CN102382092A - 新的异戊烯基黄酮类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了五种新的异戊烯基黄酮类化合物以及该类化合物在制备治疗乳腺癌药物中的应用。所述的五种新的异戊烯基黄酮类是从小叶莲中分离得到的新化合物，分别为8-异戊烯基槲皮素3-甲醚(1)、3′-异戊烯基山柰酚3-甲醚(2)、8-异戊烯基-2′，3′-(3″′，3″′-二甲基吡喃)-5，7，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(3)、7，8-(3″，3″-二甲基吡喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(4)、7，8-(2″-异丙烯基呋喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(5)，结构如结构式1至5所示。该类化合物对人乳腺癌细胞的抑制作用实验表明，该系列化合物具有良好的抑制乳腺癌细胞增殖的作用。
Description
技术领域
本发明涉及新的异戊烯基黄酮类化合物及其应用。
背景技术
小叶莲(Sinopodophylli Fructus)为常用藏药，中国药典2010年版收载其来源为小檗科植物桃儿七Sinopodophyllum hexandrum(Royle)Ying的干燥成熟果实。具有活血调经功能，常用于治疗多种妇科疾病。
目前，从小叶莲中分离得到的主要化合物有：木脂素类(lignans)化合物：鬼臼毒素(podophyllotoxin)、去氧鬼臼毒素(deoxypodophyllotoxin)、4′-去甲去氧鬼臼毒素(4′-demethyldesoxypodophyllotoxin)；黄酮类(flavones)化合物：槲皮素(quercetin)、山柰酚(kaempferol)、8-异戊烯基山柰酚(8-prenylkaemferol)、柠檬酚(citrusinol)、8，2′-二异戊烯基槲皮素3-甲醚(8，2′-diprenylquercetin 3-methyl ether)；其他类化合物：β-谷甾醇(β-sitosterol)和胡萝卜苷(daucosterol)。
发明内容
本发明的目的在于提出从小叶莲中分离得到的一系列新的异戊烯基黄酮类化合物，以及该系列化合物在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
本发明通过将小叶莲干燥粉碎，以80％～95％乙醇回流提取2～4次，每次0.5～2小时，回收乙醇，浓缩至60～80℃时相对密度为1.05～1.30的浸膏。将其均匀分散至水中，分别用乙酸乙酯和水饱和正丁醇萃取，回收溶剂得到不同极性的萃取物。乙酸乙酯萃取部分经反复硅胶柱色谱(石油醚-丙酮或氯仿-甲醇洗脱)、离心薄层色谱(氯仿-甲醇)、Sephadex-LH20凝胶柱色谱(氯仿-甲醇、甲醇)、中低压液相色谱色谱(水-乙腈、水-甲醇)、半制备高效液相色谱(水-乙腈)分离纯化，得到5个新化合物，分别命名为8-异戊烯基槲皮素3-甲醚(1)、3′-异戊烯基山柰酚3-甲醚(2)、8-异戊烯基-2′，3′-(3″′，3″′-二甲基吡喃)-5，7，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(3)、7，8-(3″，3″-二甲基吡喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(4)、7，8-(2″-异丙烯基呋喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(5)。
本发明所述的化合物1-5的化学结构式如下：
上述结构式1至5所示化合物的理化性质及结构确认数据如下所示：
8-异戊烯基槲皮素3-甲醚为黄色粉末，盐酸镁粉反应呈阳性。HR-ESI-MS：m/z 385.1286[M+H]+，给出分子式C21H20O7。1H-NMR、13C-NMR、HSQC和HMBC数据见表3。该化合物为一新化合物，命名为8-异戊烯基槲皮素3-甲醚。
表1 8-异戊烯基槲皮素3-甲醚的核磁数据
3′-异戊烯基山柰酚3-甲醚为黄色粉末，盐酸镁粉反应呈阳性。HR-ESI-MS：m/z 369.1334[M+H]+，给出分子式C21H20O6。1H-NMR、13C-NMR、HSQC和HMBC数据见表2。该化合物为一新化合物，命名为3′-异戊烯基山柰酚3-甲醚。
表2 3′-异戊烯基山柰酚3-甲醚的核磁数据
8-异戊烯基-2′，3′-(3″′，3″′-二甲基吡喃)-5，7，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮为黄色粉末，盐酸镁粉反应呈阳性。HR-ESI-MS：m/z 451.1761[M+H]+，给出分子式C26H26O7。1H-NMR、13C-NMR、HSQC和HMBC数据见表4。该化合物为一新化合物，命名为8-异戊烯基-2′，3′-(3″′，3″′-二甲基吡喃)-5，7，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮。
表3 8-异戊烯基-2′，3′-(3″′，3″′-二甲基吡喃)-5，7，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮的核磁数据
