CN101379059A - N-羟基丙烯酰胺化合物 - Google Patents

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CN101379059A CNA2007800047171A CN200780004717A CN101379059A CN 101379059 A CN101379059 A CN 101379059A CN A2007800047171 A CNA2007800047171 A CN A2007800047171A CN 200780004717 A CN200780004717 A CN 200780004717A CN 101379059 A CN101379059 A CN 101379059A
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及新的式(I)的N－羟基丙烯酰胺化合物及其药学上可接受的盐。更具体地讲，涉及作为HDAC抑制剂的新的N－羟基丙烯酰胺化合物及其药学上可接受的盐，涉及含有所述化合物的药物组合物和涉及使用所述化合物在治疗上用于治疗和/或预防在HDAC－相关疾病的方法。

Description

N-羟基丙烯酰胺化合物
技术领域
本发明涉及可以用作药物的化合物，并且涉及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
已知组织蛋白脱乙酰基酶(在下文中还称为HDAC)在调节基因表达、诱发组织蛋白过乙酰化和影响基因表达的转录机构中起着重要作用。因此，它可以用作由异常基因表达导致的疾病的治疗学或者预防学试剂，比如炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、同型结合的(homozygous)地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生动物感染、肿瘤等等。
已经对多种可以抑制酶功能的化合物(HDAC抑制剂)进行了广泛研究(参见，例如，WO01/38322，WO02/22577，WO2004/024160，US2004/0087631，WO2004/063169，US2004/0092558，WO2005/086898等等)。
例如，WO 01/38322公开了下式表示的组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂:
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
其中
Cy为环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基，其各自任选被取代；
L1为-(CH2)m-W-，其中m为0～4的整数，和W选自-C(O)NH-、-S(O)2NH-等等；
Ar为任选取代的亚芳基，其任选与芳基、杂芳基环等等稠合；
Y1为化学键或者直链或支链饱和亚烷基，其中所述亚烷基任选被取代；和
Z选自苯胺基、吡啶基、噻二唑基和-O-M，其中M为H或者药学上可接受的阳离子。
WO 02/22577公开了为脱乙酰基酶抑制剂的以下异羟肟酯化合物:
其中
R1为H、卤素或者直链C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C10烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基等等；
R3和R4相同或者不同，并且独立地为H、C1-C6烷基、酰基或者酰氨基，或者
R3和R4与它们键接的碳一起表示C＝O，C＝S，等等，或者
R2与它键接的氮和R3与它键接的碳合起来形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香多杂环或者混合芳基和非芳基多杂环环；
R5选自H、C1-C6烷基等等；
n、n1、n2和n3相同或者不同，并且独立地选自0-6，当n1为1-6时，各个碳原子可以任选和独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或者不同，并且独立地选自H、卤素、C1-C4烷基等等；
或者其药学上可接受的盐。
发明内容
发明概述
本发明涉及可以用作药物的新的化合物，并且涉及含有所述化合物的药物组合物。
更特别地，本发明涉及对组织蛋白脱乙酰基酶的活性具有有效抑制作用的化合物。
本发明的发明人还发现，组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂，比如式(I)化合物(下文中化合物(I))具有有效的免疫抑制作用和有效的抗肿瘤作用。因此，比如化合物(I)的组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以用作免疫抑制剂和抗肿瘤剂的活性成分，并且可以用作以下疾病的治疗学或者预防学试剂的活性成分，疾病比如炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、同型结合的地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生动物感染、肿瘤等等。
据此，本发明的一个目的是提供具有治疗或者预防如上所述的疾病的生物学活性的化合物。
本发明的另一目的是提供含有化合物(I)作为活性成分的药物组合物。
本发明的另一目的是提供组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂，比如化合物(I)，用于治疗和预防如上所述的疾病的用途。
本发明的另一目的是提供一种商业包装，其包含含有化合物(I)的药物组合物和与之相关的书面文件，所述书面文件说明了药物组合物可以或者应当用于治疗或者预防如上所述的疾病。
由此，本发明提供了具有下式(I)的化合物:
Figure A200780004717D00091
其中
R1为环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、苄基、苯乙基、苯丙基、2-甲基-2-苯丙基、萘基甲基、噻吩基乙基或者7-氧杂二环[2.2.1]庚基甲基，其各自可以被一个或者多个选自氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基和羟甲基的取代基取代，
n为2或者3，
或者其药学上可接受的盐。
以上化合物或者其药学上可接受的盐可以通过以下反应方案中说明的方法或者通过制备和实施例中公开的方法进行制备。
在本说明书的以上和随后说明中，本发明意图包括在本发明范围内的多种定义的适宜实例和例证说明详细解释如下。
本发明的化合物(I)由化合物(A)获得，例如，根据以下实施例中公开的工艺或者方法获得。
方法1
Figure A200780004717D00101
其中R1和n如上所定义，和
    R2为羟基保护基。
方法1
通过在酸存在下，使化合物(A)进行羟基保护基的消除反应，获得化合物(I)。
酸包括，比如氯化氢溶液(例如在比如甲醇、二氧己环、乙酸乙酯、乙醚等等的溶剂中的氯化氢)、乙酸、对甲苯磺酸、硼酸等等。
任选使用一种或者多种用于脱保护反应的适宜溶剂。所述溶剂包括，比如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧己环、乙醚、乙酸等等。
反应的温度并不是至关重要的，和反应通常在冷却至加热下进行。
化合物(I)可以是药学上可接受的盐，其同样包括在本发明的范围内。例如，当比如氨基的碱性基团存在于分子中时，盐的例证为酸加成盐(例如，与无机酸(比如盐酸、氢溴酸、硫酸等等)形成的盐，与有机酸(比如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸(例如，[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸或者其对映异构体等等)、富马酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸、水杨酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸等等)形成的盐)，和当比如羧基的酸性基团存在时，盐的例证为碱式盐(例如，与金属(比如锂、钠、钾、钙、镁、铝等等)形成的盐，与氨基酸(比如赖氨酸)等等形成的盐)，等等。
此外，化合物(I)的溶剂化物(例如水合物，乙醇化物等等)、无水形式和其它多晶型形式或者药学上可接受的盐同样包括在本发明的范围内。
当化合物(I)具有基于不对称碳原子(们)或者双键(们)的立体异构体时，比如光学活性形式和几何异构体等等，所述异构体及其混合物也包括在本发明范围内。
还应当指出，化合物(I)的药学上可接受的前药包括本发明范围内。药学上可接受的前药是指具有在生理条件下可以转化为-COOH、-NH2、-OH等的官能团，从而形成本发明化合物(I)的化合物。
在本说明书的以上和随后说明中，意图包括在本发明范围内的各种定义的适宜实例和例证说明详细解释如下。
适宜的“羟基保护基”如下:
低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，优选甲基；
低级烷氧基(低级)烷基(例如，甲氧基甲基等等)；
低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷基(例如，2-甲氧基乙氧基甲基等等)；
芳(低级)烷基，其中芳基部分任选被一个或者多个适宜的取代基取代(例如，苄基(Bn)、对-甲氧苄基、m，p-二甲氧基苄基等等)，优选苄基；
芳(低级)烷氧基(低级)烷基，其中芳基部分任选被一个或者多个适宜的取代基取代(例如，苄氧基甲基，对甲氧基苄氧基甲基等等)；
(低级)烷硫基(低级)烷基(例如，甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等等)等等，优选甲硫基甲基；
三取代的甲硅烷基，比如三(低级)烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等等)，低级烷基二芳基甲硅烷基(例如，甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等等)，等等，优选叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和叔丁基二苯基甲硅烷基；
杂环基团(例如，四氢吡喃基等等)；
如下所述的酰基[例如脂族酰基，比如低级烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、新戊酰基等等)；芳酰基(例如苯甲酰基(Bz)、甲苯酰基、萘甲酰基、芴基羰基等等)；
低级烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等等)等等；
芳(低级)烷氧基羰基，其中芳基部分任选被一个或者多个适宜的取代基取代(所述取代基为例如，苄氧羰基、溴代苄氧基羰基等等)；
低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等等)；
低级烷氧基磺酰基(例如甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等等)；
芳(低级)烷酰基(例如苯乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基、萘乙酰基、萘丙酰基、萘丁酰基、萘异丁酰基、萘戊酰基、萘己酰基等等)；
芳(低级)烯酰基(alkenoyl)，比如芳(C3-C6)烯酰基(例如苯基丙烯酰基，苯基丁烯酰基，苯基甲基丙烯酰基，苯基戊烯酰基，苯基己烯酰基，萘丙烯酰基，萘丁烯酰基，萘甲基丙烯酰基，萘戊烯酰基，萘己烯酰基，等等)，等等；
低级烯基(比如乙烯基、烯丙基等)；等等。
优选本发明的羟基保护基为，例如四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等。
本发明的优选实施方案如下所示。
在具有式(I)的化合物中，优选R1为环戊基甲基、氟(甲氧基)苄基、二甲基氨基苄基，和更优选化合物选自:
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物(dihydrochloride)，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺三盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，和
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
或者优选R1为环戊基乙基、[(羟甲基)环己基]甲基、环己基乙基、环己基丙基、氟代苯乙基、二氟苯乙基、氯代苯乙基、溴代苯乙基、甲氧基苯乙基、苯丙基、2-甲基-2-苯基丙基、萘基甲基、噻吩基乙基或者7-氧杂二环[2.2.1]庚基甲基，并且更优选化合物选自:
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(羟甲基)环己基]甲基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(1-萘甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酰胺二盐酸化物，和
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物，
和最优选，R1为氟代苯乙基、二氟苯乙基或者氯代苯乙基，和化合物选自:
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4--二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，和
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物。
在本说明书中还使用以下缩略语:HOBT或者HOBt(1-羟基苯并三唑)；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；WSCD(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)；WSCD-HCl或EDCI(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)盐酸盐)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMA(N，N-二甲基乙酰胺)；aq.(水溶液)；MeOH(甲醇)；MeCN(乙腈)；Et3N(三乙胺)；EtOH(乙醇)；IPE(异丙醚)；tBu(叔丁基)；AcOEt(乙酸乙酯)；DIEA(二异丙基乙胺)；DIBAL(二异丁基氢化铝)；THF(四氢呋喃)和NaH(氢化钠)。
试验方法
为了说明本发明化合物(I)的有用性，在下文中说明了本发明代表性化合物的药理学试验结果。
测试1:组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂活性的测定
人组织蛋白脱乙酰基酶的部分纯化、[3H]乙酰基组织蛋白的制备和组织蛋白脱乙酰基酶活性的测定基本上根据以下Yoshida等人提出的方法进行。
人组织蛋白脱乙酰基酶的部分纯化
人组织蛋白脱乙酰基酶由人T细胞白血病Jurkat细胞部分纯化。将Jurkat细胞(5×108细胞)悬浮在由15mM磷酸钾，pH7.5，5％甘油和0.2mM EDTA组成的40mL HDA缓冲液中。在均化之后，细胞核通过离心(35,000×g，10min)收集和在补充有1M(NH4)2SO4的20mL相同缓冲液中进行均质化。对粘稠的匀浆进行超声处理和通过离心(35,000×g，10min)使其澄清，和通过将(NH4)2SO4的浓度提高到3.5M使脱乙酰基酶沉淀。将沉淀的蛋白质溶于10mL HDA缓冲液中和对4升相同缓冲液进行透析。然后，将透析液负载在DEAE-纤维素(WhatmanDE52)柱(25×85mm)上，用相同缓冲液平衡和用300mL NaCl线性梯度(0-0.6M)洗脱。组织蛋白脱乙酰基酶活性的单峰出现在0.3和0.4M NaCl之间。
[H]乙酰基组织蛋白的制备
为了获得作为组织蛋白脱乙酰基酶测定底物的[3H]乙酰基-标记的组织蛋白，在75cm3烧瓶中，在20mL RPMI-1640介质(补充有10％FBS，盘尼西林(50单位/mL)和链霉素(50μg/mL))中的1×108个Jurkat细胞与300MBq[3H]乙酸钠在5mM丁酸钠存在下，在37℃下，在5％CO2-95％空气气氛中一起培养30分钟，采集入离心管(50mL)中，通过在1000rpm下离心10分钟进行收集，和用磷酸缓冲盐水洗涤一次。将洗涤的细胞悬浮在15mL冰冷的溶解(lysis)缓冲液(10mM Tris-HCl，50mM亚硫酸氢钠，1％Triton X-100，10mM MgCl2，8.6％蔗糖，pH6.5)中。在进行Dounce均化作用(30冲程)之后，通过在1000rpm下离心10分钟，收集细胞核，顺序用15mL溶解(lysis)缓冲液洗涤3次，和用15mL冰冷的洗涤缓冲液(10mM Tris-HCl，13mM EDTA，pH7.4)洗涤一次。利用混合器将所得丸粒悬浮在6mL冰冷的水中，并且将68μlH2SO4加入到悬浮液中，使得其浓度为0.4N。在4℃下培养1小时之后，所得悬浮液在15,000rpm下离心5分钟，并且将上清液取出和使其与60mL丙酮混合。在-20℃下培养过夜之后，通过微量离心收集凝结的物质，空气干燥和在-80℃下贮存。
组织蛋白脱乙酰基酶活性的测定
对于标准测定，将10μl[3H]乙酰基-标记的组织蛋白加入到90μl酶级份中，并且在25℃下将混合物培养30分钟。反应通过加入10μl HCl终止。释放出的[3H]乙酸用1mL乙酸乙酯提取，和将0.9mL溶剂层加入到用于测定放射活性的10mL甲苯闪烁溶液中。
测试2:T细胞生长抑制剂活性的测定
T淋巴细胞芽生试验在微滴度板中进行，各个孔在0.1mL补充有10％胎牛血清(FBS)、50mM 2-巯基乙醇、盘尼西林(100单位/mL)和链霉素(100μg/mL)的RPMI-1640介质中含有1.5×105个Lewis大鼠脾细胞，向其中加入伴刀豆球蛋白A(1μg/mL)。在5％CO2的湿润气氛中，在37℃下将细胞培养72小时。在培养期之后，测试化合物在T淋巴细胞芽生中的抑制活性通过AlamarBlue(商标)测定进行定量。将测试样品溶于DMSO中和进一步用RPMI-1640介质稀释，并且加入到培养物中。测试化合物的活性表示为IC50。
这些测试的结果示于表1中。
表1:本发明化合物的HDAC抑制活性和T细胞生长抑制活性
Figure A200780004717D00181
测试3:艾姆斯试验
在不存在或者存在代谢活化系统下，在振摇的同时，为组氨酸营养缺陷型突变体的鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100用测试物质在37℃下处理20分钟，然后将处理混合物涂抹到琼脂板上和在37℃下培养约48小时。对各个板上的回复体集群数进行计数，和评价测试物质诱发基因突变的可能性。本发明所有实施例化合物的测试结果都是Ames阴性。
测试4:血球变化率的测量
将实验药物每天一次口服给药大鼠(雄性LEW)连续14天。在最后给药之后24小时时，收集含有肝素和EDTA的血样，和通过自动血球计(Sysmex)对不同血球的数目进行测量。
表2:以4mg/kg给药化合物之后的血球变化率结果
Figure A200780004717D00191
由此，根据药物作用，本发明化合物的血小板降低率低于白血球的降低率。
根据这些测试的结果，可以表明本发明化合物具有HDAC抑制活性和极低副作用。
含有组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂(比如化合物(I))的本发明药物组合物可以用作由异常基因表达所引起的疾病的治疗学或者预防学试剂，所述疾病比如炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、同型结合的地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、原生动物感染等等。此外，它可以用作抗肿瘤剂或者免疫抑制剂，其预防例证如下的器官移植排斥和自身免疫疾病:
器官或者组织移植的排斥反应，比如心脏、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞、软骨等等；
骨髓移植之后的移植物抗宿主反应；
移植术；
自身免疫疾病，比如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Hashimoto’s甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病等等；和
致病微生物(例如烟曲菌、尖芽孢镰刀菌、毛癣菌属星形线菌等等)引起的感染。
此外，组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂(比如化合物(I))的药物制剂可以用于以下疾病的治疗或者预防。
炎性或者增殖过程性皮肤病或者免疫-介导疾病的皮肤显示(例如牛皮癣、特异性皮炎、接触性皮炎、湿疹样皮炎、脂谥性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、粉刺、斑形脱发等等)；
眼睛的自身免疫疾病(例如角膜结膜炎、春季结膜炎、与Behcet’s疾病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥体角膜炎、角膜上皮萎缩、角膜白斑、眼天疱疮、Mooren’s溃疡、巩膜炎、Grave’s眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、小疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌腺眼病等等)；
可逆阻碍性气道疾病[哮喘(例如支气管性哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性气喘、尘埃性哮喘等等)，特别是慢性或者长期哮喘(例如老年哮喘、气道高反应性等等)、支气管炎等等]；
粘膜或者血管炎症(例如胃溃疡、局部缺血性或者血栓性血管损伤、局部缺血性内脏疾病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤相关的肠损伤、白细胞三烯B4-介导的疾病等等)；
肠炎/变应性(例如腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn’s疾病、溃疡性结肠炎等等)；
具有远离胃肠道症状表现的食物相关的变应性疾病(例如偏头痛、鼻炎、湿疹等等)；
肾病(例如间质性肾炎、Goodpasture’s综合征、溶血性尿毒症、糖尿病性肾病等等)；
神经疾病(例如，多发性肌炎、传染性神经元炎、Meniere’s疾病、多发性神经炎、单发性神经炎、脑梗塞、阿尔兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、神经根病等等)；
脑局部缺血反应疾病(例如，头部伤害、脑出血(例如，蛛网膜下出血、脑内出血等等)、脑血栓形成、脑栓塞、心跳骤停、中风、暂时性局部缺血性发作(TIA)、高血压性脑病等等)；
内分泌疾病(例如甲状腺机能亢进、Basedow’s疾病，等等)；
血液疾病(例如，纯红细胞发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能等等)；
骨骼疾病(例如，骨质疏松症等等)；
呼吸系统疾病(例如肉样瘤病、肺纤维化、突发性慢性纤维性肺炎等等)；
皮肤病(例如皮肤肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光敏性、皮肤T细胞淋巴腺瘤等等)；
循环系统疾病(例如动脉硬化症、动脉粥样硬化症、主动脉炎综合征、结节性动脉外膜炎、心肌病等等)；
胶原病(例如硬皮症、Wegener’s内芽瘤、Sj
Figure A200780004717D0021101654QIETU
gren’s综合征等等)；
肥胖症；
嗜酸性筋膜炎；
牙周疾病(例如齿龈损伤、牙周组织损伤、牙槽骨损伤或者牙骨质带损伤等等)；
肾病综合征(例如，肾小球肾炎等等)；
男性型秃发，老年脱发；
肌营养不良；
脓皮病和西泽里综合征；
染色体异常-相关的疾病(例如Down’s综合征，等等)；
Addison’s疾病；
活性氧-介导的疾病{例如器官损伤[例如与保存、移植、局部缺血性疾病(例如血栓形成、心肌梗塞等等)相关的局部缺血性器官(例如心脏、肝、肾、消化道等等)循环疾病，等等]；
肠道病(例如内毒素休克、伪膜性结肠炎、药物-或者辐射诱导的结肠炎等等)；
肾病(例如局部缺血性急性肾功能不全，慢性肾衰竭，等等)；
肺病(例如，由肺内氧或者药物(例如paracort、博来霉素等等)引起的中毒、肺癌、肺气肿等等)；
眼睛疾病(例如白内障、铁-贮积病(眼球铁质沉着)、视网膜炎、色点、老年斑、玻璃体瘢痕、角膜碱烧伤等等)；
皮炎(例如多形性红斑、线性免疫球蛋白A大疱皮炎、实体皮炎等等)；和
其它疾病(例如牙龈炎、牙周炎、脓毒症、胰腺炎、由环境污染(例如空气污染等等)引起的疾病、老化、致癌因子、癌转移、高山病等等)}；
由组胺释放或者白细胞三烯C4释放引起的疾病；
在血管成形术后冠状动脉再狭窄和防止手术后粘合；
自身免疫疾病和炎性病症(例如，原发性粘膜浮肿、自身免疫萎缩性胃炎、早熟绝经、男性不育症、幼年型糖尿病、慢性天疱疮、类天疱疮、交感神经眼炎、晶状体-诱发的葡萄膜炎、突发性白血球减少症、活性慢性肝炎、突发性肝硬化、盘状红斑狼疮、自身免疫睾丸炎、关节炎(例如类风湿性关节炎等等)、多软骨炎等等)；
人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染，AIDS；
变应性结膜炎；
肥大性瘢痕，由于外伤、灼烧或者手术导致的瘢痕瘤，血管内膜增殖等等。
此外，作为抗增殖试剂，HDAC抑制剂可能具有治疗冠状动脉病的潜力，特别是在经受经皮经腔冠状动脉造影(PTCA)的患者中预防再狭窄。
因此，本发明的药物组合物可以用于治疗和预防肝病[例如免疫原性疾病(例如慢性自身免疫肝病，比如自身免疫肝病、夏科氏肝硬变、硬化性胆管炎等等)、部分肝切除、急性肝坏死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克、缺氧症等等引起的坏死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭(例如暴发型肝炎、晚期发作肝炎、“慢加急性”肝衰竭(慢性肝脏疾病的急性肝衰竭，等等)，等等)，等等]。
本发明的药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如，以固体、半固体或者液体形式使用，其含有与适于外部、肠内或者胃肠外给药的有机或无机载体或者赋形剂混合的作为活性成分的组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂，比如化合物(I)。活性成分可以与，例如用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、膏剂、涂沫剂、滴眼剂、洗剂、凝胶剂、乳膏剂和适于应用的任何其它形式的常用无毒、药学上可接受的载体配混。
可以用于本发明中的那些载体包括水、葡糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、脲和其它适用于制造固体、半固体或者液体形式的制剂的载体。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、增溶剂和着色剂与芳香剂。
对将组合物施用于人类，优选将其通过静脉内、肌内、局部或者口服给药施加或者通过浸透有化合物(I)的血管斯坦特固定模施加。尽管组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂(比如化合物(I))的治疗有效量的剂量各不相同并且还取决于意欲进行治疗的各个个体患者的年龄和状况，但是当单个患者意欲进行治疗时，在静脉内给药的情形中，通常接受日剂量为0.01-10mg组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂(比如化合物(I))/kg人类重量用于治疗，在肌内给药的情形中，通常接受日剂量0.1-10mg组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂(比如式(I)化合物)/kg人类重量进行治疗，和在口服给药的情形中，通常服用日剂量0.5-50mg组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂(比如化合物(I))/kg人类重量用于治疗。
在上述药物给药形式的制备期间，还可以将化合物(I)或者其盐与其它免疫抑制物质(例如雷帕霉素、霉酚酸、环孢菌素A、他克莫司或者布喹那钠)合并在一起。
在下文中，对制备本发明化合物(I)的各个制备和实施例中的反应进行了更详细地解释。本发明不应当以任何方式受以下制备和实施例的限制。
具体实施方式
制备1
向(3-氟苯基)乙酸(5g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.48g)和HOBT(4.82g)以及WSCD-HCl(6.84g)的DMF(50mL)混合物中加入Et3N(9.5mL)。将混合物搅拌16小时，加入水和用AcOEt提取。有机层用水洗涤和用MgSO4干燥，在真空中蒸发，从而给出为油状物的2-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.92g)。
ESI-MS；198(M+H)+。
以下化合物以与制备1相似的方式获得。
制备2
2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
ESI-MS；198(M+H)+。
制备3
2-(2，4-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
ESI-MS；216(M+H)+。
制备4
2-(2，6-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
ESI-MS；216(M+H)+。
制备5
N-甲氧基-N-甲基-2-(2-噻吩基)乙酰胺
ESI-MS；186(M+H)+。
制备6
