ES2959622T3 - Compuestos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona sustituidos y su uso para tratar el linfoma - Google Patents

Compuestos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona sustituidos y su uso para tratar el linfoma Download PDF

Info

Publication number
ES2959622T3
ES2959622T3 ES19726225T ES19726225T ES2959622T3 ES 2959622 T3 ES2959622 T3 ES 2959622T3 ES 19726225 T ES19726225 T ES 19726225T ES 19726225 T ES19726225 T ES 19726225T ES 2959622 T3 ES2959622 T3 ES 2959622T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
optionally substituted
alkyl
azaspiro
oxa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19726225T
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Alexander
Soraya Carrancio
Matthew Correa
Virginia Heather Grant
Joshua Hansen
Roy Harris
Dehua Huang
Timothy Kercher
Antonia Lopez-Girona
Mark Nagy
Veronique Plantevin-Krenitsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2959622T3 publication Critical patent/ES2959622T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos de 4-aminoisoindolin-1,3-diona que tienen la siguiente estructura: Fórmula (I) en la que R, Anillo A y n son como se definen en el presente documento, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de 4-aminoisoindolin-1,3-diona. Compuestos de diona y su uso para el tratamiento del linfoma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona sustituidos y su uso para tratar el linfoma
CAMPO
En esta memoria se proporcionan determinados compuestos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de compuestos de este tipo, y los compuestos para uso en métodos para tratar o prevenir el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés), que comprende administrar una cantidad eficaz de compuestos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona de este tipo a un sujeto que lo necesite.
ANTECEDENTES
El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales o la diseminación linfática o sanguínea de células malignas a los ganglios linfáticos regionales y metástasis. Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso multietapa que comienza con cambios pre-neoplásicos menores, que bajo determinadas condiciones pueden progresar a una neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y puede desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente en condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la vigilancia inmunitaria del huésped. La terapia contra el cáncer actual puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento de radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente. Rajkumar et al. comentan los avances recientes en la terapéutica del cáncer en Nature Reviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014).
Todos los enfoques actuales de terapia contra el cáncer plantean importantes inconvenientes para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede resultar inaceptable para el paciente. Además, es posible que la cirugía no elimine por completo el tejido neoplásico. La radioterapia solo es eficaz cuando el tejido neoplásico exhibe una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La radioterapia a menudo también puede provocar efectos secundarios graves. La terapia hormonal rara vez se administra como un agente único. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, a menudo se utiliza para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después de que otros tratamientos han eliminado la mayoría de las células cancerosas.
Con respecto a la quimioterapia, existe una diversidad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer actúan inhibiendo la síntesis de ADN, ya sea directa o indirectamente mediante la inhibición de la biosíntesis de precursores de trifosfato de desoxirribonucleótido, para prevenir la replicación del ADN y la división celular concomitante. Gilman et al., Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Ed. (McGraw Hill, Nueva York).
A pesar de la disponibilidad de una diversidad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cap. 12, sec. 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos y la quimioterapia provoca efectos secundarios importantes y, a menudo, peligrosos, incluyendo náuseas graves, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Adicionalmente, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, las células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares utilizados en el protocolo de tratamiento a menudo resultan ser resistentes a otros fármacos, incluso si esos agentes actúan mediante mecanismos diferentes a los de los fármacos utilizados en el tratamiento específico. A este fenómeno se le alude como resistencia a fármacos pleiotrópicos o resistencia a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres resultan o se vuelven refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapéuticos estándares.
El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) representa aproximadamente un tercio de los linfomas no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés). El NHL es el quinto cáncer más común tanto para hombres como para mujeres en los Estados Unidos. Se estima que en 2012 se diagnosticó NHL a 385700 pacientes en todo el mundo y aproximadamente 199700 pacientes murieron como resultado de la enfermedad. (Torre, L.A. et al. Global cancer statistics, 2012; CA Cancer J. Clin.
65, 87-108 (2015)). El DLBCL, la forma más común del NHL de células B, tuvo 27650 casos nuevos estimados en EE. UU. en 2016, lo que representa aproximadamente el 26 % de todas las neoplasias de NHL de células B maduras diagnosticadas. (Teras, L. R. et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes; CA Cancer J. Clin. 66, 443-459 (2016)). Si bien algunos pacientes con DLBCL se curan con quimioterapia tradicional, el resto muere a causa de la enfermedad.
Sigue existiendo una necesidad importante de métodos seguros y eficaces para tratar, prevenir y controlar el DLBCL, en particular el DLBCL que es refractario a los tratamientos estándares, tales como cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, al mismo tiempo que se reducen o evitan las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
La cita o identificación de cualquier referencia en esta sección de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia es técnica anterior a la presente solicitud.
SUMARIO
En esta memoria se proporcionan compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):
o una sal, tautómero, isotopólogo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R, el Anillo A y n son como se definen en esta memoria.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal, tautómero, isotopólogo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo (a los que se alude en cada caso en esta memoria como un "Compuesto de Isoindolinadiona") es útil para tratar o prevenir el DLBCL.
En un aspecto, en esta memoria se proporcionan Compuestos de Isoindolinadiona como se describen en la presente divulgación tal como, por ejemplo, en la Tabla 1.
En un aspecto, en esta memoria se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de Isoindolinadiona como se describe en esta memoria, y un soporte, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para la administración oral, parenteral, mucosal, transdérmica o tópica.
En un aspecto, en esta memoria se proporcionan métodos para tratar o prevenir el DLBCL, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un Compuesto de Isoindolinadiona como se describe en esta memoria. En otro aspecto, en esta memoria se proporcionan métodos para tratar o prevenir el DLBCL, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en esta memoria. En otro aspecto, en esta memoria se proporcionan Compuestos de Isoindolinadiona como se describen en esta memoria para su uso en el tratamiento del DLBCL. En otro aspecto, en esta memoria se proporcionan composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria para su uso en el tratamiento del DLBCL.
En otro aspecto, en esta memoria se proporcionan métodos para preparar Compuestos de Isoindolinadiona como se describe en esta memoria.
Las presentes realizaciones se pueden entender más completamente haciendo referencia a la descripción detallada y los ejemplos, que pretenden ejemplificar realizaciones no limitantes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEFINICIONES
Tal como se utiliza en esta memoria, las expresiones "que comprende" y "que incluye" se pueden utilizar indistintamente. Se debe interpretar que las expresiones "que comprende" y "que incluye" especifican la presencia de las características o los componentes enunciados a los que se hace referencia, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, o componentes, o grupos de los mismos. Además, las expresiones "que comprende" y "que incluye" pretenden incluir ejemplos abarcados por la expresión "que consiste en". Por consiguiente, la expresión "que consiste en" se puede utilizar en lugar de las expresiones "que comprende" y "que incluye" para proporcionar realizaciones más específicas de la invención.
La expresión "que consiste en" significa que una materia objeto tiene al menos el 90 %, 95 %, 97 %, 98 % o 99 % de las características o componentes declarados que la componen. En otra realización, la expresión "que consiste en" excluye del alcance de cualquier cita posterior de cualquier otra característica o componente, exceptuando los que no son esenciales para lograr el efecto técnico.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "o" se debe interpretar como un "o" inclusivo que significa uno cualquiera o cualquier combinación. Por lo tanto, "A, B o C" significa cualquiera de los siguientes: "A; B; C; A y B; A y C; B y C; A, B y C". Una excepción a esta definición ocurrirá solo cuando una combinación de elementos, funciones, pasos o actos sean de algún modo mutuamente excluyentes de forma inherente.
Tal como se utiliza en esta memoria, a menos que se especifique lo contrario, un grupo "alquilo" es un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena lineal, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, típicamente de 1 a 8 carbonos o, en algunas realizaciones, de 1 a 6, de 1 a 4, o de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec.-butilo, -isobutilo, -íerc.-butilo, -isopentilo, -neopentilo, íerc.-pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, -4-metilpentilo, -2,3-dimetilbutilo y similares. Un grupo "alquenilo" es un grupo alquilo que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Un grupo "alquinilo" es un grupo alquilo que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, vinilo, alilo, -CH=CH(CH<3>), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)-CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CeCH, -CeC(CHs), -CeC(CH2CH3), -CH<2>CECH, -CH2CeC(CH3) y -CH2CeC(CH2CH3), entre otros. Un grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se dice que los grupos alquilo descritos en esta memoria están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes como los que se encuentran en los compuestos ejemplares y realizaciones descritas en esta memoria, así como con halógeno; hidroxi; alcoxi; cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, heterociclilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi; oxo (=O); amino, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilamino; imino; imido: amidino; guanidino: enamino; acilamino; sulfonilamino; urea, nitrourea; oxima; hidroxilamino; alcoxiamino; aralcoxiamino; hidrazino; hidrazido; hidrazona; azido; nitro; tio (-SH), alquiltio; =S; sulfinilo; sulfonilo; aminosulfonilo; fosfonato; fosfinilo; acilo; formilo; carboxi; éster; carbamato; amido; ciano; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; o -B(OH)<2>.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados o puenteados que pueden estar opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo varía de 3 a 5, 3 a 6 o 3 a 7. Grupos cicloalquilo de este tipo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o múltiples estructuras de anillo o puenteadas, tales como 1-biciclo[1.1.1 ]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo insaturados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Grupos cicloalquilo sustituidos de este tipo incluyen, a modo de ejemplo, ciclohexanol y similares.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "arilo" es un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo(p. ej.,fenilo) o múltiples anillos condensados(p. ej.,naftilo o antrilo). En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otras de 6 a 12 o incluso de 6 a 10 átomos de carbono en las porciones del anillo de los grupos. Grupos arilo particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. La expresión "grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos condensados (p. ej., indanilo, tetrahidronaftilo y similares).
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillos aromáticos que tiene de uno a cuatro heteroátomos como átomos en el anillo en un sistema de anillos heteroaromático, en donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo contienen 3 a 6 átomos en el anillo, y en otras de 6 a 9 o incluso de 6 a 10 átomos en las porciones del anillo de los grupos. Heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. En determinadas realizaciones, el sistema de anillo heteroarilo es monocíclico o bicíclico. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo (p. ej., benzo[d]isoxazolilo), tiazolilo, pirolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo (p. ej., indol-2-onilo), isoindolin-1-onilo, azaindolilo, pirrolopiridilo (p. ej., 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, bencimidazolilo (p. ej., 1H-benzo[d]imidazolilo), azabencimidazolilo, imidazopiridilo (p. ej., 1H-imidazo[4,5-b]piridilo), pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo (p. ej., 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo), benzoxazolilo (p. ej., benzo[d]oxazolilo), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianatfalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-onilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un "heterociclilo" es un sistema de anillos aromático (al que también se alude como heteroarilo) o cicloalquilo no aromático (al que también se alude como heterocicloalquilo) en el que de uno a cuatro de los átomos de carbono del anillo están reemplazados independientemente por un heteroátomo. Heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 10 miembros del anillo, mientras que otros de dichos grupos tienen de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 8 miembros del anillo. Los heterociclilos también pueden estar unidos a otros grupos en cualquier átomo del anillo (es decir, en cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo heterocíclico). Un grupo heterociclilo puede estar sustituido o no sustituido. Grupos heterociclilo abarcan sistemas de anillos insaturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo (p. ej., imidazolidin-4-onilo o imidazolidin-2,4-dionilo).
El término heterociclilo incluye especies de anillos condensados, incluyendo las que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos condensados, tales como, por ejemplo, 1- y 2-aminotetralina, benzotriazolilo (p. ej., 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo), bencimidazolilo (p. ej., 1H-benzo[d]imidazolilo), 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo y benzo[1,3]dioxolilo. El término también incluye sistemas de anillos policíclicos puenteados que contienen un heteroátomo tales como, pero no limitados a quinuclidilo. Ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a grupos aziridinilo, azetidinilo, azepanilo, oxetanilo, pirrolidilo, imidazolidinilo (p. ej., imidazolidin-4-onilo o imidazolidin-2,4-dionilo), pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo (p. ej., benzo[d]isoxazolilo), tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo (p. ej., piperazin-2-onilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (p. ej., tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatianilo, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo (p. ej., indol-2-onilo), isoindolin-1-onilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, azaindolilo, pirrolopiridilo (p. ej, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo (p. ej. 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo), bencimidazolilo (p. ej., 1H-benzo[d]imidazolilo o 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo), benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo (p. ej., benzo[d]oxazolilo), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[l,3]dioxolilo, pirazolopiridilo (p. ej., 1H-pirazolo[3,4-b]piridilo, 1H-pirazolo[4,3-b]-piridilo), azabencimidazolilo, imidazopiridilo (p. ej., 1 H-imidazo[4,5-b]piridilo), triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidropirimidin-2(1 H)-ona y tetrahidroquinolinilo.
Grupos heterociclilo no aromáticos representativos no incluyen especies de anillos condensados que comprendan un grupo aromático condensado. Ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos incluyen aziridinilo, azetidinilo, azepanilo, pirrolidilo, imidazolidinilo (p. ej., imidazolidin-4-onilo o imidazolidin-2,4-dionilo), pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo (p. ej., piperazin-2-onilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (p. ej., tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatianilo, ditianilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, homopiperazinilo, quinuclidilo o tetrahidropirimidin-2(1H)-ona. Grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, pero no limitados a grupos piridilo o morfolinilo, que están 2, 3, 4, 5 o 6 sustituidos o disustituidos con diversos sustituyentes tales como los que se enumeran más adelante.
Tal como se utiliza en esta memoria, los siguientes nombres de heterociclilo se refieren a las estructuras de la tabla que figura más adelante. En algunas realizaciones, el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno del anillo.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo se definen anteriormente. Grupos cicloalquilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en las porciones alquilo, cicloalquilo o ambas, alquilo y cicloalquilo del grupo. Grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilpropilo y similares.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, en donde alquilo y arilo se definen anteriormente. Grupos aralquilo sustituidos pueden estar sustituidos en las porciones alquilo, arilo o ambas, alquilo y arilo del grupo. Grupos aralquilo representativos incluyen, pero no se limitan a grupos bencilo y fenetilo y grupos aralquilo en donde el grupo arilo está condensado a un grupo cicloalquilo tal como indan-4-il etilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo se definen arriba. Un grupo "heteroarilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heteroarilo, en donde alquilo y heteroarilo se definen arriba. Un grupo "heterocicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterocicloalquilo, en donde alquilo y heterocicloalquilo se definen arriba. Grupos heterocicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en las porciones alquilo, heterociclilo o ambas, alquilo y heterociclilo del grupo. Grupos heterociclilalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a morfolin-4-il etilo, morfolin-4-il propilo, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-3-il metilo, tetrahidrofuran-2-il etilo e indol-2-il propilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se describe arriba sustituido con uno o más grupos hidroxi.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "alcoxi" es un -O-(alquilo), en donde alquilo se define arriba. Un grupo "alquiltio" es -S-(alquilo), en donde alquilo se define arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "alcoxialquilo" es -(alquil)-O-(alquilo), en donde alquilo se define arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "cicloalquiloxi" es -O-(cicloalquilo), en donde cicloalquilo se define arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "ariloxi" es un -O-(arilo), en donde arilo se define arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "heterocicliloxi" es un -O-(heterociclilo), en donde heterociclilo se define arriba. Un grupo "heteroariloxi" es -O-(heteroarilo), en donde heteroarilo se define arriba. Un grupo "heterocicloalquiloxi" es -O-(heterocicloalquilo), en donde heterocicloalquilo se define arriba. Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "amino" es un radical de la fórmula: -NH<2>, -NH(R#) o -N(R#)<2>, en donde cada uno de los R# es independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo (p. ej., heteroarilo o heterocicloalquilo) o heterociclilalquilo (p. ej., heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo) arriba definido, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido.
En una realización, un grupo "amino" es un grupo "alquilamino", que es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o -N(alquilo)<2>, en donde cada uno de los alquilos se define independientemente arriba. El término "cicloalquilamino", "arilamino", "heterociclilamino", "heteroarilamino", "heterocicloalquilamino" o similares refleja la descripción anterior de "alquilamino", en que el término "alquilo" se reemplaza por "cicloalquilo", "arilo", "heterociclilo", "heteroarilo", "heterocicloalquilo" o similares, respectivamente.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C(O)OH.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "acilo" es un radical de la fórmula: -C(O)(R#) o -C(O)H, en donde R# se define arriba. Un grupo "formilo" es un radical de la fórmula: -C(O)H.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "amido" es un radical de la fórmula: -C(O)-NH<2>, -C(O)-NH(R#), -C(O)-N(R#)<2>, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H o -N(R#)-C(O)-(R#), en donde cada uno de los R# se define independientemente arriba.
En una realización, un grupo "amido" es un grupo "aminocarbonilo", que es un radical de la fórmula: -C(O)-NH<2>, -C(O)-NH(R#), -C(O)-N(R#)<2>, en donde cada uno de los R# se define independientemente arriba.
En una realización, un grupo "amido" es un grupo "acilamino", que es un radical de la fórmula: -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H o -N(R#)-C(O)-(R#), en donde cada uno de los R# se define independientemente arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "sulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHSO<2>(R#) o -N(R#)SO<2>(R#), en donde cada uno de los R# se define arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "éster" es un radical de la fórmula: -C(O)-O-(R#) u -O-C(O)-(R#), en donde R# se define arriba.
