KR20060110014A - 암 및 기타 질병의 치료 및 관리를 위해 면역 조절화합물을 이용하는 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본원에서는, 암과 바람직하지 않는 혈관신생으로 특징되거나 이와 관련있는 질병 및 질환을 방지, 관리 및(또는) 치료하는 방법이 개시되어 있다. 특정 방법은 면역조절 화합물의 단독 또는 제 2 활성 성분과 조합한 투여를 포함한다. 본 발명은 추가로 면역조절 화합물의 투여를 포함하는, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 면역 요법과 관련된 부작용을 감소 또는 회피하는 방법에 관한 것이다. 본원 방법에 적합한 제약 조성물, 단일 투여 형태 및 키트도 제공된다.
암, 혈관신생, 면역조절 화합물, 제약 조성물, 단일 투여 형태, 키트.

Description

암 및 기타 질병의 치료 및 관리를 위해 면역 조절 화합물을 이용하는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS USING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES}
도 1은 시험관 내 연구에서 다발성 골수종 (MM) 세포 라인의 증식을 억제하는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드 (Revimid)TM) 및 탈리도미드의 효과 비교를 나타낸다. 상이한 MM 세포 라인에 의한 [3H]-티미딘의 흡수 (MM. 1S, Hs Sultan, U266 and RPMI-8226)를 세포 증식의 지표로서 측정하였다.
본 발명은 본원에 그 전부가 참고문헌으로 포함된 미국 가출원 제 60/380,842호 (2002년 5월 17일 출원) 및 제 60/424,600호 (2002년 11월 6일 출원)를 우선권 주장의 기초로 한다.
본 발명은 1종 이상의 면역 조절 화합물을 단독 또는 다른 치료제와 병행하여 투여함으로써, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련있거나 혈관신생이 특징인 것을 포함하는 (그러나 이에 한정되는 것은 아님) 특정 암 및 기타 질병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약물의 특정 혼합물, 즉 "칵테일" 및 기타 치료법 (예컨대 통상적인 치료법으로는 난치인 암을 비롯한 이들 특정 암을 치료하기 위한 방사선)의 이용을 포괄한다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 투약 처방에 관한 것이다.
암 및 기타 질병의 병리생물학
암은 주로 소정의 정상 조직에서 유도된 비정상 세포 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침범, 또는 악성 세포의 국소 림프절 및 원거리 부위로의 림프 또는 혈액-매개 확산 (전이)이 특징이다. 임상적 데이터 및 분자생물학적 연구는 암이 특정 조건하에서 신생물로 발전할 수 있는, 사소한 종양전 변화에서 시작하는 다단계 과정이라는 것을 나타낸다. 종양 병변은 특히 신생물 세포가 숙주의 면역감시를 벗어나는 조건하에서, 클로닝으로 발전할 수 있고 침범, 생장, 전이 및 이질성에 대한 능력의 증가를 나타낼 수 있다. 문헌 [Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)] 참조.
의학 문헌에 상세히 기술된 수 많은 종류의 암들이 있다. 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌 및 장의 암이 예이다. 새로운 암이 발현하기 때문에 일반 모집단의 연령이 높아질수록, 그리고 감수성인 집단 (예컨대, AIDS에 감염되거나 햇빛에 과다 노출된 사람)이 증가할수록 암 발생도 꾸준히 증가한다. 따라서, 암에 걸린 환자를 치료하는데 사용할 수 있는 새로운 방법 및 조성물이 요망된다.
많은 유형의 암이 새로운 혈관 생성, 즉 혈관신생으로 알려진 과정과 관련이 있다. 종양 유발 혈관신생에 관련된 몇몇 기전이 밝혀져왔다. 이들 기전의 가장 직접적 효과는 종양 세포에 의한 혈관신생 특성을 갖는 시노킨의 분비이다. 이들 시토킨의 예는 산성 및 염기성 섬유모세포 생장 인자 (a,b-FGF), 안지오제닌 (angiogenin), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 TNF-α를 포함한다. 별법으로, 종양 세포는 프로테아제 생산 및 시토킨 일부를 저장 (예컨대, b-FGF)하는 세포외 기질의 후속적인 파괴를 통해 혈관신생 펩티드를 방출할 수 있다. 혈관신생은 염증 세포 (특히 대식세포)의 점증 및 이들의 후속적인 혈관신생 시토킨 (예컨대, TNF-α, b-FGF)의 방출을 통해 직접적으로 유도될 수도 있다.
기타 다양한 질병 및 질환이 또한 바람직하지 않은 혈관신생과 관련있거나 혈관신생으로 특징된다. 예를 들어, 혈관신생의 증가 또는 비조절은, 안구 신생혈관증, 맥락막 신생혈관증, 망막 신생혈관증, 피부 홍조 (눈의 신생혈관화), 바이러스성 질병, 유전병, 염증성 질병, 알러지성 질병 및 자가면역 질병을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 많은 질병 및 의학적 상태를 동반해 왔다. 그러한 질병 및 상태의 예에는 당뇨병 망막병증, 미숙아 망막증, 각막 이식편 거부, 신생 혈관성 녹내장, 후수정체 섬유증식증 및 증식 유리체망막병증 등이 포함된다.
따라서, 혈관신생을 제어하거나 TNF-α를 포함한 특정 시토킨 생산을 억제할 수 있는 화합물은 다양한 질병 및 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
암 치료 방법
현재 암 치료법은 환자의 신생물 세포를 제거하기 위해 수술, 화학치료, 호 르몬 치료 및/또는 방사선 치료를 수반한다 (예컨대, 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, SectionIV] 참조). 최근, 암 치료법은 생물학적 치료법 또는 면역치료를 수반할 수도 있다. 이들 접근법 모두는 환자에게 중대한 결함을 불러일으킨다. 가령 수술은 환자의 건강 때문에 금기될 수 있거나 환자가 받아들이지 못할 수도 있다. 게다가, 수술은 신생물 조직을 완전히 제거하지 못할 수 있다. 방사선 치료는 신생물 조직이 정상 조직보다 방사선에 높은 감수성을 보일때만 효과가 있다. 방사선 치료도 종종 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 호르몬 치료은 단독 제제로 거의 제공되지 않는다. 호르몬 치료가 효과적이긴 하지만, 이는 다른 치료에 의해 암 세포의 대부분이 제거된 후 암의 재발을 예방하거나 지연하기 위해 이용된다. 생물학적 치료법 및 면역치료는 그 수가 제한되어 있고 발진 또는 종창이나, 열, 오한 및 피로를 비롯한 독감유사 증후군, 소화관 이상 또는 알러지 반응과 같은 부작용을 낳을 수 있다.
화학치료에 있어서, 암 치료에 이용가능한 다양한 화학치료요법제가 있다. 대부분의 암 화학치료요법제는 직접 또는 간접적으로 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 DNA 합성을 억제하여 DNA 복제 및 부수하는 세포 분열을 예방한다. 문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)] 참조.
다양한 화학치료요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학치료는 많은 결점이 있다. 문헌 [Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998] 참조. 거의 대부분의 화학치료요법제는 독성이 있고, 화학치료는 심한 메스꺼움, 골수 기능저하 및 면역억제를 비롯한 심각하고 종종 위험한 부작용을 초래한다. 또한 화학치료요법제의 혼합물을 투여해도, 많은 종양 세포가 화학치료요법제에 내성이거나 또는 내성을 발현한다. 사실, 치료 프로토콜에 사용되는 특별한 화학치료요법제에 내성인 세포는, 특정 치료에 사용되는 약물의 기전과 다른 기전에 의해 작용하는 기타 약물에도 내성을 갖는 것으로 종종 밝혀진다. 이런 현상을 다면발현약물 내성 또는 다제 내성이라고 한다. 약물 내성때문에 많은 암이 표준 화학치료제 치료 프로토콜에 난치인 것으로 밝혀졌다.
바람직하지 않은 혈관신생과 관련있거나 혈관신생으로 특징되는 기타 질병 또는 상태 역시 치료하기 어렵다. 그러나, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드와 같은 일부 화합물이 특정 질병의 치료에 유용한 것으로 제안되어 왔다. 문헌 [Taylor et al., Nature 297: 307 (1982);Folkman et al., Science 221: 719 (1983)] 및 미국 특허 제 5,001,116호 및 제 4,994,443호 참조. 탈리도미드 및 이것의 특정 유도체 역시 그러한 질병 및 상태의 치료용으로 제안되어 왔다. 다마토 (D'Amato)의 미국 특허 제 5,593,990호, 제 5,629,327호, 제 5,712,291호, 제 6,071,948호 및 제 6,114,355호 참조.
통상적인 치료법에 관련된 독성 및/또는 부작용을 줄이거나 피하면서도, 암 및 기타 질병 및 상태, 특히 수술, 방사선 치료, 화학치료 및 호르몬 치료와 같은 표준 치료에 난치인 질병을 치료, 예방 및 관리하는 안전하고 효과적인 방법에 대 한 상당한 필요성이 여전히 있다.
IMIDS TM
TNF-α의 비정상적인 생산과 관련된 질병을 치료하는데 안전하고 효과적으로 이용될 수 있는 화합물을 제공할 목적으로 많은 연구가 수행되어 왔다. 예를 들어 문헌 [Marriott, J.B., et al., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4): 1-8 (2001)], [G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996)] 및 [G.W. Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998)] 참조. 일부 연구는 LPS 자극 PBMC에 의해 TNF-α 생산을 유력하게 억제하는 능력 때문에 선정된 일군의 화합물에 중점을 두었다. 문헌 [L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (SupplI) 1107-1113 (1999)] 참조. IMiDsTM (셀젠 코포레이션 (Celgene Corporation)) 또는 면역 조절 약물로 불리는 이들 화합물은 TNF-α의 유력한 억제뿐만 아니라 LPS 유발 단핵세포 IL1β 및 IL12 생산의 현저한 억제도 나타낸다. LPS 유발 IL6 역시 부분적이기는 하지만 면역 조절 화합물에 의해 억제된다. 이들 화합물은 LPS 유발 IL10의 유력한 자극물질이다. 즉, IMiDsTM의 구체적 예는 미국 특허 제 6,281,230호 및 제 6,316,471호, 문헌 [G.W. Muller 외]에 기술된, 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 1종 이상의 면역 조절 화합물을 단독 또는 다른 치료제와 병행하 여 투여함으로써, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련있거나 혈관신생이 특징인 것을 포함하는(그러나 이에 한정되는 것은 아님) 특정 암 및 기타 질병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 투약 처방에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 원발암 및 전이성암 뿐 아니라 통상적인 화학치료에 난치이거나 내성인 암을 포함한 특정 유형의 암을 치료 및 예방하는 방법을 포괄한다. 이 방법들은 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 면역 조절 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 그러한 관리가 필요한 환자에게 예방적으로 유효한 양의 본 발명의 면역 조절 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 특정 암(예컨대, 암의 재발생을 예방하거나 지연시키는 것, 또는 완화 시간을 늘리는 것)을 관리하는 방법을 포괄한다.
본 발명의 구체적인 방법으로, 암을 치료, 예방 또는 관리하는데 통상적으로 이용하는 치료법과 함께 면역 조절 화합물을 투여한다. 이러한 통상적인 치료의 예는 수술, 화학치료, 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료 및 면역치료를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 바람직하지 않은 혈관신생과 관련있거나 혈관신생이 특징인 암 이외의 질병 및 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포괄하는데, 이는 그러한 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적으로 유효한 양의 면역 조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 방법으로, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련있거나 혈관신생을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 관리하는데 통상적으로 이용하는 치료법과 함께 면역 조절 화합물을 투여한다. 그러한 통상적인 치료법의 예는 수술, 화학치료, 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료 및 면역치료를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 제약 조성물, 단일 투여 형태, 면역 조절 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물 또는 전구약물을 포함하는 키트 및 투약 처방, 및 2차 또는 추가 활성제를 포괄한다. 2차 활성제는 약물의 특정 혼합물, 즉 "칵테일"을 포함한다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명의 첫번째 실시태양은 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 본 발명의 면역 조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포괄한다.
이 실시태양이 포괄하는 구체적인 방법에서, 기타 약물 ("2차 활성제") 또는 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법과 함께 면역 조절 화합물을 투여한다. 2차 활성제는 본원에 예가 제시되는 작은 분자 및 큰 분자 (예컨대, 단백질 및 항체) 뿐만 아니라 줄기세포도 포함한다. 면역 조절 화합물의 투여와 함께 이용될 수 있는 방법 또는 치료법은 수술, 수혈, 면역치료, 생물학적 치료법, 방사선 치료법 및 현재 암을 치료, 예방 또는 관리하는데 이용하는 기타 비-약물계 치료법을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 바람직하지 않은 혈관신생이 특징인 암 이외의 질병 및 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포괄한다. 이들 방법은 면역 조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물 또는 전구약물의 치료적 또는 예방적 유효량의 투여를 포함한다.
바람직하지 않은 혈관신생과 관련있거나 혈관신생이 특징인 질병 및 질환의 예는 염증성 질병, 자가면역 질병, 바이러스성 질병, 유전병, 알러지성 질병, 박테리아성 질병, 안구 신생혈관증, 맥락막 신생혈관증, 망막 신생혈관증 및 피부 홍조 (눈의 신생혈관화)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
이 실시태양에 의해 포괄되는 구체적 방법으로, 제 2 활성제, 또는 질병이나 상태를 치료, 관리 또는 예방하는 방법과 함께 면역 조절 화합물을 투여한다. 제 2 활성제는 본원에 예가 제시된 작은 분자 및 큰 분자 (예컨대, 단백질 및 항체) 뿐 아니라 줄기세포를 포함한다. 면역 조절 화합물의 투여와 함께 이용될 수 있는 방법 또는 치료법은 현재 바람직하지 않은 혈관신생과 관련있거나 혈관신생을 특징으로 하는 질병 및 상태를 치료, 예방 또는 관리하는데 이용되는 수술, 수혈, 면역 치료, 생물학적 치료법, 방사선 치료법 및 기타 비약물계 치료법을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 제약 조성물 (예컨대 단일 투여 형태) 또한 포괄한다. 구체적인 제약 조성물은 본 발명의 면역 조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물 또는 전구약물, 및 제 2 활성제를 포함한다.
