ES2984584T3 - Formas cristalinas de un inhibidor de LTA4H - Google Patents

Abstract

Esta solicitud se refiere a diversas formas cristalinas del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en su forma libre, así como a composiciones, métodos de preparación y métodos de uso de las mismas. En algunas realizaciones, las formas cristalinas también contienen agua ("hidratos"). Estos materiales son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que normalmente se mejoran mediante la inhibición de LTA4H. Dichas enfermedades y trastornos pueden incluir trastornos inflamatorios y autoinmunes e inflamación pulmonar y del tracto respiratorio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas cristalinas de un inhibidor de LTA4H

Campo de la invención

La presente divulgación se refiere generalmente a las formas cristalinas del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. La presente divulgación también se refiere de manera general a una composición farmacéutica que comprende las formas cristalinas, así como a métodos para obtener tales formas cristalinas y a métodos de uso de tales formas cristalinas en el tratamiento de enfermedades y trastornos que mejoran normalmente mediante la inhibición de LTA4H. Tales enfermedades y trastornos pueden incluir trastornos inflamatorios y autoinmunitarios e inflamación pulmonar y del sistema respiratorio.

ANTECEDENTES

El ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico se divulgó por primera vez como una sal de HCl en el documento WO2015/092740, presentada el 18 de diciembre de 2014, que se incorpora por referencia en su totalidad, y es un inhibidor de LTA4H que tiene la estructura de Fórmula (I):

El compuesto de Fórmula (I) es útil en el tratamiento de enfermedades y trastornos que mejoran normalmente con la inhibición de LTA4H. Tales enfermedades y afecciones incluyen trastornos inflamatorios y autoinmunitarios e inflamación pulmonar y del sistema respiratorio.

En consecuencia, el compuesto de Fórmula (I) es útil en el tratamiento de las siguientes enfermedades o trastornos: inflamación aguda o crónica, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, dermatitis atópica, psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar mediada por complejos inmunológicos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias intestinales (incluida colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y traumatismo posquirúrgico), úlceras gastrointestinales, dermatosis neutrofílicas (incluido piodermia gangrenosa, síndrome de Sweet, acné y urticaria neutrofílica), glomerulonefritis mediada por complejos inmunológicos, enfermedades autoinmunitarias (incluida diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis y lupus eritematoso sistémico), vasculitis (incluida vasculitis cutánea, enfermedad de Behcets y púrpura de Schonlein Henoch), trastornos cardiovasculares (incluida hipertensión, aterosclerosis, aneurisma, isquemia crítica de piernas, enfermedad oclusiva arterial periférica, hipertensión arterial pulmonar y síndrome de Reynaud), septicemia, dolor inflamatorio y neuropático incluido dolor artrítico, periodontitis incluida gingivitis, infecciones de oído, migraña, hiperplasia prostática benigna, síndrome de Sjogren-Larsson y cánceres (incluidas leucemias y linfomas, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, melanoma maligno, carcinoma renal, tumores de cabeza y cuello y cáncer colorrectal).

El compuesto de Fórmula (I) es especialmente útil en el tratamiento de la inflamación aguda o crónica, especialmente trastornos autoinflamatorios tales como trastornos inflamatorios neutrofílicos estériles, enfermedad inflamatoria intestinal (incluida colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), dermatosis neutrofílicas (incluida piodermia gangrenosa y acné), vasculitis, artritis reumatoide, gota y enfermedades cardiovasculares.

La forma en estado sólido del principio farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) de un fármaco particular es a menudo un elemento determinante importante de la facilidad de preparación, higroscopicidad, estabilidad, solubilidad, estabilidad en el almacenamiento, facilidad de formulación, velocidad de disolución en los fluidos gastrointestinales y la biodisponibilidadin vivodel fármaco. Las formas cristalinas se producen cuando la misma composición de materia cristaliza en una disposición de red diferente lo que da como resultado diferentes propiedades termodinámicas y estabilidades específicas de la forma cristalina particular. Las formas cristalinas también pueden incluir diferentes hidratos o solvatos del mismo compuesto. Para decidir qué forma es preferible, se comparan las numerosas propiedades de las formas y se elige la forma preferida en función de las muchas variables de las propiedades físicas. Es completamente posible que se pueda preferir una forma en algunas circunstancias donde ciertos aspectos tales como la facilidad de preparación, la estabilidad se consideran cruciales.

En otras situaciones, se puede preferir una forma diferente para una mayor velocidad de disolución y/o mejor biodisponibilidad.

Por lo tanto, esta capacidad de una sustancia química para cristalizar en más de una forma cristalina puede tener un profundo efecto en la vida útil, la solubilidad, las propiedades de formulación y las propiedades de procesamiento de un fármaco. Además, la acción de un fármaco puede verse afectada por el polimorfismo de la molécula farmacológica. Diferentes polimorfos pueden tener diferentes velocidades de absorción en el cuerpo, lo que da lugar a una actividad biológica inferior o superior a la deseada. En casos extremos, un polimorfo indeseado puede incluso mostrar toxicidad. La aparición de una forma cristalina desconocida durante la fabricación puede tener un impacto significativo.

Aún no es posible predecir si un compuesto particular o sal de un compuesto formará polimorfos, si cualquiera de dichos polimorfos será adecuado para el uso comercial en una composición terapéutica o qué polimorfos mostrarán dichas propiedades deseables.

SUMARIO

La presente invención proporciona formas cristalinas de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en forma libre (es decir, una forma no salina) según se define en las reivindicaciones 1 a 6.

La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina como se define en las reivindicaciones 1 a 6, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina como se define en las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con uno o más agentes terapéuticos, en donde el agente terapéutico se selecciona independientemente del grupo que consiste en un inhibidor de COX, un antagonista del receptor cisteinilo-leucotrieno, un inhibidor de la leucotrieno C4-sintasa (LTC4S), una estatina, sulfasalazina, mesalamina, un inhibidor de la calcineurina; un inhibidor de mTOR; una ascomicina con propiedades inmunosupresoras; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido o sal micofenólicos; micofenolato mofetilo; inhibidor de IL-1beta.

La invención proporciona además una forma cristalina como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre trastornos inflamatorios y autoinmunitarios e inflamación pulmonar y respiratoria.

La invención proporciona además una forma cristalina como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre inflamación aguda o crónica, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, dermatitis atópica, psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar mediada por complejos inmunológicos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias intestinales, úlceras gastrointestinales, dermatosis neutrofílicas, glomerulonefritis mediada por complejos inmunológicos, enfermedades autoinmunitarias, vasculitis, trastornos cardiovasculares, septicemia, dolor inflamatorio y neuropático incluido dolor artrítico, periodontitis incluida gingivitis, infecciones de oído, migraña, hiperplasia prostática benigna, síndrome de Sjogren-Larsson y cánceres.

La invención proporciona además una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones 7 o una combinación farmacéutica como se define en la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre trastornos inflamatorios y autoinmuniarios e inflamación pulmonar y respiratoria.

La invención proporciona además una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones 7 o una combinación farmacéutica como se define en la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre inflamación aguda o crónica, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, dermatitis atópica, psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar mediada por complejos inmunológicos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias intestinales, úlceras gastrointestinales, dermatosis neutrofílicas, glomerulonefritis mediada por complejos inmunológicos, enfermedades autoinmunitarias, vasculitis, trastornos cardiovasculares, septicemia, dolor inflamatorio y neuropático incluido dolor artrítico, periodontitis incluida gingivitis, infecciones de oído, migraña, hiperplasia prostática benigna, síndrome de Sjogren-Larsson y cánceres.

Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a la forma cristalina como se define en las reivindicaciones 1 a 6, las composiciones farmacéuticas que las comprenden y los medicamentos que las comprenden para su uso en un método de tratamiento.

La invención proporciona además un proceso para preparar una forma cristalina como se define en las reivindicaciones 1 a 6. Dichos procesos se definen en las reivindicaciones 13 a 15.

La presente divulgación divulga además una forma cristalina de un hidrato de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico para su uso en dicho proceso como se define en las reivindicaciones 13 y 14.

Las realizaciones de estas formas cristalinas incluyen aquellas formas designadas en el presente documento como Forma B y Forma H<b>. Los nombres utilizados en el presente documento para identificar una forma específica, p. ej., «Forma B» o «Forma H<b>», no deben considerarse limitantes con respecto a cualquier otra sustancia que posea características físicas y químicas similares o idénticas, sino que en su lugar debe entenderse que estas designaciones son meros identificadores que deben interpretarse según la información de caracterización también presentada en el presente documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

LaFigura 1proporciona un espectro de DRXP ilustrativo para la forma libre del compuesto de Fórmula (I), denominada en el presente documento Forma B, que muestra los grados 20 (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y

LaFigura 2proporciona una DSC ilustrativa para la forma libre del compuesto de la Fórmula (I), denominada en el presente documento Forma B.

LaFigura 3proporciona un ATG ilustrativo para la forma libre del compuesto de la Fórmula (I), denominada en el presente documento Forma B.

LaFigura 4proporciona un espectro de DRXP ilustrativo para una forma hidratada del compuesto de Fórmula (I), denominada en el presente documento Forma H<b>, que muestra los grados 20 (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.

LaFigura 5proporciona una DSC ilustrativa para una forma hidratada del compuesto de la Fórmula (I), denominada en el presente documento Forma H<b>.