2-(3，4-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，δ):3.11(3H，s)，3.70(3H，s)，3.76(2H，s)，7.06-7.09(1H，m)，7.27-7.38(2H，m)
制备7
在氮气气氛下，在-40℃下向冷却的2-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(613mg)的THF(10mL)溶液中滴加入-20℃的0.99M DIBAL己烷溶液(3.14mL)的溶液。搅拌0.5小时之后，将1N HCl水溶液(20mL)加入到反应溶液中和将混合物搅拌5分钟。将IPE加入到混合物中。所得有机层用1N HCl水溶液(20mL)洗涤，用MgSO4干燥和在真空中进行蒸发。向残余物和(2E)-3-{5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯二盐酸化物(500mg)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入NaBH(OAc)3和DIEA。在环境温度下将上述混合物搅拌24小时，并且加入aq.NaHCO3和CH2Cl2。搅拌0.5小时之后，有机层在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上利用CHCl3-MeOH(20:1)的混合物进行色谱分离。收集期望的级分和在真空中进行蒸发，从而给出为固体的(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯(242mg)。
ESI-MS；371(M+H)+。
以下化合物以与制备7相似的方式获得。
制备8
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；389(M+H)+。
制备9
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；389(M+H)+。
制备10
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；359(M+H)+。
制备11
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；389(M+H)+。
制备12
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；385(M+H)+。
制备13
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；385(M+H)+。
制备14
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；403(M+H)+。
制备15
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；403(M+H)+。
制备16
将(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯(235mg)和1N NaOH水溶液(1.3mL)的MeOH(4.7mL)混合物在50℃下加热3小时。冷却之后，将1N HCl(1.37mL)加入到溶液中。对混合物进行蒸发和与二氧己环和甲苯进行共沸，从而给出粗(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸(226mg)。
ESI-MS；357(M+H)+。
以下化合物以与制备16相似的方式获得。
制备17
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；375(M+H)+。
制备18
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；375(M+H)+。
制备19
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；345(M+H)+。
制备20
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；375(M+H)+。
制备21
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；371(M+H)+。
制备22
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；371(M+H)+。
制备23
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；389(M+H)+。
制备24
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；389(M+H)+。
制备25
在环境温度下，将(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸(226mg)和2-(氨基氧基)四氢-2H-吡喃和WSCD-HCl的混合物搅拌24小时。将CH2Cl2加入混合物中。所得CH2Cl2层用水洗涤和在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上利用CHCl3-MeOH(10:1)的混合物进行色谱分离，从而给出为固体的(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(160mg)。
ESI-MS；456(M+H)+。
以下化合物以与制备25相似的方式获得。
制备26
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；474(M+H)+。
制备27
(2E)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酰胺
ESI-MS；444(M+H)+。
制备28
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；474(M+H)+。
制备29
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；474(M+H)+。
制备30
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；470(M+H)+。
制备31
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；470(M+H)+。
制备32
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；488(M+H)+。
制备33
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；488(M+H)+。
制备34
向(2E)-3-{5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯二盐酸化物(240mg)的CH2Cl2(2.4mL)悬浮液中加入DIEA(260uL)、2-(二甲基氨基)苯甲醛(122.6mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(317mg)，在室温下将其搅拌15小时。向所得混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，将其搅拌20分钟。所得混合物用CH2Cl2进行提取。所得有机相用盐水洗涤和用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中进行蒸发。所得残余物用己烷洗涤，从而给出为米黄色粉末的(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯。
ESI-MS；382(M+H)+。
以下化合物以与制备34相似的方式获得。
制备35
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯
ESI-MS；387(M+H)+。
制备36
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯
ESI-MS；331(M+H)+。
制备37
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(羟甲基)环己基]甲基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯
ESI-MS；375(M+H)+。
制备38
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯
ESI-MS；387(M+H)+。
制备39
向(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯(235mg)的MeOH(1.9mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(1.2mL)，在55℃下将其搅拌1小时。向反应混合物中加入1NHCl水溶液(1.2mL)，和在真空中进行蒸发，从而给出为褐色固体的粗(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸(310mg)。该产品不经纯化即可用于下一反应中。
ESI-MS；368(M+H)+。
以下化合物以与制备39相似的方式获得。
制备40
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
ESI-MS；373(M+H)+。
制备41
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
ESI-MS；317(M+H)+。
制备42
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(羟甲基)环己基]甲基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
ESI-MS；361(M+H)+。
制备43
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
ESI-MS；345(M+H)+。
制备44
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
ESI-MS；373(M+H)+。
制备45
向粗(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸(311mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(108mg)和HOBT(125mg)的DMF(2.4mL)混合物中加入WSCD(164uL)，在室温下将其搅拌17小时。向所得混合物中加入饱和NaHCO3水溶液。所得混合物用AcOEt提取。有机相用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤和在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，从而给出为黄色无定形的(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(195mg)。
ESI-MS；467(M+H)+。
以下化合物以与制备45相似的方式获得。
制备46
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；472(M+H)+。
制备47
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；416(M+H)+。
制备48
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(羟甲基)环己基]甲基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；460(M+H)+。
制备49
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；444(M+H)+。
制备50
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；472(M+H)+。
制备51
向[(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔丁酯(377mg)的AcOEt(3.8mL)溶液中加入4N HCl-AcOEt(3.2mL)，在室温下将其搅拌5小时。将溶剂蒸发。对残余物进行干燥，从而给出为橙色无定形的(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷胺二盐酸化物(370mg)。
ESI-MS；197(M+H)+。
制备52
向(2E)-3-(5-氯吡嗪-2-基)丙烯酸乙酯(242.8mg)的DMA(1.9mL)混合物中加入(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)吡咯烷-3-胺二盐酸化物(370mg)和Et3N(796uL)，在100℃下将其搅拌24小时。向所得混合物中加入H2O，用AcOEt提取。有机相用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤和在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，从而给出为褐色固体的(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(425mg)。
ESI-MS；373(M+H)+。
制备53
在氮气气氛下，向4-亚甲基环己醇(1.88g)的CH2Cl2(37.6mL)溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(4.5g)，在环境温度下将其搅拌3小时。所得物质用Na2S2O3水溶液、H2O和盐水洗涤。所得有机相用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，从而给出为无色油的1-(碘甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(1.5g)。
1H-NMR(CDCl3，δ):1.60-1.81(6H，m)，1.85-1.97(2H，m)，3.55(2H，s)，4.65(1H，t，J＝5.2Hz)。
制备54
在75℃下，将(3R)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(500mg)、1-(碘甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(639mg)和K2CO3(742mg)的DMF(5mL)混合物搅拌32小时。向所得混合物中加入H2O，用AcOEt提取。有机相用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤和在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，从而给出为橙色油的[(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔丁酯(416mg)。
ESI-MS；297(M+H)+。
制备55
在环境温度下，将1-萘醛(143μl)、(2E)-3-{5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯二盐酸化物(260mg)和DIEA(282μl)的二氯甲烷(20mL)混合物搅拌1小时。在此之后，将三乙酰氧基硼氢化钠(515mg)加入其中并且将其搅拌过夜。将水和氯仿加入到反应混合物中，并且将有机层分离。所得水层用氯仿提取两次，和合并的有机层用水洗涤两次、用硫酸镁干燥、过滤并进行蒸发。
所得残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，从而给出(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(1-萘甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯(480mg)。
ESI-MS；389(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3，δ):δ1.65-1.75(1H，m)，2.32-2.51(2H，m)，2.68-2.78(2H，m)，2.98(1H，dt，J＝4，8.7Hz)，3.79(3H，s)，4.05(1H，d，J＝13Hz)，4.12(1H，d，J＝13Hz)，4.44-4.52(1H，m)，5.27(1H，d，J＝7.2Hz)，6.67(1H，d，J＝15.8Hz)，7.39-7.58(5H，m)，7.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.77-7.9(2H，m)，7.82(1H，d，J＝1.4Hz)，8.02(1H，d，J＝1.4Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)。
以下化合物以与制备55相似的方式获得。
制备56
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(1-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；403(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3，δ):1.72-1.82(1H，m)，2.37-2.50(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，2.81-2.93(2H，m)，3.08-3.14(1H，m)，3.31(2H，t，J＝8.2Hz)，3.80(3H，s)，4.48-4.56(1H，m)，5.35(1H，d，J＝7.6Hz)，6.70(1H，d，J＝15.5Hz)，7.36-7.42(2H，m)，7.46-7.54(2H，m)，7.59(1H，d，J＝15.5Hz)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，dd，J＝7.8和1.6Hz)，7.89(1H，d，J＝1.2Hz)，8.04-8.07(1H，m)，8.06(1H，d，J＝1.2Hz)。
制备57
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(1-萘甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(CDCl3，δ):δ1.50-1.94(7H，m)，2.34-2.6(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3-3.13(2H，m)，3.61-3.7(1H，m)，3.96(1H，t，J＝8.2Hz)，4.12(1H，d，J＝12.9Hz)，4.19(1H，d，J＝12.9Hz)，4.48-4.57(1H，m)，5.99(1H，br.s)，7.4-7.64(6H，m)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，8(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.6Hz)。ESI-MS；474(M+H)+。
制备58
在氮气气氛下，将(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯(10.00g)、(3R)-3-氨基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯(14.01g)和磷酸钾(21.30g)的DMA(25mL)混合物在90-95℃下搅拌6小时。加入水之后，反应混合物用AcOEt提取。将水加入到有机层中，和混合物用1N HCl水溶液调节至pH8，用水洗涤，用硫酸镁干燥和在减压下进行浓缩，从而给出残余物。所得残余物通过硅胶(chromatorex NH)进行纯化(己烷-AcOEt 60:40v/v)，从而给出为固体的(3R)-3-({5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡嗪基}氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯(10.64g)。
m.p.:138-140℃
IR(KBr):3319，1718，1676，1635，1591，1525 cm-1
ESI-MS；719(2M+Na)+，371(M+Na)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.47(9H，s)，3.80(3H，s)，6.71(1H，d)，7.59(1H，d)，7.95(1H，s)，8.08(1H，s)
以下化合物以与制备58相似的方式获得。
制备59
(3R)-3-({5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡嗪基}氨基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
m.p.:153-155℃
IR(KBr):3342，1695，1631，1593，1531 cm-1
ESI-MS；747(2M+Na)+，385(M+Na)+
ESI-MS；361(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6，δ):3.70(3H，s)，6.53(1H，d，J＝15.49Hz)，7.58(1H，d，J＝15.49Hz)，7.71(1H，d，J＝6.86Hz)，8.04(1H，s)，8.25(1H，s)
制备60
在冰冷却下，将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.42g)加入到(2-氯苯基)乙酸(3.41g)和WSCD(2.05g)的二氯甲烷(30mL)混合物中。在0-10℃下将混合物搅拌一小时和在20-25℃下搅拌20小时，用水洗涤、用硫酸镁干燥和在减压下进行浓缩，从而给出残余物。所得残余物通过硅胶(chromatorex NH)进行纯化(己烷-AcOEt 50:50 v/v)，从而给出为油的2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.99g)。
ESI-MS；238和236(M+Na)+，216和214(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，δ):3.23(3H，s)，3.70(3H，s)，3.92(2H，s)，7.18-7.41(4H，m)
以下化合物以与制备60相似的方式获得。
制备61
N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺
ESI-MS；232(M+Na)+，210(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，δ):3.19(3H，s)，3.62(3H，s)，3.71(2H，s)，3.79(3H，s)，6.82-6.88(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)
制备62
2-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
m.p.:47-49℃
m.p.:47-49℃
IR(KBr):1672 cm-1
ESI-MS；238和236(M+Na)+，216和214(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，δ):3.19(3H，s)，3.63(3H，s)，3.74(2H，s)，7.09-7.31(4H，m)
制备63
2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
m.p.:64-66℃
IR(KBr):1670 cm-1
ESI-MS；282和280(M+Na)+，260和258(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，δ):3.19(3H，s)，3.63(3H，s)，3.72(2H，s)，7.14-7.22(2H，m)，7.40-7.47(2H，m)
制备64
向(R)-3-Boc-氨基哌啶(1.01g)、3-苯基丙醛(817mg)和DIEA(1.31g)的CH2Cl2(5mL)悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.15g)，并且在环境温度下将反应混合物搅拌5小时。向所得混合物中加入饱和aq.NaHCO3(15ml)。搅拌30分钟之后，混合物用CH2Cl2提取。所得有机相用水洗涤和用MgSO4干燥、进行过滤和在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上进行柱色谱分离，从而给出为白色晶体的[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.47g)。
m.p.:73-74.5℃
IR(KBr):3361，1684，1531 cm-1
ESI-MS；341(M+Na)+，319(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，δ):1.49(9H，s)，7.14-7.33(5H，m)
制备65
向(3R)-3-({5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡嗪基}氨基)-1-吡咯烷甲酸酯(10.50g)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中加入4N HCl的二氧己环(100mL)溶液，在氮气气氛下，将混合物在20-25℃下搅拌2小时，从而给出固体。通过过滤收集固体，从而给出(2E)-3-{5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯二盐酸化物(9.73g)。
ESI-MS；249(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.92-2.06(1H，m)，2.05-2.29(1H，m)，3.06-3.50(4H，m)，3.71(3H，s)，4.43-4.52(1H，m)，6.57(1H，d，J＝15.53Hz)，7.60(1H，d，J＝15.53Hz)，8.11(1H，s)，8.29(1H，s)，8.47(1H，br.s)，9.59(1H，br.s)
以下化合物以与制备65相似的方式获得。
制备66
(2E)-3-{5-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯二盐酸化物
ESI-MS；263(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.50-1.96(4H，m)，2.70-3.60(4H，m)，3.71(3H，s)，4.10-4.25(1H，m)，6.56(1H，d，J＝15.53Hz)，7.60(1H，d，J＝15.53Hz)，8.10(1H，s)，8.20(1H，br.s)，8.28(1H，s)，9.35(1H，br.s)
制备67
向[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(880mg)的AcOEt(1.3mL)溶液中加入4N HCl-AcOEt(8.8mL)。在环境温度下将上述混合物搅拌3小时。将溶剂蒸发。将二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠(15ml)加入其中。将水层分离并且用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸镁干燥、进行过滤和在真空中进行蒸发，从而给出为黄色油的(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶胺(586mg)。
ESI-MS；241(M+Na)+，219(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，δ):1.05-2.90(15H，m)，7.02-7.32(5H，m)
制备68
向(2E)-3-(5-氯吡嗪-2-基)丙烯酸甲酯(300mg)的DMA(1.9mL)混合物中加入(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶胺(495mg)和磷酸钾(642mg)。在90-95℃下将反应混合物搅拌2小时。向所得混合物中加入H2O(7.5ml)，和通过1N HCl水溶液将pH值调节为8.0，和所得混合物用AcOEt提取两次(3ml，两次)。所得有机层用硫酸镁干燥、进行过滤并且在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，和对纯化的级分进行蒸发。将丙酮和IPE加入到所得残余物中。所得固体通过过滤进行收集，从而给出为浅黄色固体的(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯(202mg)。
m.p.:122-123.5℃
IR(KBr):3230，2939，1714，1637，1595，1527 cm-1
ESI-MS；403(M+Na)+，381(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，δ):1.50-2.70(14H，m)，3.79(3H，s)，4.10-4.20(1H，m)，5.60(1H，br.s)，6.68(1H，d，J＝15.54Hz)，7.14-7.34(5H，m)，7.58(1H，d，J＝15.54Hz)，7.92(1H，s)，8.04(1H，s)
制备69
向(2E)-3-{5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯(335mg)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中加入DIEA(870uL)、3-苯基丙醛(157ul)和三乙酰氧基硼氢化钠(424mg)，并且在环境温度下将反应混合物搅拌2小时。向所得混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，将其搅拌30分钟。所得混合物用二氯甲烷提取。所得有机相用盐水洗涤和用MgSO4干燥、进行过滤并且在真空中进行蒸发。所得残余物在丙酮和IPE中进行结晶，从而给出为浅黄色晶体的(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯(183mg)。对滤液进行蒸发，和所得残余物在硅胶上进行柱色谱分离(己烷:AcOEt＝25:75)，从而给出84mg产品。
m.p.:122-123.5℃
IR(KBr):3230，2939，1714，1637，1595，1527 cm-1
ESI-MS；403(M+Na)+，381(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，δ):1.50-2.70(14H，m)，3.79(3H，s)，4.10-4.20(1H，m)，5.60(1H，br.s)，6.68(1H，d，J＝15.54Hz)，7.14-7.34(5H，m)，7.58(1H，d，J＝15.54Hz)，7.92(1H，s)，8.04(1H，s)
制备70
向(2E)-3-[5-[{(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基}氨基]-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯(365mg)的MeOH(7.2mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(2.4mL)，和在50-55℃下将反应混合物搅拌3小时。将1N HCl水溶液(1.5mL)加入到混合物中，和所得混合物在真空中进行蒸发和与二氧己环、二氧己环-甲苯和甲苯进行共蒸发，从而给出为黄色固体的粗(2E)-3-[5-{(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基}氨基-2-吡嗪基]丙烯酸(365mg)。
ESI-MS；367(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.45(1H，d，J＝15.50Hz)，7.13-7.28(5H，m)，7.47(1H，d，J＝15.50Hz)，7.63(1H，d，J＝7.60Hz)，8.03(1H，s)，8.18(1H，s)
以下化合物以与制备70相似的方式获得。
制备71
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；397和395(M+Na)+，375和373(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.60-1.72(1H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.45-2.94(8H，m)，4.30-4.35(1H，m)，6.46(1H，d，J＝15.44Hz)，7.21-7.30(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.47(1H，d，J＝15.44Hz)，7.94(1H，d，J＝6.40Hz)，8.02(1H，s)，8.19(1H，s)
制备72
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；397和395(M+Na)+，375和373(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.60-1.1.70(1H，m)，2.13-2.25(1H，m)，2.42-2.85(8H，m)，4.25-4.37(1H，m)，6.47(1H，d，J＝15.48Hz)，7.22-7.35(4H，m)，7.45(1H，d，J＝15.48Hz)，7.95(1H，d，J＝6.48Hz)，8.02(1H，s)，8.17(1H，s)
制备73
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；369(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.60-1.70(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.45-2.86(8H，m)，3.71(3H，s)，4.28-4.35(1H，m)，6.47(1H，d，J＝15.50Hz)，6.81-6.85(2H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.46(1H，d，J＝15.50Hz)，7.97(1H，d，J＝6.67Hz)，8.02(1H，d)，8.18(1H，d)
制备74
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；441和439(M+Na)+，419和417(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.60-1.70(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.45-2.86(8H，m)，3.71(3H，s)，4.28-4.35(1H，m)，6.47(1H，d，J＝15.50Hz)，6.81-6.85(2H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.46(1H，d，J＝15.50Hz)，7.97(1H，d，J＝6.67Hz)，8.02(1H，d)，8.18(1H，d)
制备75
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
ESI-MS；369(M+K)+，353(M+Na)+，331(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.46(1H，d，J＝15.48Hz)，7.44(1H，d，J＝15.48Hz)，7.91(1H，d，J＝6.68Hz)，8.00(1H，s)，8.17(1H，s)
制备76
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
ESI-MS；383(M+K)+，367(M+Na)+，345(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.46(1H，d，J＝15.50Hz)，7.47(1H，d，J＝15.50Hz)，7.97(1H，d，J＝6.32Hz)，8.02(1H，s)，8.18(1H，s)
制备77
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸ESI-MS；383(M+K)+，367(M+Na)+，345(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.46(1H，d，J＝15.48Hz)，7.43(1H，d，J＝15.48Hz)，7.63(1H，d，J＝7.60Hz)，8.03(1H，s)，8.16(1H，s)
制备78
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸ESI-MS；397(M+K)+，381M+Na)+，359(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.45(1H，d，J＝15.50Hz)，7.43(1H，d，J＝15.50Hz)，7.56(1H，d，J＝7.72Hz)，8.01(1H，s)，8.16(1H，s)
制备79
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
ESI-MS；399(M+Na)+，367(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.29(6H，s)，6.45(1H，d，J＝15.46Hz)，7.47(1H，d，J＝15.46Hz)，7.99(1H，s)，8.14(1H，s)
制备80
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；411和409(M+Na)+，389和387(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.46(1H，d，J＝15.50Hz)，7.16-7.41(4H，m)，7.45(1H，d，J＝15.50Hz)，7.64(1H，d，J＝7.72Hz)，8.03(1H，s)，.8.18(1H，s)
制备81
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
ESI-MS；411和409(M+Na)+，389和387(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.45(1H，d，J＝15.50Hz)，7.23-7.33(4H，m)，7.48(1H，d，J＝15.50Hz)，7.63(1H，d，J＝7.58Hz)，8.01(1H，s)，8.18(1H，s)
制备82
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
ESI-MS；381(M+Na)+，359(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.46(1H，d，J＝15.50Hz)，7.47(1H，d，J＝15.50Hz)，7.97(1H，d，J＝6.56Hz)，8.02(1H，s)，8.18(1H，s)
制备83
向粗(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-苯基丙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸(345mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(166mg)和HOBT的二氯甲烷(8.6mL)混合物中加入WSCD(271mg)，在室温下将其搅拌17小时。将水加入到所得混合物中。对有机层进行提取和用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上通过柱色谱(chromatorexNH，5g，己烷:AcOEt＝25:75)进行纯化，从而给出为浅黄色固体的(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-苯基丙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(277mg)。
ESI-MS；953(2M+Na)+，488(M+Na)+，466(M+H)+
1H-NMR(CDCl3，δ):0.81-0.88(2H，m)，1.23-1.35(2H，m)，1.50-2.10(11H，m)，2.28(2H，t，J＝7.24Hz)，2.55-2.60(3H，m)，2.80-2.85(1H，m)，3.87-4.00(2H，m)，4.90(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.20Hz)，7.13-7.19(3H，m)，7.23-7.28(2H，m)，7.39(1H，d，J＝15.20Hz)，7.46(1H，d，J＝7.44Hz)，7.99(1H，s)，8.11(1H，s)
以下化合物以与制备83相似的方式获得。
制备84
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
m.p.:146-148℃
ESI-MS；967和965(2M+Na)+，496和494(M+Na)+，474和472(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.48-1.72(7H，m)，2.18-2.29(1H，m)，2.42-2.92(8H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.92-4.00(1H，m)，4.28-4.36(1H，m)，4.90(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.20Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.36-7.42(3H，m)，7.78(1H，d，J＝6.56Hz)，7.98(1H，s)，8.12(1H，s)，11.18(1H，s))
制备85
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
m.p.:178-180℃
ESI-MS；967和965(2M+Na)+，496和494(M+Na)+，474和472(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):2.48-2.77(7H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.42-2.82(8H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，4.90(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.22Hz)，7.24-7.34(4H，)，7.39(1H，d，J＝15.22Hz)，7.75(1H，d，J＝6.60Hz)，7.97(1H，s)，8.11(1H，s)，11.18(1H，s)
制备86
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
m.p.:167-169℃
ESI-MS；490(M+Na)+，468(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):2.48-2.77(7H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.42-2.84(8H，m)，3.48-3.60(1H，m)，3.71(3H，s)，3.90-4.00(1H，m)，4.25-4.36(1H，m)，4.90(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.20Hz)，6.80-6.85(2H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.39(1H，d，J＝15.20Hz)，7.76(1H，d，J＝6.52Hz)，7.98(1H，s)，8.11(1H，s)，11.18(1H，s)
制备87
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
m.p.:183-185℃
ESI-MS；540和538(M+Na)+，518和516(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):2.48-2.77(7H，m)，2.11-2.25(1H，m)，2.40-2.85(8H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.88-4.00(1H，m)，4.25-4.34(1H，m)，4.90(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.22Hz)，7.20(2H，d，J＝8.26Hz)，7.39(1H，d，J＝15.22Hz)，7.45(2H，d，J＝8.26Hz)，7.75(1H，d，J＝6.28Hz)，7.97(1H，s)，8.11(1H，s)，11.18(1H，s)
制备88
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；468(M+K)+，452(M+Na)+，430(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):0.98-1.1.12(2H，m)，1.38-1.82(16H，m)，2.10-2.22(1H，m)，2.28-2.45(4H，m)，2.60-2.74(2H，m)，3.50-3.54(1H，m)，3.91-4.03(1H，m)，4.23-4.32(1H，m)，4.90(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.20Hz)，7.38(1H，d，J＝15.20Hz)，7.75(1H，d，J＝6.42Hz)，7.97(1H，s)，8.11(1H，s)，11.18(1H，s)
制备89
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；482(M+K)+，466(M+Na)+，444(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):0.80-1.95(2H，m)，1.05-1.38(6H，m)，
1.50-1.80(12H，m)，2.10-2.24(1H，m)，2.30-2.45(4H，m)，2.50-2.75(2H，m)，3.50-3.54(1H，m)，3.98-4.00(1H，m)，4.22-4.34(1H，m)，4.89(1H，s)，6.58(1H，d，J＝15.26Hz)，7.38(1H，d，J＝15.28Hz)，7.75(1H，d，J＝6.36Hz)，7.97(1H，s)，8.11(1H，s)，11.81(1H，s)
制备90
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；482(M+K)+，446(M+Na)+，444(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):0.95-2.30(25H，m)，2.60-2.68(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.85-4.00(2H，m)，4.90(1H，s)，6.59(1H，d，J＝15.28Hz)，7.38(1H，d，J＝15.28Hz)，7.44(1H，d，J＝7.60Hz)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，11.18(1H，s)
制备91
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；480(M+Na)+，458(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):C.80-0.90(2H，m)，1.08-2.00(23H，m)，2.25-2.30(2H，m)，2.58-2.67(1H，m)，2.84-2.89(1H，m)，3.48-3.58(1H，m)，3.85-4.00(2H，m)，4.90(1H，s)，6.59(1H，d，J＝15.32Hz)，7.38(1H，d，J＝15.32Hz)，7.44(1H，d，J＝7.58Hz)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，11.17(1H，s)
制备92
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；466(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.5-2.7(14H，m)，3.5-4.9(4H，m)，6.59(1H，d，J＝15.44Hz)，7.1-7.4(6H，m)，7.59(1H，d，J＝6.60Hz)，7.94(1H，s)，8.06(1H，s)，11.17(1H，br.s)
制备93
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；510和508(M+Na)+，488和486(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):4.90(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.28Hz)，7.22-7.41(5H，m)，7.47(1H，d，J＝7.56Hz)，8.00(1H，s)，8.12(1H，s)，11.18(1H，br.s)
制备94
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；510和508(M+Na)+，488和486(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):4.90(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.26Hz)，7.23-7.33(4H，m)，7.39(1H，d，J＝15.26Hz)，7.45(1H，d，J＝7.52Hz)，7.98(1H，s)，8.12(1H，s)，11.17(1H，br.s)
制备95
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
ESI-MS；480(M+Na)+，458(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):0.81-0.85(2H，m)，1.04-2.09(20H，m)，2.12-2.72(7H，m)，3.50-3.54(1H，m)，3.94-3.97(1H，m)，4.27-4.30(1H，m)，4.90(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.20Hz)，7.38(1H，d，J＝15.20Hz)，7.74(1H，d，J＝6.48Hz)，7.97(1H，s)，8.11(1H，s)，11.17(1H，br.s)
制备96
在-40℃下，将1M DIBAL的甲苯溶液(1.65mL)滴加加入到2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(320mg)的THF(6mL)溶液中，并且在相同温度下将其搅拌30分钟。加入1N HCl水溶液(10mL)之后，所得混合物在20-25℃下搅拌30分钟，用IPE提取，用硫酸镁干燥和进行减压浓缩，从而给出残余物。向上述残余物的二氯甲烷(6mL)溶液中加入(2E)-3-{5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯二盐酸化物(322mg)、DIEA(0.35mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(424mg)，并且在20-25℃下将混合物搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，在相同温度下将混合物搅拌30分钟。所得有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥和在减压下进行浓缩，从而给出(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯。
m.p.:113-114.5℃
ESI-MS；411和409(M+Na)+，389和387(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.60-1.70(1H，m)，2.18-2.28(1H，m)，2.45-2.92(8H，m)，3.70(3H，s)，4.31-4.35(1H，m)，6.52(1H，d，J＝15.52Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.57(1H，d，J＝15.52Hz)，7.95(1H，d，J＝6.64Hz)，8.01(1H，s)，8.23(1H，s)
以下化合物以与制备96相似的方式获得。
制备97
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
m.p.:123-124.5℃
ESI-MS；411和409(M+Na)+，389和387(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.58-2.69(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.40-2.85(8H，m)，3.70(3H，s)，4.28-4.35(1H，m)，6.52(1H，d，J＝15.52Hz)，7.24-7.27(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.57(1H，d)，7.93(1H，d，J＝6.68Hz)，8.00(1H，s)，8.22(1H，s))
制备98
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
m.p.:138.5-140.5℃
ESI-MS；405(M+Na)+，383(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.60-1.70(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.40-2.80(8H，m)，3.70(3H，s)，3.71(3H，s)，4.25-4.35(1H，m)，6.52(1H，d，J＝15.50Hz)，6.81-6.84(2H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.57(1H，d，J＝15.50Hz)，7.93(1H，d，J＝6.66Hz)，8.00(1H，s)，8.22(1H，s)
制备99
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
m.p.:129-130.5℃
ESI-MS；433和431(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.60-1.70(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.42-2.82(8H，m)，3.70(3H，s)，4.27-4.38(1H，m)，6.52(1H，d，J＝15.52Hz)，7.18-7.22(2H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.57(1H，d，J＝15.52Hz)，7.93(1H，d，J＝6.64Hz)，8.00(1H，s)，8.22(1H，s)
制备100
在-30℃下，将1M DIBAL的甲苯溶液(2.31mL)滴加加入到环戊基乙酸甲酯(299mg)的乙醚(8.4mL)溶液中，并且在相同温度下将其搅拌1小时。加入1N HCl水溶液(15mL)之后，所得混合物在20-25℃下搅拌30分钟，用乙醚提取，用硫酸镁干燥和在减压下进行浓缩，从而给出残余物。向上述残余物的二氯甲烷(5.6mL)溶液中加入(2E)-3-{5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯二盐酸化物(450mg)、DIEA(0.49mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(594mg)，并且在20-25℃下将混合物搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，在相同温度下将混合物搅拌30分钟。有机层用水洗涤、用硫酸镁干燥并且在减压下进行浓缩，从而给出固体。所得固体通过硅胶(chromatorex NH)进行纯化(己烷-AcOEt 70:30 v/v)，从而给出固体(429mg)。将上述固体与丙酮-IPE一起研磨和通过过滤进行收集，从而给出(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯(365mg)。
ESI-MS；345(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):0.97-1.14(2H，m)，1.40-1.80(10H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.29-2.45(4H，m)，2.60-2.72(2H，m)，3.70(3H，s)，4.23-4.32(1H，m)，6.51(1H，d，J＝15.50Hz)，7.56(1H，d，J＝15.50Hz)，7.91(1H，d，J＝6.68Hz)，8.00(1H，s)，8.21(1H，s)
以下化合物以与制备100相似的方式获得。
制备101
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}2-吡嗪基)丙烯酸甲酯
ESI-MS；381(M+Na)+，359(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.31-1.42(1H，m)，1.01-1.35(6H，m)，1.57-1.73(6H，m)，2.14-2.24(1H，m)，2.30-2.45(4H，m)，2.60-2.74(2H，m)，3.70(3H，s)，4.25-4.34(1H，m)，6.51(1H，d，J＝15.50Hz)，7.56(1H，d，J＝15.50Hz)，7.92(1H，d，J＝6.64Hz)，7.99(1H，s)，8.22(1H，s)
制备102
