KR102408123B1 - 아마이드 유도체 - Google Patents

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하루히사 기쿠치
요시테루 오시마
도시오 핫토리
유즈루 구보하라
오사무 야마다
징 장
요시히사 마쓰시타
신야 기다
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고쿠리츠다이가쿠호진 도호쿠다이가쿠
고쿠리츠다이가쿠호진 군마다이가쿠
후소 야쿠힝 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은, 식:
Figure 112016092305268-pct00055

[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p, X 및 Y는 명세서에 정의된 바와 같다]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 포함하는, 암을 포함한, OPN 산생 항진에 기인하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 치료제를 제공한다.

Description

아마이드 유도체{AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 아마이드 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암을 포함한, 오스테오폰틴(OPN) 산생 항진(産生亢進)에 기인하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
근년, OPN 발현이 종양의 진행도와 상관이 있다는 것이 나타나, OPN이 암의 전이에 관련된다는 것이 시사되어 있다. 예를 들면, 폐암, 간암, 유방암 또는 전립선암에 이환(罹患)해 있는 환자의 혈장으로부터 OPN이 검출되었다는 것, 그리고 정상부와 비교해서 암부의 OPN mRNA는 상승해 있다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1 및 2). 즉, 종양 세포의 전이 및 침윤을 촉진하는 OPN의 산생을 억제하는 것에 의해 암의 전이를 막을 수 있고, 나아가서는 암 치료에 있어서의 새로운 전략이 될 수 있다. 이상의 점으로부터, OPN 산생을 저해하는 화합물을 개발하는 것에 의해, 암을 포함한, 여러 가지 질환의 신규한 치료가 상정된다.
지금까지, OPN 산생 저해 작용을 갖는 약제로서, PPAR-γ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma) 아고니스트인, 인슐린 저항성 개선약(트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 등), 비스테로이드성 항염증제(인도메타신, 이부프로펜 등) 및 HMG-CoA 환원효소 저해제인, 스타틴계 고콜레스테롤혈증 치료제(로슈바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴 등)가 알려져 있지만, 본 발명의 화합물과 마찬가지의 구조를 갖는 화합물은 알려져 있지 않다.
한편, N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(이하, 브레펠라마이드(brefelamide)라고 칭하는 경우도 있음)는, 세포성 점균으로부터 단리되고, 인간 성상 세포종 세포에 있어서 상피 성장 인자 수용의 감소에 의해 ERK 인산화를 저해하여, 세포 증식을 저해하는 활성이 확인되어 있다(비특허문헌 3∼5).
Senger DR, Perruzzi CA, Gracey CF, Papadopoulos A, Tenen DG. (1988) Secreted phosphoproteins associated with neoplastic transformation: close homology with plasma proteins cleaved during blood coagulation. Cancer Res 48, 5770-5774 Brown LF, PapadopoμLos-Seigiou A, Brygida B, Manseau EJ, Tognazzi K, Perruzzi CA, Dvorak HF, Senger DR. (1994) Osteopontin expression in human carcinoma. Am J Pathol. 145, 610-623 Kikuchi H. et al., J. Org. Chem., 70, 8854-8858 (2005) Kikuchi H., YAKUGAKU ZASSHI 127(9) 1431-1439 (2007) Shigeyoshi Honma et al., European Journal of Pharmacology, 616 (2009) 38-42
본 발명은, 신규한 OPN 산생 저해 작용을 갖는 화합물을 검토함과 더불어, 암을 포함한, OPN 산생 항진에 기인하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 세포성 점균으로부터 단리된 브레펠라마이드가 OPN 산생 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하고, 더욱이 브레펠라마이드의 유도체로서 하기 식으로 표시되는 화합물도 강력한 OPN 산생의 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 본 발명에 의하면, 하기 식으로 표시되는 아마이드 유도체(브레펠라마이드를 포함함) 또는 그의 의약적으로 허용되는 염(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 칭하는 경우도 있음), 및 그의 OPN 산생 저해 작용에 의한 의약 용도 발명이 제공된다.
즉, 본 발명은 이하의 태양의 발명을 제공하는 것이다.
[1]　식:
Figure 112016092305268-pct00001
[식 중,
R1 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5∼10원의 헤테로아릴이며, 여기에서 해당 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 -OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
R2는 수소 원자, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
R4는 수소 원자, 할로젠, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이며;
R5는 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5∼10원의 헤테로아릴이며, 여기에서 해당 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬설폭시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이며;
n은 0∼4이고, 단, n이 1∼4이며, R6이 C1 -4 알킬인 경우, R6의 말단의 탄소 원자가 n의 괄호로 나타낸 알킬렌기의 1개의 탄소와 결합하여 4∼6원의 환을 형성해도 되고;
m은 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이며;
X는 O이거나, 또는 p가 0이며, R2가 아미노 또는 치환 아미노이고 벤젠환의 2위에 결합하는 경우에는, X가 CH로서 R2의 질소 원자와 결합하여 피롤환을 형성해도 되고;
Y는 CH2 또는 NH이다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염, 단, N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드는 제외한다.
[2]　식(I):
Figure 112016092305268-pct00002
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 X는 [1]에 정의되어 있는 바와 같다]
로 표시되는, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[3]　R1이 C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5∼10원의 헤테로아릴이며, 여기에서 해당 C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
R2가 벤젠환의 2위에 결합하고, 수소 원자, 아미노 또는 하이드록시이며;
OR3이 벤젠환의 3위에 결합하고, R3이 페닐이며, 여기에서 해당 페닐은, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
R4가 수소 원자, 할로젠 또는 아미노인,
[1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[4]　R1이 C3-8 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 싸이엔일 또는 페닐이며, 여기에서 해당 C3-8 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 싸이엔일 및 페닐은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개의 기로 치환되어 있어도 되는, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[5]　R1이 페닐이며, 페닐기의 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, 아미노, C1-4 아실아미노 또는 C1-6 알콕시로 치환되는, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[6]　R3이 페닐이며, 페닐기의 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시로 치환되는, [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[7]　R4가 수소 원자인, [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[8]　m이 1이며, X가 O인, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[9]　m이 1이며, X가 O이며, p가 1인, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[10]　n이 1∼4이며, R6이 C1-4 알킬이고, R6의 말단의 탄소 원자가 n의 괄호로 나타낸 알킬렌기의 1개의 탄소와 결합하여 4∼6원의 환을 형성하는, [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[11]　4-하이드록시-N-(2-(7-(4-하이드록시페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)벤즈아마이드(화합물 2);
N-(3-(2,3-다이하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-4-(4-하이드록시페녹시)벤즈아마이드(화합물 3);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-메톡시벤즈아마이드(화합물 4);
N-(3-(2-아미노-3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-메톡시벤즈아마이드(화합물 5);
N-(3-(2-아미노-3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 6);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-3-메톡시벤즈아마이드(화합물 7);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-아세트아마이드(화합물 8);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-플루오로벤즈아마이드(화합물 9);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-사이클로헥세인카복스아마이드(화합물 10);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-카복스아마이드(화합물 11);
N-(3-(2-아미노-3-메톡시페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 12);
N-(3-(2-아미노-3-하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 13);
N-(3-(2-아미노-3-(4-메틸페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 14);
N-(3-(2-아미노-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 15);
N-(3-(2-아미노-3-(3,4-다이메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 16);
N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 17);
N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-아미노벤즈아마이드(화합물 19);
N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-아세틸아미노벤즈아마이드(화합물 20);
N-(2-(3-(4-메톡시페녹시)벤조일아미노)에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 21);
N-(2-(2-(4-메톡시페녹시)벤조일아미노)에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 22);
N-(4-하이드록시페닐)-4-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-4-옥소뷰탄아마이드(화합물 23);
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 24);
N-(2-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-2-옥시에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 25);
N-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 26);
N-(4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-4-옥소뷰틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 27);
N-(2-(2-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-2-옥소에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 28);
N-(3-(2-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 29);
N-(3-(4-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 30);
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)아제티딘-3-카복스아마이드(화합물 31);
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피롤리딘-3-카복스아마이드(화합물 32);
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피페리딘-3-카복스아마이드(화합물 33);
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 34);
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)싸이오펜-2-카복스아마이드(화합물 35);
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)싸이오펜-3-카복스아마이드(화합물 36);
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)피리딘-4-카복스아마이드(화합물 37); 및
N-(3-(3-(3,4-다이클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 38)
로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[12]　[1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염, 및 의약적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 의약 조성물.
[13]　오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환의 치료에 사용하기 위한, [12]에 기재된 의약 조성물.
[14]　식:
Figure 112016092305268-pct00003
[식 중,
R1 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5∼10원의 헤테로아릴이며, 여기에서 해당 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 -OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
R2는 수소 원자, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시이며;
R4는 수소 원자, 할로젠, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이며;
R5는 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5∼10원의 헤테로아릴이며, 여기에서 해당 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬설폭시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1 -4 알킬이며;
n은 0∼4이고, 단, n이 1∼4이며, R6이 C1-4 알킬인 경우, R6의 말단의 탄소 원자가 n의 괄호로 나타낸 알킬렌기의 1개의 탄소와 결합하여 4∼6원의 환을 형성해도 되고;
m은 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이며;
X는 O이거나, 또는 p가 0이며, R2가 아미노 또는 치환 아미노이고 벤젠환의 2위에 결합하는 경우에는, X가 CH로서 R2의 질소 원자와 결합하여 피롤환을 형성해도 되고;
Y는 CH2 또는 NH이다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환의 치료제.
[15]　식이, 식(I):
Figure 112016092305268-pct00004
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 X는 [14]에 정의되어 있는 바와 같다]
로 표시되는, [14]에 기재된 치료제.
[16]　R1이 C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5∼10원의 헤테로아릴이며, 여기에서 해당 C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
R2가 벤젠환의 2위에 결합하고, 수소 원자, 아미노 또는 하이드록시이며;
OR3이 벤젠환의 3위에 결합하고, R3이 페닐이며, 여기에서 해당 페닐은, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
R4가 수소 원자, 할로젠 또는 아미노인,
[14] 또는 [15]에 기재된 치료제.
[17]　R1이 C3-8 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 싸이엔일 또는 페닐이며, 여기에서 해당 C3-8 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 싸이엔일 및 페닐은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개의 기로 치환되어 있어도 되는, [14]∼[16] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[18]　R1이 페닐이며, 페닐기의 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, 아미노, C1-4 아실아미노 또는 C1-6 알콕시로 치환되는, [14]∼[17] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[19]　R3이 페닐이며, 페닐기의 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시로 치환되는, [14]∼[18] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[20]　R4가 수소 원자인, [14]∼[19] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[21]　m이 1이며, X가 O인, [14]∼[20] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[22]　m이 1이며, X가 O이며, p가 1인, [14]∼[20] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[23]　n이 1∼4이며, R6이 C1-4 알킬이고, R6의 말단의 탄소 원자가 n의 괄호로 나타낸 알킬렌기의 1개의 탄소와 결합하여 4∼6원의 환을 형성하는, [14]∼[22] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[24]　화합물이,
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 1);
　4-하이드록시-N-(2-(7-(4-하이드록시페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)벤즈아마이드(화합물 2);
N-(3-(2,3-다이하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-4-(4-하이드록시페녹시)벤즈아마이드(화합물 3);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-메톡시벤즈아마이드(화합물 4);
N-(3-(2-아미노-3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-메톡시벤즈아마이드(화합물 5);
N-(3-(2-아미노-3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 6);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-3-메톡시벤즈아마이드(화합물 7);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-아세트아마이드(화합물 8);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-플루오로벤즈아마이드(화합물 9);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-사이클로헥세인카복스아마이드(화합물 10);
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-카복스아마이드(화합물 11);
N-(3-(2-아미노-3-메톡시페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 12);
N-(3-(2-아미노-3-하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 13);
N-(3-(2-아미노-3-(4-메틸페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 14);
N-(3-(2-아미노-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 15);
N-(3-(2-아미노-3-(3,4-다이메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 16);
N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 17);
N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-아미노벤즈아마이드(화합물 19);
N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-아세틸아미노벤즈아마이드(화합물 20);
N-(2-(3-(4-메톡시페녹시)벤조일아미노)에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 21);
N-(2-(2-(4-메톡시페녹시)벤조일아미노)에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 22);
N-(4-하이드록시페닐)-4-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-4-옥소뷰탄아마이드(화합물 23);
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 24);
N-(2-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-2-옥시에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 25);
N-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 26);
N-(4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-4-옥소뷰틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 27);
N-(2-(2-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-2-옥소에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 28);
N-(3-(2-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 29);
N-(3-(4-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 30);
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)아제티딘-3-카복스아마이드(화합물 31);
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피롤리딘-3-카복스아마이드(화합물 32);
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피페리딘-3-카복스아마이드(화합물 33);
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 34);
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)싸이오펜-2-카복스아마이드(화합물 35);
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)싸이오펜-3-카복스아마이드(화합물 36);
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)피리딘-4-카복스아마이드(화합물 37); 및
N-(3-(3-(3,4-다이클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 38)
로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [14]∼[23] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[25] N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 포함하는, 오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환의 치료제.
[26]　오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환이 암, 간염, 동맥 경화, 다발성 경화증, 관절염, 류머티즘, 폐섬유증, 골다공증 또는 요로 결석인, [14]∼[25] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[27]　치료가 필요한 환자에게 치료상 유효량의 [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환의 치료 방법.
[28]　오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환의 치료에 사용하는, [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[29]　오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환의 치료제를 제조하기 위한, [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염의 사용.
[30]　[1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 포함하는, 오스테오폰틴 산생 저해제.
[31]　치료가 필요한 환자에게 치료상 유효량의 [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 오스테오폰틴 산생 저해 방법.
[32]　식(I):
Figure 112016092305268-pct00005
[식 중,
R1 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 C6-10 헤테로아릴이며, 여기에서 해당 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 C6-10 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 -OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
R2는 수소 원자, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
R4는 수소 원자, 할로젠, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R5는 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 C6-10 헤테로아릴이며, 여기에서 해당 C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 C6-10 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 알킬설폭시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 되고;
X는 O이거나, 또는 R2가 아미노 또는 치환 아미노인 경우에는, X가 CH로서 R2의 질소 원자와 결합하여 피롤환을 형성해도 된다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염, 단, N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드는 제외한다.
본 발명의 화합물은 오스테오폰틴 산생 저해 작용을 갖고 있어, 오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환, 예를 들면 암의 신규한 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
도 1은 HepG2 세포에 있어서의, 대조군 및 화합물 1(10μM 및 20μM) 첨가군의 ELISA법에 의한 OPN 산생량을 나타낸다.
도 2는 A549 세포에 있어서의, 대조군 및 화합물 1(12.5μM 및 25μM) 첨가군의 ELISA법에 의한 OPN 산생량을 나타낸다.
도 3은 OUR-10 세포에 있어서의, 대조군 및 화합물 1(25μM 및 50μM) 첨가군의 ELISA법에 의한 OPN 산생량을 나타낸다.
도 4는 QGP-1 세포에 있어서의, 대조군 및 화합물 1(20μM 및 40μM) 첨가군의 ELISA법에 의한 OPN 산생량을 나타낸다.
도 5는 A549 세포에 있어서의, 대조군 및 화합물 6(10μM 및 20μM) 첨가군의 ELISA법에 의한 OPN 산생량을 나타낸다.
도 6은 A549 세포에 있어서의, 대조군의 창상 치유율을 100%로 한 경우의 화합물 1(12.5μM 및 25μM)에 있어서의 창상 치유율을 나타낸다.
도 7은 A549 세포에 있어서의, 대조군의 침윤 세포수를 100%로 한 경우의 화합물 1(12.5μM 및 25μM) 및 화합물 6(10μM)에 있어서의 침윤 세포수의 비율을 나타낸다.
도 8은 A549 세포에 있어서의, 대조군의 OPN 산생량을 100%로 한 경우에 있어서의 화합물 19(12.5μM 및 25μM) 첨가군의 ELISA법에 의한 OPN 산생량의 비율을 나타낸다.
