TWI553007B - ６－［（４ｒ）－４－甲基－１,１－二氧代－１,２,６－噻二嗪－２－基]異喹啉－１－甲腈之結晶形式 - Google Patents

６－［（４ｒ）－４－甲基－１,１－二氧代－１,２,６－噻二嗪－２－基]異喹啉－１－甲腈之結晶形式 Download PDF

Info

Publication number
TWI553007B
TWI553007B TW104115438A TW104115438A TWI553007B TW I553007 B TWI553007 B TW I553007B TW 104115438 A TW104115438 A TW 104115438A TW 104115438 A TW104115438 A TW 104115438A TW I553007 B TWI553007 B TW I553007B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
carbonitrile
dioxo
isoquinoline
thiadiazin
Prior art date
Application number
TW104115438A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201546069A (zh
Inventor
尤金 利沃維奇 皮雅尼特斯基 切克勒
羅伯塔 路易絲 杜羅
傑弗瑞 布萊登 史派瑞
Original Assignee
輝瑞大藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 輝瑞大藥廠 filed Critical 輝瑞大藥廠
Publication of TW201546069A publication Critical patent/TW201546069A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI553007B publication Critical patent/TWI553007B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式
本發明係關於6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式、其組合物及其製備方法。本發明亦係關於用於治療與調節雄激素受體相關之疾病及病症之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈的結晶形式。
雄激素受體(「AR」)係配位體活化之轉錄調節性蛋白質，其透過其與內源性雄激素之活性調節男性性發育及性功能之誘發。雄性類固醇在許多生理過程(包含諸如肌肉及骨骼質量、前列腺生長、精子形成及男性毛髮模式之男性性特徵的發育及維持)中發揮重要作用。內源性類固醇雄激素包含睾固酮及二氫睪固酮(「DHT」)。結合AR並作為雄激素(例如，庚酸睾固酮)或作為抗雄激素(例如，醋酸環丙孕酮)之類固醇配位體已知多年並在臨床上使用。
6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(式I)之其游離鹼形式具有化學式C14H14N4SO2及以下結構式：
在2013年11月25日申請並在2014年6月12日作為WO 2014/087298公開之同在申請之國際專利申請案PCT/IB2013/060381(其讓與本發明之受讓人並以全文引用的方式併入本文中)中，揭示6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之合成。已知6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈作為選擇性雄激素受體調節劑(SARM)而具有活性及因此可用於治療及/或預防各種與激素相關之病症，例如，與雄激素衰退相關之病症，諸如(特別)貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良(muscular dystrophies)、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症(muscular atrophy)、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症及肌肉萎縮。
已知醫藥活性成分之新穎固體形式之識別提供一種最佳化活性醫藥成分之物理化學、穩定性、可製造性及/或生物性能特徵而不修改其化學結構之方式。基於化學結構，無法精確預測化合物是否將結晶、其在何種條件下結晶或任一彼等結晶形式者之固態結構。針對藥物開發所選擇之特定固體形式可對藥物產品之性質具有巨大影響。合適之固體形式之選擇係部分取決於結晶結構之產率、速率及品質。此 外，固體形式之吸濕性、穩定性、可溶性及處理特性(諸如可壓縮性、粉末流量及密度)係重要的考量因素。
因此，需要識別展示可接受之物理化學、穩定性、可製造性及/或生物性能性質之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈的固體形式。
本發明係關於6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包括6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式及醫藥載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於調節有此需要個體之雄激素受體之活性的方法，其包括使該雄激素受體與有效量之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物接觸，從而調節該雄激素受體之活性。
在又另一態樣中，本發明係關於一種用於治療個體之疾病或病症之方法，其中該疾病或病症係選自以下各者：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮，該方法包括向該個體投與有效量之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物，從而治療該疾病或病症。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製備6-[(4R)-4-甲基-1,1- 二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式之方法。
特定言之，本發明之結晶形式已顯示具有合適之物理化學、穩定性、可製造性及/或生物性能性質，使得其可用於進一步之開發。
圖1係結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈游離鹼(形式(1))之特徵PXRD圖案。(縱軸-強度(計數)；橫軸：2θ(度))。
圖2係結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈游離鹼(形式(1))之特徵拉曼光譜。(縱軸強度(計數)；橫軸：拉曼位移(cm-1))。
圖3係結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈游離鹼(形式(1))之特徵固態NMR光譜。(橫軸峰值位移(ppm))。
圖4係結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈游離鹼(形式(1))之特徵DSC繞射圖。(縱軸熱流(W/g)；橫軸溫度(℃))。
本發明係關於6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式。
根據本發明，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈係呈其游離鹼形式。
在另一實施例中，本發明係關於6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式，其係形式(1)。
一般技術者可使用許多分析方法分析固體形式，特定言之結晶固體形式。如本文使用，術語「分析」應意指為獲取關於固體形式之固態結構之資訊。例如，X射線粉末繞射係一種如此合適之技術，其用於區分非晶質固體形式與結晶固體形式及由於不同結晶形式展示不 同X射線粉末圖案而用於表徵並識別結晶固體形式。X射線粉末繞射圖案理論之論述可參見Clearfield、Reibenspies及Bhuvanesh(編輯)，Principles and Applications of Powder Diffraction：第1版，Wiley,John & Sons，Incorporated(2008)，其以全文引用的方式併入本文中。
由於儀器、樣品及樣品製法之差異，光譜技術中之峰值可發生微小變化。在X射線粉末繞射圖案中，x射線粉末圖案之2θ x軸值之典型精密度係約正或負0.2° 2θ。因此，在最大x射線繞射儀上於大多數條件下測量時，經報告係9.2° 2θ之峰值可出現於9.0° 2θ與9.4° 2θ之間之任何地方。在FT-拉曼光譜中，拉曼位移之典型精密度係約正或負2cm-1。在固態NMR中，13C峰值位移之典型精密度係約正或負0.2ppm。
在本發明之另一較佳實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9及15.2處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在本發明之又另一較佳實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9及15.2處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰及一或多個選自由17.1、17.3及18.5組成之群之以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之額外之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9、15.2及17.1處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、 10.9、15.2及17.3處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9、15.2及18.5處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9、15.2、17.1及17.3處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9、15.2、17.1及18.5處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9、15.2、17.3及18.5處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在本發明之另一較佳實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5處以2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在本發明之甚至另一較佳實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有如表1中描述之以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻 二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在708、1555及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有如表2中描述之以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在15.3及136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在15.3、136.6及143.2處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有如表3中描述之以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8及10.9處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案並展示具有一或多個選自由708、1555及2230組成之群之以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8及10.9處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案並展示具有在708處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9及15.2處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案並展 示具有在708、1555及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8及10.9處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案並展示具有在136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9及15.2處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案並展示具有在136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9及15.2處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案並展示具有在15.3及136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在708及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜並展示具有在136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在708及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜並展示具有在15.3及136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在708、1555及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜並展示具有在15.3及 136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8及10.9處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案、具有在708及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜並展示具有在136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8及10.9處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案、具有在708及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜並展示具有在15.3及136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8、10.9及15.2處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案、具有在708、1555及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜並展示具有在15.3及136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在7.8及10.9處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案並展示具有一或多個選自由708、1555及2230組成之群之以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜；及/或具有在136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在708及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜並展示具有一或多 個選自由7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5組成之群之以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案；及/或具有在136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))展示具有在136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜並展示具有一或多個選自由7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5組成之群之以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案；及/或展示具有一或多個選自由708、1555及2230組成之群之以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜。
在本發明之一較佳實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式係無水。
在本發明之另一實施例中，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(形式(1))係無水。
如本文使用，術語「無水」應意指該結晶形式含有小於約5%重量/重量，更佳小於約1%重量/重量及甚至更佳小於約0.5%重量/重量之結晶溶劑或水。在另一實施例中，術語「無水」應意指該結晶形式含有小於約1%重量/重量之結晶溶劑或水。
6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之該結晶形式(包含結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1)))可製備自市售初始材料、文獻中已知的化合物或藉由使用本文提供之一般反應流程圖結合熟習此項技術者已知的標準合成方法及程序而易於製得之中間物。可容易自相關科學文獻或自該領域之標準教科書中獲取用於製備有機分子及官能基轉化或操控的標準合成方法及程序。當明瞭，在指定典型或較佳製程條件(即，反應溫度、時間莫耳比或反應物、溶劑、壓力等)之情況下，除非另有說 明，否則一般技術者可以替代製程條件代替此等指定條件。最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑而變化。熟習此項技術者將知曉，出於最佳化本文描述之化合物之形成之目的，所提出之合成步驟之性質及順序可變化。
本文提供之一般反應流程圖繪示6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(式I)之製法。
使初始材料溴化物與胺基醇II在偶合條件(諸如經Pd催化之偶合)下偶合。化合物III之羥基係尤其藉由甲磺酸鹽形成方法在鹼之存在下作為離去基團活化以產生化合物IV。以試劑V處理化合物IV產生經Boc保護之中間物VI。去Boc基團之保護後接著烷基化或醯化中間物 NH化合物使合成結束形成式I化合物。
然後可藉由使式I化合物自溶劑，較佳包括丙酮之溶劑或(在一替代實施例中)自包括丙酮及水之溶劑結晶來製備6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式(包含形式(1))。在一項實施例中，該溶劑係丙酮。在另一實施例中，該溶劑係丙酮及水。如此製得之結晶形式可經進一步乾燥(較佳在真空下)以形成無水形式。
因此，本發明亦係關於一種用於製備6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式之方法，該方法包括使6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈自溶劑結晶之步驟，其中該溶劑較佳包括丙酮。在一項替代實施例中，該溶劑包括丙酮及水。
因此，本發明亦係關於一種用於製備結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))之方法，該方法包括使6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈自溶劑結晶之步驟，其中該溶劑較佳包括丙酮。在一項替代實施例中，該溶劑包括丙酮及水。
本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包括6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式及醫藥上可接受之載劑或賦形劑，及亦係關於製備此類醫藥組合物之方法。
在另一實施例中，本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包括結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))及醫藥上可接受之載劑或賦形劑，及亦係關於製備此類醫藥組合物之方法。
如本文使用，術語「賦形劑」意指醫藥組合物中除6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式外之任何 成分。賦形劑之選擇很大程度上將取決於諸如特定投與模式、賦形劑對可溶性及穩定性之影響及劑型性質的因素，此等因素為熟習此項技術者熟知。術語「賦形劑」包含稀釋劑、載劑或佐劑。
熟習此項技術者可易於判定適合遞送6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式之醫藥組合物及其製備方法。此類組合物及製備方法可參見(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company，1995)。
本發明之較佳醫藥組合物係彼等適合經口投與者。經口投與可涉及吞嚥，使得醫藥活性成分進入胃腸道，或另一選擇，經口投與可涉及頰或舌下投與，藉由該等投與，醫藥活性成分自口腔直接進入血流中。適合經口投與之調配物包含固體調配物諸如錠劑、含顆粒膠囊、液體或粉劑、含片(包含充液含片)、咀嚼劑、多顆粒及奈米顆粒、凝膠、固溶體、微脂粒、薄膜、珠劑、噴霧劑及液體調配物。
適合經口投與之錠劑調配物取決於劑量通常包括約0.1%重量/重量至約80%重量/重量之活性醫藥成分，更通常該劑型之5%重量/重量至約60%重量/重量。一般技術者當明瞭判定適合包含於經口投與之錠劑中之活性醫藥成分量時，需考慮該等因素中之一者以確保足夠之患者劑量。例如，當處理有效或高度有效之活性成分時，適合經口投與之錠劑調配物可包括較低量之活性醫藥成分，例如約0.1%重量/重量至約20%重量/重量之活性醫藥成分。
除活性醫藥成分外，適合經口投與之錠劑亦包括一或多種下列賦形劑。錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包含澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、克洛帕維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低級烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及海藻酸鈉。通常，該崩解劑將包括約1%重量/重量至約25%重量/重量。在本發明之一項 實施例中，該崩解劑將佔劑型之約5%重量/重量至約20%重量/重量。黏合劑通常用以賦予錠劑調配物黏結品質。合適之黏合劑包含微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水及類似物)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。錠劑亦可視需要包括表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及助滑劑(諸如二氧化矽及滑石)。當存在時，表面活性劑可佔該錠劑之約0.2%重量/重量至約5%重量/重量，及助滑劑可佔該錠劑之約0.2%重量/重量至約1%重量/重量。錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基延胡索酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常包括約0.25%重量/重量至約10%重量/重量。在本發明之一項實施例中，潤滑劑佔該錠劑之約0.5%重量/重量至約3%重量/重量。其他可能之成分包含抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。
例如，示例性錠劑調配物包括高達約80%重量/重量之活性藥物成分；約0%重量/重量至約90%重量/重量之黏合劑；約0%重量/重量至約95%重量/重量之稀釋劑；約1%重量/重量至約25%重量/重量之崩解劑及約0.25%重量/重量至約10%重量/重量之潤滑劑。
可直接或藉由軋輥壓縮錠劑摻合物以形成錠劑。壓錠前，錠劑摻合物或摻合物之部分可或者經濕式、乾式或熔融粒化、熔融凝固或擠製。最終調配物可包括一或多層，且可經塗覆或未經塗覆；其甚至可經包膜。在H.Lieberman及L.Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷(紐約Marcel Dekker，1980)中論述錠劑調配物。
在製備本發明之醫藥組合物時，可能必須調整結晶活性醫藥成 分之顆粒體積平均直徑及/或粒度分佈以進一步最佳化其物理化學性質或其他性質(諸如穩定性、可製造性及/或生物性能)。例如，在一些情況下可期望減小粒度以增大溶解速率。粒度減小有時亦用以確保具有極低活性醫藥成分負載之調配物的裝量一致性。就本發明而言，活性醫藥成分之結晶形式較佳具有如藉由雷射繞射及乾式分散使用標準技術測量之不超過50μm之體積平均直徑及使得95%之樣品體積顆粒具有不超過130μm之直徑的粒度分佈。
適合經口投與之調配物亦包含快速溶解或快速崩解劑型(諸如彼等描述於Lang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中者)。
經口投與之固體調配物可調配為立即釋放及/或改良釋放。改良釋放包含延遲、持續、脈衝、控制、定向及程式化釋放。出於本發明目的之合適之改良釋放調配物描述於美國專利案第6,106,864號中。可在Verma等人之Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中發現其他合適之釋放技術(諸如高能量分散與滲透及經塗覆之顆粒)之詳細說明。WO-A-00/35298中描述使用口香糖以達成控制釋放。
適合經口投與之本發明之其他醫藥組合物包含消耗性口服薄膜。此等通常係韌曲型水溶性或水膨脹性薄膜劑型，該等劑型可快速溶解或呈黏膜黏著性且通常包括成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度改良劑及溶劑。該調配物之一些組分可執行多於一種功能。該成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，及當組合物中包含成膜聚合物時，該成膜聚合物通常係以約0.01%重量/重量至約99%重量/重量範圍內，更通常以約30%重量/重量至約80%重量/重量範圍內存在。其他可能之成分包含抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾腺刺激劑、冷卻劑、共溶劑 (包含油類)、軟化劑、體積膨脹劑、消泡劑、表面活性劑及遮味劑。通常藉由蒸發乾燥塗覆於可剝性背基材或紙上之水性薄膜來製備本發明薄膜。此可在乾燥烘箱或通道(通常組合型塗佈機乾燥機)中或藉由冷凍乾燥或真空處理來完成。
本發明之其他合適之醫藥組合物亦包含液體調配物。液體調配物包含懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟質或硬質膠囊中之填充劑且通常包括載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適之油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。亦可藉由復水固體(例如，來自於小袋之固體)製備液體調配物。
亦可調節本發明之醫藥組合物以適應將活性成分直接投與至血流、肌肉或內部器官中。此類非經腸之投與包含靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、腦內、肌內及皮下投與。適用於非經腸投與之裝置包含針(包含顯微操作用針)注射器、無針注射器及輸注技術。合適之醫藥組合物亦包含彼等局部投與至皮膚或黏膜者，即，皮膚或經皮。
本發明之又另一合適之醫藥組合物係彼等經調節適應於鼻內投與或適應於吸入者，通常呈來自於乾燥粉末吸入器之乾燥粉末(單獨或呈混合物，例如，呈與乳糖之乾摻合物或呈經混合之組分顆粒，例如，與諸如磷脂醯膽鹼之磷脂混合)之形式，呈使用或不使用合適之推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)噴霧自加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器(較佳係使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或噴霧器(nebulizer)之氣溶膠，或呈滴鼻劑。就鼻內使用而言，該粉末可包括生物黏著劑，例如，聚葡萄胺糖或環糊精。該加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器或噴霧器(nebulizer)含有該醫藥活性成分之溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液亦包括(例如)乙醇、水性乙醇或適用於分散、溶解或延長化合物之釋放之替代試劑、作為溶劑之 推進劑及可選表面活性劑(諸如山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸)。在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，將藥品微粉化至適合吸入遞送之尺寸(通常小於5μm)。此可藉由任何適當之粉碎方法(諸如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、超臨界流體處理以形成奈米顆粒、高壓均質化或噴霧乾燥)來達成。用於吸入器或吹入器中之膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)、泡殼及匣可經調配以含有本發明之化合物、諸如乳糖或澱粉之合適之粉末基質及諸如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂之性能改良劑的粉末混合物。乳糖可係無水或呈單水合物之形式，後者較佳。其他合適之賦形劑包含聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。可使用(例如)PGLA將鼻內投與之調配物調配為立即釋放及/或改良釋放。改良釋放包含延遲、持續、脈衝、控制、定向及程式化釋放。
本發明之醫藥組合物亦包含彼等調配為直接投與至眼或耳者，通常呈在等滲之pH經調節之無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式。
本發明之醫藥組合物視需要包括風味劑。可添加合適之風味劑(諸如薄荷腦及左旋薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)。
本發明之醫藥組合物視需要亦包括可溶性大分子實體(諸如環糊精及其合適之衍生物)或含有聚乙二醇之聚合物以在使用上述投與模式中之任何一種時改良活性成分之溶解度、溶解速率、味道、生物利用率及/或穩定性。例如，發現藥物-環糊精複合物通常可用於多數劑型及投與途徑。可使用包含及非包含複合物。作為與藥物直接複合之替代，環糊精可用作輔助添加劑，即，作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的的係α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可參見國際專利公開案WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148。
較佳之本發明之醫藥組合物係彼等適合經口投與者。更佳地，本發明之醫藥組合物係適合經口投與並呈錠劑或膠囊之形式。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於調節有此需要個體之雄激素受體之活性的方法，其包括使該雄激素受體與有效量之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物接觸，從而調節該雄激素受體之活性。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於調節有此需要個體之雄激素受體之活性的方法，其包括使該雄激素受體與有效量之結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))或其醫藥組合物接觸，從而調節該雄激素受體之活性。
本發明亦係關於一種用於治療與個體之雄激素受體失調相關之疾病或病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物。
本發明亦係關於一種用於治療與個體中雄激素受體失調相關之疾病或病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療個體之疾病或病症之方法，其中該疾病或病症係選自以下各者：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮，該方法包括向該個體投與有效量之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異 喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物，從而治療該疾病或病症。
在又另一態樣中，本發明係關於一種用於治療個體之疾病或病症之方法，其中該疾病或病症係選自以下各者：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮，該方法包括向該個體投與有效量之結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))或其醫藥組合物，從而治療該疾病或病症。
本發明亦關於6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物，其等用作藥劑。
本發明亦關於結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))或其醫藥組合物，其等用作藥劑。
本發明亦關於6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物，其等用於治療與雄激素受體失調相關之疾病或病症。
本發明亦關於結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))或其醫藥組合物，其等用於治療與雄激素受體失調相關之疾病或病症。
本發明亦關於6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物，其等用於治療選自由以下各者組成之群之疾病或病症：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、肌力及/或 肌肉功能損失、肌肉營養不良、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮。
本發明亦關於結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))或其醫藥組合物，其等用於治療選自由以下各者組成之群之疾病或病症：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮。
本發明亦關於6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物之用途，其等用於製造治療與雄激素受體失調相關之疾病或病症之藥劑。
本發明亦關於結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))或其醫藥組合物之用途，其等用於製造治療與雄激素受體失調相關之疾病或病症之藥劑。
本發明亦關於6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物之用途，其等用於製造治療選自由以下各者組成之群之疾病或病症之藥劑：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮。
本發明亦關於結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基] 異喹啉-1-甲腈(形式(1))或其醫藥組合物之用途，其等用於製造治療選自由以下各者組成之群之疾病或病症之藥劑：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮。
本發明亦關於一種藥物組合物，其包括用於治療與雄激素受體失調相關之疾病或病症之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈的結晶形式。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包括用於治療與雄激素受體失調相關之疾病或病症之結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包括6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式，其用於治療選自由以下各者組成之群之疾病或病症：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包括結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))，其用於治療選自由以下各者組成之群之疾病或病症：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、 肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮。
如本文使用，術語「治療有效」意欲限制化合物或藥物組合物之量，或在組合治療之情況下，限制活性成分之組合量。此量或組合量將達成治療相關病症之目的。
如本文使用，術語「治療(treat、treatment或treating)」應意指投與該化合物、醫藥組合物或組合以實現預防性、緩解性、支援性、恢復性或治癒性治療。術語「治療(treatment)」包含患相關病症或疾病之個體之任何客觀或主觀的改善。
如本文使用，術語「預防性治療」應意指向個體投與該化合物、醫藥組合物或組合以抑制或阻止個體(特別係明顯易患相關病症之群體之個體或成員)出現相關病症。
就向人類患者投與而言，6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式之總日劑量通常係在約0.01mg至約500mg之範圍內，當然，此取決於投與模式及其他熟知參數，及對一般技術者而言使用標準方法可易於判定該劑量。在本發明之另一實施例中，該總日劑量係在約0.1mg至約300mg之範圍內。該總日劑量可單次投與或分次投與，及在醫師判斷下可在本文所給之典型範圍之外。此等劑量係基於體重約65kg至約70kg之平均人類個體。醫師將可易於判定用於體重在此範圍外之個體(諸如嬰兒或老人)的劑量。
本發明之結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈或其醫藥組合物亦可與第二活性成分組合投與。如本文使用，術語「共投與(co-administration、co-administered)及組合(in combination with)」係指本發明之結晶化合物與一或多種其他治療試劑之組合，其包含下列內容： a.向需要治療之患者同時投與本發明之化合物與另一治療試劑之此類組合，當將此類組分調配成單一劑型時，該單一劑型大體上同時向該患者釋放該等組分；b.向需要治療之患者大體上同時投與本發明之化合物與另一治療試劑之此類組合，當將此類組分彼此分開地調配成該患者大體上同時服用之不同劑型時，屆時向該患者大體上同時釋放該等組分；c.向需要治療之患者連續投與本發明之化合物與另一治療試劑之此類組合，當將此類組分彼此分開地調配成該患者以每次投與間隔明顯時間之連續次數服用之不同劑型時，屆時向該患者大體上不同時間釋放該等組分；及，d.向需要治療之患者連續投與本發明之化合物與另一治療試劑之此類組合，當將此類組分共同調配成單一劑型時，該單一劑型以經控制的方式釋放該等組分。
由於可希望投與活性化合物之組合，例如，出於治療特定疾病或病症之目的，兩種或更多種醫藥組合物(其中之至少一種含有本發明之結晶化合物)可方便地組合成適用於組合物之共投與之套組的形式係在本發明範圍內。因此，本發明之套組包括兩種或更多種不同之醫藥組合物，其中之至少一種包括本發明之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式，及一種用於獨立保留該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔箔塊。此類套組之實例係常見用於包裝錠劑、膠囊及類似物之泡殼包裝。此類套組特別適用於投與不同之劑型(例如，經口及非經腸)、適用於以不同劑量間隔投與不同組合物或適用於彼此滴定不同組合物。為協助順服性，該套組通常包括投與之指導說明書且可具有所謂之記憶體輔助設備。
本發明之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物亦可用於獸醫學領域中。獸醫領域之 一般技術者熟知可調整上文所述用於人類個體之劑量及劑型以適應變化尺寸之動物。在另一態樣中，本發明亦提供一種影響屠體組成、增大瘦肉質量、減小脂肪質量、減小脂肪質量百分率、增大瘦肉：脂肪、增大平均日增質量(ADG)或減小動物之料重比(F：G)或增大動物之飼料效率之方法，其中該方法包括向該動物投與有效量之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物。在一項較佳實施例中，該動物係牛或豬。片語「增大瘦肉質量」通常係指增加動物之肌肉，此在許多情況下視為更期望用於人類食物消耗之屠體。「減小脂肪質量」及「減小脂肪質量百分率」係指減少動物中脂肪之產生。片語「瘦肉：脂肪」((例如)在「增大瘦肉：脂肪」中)通常係指動物中之瘦肉質量相對於動物中之脂肪質量之比率。在動物中增大之瘦肉：脂肪在許多情況下視為產生更期望用於人類食物消耗之屠體。片語「F：G」係指向動物投入之飼料相對於動物增重(產量)之比率。F：G減小自經濟角度而言增大生產率。一般技術者已知可將劑型、有效量之活性成分及合適之組合物用於此類獸醫應用中。
本發明之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或其醫藥組合物亦可用於組合獸醫領域中已知的其他活性醫藥成分。此類組合可藉由以單一劑型或單元向動物投與本發明之化合物(如本文所述)，並以不同劑型或單元獨立地向該動物投與第二活性醫藥成分來完成。向該動物投與兩種不同之劑型可同時或以任何順序。在另一實施例中，本發明之化合物及第二醫藥成分(或額外之醫藥成分)係以相同劑型組合在一起並共同投與至該動物。可適合與本發明之結晶化合物投與以用於獸醫應用中之化合物之實例包含β腎上腺素促效劑或β腎上腺素調節劑、抗生素或類固醇。
本文所援引之所有公開資料(包含登錄號、網站及類似物)、專利 案及專利申請案係出於所有目的以全文引用的方式併入本文中，該引用之程度就如同個別地表示。
實例
下列非限制性實例進一步闡述本發明。
除非另有說明，否則所有初始材料及試劑係購買獲得。
粉末X射線繞射
使用配備Cu輻射源(K-α平均)之Bruker AXS D8 ADVANCE繞射儀進行粉末X射線繞射分析。該系統主側上配備Gobel鏡及2.5軸向索勒狹縫(axial Soller slits)。副側利用2.5軸向索勒狹縫及電動狹縫。藉由Lynx Eye XE偵測器偵測繞射輻射。將X射線管電壓及電流強度分別設置為40kV及40mA。在周圍溫度下，將資料收集於θ-2-θ組態中，以Cu K-α(平均)波長源使用0.03度之步進大小及1.0秒之步進時間自3.0掃描至40.0度2θ。藉由將樣品置於矽低背景支架中製備其等並在收集期間旋轉。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體(2.0版)收集資料並藉由EVA繞射附加軟體(3.1版)進行分析。
峰值搜尋前不處理PXRD資料檔案。在EVA繞射附加軟體(3.1版)中使用峰值搜尋演算法，用臨限值1選擇峰值及寬度值0.3用以作出初步之峰值分配。視覺上檢查自動分配之輸出以確保有效性及若必要，則根據一般技術者之例行實作，手動調整。通常選擇相對強度10%之峰值。丟棄未解析或與雜訊重合之峰值。與PXRD之峰值位置相關之典型誤差係+/-0.2° 2θ。
如本文使用，術語「PXRD」及「X射線粉末繞射圖案」係視為與術語「粉末X射線繞射圖案」互換及同義。
傅立葉轉換拉曼(FT-拉曼)
使用連接至FT-IR工作臺之Nicolet NXR FT-拉曼附件進行FT-拉曼光譜分析。該光譜儀配備1064nm Nd：YVO4雷射及經液氮冷卻之鍺偵 測器。獲取資料前，使用聚苯乙烯進行儀器性能及校準確認。在光譜收集期間旋轉之玻璃NMR管中分析樣品。使用0.5W之雷射功率及512之共增掃描收集光譜。收集範圍係3700-50cm-1。使用2cm-1解析度記錄API光譜，及將Happ-Genzel變跡法用於所有光譜中。與FT-拉曼峰值位移相關之典型誤差係±2cm-1。預期，由於FT-拉曼及分散性拉曼光譜技術之相似性，因此假設適當儀器校準，使用FT-拉曼光譜術獲得之本文中報告之峰值位置將可能與彼等使用分散性光譜術觀測到之峰值位置一致。
固態NMR
在定位於Varian VNMR 400MHz(1H頻率)NMR光譜儀中之Varian 4mm CPMAS探針上在25℃下進行固態NMR(ssNMR)光譜分析。將樣品填充至轉子中並魔角定向該轉子並以8.0kHz旋轉。使用經質子解偶之交叉極化之魔角旋轉(CPMAS)實驗及TOSS(旋轉邊帶之總抑制)旋轉邊帶抑制收集碳ssNMR光譜。交叉極化接觸時間設置為3ms及循環延遲至30秒。使用外標物結晶金剛烷作為碳譜之參考，將其低磁場共振設置為38.5ppm(如判定自純TMS)。
峰值搜尋前處理ssNMR資料檔案。使用Bruker-BioSpin TopSpin軟體(3.1版)進行自動峰值挑選。通常，5%相對強度之臨限值用於峰值選擇。與ssNMR之13C化學位移(ppm)x-軸值相關之典型誤差係±0.2ppm。
DSC
用配備冷凍冷卻附件之Discovery DSC(TA Instruments)進行DSC測量。稱取約2-5mg固體樣品至標準/Tzero鋁盤中並非密封式密封。將該樣品放置於以連續乾燥氮氣淨化(50mL/min)之元件中並以10℃/min之加熱速率自25℃加熱至250℃。使用銦判定元件常數並使用銦及錫為標準物進行溫度校準。使用市售軟體(TA Universal Analysis 2000/Trios軟體，TA Instruments)分析實驗資料。
實例1
程序：
在配備機械攪拌器、回流冷凝器及熱電偶及加熱包之2L 3頸圓底燒瓶中，放置2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)(10mL/g；8.15莫耳；817mL；702g)，接著放置外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)(0.04當量(莫耳)；14.0mmol；8.74g)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(Pd2(dba)3)(0.04當量(莫耳)；14.0mmol；8.07g)。該混合物藉由抽真空並以氮氣再填充三次脫氣，然後加熱至75℃保持15分鐘並冷卻至周圍溫度。在不同之燒瓶中，將(S)-3-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(1.60當量；561mmol；50.0g，使用文獻方法，例如，如1983年9月21日公開之EP-A-0,089,139中揭示之方法製備)溶解於2-甲基四氫呋喃(5mL/g；4.08莫耳；409mL；351g)中並藉由抽真空並以氮氣再填充三次脫氣。在含有觸媒之罐中，單次添加6-(溴異喹啉-1-甲腈)(1.00當量；351mmol；81.75g)及碳酸銫(1.6當量(莫耳)；561mmol；185g)，接著經由加料漏斗添加胺基醇溶液。該反應混合物藉由抽真空並以氮氣再填充三次再次脫氣。將該反應加熱至70℃保持3小時。將該反應冷卻至周圍溫度並濾過矽藻土墊。用三份100mL之2-甲基四氫呋喃沖洗出燒瓶之內容物。在氮氣下將濾液轉移至配備熱電偶及機械攪拌器之2L圓底燒瓶中。裝入矽膠(Silicylate SiliaMet®硫醇)(0.4g/g-純-LR；544mmol；32.7g)並將該燒瓶在40℃下攪拌過夜。次日早晨，將該反應冷卻至<30℃並再次濾過矽藻土。用100mL之2-甲基四氫呋喃清洗 該墊(或直至濾液中無黃色存在)。將濾液放置於配備磁力攪拌棒、蒸餾頭(具有冷凝器及接收燒瓶)及熱電偶之3L圓底燒瓶中。將該混合物加熱至60℃並放置於真空(~450-500mbar)下以蒸餾出總1.3L之2-甲基四氫呋喃。添加500mL甲苯以沉澱所需產物。移除加熱包並容許該反應達到周圍溫度。將該混合物在周圍溫度下攪拌1小時及然後藉由真空過濾將該等固體收集於經燒結之玻璃漏斗上。將濾餅在真空下於該漏斗上乾燥過夜。次日清晨，將該等固體轉移至棕色瓶中並稱重(71.9g；298mmol)。產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。
實例2
程序：
在配備溫度探針及頂置式攪拌器之1L反應器中，添加實例1之產物(20.0g；1.00當量；82.9mmol)及2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)(30mL/g-純-LR；5.98莫耳；600mL；515g)。將該反應混合物緩慢加熱至40℃以達成部分溶解。將該反應冷卻至0℃。該反應一經達到0℃即單次添加甲磺醯氯(MsCl)(1.4當量(莫耳)；116mmol；8.98mL；13.3g)，接著立即經由注射器歷時15分鐘滴加三乙胺(TEA)(1.4當量(莫耳)；116mmol；16.2mL；11.7g)。將該反應混合物在0℃下進一步攪拌30min並然後升溫至23℃保持60分鐘。產物(26.47g；1.00當量；82.88mmol；26.47g；假設產率100%)未經純化用於磺醯化反應中。
實例3
程序：
在0℃下向第三丁醇(t-BuOH)(1當量(莫耳)；116mmol；11.0mL；8.60g)在2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)中之溶液(1M；1.16莫耳；116mL；99.6g)中滴加氯磺醯異氰酸酯(116mmol；1.00當量；10.1mL；16.4g)。在周圍溫度下將該均質溶液攪拌30分鐘及然後直接用於磺醯化反應中。
實例4
磺醯化反應程序：
在0℃下，將預先製備之實例3之產物(1.4當量(莫耳)；116mmol；116g)在2-甲基四氫呋喃中之溶液添加至實例2之產物(1.00當量；82.89mmol；26.5g)之懸浮液。歷時30分鐘將該混合物升溫至周圍溫度。HPLC分析反映該反應完成。用10%碳酸鈉溶液(2當量(莫耳)；165mmol；101mL；117g)及水(以溶解鹽)(5L/kg；7.35莫耳；132mL；132g)中止該反應。移除頂部有機層並通過過濾器上之碳塞(Darco G60)(0.5g/g)。觀察到顏色顯著改善(深橙至黃色)。將該溶液濃縮至10總體積並未經純化直接用於下一步驟中。
實例5
程序：
將實例4之產物(1.00當量；82.9mmol；41.3g)在2-甲基四氫呋喃 (2-MeTHF)(10mL/g；4.12莫耳；413mL；355g)中之溶液放置於配備置頂式攪拌器及溫度探針之1L反應器中。接著，添加碳酸鉀(K2CO3)(325目)(6當量(莫耳)；497mmol；69.4g)及水(0.0L/100-g-容積-LR；459mmol；8.26mL；8.26g)並將該混合物加熱至40℃(夾套溫度)並攪拌過夜。使該反應冷卻至周圍溫度並添加水(4L/kg-純-LR；9.17莫耳；165mL；165g)。在23℃下攪拌該雙相反應1小時。萃取水層並移除。使有機層通過一次性過濾器中之碳塞(Darco G60)(0.5g/g-純-LR；20.7g)。經由恆定汽提-及-置換蒸餾至不超過1% 2-甲基四氫呋喃將2-甲基四氫呋喃溶液交換成10體積之甲苯溶液。反應產物(1.00當量；82.9mmol；33.4g；假設產率100%)之甲苯溶液未經進一步之純化用於下一步驟中。
實例6
程序：
向在氮氣下並配備頂置式攪拌器及溫度探針之1L反應器中添加實例5之產物(1.00當量；78.7mmol；33.4g)作為甲苯(10mL/g-純-LR；3.00莫耳；317mL；276g)中之溶液。接著，歷時1小時向該反應添加三氟乙酸(TFA)(10當量(莫耳)；787mmol；59.5mL；89.8g)，保持內部溫度低於30℃。將該深紅色混合物攪拌1小時。藉由添加碳酸鈉(5當量(莫耳)；394mmol；240mL；278g)在23℃下中止該反應。歷時1小時緩慢中止該反應以形成產物之TFA鹽。裝料一經完成，即將該混合物冷卻至0℃，維持1小時並過濾。次日清晨，將該固 體產物(6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈，呈其游離鹼形式)稱重(0.89當量；70.0mmol；21.2g；產率89.0%)並未經進一步純化用於下一步驟中。
實例7
如下製備結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈游離鹼(形式(1))。
在1L 3頸圓底燒瓶中，添加6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈游離鹼(1.00當量；70.0mmol；21.2g)、磁力攪拌棒及丙酮(40mL/g；11.5莫耳；847mL；669g)。將該混合物加熱至回流(約57℃)並攪拌1小時。藉由常壓蒸餾(加熱套設置為65℃)濃縮該混合物並將40mL丙酮收集於量筒中。接著，歷時一小時裝入水(25mL/g；29.4莫耳；530mL；530g)。在周圍溫度下攪拌該混合物60min，接著以1℃/min冷卻至0℃並保持1小時。藉由在一次性漏斗中過濾收集該等固體。於40℃下在真空下乾燥結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1)，0.88當量；61.9mmol；18.7g；產率88.3%)過夜。結晶後之典型純度係98%。
實例8
使用配備Cu輻射源之Bruker AXS D8 ADVANCE繞射儀收集結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之粉末X射線繞射圖案及然後如上所述處理。結果顯示於圖1中並匯總於下表1中。
實例9
使用連接至FT-IR工作臺且配備1064nm Nd：YVO4雷射及經液氮冷卻之鍺偵測器之Nicolet NXR FT-拉曼附件根據上述實驗細節及資料處理細節收集結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))之拉曼光譜。結果顯示於圖2中並匯總於下表2中。
實例10
在25℃下，使用定位於Varian VNMR 400MHz(1H頻率)NMR光譜儀中之Varian 4mm CPMAS探針根據根據上述實驗細節及資料處理細節收集結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))之固態NMR(ssNMR)光譜。結果顯示於圖3中並匯總於下表3中。
實例11-立即釋放錠劑
可如下所示製備一種立即釋放錠劑調配物，其包括結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))。可使用活性成分(A)之三種不同強度製備錠劑。
可使用直接壓縮或濕式或乾式粒化製程製備錠劑調配物。或者，該調配物可用於填充硬殼膠囊或其他劑型。
在此情況下，直接壓縮可用以製造錠劑及標準摻合-研磨-摻合製程可用以製備摻合物。例如，首先，向容器中添加除硬脂酸鎂外之所有成分。然後混合材料直至充分摻合。然後使材料通過研磨機。然後再次混合該材料直至充分摻合。然後向該混合物中添加硬脂酸鎂並再次混合。最後，將所得混合物壓縮成錠劑。
實例12-立即釋放錠劑調配物
可如下製備一種立即釋放錠劑調配物，其包括結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))。可使用活性成分(A)之三種不同強度製備錠劑。
可藉由實例11中描述之直接壓縮方法製備含有所示成分之錠劑。或者，該調配物可用於填充硬殼膠囊或使用濕式或乾式粒化製程壓錠。
實例13-立即釋放錠劑調配物
可如下製備一種立即釋放錠劑調配物，其包括結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))。可使用活性成分(A)之三種不同強度製備錠劑。
可藉由實例11中描述之直接壓縮方法製備含有所示成分之錠劑。或者，該調配物可用於填充硬殼膠囊或使用濕式或乾式粒化製程壓錠。
實例14-立即釋放錠劑調配物
可如下製備一種立即釋放錠劑調配物，其包括結晶6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))。可使用活性成分(A)之三種不同強度製備錠劑。
可藉由實例11中描述之直接壓縮方法製備含有所示成分之錠劑。或者，該調配物可用於填充硬殼膠囊或使用濕式或乾式粒化製程壓錠。
本文揭示之特徵分析資料證實6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈游離鹼(形式(1))材料之結晶性質，且因此，其係藥物開發之有用形式。例如，通常認為結晶材料係用於藥物製造之有利形式，因為(例如)其等更易純化；可以較高產率製備；具有經改善之過濾及乾燥特徵及具有經改善之流動及處理特徵。結晶6- [(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(形式(1))亦展示對藥品製造有用之物理化學性質，諸如藉由高DSC熔點及DSC曲線展示之其熱穩定性及非吸濕性性質。

Claims (14)

  1. 一種6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈(6-[(4R)-4-methyl-1,1-dioxido-1,2,6-thiadiazinan-2-yl]isoquinoline-1-carbonitrile)之結晶形式，其展示具有在7.8、10.9及15.2處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
  2. 如請求項1之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式，其展示具有在7.8、10.9及15.2處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰及一或多個選自由17.1、17.3及18.5組成之群之以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
  3. 如請求項1或2之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式，其展示具有在7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰的PXRD圖案。
  4. 一種6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式，該結晶形式展示具有在7.8及10.9處以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案及展示具有一或多個選自由708、1555及2230組成之群之以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜；及/或具有在136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
  5. 一種6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式，該結晶形式展示具有在708及2230處以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜及展示具有一或多個選自由7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5組成之群之以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案；及/或具有在136.6處以ppm (±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜。
  6. 一種6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式，該結晶形式展示具有在136.6處以ppm(±0.2ppm)表示之特徵峰之固態NMR光譜及展示具有一或多個選自由7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5組成之群之以度數2θ(±0.2° 2θ)表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案；及/或展示具有一或多個選自由708、1555及2230組成之群之以cm-1(±2cm-1)表示之特徵峰之FT-拉曼光譜。
  7. 如請求項1、2及4至6中任一項之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式，該結晶形式係無水。
  8. 一種藥物組合物，其包括如請求項1至7中任一項之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式及醫藥上可接受之載劑或賦形劑，其中該藥物組合物系呈固體形式。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其適合經口投與。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該組合物係錠劑或膠囊。
  11. 一種如請求項1至7中任一項之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或如請求項8至10中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製備用於調節有此需要個體之雄激素受體之藥物。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式或如請求項8至10中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製備用於治療個體之疾病或病症之藥物，其中該疾病或病症係選自以下各者：貧血症、厭食症、關節炎、骨病、肌肉骨骼損傷、惡病質、衰弱症、老年 人中與年齡相關之功能性衰退、生長激素缺乏症、造血系統疾病、激素替代、低性腺功能症、肌力及/或肌肉功能損失、肌肉營養不良(muScular dystrophies)、手術後肌肉損失、肌肉萎縮症(muscular atrophy)、神經退化性疾病、神經肌肉病、肥胖症、骨質疏鬆症、肌少症(包含慢性阻塞性肺病中之肌少症)及肌肉萎縮。
  13. 一種用於製備如請求項1至7中任一項之6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-甲腈之結晶形式的方法，其包括使該結晶形式自溶劑中結晶之步驟。
  14. 如請求項13之方法，其中該溶劑包括丙酮。
TW104115438A 2014-05-15 2015-05-14 ６－［（４ｒ）－４－甲基－１,１－二氧代－１,２,６－噻二嗪－２－基]異喹啉－１－甲腈之結晶形式 TWI553007B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461993693P 2014-05-15 2014-05-15
US201562138037P 2015-03-25 2015-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201546069A TW201546069A (zh) 2015-12-16
TWI553007B true TWI553007B (zh) 2016-10-11

Family

ID=53276206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104115438A TWI553007B (zh) 2014-05-15 2015-05-14 ６－［（４ｒ）－４－甲基－１,１－二氧代－１,２,６－噻二嗪－２－基]異喹啉－１－甲腈之結晶形式

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9920043B2 (zh)
EP (1) EP3143019B1 (zh)
JP (1) JP6523782B2 (zh)
KR (1) KR101817889B1 (zh)
CN (1) CN106459025B (zh)
AU (1) AU2015260906B2 (zh)
CA (1) CA2891398C (zh)
CY (1) CY1123826T1 (zh)
DK (1) DK3143019T3 (zh)
ES (1) ES2845639T3 (zh)
HU (1) HUE052692T2 (zh)
IL (1) IL248918A0 (zh)
MX (1) MX371014B (zh)
PL (1) PL3143019T3 (zh)
PT (1) PT3143019T (zh)
RU (1) RU2698194C2 (zh)
SG (1) SG11201608320QA (zh)
SI (1) SI3143019T1 (zh)
TW (1) TWI553007B (zh)
WO (1) WO2015173684A1 (zh)
ZA (1) ZA201606796B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015181676A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2023275715A1 (en) * 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110978A2 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Smithkline Beecham Corporation 1-aminonaphthalenes as modulators of androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid and progesterone receptors
WO2005018573A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
WO2009082437A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0089139A2 (en) 1982-03-16 1983-09-21 Beecham Group Plc Antibiotics, their preparation and use
US4489075A (en) * 1982-05-15 1984-12-18 Pfizer Inc. Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
DK2925725T3 (en) 2012-12-03 2017-01-16 Pfizer androgen receptor modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110978A2 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Smithkline Beecham Corporation 1-aminonaphthalenes as modulators of androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid and progesterone receptors
WO2005018573A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
WO2009082437A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL3143019T3 (pl) 2021-03-22
IL248918A0 (en) 2017-01-31
CA2891398C (en) 2019-09-24
WO2015173684A1 (en) 2015-11-19
US20170073338A1 (en) 2017-03-16
MX2016014999A (es) 2017-04-11
DK3143019T3 (da) 2021-01-04
RU2016144671A (ru) 2018-06-15
JP6523782B2 (ja) 2019-06-05
SG11201608320QA (en) 2016-11-29
US9920043B2 (en) 2018-03-20
EP3143019A1 (en) 2017-03-22
CY1123826T1 (el) 2022-05-27
HUE052692T2 (hu) 2021-05-28
EP3143019B1 (en) 2020-12-16
MX371014B (es) 2020-01-10
KR20160144478A (ko) 2016-12-16
ES2845639T3 (es) 2021-07-27
TW201546069A (zh) 2015-12-16
PT3143019T (pt) 2021-01-28
CN106459025B (zh) 2019-05-28
ZA201606796B (en) 2018-04-25
CA2891398A1 (en) 2015-11-15
CN106459025A (zh) 2017-02-22
KR101817889B1 (ko) 2018-01-11
RU2698194C2 (ru) 2019-08-23
AU2015260906B2 (en) 2017-08-31
SI3143019T1 (sl) 2021-03-31
JP2015218166A (ja) 2015-12-07
AU2015260906A1 (en) 2016-10-20
RU2016144671A3 (zh) 2018-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6381016B2 (ja) 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤の固体形態
RU2430099C2 (ru) Тозилатная соль терапевтического соединения и ее фармацевтические композиции
JP7301209B2 (ja) ２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド酢酸塩の調製
US20240076287A1 (en) Solid forms of a cdk2 inhibitor
JP6185490B2 (ja) ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態
JP5363636B2 (ja) 新規な塩および医学的使用
EP2970128B1 (en) Base addition salts of nitroxoline and uses thereof
TWI553007B (zh) ６－［（４ｒ）－４－甲基－１,１－二氧代－１,２,６－噻二嗪－２－基]異喹啉－１－甲腈之結晶形式
JP2022049005A (ja) 固体形態のｃｄｋ４阻害薬
TW201103911A (en) Novel fumarate salts of a histamine H3 receptor antagonist
RU2451016C2 (ru) Тозилатная соль транс-n-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида
JP2005511611A (ja) インテグリン受容体拮抗薬のアミン塩
RU2802964C2 (ru) Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида
TW201125861A (en) CDC7 inhibitor salts
US20210094961A1 (en) Form of ponatinib
US20220041604A1 (en) Solid forms of n-(4-fluoro-3-(6-(3-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl)-2,4-dimethyloxazole-5-carboxamide
TW200410922A (en) Muscarinic agonists
CN116507620A (zh) Cdk4抑制剂的固体形式

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees