BRPI0707693A2 - compostos n-hidroxiacrilamida - Google Patents

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BRPI0707693A2
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Fumiyuki Shirai
Hideo Tsutsumi
Hiromichi Itani
Yoshihiro Kozuki
Yoshiteru Eikyu
Taro Masunaga
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

A invenção se refere aos novos compostos N-hidroxiacrilamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Mais especificamente, ela se refere aos novos compostos N-hidroxiacrilamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que atuam como um inibidor da HDAC, a uma composição farmacêutica contendo os mesmos e a um método de uso dos mesmos de forma terapêutica, no tratamento e/ou prevenção de doença relacionada à HDAC.

Description

"COMPOSTOS N-HIDROXIACRILAMIDA"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a um composto útilcomo um medicamento e a uma composição farmacêuticacompreendendo o mesmo.
ANTECEDENETS DA INVENÇÃO
Histona desacetilase (doravante também referidacomo HDAC) é conhecida por desempenhar um papel importantena maquinária transcricional para regular a expressãogênica, induzir hiperacetilação da histona e afetar aexpressão gênica. Portanto, ela é útil como um agenteterapêutico ou profilático para doenças causadas porexpressão gênica anormal, tais como, transtornosinflamatórios, diabetes, complicações diabéticas, talassemiahomozigota, fibrose, cirrose, leucemia promielocítica aguda(APL) , rejeições de transplante de órgãos, doençasautoimunes, infecções por protozoários, tumores, etc.
Muitos compostos que podem inibir as funções dasenzimas (inibidores de HDAC) foram estudados extensivamente(vide, por exemplo, WOOl/38322, W002/22577, W02004/024160,US2004/0087631, W02004/063169, US2004/0092558, W02005/086898etc.).
Por exemplo, o WO 01/38322 revela um inibidor dehistona desacetilase representado pela fórmula que se segue:
Cy-L1-Ar-Y1-C (O)-NH-Z
onde
Cy é cicloalquila, arila, heteroarila ouheterociclila, cada uma sendo opcionalmente substituída;L1 é -(CH2)m-W onde m é um inteiro de 0 a 4 e W éselecionado do grupo consistindo em -C(O)NH-, -S(O)2NH-,etc. ;
Ar é arileno opcionalmente substituído, que éopcionalmente fundido a um anel arila, heteroarila, etc.;
Y1 é uma ligação química ou alquileno saturado decadeia linear ou ramificada, onde o alquileno eopcionalmente substituído; e
Z é selecionado do grupo consistindo em anilinila,piridila, tiadiazolila e -O-M onde M é H ou um cátionfarmaceuticamente aceitável.
O WO 02/22577 revela o composto hidroximato que sesegue como um inibidor da desacetilase:
onde
R1 é H, halo ou uma alquila C1-C6 de cadeia linear;
R2 é selecionado de H, alquila C1-C10, cicloalquila
C4-C9, heterocicloalquila C4-C9, heterocicloalquilalquila C4-C9, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, etc.;
R3 e R4 são os mesmos ou diferentes eindependentemente H, alquila C1-C6, acila ou acilamino, ou
R3 e R4 em conjunto com o carbono ao qual estãoligados representam C=O, C=S, etc. ou
R2 em conjunto com o nitrogênio ao qual estáligado e R3 em conjunto com o carbono ao qual está ligadoformam uma heterocicloalquila C4-C9, uma heteroarila, umapolieteroarila, um polieterociclo não aromático ou uma arilamisturada e um anel polieterociclo não arila;
R5 é selecionado dentre H, alquila Ci-C6, etc.;
n, ni, n2 e n3 são os mesmos ou diferentes eselecionados de modo independente de 0-6, quando ni por 1-6,cada átomo de carbono pode ser opcional e independentementesubstituído com R3 e/ou R4;
XeY são os mesmos ou diferentes e selecionadosde modo independente de H, halo, alquila Ci-C4, etc.;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a um novo compostoútil como um medicamento e a uma composição farmacêuticacompreendendo o mesmo.
Mais especificamente, a presente invenção serefere a um composto possuindo um efeito inibidor potente naatividade da histona desacetilase.
Os inventores da presente invenção tambémverificaram que os inibidores de histona desacetilase, taiscomo o composto da fórmula (I) (doravante composto (I)),possuem um efeito imunossupressor potente e efeito antitumorpotente. Portanto, um inibidor de histona desacetilase, talcomo, o composto (I) é útil como um ingrediente ativo paraum agente imunossupressor e antitumor e útil como umingrediente ativo para um agente terapêutico ou profilático,para doenças, tais como, transtornos inflamatórios,diabetes, complicações diabéticas, talassemia homozigota,fibrose, cirrose, leucemia promielocitica aguda (APL),rejeições de transplantes de órgãos, doenças autoimunes,infecções por protozoários, tumores, etc.
Consequentemente, um objetivo da presente invençãoé prover um composto possuindo atividades biológicas paratratamento ou prevenção de doenças, conforme declaradoacima.
Um objetivo adicional da presente invenção éprover uma composição farmacêutica contendo o composto (I)como um ingrediente ativo.
Ainda um objetivo adicional da presente invenção éprover o emprego dos inibidores de histona desacetilase,tais como o composto (I), para o tratamento e prevenção dasdoenças declaradas acima.
Ainda um objetivo adicional da presente invenção éprover um pacote comercial compreendendo a composiçãofarmacêutica contendo o composto (I) e uma matéria escritaassociada à mesma, uma matéria escrita declarando que acomposição farmacêutica pode ou deve ser empregada paratratar ou prevenir as doenças declaradas acima.
Assim, a presente invenção prove um compostopossuindo a seguinte fórmula (I) :
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde:R1 é ciclopentilmetila, ciclopentiletila,cieloexilmetila, cicloexiletila,cicloexilpropila, benzila, fenetila,fenilpropila, 2-metil-2-fenilpropila,naftilmetila, tieniletila ou 7-oxabiciclo[2,2,1]heptilmetila, cada uma podendo sersubstituída com um ou mais substituinte (s)selecionado(s) do grupo consistindo em flúor,cloro, bromo, metóxi, dimetilamino ehidroximetila,
η é 2 ou 3, ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O composto mencionado acima ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser preparado peloprocesso, conforme ilustrado no esquema de reação que sesegue ou pelos métodos revelados nas Preparações e Exemplos.
Nas descrições acima e subsequentes do presenterelatório descritivo, exemplos e ilustrações apropriados dasvárias definições, os quais a presente invenção pretendeincluir em seu escopo são explicados em detalhes a seguir:
0 composto (I) da presente invenção é obtido docomposto (A) , por exemplo, de acordo com o processo que sesegue e métodos revelados nos Exemplos.
Processo 1
<formula>formula see original document page 6</formula>Reação de Eliminação
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R1 e η são conforme definidos acima e R2 égrupo de proteção hidróxi.
Processo 1
O composto (I) é obtido por sujeição do composto(A) à reação de eliminação do grupo de proteção hidróxi napresença de um ácido.
O ácido inclui tal como solução de cloreto dehidrogênio (por exemplo, cloreto de hidrogênio no solvente,tal como, metanol, dioxano, acetato de etila, éterdietilico, etc.), ácido acético, ácido p-toluenossulfônico,ácido bórico, etc.
Opcionalmente, um ou mais solventes são empregadospara a desproteção. Tal solvente inclui metanol, etanol,acetato de etila, dioxano, éter dietilico, ácido acético,etc.
A temperatura da reação não é importante e areação é geralmente realizada sob resfriamento paraaquecimento.
O composto (I) pode ser um sal farmaceuticamenteaceitável, que também se encontra no escopo da presenteinvenção. Por exemplo, quando um grupo básico, tal como, umgrupo amino está presente em uma molécula, o sal éexemplificado por um sal de adição de ácido (por exemplo,sal com um ácido inorgânico, tal como um ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc., sal com um ácidoorgânico, tal como, ácido metanossulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácidocanforssulfônico (por exemplo, ácido [(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2,1]hept-l-il]metanosslfônico ou um enantiômerodo mesmo, etc.), ácido fumárico, ácido maléico, ácidomandélico, ácido cítrico, ácido salicíclico, ácido malônico,ácido glutárico, ácido succínico, etc.), etc., e quando umgrupo ácido, tal como, grupo carboxila, está presente, o salé exemplificado por um sal básico (por exemplo, sal com ummetal tal como, lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio,alumínio, etc., um sal com ácido amino, tal como, lisina,etc.), etc.
Além disso, os solvatos (por exemplo, hidrato,etanolato, etc.), formas anidras e outras formaspolimórficas ou sais farmaceuticamente aceitáveis docomposto (I) são também englobados no escopo da presenteinvenção.
Quando o composto (I) possui estereoisômeros combase no(s) átomo(s) de carbono assimétrico(s) ouligação(ões) dupla(s), tal como uma forma opcionalmenteativa, um isômero geométrico e semelhante, tais isômeros emisturas dos mesmos estão também englobados no escopo dapresente invenção. Também deve ser observado que ospromedicamentos farmaceuticamente aceitáveis do composto (I)estão incluídos no escopo da presente invenção.Promedicamento farmaceuticamente aceitável significa umcomposto possuindo grupos funcionais que podem serconvertidos em -COOH, -NH2, -OH etc. na condição fisiológicapara formar um composto (I) da presente invenção.
Nas descrições acima e subseqüentes do presenterelatório descritivo, exemplos apropriados e ilustrações dasvárias definições que a presente invenção pretende incluirem seu escopo são explicados a seguir.
"Grupo de proteção hidróxi" apropriado é um comose segue: alquila inferior (por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila,hexila, etc.), preferivelmente metila; alcóxi inferioralquila (inferior) (por exemplo, metoximetila, etc.); alcóxiinferior alcóxi (inferior) alquila (inferior) (por exemplo,2-metoxietoximetila, etc.); aralquila (inferior), onde aporção arila é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes apropriados (por exemplo, benzila (Bn), p-metoxibenzila, m, p-dimetoxibenzila, etc.), preferivelmentebenzila; aralcóxi (inferior) alquila (inferior) onde aporção arila é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes (por exemplo, benziloximetila, p-metoxibenζiloximetila, etc.); alquiltio (inferior) alquila(inferior) (por exemplo, metiltiometila, etiltiometila,propiltiometila, isopropiltiometila, butiltiometila,isobutiltiometila, hexiltiometila, etc.), etc.,preferivelmente metiltiometila; silila trissubstituída, talcomo, trialquilssilila (inferior) (por exemplo,trimetilssilila, trietilssilila, tributilssilila, t-butildimetilssilila, tri-t-butilssilila, etc.),alquildiarilssilila inferior (por exemplo,metildifenilssilila, etildifenilssilila, propildifenils-silila, t-butildifenilssilila (TBDPS), etc.), etc.,preferivelmente t-butildimetilssilila (TBDMS) e t-butildifenilssilila; grupo heterociclico (por exemplo,tetraidropiranila, etc.); acila, conforme descrita a seguir,(por exemplo, acila alifática, tal como, alcanoila inferior(por exemplo, acetila, propanoila, pivaloila, etc.); acilaaromática (por exemplo, benzoila (Bz), toluoila, naftoila,fluorenilcarbonila, etc.); alcóxi carbonila inferior (porexemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila,isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila,t-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila,etc.), etc.; aralcoxicarbonila (inferior) onde a porçãoarila é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes apropriados (por exemplo, benziloxicarbonila,bromobenziloxicarbonila, etc.); alquilssulfonila inferior(por exemplo, metilssulfonila, etilssulfonila, etc.)alcoxissulfonila inferior (por exemplo, metoxissulfonilaetoxissulfonila, etc.); aralcanoila (inferior) (por exemplofenilacetila, fenilpropanoila, fenilbutanoilafenilisobutanoila, fenilpentanoila, fenilexanoilanaftilacetila, naftilpropanoila, naftilbutanoilanaftilisobutanoila, naftilpentanoila, naftilexanoila, etc.)aralquenoila (inferior), tal como aralquenoila (C3-C6), (porexemplo, fenilpropenoila, fenilbutenoila, fenilmetacriloila,fenilpentenoila, fenilexenoila, naftilpropenoila,naftilbutenoila, naftilmetacriloila, naftilpentenoila,naftilexenoila, etc.), etc.]; alquenila inferior (porexemplo, vinila, alila, etc.); etc.
O grupo de proteção hidróxi preferido para apresente invenção é, por exemplo, tetraidropiranila,trimetilsilila, t-butildimetilsilila, etc.
A concretização preferida da presente invenção émostrada a seguir.
No composto possuindo a fórmula (I), R1 épreferivelmente ciclopentilmetila, flúor(metóxi)benzila,dimetilaminobenzila e, mais preferivelmente, o composto éselecionado do grupo consistindo em:
Diidrocloridrato de 3-(5-{[(3R)-1-(ciclopentilmetil) - 3 - pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,
Triidrocloreto de 3-[5-({ (3R)-1-[2-(dimetilamino)benzil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de 3-(5-{ [ (3R)-1-(4-flúor-3-metoxibenzil) - 3 - pirrolidinil]amino}' - 2 - pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, e
Diidrocloridrato de 3-(5-{ [ (3R)-1-(5-flúor-2-metoxibenzil) - 3 - pirrolidinil]amino} - 2 - pirazinil)-N-hidroxiacrilamida ou
R1 é preferivelmente ciclopentiletila,[(hidroximetil)cicloexil]metila, cicloexiletila,cicloexilpropiIa, fluorfenetila, difluorfenetila,clorofenetila, bromofenetila, metoxifenetila, fenilpropila,2-metil-2-fenilpropila, naftilmetila, thieniletila ou 7-oxabiciclo[2,2,1]heptilmetiIa, mais preferivelmente, ocomposto é selecionado do grupo consistindo em:
Diidrocloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ciclopentiletil) - 3 - pirrolidinil]amino} - 2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ciclopentiletil) - 3 - piperidinil]amino} - 2 -pirazinil)-Ν-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(hidroximetil)cicloexil]metil} -3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-cicloexiletil) - 3 - pirrolidinil]amino} - 2 - pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-
cicloexiletil) - 3 - piperidinil]amino} - 2 - pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-cicloexilpropil) - 3 - pirrolidinil]amino} - 2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino) - 2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino) - 2 - pirazinil] -N-hidroxiacrilamida,Diidrocloridrato de (2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2- (2-fluorfenil)etil] - 3 - piperidinil}amino) - 2 -pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-3- [5-({ (3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,6-diflúorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidroeloridrato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(3, 4-diflúorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino) - 2 - pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidroeloridrato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)etil]-3-piperidinilJamino) - 2 - pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,
Diidroeloridrato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(3,4-diflúorfenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,
Diidroeloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-elorofenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,
Diidroeloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-elorofenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,
Diidroeloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-clorofenil)etil] - 3 - piperidinil}amino) - 2 -pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,
Diidroeloridrato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil] - 3 - piperidinil}amino) - 2 -pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(4-bromofenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil] -N-hidroxiacrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil]- 3 -pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1-(3-fenilpropi1)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida,
Diidroeloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1-(2-metil-2-fenilpropil)- 3 -pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1-(1-naftilmetil) - 3 - pirrolidinil] amino} - 2 - pirazinil)acrilamida,
Diidrocloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-tienil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida e
Diidrocloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1-(7-oxabiciclo[2,2,1]hept-l-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida e mais preferivelmente,
R1 é fluorfenetila, difluorfenetila ouclorofenetila e o composto é selecionado do grupoconsistindo em:
Diidroclorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil) etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil] -N-hidroxiacrilamida,Diidroclorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil] - 3 - piperidinil}amino) - 2 -pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidroclorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-fluorfenil)etil] - 3 - piperidinil}amino) - 2 -pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidroclorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
Diidroelorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,6-diflúorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,
Diidroelorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3,4-diflúorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,
Diidroelorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,
Diidroelorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3,4-diflúorfenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil] -N-hidroxiacrilamida,
Diidroelorato de (2E)-3-[5-({,(3R)-1-[2-(2-clorofenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil] -N-hidroxiaerilamida,
Diidroelorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(,4-clorofenil)etil] - 3 - pirrolidinilJamino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,
Diidroelorato de (2E)-3-[5-({(3R)-I-[2-(2-clorofenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida e
Diidroclorato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida.
As abreviaturas que se seguem são tambémempregadas no presente relatório descritivo: HOBT ou HOBt(1-hidroxibenzotriazol); NBS(N-bromosuccinimida) ; WSCD (1-etil-3-(31-dimetilaminopropil)carbodiimida); WSCD-HCl ouEDCI cloridrato de (l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida); DMF (N,N-dimetilformamida); DMA (NfN-dimetilacetamida); aquosa (solução aquosa); MeOH (metanol);MeCN (acetonitrila) Et3N (trietilamina); EtOH (etanol); IPE(éter diisopropilico); tBu (t-butila); AcOEt (acetato deetila); DIEA (diisopropiletilamina); DIBAL (hidreto dediisobutilaluminio); THF (tetraidrofurano) e NaH (hidreto desódio).
Método de Teste
De modo a demonstrar a utilidade do composto (I)da invenção é mostrado, a seguir, um resultado do testefarmacológico do composto representativo da presenteinvenção.
Teste 1: Determinação da atividade do inibidor dehistona desacetilase
A purificação parcial da histona desacetilasehumana, a preparação das [3H]acetil histonas e o ensaio paraatividade da histona desacetilase foram realizadosbasicamente de acordo com o método conforme proposto porYoshida e outros, como se segue.
Purificação parcial da histona desacetilase humana
A histona desacetilase humana foi parcialmentepurificada das células Jurkat da leucemia da célula Thumana. As células Jurkat (5 χ IO8 células) foram suspensasem 40 mL do tampão de HDA consistindo em 15 mM de fosfato depotássio, pH 7,5, 5% de glicerol e 0,2 mM EDTA. Apóshomogeneização, os núcleos foram coletados por centrifugação(35.000 χ g, 10 minutos) e homogeneizados em 20 mL do mesmotampão suplementados com 1 M (NH4)2SO4. O homogenato viscosofoi sonicado e clarificado por centrifugação (35.000 χ g, 10minutos) e a desacetilase foi precipitada por elevação daconcentração de (NH4)2SO4 a 3,5 Μ. A proteína precipitada foidissolvida em 10 mL do tampão de HDA e dialisada contra 4litros do mesmo tampão. 0 dialisado foi então carregado emuma coluna de DEAE-celulose (Whatman DE52) (25 χ 85 mm)equilibrada com o mesmo tampão e eluído com 300 mL de umgradiente linear (0-0,6 M)de NaCl. Uma máxima simples daatividade da histona desacetilase apareceu entre 0,3 e 0,4 MNaCl.
Preparação de [3HJacetil histona
De modo a obter [3H]histona rotulada com acetilacomo o substrato para o ensaio de histona desacetilase, 1 χ108 células de Jurkat em 20 mL de meio RPMI-1640(suplementados com 10% FBS, penicilina (50 unidades/mL) eestreptomicina (50 yg/mL)) foram incubados com 300 MBq[3H] acetato de sódio, na presença de 5 mM de butirato desódio, por 30 minutos, em 5% C02-95% atmosfera do ar a 37°Cem um frasco de 75 cm3, colhidos em um tubo de centrifuga(50 mL), coletados por centrifugação a 1.000 rpm por 10minutos e lavados uma vez com salmoura de fosfato tamponada.
As células lavadas foram suspensas em 15 mL de tampão deIise resfriado em gelo (10 mM Tris-HCl, 50 mM de bissulfitode sódio, Triton X-100 a 1%, 10 mM de MgCl2, 8,6% desacarose, pH 6,5). Após homogeneização (30 cursos), osnúcleos foram coletados por centrifugação a 1.000 rpm por 10minutos, lavados 3 vezes com 15 mL de tampão de lise, umavez com 15 mL de tampão de lavagem resfriado com gelo (10 mMTris-HCl, 13 mM EDTA, pH 7,4) sucessivamente. 0 precipitadofoi suspenso em 6 mL de água resfriada em gelo, empregandoum misturador, e 68 μΐ de H2SO4 foram adicionados àsuspensão para fornecer uma concentração de 0,4 N. Apósincubação a 40C por 1 hora, a suspensão foi centrifugada por5 minutos a 15.000 rpm e o sobrenadante foi retirado emisturado com 60 mL de acetona. Após incubação por toda anoite a -20°C, um material coagulado foi coletado pormicrocentrifugação, seco ao ar e armazenado a -80°C.
Ensaio para atividade de histona desacetilase
Para o ensaio padrão, 10 pL de [3H]histonasrotuladas com acetila foram adicionados aos 90 uL da fraçãode enzima e a mistura foi incubada a 25°C por 30 minutos. Areação foi parada por adição de 10 μΐ de HCl. 0 ácidoacético [3H] foi extraído com 1 mL de acetato de etila e 0,9mL da camada de solvente foi retirado em 10 mL de solução decintilação de tolueno para determinação da radioatividade.
Teste 2: Determinação da atividade de inibição decrescimento da célula T
O teste de blastogênese de linfócito T foirealizado nas placas de microtitulação com cada poçocontendo 1,5 χ IO5 células esplênicas de ratos Lewis em 0,1mL meio RPMI-1640 suplementado com 10% soro bovino fetal(FBS), 50 mM 2-mercaptoetanol, penicilina (100 unidades/mL)e estreptomicina (100 pg/mL) aos quais Concanavalina A (1μg/mL) foi adicionada. As células foram incubadas a 37 0C emuma atmosfera umidif içada de 55 CO2 por 72 horas. Após operíodo de cultura, atividades supressoras dos compostos deteste na blastogênese de linfócito T foram quantificados porEnsaio AlamarBlue (marca registrada). As amostras de testeforam dissolvidas em DMSO e adicionalmente diluídas com meioRPMI-1640 e adicionadas à cultura. As atividades doscompostos de testes foram expressas como IC50.
Os resultados daqueles testes são mostrados naTabela 1.
Tabela 1: Atividade inibidora de HDAC e atividadeinibidora do crescimento de célula T do composto da presenteinvenção.
<formula>formula see original document page 19</formula><table>table see original document page 20</column></row><table>
Teste 3: Teste Ames Salmonella typhimurium TA98 e TAlOO que sãomutante auxotrófico de histidina são tratados com umasubstancia de teste na ausência ou presença de um sistema deativação metabólica por 20 minutos a 370C com agitação,então a mistura de tratamento é espalhada sobre uma placa deAgar e incubada por cerca de 4 8 horas a 37 °C. O número decolônias relevantes em cada placa é contado e um potencialpara induzir mutação gênica da substância de teste éavaliado. Resultado do teste, todos os compostos dessainvenção foram negativos com relação ao Ames.
Teste 4: Medição da taxa de alteração decorpúsculos no sangue
Mecanismos experimentais foram administradosoralmente aos ratos (machos LEW) uma vez ao dia por 14 diascontínuos. As amostras de sangue contendo heparina e EDTAforam coletadas em 24 horas após a última administração e onúmero de corpúsculos de sangue diferentes foi medido por
auto-hemocitômetro (Sysmex).
Tabela 2: Resultados da taxa de alteração doscorpúsculos do sangue após o composto ser administrado em 4
<formula>formula see original document page 21</formula>Assim, a taxa de diminuição de plaquetas docomposto dessa invenção foi menor que a taxa de diminuiçãodos corpúsculos de leucócitos, de acordo com o efeitomedicinal.
Como resultado desses exames, foi demonstrado queos compostos dessa invenção possuem atividade inibidora HDACe poucos efeitos colaterais.
A composição farmacêutica da presente invençãocompreendendo inibidor de histona desacetilase, tal como, ocomposto (I) é útil como um agente terapêutico e profiláticopara as doenças causadas por expressão gênica anormal, taiscomo, transtornos inflamatórios, diabetes, complicaçõesdiabéticas, talassemia homozigota, fibrose, cirrose,leucemia promielocitica aguda (APL), infecções porprotozoários, etc. Adicionalmente, o mesmo é útil como umagente antitumor ou imunosuperssor, que impede a rejeição dotransplante de órgãos e doenças autoimunes, conformeexemplificado a seguir:
Reações de rejeição em transplante de órgãos outecidos, tais como, coração, rins, figado, medula óssea,pele, córnea, pulmão, pâncreas, intestino delgado, membros,músculos, nervos, disco intervertebral, traquéia, mioblasto,cartilagem, etc.; reações de hospedeiro versus enxerto,seguido por transplante de medula óssea; doenças autoimunes,tais como, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico,tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miasteniagravis, diabetes do tipo I, etc.; e infecções causadas pormicroorganismos patogênicos (por exemplo, Aspergillusfumigatus, Fusarium oxysporum).
Adicionalmente, as preparações farmacêuticas doinibidor de histona desacetilase, tais como o composto (I)são úteis para a terapia ou profilaxia das doenças que seseguem.
As doenças inflamatórias ou hiperproliferativas dapele ou manifestações cutâneas de doenças mediadasimunologicamente (por exemplo, psoriase, dermatite atópica,dermatite de contato, dermatite eczematóide, dermatiteseborréica, lichen planus, pênfigo, penfigóide bullous,epidermólise bullosa, urticária, angioedema, vasculitides,eritema, eosinófila dérmica, lúpus eritematoso, acne,alopecia aerata, etc.); doenças autoimunes dos olhos (porexemplo, ceratoconjuntivite, conjuntivites vernais, uveiteassociada à doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética,ceratite cônica, distrofia epitelial corneana,ceratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite,oftalmopatia de Grave, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada,ceratoconjuntivite seca (olho seco), phyctenule,iridociclite, sarcoidose, oftalamopatia endócrina), doençasobstrutivas reversivas das vias aéreas [asma (por exemplo,asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asmaextrínseca, asma por poeira, etc.), especificamente asmacrônica e inveterate (por exemplo, asma tardia, hiper-resposta das vias aéreas, etc.), bronquite, inflamações dasmucosas ou vasculares (por exemplo, úlcera gástrica, lesãoisquêmica ou vascular trombótica, doenças isquêmicas dosintestinos, enterite, enterocolite necrozante, lesõesintestinais associadas às queimaduras térmicas, doençasmediadas por leucotrieno B4, etc.); inflamações/alergiasintestinais (por exemplo, doenças coeliac, proctitis,gastroenterite eosinófila, mastocitose, doença de Crohn,colite ulcerativa, etc.); doenças alérgicas relacionadas aosalimentos com manifestação sintomática remota do tratogastrointestinal (por exemplo, enxaqueca, rinite, eczema,etc.); doenças renais (por exemplo, nefrite intestinal,sindrome de Goodpasture, sindrome urêmica hemolítica,nefropatia diabética, etc.); doenças nervosas (por exemplo,miosite múltipla, sindrome de GuillalN-Baarre, doença deMeniere, neurite múltipla, solitary neuritis, infartocerebral, doença de Alzheimer, doença de Parkinson,esclerose lateral amiotrófica (ALS), radiculopatia, etc.);doenças isquêmicas cerebrais (por exemplo, lesão da cabeça,hemorragia no cérebro (por exemplo, hemorragia subaracnóide,hemorragia intracerebral, etc.), trombose cerebral,embolismo cerebral, parada cardíaca, AVC, ataque isquêmicotransitório (TIA), encefalopatia por hipertensão, etc.);doenças endócrinas (por exemplo, hipertiroidismo, doença deBasedow, etc.); doença hemática (por exemplo, aplasia dehemácias pura, anemia aplástica, anemia hipoplástica,púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolíticaautoimune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemiamegaloblástica, naeritroplasia, etc.); doenças ósseas (porexemplo, osteoporose, etc.); doenças respiratórias (porexemplo, sarcoidose, fibrose pulmonar, pneumoniaintersticial idiopática, etc.); doenças da pele (porexemplo, dermatomiosite, leucoderma comum, ictiose comum,fotossensibilidade, linfoma de célula T cutâneo, etc.);doenças circulatórias (por exemplo, arteriosclerose,aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa,miocardose, etc.); doenças do colágeno (por exemplo,escleroderma, granuloma de Wegener, sindrome de Sjogren,etc.); adipose; fascite eosinofílica; doenças periodontais(por exemplo, lesão à gengiva, periodonto, osso alveolar ousubstância óssea dentis, etc.); sindrome nefrótica (porexemplo, glomerulonefrite, etc.); alopecia padrão masculina;alopecia senil; distrofia muscular; pioderma e sindrome deSezary; doenças associadas à anormalidade do cromossomo (porexemplo, sindrome de Down, etc.); doença de Addison; doençasmediadas por oxigênio ativo {por exemplo, lesão ao órgão[por exemplo, transtornos isquêmicos de circulação órgãos(por exemplo, coração, fígado, rins, trato digestivo, etc.)associado à prevenção, transplante, doenças isquêmicas (porexemplo, trombose, infarto cardíaco, etc.), etc.]; doençasintestinais (por exemplo, choque por endotoxina, colitepseudomembranosa, colite induzida por medicamento ouradiação, etc.); doenças renais (por exemplo, insuficiênciarenal aguda isquêmica, falência renal crônica, etc.);doenças pulmonares (por exemplo, toxicose causada poroxigênio pulmonar ou medicamentos (por exemplo, paracort,bleomicina, etc.), câncer do pulmão, enfizema pulmonar,etc.); doenças pulmonares (por exemplo, catarata, doença dearmazenamento de ferro (siderose bulbi), retinitepigmentosa, placas senis, cicatriz vítrea, queimaduracorneada por álcalis, etc.); dermatite (por exemplo, eritemamultiforme, dermatite bullous por imunoglobulina linear A,dermatite por cimento, etc.) e outras doenças (por exemplo,gengivite, periodontite, septicemia, pancreatite, doençascausadas por poluição ambiental (por exemplo, poluição doar, etc.), envelhecimento, carcinógeno, carcinoma pormetástase, hipobaropatia, etc.)}; doenças causadas porliberação de histamina ou liberação de leucotrieno C4;restenose da artéria coronária, seguindo-se angioplastia eprevenção de adesões pós-cirúrgicas; doença autoimune econdições inflamatórias (por exemplo, edema primário damucosa, gastrite atrófica autoimune, menopausa premadura,esterilidade do homem, diabetes melito da juventude, pênfigocomum, penfigóide, oftalmite simpática, uveite induzida porlentes, leucopenia idiopática, hepatite crônica ativa,cirrose idiopática, lúpus eritematoso discóide, orchitisautoimune, artrite (por exemplo, deformação por artrite,etc.), policondrite, etc.); infecção por ImunodeficiênciaHumana (HIV), AIDS, conjuntivite alérgica; cicatrizhipertrófica, quelóide devido a trauma, queimadura oucirurgia, hiperplasia intimai vascular, etc.
Adicionalmente, como um agente antiproliferativo,o inibidor de HDAC pode ser potencial no tratamento dadoença das artérias coronárias, especificamente na prevençãoda restenose em pacientes sofrendo de angiopatia coronáriatransluminal percutânea (PTCA).
Portanto, a composição farmacêutica da presenteinvenção é útil para a terapia e profilaxia das doenças dofígado [por exemplo, doenças imunogênicas (por exemplo,doenças autoimunes crônicas do fígado, tais como, doençasautoimunes hepáticas, cirrose biliar primária, colangiteesclerosante, etc.), resecção parcial do fígado, necroseaguda do fígado (por exemplo, necrose causada por toxinas,hepatite virótica, choque, anoxia, etc.), hepatite B,hepatite não A e não B, hepatocirrose, falência hepática(por exemplo, hepatite fulminante, hepatite de iníciotardio, falência do fígado "aguda em crônica" (falênciaaguda do fígado em doenças crônicas do fígado, etc.), etc.),etc.].
A composição farmacêutica da presente invençãopode ser empregada na forma de preparação farmacêutica, porexemplo, em uma forma sólida, semisólida ou líquida, quecontém o inibidor de histona desacetilase, tal como ocomposto (I), como um ingrediente ativo em mistura com umveículo orgânico ou inorgânico para administrações externa,enteral ou parenteral. O ingrediente ativo pode sercomposto, por exemplo, com os veículos farmaceuticamenteaceitáveis, não tóxicos, comuns para comprimidos,microesferas, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões,suspensões, injeções, ungüentos, lenimentos, colírios,loção, gel, creme e qualquer outra forma apropriada parauso.
Os veículos que podem ser empregados para apresente invenção incluem água, glicose, lactose, gomaacácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trissilicato demagnésio, talco, amido, queratina, sílica coloidal, amido debatata, uréia e outros veículos apropriados para uso nafabricação das preparações em uma forma sólida, semi-sólidaou líquida. Adicionalmente, os agentes auxiliares, deestabilização, espessantes, solubilizantes e corantes alémdos perfumes podem ser empregados.
Para aplicação da composição ao ser humano, épreferível aplicar o mesmo por administração intravenosa,intramuscular, tópica ou oral ou por um estente vascular,impregnado com o composto (I) . Embora a dosagem daquantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de histonadesacetilase, tal como o composto (I) varie e também dependada idade e condição de cada paciente a ser tratado, quandoum paciente deve ser tratado, no caso da administraçãointravenosa, uma dose diária de 0,01-10 mg do inibidor dehistona desacetilase, tal como o composto (I), por kg depeso humano, sendo no caso da administração intramuscular,uma dose diária de 0,1-10 mg de cada inibidor de histonadesacetilase, tal como o composto da fórmula (I), por kg depeso do ser humano e no caso da administração oral, uma dosediária de 0,5-50 mg do inibidor de histona desacetilase, talcomo o composto (I), por kg de peso do ser humano, sendogeralmente fornecida para tratamento.
Durante a preparação das formas de administraçãofarmacêutica mencionadas acima, o composto (I) ou um sal domesmo também pode ser combinado com outras substânciasimunossupressoras, por exemplo, rapamicina, ácidomicofenólico, ciclosporina A, tacrolimos ou sódio brequinar.
Doravante, as reações em cada uma das Preparaçõese. Exemplos para preparação do composto (I) da presenteinvenção são explicadas em mais detalhes. A invenção nãoserá restrita pelas Preparações e Exemplos que se seguem deque forma for.
Preparação 1
A um ácido (3-fluorfenil) acético (5 g) ecloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (3,48 g) e HOBT (4,82g) e WSCD-HCl (6,84g) em DMF (50 mL) foi adicionado Et3N(9,5 mL). A mistura foi agitada por 16 horas, água foiadicionada e extraída com AcOEt. A camada orgânica foilavada com água e seca sobre MgSO4, evaporada em vácuo parafornecer 2-(3-fluorfenil)-N-metóxi-N-metilacetamida (3,92 g)como um óleo.
ESI-MS; 198(M+H) +
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 1.
Preparação 2
2-(2-fluorfenil)-N-metóxi-N-metilacetamidaESI-MS; 198(M+H)+
Preparação 3
2-(2,4-diflúorfenil)-N-metóxi-N-metilacetamidaESI-MS; 216(M+H)+
Preparação 4
2-(2,6-diflúorfenil)-N-metóxi-N-metilacetamidaESI-MS; 216(M+H)+
Preparação 5
N-metóxi-N-metil-2-(2-tienil)acetamidaESI-MS; 186(M+H)+Preparação 6
2-(3,4-diflúorfenil)-N-metóxi-N-metilacetamida
1H-NMR (DMSO-de, δ): 3,11 (3H, s) , 3,70 (3H, s),3,76 (2H, s), 7, 06-7, 09 (1H, m), 7, 27-7, 38 (2H, m) .
Preparação 7
A uma solução resfriada de 2-(3-fluorfenil)-N-metóxi-N-metilacetamida (613 mg) em THF (10 mL) a -40°C foiadicionada, gota a gota, uma solução de 0,99M DIBAL, soluçãode hexano (3,14 mL) a -20°C sob atmosfera de nitrogênio.Após agitação por meia hora, IN-HCl aquoso (20 mL) foiadicionado à solução de reação e a mistura foi agitada por 5minutos. IPE foi adicionado à mistura. A camada orgânica foilavada com IN-HCl aquoso (20 mL) e seca sobre MgSO4 eevaporada em vácuo. A uma solução do resíduo e dicloridratode (2E)-3-{5-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metila (500 mg) em CH2C2 (10 mL) foi adicionadoNaBH(OAc)3 e DIEA. A mistura foi agitada por 24 horas àtemperatura ambiente e foram adicionados NaHCO3 aquoso eCH2Cl2. Após agitação por meia hora, a camada orgânica foievaporada em vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gelde sílica empregando uma mistura de CHCl3-MeOH (20:1). Asfrações desejadas foram coletadas e evaporadas em vácuo parafornecer acrilato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(3-fluorfenil)til]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]metila (242 mg) comoum sólido.
ESI-MS; 371(M+H)+
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 7.Preparação 8
(2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metilaESI-MS; 389 (M+H)+
Preparação 9
(2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(2,6-diflúorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila
ESI-MS; 389 (M+H)+
Preparação 10
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-tienil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila
ESI-MS; 359 (M+H)+
Preparação 11
(2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(3,4-diflúorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila
ESI-MS; 389 (M+H)+
Preparação 12
(2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila
ESI-MS; 385(M+H)+
Preparação 13
(2E)-3-[5-({ (3R) -1- [2-(2-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila
ESI-MS; 385(M+H)+
Preparação 14
(2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila
ESI-MS; 403(M+H)+Preparação 15
(2E)-3-[5-({ (3R)-1- [2- (3,4-diflúorfenil)etil] -3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila
ESI-MS; 403(M+H)+
Preparação 16
Uma mistura de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilatode metila (235 mg) e IN-NaOH aquoso (1,3 mL) em MeOH (4,7mL) foi aquecida a 500C por 3 horas. Após resfriamento, IN-HCl (1,37 mL) foi adicionado à solução. A mistura foievaporada e azeotropada com dioxano e tolueno para fornecerum ácido(2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(3-flúorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico bruto (226 mg).
ESI-MS; 357(M+H)+
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 16.
Preparação 17
Ácido (2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)til]3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 375(M+H)+
Preparação 18
Ácido (2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(2,6-diflúorfenil)til]-3-pirrolidinillamino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 375(M+H)+
Preparação 19
Ácido (2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(2-tienil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 345(M+H)+Preparação 20
Ácido (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3,4-diflúorfenil)til]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 375(MH-H)+
Preparação 21
Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS;-371(MH-H)+
Preparação 22
Ácido (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 371(M+H)+
Preparação 23
Ácido (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)til]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrílicoESI-MS; 389 (M+H)+
Preparação 24
Ácido (2E)-3- [5- ({ (3R)-I-[2-(3,4-diflúorfenil)til]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 389 (M+H)+
Preparação 25
Uma mistura de ácido (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico(226 mg) e 2-(aminoóxi)tetraidro-2H-pirano e WSCD-HCl foiagitada por 24 horas à temperatura ambiente. CH2Cl2 foiadicionado à mistura. A camada de CH2Cl2 foi lavada com águae evaporada em vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gelde sílica empregando uma mistura de CHCl3-MeOH (10:1) parafornecer (2E)-3- [5- ({ (3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran - 2 -ilóxi)acrilamida (160 mg) como um sólido.