면역 조절 화합물
본 발명에 사용되는 화합물은 라세미체이거나, 이성질체가 풍부하거나 또는 순수 이성질체인 면역 조절 화합물 및 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물, 및 전구약물을 포함한다. 본 발명에 이용되는 바람직한 화합물은 약 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는 작은 유기 분자이고, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고사카리드 또는 기타 거대분자가 아니다.
본원에 사용되는 것으로 다른 지시가 없으면, "면역 조절 화합물" 및 "IMiDsTM" (셀젠 코포레이션)은 TNF-α, LPS 유발 단핵세포 IL1β 및 IL12를 현저하게 억제하고 IL6 생산을 부분적으로 억제하는 작은 유기 분자를 포괄한다. 특정 면역 조절 화합물이 아래 기술되어 있다.
TNF-α는 급성 염증 동안 대식세포 및 단핵세포에 의해 생산되는 염증성 시토킨이다. TNF-α는 세포 내 다양한 범위의 신호를 알리는 사건의 원인이 된다. TNF-α는 암에서 병리학적인 역할을 할 수 있다. 이론에 제한됨 없이, 본 발명의 면역 조절 화합물에 의한 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α 합성의 감소이다. 본 발명의 면역 조절 화합물은 TNF-αmRNA의 분해를 증진시킨다.
또한, 이론에 제한됨 없이, 본 발명에 사용되는 면역 조절 화합물은 T 세포의 유력한 보조-자극물질일 수도 있고, 투약 의존 방식으로 세포 증식을 극적으로 증가시킨다. 본 발명의 면역 조절 화합물은 또한 CD4+T 세포 소군보다 CD8+T 세포 소군에 더 강력한 보조-자극물질 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 본 화합물은 바람직하게는 항-염증 특성을 갖고, 효율적으로 T 세포를 보조-자극한다.
본 발명의 면역 조절 화합물의 구체적 예는 하기 화합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다: 미국 특허 제 5,929,117호에 개시된 것과 같은 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체; 미국 특허 제 5,874,448호에 개시된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린; 미국 특허 제 5,798,368호에 기술된 테트라 치환 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린; 미국 특허 제 5,635,517호에 포함된 것이나 이에 한정되지는 않는 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 (예컨대, 탈리도미드 및 EM-12의 4-메틸 유도체); 및 미국 특허 제 5,698,579호 및 제 5,877,200호에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드류; 다마토의 미국 특허 제 5,593,990호, 제 5,629,327호 및 제 6,071,948호에 기술된 것과 같은 탈리도미드의 가수분해 산물, 대사 산물, 유도체 및 전구체를 포함하는 탈리도미드의 유사체 및 유도체; 미국 특허 제 6,281,230호 및 제 6,316,471호에 기술된 것과 같은 아미노탈리도미드 및 탈리도미드의 유사체, 가수분해 산물, 대사 산물, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌; 2001년 10월 5일에 제출된 미국 특허 출원 제 09/972,487호, 2001년 12월 21일에 제출된 미국 특허 출원 제 10/032,286호 및 국제 출원 제 PCT/US01/50401호 (국제 공개 제 WO 02/059106호)에 기술된 것과 같은 이소인돌-이미드 화합물. 본 원에 명시된 각 특허 및 특허 출원 전부는 본원에 참고문헌으로서 포함된다. 본 발명의 면역 조절 화합물은 탈리도미드를 포함하지 않는다.
본 발명의 기타 특정 면역 조절 화합물은 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제 5,635,517호에 기술된대로 벤조 고리에 아미노로 치환된 1-옥소- 및 1,3 디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이들 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
Figure 112006072541649-PAT00001
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O, X 및 Y 중 나머지는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정 면역 조절 화합물은
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린;
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린; 및
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린
을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 기타 특정 면역 조절 화합물은 각각 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제 6,281,230호, 제 6,316,471호, 제 6,335,349호 및 제 6,476,052호, 및 국제 특허 출원 제 PCT/US97/13375호 (국제 공개 제 WO 98/03502호)에 기술된 것과 같은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌류에 속한다. 이런 류의 대표적 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112006072541649-PAT00002
Figure 112006072541649-PAT00003
Figure 112006072541649-PAT00004
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 별도 실시태양에서, 본 발명은 이들 화합물의 거울상 이성질체의 순수한 형태 (예컨대, 광학적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체)의 이용을 포괄한다.
본 발명의 또 다른 특정 면역 조절 화합물은 각각 참고문헌으로 본원에 포함되는 미국 특허 출원 제 10/032,286호 및 제 09/972,487호, 및 국제 출원 제 PCT/US01/50401호 (국제 공개 제 WO 02/059106호)에 개시된 이소인돌-이미드류에 속한다. 대표적 화합물은 하기 화학식 2 및 이의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 포접 화합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 입체 이성질체의 혼합물이다.
Figure 112006072541649-PAT00005
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고 나머지는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이며;
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고;
R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이며;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이며;
각 경우의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나 R6기들은 헤테로시클로알킬기를 형성하도록 연결될 수 있고;
n은 0 또는 1이며;
*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
화학식 2의 특정 화합물에서, n이 0이면 R1은 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이며;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2; (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5; (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1- C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고; 나머지 변수들은 동일하게 정의된다.
화학식 2의 기타 다른 화합물에서, R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
화학식 2의 기타 다른 화합물에서, R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
화학식 2의 기타 다른 화합물에서, R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, 또는
Figure 112006072541649-PAT00006
이다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R1은
Figure 112006072541649-PAT00007
Figure 112006072541649-PAT00008
또는
Figure 112006072541649-PAT00009
이고,
상기 식에서, Q는 O 또는 S이며, 각 경우의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3 또는 CH2CH2OCH3이다.
화학식 2의 기타 다른 화합물에서, R1은 C(O)R3이다.
화학식 2의 기타 다른 화합물에서, R3는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식 2의 기타 다른 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 퓨릴 또는 티에틸이다.
화학식 2의 기타 다른 화합물에서, R1은 C(O)OR4이다.
화학식 2의 기타 다른 화합물에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C1-C4)알킬, 아릴, 또는 벤질로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 특정 면역 조절 화합물은, 각각이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 제09/781,179호, 국제 공개 번호 제WO 98/51170호, 및 미국 특허 제6,395,754호에 개시된 이소인돌-이미드계에 속한다. 대표적인 화합물이 화학식 3으로 나타되는 것과 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 포접 화합물, 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 라세미체, 및 입체이성질체의 혼합물이다:
Figure 112006072541649-PAT00010
여기서, X 및 Y 중 하나가 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O;
R은 H 또는 CH2OCOR';
(i) R1, R2, R3, 또는 R4 각각이 서로에게 독립적으로 할로, 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자 1 내지 4개의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3, 또는 R4 중 하나가 니트로 또는 -NHR5이고, R1, R2, R3, 또는 R4의 나머지가 수소이며;
R5이 수소 또는 탄소 1 내지 8개의 알킬이고,
R6이 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이며;
R'이 R7-CHR10-N(R8R9)이고;
R7이 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이며, 여기서 n이 0 내지 4의 값을 가지고;
R8 및 R9의 각각이 서로 독립적으로 수소 또는 탄소 원자 1 내지 8개의 알킬 , 또는 R8 및 R9가 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2[X]X1CH2CH2- ([X]X1은 -O-, -S-, 또는 -NH-임)이고;
R10은 수소, 탄소원자 8개 이하의 알킬, 또는 페닐이며;
*은 키랄-탄소 센터를 나타낸다.
본 발명의 가장 바람직한 면역 조절 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이다. 이들 화합물은 표준, 합성 방법을 통해 얻을 수 있다 (본원에 참조로 포함된 미국 특허 제5,635,517호 참조). 상기 화합물은 셀젠 코포레이션 (워렌, NJ)으로부터 시판중이다 , 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (ACTIMID™)은 다음 화학 구조를 가진다:
Figure 112006072541649-PAT00011
화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(REVIMID™)은 다음 화학 구조를 가진다:
Figure 112006072541649-PAT00012
본 발명의 화합물은 상업적으로 시판중이거나 본원에 개시된 특허 출원 또는 특허에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭적으로 합성되거나, 다른 표준 합성 유기 화학 기술 뿐 아니라 공지된 분리제 또는 키랄 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 특별히 다르게 나타내지 않으면, 용어 "제약적으로 허용가능한 염"은 용어가 가리키는 화합물의 비독성 산 및 염기 첨가 염을 포함 한다. 허용가능한 비독성 산 첨가 염으로는 당업계에서 공지된 유기 및 무기산 (염산, 브롬산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 젖산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르빈산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산, 엠볼릭산, 에난틱산, 등을 포함)으로부터 유도된 것을 포함한다.
기질상 산성인 화합물은 다양한 의학적 허용가능 염기와 염을 형성할 수 있다. 그러한 산성 화합물의 의학적 허용가능 염기첨가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 이들 염기는 비독성 염기 첨가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 양이온 (이에 한정되지는 않으나, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염)을 함유하는 염을 형성한다. 적절한 유기 염기로는, 이에 한정되지는 않으나, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신, 및 프로카인등이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 특별히 다르게 나타내지 않으면, 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수 분해, 산화 또는 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물 유도체를 뜻한다. 전구약물의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우라이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체과 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 본 발명의 면역 조절 화합물의 유도체가 포함된다. 전구약물의 다른 예로는, -NO,-NO2, -ONO, 또는 -ON02 잔기를 포함하는 본 발명의 면역 조절 화합물의 유도체가 포함된다. 전구약물은 공지된 방법, 예컨대 문헌들[1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), 및 Design of Precursors (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985) 참조]에 기재된 방법을 사용하여 통상적으로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 특별히 다르게 나타내지 않으면, 용어 "생가수분해성 아미드," "생가수분해성 에스테르,""생가수분해성 카르바메이트, ""생가수분해성 카르보네이트," "생가수분해성 우라이드,""생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않고 흡수, 효과의 지속, 또는 효과의 개시와 같은 생체내 유익한 특성을 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 각각의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우라이드, 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 저급 알킬 에스테르, 저급 아실록시알킬 에스테르 (예컨대, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예컨대, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실록시알킬 에스테르 (예컨대, 메톡시카르보닐-옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시 카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예컨대, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함된다. 생가수분해성 아미드의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미 드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함된다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함된다.
본 발명의 다양한 면역 조절 화합물은 하나 이상의 키랄 센터를 함유할 수 있으며, 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물로 존재하거나 또는 부분 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 형태와 그의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 면역 조절 화합물의 거울상 이성질체의 동일 또는 비동일한 양을 포함하는 혼합물이 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 키랄 컬럼 또는 키랄 분리제와 같은 표준 방법을 사용하여 분리될 수 있다 (문헌들[Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York,1981) ; Wilen, S. H., etal., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 참조]).
본원에 사용된 바와 같이, 특별히 다르게 나타내지 않으면, 용어 "입체 이성질체적으로 순수함"은 한 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고, 실질적으로 그 화합물의 다른 입체이성질체가 없는 조성물을 의미한다. 예컨대, 한 키랄 센터를 가 지는 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 반대 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2 키랄 센터를 가지는 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 다른 부분 입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 통상적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은, 그 화합물의 한 입체 이성질체를 약 80 중량% 초과, 다른 입체이성질체를 20 중량% 미만, 바람직하게는 한 입체 이설질체를 약 90 중량% 초과, 다른 입체이성질체를 약 10 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 한 입체 이설질체를 약 95 중량% 초과, 다른 입체이성질체를 약 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 한 입체 이설질체를 약 97 중량% 초과, 다른 입체이성질체를 약 3 중량% 미만으로 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 특별히 다르게 나타내지 않으면, 용어 "입체 이성질체적으로 풍부한"은 화합물의 한 입체이성질체를 약 60 중량% 초과, 바람직하게는 약 70 중량% 초과, 더 바람직하게는 80 중량% 초과로 포함하는 조성물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 특별히 다르게 나타내지 않으면, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수"는 하나의 키랄 센터를 가지는 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "입체 이성질체적으로 풍부한"은 하나의 키랄 센터를 가지는 화합물의 입체 이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치하는 경우, 도시된 구조에 더 많은 중점을 둔다는 것을 유의해야한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예컨대 강조 또는 은선으로 지시되지 않은 경우에는, 구조의 일부분 또는 구조는 그 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.
5.2 제2 활성제
면역 조절 화합물은 본 발명의 방법 및 조성물에서 다른 약리학적 활성 화합물("제2 활성제)와 결합될 수 있다. 특정 결합은, 바람직하지 않은 혈관신생에 의해 특징되거나 관련된 특정 타입의 암, 특정 질병 및 상태의 치료에 상승작용적으로 작용한다고 믿어지고 있다. 면역 조절 화합물도 또한 특정 제2 활성제와 관련된 부작용을 완화하기 위해 작용할 수 있으며, 어떤 제2 활성제는 면역 조절 화합물과 관련된 부작용을 완화하기 위해 사용될 수 있다.