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-哌啶基]氨基}2-吡嗪基)丙烯酸甲酯
ESI-MS；359(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):0.99-1.11(2H，m)，1.22-1.32(1H，m)，1.40-1.51(7H，m)，1.62-2.10(7H，m)，2.25-2.29(2H，m)，2.58-2.67(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.70(3H，s)，3.88-3.97(1H，m)，6.50(1H，d，J＝15.50Hz)，7.56(1H，d，J＝15.50Hz)，7.61(1H，d，J＝7.72Hz)，8.01(1H，s)，8.21(1H，s)
制备103
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]氨基}2-吡嗪基)丙烯酸甲酯
ESI-MS；395(M+Na)+，373(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):0.80-1.95(2H，m)，1.02-2.08(17H，m)，2.25-2.30(2H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，3.70(3H，s)，3.85-3.98(1H，m)，6.51(1H，d，J＝15.48Hz)，7.56(1H，d，J＝15.48Hz)，7.61(1H，d，J＝7.64Hz)，8.01(1H，s)，8.21(1H，s)
制备104
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯
ESI-MS；381(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.28(6H，s)，1.43-1.58(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.20-2.32(2H，m)，2.42-2.53(1H，m)，2.58-2.70(3H，m)，3.69(3H，s)，4.12-4.22(1H，m)，6.50(1H，d，J＝15.56Hz)，7.10-7.15(1H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.55(1H，d，J＝15.56Hz)，7.78(1H，d，J＝6.72Hz)，7.96(1H，s)，8.17(1H，s)
制备105
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯
ESI-MS；373(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):0.78-0.88(2H，m)，1.50-2.22(6H，m)，1.37-1.46(2H，m)，1.56-1.70(6H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.30-2.44(4H，m)，2.61-2.71(2H，m)，3.70(3H，s)，4.26-4.33(1H，m)，6.51(1H，d，J＝15.50Hz)，7.56(1H，d，J＝15.50Hz)，7.91(1H，d，J＝6.68Hz)，8.00(1H，s)，8.21(1H，s)
制备106
在氮气气氛下，向在-40℃下的冰冷的2-氯苯基乙酸甲酯(388mg)的THF(8.4mL)溶液中滴加加入-30℃以下的1.0M DIBAL的己烷溶液(2.34mL)。在-30℃下搅拌3小时之后，将1N HCl水溶液(15mL)加入到反应混合物中。在环境温度下搅拌30分钟之后，将IPE(15ml)加入其中。将有机层分离，用水(15ml)洗涤，用MgSO4干燥和在真空中进行蒸发。向残余物和(2E)-3-{5-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯二盐酸化物(470mg)的二氯甲烷(5.6ml)溶液中加入NaBH(OAc)3(594mg)和DIEA(0.49ml)。在环境温度下将混合物搅拌4小时，并且加入NaHCO3水溶液和CH2Cl2。在搅拌0.5小时之后，将有机层分离，用水洗涤，用MgSO4干燥和在真空中进行蒸发。所得残余物在硅胶上进行色谱分离(己烷:AcOEt＝75:25)。对期望级份进行收集并且在真空中进行蒸发。在IPE和己烷进行结晶，给出为浅黄色晶体的(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯(310mg)。
ESI-MS；403和401(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.28-1.34(1H，m)，1.47-1.58(1H，m)，1.68-1.78(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.70-2.78(1H，m)，2.82-2.90(2H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.70(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，6.51(1H，d，J＝15.54Hz)，7.20-7.28(2H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.578(1H，d，J＝15.54Hz)，7.64(1H，d，J＝7.74Hz)，8.02(1H，s)，8.23(1H，s)
以下化合物以与制备106相似的方式获得。
制备107
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯
ESI-MS；403和401(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.27-1.35(1H，m)，1.44-1.55(1H，m)，1.68-1.75(1H，m)，1.79-1.87(1H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.07-2.15(1H，m)，2.50-2.54(2H，m)，2.69-2.74(3H，m)，2.90-2.97(1H，m)，3.70(3H，s)，3.90-3.99(1H，m)，6.51(1H，d，J＝15.44Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.29-7.33(2H，m)，7.57(1H，d，J＝15.44Hz)，7.62(1H，d，J＝7.72Hz)，8.01(1H，s)，8.23(1H，s)
实施例1
向(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(160mg)的EtOH(1.6mL)溶液中加入2N HCl的EtOH溶液(0.9mL)，并且在环境温度下将其搅拌3小时。在真空中将溶剂蒸发。向所得残余物中加入IPE。所得固体通过过滤进行收集，从而给出(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物(116mg)。
ESI-MS；372(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ)；2.01-3.93(11H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，7.09-7.42(6H，m)，8.05-8.16(3H，m)，11.08-11.16(1H，m)
以下化合物以与实施例1相似的方式获得。
实施例2
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
ESI-MS；390(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ)；1.9-4.18(11H，m)，6.61-8.26(8H，m)，11.22-11.34(1H，m)
实施例3
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
ESI-MS；390(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ)；2.0-4.58(11H，m)，6.62-6.66(1H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.36-7.44(2H，m)，8.06(1H，s)，8.16(1H，s)，11.24-11.39(1H，m)
实施例4
(2E)-N-羟基-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酰胺二盐酸化物
ESI-MS；360(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ)；2.0-4.57(11H，m)，6.61-8.23(9H，m)，11.15-11.26(1H，m)
实施例5
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
ESI-MS；390(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ)；1.9-4.18(11H，m)，6.63(1H，d，J＝15Hz)，7.14-7.43(4H，m)，8.05-8.28(3H，m)，11.16-11.24(1H，m)
实施例6
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
ESI-MS；386(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ)；1.9-4.18(13H，m)，6.64(1H，d，J＝15.3Hz)，7.06-7.18(5H，m)，7.4(1H，d，J＝15.3Hz)，8.05(1H，s)，8.17(1H，s)，10.92(1H，br.s)
实施例7
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
ESI-MS；386(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ)；1.9-4.18(13H)，6.63(1H，d，J＝15Hz)，7.17-8.16(9H，m)
实施例8
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
ESI-MS；404(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ)；1.98-4.18(13H，m)，6.5-11(8H，m)
实施例9
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
ESI-MS；404(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6，δ)；1.9-4.18(13H，m)，6.6-6.67(1H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.3-7.4(3H，m)，8.0-8.1(2H，m)，10.5-10.9(1H，m)
实施例10
向(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(236mg)的MeOH(3.5mL)溶液中加入2N HCl的EtOH溶液(1.27mL)，在室温下将其搅拌1小时。向反应混合物中滴加IPE(9.4mL)，进一步将其搅拌1小时。将沉淀过滤，从而给出为黄色粉末的(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺三盐酸化物(241mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ):2.01-2.14(1H，m)，2.36-2.52(1H，m)，2.93(6H，br)，3.28(1H，br)，3.47(1H，br)，3.57(1H，br)，3.66-4.92(4H，m)，6.63(1H，d，J＝15.1Hz)，7.39(1H，d，J＝15.1Hz)，7.35-7.45(1H，b)，7.51-7.73(2H，m)，7.80-7.90(1H，br，m)，8.01-8.34(3H，m)，11.16(1H，br)。
ESI-MS；383(M+H)+。
以下化合物以与实施例10相似的方式获得。
实施例11
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.94-2.14(1H，m)，2.24-2.57(1H，m)，2.98-4.80(10H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.0，15.1Hz)，7.11-7.18(1H，m)，7.23-7.31(1H，m)，7.39(1H，d，J＝15.1Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99-8.39(3H，m)，11.45(1H，br)。
ESI-MS；388(M+H)+。
实施例12
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.18-1.32(2H，m)，1.42-1.66(4H，m)，1.75-1.88(2H，m)，1.96-2.09(1H，m)，2.12-2.57(2H，m)，2.94-5.13(7H，m)，6.63(1H，d，J＝15.6Hz)，7.39(1H，d，J＝15.6Hz)，8.01-8.56(3H，m)，10.65(1H，br)。
ESI-MS；332(M+H)+。
实施例13
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(羟甲基)环己基]甲基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.27-1.52(10H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.30-2.52(1H，m)，3.10-4.11(9H，m)，4.47-4.64(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15.3Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.0，15.3Hz)，8.02-8.46(3H，m)，9.81(1H，br)。
ESI-MS；376(M+H)+。
实施例14
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.48-1.83(8H，m)，1.99-2.11(1H，m)，2.30-2.57(1H，m)，3.09-4.06(7H，m)，4.48-4.66(2H，m)，6.65(1H，d，J＝15.3Hz)，7.40(1H，d，J＝15.3Hz)，8.02-8.52(3H，m)，10.68-10.91(1H，m)。
ESI-MS；360(M+H)+。
实施例15
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.96-2.15(1H，m)，2.26-2.55(1H，m)，3.07-3.81(4H，m)，3.78-3.85(3H，m)，4.33-4.66(3H，m)，6.64(1H，dd，J＝3.1，15.3Hz)，7.07-7.17(1H，m)，7.23-7.33(1H，m)，7.39(1H，d，J＝15.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝3.1，9.2Hz)，8.00-8.43(3H，m)，11.02(1H，br)。
ESI-MS；388(M+H)+。
实施例16
在环境温度下，将(2E)-3-[5-[{(3R)-1-(1-萘甲基)-3-哌啶基}氨基]-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(350mg)和2N HCl的EtOH溶液(10mL)搅拌2小时。将AcOEt(10ml)和IPE(50ml)加入到反应混合物中。所得固体通过过滤进行收集，从而给出(2E)-N-羟基-3-[5-[{(3R)-1-(1-萘甲基)-3-吡咯烷基}氨基]-2-吡嗪基]丙烯酰胺二盐酸化物(275mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.96-2.17(2H，m)，2.26-2.62(2H，m)，3.16-3.41(2H，m)，4.42-4.67(1H，m)，4.94(1H，d，J＝2.7Hz)，5(1H，d，J＝2.7Hz)，6.63(1H，dd，J＝3.6，7.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，7.57-7.7(3H，m)，7.9(1H，t，J＝3.1Hz)，8-8.12(5H，m)，8.38(1H，t，J＝4.1Hz)，
ESI-MS；390(M+H)+。
实施例17
向(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-苯基丙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(265mg)的EtOH(1.5mL)溶液中加入2N HCl的EtOH溶液(1.5mL)。在环境温度下将上述反应混合物搅拌2小时。将IPE(1.5ml)加入到混合物中。所得固体通过过滤进行收集，从而给出(2E)-N-羟基-3-[5-[{(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基}氨基]-2-吡嗪基]丙烯酰胺二盐酸化物(148mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.62(1H，d，J＝15.24Hz)，7.39(1H，d，J＝15.24Hz)，8.03(1H，s)，8.15(1H，s)
ESI-MS；382(M+H)+
以下化合物以与实施例17相似的方式获得。
实施例18
(2E)-N-羟基-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.94-2.12(1H，m)，2.21-2.54(1H，m)，3.73(3H，s)，2.91-4.3(8H，m)，4.44-4.61(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15.2Hz)，6.88-6.92(2H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.4(1H，d，J＝15.2Hz)，8.05-8.25(3H，m)，10.94-11.13(1H，m)
ESI-MS；384(M+H)+
实施例19
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.64(1H，d，J＝15.24Hz)，7.25-7.29(2H，m)，6.64(1H，d，J＝15.24Hz)，7.25-7.55(2H，m)，8.05-8.25(3H，m)，11.05-11.25(1H，br.peak)
ESI-MS；434和432(M+H)+
实施例20
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.64(1H，d，J＝15.28Hz)，7.40(1H，d，J＝15.28Hz)，8.04(1H，s)，8.16(1H，s)
ESI-MS；346(M+H)+
实施例21
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.64(1H，d，J＝15.26Hz)，7.40(1H，d，J＝15.26Hz)，8.04(1H，s)，8.16(1H，
ESI-MS；360(M+H)+
实施例22
向(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(95mg)的EtOH(1mL)溶液中加入2N HCl的EtOH溶液(0.5mL)，并且在20-25℃下将混合物搅拌2小时。通过蒸发除去EtOH之后，将IPE(2mL)加入到混合物中，从而给出固体。通过过滤收集固体和在减压下进行干燥，从而给出(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物(86mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.97-2.16(1H，m)，2.24-2.56(1H，m)，3.06-4.03(8H，m)，4.45-4.65(1H，m)，6.65(1H，d，J＝15.2Hz)，7.29-7.49(5H，m)，8.06-8.40(3H，m)，11.30-11.60(1H，m)
ESI-MS；390和388(M+H)+
以下化合物以与实施例22相似的方式获得。
实施例23
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.95-2.15(1H，m)，2.2-2.56(1H，m)，3-4(8H，m)，4.45-4.63(1H，m)，6.65(1H，d，J＝15.2Hz)，7.31-7.35(2H，m)，7.38-7.43(3H，m)，8.04-8.40(3H，m)，11.20-11.40(1H，m)
ESI-MS；390和388(M+H)+
实施例24
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.62(1H，d，J＝15.24Hz)，7.38(1H，d，J＝15.24Hz)，8.04(1H，s)，8.14(1H，s)
ESI-MS；360(M+H)+
实施例25
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.63(1H，d，J＝15.26Hz)，7.40(1H，d，J＝15.26Hz)，8.03(1H，s)，8.15(1H，s)
ESI-MS；374(M+H)+
实施例26
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.45-1.57(1H，m)，1.78-2.17(3H，m)，2.66-4.50(9H，m)，6.63(1H，d，J＝15.4Hz)，7.30-7.49(5H，m)，7.86(1H，b.s)，8.04(1H，s)，8.17(1H，s)，10.94(1H，b.s)
ESI-MS；404和402(M+H)+
实施例27
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.42-1.57(1H，m)，1.75-2.18(3H，m)，2.65-4.46(9H，m)，6.63(1H，d，J＝15.2Hz)，7.29-7.34(2H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.40(1H，d，J＝15.2Hz)，7.88(1H，b.s)，8.05(1H，s)，8.17(1H，s)，10.92(1H，b.s)
ESI-MS；404和402(M+H)+
实施例28
向(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-甲基-2-苯基丙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(130mg)的EtOH(0.7mL)溶液中加入2N HCl的EtOH溶液(0.7mL)，并且在环境温度下将反应混合物搅拌2小时。将丙酮加入到混合物中并且进行过滤。对滤液进行蒸发和干燥，从而给出(2E)-N-羟基-3-[5-[{(3R)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基}氨基]-2-吡嗪基]丙烯酰胺二盐酸化物(108mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ):1.47(3H，s)，1.48(3H，s)，6.63(1H，d，J＝15.24Hz)
ESI-MS；382(M+H)+
实施例29
向(2E)-3-[5-({(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(151mg)的EtOH(0.75mL)溶液中加入2N HCl的EtOH溶液(0.75mL)，并且在环境温度下将反应混合物搅拌2小时。对混合物进行蒸发，将丙酮加入其中。所得固体通过过滤进行收集，从而给出(2E)-3-[5-({(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物(117mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ):6.64(1H，d，J＝15.3Hz)，7.40(1H，d，J＝15.3Hz)
ESI-MS；374(M+H)+

Claims (16)

1.具有以下式(I)的化合物:
Figure A200780004717C00021
其中
R1为环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、苄基、苯乙基、苯丙基、2-甲基-2-苯丙基、萘基甲基、噻吩基乙基或者7-氧杂二环[2.2.1]庚基甲基，其各自可以被一个或者多个选自氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基和羟甲基的取代基取代，
n为2或者3，
或者其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为环戊基甲基、氟(甲氧基)苄基或者二甲基氨基苄基。
3.权利要求2的化合物，其选自:
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺三盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物
和
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物。
4.权利要求1的化合物，其中
R1为环戊基乙基、[(羟甲基)环己基]甲基、环己基乙基、环己基丙基、氟代苯乙基、二氟苯乙基、氯代苯乙基、溴代苯乙基、甲氧基苯乙基、苯丙基、2-甲基-2-苯基丙基、萘基甲基、噻吩基乙基或者7-氧杂二环[2.2.1]庚基甲基。
5.权利要求4的化合物，其选自:
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环戊基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(羟甲基)环己基]甲基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(1-萘甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-N-羟基-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酰胺二盐酸化物，和
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸化物。
6.权利要求4的化合物，其中
R1为氟代苯乙基、二氟苯乙基或者氯代苯乙基。
7.权利要求6的化合物，其选自:
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物，和
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸化物。
8.一种组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其包含权利要求1的化合物。
9.一种药物组合物，其用于治疗或者预防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、同型结合的地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生动物感染或者肿瘤，所述药物组合物包含权利要求1的化合物。
10.一种药物组合物，其含有权利要求1的化合物作为活性成分，以及与其联合的药学上可接受的、基本上无毒的载体或者赋形剂。
11.权利要求1的化合物，其用作药物。
12.一种用于抑制组织蛋白脱乙酰基酶的方法，其包含使用权利要求1的化合物。
13.权利要求1的化合物用于制造抑制组织蛋白脱乙酰基酶的药物的用途。
14.一种用于治疗或者预防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、同型结合的地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生动物感染或者肿瘤的方法，其包含给药人类或者动物有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求1的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或者预防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、同型结合的地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生动物感染或者肿瘤。
16.一种商业包装，其包含权利要求9的药物组合物和与之相关的书面文件，所述书面文件描述了所述药物组合物可以或者应该用于治疗或者预防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、同型结合的地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生动物感染或者肿瘤。
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