LaFigura 6proporciona un ATG ilustrativo para una forma hidratada del compuesto de la Fórmula (I), denominada en el presente documento Forma H<b>.

Se exponen listas más detalladas de los picos de DRXP para cada una de las formas de la Banda H<b>en las Tablas 1 y 2, respectivamente, a continuación, en las que también se proporciona el % de intensidad relativa (I/Io x 100). Se debe entender que en el espectro o patrón de difracción de rayos X de polvo hay una variabilidad intrínseca en los valores medidos en grados 20 (°20) como resultado de, por ejemplo, la variación del instrumento (incluidas las diferencias entre instrumentos). Como tal, se debe entender que hay una variabilidad de hasta ± 0,2 °20 en las medidas de los picos de DRXP y aún así tales valores de los picos se siguen considerando representativos de una forma en estado sólido particular de los materiales cristalinos descritos en el presente documento. También se debe entender que otros valores medidos de los experimentos de DRXP y experimentos de CDB/ATG, tales como intensidad relativa y contenido de agua, pueden variar como resultado de, por ejemplo, la preparación de la muestra y/o condiciones de almacenamiento y/o ambientales, y aún así los valores medidos se siguen considerando representativos de una forma en estado sólido particular de los materiales cristalinos descritos en el presente documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN

Definiciones

Tal como se utilizan en el presente documento, los términos «aproximadamente» y «sustancialmente» indican, con respecto a características tales como endotermas, pico endotérmico, exotermas, cambios respecto a condiciones de referencia, que sus valores pueden variar. Con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X, «aproximadamente» o «sustancialmente» significa que se tienen en cuenta la posición del pico típica y la variabilidad de intensidad. Por ejemplo, un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) presentarán cierta variabilidad entre diferentes aparatos, habitualmente de hasta 0,2°. Ocasionalmente, la variabilidad podría ser superior a 0,2° dependiendo de diferencias en la calibración de los aparatos. Además, un experto en la técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos presentarán variabilidad entre diferentes aparatos, así como también variabilidad debida al grado de cristalinidad, la orientación preferida, la superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la técnica, y se deben interpretar únicamente como una medida cualitativa. Para la CDB, la variación en las temperaturas observadas dependerá de la tasa de cambio de temperatura, así como de la técnica de preparación de muestras y del instrumento particular empleado. Por lo tanto, los valores de endoterma/punto de fusión mostrados en el presente documento respecto a los termogramas de CDB/ATG pueden variar ± 5 °C (y aún así se consideran características de la forma cristalina particular descrita en el presente documento). Cuando se utiliza en el contexto de otras características, tales como, por ejemplo, el porcentaje en peso (% en peso), temperaturas de reacción, el término «aproximadamente» indica una varianza de ± 5 %.

Los términos «forma o formas cristalinas» o «modificación o modificaciones cristalinas» o «polimorfo o polimorfos» se usarán indistintamente en el presente documento. Tal como se utiliza en el presente documento «polimorfo» se refiere a formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes disposiciones espaciales de las moléculas, átomos y/o iones que forman el cristal.

Tal como se utiliza en el presente documento, «amorfo» se refiere a una forma sólida de una molécula, átomo y/o iones que no es cristalina. Un sólido amorfo no muestra un patrón de difracción de rayos X definitivo.

Tal como se utiliza en el presente documento, «sustancialmente puro en cuanto a la fase», cuando se utiliza en referencia a cualquier forma cristalina del compuesto de Fórmula (I), se refiere a un compuesto que tiene una pureza de fase superior a aproximadamente un 90 % en peso, incluido superior a aproximadamente un 90, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y aproximadamente un 99 % en peso, y también incluido un valor igual a aproximadamente un 100 % en peso del compuesto de Fórmula (I), basándose en el peso del compuesto en base anhidra. El término «puro en cuanto a la fase» o «pureza de fase» se refiere en el presente documento a la homogeneidad de fase con respecto a una forma en estado sólido particular del compuesto de Fórmula (I) y no implica necesariamente un grado elevado de pureza química si se carece de un enunciado expreso a ese respecto. La pureza de fase puede determinarse según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, utilizando DRXP para hacer análisis de fase cuantitativo utilizando uno o más enfoques conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de un método estándar externo, comparaciones directas de las características de línea (pico) que se atribuyen a diferentes fases en un espectro particular, o a través de un método de patón interno. Sin embargo, la cuantificación por DRXP de la pureza de fase se puede ver complicada por la presencia de material amorfo. En consecuencia, se incluyen otros métodos que pueden ser útiles para determinar la pureza de fase, por ejemplo, espectroscopía de RMN en estado sólido, espectroscopía Raman y/o infrarroja. Un experto en la técnica entenderá fácilmente estos métodos y cómo emplear estos métodos adicionales (o alternativos) para determinar la pureza de fase.

Tal como se utiliza en el presente documento, «sustancialmente puro desde un punto de vista químico», cuando se utiliza en referencia a cualquier forma cristalina del compuesto de Fórmula (I), se refiere a un compuesto que tiene una pureza química superior a aproximadamente un 90 % en peso, incluido superior a aproximadamente un 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y aproximadamente un 99 % en peso, y también incluido un valor igual a aproximadamente un 100 % en peso del compuesto de Fórmula (I), basándose en el peso de la sal (en base anhidra). El material restante por lo general comprende otros compuestos, tales como, por ejemplo, otros estereoisómeros del compuesto de Fórmula (I), impurezas de reacción, materiales de partida, reactivos, productos secundarios y/u otras impurezas del procesamiento que surgen de la preparación y/o aislamiento y/o purificación de la forma cristalina particular. Por ejemplo, una forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) se puede considerar sustancialmente pura desde un punto de vista químico si se ha determinado que tiene una pureza química superior a aproximadamente un 90 % en peso, según se mide mediante métodos estándar y aceptados generalmente conocidos en la técnica, donde el menos de aproximadamente un 10 % en peso restante está compuesto por otros materiales tales como otros estereoisómeros del compuesto de Fórmula (I), impurezas de reacción, materiales de partida, reactivos, productos secundarios y/o impurezas de procesamiento. La pureza química se puede determinar según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), LC-MS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masas), espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) o espectroscopía infrarroja. Un experto en la técnica entenderá fácilmente estos métodos y cómo emplear estos métodos adicionales (o alternativos) para determinar la pureza química.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término «semilla» puede utilizarse como un sustantivo para describir uno o más cristales de un compuesto cristalino de Fórmula (I). El término "sembrar" también puede usarse como verbo para describir el acto de introducir dichos uno o más cristales de un compuesto cristalino de Fórmula (I) en un entorno (que incluye, entre otros, por ejemplo, una solución, una mezcla, una suspensión o una dispersión) para dar como resultado, de este modo, la formación de más cristales del compuesto cristalino de fórmula (I).

El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteica, o mejorará los síntomas, aliviará las afecciones, ralentizará o retrasará la progresión de una enfermedad, o prevendrá una enfermedad. En una realización no limitante, el término «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afección, o un trastorno o una enfermedad (i) mediados por LTA4H, o (ii) asociados con la actividad de LTA4H, o (iii) caracterizados por la actividad (normal o anómala) de LTA4H; o (2) reducir o inhibir la actividad de LTA4H; o (3) reducir o inhibir la expresión de LTA4H. En otra realización no limitante, el término «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para al menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de LTA4H; o reducir o inhibir la expresión de LTA4H parcial o completamente.

Tal como se usa en este documento, el término «sujeto» se refiere a un animal. Preferentemente, el animal es un mamífero. Un sujeto se refiere, por ejemplo, a primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.

Tal como se utiliza en el presente documento, se debe interpretar que el término «un», «uno/a» y «el/la» y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o lo contradiga claramente el contexto.

Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que los contradiga claramente el contexto.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe» se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno, o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otra realización, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye los que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico) o ambas. En una realización, «tratar» o «que trata» se refiere a retrasar la progresión de la enfermedad o trastorno.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término «prevenir», «que previene» o «prevención» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o al retraso del inicio de la enfermedad o trastorno

Tal como se utiliza en el presente documento, un sujeto «necesita» o «necesita este» un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría biológica, médicamente o en su calidad de vida de dicho tratamiento.

El término «que comprende» abarca «que incluye» así como «que consiste en», p. ej., una composición que comprende X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, p. ej., X e Y

Tal como se utiliza en la presente, el término «combinación» se refiere a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria o a una administración combinada donde una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I) y un componente de la combinación (es decir, un agente inmunoterapéutico) se pueden administrar de manera independiente a la vez o por separado en intervalos de tiempo, especialmente donde esos intervalos permiten que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, p. ej., sinérgico. Los componentes individuales pueden empaquetarse en un kit o por separado. Uno o ambos componentes (p. ej., polvos o líquidos) pueden reconstituirse o diluirse hasta la dosis deseada antes de la administración.

Se pretende que los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares, tal como se utilizan en el presente documento, abarquen la administración del componente de la combinación seleccionado a un único sujeto que lo necesite (p. ej., un paciente), y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administren necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo.