7，8-(3″，3″-二甲基吡喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮为黄色粉末，盐酸镁粉反应呈阳性。HR-ESI-MS：m/z 451.1754[M+H]+，给出分子式C26H26O7。1H-NMR、13C-NMR、HSQC和HMBC数据见表1。该化合物为一新化合物，命名为7，8-(3″，3″-二甲基吡喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮。
表4 7，8-(3″，3″-二甲基吡喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮的核磁数据
7，8-(2″-异丙烯基呋喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮为黄色粉末，盐酸镁粉反应呈阳性。HR-ESI-MS：m/z 449.1597[M+H]+，给出分子式C26H26O7。1H-NMR、13C-NMR、HSQC和HMBC数据见表5。该化合物为一新化合物，命名为7，8-(2″-异丙烯基呋喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮。
表5 7，8-(2″-异丙烯基呋喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮的核磁数据
由上可知，所述化合物结构正确，为结构式1至5所示化合物。
另外，以上述化合物为活性成分的抗癌药物以及该类化合物在制备抗癌药物中的应用，包括单独或组合使用或与其他药物配合制备成在临床上可以使用的各种不同剂型的用于肿瘤治疗的药物，其中，所述抗癌为抗乳腺癌。所述乳腺癌细胞为人乳腺癌T47D细胞或人乳腺癌MDA-MB-231细胞。
本发明提供的结构式1至5所示黄酮类化合物是从小叶莲中分离得到的新化合物。该类化合物对人乳腺癌细胞的抑制作用实验表明，其具有良好的抑制乳腺癌细胞增殖的作用。
附图说明
图1.1-1.5分别为化合物1的HR-ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC谱图；
图2.1-2.5分别为化合物2的HR-ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC谱图；
图3.1-3.5分别为化合物3的HR-ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC谱图；
图4.1-4.5分别为化合物4的HR-ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC谱图；
图5.1-5.5分别为化合物5的HR-ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1
干燥小叶莲药材，粉碎后约18.0kg，以8倍量95％乙醇回流提取2次，提取时间分别为2小时和1小时，减压回收乙醇，浓缩至70℃时相对密度为1.10的浸膏约4.2kg。取约4.0kg，加12L蒸馏水充分搅拌至完全悬浮后，依次用等体积的乙酸乙酯萃取7次、水饱和正丁醇萃取6次。萃取液减压回收溶剂，得各萃取部位。取乙酸乙酯部分1100g，经硅胶柱(200～300目)色谱进行分离，石油醚-丙酮(20∶1～0∶20)、甲醇梯度洗脱，每1000ml收集一流分，共收集得到576个流分。根据TLC检测结果(青岛海洋硅胶自铺板；显色剂：1％香草醛-浓硫酸；显色温度：110℃)，合并得到26个流分，其中，第8、13流分分别命名为Ei和En。
Ei(16.1g)经硅胶柱色谱分离(200-300目；样品∶硅胶＝1∶30)，氯仿-甲醇(90∶0～0∶15)梯度洗脱，每100ml收集一流分，根据TLC检测结果(青岛海洋硅胶自铺板；显色剂：1％香草醛-浓硫酸；显色温度：110℃)，合并得到13个流分。其中，第3、6流分分别命名为Ei3、Ei6。Ei3(1.8g)经离心薄层色谱分离(GF254薄层硅胶，硅胶环带宽度：8cm)，氯仿-甲醇(50∶1～0∶50)梯度洗脱(流速：5ml/min)，按荧光条带进行收集，根据TLC检识结果(青岛海洋硅胶自铺板；显色剂：1％香草醛-浓硫酸；显色温度：110℃)，合并得到12个流分。第3流分(Ei3-3)经Ez Purifier中压色谱分离(填料：ODS反相硅胶；柱规格：40g)，水-乙腈(35～80％)梯度洗脱(流速：15ml/min)，按色谱峰共收集得到18个子流分。此第7子流分(Ei3-3-7)再经PHPLC制备色谱(C18填料；溶剂：68％乙腈水溶液)分离，得到8-异戊烯基-2′，3′-(3″′，3″′-二甲基吡喃)-5，7，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(8.5mg)；第10子流分(Ei3-3-10)再经PHPLC制备色谱(C18填料；溶剂：73％乙腈水溶液)分离，得到7，8-(3″，3″-二甲基吡喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(6.0mg)。