하나 이상의 제2 활성 성분 또는 활성제는 본 발명의 조성물 및 방법에서 면역 조절 화합물과 함께 사용될 수 있다. 제2 활성제는 대분자 (예컨대 단백질)이거나 소분자 (예컨대, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성제의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 조혈세포 성장인자, 시토킨, 및 모노클론 및 폴리클론의 항체가 포함된다. 통상적인 대분자 활성제는, 예컨대 자연적으로 발생하거나 인공적으로 제조된 단백질과 같은 생물학적 분자이다. 본 발명에서 특히 유용한 단백질은 시험관내 또는 생체내에서 면역학적 활성 조세포 및 조혈세포 전구체 세포의 생존 및(또는) 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 것은 시험관내 또는 생체내에서 세포내에 수임 에리트로이드(committed erythroid) 전구체의 분열 및 분화를 자극한다. 특정 단백질로는, 이에 한정되지는 않으나, 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2 포함), IL-10, IL-12, 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 α-nl, 인터페론 α-n3, 인터페론 β-Ia, 및 인터페론 γ-Ib; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO가 포함된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 특정 단백질로는, 이에 한정되지는 않으나, 미국에서 상표명 뉴포젠 (등록상표, 암젠, 타우잰드 오크스, CA)로 시판되는 필그라스팀; 미국에서 상표명 류킨 (등록상표, 이뮤넥스, 시애틀, WA)로 시판되는 사르그라모스팀; 및 미국에서 상표명 에포진(등록상표, 암젠, 타우잰드 오크스, CA)로 시판되는 재조합 EPO가 포함된다.
GM-CSF의 재조합 및 변이체는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제5,391,485호; 제5,393,870호; 및 제5,229,496호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. G-CSF의 재조합 및 변이체는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제4,810, 643호; 제4,999, 291호; 제5,528,823호; 및 제5,580,755호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명은 천연의, 자연적으로 발생하는, 그리고 재조합된 단백질의 사용을 포함한다. 본 발명은, 기초가 되는 단백질의 약리학적 활성의 적어도 일부분을 생체내에서 나타내는 자연적으로 발생하는 단백질의 유도체 (예컨대 변형 형태) 및 변이체를 더 포함한다. 변이체의 예로는, 이예 한정되지는 않으나, 하나 이상의 아미노산 잔기 (단백질의 자연적으로 발생하는 형태와 대응하는 잔기 부분이 다름)를 가지는 단백질이 포함된다. 또한 그 자연적으로 발생하는 형태 (예컨대 비글리코실화된 형태)에 정상적으로 존재하는 탄수화물 잔기를 가지지 않는 단백질도 용어 "변이체"에 의해 포함된다. 유도체의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 페길레이티드(pegylated) 유도체 및 융합 단백질 (예컨대, 관심있는 단백질 또는 단백질의 활성 부분에 InG1 또는 InG3를 융합함으로써 형성된 단백질)이 포함된다. 문헌 [Penichet, M. L. and Morrison, S. L., J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001)] 참조.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 항체로는 모노클론, 폴리클론의 항체가 포함된다. 항체의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 트라스투주맵 (헤르셉틴 (등록상표)), 리턱시맵 (리턱산 (등록상표)), 베바시주맵(아바스틴 (등록상표)), 페르투주맵 (옴니타그 (등록상표)), 토시투모맵 (벡사 (등록상표)), 에드레콜로맵 (파노렉스 (등록상표)), 및 G250이 포함된다. 본 발명의 화합물 또한 항-TNF-α 항체와 결합할 수 있거나 함께 사용될 수 있다.
대분자의 활성제가 항암 백신 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-2, G-CSF, 및 GM-CSF와 같은 시토킨을 분비하거나 분비를 일으키는 백신이 본 발명의 방법, 의약 조성물 및 키트에 사용될 수 있다. 문헌[Emens, L. A.,et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1) : 77-84 (2001)] 참조.
본 발명의 일실시태양에서는, 대분자 활성제가 면역 조절 화합물의 투여와 연관된 부작용을 감소, 제거 또는 예방한다. 특정한 면역 조절 화합물, 치료되기 시작하는 질병 또는 질환에 따라, 부작용으로는, 이에 한정되지는 않으나, 나른함 및 졸림, 현기증 및 기립성 저혈압, 호중구 감소증, 호중구 감소증에 의한 감염, 증대된 HIV-바이러스성 로드, 서맥, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사, 및 발작 (예컨대, 대발작). 특정한 부작용으로는 호중구 감소증가가 있다.
소분자인 제2 활성제는 면역 조절 화합물의 투여와 연관된 부작용을 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 몇 대분자와 같이, 많은 것들이 면역 조절 화 합물과 함께 (전, 후 또는 동시에) 투여될 때 상승작용적 효과를 제공할 수 있을 것으로 믿어진다. 소분자 제2 활성제의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 항암제, 항생제, 면역 억제제, 및 스테로이드 등이 포함된다.
항암제의 예료는, 이에 한정되지는 않으나: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 앰보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 앰사크린 ; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라지나제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비스안트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민 ; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스터론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르머스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레콕시브 (COX-2 억제제); 클로람부실 ; 시롤마이신; 시스플라틴; 클래드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드 ; 사이타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마 플라틴 ; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀 ; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로스모스타놀론 프로피온에이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸 ; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라머스틴; 에스트라머스틴 포스페이트 나트륨; 에탄니다졸; 에도포사이드; 에도포사이드 포스페이트; 에토포프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드 ; 일모포신 ; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리도테칸 히드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로머스틴; 로소산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 매이탄신; 메클로르에타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노갈릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메추어데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 팩리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타머스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드 ; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니머스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핑골; 사핑골 히드로클로라이드; 세머스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로머스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테르; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 템포포린; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉 세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 배프레오타이드; 베르테포핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 빈피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 히드로클로라이드가 포함된다.
다른 항암 약물로는, 이에 한정되지는 않으나, 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3 ; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 안타고니스트; 알트레타민; 암바머스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노 레불린산; 암루비신; 암사크린; 애너그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그래폴리드; 혈광신생 억제제; 안타고니스트 D; 안타고니스트 G; 안타렐릭스; 안티-도르살라이징 포르포제네틱 단백질-1; 안티안드로겐, 프로스택틱 카르시노마; 안티에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 겐 모듈레이터; 아폽토시스 레귤레이터; 아푸리닉 산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르지닌 디아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리머스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 안타고니스트; 벤조 클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴리닉산; bFGF 억제제; 비칼루타미드 ; 비스안트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 브도티탄; 브티오 닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캠토데신 유도체; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트 M3; CARN 700; 카틸라지 유도 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로릴릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포피린; 클래드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크램베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 사이프마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 사이톨리틱 팩터; 사이토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 디하이드로디뎀닌 B; 데슬로어린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족세인; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자사이티딘; 디히드로탁솔, 9- ; 디옥사마이신; 디페닐 스피로머스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코머스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리테리드; 에스트라머스틴 유사체; 에스트로겐 아고니스트; 에스트로겐 안타고니스트; 에탄니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 핀나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다라빈 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리신; 포테머스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니릴릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미 드; 하이페리신; 이반드로닉 산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티니브 (예컨대, 글리벡(등록상표)), 이미퀴모드; 이뮤노스티뮬런트 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용기 억제제; 인터페론 아고니스트; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포미놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자카스플라키놀리드; 카할라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 라이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 류케미아 억제 인자; 류코사이트 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 플라티넘 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 롬트렉솔; 로니다민; 로소산트론; 록소리빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 리틱 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프로아미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스, 휴먼 초리오닉 고나도트로핀; 모노포스포릴 리피드 A + 미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카페록사이드 B; 마이코박테리얼 세포벽 추출액; 미리아포론; N-아세틸 디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드로닉산; 닐루타미드; 니사마이신; 니트릭 옥 시드 모듈레이터; 니트록사이드 항산화제; 니트률라인; 오블리머센 (게나센스 (등록상표)); O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 오라신; 오랄 시토킨 유도 물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 패클리탁셀; 패클리탁셀 유사체; 패클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드로닉 산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라미노겐 활성기 억제제; 플라티넘 착체; 플라티텀 화합물; 플라티넘-트리아민 착체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글라딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-계 면역 모듈레이터; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 타이로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸아크리딘; 피리독실레이티드 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; 라프 안타고니스트; 랄티트렉스트; 라모세트론; 라스 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; 라스 억제제; 라스-GAP 억제제; 레텔립틴 디메틸레이티드; 레늄 rE 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; 사르CNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 미메틱스; 세머스틴; 세네슨스 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 시그날 트랜스덕션 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캡테이트; 나트륨 페닐 아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민; 스파르포식 산; 스피카마이신 D; 스피로머스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스퀄아민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관작용성 내피 펩티드 안타고니스트; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리머스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로머스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라틴; 티오코랄린; 트롬보포틴; 트롬보포틴 미메틱; 티말파신; 티모포틴 수용기 아고니스트; 티모트리난; 티로이드 자극성 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 트랜슬레이션 억제제; 트레티노인; 트리아세틸 우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이로신 키나아제 억제제; 트리포스틴; UBC 억제제; 우베닉멕스; 우로제니탈 시누스-유도된 성장 억제성 인자; 우로키나아제 수용기 안타고니스트; 바프레오타이드; 파리올린 B; 베라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테로핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴스티말라머가 포함된다.
특정 제2 활성제로는 이에 한정되지는 않으나, 오블리머센 (게나센스 (등록상표), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레코시브, 멜파란, 덱사메타손 (데카드론 (등록상표), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티넘, 테모졸로미드, 에토폭시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글라이아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사(등록상표), 탁솔, 탁소테르, 플루오로우라실, 류코보린, 이리도테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, 페길레이티드 인터페론 알파 (예컨대, PEG 인트론-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르플라틴, 리포조말 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파칠리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸드로닉 산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스페이트, 아르세닉 트리옥사이드, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실(등록상표)), 팩클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라머스틴 나트륨 포스페이트 (엠사이트 (등록상표), 술린다크, 및 데토포사이드가 포함된다.
5.3. 치료 및 예방 방법
본 발명의 방법은 여러 종류의 암 및 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 그를 특징으로 하는 질병 및 질환을 치료, 예방 및(또는) 관리하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서, 달리 명시하지 않으면, "치료"라는 용어는 특정 질병 또는 질환의 증상이 시작된 후에 본 발명의 화합물 또는 다른 추가의 활성제를 투여하는 것을 일컷는다. 본 명세서에서, 달리 명시하지 않으면, "예방"이라는 용어는 증상이 시작되기 전에, 특히 암, 및 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 그를 특징으로 하는 다른 질병 및 질환의 위험에 있는 환자들에게 투여하는 것을 말한다. "예방"이란 용어는 특정 질병 또는 질환의 증상을 억제하는 것을 포함한다. 암 및 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 그를 특징으로 하는 질병 및 질환의 가족력이 있는 환자들은 예방 치료의 바람직한 후보들이다. 본 명세서에서 달리 명시하지 않으면, "관리"라는 용어는 특정 질병 또는 질환을 앓았던 환자에게서 그의 재발을 방지하고(거나), 그 질병 또는 질환을 앓았던 환자가 진정 단계에 있는 시간을 길게 하는 것을 포함한다.
본 명세서에서, "암"이라는 용어는 고형 종양 및 혈액 기원 종양을 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. "암"이라는 용어는 피부 조직, 기관, 혈액, 및 혈관의 질병을 말하며, 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 경부, 가슴, 결장, 엔드로메트리엄(endrometrium), 식도, 눈, 머리, 신장, 간, 림프절, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 목구멍, 및 자궁의 암을 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 암에는 진행 악성종양, 아밀로이드종, 신경모세포종, 수막종, 혈관주피종, 다발성 뇌전이, 다형성 아교모세포종, 아교모세포종, 뇌간 신경교종, 나쁜 징후(poor prognosis) 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 기올마(giolma), 퇴행성 성상세포종, 역형성 핍지교세포종, 신경 내분비 종양, 직장 선암, 듀크스(Dukes) C & D 결장직장암, 절제불가능성 결장직장암종, 전이성 간세포암, 카포시 육종, 핵형 급성 골수 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대세포형 B 림프종, 저등급 여포성 림프종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉막 삼출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두형 복막암, 부인과 육종, 연부 조직 육종, 피부경화증, 피부 맥관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 난치 전립선 암, 절제된 고위험 연부 조직 육종, 절제불가능성 간세포암, 발덴스트롬 마크로거대글로블린혈증, 아급성 골수종, 무통성 골수종, 난관 암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비전이성 전립선 암, 호르몬에 영향을 받지 않는 전 립선 암, 화학치료에 영향을 받지 않는 전립선 암, 갑상선의 유두상 암종, 소포 갑상선 암종, 갑상선 수질 암종, 및 평활근종이 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 실시양태의 암은 전이성이다. 또다른 실시양태의 암은 화학치료 또는 방사치료에 난치성이거나 내성을 갖고; 특히, 탈리도마이드(thalidomide)에 난치성이다.
본 명세서에서 암 이외의 질병 및 이상을 일컬을 때, "바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 그를 특징으로 하는 질병 또는 질환", "바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질병 또는 질환" 및 "바람직하지 않은 혈관신생을 특징으로 하는 질병 또는 질환"은 바람직하지 않거나, 원하지 않거나 조절되지 않은 혈관신생에 의해 유발되거나, 매개되거나 그를 수반하는 질병, 질환 및 이상을 말하며, 여기에는 염증성 질병, 자가면역 질병, 유전성 질병, 알레르기성 질병, 세균성 질병, 눈 신혈관 질병, 맥락막 신혈관 질병, 및 망막 신혈관 질병이 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 그러한 질병 또는 질환의 예에는, 당뇨병 망막병증, 미숙아 망막증, 각막 이식편 거부, 신생 혈관성 녹내장, 후수정체 섬유증식증, 증식 유리체망막병증, 트라코마, 근시, 시각 결점, 유형성 각결막염, 아토피 각막염, 상윤부 각결막염, 익상편 건성 각막염, 쇼그렌 증후군, 주사비, 플릭텐각막결막염, 매독, 지질 변성, 세균성 궤양,진균성 궤양, 헤르페스 단순 감염, 대상 포진 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌 각막궤양, 테리엔 변연 변성, 말초 각질융해증, 류머티스 관절염, 전신성 낭창, 다발동맥염, 외상, 베게너 육아종증, 공막염, 스티븐 존슨 질병, 페리피고이드 방사상 각막절개술, 겸상혈구성 빈혈, 사르코이드, 탄성섬유 가황색종, 파제트 병, 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐쇄성 질병, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임병, 일스 병, 베케트 병, 망막염, 맥락막염, 가정 안히스토플라스마증, 베스트 병, 스타가르트 병, 주변포도막염, 만성 망막 박리, 고점도 증후군, 톡소플라스마증, 피부 홍조, 사르코디시스(sarcodisis), 경화증, 소리아티스(soriatis), 건선, 1차 경화성 담관염, 직장염, 1차 담즙성 스로시스(srosis), 특발성 폐 섬유증, 및 알콜성 간염이 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질병 또는 질환은 충혈성 심부전, 심근병증, 폐부종, 내독소 매개 패혈성 쇽, 급성 바이러스성 심장병, 심장 타가이식 거부반응, 심근경색, HIV, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 골-재흡수병, 만성 폐색성 폐병, 만성 폐 염증성 질병, 피부염, 낭포성 섬유증, 패혈성 쇽, 패혈증, 내독소 쇽, 혈류역학성 쇽, 패혈성 증후군, 후-허혈성 재관류 손상, 뇌막염, 건선, 섬유성 질병, 악액질, 이식 거부반응, 류머티즘성 척추염, 골다공증, 크론(Crohn)병, 궤양성 대장염, 염증성 내장병, 다발성 경화증, 전신성 낭창 경화증, 나병에서의 나성 결절 홍반, 방사선 손상, 천식, 과산소 폐포 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 및 HIV 유래 기회 감염증을 포함하지 않는다.