En una realización, un grupo "éster" es un grupo "alcoxicarbonilo", que es un radical de la fórmula: -C(O)-O-(alquilo), en donde alquilo se define arriba. El término "cicloalquiloxicarbonilo", "ariloxicarbonilo", "heterocicliloxicarbonilo", "heteroariloxicarbonilo", "heterocicloalquiloxicarbonilo" o similares refleja la descripción anterior de "alcoxicarbonilo", en que el término "alcoxi" se reemplaza por "cicloalquiloxi", "ariloxi", "heterocicliloxi", "heteroariloxi", "heterocicloalquiloxi" o similares, respectivamente.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "carbamato" es un radical de la fórmula: -O-C(O)-NH<2>, -O-C(O)-NH(R#), -O-C(O)-N(R#)<2>, -NH-C(O)-O-(R#) o -N(R#)-C(O)-O-(R#), en donde cada uno de los R# se define independientemente arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -NH(CO)NH<2>, -NHC(O)NH(R#), -NHC(O)N(R#)<2>, -N(R#)C(O)NH<2>, -N(R#)C(O)NH(R#) o -N(R#)C(O)N(R#)<2>, en donde cada uno de los R# se define independientemente arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "sulfinilo" es un radical de la fórmula: -S(O)R#, en donde R# se define arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "sulfonilo" es un radical de la fórmula: -S(O)<2>R#, en donde R# se define arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, un grupo "aminosulfonilo" es un radical de la fórmula: -SO<2>NH<2>, -SO<2>NH(R#) o -SO<2>N(R#)<2>, en donde cada uno de los R# se define arriba.
Cuando se dice que los grupos descritos en esta memoria, con excepción del grupo alquilo, están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes son los que se encuentran en los compuestos ejemplares y las realizaciones descritas en esta memoria, así como halógeno; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, opcionalmente además sustituido; hidroxi; alcoxi; cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, heterociclilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi; oxo (=O); óxido (p. ej., un átomo de nitrógeno sustituido con un óxido se denomina N-óxido); amino, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilamino; imino; imido; amidino; guanidino, enamino; acilamino; sulfonilamino; urea, nitrourea; oxima; hidroxilamino; alcoxiamino; aralcoxiamino; hidrazino; hidrazido; hidrazona; acido; nitro; tio (-SH), alquiltio; =S; sulfinilo; sulfonilo; aminosulfonilo; fosfonato; fosfinilo; acilo; formilo; carboxi; éster; carbamato; amido; ciano; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; o -B(OH)<2>.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "Compuesto de Isoindolinadiona" se refiere a compuestos de fórmula (I), así como a realizaciones adicionales proporcionadas en esta memoria. En una realización, un "Compuesto de Isoindolinadiona" es un compuesto recogido en la Tabla 1. La expresión "Compuesto de Isoindolinadiona" incluye sales, tautómeros, isotopólogos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable que incluye un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a sales metálicas elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas a partir de lisina. N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y ácido p-toluenosulfónico. Ácidos no tóxicos específicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales de tipo hidrocloruro y mesilato. Otras son bien conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy,<1 9>a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, el término "estereoisómero" o la expresión "puro en cuanto a los estereoisómeros" significa un estereoisómero de un Compuesto de Isoindolinadiona que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto puro en cuanto a los estereoisómeros que tenga un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto puro en cuanto a los estereoisómeros que tenga dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto puro en cuanto a los estereoisómeros típico comprende más de aproximadamente 80 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20 % en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 90 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 95 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 97 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Los Compuestos de Isoindolinadiona pueden tener centros quirales y pueden presentarse como racematos, enantiómeros o diastereómeros individuales y mezclas de los mismos. Todas las formas isoméricas de este tipo están incluidas en las realizaciones descritas en esta memoria, incluyendo mezclas de las mismas.
El uso de formas puras en cuanto a los estereoisómeros de Compuestos de Isoindolinadiona de este tipo, así como el uso de mezclas de esas formas, están abarcados por las realizaciones descritas en esta memoria. Por ejemplo, en los métodos y las composiciones descritos en esta memoria se pueden utilizar mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un Compuesto de Isoindolinadiona particular. Estos isómeros pueden sintetizarse o resolverse asimétricamente utilizando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales.Véase, p. e j,Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemania, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011).
También cabe señalar que los Compuestos de Isoindolinadiona pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, los Compuestos de Isoindolinadiona se aíslan como isómero E o Z. En otras realizaciones, los Compuestos de Isoindolinadiona son una mezcla de los isómeros E y Z.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en solución acuosa, los pirazoles pueden exhibir las siguientes formas isoméricas, que se denominan tautómeros unos de otros:
Como comprenderá fácilmente un experto en la técnica, una amplia diversidad de grupos funcionales y otras estructuras pueden exhibir tautomerismo y todos los tautómeros de los compuestos de fórmula (I) están dentro del alcance de la presente invención.
También cabe señalar que los Compuestos de Isoindolinadiona pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre-35 (35S), o carbono-14 (14C), o pueden estar enriquecidos isotópicamente, tal como con deuterio (2H), carbono-13 (13C) o nitrógeno-15 (15N). Tal como se utiliza en esta memoria, un "isotopólogo" es un compuesto enriquecido isotópicamente. La expresión "isotópicamente enriquecido" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también se puede referir a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. La expresión "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada uno de los isótopos presentes para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, p. ej., agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, p. ej., reactivos de ensayo de unión, y agentes de diagnóstico, p. ej., agentes de formación de imágenes in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de Isoindolinadiona como se describen en esta memoria, ya sean radiactivas o no, estén incluidas dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en esta memoria. En algunas realizaciones, se proporcionan isotopólogos de los Compuestos de Isoindolinadiona, por ejemplo, los isotopólogos son Compuestos de Isoindolinadiona enriquecidos en deuterio, carbono-13 y/o nitrógeno-15. Tal como se utiliza en esta memoria, "deuterado" significa un compuesto en el que al menos un hidrógeno (H) ha sido reemplazado por deuterio (indicado por D o 2H), es decir, el compuesto está enriquecido en deuterio en al menos una posición.
Se entiende que, independientemente de la composición estereomérica o isotópica, cada uno de los Compuestos de Isoindolinadiona a los que se hace referencia en esta memoria puede proporcionarse en forma de cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables comentadas en esta memoria. Igualmente, se entiende que la composición isotópica puede variar independientemente de la composición estereomérica de cada uno de los Compuestos de Isoindolinadiona a los que se alude en esta memoria. Además, la composición isotópica, aunque está restringida a aquellos elementos presentes en el respectivo Compuesto de Isoindolinadiona o sal del mismo, puede variar de otro modo independientemente de la selección de la sal farmacéuticamente aceptable del respectivo Compuesto de Isoindolinadiona.
Debe tenerse en cuenta que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre para esa estructura, se le debe dar más peso a la estructura representada.
"Tratar", tal como se utiliza en esta memoria, significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, o de uno o más de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección, o una desaceleración o detención de una progresión adicional o un empeoramiento de esos síntomas, o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del trastorno, enfermedad o afección en sí. En una realización, el trastorno es DLBCL como se describe en esta memoria o síntomas del mismo.
"Prevenir", tal como se utiliza en esta memoria, significa un método para retrasar y/o impedir la aparición, recurrencia o propagación, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección. En una realización, el trastorno es DLBCL como se describe en esta memoria o síntomas del mismo.
La expresión "cantidad eficaz" en relación con un Compuesto de Isoindolinadiona significa una cantidad capaz de tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas de los mismos, descritos en esta memoria.
El término "sujeto" incluye un animal, incluyendo, pero no limitado a un animal tal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener DLBCL, o un síntoma del mismo.
En general, la enseñanza técnica de una realización se puede combinar con la descrita en otras realizaciones proporcionadas en esta memoria.
COMPUESTOS DE ISOINDOLINADIONA
En esta memoria se proporcionan compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):
o una sal, tautómero, isotopólogo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
el anillo A es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido (con el punto de fijación en el átomo de nitrógeno del anillo);
cada uno de los R es independientemente alquilo C<1-3>sustituido o no sustituido, o halógeno;
y
n es 0, 1, 2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (II)
o una sal, tautómero, isotopólogo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el Anillo A y R son como se definen en esta memoria.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (III)
o una sal, tautómero, isotopólogo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el Anillo A y R son como se definen en esta memoria.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV)
o una sal, tautómero o isotopólogo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el Anillo A, n y R son como se definen en esta memoria.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (V)
o una sal, tautómero o isotopólogo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el Anillo A y R son como se definen en esta memoria.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI)
o una sal, tautómero o isotopólogo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el Anillo A y R son como se definen en esta memoria.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII)
o una sal, tautómero o isotopólogo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el Anillo A, n y R son como se definen en esta memoria.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII)
o una sal, tautómero o isotopólogo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el Anillo A y R son como se definen en esta memoria.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX)
(TX),
o una sal, tautómero o isotopólogo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el Anillo A y R son como se definen en esta memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el Anillo A es un heterociclilo no aromático, opcionalmente sustituido, seleccionado de azetidilo; piperidilo; piperazinilo; morfolinilo; 5-azaespiro[2,3]hexilo; 2-azaespiro[3.3]heptilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo; 2-azaespiro[3.4]octilo; 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 2-azaespiro[3.5]nonilo; 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonilo; octahidrociclopenta[c]pirrolilo; 1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo; 6-azaespiro[3.4]octilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo; 6-azaespiro[2.5]octilo; 7-azaespiro[3.5]nonilo; 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-onilo; 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo; 1,4-oxazepanilo; 8-azabiciclo[3.2.1]octilo; e isoindolinilo.
En una realización, el Anillo A es un heterociclilo no aromático, opcionalmente sustituido, seleccionado de azetidilo; piperidilo; piperazinilo; 5-azaespiro[2,3]hexilo; 2-azaespiro[3.3]heptilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo; 2-azaespiro[3.4]octilo; 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 2-azaespiro[3.5]nonilo; 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonilo; octahidrociclopenta[c]pirrolilo; 1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo; 6-azaespiro[3.4]octilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo; 6-azaespiro[2.5]octilo; 7-azaespiro[3.5]nonilo; 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-onilo; 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo; 1,4-oxazepanilo; 8-azabiciclo[3.2.1]octilo; e isoindolinilo. En otra realización, el Anillo A es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido seleccionado de azetidilo; piperidilo; piperazinilo; 2-azaespiro[3.3]heptilo; 2-azaespiro[3.4]octilo; 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonilo; 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decanilo; y 2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-onilo. En otra realización, el Anillo A es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido seleccionado de azetidilo; piperidilo; piperazinilo; y morfolinilo. En otra realización, el Anillo A es un azetidilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el Anillo A es un piperidilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el Anillo A es un piperazinilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el Anillo A es un morfolinilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el Anillo A está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1-6>, OR1, CON(R2)<2>, SO<2>(alquilo C<1-4>), N(R2)SO<2>(alquilo C<1-4>), -(alquil C0-3)-(cicloalquilo C<3-7>), (heterociclilo no aromático), arilo, heteroarilo, O-arilo, O-heteroarilo y C(O)arilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos; en donde R1 es H, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, o -(alquil C0-3)-(cicloalquilo C<3-7>) opcionalmente sustituido; y cada uno de los R2 es independientemente H o alquilo C<1-6>. En otras realizaciones, el Anillo A está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CH<3>, CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, CH<2>F, CHF<2>, CF3, CH<2>CH<2>F, CH<2>CHF<2>, CH2CF3, CH(CH3)CF3, CH2CH2CF3, OH, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-isopropilo, O-n-propilo, O-n-butilo, O-isobutilo, O-t-butilo, OCF<3>, O-ciclopropilo, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, OCH<2>-ciclobutilo, CONH<2>,<c>O<n>H(CH3), CON(CH3)2, SO<2>CH<3>, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH<2>-ciclopropilo, CH<2>-ciclobutilo; (heterociclilo no aromático) seleccionado de azetidilo, pirrolidilo, pirrolidonilo, isotiazolidilo, isotiazolidina 1, 1 -dioxidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo o 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<3>; fenilo, O-fenilo o C(O)-fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CH<3>, CN o CONH<2>; heteroarilo seleccionado de pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o benzoisoxazolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CF<3>, CN, CONH<2>, CONH(CH3)2 o CON(CH3)2; O-piridilo y O-pirimidilo. En algunas realizaciones, el Anillo A está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, CH<3>, CH<2>CH<3>, isopropilo, t-butilo, CH<2>F, CF<3>, CH(CH3)CF3, OH, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-isopropilo, O-n-propilo, O-isobutilo, O-tbutilo, OCF<3>, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, CON(CH3)2, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH<2>-ciclopropilo; (heterociclilo no aromático) seleccionado de pirrolidilo, pirrolidonilo, isotiazolidina 1, 1 -dioxidilo, morfolinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo o 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH<3>; fenilo, O-fenilo o C(O)-fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CH<3>, CN o CONH<2>; heteroarilo seleccionado de pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo o benzoisoxazolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CF<3>, CN, CONH<2>, CON(CH3)2; O-piridilo y O-pirimidilo.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el Anillo A es azetidilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-6>, (heterociclilo no aromático), arilo, heteroarilo, O-arilo y O-heteroarilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones de este tipo, el Anillo A es azetidilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo; CF<3>; pirrolidilo; pirrolidonilo; piperidilo; piperazinilo; morfolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más CH<3>; 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo; pirazolilo; 2-piridilo; 3-piridilo; 4-piridilo, fenilo; y O-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F o CN. En otras realizaciones, el Anillo A es azetidilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH2CH3, isopropilo, tbutilo; CF<3>; pirrolidilo; pirrolidonilo; morfolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más CH<3>; 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo; pirazolilo; 2-piridilo; 3-piridilo; fenilo; y O-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F o CN. En una realización, el Anillo A es azetidilo sustituido con morfolinilo. En algunas realizaciones de este tipo, R es F y n es 1. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es F. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es F. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II), y R es CH3. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII), R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es CH3.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el Anillo A es
en donde Ra es H, y Rb es alquilo C<1-6>, heterociclilo no aromático, arilo, heteroarilo u O-arilo; o Ra y Rb junto con el carbono al que están fijados forman un cicloalquilo de 3-6 miembros, o un heterociclilo no aromático de 4-6 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, alquilo C<1-3>o CN.
En algunas realizaciones de este tipo, Ra es H, y Rb es CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo; CF<3>; pirrolidilo; pirrolidonilo; piperidilo; piperazinilo; morfolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más CH<3>; 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo; pirazolilo; 2-piridilo; 3-piridilo; fenilo; y O-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F o CN. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es H, y Rb es CH<2>CH<3>, isopropilo, t-butilo, CF<3>, pirrolidilo; pirrolidonilo; piperidilo; piperazinilo; morfolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más CH<3>; 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo; pirazolilo; 2-piridilo; 3-piridilo; fenilo; u O-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F o CN. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es H, y Rb es CH<2>CH<3>, isopropilo, t-butilo, CF<3>, pirrolidilo; pirrolidonilo, morfolinilo, 2,2-dimetilmorfolinilo, 3,3-dimetilmorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, O-fenilo u O-4-cianofenilo. En una realización, Ra y Rb, junto con el carbono al que están fijados, forman un ciclopropilo, ciclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es F. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es F. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es CH<3>. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es CH<3>.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el Anillo A es piperidilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1-6>, OR1, CON(R2)<2>, SO<2>(alquilo C<1-4>), cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo no aromático, arilo, heteroarilo y O-heteroarilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos; en donde R1 es H, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido o -(alquil C0-3)-(cicloalquilo C<3-7>) opcionalmente sustituido; y cada uno de los R2 es independientemente H o alquilo C<1-6>. En otras realizaciones, el Anillo A es piperidilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CH<3>, CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo, CH<2>F, CHF<2>, CF<3>, OH, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-n-propilo, O-isopropilo, O-n-butilo, O-isobutilo, O-t-butilo, OCF<3>, O-ciclopropilo, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, OCH<2>-ciclobutilo, CONH<2>, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, pirrolidonilo, isotiazolidina 1,1 -dioxidilo, morfolinilo; tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo; oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más F; 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, O-2-piridilo, O-3-piridilo y O-4-piridilo. En algunas realizaciones, el Anillo A es piperidilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, CH<3>, CH<2>CH<3>, isopropilo, t-butilo, CHF<2>, CF<3>, OH, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-isopropilo, O-isobutilo, O-t-butilo, OCF<3>, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, CON(CH<3>)<2>, SO<2>CH<2>CH<3>, So<2>-isopropilo,<2>-isopropilo, ciclopropilo, pirrolidonilo, isotiazolidina 1, 1 -dioxidilo, morfolinilo; tetrahidropiranilo, pirazolilo, oxadiazolilo, sustituido con CH<3>; fenilo, sustituido con uno o más F; 2-piridilo y O-2-piridilo. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es F. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII I) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es F. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es CH<3>. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es CH<3>.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el Anillo A es
en donde Rc es H, halógeno, OH o (alquilo C<1-3>); y Rd es (alquilo C<1-3>) opcionalmente sustituido, OR1, C(O)N(R2)<2>, SO<2>(alquilo C<1-4>), cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo no aromático, arilo, heteroarilo u O-heteroarilo; o Rc y Rd junto con el carbono al que están fijados forman un cicloalquilo de 3-6 miembros, o un heterociclilo no aromático de 4-6 miembros; en donde R1 es H, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, o -(alquil C0-3)-(cicloalquilo C<3-7>) opcionalmente sustituido; cada uno de los R2 es independientemente H o alquilo C<1-6>; y en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, alquilo C<1-3>o CN.
