CN110475571B - 细胞免疫疗法前细胞毒性预调理的替代 - Google Patents

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Abstract

本文提供了新的治疗组合物和方法，所述组合物和方法使细胞免疫疗法在循环中或在注射部位维持延长的时间段，而不依赖于使用细胞毒性预调理。更具体地，本文的组合物和方法在不使用细胞毒性预调理的情况下使细胞免疫疗法结合和隔离所在的次级淋巴管中的部位进行淋巴细胞耗竭并减少或消除所述次级淋巴管中的部位。

Description

细胞免疫疗法前细胞毒性预调理的替代
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年4月1日提交的美国临时申请No.62/480,414、于2018年1月4日提交的美国临时申请No.62/613,697以及于2018年1月31日提交的美国临时申请No.62/624,454的优先权，所述临时申请各自以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明的领域涉及组合物和包括新给药方案在内的方法，所述组合物和方法通过使细胞免疫疗法在循环中或在注射部位维持延长的时间段而不依赖于使用细胞毒性预调理来增强细胞免疫疗法的短期和长期肿瘤和病原体杀伤。本发明的领域另外增强了细胞免疫疗法的长期植入。
发明背景
细胞免疫疗法需要在循环中或在注射部位保持延长的时间段以便有效地发现并参与杀伤癌症或自身免疫激活细胞或感染因子。不幸的是，除非已经进行了细胞毒性化学疗法或放射预调理，否则细胞免疫疗法通常在注射后1小时内迅速从循环或注射部位清除(Muranski Nat Clin Pract Oncol.2006年12月；3(12):668-681.；Kalos M等人SciTransl Med.8月10日；3(95)(2011)；Rosenberg等人,Clin.Cancer.Res.(2011))。普遍想法是预调理通过消除称为“细胞因子汇”的免疫系统的Treg和竞争元素而增强了过继细胞转移或疗法(ACT)的有效性，所述Treg和竞争元素会消耗最佳激活ACT所需的细胞因子(Muranski Nat Clin Pract Oncol.2006年12月；3(12):668-681第2页第3段,第4页第4段；US 9,855,298 B2 Jan/2018,Bot第29页具体实施方式第一段)。一些研究人员观察到，细胞免疫疗法在肺、肝脏、脾脏和次级淋巴管中迅速结合并积聚(Kershaw MH等人Clin CancerRes.10月15日；12(20 Pt 1):6106-15(2006))；(Ritchie DS等人Mol Ther.11月；21(11):2122-9(2013)；(Cheadle J Immunol 2014年4月15日,192(8)3654-3665)。Kershaw得出结论，肺和脾脏中的细胞免疫疗法信号是由于细胞是粘性的且被非选择性地捕获(第6114页，第3段)；而Cheadle的结论是，在小鼠中观察到的脾脏积聚是一种慢性毒性，表现为肉芽肿形成(第3654页，摘要)。
由于化学疗法或放射与毒性相关，并且化学疗法在ACT后促成神经性水肿和细胞因子释放综合征，因此需要开发更安全且细胞毒性更低的方法来对患者进行预调理以使细胞免疫疗法在循环中或在注射部位保持延长的时间段。
化学疗法和放射疗法经常被用于在ACT之前对患者进行预调理，但该领域的大多数领导者都教导在NK施用之前至少3天内明确排除类固醇或其他免疫抑制药物(Klingemann H,Transfusion.2013年2月；53(2):412-8第3页研究设计，第3段)；并且在过继细胞疗法临床试验中，类固醇使用通常是患者登记的排除标准。例如，参见ACTIVA TE临床试验排除标准#2，其明确排除以下情况：在ACT(在该临床试验中，其为已经培养扩增的自体肿瘤浸润性淋巴细胞)7天内接受全身性类固醇或其他免疫抑制疗法(临床试验标识符：NCT03158935-当前网络地址：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158935)。还参见US9855298 1/2018(Bot等人)，其实施例3排除标准p栏54指示，如果患者目前需要或预期需要全身性皮质类固醇疗法，则明确地将患者排除在ACT治疗之外。这表明该领域认为在ACT之前使用皮质类固醇是有害的，并且如本专利申请中所述，在ACT之前不会考虑使用糖皮质激素进行预调理。虽然US2013/0287748 A1 10/2013(June等人)第0227段确实公开到：“在另外的实施方案中，本发明的T细胞[在US2013/0287748 A1中要求保护]可以与化学疗法、放射、免疫抑制剂(诸如环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酯和FK506)、抗体或其他免疫消除剂(诸如CAM PATH、抗CD3抗体或其他抗体疗法)、细胞毒素、氟达拉滨、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、麦考酚酸、类固醇、FR901228、细胞因子和辐射组合使用。这些药物抑制钙依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶(环孢菌素和FK506)或抑制对生长因子诱导的信号传导重要的p70S6激酶(雷帕霉素)(Liu等人，Cell 66:807-815,1991；Henderson等人，Immun.73:316-321,1991；Bierer等人，Curr.Opin.Immun.5:763-773,1993)”，但June没有解释所列出的剂与所公开的T细胞疗法的“组合使用”是否与先前使用、同时使用或后续使用有关联(例如，管理症状)。不建议进行预调理。
June参考Liu使用300nM浓度的环孢菌素、FK506和雷帕霉素，参考Henderson使用约100nM的浓度，其换算为低体内剂量，低于0.05mg/kg。
在ACT之前使用类固醇对患者进行预调理的先前研究表明这种方法是无效的。Hinrichs(J Immunother.2005年11月-12月；28(6):517-24。)对将地塞米松作为ACT之前的预调理治疗进行了评估。与全身辐射(TBI)相比，Hinrichs证明第-6天、第-4天和第-2天施用0.8mg/kg的HED与5Gy TBI等效地进行淋巴细胞耗竭。Hinrichs证明，在ACT之前第-6天、第-4天和第-2天用10mg/kg(HED 0.81mg/kg)的全身性腹膜内地塞米松进行预处理与放射相比等效地诱导淋巴细胞耗竭，但这种预处理不增强ACT肿瘤杀伤。相比之下，Hinrichs公开到用放射进行预处理确实增强了ACT肿瘤杀伤。在Hinrichs的论文中，据报告地塞米松导致淋巴细胞耗竭，如脾脏细胞性降低99％所示。然而，虽然Hinrichs报告了99％的淋巴细胞耗竭，但未观察到ACT肿瘤杀伤的增强。相比之下，Hinrichs观察到放射确实增强了ACT肿瘤杀伤。重复Hinrichs的实验报告了淋巴细胞耗竭，但是实验显示Hinrichs在第-6天、第-4天和第-2天使用的10mg/kg(HED 0.81mg/kg)的腹腔内地塞米松剂量不能有效使外周血淋巴细胞进行淋巴细胞耗竭。利用Hinrichs的给药方案，使外周血中仅B淋巴细胞显著进行淋巴细胞耗竭，通过流式细胞术测量CD3-CD19+细胞的存活事件从10680个(媒介物对照)减少到3733个，减少了65％。相比之下，CD3+T淋巴细胞的存活事件从3370个减少到2441个，仅非显著性地减少了33％。CD3+CD4+T淋巴细胞的存活事件从1779个减少到902个，仅非显著性地减少了50％。CD3+CD8_T淋巴细胞的存活事件从1318个减少到1277个，仅非显著性地减少了3％。CD3+CD4+CD25+FoxP3+Treg的存活事件从198个减少到70个，仅非显著性地减少了65％。自然杀伤(NK)细胞的存活事件从1153个减少到958个，仅非显著性地减少了17％。
一些研究已经用化学治疗剂与地塞米松的组合对患者进行预调理。例如，Shi等人(Br J Haematol.2008年12月；143(5):641-53。)用氟达拉滨(Flu，25mg/m2，第-5天至第-2天)和地塞米松(Dex，40mg/d，第-5天至第-2天)对复发性多发性骨髓瘤患者进行预调理。该地塞米松剂量与ACT施用之前72小时内约1.14至1.6mg/kg相当。如Shi等人的图5所示，淋巴细胞耗竭完成，绝对WBC从10.9e9/L减少至0.7e9/L，减少了94％。Shi等人并未建议使用更高的地塞米松剂量。Cell Therapy Catapult针对他们在MDS和AML患者中进行基因修饰的WT1 TCR疗法的I/II期研究，用氟达拉滨(x 5天，30mg/m2，静脉内(i.v.))和甲泼尼松龙(x1天，500mg，i.v.)对患者进行预调理(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02550535)。该甲泼尼松龙剂量对应于100mg的地塞米松剂量，经换算为约1.4mg/kg至2mg/kg。另外，Shi公布和Cell Therapy Catapult试验均用重复剂量的化学疗法进行预调理。此外，甲泼尼松使Treg增加，这是癌症患者的一种不良响应，其中Treg限制T细胞肿瘤杀伤(Braitch Acta Neurol Scand.2009年四月；119(4):239-245；Mathian PLoS One.2015；10(12):e0143689)。
由于化学疗法或放射与毒性相关，并且细胞毒性预调理在ACT后促成神经性水肿和细胞因子释放综合征，因此需要开发更安全且细胞毒性更低的方法来对患者进行预调理以使细胞免疫疗法在循环中或在注射部位保持延长的时间段。
发明内容
上面讨论的先前观念认为脾脏积聚是由于非选择性隔离，与之相反，本发明人表明细胞免疫疗法的脾脏积聚是特异性结合事件。本发明人认为，现有技术的基于化学疗法和放射疗法的方法非选择性地破坏脾脏的细胞性，以使施用的细胞免疫疗法在循环中或在注射部位维持延长的持续时间并增强患者的结果。
本专利申请表明，可使用非化学治疗剂(诸如糖皮质激素和其他无毒性淋巴细胞耗竭剂(NTLA))使细胞免疫疗法更有效，而不需要化学疗法(或至少可以将对化学疗法的需要降为只需一天的化学疗法治疗)。例如，本申请表明地塞米松急性剂量(通常为约300至约840mg)可以是高效的。特别地，本发明公开了在细胞免疫疗法施用之前不久用类固醇诸如地塞米松对患者进行预处理对癌症患者带来的益处。
因此，本发明通过提供用于抑制细胞免疫疗法与淋巴组织结合的方法和组合物来满足替代化学疗法和放射疗法预调理的需要，所述方法和组合物包括将细胞免疫疗法结合抑制细胞免疫疗法与淋巴组织(特别地，淋巴结的生发中心和边缘区以及脾脏的生发中心和边缘区)结合的一种或多种治疗剂施用于个体。所述一种或多种治疗剂还通过生物学机制而非细胞毒性机制使外周血淋巴细胞进行淋巴细胞耗竭。术语“与...结合”可以意指在细胞免疫疗法之前、和/或与细胞免疫疗法一起、和/或在细胞免疫疗法之后。
因此，在第一方面，本发明提供了一种增强患者的过继细胞疗法(ACT)的方法，所述方法通过以有效引起次级淋巴生发中心实质性淋巴细胞耗竭和/或引起次级淋巴生发中心消除的剂量向患者施用无毒性淋巴细胞耗竭剂(NTLA)，其中所述方法不包括在ACT开始之前约2周内施用放射疗法或化学治疗剂达超过1天的持续时间。
在第二方面，本发明提供了用于在增强患者的过继细胞疗法(ACT)的方法中使用的NTLA，所述方法包括向患者施用有效引起次级淋巴生发中心实质性淋巴细胞耗竭和/或引起次级淋巴生发中心消除的剂量的NTLA，其中所述方法不包括施用化学治疗剂达1天或多天的持续时间。
在第三方面，本发明提供了一种在有需要的患者中进行过继细胞疗法(ACT)的方法，所述方法包括通过根据本发明对患者进行预处理来进行增强ACT的方法；然后通过向患者施用治疗细胞来进行ACT。在一些实施方案中，NTLA是类固醇。类固醇可以是糖皮质激素。在一些实施方案中，类固醇选自由以下组成的组：地塞米松、地塞米松碱、泼尼松、甲泼尼松和地塞米松类似物。在其他实施方案中，NTLA选自由以下组成的组：他克莫司和环孢菌素。
在一些实施方案中，NTLA的剂量实现至少60％的CD3+淋巴细胞耗竭。优选地，该剂量达到至少70％、至少80％或至少90％的淋巴细胞耗竭。在优选的实施方案中，ACT涉及施用用于增强免疫系统来治疗所述患者疾病的细胞或源自直接治疗所述疾病的免疫谱系的细胞。
在NTLA是地塞米松的实施方案中，地塞米松可以按至少约3mg/kg、至少约4mg/kg、至少约5mg/kg、至少约6mg/kg、至少约7mg/kg、至少约8mg/kg、至少约9mg/kg、至少约10mg/kg、至少约11mg/kg、至少约12mg/kg、至少约13mg/kg、至少约14mg/kg、至少约15mg/kg、至少约16mg/kg、至少约17mg/kg、至少约18mg/kg、至少约19mg/kg、至少约20mg/kg、至少约21mg/kg、至少约22mg/kg、至少约23mg/kg、至少约24mg/kg、至少约25mg/kg或至少约26mg/kg的剂量施用。NTLA地塞米松剂量可以选自由如本文(例如本段中)所公开的地塞米松剂量值所界定的范围。例如，NTLA地塞米松可以表示为按选自约9mg/kg至约12mg/kg之间的范围的剂量施用。在一些实施方案中，地塞米松可以按高达约26mg/kg的剂量施用。
优选地，NTLA在ACT开始之前施用。NTLA可在ACT开始之前至少12小时施用。NTLA可以在ACT开始之前约72至约12小时之间的一个或多个时间点施用。
在第四方面，本发明提供了一种改善次级淋巴结合部位中细胞免疫疗法的结合和积聚的方法，所述方法包括：鉴定患有癌症的患者；向所述患者施用细胞免疫疗法，所述细胞免疫疗法包括用于增强免疫系统来治疗所述癌症的细胞或源自直接治疗所述癌症的免疫谱系的细胞；以及施用无毒性淋巴细胞耗竭剂(NTLA)，所述无毒性淋巴细胞耗竭剂(NTLA)使所述细胞免疫疗法结合和积聚所在的次级淋巴结合部位进行淋巴细胞耗竭并消除所述次级淋巴结合部位，并且选自由以下组成的组：以0.48mg/kg至约10mg/kg的注射或口服剂量递送约1-4周的他克莫司；以约15-100mg/kg/每天一次或约7.5-50mg/kg/每天两次施用约7-28天的环孢菌素；约3-26mg/kg之间单次急性剂量约12-72小时的地塞米松碱或等效剂量的另一种糖皮质激素；和施用约3至约4周的TNF抑制剂；其中NTLA的施用在施用所述细胞免疫疗法之前发生，诸如以改善次级淋巴结合部位中所述细胞免疫疗法的结合和积聚。
在本文所述的方面的优选实施方案中，患者是人。NTLA可在ACT开始之前至少12小时施用。在一些实施方案中，NTLA在ACT开始之前约72小时内施用。在一些实施方案中，ACT包括向患者施用抗癌T细胞和/或抗癌NK细胞。在优选的实施方案中，施用于ACT的细胞包括T细胞。ACT可以是过继T细胞疗法。优选地，所述方法不包括在ACT开始之前约2周内施用放射疗法或化学治疗剂达超过1天的持续时间。在一些实施方案中，不向患者施用放射疗法或化学治疗剂。在一些实施方案中，NTLA诱导患者中的选自由IL-2、IL-7、IL-12和IL-15组成的组的一种或多种血浆细胞因子升高至优选地20pg/ml或更高的水平。IL-6的水平可能不受NTLA的影响。
ACT的增强可以包括癌症患者中癌症杀伤的增强，或患有自身免疫性病症的患者中致自身免疫细胞计数的减少，或患有传染病的患者中感染因子负荷的降低。
优选地，NTLA在ACT开始之前施用。例如，NTLA可以在ACT开始之前至少12小时施用，或者如本文所述在ACT之前的另一个时间间隔施用。在一些实施方案中，NTLA在ACT开始之前约12至约72小时之间的一个或多个时间点施用。
在本发明的一些实施方案中，根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中ACT是例如基于CAR T细胞的输注的过继T细胞疗法。在一些实施方案中，患者是癌症患者，并且ACT包括施用抗癌T细胞和/或抗癌NK细胞。
ACT可以基于自体细胞(即，在转移/再施用之前在任选地经修饰或刺激之前从患者收获的细胞)或异源细胞(即，来源于另一供体的细胞或细胞系)。
在本发明的一些实施方案中，不向患者施用化学治疗剂。
无毒性淋巴细胞耗竭治疗剂是这样一种剂：其诱导淋巴细胞耗竭并抑制脾脏中的生发中心而不杀伤其他快速分裂的细胞(诸如毛细胞、粘膜细胞、肠细胞)，并且不会诱导败血症、器官功能障碍、毛细血管渗漏、心肌炎、致命性炎症综合征、致死性输注反应或后续新癌症。
无毒性淋巴细胞耗竭治疗剂可以在不进行细胞毒性预调理的情况下施用或与细胞毒性预调理组合施用。“与...组合”意指在细胞毒性淋巴细胞耗竭化学疗法之前和/或与细胞毒性淋巴细胞耗竭化学疗法一起或/或在细胞毒性淋巴细胞耗竭化学疗法之后施用，优选仅用一天的细胞毒性化学疗法给药。加入无毒性淋巴细胞耗竭疗法可以减少细胞毒性淋巴细胞耗竭化学疗法的总剂量或所需的持续时间，以便减少对患者的不良事件和毒性。无毒性淋巴细胞耗竭治疗剂还可以与包括结合淋巴细胞并诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体介导的细胞毒性(CMC)的利妥昔单抗和类似分子的其他细胞毒性预调理剂组合施用；与替莫唑胺(temodar)组合施用；与可激活内源性细胞毒性途径的白细胞介素或toll样受体激动剂组合施用；与引发免疫细胞破坏的放射性标记的抗体(免疫毒素)诸如CD45的抗体(例如Iomab-B)组合施用；或与全身放射(TBI)组合施用。
附图说明
图1：急性高剂量Dex消除了小鼠脾脏和次级淋巴管中的ACT结合生态位。示出了在脾脏收获前96小时IP施用安慰剂的对照和IP施用HED 9.3mg/kg地塞米松碱的小鼠的用于定量生发中心而用FITC-PNA染色的新鲜厚脾脏切片的黑白尺度免疫荧光图片。该图示出了每个脾脏区域的平均生发细胞计数加平均标准区域(SEM)的柱状图。
图2：急性高剂量Dex剂量依赖性地消除了小鼠脾脏中的ACT结合部位。示出了使用用FITC-PNA染色的新鲜厚脾脏切片的免疫荧光染色测量的平均生发中心染色强度的柱状图。使用阈值分割和MetaMorph图像分析计算免疫荧光强度。柱是平均值加SEM。在脾脏收获前48小时向小鼠施用安慰剂、3mg/kg HED地塞米松碱、6mg/kg HED地塞米松碱、9mg/kg HED地塞米松碱或12mg/kg HED地塞米松碱。
图3：急性高剂量Dex消除了大鼠脾脏中的ACT结合生态位(MZ：边缘区)。示出了在脾脏收获前48小时用安慰剂、20mg/kg(HED 3.23mg/kg)、40mg/kg(HED 6.45)或80mg/kg(HED 12.9mg/kg)地塞米松碱IV或PO处理的大鼠的5微米脾脏切片上测得的边缘区宽度的柱状图。
图4：急性高剂量Dex消除了大鼠脾脏中的ACT结合生态位。示出了作为以每个切片的平均值给出的生发中心数量的量度的5微米固定脾脏切片的BCL-6染色的每个脾脏的面积的柱状图。在脾脏收获前48小时，用安慰剂、20mg/kg(HED 3.23mg/kg)、40mg/kg(HED6.45)或80mg/kg(HED 12.9mg/kg)地塞米松碱IV或PO处理大鼠。
图5：急性高剂量Dex减少大鼠淋巴细胞数量。示出了用安慰剂、20mg/kg(HED3.23mg/kg)、40mg/kg(HED 6.45)或80mg/kg(HED 12.9mg/kg)地塞米松碱IV或PO处理大鼠后48小时通过全血化学测量的个体绝对淋巴细胞数量和平均值的图。
图6：急性高剂量Dex未减少大鼠中性粒细胞数量。示出了用安慰剂、20mg/kg(HED3.23mg/kg)、40mg/kg(HED 6.45)或80mg/kg(HED 12.9mg/kg)地塞米松碱IV或PO处理大鼠后48小时通过全血化学测量的个体绝对中性粒细胞数量和平均值的图。图3、图4、图5和图6中的数据来自相同的大鼠。
图7：急性高剂量Dex减少小鼠CD3和CD4阳性淋巴细胞(地塞米松(AVM0703)剂量显示为HED)。在用安慰剂、HED 3mg/kg、HED6mg/kg、HED 9mg/kg或HED 12.mg/kg地塞米松碱PO处理大鼠后48小时通过流式细胞术测量为相对计数且使用全血化学标准化为相对绝对计数的个体CD3+和CD4+淋巴细胞和平均值的图。
图8：急性高剂量Dex减少小鼠CD8阳性淋巴细胞和Treg(地塞米松(AVM0703)剂量显示为HED)。在用安慰剂、HED 3mg/kg、HED 6mg/kg、HED 9mg/kg或HED 12.mg/kg地塞米松碱PO处理大鼠后48小时通过流式细胞术测量为相对计数且使用全血化学标准化为相对绝对计数的个体CD8+和Treg淋巴细胞和平均值的图。通过CD3+CD4+CD25+FoxP3+鉴定Treg淋巴细胞。
图9：急性高剂量Dex减少小鼠NK细胞和B淋巴细胞(地塞米松(AVM0703)剂量显示为HED)。在用安慰剂、HED 3mg/kg、HED 6mg/kg、HED 9mg/kg或HED 12.mg/kg地塞米松碱PO处理大鼠后48小时通过流式细胞术测量为相对计数且使用全血化学标准化为相对绝对计数的个体自然杀伤(NK)细胞和B淋巴细胞和平均值的图。通过CD3-CD49b+鉴定NK细胞。通过CD3-B220+鉴定B淋巴细胞。
图10：急性高剂量Dex减少小鼠绝对淋巴细胞数量，同时保留中性粒细胞(地塞米松(AVM0703)剂量显示为HED)。在用安慰剂、HED 3mg/kg、HED 6mg/kg、HED 9mg/kg或HED12.mg/kg地塞米松碱PO处理大鼠后48小时通过全血化学测量的个体绝对中性粒细胞和总淋巴细胞的图。
图11：急性高剂量Dex保留小鼠RBC和血小板(地塞米松(AVM0703)剂量显示为HED)。在用安慰剂、HED 3mg/kg、HED 6mg/kg、HED 9mg/kg或HED 12.mg/kg地塞米松碱PO处理大鼠后48小时通过全血化学测量的个体绝对RBC和血小板以及平均值的图。图8、图9、图10、图11中的数据来自相同的小鼠群组。
图12：用3mg/kg地塞米松碱处理的人患者的50％(2/4)耗竭CD3、CD4和CD8阳性淋巴细胞。通过流式细胞术测量的CD3+、CD4+和CD8+淋巴细胞的个体处理前和处理后(即向4名人患者口服施用3mg/kg地塞米松碱48小时后)值和线图。各患者的处理前值通过连接线与处理后值相关联。CD4+细胞也是CD3+。CD8+细胞也是CD3+。
图13：用3mg/kg地塞米松碱处理的人患者的25％(1/4)耗竭Treg和B淋巴细胞。线是通过流式细胞术测量的向4名人患者口服施用3mg/kg地塞米松碱之前和48小时后个体的Treg和B淋巴细胞的值和线图。各患者的处理前值通过连接线与处理后值相关联。通过CD3+CD4+CD25+FoxP3+鉴定Treg。通过CD3-CD19+鉴定B淋巴细胞。
图14：用3mg/kg地塞米松碱处理的人患者的75％(3/4)耗竭NK细胞，但保留了造血干细胞。线是通过流式细胞术测量的NK细胞和造血干细胞(HSC)的个体处理前和处理后(向4名人患者口服施用3mg/kg地塞米松碱48小时后)值和线图。各患者的处理前值通过连接线与处理后值相关联。通过CD3-CD16/56+鉴定NK细胞。通过CD34+CD38-鉴定HSC。
图15：用3mg/kg地塞米松碱处理的人患者的100％显示血清IL-2和/或IL-15水平增加，但IL-6没有升高。通过ProCartaPlex-9 plx Luminex测定测量的各患者的处理前和处理后(向4名人患者口服施用3mg/kg地塞米松碱48小时后)白细胞介素2和白细胞介素15的血浆水平的柱状图。(图12、图13、图14和图15示出了来自同四名人患者的数据。)
图16：口服施用3mg/kg地塞米松碱在48小时后增加骨髓MSC数量。31名历史原初对照人加上标准差的数据和在使用MarrowCellutionTM针从回肠嵴抽吸浓缩骨髓之前48小时用3mg/kg地塞米松碱处理的两名人患者的数据的柱状图。在于在受控室温下收获并运输后24小时，将骨髓直接添加到集落形成单位测定成纤维细胞(CFU-F)培养基中，无需进一步操作。CFU-F菌落数是起始材料中间充质干细胞(MSC)数量的量度。口服施用3mg/kg地塞米松碱后48小时，回肠嵴骨髓MSC数量约为31名历史对照的两倍。
图17：第-2天12mg/kg Dex碱口服剂量与第-5天单次剂量环磷酰胺166mg/kg(HED500mg/m2)和氟达拉滨10mg/kg组合第-2天12mg/kg Dex碱的比较，以及与在第-5天和第-4天2天重复使用环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)的比较。图17是以下小鼠给药时间表的表示：2天Cy加4天Flu(浅灰色)，相比于1天Cy加1天Flu加第-2天地塞米松碱HED 12mg/kg(深灰色)或第-2天单独的地塞米松碱HED 12mg/kg(黑色)。在给药时间表下方是指示与媒介物对照相比在体重、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞、Treg、B淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞、绝对淋巴细胞、血小板和RBC方面的变化百分比的柱。
图18：第-5天单次剂量环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和氟达拉滨10mg/kg组合第-2天12mg/kg Dex碱与在第-5天和第-4天2天重复使用环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)相比等效地使CD3+和CD4+淋巴细胞进行淋巴细胞耗竭。图18示出了在用以下方式处理小鼠后48小时通过流式细胞术测量为相对计数且使用全血化学标准化为相对绝对计数的个体CD3+和CD4+淋巴细胞和平均值的图：用PBS(媒介物1)IP处理；或在第-5天和第-4天重复使用IP环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用IP氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)(Flu+Cy)处理；或在第-5天用单次IP剂量的环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和IP氟达拉滨10mg/kg然后在第-2天口服12mg/kg Dex碱(Flu+Cy+AVM0703)处理；或口服安慰剂(媒介物2)；或口服12mg/kg地塞米松碱。
图19：第-5天单次剂量环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和氟达拉滨10mg/kg组合第-2天12mg/kg Dex碱与在第-5天和第-4天2天重复使用环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)相比等效地使CD8+淋巴细胞和Treg进行淋巴细胞耗竭。图19示出了在用以下方式处理小鼠后48小时通过流式细胞术测量为相对计数且使用全血化学标准化为相对绝对计数的个体Treg和CD8+淋巴细胞和平均值的图：用PBS(媒介物1)IP处理；或在第-5天和第-4天重复使用IP环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用IP氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)(Flu+Cy)处理；或在第-5天用单次IP剂量的环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和IP氟达拉滨10mg/kg然后在第-2天口服12mg/kg Dex碱(Flu+Cy+AVM0703)处理；或口服安慰剂(媒介物2)；或口服12mg/kg地塞米松碱。
图20：第-5天单次剂量环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和氟达拉滨10mg/kg组合第-2天12mg/kg Dex碱与在第-5天和第-4天2天重复使用环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)相比等效地使NK细胞和B淋巴细胞进行淋巴细胞耗竭。图20示出了在用以下方式处理小鼠后48小时通过流式细胞术测量为相对计数且使用全血化学标准化为相对绝对计数的个体B淋巴细胞和NK细胞淋巴细胞和平均值的图：用PBS(媒介物1)IP处理；或在第-5天和第-4天重复使用IP环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用IP氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)(Flu+Cy)处理；或在第-5天用单次IP剂量的环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和IP氟达拉滨10mg/kg然后在第-2天口服12mg/kg Dex碱(Flu+Cy+AVM0703)处理；或口服安慰剂(媒介物2)；或口服12mg/kg地塞米松碱。
图21：第-5天单次剂量环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和氟达拉滨10mg/kg组合第-2天12mg/kg Dex碱与在第-5天和第-4天2天重复使用环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)相比等效地使绝对淋巴细胞进行淋巴细胞耗竭，但保留了中性粒细胞。图21示出了在用以下方式处理小鼠后48小时通过全血化学测量的个体绝对中性粒细胞和绝对淋巴细胞和平均值的图：用PBS(媒介物1)IP处理；或在第-5天和第-4天重复使用IP环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用IP氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)(Flu+Cy)处理；或在第-5天用单次IP剂量的环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和IP氟达拉滨10mg/kg然后在第-2天口服12mg/kgDex碱(Flu+Cy+AVM0703)处理；或口服安慰剂(媒介物2)；或口服12mg/kg地塞米松碱。
图22：第-5天单次剂量的环磷酰胺166mg/kg(500mg/m2)和氟达拉滨10mg/kg(HED30mg/m2)组合第-2天12mg/kg Dex碱保留了RBC和血小板。图22示出了在用以下方式处理小鼠后48小时通过全血化学测量的个体绝对血小板和绝对RBC和平均值的图：用PBS(媒介物1)IP处理；或在第-5天和第-4天重复使用IP环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用IP氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)(Flu+Cy)处理；或在第-5天用单次IP剂量的环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和IP氟达拉滨10mg/kg然后在第-2天口服12mg/kg Dex碱(Flu+Cy+AVM0703)处理；或口服安慰剂(媒介物2)；或口服12mg/kg地塞米松碱。
图23：第-5天单次剂量环磷酰胺166mg/kg(500mg/m2)和氟达拉滨10mg/kg组合第-2天12mg/kg Dex碱与在第-5天和第-4天2天重复使用环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用氟达拉滨10mg/kg相比保留了体重(一种毒性量度)。图23示出了通过从处理前体重减去在用以下方式处理小鼠后48小时的体重计算的个体体重差异和平均值的图：用PBS(媒介物1)IP处理；或在第-5天和第-4天重复使用IP环磷酰胺166mg/kg加在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天4天使用IP氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)(Flu+Cy)处理；或在第-5天用单次IP剂量的环磷酰胺166mg/kg(HED 500mg/m2)和IP氟达拉滨10mg/kg然后在第-2天口服12mg/kg Dex碱(Flu+Cy+AVM0703)处理；或口服安慰剂(媒介物2)；或口服12mg/kg地塞米松碱。
具体实施方式
概述
本文提供了新的治疗组合物和方法，所述组合物和方法使细胞免疫疗法在循环中或在注射部位维持延长的时间段，而不依赖于使用细胞毒性预调理。更具体地，本文的组合物和方法在不使用细胞毒性预调理的情况下使细胞免疫疗法结合和隔离所在的次级淋巴管中的部位进行淋巴细胞耗竭并减少或消除所述次级淋巴管中的部位。
细胞毒性化学治疗预调理剂通过非受体介导的机制或手段引发细胞死亡。细胞毒性化学治疗剂通过干扰细胞分裂、代谢或细胞存活所必需的功能而引发细胞死亡。由于这种作用机制，快速生长(意味着增殖或分裂)或代谢活跃的细胞将优先于非快速生长或代谢活跃的细胞被杀伤。身体中不同细胞的分裂或使用能量(其是支持细胞功能的代谢活性)的状态决定了引发细胞死亡的化学治疗剂的剂量。技术人员将理解，用于本发明的NTLA不是细胞毒性化学治疗剂。细胞毒性化学治疗剂非排他性地涉及烷化剂、抗代谢药、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药和三氧化二砷、卡莫司汀、氟达拉滨、IDA ara-C、myalotang、GO、盐酸氮芥、环磷酰胺、吉西他滨、苯达莫司汀、全身辐射、阿糖胞苷、依托泊苷、美法仑、喷司他丁和放射。
烷化剂的实例非排他性地涉及顺铂和卡铂，以及奥沙利铂。Temador是烷化剂。ACNU也是烷化剂。它们通过与生物学上重要的分子中的氨基、羧基、巯基和磷酸基形成共价键而损害细胞功能。
抗代谢药的实例非排他性地涉及硫唑嘌呤、巯嘌呤、卡培他滨、氟尿嘧啶-它们成为DNA的构建单元。它们阻止这些物质在(细胞周期的)“S”期中掺入DNA，使正常发育和分裂停止。它们还影响RNA合成。由于这些药物的效率，它们是最广泛使用的细胞抑制剂。
生物碱非排他性地涉及长春花生物碱和紫杉烷。长春花生物碱非排他性地涉及长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛。紫杉烷非排他性地涉及totaxol、紫杉醇和多西紫杉醇。
拓扑异构酶是维持DNA拓扑结构必需的酶。I型或II型拓扑异构酶的抑制通过扰乱适当的DNA超螺旋来干扰DNA的转录和复制。一些I型拓扑异构酶抑制剂非排他性地涉及喜树碱：伊立替康和托泊替康。II型抑制剂的实例非排他性地涉及安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐和替尼泊苷。
抗肿瘤药非排他性地涉及更生霉素、多柔比星、表柔比星和博来霉素。
其他细胞毒性预调理剂非排他性地涉及：在结合靶细胞后激活抗体依赖性细胞毒性和补体介导的细胞毒性的利妥昔单抗和类似的抗体分子；引发免疫细胞破坏的放射性标记的抗体(免疫毒素)，诸如CD45的抗体，例如Iomab-B；免疫毒素，诸如麦罗塔(Mylotarg)、地尼白介素(Denileukin diftitox)(ONTAK)、BL22和8H9；以及激活细胞毒性T淋巴细胞的白细胞介素诸如IL-2、IL12或IL15的药理学剂量。
使细胞免疫疗法结合并积聚所在的次级淋巴结合部位进行淋巴细胞耗竭并消除所述次级淋巴结合部位的剂(但非细胞毒性预调理剂)被认为是无毒性淋巴细胞耗竭剂(NTLA)。
减少细胞免疫疗法与脾脏和其他淋巴管的结合并进行淋巴细胞耗竭的NTLA因此增加了注射部位或循环中细胞免疫疗法细胞的数量，这些细胞免疫疗法细胞因此可以发现并参与杀伤癌细胞或肿瘤细胞或致自身免疫细胞或感染因子。通过生物学作用机制而不是细胞毒性作用机制而具有这种作用的治疗剂被认为是NTLA。
抑制细胞免疫疗法与淋巴组织结合(特别是与淋巴组织的生发中心结合)并通过生物学作用机制引起淋巴细胞耗竭且不是细胞毒性预调理剂的NTLA非排他性地涉及免疫抑制剂(特别是含有地塞米松的剂)、糖皮质激素受体调节剂、CD40L或CD40的拮抗剂或CD26的拮抗剂。因此，本发明中使用的一些NTLA可称为NTLA免疫抑制剂。抑制细胞免疫疗法与淋巴组织结合(特别是与淋巴组织的生发中心结合)并通过生物学作用机制引起淋巴细胞耗竭且不是细胞毒性预调理剂的NTLA还非排他性地涉及类固醇、糖皮质激素(包括但不限于地塞米松、泼尼松、甲泼尼松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、氢化可的松、泼尼松龙、糠酸莫米松、曲安奈德和甲泼尼松龙)；以及增强CCR7表达或激活CCR7的剂；抑制CD40L与CD40结合的剂(例如CD40或CD40L的拮抗性抗体)；信号传导淋巴细胞激活分子相关蛋白的拮抗剂或抑制剂；以及以下列表中的拮抗剂或抑制剂：白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素5、白细胞介素6、白细胞介素12、白细胞介素13、白细胞介素21、白细胞介素23、IgE、血管粘附蛋白(VAP)、血管内皮生长因子(VEGF)、BAFF(BLyS)、补体、CD2、CD23、CD25a、CD40、CD154(CD40L)、CD62L、CD147、LFA1、(CD11a)、CD18、腺苷脱氨酶、肿瘤坏死因子(TNF)。
在施用抑制细胞免疫疗法与淋巴组织结合并引起淋巴细胞耗竭的糖皮质激素或糖皮质激素受体调节治疗性NTLA剂时，优选在用细胞免疫疗法治疗前约1-14天施用治疗剂，更优选在用细胞免疫疗法治疗前约1-7天施用，最优选在用细胞免疫疗法治疗前约36-48小时施用。
在一定剂量下是NTLA免疫抑制剂的皮质类固醇，诸如地塞米松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、地塞米松磷酸钠和倍他米松，将引起淋巴细胞耗竭并阻止细胞免疫疗法与次级淋巴管结合，从而使细胞免疫疗法维持在循环中或保留在注射部位，使得它们能够发现并杀伤癌细胞、肿瘤细胞或致自身免疫细胞或感染因子。细胞免疫疗法的长期植入也将得到加强。
糖皮质激素和糖皮质激素受体(GR)调节剂通过膜糖皮质激素受体和激活或抑制基因表达的细胞质GR发挥作用。糖皮质激素和GR调节剂的一些期望的淋巴细胞耗竭效果似乎通过膜GR或基因组效应之外的其他非基因组效应来介导。有趣的是，已证明与地塞米松共同治疗能够降低糖皮质激素抗性(Serafin Blood 2017 130:2750-2761)。
糖皮质激素的作用是复杂的，并且取决于每种特异性糖皮质激素对GR和盐皮质激素受体(MR)的亲和力。另外，细胞溶质GR和另外的膜表达的GR受体现在有9种已知的同种型已被鉴定，但尚未被完全表征。据报告，糖皮质激素对淋巴细胞水平有不同的作用，这取决于所施用的糖皮质激素的浓度和治疗的持续时间。一般而言，在通常用于慢性疗法的低剂量下，据报告糖皮质激素使淋巴细胞从外周血重新分布到骨髓中；据报告，中等剂量的糖皮质激素引起白细胞增多，认为白细胞从骨髓、脾脏和胸腺重新分布到外周血中；而在高剂量下，糖皮质激素通过引发细胞凋亡和坏死性凋亡而对淋巴细胞产生淋巴毒性作用。效果的持续时间还取决于剂量水平，例如Fauci(Clin.exp.Immunol.(1976)24,54-62。)报告单次口服0.24mg/kg地塞米松剂量将外周血T和B淋巴细胞抑制80％，从12小时开始恢复，24小时恢复正常水平。然而，本发明证明，在施用后48小时，需要3mg/kg或更高的急性口服剂量来减少外周血T和B细胞，并且在给药后约5至14天恢复至基线水平。