본 발명은 이전에 암 및 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 그를 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료를 받은 적이 있으나 표준적인 요법에는 반응하지 않는 환자들, 및 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자들을 치료하는 방법을 포함한 다. 또한, 일부 질병 또는 질환이 특정 연령군에서 더 흔하지만, 본 발명은 환자의 연령에 상관없이 환자들을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 문제의 질병 또는 이상을 치료하려고 수술을 받은 적이 있는 환자들 및 수술을 받은 적이 없는 환자들을 치료하는 방법을 포함한다. 암 및 바람직하지 않은 혈관신생을 특징으로 하는 질병 및 질환이 있는 환자들은 이질적 임상 징후 및 다양한 임상 결과들을 갖기 때문에, 환자의 치료는 그 예후에 따라 다를 수 있다. 임상 숙련자는 암 및 기타 질병 또는 질환이 있는 개별 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있는 구체적인 이차 약제, 수술 종류, 및 비약물 기재 표준 치료법의 종류를 과도한 실험 없이 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 포함되는 방법은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물 1종 이상을 암 또는 바람직하지 않은 혈관신생에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 앓고 있거나 앓을 가능성이 있는 환자(예: 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 면역조절 화합물은 하루 약 0.10 내지 약 150 mg의 양을 경구로 단일 또는 분할 일일 투여양으로 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(Actimid™)을 하루 약 0.1 내지 약 1 mg, 또는 다르게는 하루 걸러 한번 약 0.1 내지 약 5 mg의 양으로 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온(Revimid™)을 초기에 하루 5 mg의 양으로 투여하고 매주마다 하루 10, 20, 25, 30 및 50 mg으로 투여량을 증가시킬 수 있다. 구체적인 실시양태에서, Revimid™을 고형 종양이 있는 환자에게 하루 약 30 mg 이하의 양으로 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, Revimid™을 신경교종이 있는 환자에게 하루 약 40 mg 이하의 양으로 투여할 수 있다.
5.3.1. 제2 활성제와의 조합 치료
본 발명의 구체적인 방법은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물, 또는 전구약물을 1종 이상의 제2 활성제와 조합하고(거나) 방사선 치료, 수혈, 또는 수술과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 면역조절 화합물의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(예를 들면, 5.1항 참조). 제2 활성제의 예도 본 명세서에 개시되어 있다(예를 들면, 5.2항 참조).
면역조절 화합물 및 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것은 동시에 또는 순차적으로 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 할 수 있다. 특정 활성제에 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예컨대, 활성제가 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료 대상 질병에 따라 다를 것이다. 본 발명의 면역조절 화합물에 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 본 발명의 제1 활성제 또는 성분들에 바람직한 투여 경로는 당업자에게 알려져 있다. 예컨대, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002) 참조.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 활성제는 하루에 한번 또는 두번 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 정맥내 또는 피하 투여한다. 제2 활성제의 구체적인 양은 구체적인 사용 약제, 치료 또는 관리 대상 질병의 종류, 질병의 중증도 및 단계, 및 본 발명의 면역조절 화합물 및 기타 환자에게 동시에 투여되는 임의적 추가 활성제의 양에 따라 다를 것이다. 특정 실시양태에서, 제2 활성제는 오블리머센(Genasense®), 과립구-마크로파니 콜로니-자극 인자(granulocyte macrophage-colony-stimulating factor; GM-CSF), 과립구 콜로니-촉진 인자(Granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF), 적혈구 조혈 인자(erythropoietin; EPO), 탁소테르, 이리노테칸, 다카르바진, 트란스레틴산, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 독소루비신, COX-2 억제제, 인터류킨2(interleukin 2), 인터류킨8(IL8), 인터류킨18(IL18), 인터페론(interferon; IFN), Ara-C, 비노렐빈, 또는 이들의 조합물이다.
특정 실시양태에서, GM-CSF, G-CSF 또는 EPO를 4주 또는 6주 주기로 5일 동안 피하 주사하고, 투여하는 양은, 약 1 내지 약 750 mg/m2/일, 바람직하게는 약 25 내지 500 mg/m2/일, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 250 mg/m2/일, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg/m2/일이다. 특정 실시양태에서, GM-CSF를 약 60 내지 약 500 mcg/m2의 양으로 2시간에 걸쳐 정맥내 주사하거나, 약 12 mcg/m2/일의 양으로 피하 주사한다. 구체적인 실시양태에서, G-CSF를 초기에 약 1 mcg/kg/일의 양으로 피하 주사할 수 있고, 총 과립성 백혈구 수의 증가에 따라 조절할 수 있다. G-CSF의 유지 투여량은 약 300 (작은 환자의 경우) 또는 480 mcg의 양으로 피하 투 여할 수 있다. 특정 실시양태에서, EPO를 주 3회 10,000 유닛의 양으로 피하 투여할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 약 25 mg/d의 Revimid™ 및 약 200 내지 1,000 mg/m2/d의 다카르바진을 전이성 악성 흑색종이 있는 환자들에게 투여한다. 구체적인 실시양태에서, 다카르바진, IL-2 또는 IFN에 의한 치료 중 병이 진행된 전이성 악성 흑색종이 있는 환자들에게 Revimid™를 약 5 내지 약 25 mg/d의 양으로 투여한다. 구체적인 실시양태에서, 재발된 또는 난치의 다발성 골수종이 있는 환자들에게 하루에 2번 약 15 mg/d의 양으로 또는 하루에 4번 약 30 mg/d의 양으로 덱사메타손과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 아밀로이드종이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 멜파란 및 덱사메타손과 함께 투여한다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 면역조절 화합물 및 스테로이드를 아밀로이드종이 있는 환자들에게 투여할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 국소적으로 발전된 또는 전이성 전이 세포 방광암이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 젬시타빈 및 시스플라티넘과 함께 투여한다.
또다른 실시양태에서, 면역조절 화합물을 다음과 같이 제2 활성제와 조합하여 투여한다: 재발된 또는 진행성 뇌종양 또는 재발성 신경모세포종이 있는 소아과 환자들에게 테모졸로미드; 재발된 또는 진행성 CNS 암의 경우, 셀렉콕십, 에토포시드 및 시클로포스파미드; 재발성 또는 진행성 수막종, 악성 수막종, 혈관주피종, 다발성 뇌전이, 재발된 뇌종양, 또는 신규 진단된 다형성 아교모세포종이 있는 환 자들에게 테모다르; 재발성 아교모세포종이 있는 환자들에게 이리노테칸; 뇌간 신경교종이 있는 소아과 환자들에게 카르보플라틴; 진행성 악성 신경교종이 있는 소아과 환자들에게 프로카르바진; 나쁜 징후 악성 뇌종양, 신규 진단된 또는 재발성 다형성 아교모세포종이 있는 환자들에게 시클로포스파미드; 고도 재발성 악성 신경교종의 경우 Gliadel®; 퇴행성 성상세포종의 경우 테모졸로미드 및 타목시펜; 또는 신경교종, 아교모세포종, 퇴행성 성상세포종 또는 역형성 핍지교세포종의 경우 토포테칸.
또다른 실시양태에서, 전이성 유방암이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 메토트렉세이트 및 시클로포스파미드와 함께 투여한다.
또다른 실시양태에서, 신경 내분비 종양이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 테모졸로미드와 함께 투여한다.
또다른 실시양태에서, 재발성 또는 전이성 머리 또는 목 암 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 젬시타빈과 함께 투여한다. 또다른 실시양태에서, 췌장암이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 젬시타빈과 함께 투여한다.
또다른 실시양태에서, 결장암이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 Arisa®, 탁솔 및(또는) 탁소테르와 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 난치의 결장직장암이 있는 환자들 또는 제1선 치료에 실패하거나 결장의 성능 불량 또는 직장 선암이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 카페시타빈과 함께 투여한다.
또다른 실시양태에서, Dukes C & D 결장직장암이 있는 환자들 또는 전이성 결장직장암의 치료를 받은 적이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 난치의 결장직장암이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 카페시타빈, 젤로다, 및(또는) CPT-11과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 난치의 결장직장암이 있는 환자들 또는 절제불가능성 또는 전이성 결장직장암종이 있는 환자들에게 본 발명의 면역조절 화합물을 카페시타빈 및 이리노테칸과 함께 투여한다.
또다른 실시양태에서, 면역조절 화합물을 단독으로, 또는 절제불가능성 또는 전이성 간세포암이 있는 환자들에게는 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 조합하여; 일차 또는 전이성 간암이 있는 환자들에게는 시스플라틴 및 티오테파와 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 카포시 육종이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 페길레이트된(pegylated) 인터페론 알파와 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 난치의 또는 재발된 또는 고위험의 급성 골수성 백혈병이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 플루다라빈, 카르보플라틴, 및(또는) 토포테칸과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 나쁜 핵형 급성 골수 백혈병이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 리포솜 다우노루비신, 토포테칸 및(또는) 사이타라빈과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 비소세포 폐 암이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 젬시타빈 및 이리노테칸과 조합하여 투여한다. 한 실시양태에서, 비소세포 폐 암이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 카르보플라틴 및 이리노테칸과 조합하여 투여한다. 한 실시양태에서, 비소세포 폐 암이 있는 환자로서 이전에 카르보/VP 16 및 방사치료를 받은 적이 있는 환자들에게 면역조절 화합물을 독세탁솔과 함께 투여한다.
또다른 실시양태에서, 비소세포 폐 암이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 카르보플라틴 및(또는) 탁소테르와 조합하여, 또는 카르보플라틴, 파실리탁셀 및(또는) 흉부 방사선치료와 조합하여 투여한다. 구체적인 실시양태에서, 단계 IIIB 또는 IV의 비소세포 폐 암이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 탁소테르와 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 소세포 폐 암이 있는 환자들에게 본 발명의 면역 조절 화합물을 오블리머센(Genasense®)과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대세포형 B 림프종 또는 재발된 또는 난치의 저등급 여포성 림프종(여기에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 여러가지 종류의 임파종이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 단독으로 또는 빈블라스틴 또는 플루다라빈과 같은 제2 활성 성분과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 여러가지 종류 또는 단계의 흑색종이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 탁소테르, IL-2, IFN, GM-CSF, 및(또는) 다카르바진과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 악성 중피종, 또는 늑막 이식체 또는 악성 흉막 삼출 중피종 증후군이 있는 단계 IIIB의 비소세포 폐 암이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 단독으로 또는 비노렐빈과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 여러가지 종류 또는 단계의 다발성 골수종이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 덱사메타손, 졸레드론산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 비악신, 빈블라스틴, 멜파란, 부술판, 시클로포스파미드, IFN, 팔미드로네이트, 프레드니손, 비스포스포네이트, 셀렉콕십, 아르세닉 트리옥시드, PEG INTRON-A, 빈크리스틴, 또는 이들의 조합물과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 재발된 또는 난치의 다발성 골수종이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 독소루비신(Doxil®), 빈크리스틴 및(또는) 덱사메타손(Decadron®)과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 여러가지 종류 또는 단계의 난소암, 예컨대 복막 암종, 유두형 복막암, 난치의 난소암 또는 재발성 난소암이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 탁솔, 카르보플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 젤로다, 파클리탁셀, 덱사메타손, 또는 이들의 조합물과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 여러가지 종류 또는 단계의 전립선 암이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 젤로다, 5 FU/LV, 젬시타빈, 이리노테칸 플러스 젬시타빈, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 덱사메타손, GM-CSF, 셀렉콕십, 탁소테르, 간시클로버, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라무스틴, Emcyt, 또는 이들의 조합물과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 여러가지 종류 또는 단계의 신장 세포 암이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, Celebrex® 또는 이들의 조합물과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 여러가지 종류 또는 단계의 부인과, 자궁 또는 연부 조직 육종 암이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 IFN, COX-2 억제제, 예컨대 Celebrex® 및(또는) 술린닥과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 여러가지 종류 또는 단계의 고형성 종양이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 셀레브렉스, 에토포시드, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합물과 조합하여 투여한다.
또다른 실시양태에서, 피부경화증 또는 피부 맥관염이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 셀레브렉스, 에토포시드, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합물과 조합하여 투여한다.
본 발명은 또한 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 또는 전구약물을 환자(예: 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 항암 약물 또는 약제의 투여량을 증가시키는 방법을 포함한다. 이 방법이 이로운 환자들은 피부, 피하 조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 직장, 또는 이들의 조합의 특정 암을 치료하는 항암 약물과 관련된 역효과로 고통받을 가능성이 있는 환자들이다. 본 발명의 면역 조절 화합물 을 투여하면 역효과를 경감시키거나 감소시키는데, 그렇지 않으면 상기 역효과의 중증도로 인해 항암 약물의 양이 제한될 것이다.