Los términos «combinación farmacéutica» y «producto combinado» se utilizan indistintamente y se refieren a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria o a una combinación no fija o a un kit de partes para la administración combinada donde dos o más agentes terapéuticos se pueden administrar de manera independiente a la vez o por separado en intervalos de tiempo, especialmente donde esos intervalos de tiempo permiten que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, p. ej., sinérgico. El término «combinación fija» significa que una forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) y un componente de la combinación (es decir, un agente inmunoterapéutico) se administran ambos a un paciente de forma simultánea en forma de una única entidad o dosis. El término «combinación no fija» significa que una forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) y un componente de la combinación (es decir, el agente inmunoterapéutico), se administran ambos a un paciente como entidades separadas ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, p. ej., la administración de tres o más agentes terapéuticos. En una realización preferida, la combinación farmacéutica es una combinación no fija.

El término «terapia combinada» se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una enfermedad relacionada con LTA4H tal como se describe en la presente divulgación. Dicha administración comprende la coadministración de estos agentes terapéuticos de manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una proporción fija de principios activos. Como alternativa, dicha administración abarca la administración conjunta en recipientes múltiples o separados (p. ej., comprimidos, cápsulas, polvos y líquidos) para cada principio activo. Los polvos y/o líquidos pueden reconstituirse o diluirse hasta la dosis deseada antes de la administración. Además, una administración de este tipo también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de manera secuencial, ya sea aproximadamente al mismo tiempo o en momentos diferentes. En cualquier caso, la pauta de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación farmacológica para tratar las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.

Formas cristalinas y usos

La presente invención se refiere a una forma cristalina de la forma libre del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (el compuesto de Fórmula (I)), que se define en las reivindicaciones 1 a 6 y se caracteriza en el presente documento.

También se divulga una forma cristalina de un hidrato de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico y se utiliza en el proceso de la reivindicación 13 y 14. En el presente documento se describe y caracteriza una forma cristalina de este tipo de un monohidrato de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluorop¡ ridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico.

En una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de la forma libre del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) que comprende cuatro o más valores 20 (A Ka de Cu = 1,54184 A) seleccionados del grupo que consiste en 11,3 ± 0,2 °20, 12,8 ± 0,2 °20, 15,2 ± 0,2 °20, 19,7 ± 0,2 °20, 20,0 ± 0,2 °20, 20,3 ± 0,2 °20, 21.0 ± 0,2 °20, 22,6 ± 0,2 °20, 24,1 ± 0,2 °20, 24,4 ± 0,2 °20, 25,1 ± 0,2 °20, 26,3 ± 0,2 °20, 28,5 ± 0,2 °20 y 30.0 ± 0,2 °20, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C.

En otro aspecto de la realización anterior, la forma cristalina de la forma libre del compuesto de Fórmula (I) está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cinco o más valores 20 (A Ka de Cu=1,54184 A) seleccionados del grupo que consiste en 11,3 ± 0,2 °20, 12,8 ± 0,2 °20, 15,2 ± 0,2 °20, 19,7 ± 0,2 °20, 20,0 ± 0,2 °20, 20,3 ± 0,2 °20, 21,0 ± 0,2 °20, 22,6 ± 0,2 °20, 24,1 ± 0,2 °20, 24,4 ± 0,2 °20, 25,1 ± 0,2 °20, 26,3 ± 0,2 °20, 28,5 ± 0,2 °20, y 30,0 ± 0,2 °20, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C.

En otro aspecto más de la realización anterior, la forma cristalina de la forma libre del compuesto de Fórmula (I) tiene un patrón de DRXP sustancialmente como se muestra en la Figura 1. Se debe entender que el contenido de agua de la Forma B puede estar en el intervalo de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 1 % y se sigue considerando que es una forma cristalina que tiene el patrón de DRXP que comprende el uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis picos representativos descritos anteriormente o en la tabla 1. El contenido de agua determinado por el método de valoración de Karl Fischer de la Forma B es de un 0,1 %.

La forma cristalina de la forma libre del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico puede caracterizarse térmicamente. En una realización, una forma cristalina de la forma libre del compuesto de la Fórmula (I) tiene un perfil térmico medido por Calorimetría Diferencial de Barrido (CDB) con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min que comprende un único pico endotérmico que comienza a aproximadamente 197,4 °C (correspondiente a la fusión bajo descomposición).

En otra realización, la forma cristalina de la forma libre del compuesto de la Fórmula (I) tiene un termograma de CDB que es sustancialmente como se muestra en la Figura 2. Se debe entender que las formas hidratadas pueden generar diferentes termogramas (en cuanto a perfil y forma del pico) dependiendo de parámetros del instrumento, por lo tanto, el mismo material puede tener termogramas que parecen sustancialmente diferentes entre sí cuando los datos se generan en dos instrumentos diferentes.

En otra realización, la forma cristalina de la forma libre del compuesto de la Fórmula (I) tiene un diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente idéntico al que se muestra en la FIG. 3. La pérdida de peso por ATG es de aproximadamente un 0,32 % a 150 °C.

En otra realización más, la forma B cristalina es sustancialmente pura en cuanto a la fase.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso para preparar la Forma B cristalina del compuesto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico, comprendiendo dicho proceso los pasos de:

a) suspender la Forma H<b>del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en alcohol o en una mezcla de agua/alcohol para formar una mezcla en suspensión; b) calentar y agitar la mezcla en suspensión hasta una temperatura superior a 50 °C;

c) enfriar la solución hasta temperatura ambiente para formar una mezcla en suspensión;

d) recoger la Forma B cristalina de la mezcla en suspensión.

En otra realización más, el proceso comprende suspender la Forma H<b>del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en metanol o en una mezcla de agua/metanol o en una mezcla de agua/1-propanol.

En otra realización más, el proceso comprende suspender la Forma H<b>del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en metanol.

En otra realización más, el proceso comprende suspender la Forma H<b>del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en una mezcla de agua/1-propanol en donde la proporción de agua/1-propanol es de un 30/70 % en peso.

En otra realización más, el proceso comprende suspender la Forma H<b>del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en una mezcla de agua/metanol en donde la proporción de agua/metanol es de 1:2 a 1:9 volumen a volumen (v/v). Preferentemente, la proporción de agua/metanol se selecciona entre 1:2; 1:4 y 1:9 (v/v). Más preferentemente, la proporción de agua/metanol es 1:2 v/v.

En otra realización más, la temperatura utilizada en el paso b) del proceso es preferentemente superior a 60 °C, de la manera más preferente superior a 70 °C. En un aspecto adicional de esta realización, la agitación en el paso b) es de más de 24 h, preferentemente más de 30 h.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso para preparar la Forma B cristalina del compuesto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico, en donde en el paso d) la recogida de la forma B cristalina de la suspensión se realiza mediante filtración.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso para preparar la Forma B cristalina del compuesto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico, en donde en el paso d) la recogida de la forma B cristalina de la suspensión se realiza mediante destilación.

La presente invención proporciona además una forma cristalina de un hidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma H<b>) para su uso en el proceso de las reivindicaciones 13 y 14 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) que comprende cuatro o más valores 20 (A Ka de Cu = 1,54184 A) seleccionados del grupo que consiste en 13,4±0,2°, 20,8±0,2°, 22,1±0,2°, 23,5±0,2°, 23,5±0,2°, 23,8±0,2, 24,7± 0,2 °20, 26,1± 0,2 °20, 26,9± 0,2 °20, 28,7± 0,2 °20, 30,4± 0,2 °20, 31,2± 0,2 °20, 33,8± 0,2 °20 y 38,7± 0,2 °20, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C.

En otra realización, dicha forma de tipo hidrato está caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende cinco o más valores 20 (A Ka de Cu=1,54184 A) seleccionados del grupo que consiste en 13,4±0,2°, 20,8±0,2°, 22,1±0,2°, 23,5±0,2°, 23,5±0,2°, 23,8±0,2, 24,7± 0,2 °20, 26,1± 0,2 °20, 26,9± 0,2 °20, 28,7± 0,2 °20, 30,4± 0,2 °20, 31,2± 0,2 °20, 33,8± 0,2 °20 y 38,7± 0,2 °20, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C.

En otra realización más, una forma cristalina de un hidrato del compuesto de Fórmula (I) para su uso en el proceso de las reivindicaciones 13 y 14 tiene un patrón de DRXP sustancialmente como se muestra en la Figura 4. Se debe entender que el contenido de agua de la Forma H<b>puede estar en el intervalo de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 6 % y se sigue considerando que es un hidrato que tiene el patrón de DRXP que comprende el uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis picos representativos descritos anteriormente. El contenido de agua determinado por el método de valoración de Karl Fischer de la Forma H<b>es de un 5,1 %.

La forma cristalina del hidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico puede caracterizarse térmicamente. En una realización, una forma cristalina del hidrato del compuesto de Fórmula (I) para su uso en el proceso de las reivindicaciones 13 y 14 tiene un perfil termogravimétrico diferencial que comprende un pico endotérmico que comienza a aproximadamente 95 °C (correspondiente a la deshidratación) y un pico endotérmico que comienza a aproximadamente 198,5 °C (correspondiente a la fusión bajo descomposición).

En otra realización, una forma cristalina del hidrato del compuesto de Fórmula (I) para su uso en el proceso de las reivindicaciones 13 y 14 tiene un termograma de CDB que es sustancialmente como se muestra en la Figura 5. Se debe entender que las formas hidratadas pueden generar diferentes termogramas (en cuanto a perfil y forma del pico) dependiendo de parámetros del instrumento, por lo tanto, el mismo material puede tener termogramas que parecen sustancialmente diferentes entre sí cuando los datos se generan en dos instrumentos diferentes.