En algunas realizaciones de este tipo, Rc es H, OH, F, CH<3>o CH<2>CH<3>. En otras realizaciones de este tipo, Rd es CH<3>, CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo, CH<2>F, CHF<2>, CF<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-n-propilo, O-isopropilo, O-n-butilo, O-isobutilo, O-t-butilo, OCF<3>, O-ciclopropilo, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, OCH<2>-ciclobutilo, CONH<2>, CONH(CH<3>), CON(CH<3>)<2>, SO<2>CH<3>, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, pirrolidonilo, isotiazolidina 1, 1 -dioxidilo, morfolinilo; tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo; oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más F; 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, O-2-piridilo, O-3-piridilo u O-4-piridilo. En otras realizaciones, Rd es CH<3>, CH<2>CH<3>, isopropilo, t-butilo, CHF<2>, CF<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-isopropilo, O-isobutilo, O-t-butilo, OCF<3>, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, CON(CH3)2, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, pirrolidonilo, isotiazolidina 1, 1 -dioxidilo, morfolinilo; tetrahidropiranilo, pirazolilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazolilo, 3,5-difluorofenilo, 2-piridilo u O-2-piridilo. En una realización, Ra y Rb, junto con el carbono al que están fijados, forman un ciclopropilo, ciclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, pirrolidonilo, 1-metilpirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, 2,2-dimetiltetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es F. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es F. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es CH<3>. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es CH<3>.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el Anillo A es piperazinilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-6>, SO<2>(alquilo C<1-4>), -(alquil C<0-3>)-(cicloalquilo C<3-7>), arilo, heteroarilo y CO-arilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos. En otras realizaciones, el Anillo A es piperazinilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH<3>, CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo, CF<3>, CH<2>CF<3>, CH(CH3)CF3, SO<2>CH<3>, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, (CH<2>)ciclopropilo, (CH<2>)ciclobutilo, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, CN, CH<3>, CONH<2>; pirazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; oxazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; tiadiazolilo , opcionalmente sustituido con CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<3>; 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con Cl, F, CF<3>, CN, CONH<2>, CONH(CH3) o CON(CH3)2; pirazinilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; pirimidilo, opcionalmente sustituido con OCH3; benzoisoxazolilo; y CO(fenilo), en donde el fenilo está opcionalmente fluorado. En otras realizaciones, el Anillo A es piperazinilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH<3>, isopropilo, t-butilo, CH(CH3)CF3, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, (CH<2>)ciclopropilo, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, CN, CH<3>, CONH<2>; pirazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; oxazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<2>CH<3>; tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; 2-piridilo, opcionalmente sustituido con Cl, F, CF<3>, CN o CONH<2>; 3-piridilo, opcionalmente sustituido con CF<3>, CN, CONH<2>o CON(CH<3>)<2>; 4-piridilo, opcionalmente sustituido con CONH<2>; pirazinilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; pirimidilo, opcionalmente sustituido con OCH<3>; benzoisoxazolilo; y CO(fenilo), en donde el fenilo está opcionalmente fluorado. En otras realizaciones, A es piperazinilo, sustituido con t-butilo o piridilo, en donde el piridilo está opcionalmente sustituido con C(O)NH<2>. En algunas realizaciones de este tipo, R es F y n es 1. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es F. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es F. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es CH<3>. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es CH<3>.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el Anillo A es
en donde Re es alquilo Ci-6, SO<2>(alquilo C<1-4>), -(alquil C0-3)-(c¡cloalqu¡lo C<3-7>), arilo, heteroarilo o CO-arilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos.
En algunas realizaciones de este tipo, Re es CH<3>, CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo, CH<2>CF<3>, CH(CH3)CF3, SO<2>CH<3>, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, (CH<2>)ciclopropilo, (CH<2>)ciclobutilo, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, CN, CH<3>, CONH<2>; pirazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; oxazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<3>; 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con Cl, F, CF<3>, CN, CONH<2>, CONH(CH3) o CON(CH3)2; pirazinilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; pirimidilo, opcionalmente sustituido con OCH<3>; benzoisoxazolilo; o CO(fenilo), en donde el fenilo está opcionalmente fluorado. En algunas realizaciones, Re es isopropilo, t-butilo, CH(CH3)CF3, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, (CH<2>)ciclopropilo, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, CN, CH<3>, CONH<2>; pirazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; oxazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<2>CH<3>; tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; 2-piridilo, opcionalmente sustituido con Cl, F, CF<3>, CN o CONH<2>; 3-piridilo, opcionalmente sustituido con CF<3>, CN, CONH<2>o CON(CH3)2; 4-piridilo, opcionalmente sustituido con CONH<2>; pirazinilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; pirimidilo, opcionalmente sustituido con OCH<3>; benzoisoxazolilo; o CO(fenilo), en donde el fenilo está opcionalmente fluorado. En algunas realizaciones de este tipo, R es F o CH<3>y n es 1. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es F. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es F. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es CH<3>. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV), R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es CH<3>.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (IV) o (VII), el Anillo A es morfolinilo y R es F o CH<3>, y n es 1. En otras realizaciones de compuestos de fórmulas (II), (III), (V), (VI), (VIII) o (IX), el Anillo A es morfolinilo y R es F o CH<3>. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es F. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII), R es F y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es F. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es F. En algunas realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) y R es CH<3>. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IV) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (V) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VII) y R es CH<3>y n es 1. En otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII) y R es CH<3>. En aún otras realizaciones de este tipo, el compuesto es un compuesto de fórmula (IX) y R es CH<3>.
En otras realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el Anillo A se selecciona de 5-azaespiro[2,3]hexilo; 2-azaespiro[3.3]heptilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo; 2-azaespiro[3.4]octilo; 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 2-azaespiro[3.5]nonilo; 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonilo; octahidrociclopenta[c]pirrolilo; 1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo; 6-azaespiro[3.4]octilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo; 6-azaespiro[2.5]octilo; 7-azaespiro[3.5]nonilo; 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-onilo; 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo; 1,4-oxazepanilo; 8-azabiciclo[3.2.1]octilo; e isoindolinilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más CH<3>o F.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (II), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (III), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (IV), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (V), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VI), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VII), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VIII), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (IX), R es CH<3>o F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R es CH<3>. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (II), R es CH<3>. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (III), R es CH<3>. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (IV), R es CH<3>. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (V), R es CH<3>. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VI), R es CH<3>. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VII), R es CH<3>. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VIII), R es CH<3>. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (IX), R es CH<3>. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R es F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (II), R es F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (III), R es F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (IV), R es F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (V), R es F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VI), R es F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VII), R es F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VIII), R es F. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (IX), R es F.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), R es alquilo C<1-3>sustituido o no sustituido. En una realización, R es metilo. En una realización, R es etilo. En una realización, R es npropilo. En una realización, R es isopropilo.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), R es halógeno. En una realización, R es F. En una realización, R es Cl. En una realización, R es Br. En una realización, R es I.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (IV) o (VII), n es 0. En otras realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2. En otras realizaciones, n es 3. En otras realizaciones, n es 4. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), n es 0. En otras realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2. En otras realizaciones, n es 3. En otras realizaciones, n es 4. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (IV), n es 0. En otras realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2. En otras realizaciones, n es 3. En otras realizaciones, n es 4. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (VII), n es 0. En otras realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2. En otras realizaciones, n es 3. En otras realizaciones, n es 4.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (IV) o (VII), R es CH<3>o F y n es 1. En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (IV) o (VII), R es CH<3>y n es 1. En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas (I), (IV) o (VII), R es F y n es 1.
Realizaciones adicionales proporcionadas en esta memoria incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares arriba recogidas.
Compuestos representativos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) se recogen en la Tabla 1.
Compuestos de Isoindolinadiona recogidos en la Tabla 1 se testaron en ensayos de DLBCL descritos en esta memoria y se encontró que tenían actividad allí. En una realización, el Compuesto de Isoindolinadiona es un compuesto como se describe en esta memoria, en donde el compuesto a una concentración de 1 pM inhibe el crecimiento de células DLBCL, por ejemplo el crecimiento de la línea celular SU-DHL-4, en al menos aproximadamente un 50 % o más.
MÉTODOS PARA PREPARAR COMPUESTOS DE ISOINDOLINADIONA
Los Compuestos de Isoindolinadiona se pueden preparar utilizando síntesis orgánicas convencionales y materiales de partida disponibles comercialmente. A modo de ejemplo y sin limitación, Compuestos de Isoindolinadiona de fórmula (I) se pueden preparar como se describe en los Esquemas 1 y 2 que se muestran más adelante, así como en los ejemplos recogidos en esta memoria. Cabe señalar que un experto en la técnica sabría cómo modificar los procedimientos recogidos en los esquemas y ejemplos ilustrativos para llegar a los productos deseados.
Como se muestra en el Esquema 1, compuestos de fórmula (I), en donde Anillo A, n y R son como se definen en esta memoria, se pueden preparar comenzando con la aminación reductora de un 4-hidroximetilbenzaldehído apropiadamente derivatizado y protegido (en donde Po es un grupo protector de hidroxilo), con ácido 3-aminoftálico (en donde R' es H) o 3-aminoftalato de dialquilo (en donde R' es alquilo C<1-2>), utilizando un agente de aminación reductor, tal como BH<3>.<2>-metilpiridina, B<10>H<14>o NaBH(OAc)3, en un disolvente, tal como MeOH, dioxano, DCM, 1,2-dicloroetano, CH<3>CN, THF o mezclas de los mismos, en presencia de un ácido, tal como ácido acético o TFA, opcionalmente a una temperatura entre aproximadamente 0 y 25 °C. En un primer enfoque, cuando R' es H, el compuesto intermedio se somete a ciclodeshidratación, mediante tratamiento con 3-aminopiperidina-2,6-diona y una base, tal como piridina, a temperatura elevada, por ejemplo, a aproximadamente 120 °C. Posteriormente, el grupo protector hidroxilo se elimina, por ejemplo, cuando Po es un silil éter, Po se puede eliminar mediante tratamiento con un ácido, tal como H2SO4 o HCl, o un reactivo tal como TBAF, en un disolvente, tal como THF o THF acuoso. En un segundo enfoque, se eliminan los grupos protectores (por ejemplo, cuando R' es alquilo C<1-2>, los carboxilatos se desprotegen, por ejemplo mediante saponificación con una base, tal como NaOH, en un disolvente, tal como THF acuoso, y se elimina simultáneamente el grupo protector Po, tal como un silil éter), seguido de ciclodeshidratación como se describe arriba. Posteriormente se introduce un grupo saliente LG en el compuesto intermedio resultante (en donde LG es OMs, OTs o un halógeno tal como Cl o Br), por ejemplo cuando LG es Cl, mediante reacción con CH3SO2Cl, SOCl<2>o Ph3P-CCU, o cuando LG es Br, mediante reacción con SOBr<2>, Ph3P-Br2 o PBr3, o cuando LG es OMs, mediante reacción con CH3SO2Cl o anhídrido metanosulfónico, o cuando LG es OTs, por reacción con TsCl, en un disolvente, tal como DCM, éter o tolueno, a una temperatura entre aproximadamente 0 y 25 °C. Desplazamiento del grupo saliente LG con el Anillo A, como se define en esta memoria, en presencia de una base, tal como DIEA, TEA, Na2CO3, K<2>CO<3>o Cs2CO3, en un disolvente, tal como DMSO, DMF, DMA, NMP o CH<3>CN, a una temperatura entre aproximadamente 25 y 80 °C, proporciona las moléculas diana de fórmula (I).
En el Esquema 2 se muestra una ruta alternativa a los compuestos de fórmula (I). 4-nitroisobenzofuran-l ,3-diona se trata con 3-aminopiperidina-2,6-diona, en presencia de un ácido, tal como ácido acético, a temperatura elevada, por ejemplo 130 °C. La reducción del grupo nitro se consigue mediante tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, gas hidrógeno, en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C, Ni o Pt, o Fe o Zn en presencia de HCl, ácido acético, o NH4Cl o SnCl<2>, en un disolvente, por ejemplo, DMA, EtOH, agua, EtOAc, DMF o mezclas de EtOAc/DMF. El compuesto intermedio que contiene amina se somete a aminación reductora mediante reacción con un 4-hidroximetilbenzaldehído apropiadamente derivatizado, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, B<10>H<14>, en un disolvente, tal como MeOH o dioxano o mezclas de los mismos, a una temperatura entre aproximadamente 0 y 25 °C. Como antes, luego se introduce un grupo saliente LG en el compuesto intermedio (LG es OMs, OTs, Cl o Br), por ejemplo cuando LG es Cl, mediante reacción con CH3SO2Cl, SOCl<2>o Ph3P-CCl4, o cuando LG es Br, mediante reacción con SOBr<2>, Ph3P-Br2 o PBr3, o cuando LG es OMs, mediante reacción con CH3SO2Cl o anhídrido metanosulfónico, o cuando LG es OTs, mediante reacción con TsCl, en un disolvente, tal como diclorometano, éter o tolueno, a una temperatura entre aproximadamente 0 y 25 °C. Como en el Esquema 1, el desplazamiento del grupo saliente LG con un Anillo A heterociclo en presencia de una base, tal como DIEA, TEA, Na2CO3, K<2>CO<3>, Cs2CO3, en un disolvente, tal como DMSO, DMF, DMA, n Mp o CH<3>CN, a una temperatura entre aproximadamente 25 y 80 °C, proporciona las moléculas diana de fórmula (I).
En algunas realizaciones, la separación quiral (mediante métodos estándares y como se describe en esta memoria) de los enantiómeros de compuestos de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (IV) y fórmula (VII).
El término "protegido" con respecto a grupos hidroxilo se refiere a formas de estas funcionalidades que están protegidas de una reacción indeseable con un grupo protector conocido por los expertos en la técnica, tal como los recogidos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (5a edición, 2014), que se pueden añadir o eliminar mediante los procedimientos recogidos en el mismo. Ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a silil éteres tales como los obtenidos por reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, pero no limitado a t-butildifenilclorosilano, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; metil y etil éteres sustituidos tales como, pero no limitados a metoximetil éter, metiltiometil éter, benciloximetil éter, t-butoximetil éter, 2-metoxietoximetil éter, tetrahidropiranil éteres, 1-etoxietil éter, alil éter, bencil éter; ésteres tales como, pero no limitados a formiato de benzoílo, formiato, acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato.
En un aspecto, en esta memoria se proporcionan métodos para preparar un compuesto de fórmula (I):
Comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (la)
en presencia de una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en donde
el anillo A es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido (con el punto de fijación en el átomo de nitrógeno del anillo);
cada uno de los R es independientemente alquilo C<1-3>sustituido o no sustituido, o halógeno;
n es 0, 1, 2, 3 o 4; y
LG es OMs, OTs o halógeno.
En algunas realizaciones, el Anillo A es un heterociclilo no aromático, opcionalmente sustituido, seleccionado de azetidilo; piperidilo; piperazinilo; morfolinilo; 5-azaespiro[2,3]hexilo; 2-azaespiro[3.3]heptilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo; 2-azaespiro[3.4]octilo; 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 2-azaespiro[3.5]nonilo; 7-oxa-2azaespiro[3.5]nonilo; octahidrociclopenta[c]pirrolilo; 1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo; 6-azaespiro[3.4]octilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo; 6-azaespiro[2.5]octilo; 7-azaespiro[3.5]nonilo; 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-onilo; 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo; 1,4-oxazepanilo;<8>-azabiciclo[3.2.1]octilo; o isoindolinilo. En una realización, el Anillo A es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido seleccionado de azetidilo; piperidilo; piperazinilo; 2-azaespiro[3.3]heptilo; 2-azaespiro[3.4]octilo; 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonilo; 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decanilo; o 2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-onilo. En una realización, LG es Cl. En otra, LG es Br. En una realización, la base es DIEA, TEA, Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>o Cs<2>CO<3>. En otra realización, el disolvente es DMSO, DMF, DMA, NMP o CH<3>CN. En algunas realizaciones, el contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 a aproximadamente 80 °C.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden, además, preparar un compuesto de fórmula (Ia):
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ib)
(a) cuando LG es Cl, con CH<3>SO<2>Cl, SOCl<2>o Ph<3>P-CCl<4>;
(b) cuando LG es Br, con SOBr<2>, Ph<3>P-Br<2>o PBr<3>;
(c) cuando LG es OMs, con CH<3>SO<2>Cl o anhídrido metanosulfónico;
(d) cuando LG es OTs, con TsCl;
en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ia).
En una realización, el disolvente es DCM, éter o tolueno. En algunas realizaciones, el contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 °C.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden, además, preparar un compuesto de fórmula (Ib):
comprendiendo los métodos desproteger un compuesto de fórmula (Ic)
en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ib), en donde Po es un grupo protector de hidroxilo.
En una realización, Po es un silil éter y la desprotección es un tratamiento con un ácido o con TBAF. En algunas realizaciones de este tipo, el ácido es H<2>SO<4>o HCl. En otras realizaciones, el disolvente es THF o THF acuoso. En algunas realizaciones, la desprotección se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, los métodos comprenden, además, preparar un compuesto de fórmula (Ic):
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Id)
con 3-aminopiperidina-2,6-diona y una base, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ic), en donde R' es H.
En algunas realizaciones, la base es piridina. En algunas realizaciones, el contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 a aproximadamente 130 °C.
En algunas otras realizaciones, los métodos comprenden, además, preparar un compuesto de fórmula (Ib):
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ie)
con 3-aminopiperidina-2,6-diona y una base, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ib). En algunas realizaciones, la base es piridina. En algunas realizaciones, el contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 a aproximadamente 120 °C.
En algunas realizaciones de este tipo, los métodos comprenden, además, preparar un compuesto de fórmula (Ie):
comprendiendo los métodos desproteger un compuesto de fórmula (Id)
en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ie), en donde R' es alquilo C<1-2>y Po es un grupo protector hidroxilo.
