JP5551070B2 - 新規トマイマイシン誘導体を含む細胞毒性剤およびこれらの治療的使用 - Google Patents
新規トマイマイシン誘導体を含む細胞毒性剤およびこれらの治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5551070B2 JP5551070B2 JP2010516613A JP2010516613A JP5551070B2 JP 5551070 B2 JP5551070 B2 JP 5551070B2 JP 2010516613 A JP2010516613 A JP 2010516613A JP 2010516613 A JP2010516613 A JP 2010516613A JP 5551070 B2 JP5551070 B2 JP 5551070B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- och
- qcoz
- coz
- alkyl
- ethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N (E)-tomaymycin Chemical class CO[C@H]1NC2=CC(O)=C(OC)C=C2C(=O)N2C\C(=C\C)C[C@@H]12 UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N 0.000 title claims description 59
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 title description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 94
- -1 piperazino Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 61
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 26
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 25
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 104
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 63
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 18
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 16
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 16
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 8
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- UQVNRKBFAXNOGA-IUODEOHRSA-N Tomaymycin Natural products CO[C@H]1Nc2cc(O)c(OC)cc2C(=O)N3CC(=CC)C[C@H]13 UQVNRKBFAXNOGA-IUODEOHRSA-N 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 6
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 5
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- AYYACLOPMXYPGS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3,5-bis(hydroxymethyl)phenoxy]butanoate Chemical compound COC(=O)CCCOC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 AYYACLOPMXYPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- AZRKOLLNDCDECS-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutoxy]pyridine-2,6-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C(=O)OCC)=N1 AZRKOLLNDCDECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QUAVPFUWJQJVBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]oxybutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCOC1=CC(CO)=NC(CO)=C1 QUAVPFUWJQJVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- LZOCDJKBJAEFJC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3,5-bis(hydroxymethyl)phenoxy]ethyl-methylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)N(C)CCOC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 LZOCDJKBJAEFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 244000041633 Grewia tenax Species 0.000 description 3
- 235000005612 Grewia tenax Nutrition 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 3
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- XRXDZIBIVWVZEO-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-[2-[2-[2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyridine-2,6-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OCCOCCOCCOCCC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C(=O)OCC)=N1 XRXDZIBIVWVZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- UEMUXTGXNLDMLX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[3,5-bis(hydroxymethyl)phenoxy]ethyl-methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N(C)CCOC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 UEMUXTGXNLDMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- KRDZGJGRVQFRBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-[2-[2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCCOCCOCCOC1=CC(CO)=NC(CO)=C1 KRDZGJGRVQFRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYLWFNKVHVZSSC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3,5-bis(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)phenoxy]-2-(methylamino)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(NC)COC1=CC(C(C)(C)O[SiH2]C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)O[SiH2]C(C)(C)C)=C1 DYLWFNKVHVZSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VRDGQQTWSGDXCU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-iodoacetate Chemical compound ICC(=O)ON1C(=O)CCC1=O VRDGQQTWSGDXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGMMKWFUXPMTRW-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[(2-bromoacetyl)amino]propanoate Chemical compound BrCC(=O)NCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WGMMKWFUXPMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- XJZAOSSNVTZCDR-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCOC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 XJZAOSSNVTZCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 2
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- RFHSCMBIHCPFEV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-[2-[2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound COC(=O)CCOCCOCCOCCOC1=CC(CO)=NC(CO)=C1 RFHSCMBIHCPFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBUBHAJXRZRYQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]oxybutanoate Chemical compound COC(=O)CCCOC1=CC(CO)=NC(CO)=C1 QBUBHAJXRZRYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDNVLUMUERLFEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3,5-bis(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)phenyl]hex-5-ynoate Chemical compound COC(CCCC#CC1=CC(=CC(=C1)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C)=O DDNVLUMUERLFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIMIJPOANAIARV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3,5-bis(hydroxymethyl)phenyl]hex-5-ynoate Chemical compound COC(=O)CCCC#CC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 PIMIJPOANAIARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical class NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWDQCSBZQVISPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)amino]-4-(2-iodoacetyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(=O)CI)C=C1NN1C(=O)CCC1=O OWDQCSBZQVISPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MQCBKXNWUKLOOH-RZCNENHTSA-N C/C=C(\C[C@H]1C=Nc(c2c3)cc(O)c3OC)/CN1C2=O Chemical compound C/C=C(\C[C@H]1C=Nc(c2c3)cc(O)c3OC)/CN1C2=O MQCBKXNWUKLOOH-RZCNENHTSA-N 0.000 description 1
- QGJKCQSJJQEHJR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(C)CCOc1cc(CO[Si+]2(C)C(C)(C)C2)cc(CO[Si+](C)(C)C(C)(C)C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCOc1cc(CO[Si+]2(C)C(C)(C)C2)cc(CO[Si+](C)(C)C(C)(C)C)c1)=O QGJKCQSJJQEHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITEZMVXRFKHYRP-UHFFFAOYSA-N CNCCOc1cc(CN=O)cc(CO)c1 Chemical compound CNCCOc1cc(CN=O)cc(CO)c1 ITEZMVXRFKHYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSKEYNZOSMOSQ-UHFFFAOYSA-N COC(C(CCC#C)C1=CC(=CC(=C1)CO)CO)=O Chemical compound COC(C(CCC#C)C1=CC(=CC(=C1)CO)CO)=O RUSKEYNZOSMOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFQRYUCJHAESA-UHFFFAOYSA-M COC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1[N+]1=NC(C(C=CC(S([O-])(=O)=O)=C2)=C2S([O-])(=O)=O)=NN1C(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O.[Na+] Chemical compound COC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1[N+]1=NC(C(C=CC(S([O-])(=O)=O)=C2)=C2S([O-])(=O)=O)=NN1C(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O.[Na+] ILFQRYUCJHAESA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 COC(CCCOc1cc(C*)cc(C*)c1)=O Chemical compound COC(CCCOc1cc(C*)cc(C*)c1)=O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019315 Heart transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000643890 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010051604 Lung transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGZGIJNEIQQOS-UHFFFAOYSA-N O-aminoperoxyhydroxylamine Chemical group NOOON RAGZGIJNEIQQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021017 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000051616 Ulmus minor Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- NRAOUWAXJDLDFP-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]methanol Chemical compound CNCCOC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 NRAOUWAXJDLDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJBQTVECUCMPQ-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-iodophenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(I)=CC(CO)=C1 ATJBQTVECUCMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-UHFFFAOYSA-N antibiotic cc 1065 Chemical compound N1C=2C(OC)=C(O)C=3N(C(N)=O)CCC=3C=2C=C1C(=O)N1CCC(C=2C=3)=C1C(O)=C(OC)C=2NC=3C(=O)N1CC2CC22C1=CC(=O)C1=C2C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- QUJINGKSNJNXEB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-bromobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C(=O)OC)=C1 QUJINGKSNJNXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- VPFMEXRVUOPYRG-UHFFFAOYSA-N hex-5-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC#C VPFMEXRVUOPYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCBr QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N methyl hex-5-ynoate Chemical compound COC(=O)CCCC#C LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical group NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IFOHPTVCEBWEEQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,4]benzodiazepine Chemical class N1=CC=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 IFOHPTVCEBWEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical group [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013529 tequila Nutrition 0.000 description 1
- ISAHSVMMFPHXFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCCOCCOCCBr ISAHSVMMFPHXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZPFFNUOSRGFH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[3,5-bis(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)phenoxy]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOC1=CC(C(C)(C)O[SiH2]C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)O[SiH2]C(C)(C)C)=C1 ANZPFFNUOSRGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSGVMRZPDGDOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[3,5-bis(hydroxymethyl)phenoxy]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 LNSGVMRZPDGDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
国際出願WO2007/085930およびWO2008/010101は、リンカーを介して細胞結合剤に結合させることができるトマイマイシン誘導体を記載しているが、このリンカーは本発明の化合物に定義のリンカーではない。
本発明は、リンカーを含む、請求項1から30に記載の新規トマイマイシン誘導体に関する。本発明はまた、トマイマイシン誘導体のリンカー上に存在している結合基を介して細胞結合剤に共有結合している1種以上の前記トマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子に関する。本発明はまた、トマイマイシン誘導体およびコンジュゲート分子の調製に関する。
Alkは、アルキル、アルケンまたはアルキンを表す;
「アルキル」は、1個から20個の炭素原子を鎖中に有する直鎖もしくは分枝鎖、または3個から10個の炭素原子を有する環式であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、1個から12個の炭素原子を鎖中に有する。「分枝鎖」は、1個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む;
「アルケン」は、炭素−炭素二重結合を含有し、2個から15個の炭素原子を鎖中に有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、2個から12個の炭素原子を鎖中に有し;より好ましくは、約2個から4個の炭素原子を鎖中に有する。代表的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、i−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルを含む;
「アルキン」は、炭素−炭素三重結合を含有し、2個から15個の炭素原子を鎖中に有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、2個から12個の炭素原子を鎖中に有し;より好ましくは、2個から4個の炭素原子を鎖中に有する。代表的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、n−ブチニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニルおよびデシニルを含む;
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し;好ましくはフッ素および塩素原子を意味する;
「アリール」は、6個から14個の炭素原子、好ましくは6個から10個の炭素原子の芳香族単環式または多環式の炭化水素環系を意味する。代表的なアリール基は、フェニルまたはナフチルを含む;
「Het」は、複素環またはヘテロアリールを意味する;
用語「複素環」または「ヘテロ環」は、飽和、部分不飽和または不飽和の非芳香族の安定な3員から14員、好ましくは5員から10員の単環、二環または多環(環の少なくとも1個の員はヘテロ原子である。)を意味する。典型的に、ヘテロ原子は、限定されるものではないが、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリン原子を含む。好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。好適な複素環は、The Handbook of Chemistry and Physics、76版、CRC Press、Inc.、1995−1996、2−25から2−26頁(この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。)にも開示されている。
用語「ヘテロアリール」または芳香族複素環は、5員から14員、好ましくは5員から10員の芳香族ヘテロ環、単環、二環または多環を意味する。例は、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル−N−オキシドおよびフェニル基との縮合から得られる縮合系を含む;
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」などは、2個の水素原子の除去により形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「ヘテロシクレン」などをも意味する;
「非開裂性リンカー」は、前記トマイマイシン誘導体を細胞結合剤に共有結合させるのに好適な任意の基を意味し、ここで、前記基は、ジスルフィド基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基およびエステラーゼ不安定基を含有しない。好ましくは、前記「非開裂性リンカー」は、末端カルボキシもしくはアミド基、またはこれらの前駆体を含む。このリンカーは、コンジュゲート分子の細胞内部での内在化および細胞結合剤の潜在的なタンパク質分解の後、細胞内プロセシング時に開裂されない;
表現「細胞結合剤に結合可能」は、前記誘導体を細胞結合剤に結合させるのに好適な結合基またはこの前駆体を順次含む少なくとも1個のリンカーを含むトマイマイシン誘導体またはこれらの前駆体を意味し;好ましい結合基は、カルボキシ、アミド結合またはこれらの前駆体である;
表現「細胞結合剤に結合している」は、好適な結合基またはこの前駆体を介して細胞結合剤に結合している少なくとも1種のトマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子またはこの前駆体を意味し;好ましくは、結合基は非開裂性結合またはこれらの前駆体である;
所与の基の「前駆体」は、任意の脱保護、化学的変性またはカップリング反応によりその基を導くことができる任意の基を意味する;
「患者」は、本明細書に記載の1種もしくは複数の疾患もしくは病態を罹患しているまたは罹患する可能性を有する動物、例えば繁殖、愛玩もしくは保護の目的に有用な動物、好ましくはヒトもしくはヒト小児を意味する;
「治療有効量」は、本明細書に記載の疾患および病態の症状の防止、軽減、排除、治療または制御において有効である本発明の化合物の量を意味する。用語「制御」は、本明細書に記載の疾患および病態の進行の遅延、中断、抑制または停止が存在し得る全てのプロセスを意味するものであるが、必ずしも全ての疾患および病態の症状の完全な排除を示すものではなく、予防処置を含むものとする;
「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の扱いにくい合併症を示すことなくヒトおよび動物の組織と接触させるのに好適であり、妥当なベネフィット/リスク比に相応する化合物、材料、賦形剤、組成物または剤形を意味する;
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がこれらの酸塩または塩基塩を作製することにより変性されている開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの;および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸などから調製される塩を含む。さらなる付加塩は、アンモニウム塩、例えばトロメタミン、メグルミン、エポラミンなど、金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはこの2種の混合物中でこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を適切な塩基または酸の化学量論的量と反応させることにより調製することができる。一般に、非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。好適な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985、1418頁(この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。)に見出される。
「薬学的に」または「薬学的に許容される」は、動物またはヒトに必要に応じて投与した場合に副作用、アレルギー性反応のまたは他の不利な反応をもたらさない分子実体および組成物を意味する;
「薬学的に許容される賦形剤」は、任意の担体、希釈剤、補助剤またはビヒクル、例えば保存剤または酸化防止剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に有効な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において十分公知である。任意の慣用の媒体または薬剤が有効成分と非相溶性を示す場合を除き、治療組成物中のこの使用が企図される。補助的有効成分を好適な治療組合せとして組成物中に取り込ませてもよい。
本発明は、高度な細胞毒性を保有し、非開裂性リンカーにより細胞結合剤に有効に結合させることができる新規トマイマイシン誘導体の合成に基づいており、このようなコンジュゲートは腫瘍細胞の殺傷において高度な効力を示す。高度に細胞毒性を示す薬物が開裂性結合、例えばジスルフィド結合を使用して抗体に結合することにより、細胞内部での十分有効な薬物の放出が確保され、このようなコンジュゲートが抗原特異的に細胞毒性を示すことが既に示されている(US6,340,701;US6,372,738;US6,436,931)。しかしながら、当該分野により、現存する薬物を、これらの細胞毒性能を減少させることなく変性させることは極めて困難であることが明らかになっている。開示の本発明は、開示のトマイマイシン誘導体を化学部分により変性させることによりこの問題を解決する。結果として、開示の新規トマイマイシン誘導体はトマイマイシン誘導体の細胞毒性効力を保存し、場合によっては向上させることさえできる。細胞結合剤−トマイマイシン誘導体複合体により、不所望な細胞のみに対して標的化方式で適用すべきトマイマイシン誘導体の十分な細胞毒性作用が許容されるので、非標的化健常細胞への損傷に起因する副作用が回避される。したがって、本発明は、殺傷または溶解すべき疾患細胞または異常細胞、例えば腫瘍細胞(特に固形腫瘍細胞)の排除に有用な薬剤を提供する。
・R1、R2、R1’、R2’は、同一でありまたは異なり、H、ハライドまたはアルキル(1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRで置換されていてもよい。)から独立して選択され、またはR1およびR2、ならびにR1’およびR2’は、=Bおよび=B’基をそれぞれ含有する二重結合を一緒になって形成する。
好ましくは、R1およびR2、ならびにR1’およびR2’は、それぞれ=Bおよび=B’基を含有する二重結合を一緒になって形成する。
・BおよびB’は、同一でありまたは異なり、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、SR、SOR、SO2R、アリール、Hetで置換されていてもよいアルケニルから独立して選択され、またはBおよびB’は酸素原子を表す。
好ましくはB=B’である。
より好ましくはB=B’==CH2または=CH−CH3であり、
・X、X’は、同一でありまたは異なり、1個以上の−O−、−S−、−NR−、−(C=O)−、−SO−、−SO2−から独立して選択され;
好ましくは、X=X’である。
より好ましくは、X=X’=Oである。
・A、A’は、同一でありまたは異なり、それぞれが1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、SR、SOR、SO2R、アリール、Het、アルキル、アルケニルで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルから独立して選択される。
好ましくはA=A’である。
より好ましくはA=A’=直鎖非置換アルキルである。
・Y、Y’は、同一でありまたは異なり、H、ORから独立して選択され;
好ましくはY=Y’である。
より好ましくはY=Y’=Oアルキルであり、より好ましくはOメチルである。
・Tは、−NR−、または4員から10員のアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、それぞれ、1個以上の非開裂性リンカーで置換されており、Hal、CN、NRR’、CF3、R、OR、SORまたはSO2Rの1個以上で置換されていてもよい。
・n、n’は、等しくまたは異なり、0または1であり;
・qは、0、1または2である。
−G−D−(Z)p−C(=O)−Z’R”
[式中、
・Gは、単結合、二重結合または三重結合、−O−、−S−または−NR−であり;
・Dは、単結合または−E−、−E−NR−、−E−NR−F−、−E−O−、−E−O−F−、−E−NR−CO−、−E−CO−NR−、−E−NR−CO−F−、−E−CO−NR−F−、−E−CO−、−CO−E−、−E−CO−F−、−E−S−、−E−S−F−、−E−NR−CS−、−E−CS−NR−、−E−NR−CS−F−、−E−CS−NR−F−であり;
・EおよびFは、同一でありまたは異なり、直鎖または分枝鎖の−(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i−アルキル−、−(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iヘテロ環(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル−(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル−(OCH2CH2)i−、−アルキル−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)iヘテロ環(OCH2CH2)j−、−アルキル−(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、−シクロアルキル−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−ヘテロ環−アルキル−、−アルキル−ヘテロ環−、−アルキル−アリール−、−アリール−アルキル−、−アルキル−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−アルキル−から独立して選択され;
・iおよびjは、同一でありまたは異なり、整数であり、0、1から2000から独立して選択され;
・Zは、可溶化官能基、例えばアミノ、エーテル、スルホンおよびカルボキシル基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
・pは0または1であり;
・−C(=O)−Z’R”は、官能基を含有するカルボニルであり、ここで、
−Z’は、単結合または−O−、−S−、−NR−を表し、
−R”は、H、(それぞれ、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、R、OR、SOR、SO2R、アリール、Hetで置換されていてもよい)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を表し;