도 9는 A549 세포에 있어서의, 대조군의 OPN 산생량을 100%로 한 경우에 있어서의 화합물 26(12.5μM 및 25μM) 첨가군의 ELISA법에 의한 OPN 산생량의 비율을 나타낸다.
도 10은 A549 세포에 있어서의, 대조군의 OPN 산생량을 100%로 한 경우에 있어서의 화합물 38(12.5μM 및 25μM) 첨가군의 ELISA법에 의한 OPN 산생량의 비율을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재하는 경우도 있으므로, 이들 수화물 및/또는 용매화물도 또한 본 발명의 화합물에 포함된다. 용매화물로서는 에탄올 용매화물 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 또는 경우에 따라 그 이상의 부제 탄소 원자를 갖는 경우가 있고, 또한 기하 이성이나 축성 카이랄리티를 일으키는 경우가 있으므로, 몇 종류의 광학 또는 입체 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 본 발명에 있어서는, 이들 입체 이성체, 그들의 혼합물 및 라세미체는 본 발명의 화합물에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물의 어느 1개 또는 2개 이상의 1H를 2H(D)로 변환한 중수소 변환체도 본 발명의 화합물에 포함된다.
결정으로서 얻어지는 본 발명의 화합물 및 그의 의약상 허용되는 염에는, 결정다형이 존재하는 경우가 있고, 그 결정다형도 본 발명에 포함된다.
다음으로, 본 명세서에 있어서의 용어에 대하여 이하에 설명한다.
「C1-6 알킬」이란, 1∼6개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 이들은 희망에 따라 본 발명에 포함되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 「C1 -6 알킬」은, 바람직하게는 탄소수가 1∼5, 1∼4 또는 1∼3이어도 된다. 이러한 구체예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
「C2 -6 알켄일」이란, 2∼6개의 탄소 원자를 갖고 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 이들은 희망에 따라 본 발명에 포함되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 「C2 -6 알켄일」은, 바람직하게는 탄소수가 2∼5, 2∼4 또는 2∼3이어도 된다. 이러한 구체예로서, 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 펜텐일, 헥센일 등을 들 수 있다.
「C2 -6 알킨일」이란, 2∼6개의 탄소 원자를 갖고 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 이들은 희망에 따라 본 발명에 포함되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 「C2-6 알킨일」은, 바람직하게는 탄소수가 2∼5, 2∼4 또는 2∼3이어도 된다. 이러한 구체예로서, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일 등을 들 수 있다.
「C3-8 사이클로알킬」이란, 3∼8개의 탄소 원자를 갖는, 단환 또는 다환식 포화 탄화수소기를 의미하고, 이들은 희망에 따라 본 발명에 포함되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 이러한 구체예로서, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다.
「C3-8 헤테로사이클로알킬」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4개의 원자를 포함하는, 3∼8개의 탄소 원자를 갖는 단환 또는 2환의 비방향족 헤테로환기를 의미하고, 이들은 희망에 따라 본 발명에 포함되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 질소 및 황 원자는 희망에 따라 산화되어도 되고, 질소 원자는 희망에 따라 4급화되어도 된다. 2환식기를 초래하는 축합환은, 한쪽의 환이 탄소 원자만을 함유해서 구성되어 있어도 되고, 포화, 부분적 포화, 또는 불포화여도 된다. 「C3-8 헤테로사이클로알킬」은, 바람직하게는 질소 원자 또는 산소 원자를 합해서 1 또는 2개 포함하는 5∼7원의 단환 헤테로사이클로알킬이어도 된다. 이러한 구체예로서, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 호모피페리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴」이란, 방향족환에 결합하는 1개의 수소 원자가 제외된, 6∼10개의 탄소 원자를 갖는 단환 또는 2환의 방향족 탄화수소기를 의미하고, 이들은 희망에 따라 본 발명에 포함되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 이러한 구체예로서, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라센일 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 포함하는, 단환 또는 2환의 방향족 헤테로환기를 의미하고, 이들은 희망에 따라 본 발명에 포함되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 「헤테로아릴」은, 바람직하게는 질소 원자를 1 또는 2개 포함하는 5 또는 6원의 단환식 방향족 헤테로환기여도 된다. 이러한 구체예로서, 피리딜, 피리다진일, 아이소싸이아졸릴, 피롤릴, 퓨릴, 싸이엔일, 싸이아졸릴, 이미다졸릴, 피리미딘일, 싸이아다이아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피라진일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 이미다졸리딘일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 크로멘일, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤조퓨란일, 벤조싸이엔일, 벤즈옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이미다졸릴 등을 들 수 있다.
「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 그 중에서도 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
「모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노」란, 1개 또는 2개의 수소 원자가 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 상기의 알킬기에 의해 치환되어 있는 아미노기를 의미한다. 알킬기에 의해 2개 치환되는 경우에는, 동일하거나 상이한 알킬기로 치환되어 있어도 된다. 이러한 구체예로서, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 등을 들 수 있다.
「C1 -4 아실」이란, 수소 원자 또는 1∼3개의 탄소 원자를 갖는 상기의 알킬기가 결합하고 있는 카보닐기(-C(=O))를 의미한다. 이러한 구체예로서, 폼일, 아세틸, 프로피온일 등을 들 수 있다.
「C1 -4 아실아미노」란, 상기의 아실기가 결합하고 있는 아미노기를 의미한다. 구체예로서는, 아세틸아미노, 프로피온일아미노 등을 들 수 있다.
「C1-4 알킬설폰일」이란, 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 상기의 알킬기가 결합하고 있는 설폰일기(-S(=O)2)를 의미한다. 이러한 구체예로서, 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일 등을 들 수 있다.
「C1-6 할로알킬」이란, 1개 이상의 수소 원자가 할로젠 원자(복수 가능)에 의해 치환되어 있는, 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 상기의 알킬기를 의미한다. 치환되어 있는 수소 원자의 수는, 1개부터, 최대로 친알킬기에 그 밖에 존재할 수 있는 수소 원자의 총수의 범위까지 이를 수 있다. 할로젠 원자를 복수 갖는 경우에는, 동일하거나 상이한 할로젠 원자로 치환되어 있어도 된다. 이러한 구체예로서, 클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알콕시」란, 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 상기의 알킬기가 산소 원자를 개재하여 결합하고 있는 기를 의미한다. 이러한 구체예로서, 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰틸옥시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「C1-6 할로알콕시」란, 1개 이상의 수소 원자가 할로젠 원자(복수 가능)에 의해 치환되어 있는, 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 상기의 알콕시기를 의미한다. 치환되어 있는 수소 원자의 수는, 1개부터, 최대로 친알킬기에 그 밖에 존재할 수 있는 수소 원자의 총수의 범위까지 이를 수 있다. 할로젠 원자를 복수 갖는 경우에는, 동일하거나 상이한 할로젠 원자로 치환되어 있어도 된다. 이러한 구체예로서, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
「오스테오폰틴」 또는 「OPN」이란, 칼슘이 침착된 골조직의 매트릭스를 구성하는 주요한 비콜라겐성 단백질로서 동정된, 분자량 약 41kDa의 분비형 산성 인산화 당단백질을 의미한다. 오스테오폰틴은 인테그린과 결합하는 RGD 서열을 갖고, 파골 세포와 골아 세포 양쪽을 골조직 주변에 접착시키는 작용을 갖는다. 또한, 오스테오폰틴은 강하게 양성으로 하전되어 있고, 하이드록시아파타이트를 침착시켜, 뼈의 칼슘을 유지하는 작용을 갖는다. 그 밖에도, 세포 유주, 일산화질소 산생의 제어, 종양, 면역계로의 관여 등, 다양한 기능을 갖는다.
「오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환」이란, 암, 간염, 동맥 경화, 다발성 경화증, 관절염, 류머티즘, 폐섬유증, 골다공증, 요로 결석 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 질환으로서는, 암이 바람직하다.
「의약적으로 허용되는 염」이란, 본 발명의 화합물과 의약적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해 형성되는 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 아미노기 등의 염기성 작용기를 갖는 경우, 각종 산과 염을 형성할 수 있다. 산 부가염의 구체예로서는, 염산염, 브로민화수소산염, 아이오딘화수소산염, 황산염, 과염소산염, 인산염 등의 무기산염, 옥살산염, 말론산염, 말레산염, 퓨마르산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타타르산염, 벤조산염, 트라이플루오로아세트산염, 아세트산염, 메테인설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 트라이플루오로메테인설폰산염 등의 유기산염, 또는 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성 작용기를 갖는 경우, 각종 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기 부가염의 구체예로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 또는 암모늄염 등을 들 수 있다.
이들 염은 본 발명의 화합물을 산 또는 염기와 혼합한 후, 재결정 등의 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다.
「치료」란, 포유동물, 특히 인간에 있어서의 질환 및/또는 장애의 치유 및/또는 개선을 의미한다. 예를 들면, (a) 질환 및/또는 장애를 예방하는 것; 및 (b) 질환 및/또는 질환을 완화 및/또는 경감하는 것 등도 포함된다.
「환자」란, 인간 및 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 말 등을 의미한다. 그 중에서도, 인간이 바람직하다.
「치료상의 유효량」이란, 미치료 대상과 비교해서, 질환, 장애 및/또는 부작용의 개선, 치유, 예방 및/또는 경감을 초래하는 양, 또는 질환 및/또는 장애의 진행 속도의 지연을 초래하는 양을 의미한다. 해당 용어는, 그의 범위 내에, 정상적인 생리적 기능을 촉진하는 데 유효한 양도 포함한다. 요법에 있어서의 사용에서는, 본 발명의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체의 치료상의 유효량을, 화합물 원체로서 투여하는 것이 가능하다. 특별히 한정하는 것은 아니지만, 통상, 본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염으로서, 1일당 0.001∼1000mg/kg(체중)의 범위가 유효하다.
이러한 유효량으로서, 본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염의 단독의 양, 본 발명의 화합물의 조합의 양 및/또는 암 치료에 유용한 다른 활성 성분과 조합한 본 발명의 화합물의 양을 들 수 있다.
식(식(I) 및 식(II)를 포함함)으로 표시되는 본 발명의 화합물 중의 R1∼R6, m, n, p, X 및 Y에 관해서, 바람직한 것은 이하와 같지만, 본 발명의 기술적 범위는 하기에 예시된 화합물의 범위로 한정되는 것은 아니다.
R1로서는, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴을 들 수 있고, 해당 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 -OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다. 그 중에서도 바람직하게는, 치환되어 있어도 되는, C3-8 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 싸이엔일 또는 페닐을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 되는 페닐을 들 수 있으며, 더 바람직하게는, 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 플루오로, 하이드록시 또는 메톡시로 치환되어 있는 페닐을 들 수 있다.
R2로서는, 수소 원자, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, 하이드록시 및 C1-6 알콕시를 들 수 있다. 그 중에서도 바람직하게는, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노 또는 하이드록시를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 아미노를 들 수 있다. 또한, R2는 벤젠환의 어느 위치에 결합해도 되지만, 2위에 결합하는 것이 바람직하다.
R3으로서는, 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3 -8 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴을 들 수 있고, 해당 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -8 사이클로알킬, C3 -8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 -OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다. 그 중에서도 바람직하게는, 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 되는 페닐을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 클로로, 하이드록시, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시로 치환되어 있는 페닐을 들 수 있다.
또한, OR3이 벤젠환의 3위에 결합하는 경우, R3은 페닐이며, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되는 것이 바람직하다.
R4로서는, 수소 원자, 할로젠, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬을 들 수 있다. 그 중에서도 바람직하게는, 수소 원자, 할로젠 또는 아미노를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 수소 원자를 들 수 있다.
R5로서는, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴을 들 수 있고, 해당 C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -8 사이클로알킬, C3 -8 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴 및 5∼10원의 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬아미노, C1-4 아실, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬설폭시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다. 그 중에서도 바람직하게는, 할로젠, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 되는 페닐을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 하이드록시로 치환되어 있는 페닐을 들 수 있다.
R6 및 R7로서는, 수소 원자 및 C1-4 알킬이 바람직하다.
n은 0∼4인 것이 바람직하다. 단, n이 1∼4이며, R6이 C1-4 알킬인 경우, R6의 말단의 탄소 원자가 n의 괄호로 나타낸 알킬렌기의 1개의 탄소와 결합하여 4∼6원의 환을 형성하는 것이 바람직하다.
m은 0 또는 1인 것이 바람직하다.
p는 0 또는 1인 것이 바람직하다.
X로서는, O가 바람직하다. 또한, X는 p가 0이며, R2가 아미노 또는 치환 아미노이고 벤젠환의 2위에 결합하는 경우, CH로서 R2의 질소 원자와 결합하여 피롤환을 형성하는 것이 바람직하다.
Y로서는, CH2 또는 NH가 바람직하다.
본 발명의 실시예 화합물의 제조 방법에 대하여 이하에 설명한다.
식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기 스킴 1이나 비특허문헌 4에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112016092305268-pct00006
스텝 1은, 노실기(o-나이트로벤젠설폰일기)로 보호되어 있는 아미노알코올 A의 하이드록시기를 존스 시약 등의 통상 이용되는 산화제를 이용하여 산화시켜, 알데하이드 B를 얻는 공정이다.
스텝 2는, 얻어진 알데하이드 B와 방향족 하이드라진 C를 메탄올 등의 프로톤성 용매 중에서 반응시켜, 하이드라자이드를 얻고, 계속해서 폼산 및 아세트산 등의 약산성 용매 중에서 70∼80℃로 가열하여, 인돌 D를 얻는 공정이다.
스텝 3은, 다이메틸폼아마이드 등의 비프로톤성 용매하에서, 얻어진 인돌 D를 p-머캅토벤조산 등의 싸이올과 반응시켜, o-나이트로벤젠설폰일기를 탈보호하고, 계속해서 염화아실을 가해서 아마이드화하여, 화합물 E를 얻는 공정이다.
스텝 4는, 얻어진 화합물 E를 아세토나이트릴 등의 용매에 용해시키고, 메타과아이오딘산나트륨 수용액을 가하고, 70∼80℃로 가열하여, 인돌환이 산화적 개열하여, 화합물 F를 얻는 공정이다.
또한, 식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물에 있어서, 여러 가지 소정의 치환기로 치환되는 경우에는, 예를 들면 통상 이용되는 보호기로 적절히 보호·탈보호를 행하면서, 소정의 치환기를 상기 스킴 1의 방향족 하이드라진 C, 인돌 D의 단계에서 도입할 수 있거나, 또는 스텝 3에서 이용되는 염화아실에 있어서 도입할 수 있거나, 또는 화합물 F에 있어서 도입할 수 있다.
식(II):
Figure 112016092305268-pct00007
(식 중, R1∼R4, R6 및 n은 상기 [1]에 정의되어 있는 바와 같다)
로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기 스킴 2에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112016092305268-pct00008
스텝 1은, 다이클로로메테인 등의 비프로톤성 용매 중에서, 페녹시아닐린 유도체 A와, 말단에 tert-뷰틸옥시카보닐기로 보호된 아미노기를 갖는 카복실산으로 아마이드화하여, 화합물 B를 얻는 공정이다.
스텝 2는, 화합물 B의 tert-뷰틸옥시카보닐기를 탈보호하고, 계속해서 방향족 카복실산을 가해서 아마이드화하여, 화합물 C를 얻는 공정이다.
또한, 식(II)로 표시되는 본 발명의 화합물에 있어서, 여러 가지 소정의 치환기로 치환되는 경우에는, 예를 들면 통상 이용되는 보호기로 적절히 보호·탈보호를 행하면서, 소정의 치환기를 상기 스킴 2의 스텝 1에 있어서 도입할 수 있거나, 또는 화합물 B 또는 화합물 C의 단계에서 도입할 수 있다.