En una realización, Po es un silil éter y la desprotección es un tratamiento con una base en un disolvente. En una realización, la base es NaOH. En otra realización, el disolvente es THF acuoso. En algunas realizaciones, el contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 60 °C.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden, además, preparar un compuesto de fórmula (Id):
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (If)
con un compuesto de fórmula (Ig)
en presencia de un agente de aminación reductora y un ácido, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Id), en donde R' es H o alquilo C<1-2>.
En algunas realizaciones, el agente de aminación reductora es BH3.2-metilpiridina, B<10>H<14>o NaBH(OAc)3. En algunas realizaciones, el disolvente es MeOH, dioxano, DCM, 1,2-dicloroetano, CH<3>CN, THF o mezclas de los mismos. En otras realizaciones, el ácido es ácido acético o TFA. En algunas realizaciones, el contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 °C.
En algunas otras realizaciones, los métodos comprenden, además, preparar un compuesto de fórmula (Ib):
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ih)
mula (Ii)
( I i )
en presencia de un agente reductor, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ib).
En una realización, el agente reductor es B<10>H<14>. En otra realización, el disolvente es MeOH, dioxano o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 °C.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden, además, preparar un compuesto de fórmula (Ih):
comprendiendo los métodos reducir un compuesto de fórmula (Ij)
en presencia de un agente reductor, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ih).
En algunas realizaciones, el agente reductor es gas hidrógeno, en presencia de un catalizador. En algunas realizaciones de este tipo, el catalizador es Pd/C, Ni o Pt. En otras realizaciones, el agente reductor es Fe o Zn en presencia de HCl, ácido acético o NH<4>CL En aún otras realizaciones, el agente reductor es SnCl<2>. En algunas realizaciones, el disolvente es DMA, EtOH, agua, EtOAc, DMF o EtOAc/DMF. En algunas realizaciones, el contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 60 °C.
MÉTODOS DE USO
Los Compuestos de Isoindolinadiona tienen utilidad como productos farmacéuticos para tratar, prevenir o mejorar condiciones en animales o seres humanos. Por consiguiente, en esta memora se proporcionan Compuestos de Isoindolinadiona para muchos usos, incluyendo el tratamiento o la prevención de las enfermedades que se exponen más adelante. Los métodos proporcionados en esta memoria comprenden la administración de una cantidad eficaz de uno o más Compuestos de Isoindolinadiona a un sujeto que lo necesite.
En un aspecto, en esta memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I) para uso en métodos para tratar o prevenir el DLBCL, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un Compuesto de Isoindolinadiona como se describe en esta memoria. En un aspecto, en esta memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I) para uso en métodos para tratar el DLBCL, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un Compuesto de Isoindolinadiona como se describe en esta memoria. En un aspecto, en esta memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I) para uso en métodos para prevenir el DLBCL, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un Compuesto de Isoindolinadiona como se describe en esta memoria. Por ejemplo, el Compuesto de Isoindolinadiona es un compuesto de la Tabla 1.
En otro aspecto, en esta memoria se proporcionan compuestos para uso en el tratamiento o la prevención del DLBCL, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un Compuesto de Isoindolinadiona. En algunas realizaciones, en esta memoria se proporcionan compuestos para uso en el tratamiento del DLBCL, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un Compuesto de Isoindolinadiona como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, en esta memoria se proporcionan compuestos para uso en la prevención del DLBCL, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un Compuesto de Isoindolinadiona como se describe en esta memoria. Por ejemplo, el compuesto de Isoindolinadiona es un compuesto de la Tabla 1.
En algunas realizaciones, el DLBCL es un DLBCL similar a células B activado (ABC-DLBCL). En otros, el DLBCL es un DLBCL similar a una célula B del centro germinal (GCB-DLBCL). Aún en otras, el DLBCL es un DLBCL no clasificado. En todavía otras, el DLBCL es un DLBCL de células B mediastinales primarias (PMBL DLBCL). En otras realizaciones, el DLBCL es un DLBCL de doble efecto (DHIT DLBCL), al que también se alude como DLBCL mutante cMyc/Bcl-2. En algunas realizaciones, el DLBCL es un DLBCL de triple efecto (THIT DLBCL), al que también se alude como DLBCL de reordenamiento cMyc/Bcl2/Bcl6.
En algunas realizaciones, el DLBCL es un DLBCL recién diagnosticado. En algunas realizaciones, el DLBCL es DLBCL primario. En otras, el DLBCL es DLBCL recidivante. En todavía otras, el DLBCL es DLBCL refractario. En algunas realizaciones, el DLBCL es DLBCL recividante o refractario. En algunas realizaciones, el DLBCL es DLBCL en recividante/refractario. En una realización, el DLBCL es refractario a uno o más de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etopósido, bendamustina (Treanda), lenalidomida o gemcitabina.
En algunas realizaciones de los métodos descritos en esta memoria, los métodos incluyen, además, la administración de uno o más de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etopósido, bendamustina (Treanda), lenalidomida o gemcitabina. En algunas realizaciones de los métodos descritos en esta memoria, los métodos incluyen, además, la administración de uno o más de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etopósido, bendamustina (Treanda) o gemcitabina. En algunas realizaciones de los métodos descritos en esta memoria, el tratamiento incluye, además, tratamiento con uno o más de RCHOP (rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), R-EPOCH (etopósido, rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), trasplante de células madre, bendamustina (Treanda) más rituximab, rituximab, lenalidomida más rituximab o combinaciones a base de gemcitabina. En algunas realizaciones de los métodos descritos en esta memoria, el tratamiento incluye, además, tratamiento con uno o más de RCHOP (rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), R-EPOCH (etopósido, rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), trasplante de células madre, bendamustina (Treanda) más rituximab, rituximab o combinaciones a base de gemcitabina
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Los Compuestos de Isoindolinadiona se pueden administrar a un sujeto por vía oral, tópica o parenteral en la forma convencional de preparados, tales como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvos, trociscos, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes, parches, cremas, lociones, ungüentos, geles, aerosoles, soluciones y emulsiones. Se pueden preparar formulaciones adecuadas mediante métodos comúnmente empleados utilizando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, tales como un excipiente(p. ej.,sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato cálcico), un aglutinante(p. ej.,celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un desintegrante(p. ej.,almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropil almidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante(p. ej.,estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o lauril sulfato de sodio), un agente aromatizante(p. ej.,ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante(p. ej.,benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador(p. ej.,ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensión(p. ej.,metilcelulosa, polivinilpirrolidona o estearato de aluminio), un agente dispersante(p. ej.,hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente(p. ej.,agua), y cera base (p. ej., manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad eficaz de los Compuestos de Isoindolinadiona en la composición farmacéutica puede estar en un nivel que ejerza el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en dosificación unitaria para administración tanto oral como parenteral.
La dosis de un Compuesto de Isoindolinadiona a administrar a un sujeto es bastante variable y puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitario. En general, los Compuestos de Isoindolinediona se pueden administrar de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto, pero la dosificación anterior se puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, peso corporal y condición médica del sujeto y del tipo de administración. En una realización, la dosis es de aproximadamente 0,001 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un sujeto o de aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, se administra una dosis al día. En cualquier caso dado, la cantidad del Compuesto de Isoindolinadiona administrada dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la vía de administración.
En otra realización, en esta memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I) para uso en métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno, que comprenden la administración de aproximadamente 0,01 mg/día a aproximadamente 750 mg/día, aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 375 mg/día, aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 25 mg /día o aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día de un Compuesto de Isoindolinadiona a un sujeto que lo necesite.
En otra realización, en esta memoria se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre aproximadamente 0,1 mg y 500 mg, aproximadamente 1 mg y 250 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg o entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg de un Compuesto de Isoindolinadiona.
En una realización particular, en esta memoria se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden aproximadamente 0,1 mg o 100 mg de un Compuesto de Isoindolinadiona.
En otra realización, en esta memoria se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg de un Compuesto de Isoindolinadiona.
Un Compuesto de Isoindolinadiona se puede administrar una, dos, tres, cuatro o más veces al día. En una realización particular, se administran dosis de 100 mg o menos como una dosis una vez al día y se administran dosis de más de 100 mg dos veces al día en una cantidad igual a la mitad de la dosis diaria total.
Un Compuesto de Isoindolinadiona se puede administrar por vía oral por razones de conveniencia. En una realización, cuando se administra por vía oral, un Compuesto de Isoindolinadiona se administra con una comida y agua. En otra realización, el Compuesto de Isoindolinadiona se dispersa en un líquido, tal como agua o zumo (por ejemplo, zumo de manzana o zumo de naranja) y se administra por vía oral como una solución o una suspensión.
El Compuesto de Isoindolinadiona también se puede administrar por vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutánea, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mucosal, por inhalación o tópicamente en los oídos, la nariz, los ojos o la piel. El modo de administración se deja a discreción del médico y puede depender en parte del sitio de la afección médica.
En una realización, en esta memoria se proporcionan cápsulas que contienen un Compuesto de Isoindolinadiona sin un soporte, excipiente o vehículo adicional.
En otra realización, en esta memoria se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de Isoindolinadiona y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos. En una realización, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones se pueden formular para que contengan una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de administración, que puede ser un solo comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En una realización, las soluciones se preparan a partir de sales hidrosolubles tales como la sal de tipo hidrocloruro. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con métodos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas se pueden preparar mezclando un Compuesto de Isoindolinadiona con un soporte o diluyente adecuado y llenando las cápsulas con la cantidad adecuada de la mezcla. Los soportes y diluyentes habituales incluyen, pero no se limitan a sustancias inertes en polvo tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares, tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se pueden preparar por compresión directa, por granulación en húmedo o por granulación en seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo. Derivados de celulosa en polvo también son útiles. Aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares, tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, que incluyen goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. Polietilenglicol, etilcelulosa y ceras también pueden servir como aglutinantes.
Podría ser necesario un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se peguen al colorante. El lubricante se puede elegir entre sólidos resbaladizos, tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, se pueden utilizar almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir con azúcar como saborizante y sellador, o con agentes protectores que forman películas para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Las composiciones también se pueden formular como comprimidos masticables, por ejemplo, utilizando sustancias tales como manitol en la formulación.
Cuando se desea administrar un Compuesto de Isoindolinadiona en forma de supositorio, se pueden utilizar bases típicas. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, que se puede modificar mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases para supositorios miscibles con agua que comprenden, en particular, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares tienen un amplio uso.
El efecto del Compuesto de Isoindolinadiona puede retrasarse o prolongarse mediante una formulación adecuada. Por ejemplo, se puede preparar un gránulo lentamente soluble del Compuesto de Isoindolinadiona e incorporarlo en un comprimido o una cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye hacer gránulos con diferentes velocidades de disolución y llenar cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o cápsulas se pueden recubrir con una película que resista la disolución durante un período de tiempo predecible. Incluso los preparados parenterales pueden hacerse de acción prolongada, disolviendo o suspendiendo el Compuesto de Isoindolinadiona en vehículos oleosos o emulsionados que le permitan dispersarse lentamente en el suero.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustración, no de limitación. Los compuestos se nombran utilizando la herramienta de generación automática de nombres proporcionada en ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), que genera nombres sistemáticos para estructuras químicas, con soporte para las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para estereoquímica. Un experto en la técnica puede modificar los procedimientos recogidos en los ejemplos ilustrativos para llegar a los productos deseados.
Abreviaturas utilizadas:
SÍNTESIS DE COMPUESTOS
Ejemplo 1: 4-((4-((4-(terc.-butil)piperazin-1-il)metil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
2-(2,6-d¡oxo-3-p¡per¡d¡l)-4-n¡tro-¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:Una mezcla de 4-nitroisobenzofuran-1,3-diona (70,4 g, 365 mmol) e hidrocloruro de 3-aminopiperidina-2,6-diona (50,0 g, 304 mmol) en ácido acético (1 L) se agitó a 130 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a presión reducida y el sólido residual se lavó con acetato de etilo (500 mL) y se secó en vacío para proporcionar 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-nitro-isoindolina-1,3- diona en forma de un sólido gris (130 g, 70,6 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) 5 ppm 11,15 (s, 1H), 8,32 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,09 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 5,20-5,15 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 2H), 2,04 (t,J= 5,6 Hz, 1H).
4-am¡no-2-(2,6-d¡oxo-3-p¡per¡d¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:A una solución de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-nitro-isoindolina-1,3-diona (43,0 g, 142 mmol) en DMA (1,5 L) se añadió Pd/C (15,0 g, 14,1 mmol, Pd al 10 %) bajo una capa de N<2>. La mezcla se desgasificó en vacío y se purgó con H<2>(3 veces). La mezcla purgada se agitó a 40 °C bajo una atmósfera de H<2>(40 psi - 2,7 bares) durante 16 horas. La mezcla de reacción se purgó con N<2>, se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El sólido residual se lavó con acetato de etilo (200 mL) y se secó en vacío para dar 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolin-1,3-diona en forma de un sólido amarillo (75 g. 64,5 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) 5 ppm 11,07 (s, 1H), 7,46 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,00 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 6,51 (s a, 2H), 5,06-5,01 (m, 1H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 1H).
(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)metox¡-terc.-but¡l-d¡fen¡l-s¡lano:A una solución de (4-bromo-2-metil-fenil)metanol (80,0 g, 398 mmol) en CH<2>Cl<2>(800 mL) se añadió imidazol (32,5 g, 477 mmol), DMAP (2,43 g, 20,0 mmol) y cloruro de terc.-butildifenilsililo (164 g, 597 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con cloruro de amonio saturado (1,00 L). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (800 mL x 2) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (600 mL) y NaCl saturado (500 mL). La solución se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar (4-bromo-2-metil-fenil)metoxi-terc.-butil-difenil-silano (147 g, 84,1 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz CDCla) 5 ppm 7,59 (t,J= 6,4 Hz, 4H), 7,36-7,28 (m, 9H), 4,58 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
4-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-benzaldehído:Una solución de (4-bromo-2-metil-fenil)metoxi-terc.-butil-difenil-silano (147 g, 334 mmol) en THF (2,0 L) se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota n-BuLi (201 mL, 502 mmol, 2,5 M en hexano), mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -65 °C durante 30 minutos y se añadió gota a gota<d>M<f>(73,4 g, 1,00 mol) manteniendo la temperatura por debajo de -60 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas y se neutralizó con NH4Cl saturado (800 mL) por debajo de -40 °C. Se añadieron agua (800 mL) y acetato de etilo (800 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos hasta alcanzar la temperatura ambiente. La capa orgánica se eliminó, se lavó con NaCl saturado (800 mL) y se secó sobre Na2SO4. La solución se filtró y se concentró para dar 4-[[terc.-butil(difenil)silil]oximetil]-3-metilbenzaldehído bruto (130 g) en forma de un aceite amarillo claro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 4-[[terc.-butil(difenil)silil]oximetil]-3-metilbenzaldehído bruto (130 g, 334 mmol) en THF (2,0 L) se añadió TBAF-<3>H<2>O (52,3 g, 167 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (800 mL) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado (800 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La solución se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo al 10-20 %/acetato de etilo) para dar 4-(hidroximetil)-3-metil-benzaldehído (41,0 g, rendimiento del 81,6 %) en forma de un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz CDCla) 5 ppm 9,97 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
4-((4-(cloromet¡l)-3-met¡lbenc¡l)am¡no)-2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:Una solución de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (30,0 g, 110 mmol) en MeOH al 20 %/dioxano (725 mL) se enfrió a 0 °C y se añadieron secuencialmente 4-(hidroximetil)-3-metil-benzaldehído (33,0 g, 220 mmol) y B<10>H<14>(26,8 g, 220 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con EtOH (500 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora y la suspensión resultante se filtró. La torta sólida recogida se lavó con acetato de etilo (200 mL) y se secó en vacío para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)-3-metilbencil)amino)isoindolina-1,3-diona bruta (39,0 g) en forma de un sólido amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)-3-metilbencil)amino)isoindolina-1,3-diona (38,0 g, 93,3 mmol) y DIEA (25,3 g, 196 mmol) en NMP (400 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (21,4 g, 187 mmol) a lo largo de 3 minutos. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a NaHCO3 saturado agitado (800 mL) diluido con agua (800 mL). La suspensión resultante se filtró y la torta del producto se disolvió en CH<2>Cl<2>(500 mL). La solución se lavó con NaCl saturado (200 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20-50 % éter de petróleo/acetato de etilo). El sólido purificado se lavó con acetonitrilo (500 mL) y se secó en vacío para dar 4-((4-(clorometil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (24,0 g, rendimiento del 60,5 %) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) 5 ppm 11,08 (s, 1H), 7,47 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,00 (d,J=6,8 Hz, 1H), 6,91 (d,J=8,8 Hz, 1H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,50 (d,J=6,4 Hz, 2H), 2,87-2,61 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,05-2,04 (m, 1H). LCMS (ESI)m/z426,2 [M+H]+.
4-((4-((4-(terc.-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3-met¡lbenc¡l)am¡no)-2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:4-((4-(clorometil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,075 g, 0,176 mmol), 1-(terc.-butil)piperazina (0,025 g, 0,176 mmol) y DIEA (0,092 mL, 0,528 mmol) se disolvieron en DMF (1,0 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante métodos estándares para proporcionar 4-((4-((4-(terc.-butil)piperazin-1-il)metil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolin-1,3-diona (56,9 mg, 60,8 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,10 (s, 1 h ), 8,20 (s, 1 H), 7,52 (dd, J=8,44, 7,21 Hz, 1 H), 7,08 - 7,20 (m, 4 H), 7,00 (dd, J=17,85, 7,83 Hz, 2 H), 5,07 (dd, J=12,84, 5,26 Hz, 1 H), 4,49 (d, J=6,11 Hz, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,84 - 2,98 (m, 1 H), 2,54 - 2,63 (m, 2 H), 2,40 - 2,48 (m, 3 H), 2,32 - 2,39 (m, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,96 - 2,14 (m, 1 H), 0,98 (s, 9 H). LCMS (ESI)m/z532,4 [M+H]+.
Ejemplo 2: H¡drocloruro de 2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-4-((3- ((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-4-met¡lbenc¡l)am¡no)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona
A una solución de 4-((4-(clorometil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) (preparada como se describe en esta memoria) y 4-etilpiperidina (0,040 g, 0,188 mmol) en DMSO seco (0,30 mL) se añadió DIEA (0,115 mL, 0,657 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con DMSO (1,5 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó mediante métodos estándares para proporcionar hidrocloruro de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-4-metilbencil)amino)isoindolina-1,3-diona (56,4 mg, rendimiento del 55,7 %). LCMS (ESI)m/z503,6 [M+H]+.
Ejemplo 3: H¡drocloruro de 5-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-2-met¡lbenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da
A una solución de 4-((4-(clorometil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) (preparada como se describe en esta memoria) y 5-(piperazin-1-il)picolinamida (0,039 g, 0,188 mmol) en DMF seca (0,30 mL) se añadió DIEA (0,115 mL, 0,657 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con DMSO (1,5 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó mediante métodos estándares para proporcionar hidrocloruro de 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-il)picolinamida (35,0 mg, rendimiento del 29,5 %). LCMS (ESI)m/z596,6 [M+H]+.
Ejemplo 4: H¡drocloruro de 4-((4-((6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-¡l)met¡l)-3-met¡lbenc¡l)am¡no)-2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona
A una solución de 4-((4-(clorometil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) y 6-azaespiro[2.5]octano (0,021 g, 0,188 mmol) en d MF seca (0,600 mL) se añadió DIEA (0,115 mL, 0,657 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con DMSO (1,0 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 gm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar hidrocloruro de 4-((4-((6-azaespiro[2.5]octan-6-il)metil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (76,1 mg, rendimiento del 75,3 %). LCMS (ESI) m/z 501,6 [M+H]+.
Ejemplo 5: 2-(2,6-dioxop¡per¡d¡n-3-il)-4-((4- ((4-¡sopropox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3-met¡lbenc¡l)am¡no)¡soindol¡na-1,3-diona
A una solución de 4-((4-(clorometil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) y 4-isopropoxipiperidina (0,027 g, 0,188 mmol) en DMF seca (0,600 mL) se añadió DIEA (0,115 mL, 0,657 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con DMSO (1,0 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 gm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-isopropoxipiperidin-1 -il)metil)-4-metilbencil)amino)isoindolina-<1>,3-diona (18,9 mg, 18,8 %). LCMS (ESI) m/z 533,6 [M+H]+.
Ejemplo 6: Hidrocloruro de 4-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡din-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-2-metilbencil)piperazin-1-il)-3-metilbenzonitrilo
A una mezcla de hidrocloruro de 3-metil-4-piperazin-1-il-benzonitrilo (0,100 g, 0,420 mmol) en DMF (4,0 mL) se añadió diisopropiletilamina (0,370 mL, 2,10 mmol) seguido de 4-((4-(clorometil)-3-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,179 g, 0,420 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH (1 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se purificó utilizando métodos estándares para dar hidrocloruro de 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-il)-3-metilbenzonitrilo (53,0 mg, rendimiento del 18,9%).<l>C<m>S (ESI)m/z591,3 [M+1]+.
Ejemplo 7: Hidrocloruro de 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da
2-(2,6-dioxopiper¡d¡n-3-¡l)-4-((4- (hidrox¡met¡l)benc¡l)am¡no)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:A una solución de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (25,0 g, 91,5 mmol) en MeOH al 20 %-dioxano (600 mL) se añadió 4-(hidroximetil)benzaldehído (25,0 g, 184 mmol) y B<10>H<14>(22,5 g, 184 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas con ventilación (presión) y se concentró. El residuo se diluyó con etanol (500 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró, la torta sólida recogida se lavó con acetato de etilo (200 mL) y se secó en vacío para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (28,0 g) bruto en forma de un sólido amarillo verdoso que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI)m/z376,2 [MH-18]+.
4-((4-(cloromet¡l)benc¡l)am¡no)-2-(2,6-dioxop¡per¡d¡n-3-¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:Una solución de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[4-(hidroximetil)fenil]metilamino]isoindolina-1,3-diona bruto (28,0 g, 71,2 mmol) y DIEA (26,1 mL, 150 mmol) en NMP<( 2 8 5>mL) se purgó con una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (16,3 g, 142 mmol) a lo largo de 5 minutos y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se añadió gota a gota a NaHCO3 saturado agitado (800 mL) diluido con H<2>O (800 mL). La suspensión resultante se filtró y la torta sólida recogida se lavó con H<2>O (500 mL) y acetonitrilo (500 mL). El sólido se secó en vacío para dar 4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3il)isoindolina-1,3-diona en forma de un sólido amarillo (22,7 g, rendimiento de 77,5 %). 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) 5 ppm 11,12 (s, 1H), 7,51-7,28 (m, 6H), 7,03 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 6,94 (d,J=8,0 Hz, 1H), 5,11-5,06 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,58 (d,J=6,0 Hz, 2H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 1H). LCMS (ESI)m/z412,1 [M+h ]+.
5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)picolinamida:A una solución de 4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 0,619 mmol) en DMSO anhidro (3,0 mL) se añadieron secuencialmente 5-(piperazin-1-il)picolinamida (153 mg, 0,743 mmol) y DIEA (108 pL, 0,619 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con ácido fórmico al 15 % en DMSO (3 mL). La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó mediante métodos estándares para proporcionar 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)picolinamida (255 mg, 70,8 %). LCMS (ESl)m/z582,2 [M+H]+.
Ejemplo 8: Hidrocloruro de 4-(1-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)azetidin-3-il)benzonitrilo
A una solución de 4-((4-(clorometil)metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,062 g, 0,150 mmol) e hidrocloruro de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (0,031 g, 0,188 mmol) en DMF seca (0,30 mL) se añadió DIEA (0,079 mL, 0,450 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con ácido fórmico al 10 % enfriado en DMSO (1,5 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar hidrocloruro de 4-(1-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)azetidin-3-il)benzonitrilo (31,0 mg, rendimiento del 36,3 %). LCMS (ESl)m/z534,2 [M+H]+.
Ejemplo 9: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(5-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla de 4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,20 g, 0,487 mmol), DIEA (0,296 mL, 1,70 mmol) y 1-(5-fluoro-2-piridil)piperazina (153,7 mg, 0,848 mmol) en DMF (3,00 mL) se agitó a 50 °C durante 24 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (3 x 20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándar para dar hidrocloruro de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(5-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (238 mg, rendimiento del 97,6 %). LCMS (<e>S<i>)m/z557,3 [M+H]+.
Ejemplo 10: 6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)nicotinamida
4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,216 g, 0,524 mmol), 6-(piperazin-1-il)nicotinamida (0,108 g, 0,524 mmol) y DIEA (0,275 mL, 1,57 mmol) se disolvieron en DMF (2,9 mL) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1 -il)nicotinamida (125 mg, rendimiento del 41,0 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,10 (s, 1 H), 8,59 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=9,05, 2,45 Hz, 1 H), 7,74 (a d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,44 - 7,56 (m, 1 H), 7,32 (c, J=8,23 Hz, 4 H), 7,20 (a t, J=6,24 Hz, 1 H), 7,05 -7,15 (m, 1 H), 7,00 (dd, J=15,65, 7,83 Hz, 2 H), 6,80 (d, J=9,05 Hz, 1 H), 5,07 (dd, J=12,84, 5,26 Hz, 1 H), 4,55 (a d, J=6,36 Hz, 2 H), 3,56 (a d, J=4,65 Hz, 4 H), 3,48 (s, 2 H), 2,81 - 2,99 (m, 1 H), 2,54 - 2,64 (m, 2 H), 2,42 (a t, J=4,77 Hz, 4 H), 1,96 - 2,10 (m, 1 H). LCMS (ESI)m/z582,2 [M+H]+.
Ejemplo 11: 5-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡perid¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)benc¡l)piperaz¡n-1-¡l)-N,N-dimetilpicolinamida
4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,450 g, 1,09 mmol), hidrocloruro de N,N-dimetil-5-(piperazin-1 -il)picolinamida (0,444 g, 1,64 mmol) y DIEA (0,954 mL, 5,46 mmol) se disolvieron en DMF (6,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilpicolinamida (177 mg, rendimiento del 26,6 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,10 (s, 1 H), 8,22 (a d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,42 - 7,59 (m, 2 H), 7,27 - 7,39 (m, 5 H), 7,21 (a t, J=5,62 Hz, 1 H), 7,00 (a dd, J=15,53, 7,70 Hz, 2 H), 5,07 (a dd, J=12,59, 5,01 Hz, 1 H), 4,55 (a d, J=5,87 Hz, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,27 (s a, 4 H), 2,80 - 3,10 (m, 7 H), 2,54 -2,64 (m, 2 H), 2,39 - 2,48 (m, 4 H), 2,05 (a dd, J=10,51,4,89 Hz, 1 H). LCMS (ESI)m/z610,4 [M+H]+.
Ejemplo 12: Hidrocloruro de 4-((4-((4-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡din-1-¡l)met¡l)benc¡l)am¡no)-2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-il)isoindolina-1,3-diona
A una solución de 4-((4-(clorometil)metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,200 g, 0,486 mmol) y 4-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin (0,073 g, 0,486 mmol) en DMF seca (1,50 mL) se añadió DIEA (0,297 mL, 1,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con DMSO (2,0 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar hidrocloruro de 4-((4-((4-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (69,9 mg, 25,6 %). Lc Ms (ESI)m/z527,6 [M+H]+.
Ejemplo 13: 4-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxoiso¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)benzam¡da
4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,075 g, 0,182 mmol), hidrocloruro de 4-(piperazin-1-il)benzamida (0,044 g, 0,182 mmol) y DIEA (0,127 mL, 0,728 mmol) se disolvieron en DMF (1,0 mL) y la solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50 °C durante 5 horas adicionales y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)benzamida (71,4 mg, rendimiento del 67,5 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,11 (s, 1 H), 7,65 - 7,79 (m, 3 H), 7,52 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,27 - 7,40 (m, 4 H), 7,21 (a t, J=6,36 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J=15,65, 7,82 Hz, 3 H), 6,91 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 5,08 (dd, J=12,96, 5,38 Hz, 1 H), 4,56 (a d, J=6,36 Hz, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 3,23 (s a, 4 H), 2,84 - 2,96 (m, 1 H), 2,55 (s, 2 H), 2,48 (s a, 4 H), 2,06 (a dd, J=10,64, 5,50 Hz, 1 H). LCMS (ESI)m/z581,4 [M+H]+.
Ejemplo 14: (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-il)nicotinamida
(S)-2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-4-((4- (hidrox¡met¡l)benc¡l)am¡no)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:Una suspensión de (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (1,37 g, 5,00 mmol) (preparada como se describe en la publicación de patente de EE.UU. US 2007/0004920) y 4-(hidroximetil)benzaldehído (0,817 g , 6,00 mmol) en dioxano-MeOH seco 2:1 (25 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió decaborano (1,34 g, 9,90 mmol) en pequeñas porciones a lo largo de 2 minutos. El matraz de reacción se equipó con un tabique y una aguja de ventilación y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Se dejó que la solución resultante alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró y la espuma amarilla residual se purificó en una columna de gel de sílice (Biotage KP-Sil 50 g, gradiente de MeOH-CH<2>Cl<2>0-10 %). El producto se suspendió en MTBE (75 mL) y se agitó vigorosamente durante 16 horas. La suspensión se recogió, se lavó con MTBE y se secó en vacío para proporcionar (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (1,82 g, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ESI)m/z394,0 [M+H]+.
(S)-4-((4-(cloromet¡l)benc¡l)am¡no)-2-(2,6-dioxop¡per¡d¡n-3-¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:Una solución de (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (1,50 g, 3,81 mmol) en NMP seca (12 mL) se enfrió a 0 °C y se añadieron secuencialmente cloruro de metanosulfonilo (0,594 mL, 7,63 mmol) y DIEA (1,33 mL, 7,63 mmol). La mezcla se agitó durante 7 horas, tiempo durante el cual la temperatura alcanzó lentamente la temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,120 mL) y DIEA (0,260 mL) adicionales y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente a H<2>O (60 mL) enfriada a 0 °C con mezcladura vigorosa. La suspensión amarilla resultante se agitó durante 10 minutos y el precipitado se recogió mediante filtración en vacío. El sólido recogido se lavó con H<2>O y Et<2>O y se disolvió en EtOAc. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar (S)-4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona bruta en forma de un sólido amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI)m/z412,0 [M+H]+.
(S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)amino)met¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)n¡cot¡nam¡da:A una solución de (S)-4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona bruta (242 mg, 0,500 mmol) en DMSO seco (1,5 mL) se añadió 6-(piperazin-1 -il)nicotinamida (113 mg, 0,550 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A la solución resultante se añadió DIEA (0,087 mL, 0,500 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido fórmico al 20 % en DMSO (3 mL) y se filtró (nailon, 45 gm). La solución se purificó mediante métodos estándares para producir (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)nicotinamida (156 mg, 54 %). LCMS (eS i)m/z582,2 [M+H]+. 88 % ee mediante HPLC quiral.
Ejemplo 15: (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxoiso¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)n¡cot¡nam¡da
El material obtenido en el ejemplo 14 se purificó adicionalmente mediante cromatografía quiral de fase inversa para producir (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)nicotinamida (119 mg, >99 % ee), LCMS (ESI)m/z582,2 [M+H]+ y (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)nicotinamida (6 mg, > 99 % ee), lCm S (ESI)m/z582,2 [M+H]+.
Ejemplo 16: Hidrocloruro de 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da
A una solución de 4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,194 mmol) y 6-(piperazin-1-il)picolinamida (0,040 g, 0,188 mmol) en DMSO seca (0,30 mL) se añadió DIEA (0,102 mL, 0,583 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con DMSO (1,5 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 gm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)picolinamida (41,0 mg, rendimiento del 36,3 %). LCMS (ESI)m/z582,6 [M+H]+.
Ejemplo 17: Hidrocloruro de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4- ((4-etilpiperidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona
A una solución de 4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,200 g, 0,486 mmol) y 4-etilpiperidina (0,055 g, 0,486 mmol) en DMF seca (1,50 mL) se añadió DIEA (0,297 mL, 1,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con DMSO (2,0 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 gm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar hidrocloruro de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (127,4 mg, rendimiento del 50,0 %). LCMS (ESI)m/z489,6 [M+H]+.
Ejemplo 18: 4-((4-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
(4-bromo-3-fluorofenil)metanol:Una solución de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (15,0 g, 68,5 mmol) en THF (150 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota complejo de borano-sulfuro de dimetilo (13,7 mL, 137 mmol, 10 M en THF) en atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
La mezcla se enfrió a 0 °C, se neutralizó con MeOH (50 mL) y se vertió en agua (30 mL). La mezcla se concentró en vacío y la mezcla acuosa residual se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (150 mL) y se agitó durante 15 minutos.
Se eliminó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 2). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 2-10 % en éter de petróleo) para dar 4-bromo-3-fluoro-fenil)metanol (13,1 g, rendimiento del 93,3 %) en forma de un líquido incoloro. LCMS (ESI)m/z187,0 [MH-18+]. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,14 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 4,64 (d,J= 4,6 Hz, 2H), 2,20 (s a, 1H).
(4-bromo-3-fluoro-fenil)metoxi-terc.-butil-dimetil-silano:Una solución de (4-bromo-3-fluoro-fenil)metanol (13,1 g, 63,9 mmol) e imidazol (12,2 g, 179 mmol) en DMF (150 mL) se enfrió a 0 °C y se añadióterc.-butilclorodimetilsilano (14,4 g, 95,8 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió en agua enfriada (30 mL), se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) y se agitó durante 15 minutos.
Se eliminó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 2). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado (50 mL x 2), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0 10 % en éter de petróleo) para dar (4-bromo-3-fluoro-fenil)metoxi-terc.-butil-dimetil-silano (18,6 g, rendimiento del 91,2 %) en forma de un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,49 (dd,J=7,1,8,1 Hz, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
4-[[ferc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-fluoro-benzaldehído:En una atmósfera de nitrógeno, una solución de (4-bromo-3- fluoro-fenil)metoxi-terc.-butildimetil-silano (18,6 g , 58,3 mmol) en THF (150 mL) se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota n-BuLi (25,6 ml, 64,0 mmol, 2,5 M en hexano). La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 minutos y se añadió DMF (5,83 mL, 75,7 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se neutralizó con cloruro de amonio saturado (60 mL) y agua (30 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-2 % en éter de petróleo) para dar 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-fluoro-benzaldehído (11,5 g, rendimiento del 73,5 %) en forma de un líquido amarillo. MS (ESI)m/z:269,1 [m 1]+.
Ácido 3-((4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)amino)ftálico:Una solución de4-[[terc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-fluoro-benzaldehído (7,50 g, 27,9 mmol) y ácido 3-aminoftálico (5,06 g, 27,9 mmol) en ácido acético-MeOH 1:10 (110 mL) se agitó a 25 °C durante 30 minutos y se enfrió a 0 °C. Se añadió complejo de borano-2-metilpiridina (4,48 g, 41,9 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y acetato de etilo (25 mL) y se agitó durante 15 minutos. Se eliminó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 2). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 2-5 % en éter de petróleo) para dar ácido 3-((4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)amino)ftálico (9,90 g, rendimiento del 81.8 %) en forma de un sólido blanco. LCMS (ESI)m/z:434,1 [<m>+1]+.
4- ((4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona:Una solución de ácido 3-((4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)amino)ftálico (11,8 g, 27,2 mmol) e hidrocloruro de 3- aminopiperidina-2,6-diona (6,72 g, 40,8 mmol) en piridina (150 mL) se agitó a 120 °C durante 12 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 2-5 % en éter de petróleo) para dar 4-((4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (9,90 g, rendimiento del 69,2 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ESl) m/z: 526,2 [M+1]+.
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona:A una solución de 4-((4-( ((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (9,90 g, 18,8 mmol) en THF (100 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (20,0 mL, 368 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se trató con acetato de etilo-éter de petróleo 1:5 (20 mL). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos y se filtró. El sólido recogido se lavó con acetato de etilo-éter de petróleo 1:5 y se secó en vacío para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (6,58 g, rendimiento del 85,2 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESl)m/z:412,0 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,12 (s, 1H), 7,54 (dd,J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t,J=7,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 3H), 7,05 (d,J=7,0 Hz, 1H), 6,99 (d,J=8,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 5,07 (dd,J=5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,59 (d,J=6,3 Hz, 2H), 4,47 (d,J=5.8 Hz, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 1H).
4- ((4-(clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona:Una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (6,58 g, 16,0 mmol) en diclorometano (200 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (20,0 mL, 276 mmol). Después de completar la adición, se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 1,00-1,25 % en diclorometano) para dar 4-((4-(clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (3,80 g, rendimiento del 55,4 %) en forma de un sólido amarillo.<l>C<m>S (ESl)m/z:430,0 [M+1]+. 1H RMN (400<m>H<z>, DMSO-d6) 5 ppm 11,12 (s, 1H), 7,54 (dd,J= 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd,J= 1,5, 11,0 Hz, 1H), 7,24 (dd,J= 1,6, 7.8 Hz, 1H), 7,16 (t,J=6,3 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,63 (d,J=6,3 Hz, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,66 - 2,53 (m, 2H), 2,09 - 2,02 (m, 1H).
4-((4-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona:A una solución de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,200 g, 0,486 mmol) y 2-azaespiro[2.3]heptano (0,132 g, 0,931 mmol) en DM<f>seca (1,00 mL) se añadió DIEA (0,284 mL, 1,63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con DMSO (2,0 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 gm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-etilpiperidin-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (18,6 mg, rendimiento del 8,2 %). LCMS (ESl) m/z 491,5 [M+H]+.
Ejemplo 19: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona
A una solución de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (215 mg, 0,500 mmol) (preparada como se describe en esta memoria) y 4-(azetidin-3-il)morfolina (107 mg, 0,600 mmol) en DMSO seca (1,7 mL) se añadió DIEA (262 pL, 1,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido fórmico al 20 % en DMSO (2,5 mL) y se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm). La solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (173 mg, rendimiento del 64,6 %). LCMS (ESI) m/z 536,2 [M+H]+.
Ejemplo 20: 6-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)metil)-3-fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-il)nicotinamida
A una solución de 4-((4-(clorometil)-3-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (60,0 mg, 0,140 mmol) y 6-(piperazin-1-il)nicotinamida (35,0 mg, 0,168 mmol) en DMSO seca (1,0 mL) se añadió DIEA (0,12 mL, 0,698 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió con ácido fórmico al 10 % en DMSO (1,0 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 6-(4-(4-(((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorobencil)piperazin-1-il)nicotinamida (69,0 mg, rendimiento del 82 %). LCMS (ESI) m/z 600,2 [M+H]+.
Ejemplo 21: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(etilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobencil)amino)isoindolina-1,3-diona
A una mezcla de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (64,5 mg, 0,150 mmol) e hidrocloruro de 4-(etilsulfonil)piperidina (38,5 mg, 0,180 mmol) en DMSO seca (0,5 mL) se añadió DIEA (105 pL, 0,600 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con ácido fórmico al 20 % en DMSO (1 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó mediante métodos estándares para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) -4-((4-((4-(etilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobencil)amino)isoindolina-1,3-diona (58,0 mg, rendimiento del 67,8 %). LCMS (eS i) m/z 571,4 [M+H]+.
Ejemplo 22: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-(piridin-2-il)azetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona
A una mezcla de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (64,5 mg, 0,150 mmol) y dihidrocloruro de 2-(azetidin-3-il)piridina (46,6 mg, 0,225 mmol) en DMSO seca (0,5 mL) se añadió DIEA (105 pL, 0,600 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se diluyó con ácido fórmico al 20 % en DMSO (1 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó mediante métodos estándares para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-(piridin-2-il)azetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (34,0 mg, rendimiento del 43,0 %). LCMS (ESI) m/z 528,2 [M+H]+.
Ejemplo 23: 2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-4-((2-fluoro-4-((3-(2-oxop¡rrolid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona
A una mezcla de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (64,5 mg, 0,150 mmol) y trifluoroacetato de 1-(azetidin-3-il)pirrolidin-2-ona (57,2 mg, 0,225 mmol) en DMSO seca (0,5 mL) se añadió DIEA (105 pL, 0,600 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con ácido fórmico al 20 % en DMSO (1 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-(2-oxopirrolidin-1 -il)azetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (35,0 mg, rendimiento del 43,7 %). LCMS (ESI) m/z 534,2 [M+H]+.
Ejemplo 24: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-((4-isopropilpiperidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-d¡ona
((4-bromo-2-fluorobencil)ox¡)(terc.-but¡l)dimet¡ls¡lano:Una mezcla de (4-bromo-2-fluorofenil)metanol (30,0 g, 146 mmol) e imidazol (14,9 g, 219 mmol) en diclorometano (200 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió íerc.-butil-clorodimetilsilano (24,2 g, 161 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada (300 mL), se mezcló y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (20 mL x 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar ((4-bromo-2-fluorobencil)oxi)(terc.-butil)dimetilsilano (46,0 g, 98,5 %) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,19 (dd,J=1,8, 9,6 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
4-(((terc.-butild¡met¡ls¡l¡l)oxi)met¡l)-3-fluorobenzaldehído:En una atmósfera de nitrógeno, una solución de ((4-bromo-2- fluorobencil)oxi)(terc.-butil)dimetilsilano (10,0 g , 31,3 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a -78 °C y se añadió n-butil-litio (15,0 mL, 37,5 mmol, 2,5 M en hexano). La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas y se añadió DMF (3,61 mL, 47,0 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se neutralizó con cloruro de amonio saturado (15 mL) y se diluyó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (30 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 4-((( terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorobenzaldehído bruto en forma de un aceite amarillo (8,00 g, rendimiento del 95,4 %). LCMS (ESI)m/z:269,0 [M+1]+.
3- ((4-(((terc.-butild¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-3-fluorobenc¡l)am¡no)ftalato de dimetilo:Una mezcla de 4-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorobenzaldehído bruto (8,00 g, 29,8 mmol) y 3-aminobenceno-1,2-dicarboxilato de dimetilo (6,24 g, 29,8 mmol) en MeOH-ácido acético 10:1 (110 mL) se purgó con nitrógeno y se trató con complejo de borano 2-metilpiridina (4,78 g, 44,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH y se diluyó con agua (40 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (20 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5-10 % en éter de petróleo) para dar 3-((4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorobencil)amino)ftalato de dimetilo (6,30 g, rendimiento del 45,8 %) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,33 (t,J=7,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,00 (d,J=8,0 Hz, 1H), 6,86 (d,J= 10,7 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,57 (d,J=8,5 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,31 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 3,75 (d,J= 7,7 Hz, 6H), 0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
Ácido 3-((3-fluoro-4-(hidrox¡met¡l)bencil)am¡no)ftál¡coA una solución de 3-((4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorobencil)amino)ftalato de dimetilo (13,3 g, 28,8 mmol) en agua-THF-MeOH 2:2:1 (100 mL) se añadió hidróxido de sodio (9,21 g, 230 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 M hasta pH = 10. La mezcla se concentró para eliminar el MeOH y el THF y la mezcla acuosa residual se enfrió a 0 °C. Posteriormente, se añadió ácido clorhídrico 6 M hasta pH = 5 y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con H<2>O y se secó en vacío para dar ácido 3-((3-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)ftálico (8,90 g, rendimiento del 96,8 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: 320,0 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12,99 (s a, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,44 (s, 2H).
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona:A una solución de hidrocloruro de 3-aminopiperidina-2,6-diona (6,88 g, 41,8 mmol) en piridina (20 mL) se añadió ácido 3-((3-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)ftálico (8,90 g, 27,9 mmol) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y la solución se lavó con HCl 0,5 M (300 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El sólido residual se secó en vacío para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (9,00 g, rendimiento del 78,5 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: 394,0 [MH-18]+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,11 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,2, 8,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H), 4,56 (a d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,93 -2,88 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 1H).
4-((4-(clorometil)-3-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona:Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (4,00 g, 9,72 mmol) en diclorometano (120 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de tionilo (12,0 mL, 165 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo (400 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mL), se mezcló y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se trató con bicarbonato de sodio saturado hasta pH = 5 y se extrajo con diclorometano (300 mL x 3). Todas las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1:2:8 y luego 1:1:5 acetato de etilo/éter de petróleo/diclorometano) para proporcionar 4-((4-(clorometil)-3-fluorobencil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (3,24 g, rendimiento del 77,6 %) en forma de un sólido amarillo. L<c>MS (ESI) m/z: 430,1 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,12 (s, 1H), 7,50 (c, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (a t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,59 (a d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,69 - 2,53 (m, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 1H).
2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-((4-isopropilpiperidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona:A una solución de 4-((4-(clorometil)-3-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,060 g, 0,140 mmol) e hidrocloruro de 4-isopropilpiperidina (0,023 mg, 0,140 mmol) en DMF seca (1,0 mL) se añadió DIEA (0,073 mL, 0,419 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido fórmico al 10 % en DMSO (1,0 mL). La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 gm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-(( 4-isopropilpiperidin-1 -il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (56,0 mg, rendimiento del 77 %). LCMS (ESI) m/z 521,2 [M+H]+.
Ejemplo 25: 4-((4-((2,2-dimetil-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)metil)-3-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
A una solución de 4-((4-(clorometil)-3-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (73,0 mg, 0,170 mmol) y 2,2-dimetil-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano (37,4 mg, 0,221 mmol) en DMSO seco (0,7 ml) se añadió DIEA (89,0 gL, 0,510 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con ácido fórmico al 20 % en DMSO (1 mL) y se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 gm). La solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 4-((4-((2,2-dimetil-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)metil)-3-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (36,0 mg, 37,7 %). LCMS (eS i)m/z563,2 [M+H]+.
Ejemplo 26: (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorobencil)piperazin-1-il)nicotinamida
(S)-2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-4-((2-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)benc¡l)am¡no)¡so¡ndol¡na-1,3-diona:Una suspensión de (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (5,00 g, 18,3 mmol) y 2-fluoro-4-(hidroximetil)benzaldehído (2,82 g, 18,30 mmol) en dioxano-MeOH 2:1 (75 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió B<10>H<14>(4,92 g, 40,3 mmol) en pequeñas porciones a lo largo de 5 minutos. El matraz de reacción se equipó con un tabique y una aguja de ventilación (presión) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH-DCM al 0-10 %) para proporcionar (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona en forma de un sólido amarillo (4,23 g, 56 %). LCMS (ESI)m/z411,8 [M+H]+.
(S)-4-((4-(cloromet¡l)-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:Una solución de (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (0,727 g, 1,77 mmol) en NMP seca (6 mL) se enfrió a 0 °C y se añadieron secuencialmente cloruro de metanosulfonilo (0,275 mL, 3,35 mmol) y DIEA (0,617 mL, 3,53 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente a H<2>O (60 mL) enfriada a 0 °C con mezcladura vigorosa. La suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se lavó con H<2>O y Et<2>O. El sólido se disolvió en EtOAc y la solución se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-4-((4-( clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona en forma de un sólido amarillo (0,600 g, 79 %). L<c>M<s>(ESI)m/z430,0 [M+H]+.
(S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)n¡cot¡nam¡da:A una solución de (S)-4-((4-(clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 0,698 mmol) en DMSO seco (1,0 mL) se añadieron 6-(piperazin-1-il)nicotinamida (144 mg, 1,00 mmol) y DIEA (0,122 mL, 0,698 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con DMSO (1 mL). La solución se purificó mediante cromatografía quiral de fase inversa para dar (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-ilo)amino)metil)-3-fluorobencil)piperazin-1-il)nicotinamida (173 mg, 41 %, > 99 % ee), LCMS (ESI)m/z600,2 [M+H]+.
Ejemplo 27: (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)n¡cot¡nam¡da
La cromatografía quiral de fase inversa descrita en el ejemplo 26 proporcionó adicionalmente (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)-3-fluorobencil)piperazin-1-il)nicotinamida (3 mg, > 99 % ee), LCMS (ESI)m/z600,2 [M+H]+.
Ejemplo 28: 4-((4-((4-(terc.-but¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3-fluorobenc¡l)am¡no)-2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona
A una solución de 4-((4-(clorometil)-3-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,050 g, 0,116 mmol) e hidrocloruro de 4-(terc.-butil)piperidina (0,025 mg, 0,141 mmol) en DMF seca (1,0 mL) se añadió DIEA (0,10 mL, 0,573 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con ácido fórmico al 10 % en DMSO (1,0 mL). La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 gm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)4-((3-fluoro-4-(( 4-isopropilpiperidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (49,0 mg, 78 %). LCMS (ESI) m/z 535,2 [M+H]+.
Ejemplo 29: 4-(1-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-3-met¡lbenc¡l)azet¡d¡n-3-il)benzonitrilo
(4-bromo-3-met¡l-fen¡l)metanol:Una solución de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (50,0 g, 232 mmol) en THF (500 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (35,0 mL, 350 mmol, 10 M en THF) bajo nitrógeno. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, seguido de agitación a 40 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se neutralizó con agua (200 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar (4-bromo-3-metil-fenil)metanol (45,0 g, rendimiento del 96,3 %) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 ppm 7,51 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,25 (d,J=1,6 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 1,6, 8,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
(4-bromo-3-met¡l-fen¡l)metox¡-terc.-but¡l-d¡met¡l-s¡lano:A una solución de (4-bromo-3-metil-fenil)metanol (45,0 g, 224 mmol) en diclorometano (500 mL) se añadieron secuencialmente imidazol (38,1 g, 559 mmol) y cloruro de terc.-butildimetilsililo (40,5 g, 269 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se lavó con agua (2 x 500 mL), NaCl saturado (500 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución seca se filtró y se concentró para dar (4-bromo-3-metil-fenil)metoxi-terc.-butil-dimetilsilano (68,0 g, rendimiento del 96,4%) en forma de un aceite pardo. 1H r Mn (CDCl3, 400 MHz) 57,48 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d,J=1,1 Hz, 1H), 7,02 (dd,J=1,6, 8,1 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
4-[[ferc.-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]-2-met¡l-benzaldehído:En una atmósfera de nitrógeno, una solución de (4-bromo-3-metil-fenil)metoxi-terc.-butildimetil-silano (63,0 g, 200 mmol) en THF (600 mL) se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota n-butil-litio (95,9 mL, 240 mmol, 2,5 M en hexano). La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas y se añadió gota a gota DMF (23,1 mL, 300 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con cloruro de amonio saturado (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (300 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar 4-[[terc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-metil-benzaldehído (45,0 g, rendimiento del 85,2 %) en forma de un aceite pardo.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 10,24 (s, 1H), 7,78 (d,J=7,9 Hz, 1H), 7,32 (d,J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
3-((4-(((terc.-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-met¡lbenc¡l)am¡no)ftalato de d¡met¡lo:A una solución de4-[[terc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-metil-benzaldehído (20,0 g, 75,6 mmol) y 3-aminobenceno-1,2-dicarboxilato de dimetilo (15,0 g, 71,8 mmol) en MeOH (200 mL) se añadió ácido acético (20,0 mL, 350 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones complejo de borano y 2-metilpiridina (12,1 g, 113 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (300 mL), NaCl saturado (300 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución seca se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0 10 % en éter de petróleo) para dar 3-((4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metilbencil)amino)ftalato de dimetilo (18,0 g, rendimiento del 43,2 %) en forma de un aceite incoloro.
Ác¡do 3-((4-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lbenc¡l)am¡no)ftál¡co:A una solución de 3-((4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metilbencil)amino)ftalato de dimetilo (18,0 g, 32,7 mmol) en THF-MeOH 1:1 (200 mL) se añadió hidróxido de sodio (131 g, 327 mmol) en agua (50 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentró para eliminar el MeOH y el THF y la mezcla acuosa restante se enfrió a 0 °C. Luego se añadió ácido clorhídrico 6 M hasta pH = 7 y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó en vacío para dar ácido 3-((4-(hidroximetil)-2-metilbencil)amino)ftálico (5,30 g, 51,4 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,41 (a t,J= 5,3 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,91 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 6,38 (a d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,30 (d,J=8,0 Hz, 1H), 5,07 (s a, 1H), 4,43 (s a, 2H), 4,19 (a d,J=5,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).
2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-4-((4- (h¡drox¡met¡l)-2-met¡lbenc¡l)am¡no)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona:A una solución de ácido 3-((4-(hidroximetil)-2-metilbencil)amino)ftálico (5,30 g, 16,8 mmol) en piridina (60 mL) se añadió hidrocloruro de 3-aminopiperidin-2,6-diona (4,15 g, 25,2 mmol) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 10 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mL). La solución se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (300 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)-2-metilbencil)amino)isoindolina-1,3-diona (4,80 g, rendimiento del 70,1 %) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,10 (s, 1H), 7,52 (dd,J= 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 5,06 (dd,J=5,4, 12,9 Hz, 1H), 4,50 (a d,J=5,5 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H).
4-((4-(clorometil)-2-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona:A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-hidroximetil)-2-metilbencil)amino)isoindolina-1,3-diona (9,10 g, 22,3 mmol) en diclorometano (200 mL) se añadió cloruro de tionilo (32,4 mL, 447 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se vertió en bicarbonato de sodio saturado (300 mL), se enfrió a 0 °C y se mezcló. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en diclorometano-éter de petróleo 1:1 (20 mL) y el sólido se recogió por filtración. El sólido recogido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20-100 % en éter de petróleo-diclorometano 1:1) para dar 4-((4-(clorometil)-2-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (7,40 g, rendimiento del 70,8 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ESI)m/z: 426,1 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,12 (m, 1H), 7,52 (dd,J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (d,J=1,0 Hz, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 2H), 6,90 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 5,5, 12,9 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,53 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,09 -2,00 (m, 1H).
4-(1-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-3-metilbencil)azetidin-3-il)benzonitrilo:A una mezcla de 4-((4-(clorometil)-2-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,060 g, 0,141 mmol) e hidrocloruro de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (0,027 mg, 0,141 mmol) en DMF seca (1,0 mL) se añadió DIEA (0,074 mL, 0,423 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 15 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con ácido fórmico al 10 % en DMSO (1,0 mL). La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución eluida se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-(( 4-isopropilpiperidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (49,0 mg, rendimiento del 59,9 %). LCMS (ESI)m/z548,2 [M+H]+.
Ejemplo 30: 4-((4-((4-(terc.-butil)piperidin-1-il)metil)-2-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
Una solución de 4-((4-(clorometil)-2-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,050 g, 0,117 mmol), 4-(terc.-butil)piperidina (0,0249 mL, 0,176 mmol) y DlEA (0,102 mL, 0,585 mmol) en DMF (0,500 mL) se agitó a 60 °C durante 3 horas en una atmósfera de N<2>. La reacción se extinguió con ácido fórmico al 10 % en DMSO (1,0 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 4-((4-((4-(terc.-butil)piperidin-1 -il)metil)-2-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (43,0 mg, 69,0 %). LCMS (ESI)m/z531,3 [M+H]+.
Ejemplo 31: 4-((4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)-2-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
Una solución de 4-((4-(clorometil)-2-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,060 g, 0,141 mmol), 1-(2,4-difluorofenil)piperazina (0,031 g, 0,155 mmol) y DIEA (0,074 mL, 1,73 mmol) en DMF (1,00 mL) se agitó a 80 °C durante 15 horas en una atmósfera de N<2>. La reacción se extinguió con ácido fórmico al 10 % en DMSO (1,0 mL), se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana (nailon de 0,45 pm) y la solución se purificó utilizando métodos estándares para proporcionar 4-((4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)-2-metilbencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (34,0 mg, 40,9 %). LCMS (ESI)m/z588,2 [M+H]+.
Ejemplo 32: (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona
A una solución de (S)-4-((4-(clorometil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 0,698 mmol) en DMSO seco (1,0 mL) se añadieron hidrocloruro de 4-(azetidin-3-il)morfolina (125 mg, 0,698 mmol) y DIEA (0,122 mL, 0,698 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con en DMSO (1 mL). La solución se purificó mediante cromatografía quiral de fase inversa para dar (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (89 mg, 24 %, 97 % ee), LCMS (ESI)m/z536,2 [M+H]+.
Ejemplo 33: (R)-2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-4-((2-fluoro-4-((3-morfol¡noazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)am¡no)¡so¡ndol¡na-1,3-diona
La cromatografía quiral de fase inversa descrita en el ejemplo 32 proporcionó adicionalmente (R)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (16 mg, 97 % ee) LCMS (ESI) m/z 535,6 [M+H]+.
Ejemplo 34: (S)-5-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da
A una solución de (S)-4-((4-(clorometil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 0,619 mmol) en DMSO seco (3,0 mL) se añadió 5-(piperazin-1-il)picolinamida (153 mg, 0,743 mmol) y DIEA (0,108 mL, 0,619 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con ácido fórmico al 15 % en DMSO (3 mL) y la solución se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar (S)-5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1 -il)picolinamida (255 mg, 71 %, 95 % ee), LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]+.
Ejemplo 35: ((R)-5-(4-(4-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da
La purificación por cromatografía quiral de la solución obtenida en el ejemplo 34 o el material racémico obtenido en el ejemplo 7 proporcionó ((R)-5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)bencil)piperazin-1-il)picolinamida, LCMS (<e>S<i>)m/z582,2 [M+H]+.
ENSAYOS
ENSAYOS BASADOS EN CÉLULAS
Ensayo de Proliferación Celular SU-DHL-4.Lo siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad antiproliferativa de Compuestos de Isoindolinadiona en una línea celular de DLBCL, por ejemplo, la línea celular SU-DHL-4 (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH [DSMZ]: número de catálogo ACC-495) a las 120 horas después del tratamiento. La densidad de siembra de SU-DHL-4 se puede optimizar para garantizar la linealidad del ensayo en placas de 1536 pocillos.
Se detectaron concentraciones crecientes de compuestos de ensayo (de 0,5 nM a 10 gM) mediante una dilución de 20 puntos (puntos de datos espaciados de manera desigual) mediante un dispensador acústico (EDC ATS-100) en una placa vacía de 1536 pocillos. La concentración de DMSO se mantuvo constante para una concentración de ensayo final de DMSO al 0,1 %. Antes del ensayo, se cultivaron células SU-DHL-4 en medio R<p>MI-1640 (Roswell Park Memorial Institute - 1640) con FBS al 10 % (suero bovino fetal: HyClone) y se expandieron en matraces de cultivo para proporcionar cantidades suficientes de material de partida. Luego, las células se diluyeron a 500 células por pocillo en un volumen de 5 gL y se añadieron directamente a las placas de 1536 pocillos con manchas de compuesto. Se permitió que las células crecieran durante 120 horas en 5 % de CO<2>a 37 °C. En el momento en que comenzó la exposición de las células al compuesto (tü), se evaluó el número de células viables iniciales mediante el ensayo de viabilidad de células luminiscentes Cell Titer-Glo® en una relación de 1 vol: 2 vol de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Promega Corporation, Madison, WI) cuantificando el nivel de luminiscencia generada por adenosín-5'-trifosfato (ATP) presente en las células viables. Después de 120 horas, se evaluó la viabilidad celular de las células tratadas mediante Cell Titer-Glo® y se leyó la luminiscencia. Todas las curvas de inhibición del crecimiento se procesaron y evaluaron utilizando Activity Base (IDBS, Alameda, CA). Los valores de CI<50>de viabilidad celular se calcularon utilizando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo sigmoidal de dosis-respuesta):
y = ( A ( ( B - A ) / ( l ( ( C / x ) A D ) ) ) )
en donde:
A = Y Mín
B = Y Máx
C = CE<50>
D = pendiente de Hill
CI<50>= la concentración del compuesto cuando Y = 50 % del control DMSO
Y = viabilidad celular medida como unidad de luminiscencia, y
x = concentración de compuesto.
ENSAYOS IN VIVO
Modelo de Xenoinjerto DLBCL de Triple Impacto WSU-DLCL2 (Subtipo GCB) (Reordenamiento Myc, Bcl2, Bcl6).
Células WSU-DLCL2 se derivan de un linfoma difuso de células B grandes, un tipo de linfoma no Hodgkin. Ratones SCID hembra (Fox Chase SCID®, CB 17/Icr-Prkdcscid,Charles River), caracterizados por una inmunodeficiencia combinada grave de células T y B, tienen 10 semanas de edad y pesos corporales que oscilan entre 15,4 y 24,2 g, el día 1 del estudio. Se inoculan ratones hembra CB17 SCID con 10 x 106 células WSU-DLCL2 por vía subcutánea en el flanco. Los ratones se distribuyen aleatoriamente en grupos de tratamiento (n = 9/grupo) en el momento del inicio del tratamiento y los tratamientos comienzan el día 18 cuando los tumores tienen aproximadamente 350 mm3. El compuesto de ensayo (a cuatro niveles de dosis) se administra una vez al día (QD). MCT (metilcelulosa al 0,5 %, Tween 80 al 0,25 % y pH de citrato 50 mM en PBS) administrado QD se utiliza como control de vehículo. Se utiliza como control positivo un ciclo único de terapia CHOP (combinación de ciclofosfamida-dosis única el día 1, doxorrubicina-dosis única el día 1, vincristina-dosis única el día 1 y prednisona-QDx5 los días 1 -5) que provoca una pérdida significativa de peso corporal. Los 2 criterios de valoración de este estudio incluyen la reducción del volumen del tumor (TVR) y el tiempo hasta la progresión (TTP). El TVR se determina en el momento de la terminación del grupo de vehículo que alcanza el punto final predeterminado de aproximadamente 1400 mm3. Los animales libres de tumores se definen como animales sin tumores palpables o tumores con < 50 mm3. Al grupo de tratamiento de 30 mg/kg QD se le realiza un seguimiento de TTP para determinar el retraso en el crecimiento del tumor (TGD, por sus siglas en inglés), que se define como la diferencia en días entre los tumores tratados y los de control para alcanzar un volumen específico de 1000 mm3. Se pueden testar múltiples esquemas de dosificación. La reducción final del volumen del tumor se determina en el momento de la finalización del estudio cuando los volúmenes de los tumores medios en el grupo de vehículo alcanzan un criterio de valoración predeterminado de aproximadamente 1400 mm3.
SU-DHL-6 (subtipo GCB) Modelo de Xenoinjerto DLBCL de Doble ImpactoCélulas SU-DHL-6 se derivan de un linfoma difuso de células B grandes, un tipo de linfoma no Hodgkin. La línea celular SU-DHL-6 es un DLBCL de "doble impacto" de tipo GCB (Myc en combinación con reordenamiento Bcl2). Ratones SCID hembra (Fox Chase SCID®, CB 17/Icr-Prkdcscid,Charles River), caracterizados por una inmunodeficiencia combinada grave de células T y B, tienen 10 semanas de edad y pesos corporales que oscilan entre 15,4 y 24,2 g, el día 1 de este estudio. Se inoculan ratones hembra CB17 SCID con 10 x 106 células SU-DHL-6 por vía subcutánea en el flanco. Los ratones se distribuyen aleatoriamente en grupos de tratamiento (n = 7/grupo) en el momento del inicio del tratamiento y los tratamientos comienzan el día 28 cuando los tumores tienen aproximadamente 170 mm3. La dosificación oral de tres semanas se completa el día 49. La reducción final del volumen del tumor se determina en el momento de la finalización del estudio cuando los volúmenes medios de los tumores en el grupo de vehículo alcanzan un criterio de valoración predeterminado de aproximadamente 1400 mm3. MCT (metilcelulosa al 0,5 %, Tween 80 al 0,25 % y pH de citrato 50 mM en PBS) administrado QD se utiliza como control de vehículo. Se utiliza como control positivo un ciclo único de terapia R-CHOP (combinación de rituximabdosis única el día 1, ciclofosfamida-dosis única el día 1, doxorrubicina-dosis única el día 1, vincristina-dosis única el día 1 y prednisona-QDx5 los días 1-5) que provoca una pérdida significativa de peso corporal. El criterio de valoración de este estudio incluye la reducción del volumen del tumor (TVR, por sus siglas en inglés). La TVR se determina en el momento de la terminación del grupo de vehículo que alcanza el punto final predeterminado de aproximadamente 1400 mm3. Los animales libres de tumores se definen como animales sin tumores palpables o tumores con < 50 mm3.
OCI-LY10 (subtipo ABC) Modelo de Xenoinjerto DLBCLCélulas OCI-LY10 se derivan de un linfoma difuso de células B grandes, un tipo de linfoma no Hodgkin. Ratones SCID hembra (Fox Chase SCID®, CB17/Icr-Prkdcscid,Charles River), caracterizados por una inmunodeficiencia combinada grave de células T y B, tienen 10 semanas de edad y pesos corporales que oscilan entre 15,4 y 24,2 g, el día 1 de este estudio. Se inoculan ratones hembra CB17 SCID con 10 x 106 células OCI-LY10 por vía subcutánea en el flanco. Los ratones se distribuyen aleatoriamente en grupos de tratamiento (n = 9/grupo) en el momento del inicio del tratamiento y los tratamientos comienzan el día 9 cuando los tumores tienen aproximadamente 100 mm3. La reducción final del volumen del tumor se determina en el momento de la finalización del estudio cuando los volúmenes medios de los tumores en el grupo de vehículo alcanzan un criterio de valoración predeterminado de aproximadamente 1400 mm3. Se utilizó rituximab (a un nivel de dosis dosificado quincenalmente inyectado por vía intraperitoneal) como control positivo. El criterio de valoración de este estudio incluye la reducción del volumen del tumor (TVR). La TVR se determinó en el momento de la terminación del grupo de vehículo que alcanza el punto final predeterminado de aproximadamente 1400 mm3. Los animales libres de tumores se definen como animales sin tumores palpables o tumores con < 50 mm3.
Las líneas celulares que se pueden utilizar en los ensayos de xenoinjerto descritos en esta memoria incluyen líneas celulares GCB DLBCL (por ejemplo, Karpas-422, WSU-DLBCL2, SU-DHL-1, SU-DHL-4, SU-DHL-5, SU-DHL-6, SU-DHL-8, SU-DHL-10, HT, Farage, Pfeifer u oCI-Ly7), líneas celulares ABC DLBCL (por ejemplo, OCI-Ly10, U2932, OCI-Ly3 o RC-K8) o líneas celulares DHIT (doble impacto, es decir, cMyc y Bcl-2 mutante) o THIT (triple impacto, es decir, reordenamiento de Myc, Bcl2, Bcl6).
Los Compuestos de Isoindolinadiona se han testado o se testarán en los modelos de xenoinjerto de DLBCL y han demostrado, o se demostrará, que son eficaces como tratamientos de DLBCL en los modelos.
TABLAS DE ACTIVIDADES
Cada uno de los Compuestos de Isoindolinadiona en la Tabla 1 se testó en uno o más de los ensayos de proliferación celular DLBCL, por ejemplo, el ensayo de proliferación celular SU-DHL-4, y se encontró que tenía actividad allí, teniendo todos los compuestos una CI<50>por debajo de 1 pM en el ensayo, teniendo algunos compuestos una CI<50>por debajo de 200 nM (nivel de actividad D), algunos una CI<50>de 200 nM a 500 nM (nivel de actividad C), algunos una CI<50>de 501 nM a 750 nM (nivel de actividad B) y teniendo otros una CI<50>de 751 nM a 1 pM (nivel de actividad A).
Tabla 1.
.
Las realizaciones arriba descritas pretenden ser meramente ejemplares, y los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de averiguar, utilizando no más de una experiencia rutinaria, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal, tautómero, isotopólogo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el Anillo A es un heterociclilo no aromático, opcionalmente sustituido; cada uno de los R es independientemente alquilo C<1-3>sustituido o no sustituido, o halógeno; y n es 0, 1,2, 3 o 4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde el Anillo A es
    en donde Ra es H, y Rb es alquilo Ci-6, heterociclilo no aromático, arilo, heteroarilo u O-arilo; o Ra y Rb junto con el carbono al que están fijados forman un cicloalquilo de 3-6 miembros, o un heterociclilo no aromático de 4-6 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, alquilo C<1-3>o CN; o
    en donde Rc es H, halógeno, OH o (alquilo C<1-3>); y Rd es (alquilo C<1-3>) opcionalmente sustituido, OR1, C(O)N(R2)<2>, SO<2>(alquilo C<1-4>), cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo no aromático, arilo, heteroarilo u O-heteroarilo; o Rc y Rd junto con el carbono al que están fijados forman un cicloalquilo de 3-6 miembros, o un heterociclilo no aromático de 4-6 miembros; en donde R1 es H, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, o -(alquil C<0-3>)-(cicloalquilo C<3-7>) opcionalmente sustituido; cada uno de los R2 es independientemente H o alquilo C<1-6>; y en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, alquilo C<1-3>o CN; o
    en donde Re es alquilo C<1-6>, SO<2>(alquilo C<1-4>), -(alquil C0-3)-(cicloalquilo C<3-7>), arilo, heteroarilo o CO-arilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde el Anillo A es un heterociclilo no aromático, opcionalmente sustituido, seleccionado de azetidilo; piperidilo; piperazinilo; morfolinilo; 5-azaespiro[2,3]hexilo; 2-azaespiro[3.3]heptilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo; 2-azaespiro[3.4]octilo; 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 2-azaespiro[3.5]nonilo; 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonilo; octahidrociclopenta[c]pirrolilo; 1,2,3,3a,4,6ahexahidrociclopenta[c]pirrolilo; 6-azaespiro[3.4]octilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo; 6-azaespiro[2.5]octilo; 7-azaespiro[3.5]nonilo; 1 -oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -onilo; 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo; 1,4-oxazepanilo; 8-azabiciclo[3.2.1]octilo; e isoindolinilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el Anillo A está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1-6>, OR1, CON(R2)<2>, SO<2>(alquilo C<1-4>), N(R2)SO<2>(alquilo C<1-4>), -(alquil C<0-3>)-(cicloalquilo C<3-7>), (heterociclilo no aromático), arilo, heteroarilo, O-arilo, O-heteroarilo y C(O)arilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos; en donde R1 es H, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, o -(alquil C0-3)-(cicloalquilo C<3-7>) opcionalmente sustituido; y cada uno de los R2 es independientemente H o alquilo C<1-6>; o en donde el Anillo A está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CH<3>, CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, CH<2>F, CHF<2>, CF<3>, CH<2>CH<2>F, CH<2>CHF<2>, CH<2>CF<3>, CH(CH3)CF3, CH<2>CH<2>CF<3>, OH, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-isopropilo, O-n-propilo, O-n-butilo, O-isobutilo, O-t-butilo, OCF3, O-ciclopropilo, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, OCH<2>-ciclobutilo, CONH<2>, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO<2>CH<3>, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH<2>-ciclopropilo, CH<2>-ciclobutilo; (heterociclilo no aromático) seleccionado de azetidilo, pirrolidilo, pirrolidonilo, isotiazolidilo, isotiazolidina 1,1 -dioxidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo o 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<3>; fenilo, O-fenilo o C(O)-fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CH<3>, CN o CONH<2>; heteroarilo seleccionado de pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o benzoisoxazolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CF<3>, CN, CONH<2>, CONH(CH3)2 o CON(CH3)2; O-piridilo y O-pirimidilo; o en donde el Anillo A está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, CH<3>, CH<2>CH<3>, isopropilo, t-butilo, CH<2>F, CF<3>, CH(CH3)CF3, OH, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-isopropilo, O-n-propilo, O-isobutilo, O-t-butilo, OCF<3>, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH<2>-ciclopropilo; (heterociclilo no aromático) seleccionado de pirrolidilo, pirrolidonilo, isotiazolidina 1,1 -dioxidilo, morfolinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo o 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más de CH<3>; fenilo, O-fenilo o C(O)-fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CH<3>, CN o CONH<2>; heteroarilo seleccionado de pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo o benzoisoxazolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CF<3>, CN, CONH<2>, CON(CH<3>)<2>; O-piridilo y O-pirimidilo; o en donde el Anillo A es azetidilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-6, (heterociclilo no aromático), arilo, heteroarilo, O-arilo y O-heteroarilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos; o en donde el Anillo A es azetidilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo; CF<3>; pirrolidilo; pirrolidonilo; piperidilo; piperazinilo; morfolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más CH<3>; 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo; pirazolilo; 2-piridilo; 3-piridilo; 4-piridilo, fenilo; y O-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F o CN; o en donde el Anillo A es piperidilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1-6>, OR1, CON(R2)<2>, SO<2>(alquilo C<1-4>), cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo no aromático, arilo, heteroarilo y O-heteroarilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos; en donde R1 es H, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido o -(alquil C<0-3>)-(cicloalquilo C<3-7>) opcionalmente sustituido; y cada uno de los R2 es independientemente H o alquilo C<1-6>; o en donde el Anillo A es piperidilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CH<3>, CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo, CH<2>F, CHF<2>, CF<3>, OH, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-npropilo, O-isopropilo, O-n-butilo, O-isobutilo, O-t-butilo, OCF<3>, O-ciclopropilo, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, OCH<2>-ciclobutilo, CONH<2>, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO<2>CH<3>, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, pirrolidonilo, isotiazolidina 1,1 -dioxidilo, morfolinilo; tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo; oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más F; 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, O-2-piridilo, O-3-piridilo y O-4-piridilo; o en donde el Anillo A es piperidilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, CH<3>, CH<2>CH<3>, isopropilo, t-butilo, CHF<2>, CF<3>, OH, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, O-isopropilo, O-isobutilo, O-t-butilo, OCF<3>, O-ciclobutilo, OCH<2>-ciclopropilo, CON(CH<3>)<2>, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo,<2>, ciclopropilo, pirrolidonilo, isotiazolidina 1,1 -dioxidilo, morfolinilo; tetrahidropiranilo, pirazolilo, oxadiazolilo, sustituido con CH<3>; fenilo, sustituido con uno o más F; 2-piridilo y O-2-piridilo; o en donde el Anillo A es piperazinilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-6>, SO<2>(alquilo C<1-4>), -(alquil C0-3)-(cicloalquilo C<3-7>), arilo, heteroarilo y CO-arilo; en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos; o en donde el Anillo A es piperazinilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH<3>, CH<2>CH<3>, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo, CF<3>, CH<2>CF<3>, CH(CH3)CF3, SO<2>CH<3>, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, (CH<2>)ciclopropilo, (CH<2>)ciclobutilo, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, CN, CH<3>, CONH<2>; pirazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; oxazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; tiadiazolilo , opcionalmente sustituido con CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<3>; 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con Cl, F, CF<3>, CN, CONH<2>, CONH(CH3) o CON(CH3)2; pirazinilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; pirimidilo, opcionalmente sustituido con OCH<3>; benzoisoxazolilo; y CO(fenilo), en donde el fenilo está opcionalmente fluorado; o en donde el Anillo A es piperazinilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CH<3>, isopropilo, t-butilo, CH(CH3)CF3, SO<2>CH<2>CH<3>, SO<2>-isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, (CH<2>)ciclopropilo, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, CN, CH<3>, CONH<2>; pirazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; oxazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<2>CH<3>; tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con CH<3>o CH<2>CH<3>; 2-piridilo, opcionalmente sustituido con Cl, F, CF<3>, CN o CONH<2>; 3-piridilo, opcionalmente sustituido con CF<3>, CN, CONH<2>o CON(CH3)2; 4-piridilo, opcionalmente sustituido con CONH<2>; pirazinilo, opcionalmente sustituido con CH<3>; pirimidilo, opcionalmente sustituido con OCH<3>; benzoisoxazolilo; y CO(fenilo), en donde el fenilo está opcionalmente fluorado; o en donde el Anillo A es morfolinilo, y R es F o CH<3>y n es 1; o en donde el Anillo A se selecciona de 5-azaespiro[2,3]hexilo; 2-azaespiro[3.3]heptilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo; 2-azaespiro[3.4]octilo; 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octilo; 2-azaespiro[3.5]nonilo; 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonilo; octahidrociclopenta[c]pirrolilo; 1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo; 6-azaespiro[3.4]octilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo; 6-azaespiro[2.5]octilo; 7-azaespiro[3.5]nonilo; 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo; 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-onilo; 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo; 1,4-oxazepanilo; 8-azabiciclo[3.2.1]octilo; e isoindolinilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más CH<3>o F.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde R es F.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde R es CH<3>.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde n es 1.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    C o m p u e s t o 103 , C o m p u e s t o 104 , C o m p u e s t o 105 ,
    Compuesto 124, Compuesto 125, Compuesto 126,
    Compuesto 175, Compuesto 176, Compuesto 177,
    Compuesto 217, Compuesto 218, Compuesto 219,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal, tautómero, isotopólogo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una composición farmacéutica de la reivindicación 11 para uso en un método para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto o de la composición farmacéutica.
  13. 13. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 12, en donde el DLBCL es DLBCL recidivante o refractario.
  14. 14. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 13, en donde el DLBCL es refractario a uno o más de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etopósido, bendamustina, lenalidomida o gemcitabina.
  15. 15. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 12, en donde el DLBCL es DLBCL recién diagnosticado.
  16. 16. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, que comprende, además, administrar uno o más de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etopósido, bendamustina, lenalidomida o gemcitabina.
ES19726225T 2018-04-23 2019-04-22 Compuestos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona sustituidos y su uso para tratar el linfoma Active ES2959622T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862661525P 2018-04-23 2018-04-23
PCT/US2019/028471 WO2019209692A1 (en) 2018-04-23 2019-04-22 Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2959622T3 true ES2959622T3 (es) 2024-02-27

Family

ID=66641467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19726225T Active ES2959622T3 (es) 2018-04-23 2019-04-22 Compuestos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona sustituidos y su uso para tratar el linfoma

Country Status (28)

Country Link
US (3) US11358952B2 (es)
EP (2) EP4272737A3 (es)
JP (2) JP7458324B2 (es)
KR (1) KR20210003103A (es)
CN (3) CN113214220B (es)
AR (1) AR114803A1 (es)
AU (2) AU2019261273B2 (es)
BR (1) BR112020021552B1 (es)
CA (1) CA3096404A1 (es)
CL (1) CL2020002696A1 (es)
CO (1) CO2020012824A2 (es)
DK (1) DK3784663T3 (es)
EA (1) EA202092248A1 (es)
ES (1) ES2959622T3 (es)
FI (1) FI3784663T3 (es)
HR (1) HRP20231199T1 (es)
HU (1) HUE064340T2 (es)
IL (1) IL277435B2 (es)
LT (1) LT3784663T (es)
MX (2) MX2020011183A (es)
PE (1) PE20211375A1 (es)
PL (1) PL3784663T3 (es)
PT (1) PT3784663T (es)
RS (1) RS64663B1 (es)
SG (1) SG11202009237XA (es)
SI (1) SI3784663T1 (es)
TW (1) TWI814815B (es)
WO (1) WO2019209692A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR119715A1 (es) 2019-04-12 2022-01-05 Celgene Corp Métodos para tratar linfoma no hodgkin con el uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolin-1,3-diona
BR112022007386A2 (pt) * 2019-10-21 2022-07-05 Celgene Corp Métodos para tratar um câncer hematológico e o uso de biomarcadores companheiros para 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
BR112022007410A2 (pt) * 2019-10-21 2022-07-05 Celgene Corp Compostos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona substituída e segundos agentes ativos para uso combinado
IL292375A (en) * 2019-10-21 2022-06-01 Celgene Corp Solid forms include (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)metyl)benzyl)amino)isoindoline-1 3- Discussion and salts from them, and preparations that include the same and their use
CN115919871A (zh) 2019-10-21 2023-04-07 新基公司 使用化合物治疗血液恶性肿瘤的方法
WO2021080937A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione and methods of using the same
KR20220103953A (ko) * 2019-10-21 2022-07-25 셀진 코포레이션 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 사용하여 만성 림프구성 백혈병을 치료하는 방법
CN115038694A (zh) * 2020-01-20 2022-09-09 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种异吲哚啉衍生物、其药物组合物及应用
CN116669736A (zh) * 2021-01-05 2023-08-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环基取代的环己二酰亚胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
BR112023020012A2 (pt) 2021-03-29 2023-11-14 Juno Therapeutics Inc Combinação de uma terapia de células t que expressam car e um composto imunomodulador para o tratamento de linfoma
JP2024515108A (ja) 2021-04-21 2024-04-04 セルジーン コーポレーション ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンを使用して非ホジキンリンパ腫を治療する方法
AU2022260522A1 (en) 2021-04-21 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating b-cell lymphoma using combination therapy
WO2022271557A1 (en) 2021-06-21 2022-12-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl) methyl)benzyl) amino)isoindoline-1,3-dione
WO2023025136A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 杭州格博生物医药有限公司 异吲哚啉酮化合物及其用途
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
CN117088864A (zh) * 2022-05-13 2023-11-21 广州智药生物科技有限公司 一种苯并[d]异恶唑类化合物及其应用
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1505973B1 (en) 2002-05-17 2010-03-03 Celgene Corporation Combinations for treating multiple myeloma
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CN100398534C (zh) 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CA2579291C (en) 2004-09-03 2011-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
WO2006053160A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of parasitic diseases
JP5366544B2 (ja) 2005-06-30 2013-12-11 セルジーン コーポレイション ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
CA2633980A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007136640A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ES2426350T3 (es) 2006-08-30 2013-10-22 Celgene Corporation Compuestos de isoindolina sustituidos en 5
TW200819435A (en) * 2006-09-15 2008-05-01 Celgene Corp N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same
WO2008115516A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Celgene Corporation 4'-o-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2008325140A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
NZ592425A (en) 2008-10-29 2013-04-26 Celgene Corp Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
RS58523B1 (sr) * 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MY162132A (en) * 2010-06-23 2017-05-31 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
US20140206629A1 (en) 2011-02-17 2014-07-24 Rhode Island Hospital Stromal Derived Factor Inhibition And CXCR4 Blockade
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2016040449A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PL3214081T3 (pl) 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2017024317A2 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
DK3357513T3 (da) * 2015-09-29 2023-11-27 Kangpu Biopharmaceuticals Inc Farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf
RU2730500C2 (ru) 2016-01-14 2020-08-24 Канпу Биофармасьютикалз, Лтд Производное хиназолинона, способ его получения, фармацевтическая композиция и применения
MX2018011105A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
US11192898B2 (en) 2016-04-06 2021-12-07 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
CA3025806C (en) 2016-06-23 2023-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
US10702504B2 (en) 2016-06-23 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of tripartite motif-containing protein 24 (TRIM24) by conjugation of TRIM24 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018071606A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
SG10202104386UA (en) 2016-10-28 2021-05-28 Icahn School Med Mount Sinai Compositions and methods for treating ezh2-mediated cancer
JP7097880B2 (ja) 2016-11-01 2022-07-08 コーネル ユニバーシティー Ｍａｌｔ１分解のための化合物
EP3544957B1 (en) 2016-11-22 2024-05-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
EP3689868B1 (en) 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
CN110267659A (zh) 2016-12-08 2019-09-20 西奈山伊坎医学院 用于治疗cdk4/6介导的癌症的组合物和方法
CN107056772A (zh) 2017-01-23 2017-08-18 中国药科大学 基于cereblon配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
MX2019009046A (es) 2017-01-31 2019-10-30 Arvinas Operations Inc Ligandos de cereblon y compuestos bifuncionales que comprenden el mismo.
KR102125661B1 (ko) 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
CN108929307A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 苏州偶领生物医药有限公司 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
JP7258009B2 (ja) * 2017-07-10 2023-04-14 セルジーン コーポレイション 抗増殖化合物及びその使用方法
JP7260521B2 (ja) 2017-07-12 2023-04-18 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド タウタンパク質分解の化合物
CN107698575A (zh) 2017-09-26 2018-02-16 中国药科大学 cereblon配体介导的新型BET蛋白降解的双功能分子及其制备和应用
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
CN108715585A (zh) 2018-04-23 2018-10-30 中国药科大学 苯基联三氮唑类mll1-wdr5蛋白-蛋白相互作用抑制剂
CN108690020A (zh) 2018-07-04 2018-10-23 清华大学 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用
CN108794453A (zh) 2018-07-05 2018-11-13 清华大学 一种靶向降解fak蛋白的化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US11358952B2 (en) 2022-06-14
AU2019261273B2 (en) 2023-03-09
IL277435B2 (en) 2024-10-01
LT3784663T (lt) 2023-10-25
EP3784663A1 (en) 2021-03-03
US20190322647A1 (en) 2019-10-24
WO2019209692A1 (en) 2019-10-31
US11945804B2 (en) 2024-04-02
AU2023203504B2 (en) 2024-08-15
EP4272737A2 (en) 2023-11-08
HUE064340T2 (hu) 2024-03-28
TW202003492A (zh) 2020-01-16
EA202092248A1 (ru) 2021-02-04
EP4272737A3 (en) 2024-01-17
CL2020002696A1 (es) 2021-02-19
PT3784663T (pt) 2023-10-10
CA3096404A1 (en) 2019-10-31
MX2023005160A (es) 2023-05-29
CO2020012824A2 (es) 2021-01-18
TWI814815B (zh) 2023-09-11
SI3784663T1 (sl) 2023-11-30
EP3784663B1 (en) 2023-07-12
SG11202009237XA (en) 2020-10-29
IL277435A (en) 2020-11-30
US20240217955A1 (en) 2024-07-04
AU2023203504A1 (en) 2023-06-29
KR20210003103A (ko) 2021-01-11
JP2024073590A (ja) 2024-05-29
CN113214220A (zh) 2021-08-06
BR112020021552B1 (pt) 2023-04-11
DK3784663T3 (da) 2023-10-16
HRP20231199T1 (hr) 2024-01-19
JP7458324B2 (ja) 2024-03-29
FI3784663T3 (fi) 2023-10-06
AR114803A1 (es) 2020-10-14
IL277435B1 (en) 2024-06-01
CN111989322B (zh) 2024-04-02
PE20211375A1 (es) 2021-07-27
JP2021523885A (ja) 2021-09-09
US20220306611A1 (en) 2022-09-29
PL3784663T3 (pl) 2023-12-27
RS64663B1 (sr) 2023-11-30
CN111989322A (zh) 2020-11-24
BR112020021552A2 (pt) 2021-01-19
CN118344338A (zh) 2024-07-16
AU2019261273A1 (en) 2020-10-22
MX2020011183A (es) 2020-11-12
CN113214220B (zh) 2024-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2959622T3 (es) Compuestos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona sustituidos y su uso para tratar el linfoma
JP7496838B2 (ja) 置換１－オキソ－イソインドリン－５－カルボキサミド化合物、その組成物、およびそれによる治療方法
JP7494181B2 (ja) 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法
JP6779870B2 (ja) 抗増殖性化合物及びその使用方法
JP7492962B2 (ja) 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法
JP2023531709A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法
EA045967B1 (ru) Замещенные соединения 4-аминоизоиндолин-1,3-диона, их композиции и способы лечения ими
JP2024526182A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法
JP2024526192A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法
EA046753B1 (ru) Замещенные 1-оксоизоиндолин-5-карбоксамидные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с их помощью