R、R’は、等しくまたは異なり、H、(それぞれ、Hal、CN、COOH、COOR、CONHR、CONRR’、NRR’、CF3、R、OR、SOR、SO2R、アリール、Hetで置換されていてもよい)アルキル、アリールから独立して選択される。]を有する。
・Gは、単結合または−O−であり;
・Dは、単結合であり、または−E−もしくは−E−O−であり;
・Dは、−E−であり;
・Eは、直鎖または分枝鎖の−アルキルまたは−Alk(OCH2CH2)i−であり;
・Zは、直鎖または分枝鎖の−アルキルであり;
・pは、0であり;
・Z’は、単結合またはOであり;
・Z’は、Oであり;
・R”は、Hであり、または直鎖もしくは分枝鎖の−アルキル−、または置換されていてもよいヘテロ環であり;
・R”は、Hであり、またはアルキルもしくはスクシンイミド基
−(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、−(CR13R14)t(OCH2CH2)yO(CR15R16)uCOZ’R”、
−(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−(CR13R14)t(OCO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−(CR13R14)t(CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−(CR13R14)t(CONR19)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−(CR13R14)t−フェニル−CO(CR15R16)uCOZ’R”、−(CR13R14)t−フリル−CO(CR15R16)uCOZ’R”、
−(CR13R14)t−オキサゾリル−CO(CR15R16)uCOZ’R”、−(CR13R14)t−チアゾリル−CO(CR15R16)uCOZ’R”、
−(CR13R14)t−チエニル−CO(CR15R16)uCOZ’R”、−(CR13R14)t−イミダゾリル−CO(CR15R16)uCOZ’R”、
−(CR13R14)t−ピペラジノ−CO(CR15R16)uCOZ’R”、
−(CR13R14)t−フェニル−QCOZ’R”、−(CR13R14)t−フリル−QCOZ’R”、−(CR13R14)t−オキサゾリル−QCOZ’R”、
−(CR13R14)t−チアゾリル−QCOZ’R”、−(CR13R14)t−チエニル−QCOZ’R”、−(CR13R14)t−イミダゾリル−QCOZ’R”、
−(CR13R14)t−ピペラジノ−QCOZ’R”、
−(C≡C)−(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−O(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−O−フェニル−QCOZ’R”、−O−フリル−QCOZ’R”、−O−オキサゾリル−QCOZ’R”、−O−チアゾリル−QCOZ’R”、
−O−チエニル−QCOZ’R”、−O−イミダゾリル−QSCOZ’R”、−O−モルホリノ−QCOZ’R”、−O−ピペラジノ−QCOZ’R”、
−OCO(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−OCO−(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−OCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−OCO−フェニル−QCOZ’R”、−OCO−フリル−QCOZ’R”、−OCO−オキサゾリル−QCOZ’R”、−OCO−チアゾリル−QCOZ’R”、−OCO−チエニル−QCOZ’R”、−OCO−イミダゾリル−QCOZ’R”、−OCO−ピペラジノ−QCOZ’R”、または
−CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−CO−(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−CO−フェニル−QCOZ’R”、−CO−フリル−QCOZ’R”−CO−オキサゾリル−QCOZ’R”、−CO−チアゾリル−QCOZ’R”、
−CO−チエニル−QCOZ’R”、−CO−イミダゾリル−QCOZ’R”、−CO−ピペラジノ−QCOZ’R”、
−CO−ピペリジノ−QCOZ’R”、
−NR19(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−NR19CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−NR19(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−NR19CO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−NR19CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−NR19CONR12(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−NR19CO−フェニル−QCOZ’R”、−NR19CO−フリル−QCOZ’R”、−NR19CO−オキサゾリル−QCOZ’R”、
−NR19CO−チアゾリル−QCOZ’R”、−NR19CO−チエニル−QCOZ’R”、−NR19CO−イミダゾリル−QCOZ’R”、
−NR19CO−モルホリノ−QCOZ’R”、−NR19CO−ピペラジノ−QCOZ’R”、−NR19CO−ピペリジノ−QCOZ’R”、−NR19−フェニル−QCOZ’R”、−NR19−フリル−QCOZ’R”、−NR19−オキサゾリル−QCOZ’R”、−NR19−チアゾリル−QCOZ’R”、−NR19−チエニル−QCOZ’R”、−NR19−イミダゾリル−QCOZ’R”、−NR19−ピペラジノ−QCOZ’R”、
−NR19−ピペリジノ−QCOZ’R”、
−NR19CO−NR12−フェニル−QCOZ’R”、−NR19CO−NR12−オキサゾリル−QCOZ’R”、−NR19CO−NR12
−チアゾリル−QCOZ’R”、−NR19CO−NR12−チエニル−QCOZ’R”、−NR19CO−NR12−ピペリジノ−QCOZ’R”、
−S(O)q(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−S(O)q(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、
−SCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”、−SCO−ピペラジノ−QCOZ’R”、および
−SCO−ピペリジノ−QCOZ’R”
[ここで、
・Qは、直接結合、または1−10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2個から20個の繰り返しエチレンオキシ単位を有するポリエチレングリコールスペーサーであり;
・R19およびR12は、同一でありまたは異なり、1個から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、または単なるもしくは置換アリールもしくはヘテロ環であり、R12は、さらにHであってよく;
・R13、R14、R15およびR16は、同一でありまたは異なり、Hであり、または1個から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり;
・R17およびR18は、Hまたはアルキルであり;
・uは、1から10の整数であり、0であってもよく;
・tは、1から10の整数であり、0であってもよく;
・yは、1から20の整数であり、0であってもよい。]を含む。
−(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”;
−(CR13R14)t(OCH2CH2)yO(CR15R16)uCOZ’R”;
−O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”;
−O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”;
−(C≡C)−(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”
であってよく、
または以下のもの:
−O(CR13R14)tCOZ’R”;
−(OCH2CH2)yCOZ’R”;
−(C≡C)−(CR13R14)tCOZ’R”;
−O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)uCOZ’R”;
−(CR13R14)t(OCH2CH2)yCOZ’R”
の1種であってよい。
4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−酪酸;
4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−酢酸;
3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸;
6−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェニル)−ヘクサ−5−イン酸;
3−(2−{2−[2−(2,6−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−ピリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸;
4−(2,6−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−ピリジン−4−イルオキシ)−酪酸;
N−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エチル]−N−メチル−スクシンアミド酸;
4−(3,5−ビス−[(S)−2−メチリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェニル)−プロパン酸;
(2−{2−[2−(2−{3−[3,5−ビス−(7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシメチル)−フェニル]−プロポキシ}−エトキシ)エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−酢酸;
(3−{2−[2−(2−{3−[3,5−ビス−(7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシメチル)−フェニル]−プロポキシ}−エトキシ)エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン酸;
および対応するエステルもしくはN−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーからなる群から選択される。
[式中、A、X、Y、n、T、A’、X’、Y’、n’、R1、R2、R1’、R2’は、式(I)または(I’)に定義の通りであり、W、W’は、同一でありまたは異なり、OH、エーテル、例えば−OR、エステル(例えば、アセテート)、例えば−OCOR、−COOR、カルボネート、例えば−OCOOR、カルバメート、例えば−OCONRR’、N10およびC11が環の一部であるような環式カルバメート、尿素、例えば−NRCONRR’、チオカルバメート、例えば−OCSNHR、N10およびC11が環の一部であるような環式チオカルバメート、−SH、スルフィド、例えば−SR、スルホキシド、例えば−SOR、スルホン、例えば−SOOR、スルホネート、例えば−SO3 −、スルホンアミド、例えば−NRSOOR’、アミン、例えば−NRR’、N10およびC11が環の一部であるような環式であってもよいアミン、ヒドロキシルアミン誘導体、例えば−NROR’、アミド、例えば−NRCOR’、−NRCONRR’、アジド、例えば−N3、シアノ、ハロ、トリアルキルまたはトリアリールホスホニウム、アミノ酸誘導基からなる群から選択される。]を提供する。好ましくは、WおよびW’は、同一でありまたは異なり、OH、OMe、OEt、NHCONH2、SMeである。したがって、式(II)の化合物は、溶媒が水である場合、水を含む溶媒和物と考えることができ;これらの溶媒和物は特に有用であり得る。
本化合物は、下記の方法または当業者により認識されるこれらについての変法の適用または適合により合成することができる。適切な変性および置換は、当業者にとって容易に明らかであり、十分公知であり、または科学文献から容易に得ることができる。特に、このような方法はR.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations、Wiley−VCH Publishers、1999に見出すことができる。
第1の経路によれば、Tが末端カルボキシ基を含む本化合物を調製する方法は、式:
[式中、Lgは、脱離基、例えばハロゲン、−OMs(メシレート)、−OTs(トシレート)または−OPPh3 +である。](Mitsunobu反応において形成される中間体)のカップリングにより得ることができる。
第2の経路によれば、本化合物は、式(III):
[式中、Lgは、脱離基、例えばハロゲン、または−OMs、−OTsもしくは−OPPh3 +である。](Mitsunobu反応において形成される中間体)のカップリングから得ることができる。
第3の経路によれば、対称構造を有する化合物(R1=R1’であり、R2=R’2であり、Y=Y’である。)を、式(VIII):
[式中、Y、X、X’、A、A’、n、n’、R1、R2、Tは、上記定義の通りである。]の環化により調製することができる。一般に、この反応はヒドロ亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4)のような試薬の存在下で、適切な溶媒、例えばTHF/水の混合物中で実施され、次いでMeOHおよびAcClが添加される。
本発明はまた、リンカーの結合基を介して細胞結合剤に化学結合している少なくとも1種のトマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子に関する。化学結合は、好ましくは共有結合である。前記コンジュゲートは、トマイマイシン誘導体のリンカーの結合基を介して細胞結合剤に共有結合している本発明による1種以上のトマイマイシン誘導体を含む。代表例として、前記コンジュゲートは、リンカーの末端−CO−Z’R”基を介して細胞結合剤に共有結合している本発明のトマイマイシン誘導体を含む。前記結合基は、細胞結合剤をトマイマイシン誘導体のリンカーにより共有結合させている。
本発明はまた、本発明のコンジュゲート分子または上記定義のトマイマイシン誘導体を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
方法A1:高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法(LCMS)
Micromass MassLynxソフトウエアを使用し、分析をWaters Alliance HPLC上で、(A)メタノールおよび(B)水/0.1%ギ酸の混合物による勾配溶出(勾配:5%A:95%Bを10分間にわたり95%A:5%Bまで上昇させ、95%A:5%Bを1分間にわたり5%A:95%Bまで下降させ、5%A:95%Bを2分間)を1.1mL/分の流速で使用するWATERS XBridge C18 3.5μmカラム(100×3mm);Electrospray(ポジティブおよびネガティブイオン化)型Waters−Micromass Platform II分光計;インラインDiode Array(190−500nm);補助検出器Sedere(仏国)モデルSEDEX85蒸発光散乱(ELS)検出器により実施する。
Micromass MassLynxソフトウエアを使用し、分析をAgilent1100シリーズHPLC上で、(A)アセトニトリルおよび(B)水/0.1%ギ酸の混合物による勾配溶出(勾配:5%A:95%Bを5分間にわたり100%Aまで上昇させ、100%Aを0.5分間、100%Aを1分間にわたり5%A:95%Bまで下降させ、5%A:95%Bを0.5分間)を1.1mL/分の流速で使用するXBridge C18 2.5μmカラム(50×3mm);Electrospray(ポジティブおよびネガティブイオン化)型Waters−Micromass ZQ分光計;インラインDiode Array(210−254nm)により実施する。
分析をWaters UPLC−SQD上で、(A)H2O/0.1%ギ酸および(B)CH3CN/0.1%ギ酸の混合物による勾配溶出(勾配:95%A:5%Bを0.8分間にわたり50%A:50%Bまで上昇させ、1.2分間にわたり50%A:50%Bを100%Bまで下降させ、100%Bを1.85分間、100%Bを1.95分間にわたり95%A:5%Bまで上昇させる。)を1mL/分の流速で使用する50℃のACQUITY BEH C18 1.7μm−2.1×50mmカラム;Electrospray(ポジティブおよび/またはネガティブイオン化)により実施する。
分析をWaters ZQ分光計上で、(A)アセトニトリルおよび(B)水/0.1%ギ酸の混合物による勾配溶出(勾配:5%A:95%Bを5.3分間にわたり100%Aまで上昇させ、100%Aを5.5分間、5%A:95%Bを6.3分間)を0.9mL/分の流速で使用する70℃のXBridge C18 2.5μmカラム(50×3mm);Electrospray(ポジティブおよび/またはネガティブイオン化)により実施する。
1H NMRスペクトルは、BRUKER AVANCE DRX−500、BRUKER AVANCE DRX−400分光計またはBRUKER AVANCE DRX−300分光計上で記録した。報告された13C NMRスペクトルは、BRUKER AVANCE DRX−300分光計上で記録した。
CI質量スペクトルは、質量分析計のWATERS GCT(アンモニア)を使用して記録した。
4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸メチルエステル:
3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸メチルエステルは、以下の通り調製することができる:
3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル:
6−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェニル)−ヘクサ−5−イン酸