상기 제조법의 각 스텝에 있어서 사용되는 용매는, 반응이나 원료 화합물의 종류 등에 따라 적절히 선택되어야 하는데, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류, 아세톤, 메틸케톤 등의 케톤류, 염화메틸렌, 클로로폼 등의 할로젠화 탄화수소류, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥세인 등의 에터류, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류, 헥세인, 헵테인 등의 지방족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산프로필 등의 에스터류, 다이메틸폼아마이드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈 등의 아마이드류, 다이메틸설폭사이드(DMSO) 등의 설폭사이드류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류를 들 수 있고, 이들 용매는 단독 또는 2종류 이상 혼합하여 이용할 수 있다. 또한 반응의 종류에 따라서는, 유기산 및 유기염기류를 용매로서 이용해도 된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 중간체는 당업자에게 공지된 방법으로 분리, 정제할 수 있다. 예를 들면, 추출, 분배, 재침전, 컬럼 크로마토그래피(예를 들면 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 액체 크로마토그래피) 또는 재결정 등을 들 수 있다. 재결정 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 다이에틸 에터 등의 에터계 용매, 아세트산에틸 등의 에스터계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세톤 등의 케톤계 용매, 다이클로로메테인, 클로로폼 등의 할로젠계 용매, 헥세인 등의 탄화수소계 용매, 다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴 등의 비프로톤계 용매, 물, 또는 상기 용매로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다. 그 밖의 정제 방법으로서는, 실험 화학 강좌(니혼화학회편, 마루젠) 1권 등에 기재된 방법 등을 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염에는, 부제가 생기는 경우 또는 부제 탄소를 갖는 치환기를 갖는 경우가 있고, 그와 같은 화합물에 있어서는 광학 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물에는 이들 각 이성체의 혼합물이나 단리된 것도 포함되고, 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 제조 방법으로서는 예를 들면, 부제점을 갖는 원료를 이용하는 방법이나, 또는 도중의 단계에서 부제를 도입하는 방법을 들 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체의 경우, 광학 활성인 원료를 이용하거나, 제조 공정의 적당한 단계에서 광학 분할 등을 행함으로써, 광학 이성체를 얻을 수 있다. 광학 분할법으로서는 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체가 염기성 작용기를 갖는 경우에는, 불활성 용매 중(예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 다이에틸 에터 등의 에터계 용매, 아세트산에틸 등의 에스터계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토나이트릴 등의 비프로톤계 용매, 또는 상기 용매로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매), 광학 활성인 산(예를 들면 만델산, N-벤질옥시알라닌, 락트산 등의 모노카복실산, 타타르산, o-다이아이소프로필리덴타타르산, 말산 등의 다이카복실산, 캄퍼설폰산, 브로모캄퍼설폰산 등의 설폰산)을 이용하여 염을 형성시키는 다이아스테레오머법을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체가 카복실기 등의 산성 작용기를 갖는 경우에는, 광학 활성인 아민(예를 들면 1-페닐에틸아민, 키닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리크닌 등의 유기 아민)을 이용하여 염을 형성시키는 것에 의해, 광학 분할을 행할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 오스테오폰틴 산생 저해 활성을 갖고 있어, 오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환, 구체적으로는 암, 간염, 동맥 경화, 다발성 경화증, 관절염, 류머티즘, 폐섬유증, 골다공증, 요로 결석 등의 신규한 치료제 및/또는 예방제가 될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 경로로서는, 한정되는 것은 아니지만, 경구, 설하, 구강, 비경구(예를 들면 피하, 근육내 또는 정맥내), 직장, 국소, 비강내 투여 등을 들 수 있다. 그 일일 투여량은 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상·연령 등의 다양한 요인에 따라 상이하다. 예를 들면, 경구 투여의 경우에는, 통상, 인간 또는 포유동물 1kg 체중당 약 0.001∼1000mg, 바람직하게는 약 0.1∼500mg을 1∼수회로 나누어 투여할 수 있다. 정맥 주사 등의 비경구 투여의 경우에는, 예를 들면, 인간 또는 포유동물 1kg 체중당 약 0.001mg∼300mg, 바람직하게는 약 0.1mg∼100mg을 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제형은 대상의 신체 상황, 건강 상태 등에 따라 적절히 선택할 수 있고, 조제할 수 있다. 예를 들면, 정제(구강내 붕괴정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정), 캡슐제, 과립제(발포 과립제), 산제, 경구액제(엘릭시르제, 현탁제, 유제, 레모네이드제), 시럽제(시럽용제), 경구 젤리제, 구강용 정제(트로키제, 설하정, 버칼정, 부착정, 검제), 구강용 스프레이제, 구강용 반고형제, 함수제, 주사제(수액제, 매입 주사제, 지속성 주사제), 투석용제(복막 투석용제, 혈액 투석용제), 흡입제(흡입 분말제, 흡입 액제, 흡입 에어졸제), 좌제, 직장용 반고형제, 관장제, 점안제, 안연고제, 점이제, 점비제(점비 분말제, 점비 액제), 질정, 질용 좌제, 외용 고형제(외용 산제), 외용 액제(리니먼트제, 로션제), 스프레이제(외용 에어졸제, 펌프 스프레이제), 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제(테이프제, 파프제) 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 제제의 조성물에 대하여 0.1∼70중량% 포함된다.
본 발명의 치료제 및/또는 예방제는, 본 발명의 화합물에 의한 질환, 예를 들면 암의 치료 및/또는 예방 효과를 방해하지 않는 범위이면, 통상 사용되는 각종 의약 활성 성분 및 의약적으로 허용되는 첨가제를 자체 공지의 방법에 의해 적절히 배합해도 된다.
본 발명의 치료제 및/또는 예방제에 배합되는 각종 의약 활성 성분으로서는, 항암제, 항염증제, 생약, 천연물 등을 들 수 있고, 의약적으로 허용되는 첨가제로서는, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 완충제, 현탁화제, 항산화제, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 청량화제, 착색제, 착향제, 등장화제, 유화제, pH 조절제, 피부 보호제, 분산제, 분사제, 방향제, 방부제, 용제 등을 들 수 있다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 한편, 화합물의 동정은 NMR 스펙트럼법, 질량 분석법 등에 의해 행했다.
명세서의 기재를 간략화하기 위해서 실시예에 있어서 이하에 나타내는 바와 같은 약호를 이용하는 경우도 있다. NMR에 이용되는 기호로서는, s는 일중선, d는 이중선, dd는 이중의 이중선, ddd는 이중의 이중의 이중선, t는 삼중선, dt는 이중의 삼중선, td는 삼중의 이중선, tt는 삼중의 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, br은 폭넓음, brs는 폭넓은 일중선, brt는 폭넓은 삼중선 및 J는 결합 상수를 의미한다.
실시예 1
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(브레펠라마이드, 화합물 1)
Figure 112016092305268-pct00009
공정 1. N-(4-하이드록시뷰틸)-2-나이트로벤젠설폰아마이드(1.80g, 6.25mmol)를 다이클로로메테인(12.5mL)에 용해시키고, 아이오도벤젠다이아세테이트(3.11g, 9.66mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(145mg, 0.94mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 다이옥세인(8mL), 물(4mL) 및 황산(0.2mL)을 순차적으로 가하고, 계속해서 (2-(4-(벤질옥시)페녹시)페닐)하이드라진(2.01g, 6.66mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 계속해서, 폼산(12mL)을 가하고, 40℃에서 9시간 교반했다. 반응액에 물(150mL)을 가하고, 아세트산에틸(100mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(200mL), 포화 중조수(200mL) 및 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(3:2)로 용출)로 정제하여, N-(2-(7-(4-(벤질옥시)페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)-2-나이트로벤젠설폰아마이드를 얻었다(1.11g, 1.99mmol, 32%(3공정)).
공정 2. N-(2-(7-(4-(벤질옥시)페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)-2-나이트로벤젠설폰아마이드(1.11g, 1.99mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(20mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.11g, 3.98mmol) 및 p-머캅토벤조산(614mg, 7.97mmol)을 가하고, 40℃에서 10시간 교반했다. 반응액에 물(60mL)을 가하고, 아세트산에틸(40mL)로 4회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(100mL), 포화 중조수(100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 해당 잔사를 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(1.39mL, 9.96mmol) 및 염화 4-(메톡시메톡시)벤조일(1.00g, 4.98mmol)의 아세톤 용액(10mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 0.3M 염산(50mL)을 가하고, 아세트산에틸(30mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(50mL), 포화 중조수(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(2:3)로 용출)로 정제하여, N-(2-(7-(4-(벤질옥시)페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)-4-(메톡시메톡시)벤즈아마이드를 얻었다(431mg, 0.825mmol, 41%(2공정)).
공정 3. N-(2-(7-(4-(벤질옥시)페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)-4-(메톡시메톡시)벤즈아마이드(321mg, 0.614mmol)를 아세트산에틸(5mL) 및 메탄올(5mL)에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소(150mg)를 가하고, 수소 분위기(1기압)하 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 해당 여과액을 감압 증류 제거했다. 해당 잔사를 다이클로로메테인(8mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(260μL) 및 무수 아세트산(120μL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(30mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(30mL), 포화 중조수(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(1:1)로 용출)로 정제하여, 4-(3-(2-(4-(메톡시메톡시)페닐아마이도)에틸)-1H-인돌-7-일옥시)페닐-에탄올레이트를 얻었다(144mg, 0.303mmol, 49%(2공정)).
공정 4. 4-(3-(2-(4-(메톡시메톡시)페닐아마이도)에틸)-1H-인돌-7-일옥시)페닐-에탄올레이트(144mg, 0.303mmol)를 아세토나이트릴(4mL) 및 물(4mL)에 용해시키고, 메타과아이오딘산나트륨(259mg, 1.21mmol)을 가하고, 60℃에서 18시간 교반했다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 식염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 해당 잔사를 메탄올(2.5mL)에 용해시키고, 염산-메탄올 시약(5∼10%)(2.5mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 중조수(15mL)를 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 식염수(30mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(49:1)로 용출)로 정제하여, 화합물 1을 얻었다(50mg, 0.127mmol, 42%(2공정)).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과는 J. Org. Chem. 2005, 70, 8854-8858에 기재된 것과 완전히 일치했다.
실시예 2
4-하이드록시-N-(2-(7-(4-하이드록시페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)벤즈아마이드(화합물 2)
Figure 112016092305268-pct00010
N-(2-(7-(4-(벤질옥시)페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)-4-(메톡시메톡시)벤즈아마이드(8.2mg, 0.016mmol)를 아세트산에틸(0.5mL) 및 메탄올(0.5mL)에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소(3.0mg)를 가하고, 수소 분위기(1기압)하 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 해당 여과액을 감압 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(0.5mL)에 용해시키고, 염산-메탄올 시약(5∼10%)(0.5mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 중조수(10mL)를 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(1:2)로 용출)로 정제하여, 화합물 2를 얻었다(3.2mg, 0.008mmol, 53%(2공정)).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.75 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, brs), 6.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.57 (2H, q, J = 5.8 Hz), 2.93 (2H, t, J = 5.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.9, 160.8, 154.4, 150.4, 145.2, 131.3, 129.8 (2C), 129.0, 127.5, 123.6, 120.9 (2C), 119.9, 116.9 (2C), 115.6 (2C), 114.4, 114.2, 109.2, 41.2, 26.5.
EIMS m/z (rel. int) 388 [M]+ (18), 251 (100), 238 (11).
HREIMS m/z 388.1411 (C23H20O4N2의 계산값 388.1423).
실시예 3
N-(3-(2,3-다이하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-4-(4-하이드록시페녹시)벤즈아마이드(화합물 3)
Figure 112016092305268-pct00011
공정 1. 테트라하이드로퓨란(50mL) 및 아세토나이트릴(3.8mL, 72.2mmol)을 -78℃에서 교반하고, n-뷰틸리튬(1.56M 헥세인 용액)(46.0mL)을 30분간에 걸쳐 적하했다. 추가로 J. Org. Chem. 2005, 70, 7505-7511에 기재된 제법에 의해 합성된 2,3-비스(메톡시메톡시)벤즈알데하이드(3.96g, 17.52mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(25mL)을 30분간에 걸쳐 적하하고, 해당 온도를 -78℃로 유지하면서 1시간 교반했다. 0℃로 승온하고, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(100mL)을 가하고, 다이에틸 에터(100mL)로 3회 추출했다. 얻어진 다이에틸 에터층을 합쳐서, 물(500mL) 및 포화 식염수(500mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(7:3)로 용출)로 정제하여, 3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-하이드록시프로페인나이트릴을 얻었다(2.56g, 9.56mmol, 55%).
공정 2. 수소화리튬알루미늄(429mg, 11.3mmol)을 테트라하이드로퓨란(15mL)에 현탁하고, 0℃에서 교반했다. 3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-하이드록시프로페인나이트릴(1.21g, 4.52mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(5mL)을 가하고, 70℃에서 4시간 교반했다. 0℃로 냉각하고, 1M 수산화나트륨 수용액(60mL)을 가했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 해당 여과액을 아세트산에틸(50mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 해당 잔사를 다이클로로메테인(8.0mL)에 용해시켰다. 0℃에서 트라이에틸아민(1.0mL) 및 클로로폼산 9-플루오렌일메틸(1.675g, 6.47mmol)을 순차적으로 가하고, 2시간 교반했다. 반응액에 0.5M 염산(30mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 중조수(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(1:1)로 용출)로 정제하여, (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필카바메이트를 얻었다(1.017g, 2.06mmol, 46%(2공정)).
공정 3. (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필카바메이트(114mg, 0.231mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(1.0mL)에 용해시켰다. 이미다졸(78.4mg, 1.152mmol) 및 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(83.4mg, 0.553mmol)를 순차적으로 가하고, 45℃에서 8시간 교반했다. 반응액에 0.1M 염산(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(15mL), 포화 중조수(15mL) 및 포화 식염수(15mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(3:1)로 용출)로 정제하여, (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(tert-뷰틸다이메틸-실릴옥시)프로필카바메이트를 얻었다(105mg, 0.173mmol, 75%).
공정 4. (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-프로필카바메이트(88.7mg, 0.146mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(1.0mL)에 용해시키고, 피페리딘(50μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 해당 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(8:1)로 용출)로 정제하여, 3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로판-1-아민을 얻었다(46.6mg, 0.121mmol, 83%).
공정 5. 4-(4-(메톡시메톡시)페녹시)벤조산(31.0mg, 0.113mmol)을 다이클로로메테인(2.0mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반했다. 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(32.8mg, 0.171mmol), 3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(tert-뷰틸다이메틸-실릴옥시)프로판-1-아민(43.8mg, 0.113mmol) 및 트라이에틸아민(25μL)을 순차적으로 가하고, 2시간 교반했다. 반응액에 0.2M 염산(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(15mL), 포화 중조수(15mL) 및 포화 식염수(15mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-클로로폼(1:4)으로 용출)로 정제하여, N-(3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필)-4-(4-(메톡시메톡시)페녹시)벤즈아마이드를 얻었다(38.3mg, 0.060mmol, 53%).
공정 6. N-(3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필)-4-(4-(메톡시메톡시)페녹시)벤즈아마이드(35.0mg, 0.055mmol)를 테트라하이드로퓨란(2.0mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 불화 테트라-n-뷰틸암모늄(1.0M 테트라하이드로퓨란 용액)(50μL)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 0.2M 염산(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(15mL), 포화 중조수(15mL) 및 포화 식염수(15mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(2.0mL)에 용해시키고, 피리디늄 다이크로메이트(103mg, 0.182mmol)를 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 다이에틸 에터(15mL)를 가하고, 셀라이트 여과하고, 해당 여과액을 물(10mL), 포화 중조수(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 해당 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(3:2)로 용출)로 정제하여, N-(3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-옥소프로필)-4-(4-(메톡시메톡시)페녹시)벤즈아마이드를 얻었다(18.4mg, 0.035mmol, 64%(2공정)).
공정 7. N-(3-(2,3-비스(메톡시메톡시)페닐)-3-옥소프로필)-4-(4-(메톡시메톡시)페녹시)벤즈아마이드(13.2mg, 0.025mmol)를 다이클로로메테인(1.4mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 트라이플루오로아세트산(0.6mL)을 가하고, 2시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 해당 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(1:2)로 용출)로 정제하여, 화합물 3을 얻었다(9.4mg, 0.024mmol, 95%).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.62 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.01 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.1 Hz).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 205.9, 167.3, 161.8, 153.7, 149.6, 147.9, 145.6, 128.7 (2C), 127.5, 121.5 (2C), 121.4 (2C), 121.1, 120.6, 119.2, 116.3 (2C), 116.0, 38.1, 34.6.