En otra realización, una forma cristalina del hidrato del compuesto de Fórmula (I) para su uso en el proceso de las reivindicaciones 13 y 14 tiene un diagrama del análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente idéntico al que se muestra en la FIG. 6. La pérdida de peso por ATG es de aproximadamente un 4,46 % a 150 °C.

En otra realización más, la forma H<b>cristalina descrita anteriormente para su uso en el proceso de las reivindicaciones 13 y 14 es una forma de tipo monohidrato.

En otra realización más, la forma H<b>cristalina para su uso en el proceso de las reivindicaciones 13 y 14 es sustancialmente pura en cuanto a la fase.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso para preparar la Forma H<b>cristalina del compuesto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico, comprendiendo dicho proceso los pasos de:

a) disolver la sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en agua o en una mezcla de disolventes THF/agua para formar una solución; b) ajustar el pH de la solución con una solución acuosa de NaHCO3 o una solución acuosa de NaOH a un número de pH entre 3,3 y 7,5 mientras se agita, lo que da como resultado una suspensión;

c) recoger la Forma H<b>cristalina de la suspensión.

En un aspecto particular de la realización anterior, la invención se refiere a un proceso para preparar la forma H<b>cristalina, en donde en el paso a), se disuelve la sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en agua y en donde el factor de dilución es de al menos 30 volúmenes respecto a peso. (Es decir, 30 volúmenes de agua por peso de compuesto, p. ej., 30 L de agua por 1 kg de compuesto).

En otro aspecto de la realización anterior, la invención se refiere a un proceso para preparar la forma H<b>cristalina en donde la mezcla de disolventes en el paso a) es THF/agua y en donde el factor de dilución es de al menos 15 volúmenes por peso (es decir, al menos 15 volúmenes de una mezcla de THF/agua por peso de compuesto; p. ej., 15 L de una mezcla de THF/agua por 1 kg de compuesto). En un aspecto particular de esta realización, la proporción de THF/agua es de aproximadamente 10:90 (p/p: proporción en peso).

En otro aspecto de la realización anterior, la invención se refiere a un proceso para preparar la forma H<b>cristalina en donde el paso a) se realiza a temperatura ambiente o, si es necesario, a temperatura de hasta 35 °C hasta obtener una solución transparente.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso para preparar la forma H<b>cristalina, en donde en el paso b) el pH se ajusta hasta un número de pH entre 3,3 y 7,5 utilizando una solución acuosa de NaHCO3, preferentemente una solución acuosa al 5-10 % p/p de NaHCO3. Preferentemente el pH se lleva a aproximadamente 4 o aproximadamente 5.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso para preparar la forma H<b>cristalina, en donde en el paso b) el pH se ajusta hasta un número de pH entre 3,3 y 7,5 utilizando una solución acuosa de NaOH, preferentemente una solución acuosa al 32 % p/p de NaOH. Preferentemente el pH se lleva a aproximadamente 4 o aproximadamente 5.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso para preparar la forma H<b>cristalina, en donde en el paso b) el pH se ajusta hasta un número de pH entre 3,3 y 7,5 mientras se agita y la agitación se prolonga durante hasta 20 h.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso para preparar la forma H<b>cristalina, en donde en el paso c), la recogida de la forma H<b>de la suspensión se realiza por filtración.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso para preparar la Forma H<b>cristalina del compuesto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico, comprendiendo dicho proceso los pasos de:

a) disolver la sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en agua o en una mezcla de disolventes THF/agua para formar una solución;

b) ajustar el pH de la solución con una solución acuosa de NaHCO3 o una solución acuosa de NaOH a un número de pH entre 3,3 y 7,5 mientras se agita, lo que da como resultado una suspensión;

c) recoger la Forma H<b>cristalina de la suspensión;

y que además comprende los pasos de d) a i) para preparar una sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico;

d) añadir tolueno al ácido (S)-3-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico;

e) añadir una solución acuosa de HCl para formar una mezcla de reacción;

f) calentar y agitar la mezcla de reacción hasta una temperatura entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 65 °C opcionalmente bajo presión;

g) enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 35 °C;

h) separar la capa acuosa y enfriar la capa orgánica resultante hasta una temperatura entre 18 °C y 25 °C, para dar lugar a una suspensión;

i) recoger la sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico de la suspensión.

En una realización, la invención se refiere al proceso de preparación de la forma H<b>como se ha descrito anteriormente, en donde en el paso d) el tolueno se añade en una cantidad de modo que la proporción ácido (S)-3-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico/tolueno es de 1 respecto a 5 a 1 respecto a 10 (peso respecto a peso).

En otra realización, la invención se refiere al proceso de preparación de la forma H<b>como se ha descrito anteriormente, en donde en el paso e), la solución acuosa de HCl es HCl acuoso al 30-40 %, preferentemente aproximadamente al 30 % y en donde la cantidad de HCl es de aproximadamente 15 equivalentes de la sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico.

En otra realización, la invención se refiere al proceso de preparación de la Forma H<b>como se ha descrito anteriormente, en donde el paso f), es calentar la mezcla de reacción a una temperatura entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 65 °C y agitar durante 10-15 h.

En otra realización más, la invención se refiere al proceso de preparación de la forma H<b>como se ha descrito anteriormente, en donde el paso f) se realiza bajo presión, es decir, se fijó la presión de liberación del reactor para minimizar la cantidad de HCl que escapa de la mezcla de reacción. Preferentemente, la presión de liberación se fija en aproximadamente 2000 mbar.

En otra realización más, la invención se refiere a un proceso de preparación de la forma H<b>cristalina, en donde en el paso i), recoger la sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico de la suspensión se realiza por filtración o por centrifugación.

En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B o una combinación de la Forma B y Forma H<b>), y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la forma B cristalina, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la forma B cristalina sustancialmente pura en cuanto a la fase. En otra realización más, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende la forma B cristalina y que comprende además al menos otra forma en estado sólido del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. En un aspecto de esta realización, la otra forma en estado sólido es la forma H<b>cristalina. En otra realización más, la otra forma en estado sólido es la forma amorfa del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico.

En otras realizaciones, la invención se refiere a combinaciones, en particular combinaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B, o una combinación de la Forma B y H<b>), o de uno o más agentes terapéuticos.

En una realización particular, la invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende la forma B cristalina y uno o más agentes terapéuticos. En otro aspecto más, la invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende la forma B cristalina sustancialmente pura en cuanto a la fase y uno o más agentes terapéuticos. En otra realización más, la invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende la forma B cristalina y que comprende además al menos otra forma en estado sólido del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. En un aspecto de esta realización, la otra forma en estado sólido es la forma H<b>cristalina. En otra realización más, la otra forma en estado sólido es la forma amorfa del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico.

En otra realización, la invención proporciona las combinaciones farmacéuticas como se han descrito anteriormente en donde el agente terapéutico se selecciona independientemente del grupo que consiste en agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios. Más específicamente, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de COX, un antagonista del receptor cisteiniloleucotrieno (incluidos Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast), un inhibidor de la leucotrieno C4-sintasa (LTC4S), una estatina, sulfasalazina, mesalamina, un inhibidor de la calcineurina, p. ej., ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, p. ej., rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina, biolimus-7 o biolimus-9; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, p. ej., ABT-281, ASM981; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido o sal micofenólicos; micofenolato mofetilo; inhibidor de IL-1beta.

En una realización, la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del ácido (S)-3- amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B), solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos.

En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica descrita anteriormente, sola o en combinación con uno o más agentes terapéuticos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración a dicho sujeto.

En otra realización, la invención se refiere a una combinación farmacéutica como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración a dicho sujeto.

En otra realización más, la invención se refiere a una forma cristalina del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B), para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H.

En una realización más, la invención se refiere a una combinación de una forma cristalina del ácido (S)-3-amino-4- (5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B), y uno o más agentes terapéuticos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto para su uso, una composición farmacéutica o una combinación farmacéutica para su uso como se ha descrito anteriormente, en donde la enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H se selecciona entre trastornos inflamatorios y autoinmunitarios e inflamación pulmonar y del aparato respiratorio. Más específicamente, la enfermedad o el trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H se selecciona entre inflamación aguda o crónica, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, dermatitis atópica, psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar mediada por complejos inmunológicos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias intestinales (incluida colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y traumatismo posquirúrgico), úlceras gastrointestinales, dermatosis neutrofílicas (incluido piodermia gangrenosa, síndrome de Sweet, acné y urticaria neutrofílica), glomerulonefritis mediada por complejos inmunológicos, enfermedades autoinmunitarias (incluida diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis y lupus eritematoso sistémico), vasculitis (incluida vasculitis cutánea, enfermedad de Behcets y púrpura de Schonlein Henoch), trastornos cardiovasculares (incluida hipertensión, aterosclerosis, aneurisma, isquemia crítica de piernas, enfermedad oclusiva arterial periférica, hipertensión arterial pulmonar y síndrome de Reynaud), septicemia, dolor inflamatorio y neuropático incluido dolor artrítico, periodontitis incluida gingivitis, infecciones de oído, migraña, hiperplasia prostética benigna, síndrome de Sjogren-Larsson y cánceres (incluidas leucemias y linfomas, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, melanoma maligno, carcinoma renal, tumores de cabeza y cuello y cáncer colorrectal). En una realización preferida, la enfermedad o el trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H se selecciona entre enfermedades inflamatorias intestinales (que incluyen colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y traumatismo posquirúrgico), y dermatosis neutrofílicas (que incluyen piodermia gangrenosa, síndrome de Sweet, acné y urticaria neutrofílica).