6−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェニル)−ヘクサ−5−イン酸メチルエステル
6−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−フェニル)−ヘクサ−5−イン酸メチルエステルは、以下の通り調製することができる:
6−[3,5−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル)−フェニル]−ヘクサ−5−イン酸メチルエステルは、以下の通り調製することができる
3−(2−{2−[2−(2,6−ビス−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル:
4−(2−{2−[2−(2−tert−ブトキシカルボニル−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル:
4−(2,6−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−ピリジン−4−イルオキシ)−酪酸塩酸塩:
4−(2,6−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−ピリジン−4−イルオキシ)−酪酸メチルエステル:
4−(2,6−ビス−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−酪酸メチルエステル:
4−(2,6−ビス−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−酪酸tert−ブチルエステル:
4−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル:
N−[2−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−エチル]−N−メチル−スクシンアミド酸メチルエステルは、以下の通り調製することができる:
N−[2−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−エチル]−N−メチル−スクシンアミド酸は、以下の通り調製することができる:
3,5−ビス−ヒドロキシメチル−(2−メチルアミノ−エトキシ)−ベンゼン塩酸塩
1−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−メチルアミノ−エトキシ)−3,5−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル)−ベンゼンは、以下の通り調製することができる:
1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−3,5−ビス(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル)−ベンゼンは、以下の通り調製することができる:
化合物20:酸19(5.9mg、0.006mmol)のCH2Cl2(1.0mL)中溶液に、EDC(2mg、0.0097mmol)およびNHS(1.0mg、0.0084mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いでセライトの小ベッドに通して濾過し、DCMにより洗浄し、濃縮して所望生成物10を得、この生成物をさらに精製することなく材料として使用し、この生成物はシリカ精製時に分解することを見出した。EIMS m/z1030.4([M]++Na)。
0.05Mのリン酸カリウムおよび0.05Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH8)中の濃度6.4mg/mLのhuMy9−6抗体の1.45mL溶液を、7.5倍モル過剰の9.5mMの実施例1からの4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)酪酸N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのジメチルアセトアミド(DMA)中溶液により、huMy9−6の最終濃度が5mg/mLになり、緩衝液中のDMAの濃度が20%になるように処理する。反応混合物を室温で195分間撹拌し、Millex(登録商標)−HV 0.45μM(PVDF Durapore Millipore#SLHV013SL)上で濾過し、次いで、0.010Mのリン酸塩、0.140Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH6.5)中に事前に平衡化されたSuperdex(商標)200プレップグレードゲル濾過カラム(Hiload(商標)16/60Column GE#17−1069−01)にロードする。コンジュゲートされた抗体を含有するフラクションを回収し、プールし、Vivaspin2(10000MWCO HY Sartorius #VS02H02)上で濃縮して生成物(1.8mL)を得る。最終コンジュゲートを、4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)酪酸メチルエステルについて測定された吸光係数(ε319nm=9087M−1cm−1およびε280nm=12166M−1cm−1)およびhuMy9−6抗体について測定された吸光係数(ε280nm=206539M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。抗体(1.6mg/mL)1分子当たり平均2.1個の4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−ブチリル部分が結合した。
0.05Mのリン酸カリウムおよび0.05Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH8)中の濃度8mg/mLのhuB4抗体の3.4mL溶液を、8倍モル過剰の11.5mMの実施例1からの4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)酪酸N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのDMA中溶液により、huB4の最終濃度が5.6mg/mLになり、緩衝液中のDMAの濃度が20%になるように処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、Millex(登録商標)−HV 0.45μM(PVDF Durapore Millipore#SLHV013SL)上で濾過し、次いで、0.010Mのリン酸塩、0.140Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH6.5)中に事前に平衡化されたSuperdex(商標)200プレップグレードゲル濾過カラム(Hiload(商標)16/60Column GE#17−1069−01)にロードする。コンジュゲートされた抗体を含有するフラクションを回収し、プールし、Vivaspin15R(10000MWCO HY Sartorius #VS02H02)上で濃縮して生成物(5mL)を得る。最終コンジュゲートを、4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)酪酸メチルエステルについて測定された吸光係数(ε319nm=9087M−1cm−1およびε280nm=12166M−1cm−1)およびhuB4抗体について測定された吸光係数(ε280nm=222960M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。抗体(1.49mg/mL)1分子当たり平均4.48個の4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−ブチリル部分が結合した。
0.05Mのリン酸カリウムおよび0.05Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH8)中の濃度5.1mg/mLのhu2H11(WO2008/010101を参照のこと;ATCCによりアクセッション番号PTA−7662で登録)抗体の3.45mL溶液を、8倍モル過剰の10.5mMの実施例1からの4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)酪酸N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのDMA中溶液により、hu2H11の最終濃度が4.3mg/mLになり、緩衝液中のDMAの濃度が20%になるように処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、Millex(登録商標)−HV0.45μM(PVDF Durapore Millipore#SLHV013SL)上で濾過し、次いで、0.010Mのリン酸塩、0.140Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH6.5)中に事前に平衡化されたSuperdex(商標)200プレップグレードゲル濾過カラム(Hiload(商標)16/60Column GE#17−1069−01)にロードする。コンジュゲートされた抗体を含有するフラクションを回収し、プールし、Vivaspin15R(10000MWCO HY Sartorius #VS02H02)上で濃縮して生成物(2.2mL)を得る。最終コンジュゲートを、4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)酪酸メチルエステルについて測定された吸光係数(ε319nm=9087M−1cm−1およびε280nm=12166M−1cm−1)およびhu2H11抗体について測定された吸光係数(ε280nm=208380M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。抗体(1.55mg/mL)1分子当たり平均3.74個の4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−ブチリル部分が結合した。
0.05MのN−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、0.05Mの塩化ナトリウムおよび2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する水性緩衝液(pH8)中の濃度7.2mg/mLのhuMy9−6抗体の8.2mL溶液を、10倍モル過剰の10.4mMの実施例3からの3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのDMA中溶液により、huMy9−6の最終濃度が3mg/mLになり、緩衝液中のDMAの濃度が20%になるように処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、Millex(登録商標)−SV5μM(PVDF Durapore Millipore#SLSV025SL)上で濾過し、次いで、0.010Mのリン酸塩、0.140Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH6.5)中に事前に平衡化されたSuperdex(商標)200プレップグレードゲル濾過カラム(Hiload(商標)26/60Column GE#17−1071−01)にロードする。コンジュゲートされた抗体を含有するフラクションを回収し、プールし、Amicon Ultra−15(Ultracel 10k Millipore #UFC901024)上で濃縮して生成物(7mL)を得る。最終コンジュゲートを、3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸メチルエステルについて測定された吸光係数(ε319nm=7566M−1cm−1およびε280nm=7078M−1cm−1)およびhuMy9−6抗体について測定された吸光係数(ε280nm=206539M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。抗体(3.44mg/mL)1分子当たり平均4.80個の3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニル部分が結合した。
0.05MのN−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、0.05Mの塩化ナトリウムおよび2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する水性緩衝液(pH8)中の濃度4.7mg/mLのhu2H11抗体の13.2mL溶液を、グリコフロールおよび10倍モル過剰の10.6mMの実施例3からの3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのDMA中溶液により、hu2H11の最終濃度が3mg/mLになり、緩衝液中のグリコフロールの濃度が10%になり、緩衝液中のDMAの濃度が20%になるように処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、Millex(登録商標)−SV5μM(PVDF Durapore Millipore#SLSV025SL)上で濾過し、次いで、0.010Mのリン酸塩、0.140Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH6.5)中に事前に平衡化されたSuperdex(商標)200プレップグレードゲル濾過カラム(Hiload(商標)26/60Column GE#17−1071−01)にロードする。コンジュゲートされた抗体を含有するフラクションを回収し、プールし、Amicon Ultra−15(Ultracel 10k Millipore #UFC901024)上で濃縮して生成物(3.6mL)を得る。最終コンジュゲートを、3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸メチルエステルについて測定された吸光係数(ε319nm=7566M−1cm−1およびε280nm=7078M−1cm−1)およびhu2H11抗体について測定された吸光係数(ε280nm=208380M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。抗体(1.33mg/mL)1分子当たり平均4.08個の3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニル部分が結合した。
0.05Mのリン酸カリウムおよび0.05Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH8)中の濃度3.2mg/mLのhu2H11抗体の0.95mL溶液を、8倍モル過剰の10.5mMの実施例4からの6−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェニル)−ヘクサ−5−イン酸N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのDMA中溶液により、hu2H11の最終濃度が2.5mg/mLになり、緩衝液中のDMAの濃度が20%になるように処理する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、Millex(登録商標)−HV0.45μM(PVDF Durapore Millipore#SLHV013SL)上で濾過し、次いで、0.010Mのリン酸塩、0.140Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH6.5)中に事前に平衡化されたSuperdex(商標)200プレップグレードゲル濾過カラム(Hiload(商標)16/60Column GE#17−1069−01)にロードする。コンジュゲートされた抗体を含有するフラクションを回収し、プールし、Amicon Ultra−4(Ultracel 10k Millipore#UFC801096)上で濃縮して生成物(275μL)を得る。最終コンジュゲートを、6−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェニル)−ヘクサ−5−イン酸メチルエステルについて測定された吸光係数(ε319=13594M−1cm−1およびε280=19416M−1cm−1)およびhu2H11抗体について測定された吸光係数(ε280nm=208380M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。抗体(0.48mg/mL)1分子当たり平均1.75個の6−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェニル)−ヘクサ−5−イノイル部分が結合した。
IGP−08−NHS(実施例8の化合物10)の溶液を、分子量787.81に基づく0.005MのDMA中原液に合わせて新たに作製する。原液を、320nmにおいて測定された基準吸光係数(ε320=9137M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。
CD33抗原に結合するhuMy9−6抗体をPBD誘導体のコンジュゲーションのために選択する。0.05MのN−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)および2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する水性緩衝液(pH8)中の濃度5mg/mLのhuMy9−6抗体の溶液を、6倍モル過剰のIGP−08−NHS(実施例8の化合物10)のDMA中溶液により、緩衝液中のDMAの最終濃度が20%になるように処理する。反応混合物を室温で120分間撹拌し、次いで、0.01Mのクエン酸ナトリウム、0.135Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH5.5)中に事前に平衡化されたSephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(商標)26/10 Desalting Column GE#17−5087−01)にロードする。コンジュゲートされた抗体を含有するフラクションを回収し、プールして生成物を得る。プールされた試料を同一の溶出緩衝液(0.01Mのクエン酸ナトリウム、0.135Mの塩化ナトリウム、pH5.5)に対して一晩透析して生成物をさらに精製する。最終コンジュゲートを、実施例8の化合物8について測定された吸光係数(ε320=9137M−1cm−1およびε280=7743M−1cm−1)およびhuMy9−6抗体について測定された吸光係数(ε280nm=206460M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。抗体1分子当たり平均4.5個のPBD分子(実施例8の化合物9)が結合した。