ESI-MS; 456(M+H)+
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 25.
Preparação 26
(2E) - 3 - [5- ({ (3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)etil]-3-pirrolidinil} amino)-2-pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS ; 474 (M+H)+
Preparação 27
(2E)-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-tienil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino) - 2 -pirazinil]acrilamida
ESI-MS;-4 4 4 (M+H)+
Preparação 28
(2E) -3- [5- ({ (3R)--1-[2-(2,6-diflúorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino) - 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 474(M+H)+
Preparação 29
(2E) -3- [5- ({ (3R)-1-[2-(3,4-diflúorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)- 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 474(M+H)+
Preparação 30
(2E) - 3 - [5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)- 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 470(M+H)+
Preparação 31
(2E) - 3 - [5-({ (3R)-1-[2-(2-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)- 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 470(M+H)+
Preparação 32
(2E)- 3 -[5-({(3R)-l-[2-(2,4-diflúorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)- 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 488(M+H)+
Preparação 33
(2E)- 3 -[5-({(3R)-l-[2-(3,4-diflúorfenil)etil]-3-piperidinil}amino) - 2 - pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 488 (M+H)+
Preparação 34
A uma suspensão de cloridrato de (2E)-3-{5-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metila (240 mg)em CH2Cl2 (2,4 mL) foi adicionado DIEA (260 uL), 2-(dimetilamino)benzaldeido (122,6 mg) e triacetoxiboroidretode sódio (317 mg), que foi agitado a temperatura ambientepor 15 horas. Ao que resultou foi adicionado NaHCO3 aquososaturado, que foi agitado por 20 minutos. A mistura foiextraída com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com salmourae seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada em vácuo. 0resíduo foi lavado com hexano para fornecer (2E)-3-[5-({ (3R)- 1 -[2-(dimetilamino)benzil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila como um pó bege.
ESI-MS; 382 (M+H)+
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 34.
Preparação 35
(2E) - 3 - (5-{[(3R)-1-(4-flúor-3-metoxibenzil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metila
ESI-MS; 387 (M+H)+
Preparação 36
(2E) - 3 - (5 - {[(3R)- 1 -(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metilaESI-MS; 331 (M+H)+.
Preparação 37
(2E) - 3 -(5-{ [(3R)-l-{ [1-(hidroximetil)cicloexil]metil}-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metilaESI-MS; 375 (M+H)+
Preparação 38
(2E)- 3 -(5-{[(3R)-1-(5-flúor-2-metoxibenzil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metila
ESI-MS; 387 (M+H)+
Preparação 39
A uma solução de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(dimetilamino)benzil]- 3 -pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila (235 mg) em MeOH (1,9 mL) foi adicionado1N NaOH aquoso (1,2 mL) a mesma sendo agitada a 55°C por 1hora. A mistura de reação foi adicionado IN-HCl aquoso (1,2mL) e a mesma foi evaporada em vácuo para fornecer um ácido(2E) - 3- [5- ({ (3R)-1-[2-(dimetilamino)benzil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico bruto como um sólido marrom (310mg). 0 mesmo foi empregado na próxima reação, sempurificação.
ESI-MS; 368 (M+H)+
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 39.
Preparação 40
Ácido (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-flúor-3-metoxibenzil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 373 (M+H)+Preparação 41
Ácido (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 317 (M+H)+
Preparação 42
Ácido (2E)-3-(5-{ [(3R)-l-{ [1- (hidroximetil)cicloexil]metil}-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 361 (M+H)+
Preparação 43
Ácido (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(7-oxabiciclo[2,2,1]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 345 (M+H)+
Preparação 44
Ácido (2E)-3- (5-{ [(3R)-1-(5-flúor-2-metoxibenzil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 373 (M+H)+Preparação 45
A uma mistura de ácido (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(dimetilamino)benzil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico (311 mg), 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina(108 mg) e HOBT (125 mg) em DMF (2,4 mL) foi adicionado WSCD(164 pL), que foi agitado a temperatura ambiente por 17horas. Ao que resultou foi adicionado NaHCO3 saturado,aquoso. A mistura foi extraída com AcOEt. A fase orgânicafoi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada eevaporada em vácuo. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de coluna sobre gel de sílica para fornecer(2E) - 3- [5- ({ (3R)-1-[2-(dimetilamino)benzil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida(195 mg) como um sólido amarelo e amorfo.
ESI-MS; 467 (M+H) +
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 45.
Preparação 46
(2E) - 3 - (5-{ [ (3R)-1- (4-flúor-3-metoxibenzil)-3-pirrolidinil]amino}- 2 -pirazinil)-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 472 (M+H) +
Preparação 47
(2E) - 3 - (5-{[(3R) - 1 - (ciclopentilmetil) - 3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-(tetraidro-2H-piran - 2 -ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 416 (M+H)+
Preparação 48(2Ε) - 3 -(5-{ [(3R)-1-{ [1-(hidroximetil)cicloexil]metil}-3-pirrolidinil]amino}- 2 -pirazinil)-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 460 (M+H) +
Preparação 49
(2E) - 3 - (5-{[(3R)-1-(7-oxabiciclo[2,2,1]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 444 (M+H)+
Preparação 50
(2E) - 3 - (5-{[(3R)-1-(5-flúor-2-metoxibenzil)-3-pirrolidinil]amino} - 2 -pirazinil)-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 472 (M+H)+
Preparação 51
A uma solução de [(3R)-1-(7-oxabiciclo[2,2,1]hept-l-ilmetil)-3-pirrolidinil]carbamato de t-butila(377 mg) em AcOEt (3,8 mL) foi adicionado 4N HCl-AcOEt (3,2mL), que foi agitado a temperatura ambiente por 5 horas. 0solvente foi evaporado. O resíduo foi seco para fornecerdicloridrato de (3R)-1-(7-oxabiciclo [2,2,1]hept-l-ilmetil)-3-pirrolidinamina (370 mg)como um amorfo laranja.
ESI-MS; 197 (MH-H)+
Preparação 52
A uma mistura de (2E)-3-(5-cloropirazin-2-il)acrilato de metila (242,8 mg) em DMA (1,9 mL) foi adicionadodicloridrato de (3R)-1-(7-oxabiciclo [2,2,1]hept-l-ilmetil ) pirrolidin-3-amina (370 mg) e Et3N (796 μΐ,) , sendoagitada a IOO0C por 24 horas. Ao que resultou foi adicionadoH2O, que foi extraído com AcOEt. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada emvácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de colunasobre gel de sílica para fornecer (2E)-3-(5-{ [(3R)-I-(7-oxabiciclo [2,2,1]hept-l-ilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)acrilato de etila (425 mg)como um sólido marrom.
ESI-MS; 373 (M+H)+
Preparação 53
A uma solução de 4-metilenociclohexanol (l,88g) emCH2Cl2 (37,6 mL) foi adicionado N-iodosuccinimida (4,5 g)sob atmosfera de nitrogênio, que foi agitado à temperaturaambiente por 3 horas. 0 que resultou foi lavado com Na2S2O3aquoso, H2O e salmoura. A fase orgânica foi seca sobreNa2SO4, filtrada e evaporada em vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílicapara fornecer 1-(iodometil)-7-oxabiciclo [2,2,1]heptano (1,5g) como um óleo incolor.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1,60-1,81 (6H, m) , 1,85-1,97(2H, m), 3,55 (2H, s), 4,65 (1H, t, J = 5,2 Hz).
Preparação 54
A mistura de (3R)-3-pirrolidinilcarbamato de t-butila (500 mg), 1-(iodometil)-7-oxabiciclo[2,2,1]heptano(639 mg) e K2CO3 (742 mg) em DMF (5 mL) foi agitada a 75°Cpor 32 horas. Ao que resultou foi adicionado H2O, sendoextraído com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura,seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada em vácuo. 0 resíduofoi purificado por cromatografia de coluna sobre gel desílica para fornecer [(3R)-1-(7-oxabiciclo[2,2,1]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]carbamato de t-butila (416 mg) comoóleo laranja.
ESI-MS; 297 (M+H)+
Preparação 55
Uma mistura de 1-naftaldeído (143 μΐ),dicloridrato (2E)-3-{5-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil} acrilato de metila (260 mg) e DIEA (282 μΐ) emdiclorometano (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por1 hora. Após isso, triacetoxiboroidreto de sódio (515 mg)foi adicionado e agitado por toda noite. Água e clorofórmioforam adicionados à mistura de reação, e camada orgânica foiseparada. A camada aquosa foi extraida duas vezes comclorofórmio e a camada orgânica combinada foi lavada duasvezes com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada eevaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna sobre gel de sílica para fornecer (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(1-naftilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilatode metila(480 mg).
ESI-MS; 389 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1, 65-1, 75 (1H, m) , 2,32-2,51(2H, m), 2, 68 -2, 78 (2H, m) , 2,98 (1H, dt, J = 4, 8,7Hz),3,79 (3H, s), 4,05 (1H, d, J = 13Hz) , 4,12 (1H, d, J =13Hz) , 4, 44-4, 52 (1H, m) , 5,27 (1H, d, J = 7,2Hz), 6,67(1H, d, J = 15,8Hz), 7, 39-7, 58 (5H, m) , 7,56 (1H, d, J =15, 8Hz) , 7,77-7,9 (2H, m) , 7,82 (1H, d, J = 1,4Hz), 8,02(1H, d, J = 1,4Hz), 8,26 (1H, d, J = 8Hz).
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 55.
Preparação 56
(2E) - 3 - [5- ({ (3R) - 1 - [2-(1-naphthil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila
ESI-MS; 403 (MH-H)+.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1,72-1, 82 (IHf m) , 2,37-2,50(2H, m), 2,71 -2,77 (1H, m) , 2,81-2,93 (2H, m) , 3,08-3,14(1H, m) , 3,31 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,80 (3H, s) , 4,48-4,56(1H, m), 5,35 (1H, d, J = 7,6Hz), 6,70 (1H, d, J = 15,5Hz),7, 36-7, 42 (2H, m) , 7, 46-7, 54 (2H, m) , 7,59 (1H, d, J =15,5Hz) , 7,73 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,86 (1H, dd, J = 7,8 e1, 6Hz) , 7,89 (1H, d, J = 1,2Hz), 8, 04-8, 07 (1H, m) , 8,06(1H, d, J = 1,2Hz).
Preparação 57
(2E) - 3 - (5-{ [ (3R) - 1 - (1-naftilmetil) - 3 -pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-(tetraidro-2H-piran - 2 -ilóxi)acrilamida
1H-NMR (CDCl3, δ): 1, 50-1, 94 (7H, m) , 2,34-2,6 (2H,m), 2, 75-2, 85 (2H, m) , 3-3,13 (2H, m) , 3,61-3,7 (1H, m) ,3,96 (1H, t, J = 8,2Hz), 4,12 (1H, d, J = 12,9Hz), 4,19 (1H,d, J = 12,9Hz), 4,48-4,57 (1H, m), 5,99 (1H, br.s), 7,4-7,64(6H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d,J = 8,8Hz), 8 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,6Hz).
ESI-MS; 474 (M+H)+.
Preparação 58
Uma mistura de (2E)-3-(5-cloro-2-pirazinil)acrilato de metila (10, 00 g), (3R)-3-amino-l-pirrolidinecarboxilato de t-butila (14,01 g) e fosfato depotássio (21,30 g) em DMA (25 mL) foi agitado a 90-95°C por6 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após adição de água, amistura de reação foi extraída com AcOEt. Água foiadicionada à camada orgânica e a mistura foi ajustada parapH 8 com IN HCl aquoso, lavada com água, seca sobre sulfatode magnésio e concentrada sob pressão reduzida para fornecerum resíduo. 0 resíduo foi purificado por gel de sílica(cromatorex NH) (hexano-AcOEt 60:40 v/v) para fornecer (3R) -3-({5-[(IE)-3-metóxi-3-oxo-l-propen-l-il]-2-pirazinil}amino)-1-pirrolidinecarboxilato de t-butila como um sólido (10,64g).
Ponto de fusão: 138-140°C.
IV (KBr): 3319, 1718, 1676, 1635, 1591, 1525 cm"1
ESI-MS; 719 (2M+Na)+, 371(M+Na)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,47 (9H, s) , 3,80 (3H, s),6,71 (1H, d), 7,59(1H, d), 7,95(1H, s), 8,08(1H, s).
O composto que se segue foi obtido de modosemelhante ao da Preparação 58.
Preparação 59
(3R)- 3-({5-[(IE)-3-metóxi-3-oxo-l-propen-l-il]-2-pirazinil}amino)-1-piperidinacarboxilato de t-butila.
Ponto de fusão: 153-155°C.
IV (KBr): 3342, 1695, 1631, 1593, 1531 cm"1
ESI-MS; 747(2M+Na)+, 385(M+Na)+
ESI-MS; 361 (M-H)-
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 3,70 (3H, s) , 6,53 (1H, d, J =15,49Hz), 7,58 (1H, d, J = 15,49Hz), 7,71 (1H, d, J =6,8 6Hz), 8,04 (1H, s), 8,25 (1H, s).Preparação 60
Cloridrato de Ν,O-dimetilidroxilamina (3,42 g) foiadicionado ta uma mistura de ácido (2-clorofenil)acético(3,41 g) e WSCD (2.05 g) em diclorometano (30 mL). A misturafoi agitada a 0-10°C por uma hora e a 20-25°C por 20 horas,lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida para fornecer um residuo. Oresíduo foi purificado por gel de sílica (cromatorexNH)(hexano-AcOEt 50:50 v/v) para fornecer 2-(2-clorofenil)-N-metóxi-N-meetilacetamida como um óleo (3,99 g).
ESI-MS; 238 e 236(M+Na)+, 216 e 214(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, δ): 3,23 (3H, s) , 3,70 (3H, s) , 3,92(2H, s), 7,18-7,41 (4H, m).
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 60.
Preparação 61
N-metóxi-2-(4-metoxifenil.)-N-metilacetamida
ESI-MS; 232(M+Na)+, 210(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, δ): 3,19 (3H, s) , 3,62 (3H, s) , 3,71(2H, s), 3,79 (3H, s), 6, 82-6, 88 (2H, m) , 7,18-7,25 (2H, m) .
Preparação 62
2-(4-clorofenil)-N-metóxi-N-metilacetamida
Ponto de fusão: 47-49°C
IV (KBr) : 1672 cm"1
ESI-MS; 238 e 236(MH-Na)+, 216 e 214(MH-H)+
1H-NMR (CDCl3, δ): 3,19 (3H, s), 3,63 (3H, s) , 3,74(2H, s), 7,09-7,31 (4H, m).
Preparação 632-(4-bromofenil)-N-metóxi-N-metilacetamida
Ponto de fusão: 64-66°C
IV (KBr) : 1670 cm"1
ESI-MS; 282 e 280(M+Na)+, 260 e 258 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3, δ): 3,19 (3H, s) , 3,63 (3H, s), 3,72(2H, s), 7,14-7,22 (2H, m) , 7, 40-7, 47 (2H, m).
Preparação 64
A uma suspensão de (R)-3-Boc-aminopiperidina (1,01g), 3-fenilpropanal (817 mg) e DIEA (1,31 g) em CH2Cl2 (5mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (2,15g) e amistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 5horas. Ao que resultou foi adicionado NaHC03 saturado,aquoso (15 mL). Após agitação por 30 minutos a mistura foiextraída com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com água eseca sobre MgSO4, filtrada, e evaporada em vácuo. 0 resíduofoi cromatografado em coluna sobre gel de sílica parafornecer [(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinil]carbamato det-butila (1,47g) como um cristal branco.
Ponto de fusão: 73-74,5°C.
IV (KBr) : 3361, 1684, 1531 cm"1
ESI-MS; 341(M+Na)+, 319 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3, δ): 1,49 (9H, s), 7,14-7,33 (5H, m).
Preparação 65
A. uma solução de (3R)-3-({5-[(1E)-3-metóxi-3-oxo-1-propen- 1 -il]-2-pirazinil}amino)-1-pirrolidinocarboxilato(10,50 g) em 1,2-dicloroetano (100 mL) foi adicionado a 4NHCl em dioxano (100 mL) e a mistura foi agitada a 20-25°Cpor 2 horas sob atmosfera de nitrogênio para fornecer umsólido. 0 sólido foi coletado por filtração para fornecerdicloridrato de (2E)-3-{5-[(3R)-3-pirrolidinilamino] -2-pirazinil}acrilato de metila (9,73 g).
ESI-MS; 249 (M+H) +
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1, 92-2, 06 (1H, m), 2,05-2,29(1H, m), 3,06-3,50 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,43-4,52 (1H, m),6,57 (1H, d, J = 15,53Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,53Hz), 8,11(1H, s), 8,29 (1H, s) 8,47 (1H, br.s), 9,59 (1H, br.s).
O composto que se segue foi obtido de um modosemelhante aquele da Preparação 65.
Preparação 66
Dicloridrato de (2E)-3-{5-[(3R)-3-piperidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metila
ESI-MS; 263(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1, 50-1, 96 (4H, m) , 2,70-3,60(4H, m) , 3,71 (3H, s) , 4,10-4,25 (1H, m) , 6,56 (1H, d, J =15,53Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,53Hz), 8,10 (1H, s) , 8,20 (1H,br.s), 8,28 (1H, s), 9,35 (1H, br.s).
Preparação 67
A uma solução de [(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinil]carbamato de t-butila (880 mg) em AcOEt (11,3mL) foi adicionado 4N HCl-AcOEt (8,8 mL) . A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 3 horas. 0 solvente foievaporado. Diclorometano (10 mL) e bicarbonato de sódiosaturado (15 mL) foi adicionado. A camada aquosa foiseparada e extraída com diclorometano. A camada orgânicacombinada foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada eevaporada em vácuo para fornecer (3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinamina (58 6 mg) como um óleo amarelo.
ESI-MS; 241(M+Na)+, 219 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3, δ): 1, 05-2, 90 (15H, m) , 7,02-7,32(5H, m) .
Preparação 68
A uma mistura de (2E)-3-(5-cloropirazin-2-il)acrilato de metila (300 mg) em DMA (1,9 mL) foi adicionado(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinamina (495 mg) e fosfatode potássio (642 mg). A mistura de reação foi agitada a 90-95 °C por 2 horas. Ao que resultou foi adicionado H2O (7,5mL) e o pH foi ajustado para 8,0 por IN HCl aquoso e amistura foi extraída duas vezes com AcOEt (3 mL, duasvezes) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e evaporada em vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica efrações purificadas foram evaporadas. Acetona e IPE foramadicionados ao resíduo. 0 sólido resultante foi coletado porfiltração para fornecer (2E)-3-[5-[{(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinil}amino]-2-pirazinil]acrilato de metila (202 mg)como um sólido amarelo pálido.
Ponto de fusão: 122-123,5°C.
IV (KBr): 3230, 2939, 1714, 1637, 1595, 1527 cm"1.
ESI-MS; 403(M+Na)+, 381(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, δ): 1, 50-2, 70 (14H, m) , 3,79 (3H,s), 4,10-4,20 (1H, m) , 5,60 (1H, br.s), 6,68 (1H, d, J =15,54Hz), 7,14-7,34 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,54Hz), 7,92(1H, s) , 8, 04 (1H, s) .
Preparação 69A uma suspensão de (2E)-3-{5-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metila (335 mg)em diclorometano (5 mL) foi adicionado DIEA (870 pL) 3-fenilpropanal (157 pL) e triacetoxiboroidreto de sódio (424mg) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambientepor 2 horas. Ao que resultou foi adicionado NaHCO3 saturado,aquoso que foi agitado por 30 minutos. A mistura foiextraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada comsalmoura e seca sobre MgSO4, filtrada, e evaporada em vácuo.
0 resíduo foi cristalizado de acetona e IPE para fornecer(2E) - 3 - [5-[{ (3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinil}amino]-2-pirazinil]acrilato de metila (183 mg) como um cristalamarelo pálido. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foicromatografado em coluna sobre gel de sílica(hexano:AcOEt=25:75) para fornecer 84 mg do produto.
Ponto de fusão: 122-123,5°C.
IV (KBr) : 3230, 2939, 1714, 1637, 1595, 1 527 cm"1.
ESI-MS; 403(M+Na)+, 381(M+H)+
1H-NMR (CDCl3, δ): 1, 50-2, 70 (14H, m) , 3,79 (3H,s), 4,10-4,20 (1H, m) , 5,60 (1H, br.s), 6,68 (1H, d, J =15,54Hz), 7,14-7,34 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,54Hz), 7,92(1H, s), 8,04 (1H, s).
Preparação 70
A uma solução de (2E)-3-[5-[{(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinil}amino]-2-pirazinil]acrilato demetila (365 mg) em MeOH (7,2 mL) foi adicionado IN NaOHaquoso (2,4 mL) e a mistura de reação foi agitada a 50-55°Cpor 3 horas. IN HCl aquoso (1,5 mL) foi adicionado à misturae a mistura foi evaporada em vácuo e co-evaporada comdioxano, dioxano-tolueno, e tolueno para fornecer um ácido(2E) - 3 - [5-{ (3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinil}amino-2-pirazinil]acrílico bruto, como um sólido amarelo (365 mg).
ESI-MS; 367(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6,45 (1H, d, J = 15,50Hz),7,13-7,28 (5H, m), 7,47 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,63 (1H, d, J= 7,60 Hz), 8,03 (1H, s), 8,18 (1H, s).
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 70.
Preparação 71
Ácido (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 397 e 395(M+Na)+, 375 e 373(M+H)+
1H-NMR (DMS0-d6, δ): 1, 60-1, 72 (1H, m) , 2,15-2,28(1H, m) , 2, 45-2, 94 (8H, m) , 4, 30-4, 35 (1H, m) , 6,46 (1H, d,J = 15,44 Hz), 7,21-7,30 (2H, m), 7,36-7,42 (2H, m) , 7,47(1H, d, J = 15,44Hz), 7,94 (1H, d, J = 6,40Hz), 8,02 (1H,s) , 8,19 (1H, s).
Preparação 72
Ácido (2E)-3-[5-({ (3R) -1- [2- (4-clorofenil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 397 e 395(M+Na)+, 375 e 373(M+H)+1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1, 60-1, 1, 70 (1H, m) , 2,13-2,25(1H, m), 2,42-2,85 (8H, m), 4,25-4,37 (1H, m), 6,47 (1H, d,J = 15,48 Hz), 7,22-7,35 (4H,m), 7,45 (1H, d, J = 15,48Hz),7,95 (1H, d, J = 6,48Hz), 8,02 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Preparação 73Ácido (2E)-3- [5-({ (3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 369 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,60-1,70 (1H, m), 2,15-2,25(1H, m), 2,45-2,86 (8H, m), 3,71 (3H, s), 4,28-4,35 (1H, m),6,47 (1H, d, J = 15,50Hz), 6,81-6,85 (2H, m) , 7,11-7,15 (2H,m), 7,46 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,97 (1H, d, J = 6,67Hz),8,02 (1H, d) , 8,18 (1H, d).
Preparação 74
Ácido (2E)—3— [ 5—({ (3R)-I-[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 441 e 439 (M+Na)+,419 e 417(M+H)+1H-NMR (DMSO-dg, δ): 1, 60-1, 70 (1H, m) , 2,15-2,25(1H, m), 2,45-2,86 (8H, m), 3,71 (3H, s), 4,28-4,35 (1H, m),6, 47 (1H, d, J = 15,50Hz), 6,81-6,85 (2H, m) , 7,11-7,15 (2H,m), 7,46 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,97 (1H, d, J = 6,67Hz),8, 02 (1H, d) , 8,18 (1H, d).
Preparação 75
Ácido (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ciclopentiletil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 369 (M+K)+, 353(M+Na)+, 331(M+H)+1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6,46 (1H, d, J = 15,48Hz),7,44 (1H, d, J = 15,48Hz), 7,91 (1H, d, J = 6,68Hz), 8,00(1H, s) , 8,17 (1H, s).
Preparação 76
Ácido (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-cicloexiletil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 383(M+K)+, 367(M+Na)+, 345(M+H)+1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6,46 1H, d, J = 15,50Hz), 7,47(1H, d, J = 15,50Hz), 7,97 (1H, d, J = 6,32Hz), 8,02 (1H,s), 8,18 (1H, s).
Preparação 77
Ácido (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ciclopentiletil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 383(M+K)+, 367(M+Na)+, 345 (M+H)+1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6,46 (1H, d, J = 15,48Hz),7,43 (1H, d, J =15,48Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,60Hz), 8,03(1H, s), 8,16 (1H, s).
Preparação 78
Ácido (2E)-3-(5-{ [(3R)-1-(2-cicloexiletil) -3-piperidinil]araino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; .397(M+K)+, 381(M+Na)+, 359 (MH-H) +
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6,45 (1H, d, J = 15,50Hz),7,43 (1H, d, J = 15, 50Hz) , 7,56 (1H, d, J = 7,72Hz), 8,01(1H, s), 8,16 (1H, s).
Preparação 79
Ácido (2E)-3- (5-{ [(3R)-1-(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 399 (M+Na)+, 367(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,29 (6H, s) , 6,45 (1H, d, J =15,4 6Hz), 7,47 (1H, d, J = 15,46Hz), 7,99 (1H, s), 8,14 (1H,s .
Preparação 80
Ácido (2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 411 e 409 (M+Na)+, 389 e 387(M+H)+1H-NMR (DMSO-de, δ): 6,46 (1H, d, J = 15,50Hz),7,16-7,41 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,64 (1H, d, J= 7,72 Hz), 8,03 (1H, s), 8,18 (1H, s).
Preparação 81
Ácido (2E)—3—[5—({(3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico
ESI-MS; 411 e 409 (M+Na)+, 389 e 387(M+H)+1H-NMR (DMSO-dg, δ): 6,45 (1H, d, J = 15,50Hz),7,23-7,33 (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,63 (1H, d, J= 7,58 Hz), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s).
Preparação 82
Ácido (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-cicloexilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-MS; 381(M+Na)+, 359 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6,46 (1H, d, J = 15,50Hz),7,47 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,97 (1H, d, J = 6,56Hz), 8,02(1H, s), 8,18 (1H, s).
Preparação 83
A uma mistura de ácido (2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-fenilpropil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrílico bruto(345 mg), O-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (166 mg)e HOBT em diclorometano (8,6 mL) foi adicionado WSCD (271mg), que foi agitado a temperatura ambiente por 17 horas.
Água foi adicionada ao que resultou. A camada orgânica foiextraída e seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada em vácuo.
0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de sílica [cromatorex NH], 5 g, hexano:Ac0Et = 25:75)para fornecer (2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-fenilpropil]-3-piperidinil}amino) - 2 - pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) acrilamida (277 mg)como um sólido amarelo pálido.
ESI-MS; 953(2M+Na)+, 488 (M+Na)+, 466 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3, δ): 0,81-0,88 (2H, m) , 1,23-1,35(2H, m), 1,50-2,10 (IlHf m), 2,28 (2H, t, J = 7,24Hz), 2,55-2,60 (3H, m), 2, 80-2, 85 (1H, m) , 3, 87-4, 00 (2H, m) , 4,90(1H, s), 6,60 (1H, d, J = 15,20Hz), 7,13-7,19 (3H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 15,20Hz), 7,46 (1H, d, J =7, 44Hz) , 7,99 (1H, s), 8,11 (1H, s) .
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 83.
Preparação 84
(2E) - 3 - [5- ({ (3R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino) - 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida.
Ponto de fusão: 146-148°C.
ESI-MS; 967 e 965 (2M+Na)+, 496 e 494 (M+Na)+, 474e 472 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1, 48-1, 72 (7H, m) , 2,18-2,29(1H, m), 2, 42-2, 92 (8H, m) , 3, 50-3, 58 (1H, m) , 3,92-4,00(1H, m), 4, 28-4, 36 (1H, m) , 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J =15,20Hz), 7,21-7,29 (2H, m) , 7, 36-7, 42 (3H, m), 7,78 (1H, d,J = 6,56 Hz), 7,98 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,18 (1H, s) .
Preparação 85
(2E) - 3 - [5-({ (3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirrolidinií}amino)- 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida.
Ponto de fusão: 178-180°C.ESI-MS; 967 e 965 (2M+Na)+ , 496 e 494 (M+Na)+, 474e 472 (M+H) +
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2, 48-2, 77 (7H, m) , 2,14-2,25(1H, m), 2, 42-2, 82 (8H, m) , 3, 50-3, 57 (1H, m) , 3,90-4,00(1H, m), 4,25-4, 35 (1H, m) , 4,90 (1H, s) , 6,60 (1H, d, J =15,22Hz), 7,24-7,34 (4H, ), 7,39(1H, d, J= 15,22Hz), 7,75(1H, d, J = 6,60Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (1H, s) , 11,18 (1H, s).
Preparação 86
(2E) - 3 - [5- ({ (3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)- 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamidâ.
Ponto de fusão: 167-169°C
ESI-MS; 490(M+Na)+, 468(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2, 48-2, 77 (7H, m) , 2,17-2,28(1H, m), 2,42-2,84 (8H, m), 3,48-3,60 (1H, m), 3,71 (3H, s),3, 90-4, 00 (1H, m), 4, 25-4, 36 (1H, m) , 4,90 (1H, s), 6,60(1H, d, J = 15,20Hz), 6, 80-6, 85 (2H, m) , 7,11-7,15 (2H, m),7,39 (1H, d, J = 15,20Hz) , 7,76 (1H, d, J = 6,52Hz), 7,98(1H, s), 8,11 (1H, s), 11,18 (1H, s).
Preparação 87
(2E) - 3 - [5-({ (3R)-1-[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)- 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida.
Ponto de fusão: 183-185°C.
ESI-MS; 540 e 538 (MH-Na)+, 518 e 516(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2, 48-2, 77 (7H, m) , 2,11-2,25(1H, m), 2, 40-2, 85 (8H, m) , 2, 47-2, 55 (1H, m) , 2,88-4,00(1Η, m) , 4, 25-4, 34 (1Η, m) , 4,90 (IHf s), 6,60 (1Η, d, J =15,22Hz), 7,20 (2Η, d, J = 8,26Hz), 7,39 (1H, d, J =15,22Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,26Hz), 7,75 (1H, d, J =6,28Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,18 (1H, s).
Preparação 88
(2E) - 3 - (5-{ [(3R)-1-(2-ciclopentiletil)-3-pirrolidinil]amino}- 2 -pirazinil)-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 468(M+K)+, 452 (M+Na)+, 430(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,98-1,1,12 (2H, m) , 1,38-1,82(16H, m), 2,10-2,22 (1H, m) , 2,28-2, 45 (4H, m) , 2,60-2,74(2H, m), 3, 50-3, 54 (1H, m) , 3,91-4,03 (1H, m) , 4,23-4,32(1H, m), 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 15,20Hz), 7,38 (1H,d, J = 15,20Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,42Hz), 7,97 (1H, s),8, 11 (1H, s) , 11, 18 (1H, s).
Preparação 89
(2E) - 3 - (5-{[(3R)-1-(2-cicloexiletil) - 3 -pirrolidinil]amino}- 2 -pirazinil)-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 482(M+K)+, 466(M+Na)+, 444 (M+H)+1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0, 80-1, 95 (2H, m) , 1,05-1,38(6H, m), 1, 50-1, 80 (12H, m) , 2,10-2,24 (1H, m), 2,30-2,45(4H, m), 2, 50-2, 75 (2H, m) , 3, 50-3, 54 (1H, m) , 3,98-4,00(1H, m) , 4,22-4, 34 (1H, m) , 4,89 (1H, s) , 6,58 (1H, d, J =15,26Hz), 7,38 (1H, d, J = 15,28Hz), 7,75 (1H, d, J =6,36Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,81 (1H, s).
Preparação 90
(2E) - 3 - (5-{[(3R) - 1 - (2-ciclopentiletil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) -N- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 482(M+K)+, 446(M+Na)+, 444 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0, 95-2, 30 (25H, m) , 2,60-2,68(1H, m), 2, 80-2, 90 (1H, m) , 3,50-3, 58 (1H, m) , 3,85-4,00(2H, m), 4,90 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 15,28Hz), 7,38 (1H,d, J = 15,28Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,60Hz), 7,98 (1H, s) ,8, 10 (1H, s) , 11, 18 (1H, s) .
Preparação 91
(2E) - 3 - (5-{[(3R) - 1 - (2-cicloexiletil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) -N- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 480(M+Na)+,458 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0, 80-0, 90 (2H, m) , 1,08-2,00(23H, m), 2,25-2, 30 (2H, m) , 2, 58-2, 67 (1H, m), 2,84-2,89(1H, m), 3, 48-3, 58 (1H, m), 3, 85-4, 00 (2H, m), 4,90 (1H, s) ,6,59 (1H, d, J = 15,32Hz), 7,38 (1H, d, J = 15,32Hz), 7,44(1H, d, J = 7,58Hz), 7,98 (1H, s), 8,10 (1H, s), 11,17 (1H,s).
Preparação 92
(2E) - 3 - (5-{[(3R)-1-(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)- N -(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 466 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,5-2,7 (14H, m) , 3,5-4,9 (4H,m), 6,59 (1H, d, J = 15,44Hz), 7,1-7,4 (6H, m), 7,59 (1H, d,J = 6,60 Hz), 7,94 (1H, s), 8,06 (1H, s), 11,17 (1H, br.s).
Preparação 93(2Ε) - 3 - [5- ({ (3R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)- 2 -pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 510 e 508 (M+Na)+, 488 e 486(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (1H, s) , 6,60 (1H, d, J =15,28Hz), 7,22-7,41 (5H, m) , 7,47 (1H, d, J= 7,56Hz), 8,00(1H, s), 8,12 (1H, s), 11,18 (1H, br.s).
Preparação 94
(2E) - 3 - [5-({(3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino) - 2 - pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 510 e 508 (M+Na)+, 488 e 486(M+H)+1H-NMR (DMSO-de, δ): 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J =15,26Hz), 7,23-7,33 (4H,m), 7,39 (1H, d, J = 15,26 Hz), 7,45(1H, d, J = 7,52Hz), 7,98 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,17 (1H,br. s).
Preparação 95
(2E) - 3 - (5-{[(3R) - 1 - (3-cicloexilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) - N - (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida
ESI-MS; 480 (M+Na)+, 458(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,81-0,85 (2H, m) , 1,04-2,09(20H, m), 2,12-2,72 (7H, m) , 3, 50-3, 54 (1H, m) , 3,94-3,97(1H, m) , 4, 27-4, 30 (1H, m) , 4,90 (1H, s) , 6,60 (1H, d, J =15, 20Hz), 7,38 (1H, d, J = 15,20Hz), 7,74 (1H, d, J =6,48Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,17 (1H, br.s).
Preparação 96
Uma solução de IM DIBAL, solução de tolueno (1,65mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 2-(2-clorofenil)-N-metóxi-N-metilacetamida (320 mg) em THF (6 mL)a -400°C e agitada à mesma temperatura por 30 minutos. Apósadição de IN-HCl aquoso (10 mL), a mistura foi agitada a 20-25°C por 30 minutos, extraída com IPE, seca sobre sulfato demagnésio e concentrada a pressão reduzida para fornecer umresíduo. A uma solução do resíduo em diclorometano (6 mL) ,dicloridrato de (2E)-3-{5-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-2-piraziniljacrilato de metila (322 mg), DIEA (01,35 mL) etriacetoxiboroidreto de sódio (424 mg) foram adicionados e amistura foi agitada a 20-25°C por 3 horas. Após adição docarbonato de sódio hidrogênio aquoso, saturado, a misturafoi agitada à mesma temperatura por 30 minutos. Uma camadaorgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésioe concentrada sob pressão reduzida para fornecer (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino) - 2 -pirazinil]acrilato de metila.
Ponto de fusão: 113-114,5°C.
ESI-MS; 411 e 409 (M+Na)+, 389 e 387(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1, 60-1, 70 (1H, m) , 2,18-2,28(1H, m), 2, 45-2, 92 (8H, m), 3,70 (3H, s), 4,31-4,35 (1H, m) ,6,52 (1H, d, J = 15,52Hz), 7,20-7, 30 (2H, m) , 7, 36-7, 42 (2H,m), 7,57 (1H, d, J = 15,52Hz), 7,95 (1H, d, J = 6,64Hz),8,01 (1H, s), 8,23 (1H, s).
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 96.
Preparação 97
(2E) - 3 - [5-({ (3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila.
Ponto de fusão: 123-124,5°C
ESI-MS; 411 e 409 (M+Na)+, 389 e 387(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1, 58-2, 69 (1H, m) , 2,15-2,25(1H, m), 2,40-2,85 (8H, m), 3,70 (3H, s), 4,28-4,35 (1H, m),6,52 (1H, d, J = 15,52Hz), 7,24-7, 27 (2H, m) , 7, 30-7, 34 (2H,m), 7,57 (1H, d), 7,93 (1H, d, J = 6,68Hz), 8,00 (1H, s) ,8,22 (1H, s) .
Preparação 98
(2E) - 3 - [5-({(3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila.
Ponto de fusão: 138,5-140,50C
ESI-MS; 405(M+Na)+, 383(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1, 60-1, 70 (1H, m) , 2,15-2,25(1H, m), 2, 40-2, 80 (8H, m) , 3,70 (3H, s), 3,71 (3H, s) ,4,25-4,35 (1H, m), 6,52 (1H, d, J= 15,50Hz), 6,81-6,84 (2H,m), 7,10-7,14 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,93 (1H,d, J = 6,66Hz), 8,00 (1H, s), 8,22 (1H, s).
Preparação 99
(2E) - 3 - [5-({ (3R)-1-[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila.
Ponto de fusão: 129-130,5°C
ESI-MS; 433 e 431 (M+H) +
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1, 60-1, 70 (1H, m) , 2,15-2,25(1H, m), 2,42-2,82 (8H, m), 3,70 (3H, s), 4,27-4,38 (1H, m),6,52 (1H, d, J = 15,52Hz), 7,18-7,22 (2H, m), 7,43-7,47 (2H,m) , 7,57 (1H, d, J = 15,52Hz), 7,93 (1H, d, J = 6,64Hz),8,00 (1H, s), 8,22 (1H, s).Preparação 100
Uma solução de IM DIBAL, solução de tolueno (21,31mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de metilciclopentilacetato (299 mg) em éter dietilico (8,4 mL) a -300C e agitada à mesma temperatura por 1 hora. Após adiçãode IN-HCl aquoso (15 mL), a mistura foi agitada a 20-25°Cpor 30 minutos, extraída com éter dietilico, seca sobresulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida parafornecer um resíduo. A uma solução do resíduo emdiclorometano (5,6 mL), dicloridrato de (2E)-3-{5-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metila (450 mg),DIEA (0,49 mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (594 mg)foram adicionados e a mistura foi agitada a 20-25°C por 3horas. Após adição de carbonato de sódio hidrogênio, aquoso,saturado, a mistura foi agitada à mesma temperatura por 30minutos. Uma camada orgânica foi lavada com água, seca sobresulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida parafornecer um sólido. 0 sólido foi purificado por gel desílica (cromatorex NH)(hexano-AcOEt 70:30 v/v) para fornecerum sólido (429 mg). 0 sólido foi triturado com acetona-IPE ecoletado por filtração para fornecer (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ciclopentiletil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilatode metila (365 mg).
ESI-MS; 345(M+H)+
1H-NMR (DMS0-d6, δ): 0,97-1,14 (2H, m), 1,40-1,80(10H, m), 2,15-2,25 (1H, m) , 2,29-2, 45 (4H, m) , 2,60-2,72(2H, m), 3,70 (3H, s), 4,23-4, 32 (1H, m) , 6,51 (1H, d, J =15,50Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,91 (1H, d, J =.6,68Hz), 8,00 (IHf s), 8,21 (1Η, s).
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante àquela da Preparação 100.
Preparação 101
(2E) - 3 - (5-{[(3R) - 1 - (2-cicloexiletil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metila
ESI-MS; 381(M+Na)+, 359 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,31-1,42 (1H, m) , 1,01-1,35(6H, m), 1, 57-1, 73 (6H, m) , 2,14-2,24 (1H, m) , 2,30-2,45(4H, m), 2, 60-2, 74 (2H, m) , 3,70 (3H, s), 4,25-4, 34 (1H, m),6,51 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,92(1H, d, J = 6,64Hz), 7,99 (1H, s), 8,22 (1H, s).
Preparação 102
(2E) - 3 - (5-{[(3R) - 1 - (2-ciclopentiletil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metila
ESI-MS; 359 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,99-1,11 (2H, m) , 1,22-1,32(1H, m), 1,40-1,51 (7H, m) , 1,62-2,10 (7H, m) , 2,25-2,29(2H, m), 2, 58-2, 67 (1H, m) , 2,81-2,86 (1H, m), 3,70 (3H, s) ,3,88-3,97 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,56 (1H, d, J= 15,50Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,72Hz), 8,01 (1H, s) , 8,21(1H, s).
Preparação 103
(2E) - 3 - (5-{[(3R) - 1 - (2-cicloexiletil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metila
ESI-MS; 395(M+Na)+, 373(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0, 80-1, 95 (2H, m) , 1,02-2,08(17H, m) , 2, 25-2, 30 (2H, m) , 2, 55-2, 65 (1H, m) , 2,76-2,85(1Η, m) , 3,70 (3Η, s) , 3, 85-3, 98 (1Η, ra) , 6,51 (1Η, d, J =15,48Ηζ), 7,56 (1Η, d, J = 15,48Hz), 7,61 (1H, d, J =7,64Hz), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, s) .
Preparação 104
(2E) - 3 - (5-{[(3R)-1-(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metila
ESI-MS; 381(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,28 (6H, s) , 1, 43-1, 58 (1H,m) , 1,98-2,10 (1H, m), 2,20-2, 32 (2H, m), 2, 42-2, 53 (lH,m),2, 58-2, 70 (3H, m) , 3,69 (3H, s) , 4,12-4,22 (1H, m) , 6,50(1H, d, J = 15,56Hz), 7,10-7,15 (1H, m) , 7,22-7,27 (2H, m),7,35-7,39 (2H, m), 7,55 (1H, d, J= 15,56Hz), 7,78 (1H, d, J= 6,72 Hz), 7,96 (1H, s), 8,17 (1H, s) .
Preparação 105
(2E) - 3 - (5-{[(3R)-1-(3-cicloexilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metila
ESI-MS;-37 3(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0, 78-0, 88 (2H, m) , 1,50-2,22(6H, m), 1, 37-1, 46 (2H, m) , 1, 56-1, 70 (6H, m) , 2,15-2,23(1H, m), 2, 30-2, 44 (4H, m) , 2,61-2,71 (2H, m), 3,70 (3H, s),4,26-4,33 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 15,50Hz), 7,56 (1H, d, J= 15,50Hz), 7,91 (1H, d, J = 6,68Hz), 8,00 (1H, s) , 8,21(1H, s).
Preparação 106
A uma solução resfriada de 2-clorofenilacetato demetila (388 mg) em THF (8,4 mL) a -40°C foi adicionada, gotaa gota, uma solução de 1,0 M DIBAL em hexano (21,34 mL)abaixo de -30°C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitaçãopor 3 horas sob -30°C, IN-HCl aquoso (15 mL) foi adicionadoà mistura de reação. Após agitação por 30 minutos àtemperatura ambiente, IPE (15 mL) foi adicionado. A camadaorgânica foi separada, lavada com água (15 mL) , seca sobreMgSO4 e evaporada em vácuo. A uma solução do resíduo edicloridrato de (2E)-3-{5-[(3R)-3-piperidinilamino]-2-piraziniljacrilato de metila (470 mg) em diclorometano (5,6mL) foi adicionado NaBH (OAc)3 (594 mg) e DIEA (0,49 mL). Amistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente eforam adicionados NaHCO3 aquoso e CH2Cl2. Após agitação pormeia hora, a camada orgânica foi separada, lavada com água,seca sobre MgSO4, e evaporada em vácuo. 0 resíduo foicromatografado sobre gel de sílica (hexano:AcOEt = 75:25).As frações desejadas foram coletadas e evaporadas em vácuo.Cristalização a partir de IPE e hexano forneceu (2E)-3-[5-[ { (3R) - 1 - [2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino]-2-pirazinil]acrilato de metila (310 mg) como um cristalamarelo pálido.
ESI-MS; 403 e 401(M+H)+
1H-NMR (DMSO-ds, δ): 1,28-1, 34 (1H, m) , 1,47-1,58(1H, m), 1, 68-1, 78 (1H, m) , 1,80-1, 90 (1H, m) , 2,02-2,10(1H, m), 2,10-2,20 (1H, m) , 2,50-2, 55 (2H, m) , 2,70-2,78(1H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,70 (3H, s),3,90-4,01 (1H, m), 6,51 (1H, d, J= 15,54Hz), 7,20-7,28 (2H,m), 7,35-7,41 (2H, m) , 7, 578 (1H, d, J = 15,54Hz), 7,64 (1H,d, J = 7,7 4Hz), 8,02 (1H, s), 8,23 (1H, s) .
O composto que se segue foi obtido de um modosemelhante aquele da Preparação 106.Preparação 107
(2E) - 3 - [5-({(3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]acrilato de metila
ESI-MS; 403 e 401(M+H)+
1H-NMR (DMSO-de, δ): 1,27-1, 35 (1H, m) , 1,44-1,55(1H, m), 1, 68-1, 75 (1H, m) , 1,79-1, 87 (1H, m) , 1,95-2,04(1H, m), 2,07-2,15 (1H, m) , 2, 50-2, 54 (2H, m) , 2,69-2,74(3H, m), 2,90-2,97 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,90-3,99 (1H, m),6,51 (1H, d, J = 15,44Hz), 7,23-7,26 (2H, m) , 7,29-7, 33 (2H,m), 7,57 (1H, d, J = 15,44Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,72Hz),8,01 (1H, s), 8,23 (1H, s).
Exemplo 1
Uma solução de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino) - 2-pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida (160 mg) em EtOH (1,6mL) foi adicionada solução de 2N-HC1 em EtOH (0,9 mL) eagitada por 3 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foievaporado em vácuo. Ao resíduo foi adicionado IPE. 0 sólidoresultante foi coletado por filtração para fornecerdicloridrato de (2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida (116mg).
ESI-MS; 372(M+H)+
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 2,01-3,93 (11H, m) , 6,64 (1H,d, J = 15 Hz), 7, 09-7, 42 (6H, m) , 8,05-8,16 (3H, m), 11,08-11,16 (1H, m).
Os compostos que se seguem foram obtidos demaneira semelhante ao Exemplo 1.Exemplo 2
Dicloridrato de (2E)-3-[5- ({ (3R)-1-[2-(2,4-diflúorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida
ESI-MS; 390(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ); 1,9-4,18 (IlHf m) , 6,61-8,26(8H, m), 11,22-11,34 (1H, m).
Exemplo 3
Dicloridrato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(2, 6-diflúorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida
ESI-MS; 390(M+H)+
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 2,0-4,58 (11H, m) , 6,62-6,66(1H, m), 7, 11-7,15 (2H, m) , 7, 36-7, 44 (2H,m), 8,06 (lH,s),8, 16(1H,s), 11,24-11, 39 (1H, m) .
Exemplo 4
Dicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(2-tienil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamidaESI-MS; 360(M+H)+
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 2,0-4,57 (11H, m) , 6,61-8,23(9H, m), 11,15-11,26 (1H, m).
Exemplo 5
Dicloridrato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(3, 4-diflúorfenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida
ESI-MS; 390(M+H)+
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 1,9-4,18 (HH,m), 6,63 (1H, d,J = 15 Hz), 7,14-7,43 (4H, m) , 8, 05-8,28 (3H, m) , 11,16-11,24 (1Η, m).
Exemplo 6
Dicloridrato de (2E)-3- [5-({ (3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida
ESI-MS; 386(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, δ); 1,9-4,18 (13H,m), 6,64 (1H, d,J = 15,3Hz) , 7,06-7,18 (5H, m) , 7,4 (1H, d, J = 15,3Hz),8,05 (1H, s), 8,17 (1H, s), 10,92 (1H, br.s).
Exemplo 7
Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-fluorfenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida
ESI-MS; 386(M+H)+
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 1,9-4,18 (13H), 6,63 (1H, d, J= 15Hz), 7, 17-8,16 (9H, m) .
Exemplo 8
Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,4-difluorfenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida
ESI-MS; 404(M+H)+
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 1,98-4,18 (13H,m), 6,5-11 (8H,m).
Exemplo 9
Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3,4-diflúorfenil)etil] - 3 - piperidinilJamino)-2-pirazinil] -N-hidroxiaerilamida
ESI-MS; 404(M+H)+1H-NMR (DMSO-d6, δ); 1,9-4,18 (13H, m) , 6,6-6,67(1H, m), 7,1-7,2 (1H, m), 7,3-7,4 (3H, m), 8,0-8,1 (2H, m) ,10, 5-10,9 (H, m) .
Exemplo 10
A uma solução de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(dimetilamino)benzil]- 3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida (236 mg) em MeOH (3,5mL) foi adicionada solução de 2N-HC1 em EtOH (1,27 mL), quefoi agitado a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura dereação foi gotejado IPE (9,4 mL) , que foi agitadoadicionalmente mais 1 hora. 0 precipitado foi filtrado parafornecer tricloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(dimetilamino)benzil]-3-pirrolidinil}amino)- 2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida com um pó amarelo (241 mg).
1H-NMR (DMSO-de, δ); 2,01-2,14 (1H, m) , 2,36-2,52(1H, m), 2,93 (6H, br), 3,28 (1H, br), 3,47 (1H, br), 3,57(1H, br), 3,66-4,92 (4H, m), 6,63 (1H, d, J = 15,IHz)', 7,39(1H, d, J = 15,IHz), 7, 35-7, 45 (1H, b) , 7,51-7,73 (2H, m),7,80-7,90 (1H, br, m), 8,01-8,34 (3H, m) , 11,16 (1H, br).ESI-MS ; 383 (M+H)+ .
Os compostos que se seguem foram obtidos de modosemelhante ao Exemplo 10.
Exemplo 11
Dicloridrato de (2E)-3-(5-{ [ (3R)-1-(4-flúor-3-metoxibenzil) - 3 - pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 1,94-2,14 (1H, m) , 2,24-2,57(1H, m), 2,98-4,80 (10H, m), 6,62 (1H, dd, J = 2,0, 15,1Hz),7,11-7,18 (1Η, m) , 7,23-7,31 (1Η, m) , 7,39 (1Η, d, J =15,1Hz), 7,61 (1Η, d, J = 8,4Hz), 7,99-8,39 (3H, m), 11,45(1H, br).
ESI-MS; 388 (M+H)+.
Exemplo 12
Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(ciclopentilmetil) - 3 - pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMSO-d6, δ); 1,18-1,32 (2H, m) , 1,42-1,66(4H, m), 1, 75-1, 88 (2H, m) , 1, 96-2, 09 (1H, m) , 2,12-2,57(2H, m) , 2,94-5,13 (7H, m) , 6,63 (1H, d, J = 15,6Hz), 7,39(1H, d, J = 15,6Hz), 8,01-8,56 (3H, m), 10,65 (1H, br).ESI-MS; 332 (M+H)+.
Exemplo 13
Dicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(hidroximetil)cicloexil]metil}-3-pirrolidinil]amino} - 2 -pirazinil)acrilamida
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 1,27-1, 52 (10H, m) , 1,98-2,10(1H, m), 2, 30-2, 52 (1H, m) , 3,10-4,11 (9H, m) , 4,47-4,64(1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,3Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,0,15,3Hz), 8,02-8,46 (3H, m), 9,81 (1H, br).ESI-MS; 376 (M+H)+.
Exemplo 14
Dicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1-(7-oxabiciclo[2,2,1]hept-l-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino} - 2 -pirazinil)acrilamida
1H-NMR (DMSO-d6, δ); 1,48-1, 83 (8H, m) , 1,99-2,11(1H, m), 2, 30-2, 57 (1H, m) , 3,09-4, 06 (7H, m) , 4,48-4,66(2Η, m), 6,65 (1Η, d, J = 15,3Hz), 7,40 (1H, d, J = 15,3Hz),8,02-8,52 (3H, m), 10,68-10,91 (1H, m).
ESI-MS; 360 (M+H)+.
Exemplo 15
Dicloridrato de (2E)-3-(5-{ [(3R)-1-(5-flúor-2-metoxibenzil) - 3 - pirrolidinil]amino}- 2 -pirazinil)-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 1,96-2,15 (1H, m) , 2,26-2,55(1H, m) , 3,07-3,81 (4H, m) , 3, 78-3, 85 (3H, m) , 4,33-4,66(3H, m), 6,64 (1H, dd, J = 3,1, 15,3Hz), 7,07-7,17 (1H, m),7,23-7,33 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 15,3Hz), 7,55 (1H, dd, J= 3,1, 9,2Hz), 8,00-8,43 (3H, m), 11,02 (1H, br).
ESI-MS; 388 (M+H)+.
Exemplo 16
Uma solução de (2E)-3-[5-[{ (3R)-1-(1-naftilmetil) -3-piperidinil}amino]-2-pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran- 2 -ilóxi) acrilamida (350 mg) e solução de 2N-HC1 em EtOH (10mL) foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. AcOEt(10 mL) e IPE (50 mL) foram adicionados à mistura de reação.O sólido resultante foi coletado por filtração para fornecerdicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-[5-[{(3R)-I-(1-naftilmetil)-3-pirrolidinil}amino]-2-pirazinil]acrilamida (275 mg).
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 1,96-2,17 (2H, m) , 2,26-2,62(2H, m), 3,16-3,41 (2H, m) , 4, 42-4, 67 (1H, m) , 4,94 (1H, d,J = 2, 7Hz) , 5 (1H, d, J = 2,7Hz), 6,63 (1H, dd, J = 3,6,7,6Hz), 7,38 (1H, d, J= 7,6Hz), 7,57-7,7 (3H, m) , 7,9 (1H,t, J = 3,IHz), 8-8,12 (5H, m), 8,38 (1H, t, J = 4,1Hz).ESI-MS; 390 (M+H)+.Exemplo 17
A uma solução de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-fenilpropi1]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) acrilamida (265 mg) em EtOH (1,5 mL) foiadicionada solução de 2N-HC1 em EtOH (1,5 mL) . A mistura dereação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. IPE(1,5 mL) foi adicionado à mistura. 0 sólido resultante foicoletado por filtração para fornecer dicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-[5- [ { (3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinil}amino]-2-pirazinil]acrilamida (148 mg).
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 6,62 (1H, d, J = 15,24Hz),7,39 (1H, d, J = 15,24Hz), 8,03 (1H, s), 8,15 (1H, s).
ESI-MS; 382 (M+H)+
Os compostos que se seguem foram obtidos de modosemelhante ao Exemplo 17.
Exemplo 18
Dicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)- 2-pirazinil]acrilamida
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 1,94-2,12 (1H, m) , 2,21-2,54(1H, m), 3,73 (3H, s), 2,91-4,3 (8H, m) , 4,44-4,61 (1H, m) ,6,64 (1H, d, J = 15,2Hz), 6, 88-6, 92 (2H, m) , 7,17-7,23 (2H,m), 7,4 (1H, d, J = 15,2Hz), 8,05-8,25 (3H, m), 10,94-11,13(1H, m) .
ESI-MS; 384(M+H)+.
Exemplo 19
Dicloridrato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(4-bromofenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino) - 2 - pirazinil]-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMSO-dg, δ); 6,64 (1H, d, J = 15,24Hz),7,25-7,29 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,24Hz), 7,25-7,55 (2H,m), 8, 05-8,25 (3H, m) , 11, 05-11,25 (1H, br. pico).
ESI-MS; 434 e 432 (M+H) +
Exemplo 20
Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ciclopentiletil) - 3 - pirrolidinil]amino}- 2 -pirazinil)-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 6,64 (1H, d, J = 15,28Hz),7,40 (1H, d, J = 15,28Hz), 8,04 (1H, s), 8,16 (1H, s) .ESI-MS; 346 (M+H)+
Exemplo 21
Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-cicloexiletil) - 3 - pirrolidinil]amino}- 2 -pirazinil)-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 6,64 (1H, d, J = 15,26Hz),7,40 (1H, d, J = 15,26Hz), 8,04 (1H, s), 8,16 (1H,ESI-MS; 360 (M+H)+
Exemplo 22
A uma solução de dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil] -N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida (95 mg) em EtOH (1mL) foi adicionada uma solução de 2N-HC1 em EtOH (0,5 mL) ea mistura foi agitada a 20-25°C por 2 horas. Após remoção deEtOH por evaporação, IPE (2 mL) foi adicionado à misturapara fornecer um sólido. 0 sólido foi coletado por filtraçãoe seco sob pressão reduzida para fornecer dicloridrato de(2Ε) - 3 - [5-({ (3R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida (86 mg).
1H-NMR (DMSO-d6, δ); 1,97-2,16 (1H, m) , 2,24-2,56(1H, m) , 3, 06-4, 03 (8H, m) , 4, 45-4, 65 (1H, m), 6,65 (1H, d,J = 15,2 Hz), 7, 29-7, 49 (5H, m) , 8, 06-8, 40 (3H, m) , 11,30-11, 60 (1H, m).
ESI-MS; 390 e 388(M+H)+
Os compostos que se seguem foram obtidos de modosemelhante ao Exemplo 22.
Exemplo 23
Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil] - 3 - pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMSO-dg, δ); 1,95-2,15 (1H, m) , 2,2-2,56(1H, m) , 3-4 (8H, m) , 4, 45-4, 63 (1H, m) , 6,65 (1H, d, J =15,2Hz), 7,31 -7,35 (2H, m), 7,38-7,43 (3H, m), 8,04-8,40(3H, m), 11, 20- 11, 40 (1H, m) .
ESI-MS; 390 e 388(M+H)+
Exemplo 24
Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ciclopentiletil) - 3 - piperidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMSO-d6, δ); 6,62 (1H, d, J = 15,24Hz),7,38 (1H, d, J = 15,24Hz), 8,04 (1H, s), 8,14 (1H, s).
ESI-MS; 360(M+H)+
Exemplo 2 5
Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-cicloexiletil) - 3 - piperidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMSO-d6, δ); 6,63 (1H, d, J = 15,26Hz),7,40 (1H, d, J = 15,26Hz), 8,03 (1H, s), 8,15 (1H, s) .
ESI-MS; 374(M+H)+
Exemplo 26
Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-clorofenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil] -N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 1, 45-1, 57 (1H, m) , 1,78-2,17(3H, m), 2,66-4,50 (9H, m), 6,63 (1H, d, J= 15,4Hz), 7,30-7,49 (5H, m), 7,86 (1H, b.s), 8,04 (1H, s) , 8,17 (1H, s) ,10, 94 (1H, b.s) .
ESI-MS; 404 e 402(M+H)+
Exemplo 27
Dicloridrato de (2E)-3-[5-({ (3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil] - 3 - piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida
1H-NMR (DMS0-d6, 5); 1, 42-1, 57 (1H, m) , 1,75-2,18(3H, m) , 2, 65-4, 46 (9H, m), 6,63 (1H, d, J = 15,2Hz), 7,29-7,34 (2H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 15,2Hz),7,88 (1H, b.s), 8,05 (1H, s), 8,17 (1H, s), 10,92 (1H, b.s).ESI-MS; 404 e 402(M+H)+
Exemplo 28
A uma solução de dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-meti1-2-fenilpropi1]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida (130 mg) em EtOH(0,7 mL) foi adicionada solução de 2N-HC1 em EtOH (0,7 mL) ea mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperaturaambiente. Acetona foi adicionada à mistura e filtrada. Ofiltrado foi evaporado e seco para fornecer dicloridrato de(2E) -N- hidróxi-3-[5-[{(3R)-1-(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil}amino]-2-pirazinil]acrilamida (108 mg).
1H-NMR (DMS0-d6, 6); 1,47 (3H, s) , 1,48 (3H, s),6, 63 (1H, d, J = 15,24Hz) .
ESI-MS; 382(M+H)+
Exemplo 29
A uma solução de dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-(3-cicloexilpropil) -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)acrilamida (151 mg) em EtOH(0,75 mL) foi adicionada solução de 2N-HC1 em EtOH (0,75 mL)e a mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperaturaambiente. A mistura foi evaporada e acetona foi adicionada.O sólido resultante foi coletado por filtração para fornecerdicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-(3-cicloexilpropil)-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida (117mg).
1H-NMR (DMS0-d6, δ); 6,64 (1H, d, J= 15,3Hz), 7,40(1H, d, J = 15,3Hz).
ESI-MS; 374(M+H)+.

Claims (16)

1. Composto possuindo a fórmula (I) que se segue:<formula>formula see original document page 75</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é ciclopentilmetila, ciclopentiletila, cicloexilmetila, cicloexiletila, cicloexilpropila,benzila, fenetila, fenilpropila, 2-metil-2-fenilpropila, naftilmetila, tieniletila ou 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilmetila, cada uma podendo ser substituída com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, metóxi, dimetilamino e hidro-ximetila, η é 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é ciclopentilmetila, flúor (metóxi) benzila ou dimetilaminobenzila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de queé selecionado do grupo consistindo em:Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,Tricloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(dimetilamino) benzil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-flúor-3-metoxibenzil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, eDicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(5-flúor-2-metoxibenzil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque:R1 é ciclopentiletila, [(hidroximetil) cicloexil]metila, cicloexiletila, cicloexilpropila, flu-orfenetila, difluorfenetila, clorofenetila, bromofenetila, metoxifenetila, fenilpropila, 2-metil-2-fenilpropila, naftilmetila, tieniletila ou 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilmetila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de queé selecionado do grupo consistindo em:Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ciclopentiletil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ciclopentiletil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1 -{[1 -(hidroximetil)cicloexil]metila}-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1 -(2-cicloexiletil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-cicloexiletil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-cicloexilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiaerilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-pirroMdinil>amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(2-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinilJ-N-hidroxiacrilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(2,6-difluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3,4-difluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,Dieloridrato (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazininN-hidroxiaerilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(3,4-difluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(2-elorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(4-elorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiaerilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(4-elorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dieloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dieloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-[5-({(3R)-1 -[2-(4-metoxifenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida,Dieloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil)aerilamida,Dicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1 -(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida,Dicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1-(1-naftilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida,Dicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-tienil)etil]-3-pirrolidinil}aminpirazinil]acrilamida, eDicloridrato de (2E)-N-hidróxi-3-(5-{[(3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é fluorfenetila, difluorfenetila ou clorofenetila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de queé selecionado do grupo consistindo em:Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(3-fluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-fluorfenil)etil^N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amipirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2,6-difluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(3,4-difluorfenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(2,4-difluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(3,4-difluorfenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,Dicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida eDicloridrato de (2E)-3-[5-({(3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida.
8. Inibidor de histona desacetilase, CARACTERIZADO pelo fato de que compreen-de o composto de acordo com a reivindicação 1.
9. Composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de transtornos inflama-tórios, diabetes, complicações diabéticas, talessemia homozigota, fibrose, cirrose, leucemiapromielocítica aguda (APL)1 rejeições de transplante de órgãos, doenças autoimunes, infec-ções protozoárias ou tumores, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende compostode acordo com a reivindicação 1.
10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de conter o compostode acordo com a reivindicação 1, como um ingrediente ativo em associação com um veículoou excipiente farmaceuticamente aceitável, não tóxico.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque é para uso como um medicamento.
12. Método para inibição da histona desacetilase, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende o emprego do composto de acordo com a reivindicação 1.
13. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelofato de ser para fabricação de um medicamento para inibição da histona desacetilase.
14. Método para tratamento ou prevenção transtornos inflamatórios, diabetes, com-plicações diabéticas, talessemia homozigota, fibrose, cirrose, leucemia promielocítica aguda(APL), rejeições de transplante de órgãos, doenças autoimunes, infecções protozoárias outumores, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende administração de uma quantida-de eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1 a um ser humano ou um animal.
15. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelofato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de trans-tornos inflamatórios, complicações diabéticas, talessemia homozigota, fibrose, cirrose, Ieu-cernia promielocítica aguda (APL), rejeições de transplante de órgãos, doenças autoimunes,infecções protozoárias ou tumores.
16. Pacote comercial, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a composi-ção farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 e uma matéria impressa declarando quea composição farmacêutica poderia ser empregada para tratamento ou prevenção de trans-tornos inflamatórios, diabetes, complicações diabéticas, talessemia homozigota, fibrose,cirrose, leucemia promielocítica aguda (APL), rejeições de transplante de órgãos, doençasautoimunes, infecções protozoárias ou tumores.
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