En una realización, la invención se refiere a la combinación para su uso como se ha descrito anteriormente, en donde el agente terapéutico se administra junto en una sola composición o se administra por separado en dos o más formas de composiciones diferentes.

En una realización, la invención se refiere al método, el uso o la combinación para su uso como se han descrito anteriormente, en donde el agente terapéutico se administra simultáneamente, antes o después de una forma cristalina del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico.

Propiedades de la forma B cristalina de la invención y de la forma H<b>cristalina que se utiliza en el proceso de las reivindicaciones 13 y 14

Se ha observado que las formas cristalinas descritas en el presente documento tienen propiedades ventajosas. Los criterios de selección son consideraciones toxicológicas, cristalinidad, punto de fusión, higroscopicidad, estabilidad a granel, compatibilidad con excipientes, pH de la solución acuosa, solubilidad en agua y medios acuosos, morfología, manipulación y comportamiento polimórfico. La forma de banda libre y la forma de hidrato de H<b>han demostrado comportamientos superiores, especialmente respecto a la sal de HCl que se conocía y había descrito con anterioridad en el documento WO2015/092740. Se observó que la sal de HCl era corrosiva, con fuerte corrosión en el cupón de acero n.° 1,2767 y corrosión moderada en el cupón de acero n.° 1,2803 y por lo tanto mostró ser inapropiada para un desarrollo posterior.

La forma B cristalina es una forma anhidra del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico que es sumamente cristalina que muestra un hábito columnar. Es ligeramente higroscópico, con una absorción máxima de agua inferior a un 0,7 % a 25 °C con un 90 % de HR por SDV.

La forma H<b>cristalina es una forma hidratada del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. Los datos de ATG y SDV indican que es un monohidrato. La forma H<b>cristalina no es higroscópica entre un 10-90 % de HR, pero pierde su agua por debajo de un 10 % de HR. La rehidratación gradual a H<b>ocurre a un 10 % de HR y por encima de un 60 % de HR.

Estabilidad en disolventes:

Se llevaron a cabo equilibraciones con disolvente para investigar la estabilidad relativa de la forma H<b>en disolvente. Se equilibran 50 mg de la Forma H<b>se equilibra con 1mL de disolvente durante 24 h (o 7 días, o 28 días) en un baño de agua a 25 °C o durante 7 días a 50 °C. Las soluciones se filtran y se secan durante 10 minutos en el aire. El sólido resultante se analiza por DRXP

Se investigaron diversos disolventes: acetona, acetonitrilo, diclorometano, dioxano, etanol, heptano, metanol, THF, mezclas de acetona/agua de 10/90 a 90/10, mezclas de acetonitrilo/agua de 10/90 a 90/10, mezclas de dioxano/agua de 10/90 a 90/10 y una mezcla de etanol/agua de 10/90 a 90/10, tetrahidrofurano/agua (50/50) y 1-propanol/agua (70/30).

A 25°C durante 7 días o 28 días, el polimorfo H<b>no mostró cambios en diversos disolventes, pero se convierte en material amorfo o similar a gel en acetona, dioxano, etanol, metanol y THF. Sin embargo, a 50°C durante 7 días, la Forma H<b>se volvió amorfa en muchos disolventes. En el metanol, la Forma H<b>se transforma en la Forma B. La transformación de la Forma H<b>en la Forma B en general se produce con bajo contenido de agua. (Tabla 3)

Tabla 3: Estabilidad de la Forma Hb en varios disolventes a 50 °C

Se realizaron experimentos de suspensiones espesas competitivas en diferentes actividades de agua a 25 °C y a 50 °C. También se realizaron lodos competitivos de una mezcla física (1:1) de Modificaciones H<b>y B en diferentes actividades de agua.

Tabla 4: Experimentos de suspensiones espesas competitivas en diferentes actividades de agua a 25 rados Celsius

A 25 °C la mezcla se convirtió en Forma B pura en actividades de agua de aw < 0,5. En las actividades de agua anteriores, la mezcla permaneció sin cambios. A 50 °C se pudo observar una tendencia similar, sin embargo, la actividad de agua máxima para la transformación en la Forma B aumentó a aw < 0,7.

Tabla 4B Experimentos de suspensiones espesas competitivas en diferentes actividades de agua a 50 rados

Se observó que la modificación H<b>se transforma en la Modificación B anhidra a través de la suspensión espesa en metanol caliente o en ebullición (es decir, una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 65 °C). La Modificación B se puede obtener además a través de suspensiones espesas de alta temperatura a 80 °C en mezclas de disolventes acuosos, también a partir de la Modificación H<b>. La Modificación B no se transforma en otra forma y, por lo tanto, muestra una mejor estabilidad.

Estabilidad de estado sólido a granel y con mezclas excipientes

Se estudió la estabilidad química y física de la forma B y la forma H<b>, exponiendo las formas individuales a alta humedad a temperaturas comprendidas entre los 25-80 °C. Ambas formas fueron sometidas a diversas condiciones de prueba como se describe a continuación:

Condición de prueba 1: 1 semana en un recipiente hermético a 80 °C, 50 °C, 80 °C/75 % de humedad relativa (HR) o 50 °C/75 % HR.

Condición de prueba 2: 1 semana en un recipiente abierto a 80 °C.

Condición de prueba 3: 1 semana en un recipiente hermético a 50 °C.

Condición de prueba 4: 1 semana en un recipiente abierto a 50 °C/75 % HR.

Condición de prueba 5: 1 semana en un recipiente abierto a temperatura ambiente/92 % HR. Los productos de degradación fueron analizados por HPLC y la muestra fue analizada por DRXP para detectar cualquier cambio en el estado sólido.

En las condiciones de prueba descritas anteriormente, la Forma B mostró una buena estabilidad y no se convirtió en absoluto. La Modificación H<b>fue estable en todas las condiciones excepto a 80 °C sin humedad.

Adicionalmente, se observó que la Forma B era estable tras 1 semana a 40 °C/90 % HR y no se detectó formación de hidrato. Por lo tanto, se identificó la Forma B como la forma preferida, ya que no se hidrata al exponerse a una alta humedad relativa (HR).

Estabilidad física

Comportamiento bajo compresión: También se evaluó la estabilidad física de la Forma H<b>cristalina. Se comprimieron 300 mf de la forma H<b>cristalina durante 5 minutos a 10 toneladas con una prensa hidráulica (diámetro de los comprimidos 13 mm). A continuación, se caracterizó la muestra por DRXP para detectar cualquier cambio en el estado sólido.

No se ha observado ningún cambio en la forma cristalina por DRXP para la Forma H<b>cristalina. Por lo tanto, la Forma H<b>cristalina demostró tener buenas propiedades de estabilidad física.

Comportamiento bajo molienda: También se evaluó la estabilidad física de la forma cristalina Forma H<b>. Se molieron manualmente 50 mg de la forma B o H<b>cristalina en un mortero durante 3 minutos. La molienda de la forma H<b>cristalina no dio como resultado ningún cambio por DRXP.

Comportamiento en el experimento de simulación de granulación: También se evaluó la estabilidad física de las formas H<b>cristalinas en experimentos de simulación de la granulación. En estos experimentos se añadió disolvente de granulación gota a gota a la forma H<b>cristalina hasta que el sólido se humedeció lo suficiente. A continuación, la mezcla se agitó en vórtex entre cada adición a 25 °C. A continuación, la mezcla se secó al vacío. La cristalinidad del material (después de la molienda) fue reevaluada por DRXP y/o CDB. El disolvente de granulación fue agua o etanol. Tras la granulación utilizando etanol o agua como disolvente de granulación, la XRPD para el polimorfo H<b>no indicó ningún cambio de forma.

Solubilidad

La forma B tiene una solubilidad de 0,05 mg/mL a valores de pH de 4 a 7.

La forma B muestra una solubilidad en tampones acuosos en medios biorrelevantes de 0,07 mg/mL en FaSSIF-V2 (pH= 6,6) y de 0,18 mg/mL en FeSSIF-V2 (pH = 5,9).

La forma H<b>tiene una solubilidad en tampones acuosos en medios biorrelevantes de 0,75 mg/mL en fluido gástrico simulado (SGF de pH=2); de 0,09 mg/mL en FaSSIF (pH=6,5) y de 0,009 mg/mL en FeSSIF (pH=5,8).

En conclusión, la forma B cristalina ha mostrado estabilidad química y física tanto en estado en solución como en estado sólido. La forma H<b>cristalina es estable en un amplio intervalo de humedad y es sumamente cristalina, pero se convierte en forma B en metanol o en disolvente acuoso a altas temperaturas.

Composición, combinación farmacéutica, dosis y administración

En algunas realizaciones, las formas cristalinas del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico descritas en el presente documento se pueden utilizar solas o se pueden formular en una composición farmacéutica que también contiene al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y a menudo contiene al menos dos o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En el presente documento se divulgan algunos excipientes adecuados. Se pueden utilizar otros excipientes que se conocen en la técnica sin alejarse de la intención y alcance de la presente solicitud.