ヒトリンパ腫細胞表面上で優先的に発現されるCD19抗原に結合するhu抗B4抗体をPBD誘導体のコンジュゲーションのために選択する。0.05Mのリン酸カリウム、0.05Mの塩化ナトリウムおよび2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する水性緩衝液(pH7.1)中の濃度8mg/mLのhuB4抗体の溶液を、5倍モル過剰のIGP−08−NHS(実施例8の化合物10)のジメチルアセトアミド(DMA)中溶液により、緩衝液中のDMAの最終濃度が20%になるように処理する。反応混合物を室温で70分間撹拌し、次いで、0.010Mのリン酸塩、0.140Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH6.5)中に事前に平衡化されたSephadex G25ゲル濾過カラム(NAP(商標)Columns、GE#17−0852−02)にロードする。コンジュゲートされた抗体を含有するフラクションを回収し、プールして生成物を得る。プールされた試料を同一の溶出緩衝液(0.010Mのリン酸塩、0.140Mの塩化ナトリウム、pH6.5)に対して一晩透析して生成物をさらに精製する。最終コンジュゲートを、実施例8の化合物8について測定された吸光係数(ε320=9137M−1cm−1およびε280=7743M−1cm−1)およびhuB4抗体について測定された吸光係数(ε280nm=222960M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。抗体1分子当たり平均3.1個のPBD分子(実施例8の化合物9)が結合した。
IGP−13−NHS(実施例10の化合物31)の溶液を、分子量1022.1に基づく0.0062MのDMA中原液に合わせて新たに作製する。原液を、320nmにおいて測定された基準吸光係数(ε320=9137M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。
EpCAM抗原に結合するhu2H11抗体をPBD誘導体のコンジュゲーションのために選択する。0.05MのN−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)および2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する水性緩衝液(pH8)中の濃度5mg/mLのhu2H11抗体の溶液を、8倍モル過剰のIGP−13−NHS(実施例10の化合物31)のDMA中溶液により、緩衝液中のDMAの最終濃度が15%になるように処理する。反応混合物を室温で120分間撹拌し、次いで、0.01Mのクエン酸ナトリウム、0.135Mの塩化ナトリウムを含有する水性緩衝液(pH5.5)中に事前に平衡化されたSephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(商標)26/10 Desalting Column GE#17−5087−01)にロードする。コンジュゲートされた抗体を含有するフラクションを回収し、プールして生成物を得る。プールされた試料を同一の溶出緩衝液(0.01Mのクエン酸ナトリウム、0.135Mの塩化ナトリウム、pH5.5)に対して一晩透析して生成物をさらに精製する。最終コンジュゲートを、実施例10の化合物29について測定された吸光係数(ε320=9137M−1cm−1およびε280=7743M−1cm−1)およびhu2H11抗体について測定された吸光係数(ε280nm=215525M−1cm−1)を使用して分光光度的にアッセイする。抗体1分子当たり平均4.7個のPBD分子(実施例10の化合物31)が結合した。
抗原を発現するRamos細胞上での抗B4抗体およびこのトマイマイシンコンジュゲートの相対的結合親和性を、蛍光ベースアッセイを使用して測定する。出発濃度1a10−7Mの抗体−トマイマイシンコンジュゲートおよびネイキッド抗体を96ウェル丸底プレートに添加し、各濃度について2連で存在するように3倍段階希釈を使用して漸増させる。Ramos細胞は、ウェル当たり50000個の細胞で、種々の濃度の抗体またはコンジュゲートを含有する各ウェルおよび対照ウェルに添加する。プレートを氷上で3時間温置する。温置期間の後、プレート内の細胞を洗浄し、抗B4のようなヒト化IgGに結合する蛍光標識二次抗体を添加し、プレートを氷上で1時間温置する。温置期間の後、プレートを再度洗浄し、細胞を1%ホルムアルデヒド/PBS溶液により固定する。プレートの各ウェル内の蛍光を、Becton Dickinson FACSCalibur蛍光分析器を使用して読み取る。データを、最高濃度の抗体またはコンジュゲートにおいて得られる最大蛍光のパーセントとしてプロットする。
使用すべき一般的プロトコール
遊離トマイマイシン誘導体またはトマイマイシン誘導体コンジュゲートの試料を96ウェル平底組織培養プレートに添加し、1×10−12Mから3×10−7Mに及ぶ段階希釈を使用して漸増させる。抗原陽性腫瘍細胞または抗原陰性腫瘍細胞を、各細胞系につき各薬物濃度について3連の試料が存在するようにウェルに添加する。プレートを5%CO2の雰囲気内で37℃で4日間温置する。
使用すべき一般的手順
MDA−MB−231細胞を2個の別個の6ウェルプレート中でウェル当たり3000個の細胞でプレートし;PC−3およびSK−MEL−28細胞を2個の別個のプレート中でウェル当たり2000個の細胞でプレートした。1種以上の試験品を添加して各プレートにウェル当たり0、5×10−13、5×10−12、5×10−11、5×10−10および5×10−9M(または同様の投与量範囲)の最終濃度を与える。例えば、細胞を1mlでプレートする場合、1mlの2×濃度の試験化合物またはコンジュゲートを適切なウェルに添加して所望の最終濃度を2mlで与える。試験品の最終溶液を細胞系と同一の媒体中で作製し;したがってコンジュゲートの異なる希釈をそれぞれの異なる細胞系について行わなければならなかった。プレートを37℃で5%CO2のインキュベーター内に配置する。細胞増殖を追跡し、「0」(対照)ウェル内の細胞がコロニーを形成するがコンフルエントでないとき(これらの細胞系について通常7日間)、上澄みを吸引により除去した。細胞をPBS(リン酸緩衝溶液)により1回洗浄し、上澄みを吸引した。各ウェルに、ウェル当たり0.5mlの0.1%クリスタルバイオレット/10%ホルマリン/PBSを添加した。プレートを室温で10−15分間温置した。上澄みを吸引し、ウェルを蒸留H2Oにより3回洗浄し、次いで空気乾燥させた。各ウェル内のコロニーをカウントし、それぞれの投与されたウェル内のコロニー数を「0」ウェル内のコロニー数で割って生存率を得た。次いで、IC50値をデータから算出した。
Claims (35)
- 式(I):
[式中、
R1およびR2、ならびにR1’およびR2’は、=Bおよび=B’基をそれぞれ含有する二重結合を一緒になって形成しており、;
BおよびB’は、同一でありまたは異なり、および1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、SR、SOR、SO2R、アリール、Hetで置換されていてもよいアルケニルから独立して選択され、またはBおよびB’は酸素原子を表し;
A、A’は、同一でありまたは異なり、アルキルから独立して選択され;
Y、Y’は、同一でありまたは異なり、Oアルキルから独立して選択され;
Tは、1個以上の非開裂性リンカーで置換されており、Hal、CN、NRR’、CF 3 、R、OR、SORまたはSO 2 Rの1個以上で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり;
n、n’は、等しくまたは異なり、0または1であり;
qは、0、1または2であり;
R、R’は、等しくまたは異なり、およびH、アルキル、アリール(それぞれ、Hal、CN、COOH、COOR、CONHR、CONRR’、NRR’、CF3、R、OR、SOR、SO2R、アリール、Hetで置換されていてもよい。)から独立して選択され、
前記リンカーは、
式−G−D−(Z) p C(=O)−Z’R”
(式中、Gは、単結合、二重結合または三重結合、−O−、−S−または−NR−であり;
Dは、単結合または−E−、−E−NR−、−E−NR−F−、−E−O−、−E−O−F−、−E−NR−CO−、−E−CONR−、−E−NR−CO−F−、−E−CO−NR−F−、−E−CO−、−CO−E−、−E−CO−F−、−E−S−、−E−S−F−、−E−NR−CS−、−E−CS−NR−、−E−NR−CS−F−、−E−CS−NR−F−であり;
EおよびFは、同一でありまたは異なり、および直鎖または分枝鎖の−(OCH 2 CH 2 ) i アルキル(OCH 2 CH 2 ) j −、−アルキル(OCH 2 CH 2 ) i −アルキル−、−(OCH 2 CH 2 ) j −、−(OCH 2 CH 2 ) i シクロアルキル(OCH 2 CH 2 ) j −、−(OCH 2 CH 2 ) i ヘテロ環(OCH 2 CH 2 ) j −、−(OCH 2 CH 2 ) i アリール(OCH 2 CH 2 ) j −、−(OCH 2 CH 2 ) i ヘテロアリール(OCH 2 CH 2 ) j −、−アルキル−(OCH 2 CH 2 ) i アルキル(OCH 2 CH 2 ) j −、−アルキル−(OCH 2 CH 2 ) i −、−アルキル−(OCH 2 CH 2 ) i シクロアルキル(OCH 2 CH 2 ) j −、−アルキル(OCH 2 CH 2 ) i ヘテロ環(OCH 2 CH 2 ) j −、−アルキル−(OCH 2 CH 2 ) i アリール(OCH 2 CH 2 ) j −、−アルキル(OCH 2 CH 2 ) i ヘテロアリール(OCH 2 CH 2 ) j −、−シクロアルキル−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−ヘテロ環−アルキル−、−アルキル−ヘテロ環−、−アルキル−アリール−、−アリール−アルキル−、−アルキル−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−アルキル−から独立して選択され;
iおよびjは、同一でありまたは異なり、整数であり、および0、1から2000から独立して選択され;
Zは、可溶化官能基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
pは0または1である。)
のリンカーであるか;あるいは
前記リンカーは、
−(CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t (OCH 2 CH 2 ) y O(CR 15 R 16 ) u COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t (CR 17 =CR 18 )(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t (NR 19 CO)(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t (OCO)(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t (CO)(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t (CONR 19 )(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t −フェニル−CO(CR 15 R 16 ) u COZ’R”、−(CR 13 R 14 ) t −フリル−CO(CR 15 R 16 ) u COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t −オキサゾリル−CO(CR 15 R 16 ) u COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t −チアゾリル−CO(CR 15 R 16 ) u COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t −チエニル−CO(CR 15 R 16 ) u COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t −イミダゾリル−CO(CR 15 R 16 ) u COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t ピペラジノ−CO(CR 15 R 16 ) u COZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t −フェニル−QCOZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t −フリル−QCOZ’R”、−(CR 13 R 14 ) t −オキサゾリル−QCOZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t −チアゾリル−QCOZ’R”、−(CR 13 R 14 ) t −チエニル−QCOZ’R”、
−(CR 13 R 14 ) t −イミダゾリル−QCOZ’R”、−(CR 13 R 14 ) t −ピペラジノ−QCOZ’R”、
−(C≡C)−(CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−O(CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−O(CR 13 R 14 ) t (NR 19 CO)(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−O(CR 13 R 14 ) t (CR 17 =CR 18 )(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−O−フェニル−QCOZ’R”、−O−フリル−QCOZ’R”、−O−オキサゾリル−QCOZ’R”、
−O−チアゾリル−QCOZ’R”、−O−チエニル−QCOZ’R”、−O−イミダゾリル−QSCOZ’R”、
−O−モルホリノ−QCOZ’R”、−O−ピペラジノ−QCOZ’R”、
−OCO(CR 13 R 14 ) t (NR 19 CO)(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−OCO−(CR 13 R 14 ) t (CR 17 =CR 18 )(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−OCONR 12 (CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−OCO−フェニル−QCOZ’R”、−OCO−フリル−QCOZ’R”、−OCO−オキサゾリル−QCOZ’R”、
−OCO−チアゾリル−QCOZ’R”、−OCO−チエニル−QCOZ’R”、−OCO−イミダゾリル−QCOZ’R”、
−OCO−ピペラジノ−QCOZ’R”、または
−CO(CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−CO−(CR 13 R 14 ) t (CR 17 =CR 18 )(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−CONR 12 (CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−CO−フェニル−QCOZ’R”、−CO−フリル−QCOZ’R” −CO−オキサゾリル−QCOZ’R”、
−CO−チアゾリル−QCOZ’R”、−CO−チエニル−QCOZ’R”、−CO−イミダゾリル−QCOZ’R”、
−CO−ピペラジノ−QCOZ’R”、−CO−ピペリジノ−QCOZ’R”、
−NR 19 (CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−NR 19 CO(CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−NR 19 (CR 13 R 14 ) t (CR 17 =CR 18 )(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−NR 19 CO(CR 13 R 14 ) t (CR 17 =CR 18 )(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−NR 19 CONR 12 (CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−NR 19 CONR 12 (CR 13 R 14 ) t (CR 17 =CR 18 )(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−NR 19 CO−フェニル−QCOZ’R”、−NR 19 CO−フリル−QCOZ’R”、−NR 19 CO−オキサゾリル−QCOZ’R”、
−NR 19 CO−チアゾリル−QCOZ’R”、−NR 19 CO−チエニル−QCOZ’R”、
−NR 19 CO−イミダゾリル−QCOZ’R”、−NR 19 CO−モルホリノ−QCOZ’R”、
−NR 19 CO−ピペラジノ−QCOZ’R”、−NR 19 CO−ピペリジノ−QCOZ’R”、
−NR 19 −フェニル−QCOZ’R”、−NR 19 −フリル−QCOZ’R”、−NR 19 −オキサゾリル−QCOZ’R”、
−NR 19 −チアゾリル−QCOZ’R”、−NR 19 −チエニル−QCOZ’R”、−NR 19 −イミダゾリル−QCOZ’R”、
−NR 19 −ピペラジノ−QCOZ’R”、−NR 19 −ピペリジノ−QCOZ’R”、
−NR 19 CO−NR 12 −フェニル−QCOZ’R”、−NR 19 CO−NR 12 −オキサゾリル−QCOZ’R”、
−NR 19 CO−NR 12 −チアゾリル−QCOZ’R”、−NR 19 CO−NR 12 −チエニル−QCOZ’R”、
−NR 19 CO−NR 12 −ピペリジノ−QCOZ’R”、
−S(O) q (CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−S(O) q (CR 13 R 14 ) t (CR 17 =CR 18 )(CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、