한 실시양태에서, 항암 약물의 환자 투여와 관련된 역효과가 발생하기 전, 도중, 또는 그 후에, 본 발명의 면역 조절 화합물을 약 0.1 내지 약 150 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 25 mg의 양으로 매일 경구 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 뉴트로페니아 또는 트롬보사이토페니아(여기에 제한되는 것은 아님)와 같은 항암 약물과 관련된 역효과를 피하기 위한 특정 약제, 예컨대 헤파린, 아스피린, 쿠마딘, 또는 G-CSF와 조합하여 본 발명의 면역 조절 화합물을 투여한다.
한 실시양태에서, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 그를 특징으로 하는 질병 및 질환이 있는 환자들에게 본 발명의 면역 조절 화합물을 항암 약물, 항염증제, 항히스타민제, 항생제, 및 스테로이드(여기에 제한되는 것은 아님)를 비롯한 추가의 활성 성분들과 조합하여 투여할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을, 수술, 면역치료, 생물학적 치료, 방사선 치료, 또는 암의 치료, 예방 또는 관리에 현재 사용되는 다른 비약물 기반 치료법(여기에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 통상의 치료법과 함께(예를 들면, 그 전, 도중, 또는 그 후) 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 면역 조절 화합물과 통상의 치료법을 함께 사용하면 특정 환자에게 있어서 예상 외 로 효과적인 독특한 치료 섭생을 제공할 수 있다. 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 면역 조절 화합물을 통상의 치료법과 동시에 사용하는 경우 상가 효과 또는 상승 효과를 제공할 수 있다.
본 명세서의 다른 부분에서 기술된 바와 같이, 본 발명은 수술, 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료 및 면역치료(여기에 제한되는 것은 아님)를 비롯한 통상의 치료법과 관련된 역효과나 바람직하지 못한 효과를 감소, 치료 및(또는) 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 면역 조절 화합물 1종 이상 및 다른 활성 성분들을 통상의 치료법과 관련된 역효과가 발생하기 전, 도중, 또는 그 후에 환자에게 투여할 수 있다.
한 실시양태에서, 통상의 치료법을 사용하기 전, 도중, 또는 그 후에, 본 발명의 면역 조절 화합물을 단독으로, 또는 본 명세서에 개시된 제2 활성제(예컨대, 5.2항 참조)와 조합하여, 약 0.1 내지 약 150 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25 mg, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 10 mg의 양으로, 매일 경구 투여할 수 있다.
본 방법의 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 면역 조절 화합물 및 독세탁솔을 이전에 카르보/VP 16 치료 및 방사치료를 받은 적이 있는 비소세포 폐 암 환자들에게 투여한다.
5.3.2. 이식 요법과의 사용
본 발명의 화합물은 이식편-숙주 반응질환(GVHD)의 위험을 감소시키는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 이식 요법과 함께, 본 발명의 면역 조절 화합 물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다.
본 기술분야의 숙련자들이 알고 있는 바와 같이, 암의 치료는 질병의 단계 및 메커니즘을 기초로 하는 경우가 종종 있다. 예를 들면, 암의 특정 단계에서 불가피한 백혈병 변형이 발달함에 따라, 말초혈 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 본 발명의 면역 조절 화합물과 이식 요법을 함께 사용하면 독특하고 예상 외의 상승 작용을 제공한다. 특히, 본 발명의 면역 조절 화합물은 암이 있는 환자들에게 이식 요법과 동시에 투여하는 경우 상가 효과 또는 상승 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 면역 조절 화합물은 이식의 침해적 과정 및 GVHD의 위험과 관련된 복잡성을 줄이는 이식 요법과 조합하여 작용할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 면역 조절 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물, 또는 전구약물을, 제대혈, 태반혈, 말초혈 줄기세포, 조혈 줄기세포 제제 또는 골수의 이식 전, 도중, 또는 그 후에 환자(예: 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 줄기세포의 예는 하리리(R. Hariri) 등이 2002년 4월 12일 출원한 미국 가특허출원 제60/372,348호에 개시되어 있으며, 그 전체 개시 내용을 본원에 참고로 인용한다.
본 방법의 한 실시양태에서, 다발성 골수종이 있는 환자들에게 본 발명의 면 역 조절 화합물을 자가 말초혈 전구 세포의 이식 전, 도중, 또는 그 후에 투여한다.
또다른 실시양태에서, 재발 다발성 골수종이 있는 환자들에게 줄기세포 이식 후에 면역 조절 화합물을 투여한다.
또다른 실시양태에서, 다발성 골수종이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물 및 프레드니손을 자가 줄기세포의 이식 후에 유지 요법으로서 투여한다.
또다른 실시양태에서, 다발성 골수종이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물 및 덱사메타손을 저위험의 후이식용 구조 요법으로서 투여한다.
또다른 실시양태에서, 다발성 골수종이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물 및 덱사메타손을 자가 골수의 이식 후에 유지 요법으로서 투여한다.
또다른 실시양태에서, 화학요법 반응성 다발성 골수종이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물을 고용량의 멜파란 및 자가 줄기세포의 이식 후에 투여한다.
또다른 실시양태에서, 다발성 골수종이 있는 환자들에게 면역 조절 화합물 및 PEG INTRO-A를 자가 CD34-선택된 말초 줄기세포의 이식 후에 유지 요법으로서 투여한다.
또다른 실시양태에서, 신규 진단된 다발성 골수종이 있는 환자들에게 후 이식 공고(consolidation) 화학요법과 함께 면역 조절 화합물을 투여하여 항-혈관신생을 평가한다.
또다른 실시양태에서, 다발성 골수종이 있는 65세 이상의 환자들에게 고용량의 멜파란을 이용한 치료 및 말초혈 줄기세포의 이식을 한 후에, DCEP 공고 후 유 지 요법으로서 면역 조절 화합물 및 덱사메타손을 투여한다.
5.3.3 주기 치료
특정 실시태양에서는, 본 발명의 예방 또는 치료제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 치료는 일정 기간 동안 활성제의 투여 후에, 일정 기간의 휴지기를 두고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료는 하나 이상의 치료에 대한 내성 진전을 감소시키고, 한 치료의 부작용을 회피하거나 감소시키고(시키거나) 치료 효율을 개선시킨다.
결과적으로, 본 발명의 한 특정 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물이 약 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는 4주 내지 6주의 주기로 단일 또는 분할 투여에 의해 매일 투여된다. 본 발명은 또한 투여 주기의 빈도, 횟수 및 길이의 증가를 허용한다. 따라서, 본 발명의 또다른 특정 실시태양은 단독으로 투여시 전형적인 주기 보다 더 많은 주기들 동안 본 발명의 면역조절 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 특정 실시태양에서는, 제2의 활성 성분이 역시 투여되지 않는 환자에게서 투여량 제한 독성을 전형적으로 유발하게되는 더 많은 횟수의 주기들 동안 본 발명의 면역조절 화합물이 투여된다.
한 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물이 매일 약 0.1 내지 약 150mg/d의 투여량으로 3주 또는 4주간 지속적으로 투여된 후, 1주 또는 2주의 휴식기를 갖는다. Actimid(상표명)는 치료가 허용되는 한, 매일 지속적으로 초기 투여량 0.1 내지 5mg/d에서 1 내지 10mg/d 만큼씩 투여량을 증가시키면서(매주) 최대 투여량 50mg/d까지 투여하는 것이 바람직하다. 특정 실시태양에서는, Revimid(상 표명)가 4 내지 6주 주기로, 약 5, 10 또는 25mg/일, 바람직하게는 약 10mg/일의 양으로 3 내지 4주간 투여된 후, 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는다.
본 발명의 한 실시태양에서는, 4 내지 6주의 주기 동안, 본 발명의 면역조절 화합물 투여를 제2 활성 성분 보다 30 내지 60분 전에 투여하는 식으로, 본 발명의 면역조절 화합물 및 제2 활성 성분을 경구 투여한다. 본 발명의 또다른 실시태양에서는, 매 주기 마다 약 90분에 걸쳐 정맥 주사로 본 발명의 면역조절 화합물과 제2 활성 성분을 복합 투여한다. 특정 실시태양에서는, 한 주기가 매일 Revimid(상표명) 약 10 내지 약 25mg/일 및 제2 활성 성분 약 50 내지 약 200mg/m2/일을 3주 내지 4주간 투여한 후, 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서는, 각 주기는 Actimid(상표명) 약 5 내지 약 10mg/일 및 제2 활성 성분 약 50 내지 약 200mg/m2/일의 3 내지 4주간 투여에 이은 1 또는 2주의 휴지기를 포함한다. 대체로, 복합 치료가 환자에게 적용되는 동안의 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24 주기, 더 전형적으로는 약 2 내지 약 16 주기, 더 전형적으로는 약 4 내지 약 3 주기일 것이다.
5.4 제약 조성물 및 투여형
제약 조성물은 개별적, 단일 단위 투여형의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 또한 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명은 제약 조성물 및 투여형은 1종 이상의 추가 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 본 명세서에 개시된 활성 성분들(예, 면역조절 화합물 및 제2 활성제)을 포함한다. 선택적 제2 또는 추가 활성 성분의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(예, 5.2 단원 참조).
본 발명의 단일 단위 투여형은 환자에게 경구, 점막(예, 비강, 설하, 질내, 협측 또는 직장), 비경구(예, 피하, 정맥, 볼루스 주사, 근내 또는 동맥내), 국소(예, 점안액 또는 기타 안과 제제) 또는 경피(transdermal or transcutaneous) 투여하기에 적합하다. 투여형의 예로는 정제, 카플렛, 캡슐(예, 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카세제, 트로키, 로젠지, 분산제, 좌제, 분제, 에어로졸(예, 비강 스프레이 또는 흡입제), 젤, 현탁액(예, 수성 또는 비수성 액상 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼)을 포함하는 경구 또는 점막 투여에 적합한 액상 투여형, 용제 및 엘릭서, 비경구 투여에 적합한 액상 투여형, 국소 투여에 적합한 점안액 또는 기타 안과 제제, 및 비경구 투여에 적합한 액상 투여형을 제공하도록 개조될 수 있는 무균 고형물(예, 결정질 또는 비정질 고형물)이 있지만, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 투여형의 조성, 형상 및 종류는 대체로 그 용도에 따라 변할 것이다. 예를 들면, 질병의 급성 치료에 사용되는 투여형은 동일 질병의 만성 치료에 사용되는 투여형보다 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 성분들을 더 다량으로 함유할 수 있다. 마찬가지로, 비경구 투여형은 동일 질병 치료에 사용되는 경구 투여형보다 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 더 소량 함유할 수 있다. 본 발 명에 포함되는 특정 투여형들이 서로 다를 수 있는 이러한 방식 및 기타 방식들은 당업계의 숙련자들에게는 쉽게 이해될 것이다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)] 참조).
전형적인 제약 조성물 및 투여형은 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 숙련자에게 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예를 본 명세서에 제공한다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여형으로 도입하기에 적합한지 여부는 환자에게 투여형이 투여되는 방식을 포함하지만 이러한 방식으로 제한되지 않는 당업계에 공지된 다양한 요인들에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여형은 비경구 투여형에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여형 중의 특정 활성 성분들에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토오스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출시 가속화될 수 있다. 일차 또는 이차 아민을 포함하는 활성 성분이 특히 그러한 가속 분해가 되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 있더라도 매우 소량의 락토오스, 기타 단당 또는 이당류를 함유하는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "무-락토오스(lactose-free)"는 존재하는 락토오스량이 있더라도 활성 성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 것을 의미한다.
본 발명의 무-락토오스 조성물은 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들어 미국 약전(USP) 25-NF20 (2002)에 열거되어 있다. 일반적으로, 무-락토오스 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 약학적으로 상용성이고 약학 적으로 허용가능한 양으로 포함한다. 바람직한 무-락토오스 투여형은 활성 성분, 미정질 셀룰로오스, 호화 전분(pre-gelatinized starch) 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명은 또한, 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 예를 들어, 제형의 시간에 대한 안정성 또는 저장 수명과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 저장을 자극하는 수단으로서 물의 첨가(예, 5%)가 제약 분야에서는 널리 받아들여지고 있다(예, 문헌[Jens T. Carstensen, Drug Stablility: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조). 요컨대, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서, 수분 및(또는) 습도를 통상적으로 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 제형의 사용 과정에서 맞닥뜨리게 되므로, 제형에 대한 물의 효과는 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 수분 및(또는) 습도와 실질적인 접촉이 제조, 포장 및(또는) 저장 과정에서 예상된다면, 락토오스 및 일차 또는 이차 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여형은 무수인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 방식의 키트에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질들을 이용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적합한 포장 의 예로는 기밀하게 밀폐되는 호일, 플라스틱, 단위 투여량 용기(예, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 한하지 않는다.
본 발명은 또한 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. "안정화제"라 칭하는 그러한 화합물들은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하지만, 이에 한하지 않는다.
부형제의 양 및 종류처럼, 환자에 투여되는 루트를 포함하지만 이에 한하지 않는 요인들에 따라, 투여형 중의 활성 성분의 양 및 특정 종류는 변할 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적 투여형은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 0.10 내지 약 150mg의 양으로 포함한다. 전형적 투여형은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 그의 전구약물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200mg의 양으로 포함한다. 특정 실시태양에서는, 바람직한 투여형은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-이소인돌린-1,3-디온(Actimid(상표명))을 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50mg의 양으로 포함한다. 특정 실시태양에서는, 바람직한 투여형은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(Revimid(상표명))을 약 5, 10, 25 또는 50mg의 양으로 포함한다. 전형적 투여형은 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000mg, 약 5 내지 약 500mg, 약 10 내지 약 350mg, 또는 약 50 내지 약 200mg의 양으로 포함한다. 물론, 항암 제의 특정량은 사용된 특정 약물, 치료 또는 취급할 암의 종류, 본 발명의 면역조절 화합물의 양 및 환자에게 함께 투여될 임의의 선택적 추가 활성제에 따라 변할 것이다.
5.4.1 경구 투여형
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제(예, 씹는 정제), 카플렛, 캡슐 및 액제(예, 향미(flavored) 시럽)와 같은, 그러나 이에 한하지 않는 이산된 투여형으로서 존재할 수 있다. 그러한 투여형은 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업계의 숙련자에게 공지된 조제 방법에 의해 제조할 수 있다(문헌 [Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조).
본 발명의 전형적 경구 투여형은 통상적인 제약 합성 기술에 따라 1종 이상의 부형제와의 잘 섞인 혼합물로 활성 성분을 배합하여 제조된다. 부형제는 투여를 위해 요망되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로졸 투여형에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 방부제 및 착색제를 포함하지만 이에 한하지 않는다. 고상 경구 투여형(예, 분제, 정제, 캡슐 및 카플렛)으로 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하지만, 이에 한하지 않는다.
정제 및 캡슐은 이들의 투여 용이성 때문에, 고상 부형제가 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여 단위형을 대표한다. 바람직하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 투여형은 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여형은 활성 성분과 액상 담체, 미분된 고상 담체 또는 둘 다를 균일하게 잘 혼합한 다음, 필요하다면 바람직한 외양으로 제품을 형상화하여 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 분제 또는 입제와 같은 자유유동 형태(임의로 부형제와 혼합됨)로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 있지만, 이에 한하지 않는다. 제약 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 결합제로는 옥수수 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트류, 분말화된 트라가칸쓰, 구아 검과 같은 천연 및 합성 검, 셀룰로오스 및 그의 유도체(예, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예, 2208, 2906, 2910번), 미정질 셀룰로오스 및 그의 혼합물이 있지만, 이에 한하지 않는다.
미정질 셀룰로오스의 적합한 형태로는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-05로서 시판되는 물질들(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 구입 가능) 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한하지 않는다. 한 특정 결합제는 AVICEL RC-581로서 시판되 는 미정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103(상표명) 및 전분 1500 LM을 포함한다.
본 명세서에 개시된 제약 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 활석, 탄산칼슘(예, 입상 또는 분상물), 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 텍스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화 전분 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한하지 않는다. 본 발명의 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 대체로 제약 조성물 또는 투여형의 약 50 내지 약 99 중량퍼센트로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출시 분해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용된다. 과도한 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중 붕해될 수 있지만, 너무 소량을 함유하는 것은 원하는 조건하에 또는 원하는 속도로 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키는 너무 다량도 소량도 아닌 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고상 경구 투여형을 형성하는데 사용되어야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제형 종류에 따라 변하며, 당업계의 숙련자라면 쉽게 식별식가능하다. 전형적 제약 조성물은 붕해제 약 0.5 내지 약 15 중량퍼센트, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량퍼센트를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 붕해제로는 실한천(agar-agar), 알긴산, 탄산칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분류, 호화 전분, 기타 전분류, 점토, 기타 알긴류, 기타 셀룰로오스 류, 검류 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜류, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 기름(예, 땅콩 기름, 면실유, 해바라기 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름), 스테아르산아연, 에틸 올리에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한하지 않는다. 추가의 윤활제로는 예를 들어 실로이드 실리카겔(AEROSIL200(Baltimore, MD 소재 W.R. Grace Co. 제품)), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(Plano, TX 소재 Degussa Co.에서 판매), CAB-O-SIL(Boston, MA 소재 Cabot Co.가 판매하는 발열성 이산화규소) 및 이들의 혼합물이 있다. 이왕 사용된다면, 윤활제는 대체로 그것이 도입되는 제약 조성물 또는 투여형의 약 1 중량퍼센트 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고상 경구 투여형은 본 발명의 면역조절 화합물, 무수 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
5.4.2 서방성 투여형
본 발명의 활성 성분은 당업계의 숙련자들에게 공지된 전달 장치에 의하거나 제어된 방출 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 미국특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호 및 동 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제 5,354,556호 및 제5,733,566호(각각이 본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술된 것들을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 상기 투여형들은 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소 구체, 또는 이들의 조합을 이용하여 1종 이상의 활성 성분들의 지연되거나 조절된 방출을 제공함으로써 변화하는 비율로 목적하는 방출 프로파일을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 것들을 포함하는, 당업계의 숙련자들에게 공지된 적합한 조절-방출 제형은 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 조절-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡 및 카플렛과 같은, 그러나 이에 한하지 않는 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여형을 포함한다.
모든 조절-방출 제약 제품들은 그들의 비조절 대응물에 의해 성취되는 것보다 약물 치료를 개선하는 공통의 목적을 가지고 있다. 이상적으로는, 의약 치료에 최적으로 고안된 조절-방출 제제의 사용은 최소량의 시간에 증상의 치료 또는 조절에 이용되는 최소량의 약물로 특징지워진다. 조절-방출 제형의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 조절-방출 제형은 약물의 혈압과 같은 기타 특성 또는 작용의 개시 시간에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 조절-방출 제형들은 목적하는 치료 효과를 즉시 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방적 효과를 유지하기 위하여 점차적으로 그리고 지속적으로 다른 양의 약물을 방출하도록 고안된다. 이러한 지속적 수준의 약물을 체내에 유지하기 위하여, 체내로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여형으로부터 약물이 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이에 한하지는 않는 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.
5.4.3 비경구 투여형
비경구 투여형은 피하, 정맥내(볼루스 주사 포함), 근내 및 동맥내 투여를 포함하지만 이에 한하지 않는 다양한 루트로 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여가 오염원에 대한 환자의 자연적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여형은 무균화되는 것이 바람직하거나 환자에 투여하기 전에 무균화될 수 있다. 비경구 투여형의 예로는 주사용 용액, 약학적으로 허용가능한 주사용 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있는 건조 제품, 주사용 현탁액 및 에멀젼이 있지만, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 비경구 투여형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 예에는 주사용 물 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 포도당 주사액, 포도당 및 염화나트륨 주사액 및 유산염 링거 주사액과 같은, 그러나 이에 한하지 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 한하지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩 기름, 참기름, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은, 그러나 이에 한하지 않는 비수성 비히클이 포함되지만, 이에 한하지 않는다.
본 명세서에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여형에 도입할 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 본 발명의 면역 조절 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키는데 사용할 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 참고로 인용되는 미국특허 제5,134,127호 참조).
5.4.4 국소 및 점막 투여형
본 발명의 국소 및 점막 투여형은 스프레이, 에어로졸, 용제, 에멀젼, 현탁액, 점안액 또는 기타 안과 제제, 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 기타 형태를 포함하지만, 이에 한하지 않는다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980&1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)] 참조). 구강 공동 내의 점막 조직 처리에 적합한 투여형은 구강세척액 또는 경구 젤로서 제형화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예, 담체 또는 희석제) 및 기타 물질은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여형이 적용될 특정 조직에 의존한다. 이러한 사실을 고려하면, 국소 부형제로는 무독성 및 약학적으로 허용성인 용제, 에멀젼 또는 젤을 형성하는, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한하지 않는다. 가습제 또는 습윤제도 원한다면 제약 조성물 및 투여형에 가할 수 있다. 그러한 추가 성분들의 예는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980&1990)] 참조).
제약 조성물 또는 투여형의 pH도 1종 이상의 성분의 전달을 개선하기 위해 조절될 수 있다. 마찬가지로, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 전달을 개선하기 위해 조절할 수 있다. 스테아르산염과 같은 화합물도 전달을 개선하기 위해 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화하도록 제약 조성물 또는 투여형에 가할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아르산염은 제형을 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달향상 또는 침투향상제로서 작용할 수 있다. 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조절하기 위해 활성 성분들의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용할 수 있다.
5.4.5 키트
전형적으로, 본 발명의 유효 성분은 바람직하게는 환자에게 동시에 투여되거나 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지 않는다. 따라서, 본 발명은 의사에 의해 사용되는 경우 환자에게 적합한 양의 유효 성분을 간단히 투여할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 본 발명의 면역 조절 화합물의 제형, 또는 그들의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 포접 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 추가의 유효 성분, 예를 들면 오블리머센 (제나센스(등록 상표)), 멜파란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 데 카르바진, 이리노테칸, 탁소테르, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 cis-레틴산, 또는 그들의 약리학적 활성 변이체 또는 유도체, 또는 그들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 유효 성분의 예는 본 명세서에 개시된 것들(예를 들면, 섹션 5.2)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 키트는 유효 성분을 투여하는 데에 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다 장치. 이러한 장치의 예는 주사기, 드립백(drip bag), 패치 및 흡입기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 키트는 하나 이상의 유효 성분을 투여하는 데에 사용될 수 있는 제약학적으로 허용가능한 비히클 뿐만 아니라 이식용 세포 또는 혈액을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 어떤 유효 성분이 고체 형태로 제공된 경우, 키트는 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균 용액을 형성하도록 유효 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클로 된 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 비히클의 예는 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 인젝션(Injection) USP용 물; 수성 비히클, 예를 들면, 염화나트륨 인젝션, 링거액의 인젝션, 덱스트로오스 인젝션, 덱스트로오스 및 염화나트륨 인젝션, 및 락테이트화(Lactated) 링거액의 인젝션(이에 한정되지 않음); 수혼화성 비히클, 예를 들면 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜(이에 한정되지 않음); 및 비수성 비히클, 예를 들면 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트(이에 한정되지 않 음).
6. 실시예
본 발명의 특정 실시양태들은 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명된다.
6.1 시토킨 생산의 조절
본 발명의 면역 조절 화합물의 임상적 평가를 지지하기 위해 인간을 대상으로 한 일련의 비-임상적 약리학 및 독물학 연구들이 수행되었다. 이들 연구들은 달리 언급이 없으면, 연구 디자인에 대해 국제적으로 인정된 기준들에 따라, 그리고 비임상 시험 관리(Good Laboratory Practice) (GLP)의 요건에 따라 수행하였다.
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(악티미드(등록 상표)), 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 탈리도미드(레비미드((등록 상표)))에 의한 인간 PBMC 및 인간 전 혈액의 LPS-자극 후 TNF-α 생산의 억제는 시험관내에서 조사되었다 (Muller etal.,Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630,1999). PBMC 및 인간 전 혈액의 LPS-자극 후 TNF-α의 생산을 억제하기 위한 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 IC50은 각각 ~24 nM (6.55 ng/mL) 및 ~25 nM (6.83 ng/mL)였다. 시험관내 연구들은, 탈리도미드와 유사하지만 200 배 이상 효능이 있는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 대한 약리학적 활성 프로파일을 제안하고 있다. 또한, 시험관내 연구들은 MM.1S 및 Hs 술탄 세포 증식의 50% 억제가 달성된 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 농도 2.73 내지 27.3 ng/mL (0.01 내지 0.1 μM)를 입증하였다.
PBMC 및 인간 전 혈액의 LPS-자극 후 TNF-α 생산을 억제하기 위한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 IC50은 각각 ~100 nM (25.9 ng/mL) 및 ~480 nM (103.6 ng/mL)였다.
대조적으로, 탈리도미드는 PBMC의 LPS-자극 후 TNF-α 생산을 억제하는 데에 ~194 μM (50.2 μg/mL)의 IC50을 갖는다. 시험관내 연구들은 탈리도미드와 유사하지만 50 내지 2000 배의 효능을 갖는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 약리학적 활성 프로파일을 제안하고 있다. 상기 화합물은 T-세포 수용체 (TCR) 활성화에 의해 일차 유도된 후 T-세포의 증식을 자극하는 데에, 탈리도미드보다 대략 50-100 배 효능 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 PBMC (IL-2) 또는 T-세포(IFN-γ)의 TCR 활성화 후 IL-2 및 IFN-γ의 생산을 늘리는 데 탈리도미드보다 대략 50 내지 100 배 효능이 있다. 또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은, 항염증 시토킨 IL-10의 생산을 증가시키면서 PBMC에 의한 친염증 시토킨 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 LPS-자극 생산의 투여량-의존성 억제를 나타내었다.
6.2 MM 세포 증식의 억제
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드(등록 상표)) 및 비교용 탈리도미드의 MM 세포주의 증식에 대한 능력은 시험관내 연구에서 조사되었다. 상이한 MM 세포주 (MM.1S, Hs 술탄, U266 및 RPMI-8226)에 의한 [3H]-티미딘 섭취를 세포 증식의 지표로서 측정하였다. 세포를 48 시간 동안 화합물들의 존재 하에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 중 마지막 8 시간 동안 [3H]-티미딘을 포함시켰다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 MM.1S 및 Hs 술탄 세포에 첨가한 경우, 각각 0.4 μM 및 1 μM의 농도에서 세포 증식이 50% 억제되었다. 대조적으로, 100 μM까지의 농도에서 탈리도미드를 첨가한 경우는 각각 MM.1S 및 Hs 술탄 세포에서 겨우 15% 및 20%의 세포 증식 억제가 나타났다. 이들 데이타를 도 1에 요약한다.
6.3 독물학 연구들
마취시킨 개에서 심장 혈관 기능 및 호흡 기능에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드(등록 상표))의 영향을 조사하였다. 두 군의 비글(2/성/군)을 사용한다. 한 군에는 세 투여량의 비히클만을 투여하고 나머지 군에는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 세가지 오름차순의 투여량(2, 10, 및 20 mg/kg)으로 투여한다. 모든 경우에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 비히클의 투여는 30 분 이상의 간격으로 분리하여 목정맥을 통한 주입에 의해 성공적으로 투여된다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 의해 유도된 심장 혈관 및 호흡의 변화는, 비히클 대조군에 비해 모두 투여한 경우에 최 소화되었다. 비히클 및 치료군 간의 통계적으로 중요한 유일한 차이는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 소량 투여 후 동맥 혈압이 소폭 상승 (94 mmHg에서 101 mmHg)한 것 뿐이었다. 이러한 효과는 대략 15 분 동안 지속되며 더 높은 투여량에서는 나타나지 않았다. 대퇴 혈류, 호흡 매개변수들, 및 Qtc 간격에서의 편차는 대조군과 처리군 모두에서 공통되며, 치료와 관련된 것으로 보이지 않는다.
6.4 환자의 주기 치료
특정한 실시양태에서, 본 발명의 면역 조절 화합물은 암환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 치료는 일정 기간 동안 첫번째 제제를 투여한 후, 일정 기간 동안 쉬고 이러한 순차적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료는 상기 치료법 중 하나 이상에 대한 내성 발현을 감소시키고, 상기 치료들 중 하나의 부작용을 피하거나 또는 줄이고(줄이거나) 치료의 효능을 개선할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 예방제 또는 치료제는 약 4 내지 6 주의 주기로, 하루에 약 1회 내지 2 회 투여된다. 한 주기는 치료제 또는 예방제를 3 내지 4 주 동안 투여 후 1 주 또는 2 주 이상 쉬는 것을 포함할 수 있다. 투여되는 주기의 수는 약 1 주기 내지 약 24 주기, 보다 전형적으로 약 2 내지 약 16 주기, 훨씬 더 전형적으로 약 4 내지 약 8 주기이다.
예를 들면, 4 주의 주기에서, 제 1 일에, 25 mg/일의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 투여가 시작된다. 제 22 일에, 상기 화합물의 투여는 나머지 한 주 동안 정지된다. 제 29일에, 25 mg/일의 3-(4- 아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 투여가 개시된다.
6.5 환자에 대한 임상 연구들
6.5.1 재발된 다발성 골수종의 치료
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(악티미드(등록 상표))을 재발된/난치 다발성 골수종에 걸린 환자에게 투여하였다. 상기 연구를 임상 시험 관리(Good Clinical Practices)에 따라 수행하였다. 환자들은 18 세 이상이었고, 다발성 골수종 (혈청 및(또는) 뇨 중 파라단백질을 가짐) 진단을 받은 상태였으며, 2 주기 이상의 치료 후 치료에 대해 난치성으로 보이거나 또는 2 주기의 치료 후 재발된 환자들이었다.
남서부 종양학 단체(Southwest Oncology Group) (SWOG) 기준에 따라 그들의 이전 처방에 대해 진행성 질병을 갖는 환자들은 치료가 난치성인 것으로 간주된다. 완화 후 재발은 기준선 수준으로부터 M 구성성분의 > 25% 상승; 이전에 사라졌던 M 파라단백질의 재발생; 또는 방사선 사진 상에서 인식되는 골용해 병변(lytic bone lesion)의 크기 및 수적인 면에서의 뚜렷한 증가로 정의된다. 환자들이 치료에 견딜 수 있는 한, 탈리도미드로 이전 치료를 받았을 수 있다. 모든 환자들에게 0 내지 2의 주브로드 성능 상태(Zubrod performance status)가 요구된다.
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 4 주 이하 동안 1, 2, 5, 또는 10 mg/일의 투여량으로 환자에게 투여하였다; 초기에 각 투여량에서 3명의 환자들을 기록하였다. 투여는 아침마다 대략 동일한 시간에 실시하 고; 투여량을 모두 식전 상태 (투여 전 2 시간 이상 동안 및 투여 후 2 시간 동안 식사를 하지 않음)에서 투여하였다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 투여량은, 제 1 코호트의 환자에게 최저 투여량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (1 mg/일)을 투여한 다음, 현재 투여량에서의 단지 안정성 및 내성(tolerability)을 확인한 후 더 높은 투여량으로 상승시키도록 하는, 오름 방식으로 투여하였다. 만약 환자 중 한명이 임의의 투여량에서 투여 한계 독성 (DLT)을 경험하는 경우, 그 투여량에서 3 명의 추가 환자를 등록하였다. 3 명의 추가 환자들 중 아무도 DLT를 경험하지 않는 경우, 다음의 투여량으로 투여량을 상승시켰다; MTD가 확정되거나 또는 최대 일일 투여량 (10 mg/일)이 달성될 때까지 비슷한 방식으로 투여량 상승을 계속하였다. 그러나, 기록된 3 명의 추가 환자들 중 한 명이 DLT를 경험하는 경우, 상기 MTD가 도달된 것이다. 기록된 3 명의 추가 환자들 중 2 명 이상이 DLT를 경험하는 경우, MTD가 초과된 것으로 판단하고 MTD를 확인하기 위해 3 명의 추가 환자들을 이전 투여량에서 기록하였다. 일단 MTD를 찾으면, 4 명의 추가 환자들을 그 투여량에서 기록하여 총 10 명의 환자들을 MTD에서 치료하였다.
약동학적 매개변수들의 분석을 위한 혈액 샘플링을 하기 샘플링 스케쥴에 따라 제 1 일 및 제 28 일에 수행하였다: 투여 전(pre-dose), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 및 24 시간 투여 후(post-dose). 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 수치를 결정하기 위해 매주 방문시 마다 추가 혈액 샘플을 수집하였다. 또한, 총 뇨 수집물은 하기 시간 간격 투여 후에 따라 모은(pooled) 뇨로 이루어졌다: 0 내지 4, 4 내지 8, 8 내지 12, 및 12 내지 24 시간. 안정성 평가는 연구 동안 특정 회수로 이상 반응(adverse event), 중심 징후(vital sign), ECG, 임상 실험 평가 (혈액 화학, 혈액학, 림프구 표현형검사, 및 뇨검사) 및 물리적 검사를 모니터링함으로써 이루어졌다.
다발성 골수종 환자에게 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 단일- 및 다중-투여량 투여한 후 얻어진 중간 약동학적 분석 결과를하기 표 1 및 2에 나타낸다. 이들 데이타는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온이 재발된 다발성 골수종 환자에게 모든 투여량들에서 꾸준히 흡수됨을 보여준다. 최대 혈장 농도는 제 1 일 투여 후 2.5 시간과 2.8 시간 사이에서 및 제 4 주에서 투여 후 3 시간과 4 시간 사이의 중간 Tmax에서 발생하였다. 모든 투여량에서, 혈장 농도는 Cmax에 도달한 이후 일상성(monophasic) 방식으로 감소하였다. 제거상의 시작은 각각 제 1 일 및 제 4 주에서 투여 후 3 시간 및 10 시간 사이에서 발생하였다.
또한, 이들 데이타들은 4 주간 투여 후, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온이 소량 축적됨(Cmax 및 AUC(0-γ)에 대한 각 평균 축적비 ~1.02 내지 1.52 및 ~0.94 내지 1.62)을 보여주었다. 투여량의 증가에 따라 AUC(0-γ)) 및 Cmax값은 거의 투여량에 비례하여 증가하였다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 투여량이 5배 높은 경우, 제 1 일 및 제 4 주에 서 Cmax가 각각 3.2배 및 2.2배 증가하였다. 유사하게, 투여량이 5배 증가함에 따라 제 1 일 및 제 4 주에서 AUC(0-γ)가 각각 3.6배 및 2.3배 증가하였다.
Figure 112006072541649-PAT00013
Figure 112006072541649-PAT00014
6.5.2 재발된 다발성 골수종의 치료
난치 환자 또는 재발된 다발성 골수종에 걸린 환자의 최대 내량 (MTD)을 찾기 위해 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드(등록 상표))의 두가지 페이즈(Phase) 1 임상 연구들을 수행하였다. 또한, 이들 연구들은, 4 주 이하 동안 상승 투여량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 경구 투여한 경우의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 안정성 프로파일을 특성화하였다. 환자는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료를 5 mg/일에서 출발한 후 10, 25, 및 50 mg/일로 단계적으로 확대시켰다. 질병 진행을 나타내지 않거나 또는 투여 한계 독성 (DLT)을 경험한 환자들에 대해서는 확장된 치료를 선택하면서, 28 일 동안 환자들을 그들의 지정된 투여량에서 기록하였다. 매 방문마다 환자들을 이상 반응에 대해 평가하고, 국립 암 학회 (National Cancer Institute) (NCI) 공통 독성 기준(Common Toxicity Criteria)에 따라 이들 반응의 심도에 대한 등급을 매겼다. 환자들이 DLT (등급 3 이상의 비-혈액학적, 또는 등급 4의 혈액학적 독성)를 경험한 경우에는 중단시켰다.
이 연구에서, 27 명의 환자들을 기록하였다. 모든 환자들은 재발된 다발성 골수종을 가졌고, 18 명(72%)은 구조 요법(salvage therapy)에 대해 난치성이였다. 이들 환자들 중, 15명은 이전에 자가 줄기세포 이식을 받았고, 16 명의 환자들은 이전에 탈리도미드 치료를 받았다. 이전 처방들의 중간 수는 3 (2 내지 6의 범위)이었다.
제 1 일 및 제 28 일에, 약동학적 매개변수들의 분석을 위해 혈액 및 뇨 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 하기 샘플링 스케쥴에 따라 수집하였다: 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1,1. 5,2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 및 24 시간. 또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 측정을 위해 혈액 샘플을 매 주 임상 방문시마다 수집하였다. 하기 시간 간격에 따른 투여 후 총 뇨를 수집하고 모았다: 0 내지 4, 4 내지 8, 8 내지 12, 및 12 내지 24 시간. 치료에 대한 반응을 M-단백질 정량화 (면역전기영동에 의함)에 의해 혈청 및 24 시간 뇨 수집물로부터 스크리닝, 기준선, 제 2 주 및 제 4 주, 및 그 이후 매 달마다 (또는 조기 종료시) 시행된 24 시간 단백질 계산 및 크레아티닌 청소율을 사용하여 평가하였다. 또한, 가장 우수한 반응 기준에 기초하여 환자의 파라단백질 혈청 농도 또는 24 시간 뇨 단백질 분비가 다음의 더 낮은 수준으로 하락한 경우, 골수 흡인 및(또는) 조직 생검을 제 3 월, 제 6 월 및 제 12 월에 수행하였다. 28 일 치료 기간에 대한 예비 결과를 하기에 요약한다.
이들 두 연구들에 기초한 예비 약동학적 분석은 다발성 골수종 환자에게 단일 및 다중 투여한 후 AUC 및 Cmax값이 투여량에 비례하여 증가한다는 점을 시사하였다(건강한 자원자들의 경우에서 관찰되는 바와 같음). 또한, 단일 투여량 AUC(0-∞)로서 다중 투여를 사용한 축적이 동일한 투여량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 투여 후 다중 투여 AUC0-γ에 필적한다는 증거는 없었다. 건강한 자원자 연구들과 유사하게, 이중 피크가 관찰되었다. 다발성 골수종 환자의 청소율은 건강한 자원자의 경우보다 낮았지만(이는 그들의 저하된 신장 기능 (그들의 연령 및 그들의 질병 모두의 결과로서)과 합치됨), Cmax 및 AUC값에 기초한 다발성 골수종 환자의 적발은 건강한 남자 자원자들에 비해 약간 높아 보였다. 최종적으로, 환자의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 반감기는 건강한 자원자의 경우보다 짧았다 (평균 8 시간, 17 시간까지의 범위).
이 연구에서, 3 명의 환자로 된 제 1 코호트를 투여 한계 독성 (DLT) 없이 5 mg/일에서 28 일 동안 치료하였다. 3 명의 환자로 된 제 2 코호트에 대해 10 mg/일에서 후속 치료를 개시하였다. 10 mg/일의 제 2의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 코호트 중의 환자들은 치료를 잘 견뎠다.
6.5.3 고형성 종양의 치료
악성 흑색종 (13), 췌장 암종 (2), 원발부위 불명의 선암 (1), 신장 암종 (1), 유방 암종 (1) 및 NSCLC (2)를 비롯한 다양한 타입의 고형성 종양들을 갖는 환자들에게 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드(등록 상표))을 사용한 연구를 수행하였다. 환자들에게 7 일간 5 mg/일 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 투여한 후, 총 4 주 치료 기간 동안 매 7 일 마다 10 mg/일, 25 mg/일, 및 50 mg/일로 단계적으로 확대하였다. 임상적 이익을 경험한 환자들을 지정 환자로서 치료를 계속하게 하였다.
상기 연구는 초기에 20 명의 환자들을 기록하였고, 추후 더 높은 투여량에서 16 명의 추가 환자 (부신 암종, NSCLC, 악성 중피종, 유방암, 악성 흑색종 (8), 신장 세포 암 (4))를 기록하는 것으로 수정되었다. 상기 16 명의 추가 환자들에게는, 추가 6 주 동안의 지속 치료를 사용하여 6 주 기간에 걸쳐 25 mg/일, 50 mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 125 mg/일 및 150 mg/일의 투여량으로 매주 단계적으로 확대된 투여를 실시하였다.
페이즈 1 연구로 된 상기 연구은 난치의 고형성 종양 및(또는) 림프종을 갖는 환자의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 최대 내량 (MTD)의 결정을 디자인할 뿐만 아니라 이러한 환자 집단의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 약동학적 및 부작용 프로파일의 특성화를 디자인한다. 상기 연구 디자인은, 한 투여량 수준에 3 명 이상의 환자들이 기록되어야 하고, 다음의 더 높은 투여량 수준에서의 환자의 기록 이전에 3 명 이상의 환자들이 28 일 간의 치료를 완결해야 한다는 점을 지시한다. 제 1 코호트 중의 환자는 5 mg/일에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 투여를 시작하였다. 독성이 없는 한, 환자는 10, 20, 25, 및 30 mg/일로 단계적인 확대 투여를 받을 것이다.
이 연구에서, MTD는 6 명 중 2 명 미만의 치료 환자가 등급 3 이상의 비-혈액학적 독성 또는 등급 4 이상의 혈액학적 독성을 경험하지 않는 가장 높은 투여량 수치로 정의된다. 어떤 연구 중 임의의 주어진 투여량 수치에서 3 명의 환자 중 한 명이 독성을 경험하는 경우, 3 명의 추가 환자들이 이 특정 투여량에서 치료되어야 한다. 그러나, 6 명의 환자 중 2 명이 DLT를 경험한 경우, MTD가 초과된 것으로 판단된다. 더이상 투여량을 단계적으로 확대시키지 않으며 추가 환자들을 이전 투여량 수치에서 기록해야 한다. 투여되는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 투여량은 MTD가 획득되거나 또는 이의 최대 일일 투여량에 도달될 때까지 단계적으로 확대된다.
상기 연구에 기록된 20 명의 환자로 된 초기 군에서는 어떠한 DLT도 보고되지 않았다. 원래 20 명의 시행 환자 중 13 명과 함께 2 명의 비-시행 환자들을 지정 환자로서 150 mg/일까지의 투여량에서 치료를 계속하였다.
6.5.4 신경교종의 치료
재발하는, 고급(high-grade) 신경교종에 걸린 환자에게서 독성을 찾기 위해 이 연구를 수행하였다. 상기 연구는 최대 내량 (MTD)이 확립될 때까지 환자들에게 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 더 높은 투여량으로 증가시켜 투여하도록 디자인된다. 또한, 상기 연구는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 대한 예비 독성 정보 및 약동학적 데이타를 찾고자 할 뿐만 아니라 혈청 혈관형성 펩티드의 시험관내 분석시험 및 기능적인 뇌영상 연구들을 사용하여 생체내 혈관형성 활성의 대용 종점에 관한 탐구적인 데이타를 개발하고자 한다.
제 1 코호트에 기록된 환자들에게 4 주 주기 동안 2.5mg/m2/일을 투여하였다.
각 4 주 주기의 치료 동안, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 3 주 동안 1일 1회 투여한 후 나머지를 한 주 동안 쉬었다. 한 치료 주기를 완결한 환자들은 두 기준이 만족되는 경우 또다른 주기의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료를 받을 수 있다. 첫째, 환자들은 안정한 질병을 가져야 하거나 또는 부분적인 반응 또는 완전한 반응을 경험했거나, 또는 환자는 종양-관련 증상, 예를 들면 신경학적 결함의 감소에서 입증되는 바와 같이 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료로부터 이득을 얻었다. 둘째, 환자는, 등급 ≤ 1 독성 수치로 돌아옴에 의해 입증되는 바와 같이 제 42 일 또는 더일찍 (회복에 28 일 주기 + 2 주 한계), 이전 주기에서 발생하는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 관련 독성으로부터 회복되어야 한다. 이전 주기에서 DLT를 경험한 환자에 대해서는 투여량을 변경시켜야 한다. DLT는 연구 투약과 관련될 것으로 생각되는 등급 ≥ 3 독성의 비-혈액학적 반응 또는 등급 4 독성의 혈액학적 반응으로 정의된다. 제 1 주기에서 DLT를 경험한 환자 및 치료에 대해 아무런 반응이 없는 환자들은 상기 연구로부터 제외시켰다.
그 다음, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 투여량을 최대 총 일일 투여량이 40 mg이 되도록 5, 8, 11, 15 및 20mg/m2/일로 단계적으로 확대시켰다. 연구(off-study) 기준 중 하나가 만족될 때까지 환자들에게 투여량 당 4 주 주기에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 계속 투여하였다.
3 명의 환자들을 각 코호트에서 기록하였다. 하나 이상의 DLT가 발생하는 경우, 3 명의 추가 환자들을 그러한 특정 투여량 수치에서 코호트에 추가하였다. 2개의 DLT가 발생하는 경우, 환자들 중 3분의 1 미만이 각 투여량 수치에서 DLT를 경험하는 것으로 정의된 MTD는 초과된 것이고, 4 명 이상의 환자들을 이전 투여량에서 치료 받게 하였다.
첫 4 주 주기 동안 DLT를 경험하는 환자들은, 치료에 대해 반응이 있는 경우를 제외하고 상기 연구로부터 제외시켰다. DLT 없이 첫 4 주 주기를 마쳤지만 후에 등급 3 또는 4의 혈액학적 및(또는) 비혈액학적 독성을 경험한 환자들의 경우, 치료를 최소한 1주 동안 중단하였다. 독성이 3 주 내에 < 등급 2로 변한 경우, 독성을 유발하는 투여량 (또는 환자가 제 1 또는 제 2 투여량 수치에서 치료된 경우 50% 감소)보다 낮은 두 투여량 수치에서 환자를 치료하였다. 3 주 내에 등급 3 또는 4 독성이 < 등급 1로 변하지 않은 환자들, 또는 감소된 투여량에서 또다른 등급 3의 독성을 갖는 환자들은 상기 연구에서 제외시켰다.
약동학적 샘플링을 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (제 1-일) 투여 전에 처음 수행한 후, 0.5, 1,2, 4,6, 8, 24, 및 48 시간 후에 수행한다. 또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 수치의 정상 상태를 평가하기 위해 제 7 일 및 제 21 일 투여 전 및 제 21 일 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간 투여 후 샘플링을 수행한다.
6.5.5 전이성 흑색종의 치료
전이성 흑색종에 걸힌 환자들에게 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드(등록 상표))을 7 일 동안 5 mg/일로부터 투여를 시작하였다. 그 다음, 총 4 주 치료 동안 상기 투여량을 매 7 일마다 10 mg/일, 25 mg/일, 및 50 mg/일로 각각 증가시켰다. 이러한 처방 하에서 치료된 13 명의 흑색종 환자 중 5 명이 첫 4 주 치료에서 질병 안정화 또는 부분적인 반응을 보였다. 피부 및 피하 환부 (5 명의 환자), 림프절 (두 명의 환자), 및 간 (한 명의 환자)에서 종양 반응이 관찰되었다. 반응 기간은 대략 6 개월이다. 상기 결과는 상기 나타낸 화합물이 장래성 있는 신규한 항암제이고 항혈관형성 및 면역 조절 성질 모두를 갖는다는 점을 제안하고 있다.
6.5.6 재발성 또는 난치성 다발성 골수종의 치료
3가지 이상의 이전 처방들에서 실패하거나 또는 성능 불량 상태, 호중구 감소증 또는 저혈소판증을 나타낸, 재발된 및 난치의 듄-살몬(Dune-Salmon) 단계 III 다발성 골수종에 걸린 환자들에게는 매 4 내지 6 주 마다 멜파란 (50 mg, 정맥내), 본 발명의 면역 조절 화합물 (약 1 내지 150 mg, 경구, 일일 투여), 및 덱사메타손 (40 mg/일, 경구, 제 1 일 내지 제 4-일)의 조합물을 4 주기까지 치료한다. 질병 진행시까지 본 발명의 면역 조절 화합물을 매일, 그리고 덱사메타손을 매월 투여하는 것으로 이루어진 유지 치료를 계속한다. 예후가 밝지 않은, 강하게 예비치료된 다발성 골수종 환자들은 본 발명의 면역 조절 화합물과 함께 멜파란 및 덱사메타손을 사용하는 상기 치료에 매우 높은 활성을 가지며 일반적으로 잘 견딘다.
상기 본 발명의 실시양태들은 오직 예시의 목적으로 기재된 것이며, 당업자는 이러한 점을 인식하거나, 또는 단지 일상적인 시험, 특정 화합물, 물질 및 절차의 수많은 등가물을 사용함으로써 이 점을 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물들은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되며 또한 하기 청구항에 의해 포괄된다.
본원발명에 의해, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련있거나 혈관신생이 특징인 것을 포함하는 (그러나 이에 한정되는 것은 아님) 특정 암 및 기타 질병을 효과적으로 치료 및/또는 예방할 수 있다.

Claims (60)

  1. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 혈액의 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 비호지킨 림프종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  3. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 치료적 유효량의 시스플라틴을 포함하는, 난소암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  4. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 치료적 유효량의 젬시타빈을 포함하는, 췌장암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  5. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 신장암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 아밀로이드종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-Cell lymphoma)을 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 치료적 유효량의 리턱시맵을 포함하는, 비호지킨 림프종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 치료적 유효량의 토포테칸을 포함하는, 난소암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 치료적 유 효량의 플루다라빈을 포함하는, 비호지킨 림프종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  11. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 피부 B-세포 림프종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 미만성 대세포형 B 림프종(diffuse large B-Cell lymphoma)을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 제6항, 제7항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 리턱시맵을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제6항, 제7항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 플루다라빈을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. 치료적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 폐암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온인 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암인 제약 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 치료적 유효량의 카르보플라틴, 이리노테칸, 오블리머센, 파클리탁셀, 탁소테르 또는 독세탁솔을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 치료적 유효량의 카르보플라틴 및 이리노테칸을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 매 28일마다 21일 동안 5 내지 25 mg/일의 양으로 경구 투여되고, 카르보플라틴이 제1일에 AUC 5로 정맥내 투여되며, 이리노테칸이 제1일 및 제8일에 50 mg/m2으로 정맥내 투여되는 제약 조성물.
  21. 제2항, 제7항, 제11항, 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 화합물이 캡슐 또는 정제의 형태로 투여되는 제약 조성물.
  23. 제2항, 제7항, 제11항, 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 5 내지 25 mg/일의 양으로 투여되는 제약 조성물.
  24. 제2항, 제7항, 제11항, 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 10 내지 50 mg의 양으로 하루 걸러 투여되는 제약 조성물.
  25. 제2항, 제7항, 제11항, 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 주기적으로 투여되는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 한 주기가 4 내지 6주를 포함하는 것인 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 한 주기가 21일 동안의 화합물의 투여 이후 7일의 휴지기를 포함하는 것인 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 28일 주기에서 화합물이 5 내지 25 mg/일의 양으로 21일 동안 투여된 후, 7일의 휴지기를 갖도록 투여되는 제약 조성물.
  29. 치료적 유효량의 하기 화학식의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 피부경화증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112006072541649-PAT00015
  30. 치료적 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는, 폐암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 화합물이 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온인 제약 조성물.
  32. 제1항 내지 제12항, 제15항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제약적으로 허용가능한 염인 제약 조성물.
  33. 제1항 내지 제12항, 제15항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제약적으로 허용가능한 입체이성질체인 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 입체이성질체가 거울상 이성질체의 순수한 R 이성질체인 제약 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 입체이성질체가 거울상 이성질체의 순수한 S 이성질체인 제약 조성물.
  36. 제29항에 있어서, 과립구 콜로니-촉진 인자(granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF), 과립구-마크로파니 콜로니-자극 인자(granulocyte macrophage-colony-stimulating factor; GM-CSF), 적혈구 조혈 인자(erythropoietin; EPO), 인터류킨(interleukin; IL) 및 인터페론(interferon; IFN)으로 구성된 군으로부터 선택되는 제 2 활성제를 치료적 유효량으로 추가로 포함하는 제약 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 제 2 활성제가 과립구-마크로파니 콜로니-자극 인자(GM-CSF)인 제약 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 제 2 활성제가 오블리머센, 멜파란, 토포테칸, 펜톡시필린, 탁소테르, 이리노테칸, 시프로플록사신, 덱사메타손, 독소루비신, 빈크리스틴, 다카르바진, 아라-C(Ara-C), 비노렐빈, 프레드니손, 시클로포스파미드, 볼테조밉(bortezomib), 아르세닉 트리옥사이드, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
  39. 제29항에 있어서, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 면역요법과 함께 사용되는 제약 조성물.
  40. 제30항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암인 제약 조성물.
  41. 제30항에 있어서, 치료적 유효량의 젬시타빈, 카르보플라틴, 이리노테칸, 오블리머센, 파클리탁셀, 탁소테르, 독세탁솔 또는 비노렐빈을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 치료적 유효량의 카르보플라틴 및 이리노테칸을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온이 매 28일마다 21일 동안 0.1 내지 50 mg/일의 양으로 경구 투여되고, 카르보플라틴이 제1일에 AUC 5로 정맥내 투여되며, 이리노테칸이 제1일 및 제8일에 50 mg/m2으로 정맥내 투여되는 제약 조성물.
  44. 제29항 또는 제30항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 제약 조성물.
  45. 제29항 또는 제30항에 있어서, 화합물이 캡슐 또는 정제의 형태로 투여되는 제약 조성물.
  46. 제29항에 있어서, 화합물이 0.1 내지 150 mg/일의 양으로 투여되는 제약 조성물.
  47. 제29항 또는 제30항에 있어서, 화합물이 0.1 내지 50 mg/일의 양으로 투여되는 제약 조성물.
  48. 제29항에 있어서, 화합물이 5 내지 10 mg/일의 양으로 투여되는 제약 조성물.
  49. 제29항에 있어서, 화합물이 주기적으로 투여되는 제약 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 한 주기가 4 내지 6주를 포함하는 것인 제약 조성물.
  51. 제49항에 있어서, 한 주기가 21일 동안의 화합물의 투여 이후 7일의 휴지기를 포함하는 것인 제약 조성물.
  52. 제49항에 있어서, 화합물이 1 내지 6주의 휴지기를 두면서 4 내지 24주 동안 투여되는 제약 조성물.
  53. 제49항에 있어서, 화합물이 16 내지 24주 동안 매 28일마다 21일 동안 0.1 내지 150 mg/일의 양으로 투여되는 제약 조성물.
  54. 제49항에 있어서, 화합물이 28일 주기에서 21일 동안 0.1 내지 50 mg/일의 양으로 투여된 후, 7일의 휴지기를 갖도록 투여되는 제약 조성물.
  55. 제49항에 있어서, 화합물이 28일 주기에서 21일 동안 5 내지 10 mg/일의 양으로 투여된 후, 7일의 휴지기를 갖도록 투여되는 제약 조성물.
  56. 제30항에 있어서, 화합물이 0.1 내지 50 mg의 양으로 하루 걸러 투여되는 제약 조성물.
  57. 제30항에 있어서, 화합물이 주기적으로 투여되는 제약 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 한 주기가 4 내지 6주를 포함하는 것인 제약 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 한 주기가 21일 동안의 화합물의 투여 이후 7일의 휴지기를 포함하는 것인 제약 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 화합물이 28일 주기에서 21일 동안 0.1 내지 50 mg/일의 양으로 투여된 후, 7일의 휴지기를 갖도록 투여되는 제약 조성물.
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