En algunas realizaciones, la presente invención utiliza una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término «excipientes farmacéuticamente aceptables» incluye todos y cada uno de los disolventes, portadores, diluyentes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, antioxidantes), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, estabilizantes farmacológicos, aglutinantes, aditivos, agentes espesantes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes y combinaciones de estos, tal como sabrán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Se debe entender que, al menos que un excipiente convencional sea incompatible con el principio activo, la presente solicitud contempla el uso de cualquier excipiente convencional en cualquier composición terapéutica o farmacéutica.

La composición farmacéutica puede formularse para vías particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (que incluyen, sin limitación, cápsulas, comprimidos, pastillas, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (que incluyen, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a las operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, portadores o agentes tamponantes convencionales así como adyuvantes, tales como disolventes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y agentes espesantes.

Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas que comprenden el principio activo junto con al menos un excipiente, tal como:

a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos, también

c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea;

d) portadores tales como un vehículo acuoso que contiene un material codisolvente tal como captisol, PEG, glicerina, ciclodextrina o similares;

e) disgregantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o f) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.

Los comprimidos se pueden recubrir con películas o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

Preferentemente, el compuesto o composición se prepara para la administración oral, tal como un comprimido o cápsula, por ejemplo, y opcionalmente se empaqueta en un formato multidosis adecuado para almacenar y/o dispensar dosis unitarias de un producto farmacéutico. Los ejemplos de envases adecuados incluyen envases de láminas metálicas selladas herméticamente, recipientes de dosis unitarias (p. ej., viales), envases de tipo blíster y envases de tiras.

Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la elaboración de comprimidos.

Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y, de esta manera, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

La presente invención proporciona, además, formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de determinados compuestos.

Las formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de poca humedad o baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferentemente utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de manera que puedan incluirse en kits de formularios adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen envases de láminas metálicas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (p. ej., viales), envases de tipo blíster y envases de tiras.

La invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención en forma de un principio activo. Tales agentes, que se denominan en el presente documento «estabilizantes», incluyen antioxidantes tales como el ácido ascórbico, tampones de pH o tampones salinos.

La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosis unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de uno o más principios activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5 100 mg o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o sus combinaciones dependen de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado del individuo, del trastorno o enfermedad o de la gravedad de estos que se están tratando. Un médico, facultativo o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.

Las propiedades posológicas citadas anteriormente son demostrables en pruebasin vitroein vivoutilizando mamíferos convenientes, p. ej., ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparados de estos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicarin vitroen forma de soluciones, p. ej., preferentemente soluciones acuosas, ein vivoya sea por vía enteral, parenteral, convenientemente, por vía intravenosa, p. ej., como una suspensión o en solución acuosa. La dosisin vitropuede variar entre concentraciones de aproximadamente 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficazin vivopuede variar en función de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.

En otras realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina como se define en las reivindicaciones 1 a 6 y al menos un portador.

Las formas cristalinas del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico descritas en el presente documento también son útiles como principios farmacéuticos activos (API), así como materiales para preparar formulaciones que incorporan uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y son adecuadas para su administración a sujetos humanos.

En consecuencia, en una realización de la divulgación, se proporciona una forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B) en una forma sustancialmente pura en cuanto a la fase. Esta forma cristalina de un ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B) en forma sustancialmente pura en cuanto a la fase puede utilizarse para preparar composiciones farmacéuticas que pueden incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la forma cristalina del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2¡l)ox¡)fen¡l)-2H-tetrazol-2-il)butano¡co puede no conservar su cristalinidad en la composición farmacéutica. Por ejemplo, en algunas realizaciones se puede utilizar la Forma B o H<b>cristalina en un proceso para preparar una composición farmacéutica que, por ejemplo, conlleva el secado por pulverización o la granulación húmeda; por lo tanto, podría ser que se detectara poca o nada de la Forma B o H<b>cristalina en la composición farmacéutica resultante.

Kits terapéuticos

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, donde al menos una de las cuales contiene una forma cristalina del compuesto de fórmula (I) (Forma B). En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, tal como se utiliza normalmente para el embalaje de comprimidos y cápsulas .

El kit de la invención se puede usar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a intervalos posológicos diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento terapéutico, el kit de la invención comprende habitualmente instrucciones para su administración.

En las terapias combinadas de la invención, una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I) (es decir, la Forma B) y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo fabricante o por diferentes fabricantes. Además, una forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) y el otro agente terapéutico se pueden juntar en una terapia combinada: i) antes del envío del producto combinado a los médicos (p. ej., en el caso de un kit que comprenda una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I) y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la orientación del médico) poco antes de la administración; (<í>¡¡) en el propio paciente, p. ej., durante la administración secuencial de una forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) y del otro agente terapéutico.

En consecuencia, la invención proporciona el uso de una forma cristalina como se describe en el presente documento (es decir, la Forma B), para tratar una enfermedad que mejora con la inhibición de LTA4H (p. ej., enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias y respiratorias), en donde el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de un agente terapéutico para tratar una enfermedad que mejora con la inhibición de LTA4H (p. ej., enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias y respiratorias), en donde el medicamento se administra con una forma cristalina del compuesto de Fórmula (I).

La invención también proporciona una forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) (es decir, la Forma B), para su uso en un método para tratar una enfermedad que se mejora con la inhibición de LTA4H (p. ej., enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias y respiratorias), en donde la forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente inmunoterapéutico para su uso en un método para tratar una enfermedad que mejora con la inhibición de LTA4H (p. ej., enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias y respiratorias), en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I). La invención también proporciona una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I), para su uso en un método para tratar una enfermedad que mejora con la inhibición de LTA4H (p. ej., enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias y respiratorias), en donde la forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una enfermedad que mejora con la inhibición de LTA4H (p. ej., enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias y respiratorias), en donde el otro agente terapéutico se administra con una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I).

La invención también proporciona el uso de una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I), para tratar una enfermedad que mejora con la inhibición de LTA4H (p. ej., enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias y respiratorias), en donde el paciente ha sido tratado previamente (p. ej., en un plazo de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad que mejora con la inhibición de LTA4H (p. ej., enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias y respiratorias), en donde el paciente ha sido tratado previamente (p. ej., en un plazo de 24 horas) con una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I).

Combinación:

Los agentes terapéuticos adicionales utilizados en combinación con una forma cristalina de la invención, incluyen agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores o un agente quimioterápico.

Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de COX, un antagonista del receptor cisteinilo-leucotrieno (incluidos Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast), un inhibidor de la leucotrieno C4-sintasa (LTC4S), una estatina, sulfasalazina, Mesalamina, un inhibidor de la calcineurina, p. ej., ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, p. ej., rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina, biolimus-7 o biolimus-9; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, p. ej., ABT-281, ASM981; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido o sal micofenólicos; micofenolato mofetilo; inhibidor de IL-1beta.

Preparación de la forma cristalina del ácido (S)-3-ammo-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropindm-2-N)oxi)feml)-2H-tetrazol-2-il)butanoico:

Las formas cristalinas se pueden preparar mediante diversos métodos que incluyen, por ejemplo, cristalización o recristalización en un disolvente adecuado, sublimación, crecimiento a partir de una masa fundida, transformación al estado sólido a partir de otra fase, cristalización en un fluido supercrítico y pulverización por chorro. Las técnicas de cristalización o recristalización de formas cristalinas en una mezcla de disolventes incluyen, por ejemplo, evaporar el disolvente, disminuir la temperatura de la mezcla de disolventes, añadir cristales que actúen como semillas a una mezcla de disolventes supersaturada de la molécula y/o sal, liofilizar la mezcla de disolventes y añadir antidisolventes (contradisolventes) a la mezcla de disolventes. A continuación, se exponen en detalle métodos de ejemplo para preparar las formas cristalinas descritas en el presente documento.

Se analizan cristales de fármacos, incluidos polimorfos, métodos de preparación y caracterización de cristales del fármaco en Solid State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, y J.G. Stowell, 2.a edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).

Para las técnicas de cristalización que emplean disolventes, la elección del disolvente o disolventes normalmente depende de uno o más factores, tales como la solubilidad del compuesto, técnica de cristalización y la presión de vapor del disolvente. Se pueden emplear combinaciones de disolventes, por ejemplo, el compuesto se puede solubilizar en un primer disolvente para proporcionar una solución, seguido de la adición de un antidisolvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución y para propiciar la formación de cristales. Un antidisolvente es un disolvente en el que el compuesto tiene una solubilidad baja.

En un método para preparar cristales, se suspende y/o agita un compuesto en un disolvente adecuado para generar una suspensión espesa, que se puede calentar para fomentar la disolución. El término «suspensión espesa», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una solución saturada del compuesto que también puede contener una cantidad adicional del compuesto para generar una mezcla heterogénea del compuesto y un disolvente a una temperatura dada. También se hace referencia a esto como una suspensión.

Se pueden añadir cristales que actúen como semillas a cualquier mezcla de cristalización para fomentar la cristalización. Se puede emplear la adición de semillas para controlar el crecimiento de un polimorfo particular o para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. En consecuencia, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y el tamaño deseado de una partícula del producto promedio como se describe, por ejemplo, en «Programmed Cooling of Batch Crystallizers», J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377. En general, se necesitan semillas de tamaño pequeño para controlar de manera eficaz el crecimiento de los cristales en el lote. Se pueden generar semillas de tamaño pequeño tamizando, moliendo o micronizando cristales más grandes, o mediante la microcristalización de las soluciones. Se debe tener cuidado de que la molienda o micronización de los cristales no dé como resultado un cambio en la forma de cristalinidad de la forma cristalina deseada (es decir, cambio a una forma amorfa o a otro polimorfo).