−SCONR 12 (CR 13 R 14 ) t (CR 15 R 16 ) u (OCH 2 CH 2 ) y COZ’R”、−SCO−ピペラジノ−QCOZ’R”、
および−SCO−ピペリジノ−QCOZ’R”
(式中、
Qは、直接結合、または1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2個から20個の繰り返しエチレンオキシ単位を有するポリエチレングリコールスペーサーであり;
R 19 およびR 12 は、同一でありまたは異なり、および1個から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、または単なるもしくは置換アリールもしくはヘテロ環であり、およびR 12 は、さらにHであってよく;
R 13 、R 14 、R 15 およびR 16 は、同一でありまたは異なり、およびHまたは1個から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり;
R 17 およびR 18 は、Hまたはアルキルであり;
qは、0、1または2であり;
uは、1から10の整数であり、0であってもよく;
tは、1から10の整数であり、0であってもよく;
yは、1から20の整数であり、0であってもよい。)
から選択され;
−C(=O)−Z’R”は、官能基を含有するカルボニルであり、ここで、
−Z’は、単結合または−O−、−S−、−NR−を表し、ならびに
−R”は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環(それぞれ、1個以上のHal、CN、NRR’、CF 3 、R、OR、SOR、SO 2 R、アリール、Hetで置換されていてもよい。)を表す]。 - A=A’である、請求項1または2に記載の化合物。
- A=A’=直鎖非置換アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Y=Y’である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Y=Y’=Oアルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Y=Y’=OMeである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- n=n’=1である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- B=B’= =CH 2 又は=CH−CH 3 である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- リンカーが、請求項1に定義の式−G−D−(Z)p−C(=O)−Z’R”のリンカーである請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、単結合、二重結合もしくは三重結合であり、または−O−、−S−もしくは−NR−である、請求項10に記載の化合物。
- Gが、単結合または−O−である、請求項10または11に記載の化合物。
- Dが、単結合であり、または−E−もしくは−E−O−である、請求項10、11または12に記載の化合物。
- Dが−E−である、請求項10から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが、直鎖または分枝鎖の−アルキル−または−Alk(OCH2CH2)i−である、請求項10から14のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、直鎖または分枝鎖の−アルキル−である、請求項10から15のいずれか一項に記載の化合物。
- pが0である、請求項10から16のいずれか一項に記載の化合物。
- Z’が、単結合またはOである、請求項10から17のいずれか一項に記載の化合物。
- Z’がOである、請求項10から18のいずれか一項に記載の化合物。
- R”がHまたは直鎖もしくは分枝鎖の−アルキル−、または置換されていてもよいヘテロ環である、請求項10から19のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーが、
−(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”;
−(CR13R14)t(OCH2CH2)yO(CR15R16)uCOZ’R”;
−O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”;
−O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”;
−(C≡C)−(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ’R”;
−O(CR13R14)tCOZ’R”;
−(OCH2CH2)yCOZ’R”;
−(C≡C)−(CR13R14)tCOZ’R”;
−O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)uCOZ’R”;
−(CR13R14)t(OCH2CH2)yCOZ’R”
から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。 - 4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−酪酸;
4−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−酢酸;
3−(2−{2−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸;
6−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェニル)−ヘクサ−5−イン酸;
3−(2−{2−[2−(2,6−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−ピリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸;
4−(2,6−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−ピリジン−4−イルオキシ)−酪酸;
N−[2−(3,5−ビス−[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェノキシ)−エチル]−N−メチル−スクシンアミド酸;
4(3,5−ビス−[(S)−2−メチリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]−フェニル)−プロパン酸;
(2−{2−[2−(2−{3−[3,5−ビス−(7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシメチル)−フェニル]−プロポキシ}−エトキシ)エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−酢酸;
(3−{2−[2−(2−{3−[3,5−ビス−(7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシメチル)−フェニル]−プロポキシ}−エトキシ)エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン酸;
からなる群において選択される化合物、ならびに対応するN−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー。 - リンカーを介して変性されていてもよい細胞結合剤に化学結合している、請求項1から25のいずれか一項に記載の1種以上のトマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子。
- トマイマイシン誘導体のリンカーの結合基を介して細胞結合剤に共有結合している、請求項1から25のいずれか一項に記載の1種以上のトマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子。
- 前記細胞結合剤が、抗体もしくは少なくとも1つの結合部位を含有する抗体のフラグメント、リンホカイン、ホルモン、成長因子、栄養輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質から選択される、請求項26または27に記載のコンジュゲート分子。
- 前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体;キメラ抗体;ヒト化抗体;完全ヒト抗体;単鎖抗体;抗体のフラグメント、インターフェロン;ペプチド;リンホカイン;ホルモン;成長因子およびコロニー刺激因子;ビタミンから選択される、請求項26から28のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子。
- 細胞結合剤および前記誘導体がアミド基を介して結合している、請求項26から29のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子。
- リンカーが末端カルボキシ基を含み、前記カルボキシ基がアミド基またはこの前駆体として必要に応じて活性化されている、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物を、細胞結合剤と、該化合物および該細胞結合剤がアミド結合を介して一緒に結合するように反応させる段階を含む、コンジュゲート分子を調製する方法。
- 前記細胞結合剤が抗体又はモノクローナル抗体である請求項31に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが、サイズ排除クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、HPLC、ヒドロキシアパタイト上でのクロマトグラフィー、透析または膜分離によって精製される、請求項32に記載の方法。
- 請求項26から30のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子または請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
- 癌を治療する医薬品の調製のための、請求項26から30のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子または請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物の有効量の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07290904.7A EP2019104B1 (en) | 2007-07-19 | 2007-07-19 | Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives and their therapeutic use |
EP07290904.7 | 2007-07-19 | ||
PCT/IB2008/002869 WO2009016516A2 (en) | 2007-07-19 | 2008-07-18 | Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives and their therapeutic use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010533703A JP2010533703A (ja) | 2010-10-28 |
JP5551070B2 true JP5551070B2 (ja) | 2014-07-16 |
Family
ID=39048765
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010516613A Expired - Fee Related JP5551070B2 (ja) | 2007-07-19 | 2008-07-18 | 新規トマイマイシン誘導体を含む細胞毒性剤およびこれらの治療的使用 |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8404678B2 (ja) |
EP (2) | EP2019104B1 (ja) |
JP (1) | JP5551070B2 (ja) |
KR (1) | KR101627871B1 (ja) |
CN (1) | CN101784550B (ja) |
AR (1) | AR067575A1 (ja) |
AT (1) | ATE530553T1 (ja) |
AU (1) | AU2008281439B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0814267A2 (ja) |
CA (1) | CA2693551C (ja) |
CL (1) | CL2008002139A1 (ja) |
CO (1) | CO6290692A2 (ja) |
CR (1) | CR11225A (ja) |
CY (2) | CY1112278T1 (ja) |
DK (2) | DK2019104T3 (ja) |
DO (1) | DOP2010000014A (ja) |
EA (1) | EA019938B1 (ja) |
EC (1) | ECSP109875A (ja) |
ES (2) | ES2435779T3 (ja) |
GT (1) | GT201000008A (ja) |
HK (1) | HK1144289A1 (ja) |
HR (1) | HRP20120067T1 (ja) |
IL (1) | IL203318A (ja) |
JO (1) | JO2744B1 (ja) |
MA (1) | MA31617B1 (ja) |
ME (1) | ME00969B (ja) |
MY (1) | MY151245A (ja) |
NI (1) | NI201000005A (ja) |
NZ (1) | NZ582679A (ja) |
PA (1) | PA8790201A1 (ja) |
PE (2) | PE20130590A1 (ja) |
PL (2) | PL2019104T3 (ja) |
PT (2) | PT2019104E (ja) |
RS (1) | RS52245B (ja) |
SI (2) | SI2019104T1 (ja) |
TN (1) | TN2010000002A1 (ja) |
TW (1) | TWI500618B (ja) |
UA (1) | UA98153C2 (ja) |
WO (1) | WO2009016516A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201000389B (ja) |
Families Citing this family (131)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL1928503T3 (pl) | 2005-08-24 | 2012-12-31 | Immunogen Inc | Sposób wytwarzania koniugatów majtazynoid-przeciwciało |
US7638541B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
BRPI0814294A2 (pt) | 2007-07-19 | 2015-02-03 | Metabolex Inc | Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas. |
DE102008056086A1 (de) * | 2008-11-06 | 2010-05-12 | Gp Solar Gmbh | Additiv für alkalische Ätzlösungen, insbesondere für Texturätzlösungen sowie Verfahren zu dessen Herstellung |
AU2015224492B2 (en) * | 2009-02-05 | 2017-04-20 | Immunogen, Inc. | Novel benzodiazepine derivatives |
MX368362B (es) * | 2009-02-05 | 2019-09-30 | Immunogen Inc | Derivados novedosos de benzodiacepina. |
LT2437790T (lt) | 2009-06-03 | 2019-06-10 | Immunogen, Inc. | Konjugavimo būdai |
FR2947269B1 (fr) | 2009-06-29 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Nouveaux composes anticancereux |
FR2949469A1 (fr) * | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
ES2497566T3 (es) | 2009-10-01 | 2014-09-23 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida |
US9173961B2 (en) | 2010-02-10 | 2015-11-03 | Immunogen, Inc. | CD20 antibodies and uses thereof |
WO2011130613A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Seattle Genetics, Inc. | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates |
WO2011130616A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
SI2528625T1 (sl) * | 2010-04-15 | 2013-11-29 | Spirogen Sarl | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
EP2585048B1 (en) | 2010-06-23 | 2018-04-11 | CymaBay Therapeutics, Inc. | Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
FR2963007B1 (fr) | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
EP3666289A1 (en) | 2011-02-15 | 2020-06-17 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
MX369659B (es) | 2011-03-29 | 2019-11-15 | Immunogen Inc | Preparacion de conjugados de maitansinoides y anticuerpos mediante un proceso de una etapa. |
WO2012145112A2 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Immunogen, Inc. | Novel maytansinoid derivatives with sulfoxide linker |
EP2751120B1 (en) | 2011-09-20 | 2018-08-22 | MedImmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
EP3388435B1 (en) | 2011-10-14 | 2023-05-03 | Seagen Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
BR112014008888A2 (pt) | 2011-10-14 | 2017-04-18 | Seattle Genetics Inc | pirrolobenzodiazepinas |
AU2012322613B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-04-21 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
BR112014008981A2 (pt) | 2011-10-14 | 2017-05-02 | Spirogen Sàrl | pirrolobenzodiazepinas |
US20140350228A1 (en) * | 2011-12-13 | 2014-11-27 | Immunogen, Inc. | Use of n-hydroxysuccinimide to improve conjugate stability |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
WO2013165940A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Genentech, Inc. | Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates |
WO2013177481A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepines and conjugates thereof |
US20140030279A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-30 | Spirogen Sarl | Anti-cd22 antibodies and immunoconjugates |
EA201590171A1 (ru) | 2012-07-09 | 2015-09-30 | Дженентек, Инк. | ИММУНОКОНЪЮГАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К CD79b |
CN104717979A (zh) | 2012-08-02 | 2015-06-17 | 基因泰克公司 | 抗etbr抗体和免疫偶联物 |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
SG11201502429YA (en) * | 2012-10-04 | 2015-04-29 | Immunogen Inc | Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates |
EP2906296B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-03-21 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
DK2906253T3 (en) | 2012-10-12 | 2018-10-22 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine anti-PSMA antibody conjugates |
EP2906249B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-06-27 | MedImmune Limited | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
CN110256469B (zh) | 2012-10-12 | 2022-05-17 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物 |
MX364327B (es) | 2012-10-12 | 2019-04-23 | Medimmune Ltd | Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina - anti-cd22. |
ES2680153T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
PL2906298T3 (pl) | 2012-10-12 | 2019-04-30 | Adc Therapeutics Sa | Koniugaty pirolobenzodiazepina - przeciwciało |
PL2766048T3 (pl) | 2012-10-12 | 2015-05-29 | Medimmune Ltd | Pirolobenzodiazepiny i ich koniugaty |
ES2660029T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-03-20 | Medimmune Limited | Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas |
EP2922818B1 (en) | 2012-11-24 | 2018-09-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
KR102066318B1 (ko) * | 2013-03-13 | 2020-01-14 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트 |
US9453046B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-09-27 | Seattle Genetics, Inc. | Activated carbon filtration for purification of benzodiazepine ADCs |
US9821074B2 (en) * | 2013-03-13 | 2017-11-21 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
EP3299391B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-12-04 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
JP6993084B2 (ja) | 2013-08-12 | 2022-02-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 1-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール二量体抗体 - 薬物コンジュゲート化合物、並びに使用及び処置の方法 |
CN105518027A (zh) | 2013-09-17 | 2016-04-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗lgr5抗体的方法 |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2015052535A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP3054983B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2015052534A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
AR098743A1 (es) | 2013-12-13 | 2016-06-08 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33 |
CA2929565A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
CN114262344A (zh) | 2014-02-28 | 2022-04-01 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 带电荷链接体及其在共轭反应上的应用 |
MX2016015162A (es) | 2014-05-22 | 2017-03-03 | Genentech Inc | Anticuerpos anti - gpc3 e inmunoconjugados. |
KR20230172625A (ko) | 2014-08-28 | 2023-12-22 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 변형된 t 세포에 대한 조건부 활성 키메라 항원 수용체 |
US9381256B2 (en) | 2014-09-03 | 2016-07-05 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
LT3189056T (lt) | 2014-09-03 | 2020-09-25 | Immunogen, Inc. | Citotoksiniai benzodiazepinai |
ES2830385T3 (es) | 2014-09-12 | 2021-06-03 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-HER2 |
AR101846A1 (es) | 2014-09-12 | 2017-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN113698488A (zh) | 2014-09-12 | 2021-11-26 | 基因泰克公司 | 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物 |
US10077318B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-09-18 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
JP6730261B2 (ja) * | 2014-09-17 | 2020-07-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗her2抗体を含む免疫複合体 |
CA2968447A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms |
ES2783624T3 (es) | 2015-01-14 | 2020-09-17 | Bristol Myers Squibb Co | Dímeros de benzodiacepina, conjugados de los mismos y métodos de preparación y uso |
ES2747386T3 (es) | 2015-01-14 | 2020-03-10 | Bristol Myers Squibb Co | Dímeros de benzodiacepina unidos por heteroarileno, conjugados de los mismos y métodos de preparación y uso |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
EA201792516A1 (ru) | 2015-06-23 | 2018-05-31 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Макроциклические димеры бензодиазепина, их конъюгаты, получение и применение |
WO2015151081A2 (en) | 2015-07-12 | 2015-10-08 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
SG10202106529XA (en) | 2015-07-21 | 2021-07-29 | Immunogen Inc | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
CN107405408B (zh) * | 2015-12-21 | 2021-07-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗体药物偶联物的制备方法 |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
JP6735355B2 (ja) | 2016-04-15 | 2020-08-05 | バイオアトラ、エルエルシー | 抗Axl抗体、抗体断片およびそれらの免疫コンジュゲートならびにそれらの使用 |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
AU2017263568B2 (en) | 2016-05-13 | 2024-01-18 | Bioatla, Llc | Anti-Ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof |
CN109313200B (zh) | 2016-05-27 | 2022-10-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法 |
CN107469089B (zh) * | 2016-06-07 | 2022-01-07 | 北京键凯科技股份有限公司 | 一种peg连接子及配基药物偶联物 |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
WO2018026533A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof |
CN109862896A (zh) | 2016-08-03 | 2019-06-07 | 西玛贝医药公司 | 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物 |
JP7093767B2 (ja) | 2016-08-11 | 2022-06-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ及びその抗体コンジュゲート |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
KR102459469B1 (ko) | 2016-11-14 | 2022-10-26 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
AU2017361887B2 (en) | 2016-11-21 | 2019-08-15 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
KR20230133935A (ko) | 2016-11-23 | 2023-09-19 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 벤조다이아제핀 유도체의 선택적인 설폰화 |
CA3045902A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof |
TWI783957B (zh) | 2016-12-23 | 2022-11-21 | 美商伊繆諾金公司 | 靶向adam9之免疫共軛物及其使用方法 |
TW201825515A (zh) | 2017-01-04 | 2018-07-16 | 美商伊繆諾金公司 | Met抗體以及其免疫結合物及用途 |
SI3544636T1 (sl) | 2017-02-08 | 2021-08-31 | Adc Therapeutics Sa | Konjugati pirolobenzodiazepin-protitelo |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
DK3612537T3 (da) | 2017-04-18 | 2022-08-08 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepinkonjugater |
CN110536703B (zh) | 2017-04-20 | 2024-07-12 | Adc治疗有限公司 | 使用抗axl抗体-药物缀合物的组合疗法 |
US20180346488A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-12-06 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
WO2018213064A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfer2 for cancer immunotherapy |
CA3064804A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
CA3066953A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use |