Ei6(2.4g)经硅胶柱色谱分离(粒度：200～300目；样品∶硅胶＝1∶33)，氯仿-甲醇(90∶0～0∶15)梯度洗脱，每10ml收集一流分，根据TLC检识结果(青岛海洋硅胶自铺板；显色剂：1％香草醛-浓硫酸；显色温度：110℃)，合并得到7个流分。其中，第3流分命名为Ei6-3。Ei6-3经Ez Purifier中压色谱分离(填料：薄层聚酰胺；柱规格：40g；粒度：200目)，氯仿-甲醇(100∶0～0∶2)梯度洗脱(流速：15ml/min)，每15ml收集一流分，根据TLC检识结果，合并得到6个流分。第4流分(Ei6-4)经Sephadex-LH20凝胶柱色谱分离(填料用量：110g；柱长度：150cm；柱内径：25mm)，甲醇洗脱，每10ml收集一流分，共收集得到43个流分。根据HPLC(仪器：Agilent 1200；Agilent Zorbax SB C-18柱；流动相：水-乙腈)分析结果，合并得到6流分。其中第3流分(Ei6-4-3)经PHPLC制备色谱(C18填料；溶剂：62～66％乙腈水溶液)分离，得到7，8-(2″-异丙烯基呋喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(9.3mg)；第5流分(Ei6-4-5)经Ez Purifier中压色谱分离(填料：ODS反相硅胶；柱规格：40g；)，57％乙腈水溶液等度洗脱(流速：15ml/min)，得到3′-异戊烯基山柰酚3-甲醚(8.2mg)。
En(20.0g)经Ez Purifier中压色谱分离(填料：薄层聚酰胺粉；200g；粒度：200目；柱长度：300mm；柱内径：45mm)，氯仿-甲醇(80∶0～0∶1)梯度洗脱(流速：50ml/min)，根据HPLC(仪器：Agilent 1200；Agilent Zorbax SB C-18柱；流动相：水-乙腈)分析结果，合并得到9个流分。其中，第6流分命名为En6。En6经Ez Purifier中压色谱分离(填料：ODS反相硅胶；柱规格：40g)，水-乙腈(46～57％)梯度洗脱(15ml/min)，按峰收集，共收集得到22流分。收集得到第9流分(En6-9)经PHPLC制备色谱(C18填料；46～56％乙腈水溶液)分离，得到8-异戊烯基槲皮素3-甲醚(6.3mg)。
实施例2
采用酸性磷酸酶法检测8-异戊烯基槲皮素3-甲醚(1)、3′-异戊烯基山柰酚3-甲醚(2)、8-异戊烯基-2′，3′-(3″′，3″′-二甲基吡喃)-5，7，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(3)、7，8-(3″，3″-二甲基吡喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(4)、7，8-(2″-异丙烯基呋喃)-2′-异戊烯基-5，3′，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮(5)，紫杉醇(由北医三院提供)对人乳腺癌细胞增殖的抑制作用。
人乳腺癌MDA-MB-231细胞株(由北京大学医学部肿瘤生物中心提供)和人乳腺癌T47D细胞株(由北京大学医学部实验动物中心提供)均用含体积分数为10％新生牛血清(美国Gibco公司)、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的DMEM培养基(美国Gibco公司)培养，37℃，95％湿度，5％CO2孵箱条件(美国Napco公司)；常规2.5g/L胰蛋白酶消化传代。
取对数生长期细胞消化后，制成细胞悬液按1.5×103/孔的密度接种于96孔培养板，培养24h细胞完全贴壁之后，实验组分别加入不同浓度的化合物；空白对照组加入DMEM培养液。实验中，每个浓度设6个平行孔，作用24h、48h、72h后，弃去96孔板中的培养基，各孔用PBS 100μL洗2遍，弃PBS，加入10mmol/L的硝基苯磷酸盐溶液(Fluka)100μL(0.1mol/L醋酸缓冲液配制，含0.1％Triton X-100)，置于37℃孵育2h后，每孔加入1mol/L氢氧化钠10μL终止反应。用酶联免疫检测仪(美国伯乐公司)在405nm处检测光吸收度(A值)记录结果，重复实验3次。应用药物抑制浓度计算软件(Loggt法)计算IC50值。
结果表明，如表6和表7所示，表中各化合物具有较强的抑制乳腺癌细胞增殖的作用。
表6 各化合物及阳性对照物紫杉醇对T47D细胞株增殖的抑制作用
表7 各化合物及阳性对照物紫杉醇对MDA-MB-231细胞株增殖的抑制作用
Claims (7)
1.一种抗癌药物，其活性成分为化学结构式6至10所述化合物中的任意一种，
所述化学结构式6至10中，R为H、烷基、羰基或糖基。
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，包括如下步骤：
1)将小叶莲用乙醇水溶液回流提取后，浓缩得到浸膏；
2)将步骤1)所得浸膏与水混匀后，分别用乙酸乙酯和水饱和正丁醇进行萃取，收集乙酸乙酯萃取液；
3)将步骤2)所得乙酸乙酯萃取液上样于硅胶柱中，分离后得到权利要求1所述化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述乙醇水溶液的质量百分比浓度为50-95％，所述步骤3)中，所述硅胶柱中填充的硅胶的目数为200-300目。
4.一种抗癌药物，其特征在于活性成分选自如权利要求1所述的1个或1个以上的化合物。
5.根据权利要求1所述的1个或1个以上的化合物在制备抗癌药物中的应用。
6.根据权利要求4所述的药物或权利要求5所述的应用，其特征在于：所述抗癌为抗乳腺癌。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于：所述抗癌药物中的癌细胞为人乳腺癌T47D细胞或人乳腺癌MDA-231细胞。
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