Una mezcla de cristalización enfriada se puede filtrar a vacío y los sólidos aislados se pueden lavar con un disolvente adecuado, tal como el disolvente de recristalización frío, y secarse con una purga de nitrógeno para proporcionar la forma cristalina deseada. Los sólidos aislados se pueden analizar mediante una técnica espectroscópica o analítica adecuada, tal como resonancia magnética nuclear en estado sólido, calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X de polvo o similares, para confirmar la formación de la forma cristalina preferida del producto. La forma cristalina resultante se produce normalmente en una cantidad superior a aproximadamente un 70 % en peso de rendimiento aislado, preferentemente superior a un 90 % en peso de rendimiento aislado, basándose en el peso del compuesto empleado originalmente en el procedimiento de cristalización. El producto se puede someter a una molienda conjunta o pasarse a través de un tamiz de malla para disgregar el producto, si es necesario.

Como alternativa, las formas cristalinas se pueden preparar directamente a partir del medio de reacción del proceso final para preparar el ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. Esto puede lograrse, por ejemplo, empleando en el paso final del proceso un disolvente o una mezcla de disolventes a partir de los cuales pueda cristalizar el ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. Además, se pueden obtener formas cristalinas mediante técnicas de destilación o adición de disolventes.

Además de los métodos analizados brevemente más adelante, se debe entender que se pueden utilizar diversos métodos analíticos para la caracterización de cualquiera de los materiales escritos en el presente documento. Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de la divulgación.

EJEMPLOS

Abreviaturas:

TI: Temperatura interna

TC: Temperatura de la camisa del reactor

Tr: Temperatura de reacción

THF: tetrahidrofurano

Rpm: Revoluciones por minuto

Ejemplo 1: Preparación de la forma H<b>cristalina para utilizar el proceso de las reivindicaciones 14 y 15

Al reactor recubierto de vidrio de 2500 L se añadieronInt-1(55 kg) y tolueno (810 kg), y se agitó la mezcla (55 rpm, anclaje). Se añadió HCl al 31 % (232 kg). La presión de liberación del reactor se fijó en 2000 mbar. La temperatura interna se ajustó a 65 °C y se agitó (60 rpm) a una temperatura interna (TI) de entre 65 y 66 °C durante 11 h 29 min. A continuación, la temperatura interna se ajustó a 35 °C. Después, se separaron 82 kg de la fase acuosa a presión reducida con un equipo similar a la trampa Dean-Stark (TI<máx>= 44 °C), y la temperatura interna se ajustó a ~20. El sistema se agitó a 19 ~ 24 °C durante 80 min. El sólido se recogió por centrifugación. La masa húmeda se lavó con tolueno (50 kg con 20 mL de antiestático añadido) y diclorometano (50 kg).

El sólido se secó a 195 mbar con solución de bisulfito de sodio JT Baker fijada a 60 °C durante 8 h 26 min en secador de bandejas de titanio.

Se obtuvo la sal de tipo clorhidrato(Int-2).

A un reactor recubierto de vidrio de 50 L se añadieron 5 kg deInt-2,y al reactor también se añadieron 59 kg de mezcla de disolvente de THF/agua (p/p=7,2/64). La mezcla se agitó a 32 ~ 34 °C durante 2 h (se observaron algunas partículas insolubles). La solución fue filtrada mediante filtro de bolsa y filtro de partículas de 0,2 |jm consecutivamente.

El filtrado se transfirió a un recipiente separado a través de otro filtro de partículas de 0,2 jm . Al recipiente separado se añadió una solución de NaHCO<3>(0,989 kg) en agua (15 kg). Durante la adición precipitó un sólido blanco. Después de completar la adición, el sólido se suspendió en el líquido de forma estable, y no sedimentó de manera perceptible cuando se detuvo la agitación. Después de agitar a 300 rpm durante 67 min, se obtuvieron muestras del sistema y se analizaron con papel de pH, y el resultado fue 4. Después de agitar a 300 rpm durante 20 horas, se filtró el sistema. El sólido en el filtro se lavó con 50 kg de agua purificada para generar la Forma H<b>.

Como alternativa, el Ejemplo 29 como se describe en el documento WO2015/092740 (28 g, 35 mmol) y una mezcla de disolventes que contenía 360 g de agua y 40 g de THF se mezclaron y agitaron durante 20 minutos. Se filtró la mezcla y se ajustó el filtrado a pH = 5 con NaHCO<3>acuoso. La agitación continuó durante 18 h antes de filtrar la mezcla para proporcionar el Polimorfo H<b>en una masa húmeda de 25,6 g, que se utilizó para la preparación del polimorfo de la Forma B (véase el ejemplo 2) sin purificación adicional.

Como alternativa, se añadió el Ejemplo 29 como se describe en el documento WO2015/092740 (15,0 g, 65 mmol, sal de HCl) a 450 mL de agua y se agitó durante 1 hora. La solución se ajustó a pH- 4 con NaHCO3 acuoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h antes de filtrarse. La masa del filtro se lavó con agua y se secó al vacío para dar 14,7g de Forma H<b>la cual se caracterizó por DRXP, CDB y ATG (Figuras 4-6 respectivamente).

Ejemplo 2: Preparación del hidrato de la forma B cristalina, tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6

Primer método: Se pesan 505 mg de la Forma H<b>en un vial de vidrio de 20 mL y se añaden 6 mL de metanol. La suspensión espesa se calienta hasta 50 °C y se agita durante 4 días usando un agitador magnético. La suspensión se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. El sólido recuperado se seca a 40 °C durante 2,5 h al vacío. El sólido blanco se analizó por DRXP, CDB y ATG (Figuras 1-3 respectivamente).

Segundo método: Agitar la Forma H<b>en agua/MeOH (2:8, 1:9, 1:2 v/v) a una temperatura superior a 60 °C también dará lugar a la Forma B. Por ejemplo, se añadieron 20,7 g de la Forma H<b>(peso seco) a una mezcla de disolvente premezclada que contenía 810 mL de MeOH y 90 mL de H<2>O. La mezcla resultante se calentó a 68 °C durante 36 h antes de enfriar hasta 25 °C. La mezcla se agitó durante otras 2 h y se filtró. La masa del filtro se secó al vacío para proporcionar laForma B(15,8 g, 76 % de rendimiento) como un polvo blanco.

M/z = 393,1 [M+H]+, tR = 2,47 min (condiciones de UPLC-MS), tR = 14,85 min (condiciones de HPLC), 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 = 8,24 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 5,17 (d, 2H), 4,25-4,34 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H) ppm, 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 = -135,7 (d, 1F) ppm

Para la caracterización de la Forma B se utilizaron las siguientes condiciones UPLC-MS y HPLC: Condiciones de UPLC-MS: Aparato: UPLC Acquity de Waters; Columna: Aquity BEH C18 de Waters (50 mm, diámetro interno de 2,1 mm, tamaño de partícula: 1,7 |jm); Temperatura de la columna: 30 °C, Fase móvil (gradiente): 0,1 % de ácido fórmico en agua y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo (V/V= de 90/10 a 15/85). Caudal 0,5 mL/min. Longitud de onda de detección: 210 nm; Condiciones de HPLC: Aparato: 1200 HPLC de Agilent, Columna: Xbridge C18 de Waters (150 mm, diámetro interno 3,0 mm, tamaño de partícula 3,5 jm ), Temperatura de columna 30 °C; fase móvil (gradiente): 0,1 % de ácido fosfórico en agua y acetonitrilo (V/V= de 90/10 a 15/85). Caudal 0,7 mL/min. Longitud de onda de detección: 210 nm.

En el tercer método, el material de partida Forma H<b>(1 p) se carga en un reactor 1 como una suspensión en 1-propanol/agua 70/30 % en peso (41,3 p) a temperatura ambiente. La suspensión se calienta hasta una temperatura de la camisa (Tc) = 90°C ((temperatura de reacción (Tr) > 80 °C) para obtener la solubilización completa. La solución se filtra a través del equipo de filtración precalentado (camisa del filtro a 85-90 °C) a una presión de 500 mbar y se transfiere al Reactor 2. La filtración transparente se realiza utilizando

filtros hidrófilos Millipore de 0,45 um y de celulosa Seitz K250P. Ambos filtros se prehumedecen con la mezcla 1-propanol/agua 70/30. Las líneas de transferencia y los filtros se lavan con 1-propanol/agua 70/30 % en peso (4,5 p) y se recombinan con la suspensión/solución del material de partida en el Reactor 2 (puede que se observe una formación espontánea de sólidos en el reactor de recogida debido a la caída de temperatura).

Destilación

La suspensión (introducida en el Reactor 2) se calienta de nuevo hasta aproximadamente Tc = 85 °C (Tr > 80 °C) para obtener la solubilización completa. Una vez que se logra la solubilización completa, la temperatura del reactor se controla a 70-75 °C y se añaden semillas (Forma B) con tamaño reducido de semilla (0,01 p) suspendidas en 1-propanol (0,1 p). La temperatura de la camisa se calienta para comenzar la destilación (a aproximadamente 80 85 °C) y el vacío se fija en 500 mbar. El proceso de destilación comienza: la temperatura interna del reactor se controla entre 70-75 °C y el vacío se fija en 450-500 mbar. Durante el proceso de destilación, se añade nuevo disolvente de tipo 1-propanol (70 p) para reemplazar lo que se destiló (destilación a volumen constante).

Al final del proceso de destilación, se libera vacío y el contenido del reactor se enfría hasta 20 °. Se obtienen muestras de la suspensión para el control IPC (cantidad residual de agua por debajo de un 2 % p).

Filtración y lavado

El sólido se filtra y se lava con 1-propanol (2 x 10 p). El sólido se caracteriza por partículas largas en forma de aguja.

El sólido se seca a 45-50 °C a vacío (10-20 mbar de presión residual) con agitación durante 24 horas.

Difracción de rayos X de polvo

Los patrones de difracción de rayos X de polvo (DRXP) se obtuvieron utilizando un Discovery D8 de Bruker en geometría de reflexión. Los polvos se analizaron utilizando un soporte de muestra de Si-oblea de fondo cero. La radiación fue Ka de Cu (A = 1,5418 A). Los patrones se midieron entre 2° y 40° 2-theta.

T l 1: D ifr i n r X lv r l f rm B hi r ri lin

Tabla 2: Datos de difracción de ra os X de polvo para la forma H<b>cristalina

CDB:

Se realizó una calorimetría diferencial de barrido para cada forma cristalina utilizando un TA Instruments (DSC 2500). Para cada análisis, se colocaron 2-4 mg de muestra en un crisol T-cero de aluminio que se cerró con una tapa con agujero. La velocidad de calentamiento fue de 10 °C por minuto en el intervalo de temperatura entre 30 y 300 °C. Las temperaturas se indican en grados Celsius (°C) y las entalpías se indican en Julios por gramo (J/g). Las gráficas muestran picos endotérmicos hacia abajo. Se evaluó el pico de fusión endotérmica (punto de fusión) para la temperatura de inicio extrapolada. La exactitud de la temperatura de la muestra medida con este método se encuentra dentro de aproximadamente ± 1 °C y el calor de fusión se puede medir con un error relativo de aproximadamente ± 5 %.

Las trazas ilustrativas de CDB generadas usando las Formas B y H<b>cristalinas se muestran en las Figuras 2 y 4, respectivamente.

Forma B: Endoterma de fusión: T inicio = 197.4 °C (fusión bajo descomposición)

Forma H<b>: Endoterma de fusión: Tinicio = 95 °C (deshidratación) y Tinicio = 198.5 °C (fusión bajo descomposición)

Análisis termogravimétrico (ATG):

Las curvas de ATG se obtuvieron utilizando un Q5000 de TA-instruments. Se colocaron 5-15 mg de muestra en un crisol de aluminio y se selló herméticamente. El crisol sellado fue perforado por el automuestreador robótico inmediatamente antes del análisis. La curva TGA se midió a 10 °C/min entre 30-300 °C. La PdS (pérdida de secado) se calculó entre 40 °C y 150°C. La pérdida de peso se representa gráficamente frente la temperatura medida de la muestra. Las temperaturas se indican en grados Celsius (°C) y la pérdida de peso en %.

Las trazas ilustrativas de ATG generadas usando las Formas B y H<b>cristalinas se muestran en las Figuras 3 y 6, respectivamente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una forma B cristalina del compuesto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en su forma libre que estácaracterizada porun patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 20 seleccionados del grupo que consiste en 11,3 ± 0,2 °20, 12,8 ± 0,2 °20, 15,2 ± 0,2 °20, 19,7 ± 0,2 °20, 20,0 ± 0,2 °20, 20,3 ± 0,2 °20, 21,0 ± 0,2 °20, 22,6 ± 0,2 °20, 24,1 ± 0,2 °20, 24,4 ± 0,2 °20, 25,1 ± 0,2 °20, 26,3 ± 0,2 °20, 28,5 ± 0,2 °20 y 30,0 ± 0,2 °20, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A.

2. La forma cristalina según la reivindicación 1, que estácaracterizada porun patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cinco o más valores de 20 seleccionados del grupo que consiste en 11,3 ± 0,2 °20, 12,8 ± 0,2 °20, 15,2 ± 0,2 °20, 19,7 ± 0,2 °20, 20,0 ± 0,2 °20, 20,3 ± 0,2 °20, 21,0 ± 0,2 °20, 22,6 ± 0,2 °20, 24,1 ± 0,2 °20, 24,4 ± 0,2 °20, 25,1 ± 0,2 °20, 26,3 ± 0,2 °20, 28,5 ± 0,2 °20 y 30,0 ± 0,2 °20, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A.

3. La forma cristalina según la reivindicación 1, que estácaracteriza porun patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos representativos en términos de 20 a 22,6 ± 0,2 °20, 24,1 ± 0,2 °20 y 26,3 ± 0,2 °20, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A.

4. La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) cuando se calienta de 30 a 300 °C con una velocidad de 10 °C por minuto, que muestra picos de endoterma de fusión a una temperatura de inicio T inicio = 197,35°C con una entalpia de fusión de AH de 252,44 J/g a una temperatura máxima de 200,18 °C, en donde la exactitud de la temperatura medida está comprendida en ±1 °C y en donde la entalpia de fusión se mide dentro de un error relativo de ±5 %

5. La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tiene un diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) cuando se calienta de 30 a 300 °C con una velocidad de 10 °C por minuto que muestra una pérdida de peso de 0,3211 % entre 40 °C y 150 °C.

6. La forma cristalina del compuesto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en su forma libre según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho compuesto tiene una pureza de fase superior a aproximadamente un 90 % en peso.

7. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Una combinación farmacéutica que comprende una forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con uno o más agentes terapéuticos, en donde el agente terapéutico se selecciona independientemente del grupo que consiste en un inhibidor de COX, un antagonista del receptor cisteiniloleucotrieno, un inhibidor de la leucotrieno C4-sintasa (LTC4S), una estatina, sulfasalazina, mesalamina, un inhibidor de la calcineurina; un inhibidor de mTOR; una ascomicina con propiedades inmunosupresoras; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido o sal micofenólicos; micofenolato mofetilo; inhibidor de IL-1beta.

9. La forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre trastornos inflamatorios y autoinmunitarios e inflamación pulmonar y respiratoria.

10. La forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre inflamación aguda o crónica, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, dermatitis atópica, psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar mediada por complejos inmunológicos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias intestinales, úlceras gastrointestinales, dermatosis neutrofílicas, glomerulonefritis mediada por complejos inmunológicos, enfermedades autoinmunitarias, vasculitis, trastornos cardiovasculares, septicemia, dolor inflamatorio y neuropático incluido dolor artrítico, periodontitis incluida gingivitis, infecciones de oído, migraña, hiperplasia prostática benigna, síndrome de Sjogren-Larsson y cánceres.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 7 o una combinación farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre trastornos inflamatorios y autoinmuniarios e inflamación pulmonar y respiratoria.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 7 o una combinación farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que mejora normalmente con la inhibición de LTA4H, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre inflamación aguda o crónica, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, dermatitis atópica, psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar mediada por complejos inmunológicos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias intestinales, úlceras gastrointestinales, dermatosis neutrofílicas, glomerulonefritis mediada por complejos inmunológicos, enfermedades autoinmunitarias, vasculitis, trastornos cardiovasculares, septicemia, dolor inflamatorio y neuropático incluido dolor artrítico, periodontitis incluida gingivitis, infecciones de oído, migraña, hiperplasia prostática benigna, síndrome de Sjogren-Larsson y cánceres.

13. Un proceso para preparar la forma cristalina del compuesto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho proceso comprende los pasos de:

a) suspender en metanol o en una mezcla de agua/alcohol una forma H<b>cristalina del hidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico que estácaracterizada porun patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 20 seleccionados del grupo que consiste en 13,4 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2, 24,7 ± 0,2 °20, 26,1 ± 0,2 °20, 26,9 ± 0,2 °20, 28,7 ± 0,2 °20, 30,4 ± 0,2 °20, 31,2 ± 0,2 °20, 33,8 ± 0,2 °20 y 38,7 ± 0,2 °20, medidos a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A;

b) calentar y agitar la mezcla en suspensión hasta una temperatura superior a 50 °C;

c) enfriar la solución hasta temperatura ambiente para formar una mezcla en suspensión;

d) recoger la Forma B cristalina de la suspensión.

14. Un proceso según la reivindicación 13, comprendiendo dicho proceso además los pasos e) a g) para preparar la forma cristalina del hidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico, en donde:

a) se disuelve la sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico en agua o en una mezcla de disolventes THF/agua para formar una solución;

f) se ajusta el pH de la solución con una solución acuosa de NaHCO3 o una solución acuosa de NaOH a un número de pH entre 3,3 y 7,5 mientras se agita, lo que da como resultado una suspensión;

g) se recoge la Forma H<b>cristalina de la suspensión.

15. El proceso de la reivindicación 14 que comprende además los pasos de h) a m) para preparar una sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico; en donde h) se añade tolueno al ácido (S)-3-((terf-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico;

i) se añade una solución acuosa de HCl para formar una mezcla de reacción;

j) se calienta y agita la mezcla de reacción hasta una temperatura entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 65 °C;

k) se enfría la mezcla de reacción hasta aproximadamente 35 °C;

l) se separa la capa acuosa y enfría la capa orgánica resultante hasta una temperatura entre 18 °C y 25 °C, para dar lugar a una suspensión;

m) se recoge la sal de tipo clorhidrato del ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico de la suspensión.