SI3668874T1 (sl) | 2017-08-18 | 2022-04-29 | Medimmune Limited | Pirolobenzodiazepinski konjugati |
AU2018342527B2 (en) | 2017-09-29 | 2024-06-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
TW202413360A (zh) | 2017-12-28 | 2024-04-01 | 美商伊繆諾金公司 | 苯二氮平衍生物 |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CA3105694A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
CA3106544A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Mitchell Ho | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
TW202029980A (zh) | 2018-10-26 | 2020-08-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | E p C A M 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途 |
EP3898693A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-09-21 | Avidity Biosciences, Inc. | ANTI-TRANSFERRIN RECEPTOR ANTIBODIES AND USES THEREOF |
US20220064324A1 (en) | 2019-01-08 | 2022-03-03 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
US20220098323A1 (en) | 2019-01-22 | 2022-03-31 | The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
KR20210124308A (ko) | 2019-01-30 | 2021-10-14 | 트루바인딩 아이엔씨. | 항-gal3 항체 및 이의 용도 |
MA55520A (fr) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | Immunogen Inc | Dérivés de bis-benzodiazépine cytotoxiques et leurs conjugués avec des agents de liaison à une cellule pour inhiber la croissance cellulaire anormale ou pour traiter des maladies prolifératives |
CA3156761A1 (en) | 2019-10-22 | 2021-04-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity nanobodies targeting b7h3 (cd276) for treating multiple solid tumors |
EP4041769A1 (en) | 2019-12-12 | 2022-08-17 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
TW202144572A (zh) | 2020-03-19 | 2021-12-01 | 美商亞維代堤生物科學公司 | 治療臉肩胛肱骨肌肉失養症之組合物及方法 |
EP4126066A4 (en) | 2020-03-27 | 2024-04-24 | Avidity Biosciences, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MUSCULAR DYSTROPHY |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
US20240218055A1 (en) | 2021-04-29 | 2024-07-04 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
CN117500831A (zh) | 2021-06-09 | 2024-02-02 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 用于治疗实体瘤的靶向pd-l1的跨物种单结构域抗体 |
JP2024526764A (ja) | 2021-07-13 | 2024-07-19 | トゥルーバインディング,インコーポレイテッド | タンパク質凝集を防止する方法 |
CA3231330A1 (en) | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
WO2023215737A1 (en) | 2022-05-03 | 2023-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1516743A (fr) | 1966-04-01 | 1968-02-05 | Rhone Poulenc Sa | Nouvel antibiotique et son procédé de préparation par culture de streptomyces croceus |
US4981979A (en) | 1987-09-10 | 1991-01-01 | Neorx Corporation | Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
PT1109812E (pt) | 1998-08-27 | 2005-09-30 | Spirogen Ltd | Pirrolobenzodiazepinas |
EP1242401B1 (en) | 1999-11-24 | 2006-12-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
US8034904B2 (en) | 2002-06-14 | 2011-10-11 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
EA010570B1 (ru) | 2002-11-07 | 2008-10-30 | Иммьюноджен, Инк. | Антитело к cd33 и способы его применения |
AU2003215810B2 (en) * | 2003-03-31 | 2009-06-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
WO2004091542A2 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Covx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogen containing integrin targeting compounds |
DK1660513T5 (da) | 2003-07-21 | 2011-07-18 | Immunogen Inc | CA6 antigen-specifikt, cytotoksisk konjugat og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
GB0321295D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Spirogen Ltd | Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines |
EP1675857B1 (en) * | 2003-10-22 | 2011-07-13 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
GB0404578D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0404577D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
JP5166861B2 (ja) | 2004-03-09 | 2013-03-21 | スピロゲン リミティッド | ピロロベンゾジアゼピン |
GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
DK1813614T3 (da) * | 2006-01-25 | 2012-01-23 | Sanofi Sa | Cytotoksiske midler, der omfatter nye tomaymycinderivater |
WO2008010101A2 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis | Antagonist antibody against epha2 for the treatment of cancer |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
-
2007
- 2007-07-19 SI SI200731354T patent/SI2019104T1/sl unknown
- 2007-07-19 ES ES07290904T patent/ES2435779T3/es active Active
- 2007-07-19 EP EP07290904.7A patent/EP2019104B1/en active Active
- 2007-07-19 DK DK07290904.7T patent/DK2019104T3/da active
- 2007-07-19 PL PL07290904T patent/PL2019104T3/pl unknown
- 2007-07-19 PT PT72909047T patent/PT2019104E/pt unknown
-
2008
- 2008-07-16 PE PE2013000171A patent/PE20130590A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 PE PE2008001200A patent/PE20090889A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-17 JO JO2008323A patent/JO2744B1/en active
- 2008-07-17 AR ARP080103068A patent/AR067575A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-18 SI SI200830520T patent/SI2170890T1/sl unknown
- 2008-07-18 UA UAA201001752A patent/UA98153C2/uk unknown
- 2008-07-18 EP EP08826772A patent/EP2170890B1/en active Active
- 2008-07-18 DK DK08826772.9T patent/DK2170890T3/da active
- 2008-07-18 CL CL2008002139A patent/CL2008002139A1/es unknown
- 2008-07-18 NZ NZ582679A patent/NZ582679A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-18 RS RS20120026A patent/RS52245B/en unknown
- 2008-07-18 MY MYPI20100202 patent/MY151245A/en unknown
- 2008-07-18 ME MEP-2010-4A patent/ME00969B/me unknown
- 2008-07-18 PA PA20088790201A patent/PA8790201A1/es unknown
- 2008-07-18 JP JP2010516613A patent/JP5551070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-18 EA EA201070163A patent/EA019938B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-18 TW TW097127553A patent/TWI500618B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-07-18 ES ES08826772T patent/ES2376026T3/es active Active
- 2008-07-18 KR KR1020107003573A patent/KR101627871B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-07-18 BR BRPI0814267 patent/BRPI0814267A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-07-18 CA CA2693551A patent/CA2693551C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-18 AT AT08826772T patent/ATE530553T1/de active
- 2008-07-18 CN CN200880103551.3A patent/CN101784550B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-18 PT PT08826772T patent/PT2170890E/pt unknown
- 2008-07-18 AU AU2008281439A patent/AU2008281439B2/en not_active Ceased
- 2008-07-18 WO PCT/IB2008/002869 patent/WO2009016516A2/en active Application Filing
- 2008-07-18 PL PL08826772T patent/PL2170890T3/pl unknown
-
2010
- 2010-01-04 TN TNP2010000002A patent/TN2010000002A1/fr unknown
- 2010-01-11 DO DO2010000014A patent/DOP2010000014A/es unknown
- 2010-01-11 NI NI201000005A patent/NI201000005A/es unknown
- 2010-01-12 GT GT201000008A patent/GT201000008A/es unknown
- 2010-01-14 EC EC2010009875A patent/ECSP109875A/es unknown
- 2010-01-14 IL IL203318A patent/IL203318A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-01-18 CR CR11225A patent/CR11225A/es unknown
- 2010-01-19 CO CO10004826A patent/CO6290692A2/es active IP Right Grant
- 2010-01-19 ZA ZA2010/00389A patent/ZA201000389B/en unknown
- 2010-01-19 US US12/689,797 patent/US8404678B2/en active Active
- 2010-02-17 MA MA32630A patent/MA31617B1/fr unknown
- 2010-11-24 HK HK10110900A patent/HK1144289A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-23 HR HR20120067T patent/HRP20120067T1/hr unknown
- 2012-01-26 CY CY20121100093T patent/CY1112278T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-03 CY CY20131101083T patent/CY1114922T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5551070B2 (ja) | 新規トマイマイシン誘導体を含む細胞毒性剤およびこれらの治療的使用 | |
JP5116696B2 (ja) | 新規なトマイマイシン誘導体を含む細胞障害剤及びこれらの治療的使用 | |
JP6581630B2 (ja) | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 | |
CN117255790A (zh) | 一类化学偶联连接子及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110518 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20121106 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130326 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130620 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130627 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130924 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140507 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140521 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5551070 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |