PT2105135E - Composições farmacêuticas para o tratamento de cancro - Google Patents

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PT2105135E PT90087560T PT09008756T PT2105135E PT 2105135 E PT2105135 E PT 2105135E PT 90087560 T PT90087560 T PT 90087560T PT 09008756 T PT09008756 T PT 09008756T PT 2105135 E PT2105135 E PT 2105135E
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas para o tratamento de cancro"
1. CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a um composto de fórmula:
ou um seu sal, solvato, hidrato ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, para utilização num método de tratamento ou gestão de vários tipos ou estádios de mieloma múltiplo, em que o método compreende ainda a administração de um segundo agente activo, em que o segundo agente activo é dexametasona.
2. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
2.1 PATOBIOLOGIA DO CANCRO E DE OUTRAS DOENÇAS 0 cancro é caracterizado primariamente por um aumento no número de células anormais derivadas de um determinado tecido normal, a invasão dos tecidos adjacentes por estas células anormais, e a disseminação linfática ou pelo sangue de células malignas para os nódulos linfáticos regionais e locais distantes (metástase). Dados clínicos e estudos de biologia molecular indicam que o cancro é um processo constituído por várias etapas que começa com pequenas alterações pré-neoplásicas, que podem, sob certas condições, progredir para a neoplasia. A lesão neoplásica pode evoluir de forma clonal e desenvolver uma capacidade cada vez maior de invasão, crescimento, metástase, e heterogeneidade, especialmente sob condições em que as células neoplásicas escapam a vigilância imunitária do hospedeiro. Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a Ed.,
Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Há uma enorme variedade de cancros descritos em pormenor na literatura médica. Entre os exemplos constam o cancro de pulmão, cólon, recto, próstata, mama, cérebro e intestino. A incidência do cancro continua a aumentar devido ao envelhecimento da população em geral, ao aparecimento de novos cancros e ao crescimento de populações susceptíveis (por exemplo, pessoas infectadas com SIDA ou excessivamente expostas à luz solar). Consequentemente, há uma procura muito grande de novos métodos e composições que possam ser usados para tratar pacientes com cancro.
Muitos tipos de cancros estão associados à formação de novos vasos sanguíneos, um processo conhecido como angiogénese. Vários dos mecanismos envolvidos na angiogénese induzida por tumores já estão esclarecidos. 0 mais directo desses mecanismos é a secreção pelas células tumorais de citocinas com propriedades angiogénicas. Exemplos dessas citocinas incluem o factor de crescimento fibroblástico ácido e básico (a,b-FGF), a angiogenina, o factor de crescimento vascular endotelial (VEGF), e o TNF- . Alternativamente, as células do tumor podem libertar péptidos angiogénicos através da produção de proteases e da subsequente decomposição da matriz extracelular onde algumas citocinas são armazenadas (por exemplo, o b-FGF). A angiogénese pode também ser induzida indirectamente através do recrutamento de células inflamatórias (em particular, macrófagos) e a sua subsequente libertação de citocinas angiogénicas (por exemplo, o TNF- e o bFGF).
Uma grande variedade de outras doenças e distúrbios está também associada com, ou é caracterizada por, angiogénese indesejada. Por exemplo, a angiogénese aumentada ou não controlada tem sido implicada numa série de doenças e condições médicas, incluindo, mas não lhes estando limitadas, doenças oculares neovasculares, doenças neovasculares da coróide, doenças neovasculares da retina, rubeose (neovascularização do ângulo), doenças virais, doenças genéticas, doenças inflamatórias, doenças alérgicas e doenças auto-imunes. Entre os exemplos destas doenças e condições constam, mas não estão limitados a: retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, rejeição do enxerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, vitreo-retinopatia proliferativa.
Assim, os compostos que podem controlar a angiogénese ou inibir a produção de certas citocinas, incluindo o TNF- , podem ser úteis no tratamento e na prevenção de várias doenças e condições.
2.2 MÉTODOS DE TRATAMENTO DO CANCRO
As terapias actuals do cancro podem envolver cirurgia, quimioterapia, terapia hormonal e/ou tratamento por radiação para erradicar as células neoplásicas do paciente (ver, por exemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman (eds.), Capitulo 12, Secção IV) . Recentemente, a terapia contra o cancro pode também envolver terapia biológica ou imunoterapia. Todas estas abordagens apresentam desvantagens significativas para o paciente. A cirurgia, por exemplo, pode ser contra-indicada devido à saúde de um paciente ou pode ser inaceitável para este. Além disso, a cirurgia pode não remover completamente o tecido neoplásico. A radioterapia só é eficaz quando o tecido neoplásico apresenta maior sensibilidade à radiação do que o tecido normal. A radioterapia também pode, muitas vezes, provocar graves efeitos secundários. A terapia hormonal é raramente dada como um agente único. Embora a terapia hormonal possa ser eficaz, é frequentemente utilizada para prevenir ou retardar a recorrência do cancro após outros tratamentos terem removido a maioria das células cancerosas. As terapias biológicas e as imunoterapias são em número limitado e podem produzir efeitos secundários tais como erupções cutâneas ou inchaço, sintomas gripais como febre, calafrios e fadiga, problemas do tracto digestivo ou reacções alérgicas.
No que diz respeito à quimioterapia, há uma variedade de agentes quimioterápicos disponíveis para o tratamento do cancro. A maioria dos quimioterápicos para o cancro actua por inibição da síntese do ADN, quer directa, quer indirectamente através da inibição da biossíntese de precursores do desoxirribonucleótido-trifosfato, para impedir a replicação do ADN e concomitante divisão celular. Gilman et al., Goodman e Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a
Ed. (McGraw Hill, New York).
Apesar da disponibilidade de uma variedade de agentes quimioterápicos, a quimioterapia tem muitas desvantagens. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman (eds.), Capitulo 12, Secção 10, 1998. Quase todos os agentes quimioterápicos são tóxicos e a quimioterapia causa efeitos secundários importantes e muitas vezes perigosos, como náuseas fortes, depressão da medula óssea e imunossupressão. Além disso, mesmo com a administração de combinações de agentes quimioterápicos, há muitas células tumorais que são resistentes ou desenvolvem resistência aos agentes quimioterápicos. Na verdade, as células resistentes a determinados agentes quimioterápicos utilizados no protocolo de tratamento, muitas vezes revelam-se igualmente resistentes a outros fármacos, mesmo que estes actuem por um mecanismo diferente dos mecanismos dos fármacos utilizados no tratamento especifico. Este fenómeno é conhecido como resistência pleiotrópica ou multirresistência aos fármacos. Devido à resistência aos fármacos, muitos cancros mostram-se refractários aos protocolos comuns de tratamento quimioterápico.
Outras doenças ou condições associadas com, ou caracterizados por, angiogénese indesejada são igualmente difíceis de tratar. No entanto, alguns compostos como a protamina, a heparina e esteróides têm sido propostos para o tratamento de certas doenças específicas. Taylor et ai., Nature 297:307; Folkman (1982) et ai., Science 221:719 (1983); e as Patentes US N.os 5001116 e 4994443. A talidomida e alguns seus derivados foram igualmente propostos para o tratamento destas doenças e condições. Ver as Patentes US N.os 5593990, 5629327, 5712291, 6071948 e 6114355 de D'Amato.
Ainda assim, há uma grande necessidade de métodos seguros e eficazes para o tratamento, prevenção e gestão do cancro e de outras doenças e condições, especialmente de doenças que são refractárias aos tratamentos convencionais como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal, simultaneamente reduzindo ou evitando as toxicidades e/ou os efeitos secundários associados às terapias convencionais . 2.3 IMiDs™
Uma série de estudos foi realizada com o objectivo de desenvolver compostos que pudessem ser utilizados com segurança e eficazmente no tratamento de doenças associadas à produção anómala de TNF- . Ver, por exemplo, Marriott, J.B., et al. Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001); G.W. Muller,
et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240 (1996); GW Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674 (1998). Alguns estudos concentraram-se num grupo de compostos seleccionados pela sua capacidade para inibir de forma potente a produção de TNF- em PBMC estimuladas com LPS. L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (Supl. 1) 1107-1113 (1999) . Estes compostos, que são referidos como IMiDs™ (Celgene Corporation) ou fármacos imunomoduladores, apresentam não apenas inibição potente do TNF- , mas taéto inibição acentuada da produção de IL1 e de IL12 em monócitos induzida por LPS. A IL6 induzida por LPS é também inibida por compostos imunomoduladores, ainda que parcialmente. Estes compostos são estimuladores potentes da IL10 induzida por LPS. Id. Exemplos específicos de IMiDs™ incluem, mas não lhes estando limitados, as 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas substituídas e os 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindóis substituídos descritos nas Patentes US N.os 6281230 e 6316471, ambas de G.W. Muller et al.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a um composto com a fórmula:
ou um seu sal, solvato, hidrato ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, para utilização num método de tratamento ou gestão de vários tipos ou estágios de mieloma múltiplo, em que o método compreende adicionalmente a administração de um segundo agente activo, em que o segundo agente activo é dexametasona. Numa concretização da invenção, mieloma múltiplo é reincidente ou refractário. Em outras concretizações da invenção, o composto para utilização num método de tratamento ou gestão de vários tipos ou estádios de mieloma múltiplo proporciona o método compreendendo a administração do composto e dexametasona como terapia de resgate para pós-transplante de baixo risco a pacientes com mieloma múltiplo, ou o método compreendendo a administração do composto e dexametasona como terapia de manutenção a pacientes com mieloma múltiplo após o transplante autólogo de medula óssea, ou o método compreendendo a administração do composto e dexametasona como terapia de manutenção após consolidação de DCEP, após o tratamento com dose elevada de melfalano e o transplante de células estaminais (ou células-tronco) de sangue periférico a pacientes de 65 anos de idade ou mais com mieloma múltiplo. De acordo com uma outra concretização da invenção o composto está presente como unidade de dosagem oral na forma de uma cápsula ou comprimido. São aqui descritos métodos de tratamento e prevenção de certos tipos de cancro, incluindo cancro primário e metastático, assim como cancros que são refractários ou resistentes à quimioterapia convencional. Os métodos compreendem a administração a um paciente necessitado do tratamento ou da prevenção de uma quantidade terapêutica ou profilacticamente eficaz de um composto imunomodulador, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis. São também descritos métodos de gestão de certos cancros (por exemplo, prevenção ou prolongamento da sua reincidência, ou prolongamento do tempo de remissão) que compreendem a administração a um paciente necessitado dessa gestão de uma quantidade profilacticamente eficaz de um composto imunomodulador da invenção, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto imunomodulador pode ser administrado em combinação com uma terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir ou gerir o cancro. Os exemplos destas terapias convencionais incluem, mas não se lhes limitam, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, bioterapia e imunoterapia. São aqui também descritos métodos de tratamento, gestão ou prevenção de doenças e distúrbios que não o cancro que estão associados a, ou são caracterizados por, angiogénese indesejada, que compreendem a administração a um paciente necessitado desse tratamento, dessa gestão ou dessa prevenção de uma quantidade terapêutica ou profilacticamente eficaz de um composto imunomodulador, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto imunomodulador pode ser administrado em combinação com uma terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir ou gerir doenças ou distúrbios associados a, ou caracterizados por, angiogénese indesejada. Os exemplos destas terapias convencionais incluem, mas não se lhes limitam, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, bioterapia e imunoterapia. São aqui também descritas composições farmacêuticas, formas de unidades de dosagem individuais, regimes de dosagem e kits que compreendem um composto imunomodulador, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo, ou adicional, agente activo. Os segundos agentes activos incluem combinações especificas, ou "cocktails", de fármacos.