EIMS m/z (rel. int) 393 [M]+ (37), 230 (20), 213 (100).
HREIMS m/z 393.1211 (C22H19O6N의 계산값 393.1212).
실시예 4
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-메톡시벤즈아마이드(화합물 4)
Figure 112016092305268-pct00012
화합물 1(9.4mg, 0.024mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(10.6mg, 0.077mmol) 및 아이오딘화메틸(2.5μL, 0.040mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 0.5M 염산(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(15mL), 포화 중조수(15mL) 및 포화 식염수(15mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼으로 용출)로 정제하여, 화합물 4를 얻었다(4.4mg, 0.011mmol, 45%).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.51 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.86 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.30 (2H, t, J = 5.9 Hz).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 201.7, 166.9, 162.2, 151.9, 150.1, 145.6, 142.7, 128.7 (2C), 126.9, 125.3, 121.2, 119.9 (2C), 118.4, 116.4 (2C), 114.6, 113.7 (2C), 55.4, 39.0, 35.1.
EIMS m/z (rel. int) 406 [M]+ (100), 254 (88), 135 (79).
HREIMS m/z 406.1553 (C23H22O5N2의 계산값 406.1529).
실시예 5
N-(3-(2-아미노-3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-메톡시벤즈아마이드(화합물 5)
Figure 112016092305268-pct00013
화합물 1(9.4mg, 0.024mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(10.6mg, 0.077mmol) 및 아이오딘화메틸(2.5μL, 0.040mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 0.5M 염산(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(15mL), 포화 중조수(15mL) 및 포화 식염수(15mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(49:1)로 용출)로 정제하여, 화합물 5를 얻었다(4.8mg, 0.011mmol, 48%).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (1H, brs), 6.83 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.64 (2H, br. s), 6.53 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.86 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 5.4 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.7, 166.8, 162.1, 156.0, 145.7, 142.7, 128.7 (2C), 125.3, 121.2, 119.8 (2C), 118.3, 115.0 (2C), 114.6, 113.7 (2C), 55.7, 55.4, 39.0, 35.0.
EIMS m/z (rel. int) 420 [M]+ (61), 269 (100), 135 (48).
HREIMS m/z 420.1710 (C24H24O5N2의 계산값 420.1685).
실시예 6
N-(3-(2-아미노-3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 6)
Figure 112016092305268-pct00014
화합물 6은, (2-(4-(벤질옥시)페녹시)페닐)하이드라진 대신에 (2-(4-(메톡시페녹시)페닐)하이드라진을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 6.63 (2H, brs), 6.52 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.86 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 5.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.6, 167.5, 159.5, 155.9, 149.9, 145.6, 142.7, 128.9 (2C), 126.0, 125.2, 121.2, 119.7 (2C), 118.2, 115.5 (2C), 114.9 (2C), 114.7, 55.7, 38.9, 35.1.
EIMS m/z (rel. int) 406 [M]+ (3), 268 (100), 121 (29).
HREIMS m/z 406.1535 (C23H22O5N2의 계산값 406.1529).
실시예 7
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-3-메톡시벤즈아마이드(화합물 7)
Figure 112016092305268-pct00015
화합물 7은, 염화 4-(메톡시메톡시)벤조일 대신에 염화 3-메톡시벤조일을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.23-7.38 (3H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79-6.84 (1H, m), 6.64 (2H, brs), 6.52 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.30 (1H, brs), 3.87 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.83 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 5.5 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.5, 167.6, 159.8, 152.5, 149.6, 145.8, 142.7, 135.8, 129.6, 125.1, 121.0, 120.0 (2C), 118.7, 118.2, 117.8, 116.5 (2C), 114.6, 112.3, 55.4, 38.8, 35.2.
EIMS m/z (rel. int) 406 [M]+ (95), 255 (100), 151 (54), 135 (44).
HREIMS m/z 406.1550 (C23H22O5N2의 계산값 406.1529).
실시예 8
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-아세트아마이드(화합물 8)
Figure 112016092305268-pct00016
화합물 8은, 염화 4-(메톡시메톡시)벤조일 대신에 무수 아세트산을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.63 (2H, brs), 6.53 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.22 (1H, brs), 5.47 (1H, brs), 3.68 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.22 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.97 (3H, s).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.4, 170.4, 152.3, 149.7, 145.8, 142.6, 125.1, 121.0, 120.0 (2C), 118.2, 116.4 (2C), 114.6, 38.9, 34.6, 23.3.
EIMS m/z (rel. int) 314 [M]+ (98), 254 (100).
HREIMS m/z 314.1259 (C17H18O4N2의 계산값 314.1267).
실시예 9
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-플루오로벤즈아마이드(화합물 9)
Figure 112016092305268-pct00017
화합물 9는, 염화 4-(메톡시메톡시)벤조일 대신에 염화 4-플루오로벤조일을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.79 (2H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 9.0, 8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.0 Hz).
13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ 201.8, 167.4, 166.6 (d, J = 229.9 Hz), 164.1, 153.5, 149.1, 146.3, 142.6, 129.5 (2C, d, J = 8.6 Hz), 125.1, 120.9, 120.2 (2C), 118.4, 116.4 (2C), 115.7 (2C, d, J = 21.5 Hz), 114.9, 38.9, 35.6.
EIMS m/z (rel. int) 394 [M]+ (46), 254 (100), 123 (39).
HREIMS m/z 394.1327 (C22H19O4N2F의 계산값 394.1329).
실시예 10
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-사이클로헥세인카복스아마이드(화합물 10)
Figure 112016092305268-pct00018
화합물 10은, 염화 4-(메톡시메톡시)벤조일 대신에 염화 사이클로헥세인카보닐을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.78-6.87 (3H, m), 6.63 (2H, brs), 6.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.23 (1H, brs), 5.56 (1H, brs), 3.66 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.05 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 1.73-1.86 (4H, m), 1.35-1.48 (2H, m), 1.17-1.31 (4H, m).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.6, 176.2, 152.2, 149.9, 145.7, 142.6, 125.2, 121.1, 120.0 (2C), 118.3, 116.5 (2C), 114.6, 45.5, 39.0, 34.4, 29.6 (2C), 25.7 (3C).
EIMS m/z (rel. int) 382 [M]+ (100), 254 (90).
HREIMS m/z 382.1854 (C22H26O4N2의 계산값 382.1893).
실시예 11
N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-카복스아마이드(화합물 11)
Figure 112016092305268-pct00019
화합물 11은, 염화 4-(메톡시메톡시)벤조일 대신에 염화 테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.76 (2H, brs), 6.62 (1H, brs), 6.54 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.99 (2H, ddd, J = 11.3, 3.8, 2.2 Hz), 3.65 (2H, q, J = 5.6 Hz), 3.41 (2H, td, J = 11.3, 3.4 Hz), 3.21 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.33 (1H, tt, J = 10.7, 5.0 Hz), 1.70-1.83 (4H, m).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.8, 175.1, 153.4, 149.1, 146.2, 142.5, 125.1, 120.9, 120.2 (2C), 118.3, 116.4 (2C), 114.9, 67.4 (2C), 42.2, 38.8, 34.9, 29.2 (2C).
EIMS m/z (rel. int) 384 [M]+ (100), 328 (20), 254 (78).
HREIMS m/z 384.1673 (C21H24O5N2의 계산값 384.1685).
실시예 12
N-(3-(2-아미노-3-메톡시페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 12)
Figure 112016092305268-pct00020
화합물 12는, 2-(4-(벤질옥시)페녹시)페닐)하이드라진 대신에 (2-메톡시페닐)하이드라진을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD (4:1)) δ 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.60 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.80 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.6 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3-CD3OD (4:1)) δ 202.0, 168.2, 160.4, 147.5, 141.6, 129.0 (2C), 125.5, 122.6, 117.2, 115.4, 114.7, 113.3 (2C), 55.9, 39.0, 35.3.
EIMS m/z (rel. int) 314 [M]+ (41), 177 (100), 121 (67), 44 (77).
HREIMS m/z 314.1258 (C17H18O4N2의 계산값 314.1267).
실시예 13
N-(3-(2-아미노-3-하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 13)
Figure 112016092305268-pct00021
화합물 13은, 2-(4-(벤질옥시)페녹시)페닐)하이드라진 대신에 (2-(벤질옥시)페닐)하이드라진을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.78-6.84 (3H, m), 6.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.72 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.6 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 202.6, 170.2, 162.0, 146.3, 142.4, 130.2 (2C), 126.5, 122.9, 118.9, 118.0, 116.1 (2C), 115.7, 39.8, 37.2.
EIMS m/z (rel. int) 300 [M]+ (87), 163 (57), 121 (100), 44 (91).
HREIMS m/z 300.1128 (C16H16O4N2의 계산값 300.1110).
실시예 14
N-(3-(2-아미노-3-(4-메틸페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 14)
Figure 112016092305268-pct00022
화합물 14는, 2-(4-(벤질옥시)페녹시)페닐)하이드라진 대신에 (2-(p-톨릴옥시)페닐)하이드라진을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.82-6.88 (3H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.55 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.30 (3H, s).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 202.4, 170.2, 162.0, 156.2, 146.1, 144.6, 134.0, 131.3 (2C), 130.2 (2C), 127.4, 126.4, 123.5, 119.9, 118.9 (2C), 116.1 (2C), 115.4, 39.9, 37.1, 20.7.
EIMS m/z (rel. int) 390 [M]+ (100), 303 (16), 252 (82), 226 (25), 121 (17).
HREIMS m/z 390.1577 (C23H22O4N2의 계산값 390.1580).
실시예 15
N-(3-(2-아미노-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 15)
Figure 112016092305268-pct00023
화합물 15는, 2-(4-(벤질옥시)페녹시)페닐)하이드라진 대신에 (2-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)하이드라진을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04-7.08 (3H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.65 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.8 Hz).
13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ 202.4, 170.2, 162.0, 161.9, 145.1, 143.7, 130.2 (2C), 129.3, 128.2 (2C, q, J = 3.6 Hz), 126.7, 126.2, 125.8 (q, J = 32.2 Hz), 125.7 (q, J = 270.8 Hz), 120.5, 117.9 (2C), 116.1 (2C), 115.6, 39.9, 37.1.
EIMS m/z (rel. int) 444 [M]+ (100), 306 (90), 280 (41), 121 (30).
HREIMS m/z 444.1296 (C23H19O4N2F3의 계산값 444.1297).
실시예 16
N-(3-(2-아미노-3-(3,4-다이메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 16)
Figure 112016092305268-pct00024
화합물 16은, 2-(4-(벤질옥시)페녹시)페닐)하이드라진 대신에 (2-(3,4-다이메톡시페녹시)페닐)하이드라진을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.55 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.0, 2.7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.6 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 202.4, 170.2, 162.0, 152.4, 151.6, 146.8, 146.6, 144.4, 130.2, 127.1, 126.4, 122.9, 119.8, 116.1 (2C), 115.4, 113.9, 110.5 (2C), 104.9, 57.0, 56.5, 39.9, 37.1.
EIMS m/z (rel. int) 436 [M]+ (100), 299 (85), 284 (47), 272 (19), 121 (52).
HREIMS m/z 436.1656 (C24H24O6N2의 계산값 436.1634).
실시예 17
N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 17)
Figure 112016092305268-pct00025
화합물 17은, 2-(4-(벤질옥시)페녹시)페닐)하이드라진 대신에 (2-(4-클로로페녹시)페닐)하이드라진을 이용하는 것 이외에는, 화합물 1과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.60 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 202.4, 170.2, 162.1, 157.6, 144.9, 131.4, 130.8 (2C), 130.2 (2C), 129.0, 128.4, 126.4, 124.9, 120.2, 119.8 (2C), 116.0 (2C), 115.5, 39.9, 37.1.
EIMS m/z (rel. int) 412 [M+2]+ (38), 410 [M]+ (100), 274 (38), 272 (83), 246 (36), 121 (56).
HREIMS m/z 410.1046(C22H19O4ClN2의 계산값 410.1033).
실시예 18
8-(4-하이드록시페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-1-온(화합물 18)
Figure 112016092305268-pct00026
J. Org. Chem. 2005, 70, 8854-8858에 기재된 제법에 의해 합성된 8-(4-벤질옥시페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-1-온(299mg, 0.778mmol)을 아세트산에틸(3mL) 및 에탄올(3mL)에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소(60mg)를 가하고, 수소 분위기(1기압)하 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 해당 여과액을 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(9:1)로 용출)로 정제하여, 화합물 18을 얻었다(171.7mg, 0.583mmol, 75%).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (1H, br.s), 9.23 (1H, br.s), 7.53 (1H, br.s), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.8 Hz).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 161.4, 153.4, 148.7, 144.7, 128.8, 127.8, 127.4, 120.0 (2C), 119.9, 118.9, 115.9 (2C), 114.6, 110.8, 41.0, 20.5.
EIMS m/z (rel. int) 294 [M]+ (100), 265 (14), 237 (49).
HREIMS m/z 294.0992 (294.1004의 계산값 C17H14O3N2).
실시예 19 및 20
N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-아미노벤즈아마이드(화합물 19) 및 N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-아세틸아미노벤즈아마이드(화합물 20)
화합물 19:
Figure 112016092305268-pct00027
화합물 20:
Figure 112016092305268-pct00028
공정 1. N-(2-(7-(4-클로로페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)-2-나이트로벤젠설폰아마이드(172mg, 0.364mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(4mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(100mg, 0.728mmol) 및 p-머캅토벤조산(225mg, 1.46mmol)을 가하고, 40℃에서 10시간 교반했다. 반응액에 물(15mL)을 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 4회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(30mL), 포화 중조수(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 다이클로로메테인(4mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.300mL, 2.16mmol) 및 염화 4-아세트아마이드벤조일(194mg, 1.08mmol)의 아세톤 용액(5mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 0.3M 염산(20mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 물(30mL), 포화 중조수(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(9:1)로 용출)로 정제하여, N-(2-(7-(4-클로로페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)-4-아세트아마이도벤즈아마이드를 얻었다(29mg, 0.065mmol, 18%(2공정)).
공정 2. N-(2-(7-(4-클로로페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)-4-아세트아마이도벤즈아마이드(29mg, 0.065mmol)를 아세토나이트릴(1mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 메타과아이오딘산나트륨(60mg, 0.281mmol)을 가하고, 60℃에서 48시간 교반했다. 반응액에 물(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 염산-메탄올 시약(5∼10%)(1mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 중조수(10mL)를 가하고, 아세트산에틸(15mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(99:1)로 용출)로 정제하여, 화합물 19를 얻었다(3mg, 0.007mmol, 10%(2공정)). 또한, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(49:1)로 용출)로 정제하여, 화합물 20을 얻었다(2mg, 0.005mmol, 7%(2공정)).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
화합물 19:
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.60 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.9 Hz).
13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ 202.5, 170.5, 157.6, 153.2, 144.9, 144.8, 130.8 (2C), 129.9 (2C), 129.0, 128.5, 124.9, 123.2, 120.2, 119.8 (2C), 115.5, 114.7 (2C), 40.0, 37.0.
EIMS m/z (rel. int) 411 [M+2]+ (4), 409 [M]+ (12), 274 (29), 272 (69), 136 (47), 120 (100).
HREIMS m/z 409.1219 (C22H20O3N3Cl의 계산값 409.1193).
화합물 20:
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.37 (1H, br.s), 7.25 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.87 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.56 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.53 (2H, br.s), 3.84 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.30 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.17 (3H, s).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 201.6, 168.3, 166.6, 155.5, 143.8, 143.1, 140.8, 129.9, 129.8 (2C), 128.4, 128.0 (2C), 126.6, 123.4, 119.0 (2C), 118.9 (2C), 118.8, 114.8, 38.9, 35.0, 24.7.
EIMS m/z (rel. int) 453 [M+2] (2), 451 [M]+ (5), 274 (40), 272 (100), 136 (34), 120 (49).
HREIMS m/z 451.1278 (C24H22O4N3Cl의 계산값 451.1299).
실시예 21
N-(2-(3-(4-메톡시페녹시)벤조일아미노)에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 21)
Figure 112016092305268-pct00029
공정 1. N-(tert-뷰톡시카보닐)에틸렌다이아민(202mg, 1.26mol)을 다이클로로메테인(3mL)에 용해시키고, 3-(4-메톡시페녹시)벤조산(385mg, 1.58mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(660μL, 3.80mmol) 및 (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄(810mg, 1.89mmol)을 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 0.3M 염산(20mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 중조수(40mL) 및 포화 식염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(2:3)로 용출)로 정제하여, tert-뷰틸 2-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아마이도)에틸카바메이트를 얻었다(467mg, 1.33mmol, 96%).
공정 2. tert-뷰틸 2-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아마이도)에틸카바메이트(101mg, 0.261mmol)를 메탄올(2.5mL)에 용해시키고, 염산-메탄올 시약(5∼10%)(2.5mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 다이클로로메테인(5mL)에 용해시키고, 4-(메톡시메톡시)벤조산(63mg, 0.342mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(200μL, 1.15mmol), 및 (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아마이도옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄(173mg, 0.404mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 0.3M 염산(20mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 중조수(40mL) 및 포화 식염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸로 용출)로 정제하여, N-(2-(4-(메톡시메톡시)페닐아마이도)에틸)-3-(4-메톡시페녹시)벤즈아마이드를 얻었다(80mg, 0.178mmol, 68%(2공정)).
공정 3. N-(2-(4-(메톡시메톡시)페닐아마이도)에틸)-3-(4-메톡시페녹시)벤즈아마이드(49mg, 0.109mmol)를 메탄올(1.5mL)에 용해시키고, 염산-메탄올 시약(5∼10%)(1.5mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(19:1)로 용출)로 정제하여, 화합물 21을 얻었다(39mg, 0.096mmol, 88%).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (1H, br.s), 8.00 (1H, br.s), 7.69 (1H, br.s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 1.2 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.53-3.60 (4H, m).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 168.6, 160.2, 158.7, 156.0, 149.5, 135.5, 129.7, 129.0 (2C), 124.7, 120.8 (2C), 120.7, 120.5, 116.2 (2C), 115.2, 114.9 (2C), 55.5, 40.5, 40.2.
EIMS m/z (rel. int) 406 [M]+ (100), 269 (40), 256 (23), 227 (69), 121 (73).
HREIMS m/z 406.1505 (C23H22N2O5의 계산값 406.1529).
실시예 22
N-(2-(2-(4-메톡시페녹시)벤조일아미노)에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 22)
Figure 112016092305268-pct00030
화합물 22는, 3-(4-메톡시페녹시)벤조산 대신에 2-(4-메톡시페녹시)벤조산을 이용하는 것 이외에는, 화합물 21과 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.8, 1.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.71-6.80 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170.4, 164.3, 162.0, 158.2, 157.8, 150.1, 133.6, 131.8, 130.2 (2C), 126.2, 123.8, 122.2 (2C), 121.9, 118.3, 116.1 (2C), 116.0 (2C), 56.1, 40.7, 40.6.
EIMS m/z (rel. int) 406 [M]+ (25), 215 (100).
HREIMS m/z 406.1549 (C23H22N2O5의 계산값 406.1529).
실시예 23
N-(4-하이드록시페닐)-4-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-4-옥소뷰탄아마이드(화합물 23)
Figure 112016092305268-pct00031
4-(4-하이드록시페닐아미노)-4-옥소뷰탄산(26mg, 0.122mmol)을 메탄올(2mL)에 용해시키고, 3-(4-클로로페녹시)아닐린(26mg, 0.136mmol) 및 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(37mg, 0.134mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 0.3M 염산(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 중조수(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(19:1)로 용출)로 정제하여, 화합물 23을 얻었다(11mg, 0.026mmol, 21%).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.73-6.70 (3H, m), 2.65-2.74 (4H, m).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 173.1, 172.6, 158.7, 157.4, 155.3, 141.6, 131.7, 131.0, 130.8 (2C), 129.4, 123.4 (2C), 121.4 (2C), 116.2 (2C), 116.1, 115.2, 111.6, 32.8, 32.4.
EIMS m/z (rel. int) 412 [M+2]+ (4), 410 [M]+ (11), 303 (25), 301 (67), 221 (33), 219 (100), 191 (92), 109 (84).
HREIMS m/z 410.1019 (C22H19N2O4Cl의 계산값 410.1033).
실시예 24
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 24)
Figure 112016092305268-pct00032
공정 1. 3-(4-클로로페녹시)아닐린(55mg, 0.250mmol)을 다이클로로메테인(3mL)에 용해시키고, N-(tert-뷰톡시카보닐)-β-알라닌(59mg, 0.312mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(130μL, 0.776mmol) 및 (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄(145mg, 0.339mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 0.3M 염산(20mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 중조수(40mL) 및 포화 식염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(3:7)로 용출)로 정제하여, tert-뷰틸 3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필카바메이트를 얻었다(61mg, 0.155mmol, 62%).
공정 2. tert-뷰틸 3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필카바메이트(53mg, 0.135mmol)를 메탄올(1.5mL)에 용해시키고, 염산-메탄올 시약(5∼10%)(1.5mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 다이클로로메테인(3mL)에 용해시키고, 4-(메톡시메톡시)벤조산(32mg, 0.175mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(100μL, 0.574mmol) 및 (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄(90mg, 0.210mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 0.3M 염산(20mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 얻어진 아세트산에틸층을 합쳐서, 포화 중조수(40mL) 및 포화 식염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(39:1)로 용출)로 정제하여, N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-(메톡시메톡시)벤즈아마이드를 얻었다(38mg, 0.082mmol, 61%(2공정)).
공정 3. N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-(메톡시메톡시)벤즈아마이드(28mg, 0.063mmol)를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 염산-메탄올 시약(5∼10%)(1mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(19:1)로 용출)로 정제하여, 화합물 24를 얻었다(9mg, 0.022mmol, 35%).
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.83 (2H, J = 8.8 Hz), 6.70-6.74 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.5 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170.8, 168.4, 160.3, 157.2, 155.5, 139.6, 129.8, 129.5 (2C), 128.8 (2C), 128.2, 124.7, 120.0 (2C), 115.1 (2C), 114.8, 114.2, 110.4, 36.5, 36.0.
EIMS m/z (rel. int) 412 [M+2]+ (3), 410 [M]+ (8), 275 (6), 273 (20), 221 (24), 219 (73), 121 (100).
HREIMS m/z 410.1014 (C22H19N2O4Cl의 계산값 410.1032).
실시예 25
N-(2-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-2-옥시에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 25)
Figure 112016092305268-pct00033
화합물 25는, 3-(4-클로로페녹시)아닐린 대신에 3-(4-메톡시페녹시)아닐린을, 또한 N-(tert-뷰톡시카보닐)-β-알라닌 대신에 N-(tert-뷰톡시카보닐)글리신을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.74 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.18-7.27 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.65-6.72 (1H, m), 4.14 (2H, s), 3.81 (3H, s).
13C-NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 167.8, 160.5, 158.8, 155.8, 149.7, 141.7, 138.9, 129.6, 129.0 (2C), 124.1, 120.7 (2C), 115.1 (2C), 114.7 (2C), 113.8, 113.1, 109.2, 55.4, 43.7.
EIMS m/z (rel. int) 392 [M]+ (44), 215 (100), 121 (27).
HREIMS m/z 392.1385 (C22H20N2O5의 계산값 392.1372).
실시예 26
N-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 26)
Figure 112016092305268-pct00034
화합물 26은, 3-(4-클로로페녹시)아닐린 대신에 3-(4-메톡시페녹시)아닐린을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.19 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.63-6.71 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.6 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170.7, 168.5, 160.2, 158.6, 155.7, 149.6, 139.2, 129.4, 128.7 (2C), 124.6, 120.6 (2C), 114.9 (2C), 114.6 (2C), 113.7, 112.9, 109.1, 55.3, 36.3, 35.8.
EIMS m/z (rel. int) 406 [M]+ (55), 269 (23), 215 (100), 121 (28).
HREIMS m/z 406.1504 (C23H22N2O5의 계산값 406.1529).
실시예 27
N-(4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-4-옥소뷰틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 27)
Figure 112016092305268-pct00035
화합물 27은, 3-(4-클로로페녹시)아닐린 대신에 3-(4-메톡시페녹시)아닐린을, 또한 N-(tert-뷰톡시카보닐)-β-알라닌 대신에 N-(tert-뷰톡시카보닐)-4-아미노뷰탄산을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.17 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.61-6.66 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.95 (2H, quint, J = 6.7Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 183.4, 172.4, 168.7, 160.1, 158.7, 155.8, 149.8, 139.5, 129.5, 128.8 (2C), 120.7 (2C), 115.0 (2C), 114.7 (2C), 113.8, 112.9, 109.2, 55.5, 39.2, 34.5, 25.4.
EIMS m/z (rel. int) 420 [M]+ (100), 270 (16), 257 (36), 215 (96), 121 (84).
HREIMS m/z 420.1693 (C24H24N2O5의 계산값 420.1684).
실시예 28
N-(2-(2-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-2-옥소에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 28)
Figure 112016092305268-pct00036
화합물 28은, 3-(4-클로로페녹시)아닐린 대신에 2-(4-메톡시페녹시)아닐린을, 또한 N-(tert-뷰톡시카보닐)-β-알라닌 대신에 N-(tert-뷰톡시카보닐)글리신을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.67 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 4.19 (2H, s), 3.77 (3H, s).
13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ 166.9, 160.8, 154.4, 150.4, 145.2, 131.3, 129.8 (2C), 129.0, 127.5, 123.6, 120.9 (2C), 119.9, 116.9 (2C), 115.6 (2C), 114.4, 114.2, 109.2, 41.2, 26.5.
EIMS m/z (rel. int) 392 [M]+ (24), 215 (100).
HREIMS m/z 392.1385 (C22H20N2O5의 계산값 392.1372).
실시예 29
N-(3-(2-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 29)
Figure 112016092305268-pct00037
화합물 29는, 3-(4-클로로페녹시)아닐린 대신에 2-(4-메톡시페녹시)아닐린을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.15 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.01 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz).
13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ 170.8, 168.2, 160.1, 155.9, 149.1, 148.1, 128.7 (2C), 127.8, 124.7, 124.6, 122.5, 122.0, 120.4 (2C), 116.1, 114.9 (2C), 114.7 (2C), 55.3, 36.3, 35.8.
EIMS m/z (rel. int) 406 [M]+ (25), 215 (100).
HREIMS m/z 406.1535 (C23H22N2O5의 계산값 406.1529).
실시예 30
N-(3-(4-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 30)
Figure 112016092305268-pct00038
화합물 30은, 3-(4-클로로페녹시)아닐린 대신에 4-(4-메톡시페녹시)아닐린을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.5 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170.5, 168.4, 160.2, 155.5, 154.5, 150.3, 132.7, 128.8 (2C), 124.6, 121.5 (2C), 120.1 (2C), 117.9 (2C), 115.0 (2C), 114.6 (2C), 55.4, 36.2, 36.0.
EIMS m/z (rel. int) 406 [M]+ (48), 215 (100), 121(24).
HREIMS m/z 406.1542 (C23H22N2O5의 계산값 406.1527).
실시예 31
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)아제티딘-3-카복스아마이드(화합물 31)
Figure 112016092305268-pct00039
화합물 31은, N-(tert-뷰톡시카보닐)-β-알라닌 대신에 1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (1H, dt, J = 6.6, 2.7 Hz), 4.44-4.50 (2H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 3.55 (1H, tt, J = 8.6, 6.1 Hz).
13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ 172.5, 172.3, 162.0, 158.8, 157.2, 141.3, 131.2, 131.1 (2C), 130.9 (2C), 129.5, 124.5, 121.4 (2C), 116.2 (2C), 116.1, 115.5, 111.6, 56.9, 52.7, 35.5.
EIMS m/z (rel. int) 424 [M+2]+ (1), 422 [M]+ (3), 287 (1), 285 (4), 274 (20), 272 (41), 121 (100).
HREIMS m/z 422.1004 (C23H19O4N2Cl의 계산값 422.1033).
실시예 32
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피롤리딘-3-카복스아마이드(화합물 32)
Figure 112016092305268-pct00040
화합물 32는, N-(tert-뷰톡시카보닐)-β-알라닌 대신에 1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. NMR 스펙트럼에 있어서, 표제 화합물은 2종의 배좌 이성체의 혼합물(혼합비 1:1)로서 관측되었다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.19-7.29 (4H, m), 6.89-6.94 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.65-6.71 (1H, m), 3.62-3.83 (3H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.16-3.22 (0.5H, m), 3.04-3.11 (0.5H, m), 2.20-2.27 (0.5H, m), 2.04-2.20 (1.5H, m).
13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ 173.6 (0.5C), 172.8 (0.5C), 172.1 (0.5C), 171.9 (0.5C), 160.9, 158.8, 157.3, 141.5 (0.5C), 141.4 (0.5C), 131.1, 130.9 (2C), 130.4 (2C), 129.5, 128.2, 121.4 (2C), 116.1, 116.0 (2C), 115.4, 111.6 (0.5C), 111.5 (0.5C), 53.2 (0.5C), 50.5 (0.5C), 50.3 (0.5C), 47.2 (0.5C), 46.6 (0.5C), 44.8 (0.5C), 31.4 (0.5C), 29.5 (0.5C).
EIMS m/z (rel. int) 438 [M+2]+ (6), 436 [M]+ (17), 317 (4), 315 (12), 221 (3), 219 (9), 190 (100), 121 (85).
HREIMS m/z 436.1177 (C24H21O4N2Cl의 계산값 436.1190).
실시예 33
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피페리딘-3-카복스아마이드(화합물 33)
Figure 112016092305268-pct00041
화합물 33은, N-(tert-뷰톡시카보닐)-β-알라닌 대신에 1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18-7.27 (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75-6.81 (2H, m), 6.66-6.70 (1H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 2.49-2.61 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 1.66-1. 85 (2H, m), 1.47-1.58 (1H, m).
13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.1, 173.2, 160.7, 158.7, 157.3, 141.4, 131.1, 130.8 (2C), 130.2 (2C), 129.5, 127.3, 121.4 (2C), 116.2 (2C), 116.1, 115.4, 111.5, 46.3, 45.0, 44.0, 29.0, 26.2.
EIMS m/z (rel. int) 452 [M+2]+ (13), 450 [M]+ (35), 331 (9), 329 (24), 204 (100), 121 (85).
HREIMS m/z 450.1344 (C25H23O4N2Cl의 계산값 450.1346).
실시예 34
N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 34)
Figure 112016092305268-pct00042
화합물 34는, N-(tert-뷰톡시카보닐)-β-알라닌 대신에 N-(tert-뷰톡시카보닐)-DL-프롤린을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35-7.38 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68-6.71 (1H, m), 4.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.66-3.74 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 2.26-2.33 (1H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 1.79-1.87 (1H, m).
13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ 173.2, 172.1, 161.1, 158.8, 157.3, 141.4, 131.1, 130.8 (2C), 130.7 (2C), 129.5, 127.8, 121.5 (2C), 116.1, 115.9 (2C), 115.4, 111.6, 62.9, 52.0, 31.1, 26.6.
EIMS m/z (rel. int) 438 [M+2]+ (1), 436 [M]+ (3), 218 (14), 190 (40), 121 (100).
HREIMS m/z 436.1153 (C24H21O4N2Cl의 계산값 436.1190).
실시예 35
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)싸이오펜-2-카복스아마이드(화합물 35)
Figure 112016092305268-pct00043
화합물 35는, 4-(메톡시메톡시)벤조산 대신에 2-싸이오펜카복실산을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.44 (1H, br.s), 7.74 (1H, br.t, J = 6.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 3.8, 1.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.19 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.62-6.66 (1H, m), 3.59 (2H, q, J = 6.3 Hz), 2.58 (2H, t, J = 6.3Hz).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.6, 163.1, 157.2, 155.5, 139.5, 138.4, 130.3, 129.9, 129.6 (2C), 128.4, 128.2, 127.7, 120.1 (2C), 114.8, 114.3, 110.4, 36.5, 36.1.
EIMS m/z (rel. int) 402 [M+2] (17), 400 [M]+ (41), 221 (37), 219 (100), 182 (27), 140 (20), 111 (46).
HREIMS m/z 400.0652 (C20H17O3N2ClS의 계산값 400.0648).
실시예 36
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)싸이오펜-3-카복스아마이드(화합물 36)
Figure 112016092305268-pct00044
화합물 36은, 4-(메톡시메톡시)벤조산 대신에 3-싸이오펜카복실산을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.38 (1H, br.s), 7.85 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 7.65 (1H, br.t, J = 6.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 5.1, 3.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.62-6.66 (1H, m), 3.59 (2H, q, J = 6.1 Hz), 2.58 (2H, t, J = 6.1 Hz).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.6, 164.0, 157.3, 155.5, 139.5, 136.7, 129.9, 129.6 (2C), 128.7, 128.3, 126.4, 126.0, 120.1 (2C), 114.8, 114.3, 110.4, 36.5, 35.8.
EIMS m/z (rel. int) 402 [M+2] (8), 400 [M]+ (21), 221 (36), 219 (100), 182 (24), 140 (21), 111 (46).
HREIMS m/z 400.0652 (C20H17O3N2ClS의 계산값 400.0648).
실시예 37
N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)피리딘-4-카복스아마이드(화합물 37)
Figure 112016092305268-pct00045
화합물 37은, 4-(메톡시메톡시)벤조산 대신에 아이소니코틴산을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.93 (1H, br.s), 8.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.92 (1H, br.t, J = 6.1 Hz), 7.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 3.66 (2H, q, J = 6.2 Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.2 Hz).
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.4, 166.1, 157.4, 155.5, 150.3 (2C), 141.2, 139.4, 130.0, 129.7 (2C), 128.4, 121.1 (2C), 120.2 (2C), 114.8, 114.4, 110.5, 36.2, 36.1.
EIMS m/z (rel. int) 397 [M+2]+ (12), 395 [M]+ (33), 221 (40), 219 (100).
HREIMS m/z 395.1041 (C21H18O3N3Cl의 계산값 395.1037).
실시예 38
N-(3-(3-(3,4-다이클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 38)
Figure 112016092305268-pct00046
화합물 38은, 3-(4-클로로페녹시)아닐린 대신에 3-(3,4-다이클로로페녹시)아닐린을 이용하는 것 이외에는, 화합물 24와 마찬가지의 제법에 따라 합성되었다.
생성물은 EIMS(전자 충격 질량 스펙트럼)법에 의한 질량 분석 및 NMR에 의해 해석했다. EIMS 및 NMR의 결과를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 6.83-6.77 (3H, m), 6.65-6.73 (1H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.62 (2H, t, J = 5.1 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170.7, 168.4, 160.1, 156.1, 139.6, 132.7, 130.6, 129.8, 128.7 (2C), 128.6, 126.1, 124.5, 120.0, 117.7, 115.3, 114.9 (2C), 114.4, 110.7, 36.2, 35.8.
EIMS m/z (rel. int) 446 [M+2]+ (1), 444 [M]+ (2), 311 (4), 309 (27), 307 (42), 257 (9), 255 (63), 253 (100), 121 (85), 55 (93).
HREIMS m/z 444.0652 (C22H18N2O4Cl2의 계산값 644).
시험예 1: OPN 프로모터 제어하에 있어서의 루시페라아제 발현 저해 효과의 확인 방법
pGL-3 벡터 basic(Promega)의 멀티클로닝 부위에 인간 OPN 프로모터 서열(-765부터 23)을 도입한 리포터 벡터 pOPN1-luc는, 동물 세포에 트랜스펙션하면 루시페라아제를 발현한다. 해당 pOPN1-luc를, 퓨로마이신 내성 유전자(퓨로마이신-N-아세틸-트랜스페라아제 유전자(puromycin-N-acetyl-transferase gene))를 발현하는 pPUR(Clontech)과 함께 인간 비소세포 폐암 유래 세포주 A549에 트랜스펙트하고, 퓨로마이신 첨가 배지에서 증식 가능한, 루시페라아제를 발현하는 세포를 선택했다. 선택된 세포를 「A549/OPNluc 세포」라고 칭하고, 후술의 OPN 프로모터 제어하에 있어서의 루시페라아제 발현 저해 효과의 관찰에 사용했다.
피험 화합물을 A549/OPNluc 세포의 배양액 중에 첨가하고, 세포 내의 루시페라아제 발현량에 대한 영향을 관찰했다. 여기에서, 피험 화합물이 세포 독성 또는 세포 증식 억제 효과를 갖고 있는 경우에는, 피험 화합물의 농도에 의존한 생세포수의 감소에 의해 총 루시페라아제 발현량이 저하되어, 피험 화합물의 OPN 프로모터 제어하에서의 루시페라아제 발현 저해 효과를 올바르게 평가할 수 없는 것으로 생각된다. 이 때문에, 세포 증식 능력 또는 세포 생존 능력을 발색 측정에 의해 정량하는 방법인 WST 어세이를 우선 실시하여, 피험 화합물의 세포 증식에 대한 IC50(50% 세포 증식 저해 농도)을 구했다. 계속해서, 루시페라아제 활성 측정을 실시하여, 피험 화합물의 OPN 프로모터 제어하의 루시페라아제 발현에 대한 EC50(50% 루시페라아제 발현 억제 농도)을 구했다.
(1-1) WST 어세이
A549/OPNluc 세포를, 10% 소태아 혈청(FCS) 및 1% 페니실린·스트렙토마이신(P/S)을 첨가한 DMEM 배지에 3×104세포/mL가 되도록 현탁하고, 이것을 96웰 플레이트의 각 웰에 100μL씩 분주(分注)했다. 시험을 트라이플리케이트로 실시하기 위해서, 대조군 및 각 농도의 피험 화합물 첨가군을, 각각 3웰씩 준비했다. 분주 후, 96웰 플레이트를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 24±4시간 배양했다.
본 발명의 화합물을 다이메틸설폭사이드(DMSO)에 의해 50mmol/L 용액으로 하고, -80℃에서 보존했다. 해당 화합물 용액을, DMSO에 의해 2배 희석계열로 해서 희석하고(통상은 0.31mmol/L∼20mmol/L의 범위), 2배씩 농도가 상이한 피험 화합물 용액을 WST 어세이를 위해서 준비했다.
세포 현탁액을 가한 각 웰에, DMSO만(대조) 또는 희석한 피험 화합물(검체)의 용액을 0.5μL씩 분주했다(200배 희석). 볼텍스 믹서로 혼화한 후, 96웰 플레이트를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 48±4시간 배양했다. 계속해서, Premix WST-1 Reagent(다카라바이오)를 10μL씩 각 웰에 첨가했다. 볼텍스 믹서로 혼화한 후, 96웰 플레이트를 37℃, 5% CO2 조건하에서 인큐베이팅하고, 마이크로플레이트 리더(Bio-Rad; Benchmark 또는 Thermo Scientific; Varioskan Flash)를 이용하여 60분 후 또는 120분 후의 흡광값(450nm)을 측정했다.
대조의 웰 및 각 농도의 검체 웰의 흡광값을 각각 엑셀 파일에 입력하고, 대조의 평균 흡광값에 대한 각 농도의 검체 웰의 흡광값의 퍼센트를 구했다. 그 값으로부터 최소 제곱법에 의해 근사 곡선식을 구하여, IC50값을 계산했다.
(1-2) 루시페라아제 어세이
세포 현탁액을 가한 각 웰에, DMSO만(대조) 또는 희석한 피험 화합물(검체)의 용액을 0.5μL씩 가하고 200배 희석했다. 볼텍스 믹서로 혼화한 후, 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 48±4시간 배양하는 공정까지, 전술의 WST 어세이와 마찬가지의 조작을 행했다.
Luciferase Assay Systems(Promega: Cat# E1500)에 포함되는 Luciferase Assay Substrate(이하, LAS로 표기함)를 Luciferase Assay Buffer(LAB)로 용해시켜, 루시페라아제 시약을 조제했다. 5×Cell Culture Lysis Reagent(이하, CCLR로 표기함)를 물로 5배 희석하여, 1×CCLR을 조제했다.
배양 48±4시간 후, 각 웰의 배지를 완전히 없애고, 1×CCLR을 50μL씩 분주했다. 실온에서 30분간 정치한 후, 각 웰 내의 1×CCLR을 측정용 시료로 했다. 화학 발광 측정용의 튜브에 루시페라아제 시약을 100μL 가하고, 이것에 측정용 시료 20μL를 첨가하여 혼화하고, TD 20/20(Promega) 또는 GloMax 20/20(Promega)을 이용하여, 화학 발광(상대 발광 강도: RLU)을 측정했다.
대조의 RLU 및 각 농도의 검체의 RLU를 각각 엑셀 파일에 입력하고, 대조의 RLU의 평균값에 대한 각 농도의 검체의 RLU의 퍼센트를 구했다. 그 값으로부터 최소 제곱법에 의해 근사 곡선식을 구하여, EC50값을 계산했다. 또한, 대조의 RLU의 평균값에 대한 각 농도의 검체의 RLU의 퍼센트를, 화합물이 동일 농도일 때의 WST 어세이의 흡광값의 퍼센트(대조에 대한)로 나눈 값으로부터, 최소 제곱법에 의해 근사 곡선식을 구하여, 보정 EC50값을 계산했다. 보정 EC50값은, 세포 독성 또는 세포 증식 억제 효과에 의한 피험 화합물의 농도에 의존한 생세포수의 감소에 의한 RLU의 저하를 보정한 EC50값이다.
피험 화합물로서 화합물 1∼38을 이용하여 얻어진 IC50값, EC50값 및 보정 EC50값을 표 1에 나타낸다.
Figure 112016092305268-pct00047
시험예 2: 인간 암세포 유래 세포주의 OPN 산생에 대한 화합물 1, 6, 19, 26 및 38의 억제 효과
브레펠라마이드(화합물 1)를, 인간 간암 유래 세포주 HepG2, 인간 비소세포 폐암 유래 세포주 A549, 인간 신세포암 유래 OUR-10 또는 인간 췌암 유래 QGP-1의 배양액에 가하고, 2일간 배양 후의 배양 상청 중의 OPN량을, Human Osteopontin Immunoassay kit(R&D systems)를 사용하여 측정했다. 화합물 1 첨가군의 OPN량과 DMSO 첨가군(대조)의 OPN량을 비교하는 것에 의해, 확인 시험을 행했다. 또한, 브레펠라마이드 유도체인 화합물 6, 19, 26 및 38을 비소세포 폐암 유래 세포주 A549의 배양액에 가하고, 마찬가지의 확인 시험을 행했다.
화합물 1, 6, 19, 26 및 38은, 세포 증식 억제 효과도 갖고 있기 때문에, OPN 산생량 억제 효과를 올바르게 평가하기 위해서, 배양 상청을 제거하고 웰에 남은 세포에, 루시페라아제 어세이에서 사용한 1×CCLR액을 첨가하여 세포 용해액을 조제하고, 그 단백량을 BCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific)를 사용하여 측정했다. 화합물 1의 첨가에 의한 OPN 산생량에 대한 영향은 단백 1mg량당의 OPN량으로 비교했다.
(2-1) 세포 배양액의 조제(도 1, 도 2, 도 5 및 도 8∼도 10)
HepG2 세포 또는 A549 세포를, 각각 10% FCS 및 1% P/S를 첨가한 DMEM 배지에 4×104세포/mL가 되도록 현탁하고, 24웰 플레이트의 각 웰에 500μL씩 분주했다. 시험을 트라이플리케이트로 실시하기 위해서, 대조군 및 각 농도의 피험 화합물 첨가군을 각각 3웰씩 준비했다. 24웰 플레이트를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하) 내에서 24±4시간 배양했다.
(2-2) 세포 배양액의 조제(도 3 및 도 4)
OUR-10 세포 또는 QGP-1 세포를, 각각 10% FCS 및 1% P/S를 첨가한 RPMI1640 배지에 4×104세포/mL가 되도록 현탁하고, 24웰 플레이트의 각 웰에 500μL씩 분주했다. 시험을 듀플리케이트로 실시하기 위해서, 대조군 및 각 농도의 피험 화합물 첨가군을 각각 2웰씩 준비했다. 24웰 플레이트를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하) 내에서 24±4시간 배양했다.
(2-3) 화합물의 첨가
피험 화합물인 화합물 1, 6, 19, 26 및 38은, DMSO를 이용하여 50mmol/L 용액으로 하고, -80℃에서 보존했다. 해당 화합물 1 용액을, DMSO를 이용하여 희석해서, 2.5mmol/L 및 5mmol/L(도 1), 3.125mmol/L 및 6.25mmol/L(도 2), 6.25mmol/L 및 12.5mmol/L(도 3) 또는 5mmol/L 및 10mmol/L(도 4)의 농도로 각각 조제했다. HepG2, A549, OUR-10 또는 QGP-1 세포를 배양하고 있는 각 웰에 각각 2종류의 농도의 화합물 1의 용액을 2μL씩 첨가했다. 대조 웰에는, DMSO만 2μL씩 첨가했다.
마찬가지로, -80℃에서 보존된 화합물 6의 50mmol/L 용액을, DMSO를 이용하여 희석해서, 2.5mmol/L 및 5mmol/L(도 5)의 농도로 각각 조제했다. A549 세포를 배양하고 있는 각 웰에 2종류의 농도의 화합물 6의 용액을 2μL씩 첨가했다. 대조 웰에는, DMSO만 2μL씩 첨가했다.
또한, -80℃에서 보존된 화합물 19, 26 및 38의 50mmol/L 용액을, DMSO를 이용하여 희석해서, 3.125mmol/L 및 6.25mmol/L(도 8∼도 10)의 농도로 각각 조제했다. A549 세포를 배양하고 있는 각 웰에 2종류의 농도의 화합물 19, 26 및 38의 용액을 2μL씩 첨가했다. 대조 웰에는, DMSO만 2μL씩 첨가했다.
(2-4) 세포 배양과 시료의 조제
24웰 플레이트를 흔들어, 웰 내의 용액을 혼화한 후, 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 48±4시간 배양했다. 계속해서, 배양 상청 전체량을 1.5mL 튜브에 옮기고, 세포를 포함하는 웰에 D-PBS(-)를 500μL 첨가했다.
24웰 플레이트를 가볍게 흔들고 나서, D-PBS(-)를 제거하고, 루시페라아제 어세이에서 사용하는 5×CCLR을 물로 5배 희석하여 1×CCLR을 조제했다. 조제된 1×CCLR을 각 웰에 200μL씩 분주했다. 계속해서, 24웰 플레이트를 로킹 쉐이커에 두고, 15분간 로킹했다.
15분간 로킹한 후, 24웰 플레이트의 각 웰로부터, 세포 용해액을 1.5mL 튜브에 옮기고, 세포 파괴편 등을 제거하기 위해서 미량 고속 냉각 원심기로 4℃, 15,000rpm으로 1분간 원심 분리했다. 얻어진 상청을 단백량 측정용 시료로 했다.
한편, 1.5mL 튜브에 옮긴 배양 상청을, 세포 파괴편 등을 제거하기 위해서 미량 고속 냉각 원심기로 4℃, 15,000rpm으로 1분간 원심 분리했다. 얻어진 상청을 ELISA용 시료로 했다.
(2-5) OPN 단백량의 측정
ELISA용 시료는, QGP-1 세포의 시료를 제거하여(원액을 사용), 이하와 같이 희석했다.
　　　　　A549 세포(20배 희석): 시료 5μL+배양 배지 95μL
　　　　　HepG2 세포(80배 희석): 시료 2μL+배양 배지 158μL
　　　　　OUR-10 세포(10배 희석): 시료 10μL+배양 배지 90μL
ELISA 키트에 포함되어 있는 OPN standard의 바이알에 물 1mL를 가하고, 온화하게 혼화하고, 실온에서 15분간 정치하여 200ng/mL OPN Standard를 조제했다. 계속해서, 표 2에 나타나는 바와 같이, OPN standard를 키트에 포함되어 있는 희석액 RD5-24에 의해 단계 희석했다.
Figure 112016092305268-pct00048
키트에 포함되는 필요수의 OPN Microplate와 RD1-6을 준비하고, RD1-6을 100μL씩 웰에 분주했다. 희석한 OPN standard(바이알 A∼H) 및 시료를, RD1-6을 첨가한 웰에 추가로 50μL씩 첨가했다. 계속해서, 웰 상부를 시일로 커버하고, 실온에서 2시간 정치했다. 이 동안에, 키트에 포함되어 있는 Wash Buffer Concentrate를 물로 희석하여, Wash Buffer를 조제했다.
2시간 정치한 후, 각 웰 내의 액을 제거했다. 각 웰에 Wash Buffer를 250μL 분주한 후, Wash Buffer를 제거하고, 웰을 세정했다. 해당 세정 조작을 4회 행했다.
OPN conjugate를 각 웰에 200μL씩 분주했다. 계속해서, 웰 상부를 시일로 커버하고, 실온에서 2시간 정치했다. 이 동안에, 키트에 포함되어 있는 Color Reagent A와 Color Reagent B를 등량 혼화하여, Substrate Solution을 조제했다.
2시간 정치한 후, 각 웰 내의 액을 제거했다. 각 웰에 Wash Buffer를 250μL 분주한 후, Wash Buffer를 제거하고, 웰을 세정했다. 해당 세정 조작을 4회 행했다.
Substrate Solution을 각 웰에 200μL씩 분주하고, 차광하여 실온에서 30분간 정치했다. 계속해서, 키트에 포함되어 있는 Stop Solution을 각 웰에 50μL씩 첨가하고, 웰의 액 전체가 청색으로부터 황색이 될 때까지, 온화하게 볼텍스 믹서로 혼화했다. 혼화 후, 마이크로플레이트 리더(Bio-Rad; Benchmark 또는 Thermo Scientific; Varioskan Flash)를 이용하여, 흡광값(450nm 및 570nm)을 측정했다. 모든 측정 데이터의 OD 450nm로부터 OD 570nm의 값을 감산하고, 이하의 계산에서는 이 값을 이용했다.
검량선 샘플의 흡광값으로부터 검량선을 작성했다. 검량선의 수식을 이용하여 각 샘플의 흡광값으로부터 OPN 단백량을 산출했다.
(2-6) 세포 중의 총 단백량 측정
단백량 측정용 시료 10μL와 물 90μL를 혼화하고, 10배 희석했다. 검량선 샘플을, 표 3에 나타나는 바와 같이, BSA 용액을 물로 희석하여 조제했다.
Figure 112016092305268-pct00049
단백 측정용 키트에 포함되어 있는 BCA 시약 A와 BCA 시약 B(50:1)를 혼화하여, Working Reagent를 조제했다. 96웰 플레이트에 검량선 샘플(바이알 A∼F) 및 10배 희석한 단백 측정용 시료를 각각 25μL 분주했다. 시험을 듀플리케이트로 실시하기 위해서, 대조군 및 각 농도의 피험 화합물 첨가군을 각각 2웰씩 준비했다.
Working Reagent를 각 웰에 200μL씩 첨가하고, 볼텍스 믹서로 30초간 혼화했다. 60℃에서 30분간 가온한 후, 실온에서 15분간 정치했다. 계속해서, 마이크로플레이트 리더(Bio-Rad; Benchmark 또는 Thermo Scientific; Varioskan Flash)를 이용하여 흡광값(550nm)을 측정했다.
검량선 샘플의 흡광값으로부터 검량선을 작성했다. 검량선의 수식을 이용하여 각 웰의 희석한 시료의 총 단백 농도를 산출했다. 추가로, 총 단백 농도에 희석 배율(10배)을 곱셈하여, 시료의 총 단백 농도를 산출했다.
(2-7) OPN(단백)량의 표시
OPN량(배양 상청 1mL당의 양)은 ELISA 측정용의 시료의 전체량(0.5mL)당으로 환산되었다. 해당 환산값을, OPN량을 구한 시료와 동일한 웰의 단백 측정용 시료 전체량(0.2mL) 중의 단백량으로 나누어, OPN량을 세포 총 단백 1mg당으로 환산했다. 해당 단백 1mg당의 OPN량으로, 화합물 1 투여의 영향을 검토했다.
(2-8) 통계 처리
OPN량의 통계 처리에는, 엑셀 통계 Statcel 3을 이용했다. 엑셀 파일 상에서, 피험 화합물인 화합물 3이 첨가된 시료의 OPN량을, 대조의 OPN량과의 비교로 Dunnett 검정했다.
도 1은 화합물 1 첨가에 의한 HepG2 세포의 OPN 산생 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. 화합물 1은, 농도 10μmol/L의 경우에는 대조군과의 사이에서 OPN 산생량에 차이가 확인되지 않았지만, 농도 20μmol/L의 경우에는, 1% 미만의 위험률에 있어서, 대조군과 비교해서 HepG2 세포의 OPN 산생을 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다.
도 2는 화합물 1 첨가에 의한 A549 세포의 OPN 산생 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. 화합물 1은 농도를 12.5μmol/L로부터 25μmol/L로 증가시키면, 농도 의존적으로 OPN 산생을 억제한다는 것이 확인되었다. 농도가 12.5μmol/L 및 25μmol/L인 경우, 모두 1% 미만의 위험률에 있어서, 대조군과 비교해서 A549 세포의 OPN 산생을 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다.
도 3은 화합물 1 첨가에 의한 OUR-10 세포의 OPN 산생 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. OPN량은 대조군 및 화합물 1 첨가군 모두 듀플리케이트로 실시한 각 2본의 값은 거의 동일한 값을 나타냈다. 화합물 1은 농도 25μmol/L 및 농도 50μmol/L의 경우에, 대조군과 비교해서 OUR-10 세포의 OPN 산생을 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다.
도 4는 화합물 1 첨가에 의한 QGP-1 세포의 OPN 산생 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. OPN량은 대조군 및 화합물 1 첨가군 모두 듀플리케이트로 실시한 각 2본의 값은 거의 동일한 값을 나타냈다. 화합물 1은, 농도 20μmol/L의 경우에는 대조군과의 사이에서 OPN 산생량에 차이가 확인되지 않았지만, 농도 40μmol/L의 경우에는, 대조군과 비교해서 QGP-1 세포의 OPN 산생을 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다.
도 5는 화합물 6 첨가에 의한 A549 세포의 OPN 산생 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. 화합물 6은 농도를 10μmol/L로부터 20μmol/L로 증가시키면, 농도 의존적으로 OPN 산생을 억제한다는 것이 확인되었다. 농도가 10μmol/L 및 20μmol/L인 경우, 모두 1% 미만의 위험률에 있어서, 대조군과 비교해서 A549 세포의 OPN 산생을 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다.
도 8은 화합물 19 첨가에 의한 A549 세포의 OPN 산생 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. 화합물 19는 농도를 12.5μmol/L로부터 25μmol/L로 증가시키면, 농도 의존적으로 OPN 산생을 억제한다는 것이 확인되었다. 농도가 12.5μmol/L 및 25μmol/L인 경우, 모두 1% 미만의 위험률에 있어서, 대조군과 비교해서 A549 세포의 OPN 산생을 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다.
도 9는 화합물 26 첨가에 의한 A549 세포의 OPN 산생 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. 화합물 26은 농도를 12.5μmol/L로부터 25μmol/L로 증가시키면, 농도 의존적으로 OPN 산생을 억제한다는 것이 확인되었다. 농도가 12.5μmol/L 및 25μmol/L인 경우, 모두 1% 미만의 위험률에 있어서, 대조군과 비교해서 A549 세포의 OPN 산생을 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다.
도 10은 화합물 38 첨가에 의한 A549 세포의 OPN 산생 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. 화합물 38은 농도를 12.5μmol/L로부터 25μmol/L로 증가시키면, 농도 의존적으로 OPN 산생을 억제한다는 것이 확인되었다. 농도가 12.5μmol/L 및 25μmol/L인 경우, 모두 1% 미만의 위험률에 있어서, 대조군과 비교해서 A549 세포의 OPN 산생을 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다.
도 1∼도 4로부터, 화합물 1이, 인간 간암 유래 세포주 HepG2, 인간 비소세포 폐암 유래 세포주 A549, 인간 신세포암 유래 세포주 OUR-10 및 인간 췌암 유래 QGP-1의 OPN 산생을 억제한다는 것이 확인되었다. 또한, 도 5로부터, 화합물 6이 인간 비소세포 폐암 유래 세포주 A549의 OPN 산생을 억제한다는 것이 확인되며, 그리고 도 8∼도 10으로부터, 화합물 19, 26 및 38이 인간 비소세포 폐암 유래 세포주 A549의 OPN 산생을 억제한다는 것이 확인되었다.
시험예 3: 인간 비소세포 폐암 유래 세포주 A549의 창상 치유능에 대한 화합물 1의 억제 효과
OPN 프로모터 제어하에서의 루시페라아제 발현을 억제하는 브레펠라마이드(화합물 1)는, 실제로 단백으로서의 OPN 산생을 억제한다는 것이 도 1∼도 4에 나타나는 실험 결과로부터 확인되었다. 계속해서, OPN이 산생된 것에 의해 세포에 생기는 생리적인 기능이, 피험 화합물인 화합물 1에 의해 억제되는지 여부를 확인했다. 확인 방법의 하나로서, 세포의 창상 치유 시험(Wound-Healing assay)을 행했다. 해당 시험은, 세포의 유주능을 조사하는 방법으로서 일반적으로 알려져 있는 방법이다. 단층 배양한 세포를 피펫의 끝 등으로 부분적으로 세포를 벗겼을 때에, 흠집 주위의 세포가 이동(유주)함으로써 흠집 부분을 메워 가지만, 배양액 중에 피험 화합물을 첨가하는 것에 의해, 해당 기능에 영향을 주는지를 관찰했다.
(3-1) 창상 치유 시험(Wound-Healing assay) 방법
인간 비소세포 폐암 유래 세포주 A549를, 10% FCS 및 1% P/S를 첨가한 DMEM 배지에 3.5×105세포/mL가 되도록 현탁했다. 24웰 플레이트의 각 웰에, 세포 현탁액을 500μL(1.75×105세포)씩 분주했다. 시험을 트라이플리케이트로 실시하기 위해서, 대조군 및 각 농도의 피험 화합물 첨가군을 각각 3웰씩 준비했다. 분주 후, 24웰 플레이트를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 24±4시간 배양했다.
배양 후, 모든 웰로부터 배지를 제거했다. DMEM에 0.1% 소 혈청 알부민(BSA) 및 1% P/S를 첨가한 배지(무혈청 배지)를 모든 웰에 500μL씩 분주했다. 플레이트를 흔든 후, 재차 전체 웰로부터 배지를 제거했다. 배지를 제거한 후, 무혈청 배지를 모든 웰에 500μL씩 분주했다.
피험 화합물인 화합물 1은 DMSO로 50mmol/L 용액으로 하고, -80℃에서 보존했다. 해당 화합물 1 용액을 DMSO로 희석하여, 3.125mmol/L 및 6.25mmol/L의 농도로 각각 조제했다. A549 세포를 배양하고 있는 각 웰에는, 화합물 1의 3.125mmol/L 또는 6.25mmol/L의 용액을 2μL씩 첨가했다. 대조 웰에는, DMSO만 2μL씩 첨가했다.
24웰 플레이트를 흔들어, 웰 내의 용액을 혼화한 후, 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 24±4시간 배양했다.
24웰 플레이트 내의 세포를 현미경하에서 관찰하여, 100% 밀집(confluent)인 것을 확인한 후, 20μL용의 마이크로피펫 팁의 선단으로, 플레이트 저면의 세포에, 1웰당 3개소 흠집을 냈다. 현미경으로서, CCD 카메라 시스템의 Retiga-2000 Fast 1394 Color(QImaging)를 부착한 도립(倒立)형 리서치 현미경 IX71(Olympus)을 사용했다.
현미경으로 창상부를 관찰하여, 창상부가 화상에 들어가도록 조정해서 촬영했다. 배율은 40배(접안: ×10, 대물: ×4)로 설정했다. 촬영 후, 24웰 플레이트를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 48±4시간 배양했다.
배양 후, 현미경으로 창상부를 관찰하여, 창상부가 화상에 들어가도록 조정해서 촬영했다. 배율은 40배(접안: ×10, 대물: ×4)로 설정했다.
Image-Pro Plus 7.0J(MediaCybernetics사)를 이용하여, 촬영한 화상에 기초해서, 창상부의 면적을 확인했다. 그리고,
　　창상 치유율(%) = 100 - [창상 2일 후의 창상 면적/창상 직후의 창상부 면적]×100
이라는 계산식에 기초해서, 창상 치유율(%)을 산출했다. 대조군 및 2종류의 농도의 화합물 1 투여군 각각의 창상 치유율(%)의 평균값을 산출했다. 또한, 대조군의 창상 치유율에 대한 화합물 처리군의 창상 치유율(%)도 산출했다.
(3-2) 통계 처리
창상 치유율의 산출값의 통계 처리는, 엑셀 통계 Statcel 3을 이용하여, 엑셀 파일 상에서 모든 화합물 1 투여 처리군의 창상 치유율을, 대조와의 비교로 Dunnett 검정을 행하는 것에 의해 실시되었다.
도 6은 화합물 1 첨가에 의한 A549 세포의 창상 치유 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. 화합물 1은, 농도 12.5μmol/L의 경우에는 대조군과의 사이에서 창상 치유율에 차이가 확인되지 않았지만, 농도 25μmol/L의 경우에는, 1% 미만의 위험률에 있어서, 대조군 사이에서 창상 치유율에 유의차가 확인되었다. 즉, 화합물 1은, 농도 25μmol/L의 경우에, A549 세포의 창상 치유를 유의하게 억제하는 것으로 확인된다.
시험예 4: 인간 비소세포 폐암 유래 세포주 A549의 전이 침윤능에 대한 화합물 1 및 화합물 6의 억제 효과
OPN이 산생된 것에 의해 세포에 생기는 생리적인 기능이, 피험 화합물에 의해 억제되는지 여부를 조사하는 2번째의 시험으로서, 매트릭스 침윤 시험(Matrix-Invasion assay)을 행했다. 해당 시험에서는, 세포외 매트릭스 성분인 콜라겐 또는 라미닌(마트리겔, BD Bioscience사)을 코팅한, φ8μm의 세공(포어)을 갖는 막이 저부에 쳐져 있는 컵(인서트)과, 그 인서트를 삽입하는 24웰 플레이트를 준비했다. 무혈청 배지에 현탁한 세포를 내측의 인서트에 넣고, 외측의 24웰 플레이트의 각 웰에 세포의 전이 및 침윤을 유인하는 물질(여기에서는, 소태아 혈청)을 가한 배지를 주입하고, 인서트의 마트리겔을 코팅한 막을 통과하여 외측의 웰에 나타나는 세포수를 관찰했다.
마트리겔은, 세포 배양용의 인공 기저막 매트릭스이며, 세포외 매트릭스 단백질을 풍부하게 포함하는 Engelbreth-Holm-Swarm(EHS) 마우스 육종으로부터 추출된 가용성 기저막 조제품이다. 마트리겔의 주성분은 라미닌, 콜라겐 IV, 헤파란 황산프로테오글리칸 및 엔탁틴/니도젠이다. 마트리겔에는, TGF-β, 상피 세포 증식 인자, 인슐린양(樣) 성장 인자, 선유아세포 증식 인자, 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 및 EHS 종양에 자연적으로 산생되는 다른 증식 인자도 포함된다.
구체적으로는 막의 외측에 침윤되어 온 A549 세포에 형광 색소를 도입시킨 후, 막으로부터 벗겨, 그 형광 강도를 측정했다. 동시에, 수가 기지인 검량선 작성용의 세포에도 형광 색소를 도입시켜, 그 형광 강도로부터 검량선을 작성했다. 그리고, 근사 곡선식으로부터 세포수가 미지인 피험 샘플의 침윤 세포수를 구했다.
암세포는 외측의 배지에 가한 소태아 혈청의 자극에 의해 OPN를 산생한다. 배양액에 OPN이 존재하면, 세포는 OPN과 결합하고, 그 작용으로 매트릭스 메탈로프로테이나제(Matrix Metalloproteinase: MMP)라는 콜라겐을 분해하는 효소를 산생하여 마트리겔을 용해시켜, 유주능이 더 높아지므로 외측의 웰로 이동해 온다. OPN 프로모터 제어하에서의 루시페라아제 발현을 억제하는, 브레펠라마이드(화합물 1) 및 그의 유도체인 화합물 6의 A549 세포의 매트릭스 침윤 기능에 대한 억제 효과를 관찰했다.
(4-1) 매트릭스 침윤 시험(Matrix-Invasion assay) 방법
인간 비소세포 폐암 유래 세포주 A549를, 10% FCS 및 1% P/S를 첨가한 DMEM 배지에 1.8×105세포/mL가 되도록 현탁했다. 해당 현탁액을 75cm2 플라스크에 10mL 분주하고, 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 24±4시간 배양했다. 마찬가지로, 검량선 작성용으로 A549 세포의 6×104세포/mL의 현탁액을 조제하고, 해당 현탁액을 25cm2 플라스크에 5mL 분주하고, 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 24±4시간 배양했다. 이 날을 작업 0일째로 했다.
[익일: 작업 1일째]
세포를 시딩한 75cm2 플라스크로부터 배지를 제거했다. 배지를 제거한 플라스크에 0.1% BSA 및 1% P/S 첨가 DMEM 배지(무혈청 배지)를 10mL 분주하고, 세포 표면에 균일하게 배지가 침투하도록 플라스크를 기울였다. 계속해서, 플라스크로부터 배지를 제거했다.
배지를 제거한 플라스크에 무혈청 배지를 10mL 분주했다. 계속해서, 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 24±4시간 배양했다.
[작업 2일째]
마트리겔(10mg/mL: BD Biosciences)을 얼음 상에서 융해시켰다. 셀 컬쳐 인서트(24웰용, 8.0μm 포어: BD Biosciences) 및 무혈청 배지를 빙냉했다. 마트리겔을 빙냉한 무혈청 배지로 25배 희석하여, 마트리겔 용액을 조제했다.
24웰 플레이트에 필요수의 셀 컬쳐 인서트를 세팅하고, 마트리겔 용액을 50μL씩 셀 컬쳐 인서트에 분주하고, 칩 끝으로 멤브레인 전체에 마트리겔 용액을 침투시켰다. 계속해서, 24웰 플레이트를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에 1∼2시간 두었다.
전날에 무혈청 배지로 교환한 75cm2 플라스크의 세포의 배양 상청을 제거했다. 칼슘·마그네슘 무첨가 인산 완충 생리 식염액(D-PBS(-)) 10mL를 분주하고, 세포 표면에 균일하게 D-PBS(-)가 침투하도록 플라스크를 기울인 후, D-PBS(-)를 제거했다(해당 조작을 D-PBS(-)에 의한 「세정 조작」이라고 한다). 계속해서, 세포 박리 용액(Cell Dissociation Solution/CDS: 시그마)을 3∼5mL 플라스크에 분주했다. CDS를 분주한 플라스크를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에 넣고, 약 20분간 가온(5분마다 로킹)하여, 세포를 플라스크 저부로부터 박리시키는 작업을 행했다(해당 조작을 CDS에 의한 「세포 박리」라고 한다).
300×g로 원심 분리한 후, 상청을 제거하고, 5mL의 무혈청 배지를 이용하여 세포를 현탁했다. 현탁액의 일부(10μL)를 분취하고, 0.4% 트리판 블루 용액을 10μL 첨가하여 가볍게 피펫팅한 후, Burker-Turk 혈구 계산반을 이용하여 세포수를 계수해서, 세포 농도를 구했다(해당 조작을 「세포수 카운트」라고 한다).
무혈청 배지를 이용하여, 2×105세포/mL의 세포 농도의 현탁액을 8mL 조제했다. 마트리겔 용액에 의해 표면을 코팅한 후, 탄산 가스 배양기에서 1∼2시간 인큐베이팅한 컬쳐 인서트에, 조제한 세포 현탁액을 0.5mL(1×105세포)씩 온화하게 분주했다. 시험을 트라이플리케이트로 실시했다.
15mL 튜브에 10% FCS 및 1% P/S를 첨가한 DMEM 배지를 5mL 분주했다. 해당 튜브에 화합물 1의 50mmol/L DMSO 용액을 1.25μL(최종 농도 12.5μmol/L) 또는 2.5μL(최종 농도 25μmol/L)를 분주하여, 화합물 1 첨가 배지를 조제했다. 마찬가지로, 화합물 6의 50mmol/L DMSO 용액의 1μL(최종 농도 10μmol/L)를 분주하여, 화합물 6 첨가 배지를 조제했다. 10% FCS 및 1% P/S를 첨가한 DMEM 배지의 5mL에 DMSO를 5μL 첨가하여, 대조군용 첨가 배지를 조제했다.
컬쳐 인서트와 플레이트의 간극으로부터, 24웰 플레이트의 웰에 화합물 1 첨가 배지, 화합물 6 첨가 배지 또는 대조군용 첨가 배지를 0.75mL씩 분주했다. 계속해서, 24웰 플레이트를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 48±4시간 배양했다.
[작업 3일째]
25cm2 플라스크에서 배양하고 있던 A549 세포의 배지를 제거하고, 무혈청 배지 5mL로 교환했다. 계속해서, 25cm2 플라스크를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 24±4시간 배양했다.
[작업 4일째]
칼세인 AM(50μg/바이알: BD Biosciences)의 바이알을 실온까지 냉각하고, DMSO를 30μL 첨가해서 혼화하여, 칼세인 AM 용액을 조제했다. 15mL 튜브에 CDS를 5mL 분주하고, 이것에 칼세인 AM 용액을 6μL 첨가해서 혼화하여, 1×칼세인 AM 용액(피험 인서트용 칼세인 AM 용액)을 조제했다. 한편, 1.5mL 튜브에 CDS를 1.5mL 분주하고, 칼세인 AM 용액을 3.6μL 첨가해서 혼화하여, 2×칼세인 AM 용액(검량선용 칼세인 AM 용액)을 조제했다.
(4-2) 검량선용 세포의 준비
전날에 배지 교환한 25cm2 플라스크의 세포의 배양 상청을 제거하고, D-PBS(-) 5mL를 이용하여, 전술의 세정 조작을 행했다. 추가로, CDS 3mL를 이용하여 전술의 세포 박리를 행했다. 계속해서, 전술의 세포수 카운트를 행하고, CDS를 이용하여 5×105세포/mL의 세포 현탁액을 조제했다. 그리고, 표 4에 나타나는 바와 같이, 세포 현탁액은 CDS를 이용하여 희석했다. 96웰 블랙 플레이트(코닝)의 각 웰에, 바이알 A∼H 내의 세포 현탁액을 50μL씩 분주했다. 시험을 트라이플리케이트로 실시했다.
Figure 112016092305268-pct00050
(4-3) 칼세인 AM 염색
새로운 24웰 플레이트의 각 웰에 D-PBS(-)를 0.75mL씩 분주했다. 각 인서트를 핀셋으로 들어 올리면서, 인서트 내의 배지를 피펫에 의해 제거하고, D-PBS(-) 0.75mL를 분주한 웰에 옮겼다. 각 인서트에 D-PBS(-)를 0.5mL 분주하고, 인서트를 D-PBS(-)에 의해 세정했다.
새로운 24웰 플레이트를 준비하고, 그 각 웰에 1×칼세인 AM 용액을 각각 0.35mL 분주했다. D-PBS(-)에 의해 세정한 인서트를 핀셋으로 들어 올리면서, 인서트 내의 D-PBS(-)를 피펫에 의해 제거하고, 1×칼세인 AM 용액을 분주한 웰에 옮겼다(피험 인서트의 세포의 형광 염색). 인서트를 옮긴 24웰 플레이트를 탄산 가스 배양기(37℃, 5% CO2 조건하)에서 1시간 인큐베이팅했다. 30분 간격으로 플레이트 측면을 가볍게 두드렸다.
인큐베이션 동안, 세포 현탁액을 분주한 96웰 블랙 플레이트의 각 웰에, 2×칼세인 AM 용액을 50μL씩 분주하고, 알루미늄 호일로 싸고 나서 실온에 정치했다(검량선용의 세포의 염색).
(4-4) 형광 측정
1시간의 인큐베이션을 종료한 후, 인서트를 포함하는 24웰 플레이트를, 내부의 액이 넘치지 않도록 주의하면서 흔들어, 액을 혼화했다. 계속해서, 24웰 플레이트의 각 웰로부터 핀셋을 이용하여 각 인서트를 없앴다. 인서트를 없앤 각 웰의 액을, 새로운 96웰 블랙 플레이트의 각 웰에 100μL씩 3웰에 옮겼다(피험 인서트의 세포용 플레이트).
마이크로플레이트 리더(Molecular Device; SpectraMax M5 또는 Thermo Scientific; Varioskan Flash)를 이용하여, 검량선용 세포 및 피험 인서트의 세포용의 96웰 블랙 플레이트의 각 웰의 형광을 측정했다(여기 파장: 485nm, 형광 파장: 520nm).
(4-5) 총 침윤 세포수의 산출
검량선용 세포의 형광 강도(RLU)를 엑셀에 입력하고, 최소 제곱법에 의해 근사 곡선(검량선)의 수식을 구했다. 검량선의 수식을 이용하여, 96웰 플레이트의 1웰당 형광 강도로부터 침윤 세포수를 산출했다. 그 침윤 세포수에 3.5를 곱하여, 24웰 플레이트의 1웰당 총 침윤 세포수를 산출했다. 추가로, 트라이플리케이트로 실시하고 있으므로 3웰의 총 침윤 세포수의 평균값을 산출했다.
(4-6) 통계 처리
통계 처리는, 엑셀 통계 Statcel 3을 이용하여, 엑셀 파일 상에서, 화합물 1 및 화합물 6 처리군의 총 침윤 세포수를, 음성 대조(Control)값과의 비교로 Dunnett 검정을 행하는 것에 의해 실시되었다.
도 7은 화합물 1 또는 화합물 6 첨가에 의한 A549 세포의 매트릭스 침윤 억제 효과를 나타내는 그래프를 나타낸다. 화합물 1의 농도 12.5μmol/L 및 25μmol/L와 대조군의 침윤 세포수를 비교하면, 침윤 세포수는 화합물 1의 농도에 의존하여 감소했다. 농도 12.5μmol/L의 경우에 5% 미만의 위험률, 농도 25μmol/L의 경우에는 1% 미만의 위험률에 있어서, 대조군과 비교해서 A549의 침윤 세포수를 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다. 또한, 화합물 6의 농도 10μmol/L의 경우에도 5% 미만의 위험률에 있어서, 대조군과 비교해서 A549의 침윤 세포수를 유의하게 억제한다는 것이 확인되었다. 즉, 화합물 1은 농도 12.5μmol/L 및 25μmol/L의 경우에, 그리고 화합물 6은 농도 10μmol/L의 경우에, A549 세포의 매트릭스 침윤을 유의하게 억제하는 것으로 확인된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염은 강력한 오스테오폰틴 산생 저해 작용을 가져, 암을 포함한, 오스테오폰틴 산생 항진에 기인하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (15)

  1. 식:
    Figure 112021134290613-pct00051

    [식 중,
    R1은 피리딜, 싸이엔일 또는 페닐이며, 여기에서 해당 피리딜, 싸이엔일 및 페닐은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개의 기로 치환되어 있어도 되고;
    R2는 수소 원자, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
    OR3은 벤젠환의 3위에 결합하고, R3이 페닐이며, 페닐기의 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되며;
    R4는 수소 원자, 할로젠, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
    R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이며;
    n은 0∼4이고;
    m은 1이며;
    p는 1이며;
    X는 O이며;
    Y는 CH2 또는 NH이다]
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
  2. 식(I):
    Figure 112021134290613-pct00052

    [식 중,
    R1은 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일 또는 페닐이며, 여기에서 해당 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일 및 페닐은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 아미노 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개의 기로 치환되어 있어도 되고;
    R2는 수소 원자, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
    R3은 페닐이며, 페닐기의 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고;
    R4는 수소 원자, 할로젠, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
    X는 O이거나, 또는 R2가 아미노 또는 치환 아미노이고 벤젠환의 2위에 결합하는 경우에는, X가 CH로서 R2의 질소 원자와 결합하여 피롤환을 형성해도 된다]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서
    R2가 벤젠환의 2위에 결합하고, 수소 원자, 아미노 또는 하이드록시이며;
    R4가 수소 원자, 할로젠 또는 아미노인,
    화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 수소 원자인, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
  5. 4-하이드록시-N-(2-(7-(4-하이드록시페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸)벤즈아마이드;
    N-(3-(2,3-다이하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-4-(4-하이드록시페녹시)벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-메톡시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-메톡시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-3-메톡시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-아세트아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-플루오로벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-사이클로헥세인카복스아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-하이드록시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-카복스아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-메톡시페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-메틸페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(3,4-다이메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-아미노벤즈아마이드;
    N-(3-(2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-옥소프로필)-4-아세틸아미노벤즈아마이드;
    N-(2-(3-(4-메톡시페녹시)벤조일아미노)에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(2-(2-(4-메톡시페녹시)벤조일아미노)에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(4-하이드록시페닐)-4-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-4-옥소뷰탄아마이드;
    N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(2-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-2-옥시에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-4-옥소뷰틸)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(2-(2-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-2-옥소에틸)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(2-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(4-(4-메톡시페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드;
    N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)아제티딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피롤리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피페리딘-3-카복스아마이드;
    N-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-하이드록시페닐카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)싸이오펜-2-카복스아마이드;
    N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)싸이오펜-3-카복스아마이드;
    N-(3-(3-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)피리딘-4-카복스아마이드; 또는
    N-(3-(3-(3,4-다이클로로페녹시)페닐아미노)-3-옥소프로필)-4-하이드록시벤즈아마이드
    로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염, 및 의약적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 암, 간염, 동맥 경화, 다발성 경화증, 관절염, 류머티즘, 폐섬유증, 골다공증 또는 요로 결석을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
  7. 식:
    Figure 112021134290613-pct00053

    [식 중,
    R1은 피리딜, 싸이엔일 또는 페닐이며, 여기에서 해당 피리딜, 싸이엔일 및 페닐은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개의 기로 치환되어 있어도 되고;
    R2는 수소 원자, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
    OR3은 벤젠환의 3위에 결합하고, R3이 페닐이며, 페닐기의 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되며;
    R4는 수소 원자, 할로젠, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
    R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이며;
    n은 0∼4이고;
    m은 1이며;
    p는 1이며;
    X는 O이며;
    Y는 CH2 또는 NH이다]
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 암, 간염, 동맥 경화, 다발성 경화증, 관절염, 류머티즘, 폐섬유증, 골다공증 또는 요로 결석의 치료제.
  8. 식(I):
    Figure 112021134290613-pct00054

    [식 중,
    R1은 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일 또는 페닐이며, 여기에서 해당 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일 및 페닐은, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로젠, 하이드록시, 아미노 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이한 2개의 기로 치환되어 있어도 되고;
    R2는 수소 원자, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
    R3은 페닐이며, 페닐기의 3위 및/또는 4위가 독립적으로, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고;
    R4는 수소 원자, 할로젠, 아미노, 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
    X는 O이거나, 또는 R2가 아미노 또는 치환 아미노이고 벤젠환의 2위에 결합하는 경우에는, X가 CH로서 R2의 질소 원자와 결합하여 피롤환을 형성해도 된다]
    로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 암, 간염, 동맥 경화, 다발성 경화증, 관절염, 류머티즘, 폐섬유증, 골다공증 또는 요로 결석의 치료제.
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