓶底壁的大部分表面时，用0.25％胰蛋白酶消化，传代。
3.MTT法
对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100μL(含4000个肿瘤细胞)，置37℃、5％CO2温箱中培养。次日，给药组加入含有不同浓度的测试化合物的稀释液，设4–5个剂量组，每组至少设五个平行孔。对照组加入与给药组等体积的溶剂。置37℃、5％CO2温箱中培养。2天后弃培养液，每孔加50μL(1mg/mL)MTT溶液(培养基配置)。37℃孵育4小时，弃去上清液，每孔加入DMSO200μL溶解甲簪颗粒，轻度振荡溶解。用酶标仪，在检测波长490nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的细胞为对照组，用下面公式计算药物对细胞的抑制率，根据计算得到的各浓度的抑制率通过SPSS13.0软件处理得到半数抑制浓度(IC50)，重复测试3次，取平均值为最终结果。
4.实验结果
通过MTT法采用人肝癌细胞株(HepG2)对桃儿七酮E、桃儿七酮H、桃儿七酮I(sinoflavonoidE、sinoflavonoidH和sinoflavonoidI)进行细胞毒活性测试，结果见Table4。
Table4.I化合物I-II对HepG2细胞的细胞毒活性
化合物 IC50(μM)
Sinodiflavonoid E 83.2±6.6
Sinodiflavonoid H 33.9±2.7
Sinodiflavonoid I 38.1±3.5
通过多次反复实验，异戊烯基化黄酮类化合物由于黄酮母核及其所连异戊烯基化基团的位置、数目、种类的不同，其细胞毒活性会存在很大的差异，由上述实验表明，本发明制备出的sinoflavonoidE、sinoflavonoidH和sinoflavonoidI对人肝癌细胞(HepG2)具有细胞毒活性，具有制备临床上抗肝癌药物的应用价值，实现在制备抗肝癌药物中的应用，是治疗肝癌药物上的一大创新，经济和社会效益显著。

Claims (7)

1.一种具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物，其特征在于，该类化合物是从小叶莲中分离得到的桃儿七酮E、桃儿七酮H、桃儿七酮I，分子结构式分别为：
2.权利要求1所述的具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，以小叶莲6–9kg为原料，以2–5倍原料重量、体积比为75％–95％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为90–95℃，每次提取时间为1.5–2小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于2–3.2L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次2–3.2L，时间为1.5–2小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用9.1–13L洗脱液，流速为10–15mLmin-1，每350–500mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每5–10mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
3.根据权利要求2所述的具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，以小叶莲9kg为原料，以18L、体积比为95％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为95℃，每次提取时间为1.5小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于3.2L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次3.2L，时间为1.5小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用13L洗脱液，流速为15mLmin-1，每500mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每10mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
4.根据权利要求2所述的具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，以小叶莲6kg为原料，以30L、体积比为75％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为90℃，每次提取时间为2小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于2L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次2L，时间为2小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用9.1L洗脱液，流速为10mLmin-1，每350mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每5.5mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
5.根据权利要求2所述的具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，以小叶莲8kg为原料，以24L、体积比为85％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为92℃，每次提取时间为1.5小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于2.8L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次2.8L，时间为1.5小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用11.7L洗脱液，流速为13mLmin-1，每450mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每7mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
6.根据权利要求2所述的具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，以小叶莲7kg为原料，以28L、体积比为75％的乙醇加热回流提取3次，提取温度为90℃，每次提取时间为2小时，减压回收乙醇，得浸膏状乙醇提取物，混悬于2.4L的蒸馏水中，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，每次2.4L，时间为2小时；将乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，依次用体积比为100:0、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:70、100:100、100:200、0:100的石油醚-丙酮混合溶剂进行梯度洗脱，每一梯度用10.4L洗脱液，流速为12mLmin-1，每400mL为一流份，收集260个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，分别以体积比1︰1的石油醚-丙酮和体积比5︰1的二氯甲烷-甲醇作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份1–35、流份36–85、流份86–104、流份105–115、流份116–132、流份133–144、流份145–157、流份158–163、流份164–170、流份171–182、流份183–188、流份189–195、流份196–204、流份205–208、流份209–234、流份235–260，得到Fr.1-Fr.16个组份；将组份Fr.5经SephadexLH-20凝胶柱色谱，甲醇洗脱，每6.5mL为一流份，收集36个流份，各个流份经硅胶薄层色谱检测分析，用GF254薄层板，以体积比5︰1的二氯甲烷-丙酮作为展开剂，以体积比10︰90的硫酸-乙醇溶液作为显色剂，105℃加热3–5min，根据薄层色谱检测结果，分别合并流份4–16、流份17–28、流份29–36，得到3个亚组份Fr.5-1，Fr.5-2，Fr.5-3；将Fr.5-2经硅胶柱色谱纯化，用体积比100︰10、体积比100︰15、体积比100︰20的石油醚-丙酮作洗脱液进行梯度洗脱，分别收集洗脱液，收集体积比100︰10石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮H，收集体积比100︰15石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮I，收集体积比100︰20石油醚-丙酮洗脱液得化合物桃儿七酮E。
7.权利要求1所述的具有抗肝癌活性的异戊烯基化黄酮类化合物桃儿七酮E、桃儿七酮H、桃儿七酮I在制备抗肝癌药物中的应用。
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