4. DESCRIÇÃO SUMÁRIA DA FIGURA A Figura 1 mostra uma comparação entre os efeitos da 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2, 6-diona (Revimid™) e da talidomida na inibição da proliferação de linhas celulares do mieloma múltiplo (MM) num estudo in vitro. A incorporação de [3H]-timidina por diferentes linhas celulares de MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 e RPMI-8226) foi determinada como um indicador de proliferação celular.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção refere-se a um composto com a fórmula:
ou um a seu sal, solvato, hidrato ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, para utilização num método de tratamento ou gestão de vários tipos ou estádios de mieloma múltiplo, em que o método compreende adicionalmente a administração de um segundo agente activo, em que o segundo agente activo é dexametasona. Numa concretização da invenção, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo reincidente ou refractário. Em outras concretizações da invenção, o composto para utilização num método de tratamento ou gestão de vários tipos ou estádios de mieloma múltiplo proporciona o método compreendendo a administração do composto e dexametasona como terapia de resgate para pós-transplante de baixo risco a pacientes com mieloma múltiplo, ou o método compreendendo a administração do composto e dexametasona como terapia de manutenção a pacientes com mieloma múltiplo após o transplante autólogo de medula óssea, ou o método compreendendo a administração do composto e dexametasona como terapia de manutenção após consolidação de DCEP, após o tratamento com dose elevada de melfalano e o transplante de células estaminais (ou células-tronco) de sangue periférico a pacientes de 65 anos de idade ou mais com mieloma múltiplo. De acordo com uma outra concretização da invenção o composto está presente como forma de unidade de dosagem oral na forma de uma cápsula ou comprimido. São aqui divulgados métodos de tratamento, gestão ou prevenção do cancro que compreendem a administração a um paciente necessitado desse tratamento ou dessa prevenção de uma quantidade terapêutica ou profilacticamente eficaz de um composto imunomodulador da invenção, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis. 0 composto imunomodulador pode ser administrado em combinação com outro fármaco ("segundo agente activo") ou método de tratamento, gestão ou prevenção do cancro. Os segundos agentes activos incluem moléculas pequenas e moléculas grandes (por exemplo, proteínas e anticorpos), exemplos das quais são aqui proporcionados, assim como células estaminais. Os métodos, ou terapias, que podem ser utilizados em combinação com a administração do composto imunomodulador incluem, mas não se lhes estão limitados, cirurgia, transfusões de sangue, imunoterapia, bioterapia, radioterapia, e outras terapias não baseadas em fármacos presentemente utilizadas para tratar, prevenir ou gerir o cancro. São aqui também descritos métodos de tratamento, gestão ou prevenção de doenças e distúrbios que não o cancro que são caracterizados por angiogénese indesejada. Estes métodos compreendem a administração de uma quantidade terapêutica ou profilacticamente eficaz de um composto imunomodulador, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos de doenças e distúrbios associados a, ou caracterizados por, angiogénese indesejada, incluem, mas não se lhes limitam, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças virais, doenças genéticas, doenças alérgicas, doenças bacterianas, doenças neovasculares oculares, doenças neovasculares da coróide, doenças neovasculares da retina, e rubeose (neovascularização do ângulo). 0 composto imunomodulador pode ser administrado em combinação com um segundo agente activo ou método de tratamento, gestão ou prevenção da doença ou condição. Os segundos agentes activos incluem moléculas pequenas. Os métodos, ou terapias, que podem ser utilizados em combinação com a administração do composto imunomodulador incluem, mas não se lhes limitam, cirurgia, transfusões de sangue, imunoterapia, bioterapia, radioterapia, e outras terapias não baseadas em fármacos presentemente utilizadas para tratar, prevenir ou gerir a doença e as condições associadas a, ou caracterizadas por, angiogénese indesejada.
As composições farmacêuticas (por exemplo, formas de dosagem unitária individuais) podem ser utilizadas em métodos aqui divulgados. Composições farmacêuticas particulares compreendem um composto imunomodulador da invenção, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo agente activo.
5.1 COMPOSTOS IMUNOMODULADORES
Estão incluídos composto imunomoduladores que são racémicos, estereomericamente enriquecidos ou estereomericamente puros, e seus sais, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos e pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos preferidos utilizados na invenção são moléculas orgânicas pequenas possuindo um peso molecular inferior a cerca de 1000 g/mol, e não são proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligossacáridos ou outras macromoléculas.
Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, os termos "compostos imunomoduladores" e "IMiDs™" (Celgene Corporation) abrangem moléculas orgânicas pequenas que inibem marcadamente a produção de TNF- , IL1 e IL12 em monócitos induzida por LPS, e inibem parcialmente a produção de IL6. Compostos imunomoduladores específicos são discutidos adiante. O TNF- é uma citocina inflamatória produzida por macrófagos e monócitos numa inflamação aguda. O TNF- é responsável por vários eventos de sinalização no interior das células. O TNF- pode desempenhar um papel patójico no cancro. Sem estar vinculado à teoria, um dos efeitos biológicos exercido pelos compostos imunomoduladores da invenção é a redução da síntese do TNF- . sO compostos imunomoduladores da invenção aumentam a degradação do ARNm do TNF- .
Além disso, sem estar vinculado à teoria, os compostos imunomoduladores podem também ser potentes co-estimuladores de células T e aumentar drasticamente a proliferação celular de uma forma dependente da dose. Os compostos imunomoduladores podem também ter um efeito co-estimulatório maior no subgrupo de células T CD8+ do que no subgrupo de células T CD4+. Além disso, de preferência os compostos têm propriedades anti-inflamatórias e co-estimulam as células T de forma eficiente.
Os exemplos específicos de compostos imunomoduladores, incluem, mas não se lhes limitam, derivados ciano e carboxi de estirenos substituídos tais como os divulgados na patente U.S. 5,929,117; l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas e 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas tais como as descritas na patente U.S. 5,874,448; as 2-(2,6-dioxopiperdin-3-il)-1-oxoisoindolinas tetra-substituídas descritas na patente U.S. 5,798,368; 1-oxo- e 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas (por exemplo, derivados 4-metilo de talidomida e EM-12), incluindo, mas não se lhes limitando, os divulgados na patente U.S. 5,635,517; e uma classe de amidas cíclicas não polipeptídicas divulgada nas patentes U.S. 5,698,579 e 5,877,200; análogos e derivados de talidomida, incluindo produtos de hidrólise, metabolitos, derivados e precursores de talidomida, tais como os descritos nas patentes U.S. 5,593,990, 5,629,327 e 6,071,948 de D'Amato; aminotalidomida, bem como análogos, produtos de hidrólise, metabolitos, derivados e precursores de aminotalidomida, e 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas substituídas e 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles substituídos tais como os descritos nas patentes U.S. 6,281,230 e 6,316,471; compostos de isoindolo-imida tais como os descritos no pedido de patente U.S. 09/972,487 apresentado em 5 de Outubro, 2001, no pedido de patente U.S. 10/032,286 apresentado em 21 de Dezembro, 2001, e no Pedido Internacional N.2 PCT/US01/50401 (Publicação Internacional WO 02/059106) . Os compostos imunomoduladores da invenção não incluem talidomida.
Outros compostos imunomoduladores específicos incluem, mas não se lhes limitam, 1-oxo- e 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina substituídas com amino no anel benzo como descrito na Patente U.S. 5,635,517. Estes compostos têm a estrutura I:
em que um de X e Y é C=0, o outro de X e Y é C=0 ou CH2, e R2 é hidrogénio ou alquilo inferior, em particular metilo.
Os compostos imunomoduladores específicos incluem, mas não se lhes limitam: l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina; l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina; l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina; l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina; 1.3- dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina; e 1.3- dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina.
Outros compostos imunomoduladores específicos pertencem a uma classe de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas substituídas e 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles substituídos, tais como os descritos nas patentes U.S. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; e 6,476,052, e no
Pedido Internacional de Patente N.2 PCT/US97/13375 (Publicação Internacional WO 98/03502). Os compostos representativos desta classe têm as fórmulas:
em que R1 é hidrogénio ou metilo. Numa concretização separada, a invenção abrange a utilização de formas enantiomericamente puras (por exemplo, enantiómeros (R) ou (S) opticamente puros) destes compostos.
Ainda outros compostos imunomoduladores específicos pertencem a uma classe de isoindolo-imidas divulgadas nos pedidos de patente U.S. 10/032,286 e 09/972,487, e no Pedido Internacional PCT/US01/50401 (Publicação Internacional WO 02/059106) . Os compostos representativos têm a formula II:
e seus sais, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, e misturas de estereoisómeros, farmaceuticamente aceitáveis, em que: um de X e Y é C=0 e o outro é CH2 ou C=0; R1 é H, alquilo (Ci-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , alcenilo (C2—Cs) , alcinilo (C2—Cs) , benzilo, arilo, alquil (Co — C4) -heterocicloalquilo (Οι-Οδ) , alquil (C0-C4) -heteroarilo (C2-Cs) , C (O) R3, C (S) R3, C (O) OR4, alquil (Ci-C8) -N (R6) 2, alquil (Ci-Cs)-OR5, alquil (Ci-C8)-C (O) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' ou (Ci-Cs) alquil-0 (CO) R5; R2 é H, F, benzilo, alquilos (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) ou alcinilo (C2-C8) ; R3 e R3’ são independentemente alquilos (Ci-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , alcenilo (C2—Cs) , alcinilo (C2—Cs) , benzilo, arilo, alquil(C0-C4)-heterocicloalquilo (Οι-Οδ) , alquil (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquil (Co-Cs) -N (R6) 2, alquil (Ci-Ce) -OR5, alquil (Ci-Cs) -C (O) OR5, alquil (Ci-Cs) -O (CO) R5 ou C (O) OR5; R4 é alquilos (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alquil (C1-C4) -OR5, benzilo, arilo, alquilo (C0-C4) - heterocicloalquilo (Οι-Οδ) ou alquil (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) ; R5 é alquilos (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo ou heteroarilo (C2-C5) ;
Cada ocorrência de R6 é independentemente H, alquilos (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) ou alquil (Co-Cs) -C (0) 0-R5 ou os grupos R6 podem unir-se para formar um grupo heterocicloalquilo; n é 0 ou 1; e * representa um centro de carbono quiral.
Em compostos específicos de fórmula II, quando n é 0, então R1 é cicloalquilo (C3-C7) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, alquil (C0-C4) - heterocicloalquilo (C1-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , C (0) R3, C (0) 0R4, alquil (Ci-C8)-N (R6) 2, alquil (Ci—Cs) -0R5, alquil (Ci-C8)-C (0) OR5, C(S)NHR3 ou alquil (Ci-C8) -0 (CO) R5; R2 é H ou alquilos (Ci-C8) ; e R3 é alquilos (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, alquilo(C0-C4)-heterocicloalquilo (C1-C6) , alquil (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquil (Cs-C8) -N (R6) 2; alquil (Ca-Cs)-NH-C (0) 0-R5; alquil (Ci-C8) -OR5, alquil (Ci-C8) -C(0)0R5, alquil (Ci-C8)-0 (CO) R5 ou C(0)0R5; e as outras variáveis têm as mesmas definições.
Em outros compostos específicos de fórmula II, R2 é H ou alquilos (C1-C4) ·
Em outros compostos específicos de fórmula II, R1 é alquilos (Ci-C8) ou benzilo.
Em outros compostos específicos de fórmula II, R1 é H, alquilos (Ci-C8) , benzilo, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 ou
Em alguns dos compostos de fórmula II, R1 é
em que Q é 0 ou S, e cada ocorrência de R7 é independentemente H, alquilos (Ci-C8) , benzilo, CH2OCH3 ou CH2CH2OCH3.
Em outros compostos específicos de fórmula II, R1 é C (0) R3.
Em outros compostos específicos de fórmula II, R3 é alquil (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilos (Ci-Cs) , arilo ou alquil (C0-C4) -OR5.
Em outros compostos específicos de fórmula II, heteroarilo é piridilo, furilo ou tienilo.
Em outros compostos específicos de fórmula II, R1 é C (0) OR4.
Em outros compostos específicos de fórmula II, o H de C(0)NHC (0) pode estar substituído por alquilos (C1-C4) , arilo ou benzilo.
Ainda outros compostos imunomoduladores específicos pertencem a uma classe de isoindolo-imidas divulgadas no pedido de patente U.S. 09/781,179, Publicação Internacional W0 98/54170, e Patente dos Estados Unidos n.2 6,395,754. Os compostos representativos têm a fórmula III:
e seus sais, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, e misturas de estereoisómeros, farmaceuticamente aceitáveis, em que: um de X e Y é C=0 e o outro é CH2 ou C=0; R é H ou CH2OCOR' ; (i) cada um de R1, R2, R3 ou R4, independentemente dos outros, é halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ou (ii) um de R1, R2, R3 ou R4 é nitro ou -NHR5 e os restantes de R1, R2, R3 ou R4 são hidrogénio; R5 é hidrogénio ou alquilos de 1 a 8 carbonos R6 é hidrogénio, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro ou fluoro; R' é R7-CHR10-N (R8R9) ; R7 é m-fenileno ou p-fenileno ou - (CnBbn) - em que n tem um valor de 0 a 4; cada um de R8 e R9, tomados independentemente dos outros, é hidrogénio ou alquilos de 1 a 8 átomos de carbono, ou R8 e R9, tomados juntos, são tetrametileno, pentametileno, hexametileno ou -CH2CH2 [X] X1CH2CH2- em que [X]Xi é -0-, -S- ou -NH-; R10 é hidrogénio, alquilo de a 8 átomos de carbono, ou fenilo; e * representa um centro de carbono quiral. 0 composto imunomodulador utilizado de acordo com a invenção é 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino- 1.3- diona. Outro composto imunomodulador é 3-(4-amino-l-oxo- 1.3- di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona. Os compostos podem ser obtidos através de métodos convencionais de síntese (veja-se por exemplo, Patente dos Estados Unidos N.2 5,635,517). Os compostos estão disponíveis de Celgene Corporation, Warren, NJ. A 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona (ACTIMID™) tem a seguinte estrutura química:
0 composto 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (REVIMID™) tem a seguinte estrutura química:
Os compostos podem ser adquiridos comercialmente ou ser preparados de acordo com os métodos descritos nas patentes ou publicações de patentes aqui divulgadas. Adicionalmente, os compostos opticamente puros podem ser assimetricamente sintetizados ou ser resolvidos utilizando agentes de resolução conhecidos ou colunas quirais, assim como outras técnicas convencionais de sintase em química orgânica.
Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" engloba sais de adição de ácidos e de bases não tóxicos do composto a que o termo se refere. Sais de adição de ácidos não tóxicos aceitáveis incluem aqueles derivados de bases ou ácidos orgânicos e inorgânicos conhecidos na arte, que incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enântico, e afins.
Os compostos ácidos por natureza podem formar sais com várias bases farmaceuticamente aceitáveis. As bases que podem ser usadas para preparar sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis a partir destes compostos ácidos são as que formam sais de adição de bases não tóxicas, ou seja, sais contendo catiões farmacologicamente aceitáveis tais como, mas não lhes estando limitados, sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos e os sais de cálcio, magnésio, sódio ou potássio em particular. Entre as bases orgânicas apropriadas constam, mas não lhes estando limitadas, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina, e procaína.
Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, o termo "pro-fármaco" designa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar ou de outro modo reagir sob condições biológicas {in vitro ou in vivo) para dar o composto. Os exemplos de pro-fármacos incluem, mas sem se lhes limitarem, derivados de compostos imunomoduladores que compreendem porções bio-hidrolisáveis tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureídos bio-hidrolisáveis e análogos bio-hidrolisáveis de fosfato. Outros exemplos de pro-fármacos incluem derivados de compostos imunomoduladores que compreendem porções -NO, -NO2, -0N0, ou -ONO2. Os pro- fármacos geralmente podem ser preparados por métodos bem conhecidos, tais como os descritos em 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E.
Wolff ed., 5a Ed. 1995), e Design of Prodrugs (H. Bundgaard (Ed.), Elsevier, New York, 1985) .
Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, os termos "amida bio-hidrolisável", "éster bio-hidrolisável", "carbamato bio-hidrolisável", "carbonato bio-hidrolisável", "ureído bio-hidrolisável", "fosfato bio-hidrolisável" significam uma amida, éster, carbamato, carbonato, ureído ou fosfato, respectivamente, de um composto que: 1) não interfere com a actividade biológica do composto, mas pode conferir-lhe propriedades vantajosas in vivo, tal como captação, duração de acção, ou início de acção; ou 2) é biologicamente inactivo, mas é convertido in vivo ao composto biologicamente activo. Exemplos de ésteres bio-hidrolisáveis incluem, mas não lhes estando limitados, ésteres alquílicos inferiores, ésteres aciloxialquílicos inferiores (como os ésteres acetoximetílico, acetoxietílico, aminocarbonil-oximetílico, pivaloíloximetílico e pivaloíloxietílico), ésteres lactonílicos (tais como os ésteres ftalidílico e tioftalidílico), ésteres alcoxiaciloxialquílicos inferiores (como os ésteres metoxicarboniloximetílico, etoxicarbonil-oxietílico e isopropoxicarboniloxietílico), ésteres alcoxialquílicos, ésteres da colina, e ésteres acilaminoalquílicos (como o éster acetamidometílico). Exemplos de amidas bio-hidrolisáveis incluem, mas não lhes estando limitados, alquilamidas inferiores, amidas de -aminoácidos, alcoxiacilamidas e alquilaminoalquil-carbonilamidas. Exemplos de carbamatos bio-hidrolisáveis incluem, mas não lhes estando limitados, alquilaminas inferiores, etilenodiaminas substituídas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas, e poliéteraminas.
Vários compostos imunomoduladores contêm um ou mais centros quirais, e podem existir sob a forma de misturas racémicas de enantiómeros ou misturas de diastereoisómeros. A presente invenção abrange a utilização de formas estereomericamente puras destes compostos, assim como a utilização de misturas destas formas. Por exemplo, podem ser utilizadas misturas compreendendo quantidades iguais ou diferentes dos enantiómeros de compostos imunomoduladores particulares em métodos e composições aqui descritos. Estes isómeros podem ser assimetricamente sintetizados ou ser resolvidos utilizando técnicas convencionais tais como colunas quirais ou agentes de resolução quirais. Veja-se, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al. , Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .
Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, o termo "estereomericamente pura" significa uma composição que compreende um estereoisómero de um composto e está praticamente isenta de outros estereoisómeros daquele composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente pura de um composto com um centro quiral estará praticamente isenta do enantiómero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto com dois centros quirais estará praticamente isenta de outros diastereoisómeros do composto. Um composto típico estereomericamente puro compreende mais de cerca de 80% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 20% em peso de outros estereoisómeros do composto, de preferência mais de cerca de 90% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 10% em peso dos outros estereoisómeros do composto, de maior preferência mais de cerca de 95% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 5% do peso dos outros estereoisómeros do composto, e ainda de maior preferência mais de cerca de 97% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 3% em peso dos outros estereoisómeros do composto. Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, o termo "estereomericamente enriquecido" significa uma composição que compreende mais de cerca de 60% em peso de um estereoisómero de um composto, de preferência mais de cerca de 70% em peso, de maior preferência mais de cerca de 80% em peso de um estereoisómero de um composto. Como aqui empregue e salvo indicação em contrário, o termo "enantiomericamente puro" significa uma composição estereomericamente pura de um composto com um centro quiral. Da mesma forma, o termo "estereomericamente enriquecido" significa uma composição estereomericamente enriquecida de um composto com um centro quiral.
Note-se que se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado a essa estrutura, à estrutura representada é atribuído mais peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou parte de uma estrutura não for indicada, por exemplo, a linhas a negrito ou tracejadas, a estrutura ou parte da estrutura deve ser interpretada como englobando todos os estereoisómeros da mesma.
5.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS
Os compostos imunomoduladores podem ser combinados com outros compostos farmacologicamente activos ("segundos agentes activos"). Acredita-se que certas combinações funcionam sinergicamente no tratamento de tipos particulares de cancro e determinadas doenças e condições associadas a, ou caracterizadas por, angiogénese indesejada. Os compostos imunomoduladores podem também atenuar os efeitos adversos associados a determinados segundos agentes activos, e alguns segundos agentes activos podem ser usados para aliviar os efeitos adversos associados a compostos imunomoduladores.
Podem ser utilizados um ou mais segundos princípios ou agentes activos nos métodos e composições, em conjunto com um composto imunomodulador. Os segundos agentes activos podem ser grandes moléculas (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, moléculas sintéticas inorgânicas, organometálicas ou orgânicas).
Os exemplos de agentes activos de molécula grande incluem, mas não se lhes limitam, factores de crescimento hematopoiéticos, citocinas e anticorpos monoclonais e policlonais. Os agentes activos de molécula grande típicos são moléculas biológicas, tais como proteínas de ocorrência natural ou produzidas artificialmente. As proteínas que são particularmente úteis incluem proteínas que estimulam a sobrevivência e/ou a proliferação de células precursoras hematopoiéticas e células poiéticas imunologicamente activas in vitro ou in vivo. Outras estimulam a divisão e a diferenciação de progenitores eritróides vinculados em células in vitro ou in vivo. Proteínas particulares incluem, mas não se lhes limitam: interleucinas, tais como IL-2 (incluindo IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 de varíola de canário), IL-10, IL-12 e IL-18; interferões, tais como interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-la, e interferão gama-Ib; GM-CF e GM-CSF; e EPO.
As proteínas particulares que podem ser utilizadas nos métodos e composições aqui descritos incluem, mas não se lhes limitam: filgrastim, que é comercializado nos Estados Unidos com a denominação comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) ; sargramostim, que é comercializado nos Estados Unidos com a denominação comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA) ; e EPO recombinante, que é comercializada nos Estados Unidos com a denominação comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) .
As formas recombinantes e mutadas de GM-CSF podem ser preparadas como descrito nas patentes U.S. 5,391,485; 5,393,870; e 5,229,496. As formas recombinante e mutada de G-CSF podem ser preparadas como descrito nas patentes U.S. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; e 5,580,755. É aqui também descrita a utilização de proteínas nativas, de ocorrência natural, e recombinantes. Estão ainda abrangidos mutantes e derivados (por exemplo, formas modificadas) de proteínas de ocorrência natural que exibam, in vivo, pelo menos algum da actividade farmacológica das proteínas nas quais se baseiam. Os exemplos de mutantes incluem, mas não se lhes limitam, proteínas que possuem um ou mais resíduos de aminoácido que diferem dos resíduos correspondentes nas formas de ocorrência natural das proteínas. Estão também abrangidas pelo termo "mutantes" as proteínas que não possuem porções hidrato de carbono normalmente presentes nas suas formas de ocorrência natural (por exemplo, formas não glicosiladas). Os exemplos de derivados incluem, mas não se lhes limitam, derivados PEGuilados e proteínas de fusão, tais como proteínas formadas pela fusão de IgGl ou IgG3 com a proteína ou a porção activa da proteína de interesse. Veja-se, por exemplo, Penichet, M.L. e Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001) .
Os anticorpos que podem ser utilizados em combinação com compostos aqui descritos incluem anticorpos monoclonais e policlonais. Os exemplos de anticorpos incluem, mas não se lhes limitam, trastuzumab (Herceptin®, rituximab (Rituxan®) , bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitarg™), tositumomab (Bexxar®) , edrecolomab (Panorex®) e G250. Os compostos aqui descritos podem também ser combinados com, ou utilizados em combinação com, anticorpos anti-TNF-
Os agentes activos de molécula grande podem ser administrados na forma de vacinas anti-cancro. Por exemplo, as vacinas que segregam, ou provocam a secreção de, citocinas tais como IL-2, G-CSF e GM-CSF, podem ser utilizadas nos métodos, composições farmacêuticas, e kits aqui descritos. Veja-se, por exemplo, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84 (2001) .
Num aspecto, o agente activo de molécula grande reduz, elimina ou previne um efeito adverso associado à administração de um composto imunomodulador. Dependendo do composto imunomodulador particular e da doença ou distúrbio que se está a tratar, os efeitos adversos podem incluir, mas não se lhes limitam, torpor e sonolência, tonturas e hipotensão ortostática, neutropenia, infecções que resultam de neutropenia, aumento da carga viral de HIV, bradicardia, Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, e convulsões (por exemplo, convulsões de grande mal). Um efeito adverso específico é a neutropenia.
Os segundos agentes activos que são moléculas pequenas podem também ser utilizados para aliviar efeitos adversos associados à administração de um composto imunomodulador. Contudo, tal como algumas grandes moléculas, crê-se que muitos são capazes de proporcionar um efeito sinérgico quando administrados com (por exemplo, antes, após ou em simultâneo) um composto imunomodulador. Os exemplos de segundos agentes activos de molécula pequena incluem, mas não se lhes limitam, agentes anticancerosos, antibióticos, agentes imunossupressores e esteróides.
Os exemplos de agentes anticancerosos incluem, mas não se lhes limitam: acivicina; aclarrubicina; cloridrato de acodazole; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozole; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carrubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrate de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozole; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfatos sódicos de estramustina; etanidazole; etoposido; fosfatos de etoposido; etoprina; cloridrato de fadrozole; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfatos de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozole; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozole; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazole; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfatos de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano de sódio; taxotere; tegafiu; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrate de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozole; mostarda de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfatos de vinblastina; sulfatos de vincristina; vindesina; sulfatos de vindesina; sulfatos de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfatos de vinrosidina; sulfatos de vinzolidina; vorozole; zeniplatina; zinostatina; e cloridrato de zorrubicina.
Outros fármacos anticancerosos incluem, mas não se lhes limitam: 20-epi-l,25-di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozole; andrografolida; inibidores de angiogénese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalização; antiandrogénio, carcinoma prostático; antiestrogénio; antineoplaston; oligonucleótidos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina-desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoílestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina-sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores de caseina-quinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina-sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; di-hidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanidazole; fosfatos de etoposido; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (por exemplo, Gleevec®) , imiquimod; péptidos imunoestimulantes; inibidor do receptor do factor de crescimento semelhante a insulina 1; agonistas de interferão; interferões; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplakinolida; caalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozole; factor inibidor de leucemia; interferão alfa leucocitário; leuprolida + estrogénio + progesterona; leuprorelina; levamisole; liarozole; análogo de poliamina linear; péptido dissacarídico lipófilo; compostos de platina lipófilos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase da matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostima; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crescimento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil-lípido A + sk da parede celular da miobactéria; mopidamol; agente de mostarda anticanceroso; micaperóxido B; extracto da parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®; 06-benziiguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoílrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosano-polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanilo; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de activator de plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo platina-triamina; porfímero de sódio; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; imunomodulador à base de proteína A; inibidor de proteína-quinase C; inibidores de proteína-quinase C, microalgas; inibidores de proteína-tirosina-fosfatase; inibidores de purina-nucleósido-fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno e hemoglobina piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de farnesil-proteina-transferase ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleótidos de sentido directo; inibidores da transdução de sinal; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista do péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sódio; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante da tiróide; etiletiopurpurina de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores da tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores de tirosina-quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; factor inibidor do crescimento deribado do seio urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalâmero de zinostatina.
Os segundos agentes activos específicos incluem, mas não se lhes limitam, oblimersen (Genasense®, remicade, docetaxel, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron®, esteróides, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, etoposido, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferão alfa, interferão alfa peguilados (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossómica, citarabina, doxetaxol, paclitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, bussulfano, prednisona, bisfosfonato, tridxido de arsénico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®, paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®, sulindac, e etoposido.
5.3 MÉTODOS DE TRATAMENTO E PREVENÇÃO
Os métodos aqui divulgados abrangem métodos de tratamento, prevenção e/ou gestão de vários tipos de cancro e doenças e distúrbios associados a, ou caracterizados por, angiogénese indesejada. Como aqui empregue e salvo indicação em contrário, o termo "tratamento" refere-se à administração de um composto ou de outro agente activo adicional após o inicio dos sintomas da doença ou distúrbio específicos. Como aqui empregue, e salvo especificado em contrário, o termo "prevenção" refere-se à administração antes do início de sintomas, particularmente a pacientes em risco de cancro, e outras doenças e distúrbios associados a, ou caracterizados por, angiogénese indesejada. 0 termo "prevenção" inclui a inibição de um sintoma da doença ou do distúrbio em particular. Os pacientes com história familiar de cancro e doenças e distúrbios associados a, ou caracterizados por, angiogénese indesejada, são candidatos preferidos para regimes preventivos. Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, os termos "controlo" ou "gestão" abrangem a prevenção da recorrência da doença ou distúrbio específicos num paciente que sofreu da mesma, e/ou o prolongamento do tempo que um paciente, que foi vítima da doença ou distúrbio, permanece em remissão.
Como aqui empregue, o termo "cancro" inclui, mas não se lhes limita, tumores sólidos e tumores no sangue. 0 termo "cancro" refere-se a doença de tecidos cutâneos, órgãos, sangue e vasos, incluindo, mas não se lhes limitando, cancros da bexiga, ósseos ou sanguíneos, do cérebro, da mama, cervicais, torácicos, do cólon, do endrométrio, do esófago, oculares, da cabeça, do rim, do fígado, dos nódulos linfáticos, do pulmão, da boca, pescoço, ovários, pâncreas, próstata, recto, estômago, testículos, garganta e útero. Cancros específicos incluem, mas não se lhes limitam, malignidades avançada, amiloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástase cerebral múltipla, multiformas de glioblastoma, glioblastoma, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral maligno com fraco prognóstico, glioma maligno, glioma maligno recorrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma rectal, cancro colorrectal Dukes C & D, carcinoma colorrectal não ressectável, carcinoma hepatocelular metastático, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda de carotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma não hodgkiniano, linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular de grau baixo, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusão pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tecidos moles, esclerodermia, vasculite cutânea, histiocitose de células de Langerhans, leiomiossarcoma, fibrodisplasia ossificante progressiva, cancro da próstata refractário a hormonas, sarcoma de tecidos moles de alto risco ressectado, carcinoma hepatocelular não ressectável, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma smoldering, mieloma indolente, cancro das trompas de Falópio, cancro da próstata independente de androgénio, cancro da próstata não metastático de estádio IV dependente de androgénio, cancro da próstata insensível a hormonas, cancro da próstata insensível a quimioterapia, carcinoma papilar da tiróide, carcinoma folicular da tiróide, carcinoma medular da tiróide e leiomioma. Numa concretização específica, o cancro é metastático. Em outra concretização, o cancro é refractário ou resistente a quimioterapia ou radiação; em particular, refractário a talidomida.
Como aqui empregue para referir doenças e condições outras que não o cancro, as expressões "doenças ou distúrbios associados a, ou caracterizados por, angiogénese indesejada", "doenças ou distúrbios associados a angiogénese indesejada", e "doenças ou distúrbios caracterizados por angiogénese indesejada", referem-se a doenças, distúrbios e condições que são causados, mediados ou participados por angiogénese indesejada, não desejada ou não controlada, incluindo, mas não se lhes limitando, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças genéticas, doenças alérgicas, doenças bacterianas, doenças neovasculares oculares, doenças neovasculares da coróide e doenças neovasculares da retina.
Os exemplos destas doenças ou distúrbios associados a angiogénese indesejada incluem, mas não se lhes limitam, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, rejeição de enxerto da córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, vitreorretinopatia proliferativa, tracoma, miopia, fosseta óptica, ceratoconjuntivite epidémica, ceratite atópica, ceratite limbica superior, ceratite seca com pterigio, sjogrens, acne rosácea, filectenulose, sífilis, degeneração lipídica, úlcera bacteriana, úlcera fúngica, infecção por herpes simplex, infecção por herpes zoster, infecção por protozoário, sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneração marginal de Terrien, ceratólise marginal, artrite reumatóide, lúpus sistémico, poliarterite, traumatismo, sarcoidose de Wegener, esclerite, doença de Steven-Johnson, ceratotomia radial penfigóide, anemia de células falsiformes, sarcóide, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão venosa, oclusão arterial, doença obstrutiva da carótida, uveíte crónica, vitrite crónica, doença de Lyme, doença de Eales, doença de Behçet, retinite, coroidite, histoplasmose ocular presumida, doença de Best, doença de Stargardt, pars planite, descolamento de retina crónico, síndromes de hiperviscosidade, toxoplasmose, rubeose, sarcoidose, esclerose, soriate, psoríase, colangite primária esclerosante, proctite, rosetas biliares primárias, fibrose pulmonar idiopática e hepatite alcoólica.
Num aspecto específico, as doenças ou distúrbios associados a angiogénese indesejada não incluem insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxinas, miocardite virai aguda, rejeição de aloenxerto cardíaco, enfarte do miocárdio, HIV, hepatite, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, doença de ressorção óssea, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doença inflamatória pulmonar crónica, dermatite, fibrose cística, choque séptico, sepsia, choque endotóxico, choque hemodinâmico, síndrome séptico, lesão de reperfusão pós-isquémica, meningite, psoríase, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxertos, espondilite reumatóide, osteoporose, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, eritema nodoso leproso na lepra, danos por radiação, asma, lesão alveolar hiperóxica, malária, infecção micobacteriana, e infecções oportunistas resultantes de HIV.
Outro aspecto abrange métodos de tratamento de pacientes que foram anteriormente tratados para cancro ou doenças ou distúrbios associados a, ou caracterizados por, angiogénese indesejada, mas não são responsivos a terapias padrão, bem como aqueles que não foram anteriormente tratados. A invenção abrange também métodos de tratamento de pacientes independentemente da idade do paciente, embora algumas doenças ou distúrbios sejam mais comuns em determinados grupos etários. A invenção abrange ainda métodos de tratamento de pacientes que foram submetidos a cirurgia numa tentativa de tratar a doença ou condição em causa, bem como aqueles que não o foram. Como os pacientes com cancro e doenças e distúrbios caracterizados por angiogénese indesejada têm manifestações clinicas heterogéneas e variados resultados clínicos, o tratamento dado a um paciente pode variar, dependendo do seu prognóstico. 0 médico especialista será capaz de prontamente determinar, sem indevida experimentação, os segundos agentes específicos, tipos de cirurgia e tipos de terapia padrão não baseada em fármacos que podem ser eficazmente utilizados para tratar um paciente individual com cancro e outras doenças ou distúrbios.
Os métodos aqui divulgados compreendem a administração de um ou mais compostos imunomoduladores, ou de um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente (por exemplo, um ser humano) que sofre, ou tem probabilidade de sofrer, de cancro ou de uma doença ou distúrbio mediados por angiogénese indesejada.
Um composto imunomodulador pode ser administrado por via oral e em doses diárias únicas ou divididas numa quantidade de entre cerca de 0,10 e cerca de 150 mg/dia. Numa concretização particular, 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona (Actimid™) pode ser administrada numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 1 mg por dia, ou, alternativamente, de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg, em dias alternados. A 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revimid™) pode ser administrada numa quantidade de cerca de 5 a 25 mg por dia, ou, alternativamente, de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dia em dias alternados.
Numa concretização especifica, 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona (Actimid™) pode ser administrada numa quantidade de cerca de 1, 2 ou 5 mg por dia a pacientes com mieloma múltiplo reincidente, 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revimid™) pode ser administrada inicialmente numa quantidade de 5 mg/dia e a dose pode ser aumentada todas as semanas para 10, 20, 25, 30 e 50 mg/dia. 0 Revimid™ pode ser administrado numa quantidade até cerca de 30 mg/dia a pacientes com tumor sólido. 0 Revimid™ pode ser administrado numa quantidade até cerca de 40 mg/dia a pacientes com glioma.
5.3.1 TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM UM SEGUNDO AGENTE ACTIVO
Os métodos específicos compreendem a administração de um composto imunomodulador, ou de seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um ou mais segundos agentes activos, e/ou em combinação com radioterapia, transfusões de sangue ou cirurgia. Os exemplos de compostos imunomoduladores estão aqui divulgados (veja-se, por exemplo, a secção 5.1) . Os exemplos de segundos agentes activos estão também aqui divulgados (veja-se, por exemplo, a secção 5.2) . A administração a um paciente dos compostos imunomoduladores e de segundos agentes activos pode ocorrer simultânea ou sequencialmente, pelas mesmas ou diferentes vias de administração. A conveniência de uma dada via de administração para um determinado agente activo dependerá do agente activo em si (por exemplo, se pode ser administrado por via oral sem se decompor antes de entrar na corrente sanguínea) e da doença que se está a tratar. Uma via preferida para administração de um composto imunomodulador é a via oral. As vias preferidas de administração para os segundos agentes ou princípios activos da invenção são conhecidas pelas pessoas competentes na matéria. Ver, por exemplo, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56a ed., 2002) .
Numa concretização da invenção, o segundo agente activo é administrado por via intravenosa ou subcutânea, uma ou duas vezes por dia, numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade especifica do segundo agente activo dependerá do agente especifico utilizado, do tipo de doença a ser tratada ou gerida, da gravidade e estádio da doença, e da(s) quantidade(s) do composto imunomodulador e de quaisquer outros agentes activos opcionais administrados concomitantemente ao paciente.
Como aqui descrito, um composto imunomodulador é administrado a pacientes com diversos tipos ou estádios de mieloma múltiplo em combinação com dexametasona, ácido zoledrónico, palmitronato, GM-CSF, biaxina, vinblastina, melfalano, bussulfano, ciclofosfamida, IFN, palmidronato, prednisona, bisfosfonato, celecoxib, trióxido de arsénico, PEG INTRON-A, vincristina, ou uma sua combinação.
Um composto imunomodulador pode ser administrado a pacientes com mieloma múltiplo reincidente ou refractário em combinação com doxorrubicina (Doxil®) , vincristina e/ou dexametasona (Decadron®) .
Está também abrangido um método para aumentar a dose de um fármaco ou agente anticanceroso que pode ser administrada a um paciente segura e eficazmente, que compreende administrar a um paciente (por exemplo, um ser humano) um composto imunomodulador ou um seu derivado, sal, solvato, clatrato, hidrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis. Os pacientes que podem beneficiar deste método são aqueles com probabilidade de sofrer de um efeito adverso associado a fármacos anticancerosos para tratamento de um cancro especifico da pele, tecido subcutâneo, nódulos linfáticos, cérebro, pulmão, figado, osso, intestino, cólon, coração, pâncreas, supra-renal, rim, próstata, mama, colorrectal ou suas combinações. A administração de um composto imunomodulador alivia ou reduz efeitos adversos que têm uma gravidade que, de outra forma, limitaria a quantidade de fármaco anticanceroso.
Um composto imunomodulador pode ser administrado por via oral e diariamente numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 25 mg, antes, durante ou após a ocorrência do efeito adverso associado à administração de um fármaco anticanceroso a um paciente. Um composto imunomodulador pode ser administrado em combinação com agentes específicos tais como heparina, aspirina, coumadina ou G-CSF, para evitar efeitos adversos que estão associados a fármacos anticancerosos tais como, mas não se lhes limitando, neutropenia ou trombocitopenia.
Um composto imunomodulador pode ser administrado a pacientes com doenças e distúrbios associados a, ou caracterizados por, angiogénese indesejada em combinação com princípios actives adicionais incluindo, mas não se lhes limitando, fármacos anticancerosos, anti-inflamatórios, anti-histamínicos, antibióticos e esteróides. É igualmente descrito um método de tratamento, prevenção e/ou gestão do cancro, que compreende administrar um composto imunomodulador, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em conjugação com (por exemplo, antes, durante ou após) terapias convencionais, incluindo, mas não lhes estando limitadas, cirurgia, imunoterapia, bioterapia, radioterapia, ou outra terapia que não se baseie em fármacos actualmente empregue para tratar, prevenir ou gerir o cancro. O uso combinado de compostos imunomoduladores e terapias convencionais pode proporcionar um regime de tratamento exclusivo que é inesperadamente eficaz em determinados pacientes. Sem estar vinculado à teoria, acredita-se que os compostos imunomoduladores podem proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos ao serem administrados concomitantemente com terapias convencionais.
Conforme já aqui analisado, a presente divulgação inclui um método de redução, tratamento e/ou prevenção de efeitos adversos ou indesejáveis associados a terapias convencionais, incluindo, mas não lhes estando limitadas, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, bioterapia e imunoterapia. Um ou mais compostos imunomoduladores e outro principio activo podem ser administrados a um paciente antes, durante ou após a ocorrência dos efeitos adversos associados à terapia convencional. um composto imunomodulador pode ser administrado numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 25 mg, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 10 mg por dia e por via oral, isoladamente ou em combinação com um segundo agente activo aqui divulgado (veja-se, por exemplo, a secção 5.2), antes, durante ou após a terapia convencional.
5.3.2 UTILIZAÇÃO COM TERAPIA DE TRANSPLANTE
Os compostos aqui descritos podem ser usados para reduzir o risco da doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH). É aqui descrito um método de tratamento, prevenção e/ou gestão do cancro, que compreende a administração de um composto imunomodulador da invenção, ou de um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco, farmaceuticamente aceitáveis, conjuntamente com terapia de transplante.
Tal como as pessoas competentes na matéria estão cientes, o tratamento do cancro baseia-se normalmente nos estágios e mecanismos da doença. Por exemplo, como inevitavelmente ocorre transformação leucémica em determinados estádios do cancro, pode ser necessário realizar o transplante de células estaminais de sangue periférico, de preparação de células estaminais hematopoiéticas ou de medula óssea. A utilização combinada do composto imunomodulador e de terapias de transplante proporciona uma sinergia única e inesperada. Em particular, um composto imunomodulador apresenta uma actividade imunomoduladora que pode proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos quando administrado concomitantemente com a terapia de transplante a pacientes com cancro.
Um composto imunomodulador pode funcionar em combinação com a terapia de transplante, reduzindo as complicações associadas ao procedimento invasivo do transplante e risco da DEVH. É igualmente descrito um método de tratamento, prevenção e/ou gestão do cancro que compreende a administração a um paciente (por exemplo, um ser humano) de um composto imunomodulador, ou de um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, antes, durante ou após o transplante de sangue do cordão umbilical, sangue da placenta, células estaminais do sangue periférico, preparação de células estaminais hematopoiéticas ou medula óssea. Exemplos de células estaminais adequadas para utilização nos métodos aqui descritos estão divulgados no Pedido Provisório de Patente US N.2 60/372348, apresentado em 12 de Abril de 2002 por Hariri R. et al.
Um composto imunomodulador pode ser administrado a pacientes com mieloma múltiplo, antes, durante ou após o transplante autólogo de células progenitoras do sangue periférico.
Um composto imunomodulador pode ser administrado a pacientes com mieloma múltiplo reincidente após o transplante de células estaminais.
Um composto imunomodulador e prednisona podem ser administrados como terapia de manutenção a pacientes com mieloma múltiplo após o transplante autólogo de células estaminais.
Numa concretização, 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona e dexametasona são administrados como terapia de resgate para pós-transplante de baixo risco a pacientes com mieloma múltiplo.
Noutra concretização, 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona e dexametasona são administrados como terapia de manutenção a pacientes com mieloma múltiplo após o transplante autólogo de medula óssea.
Um composto imunomodulador pode ser administrado após a administração de dose elevada de melfalano e o transplante autólogo de células estaminais a pacientes com mieloma múltiplo responsivo a quimioterapia.
Um composto imunomodulador e PEG INTRO-A podem ser administrados como terapia de manutenção a pacientes com mieloma múltiplo após o transplante autólogo de células estaminais periféricas seleccionadas por CD34.
Um composto imunomodulador pode ser administrado com quimioterapia de consolidação pós-transplante a pacientes com mieloma múltiplo diagnosticado pela primeira vez para avaliar a anti-angiogénese.
Em outra concretização, 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona e dexametasona são administrados como terapia de manutenção após consolidação de DCEP, após o tratamento com dose elevada de melfalano e o transplante de células estaminais de sangue periférico a pacientes de 65 anos de idade ou mais com mieloma múltiplo.
5.3.3 TERAPIA CÍCLICA
Os agentes terapêuticos ou profiláticos podem ser administrados de forma cíclica a um paciente. A terapia cíclica envolve a administração de um agente activo durante um período de tempo, seguido de descanso durante outro período de tempo, e repetição desta administração sequencial. A terapia cíclica pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos secundários de uma das terapias, e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
Um composto imunomodulador pode ser administrado diariamente numa dose única ou em doses divididas, num ciclo de quatro a seis semanas, com um período de descanso de cerca de uma semana ou duas semanas. Num aspecto, é permitido ainda aumentar a frequência, o número e a duração dos ciclos de dosagem. Um composto imunomodulador num pode ser administrado um número maior de ciclos do que seria típico se fosse administrado isoladamente. Um composto imunomodulador pode ser administrado num número maior de ciclos do que aquele que normalmente causaria a toxicidade limitante da dose num paciente a quem um segundo princípio activo não está também a ser administrado.
Um composto imunomodulador pode ser administrado diária e continuamente durante três ou quatro semanas, a uma dose de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg/d, seguido de uma pausa de uma ou duas semanas. O Actimid™ é preferivelmente administrado diária e continuamente numa dose inicial de 0,1 a 5 mg/d com aumento da dose (semanalmente) de 1 a 10 mg/d até uma dose máxima de 50 mg/d durante o tempo em que a terapia for tolerada. O Revimid™ é administrado numa quantidade de cerca de 5, 10 ou 25 mg/dia, de preferência numa quantidade de cerca de 10 mg/dia durante três a quatro semanas, seguido por uma ou duas semanas de descanso num ciclo de quatro ou seis semanas.
Um composto imunomodulador e um segundo princípio activo podem ser administrados por via oral, com administração de um composto imunomodulador ocorrendo 30 a 60 minutos antes do segundo princípio activo, durante um ciclo de quatro a seis semanas. A combinação de um composto imunomodulador e um segundo princípio activo pode ser administrada por infusão intravenosa durante cerca de 90 minutos em cada ciclo. Por exemplo, um ciclo compreende a administração de cerca de 10 a 25 mg/dia de Revimid™ e de cerca de 50 a cerca de 200 mg/m2/dia de um segundo princípio activo, diariamente durante três a quatro semanas e, em seguida, uma ou duas semanas de descanso. Noutro exemplo específico, cada ciclo compreende a administração de cerca de 5 a cerca de 10 mg/dia de Actimid™ e de cerca de 50 a cerca de 200 mg/m2/dia de um segundo princípio activo durante 3 a 4 semanas, seguida de uma ou duas semanas de descanso. Normalmente, o número de ciclos durante o qual o tratamento combinado é administrado a um paciente será de cerca de 1 a cerca de 24 ciclos, mais tipicamente de cerca de 2 a cerca de 16 ciclos, e ainda mais tipicamente de cerca de 4 a cerca de 3 ciclos.
5.4 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM
Podem utilizar-se composições farmacêuticas na preparação de formas de unidades de dosagem únicas, individuais. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto imunomodulador, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem ainda incluir um ou mais excipientes.
As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem também compreender um ou mais princípios activos adicionais. Consequentemente, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem compreendem os princípios activos aqui divulgados (por exemplo, um composto imunomodulador e um segundo agente activo). Os exemplos de segundos, ou adicionais, princípios activos opcionais estão aqui divulgados (veja-se, por exemplo, a secção 5.2).
As formas de unidades de dosagem individuais são adequadas para administração oral, mucosa (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou rectal), parentérica (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injecção de bolus, intramuscular ou intra-arterial), tópica (colírios, por exemplo, ou outras preparações oftálmicas), transdérmica ou transcutânea a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a: comprimidos; comprimidos revestidos; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica mole; hóstias; trociscos; pastilhas; dispersões; supositórios; pós; aerossóis (por exemplo, inaladores ou pulverizadores nasais); géis; formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral ou mucosa a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo), soluções e elixires; formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um paciente; colírios ou outras preparações oftálmicas adequadas para administração tópica; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionar formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um paciente. A composição, forma e tipo de formas de dosagem normalmente variam consoante a sua utilização. Por exemplo, uma forma de dosagem utilizada no tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores de um ou mais princípios activos nela contidos do que uma forma de dosagem utilizada no tratamento crónico da mesma doença. Do mesmo modo, uma forma de dosagem parentérica pode conter quantidades menores de um ou mais princípios activos nela contidos do que uma forma de dosagem oral utilizada para tratar a mesma doença. Estas e outras maneiras em que as formas específicas de dosagem abrangidas pela presente invenção variam entre si serão imediatamente evidentes aos peritos na especialidade. Ver, por exemplo, Remington's Phamaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
As composições farmacêuticas e formas de dosagem típicas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos pelos peritos na especialidade de farmácia e aqui são dados exemplos não limitativos de excipientes adequados. Se um particular excipiente é adequado ou não para incorporação numa composição farmacêutica ou forma dosagem, depende de uma série de factores bem conhecidos na arte, incluindo, mas não lhes estando limitados, a maneira pela qual a forma de dosagem é administrada ao paciente. Por exemplo, as formas de dosagem orais, tais como comprimidos, podem conter excipientes inadequados para formas de dosagem parentéricas. Se um determinado excipiente é ou não adequado pode também depender dos princípios activos específicos incluídos na forma de administração. Por exemplo, a decomposição de alguns princípios activos pode ser acelerada por alguns excipientes como a lactose, ou quando expostos a água. Os princípios activos que compreendem aminas primárias ou secundárias são particularmente susceptíveis à decomposição acelerada. Estão também abrangidas composições farmacêuticas e formas de dosagem que contêm pouca, ou nenhuma, lactose ou outros mono ou dissacáridos. Como aqui empregue, o termo "isento de lactose" significa que a quantidade de lactose presente, se houver, não é suficiente para aumentar substancialmente a taxa de degradação de um princípio activo.
As composições isentas de lactose podem compreender excipientes que são bem conhecidos na arte e estão listados em, por exemplo, U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Em geral, as composições isentas de lactose podem compreender princípios activos, um aglutinante/carga, e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. As formas de dosagem isentas de lactose preferidas compreendem princípios activos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, e estearato de magnésio.
Estão também abrangidas composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo princípios activos, pois a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceite nas artes farmacêuticas como meio de simulação de armazenagem a longo prazo, a fim de determinar as suas características, tais como a duração em armazenagem ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Ver, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. Com efeito, a água e o calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água numa formulação pode ser de grande importância, pois é normal encontrar humidade e/ou a humidade atmosférica durante o fabrico, manuseio, embalagem, armazenamento, transporte e utilização de formulações.
Podem preparar-se composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras utilizando ingredientes anidros ou de baixa humidade, bem como condições de baixa humidade ou baixa humidade atmosférica. Prevendo-se contacto substancial com humidade e/ou humidade atmosférica durante o fabrico, embalagem e/ou armazenagem, as composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um princípio activo constituído por uma amina primária ou secundária serão preferivelmente anidras.
Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de forma a manter a sua natureza anidra. Assim, as composições anidras são preferivelmente embaladas utilizando materiais cuja capacidade para impedir exposição à água é conhecida, para poderem ser acondicionadas em kits de formulação apropriados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não lhes estando limitados, folhas de alumínio hermeticamente fechados, plásticos, recipientes de unidades de dosagem (por exemplo, frascos para injectáveis), embalagens de blisters e fitas termossoldadas.
Estão também abrangidas composições farmacêuticas e formas de dosagem constituídas por um ou mais compostos que reduzem a rapidez à qual um princípio activo se decompõe. Esses compostos, que aqui são referidos como "estabilizantes", incluem, mas não lhes estando limitados, antioxidantes como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões salinos.
Tal como no caso das quantidades e tipos de excipientes, também as quantidades e tipos específicos de princípios activos numa forma de dosagem podem variar consoante factores tais como, mas não lhes estando limitados, a via pela qual esta será administrada ao paciente. No entanto, as formas de dosagem típicas podem incluir um composto imunomodulador ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, numa quantidade de cerca de 0,10 a cerca de 150 mg. As formas de dosagem típicas compreendem um composto imunomodulador ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, numa quantidade de cerca de 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 ou 200 mg. Numa concretização particular, uma forma de dosagem preferida compreende 4-(amino)-2-(2,6-dioxo (3-piperidil))isoindolino-1,3-diona (Actimid™) numa quantidade de cerca de 1, 2, 5, 10, 25 ou 50 mg. Outra forma de dosagem compreende 3- (4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revimid™), numa quantidade de cerca de 5, 10, 25 ou 50 mg. As formas de dosagem típicas podem compreender o segundo princípio activo numa quantidade de 1 até cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. Naturalmente, a quantidade específica do fármaco anticanceroso dependerá do agente específico utilizado, do tipo de cancro que se está a tratar ou gerir, e da(s) quantidade(s) de um composto imunomodulador e de quaisquer agentes activos adicionais facultativos administrados concomitantemente ao paciente.
5.4.1 FORMAS DE DOSAGEM ORAIS
As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como, mas não lhes estando limitadas, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), comprimidos revestidos, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes aromáticos) . Estas formas de dosagem contêm quantidade pré-determinadas de princípios activos e podem ser preparadas por métodos farmacêuticos bem conhecidos dos peritos na especialidade. Ver em geral, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
As formas de dosagem orais típicas podem ser preparadas pela combinação dos princípios activos numa mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com as técnicas convencionais de formulação farmacêutica. Os excipientes podem assumir uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Por exemplo, os excipientes adequados para utilização em formas de dosagem orais de líquidos ou aerossóis incluem, mas não lhes estando limitados, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes e corantes. Exemplos de excipientes adequados para utilização em formas farmacêuticas sólidas orais (por exemplo, pós, comprimidos, cápsulas e comprimidos revestidos) incluem, mas não lhes estando limitados, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e desagregantes.
Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas são as formas de unidades de dosagem orais mais vantajosas, e neste caso empregam-se excipientes sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas comuns aquosas ou não aquosas. Estas formas de dosagem podem ser preparadas por quaisquer métodos farmacêuticos. Em geral, as composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas misturando de maneira uniforme e íntima os princípios activos com transportadores líquidos, transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e a seguir, se for necessário, dando forma ao produto para lhe conferir a apresentação desejada.
Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por prensagem ou moldagem. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada os princípios activos na forma solta, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando numa máquina adequada uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente inerte líquido.
Exemplos de excipientes que podem ser usados em formas de dosagem orais incluem, mas não lhes estando limitados, aglutinantes, cargas, desagregantes e lubrificantes. Entre os aglutinantes adequados para utilização em composições farmacêuticas e formas de dosagem constam, mas não lhes estando limitados, amido de milho, fécula de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como goma-arábica, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, goma adragante em pó, goma guár, celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio), polivinilpirrolidona, metilcelulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, N.os 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina, e suas misturas.
Entre as formas adequadas de celulose microcristalina constam, mas não lhes estando limitadas, os produtos comercializados como Avicel-PH-101, Avicel-PH-103, Avicel RC-581, Avicel-PH-105 (disponíveis na FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , e suas misturas. Um aglutinante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio comercializada como Avicel RC-581. Os excipientes ou aditivos anidros ou de baixa humidade adequados incluem Avicel-PH-103™ e Starch 1500 LM.
Os exemplos de cargas adequadas para utilização nas composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui divulgadas incluem, mas não lhes estando limitados, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulino, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e suas misturas. 0 aglutinante ou a carga nas composições farmacêuticas estão presentes tipicamente em cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem.
Os desagregantes são utilizados nas composições para originar comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os comprimidos que contêm demasiado desagregante podem desintegrar-se em armazenagem, enquanto aqueles que contêm muito pouco não se desintegram ao ritmo desejado ou nas condições requeridas. Assim, na formação das formas de dosagem sólidas orais, deve utilizar-se uma quantidade suficiente de desagregante, que não seja insuficiente ou demasiada para ter efeitos prejudiciais na libertação dos princípios activos. A quantidade de desagregante utilizada varia de acordo com o tipo de formulação e é imediatamente evidente às pessoas competentes na matéria. As composições farmacêuticas típicas compreendem entre cerca de 0,5 e cerca de 15 por cento em peso de desagregante, de preferência entre cerca de 1 e cerca de 5 por cento em peso de desagregante.
Os desagregantes que podem ser usados em composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas não lhes estando limitados, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, amidoglicolato de sódio, amido de batata ou de mandioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas, e suas misturas.
Entre os lubrificantes que podem ser empregues nas composições farmacêuticas e formas de dosagem constam, mas não lhes estando limitados, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, laurilsulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etilo, laurato de etilo, ágar, e suas misturas. Outros lubrificantes incluem, por exemplo, um gel de sílica Syloid (AEROSIL200, produzido por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), um aerossol coagulado de silica sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (um produto pirogénico à base de dióxido de silicio comercializado por Cabot Co. de Boston, MA), e suas misturas. Em caso de utilização, os lubrificantes são normalmente utilizados numa quantidade inferior a cerca de 1 por cento em peso das composições farmacêuticas ou das formas de dosagem nas quais são incorporados.
Uma forma de dosagem oral sólida preferida compreende um composto imunomodulador, lactose anidra, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, silica coloidal anidra, e gelatina.
5.4.2 FORMAS DE DOSAGEM DE LIBERTAÇÃO RETARDADA
Os princípios activos podem ser administrados por meios de libertação controlada ou por dispositivos de entrega bem conhecidos pelas pessoas competentes na matéria. Os exemplos incluem, mas não estão limitados àqueles descritos nas Patentes US N.os: 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 e 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 e 5733566. Estas formas de dosagem podem ser usadas a fim de proporcionar libertação lenta ou controlada de um ou mais princípios activos, utilizando, por exemplo, hidropropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamadas, micropartícuias, lipossomas, microesferas, ou uma sua combinação para conferir o perfil de libertação desejado em várias proporções. Formulações de libertação controlada adequadas conhecidas das pessoas competentes na matéria, incluindo as aqui descritas, podem ser facilmente seleccionadas para utilização com os princípios activos. Estão também englobadas formas de unidades de dosagem individuais adequadas para administração oral, tais como, mas não lhes estando limitadas, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina e comprimidos revestidos adaptados para libertação controlada.
Todos os produtos farmacêuticos de libertação controlada têm o objectivo comum de melhorar a terapia farmacológica relativamente aos seus homólogos de libertação não controlada. Idealmente, a utilização de uma preparação de libertação controlada de concepção optimizada em tratamentos médicos é caracterizada pelo facto de se utilizar um mínimo da substância farmacológica na cura ou controlo da doença, numa mínima quantidade de tempo. As vantagens de formulações de libertação controlada incluem actividade prolongada do fármaco, frequência reduzida de administração, e melhor adesão do paciente. Além disso, as formulações de libertação controlada podem ser utilizadas para influenciar o momento de início da acção, ou outras características tais como os níveis sanguíneos de fármaco, e podem, por isso, influenciar a ocorrência de efeitos secundários (por exemplo, efeitos prejudiciais). A maior parte das formulações de libertação controlada são concebidas para libertar inicialmente uma quantidade de fármaco (princípio activo), que prontamente produz o desejado efeito terapêutico, e de forma gradual e contínua libertar as outras quantidades de fármaco para manter esse nível de efeito terapêutico ou profiláctico durante um período de tempo prolongado. Para manter este nível constante de fármaco no organismo, o fármaco deve ser libertado da forma de dosagem a uma taxa que irá substituir a quantidade de fármaco que está a ser metabolizada e excretada do corpo. A libertação controlada de um princípio activo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não lhes estando limitadas, o pH, a temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
5.4.3. FORMAS DE DOSAGEM PARENTÉRICAS
As formas de dosagem parentéricas podem ser administradas aos pacientes por diversas vias, incluindo, mas não lhes estando limitadas, as vias subcutânea, intravenosa (incluindo a injecção de bolus), intramuscular e intra-arterial. Considerando que a sua administração tipicamente ignora as defesas naturais do paciente contra contaminantes, preferivelmente as formas de dosagem parentéricas são estéreis ou susceptíveis de serem esterilizadas antes da administração ao paciente. Entre os exemplos de formas de dosagens parentéricas constam, mas não estão limitados a, soluções injectáveis preparadas, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos num veiculo farmaceuticamente aceitável para injecção, suspensões injectáveis preparadas e emulsões. São bem conhecidos dos peritos na especialidade veículos adequados que podem ser utilizados para se obter as formas de dosagem parentéricas. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a: áqua para injecção USP; veículos aquosos tais como, mas não lhes estando limitados, injecção de cloreto de sódio, injecção de Ringer, injecção de dextrose, injecção de dextrose e cloreto de sódio, injecção de lactato de Ringer; veículos miscíveis em água tais como, mas não lhes estando limitados, álcool etílico, polietilenoglicol e polipropilenoglicol; e veículos não aquosos tais como, mas não se estando limitados, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etilo, miristato de isopropilo e benzoato de benzilo.
Nas formas de dosagem parentéricas também se podem incorporar compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos princípios activos aqui divulgados. Por exemplo, a ciclodextrina e os seus derivados podem ser usados para aumentar a solubilidade de um composto imunomodulador e dos seus derivados. Ver, por exemplo, a Patente US N.2 5134127.
5.4.4 FORMAS DE DOSAGEM TÓPICAS E MUCOSAS
As formas de dosagem tópicas e mucosas incluem, mas não estão limitados a, sprays, aerossóis, soluções, emulsões, suspensões, colírios ou outras preparações oftálmicas, ou outras formas conhecidas das pessoas peritas na especialidade. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a e 18a Eds., Mack Publishing, PA Easton (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). As formas de dosagem adequadas para tratar os tecidos mucosos da cavidade oral podem ser formuladas como soluções para lavagem da boca ou géis orais.
Excipientes adequados (por exemplo, veículos e diluentes) e outros materiais que podem ser usados para produzir as formas de dosagem tópicas e mucosas são bem conhecidos pelos peritos na especialidade de farmácia, e dependem do tecido especifico ao qual uma dada composição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada. Sob esse ponto de vista, os excipientes típicos incluem, mas não estão limitados a, água, acetona, etanol, etilenoglicol, propilenoglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, óleo mineral, e suas misturas para formar soluções, emulsões ou géis que são não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Também se podem adicionar hidratantes ou humectantes às composições farmacêuticas e formas de dosagem, se desejado. Exemplos destes ingredientes adicionais são bem conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a e 18a Eds., Mack Publishing, PA Easton (1980 e 1990) .
Também se pode ajustar o pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem para melhorar a entrega de um ou mais princípios activos. Do mesmo modo, a polaridade de um veículo de solvente, a sua força iónica ou tonicidade podem ser ajustados para melhorar a entrega. Compostos tais como estearatos também podem ser adicionados a composições farmacêuticas ou formas de dosagem para convenientemente modificar a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais princípios activos, de modo a melhorar a entrega. A este respeito, estearatos podem servir como um veículo lipídico para a formulação, como um agente tensioactivo ou emulsionante, como um agente para intensificar a entrega ou a penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatos dos princípios activos podem ser usados para ajustar as propriedades da composição resultante.
5.4.5 KITS
Normalmente, os princípios activos, de preferência, não são administrados a um paciente ao mesmo tempo ou pela mesma via de administração. Estão também abrangidos kits cuja utilização por um médico pode simplificar a administração de quantidades adequadas dos princípios activos a um paciente.
Um kit típico inclui uma forma de dosagem de um composto imunomodulador ou de um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, pro-fármaco ou clatrato farmaceuticamente aceitáveis. Os kits podem ainda compreender princípios activos adicionais tais como oblimersen (Genasense®) , melfalano, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, dacarbazina, irinotecano, taxotere, IFN, inibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido 13-cis-retinóico, ou um seu mutante ou derivado farmacologicamente activos, ou uma sua combinação. Os exemplos dos princípios activos adicionais incluem, mas não se lhes limitam, os que são aqui divulgados (veja-se, por exemplo, a secção 5.2).
Os kits podem ainda incluir dispositivos que serão usados para administrar os princípios activos. Exemplos destes dispositivos incluem, mas não lhes estando limitados, seringas, sacos de perfusão, pensos e inaladores.
Os kits podem ainda incluir células ou sangue para transplante, assim como veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados para administrar um ou mais princípios activos. Por exemplo, no caso de um princípio activo em forma sólida que deve ser reconstituído para administração parentérica, o kit pode incluir um recipiente selado de um veículo adequado no qual o princípio activo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril isenta de particulado, adequada para administração parentérica. Entre os exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis constam, mas não estão limitados a: água para injecção USP; veículos aquosos tais como, mas não lhes estando limitados, injecção de cloreto de sódio, injecção de Ringer, injecção de dextrose, injecção de dextrose e cloreto de sódio, e injecção de lactato de Ringer; veículos miscíveis em água tais como, mas não lhes estando limitados, álcool etílico, polietilenoglicol e polipropilenoglicol; e veículos não aquosos tais como, mas não lhes estando limitados, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etilo, miristato de isopropilo, e benzoato de benzilo.
6. EXEMPLOS
Certos aspectos da invenção são ilustrados pelos seguintes exemplos não limitativos.
6.1 MODULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS
Uma série de estudos farmacológicos e toxicológicos não clínicos foram realizados para apoiar a avaliação clínica do composto imunomodulador da invenção em indivíduos humanos. Estes estudos foram realizados em conformidade com as directrizes reconhecidas internacionalmente para delineamentos de estudo e em conformidade com os requisitos das Boas Práticas de Laboratório (BPL), salvo indicação em contrário. A inibição da produção de TNF- áp estimulação por LPS de PBMC humanas e de sangue total humano por 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona (Actimid™), 3- (4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona e talidomida (Revimid™), foi investigada in vitro (Muller et ai., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999). A IC50 da 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino- 1.3- diona na inibição da produção de TNF- áp estimulação por LPS de PBMC e de sangue total humano foi de ~24 nM (6,55 ng/mL) e ~25 nM (6,83 ng/mL), respectivamente. Estudos in vitro indicaram um perfil semelhante para a actividade farmacológica de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona, mas que é pelo menos 200 vezes mais potente do que o da talidomida. Os estudos in vitro também demonstraram que a concentrações de 2,73 a 27,3 ng/mL (0,01-0,1 mM) de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino- 1.3- diona se alcançava 50% de inibição da proliferação de células MM.IS e Hs Sultan. A IC50 de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona na inibição da produção de TNF- áp estimulação por LPS de PBMC e de sangue total humano foi de -100 nM (25,9 ng/mL) e de -480 nM (103,6 ng/mL), respectivamente. A talidomida, em contrapartida, apresentou uma IC50 de -194 mM (50,2 mg/mL) na inibição da produção de TNF- áp estimulação por LPS de PBMC. Estudos in vitro indicaram um perfil semelhante para a actividade farmacológica de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il) piperidino-2, 6-diona, mas que é 50 a 2000 vezes mais potente do que o a talidomida. Tem sido demonstrado que o composto é cerca de 50 a 100 vezes mais potente do que talidomida na estimulação da proliferação de células T após indução primária pela activação do receptor de células T (TCR). A 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2- il)piperidino-2,6-diona é também cerca de 50 a 100 vezes mais potente do que a talidomida a aumentar a produção de IL-2 e IFN- após activação do TCR em PBMC (IL-2) ou células T (IFN-). Além disso, a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona exibiu inibição dependente da dose, da produção estimulada por LPS das citocinas pro- inflamatórias TNF- , Ξ1 e TE pelas PBMC, ao mesmo tempo que aumentou a produção da citocina anti-inflamatória IL-10. 6.2 INIBIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS DE MM (Referência) A capacidade da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revimid™) e da talidomida para influenciar a proliferação de linhas celulares MM foi investigada num estudo in vitro. A incorporação de [3H]-timidina por diferentes linhas celulares MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 e RPMI-8226) foi determinada como um indicador de proliferação celular. As células foram incubadas na presença de compostos durante 48 horas; a [3H]-timidina foi incluída nas últimas 8 horas do período de incubação. A adição de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2- il)piperidino-2,6-diona a células MM.1S e Hs Sultan resultou numa inibição de 50% da proliferação celular a concentrações de 0,4 mel m, respectivamente. Em contraste, açãdide talidomida a concentrações de até 100 μΜ resultou em apenas 15% e 20% de inibição da proliferação celular em células MM.1S e Hs Sultan, respectivamente. Estes resultados estão resumidos na Figura 1. 6.3 ESTUDOS TOXICOLÓGICOS (Referência)
Os efeitos da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revimid™) nas funções cardiovascular e respiratória foram investigados em cães anestesiados. Utilizaram-se dois grupos de cães da raça Beagle (2/sexo/grupo). Um grupo recebeu três doses de veículo apenas e o outro recebeu três doses crescentes de 3-(4-amino-l-oxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (2, 10 e 20 mg/kg). Em todos os casos, as doses de 3-(4-amino-l-oxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona ou de veículo foram administradas sucessivamente por infusão através da veia jugular, separadas por intervalos de pelo menos 30 minutos.
As alterações cardiovasculares e respiratórias induzidas por 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino- 2, 6-diona foram mínimas para todas as doses em comparação com o grupo de controlo de veículo. A única diferença estatisticamente significativa entre o veículo e os grupos de tratamento foi um pequeno aumento na tensão arterial (de 94 mmHg para 101 mmHg) após administração da dose baixa de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona. Este efeito durou cerca de 15 minutos e não foi observado a doses mais elevadas. Os desvios no fluxo sanguíneo femoral, parâmetros respiratórios, e intervalos QTc eram comuns a ambos os grupos, de controlo e tratados, e não são considerados relacionados com o tratamento.
6.4 TERAPIA CÍCLICA EM PACIENTES
Um composto imunomodulador é administrado ciclicamente a pacientes com cancro. A terapia cíclica envolve a administração de um primeiro agente durante um período de tempo, seguido por um período de descanso e repetição desta administração sequencial. A terapia cíclica pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos secundários de uma das terapias, e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
Os agentes terapêuticos ou profiláticos são administrados num ciclo de cerca de 4 a 6 semanas, cerca de uma ou duas vezes todos os dias. Um ciclo pode compreender a administração de um agente terapêutico ou profilático durante três a quatro semanas, e pelo menos uma ou duas semanas de descanso. 0 número de ciclos administrados é de cerca de 1 a cerca de 24 ciclos, mais tipicamente de cerca de 2 a cerca de 16 ciclos, e mais geralmente de cerca de 4 a cerca de 8 ciclos.
Por exemplo (exemplo de referência), num ciclo de quatro semanas, no dia 1 inicia-se a administração de 25 mg/d de 3 (4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona. No dia 22, a sua administração é interrompida por uma semana de descanso. No dia 29, a administração de 25 mg/d de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona é reiniciada.
6.5 ESTUDOS CLÍNICOS EM PACIENTES
6.5.1 TRATAMENTO DE MIELOMA MÚLTIPLO REINCIDENTE 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona (Actimid™) foi administrada a pacientes com mieloma múltiplo reincidente/refractário. 0 estudo foi conduzido em conformidade com as Boas Práticas Clinicas. Os pacientes tinham pelo menos 18 anos, tinham sido diagnosticados com mieloma múltiplo (com paraproteina no soro e/ou na urina), e foram considerados refractários ao tratamento após pelo menos dois ciclos de tratamento, ou tinham reincidido após dois ciclos de tratamento.
De acordo com os critérios do Southwest Oncology Group (SWOG), os pacientes com uma doença progressiva são considerados refractários ao seu regime de tratamento anterior. A recaída após remissão é definida por um aumento superior a 25% no componente M em relação aos níveis de base; o reaparecimento da paraproteina M que já tinha desaparecido; ou um aumento definitivo no tamanho e no número de lesões ósseas líticas reconhecidas em radiografias. Os pacientes podem ter tido tratamento anterior com talidomida desde que tivessem sido capazes de tolerar o tratamento. É exigida a todos os pacientes uma avaliação de estado de 0 a 2 na escala de desempenho de Zubrod.
Administra-se 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))- isoindolino-1,3-diona aos pacientes em doses de 1, 2, 5 ou 10 mg/dia durante um período de até quatro semanas; três pacientes são inicialmente incluídos por cada nível de dose. A administração ocorre aproximadamente à mesma hora de cada manhã; todas as doses são administradas em jejum (sem comer durante pelo menos duas horas antes da administração e duas horas após a administração). As doses de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona são administradas de forma crescente, de modo que os pacientes no primeiro grupo recebem a dose mais baixa de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona (1 mg/dia) e o aumento para a dose imediatamente superior só tem lugar depois de se estabelecer a segurança e a tolerância em relação à dose utilizada. Se um ou mais dos três pacientes, a qualquer nivel de dose, experimentarem toxicidade limitante da dose (DLT), são escolhidos três pacientes adicionais para aquela dose. Se nenhum dos três pacientes adicionais experimentar DLT, a dose é aumentada para o próximo escalão; a dose continua a ser escalonada de forma semelhante, até a MTD (dose máxima tolerada) ser estabelecida ou a dose máxima diária (10 mg/dia) ser atingida. No entanto, se um mais dos três pacientes adicionais sofrerem DLT, a MTD foi atingida. Se dois ou mais dos três pacientes adicionais experimentarem DLT, a MTD é considerada como tendo sido excedida e três pacientes adicionais são recrutados a uma dose precedente para confirmar a MTD. Uma vez que a MTD tenha sido identificada, quatro pacientes adicionais são escolhidos para aquele nivel de dose de forma a que um total de 10 pacientes é tratado à MTD.
Nos dias 1 e 28 colhe-se sangue para análise dos parâmetros farmacocinéticos de acordo com o seguinte calendário de colheita: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 e 24 horas pós-dose. Uma amostra adicional de sangue é colhida durante cada visita semanal para determinação da concentração de 4-(amino)-2-(2, 6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona. Também se fazem colheitas de urina total com urina agrupada de acordo com os seguintes intervalos de tempo pós-dose: 0 a 4, 4 a 8, 8 a 12 e 12 a 24 horas. A segurança é avaliada por monitorização de eventos adversos, sinais vitais, ECG, análises clinicas (bioquímica do sangue, hematologia, fenotipagem de linfócitos, e urinálise) e por exame físico em alturas específicas durante o estudo.
Os resultados de análises farmacocinéticas provisórias obtidas após administração de uma única dose e de múltiplas doses de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona a pacientes com mieloma múltiplo estão apresentados a seguir nas Tabelas 1 e 2. Estes resultados mostram que a 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona foi progressivamente absorvida a todos os niveis de dose em pacientes com mieloma múltiplo reincidente. As concentrações plasmáticas máximas ocorreram a tmax mediano entre 2,5 e 2,8 horas pós-dose no Dia 1, e entre 3 e 4 horas pós-dose na Semana 4. Com todas as doses, as concentrações plasmáticas diminuíram de forma monofásica após atingir Cmax. 0 início da fase de eliminação ocorreu entre 3 e 10 horas pós-dose no Dia 1 e Semana 4, respectivamente.
Estes resultados também mostram que após 4 semanas de administração houve acumulação de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo (3-piperidil))isoindolino-1,3-diona numa pequena proporção (média de rácios de acumulação de -1,02 a 1,52 e de -0,94 a 1,62 para Cmax e AUC(o- ,) respect ivamente) . Houve um aumento quase proporcional à dose nos valores da AUC(o- >e da Cmax com o aumento da dose. Uma dose cinco vezes superior de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolino-1,3-diona produziu um aumento de 3,2 e 2,2 vezes na Cmax no Dia 1 e na Semana 4, respectivamente. Da mesma forma, um aumento de 5 vezes na dose resultou num aumento de 3,6 e 2,3 vezes na AUC(o- >no Dia 1 e na Semana 4, respect ivamente.
Tabela 1
Parâmetros farmacocinéticos da Actimid” em pacientes com mieloma múltiplo reincidente
Parâmetro 1 mg 2 mg 5 mg (N=6) (N=2) (N=3)
Dia 1
Cmax ng/mL 15, 03 (4, 04) 24,4* (12,1) 48,56 (14,03) tmax H 3,3 (2,6) 2,7* (0,3) 2,3 (0,3) AUC(o- > ng.h/mL 152,90 (36, 62) 279, 18 (51,10) 593, 10 (335,23) AUC (o- ) 134,21 (27,14) 249,57 (29,26) 520,94 (267,32) th H 7,3 (3,4) 6,3 (1,4) 6,5 (2,2) CL/F mL/min 114,75 (29,20) 121,43 (22,22) 182,31 (117,06)
Vz/f L 69,55 (44,97) 65,31 (2,80) 87,24 (22,61) = 24 horas N/A = não disponível
Tabela 2
Parâmetros farmacocinéticos da Actimid” após doses orais múltiplas (1, 2 e 5 mg/dia) em pacientes com mieloma múltiplo reincidente
Parâmetro 1 mg 2 mg 5 mg (N=5) (N=2) (N=3)
Semana 4
Cmax ng/mL 23,20 (7,48) 30,05* (15, 64) 58,07 (38,08) tmax h 3,6 (1,5) 2,8* (0,3) 5,0 (2,6)
AUC (o- ) ng.h/mL N/A N/A N/A AUC (o- ) 239,31 (122,59) 269,36 (186,34) 597,24 (354,23) th h 6,2* (0,6) 7,7 (2,8) 7,8 (4,0) CL/F mL/min 87,85 (48,48) 162,68 (112,54) 207,50 (175,41)
Vz/f L 41,35* (8,84) 95,04 (35,39) 103,95 (27,25) = 24 horas N/A = não disponível *N = 3 pacientes 6.5.2 TRATAMENTO DE MIELOMA MÚLTIPLO REINCIDENTE (Referência)
Realizaram-se dois ensaios clínicos de Fase 1 com 3 — (4 — amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2, 6-diona (Revimid™) a fim de identificar a dose máxima tolerada (MTD) em pacientes com mieloma múltiplo reincidente ou refractário. Estes estudos caracterizaram igualmente o perfil de segurança da 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona quando doses crescentes de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona foram administradas por via oral durante um período de até 4 semanas. Os pacientes iniciaram tratamento com uma dose de 5 mg/dia de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona, que foi posteriormente aumentada para 10, 25 e 50 mg/dia. Os pacientes foram recrutados por 28 dias à sua dose atribuída, com a opção de tratamento prolongado para aqueles que não apresentassem progressão da doença ou sofressem toxicidade limitante da dose (DLT). Em cada visita, os pacientes foram avaliados quanto a eventos adversos e a gravidade destes eventos foi classificada de acordo com os critérios National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria. Os pacientes foram descontinuados no caso de experimentarem DLT (toxicidade não hematológica de Grau 3 ou superior, ou toxicidade hematológica de Grau 4).
Neste estudo, foram avaliados 27 pacientes. Todos os pacientes tinham mieloma múltiplo reincidente e 18 (72%) eram resistentes a terapia de resgate. Desses pacientes, 15 tinham sido submetidos a transplante autólogo de células estaminais e 16 tinham sido tratados com talidomida. 0 número mediano de regimes de tratamento anteriores era de 3 (intervalo de 2 a 6) .
Amostras de sangue e urina foram colhidas para análise dos parâmetros farmacocinéticos nos Dias 1 e 28. As amostras de sangue foram colhidas de acordo com o seguinte calendário de amostragem: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 e 24 horas pós-dose. Além disso, uma amostra de sangue foi colhida em cada visita clínica semanal para determinação da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona. Urina total foi colhida e agrupada de acordo com os seguintes intervalos de tempo pós-dose: 0 a 4, 4 a 8, 8 a 12, e 12 a 24 horas. A resposta ao tratamento foi avaliada por determinação da proteína M (por imunoelectroforese) no soro e colheita de urina de 24 horas, com depuração da creatinina e cálculos de proteína de 24 horas realizados na triagem, linha de base, Semanas 2 e 4, e mensalmente a seguir (ou aquando de término antecipado). Aspiração da medula óssea e/ou biopsia de tecido tiveram também lugar nos Meses 3, 6 e 12 no caso de a concentração sérica de paraproteína de um paciente, ou a sua excreção de proteínas na urina de 24 horas terem diminuído para o nível imediatamente inferior, com base em critérios da melhor resposta. Os resultados preliminares do período de tratamento de 28 dias estão resumidos a seguir.
Análises farmacocinéticas preliminares baseadas nestes dois ensaios indicaram que os valores de AUC e Cmax aumentaram proporcionalmente com a dose após a administração de uma única dose e de doses múltiplas a pacientes com mieloma múltiplo (tal como observado em voluntários saudáveis). Além disso, não havia evidência de acumulação no caso de doses múltiplas já que a AUC(0- > de dose única era comparável à AUCo- de doses múltiplas após a mesma dose de 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona. De forma semelhante aos ensaios com voluntários saudáveis, picos duplos foram observados. A exposição em pacientes com mieloma múltiplo pareceu ser ligeiramente superior com base nos valores de Cmax e AUC em comparação com os voluntários saudáveis do sexo masculino, enquanto a depuração nos pacientes com mieloma múltiplo foi inferior à dos voluntários saudáveis, consistente com a sua função renal debilitada (tanto como consequência da sua idade como da sua doença) . Por último, a semi-vida de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona nos pacientes era inferior à dos voluntários saudáveis (média de 8 horas, indo até às 17 horas).
Neste estudo, o primeiro grupo de três pacientes foi tratado durante 28 dias a 5 mg/dia, sem qualquer toxicidade limitante da dose (DLT) . 0 segundo grupo de 3 pacientes posteriormente iniciou terapia com 10 mg/dia. Os pacientes no segundo grupo de 10 mg/dia de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona toleraram bem o tratamento. 6.5.3 TRATAMENTO DE TUMORES SÓLIDOS (Referência)
Um ensaio com 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revimid™) foi conduzido em pacientes com diferentes tipos de tumores sólidos, incluindo melanoma maligno (13), carcinoma do pâncreas (2), carcinóide primário desconhecido (1), carcinoma renal (1), carcinoma da mama (1) e CPCNP (2) . Os pacientes receberam uma dose de 5 mg/dia de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona durante sete dias, que posteriormente foi aumentada todos os sete dias para os escalões de 10 mg/dia, 25 mg/dia e 50 mg/dia, num total de quatro semanas de tratamento. Os pacientes que experimentaram benefícios clínicos foram autorizados a continuar o tratamento como Pacientes Nomeados. 0 estudo tinha inicialmente 20 pacientes inscritos e foi posteriormente alterado para incluir 16 pacientes adicionais (carcinoma supra-renal, CPCNP, mesotelioma maligno, cancro da mama, melanoma maligno (8), cancro de células renais (4)) a uma dose mais elevada. Os 16 pacientes adicionais receberam doses crescentes semanais de 25 mg/dia, 50 mg/dia, 75 mg/dia, 100 mg/dia, 125 mg/dia e 150 mg/dia durante um período de 6 semanas, com continuação do tratamento por um período adicional de 6 semanas. 0 estudo do ensaio de Fase 1 foi delineado para se determinar a dose máxima tolerada (MTD) de 3-(4-amino-l-oxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona em pacientes com tumores sólidos refractários e/ou linfoma, bem como para caracterizar os perfis farmacocinético e dos efeitos secundários de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona nesta população de pacientes. 0 delineamento de estudo determina que deve haver pelo menos 3 pacientes por cada nível de dose e os pacientes devem completar 28 dias de tratamento antes de passarem para o nível de dose imediatamente superior. Os pacientes do primeiro grupo começaram a uma dose de 5 mg/dia de 3 — (4 — amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2, 6-diona. Não havendo toxicidade, a dose é escalonada para 10, 20, 25 e 30 mg/dia.
Neste estudo, a MTD é definida como o nível de dose mais elevado ao qual menos de dois dos seis pacientes tratados não sofreram toxicidade não hematológica de Grau 3 ou superior, ou toxicidade hematológica de Grau 4 ou superior. No caso de, a qualquer dado nível de dose em qualquer um dos estudos, um entre três pacientes experimentar toxicidade, três pacientes adicionais devem ser tratados naquela dose específica. Se, no entanto, dois entre seis pacientes sofrerem DLT, considera-se que a MTD foi excedida. Não haverá mais aumentos de dose e os pacientes adicionais serão avaliados ao nível de dose anterior. A dose de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona administrada é aumentada para o escalão seguinte até a MTD ser atingida ou a dose máxima diária for atingida. Não se registaram DLT no grupo inicial de 20 pacientes incluídos no estudo. Treze dos 20 pacientes originais do ensaio, juntamente com 2 pacientes não pertencentes ao ensaio, prosseguiram o tratamento como pacientes nomeados recebendo doses de até 150 mg/dia. 6.5.4 TRATAMENTO DE GLIOMAS (Referência)
Este ensaio foi realizado para encontrar toxicidade em pacientes com gliomas de alto grau recorrentes. 0 estudo foi delineado para os pacientes receberem doses crescentes de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona até a dose máxima tolerada (MTD) ficar estabelecida. 0 estudo também visava obter informações sobre a toxicidade preliminar e dados farmacocinéticos da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona, bem como adguirir dados exploratórios sobre marcadores substitutos para a actividade angiogénica in vivo através de estudos de neuroimagem funcional e ensaios in vitro de péptidos angiogénicos do soro.
Os pacientes do primeiro grupo recebem 2,5 mg/m2/dia durante um ciclo de guatro semanas. Durante cada ciclo de guatro semanas de terapia, administra-se 3-(4-amino-l-oxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona uma vez por dia durante 3 semanas, seguido de uma semana de descanso. Os pacientes gue completam um ciclo de tratamento podem receber um novo ciclo de tratamento com 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona se dois critérios forem cumpridos. Primeiro, o paciente deve ter a doença estável ou ter experimentado uma resposta parcial ou completa, ou então o paciente está a beneficiar do tratamento com 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona como evidenciado por uma diminuição nos sintomas relacionados com o tumor, tais como défices neurológicos. Em segundo lugar, o paciente deve ter recuperado de toxicidade relacionada com a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona gue tenha ocorrido no ciclo anterior no Dia 42 ou mais cedo (ciclo de 28 dias mais um limite de 2 semanas para se recuperar), como evidenciado por um retorno ao Grau < 1 no nivel de toxicidade. Os pacientes gue experimentam DLT no ciclo anterior devem ter as suas doses mudadas. A DLT é definida como um evento não hematológico de toxicidade de Grau > 3, ou um evento hematológico de toxicidade de Grau 4, gue se acredita estar relacionado com a medicação do estudo. Os pacientes gue experimentam DLT no primeiro ciclo e não respondem ao tratamento são removidos do estudo.
As doses de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona são posteriormente aumentadas para os escalões de 5, 8, 11, 15 e 20 mg/m2/dia até a uma dose diária total máxima de 40 mg. Os pacientes continuam a receber 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona, num ciclo de quatro semanas por cada nível de dose até os critérios de um estudo serem cumpridos. São avaliados três pacientes por cada grupo. Se ocorrer pelo menos uma DLT, três outros pacientes são adicionados ao grupo naquele nível específico de dose. Se ocorrerem duas DLT, a MTD, que é definida como a dose à qual menos de um terço dos pacientes em cada nível de dose experimenta DLT, foi excedida e quatro pacientes adicionais são tratados com a dose anterior.
Os pacientes que experimentam DLT durante o primeiro ciclo de quatro semanas são retirados do estudo excepto se tiverem uma resposta à terapia. Para os pacientes que completaram o seu primeiro ciclo de 4 semanas sem DLT, mas que posteriormente experimentaram toxicidade hematológica e/ou não hematológica de Grau 3 ou 4, o tratamento é suspenso por um período mínimo de uma semana. Se a toxicidade passar para um grau inferior a 2 no prazo de três semanas, o paciente é tratado a dois níveis de dose inferiores à dose que causou a toxicidade (ou uma redução de 50% se o paciente foi tratado com o primeiro ou segundo nível de dose) . Os pacientes nos quais a toxicidade de Grau 3 ou 4 não muda para um Grau inferior a 1 no prazo de três semanas, ou aqueles que tiverem outra toxicidade de Grau 3 à dose reduzida são retirados do estudo. A amostragem farmacocinética é realizada antes da primeira dose de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Dia 1) e 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 e 48 horas a seguir. A amostragem é também realizada pré-dose nos Dias 7 e 21, e às 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas no Dia 21 pós-dose para avaliar o estado de equilíbrio dos níveis de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona. 6.5.5 TRATAMENTO DO MELANOMA METASTÁTICO (Referência)
Pacientes com melanoma metastático foram iniciados com 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revmid™) , a uma dose de 5 mg/dia durante sete dias. A dose foi então aumentada todos os sete dias para 10 mg/dia, 25 mg/dia e 50 mg/dia, respectivamente, num total de quatro semanas de tratamento. Cinco dos 13 pacientes com melanoma que foram tratados de acordo com este regime mostraram quer estabilização da doença, quer uma resposta parcial nas primeiras quatro semanas de tratamento. Observou-se resposta do tumor em lesões cutâneas e subcutâneas (cinco pacientes), linfonodos (dois pacientes) e figado (um paciente). A duração da resposta foi de aproximadamente seis meses. 0 resultado sugere que o composto parece ser um novo promissor agente anticanceroso com propriedades tanto imunomoduladoras como antiangiogénicas.
6.5.6 TRATAMENTO DE MIELOMA MÚLTIPLO REFRACTÁRIO OU REINCIDENTE
Pacientes com mieloma múltiplo reincidente e refractário de estádio III segundo Dune-Salmon, que não tiveram sucesso em pelo menos três regimes de tratamento anteriores ou apresentavam uma pobre avaliação de estado, neutropenia ou trombocitopenia, são tratados com até quatro ciclos de combinação de melfalano (50 mg semana por via intravenosa), composto imunomodulador (cerca de 1 a 150 mg por dia por via oral) e dexametasona (40 mg/dia por via oral nos dias 1 a 4) todas as 4 a 6 semanas. 0 tratamento de manutenção, consistindo do composto imunomodulador diariamente e dexametasona mensalmente, continua com a progressão da doença. A terapia com um composto imunomodulador em associação com melfalano e dexametasona é muito activa e, geralmente, é tolerada por pacientes pré-tratados intensivamente para mieloma múltiplo, cujo prognóstico, de outra maneira, seria pobre.
Lisboa, 2015-01-22

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula:
    ou um seu sal, solvato, hidrato ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, para utilização num método de tratamento ou gestão de vários tipos ou estádios de mieloma múltiplo, em que o método compreende ainda a administração de um segundo agente activo, em que o segundo agente activo é dexametasona.
  2. 2. Composto para a utilização da reivindicação 1, em que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo reincidente ou refractário.
  3. 3. Composto para a utilização da reivindicação 1, em que o método compreende a administração do composto e de dexametasona como terapia de resgate para pós-transplante de baixo risco a pacientes com mieloma múltiplo, ou em que o método compreende a administração do composto e de dexametasona como terapia de manutenção a pacientes com mieloma múltiplo após o transplante autólogo de medula óssea, ou em que o método compreende a administração do composto e de dexametasona como terapia de manutenção após consolidação de DCEP, após o tratamento com dose elevada de melfalano e o transplante de células estaminais do sangue periférico a pacientes de 65 anos de idade ou mais com mieloma múltiplo.
  4. 4. Composto para a utilização de qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o composto está presente numa forma de unidade de dosagem oral sob a forma de uma cápsula ou um comprimido. Lisboa, 2015-01-22
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