示例性NTLA的所需体内效果将包括次级淋巴管中的生发中心和边缘区的减少；某些癌症，特别是多发性骨髓瘤、肾细胞癌、白血病和淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌和乳腺癌的直接肿瘤杀伤；所有外周血淋巴细胞类型的耗竭；淋巴细胞至BM或其他器官的重新分布的缺乏；以及血浆细胞因子(包括IL-2，和/或IL-7，和/或IL-12，和/或IL-15)升高至优选地20pg/ml或更高的水平等。示例性NTLA不升高IL-6的血浆水平，IL-6是ACT诱导的细胞因子释放综合征(CRS)的主要促成因素之一。约HED 6mg/kg及以上的地塞米松的急性剂量可减少次级淋巴管中的生发中心和边缘区；48小时时间段内约1.6mg/kg HED的地塞米松的急性剂量对多发性骨髓瘤和其他癌细胞系有约50％的直接肿瘤杀伤作用，当剂量高达约12mg/kg HED时这种作用得以维持但未增加；大于约HED 3mg/kg的地塞米松的急性剂量是淋巴细胞耗竭所必需的，如以下观察所证明的：50％的接受3mg/kg HED治疗的患者显示出淋巴细胞增多(图12)；在约HED 3mg/kg或更高的地塞米松碱的剂量下，观察到血浆IL-2和IL-15细胞因子升高(图15)。基于本申请中所公开的适应症中所需的体内效果，最优选的急性地塞米松碱剂量将最可能为约HED 9mg/kg及以上，该急性地塞米松碱剂量可以基于已知的计算器或如本说明书中所公开的转换为其他糖皮质激素的NTLA等效剂量。
地塞米松的NTLA剂量或另一种糖皮质激素的等效剂量应为在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时约3mg/kg与约26mg/kg之间的单次急性剂量，或在细胞免疫疗法之前约12至约72小时之间给予的约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量。单次急性剂量最优选在细胞免疫疗法施用之前约36至约48小时给予。
单次急性NTLA剂量是口服施用或约1小时IV输注。总剂量可以以任何数量的重复IV或口服剂量给予，使得总剂量在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时之间达到约3mg/kg至约26mg/kg。
使用可公开获得的皮质激素转换算法可以容易且轻松地计算另一种糖皮质激素或糖皮质激素受体调节剂的等效剂量。例如，12mg/kg剂量的地塞米松对应于1)75mg/kg剂量的泼尼松龙，其需要在ACT施用之前约48小时内重复给予约2至约3个剂量，因为其药理学半衰期较短；2)10mg/kg剂量的倍他米松，其药效学(生物学)半衰期与地塞米松相似。然而，倍他米松以约24mg/50kg的剂量减少RBC(Gaur 2017)。
含有地塞米松的NTLA剂优选在细胞免疫疗法施用之前约36至约48小时静脉内或口服施用，剂量为每kg患者体重约3.0至约12.0mg地塞米松碱。幼儿的最优选剂量为约3.0与约12.0mg/kg之间的地塞米松碱，青少年和成人的最优选剂量为约6.0与约12.0mg/kg之间的地塞米松碱，约9.0mg/kg至约12.0mg/kg地塞米松碱是最优选的。与等效剂量的其他糖皮质激素类固醇一样，地塞米松抑制淋巴组织中生发中心的形成和增殖，并使外周血进行淋巴细胞耗竭。
在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时之间，以约75至约300mg/kg的剂量约每12小时静脉内或口服施用含有氢化可的松的NTLA剂。在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时之间，以约93至约375mg/kg的剂量约每12小时静脉内或口服施用含有可的松的NTLA剂。在细胞免疫疗法施用之前约24至约60小时之间，以约19至约75mg/kg的剂量约每12小时静脉内或口服施用含有泼尼松龙的NTLA剂。在细胞免疫疗法施用之前约24至约60小时之间，以约15至约60mg/kg的剂量约每12小时静脉内或口服施用含有甲泼尼松龙的NTLA剂。在细胞免疫疗法施用之前约24至约60小时之间，以约15至约60mg/kg的剂量约每12小时静脉内或口服施用含有曲安西龙的NTLA剂。在细胞免疫疗法之前约12-72小时之间，以约7.5至约30mg/kg的单次急性剂量或累积剂量施用含有帕拉米松的NTLA剂。在细胞免疫疗法之前约12-72小时之间，以约2.5至约10mg/kg的单次急性剂量或累积剂量施用含有倍他米松的NTLA剂。
临床有效剂量的NTLA，特别是地塞米松，实现大于60％的CD3+淋巴细胞耗竭。更优选的临床有效剂量的NTLA，特别是地塞米松，实现大于70％的CD3+淋巴细胞耗竭。最优选的临床有效剂量的NTLA，特别是地塞米松，实现大于80％的CD3+淋巴细胞耗竭。技术人员将理解，通过用流式细胞术测量具有差值的全血细胞计数(CBC)和/或呈CD3阳性的细胞百分比，可以容易地测量CD3+淋巴细胞耗竭。流式细胞术是一种用于分析流体中颗粒通过至少一个激光时的物理和化学特征的技术。细胞组分经荧光标记，然后被激光激发，发射出不同波长的光。流式细胞仪能够鉴定和表征异质样品内不同的细胞亚群。
临床有效剂量的NTLA，特别是地塞米松，实现大于60％的Treg淋巴细胞耗竭。更优选的临床有效剂量的NTLA，特别是地塞米松，实现大于70％的Treg淋巴细胞耗竭。最优选的临床有效剂量的NTLA，特别是地塞米松，实现大于80％的Treg淋巴细胞耗竭。临床有效剂量的地塞米松和其他优选的NTLA剂保留中性粒细胞并且不抑制中性粒细胞功能(SchleimerRP,J Pharmacol Exp Ther 1989；250:598-605)，并且保留红血细胞(RBC)、血小板、间充质干细胞(MSC)和造血干细胞(HSC)。人体中保留的中性粒细胞是绝对中性粒细胞计数(ANC)大于500/mm3。通过保留中性粒细胞、RBC和血小板，优选的NTLA，特别是NTLA地塞米松，将减少或消除输注的需要。NTLA地塞米松还可以保留骨髓间充质干细胞(MSC)，并且不会影响骨髓MSC分化为软骨细胞、骨细胞或脂肪细胞的能力。NTLA地塞米松还增加了人和马中BM MSC的内源性数量或它们的体外存活。优选的NTLA，特别是NTLA地塞米松，增加血浆IL-2、IL-7、IL-12和IL-15水平，但不增加IL-6水平。
地塞米松被批准用于初始剂量的地塞米松磷酸钠注射液，根据所治疗的疾病，剂量为从每天0.5至9mg变化，基于50kg BW，每日剂量为0.01至0.18mg/kg。在不太严重的疾病中，低于0.5mg的剂量就足够了，而在严重疾病中，可能需要高于9mg的剂量。在当前的医学实践中倾向于使用高(药理学)剂量的皮质类固醇来治疗无响应性休克。对于脑水肿，通常初始以10mg剂量静脉内施用地塞米松磷酸钠注射液，然后每6小时肌内施用4mg，直至脑水肿症状消退。该总剂量将对应于约.34至.48mg/kg的24小时总剂量和72小时内0.8至1.12mg/kg的72小时总剂量，这不是如本申请中所公开的在ACT之前约12至约72小时之间给予的在约3mg/kg与约26mg/kg之间的总剂量的NTLA剂量。
对于急性过敏性病症，建议地塞米松磷酸钠注射液(USP 4mg/mL)：第1天，肌内注射1或2mL(4或8mg)，然后服用地塞米松磷酸钠片，0.75mg；第二天和第三天，每天分两次服用4片；第四天，分两次服用2片；第五天和第六天，每天1片；第七天，没有治疗；第八天，随访。在急诊室中使用2mg/kg的地塞米松应对严重急性小儿哮喘，该剂量低于如本发明中所定义的NTLA剂量。
人CD26基因含有26个外显子，其位于染色体2q.24.3上。该基因跨越大约70kb的区域。位于5'末端侧翼的是300个碱基对的序列，其包含不少于72％的胞嘧啶和鸟嘌呤残基，意味着该序列具有用于诸如核因子激活B细胞κ轻链增强子(NF-κB)和肝细胞核转录因子1(HNF-1)的生长因子的潜在结合部位。表征CD26基因的TATA盒缺乏和高CG含量是管家基因的启动子区域的典型特征。作为本发明的结果，CD26的拮抗剂不影响分子的DPPIV活性。作为单体的编码糖蛋白具有110kDa的大小并且是多功能的。CD26以可溶性分子以及膜结合形式存在，并且作为丝氨酸蛋白酶、作为受体、作为胶原蛋白和纤连蛋白的粘附分子、作为T淋巴细胞的共刺激信号起作用，并参与细胞凋亡。缺氧条件促进CD26表达，且缺氧诱导蛋白-1α(HIP-1α)是CD26基因表达和蛋白质产生的强诱导因子。几种细胞因子(包括IFN和IL-1β)、视黄酸和HNF-1也可以刺激成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和白细胞上的CD26激活。膜结合的CD26含有位于距NH2末端28个残基处的跨膜结构域，并且是白细胞表面标记物。该蛋白质仅作为二聚体显示出催化蛋白水解活性，并且可以在T细胞和B细胞、NK细胞、某些类型的巨噬细胞和造血干细胞及祖细胞的表面上出现。此外，不同组织如肾脏和肝脏的成纤维细胞、内皮细胞、腺泡细胞和上皮细胞也表达CD26。蛋白质的两个末端都有助于形成所谓的β-螺旋桨结构域(氨基酸55-497)。β-螺旋桨结构具有七个片，且仅含有疏水键和盐桥，这意味着该区域非常灵活。此外，蛋白质含有与β-螺旋桨结构域共价结合的α/β羟化酶结构域(氨基酸39-51和氨基酸506-766)。总之，这些特性意味着催化袋位于锁定孔中。β-螺旋桨结构域的另一侧面向细胞外环境。不能排除β-螺旋桨结构域的灵活性在促进底物进入CD26的催化袋中起作用。然而，目前实验数据仅支持底物是通过酶的侧开口进入。除功能性同源二聚体CD26外，还描述了具有FAPα的活性异源二聚体。
CD26含有多个可以进行N-糖基化的区域。然而，研究表明，这些序列的糖基化不会影响蛋白质的二聚化、腺苷脱氨酶(ADA)的结合或催化活性。
CD26，也称为DPP4，是一种通过与腺苷脱氨酶(ADA)、小窝蛋白-1、CARMA-1、CD45、甘露糖-6-磷酸/胰岛素生长因子-II受体(M6P/IGFII-R)和C-X-C基序受体4(CXC-R4)缔合进行共刺激而参与T细胞激活的多功能蛋白质。CD26是T细胞激活抗原。CD26的拮抗剂会阻止CD26共刺激T细胞。没有T细胞激活，B细胞无法被激活，且不会发生生发中心形成。
CD26在所有器官中表达，主要在上皮细胞和腺泡细胞的顶表面上表达，在淋巴细胞和毛细血管内皮细胞上表达水平较低。免疫组织化学分析已经在胃肠道、胆道、外分泌胰腺、肾脏、子宫、胎盘、前列腺和表皮、肾上腺、腮腺、汗液、唾液和乳腺的人体组织切片中以及包括肝脏、脾脏、肺和脑在内的所检查的所有器官的内皮上检测到CD26。大鼠组织的类似研究通过免疫组织化学产生相同的数据，并显示包括淋巴器官、肌肉和脑在内的所有器官中的毛细血管的内皮细胞表达CD26。
CD26除了其DPPIV酶活性之外，还可直接结合腺苷脱氨酶、纤连蛋白、胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白、gp120、成纤维细胞激活蛋白α、CARD11、明胶、CAV1、BCL10、GPC3、CXRC4、TAT、冠状病毒-EMC纤突蛋白、IGF2R以及PTPRC和CD45。CD26还具有信号转导活性(http://www.uniprot.org/uniprot/P27487)。CD26分子上的亮氨酸_<340>、缬氨酸_<341>、丙氨酸_<342>和精氨酸_<343>的残基是ADA结合所必需的氨基酸。这些相互作用被指定为涉及纤连蛋白和胶原：胶原蛋白结合残基238与495之间的半胱氨酸结构域14中的区域，而纤连蛋白结合残基469至479。证明CD26分子上的残基340-343对于ADA结合是必需的21。GP120阻断ADA与CD26的结合。MERS-CoV RBD的受体结合亚结构域与DPP4 b-螺旋桨、接触叶片4和5以及叶片-接头中的小隆起螺旋结合。结构分析和突变分析已经确定RBD中的Y499、L506、W533和E513对于受体结合和病毒进入至关重要，并且这些残基的突变显著抑制其与DPP4的相互作用。
在本发明的某些实施方案中，期望具有这样的针对CD26的拮抗剂：其阻止细胞免疫疗法结合次级淋巴管，但不影响或冲击CD26的DPPIV蛋白水解活性。
人CD26的完整cDNA和衍生的氨基酸序列于1992年首次公布。CD26基因5编码766个氨基酸的II型跨膜蛋白，该蛋白通过位于N-末端的单个疏水区段锚定于脂质双层，并具有6个氨基酸的短细胞质尾。柔性茎将膜锚定至大的糖基化区域、富集半胱氨酸的区域和C末端催化结构域。氨基酸序列的比对揭示了不同物种之间的高度保守性，C-末端区段显示出最高水平的同一性。
本发明还提供了一种实现充分淋巴细胞耗竭的方法，所述方法是通过将NTLA(特别是NTLA地塞米松)与仅作为单日给药以降低细胞毒性预调理毒性来施用的降低强度的细胞毒性预调理组合或通过显著减少细胞毒性预调理的急性剂量。标准化学疗法预调理方案包括各种组合和各种每日给药持续时间的环磷酰胺(从约第-14天至约第-2天，约200至约2100mg/m2/天)，加或不加氟达拉滨(从约第-14天至约第-2天，约10mg/m2/天至约9000mg/m2/天)。在第-5天对小鼠施用环磷酰胺(Cy)167mg/kg(相当于HED约500mg/m2)并且在第-5天对小鼠施用氟达拉滨(Flu)10mg/kg(相当于HED约30mg/m2)加上在第-2天施用12mg/kgHED剂量的地塞米松碱，这种单次治疗与更标准的第-5天和第-4天环磷酰胺167mg/kg剂量和第-5天、第-4天、第-3天、第-2天氟达拉滨10mg/kg相比等效地进行淋巴细胞耗竭，然而与标准CyFlu重复给药相比，地塞米松加单次CyFlu中的BW降低较少，证明预调理的毒性降低。细胞毒性预调理的减少剂量将是用于重复给药的标准化学预调理方案剂量的单次剂量，或低于累积标准化学疗法预调理方案的细胞毒性预调理剂的累积剂量。例如，环磷酰胺的减少剂量可以是约200至约3000mg/m2之间的环磷酰胺单次剂量或低于约200mg/m2的累积剂量。
为了降低预调理的毒性，可以在约第0天与约第-9天之间给予任何标准使用的预调理疗法的单次剂量或给予组合预调理疗法，然后给予一剂NTLA，特别是NTLA地塞米松。NTLA地塞米松应在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时以约3mg/kg与约26mg/kg之间的单次急性剂量施用，或在细胞疗法施用之前约12至约72小时之间以约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量施用。可在较低剂量下与在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时约3mg/kg与约26mg/kg之间的单次急性剂量或在细胞疗法施用之前约12至约72小时之间给予的约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量的NTLA地塞米松组合使用的预调理剂非排他性地涉及阿比特龙、阿仑单抗、阿那曲唑、阿瑞匹坦、阿拉诺糖、三氧化二砷、阿特朱单抗、阿扎胞苷、贝伐单抗、博来霉素、硼替佐米、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、氯脲霉素、苯丁酸氮芥、地诺单抗、多西紫杉醇、多柔比星、艾日布林、埃罗替尼、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟尿嘧啶、福莫司汀、氟维司群、吉西他滨、HPV疫苗、伊马替尼、咪喹莫特、易普利姆玛、伊沙匹隆、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亮丙瑞林、美司钠、美法仑、甲氨蝶呤、氮芥、纳武单抗、奥沙利铂、紫杉醇、帕洛诺司琼、派姆单抗、培美曲塞、镭-223、利妥昔单抗、Sipuleucel-T、索拉非尼、舒尼替尼、Talc Intrapleural、他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、曲妥珠单抗、长春瑞滨、唑来膦酸、阿维哌酯(甲氨蝶呤注射液)、
Figure BDA0002217765930000261
(紫杉醇注射液)、
Figure BDA0002217765930000262
(本妥昔单抗注射液)、
Figure BDA0002217765930000263
(多柔比星)、
Figure BDA0002217765930000264
注射液(5-FU(氟尿嘧啶))、
Figure BDA0002217765930000265
(依维莫司)、
Figure BDA0002217765930000266
Disperz(依维莫司)、
Figure BDA0002217765930000267
(培美曲塞)、
Figure BDA0002217765930000268
注射液(美法仑注射液)、
Figure BDA0002217765930000269
片剂(美法仑)、
Figure BDA00022177659300002610
(帕米膦酸盐)、
Figure BDA00022177659300002611
(阿那曲唑)、
Figure BDA00022177659300002612
(依西美坦)、
Figure BDA00022177659300002613
(奈拉滨)、
Figure BDA00022177659300002614
(奥法木单抗注射液)、
Figure BDA00022177659300002615
(贝伐单抗)、
Figure BDA00022177659300002616
(贝利司他注射液)、Bexxar(托西莫单抗)、
Figure BDA00022177659300002617
(卡莫司汀)、
Figure BDA00022177659300002618
(博来霉素)、
Figure BDA00022177659300002619
(博纳吐单抗注射液)、
Figure BDA00022177659300002620
(博舒替尼)、
Figure BDA00022177659300002621
注射液(白消安注射液)、
Figure BDA00022177659300002622
(阿仑单抗)、
Figure BDA00022177659300002623
(伊立替康)、
Figure BDA00022177659300002624
(凡德他尼)、
Figure BDA00022177659300002625
(比卡鲁胺)、
Figure BDA00022177659300002626
(洛莫司汀)、
Figure BDA00022177659300002627
剂量包(洛莫司汀)、
Figure BDA00022177659300002628
(柔红霉素)、
Figure BDA00022177659300002629
(氯法拉滨注射液)、
Figure BDA00022177659300002630
(卡博替尼)、
Figure BDA00022177659300002631
(更生霉素)、
Figure BDA00022177659300002632
(考比替尼)、
Figure BDA00022177659300002633
(雷莫芦单抗注射液)、
Figure BDA00022177659300002634
(阿糖胞苷)、
Figure BDA00022177659300002635
(Cytoxan)、
Figure BDA00022177659300002636
注射液(环磷酰胺注射液)、
Figure BDA00022177659300002637
(地西他滨)、
Figure BDA00022177659300002638
(柔红霉素脂质复合物注射液)、
Figure BDA00022177659300002639
(阿糖胞苷脂质复合物注射液)、
Figure BDA00022177659300002640
(多西紫杉醇)、
Figure BDA00022177659300002641
(多柔比星脂质复合注射液)、
Figure BDA00022177659300002642
(羟基脲)、
Figure BDA00022177659300002643
(鸨烯咪胺)、
Figure BDA00022177659300002644
(亮丙瑞林)、
Figure BDA00022177659300002645
(Ellence(表柔比星))、
Figure BDA00022177659300002646
(奥沙利铂)、
Figure BDA00022177659300002647
(天冬酰胺酶)、
Figure BDA00022177659300002648
(雌莫司汀)、
Figure BDA00022177659300002649
(西妥昔单抗)、
Figure BDA00022177659300002650
(维莫德吉)、
Figure BDA00022177659300002651
(天冬酰胺酶菊欧文氏菌)、
Figure BDA0002217765930000271
(氨磷汀)、
Figure BDA0002217765930000272
(依托泊苷注射液)、
Figure BDA0002217765930000273
(氟他胺)、
Figure BDA0002217765930000274
(托瑞米芬))、
Figure BDA0002217765930000275
(帕比司他)、
Figure BDA0002217765930000276
(氟维司群)、
Figure BDA0002217765930000277
(来曲唑)、
Figure BDA0002217765930000278
(地加瑞克注射液)、
Figure BDA0002217765930000279
(氟达拉滨)、
Figure BDA00022177659300002710
(甲氨蝶呤注射液)、
Figure BDA00022177659300002711
(普拉曲沙注射液)、
Figure BDA00022177659300002712
(氟尿苷)、
Figure BDA00022177659300002713
(奥比妥珠单抗注射液)、
Figure BDA00022177659300002714
(吉西他滨)、
Figure BDA00022177659300002715
(阿法替尼)、
Figure BDA00022177659300002716
(甲磺酸伊马替尼)、
Figure BDA00022177659300002717
片(卡莫司汀片)、
Figure BDA00022177659300002718
(艾日布林注射液)、
Figure BDA00022177659300002719
(曲妥珠单抗)、
Figure BDA00022177659300002720
(六甲蜜胺)、
Figure BDA00022177659300002721
(托泊替康)、
Figure BDA00022177659300002722
(羟基脲)、
Figure BDA00022177659300002723
(帕博西尼)、
Figure BDA00022177659300002724
(帕纳替尼)、
Figure BDA00022177659300002725
PFS(伊达比星)、
Figure BDA00022177659300002726
(异环磷酰胺)、
Figure BDA00022177659300002727
(依鲁替尼)、
Figure BDA00022177659300002728
(阿昔替尼)、
Figure BDA00022177659300002729
Aαb(干扰素α-2a)、
Figure BDA00022177659300002730
(吉非替尼)、Istodax(罗米地辛注射液)、
Figure BDA00022177659300002731
(伊沙匹隆注射液)、
Figure BDA00022177659300002732
(鲁索替尼)、
Figure BDA00022177659300002733
(卡巴他赛注射液)、
Figure BDA00022177659300002734
(Ado-曲妥珠单抗美坦新)、
Figure BDA00022177659300002735
(派姆单抗注射液)、
Figure BDA00022177659300002736
(卡非佐米)、
Figure BDA00022177659300002737
(乐伐替尼)、
Figure BDA00022177659300002738
(苯丁酸氮芥)、
Figure BDA00022177659300002739
(沙格司亭)、
Figure BDA00022177659300002740
(克拉屈滨)、
Figure BDA00022177659300002741
(三氟尿苷和替尼曲利)、
Figure BDA00022177659300002742
(亮丙瑞林)、
Figure BDA00022177659300002743
贮库(亮丙瑞林)、
Figure BDA00022177659300002744
贮库PED(亮丙瑞林)、
Figure BDA00022177659300002745
(奥拉帕尼)、
Figure BDA00022177659300002746
(米托坦)、
Figure BDA00022177659300002747
药盒(长春新碱脂质复合物注射液)、
Figure BDA00022177659300002748
(丙卡巴肼)、
Figure BDA00022177659300002749
(甲地孕酮)、
Figure BDA00022177659300002750
(曲美替尼)、
Figure BDA00022177659300002751
(美司钠)、
Figure BDA00022177659300002752
(美司钠注射液)、
Figure BDA00022177659300002753
(氯化锶-89)、
Figure BDA00022177659300002754
(甲氨蝶呤注射液)、
Figure BDA00022177659300002755
(氮芥)、
Figure BDA00022177659300002756
(丝裂霉素)、
Figure BDA00022177659300002757
(白消安)、
Figure BDA00022177659300002758
(吉妥珠单抗奥佐米星)、
Figure BDA00022177659300002759
(长春瑞滨)、
Figure BDA00022177659300002760
注射液(环磷酰胺注射液)、
Figure BDA00022177659300002761
(非格司亭)、
Figure BDA00022177659300002762
(聚乙二醇非格司亭)、
Figure BDA00022177659300002763
(非格司亭)、
Figure BDA00022177659300002764
(索拉非尼)、
Figure BDA00022177659300002765
(尼鲁米特)、
Figure BDA00022177659300002766
(喷司他丁)、
Figure BDA00022177659300002767
(他莫昔芬)、
Figure BDA00022177659300002768
(米托蒽醌)、
Figure BDA00022177659300002769
(索尼德吉)、
Figure BDA00022177659300002770
(培门冬酶)、
Figure BDA00022177659300002771
(长春新碱)、
Figure BDA00022177659300002772
(地尼白介素)、
Figure BDA00022177659300002773
(紫杉醇注射液)、
Figure BDA00022177659300002774
(纳武单抗注射液)、
Figure BDA00022177659300002775
(阿利维A酸)、
Figure BDA00022177659300002776
(卡铂)、
Figure BDA00022177659300002777
(帕妥珠单抗注射液)、
Figure BDA00022177659300002778
(顺铂)、
Figure BDA0002217765930000281
(顺铂注射液)、
Figure BDA0002217765930000282
AQ(顺铂)、
Figure BDA0002217765930000283
AQ(顺铂注射液)、
Figure BDA0002217765930000284
(泊马度胺)、
Figure BDA0002217765930000285
(阿地白介素)、
Figure BDA0002217765930000286
(巯基嘌呤)、
Figure BDA0002217765930000287
(唑来膦酸)、
Figure BDA0002217765930000288
(来那度胺)、
Figure BDA0002217765930000289
(甲氨蝶呤)、
Figure BDA00022177659300002810
(利妥昔单抗)、
Figure BDA00022177659300002811
Aαa(干扰素α-2a)、
Figure BDA00022177659300002812
(多柔比星)、
Figure BDA00022177659300002813
(奥曲肽)、
Figure BDA00022177659300002814
LAR贮库(奥曲肽)、
Figure BDA00022177659300002815
(他莫昔芬)、
Figure BDA00022177659300002816
(达沙替尼)、
Figure BDA00022177659300002817
(瑞戈非尼)、
Figure BDA00022177659300002818
LA(组氨瑞林植入物)、
Figure BDA00022177659300002819
(舒尼替尼)、
Figure BDA00022177659300002820
(聚乙二醇干扰素α-2b注射液)、
Figure BDA00022177659300002821
(西妥昔单抗注射液)、
Figure BDA00022177659300002822
(高三尖杉酯碱注射液)、
Figure BDA00022177659300002823
(硫鸟嘌呤)、
Figure BDA00022177659300002824
(达拉菲尼)、
Figure BDA00022177659300002825
(厄洛替尼)、
Figure BDA00022177659300002826
胶囊(蓓萨罗丁)、
Figure BDA00022177659300002827
(鸨烯咪胺)、
Figure BDA00022177659300002828
(紫杉醇注射液)、
Figure BDA00022177659300002829
(多西紫杉醇)、
Figure BDA00022177659300002830
(替莫唑胺)、
Figure BDA00022177659300002831
(替莫唑胺注射液)、
Figure BDA00022177659300002832
(噻替哌)、
Figure BDA00022177659300002833
(沙利度胺)、
Figure BDA00022177659300002834
BCG(BCG)、
Figure BDA00022177659300002835
(噻替哌)、
Figure BDA00022177659300002836
BCG(BCG)、
Figure BDA00022177659300002837
(依托泊苷注射液)、
Figure BDA00022177659300002838
(替西罗莫司)、
Figure BDA00022177659300002839
(盐酸苯达莫司汀)、
Figure BDA00022177659300002840
(曲普瑞林注射液)、
Figure BDA00022177659300002841
(甲氨蝶呤)、
Figure BDA00022177659300002842
(三氧化二砷)、
Figure BDA00022177659300002843
(拉帕替尼)、
Figure BDA00022177659300002844
(地努图希单抗注射液)、
Figure BDA00022177659300002845
(膀胱内戊柔比星)、
Figure BDA00022177659300002846
(组氨瑞林植入物)、Vectibix(帕尼单抗)、
Figure BDA00022177659300002847
(长春碱)、Velcade(硼替佐米)、
Figure BDA00022177659300002848
(依托泊苷)、
Figure BDA00022177659300002849
(依托泊苷注射液)、
Figure BDA00022177659300002850
(维甲酸)、
Figure BDA00022177659300002851
(阿扎胞苷)、
Figure BDA00022177659300002852
PFS(长春新碱)、
Figure BDA00022177659300002853
(长春新碱)、
Figure BDA00022177659300002854
(帕唑帕尼)、
Figure BDA00022177659300002855
(替尼泊苷)、
Figure BDA00022177659300002856
IV(甲酰四氢叶酸注射液)、
Figure BDA00022177659300002857
(克唑替尼)、
Figure BDA00022177659300002858
(卡培他滨)、
Figure BDA00022177659300002859
(恩杂鲁胺)、
Figure BDA00022177659300002860
(易普利姆玛注射液)、
Figure BDA00022177659300002861
(曲贝替定注射液)、
Figure BDA00022177659300002862
(Ziv-阿柏西普注射液)、
Figure BDA00022177659300002863
(链脲佐菌素)、
Figure BDA00022177659300002864
(维罗非尼)、
Figure BDA00022177659300002865
(替坦异贝莫单抗)、
Figure BDA00022177659300002866
(戈舍瑞林)、
Figure BDA00022177659300002867
(伏立诺他)、
Figure BDA00022177659300002868
(唑来膦酸)、
Figure BDA00022177659300002869
(依维莫司)、
Figure BDA00022177659300002870
(艾代拉里斯)、
Figure BDA00022177659300002871
(色瑞替尼)、
Figure BDA00022177659300002872
(阿比特龙)、ABVD(多柔比星
Figure BDA00022177659300002873
博来霉素、长春碱和达卡巴嗪(DTIC)的组合)、AC(
Figure BDA00022177659300002874
(多柔比星)和环磷酰胺的组合)、ACE(
Figure BDA00022177659300002875
(多柔比星)、环磷酰胺和依托泊苷(Eposin、Etopophos、Vepesid)的组合)、阿比特龙
Figure BDA0002217765930000291
(Nab-紫杉醇)、
Figure BDA0002217765930000292
(芬太尼)、放线菌素D、
Figure BDA0002217765930000293
阿霉素、阿法替尼
Figure BDA0002217765930000294
(依维莫司)、阿柏西普
Figure BDA0002217765930000295
咪喹莫特乳膏)、阿地白介素(IL-2、
Figure BDA0002217765930000296
或白细胞介素2)、阿仑单抗
Figure BDA0002217765930000297
(美法仑)、安吖啶(
Figure BDA0002217765930000298
m-AMSA)、
Figure BDA0002217765930000299
阿那曲唑
Figure BDA00022177659300002910
Ara C(阿糖胞苷)、
Figure BDA00022177659300002911
三氧化二砷(TrisenoxTM、ATO)、天冬酰胺酶(Crisantaspase、
Figure BDA00022177659300002912
)、阿昔替尼
Figure BDA00022177659300002913
阿扎胞苷
Figure BDA00022177659300002914
BEACOPP、BEAM、苯达莫司汀
Figure BDA00022177659300002915
贝伐单抗
Figure BDA00022177659300002916
蓓萨罗丁
Figure BDA00022177659300002917
比卡鲁胺
Figure BDA00022177659300002918
博来霉素、[博来霉素、依托泊苷和铂(BEP)]、硼替佐米
Figure BDA00022177659300002919
博舒替尼
Figure BDA00022177659300002920
本妥昔单抗
Figure BDA00022177659300002921
布洛芬、布舍瑞林
Figure BDA00022177659300002922
白消安
Figure BDA00022177659300002923
Figure BDA00022177659300002924
CAPE-OX(奥沙利铂和卡培他滨(XELOX))、CAPOX(奥沙利铂和卡培他滨(XELOX))、CAV(环磷酰胺、多柔比星
Figure BDA00022177659300002925
长春新碱)、CAVE(环磷酰胺、多柔比星
Figure BDA00022177659300002926
长春新碱、依托泊苷)、CCNU(洛莫司汀)、CHO(环磷酰胺、盐酸多柔比星
Figure BDA00022177659300002927
长春新碱
Figure BDA00022177659300002928
的组合)、CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(5FU)的组合)、CMV(顺铂、甲氨蝶呤和长春碱的组合)、CT(环磷酰胺、沙利度胺的组合)、CV(环磷酰胺、长春新碱
Figure BDA00022177659300002929
的组合)、卡巴他赛
Figure BDA00022177659300002930
卡博替尼
Figure BDA00022177659300002931
Figure BDA00022177659300002932
卡培他滨
Figure BDA00022177659300002933
MV(卡铂、甲氨蝶呤和长春碱的组合)、
Figure BDA00022177659300002934
Figure BDA00022177659300002935
和依托泊苷、
Figure BDA00022177659300002936
和紫杉醇、卡莫司汀(BCNU、
Figure BDA00022177659300002937
)、
Figure BDA00022177659300002938
塞来昔布
Figure BDA00022177659300002939
色瑞替尼
Figure BDA00022177659300002940
西妥昔单抗
Figure BDA00022177659300002941
ChlVPP、苯丁酸氮芥
Figure BDA00022177659300002942
和
Figure BDA00022177659300002943
和卡培他滨(CX)、
Figure BDA00022177659300002944
依托泊苷和异环磷酰胺(PEI)、顺铂、氟尿嘧啶(5-FU)和曲妥珠单抗、克拉屈滨(Leustat、
Figure BDA00022177659300002945
)、
Figure BDA00022177659300002946
氯法拉滨
Figure BDA00022177659300002947
Co-codamol
Figure BDA00022177659300002948
Figure BDA0002217765930000301
克唑替尼
Figure BDA0002217765930000302
环磷酰胺、
Figure BDA0002217765930000303
醋酸环丙孕酮
Figure BDA0002217765930000304
阿糖胞苷(Ara C、胞嘧啶阿拉伯糖苷)、阿糖胞苷注入脊髓液、胞嘧啶阿拉伯糖苷、HAP(HA(高剂量Ara C(也称为阿糖胞苷))和顺铂的组合)、DTIC(达卡巴嗪)、达拉菲尼
Figure BDA0002217765930000305
达卡巴嗪(DTIC)、
Figure BDA0002217765930000306
更生霉素(放线菌素D、
Figure BDA0002217765930000307
)、达沙替尼
Figure BDA0002217765930000308
柔红霉素、De Gramont、
Figure BDA0002217765930000309
SR、地西他滨
Figure BDA00022177659300003010
地加瑞克
Figure BDA00022177659300003011
地诺单抗
Figure BDA00022177659300003012
二乙酰吗啡、帕米膦酸二钠、Disprol、多西紫杉醇
Figure BDA00022177659300003013
多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶(TPF)、
Figure BDA00022177659300003014
多柔比星
Figure BDA00022177659300003015
多柔比星和异环磷酰胺
Figure BDA00022177659300003016
E-CMF(Epi-CMF)、EC、ECF、EOF、EOX、EP、ESHAP、
Figure BDA00022177659300003017
Figure BDA00022177659300003018
恩杂鲁胺
Figure BDA00022177659300003019
表柔比星
Figure BDA00022177659300003020
表柔比星、卡铂和卡培他滨(ECarboX)、表柔比星、顺铂和卡培他滨(ECX)、
Figure BDA00022177659300003021
艾日布林
Figure BDA00022177659300003022
厄洛替尼
Figure BDA00022177659300003023
Figure BDA00022177659300003024
Estracyt、雌莫司汀
Figure BDA00022177659300003025
依托泊苷(Eposin、
Figure BDA00022177659300003026
Vepesid)、依托泊苷、甲酰四氢叶酸和氟尿嘧啶(ELF)、依维莫司
Figure BDA00022177659300003027
Evoltra、依西美坦
Figure BDA00022177659300003028
FAD、FC、FEC、FEC-T化学疗法、FMD、FOLFIRINOX、
Figure BDA00022177659300003029
芬太尼、
Figure BDA00022177659300003030
氟达拉滨
Figure BDA00022177659300003031
[氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)]、氟尿嘧啶(5FU)、氟他胺、[亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)]、[亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOL.、FOX)]、氟维司群
Figure BDA00022177659300003032
G-CSF、吉非替尼
Figure BDA00022177659300003033
GemCarbo(吉西他滨和卡铂)、GemTaxol、吉西他滨
Figure BDA00022177659300003034
吉西他滨和卡培他滨(GemCap)、吉西他滨和顺铂(GC)、吉西他滨和紫杉醇(GemTaxol)、
Figure BDA00022177659300003035
贮库、戈舍瑞林
Figure BDA00022177659300003036
戈舍瑞林
Figure BDA00022177659300003037
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、
Figure BDA00022177659300003038
Hydrea、羟基尿素
Figure BDA00022177659300003039
羟基脲、I-DEX、ICE、IL-2、IPE、伊班膦酸、异贝莫单抗
Figure BDA00022177659300003040
布洛芬
Figure BDA00022177659300003041
Iclusig、伊达比星
Figure BDA0002217765930000311
艾代拉里斯
Figure BDA0002217765930000312
异环磷酰胺
Figure BDA0002217765930000313
伊马替尼
Figure BDA0002217765930000314
咪喹莫特乳膏
Figure BDA0002217765930000315
干扰素
Figure BDA0002217765930000316
白细胞介素、
Figure BDA0002217765930000317
易普利姆玛
Figure BDA0002217765930000318
Figure BDA0002217765930000319
伊立替康
Figure BDA00022177659300003110
伊立替康和卡培他滨
Figure BDA00022177659300003111
伊立替康de Gramont、伊立替康改良型deGramont、JavlorTM、
Figure BDA00022177659300003112
Figure BDA00022177659300003113
LanvisTM、拉帕替尼
Figure BDA00022177659300003114
来那度胺
Figure BDA00022177659300003115
来曲唑
Figure BDA00022177659300003116
亮丙瑞林
Figure BDA00022177659300003117
脂质体多柔比星、
Figure BDA00022177659300003118
洛莫司汀(CCNU、
Figure BDA00022177659300003119
)、
Figure BDA00022177659300003120
MIC、MM、MMM、MST Continus、MVAC、MVP、
Figure BDA00022177659300003121
Figure BDA00022177659300003122
醋酸甲羟孕酮
Figure BDA00022177659300003123
醋酸甲地孕酮
Figure BDA00022177659300003124
美法仑
Figure BDA00022177659300003125
美法仑、沙利度胺、
Figure BDA00022177659300003126
巯基嘌呤
Figure BDA00022177659300003127
甲氨蝶呤
Figure BDA00022177659300003128
米伐木肽
Figure BDA00022177659300003129
丝裂霉素C、米托坦、
Figure BDA00022177659300003130
米托蒽醌
Figure BDA00022177659300003131
SR、吗啡、
Figure BDA00022177659300003132
Nab-紫杉醇、Nab-紫杉醇
Figure BDA00022177659300003133
Figure BDA00022177659300003134
奈拉滨
Figure BDA00022177659300003135
尼罗替尼
Figure BDA00022177659300003136
尼达尼布
Figure BDA00022177659300003137
NipentTM、纳武单抗
Figure BDA00022177659300003138
Figure BDA00022177659300003139
奥法木单抗
Figure BDA00022177659300003140
奥拉帕尼
Figure BDA00022177659300003141
Figure BDA00022177659300003142
奥沙利铂
Figure BDA00022177659300003143
奥沙利铂和卡培他滨(XELOX)、PAD、PC(紫杉醇和卡铂、
Figure BDA00022177659300003144
)、PCV、PE、PMitCEBO、POMB/ACE、紫杉醇
Figure BDA00022177659300003145
紫杉醇和卡铂、帕米膦酸盐、
Figure BDA00022177659300003146
帕尼单抗
Figure BDA00022177659300003147
扑热息痛、帕唑帕尼
Figure BDA00022177659300003148
派姆单抗
Figure BDA00022177659300003149
培美曲塞
Figure BDA00022177659300003150
培美曲塞和卡铂、培美曲塞和顺铂、喷司他丁
Figure BDA00022177659300003151
帕妥珠单抗
Figure BDA00022177659300003152
匹克生琼
Figure BDA00022177659300003153
泊马度胺
Figure BDA00022177659300003154
帕纳替尼
Figure BDA00022177659300003155
Potactasol、丙卡巴肼、
Figure BDA00022177659300003156
Figure BDA00022177659300003157
Purinethol、R-CHOP、R-CVP、R-DHAP、R-ESHAP、R-GCVP、RICE、雷洛昔芬、雷替曲塞
Figure BDA00022177659300003158
瑞戈非尼
Figure BDA00022177659300003159
Revlimid、利妥昔单抗
Figure BDA00022177659300003160
氯膦酸钠
Figure BDA00022177659300003161
索拉非尼
Figure BDA00022177659300003162
StanfordV、链脲佐菌素
Figure BDA0002217765930000321
舒尼替尼
Figure BDA0002217765930000322
TAC、TIP、
Figure BDA0002217765930000323
他莫昔芬、
Figure BDA0002217765930000324
Figure BDA0002217765930000325
和环磷酰胺(TC)、
Figure BDA0002217765930000326
替莫唑胺
Figure BDA0002217765930000327
替西罗莫司
Figure BDA0002217765930000328
沙利度胺、噻替哌
Figure BDA0002217765930000329
硫鸟嘌呤(thioguanine、6-TG、6-硫鸟嘌呤)、
Figure BDA00022177659300003210
拓扑替康
Figure BDA00022177659300003211
曲贝替定
Figure BDA00022177659300003212
曲妥珠单抗
Figure BDA00022177659300003213
曲妥珠单抗美坦新
Figure BDA00022177659300003214
维甲酸(
Figure BDA00022177659300003215
ATRA)、曲普瑞林(
Figure BDA00022177659300003216
SR、
Figure BDA00022177659300003217
贮库)、
Figure BDA00022177659300003218
VIDE、凡德他尼
Figure BDA00022177659300003219
VeIP、
Figure BDA00022177659300003220
Figure BDA00022177659300003221
维罗非尼
Figure BDA00022177659300003222
长春碱
Figure BDA00022177659300003223
长春新碱、[长春新碱、放线菌素D(更生霉素)和环磷酰胺(VAC)]、[长春新碱、放线菌素和异环磷酰胺(VAI)]、[长春新碱、多柔比星(VA)]、长春地辛
Figure BDA00022177659300003224
长春氟宁
Figure BDA00022177659300003225
长春瑞滨
Figure BDA00022177659300003226
维莫德吉
Figure BDA00022177659300003227
Figure BDA00022177659300003228
Yondelis、Z-DEX、
Figure BDA00022177659300003229
(乳腺癌)、
Figure BDA00022177659300003230
(前列腺癌)、唑来膦酸
Figure BDA00022177659300003231
Figure BDA00022177659300003232
阿贝西尼、醋酸阿比特龙、Abitrexate
Figure BDA00022177659300003233
(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡替尼、AC-T、
Figure BDA00022177659300003234
(本妥昔单抗)、ADE、Ado-曲妥珠单抗美坦新、阿霉素(盐酸多柔比星)、二马来酸阿法替尼、Afinitor
Figure BDA00022177659300003235
(奈妥吡坦和盐酸帕洛诺司琼)、
Figure BDA00022177659300003236
(咪喹莫特)、阿地白介素、
Figure BDA00022177659300003237
(艾乐替尼)、艾乐替尼、阿仑单抗、
Figure BDA00022177659300003238
(培美曲塞二钠)、
Figure BDA00022177659300003239
(盐酸Copanlisi)、注射用
Figure BDA00022177659300003240
(盐酸美法仑)、
Figure BDA00022177659300003241
片剂(美法仑)、
Figure BDA00022177659300003242
(盐酸帕洛诺司琼)、
Figure BDA00022177659300003243
(布加替尼)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦、
Figure BDA00022177659300003244
(帕米膦酸二钠)、
Figure BDA00022177659300003245
(阿那曲唑)、
Figure BDA00022177659300003246
(依西美坦)、
Figure BDA00022177659300003247
(奈拉滨)、三氧化二砷、
Figure BDA00022177659300003248
(奥法木单抗)、天冬酰胺酶菊欧文氏菌、阿特朱单抗、
Figure BDA0002217765930000331
(贝伐单抗)、阿维鲁单抗、Axicabtagene Ciloleucel、阿昔替尼、阿扎胞苷、
Figure BDA0002217765930000332
(阿维鲁单抗)、BEACOPP、Becenum(CarmustineTM)、Beleodaq(BelinostatTM)、BelinostatTM、盐酸苯达莫司汀、BEP、BesponsaTM(依托珠单抗奥佐米星)、贝伐单抗、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、BiCNU(CarmustineTM)、博来霉素、博纳吐单抗、
Figure BDA0002217765930000333
(博纳吐单抗)、硼替佐米、
Figure BDA0002217765930000334
(博舒替尼)、博舒替尼、本妥昔单抗、布加替尼、BuMel、白消安、Busulfex(白消安)、卡巴他赛、Cabometyx(卡博替尼-S-苹果酸盐)、卡博替尼-S-苹果酸盐、CAF、Calquence(阿卡替尼)、Campath(阿仑单抗)、Camptosar(伊立替康盐酸盐)、卡培他滨、CAPOX、Carac(氟尿嘧啶--局部)、卡铂、卡铂-TAXOL、卡非佐米、Carmubris(卡莫司汀)、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、Casodex(比卡鲁胺)、CEM、色瑞替尼、Cerubidine(盐酸柔红霉素)、Cervarix(重组HPV二价疫苗)、西妥昔单抗、CEV、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、Clafen(环磷酰胺)、氯法拉滨、Clofarex(氯法拉滨)、Clolar(氯法拉滨)、CMF、考比替尼、Cometriq(卡博替尼-S-苹果酸盐)、盐酸Copanlisib、COPDAC、COPP、COPP-ABV、Cosmegen(更生霉素)、Cotellic(考比替尼)、克唑替尼、CVP、环磷酰胺、Cyfos(异环磷酰胺)、Cyramza(雷莫芦单抗)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、Cytosar-U(阿糖胞苷)、Cytoxan(环磷酰胺)、达拉菲尼、达卡巴嗪、Dacogen(地西他滨)、更生霉素、达雷木单抗、Darzalex(达雷木单抗)、达沙替尼、盐酸柔红霉素、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、地西他滨、去纤维蛋白多核苷酸钠、Defitelio(去纤维蛋白多核苷酸钠)、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗、DepoCyt(阿糖胞苷脂质体)、盐酸右雷佐生、地努图希单抗、多西紫杉醇、Doxil(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、Dox-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-Dome(达卡巴嗪)、度伐单抗、Efudex(氟尿嘧啶--局部)、Elitek(拉布立酶)、Ellence(盐酸表柔比星)、埃罗妥珠单抗、
Figure BDA0002217765930000335
(奥沙利铂)、艾曲波帕乙醇胺、
Figure BDA0002217765930000336
(阿瑞匹坦)、
Figure BDA0002217765930000337
(埃罗妥珠单抗)、甲磺酸Enasidenib、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、
Figure BDA0002217765930000338
(西妥昔单抗)、甲磺酸艾日布林、
Figure BDA0002217765930000341
(维莫德吉)、盐酸厄洛替尼、Erwinaze(天冬酰胺酶菊欧文氏菌)、
Figure BDA0002217765930000342
(氨磷汀)、
Figure BDA0002217765930000343
(依托泊苷磷酸盐)、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、EvacetTM(盐酸多柔比星脂质体)、依维莫司、
Figure BDA0002217765930000344
(盐酸雷洛昔芬)、
Figure BDA0002217765930000345
(盐酸美法仑)、依西美坦、5-FU(氟尿嘧啶注射液)、5-FU(氟尿嘧啶--局部)、
Figure BDA0002217765930000346
(托瑞米芬)、
Figure BDA0002217765930000347
(帕比司他)、
Figure BDA0002217765930000348
(氟维司群)、FEC、
Figure BDA0002217765930000349
(来曲唑)、非格司亭、
Figure BDA00022177659300003410
(磷酸氟达拉滨)、磷酸氟达拉滨、
Figure BDA00022177659300003411
(氟尿嘧啶--局部)、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶-局部、氟他胺、
Figure BDA00022177659300003412
(甲氨蝶呤)、
Figure BDA00022177659300003413
PFS(甲氨蝶呤)、
Figure BDA00022177659300003414
FOLFIRI-贝伐单抗、FOLFIRI-西妥昔单抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、
Figure BDA00022177659300003415
(普拉曲沙)、FU-LV、氟维司群、
Figure BDA00022177659300003416
(重组HPV四价疫苗)、
Figure BDA00022177659300003417
9(重组HPV单价疫苗)、
Figure BDA00022177659300003418
(奥比妥珠单抗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥铂、吉妥珠单抗奥佐米星、
Figure BDA00022177659300003419
(盐酸吉西他滨)、
Figure BDA00022177659300003420
(二马来酸阿法替尼)、
Figure BDA00022177659300003421
(甲磺酸伊马替尼)、
Figure BDA00022177659300003422
(卡莫司汀植入物)、
Figure BDA00022177659300003423
片(卡莫司汀植入物)、羧肽酶、醋酸戈舍瑞林、
Figure BDA00022177659300003424
(甲磺酸艾日布林)、
Figure BDA00022177659300003425
(盐酸普萘洛尔)、
Figure BDA00022177659300003426
(曲妥珠单抗)、[HPV二价疫苗，重组]、[HPV单价疫苗，重组]、[HPV四价疫苗，重组]、
Figure BDA00022177659300003427
(盐酸拓扑替康)、
Figure BDA00022177659300003428
(羟基脲)、羟基脲、Hyper-CVAD、
Figure BDA00022177659300003429
(帕博西尼)、替坦异贝莫单抗、依鲁替尼、ICE、
Figure BDA00022177659300003430
(盐酸帕纳替尼)、
Figure BDA00022177659300003431
(盐酸伊达比星)、盐酸伊达比星、艾代拉里斯、
Figure BDA00022177659300003432
(甲磺酸Enasidenib)、
Figure BDA00022177659300003433
(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、
Figure BDA00022177659300003434
(异环磷酰胺)、IL-2(阿地白介素)、甲磺酸伊马替尼、
Figure BDA00022177659300003435
(依鲁替尼)、
Figure BDA00022177659300003436
(度伐单抗)、咪喹莫特、
Figure BDA00022177659300003437
(Talimogene Laherparepvec)、
Figure BDA00022177659300003438
(阿昔替尼)、依托珠单抗奥佐米星、[干扰素α-2b，重组]、白细胞介素-2(阿地白介素)、Intron A(重组干扰素α-2b)、易普利姆玛、
Figure BDA00022177659300003439
(吉非替尼)、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、
Figure BDA00022177659300003440
(罗米地辛)、伊沙匹隆、柠檬酸伊沙佐米、
Figure BDA00022177659300003441
(伊沙匹隆)、
Figure BDA00022177659300003442
(磷酸鲁索替尼)、JEB、
Figure BDA00022177659300003443
(卡巴他赛)、
Figure BDA00022177659300003444
(Ado-曲妥珠单抗美坦新)、
Figure BDA0002217765930000351
(盐酸雷洛昔芬)、
Figure BDA0002217765930000352
(帕利夫明)、
Figure BDA0002217765930000353
(派姆单抗)、
Figure BDA0002217765930000354
(瑞博西尼)、
Figure BDA0002217765930000355
(Tisagenlecleucel)、
Figure BDA0002217765930000356
(卡非佐米)、醋酸兰瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、
Figure BDA0002217765930000357
(奥拉单抗)、来那度胺、甲磺酸乐伐替尼、
Figure BDA0002217765930000358
(甲磺酸乐伐替尼)、来曲唑、亚叶酸钙、
Figure BDA0002217765930000359
(苯丁酸氮芥)、醋酸亮丙瑞林、
Figure BDA00022177659300003510
(克拉屈滨)、
Figure BDA00022177659300003511
(氨基乙酰丙酸)、
Figure BDA00022177659300003512
(苯丁酸氮芥)、
Figure BDA00022177659300003513
(盐酸多柔比星脂质体)、洛莫司汀、
Figure BDA00022177659300003514
(三氟尿苷和盐酸替尼曲利)、
Figure BDA00022177659300003515
(醋酸亮丙瑞林)、
Figure BDA00022177659300003516
贮库(醋酸亮丙瑞林)、
Figure BDA00022177659300003517
贮库-Ped(醋酸亮丙瑞林)、
Figure BDA00022177659300003518
(奥拉帕尼)、
Figure BDA00022177659300003519
(硫酸长春新碱脂质体)、
Figure BDA00022177659300003520
(盐酸丙卡巴肼)、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、
Figure BDA00022177659300003521
(曲美替尼)、美法仑、盐酸美法仑、巯基嘌呤、美司钠、
Figure BDA00022177659300003522
(美司钠)、
Figure BDA00022177659300003523
(替莫唑胺)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、溴化甲基纳曲酮、Mexate(甲氨蝶呤)、Mexate-AQ(甲氨蝶呤)、米哚妥林、丝裂霉素C、盐酸米托蒽醌、
Figure BDA00022177659300003524
(丝裂霉素C)、MOPP、
Figure BDA00022177659300003525
(普乐沙福)、
Figure BDA00022177659300003526
(盐酸氮芥)、
Figure BDA00022177659300003527
(丝裂霉素C)、
Figure BDA00022177659300003528
(白消安)、
Figure BDA00022177659300003529
(阿扎胞苷)、
Figure BDA00022177659300003530
(吉妥珠单抗奥佐米星)、纳米颗粒紫杉醇(紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂)、
Figure BDA00022177659300003531
(酒石酸长春瑞滨)、耐昔妥珠单抗、奈拉滨、
Figure BDA00022177659300003532
(环磷酰胺)、马来酸来那替尼、
Figure BDA00022177659300003533
(马来酸来那替尼)、奈妥吡坦和盐酸帕洛诺司琼、
Figure BDA00022177659300003534
(聚乙二醇非格司亭)、
Figure BDA00022177659300003535
(非格司亭)、
Figure BDA00022177659300003536
(甲苯磺酸索拉非尼)、
Figure BDA00022177659300003537
(尼鲁米特)、尼罗替尼、尼鲁米特、
Figure BDA00022177659300003538
(柠檬酸伊沙佐米)、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、纳武单抗、
Figure BDA00022177659300003539
(柠檬酸他莫昔芬)、
Figure BDA00022177659300003540
(咯咪珀咯)、奥比妥珠单抗、
Figure BDA00022177659300003541
(索尼德吉)、OEPA、奥法木单抗、OFF、奥拉帕尼、奥拉单抗、高三尖杉酯碱(Omacetaxine Mepesuccinate)、
Figure BDA00022177659300003542
(培门冬酶)、盐酸昂丹司琼、
Figure BDA00022177659300003543
(盐酸伊立替康脂质体)、
Figure BDA00022177659300003544
(地尼白介素)、
Figure BDA00022177659300003545
(纳武单抗)、OPPA、奥希替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、PAD、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和奈妥吡坦、帕米膦酸二钠、帕尼单抗、帕比司他、
Figure BDA0002217765930000361
(卡铂)、
Figure BDA0002217765930000362
(卡铂)、盐酸帕唑帕尼、PCV、PEB、培门冬酶、聚乙二醇非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、PEG-Intron(聚乙二醇干扰素α-2b)、派姆单抗、培美曲塞二钠、
Figure BDA0002217765930000363
(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、
Figure BDA0002217765930000364
(顺铂)、
Figure BDA0002217765930000365
-AQ(顺铂)、普乐沙福、泊马度胺、
Figure BDA0002217765930000366
(泊马度胺)、盐酸帕纳替尼、
Figure BDA0002217765930000367
(耐昔妥珠单抗)、普拉曲沙、盐酸丙卡巴肼、
Figure BDA0002217765930000368
(阿地白介素)、
Figure BDA0002217765930000369
(地诺单抗)、
Figure BDA00022177659300003610
(艾曲波帕乙醇胺)、盐酸普萘洛尔、
Figure BDA00022177659300003611
(Sipuleucel-T)、
Figure BDA00022177659300003612
(巯基嘌呤)、
Figure BDA00022177659300003613
(巯基嘌呤)、二氯化镭223、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、重组人乳头瘤病毒(HPV)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)单价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗、重组干扰素α-2b、瑞戈非尼、
Figure BDA00022177659300003614
(溴化甲基纳曲酮)、R-EPOCH、
Figure BDA00022177659300003615
(来那度胺)、
Figure BDA00022177659300003616
(甲氨蝶呤)、瑞博西尼、R-ICE、
Figure BDA00022177659300003617
(利妥昔单抗)、
Figure BDA00022177659300003618
Hycela(利妥昔单抗和人透明质酸酶)、利妥昔单抗、利妥昔单抗和人透明质酸酶、盐酸罗拉吡坦、罗米地辛、咯咪珀咯、红比霉素(盐酸柔红霉素)、
Figure BDA00022177659300003619
(右旋樟脑磺酸卢卡帕尼)、右旋樟脑磺酸卢卡帕尼、磷酸鲁索替尼盐、
Figure BDA00022177659300003620
(米哚妥林)、
Figure BDA00022177659300003621
胸膜内气溶胶(滑石粉)、司妥昔单抗、Sipuleucel-T、
Figure BDA00022177659300003622
贮库(醋酸兰瑞肽)、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、
Figure BDA00022177659300003623
(达沙替尼)、STANFORD V、无菌滑石粉(滑石粉)、
Figure BDA00022177659300003624
(滑石粉)、
Figure BDA00022177659300003625
(瑞戈非尼)、苹果酸舒尼替尼、
Figure BDA00022177659300003626
(苹果酸舒尼替尼)、
Figure BDA00022177659300003627
(聚乙二醇干扰素α-2b)、
Figure BDA00022177659300003628
(司妥昔单抗)、
Figure BDA00022177659300003629
(高三尖杉酯碱)、
Figure BDA00022177659300003630
(硫鸟嘌呤)、TAC、Tafinlar(达拉菲尼)、
Figure BDA00022177659300003631
(奥希替尼)、滑石粉、Talimogene Laherparepvec、柠檬酸他莫昔芬、
Figure BDA00022177659300003632
PFS(阿糖胞苷)、
Figure BDA00022177659300003633
(盐酸埃罗替尼)、
Figure BDA00022177659300003634
(蓓萨罗丁)、
Figure BDA00022177659300003635
(尼罗替尼)、
Figure BDA00022177659300003636
(紫杉醇)、
Figure BDA00022177659300003637
(多西紫杉醇)、
Figure BDA00022177659300003638
(阿特朱单抗)、
Figure BDA00022177659300003639
(替莫唑胺)、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、
Figure BDA00022177659300003640
(沙利度胺)、硫鸟嘌呤、噻替哌、Tisagenlecleucel、
Figure BDA00022177659300003641
(氟尿嘧啶--局部)、盐酸托泊替康、托瑞米芬、
Figure BDA00022177659300003642
(替西罗莫司)、
Figure BDA0002217765930000371
(盐酸右雷佐环)、TPF、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、
Figure BDA0002217765930000372
(盐酸苯达莫司汀)、三氟尿苷和盐酸替尼曲利、
Figure BDA0002217765930000373
(三氧化二砷)、
Figure BDA0002217765930000374
(二甲苯磺酸拉帕替尼)、
Figure BDA0002217765930000375
(地努图希单抗)、三醋酸尿苷、VAC、戊柔比星、
Figure BDA0002217765930000376
(戊柔比星)、凡德他尼、VAMP、
Figure BDA0002217765930000377
(盐酸罗拉吡坦)、
Figure BDA0002217765930000378
(帕尼单抗)、VeIP、
Figure BDA0002217765930000379
(硫酸长春碱)、
Figure BDA00022177659300003710
(硼替佐米)、
Figure BDA00022177659300003711
(硫酸长春碱)、维罗非尼、
Figure BDA00022177659300003712
(维奈托克)、维奈托克、
Figure BDA00022177659300003713
(阿贝西尼)、
Figure BDA00022177659300003714
(醋酸亮丙瑞林)、
Figure BDA00022177659300003715
(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、
Figure BDA00022177659300003716
PFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、VIP、维莫德吉、
Figure BDA00022177659300003717
(三醋酸尿苷)、
Figure BDA00022177659300003718
(羧肽酶)、伏立诺他、
Figure BDA00022177659300003719
(盐酸帕唑帕尼)、
Figure BDA00022177659300003720
(盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体)、
Figure BDA00022177659300003721
(亚叶酸钙)、
Figure BDA00022177659300003722
(克唑替尼)、
Figure BDA00022177659300003723
(卡培他滨)、XELIRI、XELOX、
Figure BDA00022177659300003724
(地诺单抗)、
Figure BDA00022177659300003725
(二氯化镭223)、
Figure BDA00022177659300003726
(恩杂鲁胺)、
Figure BDA00022177659300003727
(易普利姆玛)、
Figure BDA00022177659300003728
(Axicabtagene Ciloleucel)、
Figure BDA00022177659300003729
(曲贝替定)、
Figure BDA00022177659300003730
(Ziv-阿柏西普)、
Figure BDA00022177659300003731
(非格司亭)、
Figure BDA00022177659300003732
(甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)、
Figure BDA00022177659300003733
(维罗非尼)、
Figure BDA00022177659300003734
(替坦异贝莫单抗)、
Figure BDA00022177659300003735
(盐酸右雷佐生)、Ziv-阿柏西普、
Figure BDA00022177659300003736
(盐酸恩丹西酮)、
Figure BDA00022177659300003737
(醋酸戈舍瑞林)、唑来膦酸、
Figure BDA00022177659300003738
(伏立诺他)、
Figure BDA00022177659300003739
(唑来膦酸)、
Figure BDA00022177659300003740
(艾代拉里斯)、
Figure BDA00022177659300003741
(色瑞替尼)、
Figure BDA00022177659300003742
(醋酸阿比特龙)、单克隆抗体-经FDA批准阿昔单抗(Reopro)、阿达木单抗
Figure BDA00022177659300003743
ado-曲妥珠单抗美坦新
Figure BDA00022177659300003744
阿法西普
Figure BDA00022177659300003745
阿仑单抗
Figure BDA00022177659300003746
Figure BDA00022177659300003747
阿利库单抗
Figure BDA00022177659300003748
阿特朱单抗
Figure BDA00022177659300003749
阿维鲁单抗
Figure BDA00022177659300003750
巴利昔单抗
Figure BDA00022177659300003751
贝利木单抗
Figure BDA00022177659300003752
博纳吐单抗
Figure BDA00022177659300003753
本妥昔单抗(Adcentris)、贝伐单抗
Figure BDA00022177659300003754
贝洛托单抗
Figure BDA00022177659300003755
Brodalumab
Figure BDA00022177659300003756
康纳单抗
Figure BDA00022177659300003757
卡罗单抗喷地肽
Figure BDA00022177659300003758
卡妥索单抗
Figure BDA00022177659300003759
康纳单抗
Figure BDA00022177659300003760
培化舍珠单抗
Figure BDA00022177659300003761
西妥昔单抗
Figure BDA00022177659300003762
西妥木单抗、达克珠单抗
Figure BDA00022177659300003763
达雷木单抗
Figure BDA00022177659300003764
地诺单抗
Figure BDA0002217765930000381
地努图希单抗
Figure BDA0002217765930000382
dupilumab
Figure BDA0002217765930000383
度伐单抗
Figure BDA0002217765930000384
依库珠单抗
Figure BDA0002217765930000385
埃罗妥珠单抗
Figure BDA0002217765930000386
依法利珠单抗
Figure BDA0002217765930000387
艾美赛珠单抗
Figure BDA0002217765930000388
厄妥索单抗(ertumaxomab)
Figure BDA0002217765930000389
伊瑞西珠单抗
Figure BDA00022177659300003810
依伏库单抗
Figure BDA00022177659300003811
吉妥珠单抗奥佐米星
Figure BDA00022177659300003812
吉瑞妥昔单抗
Figure BDA00022177659300003813
戈利木单抗(
Figure BDA00022177659300003814
Aria)、古塞库单抗(Guselkumab)、替坦异贝莫单抗
Figure BDA00022177659300003815
依达赛珠单抗
Figure BDA00022177659300003816
英西单抗
Figure BDA00022177659300003817
英利昔单抗/inflectra
Figure BDA00022177659300003818
易普利姆玛
Figure BDA00022177659300003819
艾克司单抗(ixekizumab)
Figure BDA00022177659300003820
美泊利单抗
Figure BDA00022177659300003821
那他珠单抗
Figure BDA00022177659300003822
耐昔妥珠单抗
Figure BDA00022177659300003823
纳武单抗
Figure BDA00022177659300003824
obiltoxaximab、奥比妥珠单抗
Figure BDA00022177659300003825
奥瑞珠单抗(ocrelizumab)
Figure BDA00022177659300003826
奥法木单抗
Figure BDA00022177659300003827
奥拉单抗
Figure BDA00022177659300003828
奥马珠单抗
Figure BDA00022177659300003829
帕利珠单抗
Figure BDA00022177659300003830
Figure BDA00022177659300003831
帕尼单抗
Figure BDA00022177659300003832
派姆单抗
Figure BDA00022177659300003833
帕妥珠单抗
Figure BDA00022177659300003834
雷莫芦单抗
Figure BDA00022177659300003835
雷珠单抗
Figure BDA00022177659300003836
瑞西巴库单抗、瑞利珠单抗、利妥昔单抗
Figure BDA00022177659300003837
罗维珠单抗
Figure BDA00022177659300003838
鲁利珠单抗
Figure BDA00022177659300003839
苏金单抗
Figure BDA00022177659300003840
司妥昔单抗(siltuximab)
Figure BDA00022177659300003841
托珠单抗
Figure BDA00022177659300003842
Figure BDA00022177659300003843
托西莫单抗
Figure BDA00022177659300003844
曲妥珠单抗
Figure BDA00022177659300003845
曲妥珠单抗美坦新
Figure BDA00022177659300003846
优特克单抗
Figure BDA00022177659300003847
维多珠单抗
Figure BDA00022177659300003848
帕妥珠单抗、α干扰素、加利昔单抗、人源化SMART抗IL-12抗体、地努图希单抗、奥戈伏单抗、依帕珠单抗、抗CD22重组免疫毒素MoxetumomabPasudotox、CAT-5001(原SS1P)、拉贝珠单抗、抗-α5β1-整联蛋白抗体、NVS抗体、Efmoroctocogα、3f8(CAS#339169-93-6)、8H9 MAb、阿巴伏单抗、阿比珠单抗、阿瑞鲁单抗、阿克托单抗(Actoxumab)、阿德木单抗、阿杜卡尼单抗(Aducanumab)、Afasevikumab、阿非莫单抗、阿夫土珠单抗、培化阿珠单抗、喷替酸阿妥莫单抗、阿麦妥昔单抗、麻安莫单抗、Anetumab ravtansine、安弗露单抗(Anifrolumab)、安芦珠单抗、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、Ascrinvacumab、阿塞珠单抗、阿堤努单抗、阿托木单抗、巴匹珠单抗、巴土昔单抗、贝妥莫单抗、贝格洛姆单抗(Begelomab)、Benralizumab、柏替木单抗、贝索单抗
Figure BDA0002217765930000391
比西单抗
Figure BDA0002217765930000392
Bimagrumab、Bimekizumab、莫比伐珠单抗、Bleselumab、Blontuvetmab
Figure BDA0002217765930000393
Blosozumab、Bococizumab、Brazikumab、布拉吉单抗、Brolucizumab、Brontictuzumab、布罗舒单抗、Cabiralizumab、莫坎妥珠单抗、拉坎妥珠单抗、卡普勒斯珠单抗、卡鲁单抗、Carotuximab、cBR96-多柔比星免疫缀合物、西利珠单抗、Cergutuzumab amunaleukin、泊西他珠单抗、Clazakizumab、克立昔单抗、替坦司可利妥珠单抗(hPAM4-cide)、可瑞妥单抗、Coltuximab ravtansine、可那木单抗、Concizumab、Crenezumab、克洛特单抗、CR6261、达西珠单抗、达罗土珠单抗、Dapriolizumab pegol、Dectrekumab、Demcizumab、Denintuzumab mafodotin、Depatuxizumab mafodotin、德尔罗妥单抗生物素、地莫单抗、diridavumab、domagrozumab、阿托度单抗、多兹图单抗、杜利图单抗、杜斯图单抗、依美昔单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法珠单抗、依夫单抗、eldelumab、elgemtumab、艾西莫单抗、emactuzumab、emibetuzumab、enavatuzumab、enfortumabvedotin、培戈赖莫单抗、enoblituzumab、enokizumab、enoticumab、恩司昔单抗、西依匹莫单抗、依帕珠单抗、erenumab、厄利珠单抗、etrolizumab、evinacumab、艾韦单抗、法索单抗(Neutrospec)、法拉莫单抗、法勒珠单抗、Fasinumab、FBTA05(Lymphomun)、非维珠单抗、非扎奴单抗、Fibatuzumab、Ficlatuzumab、芬妥木单抗、菲瑞伏单抗、弗兰托单抗、福利替单抗、芳妥珠单抗(HuZAF)、福拉木单抗、福拉韦单抗、夫苏木单抗、富拉单抗、夫妥昔单抗、Galcanezumab、加利昔单抗、甘露单抗、冈特莫单抗、加维莫单抗、格伐克单抗、维格列巴单抗、戈利昔单抗、伊巴珠单抗、伊鲁库单抗、伊戈伏单抗(Indimacis-125TM)、IMAB362、伊马单抗、伊马曲单抗、INTLAcumab、拉吲妥昔单抗、维因度单抗、inebilizumab、英妥木单抗、伊诺莫单抗、伊珠单抗奥佐米星、伊妥木单抗、伊沙昔单抗、伊托珠单抗、凯利昔单抗、拉贝珠单抗(CEA-cide)、拉帕单抗、lanadelumab、landogrozumab、拉妥昔单抗美坦新、来金珠单抗、来马索单抗、lendalizumab、仑齐鲁单抗、乐地单抗、来沙木单抗、利韦单抗、维利伐妥单抗、liglizumab、利洛单抗赛塔坦、林妥珠单抗、利鲁单抗、洛德昔单抗、lorvotuzumab mertansine、鲁卡木单抗、培戈卢利珠单抗、鲁昔单抗、鲁曲单抗、MABp1(XilonixTM)、马帕木单抗、马妥昔单抗、马司莫单抗、马帕木单抗、马妥昔单抗、马司莫单抗、马维里单抗、马妥珠单抗、美替木单抗、米拉珠单抗、明瑞莫单抗、米维妥昔单抗索拉素、米妥莫单抗、莫加利单抗、monalizumab、莫罗木单抗、莫他珠单抗(NumaxTM)、莫昔单抗帕多毒素、莫罗单抗-CD3(orthoclone OKT3)、他那可单抗、纳霉单抗、naptumomab estafenatox、那拉妥昔单抗美坦新、纳妥单抗、navicixizumab、navivumab、奈巴库单抗、奈莫珠单抗、奈瑞莫单抗、奈西伐单抗、尼妥珠单抗
Figure BDA0002217765930000401
巯诺莫单抗
Figure BDA0002217765930000402
奥卡鲁单抗、奥度莫单抗、奥昔单抗、阿那妥单抗、恩妥昔单抗、阿昔单抗、莫奥珠单抗、奥戈伏单抗、奥替单抗、奥昔珠单抗、奥特鲁单抗、奥索单抗、奥扎尼单抗、奥索利单抗、帕昔单抗、pamrevlumab、潘科曼单抗、帕诺库单抗、帕撒单抗、帕考珠单抗、帕索妥昔单抗、帕替利单抗、帕特利单抗、帕尼单抗、哌拉单抗、培克珠单抗、匹利珠单抗、维匹那妥单抗、平妥莫单抗、普鲁单抗、plozalizumab、pogalizumab、维波达单抗、庞尼泽单抗、prezalizumab、普立昔单抗、普罗昔单抗、普立木单抗、PRO 140、奎珠单抗、拉托单抗、拉德鲁单抗、雷韦单抗、拉潘昔单抗、瑞伐珠单抗、瑞加韦单抗、利妥木单抗、利努单抗、resankizumab、rivabazumab pego、罗妥木单抗、罗乐单抗、罗莫索单抗、罗他利珠单抗、rovalpituzumab tesirine、沙妥珠单抗格维他、沙马利单抗、sapelizumab、沙利鲁单抗、沙妥单抗喷地肽、塞巴坦单抗、塞妥昔单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、SGN-CD19A、SGN-CD33A、西法木单抗、西妥珠单抗、西利珠单抗、西鲁库单抗、维索菲妥单抗、苏兰珠单抗、索利单抗、sonepcizumab、松妥珠单抗、司他芦单抗、硫索单抗
Figure BDA0002217765930000403
苏维珠单抗、他巴单抗、tacatuzumab tetraxetan、他度珠单抗、他利珠单抗、tamtuvetmab、他尼珠单抗、帕他莫单抗、塔雷克斯顿单抗、替非珠单抗(Aurexis)、阿替莫单抗、替妥莫单抗、替奈昔单抗、替利珠单抗、替丙珠单抗、司他洛单抗、替妥洛明单抗、tezepelumab、TGN1412、替西木单抗、替拉珠单抗、替加珠单抗、timolumab、维蒂索单抗、TNX-650、托利珠单抗、托沙单抗、托维单抗、曲洛单抗、TRBS07(Ektomab)、曲利单抗、曲美木单抗、特伐单抗、西莫白介素图考珠单抗、妥韦单抗、乌布妥昔单抗、优隆单抗、乌洛单抗、乌珠单抗、乌托单抗、伐他昔单抗塔利素、维凡多鲁单抗、范蒂姆单抗、维库珠单抗、伐利昔单抗、伐利单抗、伐他珠单抗、维妥珠单抗、维帕莫单抗、维森单抗、维西珠单抗(Nuvion)、vobarilizumab、伏洛昔单抗、沃塞妥单抗马伏毒素、伏妥莫单抗
Figure BDA0002217765930000411
xentuzumab、扎芦木单抗(HuMax-EGFr)、扎木单抗(HuMax-CD4)、Zatuximab、齐拉木单抗、阿佐莫单抗、地高辛免疫Fab(绵羊)、重组霍乱毒素B亚基、地尼白介素、雷莫司汀(在日本获得批准)、Resimmune(A-dmDT390-bisFv(UCHT1)、MOC31PE、BL22、抗CD22重组免疫毒素BL22(CAT-3888)以及免疫毒素CMD-193。
在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时以约3mg/kg与约26mg/kg之间的单次急性剂量，或在细胞疗法施用之前约12至约72小时之间以约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量施用的NTLA(特别是NTLA地塞米松)可增加血浆IL-2和IL-15水平。
单独的或与降低强度的细胞毒性预调理组合的，在约72小时时间段内以约3mg/kg与约26mg/kg之间的单次急性剂量或约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量给予的NTLA(特别是NTLA地塞米松)可用于治疗自身免疫疾病。对于自身免疫疾病的治疗，ACT可以靶向驱动疾病的免疫细胞，以试图根除自身免疫识别细胞。另外，对于自身免疫疾病，ACT可以是由针对由发生自身免疫攻击的身体的区域或器官特异性或选择性地表达的抗原的CAR或TCR或表达抗体靶向的Treg。Treg可以非排他性地涉及CD4+Treg、CD4+CD45RA+Treg、CD4+CD25+CD45RA+Treg、FoxP3+Treg、CD4+CD25+FoxP3+CD152+Treg、CD4+CD25+CD152+Treg、CD8+Treg、CD8+CD28-Treg、CD4+CD25int/high、CD127low、CTLA4+、GITR+、FoxP3+、CD127low、CD4+CD25--诱导的Treg或I型Treg。
最初通过其CD4和CD25的组成型表达识别的“天然”调节性T细胞可以通过转录因子foxP3和表面CD152的表达进一步定义。它们的产生及其一些抑制活性依赖于TGF-β，并且已证明它们可以通过CD152介导的CD80/86连接在适当的DC中诱导IDO。在没有共刺激的情况下通过抗原刺激产生的无变应性CD4+T细胞似乎特征在于其抗原刺激阈值的内在提高，其可以通过E3遍在蛋白连接酶诸如GRAIL、c-cbl和Itch的表达来维持。无变应性细胞可通过在抗原呈递部位竞争并吸附诸如IL-2的刺激性细胞因子而充当调节性T细胞。Tr1细胞代表CD4辅助性T细胞的诱导子集，它们依赖于IL-10的分化及其一些调节特性。它们不表达foxP3，但可表达与Th2细胞相关的标记物和GATA的阻遏物(ROG)。与天然Treg一样，它们表达高水平的表面CD152并且可以在适当的DC中诱导IDO和色氨酸(trypophan)分解代谢。CD8+CD28-抑制性T(Ts)细胞首先在人体中表征，但最近也在啮齿动物中得到证实。与Tr1细胞一样，它们在IL-10存在下被诱导，并且IL-10可能参与树突细胞共刺激的下调和ILT-3和ILT-4(在人DC中)的上调，这似乎在呈递抗原以耐受额外的T细胞群中起到重要作用。
调节性T细胞(Treg)在维持免疫稳态中起重要作用1。Treg抑制其他T细胞的功能以限制免疫响应。Treg的数量和功能的改变牵连多种自身免疫疾病，包括多发性硬化、活动性类风湿性关节炎和1型糖尿病。在许多恶性病症中发现了高水平的Treg，这些恶性病症包括肺癌、胰腺癌和乳腺癌。Treg还会阻止抗肿瘤免疫响应，导致死亡率增加。
迄今已鉴定了两大类Treg：CD4和CD8 Treg。CD4 Treg由两种类型组成，即组成型表达CD25和FoxP3的“天然”Treg(nTreg)，以及所谓的适应性或诱导型Treg(iTreg)。
天然Treg来源于胸腺，CD4+细胞与转录因子(和谱系标记物)FoxP3一起表达高水平的CD25。nTreg占CD4+T细胞群总数的约5％-10％，并且可以首先在T淋巴细胞发育的单阳性阶段出现。2它们是阳性选择的胸腺细胞，对自身抗原具有相对高的亲合力。(FehérvariZ,Sakaguchi S.Development and function of CD25+CD4+regulatory T cells.CurrOpin Immunol.2004；16:203-208。)
发展成Treg细胞的信号被认为来自T细胞受体和MHC II与胸腺基质上表达的自身肽复合物之间的相互作用。nTreg大体上与细胞因子无关。
适应性或诱导型Treg作为单阳性CD4细胞来源于胸腺。它们在同源抗原和特异性免疫调节细胞因子(诸如TGF-β、IL-10和IL-4)存在下，在充分的抗原刺激后分化成表达CD25和FoxP3的Treg(iTreg)。(Chatenoud L,Bach JF.Adaptive human regulatory Tcells:myth or reality？J Clin Invest.2006；116:2325-2327。)
FoxP3目前是最受欢迎的Treg标记物，尽管有报告称FoxP3-Treg群体数量稀少。转录因子FoxP3作为Treg的标记物这一发现使科学家能够更好地定义Treg群体，从而发现包括CD127在内的其他Treg。
单独的或与降低强度的细胞毒性预调理组合的，在约72小时时间段内以约3mg/kg与约26mg/kg之间的单次急性剂量给药或约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量给予的NTLA(特别是NTLA地塞米松)可用于治疗残留的HIV疾病，以及用于治疗生发中心淋巴瘤，诸如伯基特淋巴瘤。
存在于次级淋巴组织内的B细胞滤泡中的滤泡辅助性CD4 T细胞TFH容易被AIDS病毒感染，并且是持久性病毒的主要来源，即使病毒复制得到相对控制。这种持久性至少部分是由于从B细胞滤泡中相对排除有效的抗病毒CD8 T细胞。接受有效药物治疗的个体或者自发控制病毒血症的个体中AIDS病毒的持续存在仍然是确定性治疗的障碍。存在于B细胞滤泡内的感染的滤泡辅助性CD4 T细胞TFH代表了这种残留病毒的主要来源。虽然有效的CD8 T细胞响应可以结合药物疗法控制病毒复制，或者在极少数情况下可以自发地控制病毒复制，但大多数抗病毒CD8 T细胞不会进入B细胞滤泡，而那些进入B细胞滤泡的CD8 T细胞无法有效控制TFH群体中的病毒复制。因此，这些部位是复制AIDS病毒的庇护所和储存库。在此，我们证明工程化未选择的CD8 T细胞来表达CXCR5(一种与B细胞卵泡定位相关的TFH上的趋化因子受体)使它们重定向到B细胞滤泡中。脾脏中生发中心和边缘区的淋巴细胞耗竭及减少将迫使残留的HIV感染细胞进入血流，在那里它们可以被现有疗法杀伤。已经在感染HIV-1的个体的外周血、胃肠(GI)道和淋巴结中检测到潜伏感染的静息CD4 T细胞，这些细胞还可能存在于含有淋巴组织的其他器官中。
高效抗逆转录病毒疗法(HAART)能够长期抑制受感染者的血浆HIV-1负荷，但疗法停止后低水平病毒持续存在并反弹。在HAART期间，该病毒存在于潜伏感染的细胞(诸如静息CD4 T细胞)以及可能支持残留病毒复制的其他细胞类型中。治疗性根除将需要从所有储存库中消除病毒。
伯基特淋巴瘤是一种生发中心淋巴瘤，起源于次级淋巴系统并在其中生长，始终与c-Myc激活染色体易位相关。它是增长最快的癌症之一，每14-18小时大小可以增加一倍。
关于布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞白血病的能力的临床观察已经证明，CLL细胞从淋巴管再分布到血流中是促使其对CLL有益的作用机制。循环CLL细胞不是增殖性的，克隆的增殖限于淋巴微环境。因此，重新分布到血流中减少癌症增殖。类似地，还报告了ALL从骨髓向血流的重新分布增强了对标准化学疗法的敏感性(ChangBY,Blood 2013 122:2412-24；)。
在B细胞恶性肿瘤中，CLL对依鲁替尼的响应最强，因此不幸的是，依鲁替尼不太可能使患有伯基特淋巴瘤和其他生发中心淋巴瘤的人明显受益。然而，对于生发中心淋巴瘤诸如伯基特淋巴瘤，使用消除次级淋巴生发中心的药物可以实现与将B细胞癌重新分布到循环中同样的结果，在循环中B细胞癌可以对化学疗法更易感且增殖较少。
据报告，糖皮质激素对淋巴细胞具有多种相互矛盾的作用，这取决于剂量、给药持续时间和所研究的物种。自1943年以来，糖皮质激素一直被研究作为淋巴细胞增多诱导剂，即增加循环淋巴细胞数量的剂(综述参见Burger JA,Blood 2013 121:1501-9)，通常使用0.5与1mg/kg之间的泼尼松，这将相当于0.1-0.2mg/kg地塞米松剂量。泼尼松在0.5-1.0mg/kg剂量下诱导淋巴细胞增多，相比之下，在相当于该剂量的甲泼尼龙剂量下，用于难治性CLL的高剂量甲泼尼松(HDMP)似乎不会诱导淋巴细胞增多。淋巴毒性高剂量类固醇通常被认为是每日大约100mg的泼尼松当量，其将是16mg的地塞米松等效剂量，大约为0.23至0.32mg/kg，并且我们已证明其不是NTLA剂量。NTLA地塞米松不会减少小鼠的生发中心，直至施用HED 3mg/kg。泼尼松不会显著影响脾脏重量或生发中心，直至小鼠每天口服服用超过2.5mg/kg的剂量，持续13周(Yan SX1,Acta Pharmacol Sin.2015 Nov；36(11):1367-76。)；在人狼疮患者中，将具有不可接受的盐皮质激素活性的人剂量，即30mg/天(～0.48-0.72mg/kg)的剂量被认为是高剂量。
对于利用标准化学疗法方案诸如COPADM的伯基特淋巴瘤(BL)治疗，在各种周期中通常包括60mg/m2的泼尼松，其转换为1.62mg/kg泼尼松和0.3mg/kg的地塞米松等效剂量，这不是NTLA剂量。地塞米松在临床上还用于治疗B细胞癌，通常是每日40mg口服4-5天方案或6mg/m2持续5天。在一些适应症诸如ALL中，每天给予地塞米松持续数周，这可能与骨坏死，特别是青春期男孩中的骨坏死有关。通过交替周给予地塞米松可以基本上消除骨质疏松症的风险，并且骨质疏松症的风险可能特别存在于ALL中，因为天冬酰胺酶方案是ALL治疗的一部分(Chang BY,Blood 2013 122:2412-24)。
BL是在脾脏和次级淋巴管的生发中心中发现的侵袭性B细胞淋巴瘤。在几乎所有非洲BL患者中都发现了埃-巴二氏病毒(EBV)感染，而且认为慢性疟疾会减少对EBV的抗性，使其能够持续存在。该疾病特征性地涉及下颌或其他面部骨、回肠末端、盲肠、卵巢、肾脏或乳房。此外，BL侵袭免疫功能低下者，诸如患有HIV的人。
BL分为三种主要临床变体：地方性、散发性和免疫缺陷相关变体，其中地方性变体(也称为“非洲变体”)在生活在世界疟疾流行地区的儿童中最常出现。
使用NTLA消除生发中心以选择性地将BL和其他生发中心癌细胞从生发中心驱动到循环(在那里它们可以更容易地用化学疗法或其他剂杀伤)中，可以显著的、安全地且有成本效益地推进BL治疗结果。
单独的或与降低强度的细胞毒性预调理(优选一天的细胞毒性预调理剂量)组合的，在约72小时时间段内以约3mg/kg与约26mg/kg之间的单次急性剂量给药或约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量给予的NTLA(特别是NTLA地塞米松)可用于在同种异体或自体骨髓移植或造血干细胞移植(HSCT)之前进行预调理。
本申请实施例中的DEX(地塞米松碱)剂量作为人等效剂量(HED)给出。给出的实施例中的AVM0703(也称为AugmenStemTM或PlenaStemTM)是Dex(地塞米松碱)，其为溶于专有缓冲液中的地塞米松磷酸钠。
以下列出的标准或新的高剂量的特定NTLA药物可防止细胞免疫疗法与次级淋巴管结合并在其中积聚，并且引起外周血进行淋巴细胞耗竭，因为它们也是免疫抑制剂：
他克莫司是钙调神经磷酸酶抑制剂，其作为NTLA以约0.48mg/kg/天至约10mg/kg/天的注射液量或口服剂量，持续约1至约4周递送。NTLA所需的他克莫司剂量高于批准适应症通常所用的剂量。他克莫司(PrografTM)被批准用于成人肾脏移植，结合0.2mg/kg/天的硫唑嘌呤，以及0.1mg/kg/天的MMF/IL-2受体拮抗剂；成人肝脏移植，0.1至0.15mg/kg/天；小儿肝脏移植，0.15-0.20mg/kg/天；成人心脏移植，0.075mg/kg/天，比本发明中所公开的用于NTLA的剂量低得多。他克莫司抑制白细胞介素2。他克莫司
Figure BDA0002217765930000471
被批准用于：肝脏、肾脏、胰腺、肺或心脏同种异体移植受者的初级免疫抑制肝脏：施用应在手术完成后约6小时开始。开始口服疗法时，初始剂量为0.10-0.20mg/kg/天，应分两剂施用。肾脏、胰腺或肾脏-胰腺：施用应在手术完成后约6小时开始。开始口服疗法时，初始剂量为0.15-0.30mg/kg/天，应分两剂施用。心脏：施用应在手术完成后不超过6小时开始。开始口服疗法时，初始剂量为0.075mg/kg/天，应分两剂施用。肺：施用应在手术完成后不超过6小时开始。开始口服疗法时，初始剂量为0.10-0.30mg/kg/天，应分两剂施用。他克莫司与恶性肿瘤(特别是淋巴瘤)的风险增加有关。他克莫司抑制中性粒细胞功能(Suzuki 1993)。Ulrich等人(Toxicol Lett 149,123-31,2004)表示，要减少生发中心，需要1至4周的约0.48mg/kg/天至约10mg/kg/天的每日FK506(他克莫司)剂量。
环孢菌素是环状多肽免疫抑制剂，其作为NTLA以约20至约100mg/kg/天，持续约7至约28天口服施用。每日剂量分两剂，每12小时施用一次。NTLA所需的环孢菌素剂量一般高于批准适应症通常所用的剂量。
Figure BDA0002217765930000472
(环孢菌素)被批准用于15mg/kg的初始单次口服剂量，且应在移植前4至12小时给予。虽然在大多数临床试验中使用14至18mg/kg的每日单次剂量，但很少有中心继续使用最高剂量，大多数倾向于使用量级的下端。有这样一种趋势：对于肾脏移植，使用更低的初始剂量，范围为10至14mg/kg/天。初始单次日剂量在术后持续1至2周，然后每周逐渐减少5％，至5至10mg/kg/天的维持剂量。在选定的肾脏移植患者中，一些中心已成功将维持剂量逐渐减少至低至3mg/kg/天，但排斥率没有明显上升。环孢菌素抑制中性粒细胞功能(Suzuki 1993)。如果使用环孢菌素血中浓度，
Figure BDA0002217765930000481
的目标范围与
Figure BDA0002217765930000482
相同。环孢菌素引起显著的肾毒性。Moriyama等人(J Vet MedSci 74,1487-1491 2012)表示，要减少生发中心，需要7至28天的20至100mg/kg环孢菌素剂量。
阿那白滞素(商品名
Figure BDA0002217765930000483
BIOVITRUM，Stockholm，Sweden)重组的非糖基化形式的人IL-1RA(受体拮抗剂的RA)，其在施用细胞免疫疗法之前作为各单次剂量包含约100mg的注射浓缩物，每周一次，优选持续3-4周递送。
英夫利昔单抗(商品名
Figure BDA0002217765930000484
CENTOCOR ORTHO BIOTECH，Horsham，PA)是针对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)的单克隆抗体，其在施用细胞免疫疗法之前，以约3mg/kg至约10mg/kg的剂量，每周一次，优选持续3-4周通过静脉内输注施用。
戈利木单抗(CNTO 148)是人单克隆抗体，且以商品名
Figure BDA0002217765930000487
CENTOCORORTHO BIOTECH，Horsham，PA销售。戈利木单抗靶向TNF-α，其在施用细胞免疫疗法之前，每月一次皮下注射，优选持续3-6个月通过静脉内输注施用。
阿达木单抗(
Figure BDA0002217765930000485
ABBOTT LABORATORIES，North Chicago，IL)是TNF抑制剂，阿达木单抗与TNFα结合，阻止其激活TNF受体；阿达木单抗由完全人单克隆抗体构建而成，在预装的0.8mL注射器和预装的笔装置中销售，每个装置含有40mg阿达木单抗。为了在干细胞施用之前下调生发中心，应在施用细胞免疫疗法之前每周施用至少40mg阿达木单抗，优选持续3-4周。
培化舍珠单抗(商品名
Figure BDA0002217765930000486
UCB Inc.,Atlanta,Georgia)是针对肿瘤坏死因子α的单克隆抗体。更确切地说，它是人源化TNF抑制剂单克隆抗体的聚乙二醇化Fab'片段。其在施用细胞免疫疗法之前，每周两次皮下注射200mg施用，优选持续3-4周。
依库丽单抗(商品名
Figure BDA0002217765930000491
ALEXION PHARMACEUTICAL S,Cheshire,CT)是针对补体蛋白C5的单克隆抗体。该抗体阻断了C5的clea
Figure BDA0002217765930000492
年龄，并停止了补体介导的细胞破坏过程。
Figure BDA0002217765930000493
Figure BDA0002217765930000494
在施用细胞免疫疗法之前，以每周600mg剂量或900mg剂量通过IV输注施用，优选持续3-4周。
美泊利单抗(推出商品名BOSATRIA，GLAXO SMITH KLINE,King of Prussia,PA)是识别白细胞介素-5(IL-5)的人源化单克隆抗体，其在施用细胞免疫疗法之前，以每4周750mg皮下(SC)施用，优选持续1至6个月。
奥马珠单抗(商品名
Figure BDA0002217765930000495
GENENTECH/NOVARTIS)是人源化抗体奥马珠单抗是选择性地结合人免疫球蛋白E(IgE)的重组DNA来源的人源化IgG1k单克隆抗体。
Figure BDA0002217765930000496
(奥马珠单抗)在施用细胞免疫疗法之前，每2至4周SC施用150至375mg，优选持续4至12周。
Nerelimomab
Figure BDA0002217765930000497
是小鼠抗TNF抗体，并且可以在施用细胞免疫疗法之前以10mg/kg sc每周施用，优选持续1至3个月。
法拉莫单抗是小鼠抗TNF抗体，并且可以在施用细胞免疫疗法之前以10mg/kg每周施用，优选持续3-4周。
艾西莫单抗(也称为B-E8)是小鼠单克隆抗体和阻断白细胞介素6的免疫抑制药物。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
来金珠单抗(GENENTECH,South San Francisco,California)设计用于特异性地结合IL-13的人源化单克隆抗体，并且可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg施用，优选持续3-4周。
优特克单抗(实验名CNTO 1275，专有商品名
Figure BDA0002217765930000498
CENTOCOR)是人单克隆抗体。它针对白细胞介素12和白细胞介素23，即调节免疫系统和免疫介导的炎性病症的天然存在的蛋白质。在施用细胞免疫疗法之前，间隔1个月给予2次注射，90或45毫克，优选给予2个月。
依法利珠单抗(商品名
Figure BDA0002217765930000501
GENENTECH,MERCK SERONO)是重组人源化单克隆抗体。依法利珠单抗与淋巴细胞功能相关抗原1的CD11a亚基结合。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前，每周一次以20mg/kg的剂量通过皮下注射施用，每周一次，优选持续3-4周。
厄利珠单抗(也称为rhuMAb)是由GENENTECH与ROCHE合作开发的重组人源化单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前，每周一次以20mg/kg的剂量通过皮下注射施用，每周一次，优选持续3-4周。该药物通过阻断血管中的生长因子起作用。具体地，厄利珠单抗靶向CD18和LFA-1整联蛋白。
帕考珠单抗是抗IL-4人源化单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前，每周一次以20mg/kg的剂量通过皮下注射施用，每周一次，优选持续3-4周。
鲁昔单抗(BIOGEN IDEC)是靶向CD23的单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前，以每周50mg/m2至450mg/m2至500mg/m2给药，优选持续3-4周。该药物是来自食蟹猕猴(Macacairus)和智人(Homo sapiens)的嵌合抗体。
替奈昔单抗是与免疫刺激蛋白CD40结合的嵌合单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前，每周一次以20mg/kg的剂量通过皮下注射施用，每周一次，优选持续3-4周。
托利珠单抗(IDEC 131，IDEC Pharmaceuticals Corporation)是IL-6的人源化单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前，每周一次以20mg/kg的剂量通过皮下注射施用，每周一次，优选持续3-4周。
阿塞珠单抗是抗CD62L，在施用细胞免疫疗法之前，以每周0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg的剂量通过I.V.输注施用，优选持续3-4周。
加维莫单抗是小鼠单克隆抗体(也称为ABX-CBL，由ABGENIX开发)。它与抗原CD147结合。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周20mg/kg的剂量通过I.V.输注施用，优选持续3-4周。
BG9588，一种人源化抗CD40L，在施用细胞免疫疗法之前以每周20mg/kg施用，优选持续3-4周。所施用的CD154的抗体，也称为CD40配体或CD40L，是主要在激活的T细胞上表达的蛋白质，并且是分子的TNF超家族的成员。它与抗原呈递细胞(APC)上的CD40结合，取决于靶细胞类型产生了许多效果。通常，CD40L起到共刺激分子的作用并诱导与APC上MHC分子的T细胞受体刺激有关的APC中的激活。CD40L总共具有三个结合配偶体：CD40、α5β1整联蛋白和αIIbβ3。
(Hu5c8)5c8，一种结合CD154的单克隆抗体(CD40配体)，因此阻断CD40和CD154之间的相互作用，其在施用细胞免疫疗法之前以每周20mg/kg施用，优选持续3-4周。
Belimumab(注册名
Figure BDA0002217765930000511
以前称为LymphoStat-B)是特异性地识别并抑制B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的生物活性的完全人单克隆抗体，B淋巴细胞刺激因子也称为TNF家族的B细胞激活因子(BAFF)HUMAN GENOME SCIENCES。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
柏替木单抗是与嗜酸性粒细胞趋化因子-1结合的人单克隆抗体。(iCoTherapeutics Inc.Vancouver,B.C.)根据本发明，它在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
那他珠单抗是针对细胞粘附分子α4-整联蛋白的人源化单克隆抗体。它作为
Figure BDA0002217765930000521
由Biogen Idec和
Figure BDA0002217765930000525
共同销售，之前被命名为Antegren。那他珠单抗在施用细胞免疫疗法之前，以每4周经约1小时静脉内输注300mg剂量施用，优选持续1至6个月。
由Hoffmann-La Roche和Chugai以商品名
Figure BDA0002217765930000522
和
Figure BDA0002217765930000523
开发的托珠单抗或atlizumab是针对白细胞介素-6受体(IL-6R)的人源化单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周8mg/kg通过静脉内输注施用，优选持续3-4周。
奥度莫单抗是针对参与免疫响应的蛋白质淋巴细胞功能相关抗原1的α链的小鼠单克隆抗体。其在施用细胞免疫疗法之前，以每周10mg/kg活性药物施用，优选持续3-4周。
阿托木单抗是针对恒河猴因子的小鼠单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
芳妥珠单抗(商品名
Figure BDA0002217765930000524
PDL Biopharma)是抗干扰素γ人源化单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周4.0mg/kg或10.0mg/kg给予的芳妥珠单抗I.V.剂量施用，优选持续3-4周。
冈特莫单抗是抗β淀粉样蛋白单克隆抗体(ROCHE)。其在施用细胞免疫疗法之前，以每周10mg/kg活性药物的剂量施用，优选持续3-4周。
戈利昔单抗是靶向低亲和力IgE受体(FcεRII或CD23)的单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
莫罗木单抗是针对人恒河猴因子的人单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
培克珠单抗是靶向补体系统的组分5的单克隆抗体的单链可变片段。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
瑞利珠单抗(CEPTION THERAPEUTICS Inc)是抗IL-5人源化单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周优选3.0mg/kg瑞利珠单抗剂量输注施用，优选持续3-4周。
罗维珠单抗，也称为
Figure BDA0002217765930000531
和Hu23F2G，是抑制白血细胞的抗CD11/CD18人源化单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
他利珠单抗(TNX-901)是由TANOX,Houston,Texas开发的人源化单克隆抗体。它被设计成特异性地靶向免疫球蛋白E(或IgE)和表达IgE的B淋巴细胞，而不与已经被肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE受体结合的IgE结合。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
奥马珠单抗是由TANOX、NOVARTIS和GENENTECH开发的抗IgE单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前的日子，以10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
伐利昔单抗是抗VAP-1嵌合单克隆抗体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前的日子，以10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
维帕莫单抗是抗VAP1(血管粘附蛋白1)小鼠单克隆抗体根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前的日子，以10mg/kg的剂量施用，优选持续3-4周。
依那西普(商品名
Figure BDA0002217765930000532
AMGEN,Thousand Oaks,CA)是通过作为TNF抑制剂干扰肿瘤坏死因子(TNF，免疫系统的一部分)来治疗自身免疫疾病的药物。依那西普可以在施用细胞免疫疗法之前以25mg或50mg的剂量每周一至三次皮下(s.c.)施用，优选持续3-4周。
培那西普是聚乙二醇化的可溶性肿瘤坏死因子受体。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以9mg/kg的优选剂量s.c.施用，优选持续3-4周。
阿柏西普是具有潜在的抗血管生成活性的由与人IgG1的恒定区(Fc)融合的人血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)和2(VEGFR2)的细胞外结构域的区段组成的蛋白质，并且由SANOFI-AVENTIS和REGENERON Pharmaceuticals共同开发。阿柏西普(VEGF Trap)是抗血管生成剂，是设计用于结合所有形式的血管内皮生长因子-A(称为VEGF-A)的融合蛋白。此外，阿柏西普结合胎盘生长因子(PLGF)，胎盘生长因子也与肿瘤血管生成有关。阿柏西普可以在施用细胞免疫疗法之前通过注射或IV输注以2毫克/千克(mg/kg)或4mg/kg的优选剂量施用，优选持续3-4周。
阿法西普(商品名
Figure BDA0002217765930000541
ASTELLAS Pharma US,Inc.Deerfield,IL60015)是一种融合蛋白：它将抗体的一部分与阻断某些类型的T细胞的生长的蛋白质组合。阿法西普是免疫抑制性二聚体融合蛋白，其由与人IgG1的Fc(铰链、CH2和CH3结构域)部分连接的人白细胞功能抗原-3(LFA-3)的细胞外CD2结合部分组成。优选的剂量是在施用细胞免疫疗法之前，每周7.5mg IV或15mg IM，优选持续3-4周。
利纳西普也称为IL-1Trap(以商品名
Figure BDA0002217765930000542
销售)，是结合并中和IL-1h的由人白细胞介素-1受体的细胞外结构域和人IgG1的FC结构域组成的二聚体融合蛋白。治疗应该在施用细胞免疫疗法之前每周以320mg的负荷剂量开始，分两次递送，2mL，在同一天在两个不同部位各给予160mg皮下注射，优选持续3-4周。12至17岁的儿科患者：应在施用细胞免疫疗法之前以4.4mg/kg的负荷剂量开始治疗，最大剂量为320mg，以一次或两次皮下注射递送，最大单次注射量为2mL，优选持续3-4天。由REGENERON生产。
达西珠单抗(也称为SGN-40或huS2C6，SEATTLE GENETICS,Inc.)是抗CD40人源化单克隆抗体。CD40抗原在大多数B系血液恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)中高表达。CD40还在许多类型的实体瘤(包括膀胱癌、肾癌和卵巢癌)中，以及在免疫病症中发挥作用的细胞上存在。其在施用细胞免疫疗法之前，以每周10mg/kg活性药物的优选剂量施用，优选持续3-4周。
HCD122是完全人拮抗剂抗CD40单克隆抗体。CD40是一种细胞表面受体，其通过CD40配体(CD40L)的激活在免疫响应以及细胞生长和生存信号传导中发挥关键作用。它通常在B细胞恶性肿瘤中过表达并被激活。根据本发明，它可以在施用细胞免疫疗法之前以每周10mg/kg活性药物的剂量施用，优选持续3-4周。这是由XOMA/NOVARTIS ONCOLOGY开发的。
腺苷脱氨酶缺乏还将导致活性生发中心形成减少并引起淋巴细胞耗竭，引发脱氧ATP积聚的剂也将如此(J Immunol 171:5562-5570,2003)。类似地，增强CCR7表达或激活CCR7的剂将导致活性生发中心形成减少并引起淋巴细胞耗竭。
在所公开的所有免疫抑制剂免疫调节剂中，可以在细胞免疫疗法施用前约12至约72小时以约3.0至约12.0mg地塞米松碱/kg体重的剂量给予的、最优选以约6.0至12.0mg/kg之间的剂量给予的含有地塞米松的剂由于地塞米松的长生物半衰期、短药代动力学半衰期和有限至无的毒性是用于实现以下的最优选的方法：进行淋巴细胞耗竭并防止细胞免疫疗法与次级淋巴管结合，使得免疫疗法保持在循环中，在那里免疫疗法可以发现并参与杀伤癌症、肿瘤或致自身免疫细胞或感染。
定义
用于描述本发明的实施方案的定义：
抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，也称为抗体依赖性细胞毒性，是细胞介导的免疫防御机制，由此免疫系统的效应细胞主动裂解靶细胞，靶细胞的膜-表面抗原已被特异性抗体结合。一种免疫反应，其中靶细胞或微生物被抗体包被并被某些类型的白血细胞杀伤。白血细胞与抗体结合并释放杀伤靶细胞或微生物的物质。也称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性。抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)是由细胞毒性效应细胞通过非吞噬过程杀伤抗体包被的靶细胞，其特征在于细胞毒性颗粒内容物的释放或细胞死亡诱导分子的表达。ADCC通过靶结合抗体(属于IgG或IgA或IgE类别)与某些Fc受体(FcR)的相互作用而触发，所述Fc受体是效应细胞表面上存在的结合免疫球蛋白(Ig)的Fc区的糖蛋白。介导ADCC的效应细胞包括自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和树突细胞。ADCC是一种快速效应机制，其功效取决于许多参数(靶细胞表面上抗原的密度和稳定性；抗体亲和力和FcR结合亲和力)。涉及人IgG1(治疗性抗体最常用的IgG亚类)的ADCC高度依赖于其Fc部分的糖基化谱和Fcγ受体的多态性。
补体介导的细胞毒性(CMC)：CMC是这样一种机制，抗体包被的靶细胞募集并激活补体级联组分，导致细胞表面形成膜攻击复合物(MAC)，且随后细胞裂解。
淋巴细胞耗竭的生物学机制意指通过细胞凋亡或坏死性凋亡或细胞焦亡或细胞自噬或细胞胀亡诱导程序性细胞死亡。各种刺激可以参与称为坏死性凋亡的细胞死亡的非凋亡形式，其在细胞凋亡所需的半胱天冬酶被抑制时发生。细胞焦亡是程序性细胞死亡的一种半胱天冬酶依赖性形式，其在许多方面与细胞凋亡不同。与细胞凋亡不同，它取决于半胱天冬酶-1或半胱天冬酶-11(人体中的半胱天冬酶-5)的激活。细胞自噬是溶酶体依赖性过程。
细胞凋亡：细胞死亡的一种形式，其中程序化的事件序列导致细胞消除而不会将有害物质释放到周围区域。细胞凋亡通过消除旧细胞、不必要的细胞和不健康的细胞，在发育身体和维持身体健康方面发挥着至关重要的作用。
本文使用的术语“和/或”被视为具体公开两个指定特征或部件中的每一个，连同或不连同另一个特征或部件。因此，如本文在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
当提及诸如量或时间持续时间等可测量值时，术语“约”指的是+/-20％或+/-10％的变化。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的任何各种方法和递送系统将剂物理引入受试者。用于本文所公开的制剂的示例性施用途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”意指肠内施用和局部施用以外的施用模式，通常是通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。在一些实施方案中，制剂通过非肠胃外途径施用，例如口服施用。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。
药理学剂量是远远超过体内正常水平的剂量。
如本文所用，“抗肿瘤效应”是指可以表现为肿瘤体积减小、肿瘤细胞数量减少、肿瘤细胞增殖减少、转移数量减少、总体生存期或无进展生存期增加、预期寿命增加、或与肿瘤相关的各种生理症状的改善的生物学效应。抗肿瘤效应还可以指预防肿瘤的发生，例如疫苗。
治疗剂是与没有所述治疗剂的细胞免疫疗法相比，增强细胞免疫疗法的功效的剂。
术语“自体的”是指来源于一个个体，后来被重新引入同一个体的任何材料，无论该个体是人还是其他动物。
术语“同种异体的”是指来源于一个个体，然后被引入相同物种的另一个体的任何材料，无论该个体是人还是其他动物。
术语地塞米松(也称为Dex)非排他性地涉及任何制剂，无论液体溶液、液体悬浮液、口服溶液、片剂形式、溶解在含有地塞米松活性成分的液体中的片剂形式、可注射形式、凝胶制剂、贴剂制剂或含有活性成分地塞米松的任何制剂。
术语糖皮质激素-受体调节剂非排他性地涉及糖皮质激素受体激动剂或糖皮质激素受体调节剂，包括但不限于：化合物A[CpdA；(2-((4-乙酰基苯基)-2-氯-N-甲基)乙基氯化铵)]和N-(4-甲基-1-氧代-1H-2,3-苯并恶嗪-6-基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-4-甲基戊酰胺(ZK216348)、AL-438、Mapracorat、LGD-5552、RU-24858、Fosdagrocorat、PF-802、化合物10、MK5932、C108297、LGD5552和ORG 214007-0。
免疫毒素是含有毒素以及与靶细胞特异性地结合的抗体或生长因子的蛋白质。免疫毒素是通过将抗体与全蛋白毒素化学缀合而产生，缺乏其天然结合结构域。小于单克隆抗体(MoAb)的免疫蛋白，如生长因子和细胞因子，也已经与蛋白毒素化学缀合并遗传融合。免疫毒素构建体中使用的毒素来源于细菌、真菌和植物，并且大多数通过抑制蛋白质合成来起作用。免疫毒素中常用的细菌毒素包括白喉毒素(DT)和来自假单胞菌(Pseudomonas)外毒素(PE)的毒素。用于免疫毒素的植物毒素包括蓖麻毒素A链(RTA)和核糖体失活蛋白(RIP)白树毒素、商陆抗病毒蛋白和dodecandron。因为它是一种酶，一种毒素分子可以作用于许多底物分子，因此对细胞具有破坏性作用。诸如白喉毒素(DT)和假单胞菌外毒素(PE)的毒素通过对延伸因子2(EF-2)的作用来阻止蛋白质合成。
如本文所用，术语全身性注射非排他性地涉及在几秒或几小时内快速引起细胞免疫疗法的循环水平的施用途径，并且非排他性地涉及静脉内、腹膜内、皮下、经鼻粘膜下层、舌侧、经支气管镜检查、静脉内、动脉内、肌内、眼内、纹状体内、皮下、真皮内、通过真皮贴片、通过皮肤贴片、通过贴片、进入脑脊液、进入门静脉、进入脑、进入淋巴系统、胸膜内、眼眶后、真皮内、进入脾脏、淋巴管内等。
如本文使用，术语“注射部位”非排他性地涉及肿瘤内或器官内(诸如肾脏或肝脏或胰腺或心脏或肺或脑或脾脏或眼)、肌内、眼内、纹状体内、真皮内、通过真皮贴片、通过皮肤贴片、通过贴片、进入脑脊液、进入脑等。
如本文所用，术语“嵌合抗原受体”(CAR)非排他性地涉及含有与强T细胞激活物结构域融合的抗体的抗原结合结构域的构建体。用CAR构建体修饰的T细胞可以与抗原结合并被刺激以攻击结合的细胞。人工T细胞受体(也称为嵌合T细胞受体、嵌合免疫受体、嵌合抗原受体(CAR))是将任意特异性移植到免疫效应细胞上的工程化受体。这些受体被称为嵌合体，因为它们由来自不同来源的部分组成。
如本文所用，术语淋巴细胞耗竭非排他性地涉及外周血中淋巴细胞数量的减少，而不导致淋巴细胞再分布至另一器官诸如骨髓、胸腺、淋巴结、肺或脾脏或另一器官。
如本文所用，术语细胞毒性淋巴细胞耗竭涉及通过ADCC、CMC或淋巴细胞直接裂解或细胞毒性消除的机制实现外周血中淋巴细胞数量的减少。
如本文所用，术语“细胞免疫疗法”、“过继细胞免疫疗法”、“过继细胞疗法”(ACT)或细胞免疫疗法或细胞疗法非排他性地涉及含有用于帮助免疫系统对抗疾病的细胞或来自直接对抗诸如癌症、自身免疫疾病和某些病毒感染的疾病的免疫谱系的细胞的治疗。细胞免疫疗法可以来自自体或同种异体来源。在优选的实施方案中，本文所公开的方法中使用的过继免疫疗法可以是过继T细胞免疫疗法，即“T细胞疗法”。
如本文所用，术语预调理涉及在ACT之前用细胞毒性淋巴细胞耗竭剂或NTLA对患者进行准备。
如本文所用，术语免疫疗法，也称为生物疗法，非排他性地涉及旨在增强身体自然防御以对抗癌症、自身免疫疾病或感染的一种类型的癌症、自身免疫疾病或感染的治疗。它使用由身体或实验室制造的物质来提高或恢复免疫系统功能。术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式改变免疫响应的方法治疗罹患疾病或有感染疾病或遭受疾病复发风险的受试者。免疫疗法的实例包括但不限于T细胞疗法。T细胞疗法可包括过继T细胞疗法、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化自体细胞疗法(eACT)和同种异体T细胞移植。然而，本领域技术人员将认识到，本文所公开的处理方法将增强任何移植T细胞疗法的有效性。T细胞疗法的实例描述于美国专利公布No.2014/0154228和2002/0006409、美国专利No.5,728,388和国际公布No.WO 2008/081035中。
如本文所用，术语“免疫调节”非排他性地涉及,在癌症、自身免疫疾病或感染中，旨在利用患者的免疫系统来实现肿瘤、致自身免疫细胞或病毒控制、稳定化和潜在的疾病根除的一系列治疗。
如本文所用，术语免疫调节剂非排他性地涉及改变免疫响应或免疫系统的功能(如通过刺激抗体形成或抑制白血细胞活性)的化学剂(诸如地塞米松)或生物剂(诸如
Figure BDA0002217765930000611
和利妥昔单抗)。作为免疫抑制剂的传统免疫调节药物非排他性地涉及糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、抗代谢药和烷化剂。抗代谢药非排他性地涉及嘌呤类似物(例如硫唑嘌呤和麦考酚酸莫酯)和叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和氨苯砜)。
免疫抑制剂(也称为免疫抑制剂)可以是可以抑制或阻止免疫响应的化学或生物剂。例如，CD26的拮抗剂和地塞米松是免疫抑制剂。本发明中使用的NTLA可以是NTLA免疫抑制剂。
如本文所用，术语‘T细胞疗法’非排他性地涉及可在实验室中在严格控制的条件下产生，然后给予患者以治疗疾病诸如癌症、自身免疫或感染的免疫细胞或抗体。T细胞疗法是一种类型的免疫疗法，它涉及取患者自己的免疫细胞-特别是称为T细胞的白血细胞-并对它们进行重新编程以攻击肿瘤。
免疫疗法的T细胞可以来自本领域已知的任何来源。例如，可以在体外从造血干细胞群体分化T细胞，或者可以从受试者获得T细胞。T细胞可以从例如外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织和肿瘤中获得。另外，T细胞可以来源于本领域可获得的一种或多种T细胞系。T细胞还可以使用本领域技术人员已知的许多技术，诸如FI COLLTM分离和/或单采血液成分术从受试者采集的血液单位中获得。用于T细胞疗法的分离T细胞的其他方法公开在美国专利公布No.2013/0287748中，所述专利公布以引用方式整体并入本文。
术语“工程化自体细胞疗法”，可以缩写为“eACTTM”，也称为过继细胞转移，是这样一种过程：通过该过程收集患者自己的T细胞并随后进行遗传改变以识别和靶向在一种或多种特定肿瘤细胞或恶性肿瘤的细胞表面上表达的一种或多种抗原。可以工程化T细胞以表达例如嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)。将CAR阳性(+)T细胞工程化以表达细胞外单链可变片段(scFv)，其对与包含共刺激结构域和激活结构域的细胞内信号传导部分连接的特定肿瘤抗原具有特异性。共刺激结构域可以来源于例如CD28，并且激活结构域可以来源于例如CD3-ζ。在某些实施方案中，CAR被设计为具有两个、三个、四个或更多个共刺激结构域。CAR scFv可以被设计为靶向例如CD19，其是由B细胞谱系中的细胞表达的跨膜蛋白，所述B细胞谱系包括所有正常B细胞和B细胞恶性肿瘤，包括但不限于NHL、CLL和非T细胞ALL。示例性CAR+T细胞疗法和构建体描述于美国专利公布No.2013/0287748、2014/0227237、2014/0099309和2014/0050708中，并且这些参考文献以引用方式整体并入。
术语“调理”和“预调理”在本文中可互换使用，并且指示对需要T细胞疗法治疗合适疾患的患者或动物进行准备。如本文所用，调理包括但不限于在T细胞疗法之前减少生发中心和边缘区的数量，减少内源性淋巴细胞的数量，去除细胞因子汇，增加一种或多种稳态细胞因子或促炎因子的血清水平，增强在调理后施用的T细胞的效应子功能，增强抗原呈递细胞激活和/或可用性，或它们的任何组合。
如本文所用，术语“过继免疫疗法”或“细胞过继免疫疗法”非排他性地涉及从患者(自体或自生)或供体(同种异体)收集(相关的或不相关的)并在实验室中生长的免疫细胞。这增加了能够杀伤癌细胞、致自身免疫细胞或对抗感染的免疫细胞的数量。这些免疫细胞被送回患者体内，帮助免疫系统对抗疾病。这也称为细胞过继免疫疗法。免疫细胞可以是免疫系统的T细胞和/或其他细胞，非排他性地涉及巨噬细胞、单核细胞、树突细胞、中性粒细胞、粒细胞、吞噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、胸腺细胞或先天性淋巴细胞或它们的任何组合。
如本文所用，术语激动剂非排他性地涉及激活特定受体或介导受体的一种或多种作用所必需的下游信号传导途径的任何实体。激动剂可以非排他性地涉及但不限于抗体、抗体片段、可溶性配体、小分子、环肽、交联剂。
如本文所用，术语拮抗剂非排他性地涉及任何干扰受体的反结构结合、或干扰特定受体或介导受体的一种或多种作用所必需的下游信号传导途径的激活的任何实体。拮抗剂可以非排他性地涉及但不限于抗体、抗体片段、可溶性配体、Fc融合受体、嵌合受体、小分子、环肽、肽。
如本文所用，术语抑制剂非排他性地涉及降低特定受体的靶效应的任何实体。抑制剂可以是小分子、反义剂、核酸(包括siRNA和微RNA)。
如本文所用，术语“淋巴细胞”包括自然杀伤(NK)细胞、T细胞或B细胞。NK细胞是一种类型的细胞毒性(细胞毒性的)淋巴细胞，其代表固有免疫系统的主要组分。NK细胞排斥肿瘤和被病毒感染的细胞。它通过细胞凋亡或程序性细胞死亡过程起作用。它们被称为“天然杀手”，因为它们不需要激活来杀伤细胞。T细胞在细胞介导的免疫(无抗体参与)中起主要作用。它的T细胞受体(TCR)使它们区别于其他淋巴细胞类型。胸腺是免疫系统的一个特殊器官，它主要负责T细胞的成熟。存在六种类型的T细胞，即：辅助性T细胞(例如CD4+细胞)、细胞毒性T细胞(也称为TC、细胞毒性T淋巴细胞、CTL、T-杀伤细胞、细胞溶解性T细胞、CDS+T-细胞或杀伤T细胞)、记忆T细胞((i)干记忆T scM细胞，如原初细胞，是CD45RO-、CCR7+、CD45RA+、CD62L+(L-选择蛋白)、CD27+、CD28+和IL-7Ra+，但它们也表达大量的CD95、IL-2R～、CXCR3和LFA-1，并显示出许多与记忆细胞不同的功能属性)；(ii)中枢记忆TcM细胞表达L-选择蛋白和CCR7，它们分泌IL-2但不分泌IFNy或IL-4；并且(iii)然而效应记忆T EM细胞不表达L-选择蛋白或CCR 7，但产生效应细胞因子如IFNy和IL-4)、调节性T细胞(Treg、抑制性T细胞或CD4+CD25+调节性T细胞)、自然杀伤T细胞(NKT)和γδT细胞。在另一方面，B细胞在体液免疫(有抗体参与)中起主要作用。它产生抗体和抗原并发挥抗原呈递细胞(APC)的作用，并在通过抗原相互作用激活后转变为记忆B细胞。在哺乳动物中，未成熟的B细胞在骨髓中形成，其名称来源于骨髓。
术语“自体的”是指来源于一个个体，后来被重新引入该个体的任何材料。
术语“同种异体的”是指来源于与引入材料的个体相同的物种的不同动物的任何材料。当一个或多个基因座处的基因不相同时，两个或更多个体被称为彼此是同种异体的。在一些方面，来自相同物种的个体的同种异体材料可以在遗传上充分不同以进行抗原性相互作用。
术语“癌症”是指以异常细胞不受控制的生长为特征的疾病。癌细胞可以局部或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。本文描述了各种癌症的实例，且包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌等。术语“肿瘤”和“癌症”在本文中可互换使用，例如，两个术语包括实体瘤和液体瘤，例如弥漫性肿瘤或循环性肿瘤。如本文所用，术语“癌症”或“肿瘤”包括癌前病变以及恶性癌症和肿瘤。
特定癌症可能对化学疗法或放射疗法有响应，或者癌症可能是难治性的。难治性癌症是指不适于手术治疗的癌症，并且癌症最初对化学疗法或放射疗法无响应，或者癌症随着时间的推移变得无响应。
如本文所用，“抗肿瘤效应”是指可以表现为肿瘤体积减小、肿瘤细胞数量减少、肿瘤细胞增殖减少、转移数量减少、总体生存期或无进展生存期增加、预期寿命增加、或与肿瘤相关的各种生理症状的改善的生物学效应。抗肿瘤效应还可以指预防肿瘤的发生，例如疫苗。
如本文所用，术语“无进展生存期”(可以缩写为PFS)是指从治疗日期到疾病进展日期(依据修订的IWG恶性淋巴瘤响应标准)或任何原因死亡的日期的时间。
通过测量射线照片上的恶性病变来评定“疾病进展”，或者不应将其他方法报告为不良事件。在没有症状和体征的情况下由于疾病进展导致的死亡应报告为原发性肿瘤类型(例如DLBCL)。
如本文所用，“响应持续时间”(可以缩写为DOR)是指受试者的第一次客观响应与确认疾病进展日期(依据修订的IWG恶性淋巴瘤响应标准)或死亡日期之间的时间段。
术语“总体生存期”(可以缩写为OS)定义为从治疗日期到死亡日期的时间。
本文所述的剂量可以表示为“基于体重的剂量”或基于“体表面积(BSA)的剂量”。基于体重的剂量是基于患者体重计算的施用于患者的剂量，例如mg/kg。基于BSA的剂量是基于患者表面积计算的施用于患者的剂量，例如mg/m2。通过将基于体重的剂量乘以37或将基于BSA的剂量除以37，可以将两种形式的剂量测量值转换为人剂量。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指人或动物。
术语“减少”和“降低”在本文中可互换使用，并且指示任何小于原始的变化。“减少”和“降低”是相对术语，需要在测量前和测量后进行比较。“减少”和“降低”包括完全耗竭。
对受试者的“治疗”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者施用活性剂，目的是逆转、缓解、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病状或与疾病相关的生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一个实施方案中，“治疗”包括部分缓解。在另一个实施方案中，“治疗”包括完全缓解。
替代方案的使用(例如“或”)应理解为意指替代方案中的一个、两个或它们的任何组合。如本文所用，不定冠词“一个/种”应理解为是指任何列举或枚举的组分中的“一个或多个”。
术语“约”或“大体上包含”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组合物的可接受误差范围内的值或组合物，其部分地取决于该值是如何测量或测定的，即测量系统的限度。例如，“约”或“大体上包含”可以意指本领域每次实践中的1个或多于1个标准偏差。或者，“约”或“大体上包含”可以意指高达20％的范围(即±20％)。例如，约3mg可包括2.3mg与3.6mg之间的任何数量(20％)。此外，特别是就生物系统或过程而言，该术语可以意指高达一个数量级或高达5倍的值。当在本申请和权利要求中提供特定值或组合物时，除非另有说明，否则“约”或“大体上包含”的含义应假定在该特定值或组合物的可接受误差范围内。
如本文所述，除非另有说明，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)。
范围：本发明的各个方面以范围形式呈现。呈范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制。因此，对范围的描述应当被认为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，3至12的范围包括3.1、3.2、3.3等。
脾脏含有白髓和红髓两者。脾脏的红髓具有巨噬细胞，其通常过滤并去除来自循环的衰老或有缺陷的红血细胞(RBC)和抗体包被的细菌或红血细胞。脾脏的白髓含有淋巴隔室，并且对免疫监视和响应至关重要：它可以合成抗入侵病原体的抗体，并响应于出血或感染释放血小板和中性粒细胞。据信脾脏在发育期间具有多种作用，包括是造血的第一部位(在妊娠六周时)。临床前和临床试验表明，如果没有细胞毒性化学预调理，细胞免疫疗法大部分会在施用后1小时内从循环中清除，并在脾脏中积聚。细胞毒性化学预调理必须紧接着细胞免疫疗法施用进行，通常在细胞免疫疗法之前48小时进行，以在循环中维持细胞免疫疗法。当在4周前或在允许骨髓恢复的预处理时间给予细胞毒性化学疗法预调理时，无法在循环中维持细胞免疫疗法Ritchie DS等人Mol Ther.11月；21(11):2122-9(2013)。
脾脏白髓的动脉周围淋巴鞘(PALS)主要由T细胞组成，而淋巴部分主要由B细胞组成。生发中心(GC)是外周淋巴组织以及脾脏白髓中淋巴结或淋巴小结内的部位，在其中明显成熟的B淋巴细胞(也称为中心细胞)迅速增殖、分化、通过抗体响应期间的体细胞超突变和类别转换而突变。生发中心是B细胞体液免疫响应的重要组成部分。它们在T-依赖性抗原激活B细胞后动态发育。在组织学上，GC描述淋巴组织中的显微镜可分辨部分。激活的B细胞从初级灶迁移到初级滤泡滤泡系统，并开始在滤泡树突细胞(FDC)环境中进行单克隆扩增。
在扩增数天后，B细胞使其编码抗体的DNA突变，从而在生发中心产生多种克隆。这涉及由于体细胞超突变引起的随机取代、缺失和插入。在来自FDC的一些未经确认的刺激下，成熟的B细胞(中心母细胞)从黑暗区域迁移到明亮区域并开始将它们的抗体暴露于它们的表面，并且在该阶段它们被称为中心细胞。中心细胞处于激活的细胞凋亡状态，并竞争来自呈递抗原的FDC的生存信号。据信该拯救过程取决于抗体对抗原的亲和力。然后功能性B细胞必须与辅助性T细胞相互作用以获得最终的分化信号。这还涉及同种型转换，例如从IgM转换到IgG。据信与T细胞的相互作用可阻止自身反应性抗体的产生。B细胞成为扩散传播抗体的浆细胞，或者成为记忆B细胞，其将在随后与相同抗原的接触中被激活。根据回收假设，它们还可以重新开始增殖、突变和选择的整个过程。
包含在脾脏白髓区域内的B细胞可以进一步分成特定区域，通过用特定分子标记物染色来鉴定所述特定区域。脾脏的边缘区含有非循环的成熟B细胞，这些细胞接界白髓，在白髓与红髓之间产生分离并表达高水平的CD21和IgM及CD24和CD79a，以及可测量水平的CD9和CD22。外套区围绕正常的生发中心卵泡并表达CD21、CD23和CD38。卵泡区包含在生发中心内并表达高水平的IgD和CD23、中间水平的CD21和CD24，并且还可以通过PNA染色来鉴定。生发中心最好通过PNA结合来分辨，并且相比卵泡区表达更高水平的CD54。生发中心有一个特殊的辅助性T细胞群，这些细胞似乎在所有生发中心均匀分布。在传统上生发中心与需要T辅助性细胞的免疫响应相关，但这不是绝对的。生发中心是高变基因突变发生以及高亲和力IgG产生B细胞生成的地方。活性生发中心具有有形的巨噬细胞和表达CD21的树突细胞。卵泡中心还可以通过CD45R(B220)的表达来鉴定(Cytotoxicologic Pathology,35:366-375,2007)。CD45R滤泡中心位于表达Bcl6和Bcl2的生发中心周围。BioEssays 29:166-177,2007；Cytotoxicol Pathol 34(5):648-655,(2006)]
免疫系统的细胞
对病原体或癌细胞的响应由参与免疫响应的大量不同细胞类型的复杂相互作用和活性来协调。先天免疫响应是第一道防线，在病原体暴露后很快发生。它由诸如中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬细胞、细胞毒性自然杀伤(NK)细胞和粒细胞进行。随后的适应性免疫响应引发抗原特异性防御机制，并且可能需要数天才能发展。在适应性免疫中具有关键作用的细胞类型是抗原呈递细胞，包括巨噬细胞和树突细胞。各种细胞类型(包括T细胞亚群、B细胞和巨噬细胞)的抗原依赖性刺激都在宿主防御中起关键作用。免疫细胞非排他性地涉及：B细胞、树突细胞、粒细胞、先天淋巴细胞(ILC)、巨核细胞、单核细胞/巨噬细胞、髓源性抑制细胞(MDSC)、自然杀伤(NK)细胞、血小板、红细胞(RBC)、T细胞、胸腺细胞。
用于细胞免疫疗法的细胞类型
在本发明的某些实施方案中，细胞免疫疗法可以是自体的或同种异体的、内源的或外源的。用于细胞免疫疗法的细胞类型作为单独或组合细胞疗法可以非排他性是以下细胞类型中的任一种：巨噬细胞、吞噬细胞、致耐受性树突细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、过继细胞转移、过继细胞疗法、过继T细胞疗法、嵌合抗原受体细胞、遗传工程化的TCR细胞、遗传工程化的TCR修饰的T细胞、CAR T细胞、调节性T细胞转移、细胞过继免疫疗法、细胞免疫疗法、细胞免疫-肿瘤学、由IL-2和抗IL-2单克隆抗体(JES6-1)扩增Treg组成的体内复合物(IL-2C)、用于T细胞疫苗接种的T细胞受体(TCR)免疫原性、自体多克隆T细胞疫苗(TCV)、B细胞的Treg的过继转移(B细胞诱导调节性T的特定亚群)、GC诱导的或ATF3缺陷的G-MDSC(髓源性抑制细胞)的过继转移、遗传工程化的淋巴细胞、RNA重定向自体T细胞、T细胞自然杀伤细胞、受体NKG2D细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+和CD8 T细胞的混合物、MDSC、CTL、EBV-CTL、病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、细胞因子诱导的杀伤细胞、抗原脉冲树突细胞、CMV-CTL、天然树突细胞、树突细胞、第三方供体来源的CTL、自体γδT淋巴细胞疗法、CD45RA耗竭的T细胞输注、实验室处理的T细胞、携带HER2Bi的激活T细胞、自体肿瘤DC疫苗、负载同种异体前列腺细胞系的基于树突细胞(DC)的疫苗、树突细胞/AML疫苗、树突细胞疫苗、基因修饰的淋巴细胞、树突细胞疗法、ESO-1淋巴细胞、肿瘤脉冲树突细胞、自体肿瘤裂解物脉冲树突细胞、基因修饰的免疫细胞、骨髓浸润性淋巴细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲树突细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲自然杀伤T(NKT)细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲树突细胞和自然杀伤T(NKT)细胞、自体γ/δT细胞、激活的自身淋巴细胞、来源于正常HLA兼容或部分匹配的第三方供体的埃-巴二氏病毒免疫T淋巴细胞、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子加bi-shRNAi弗林蛋白酶载体转染的自体肿瘤细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲树突细胞(Chiba-NKT)、P53脉冲树突细胞、原代移植供体来源的CMVpp65特异性T细胞、混合T-和自然杀伤(NK)细胞样表型(CIK细胞)、抗原脉冲树突细胞(APDC)、DC-CIK、α-半乳糖神经酰胺脉冲APC、唑来膦酸盐激活的自体杀伤淋巴细胞(Zak细胞)、ChibaNKT细胞、负载自体肿瘤裂解物或匀浆的自体树突细胞、第三方供体来源的CMVpp65特异性T细胞、自体肿瘤裂解物脉冲D-CIK、多表位TARP肽自体树突细胞、T-reg过继细胞转移(TRACT)、修饰的DLI(供体双阴性T细胞)、1型极化树突细胞(αDC1)、自体肿瘤组织抗原敏化的DC-CIK细胞、肽脉冲树突细胞、树突细胞毒性淋巴细胞(DC-CTL)细胞、MTCR转导的自体外周血淋巴细胞、细胞因子诱导的记忆样NK细胞、LMP特异性T细胞、修饰的DLI(相关供体双阴性T细胞)、负载自体肿瘤匀浆的自体树突细胞、
Figure BDA0002217765930000701
工程化自体肿瘤细胞(EATC)疗法、新抗原反应性免疫细胞疗法(NRT)、自体细胞因子诱导的杀伤细胞、融合自体树突细胞、肽特异性CTL、同种异体细胞免疫疗法ACIT-1、PD-1基因敲除工程化T细胞、DC/AML融合细胞、(DC/PC3)、实验室处理的T细胞、树突细胞肿瘤融合物、致命辐射的自体乳腺癌细胞、CD4-ZETA基因修饰的T细胞、EBV特异性免疫效应细胞(EBV-IE)、疱疹病毒(HHV)特异性免疫效应(IE)细胞、mRNA转染的树突细胞、同种异体树突细胞疗法、巨细胞病毒(CMV)Pp65特异性淋巴细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲IL-2/GM-CSF培养的外周血单核细胞、耗竭的T细胞、供体树突细胞疫苗接种、与细胞因子诱导的杀伤细胞组合的DC疫苗、与CIK细胞组合的DC疫苗、HB-vac激活的DC、单倍体相合NK细胞输注、ZNK细胞、WT1和MUC1肽脉冲树突细胞、ONETreg1细胞、αDC1、具有ADCC的自体T淋巴细胞、记忆T细胞输注、HER-2/Neu脉冲DC1、刺激的自体CD4+T细胞、γδT细胞、辐照的同种异体肺腺癌细胞、CD40LGVAX、与用hCD40L和hGM-CSF转染的旁观者细胞系组合的辐射的同种异体肺腺癌细胞、携带EGFRBi的自体T细胞、负载MiHA的PD-L沉默的DC、MyDC/pDC、ROR-1.taNK、PDL1.taNK、辅佐树突细胞-免疫疗法、D-CIK、DOT细胞、自体肿瘤裂解物(TL)加酵母细胞壁颗粒(YCWP)加树突细胞、自体EBV特异性细胞毒性T细胞、自体TLPLDC疫苗(肿瘤裂解物，负载颗粒，树突细胞)、调节性T细胞、个体化细胞疫苗(PERCELLVAC)、CAR-pNK细胞、HER2.taNK、MUC16.taNK、DC1s-CTL、(PERCELLVAC2)、(PERCELLVAC3)、MASCT、CAR-pNK细胞、CD33.taNK、脐带血HCT后树突细胞、脐带血调节性T细胞、高活性自然杀伤细胞、PD-1基因敲除EBV-CTL、与CIK组合的DC-CTL、携带抗原的树突细胞、树突细胞/肿瘤融合物、转染的树突细胞、Her2和TGFβCTL、血液T细胞和EBV特异性CTL、经工程化以分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的自体乳腺癌细胞、基因修饰的白细胞、表位增强TARP肽和TARP肽脉冲树突细胞、实验室处理的自体淋巴细胞、多病毒CTL、巨细胞病毒特异性T细胞过继转移(ERaDICATe)、GM-K562细胞、κ-CD28 T淋巴细胞、TGFB2-反义-GMCSF基因修饰自体肿瘤细胞、Bi-shRNA-弗林蛋白酶和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)加强的自体肿瘤细胞、用CMV-PP65蛋白的十五肽敏化的供体T细胞、用以扩增过继转移的CMV特异性细胞毒性T淋巴细胞的肽脉冲单核细胞来源的树突细胞疫苗接种、来自3-6/6HLA匹配的家庭成员的CMV特异性DLI、CMV特异性DLI、与自体OC-DC组合的自体T细胞、TAA特异性CTL、自体淋巴细胞、自体致耐受性树突细胞、朗格汉斯型树突细胞、用编码肿瘤相关抗原的mRNA电穿孔的朗格汉斯型树突细胞、自体T细胞、多病毒细胞毒性T细胞、表达自体IL2和CD40配体的肿瘤细胞、多抗原工程化DC.WT1和/或肿瘤裂解物脉冲树突细胞、自体人巨细胞病毒(HCMV)特异性T细胞疗法、Ad/HER2/Neu树突细胞、WT1肽(Peptivator)-脉冲树突细胞、供体来源的多病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞、体外扩增供体调节性T细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲抗原呈递细胞(APC)、细胞因子诱导的记忆样NK细胞、“再刺激的”肿瘤浸润性淋巴细胞、自体朗格汉斯型树突细胞、记忆富集T细胞、扩增的多抗原特异性定向淋巴细胞、TAA特异性CTL、调节性树突细胞、紧密匹配的第三方快速生成的LMP、BARF1和EBNA1特异性CTL、激活的骨髓浸润性淋巴细胞、负载自体肿瘤裂解物的树突细胞、多表位TARP肽自体树突细胞、HPV-16/18E6/E7特异性T淋巴细胞、自体埃-巴二氏病毒特异性T细胞、激活T细胞、供体多taa特异性T细胞、多taa特异性T细胞、I型极化自体树突细胞、疫苗富集自体激活T细胞、多病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(mCTL)、同种异体病毒特异性T细胞系(VST)、供体调节性T细胞、TCR修饰的T细胞(TCR)、MIC细胞、利用激活P53特异性T细胞的过继T细胞治疗法、MUC1-DC-CTL、T细胞受体修饰的T细胞、基于“阴性”树突细胞的疫苗、tolDC、CD22重定向自体T细胞、Dendristim、原代NK细胞、基于慢病毒的CART-EGFRvIII基因修饰的细胞疗法产品、裂解的致敏肿瘤株脉冲的自体树突细胞、扩增的多抗原特异性淋巴细胞、PD-1基因敲除工程化T细胞、负载GSC的树突细胞、Treg过继细胞转移(TRACT)、E7 TCR T细胞、PD-1敲除工程化T细胞、CAR-Treg(ENTX-DN)、嵌合转换受体修饰的T细胞、新抗原引发的树突细胞(DC)、预激活的T(PreT)细胞、TSA-CTL(肿瘤特异性抗原诱导的细胞毒性T淋巴细胞)、同种异体细胞免疫疗法(ACIT-1)、自体OC-DC、成熟树突细胞、CD8+NKG2D+AKT细胞、自然杀伤(NK)细胞-
Figure BDA0002217765930000721
抗原呈递细胞-
Figure BDA0002217765930000722
同种异体GM-CSF转染的胰腺肿瘤疫苗。
可以对细胞免疫疗法进行遗传修饰。细胞免疫疗法可以是CRISPR/Cas9、TALEN、piggy-bac转座子、转座酶、Sleeping Beauty、丝氨酸重组酶、CRE-lox重组酶、
Figure BDA0002217765930000723
重组酶、脂质转染、核转染、锌指核酸酶、化学的、质粒、生物学的、ARCUS、归巢核酸内切酶或病毒修饰的。可以用携带shRNA弗林蛋白酶和GMCSF
Figure BDA0002217765930000724
的基因载体的质粒对细胞免疫疗法细胞进行工程化。
在本发明的某些实施方案中，人们希望排除和避免使用某些细胞类型进行细胞免疫疗法，这些细胞类型包括：
巨噬细胞、吞噬细胞、致耐受性树突细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、过继细胞转移、过继细胞疗法、嵌合抗原受体细胞、遗传工程化的TCR细胞、调节性T细胞转移、细胞过继免疫疗法、细胞免疫疗法、细胞免疫-肿瘤学、由IL-2和抗IL-2单克隆抗体(JES6-1)扩增Treg组成的体内复合物(IL-2C)、用于T细胞疫苗接种的T细胞受体(TCR)免疫原性、自体多克隆T细胞疫苗(TCV)、B细胞的Treg的过继转移(B细胞诱导调节性T的特定亚群)、GC诱导的或ATF3缺陷的G-MDSC(髓源性抑制细胞)的过继转移、遗传工程化的淋巴细胞、RNA重定向自体T细胞、T细胞自然杀伤细胞、受体NKG2D细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+和CD8 T细胞的混合物、MDSC、CTL、EBV-CTL、病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、细胞因子诱导的杀伤细胞、抗原脉冲树突细胞、CMV-CTL、天然树突细胞、树突细胞、第三方供体来源的CTL、自体γδT淋巴细胞疗法、CD45RA耗竭的T细胞输注、实验室处理的T细胞、携带HER2Bi的激活T细胞、自体肿瘤DC疫苗、负载同种异体前列腺细胞系的基于树突细胞(DC)的疫苗、树突细胞/AML疫苗、树突细胞疫苗、基因修饰的淋巴细胞、树突细胞疗法、ESO-1淋巴细胞、肿瘤脉冲树突细胞、自体肿瘤裂解物脉冲树突细胞、基因修饰的免疫细胞、骨髓浸润性淋巴细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲树突细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲自然杀伤T(NKT)细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲树突细胞和自然杀伤T(NKT)细胞、自体γ/δT细胞、激活的自身淋巴细胞、来源于正常HLA兼容或部分匹配的第三方供体的埃-巴二氏病毒免疫T淋巴细胞、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子加bi-shRNAi弗林蛋白酶载体转染的自体肿瘤细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲树突细胞(Chiba-NKT)、P53脉冲树突细胞、原代移植供体来源的CMVpp65特异性T细胞、混合T-和自然杀伤(NK)细胞样表型(CIK细胞)、抗原脉冲树突细胞(APDC)、DC-CIK、α-半乳糖神经酰胺脉冲APC、唑来膦酸盐激活的自体杀伤淋巴细胞(Zak细胞)、ChibaNKT细胞、负载自体肿瘤裂解物或匀浆的自体树突细胞、第三方供体来源的CMVpp65特异性T细胞、自体肿瘤裂解物脉冲D-CIK、多表位TARP肽自体树突细胞、T-reg过继细胞转移(TRACT)、修饰的DLI(供体双阴性T细胞)、1型极化树突细胞(αDC1)、自体肿瘤组织抗原敏化的DC-CIK细胞、肽脉冲树突细胞、树突细胞毒性淋巴细胞(DC-CTL)细胞、MTCR转导的自体外周血淋巴细胞、细胞因子诱导的记忆样NK细胞、LMP特异性T细胞、修饰的DLI(相关供体双阴性T细胞)、负载自体肿瘤匀浆的自体树突细胞、
Figure BDA0002217765930000731
工程化自体肿瘤细胞(EATC)疗法、新抗原反应性免疫细胞疗法(NRT)、自体细胞因子诱导的杀伤细胞、融合自体树突细胞、肽特异性CTL、同种异体细胞免疫疗法ACIT-1、PD-1基因敲除工程化T细胞、DC/AML融合细胞、(DC/PC3)、实验室处理的T细胞、树突细胞肿瘤融合物、致命辐射的自体乳腺癌细胞、CD4-ZETA基因修饰的T细胞、EBV特异性免疫效应细胞(EBV-IE)、疱疹病毒(HHV)特异性免疫效应(IE)细胞、mRNA转染的树突细胞、同种异体树突细胞疗法、巨细胞病毒(CMV)Pp65特异性淋巴细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲IL-2/GM-CSF培养的外周血单核细胞、耗竭的T细胞、供体树突细胞疫苗接种、与细胞因子诱导的杀伤细胞组合的DC疫苗、与CIK细胞组合的DC疫苗、HB-vac激活的DC、单倍体相合NK细胞输注、ZNK细胞、WT1和MUC1肽脉冲树突细胞、ONETreg1细胞、αDC1、具有ADCC的自体T淋巴细胞、记忆T细胞输注、HER-2/Neu脉冲DC1、刺激的自体CD4+T细胞、γδT细胞、辐照的同种异体肺腺癌细胞、CD40LGVAX、与用hCD40L和hGM-CSF转染的旁观者细胞系组合的辐射的同种异体肺腺癌细胞、携带EGFRBi的自体T细胞、负载MiHA的PD-L沉默的DC、MyDC/pDC、ROR-1.taNK、PDL1.taNK、辅佐树突细胞-免疫疗法、D-CIK、DOT细胞、自体肿瘤裂解物(TL)加酵母细胞壁颗粒(YCWP)加树突细胞、自体EBV特异性细胞毒性T细胞、自体TLPLDC疫苗(肿瘤裂解物，负载颗粒，树突细胞)、调节性T细胞、个体化细胞疫苗(PERCELLVAC)、CAR-pNK细胞、HER2.taNK、MUC16.taNK、DC1s-CTL、(PERCELLVAC2)、(PERCELLVAC3)、MASCT、CAR-pNK细胞、CD33.taNK、脐带血HCT后树突细胞、脐带血调节性T细胞、高活性自然杀伤细胞、PD-1基因敲除EBV-CTL、与CIK组合的DC-CTL、携带抗原的树突细胞、树突细胞/肿瘤融合物、转染的树突细胞、Her2和TGFβCTL、血液T细胞和EBV特异性CTL、经工程化以分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的自体乳腺癌细胞、基因修饰的白细胞、表位增强TARP肽和TARP肽脉冲树突细胞、实验室处理的自体淋巴细胞、多病毒CTL、巨细胞病毒特异性T细胞过继转移(ERaDICATe)、GM-K562细胞、κ-CD28 T淋巴细胞、TGFB2-反义-GMCSF基因修饰自体肿瘤细胞、Bi-shRNA-弗林蛋白酶和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)加强的自体肿瘤细胞、用CMV-PP65蛋白的十五肽敏化的供体T细胞、用以扩增过继转移的CMV特异性细胞毒性T淋巴细胞的肽脉冲单核细胞来源的树突细胞疫苗接种、来自3-6/6HLA匹配的家庭成员的CMV特异性DLI、CMV特异性DLI、与自体OC-DC组合的自体T细胞、TAA特异性CTL、自体淋巴细胞、自体致耐受性树突细胞、朗格汉斯型树突细胞、用编码肿瘤相关抗原的mRNA电穿孔的朗格汉斯型树突细胞、自体T细胞、多病毒细胞毒性T细胞、表达自体IL2和CD40配体的肿瘤细胞、多抗原工程化DC.WT1和/或肿瘤裂解物脉冲树突细胞、自体人巨细胞病毒(HCMV)特异性T细胞疗法、Ad/HER2/Neu树突细胞、WT1肽(Peptivator)-脉冲树突细胞、供体来源的多病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞、体外扩增供体调节性T细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲抗原呈递细胞(APC)、细胞因子诱导的记忆样NK细胞、“再刺激的”肿瘤浸润性淋巴细胞、自体朗格汉斯型树突细胞、记忆富集T细胞、扩增的多抗原特异性定向淋巴细胞、TAA特异性CTL、调节性树突细胞、紧密匹配的第三方快速生成的LMP、BARF1和EBNA1特异性CTL、激活的骨髓浸润性淋巴细胞、负载自体肿瘤裂解物的树突细胞、多表位TARP肽自体树突细胞、HPV-16/18E6/E7特异性T淋巴细胞、自体埃-巴二氏病毒特异性T细胞、激活T细胞、供体多taa特异性T细胞、多taa特异性T细胞、I型极化自体树突细胞、疫苗富集自体激活T细胞、多病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(mCTL)、同种异体病毒特异性T细胞系(VST)、供体调节性T细胞、TCR修饰的T细胞(TCR)、MIC细胞、利用激活P53特异性T细胞的过继T细胞治疗法、MUC1-DC-CTL、T细胞受体修饰的T细胞、基于“阴性”树突细胞的疫苗、tolDC、CD22重定向自体T细胞、Dendristim、原代NK细胞、基于慢病毒的CART-EGFRvIII基因修饰的细胞疗法产品、裂解的致敏肿瘤株脉冲的自体树突细胞、扩增的多抗原特异性淋巴细胞、PD-1基因敲除工程化T细胞、负载GSC的树突细胞、Treg过继细胞转移(TRACT)、E7 TCR T细胞、PD-1敲除工程化T细胞、CAR-Treg(ENTX-DN)、嵌合转换受体修饰的T细胞、新抗原引发的树突细胞(DC)、预激活的T(PreT)细胞、TSA-CTL(肿瘤特异性抗原诱导的细胞毒性T淋巴细胞)、同种异体细胞免疫疗法(ACIT-1)、自体OC-DC、成熟树突细胞、CD8+NKG2D+AKT细胞、自然杀伤(NK)细胞-
Figure BDA0002217765930000751
抗原呈递细胞-
Figure BDA0002217765930000752
同种异体GM-CSF转染的胰腺肿瘤疫苗。
嵌合抗原受体靶标
在本发明的一些实施方案中，嵌合抗原受体(CAR)T细胞或遗传修饰的细胞免疫疗法可以针对单个靶标或靶向下面列出的任何靶标的多种组合。由嵌合抗原受体T细胞表达的受体/配体或抗体或细胞免疫疗法可以是单特异性的或双特异性的或多特异性的。在本发明的一些实施方案中，细胞免疫疗法可以不对任何特定靶标进行遗传修饰。在本发明的一些实施方案中，细胞免疫疗法将在实验室中引发或激活，以在向患者施用细胞免疫疗法之前增强细胞免疫疗法的免疫活性。
表达的受体/配体或抗体靶标或细胞免疫疗法靶标可选自以下受体/配体或靶标列表，包括但不限于：原癌基因酪氨酸蛋白激酶ABL1、瓜氨酸化抗原、ErbB2/HER2、CD16、WT-1、KRAS、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、CD3、CD20、CD226、CD155、CD123、HPV-16E6、Melan-A/MART-1、结合DR4受体的TRAIL、LMP、MTCR、ESO、NY-ESO-1、gp100、4SCAR-GD2/CD56、间皮素(CAK1抗原或前原巨核细胞增强因子或MSLN)；DNA合成抑制剂；组胺H1受体(HRH1)拮抗剂；前列腺素G/H合酶2(环氧合酶2或COX2或前列腺素内过氧化物合成酶2或PHS II或前列腺素H2合成酶2或PTGS2或EC 1.14.99.1)抑制剂、CD19(B淋巴细胞表面抗原B4或分化抗原CD19或T细胞表面抗原Leu 12或CD19)、细胞粘附分子5(癌胚抗原或CEA或胎便抗原100或CD66e或CEACAM5)；白细胞介素2受体(IL2R)激动剂、表皮生长因子受体(原癌基因c ErbB 1或受体酪氨酸蛋白激酶erbB 1或HER1或ERBB1或EGFR或EC 2.7.10.1)；DNA连接酶(EC 6.5.1.)抑制剂；DNA连接酶(EC 6.5.1.)、DNA聚合酶α(POLA或EC 2.7.7.7)抑制剂；DNA引发酶(EC2.7.7.6)抑制剂；核糖核苷二磷酸还原酶(核糖核苷酸还原酶或RRM或EC 1.17.4.1)抑制剂；RNA聚合酶II(RNAP II或Pol II或EC 2.7.7.6)抑制剂、DNA聚合酶(EC 2.7.7.7)抑制剂；DNA拓扑异构酶II(EC 5.99.1.3)抑制剂；CD22、meso、DNA引发酶(EC 2.7.7.6)；程序性细胞死亡1配体1(PD L1或B7同系物1或CD274)抑制剂；RNA聚合酶II(RNAP II或Pol II或EC2.7.7.6)、组蛋白赖氨酸N甲基转移酶EZH2(ENX 1或Zeste同系物2的增强子或赖氨酸N甲基转移酶6或EZH2或EC 2.1.1.43)抑制剂；程序性细胞死亡1配体1(PD L1或B7同系物1或CD274)、C-X-C趋化因子受体4型(FB22或融合素或HM89或LCR1或白细胞衍生七跨膜结构域受体或脂多糖相关蛋白3或基质细胞衍生因子1受体或NPYRL或CD184或CXCR4)拮抗剂；粒细胞集落刺激因子受体(CD114或GCSFR或CSF3R)激动剂、腺苷脱氨酶(腺苷氨基水解酶或ADA或EC 3.5.4.4)抑制剂；肿瘤坏死因子受体超家族成员17(B细胞成熟抗原或CD269或TNFRSF17)、对表达无活性酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1(神经营养酪氨酸激酶受体相关1或ROR1或EC 2.7.10.1)的细胞的细胞毒性；T细胞表面糖蛋白CD3ε链(T细胞表面抗原T3/Leu 4ε链或CD3E)；二氢叶酸还原酶(DHFR或EC 1.5.1.3)抑制剂；肝配蛋白A型受体2(上皮细胞激酶或酪氨酸蛋白激酶受体ECK或EPHA2或EC 2.7.10.1)抑制剂；糖皮质激素受体(GR或核受体亚家族3组C成员1或NR3C1)激动剂；肥大/干细胞生长因子受体试剂盒(原癌基因c试剂盒或酪氨酸蛋白激酶试剂盒或v试剂盒Hardy Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因同系物或花斑性状蛋白或p145 c试剂盒或CD117或KIT或EC 2.7.10.1)抑制剂；血小板衍生生长因子受体β(β型血小板衍生生长因子受体或CD140抗原样家族成员B或血小板衍生生长因子受体1或CD140b或PDGFRB或EC 2.7.10.1)抑制剂；微管蛋白抑制剂；酪氨酸蛋白激酶CSK(CSrc激酶或蛋白酪氨酸激酶CYL或CSK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Fyn(原癌基因Syn或原癌基因c Fyn或Src样激酶或p59 Fyn或FYN或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Lck(白细胞C末端Src激酶或蛋白YT16或原癌基因Lck或T细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或p56 LCK或LCK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激Yes(原癌基因c Yes或p61 Yes或YES1或EC 2.7.10.2)抑制剂、肿瘤坏死因子(恶病质因子或TNFα或肿瘤坏死因子配体超家族成员2或TNFa或TNF)抑制剂、信号转导与转录激活子3(急性期响应因子或DNA结合蛋白APRF或STAT3)抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶(EC 2.7.10.2)抑制剂；二氢叶酸还原酶(DHFR或EC 1.5.1.3)；肝配蛋白A型受体2(上皮细胞激酶或酪氨酸蛋白激酶受体ECK或EPHA2或EC 2.7.10.1)；肥大/干细胞生长因子受体试剂盒(原癌基因c试剂盒或酪氨酸蛋白激酶试剂盒或v试剂盒Hardy Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因同系物或花斑性状蛋白或p145 c试剂盒或CD117或KIT或EC 2.7.10.1)；血小板衍生生长因子受体β(β型血小板衍生生长因子受体或CD140抗原样家族成员B或血小板衍生生长因子受体1或CD140b或PDGFRB或EC 2.7.10.1)；微管蛋白；酪氨酸蛋白激酶CSK(C Src激酶或蛋白酪氨酸激酶CYL或CSK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Fyn(原癌基因Syn或原癌基因cFyn或Src样激酶或p59 Fyn或FYN或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Lck(白细胞C末端Src激酶或蛋白YT16或原癌基因Lck或T细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或p56 LCK或LCK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Yes(原癌基因cYes或p61 Yes或YES1或EC 2.7.10.2)抑制剂、半胱天冬酶9(凋亡蛋白酶Mch 6或凋亡蛋白酶激活因子3或ICE样凋亡蛋白酶6或CASP9或EC 3.4.22.62)激活子；前列腺干细胞抗原(PSCA)、肿瘤中优先表达的黑素瘤抗原(癌/睾丸抗原130或Opa相互作用蛋白4或OIP4或优先表达的黑素瘤或PRAME抗原)、信号转导与转录激活子3(急性期响应因子或DNA结合蛋白APRF或STAT3)抑制剂、CD44抗原(CDw44或Epican或细胞外基质受体III或GP90淋巴细胞归巢/粘附受体或HUTCH I或硫酸乙酰肝素蛋白多糖或Hermes抗原或透明质酸受体或吞噬糖蛋白1或CD44)、AXL(anexelekto)受体酪氨酸激酶、GAS6、TAM受体酪氨酸激酶、TYRO-3(也称为Brt、Dtk、Rse、Sky和Tif)、AXL(也称为Ark、Tyro7和Ufo)和MER(也称为Eyk、Nym和Tyro12)、CTLA4、肿瘤坏死因子受体超家族成员8(CD30L受体或Ki 1抗原或淋巴细胞激活抗原CD30或CD30或TNFRSF8)、半胱天冬酶9(凋亡蛋白酶Mch 6或凋亡蛋白酶激活因子3或ICE样凋亡蛋白酶6或CASP9或EC 3.4.22.62)激活子；对表达神经节苷脂GD2的细胞的细胞毒性；前列腺素G/H合酶1(环氧合酶1或COX1或前列腺素内过氧化物合酶1或前列腺素H2合酶1或PTGS1或EC 1.14.99.1)抑制剂；细胞因子、白细胞介素、紧密连接蛋白6(Skullin或CLDN6)、NKG2D、MICA、MICB和ULBP 1-6、NKp30、B7H6(NCR3LG1)、Bag6、B7家族、CD40配体(T细胞抗原Gp39或TNF相关激活蛋白或肿瘤坏死因子配体超家族成员5或CD154或CD40LG)激活子；白细胞介素12(IL12)激活子、白细胞介素3受体亚基α(IL3RA肥大/干细胞生长F)、演员受体试剂盒(原癌基因c试剂盒或酪氨酸蛋白激酶试剂盒或v试剂盒Hardy Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因同系物或花斑性状蛋白或p145 c试剂盒或CD117或KIT或EC 2.7.10.1)拮抗剂；原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体Ret(钙黏着蛋白家族成员12或原癌基因c Ret或RET或EC 2.7.10.1)抑制剂；受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3(FMS样酪氨酸激酶3或FL细胞因子受体或干细胞酪氨酸激酶1或胎肝激酶2或CD135或FLT3或EC 2.7.10.1)拮抗剂；血管内皮生长因子受体1(Fms样酪氨酸激酶1或酪氨酸蛋白激酶受体FLT或酪氨酸蛋白激酶FRT或血管通透性因子受体或VEGFR1或FLT1或EC 2.7.10.1)拮抗剂；血管内皮生长因子受体2(胎肝激酶1或激酶插入结构域受体或蛋白酪氨酸激酶受体flk 1或VEGFR2或CD309或KDR或EC2.7.10.1)拮抗剂；血管内皮生长因子受体3(Fms样酪氨酸激酶4或酪氨酸蛋白激酶受体FLT4或VEGFR3或FLT4或EC 2.7.10.1)拮抗剂、半胱天冬酶9(凋亡蛋白酶Mch 6或凋亡蛋白酶激活因子3或ICE样凋亡蛋白酶6或CASP9或EC 3.4.22.62)激活子、细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4或CD152或CTLA4)拮抗剂、骨髓细胞表面抗原CD33(唾液酸结合Ig样凝集素3或gp67或CD33)、肝细胞生长因子受体(原癌基因c Met或酪氨酸蛋白激酶Met或HGF/SF受体或散射因子受体或MET或EC 2.7.10.1)、上皮细胞粘附分子(腺癌相关抗原或细胞表面糖蛋白Trop 1或上皮细胞表面抗原或上皮糖蛋白314或KS 1/4抗原或KSA或肿瘤相关钙信号转导子1或CD326或EPCAM)、神经节苷脂GD2、Lewis Y抗原(CD174)、潜伏膜蛋白1(蛋白p63或LMP1)、粘蛋白1(乳腺癌相关抗原DF3或Episialin或H23AG或Krebs VonDen Lungen 6或PEMT或花生反应性尿粘蛋白或多形性上皮粘蛋白或肿瘤相关上皮膜抗原或肿瘤相关粘蛋白或CD227或MUC1)、T细胞受体β1链C区(TRBC1)、血管内皮生长因子受体2(胎肝激酶1或激酶插入结构域受体或蛋白酪氨酸激酶受体flk 1或VEGFR2或CD309或KDR或EC 2.7.10.1)、BCMA、PD-1、白细胞介素-6受体、NKR2、CX-072、T淋巴细胞蛋白4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4或CD152或CTLA4)拮抗剂；丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B Raf(p94或原癌基因B Raf或v Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同系物B1或BRAF或EC 2.7.11.1)抑制剂、粘蛋白16(卵巢癌相关肿瘤标记物CA125或卵巢癌抗原CA125或MUC16)；Bcr-Abl酪氨酸激酶(EC2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶CSK(C Src激酶或蛋白酪氨酸激酶CYL或CSK或EC2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Fyn(原癌基因Syn或原癌基因c Fyn或Src样激酶或p59Fyn或FYN或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Lck(白细胞C末端Src激酶或蛋白YT16或原癌基因Lck或T细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或p56 LCK或LCK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Yes(原癌基因c Yes或p61 Yes或YES1或EC2.7.10.2)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶1(p34蛋白激酶或细胞分裂蛋白激酶1或细胞分裂对照蛋白2同系物或CDK1或EC 2.7.11.22或EC 2.7.11.23)抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶2(p33蛋白激酶或细胞分裂蛋白激酶2或CDK2或EC 2.7.11.22)抑制剂；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体亚基α(CDw116或CD116或CSF2RA)激动剂、EGFRVIII、酪氨酸蛋白激酶SYK(脾脏酪氨酸激酶或p72 Syk或SYK或EC 2.7.10.2)抑制剂、甲胎蛋白(α1胎儿蛋白或α胎球蛋白或AFP)、癌/睾丸抗原1(自身免疫原性癌/睾丸抗原或癌/睾丸抗原6.1或L抗原家族成员2或CTAG1A或CTAG1B)；HBV抗原、EGFR家族成员、Herin、酪氨酸蛋白激酶BTK(Bruton酪氨酸激酶或B细胞祖细胞激酶或丙种球蛋白缺乏酪氨酸激酶或BTK或EC 2.7.10.2)抑制剂、CD4、上皮细胞粘附分子(腺癌相关抗原或细胞表面糖蛋白Trop 1或上皮细胞表面抗原或上皮糖蛋白314或KS 1/4抗原或KSA或肿瘤相关钙信号转导子1或CD326或EPCAM)、脯氨酰内肽酶FAP(170kDa黑素瘤膜结合明胶酶或二肽基肽酶FAP或整合膜丝氨酸蛋白酶或成纤维细胞激活蛋白α或明胶降解蛋白酶FAP或分离酶或FAP或EC 3.4.21.26或EC 3.4.14.5)、神经细胞粘附分子1(由单克隆抗体5.1H11识别的抗原或CD56或NCAM1)；表皮生长因子受体(原癌基因c ErbB 1或受体酪氨酸蛋白激酶erbB 1或HER1或ERBB1或EGFR或EC 2.7.10.1)拮抗剂、酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1(神经营养酪氨酸激酶受体相关1或ROR1或EC2.7.10.1)；维尔姆斯瘤蛋白(WT33或WT1)；白细胞介素13受体亚基α2(白细胞介素13结合蛋白或CD213a2或IL13RA2)、滋养层糖蛋白(M6P1或5T4癌胚胎抗原或5T4癌胚胎滋养细胞糖蛋白或Wnt激活抑制因子1或TPBG)、SLAM家族成员7(CD319或膜蛋白FOAP)12或CD2样受体激活细胞毒性细胞或新型Ly9或蛋白19A或CD2亚群1或CS1或SLAMF7)、B细胞淋巴瘤2(Bcl 2)抑制剂；DNA(胞嘧啶5)甲基转移酶1(CXXC型锌指蛋白9或DNA甲基转移酶HsaI或MCMT或DNMT1或EC 2.1.1.37)抑制剂、ROR1、CD19和CD40L、抗生物素蛋白(EGFRiiiv)、叶酸受体、CD30、pmel CD*8T、CD33、NKR2、上皮肿瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、黑素瘤相关抗原、ras异常产物、p53、甲胎蛋白(AFP)、CA-125、CA15-3、CA27-29、CA19-9、降钙素、钙网膜蛋白、CD34、CD99MIC2、CD117、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白(各种类型：TPA、TPS、Cyfra21-1)、结蛋白、上皮膜抗原(EMA)、因子VIII、CD31 FL1、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、总胆囊疾病流体蛋白(GCDFP-15)、HMB-45、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、免疫球蛋白、抑制素、角蛋白(各种类型)、淋巴细胞标记物(各种类型)、BCR-ABL、Myo D1、肌肉特异性肌动蛋白(MSA)、神经细丝、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、前列腺特异性抗原(PSA)、PTPRC(CD45)、S100蛋白、平滑肌肌动蛋白(SMA)、突触素、胸苷激酶、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、肿瘤M2-PK、波形蛋白、SV40、腺病毒E1b-58kd、IGF2B3、普遍存在(低水平)、激肽释放酶4、KIF20A、Lengsin、Meloe、MUC5AC、未成熟层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、钙激活氯通道2、细胞周期蛋白-B1、9D7、Ep-CAM、EphA3、端粒酶、SAP-1、BAGE家族、CAGE家族、GAGE家族、MAGE家族、SAGE家族、XAGE家族、LAGE-1、PRAME、SSX-2、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1/-2、P.多肽、MC1R、β-连环蛋白、前列腺特异性抗原、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、纤连蛋白、MART-2、Ras、TGF-β受体II、T细胞受体(TCR)、BLOC1S6、CD10/脑啡肽酶、CD24、CD248、CD5/分化簇5、CD63/Tspan-30/四次穿膜蛋白-30、CEACAM5/CD66e、CT45A3、CTAG1A、CXORF61、DSE、GPA33、HPSE、KLK3、LCP1、LRIG3、LRRC15、巨核细胞增强因子、MOK、MUC4、NDNL2、OCIAD1、PMPCB、PTOV1、RCAS1/EBAG9、RNF43、ROPN1、RPLP1、SARNP、SBEM/MUCL1、TRP1/TYRP1、CA19-9、非活性酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1(神经营养性酪氨酸激酶受体相关1或ROR1或EC 2.7.10.1)、ALK酪氨酸激酶受体(间变性淋巴瘤激酶或CD246或ALK或EC2.7.10.1)、前列腺干细胞抗原(PSCA)、在肿瘤中优先表达的黑素瘤抗原(癌/睾丸抗原130或Opa相互作用蛋白4或OIP4或优先表达的黑素瘤或PRAME抗原)、信号转导与转录激活子3(急性期响应因子或DNA结合蛋白APRF或STAT3)抑制剂、CD44抗原(CDw44或Epican或细胞外基质受体III或GP90淋巴细胞归巢/粘附受体或HUTCH I或硫酸乙酰肝素蛋白多糖或Hermes抗原或透明质酸受体或吞噬糖蛋白1或CD44)、CD40配体(T细胞抗原Gp39或TNF相关激活蛋白或肿瘤坏死因子配体超家族成员5或CD154或CD40LG)激活子；肿瘤坏死因子受体超家族成员13B(跨膜激活子和CAML交互子或CD267或TACI或TNFRSF13B)；对表达肿瘤坏死因子受体超家族成员17(B细胞成熟抗原或CD269或TNFRSF17)的细胞的细胞毒性、CD276抗原(B7同系物3或4Ig B7 H3或共刺激分子或CD276)、骨髓细胞表面抗原CD33(唾液酸结合Ig样凝集素3或gp67或CD33)、ADP核糖基环化酶/环状ADP核糖水解酶1(环状ADP核糖水解酶1或T10或2'磷酸ADP核糖基环化酶/2'磷酸环ADP核糖转移酶或ADP核糖基环化酶1或CD38或EC3.2.2.6或EC 2.4.99.20)、C型凝集素结构域家族14成员A(表皮生长因子受体5或EGFR5或CLEC14A)、肝细胞生长因子受体(原癌基因c Met或酪氨酸蛋白激酶Met或HGF/SF受体或散射因子受体或MET或EC 2.7.10.1)、上皮细胞粘附分子(腺癌相关抗原或细胞表面糖蛋白Trop 1或上皮细胞表面抗原或上皮糖蛋白314或KS 1/4抗原或KSA或肿瘤相关钙信号转导子1或CD326或EPCAM)、神经节苷脂GD3、白细胞介素13受体亚基α2(白细胞介素13结合蛋白或CD213a2或IL13RA2)；κ骨髓瘤抗原(KMA)、λ骨髓瘤抗原(LMA)、潜伏膜蛋白1(蛋白p63或LMP1)、黑素瘤相关抗原、对表达T淋巴细胞激活抗原CD80(激活B7-1抗原或CTLA 4反受体B7.1或CD80)的细胞的细胞毒性；对表达T淋巴细胞激活抗原CD86(激活B7-2抗原或CTLA 4反受体B7.2或CD86)的细胞的细胞毒性、非活性酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1(神经营养酪氨酸激酶受体相关1或ROR1或EC 2.7.10.1)、Fas凋亡抑制分子3(IgMFc片段受体或Fas诱导的细胞细胞凋亡调节剂Toso或TOSO或FAIM3或FCMR)、T细胞受体β1链C区(TRBC1)、血管内皮生长因子受体2(胎肝激酶1或激酶插入结构域受体或蛋白酪氨酸激酶受体flk 1或VEGFR2或CD309或KDR或EC 2.7.10.1)、甲胎蛋白(α1胎儿蛋白或α胎球蛋白或AFP)、癌/睾丸抗原1(自身免疫原性癌/睾丸抗原NY ESO 1或癌/睾丸抗原6.1或L抗原家族成员2或CTAG1A或CTAG1B)、T细胞表面糖蛋白CD5(淋巴细胞抗原T1/Leu 1或CD5)、脯氨酰内肽酶FAP(170kDa黑素瘤膜结合明胶酶或二肽基肽酶FAP或整合膜丝氨酸蛋白酶或成纤维细胞激活蛋白α或明胶降解蛋白酶FAP或分离酶或FAP或EC 3.4.21.26或EC 3.4.14.5)、神经细胞粘附分子1(由单克隆抗体5.1H11识别的抗原或CD56或NCAM1)、C型凝集素结构域家族12成员A(骨髓抑制C型凝集素样受体或树突细胞相关凝集素2或C型凝集素样分子1或CLEC12A)、整联蛋白αV(玻连蛋白受体亚基α或CD51或ITGAV)；对表达整联蛋白β6(ITGB6)的细胞的细胞毒性、白细胞介素13受体亚基α2(白细胞介素13结合蛋白或CD213a2或IL13RA2)、滋养层糖蛋白(M6P1或5T4癌胚胎抗原或5T4癌胚胎滋养层糖蛋白或Wnt激活抑制因子1或TPBG)、滋养层糖蛋白(M6P1或5T4癌胚胎抗原或5T4癌胚胎滋养细胞糖蛋白或Wnt激活抑制因子1或TPBG)、C型凝集素结构域家族12成员A(骨髓抑制C型凝集素样受体或树突细胞相关凝集素2或C型凝集素像分子1或CLEC12A)、SLAM家族成员7(CD319或膜蛋白FOAP 12或CD2样受体激活细胞毒性细胞或新型Ly9或蛋白19A或CD2亚群1或CS1或SLAMF7)、SLAM家族成员7(CD319或膜蛋白FOAP12或CD2样受体激活细胞毒性细胞或新型Ly9或蛋白19A或CD2亚群1或CS1或SLAMF7)、免疫球蛋白、多药耐药相关蛋白3(MRP3)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶ABL1、前列腺酸性磷酸酶、OY-TES-1、ACSM2A、α-辅肌动蛋白-4、脂滴包被蛋白-2、甲胎蛋白、淋巴急变致癌基因(Lbc)癌蛋白、醛脱氢酶1家族成员A1(ALDH1A1)、AML、ANKRD17、NY-BR-1、膜联蛋白II、ARHGAP17、ARHGAP30、ARID1B、内质网驻留蛋白、5'-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-d-核糖核苷酸转甲酰酶/肌苷酸酶(AICRT/I)、ATR、ATXN2、ATXN2L、BAGE1、BCL11A、Bcl-xL、断点簇区、生存蛋白、Livin/ML-IAP、HM1.24、含BTB结构域2(BTBD2)、C6ORF89、碳酸酐酶IX、CLCA2、CRT2、CAMEL、CAN蛋白、半胱天冬酶-5、半胱天冬酶-8、KM-HN-1、CCDC88B、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D1、CCNI、CDC2、CDC25A、CDC27、CDK12、肠羧酸酯酶、CEP95、CHAF1A、毛状蛋白样1、CPSF、CRYBA1、TRAG-3、巨噬细胞集落刺激因子、CSNK1A1、黑素瘤相关硫酸软骨素蛋白多糖(MCSP)、组织蛋白酶H、北九州肺癌抗原1、P4501B1或CYP1B1、DDR1、DEK致癌基因、DEK-CAN、Dickkopf-1(DKK1)、DNAJC8、DSCAML1、EEF2、含延伸因子Tu GTP结合结构域或SNRP116、EIF4EBP1、人Mena蛋白、EP300、ETV5、TEL1或ETV6、zeste同系物2的多梳组蛋白增强子(EZH2)、F2R、F4.2、FAM53C、成纤维细胞生长5因子或FGF5、白细胞中的成蛋白相关蛋白1(FMNL1)、纤维调节素(FMOD)、FNDC3B、FKHR、GDP-L-岩藻糖、GAS7、GFI1、GIGYF2、GPNMB、O、A1、GPSM3、GRK2、GRM5、H3F3A、HAUS3、HERC1、HERV-K-MEL、HIVEP2、HMGN、HMHA1、血红素氧合酶-1(HO-1)、HNRPL、乙酰肝素酶、HMSD-v编码的mHA、HSPA1A、Hsp70、HSPB1、即刻早期响应基因X-1(IEX-1)、胰岛素样生长因子(IGF)-II mRNA结合蛋白3(IMP-3)、IP6K1、IRS2、ITGB8、JUP、RU2AS、KANSL3、KLF10、KLF2、KLK4、KMT2A、K-ras、低密度脂质受体(LDLR)、LDLR-FUT、Mac-2结合蛋白、KIAA0205、LPP、LRP1、LRRC41、LSP1、LUZP1、淋巴细胞抗原6复合基因座K(LY6K)、MACF1、MAP1A、MAP3K11、MAP7D1、软骨基质蛋白-2、Mcl-1、MDM2、苹果酸酶、MEF2D、MEFV、乳脂肪球膜蛋白BA46(乳粘素)、黑素转铁蛋白、GNT-V或N-乙酰葡糖胺转移酶V、MIIP、MMP14、基质金属蛋白酶-2、MORC2、黑素瘤抗原p15、MUC2、MUM、MYC、MYL9、非常规肌球蛋白I类基因、N4BP2、NCBP3、NCOA1、NCOR2、NFATC2、NFYC、NIFK、Ninein、NPM、NPM1-ALK1、N-ras、OAS3、P多肽、OGT、OS-9、ErbB3结合蛋白1、PAGE-4、P21激活的丝氨酸激酶2(PAK2)、neo-PAP、PARP12、PAX3、PAX3-FKHR、PCBP2、磷酸甘油酸激酶1(PKG1)、PLEKHM2、早幼粒细胞白血病或PML、PML-RARA、POLR2A、亲环蛋白B、PPP1CA、PPP1R3B、过氧化物氧还蛋白5、蛋白酶3、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、受体样蛋白酪氨酸磷酸酶κ、MG50、NY-MEL-1或RAB38、RAGE、RALGAPB、RARα、RBM、RCSD1、恢复蛋白、RERE、RGS5、RHAMM/CD168、RPA1、核糖体蛋白L10a、核糖体蛋白S2、RREB1、RSRP1、RTCB、SART、SCAP、乳腺珠蛋白A、分离蛋白(Secernin)1、SDCBP、SETD2、SF3B1、肾脏遍在蛋白1、SIK1、SIRT2、SKI、发夹结合蛋白、SLC35A4、Prostein、SLC46A1、SNRPD1、SOGA1、SON、SOX10、SOX11、SOX2、SOX-4、精子蛋白17、SPEN、SRRM2、SRSF7、SRSF8、SSX1、SSX2或HOM-MEL-40、SSX4、STAT1、STEAP、STRAP、ART-1、SVIL、HOM-TES-14/SCP1、CD138、SYNM、SYNPO、SYT、SYT15、SYT-SSX1、SYT-SSX2、SZT2、TAPBP、TBC1D10C、TBC1D9B、hTERT、THNSL2、THOC6、TLK1、TNS3、TOP2A、TOP2B、ATP依赖性干扰素反应蛋白(ADIR)、TP53、磷酸丙糖异构酶或TPI1、原肌球蛋白-4、TPX2、TRG、T细胞受体γ替代阅读框蛋白(TARP)、TRIM68、前列腺特异性蛋白瞬时受体电位-p8(trp-p8)、TSC22D4、TTK蛋白激酶(TTK)、胸苷酸合酶(TYMS)、UBE2A、遍在蛋白缀合酶变体Kua、COA-1、USB1、NA88-A、VPS13D、BING4、WHSC1L1、WHSC2、WNK2、WT1、XBP1、XPO1、ZC3H14、ZNF106、ZNF219、乳头瘤病毒结合因子(PBF)、E3遍在蛋白-蛋白连接酶UBR4。
在本发明的某些实施方案中，人们希望排除和避免使用某些表达的受体/配体或抗体靶标或细胞免疫疗法靶标，包括但不限于：原癌基因酪氨酸蛋白激酶ABL1、瓜氨酸化抗原、ErbB2/HER2、CD16、WT-1、KRAS、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、CD3、CD20、CD226、CD155、CD123、HPV-16E6、Melan-A/MART-1、结合DR4受体的TRAIL、LMP、MTCR、ESO、NY-ESO-1、gp100、4SCAR-GD2/CD56、间皮素(CAK1抗原或前原巨核细胞增强因子或MSLN)；DNA合成抑制剂；组胺H1受体(HRH1)拮抗剂；前列腺素G/H合酶2(环氧合酶2或COX2或前列腺素内过氧化物合成酶2或PHS II或前列腺素H2合成酶2或PTGS2或EC 1.14.99.1)抑制剂、CD19(B淋巴细胞表面抗原B4或分化抗原CD19或T细胞表面抗原Leu 12或CD19)、细胞粘附分子5(癌胚抗原或CEA或胎便抗原100或CD66e或CEACAM5)；白细胞介素2受体(IL2R)激动剂、表皮生长因子受体(原癌基因c ErbB1或受体酪氨酸蛋白激酶erbB 1或HER1或ERBB1或EGFR或EC 2.7.10.1)；DNA连接酶(EC 6.5.1.)抑制剂；DNA连接酶(EC 6.5.1.)、DNA聚合酶α(POLA或EC 2.7.7.7)抑制剂；DNA引发酶(EC 2.7.7.6)抑制剂；核糖核苷二磷酸还原酶(核糖核苷酸还原酶或RRM或EC1.17.4.1)抑制剂；RNA聚合酶II(RNAP II或Pol II或EC 2.7.7.6)抑制剂、DNA聚合酶(EC2.7.7.7)抑制剂；DNA拓扑异构酶II(EC 5.99.1.3)抑制剂；CD22、meso、DNA引发酶(EC2.7.7.6)；程序性细胞死亡1配体1(PD L1或B7同系物1或CD274)抑制剂；RNA聚合酶II(RNAPII或Pol II或EC 2.7.7.6)、组蛋白赖氨酸N甲基转移酶EZH2(ENX 1或Zeste同系物2的增强子或赖氨酸N甲基转移酶6或EZH2或EC 2.1.1.43)抑制剂；程序性细胞死亡1配体1(PD L1或B7同系物1或CD274)、C-X-C趋化因子受体4型(FB22或融合素或HM89或LCR1或白细胞衍生七跨膜结构域受体或脂多糖相关蛋白3或基质细胞衍生因子1受体或NPYRL或CD184或CXCR4)拮抗剂；粒细胞集落刺激因子受体(CD114或GCSFR或CSF3R)激动剂、腺苷脱氨酶(腺苷氨基水解酶或ADA或EC 3.5.4.4)抑制剂；肿瘤坏死因子受体超家族成员17(B细胞成熟抗原或CD269或TNFRSF17)、对表达无活性酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1(神经营养酪氨酸激酶受体相关1或ROR1或EC 2.7.10.1)的细胞的细胞毒性；T细胞表面糖蛋白CD3ε链(T细胞表面抗原T3/Leu 4ε链或CD3E)；二氢叶酸还原酶(DHFR或EC 1.5.1.3)抑制剂；肝配蛋白A型受体2(上皮细胞激酶或酪氨酸蛋白激酶受体ECK或EPHA2或EC 2.7.10.1)抑制剂；糖皮质激素受体(GR或核受体亚家族3组C成员1或NR3C1)激动剂；肥大/干细胞生长因子受体试剂盒(原癌基因c试剂盒或酪氨酸蛋白激酶试剂盒或v试剂盒Hardy Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因同系物或花斑性状蛋白或p145 c试剂盒或CD117或KIT或EC 2.7.10.1)抑制剂；血小板衍生生长因子受体β(β型血小板衍生生长因子受体或CD140抗原样家族成员B或血小板衍生生长因子受体1或CD140b或PDGFRB或EC 2.7.10.1)抑制剂；微管蛋白抑制剂；酪氨酸蛋白激酶CSK(C Src激酶或蛋白酪氨酸激酶CYL或CSK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Fyn(原癌基因Syn或原癌基因c Fyn或Src样激酶或p59 Fyn或FYN或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Lck(白细胞C末端Src激酶或蛋白YT16或原癌基因Lck或T细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或p56 LCK或LCK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激Yes(原癌基因c Yes或p61 Yes或YES1或EC 2.7.10.2)抑制剂、肿瘤坏死因子(恶病质因子或TNFα或肿瘤坏死因子配体超家族成员2或TNFa或TNF)抑制剂、信号转导与转录激活子3(急性期响应因子或DNA结合蛋白APRF或STAT3)抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶(EC2.7.10.2)抑制剂；二氢叶酸还原酶(DHFR或EC 1.5.1.3)；肝配蛋白A型受体2(上皮细胞激酶或酪氨酸蛋白激酶受体ECK或EPHA2或EC 2.7.10.1)；肥大/干细胞生长因子受体试剂盒(原癌基因c试剂盒或酪氨酸蛋白激酶试剂盒或v试剂盒Hardy Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因同系物或花斑性状蛋白或p145 c试剂盒或CD117或KIT或EC 2.7.10.1)；血小板衍生生长因子受体β(β型血小板衍生生长因子受体或CD140抗原样家族成员B或血小板衍生生长因子受体1或CD140b或PDGFRB或EC 2.7.10.1)；微管蛋白；酪氨酸蛋白激酶CSK(C Src激酶或蛋白酪氨酸激酶CYL或CSK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Fyn(原癌基因Syn或原癌基因c Fyn或Src样激酶或p59 Fyn或FYN或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Lck(白细胞C末端Src激酶或蛋白YT16或原癌基因Lck或T细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或p56 LCK或LCK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Yes(原癌基因c Yes或p61 Yes或YES1或EC 2.7.10.2)抑制剂、半胱天冬酶9(凋亡蛋白酶Mch 6或凋亡蛋白酶激活因子3或ICE样凋亡蛋白酶6或CASP9或EC 3.4.22.62)激活子；前列腺干细胞抗原(PSCA)、肿瘤中优先表达的黑素瘤抗原(癌/睾丸抗原130或Opa相互作用蛋白4或OIP4或优先表达的黑素瘤或PRAME抗原)、信号转导与转录激活子3(急性期响应因子或DNA结合蛋白APRF或STAT3)抑制剂、CD44抗原(CDw44或Epican或细胞外基质受体III或GP90淋巴细胞归巢/粘附受体或HUTCH I或硫酸乙酰肝素蛋白多糖或Hermes抗原或透明质酸受体或吞噬糖蛋白1或CD44)、AXL(anexelekto)受体酪氨酸激酶、GAS6、TAM受体酪氨酸激酶、TYRO-3(也称为Brt、Dtk、Rse、Sky和Tif)、AXL(也称为Ark、Tyro7和Ufo)和MER(也称为Eyk、Nym和Tyro12)、CTLA4、肿瘤坏死因子受体超家族成员8(CD30L受体或Ki 1抗原或淋巴细胞激活抗原CD30或CD30或TNFRSF8)、半胱天冬酶9(凋亡蛋白酶Mch 6或凋亡蛋白酶激活因子3或ICE样凋亡蛋白酶6或CASP9或EC 3.4.22.62)激活子；对表达神经节苷脂GD2的细胞的细胞毒性；前列腺素G/H合酶1(环氧合酶1或COX1或前列腺素内过氧化物合酶1或前列腺素H2合酶1或PTGS1或EC 1.14.99.1)抑制剂；细胞因子、白细胞介素、紧密连接蛋白6(Skullin或CLDN6)、NKG2D、MICA、MICB和ULBP 1-6、NKp30、B7H6(NCR3LG1)、Bag6、B7家族、CD40配体(T细胞抗原Gp39或TNF相关激活蛋白或肿瘤坏死因子配体超家族成员5或CD154或CD40LG)激活子；白细胞介素12(IL12)激活子、白细胞介素3受体亚基α(IL3RA肥大/干细胞生长F)、演员受体试剂盒(原癌基因c试剂盒或酪氨酸蛋白激酶试剂盒或v试剂盒Hardy Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因同系物或花斑性状蛋白或p145 c试剂盒或CD117或KIT或EC 2.7.10.1)拮抗剂；原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体Ret(钙黏着蛋白家族成员12或原癌基因c Ret或RET或EC 2.7.10.1)抑制剂；受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3(FMS样酪氨酸激酶3或FL细胞因子受体或干细胞酪氨酸激酶1或胎肝激酶2或CD135或FLT3或EC 2.7.10.1)拮抗剂；血管内皮生长因子受体1(Fms样酪氨酸激酶1或酪氨酸蛋白激酶受体FLT或酪氨酸蛋白激酶FRT或血管通透性因子受体或VEGFR1或FLT1或EC 2.7.10.1)拮抗剂；血管内皮生长因子受体2(胎肝激酶1或激酶插入结构域受体或蛋白酪氨酸激酶受体flk 1或VEGFR2或CD309或KDR或EC2.7.10.1)拮抗剂；血管内皮生长因子受体3(Fms样酪氨酸激酶4或酪氨酸蛋白激酶受体FLT4或VEGFR3或FLT4或EC 2.7.10.1)拮抗剂、半胱天冬酶9(凋亡蛋白酶Mch 6或凋亡蛋白酶激活因子3或ICE样凋亡蛋白酶6或CASP9或EC 3.4.22.62)激活子、细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4或CD152或CTLA4)拮抗剂、骨髓细胞表面抗原CD33(唾液酸结合Ig样凝集素3或gp67或CD33)、肝细胞生长因子受体(原癌基因c Met或酪氨酸蛋白激酶Met或HGF/SF受体或散射因子受体或MET或EC 2.7.10.1)、上皮细胞粘附分子(腺癌相关抗原或细胞表面糖蛋白Trop 1或上皮细胞表面抗原或上皮糖蛋白314或KS 1/4抗原或KSA或肿瘤相关钙信号转导子1或CD326或EPCAM)、神经节苷脂GD2、Lewis Y抗原(CD174)、潜伏膜蛋白1(蛋白p63或LMP1)、粘蛋白1(乳腺癌相关抗原DF3或Episialin或H23AG或Krebs VonDen Lungen 6或PEMT或花生反应性尿粘蛋白或多形性上皮粘蛋白或肿瘤相关上皮膜抗原或肿瘤相关粘蛋白或CD227或MUC1)、T细胞受体β1链C区(TRBC1)、血管内皮生长因子受体2(胎肝激酶1或激酶插入结构域受体或蛋白酪氨酸激酶受体flk 1或VEGFR2或CD309或KDR或EC 2.7.10.1)、BCMA、PD-1、白细胞介素-6受体、NKR2、CX-072、T淋巴细胞蛋白4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4或CD152或CTLA4)拮抗剂；丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B Raf(p94或原癌基因B Raf或v Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同系物B1或BRAF或EC 2.7.11.1)抑制剂、粘蛋白16(卵巢癌相关肿瘤标记物CA125或卵巢癌抗原CA125或MUC16)；Bcr-Abl酪氨酸激酶(EC2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶CSK(C Src激酶或蛋白酪氨酸激酶CYL或CSK或EC2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Fyn(原癌基因Syn或原癌基因c Fyn或Src样激酶或p59Fyn或FYN或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Lck(白细胞C末端Src激酶或蛋白YT16或原癌基因Lck或T细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶或p56 LCK或LCK或EC 2.7.10.2)抑制剂；酪氨酸蛋白激酶Yes(原癌基因c Yes或p61 Yes或YES1或EC2.7.10.2)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶1(p34蛋白激酶或细胞分裂蛋白激酶1或细胞分裂对照蛋白2同系物或CDK1或EC 2.7.11.22或EC 2.7.11.23)抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶2(p33蛋白激酶或细胞分裂蛋白激酶2或CDK2或EC 2.7.11.22)抑制剂；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体亚基α(CDw116或CD116或CSF2RA)激动剂、EGFRVIII、酪氨酸蛋白激酶SYK(脾脏酪氨酸激酶或p72 Syk或SYK或EC 2.7.10.2)抑制剂、甲胎蛋白(α1胎儿蛋白或α胎球蛋白或AFP)、癌/睾丸抗原1(自身免疫原性癌/睾丸抗原或癌/睾丸抗原6.1或L抗原家族成员2或CTAG1A或CTAG1B)；HBV抗原、EGFR家族成员、Herin、酪氨酸蛋白激酶BTK(Bruton酪氨酸激酶或B细胞祖细胞激酶或丙种球蛋白缺乏酪氨酸激酶或BTK或EC 2.7.10.2)抑制剂、CD4、上皮细胞粘附分子(腺癌相关抗原或细胞表面糖蛋白Trop 1或上皮细胞表面抗原或上皮糖蛋白314或KS 1/4抗原或KSA或肿瘤相关钙信号转导子1或CD326或EPCAM)、脯氨酰内肽酶FAP(170kDa黑素瘤膜结合明胶酶或二肽基肽酶FAP或整合膜丝氨酸蛋白酶或成纤维细胞激活蛋白α或明胶降解蛋白酶FAP或分离酶或FAP或EC 3.4.21.26或EC 3.4.14.5)、神经细胞粘附分子1(由单克隆抗体5.1H11识别的抗原或CD56或NCAM1)；表皮生长因子受体(原癌基因c ErbB 1或受体酪氨酸蛋白激酶erbB 1或HER1或ERBB1或EGFR或EC 2.7.10.1)拮抗剂、酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1(神经营养酪氨酸激酶受体相关1或ROR1或EC2.7.10.1)；维尔姆斯瘤蛋白(WT33或WT1)；白细胞介素13受体亚基α2(白细胞介素13结合蛋白或CD213a2或IL13RA2)、滋养层糖蛋白(M6P1或5T4癌胚胎抗原或5T4癌胚胎滋养细胞糖蛋白或Wnt激活抑制因子1或TPBG)、SLAM家族成员7(CD319或膜蛋白FOAP)12或CD2样受体激活细胞毒性细胞或新型Ly9或蛋白19A或CD2亚群1或CS1或SLAMF7)、B细胞淋巴瘤2(Bcl 2)抑制剂；DNA(胞嘧啶5)甲基转移酶1(CXXC型锌指蛋白9或DNA甲基转移酶HsaI或MCMT或DNMT1或EC 2.1.1.37)抑制剂、ROR1、CD19和CD40L、抗生物素蛋白(EGFRiiiv)、叶酸受体、CD30、pmel CD*8T、CD33、NKR2、上皮肿瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、黑素瘤相关抗原、ras异常产物、p53、甲胎蛋白(AFP)、CA-125、CA15-3、CA27-29、CA19-9、降钙素、钙网膜蛋白、CD34、CD99MIC2、CD117、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白(各种类型：TPA、TPS、Cyfra21-1)、结蛋白、上皮膜抗原(EMA)、因子VIII、CD31 FL1、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、总胆囊疾病流体蛋白(GCDFP-15)、HMB-45、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、免疫球蛋白、抑制素、角蛋白(各种类型)、淋巴细胞标记物(各种类型)、BCR-ABL、Myo D1、肌肉特异性肌动蛋白(MSA)、神经细丝、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、前列腺特异性抗原(PSA)、PTPRC(CD45)、S100蛋白、平滑肌肌动蛋白(SMA)、突触素、胸苷激酶、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、肿瘤M2-PK、波形蛋白、SV40、腺病毒E1b-58kd、IGF2B3、普遍存在(低水平)、激肽释放酶4、KIF20A、Lengsin、Meloe、MUC5AC、未成熟层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、钙激活氯通道2、细胞周期蛋白-B1、9D7、Ep-CAM、EphA3、端粒酶、SAP-1、BAGE家族、CAGE家族、GAGE家族、MAGE家族、SAGE家族、XAGE家族、LAGE-1、PRAME、SSX-2、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1/-2、P.多肽、MC1R、β-连环蛋白、前列腺特异性抗原、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、纤连蛋白、MART-2、Ras、TGF-β受体II、T细胞受体(TCR)、BLOC1S6、CD10/脑啡肽酶、CD24、CD248、CD5/分化簇5、CD63/Tspan-30/四次穿膜蛋白-30、CEACAM5/CD66e、CT45A3、CTAG1A、CXORF61、DSE、GPA33、HPSE、KLK3、LCP1、LRIG3、LRRC15、巨核细胞增强因子、MOK、MUC4、NDNL2、OCIAD1、PMPCB、PTOV1、RCAS1/EBAG9、RNF43、ROPN1、RPLP1、SARNP、SBEM/MUCL1、TRP1/TYRP1、CA19-9、非活性酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1(神经营养性酪氨酸激酶受体相关1或ROR1或EC 2.7.10.1)、ALK酪氨酸激酶受体(间变性淋巴瘤激酶或CD246或ALK或EC2.7.10.1)、前列腺干细胞抗原(PSCA)、在肿瘤中优先表达的黑素瘤抗原(癌/睾丸抗原130或Opa相互作用蛋白4或OIP4或优先表达的黑素瘤或PRAME抗原)、信号转导与转录激活子3(急性期响应因子或DNA结合蛋白APRF或STAT3)抑制剂、CD44抗原(CDw44或Epican或细胞外基质受体III或GP90淋巴细胞归巢/粘附受体或HUTCH I或硫酸乙酰肝素蛋白多糖或Hermes抗原或透明质酸受体或吞噬糖蛋白1或CD44)、CD40配体(T细胞抗原Gp39或TNF相关激活蛋白或肿瘤坏死因子配体超家族成员5或CD154或CD40LG)激活子；肿瘤坏死因子受体超家族成员13B(跨膜激活子和CAML交互子或CD267或TACI或TNFRSF13B)；对表达肿瘤坏死因子受体超家族成员17(B细胞成熟抗原或CD269或TNFRSF17)的细胞的细胞毒性、CD276抗原(B7同系物3或4IgB7 H3或共刺激分子或CD276)、骨髓细胞表面抗原CD33(唾液酸结合Ig样凝集素3或gp67或CD33)、ADP核糖基环化酶/环状ADP核糖水解酶1(环状ADP核糖水解酶1或T10或2'磷酸ADP核糖基环化酶/2'磷酸环ADP核糖转移酶或ADP核糖基环化酶1或CD38或EC 3.2.2.6或EC 2.4.99.20)、C型凝集素结构域家族14成员A(表皮生长因子受体5或EGFR5或CLEC14A)、肝细胞生长因子受体(原癌基因c Met或酪氨酸蛋白激酶Met或HGF/SF受体或散射因子受体或MET或EC 2.7.10.1)、上皮细胞粘附分子(腺癌相关抗原或细胞表面糖蛋白Trop 1或上皮细胞表面抗原或上皮糖蛋白314或KS 1/4抗原或KSA或肿瘤相关钙信号转导子1或CD326或EPCAM)、神经节苷脂GD3、白细胞介素13受体亚基α2(白细胞介素13结合蛋白或CD213a2或IL13RA2)；κ骨髓瘤抗原(KMA)、λ骨髓瘤抗原(LMA)、潜伏膜蛋白1(蛋白p63或LMP1)、黑素瘤相关抗原、对表达T淋巴细胞激活抗原CD80(激活B7-1抗原或CTLA 4反受体B7.1或CD80)的细胞的细胞毒性；对表达T淋巴细胞激活抗原CD86(激活B7-2抗原或CTLA 4反受体B7.2或CD86)的细胞的细胞毒性、非活性酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1(神经营养酪氨酸激酶受体相关1或ROR1或EC 2.7.10.1)、Fas凋亡抑制分子3(IgM Fc片段受体或Fas诱导的细胞细胞凋亡调节剂Toso或TOSO或FAIM3或FCMR)、T细胞受体β1链C区(TRBC1)、血管内皮生长因子受体2(胎肝激酶1或激酶插入结构域受体或蛋白酪氨酸激酶受体flk 1或VEGFR2或CD309或KDR或EC 2.7.10.1)、甲胎蛋白(α1胎儿蛋白或α胎球蛋白或AFP)、癌/睾丸抗原1(自身免疫原性癌/睾丸抗原NY ESO 1或癌/睾丸抗原6.1或L抗原家族成员2或CTAG1A或CTAG1B)、T细胞表面糖蛋白CD5(淋巴细胞抗原T1/Leu 1或CD5)、脯氨酰内肽酶FAP(170kDa黑素瘤膜结合明胶酶或二肽基肽酶FAP或整合膜丝氨酸蛋白酶或成纤维细胞激活蛋白α或明胶降解蛋白酶FAP或分离酶或FAP或EC 3.4.21.26或EC 3.4.14.5)、神经细胞粘附分子1(由单克隆抗体5.1H11识别的抗原或CD56或NCAM1)、C型凝集素结构域家族12成员A(骨髓抑制C型凝集素样受体或树突细胞相关凝集素2或C型凝集素样分子1或CLEC12A)、整联蛋白αV(玻连蛋白受体亚基α或CD51或ITGAV)；对表达整联蛋白β6(ITGB6)的细胞的细胞毒性、白细胞介素13受体亚基α2(白细胞介素13结合蛋白或CD213a2或IL13RA2)、滋养层糖蛋白(M6P1或5T4癌胚胎抗原或5T4癌胚胎滋养层糖蛋白或Wnt激活抑制因子1或TPBG)、滋养层糖蛋白(M6P1或5T4癌胚胎抗原或5T4癌胚胎滋养细胞糖蛋白或Wnt激活抑制因子1或TPBG)、C型凝集素结构域家族12成员A(骨髓抑制C型凝集素样受体或树突细胞相关凝集素2或C型凝集素像分子1或CLEC12A)、SLAM家族成员7(CD319或膜蛋白FOAP 12或CD2样受体激活细胞毒性细胞或新型Ly9或蛋白19A或CD2亚群1或CS1或SLAMF7)、SLAM家族成员7(CD319或膜蛋白FOAP 12或CD2样受体激活细胞毒性细胞或新型Ly9或蛋白19A或CD2亚群1或CS1或SLAMF7)、免疫球蛋白、多药耐药相关蛋白3(MRP3)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶ABL1、前列腺酸性磷酸酶、OY-TES-1、ACSM2A、α-辅肌动蛋白-4、脂滴包被蛋白-2、甲胎蛋白、淋巴急变致癌基因(Lbc)癌蛋白、醛脱氢酶1家族成员A1(ALDH1A1)、AML、ANKRD17、NY-BR-1、膜联蛋白II、ARHGAP17、ARHGAP30、ARID1B、内质网驻留蛋白、5'-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-d-核糖核苷酸转甲酰酶/肌苷酸酶(AICRT/I)、ATR、ATXN2、ATXN2L、BAGE1、BCL11A、Bcl-xL、断点簇区、生存蛋白、Livin/ML-IAP、HM1.24、含BTB结构域2(BTBD2)、C6ORF89、碳酸酐酶IX、CLCA2、CRT2、CAMEL、CAN蛋白、半胱天冬酶-5、半胱天冬酶-8、KM-HN-1、CCDC88B、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D1、CCNI、CDC2、CDC25A、CDC27、CDK12、肠羧酸酯酶、CEP95、CHAF1A、毛状蛋白样1、CPSF、CRYBA1、TRAG-3、巨噬细胞集落刺激因子、CSNK1A1、黑素瘤相关硫酸软骨素蛋白多糖(MCSP)、组织蛋白酶H、北九州肺癌抗原1、P4501B1或CYP1B1、DDR1、DEK致癌基因、DEK-CAN、Dickkopf-1(DKK1)、DNAJC8、DSCAML1、EEF2、含延伸因子Tu GTP结合结构域或SNRP116、EIF4EBP1、人Mena蛋白、EP300、ETV5、TEL1或ETV6、Zeste同系物2的多梳组蛋白增强子(EZH2)、F2R、F4.2、FAM53C、成纤维细胞生长5因子或FGF5、白细胞中的成蛋白相关蛋白1(FMNL1)、纤维调节素(FMOD)、FNDC3B、FKHR、GDP-L-岩藻糖、GAS7、GFI1、GIGYF2、GPNMB、O、A1、GPSM3、GRK2、GRM5、H3F3A、HAUS3、HERC1、HERV-K-MEL、HIVEP2、HMGN、HMHA1、血红素氧合酶-1(HO-1)、HNRPL、乙酰肝素酶、HMSD-v编码的mHA、HSPA1A、Hsp70、HSPB1、即刻早期反应基因X-1(IEX-1)、胰岛素样生长因子(IGF)-II mRNA结合蛋白3(IMP-3)、IP6K1、IRS2、ITGB8、JUP、RU2AS、KANSL3、KLF10、KLF2、KLK4、KMT2A、K-ras、低密度脂质受体(LDLR)、LDLR-FUT、Mac-2结合蛋白、KIAA0205、LPP、LRP1、LRRC41、LSP1、LUZP1、淋巴细胞抗原6复合基因座K(LY6K)、MACF1、MAP1A、MAP3K11、MAP7D1、软骨基质蛋白-2、Mcl-1、MDM2、苹果酸酶、MEF2D、MEFV、乳脂肪球膜蛋白BA46(乳粘素)、黑素转铁蛋白、GNT-V或N-乙酰葡糖胺转移酶V、MIIP、MMP14、基质金属蛋白酶-2、MORC2、黑素瘤抗原p15、MUC2、MUM、MYC、MYL9、非常规肌球蛋白I类基因、N4BP2、NCBP3、NCOA1、NCOR2、NFATC2、NFYC、NIFK、Ninein、NPM、NPM1-ALK1、N-ras、OAS3、P多肽、OGT、OS-9、ErbB3结合蛋白1、PAGE-4、P21激活的丝氨酸激酶2(PAK2)、neo-PAP、PARP12、PAX3、PAX3-FKHR、PCBP2、磷酸甘油酸激酶1(PKG1)、PLEKHM2、早幼粒细胞白血病或PML、PML-RARA、POLR2A、亲环蛋白B、PPP1CA、PPP1R3B、过氧化物氧还蛋白5、蛋白酶3、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、受体样蛋白酪氨酸磷酸酶κ、MG50、NY-MEL-1或RAB38、RAGE、RALGAPB、RARα、RBM、RCSD1、恢复蛋白、RERE、RGS5、RHAMM/CD168、RPA1、核糖体蛋白L10a、核糖体蛋白S2、RREB1、RSRP1、RTCB、SART、SCAP、乳腺珠蛋白A、分离蛋白(Secernin)1、SDCBP、SETD2、SF3B1、肾脏遍在蛋白1、SIK1、SIRT2、SKI、发夹结合蛋白、SLC35A4、Prostein、SLC46A1、SNRPD1、SOGA1、SON、SOX10、SOX11、SOX2、SOX-4、精子蛋白17、SPEN、SRRM2、SRSF7、SRSF8、SSX1、SSX2或HOM-MEL-40、SSX4、STAT1、STEAP、STRAP、ART-1、SVIL、HOM-TES-14/SCP1、CD138、SYNM、SYNPO、SYT、SYT15、SYT-SSX1、SYT-SSX2、SZT2、TAPBP、TBC1D10C、TBC1D9B、hTERT、THNSL2、THOC6、TLK1、TNS3、TOP2A、TOP2B、ATP依赖性干扰素反应蛋白(ADIR)、TP53、磷酸丙糖异构酶或TPI1、原肌球蛋白-4、TPX2、TRG、T细胞受体γ替代阅读框蛋白(TARP)、TRIM68、前列腺特异性蛋白瞬时受体电位-p8(trp-p8)、TSC22D4、TTK蛋白激酶(TTK)、胸苷酸合酶(TYMS)、UBE2A、遍在蛋白缀合酶变体Kua、COA-1、USB1、NA88-A、VPS13D、BING4、WHSC1L1、WHSC2、WNK2、WT1、XBP1、XPO1、ZC3H14、ZNF106、ZNF219、乳头瘤病毒结合因子(PBF)、E3遍在蛋白-蛋白连接酶UBR4。
T细胞激活子结构域
CAR T或其他靶向细胞疗法的T细胞激活子结构域可以是4-1BB、CD3、CD3ζ、CD3ζ细胞质信号传导结构域，并且使用天然共刺激分子DAP10或任何其他适当的T细胞激活子结构域，包括但不限于CD28、41BB、ICOS、CD3z-CD28-41BB、CD3z-CD28-OX40、CD27或任何组合。
由细胞免疫治疗剂表达的抗体或受体的产生
表达的受体/配体或抗体的产生可以通过任何方法实现，所述方法包括条件活性生物制剂(CAB)技术。抗体可以是单链或双链。抗体可以是Fc融合蛋白、Fab、F(ab')2、Fab'、单链可变片段、di-scFv、单结构域抗体、三功能抗体、化学连接的或双特异性T细胞接合物。
细胞免疫疗法的预处理
细胞免疫疗法的体外或离体预处理可以进行，并且非排他性地涉及白细胞介素-1、白细胞介素2、白细胞介素-7、白细胞介素-15、同种异体PBMC、抗CD3、抗CD28、抗CD3和28、HA 512-520肽、IL2和抗CD3和CD28、PBMC激活、PMA/离子霉素、PHA、Con A、LPS、PWM、商陆有丝分裂原、同源单克隆抗体(mAb)CD2/CD2R、超抗原葡萄球菌肠毒素B(SEB)、和特异性抗原白色念珠菌、SLAM、CD28的CD80或CD86交联、地塞米松或另一种类固醇，或上述预处理的任何组合。
在本发明的某些实施方案中，细胞免疫疗法的体外或离体预处理应排除地塞米松或其他类固醇治疗、白细胞介素-1、白细胞介素2、白细胞介素-7、白细胞介素-15、同种异体PBMC、抗CD3、抗CD28、抗CD3和28、HA 512-520肽、IL2和抗CD3和CD28、PBMC激活、PMA/离子霉素、PHA、Con A、LPS、PWM、商陆有丝分裂原、同源单克隆抗体(mAb)CD2/CD2R、超抗原葡萄球菌肠毒素B(SEB)、和特异性抗原白色念珠菌、SLAM、CD28的CD80或CD86交联、地塞米松或另一种类固醇，或上述预处理的任何组合。
待治疗的疾病非排他性地涉及所有癌症和自身免疫疾病以及传染病。
在本发明的某些实施方案中，将鉴定和/或选择患有癌症或自身免疫或感染中的一种或多种疾病的的患者。以下列表和表格包含可用于鉴定和/或选择患者的疾病列表：
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、多发性骨髓瘤、过敏原特异性免疫疗法、常染色体显性单倍体不足、骨间前神经综合征、Churg-Strauss综合征、系统性血管炎、慢性移植物抗宿主病、眼阵挛-肌阵挛综合征、坏死性自身免疫性肌病(NAM)、肺部肉瘤样癌、Waldenstroms巨球蛋白血症(WM)、不育、白塞氏病、斑秃(AA)、慢加急性肝衰竭、黑素瘤、“组织细支气管炎综合征”、脑炎、微小病变，或者患者接受燃瘤反应疗法或舌下免疫疗法(SLIT)或皮下免疫疗法(SCIT)，或患有以下疾病：
疾病(疾病来源)
不动杆菌(Acinetobacter)感染(鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii))、放线菌病(以色列放线菌(Actinomyces israelii)、戈氏放线菌放线菌(Actinomycesgerencseriae)和丙酸丙酸盐杆菌(Propionibacterium propionicus))、非洲昏睡病或非洲锥虫病(布氏锥虫(Trypanosoma brucei))、AIDS(获得免疫缺陷综合症)(人免疫缺陷病毒)、阿米巴病(溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica))、无形体病(无形体属(Anaplasma)种)、管圆线虫病(管圆线虫属(Angiostrongylus))、异尖线虫病(异尖线虫属(Anisakis))、炭疽(炭疽杆菌(Bacillus anthracis))、溶血隐秘杆菌(Arcanobacteriumhaemolyticum)感染(溶血隐秘杆菌)、阿根廷出血热(胡宁病毒)、蛔虫病(蛔虫(Ascarislumbricoides))、曲霉病(曲霉属(Aspergillus)种)、星状病毒感染(星状病毒科)、巴贝虫病(巴贝斯虫属(Babesia)种)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)感染(蜡样芽孢杆菌)、细菌性肺炎(多细菌)、细菌性阴道病(细菌性阴道病微生物列表)、拟杆菌感染(拟杆菌属(Bacteroides)种)、小袋虫病(结肠小袋虫(Balantidium coli))、巴尔通体病(巴尔通体属(Bartonella))、贝蛔虫感染(贝蛔虫属(Baylisascaris)种)、BK病毒感染(BK病毒)、黑色发结节病(何德毛结节菌(Piedraia hortae))、芽囊原虫病(芽囊原虫属(Blastocystis)种)、芽生菌病(皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidi))、玻利维亚出血热(马丘波病毒)、肉毒杆菌中毒(和婴儿型肉毒杆菌中毒)(肉毒杆菌(Clostridium botulinum)；注意：肉毒杆菌中毒不是由肉毒梭状芽孢杆菌(Clostridium botulinum)引起的感染、而是因摄入肉毒杆菌毒素引起的感染)、巴西出血热(萨比亚病毒(Sabiá virus))、布鲁氏菌病(布鲁氏菌属(Brucella)种)、黑死病(细菌肠杆菌科(Enterobacteriaceae))、伯克霍尔德菌感染(通常是洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)和其他伯克霍尔德菌属种)、布鲁里溃疡(溃疡分枝杆菌)、杯状病毒感染(诺沃克病毒和札幌病毒)(杯状病毒科科)、弯曲杆菌病(弯曲杆菌属(Campylobacter)种)、念珠菌病(念珠菌病；鹅口疮)(通常是白色念珠菌(Candidaalbicans)和其他念珠菌属(Candida)种)、毛细线虫病(由菲律宾毛细线虫(Capillariaphilippinensis)引起的肠疾病、由肝毛细线虫(Capillaria hepatica)引起的肝纤维化和由嗜气毛细线虫(Capillaria aerophila)引起的肺病、卡里翁病(巴尔通体杆菌(Bartonella bacilliformis))、猫抓病(汉赛巴尔通体菌(Bartonella henselae))、蜂窝组织炎(通常是A组链球菌(Streptococcus)和葡萄球菌(Staphylococcus))、查加斯病(美洲锥虫病)(克氏锥虫(Trypanosoma cruzi))、软下疳(杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi))、水痘(水痘带状疱疹病毒(VZV))、基孔肯雅热(甲病毒(Alphavirus))、衣原体(沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis))、肺炎衣原体感染(台湾急性呼吸剂或TWAR)(肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae))、霍乱(霍乱弧菌(Vibrio cholerae))、着色芽生菌病(通常是裴氏着色真菌(Fonsecaea pedrosoi))、壶菌病(蛙壶菌(Batrachochytriumdendrabatidis))、华支睾吸虫病(华支睾吸虫(Clonorchis sinensis))、艰难梭菌结肠炎(艰难梭菌(Clostridium difficile))、球孢子菌病(粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和波萨达斯球孢子菌(Coccidioides posadasii))、科罗拉多蜱热(CTF)(科罗拉多蜱热病毒(CTFV))、普通感冒(急性病毒性鼻咽炎；急性鼻炎)(通常是鼻病毒和冠状病毒)、克-雅氏病(CJD)(PRNP)、克里米亚-刚果出血热(CCHF)(克里米亚-刚果出血性肺炎病毒)、隐球菌病(新型隐球菌(Cryptococcus neoformans))、隐孢子虫病(隐孢子虫属(Cryptosporidium)种)、幼虫移行症(CLM)(通常是巴西钩虫(Ancylostoma braziliense)；其他多种寄生虫)、环孢子虫病(卡晏环孢子球虫(Cyclospora cayetanensis))、囊虫病(猪带绦虫(Taeniasolium))、巨细胞病毒感染(巨细胞病毒)、登革热(登革病毒(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)-黄病毒)、链带藻感染(绿藻类链带藻(Desmodesmus armatus))、双核阿米巴病(脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis))、白喉(白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae))、裂头绦虫病(裂头绦虫(Diphyllobothrium))、龙线虫病(麦地那龙线虫(Dracunculus medinensis))、埃博拉出血热(埃博拉病毒(EBOV))、棘球蚴病(棘球绦虫属(Echinococcus)种)、埃立克体病(埃立克体属(Ehrlichia)种)、蛲虫病(蛲虫感染)(蛲虫(Enterobius vermicularis))、肠球菌感染(肠球菌属(Enterococcus)种)、肠病毒感染(肠病毒属种)、流行性斑疹伤寒(普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii))、传染性红斑(第五种疾病)(细小病毒B19)、幼儿急疹(第六种疾病)(人疱疹病毒6型(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7))、片吸虫病(肝片吸虫(Fasciola hepatica)和大片吸虫(Fasciola gigantica))、姜片虫病(布氏姜片虫(Fasciolopsis buski))、致死性家族性失眠症(FFI)(PRNP)、丝虫病(丝虫超科)、由产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)引起的食物中毒(产气荚膜梭菌)、自由生活阿米巴感染(多发性)、梭杆菌感染(梭杆菌属(Fusobacterium)种)、气性坏疽(梭菌性肌坏死)(通常是产气荚膜梭菌；其他梭菌属(Clostridium)种)、地霉病(白地霉(Geotrichum candidum))、吉斯特曼-斯召斯列综合征(GSS)(PRNP)、贾第虫病(贾第鞭毛虫(Giardia lamblia))鼻疽(鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei))、口线虫病(棘聘口线虫(Gnathostoma spinigerum)和刚棘颚口线虫(Gnathostoma hispidum))、淋病(淋球菌)、腹股沟肉芽肿(杜诺凡病)(肉芽肿克雷伯氏菌(Klebsiella granulomatis))、A组链球菌感染(酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes))、B组链球菌感染(无乳链球菌(Streptococcus agalactiae))、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)感染(流感嗜血杆菌)、手足口病(HFMD)(肠道病毒、主要是柯萨奇A病毒和肠道病毒71(EV71))、汉坦病毒肺综合征(HPS)(辛诺柏病毒)、哈特兰德病毒病(哈特兰德病毒)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)感染(幽门螺杆菌)、溶血性尿毒症综合征(HUS)、大肠杆菌(Escherichia coli)O157:H7、O111和O104:H4、肾综合征出血热(HFRS)(布尼亚病毒科)、甲型肝炎(甲型肝炎病毒)、乙型肝炎(乙型肝炎病毒)、丙型肝炎(丙型肝炎病毒)、丁型肝炎(丁型肝炎病毒)、戊型肝炎(戊型肝炎病毒)、单纯疱疹病毒(单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2))、组织胞浆菌病(荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum))、钩虫感染(十二指肠钩虫(Ancylostomaduodenale)和美洲钩虫(Necator americanus))、人博卡病毒感染(人博卡病毒(HBoV))、人伊氏埃立克体病(伊氏埃立克体(Ehrlichia ewingii))、人粒细胞无形体病(HGA)(嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum))、人偏肺病毒感染、人偏肺病毒(hMPV)、人单核细胞埃立克体病(查菲埃立克体(Ehrlichia chaffeensis))、人乳头状瘤病毒(HPV)感染(人乳头状瘤病毒(HPV))、人副流感病毒感染(人副流感病毒(HPIV))、膜壳绦虫病(微小膜壳绦虫(Hymenolepis nana)和缩小膜壳绦虫(Hymenolepis diminuta))、埃-巴二氏病毒感染性单核细胞增多(单)(埃-巴二氏病毒(EBV))、流感(flu)(正粘病毒科)等孢子球虫病(贝氏等孢子球虫(Isospora belli))、川崎病(未知；证据支持它是感染性的)角膜炎(多发性)、金格杆菌(Kingella kingae)感染(金格杆菌)、Kuru(PRNP))、拉沙热(拉沙病毒)、军团菌病(退伍军人疾病)(嗜肺军团菌(Legionella pneumophila))、军团菌病(庞蒂亚克热)(嗜肺军团菌)、利什曼虫病(利什曼虫属(Leishmania)种)、麻风病(麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和弥漫型麻疯分枝杆菌(Mycobacterium lepromatosis))、钩端螺旋体病(钩端螺旋体属(Leptospira)种)、李斯特氏菌病(单核细胞增生性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes))、莱姆病(莱姆疏螺旋体病)(伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、伽氏疏螺旋体(Borrelia garinii)和阿氏疏螺旋体(Borrelia afzelii))、淋巴丝虫病(象皮病)(班氏丝虫(Wuchereria bancrofti)和马来丝虫(Brugia malayi))、淋巴细胞脉络丛脑膜炎(淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV))、疟疾(疟原虫属(Plasmodium)种)、马尔堡出血热(MHF)(马尔堡病毒)、麻疹(麻疹病毒)、中东呼吸综合征(MERS)(中东呼吸综合征冠状病毒))、类鼻疽(惠特莫尔氏病)(假鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei))、脑膜炎(多发性)、脑膜炎球菌疾病(脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis))、吸虫病(通常是横川后殖吸虫病(Metagonimusyokagawai))、微孢子虫病(微孢子虫门)、传染性软疣(MC)(传染性软疣病毒(MCV))、猴痘(猴痘病毒)、流行性腮腺炎(流行性腮腺炎病毒)、鼠型斑疹伤寒(地方性斑疹伤寒)(斑疹伤寒立克次氏体(Rickettsia typhi))、支原体肺炎(肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae))、足菌肿(消歧)(多种细菌物种(放线菌性足菌肿)和真菌(真菌性足菌肿))、蝇蛆病(寄生性双翅蝇幼虫)、新生儿结膜炎(新生儿眼炎)(最常见的是沙眼衣原体和淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae))、诺如病毒(儿童和婴儿)((新)变型克-雅氏病(vCJD、nvCJD)、PRNP)、诺卡氏菌病(通常是星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)和其他诺卡氏菌属(Nocardia)种)、盘尾丝虫病(河盲症)(旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus))、肝吸虫病(泰国肝吸虫(Opisthorchis viverrini)和猫肝吸虫(Opisthorchis felineus))、肺球孢子菌病(南美芽生菌病)(巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis))、并殖吸虫病(通常是卫氏并殖吸虫(Paragonimus westerman)和其他并殖吸虫属(Paragonimus)种)、巴斯德菌病(巴斯德菌属(Pasteurella)种)、虱病(头虱)(人头虱(Pediculus humanuscapitis))、虱病(体虱)(人体虱(Pediculus humanus capitis))、耻骨阴虱(耻骨虱、阴虱)(耻骨阴虱(Phthirus pubis))、盆腔炎性疾病(PID)(多发性)、白日咳(百日咳)(百日咳杆菌(Bordetella pertussis))、鼠疫(鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis))、肺炎球菌感染(肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))、肺囊虫肺炎(PCP)(耶氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii))、肺炎(多发性)、脊髓灰质炎(脊髓灰质炎病毒)、普氏菌感染(普氏菌属(Prevotella)种)、原发性阿米巴脑膜脑炎(PAM)(通常是福氏耐格里阿米巴(Naegleria fowleri))、进行性多灶性白质脑病(JC病毒)、鹦鹉热(鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci))、Q热(贝氏柯克斯体(Coxiella burnetii))、狂犬病(狂犬病病毒)、回归热(赫氏疏螺旋体(Borrelia hermsii)、包柔氏螺旋体(Borreliarecurrentis)和其他疏螺旋体属(Borrelia)种)、呼吸道合胞病毒感染(呼吸道合胞病毒(RSV))、鼻孢子虫病(鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi))、鼻病毒感染(鼻病毒)、立克次氏体感染(立克次氏体属种)、立克次氏体痘(小蛛立克次氏体(Rickettsia akari))、裂谷热(RVF)(裂谷热病毒)、洛基山斑疹热(RMSF)(立氏立克次氏体(Rickettsiarickettsii))、轮状病毒感染(轮状病毒)、风疹(风疹病毒)、沙门氏菌(沙门氏菌属(Salmonella)种)、SARS(严重急性呼吸系统综合症)(SARS冠状病毒)、疥疮(疥螨(Sarcoptes scabiei))、血吸虫病(血吸虫属(Schistosoma)种)、脓毒症(多发性)、志贺氏菌病(细菌性痢疾)(志贺氏菌属(Shigella)种)、带状疱行疹(带状疱疹)(水痘带状疱疹病毒(VZV))、天花(痘症)(大天花或小天花)、孢子丝菌病(申克孢子丝菌(Sporothrixschenckii))、葡萄球菌食物中毒(葡萄球菌属(Staphylococcus)种)、葡萄球菌感染(葡萄球菌属种)、类圆线虫病(粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis))、亚急性硬化性全脑炎(麻疹病毒)、梅毒(梅毒螺旋体(Treponema pallidum))、绦虫病(绦虫属(Taenia)种)、破伤风(牙关紧闭症)(破伤风梭菌(Clostridium tetani))、颜面癣(须癣)(通常是毛癣菌属(Trichophyton)种)、头癣(头皮癣)(通常是断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans))、体癣(身体癣)(通常是毛癣菌属种)、股癣(股部癣)(通常是絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes))、手癣(手部癣)(红色毛癣菌)、黑癣(通常是威尼克何德霉(Hortaeawerneckii))、足癣(香港脚)(通常是毛癣菌属种)、甲癣(甲真菌病)(通常是毛癣菌属)、花斑癣(花斑糠疹(Pityriasis versicolor))(马拉色菌属(Malassezia)种)、弓蛔虫病(眼幼虫移行症(OLM))(犬蛔虫(Toxocara canis)或猫蛔虫(Toxocara cati))、弓蛔虫病(内脏幼虫移行症(VLM))(犬蛔虫或猫蛔虫)、沙眼(沙眼衣原体)、弓形虫病(刚地弓形虫(Toxoplasma gondii))、旋毛虫病(旋毛虫(Trichinella spiralis))、毛滴虫病(阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis))、鞭虫病(鞭虫感染)(毛首鞭形线虫(Trichuristrichiura))、结核病(通常是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis))、土拉菌病(土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis))、伤寒(肠炎沙门氏菌亚属(Salmonellaenterica)肠道沙门氏菌、伤寒沙门氏菌(serovar typhi))、斑疹伤寒(立克次氏体)、解脲支原体感染(解脲支原体(Ureaplasma urealyticum))、溪谷热(粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)或Coccidioides posadasii)、委内瑞拉马脑炎(委内瑞拉马脑炎病毒)、委内瑞拉出血热(瓜纳瑞托病毒)、创伤弧菌感染(创伤弧菌(Vibrio vulnificus))、副溶血性弧菌肠炎(副溶血性弧菌)、病毒性肺炎(多种病毒)、西尼罗河热(西尼罗河病毒)、白毛孢子菌病(白秃疮)(白吉利毛孢子菌(Trichosporon beigelii))、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)感染(假结核耶尔森菌)、耶尔森氏鼠疫杆菌肠道病(小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica))、黄热病(黄热病毒)、结合菌病(毛霉菌目(Mucoralesorder)(毛霉菌病)和虫霉目(虫霉病))、人免疫缺陷病毒[HIV]疾病、伴有传染病和寄生虫病的HIV疾病、伴有分枝杆菌感染的HIV疾病、伴有巨细胞病毒病的HIV疾病、伴有其他病毒感染的HIV疾病、伴有念珠菌病的HIV疾病、伴有其他真菌病的HIV疾病、伴有卡氏肺孢子虫肺炎的HIV疾病、伴有恶性赘生物的HIV疾病、伴有卡波济肉瘤的HIV疾病、伴有伯基特淋巴瘤的HIV疾病、伴有其他类型的非霍奇金淋巴瘤的HIV疾病、伴有淋巴、造血和相关组织的其他恶性赘生物的HIV疾病、伴有多种恶性赘生物的HIV疾病、伴有其他恶性赘生物的HIV疾病、伴有未指定的恶性赘生物的HIV疾病、患有脑病的HIV疾病、伴有淋巴间质性肺炎的HIV疾病、伴有消耗综合征的HIV疾病、伴有列入其他类别的多种疾病的HIV疾病、伴有其他疾患的HIV疾病、HIV疾病急性HIV感染综合征、伴有(持续性)全身性淋巴结肿大的HIV疾病、伴有未列入其他类别的血液学和免疫学异常的HIV疾病、伴有其他指定疾患的HIV疾病、未指定的HIV疾病、唇部恶性赘生物、扁桃体恶性赘生物、舌恶性赘生物、牙龈恶性赘生物、口恶性赘生物、腮腺恶性赘生物、唾液腺恶性赘生物、咽恶性赘生物、食管恶性赘生物、胃恶性赘生物、小肠恶性赘生物、结肠恶性赘生物、直肠乙状结肠交接处恶性赘生物、直肠恶性赘生物、肛门恶性赘生物、肝恶性赘生物、胆囊恶性赘生物、胆道恶性赘生物、胰腺恶性赘生物、肠道恶性赘生物、脾脏恶性赘生物、鼻腔和中耳恶性赘生物、副鼻窦恶性赘生物、喉部恶性赘生物、气管恶性赘生物、支气管和肺恶性赘生物、胸腺恶性赘生物、心脏、纵隔及胸膜恶性赘生物、呼吸系统及胸内器官部位恶性赘生物、四肢骨骼和关节软骨恶性赘生物、颅骨和面部骨骼恶性赘生物、脊柱恶性赘生物、肋骨、胸骨和锁骨恶性赘生物、骨盆、骶骨和尾骨恶性赘生物、皮肤恶性黑素瘤、唇部恶性黑素瘤、眼睑(包括眼角)恶性黑素瘤、耳和外耳道恶性黑素瘤、面部恶性黑素瘤、肛门皮肤恶性黑素瘤、乳腺皮肤恶性黑素瘤、四肢(包括肩部)恶性黑素瘤、梅克尔细胞癌、唇部皮肤基底细胞癌、唇部皮肤鳞状细胞癌、其他和未指定恶性赘生物皮肤/眼睑(包括眼角)、恶性赘生物皮肤/耳和外耳道、其他和未指定恶性赘生物皮肤/和未指定面部部位、面部其他和未指定部位皮肤基底细胞癌、和未指定面部部位皮肤鳞状细胞癌、头皮和颈部皮肤基底细胞癌、头皮和颈部皮肤鳞状细胞癌、躯干皮肤基底细胞癌、肛门皮肤基底细胞癌、乳腺皮肤基底细胞癌、躯干皮肤鳞状细胞癌、肛门皮肤鳞状细胞癌、乳腺皮肤鳞状细胞癌、躯干其他部位皮肤鳞状细胞癌、其他和未指定恶性赘生物皮肤/四肢(包括肩部)、基底细胞癌皮肤/四肢(包括肩部)、鳞状细胞癌皮肤/四肢(包括肩部)、四肢(包括髋部)皮肤基底细胞癌、四肢(包括髋部)皮肤鳞状细胞癌、间皮瘤、卡波济肉瘤、外周神经和自主神经系统恶性赘生物、腹膜后腔和腹膜恶性赘生物、其他结缔组织和软组织恶性赘生物、胸部结缔组织和软组织恶性赘生物、腹部结缔组织和软组织恶性赘生物、骨盆结缔组织和软组织恶性赘生物、未指定躯干结缔组织和软组织恶性赘生物、结缔组织和软组织重叠部位的恶性赘生物、未指定结缔组织和软组织恶性赘生物、胃肠道间质瘤、乳腺恶性赘生物、外阴恶性赘生物、阴道恶性赘生物、子宫颈恶性赘生物、子宫体恶性赘生物、子宫恶性赘生物(部位未指定)、卵巢恶性赘生物、其他和未指定女性生殖器官恶性赘生物、胎盘恶性赘生物、阴茎恶性赘生物、前列腺恶性赘生物、睾丸恶性赘生物、其他和未指定男性生殖器官恶性赘生物、肾脏恶性赘生物、肾盂恶性赘生物、输尿管恶性赘生物、膀胱恶性赘生物、其他和未指定泌尿器官恶性赘生物、眼和附器恶性赘生物、脑膜恶性赘生物、脑恶性赘生物、脊髓、颅神经恶性赘生物、视神经恶性赘生物、其他和未指定颅神经恶性赘生物、未指定中枢神经系统恶性赘生物、甲状腺恶性赘生物、肾上腺恶性赘生物、内分泌腺和相关结构的恶性赘生物、恶性神经内分泌肿瘤、恶性类癌瘤、继发性神经内分泌肿瘤、头部、面部和颈部恶性赘生物、胸部恶性赘生物、腹部恶性赘生物、骨盆恶性赘生物、四肢恶性赘生物、下肢恶性赘生物恶性赘生物、淋巴结的继发性和未指定性恶性赘生物、呼吸和消化器官的继发性恶性赘生物、肾脏和肾盂的继发性恶性赘生物、膀胱和其他未指定泌尿器官的继发性恶性赘生物、皮肤的继发性恶性赘生物、脑和脑膜的继发性恶性赘生物、和未指定神经系统部位的继发性恶性赘生物、骨和骨髓的继发性恶性赘生物、卵巢的继发性恶性赘生物、肾上腺的继发性恶性赘生物、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非滤泡性淋巴瘤、小细胞B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞(弥漫性)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、其他非滤泡性淋巴瘤、未指定非滤泡性(弥漫性)淋巴瘤、成熟T/NK细胞淋巴瘤、塞泽里病、未分类外周T细胞淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤、未指定皮肤T细胞淋巴瘤、其他成熟T/NK细胞淋巴瘤、未指定成熟T/NK细胞淋巴瘤、其他和未指定类型的非霍奇金淋巴瘤、恶性免疫增殖性疾病和某些其他B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞赘生物、淋巴样白血病、急性淋巴细胞白血病[ALL]、B细胞型慢性淋巴细胞白血病、B细胞型前淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1相关的)、T细胞前淋巴细胞白血病、伯基特型成熟B细胞白血病、其他淋巴样白血病、未指定淋巴样白血病、髓性白血病、急性成髓细胞性白血病、BCR/ABL阳性慢性髓性白血病、BCR/ABL阴性非典型慢性髓性白血病、髓样肉瘤、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病伴11q23异常、其他髓性白血病、未指定髓性白血病、单核细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、少年粒单核细胞白血病、其他单核细胞白血病、未指定单核细胞白血病、指定细胞类型的其他白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、肥大细胞性白血病、急性全骨髓增生伴骨髓纤维化、未分类的骨髓增生异常疾病、其他指定白血病、未特定细胞类型的白血病、未指定细胞类型的慢性白血病、未指定白血病、淋巴、造血组织的其他和未指定恶性赘生物、口腔、食管和胃原位癌、结肠原位癌、直肠乙状结肠交接处原位癌、直肠原位癌、肛门和肛管原位癌、肠其他和未指定部位的原位癌、肠未指定部位的原位癌、肠其他部位的原位癌、肝、胆囊和胆管原位癌、其他指定消化器官的原位癌、未指定消化器官原位癌、中耳和呼吸系统原位癌、喉部原位癌、气管原位癌、支气管和肺原位癌、呼吸系统其他部位的原位癌、原位黑素瘤、唇部原位黑素瘤、眼睑(包括眼角)原位黑素瘤、耳和外耳道原位黑素瘤、面部未指定部位的黑素瘤、头皮和颈部原位黑素瘤、躯干原位黑素瘤、肛门皮肤原位黑素瘤、乳腺(皮肤)(软组织)原位黑素瘤、上肢(包括肩部)原位黑素瘤、下肢(包括髋部)原位黑素瘤、其他部位的原位黑素瘤、皮肤原位癌、唇部皮肤原位癌、眼睑(包括眼角)皮肤癌原位、耳和外耳道皮肤原位癌、面部其他和未指定部位的皮肤的原位癌、头皮和颈部皮肤原位癌、躯干皮肤原位癌、上肢(包括肩部)皮肤原位癌、下肢(包括髋部)皮肤原位癌、其他部位皮肤原位癌、乳腺原位癌、乳腺原位小叶癌、乳腺导管内原位癌、其他指定类型的乳腺原位癌、未指定类型的乳腺原位癌、子宫颈原位癌、宫颈其他部位的原位癌、未指定宫颈原位癌、其他和未指定生殖器官原位癌、子宫内膜原位癌、外阴原位癌、阴道原位癌、其他和未指定女性生殖器官原位癌、阴茎原位癌、前列腺原位癌、未指定男性生殖器官原位癌、阴囊原位癌、其他男性生殖器官原位癌、膀胱原位癌、其他和未指定泌尿器官原位癌、眼原位癌、甲状腺和其他内分泌腺原位癌、口和咽良性赘生物、大唾液腺良性赘生物、结肠、直肠、肛门和肛管良性赘生物、消化系统良性赘生物和不明确部位、食管良性赘生物、胃良性赘生物、十二指肠良性赘生物、小肠其他和未指定部位的良性赘生物、肝脏良性赘生物、肝外胆管良性赘生物、胰腺良性赘生物、内分泌胰腺良性赘生物、消化系统内不明确部位的良性赘生物、中耳和呼吸系统良性赘生物、未指定呼吸系统良性赘生物、其他和未指定胸内器官的良性赘生物、胸腺良性赘生物、心脏良性赘生物、纵隔良性赘生物、其他指明胸内器官的良性赘生物、未指定胸内器官良性赘生物、骨和关节软骨良性赘生物、上肢短骨良性赘生物、下肢长骨良性赘生物、下肢短骨良性赘生物、颅骨和面部骨骼良性赘生物、下颌骨良性赘生物、脊柱良性赘生物、肋骨、胸骨和锁骨良性赘生物、骨盆、骶骨和尾骨良性赘生物、未指定骨和关节软骨良性赘生物、良性脂肪瘤性赘生物、皮肤良性脂肪瘤性赘生物、头部、面部和颈部的皮下、胸内器官的良性脂肪瘤性赘生物、腹内器官的良性脂肪瘤性赘生物、精索良性脂肪瘤性赘生物、其他部位的良性脂肪瘤性赘生物、肾脏良性脂肪瘤性赘生物、其他泌尿生殖器官的良性脂肪瘤性赘生物、任何部位的血管瘤和淋巴管瘤、血管瘤、未指定部位的血管瘤、皮肤和皮下组织的血管瘤、颅内结构的血管瘤、腹内结构的血管瘤、其他部位的血管瘤、任何部位的淋巴管瘤、间皮组织的良性赘生物、腹膜后腔和腹膜的软组织的良性赘生物、结缔组织和其他软组织的其他良性赘生物、黑素细胞痣、唇部的黑素细胞痣、眼睑(包括眼角)的黑素细胞痣、未指定眼睑(包括眼角)的黑素细胞痣、耳和外耳道的黑素细胞痣、面部其他和未指定部位的黑素细胞痣、头皮和颈部的黑素细胞痣、躯干的黑素细胞痣、上肢(包括肩部)的黑素细胞痣、下肢(包括髋部)的黑素细胞痣、未指定黑素细胞痣、眼睑(包括眼角)皮肤的其他良性赘生物、其他良性赘生物皮肤/耳和外耳道、其他良性赘生物皮肤/左耳和外耳道、面部其他和未指定部位皮肤的其他良性赘生物、面部其他部位皮肤的其他良性赘生物、头皮和颈部皮肤的其他良性赘生物、躯干皮肤的其他良性赘生物、其他良性赘生物皮肤/上肢(包括肩部)、下肢(包括髋部)皮肤的其他良性赘生物、未指定皮肤的其他良性赘生物、乳腺良性赘生物、未指定乳腺良性赘生物、子宫平滑肌瘤、子宫的其他良性赘生物、卵巢良性赘生物、其他和未指定女性生殖器官良性赘生物、男性生殖器官良性赘生物、泌尿器官良性赘生物、肾脏良性赘生物、肾盂良性赘生物、输尿管良性赘生物、膀胱良性赘生物、尿道良性赘生物、其他指定的泌尿器官的良性赘生物、未指定泌尿器官良性赘生物、眼睛和附器良性赘生物、结膜良性赘生物、角膜良性赘生物、视网膜良性赘生物、脉络膜良性赘生物、睫状体良性赘生物、泪腺和导管良性赘生物、眼眶未指定部位的良性赘生物、眼未指定部位的良性赘生物、脑膜良性赘生物、脑和中枢神经系统良性赘生物、甲状腺良性赘生物、其他和未指定内分泌腺体的良性赘生物、其他和未指定部位的良性赘生物、淋巴结的良性赘生物、外周神经和自主神经系统的的良性赘生物、其他指定部位的良性赘生物、良性神经内分泌肿瘤、其他良性神经内分泌肿瘤、口腔和消化器官的不确定行为的赘生物、大唾液腺的不确定行为的赘生物、咽的不确定行为的赘生物、口腔部位的不确定行为的赘生物、胃的不确定行为的赘生物、小肠的不确定行为的赘生物、附件的不确定行为的赘生物、结肠的不确定行为的赘生物、直肠的不确定行为的赘生物、肝脏、GB和胆管的不确定行为的赘生物、其他消化器官的不确定行为的赘生物、消化器官的不确定行为的赘生物、中耳和胸内器官的赘生物、喉的不确定行为的赘生物、气管、支气管和肺的不确定行为的赘生物、胸膜的不确定行为的赘生物、纵隔的不确定行为的赘生物、胸腺的不确定行为的赘生物、其他呼吸器官的不确定行为的赘生物、未指定的呼吸系统器官的不确定行为的赘生物、女性生殖器官的不确定行为的赘生物、子宫的不确定行为的赘生物、卵巢的不确定行为的赘生物、未指定卵巢的不确定行为的赘生物、胎盘的不确定行为的赘生物、男性生殖器官的不确定行为的赘生物、泌尿器官的不确定行为的赘生物、肾脏的不确定性行为的赘生物、未指定肾脏的不确定行为的赘生物、肾盂的不确定行为的赘生物、输尿管的不确定行为的赘生物、膀胱的不确定行为的赘生物、其他泌尿器官的不确定行为的赘生物、未指定泌尿器官的不确定行为的赘生物、脑膜的不确定行为的赘生物、脑脊膜的不确定行为的赘生物、脊髓膜的不确定行为的赘生物、脑膜的不确定行为的赘生物、脑的不确定行为的赘生物、脑的不确定行为的赘生物、幕下脑的不确定行为的赘生物、未指定的脑的不确定行为的赘生物、颅神经的不确定行为的赘生物、脊髓的不确定行为的赘生物、中枢神经系统的不确定行为的赘生物、内分泌腺体的不确定行为的赘生物、甲状腺的不确定行为的赘生物、肾上腺的不确定行为的赘生物、未指定肾上腺的不确定行为的赘生物、甲状旁腺的不确定行为的赘生物、脑垂体的不确定行为的赘生物、颅咽管的不确定行为的赘生物、松果腺中的不确定行为的赘生物、颈动脉体的不确定行为的赘生物、主动脉体和其他副神经节的不确定行为的赘生物、未指定内分泌腺的不确定行为的赘生物、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征、所述的无环形铁粒幼红细胞的难治性贫血、环形铁粒幼红细胞增多的难治性贫血、原始细胞过多的难治性贫血[RAEB]、未指定骨髓增生异常综合征、淋巴、造血组织的不确定行为的其他赘生物、不确定行为的组织细胞和肥大细胞肿瘤、慢性骨髓增生性疾病、单克隆丙种球蛋白病、必需(出血性)血小板增多症、骨髓纤维化、淋巴、造血组织的不确定行为的其他赘生物、未指定的淋巴、造血组织的不确定行为的赘生物、其他和未指定部位的不确定行为的赘生物、骨/关节软骨的不确定行为的赘生物、结缔组织/软组织的不确定行为的赘生物、周围神经和自主神经系统的不确定行为的赘生物、腹膜后腔的不确定行为的赘生物、腹膜的不确定行为的赘生物、皮肤的不确定行为的赘生物、乳腺的不确定行为的赘生物、消化系统的未指定行为的赘生物、呼吸系统的未指定行为的赘生物、骨、软组织和皮肤的未指定行为的赘生物、乳腺的未指定行为的赘生物、膀胱的未指定行为的赘生物、其他泌尿生殖器官的未指定行为的赘生物、肾脏的未指定行为的赘生物、其他GU器官的未指定行为的赘生物、脑的未指定行为的赘生物、内分泌腺和神经系统其他部位的未指定行为的赘生物、视网膜和脉络膜的未指定的行为的赘生物、未指定部位的未指定行为的赘生物、缺铁性贫血、维生素B12缺乏性贫血、叶酸缺乏性贫血、蛋白质缺乏性贫血、未列入其他分类的其他巨幼细胞性贫血、坏血病贫血、其他指定的营养性贫血、未指定的营养性贫血、由于酶失调导致的贫血、贫血、地中海贫血、遗传性胎儿血红蛋白持续增多症[HPFH]、血红蛋白E-β地中海贫血、其他地中海贫血、未指定的地中海贫血、镰状细胞病症、其他遗传性溶血性贫血、获得性溶血性贫血、获得性纯红细胞再生障碍[红细胞减少症]、未指定的获得纯红细胞再生障碍、其他再生障碍性贫血和其他骨髓衰竭综合征、药物诱导的再生障碍性贫血、其他外部因素引起的再生障碍性贫血、特发性再生障碍性贫血、其他再生障碍性贫血和其他骨髓衰竭综合征、未指定的再生障碍性贫血、急性出血后贫血、贫血、弥散性血管内凝血、遗传性因子VIII缺乏症、遗传性因子IX缺乏症、其他凝血缺陷、获得性凝血因子缺乏、原发性血栓形成倾向、其他血栓形成倾向、减少性紫癜和其他出血性疾患、继发性血小板减少症、未指定的血小板减少症、其他指定的出血性疾患、未指定的出血性疾患、中性粒细胞减少症、先天性粒细胞缺乏症、继发于癌症化学疗法的粒细胞缺乏症、其他药物诱导的粒细胞缺乏症、感染引起的中性粒细胞减少症、周期性中性粒细胞减少症、其他周期性中性粒细胞减少症、白血细胞的其他病症、白细胞的遗传异常、嗜酸性粒细胞增多症、白血细胞的其他指定病症、白血细胞计数减少、淋巴细胞增多症(症状性)、脾脏疾病、高铁血红蛋白血症、先天性高铁血红蛋白血症、其他高铁血红蛋白血症、未指定的高铁血红蛋白血症、血液和造血器官的其他和未指定的疾病、家族性红细胞增多症、继发性红细胞增多症、血液和造血器官的其他指明的疾病、骨髓纤维化、肝素诱导的血小板减少症(HIT)、其他特定疾病、血液和造血器官的其他指明的疾病、淋巴网状和网状组织细胞组织的其他疾病、脾脏的术中和术后并发症、免疫缺陷伴抗体缺陷、遗传性低丙球蛋白血症、非家族性低丙球蛋白血症、免疫球蛋白A[IgA]的选择性缺乏症、免疫球蛋白G[IgG]亚类的选择性缺乏症、免疫球蛋白M[IgM]的选择性缺乏症、免疫缺陷伴免疫球蛋白M[IgM]增加、抗体缺乏症伴近乎正常的免疫球蛋白或高免疫球蛋白、婴儿期的短暂性低丙球蛋白血症、其他主免疫缺陷伴主要抗体缺陷、未指定免疫缺陷伴主要抗体缺陷、联合免疫缺陷、重症联合免疫缺陷伴网状组织发育不全、重症联合免疫缺陷伴低T细胞和B细胞数、重症联合免疫缺陷伴低或正常B细胞数、腺苷脱氨酶[ADA]缺乏症、尼兹诺夫综合征、嘌呤核苷磷酸化酶[PNP]缺乏症、主要组织相容性复合体I级缺乏症、主要组织相容性复合体II级缺乏症、其他联合免疫缺陷、未指定的联合免疫缺陷、与其他主要缺陷相关的免疫缺陷、维-奥二氏综合征、迪格奥尔格综合征、免疫缺陷伴短肢身材、响应于埃-巴二氏病毒后的免疫缺陷、高免疫球蛋白E[IgE]综合征、与其他主要缺陷相关的免疫缺陷、与未指定的主要缺陷相关的免疫缺陷、普通变异型免疫缺陷、其他免疫缺陷、淋巴细胞功能抗原-1[LFA-1]缺陷、补体系统中的缺陷、其他指定的免疫缺陷、结节病、涉及免疫机制的其他病症、NEC、多克隆高丙球蛋白血症、冷球蛋白血症、未指定的高丙球蛋白血症、免疫重建综合征、肥大细胞激活综合征和相关病症、未指定的肥大细胞激活、单克隆肥大细胞激活综合征、特发性肥大细胞激活综合征、继发性肥大细胞激活、其他肥大细胞激活病症、涉及免疫机制的其他病症、NEC、移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、急性慢性移植物抗宿主病、未指定的移植物抗宿主病、自身免疫性淋巴增生综合征[ALPS]、涉及免疫机制的其他病症、NEC、涉及免疫机制的未指定的病症、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、伴其他指定并发症的其他糖尿病、原发性肾上腺皮质功能不全、自身免疫性多腺体衰竭、人免疫缺陷病毒(HIV)性痴呆疾病(B22.0)、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力无(急性)恶化、重症肌无力伴(急性)恶化、细胞毒性肌神经病症、先天性和发育性肌无力、未指定的兰伯特-伊顿综合征、列入其他分类的疾病中的兰伯特-伊顿综合征、其他指定的肌神经病症、未指定的肌神经病症、未指定的急性和亚急性虹膜睫状体炎、克罗恩氏病、溃疡性(慢性)全结肠炎、结肠的炎性息肉、左侧结肠炎、无/伴有并发症的其他溃疡性结肠炎、慢性持续性肝炎、慢性小叶性肝炎、慢性活动性肝炎、其他慢性肝炎、未指定的慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、乳糜泻、天疱疮、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、童年时期的慢性大疱性疾病、未指定的获得性表皮大疱性表皮松解症、其他获得性大疱性表皮松解症、其他类天疱疮、寻常型银屑病、其他银屑病性关节病、全头(头部)秃发症、全身性秃发症、匐行性脱发、其他斑秃、未指定的斑秃、白癜风、费尔蒂综合征、类风湿性肺疾病伴类风湿性关节炎、类风湿性血管炎伴未指定部位的类风湿性关节炎、类风湿性血管炎伴类风湿性关节炎、类风湿心脏疾病伴类风湿性关节炎、类风湿性肌病伴类风湿性关节炎、类风湿性多发性神经病伴类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、有/无类风湿因子的类风湿性关节炎、成人发病斯蒂尔病、类风湿性滑囊炎、类风湿性结节、炎性多关节病、其他指定的类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型关节炎、韦格纳肉芽肿病无肾脏受累、未累及肾脏的韦格纳肉芽肿病、幼年型皮多肌炎、多肌炎、皮多肌炎、巨细胞动脉炎伴风湿性多肌痛、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮中的心内膜炎、系统性红斑狼疮中的心包炎、系统性红斑狼疮中的肺部受累、系统性红斑狼疮中的肾小球疾病、系统性红斑狼疮中的肾小管间质性神经病变、进行性系统性硬化症、CR(E)ST综合征、系统性硬化症、干燥综合征、风湿性多肌痛、结缔组织的全身受累、强直性脊柱炎、人免疫缺陷病毒[HIV]的实验室证据。
在本发明的某些实施方案中，人们希望排除和避免治疗患有以下列表和表格中的癌症或自身免疫或感染中的一种或多种疾病的某些患者：
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、多发性骨髓瘤、过敏原特异性免疫疗法、常染色体显性单倍体不足、骨间前神经综合征、Churg-Strauss综合征、系统性血管炎、慢性移植物抗宿主病、眼阵挛-肌阵挛综合征、坏死性自身免疫性肌病(NAM)、肺部肉瘤样癌、Waldenstroms巨球蛋白血症(WM)、不育、白塞氏病、斑秃(AA)、慢加急性肝衰竭、黑素瘤、“组织细支气管炎综合征”、脑炎、微小病变，或者患者接受燃瘤反应疗法或舌下免疫疗法(SLIT)或皮下免疫疗法(SCIT)，或患有以下疾病：
疾病(疾病来源)
不动杆菌感染(鲍曼不动杆菌)、放线菌病(以色列放线菌、戈氏放线菌放线菌和丙酸丙酸盐杆菌)、非洲昏睡病或非洲锥虫病(布氏锥虫)、AIDS(获得免疫缺陷综合症)(人免疫缺陷病毒)、阿米巴病(溶组织内阿米巴)、无形体病(无形体属种)、管圆线虫病(管圆线虫属)、异尖线虫病(异尖线虫属)、炭疽(炭疽杆菌)、溶血隐秘杆菌感染(溶血隐秘杆菌)、阿根廷出血热(胡宁病毒)、蛔虫病(蛔虫)、曲霉病(曲霉属种)、星状病毒感染(星状病毒科)、巴贝虫病(巴贝斯虫属种)、蜡样芽孢杆菌感染(蜡样芽孢杆菌)、细菌性肺炎(多细菌)、细菌性阴道病(细菌性阴道病微生物列表)、拟杆菌感染(拟杆菌属种)、小袋虫病(结肠小袋虫)、巴尔通体病(巴尔通体属)、贝蛔虫感染(贝蛔虫属种)、BK病毒感染(BK病毒)、黑色发结节病(何德毛结节菌)、芽囊原虫病(芽囊原虫属种)、芽生菌病(皮炎芽生菌)、玻利维亚出血热(马丘波病毒)、肉毒杆菌中毒(和婴儿型肉毒杆菌中毒)(肉毒杆菌；注意：肉毒杆菌中毒不是由肉毒梭状芽孢杆菌引起的感染、而是因摄入肉毒杆菌毒素引起的感染)、巴西出血热(萨比亚病毒)、布鲁氏菌病(布鲁氏菌属种)、黑死病(细菌肠杆菌科)、伯克霍尔德菌感染(通常是洋葱伯克霍尔德菌和其他伯克霍尔德菌属种)、布鲁里溃疡(溃疡分枝杆菌)、杯状病毒感染(诺沃克病毒和札幌病毒)(杯状病毒科科)、弯曲杆菌病(弯曲杆菌属种)、念珠菌病(念珠菌病；鹅口疮)(通常是白色念珠菌和其他念珠菌属种)、毛细线虫病(由菲律宾毛细线虫引起的肠疾病、由肝毛细线虫引起的肝纤维化和由嗜气毛细线虫引起的肺病、卡里翁病(巴尔通体杆菌)、猫抓病(汉赛巴尔通体菌)、蜂窝组织炎(通常是A组链球菌和葡萄球菌)、查加斯病(美洲锥虫病)(克氏锥虫)、软下疳(杜克雷嗜血杆菌)、水痘(水痘带状疱疹病毒(VZV))、基孔肯雅热(甲病毒)、衣原体(沙眼衣原体)、肺炎衣原体感染(台湾急性呼吸剂或TWAR)(肺炎衣原体)、霍乱(霍乱弧菌)、着色芽生菌病(通常是裴氏着色真菌)、壶菌病(蛙壶菌)、华支睾吸虫病(华支睾吸虫)、艰难梭菌结肠炎(艰难梭菌)、球孢子菌病(粗球孢子菌和Coccidioidesposadasii)、科罗拉多蜱热(CTF)(科罗拉多蜱热病毒(CTFV))、普通感冒(急性病毒性鼻咽炎；急性鼻炎)(通常是鼻病毒和冠状病毒)、克-雅氏病(CJD)(PRNP)、克里米亚-刚果出血热(CCHF)(克里米亚-刚果出血性肺炎病毒)、隐球菌病(新型隐球菌)、隐孢子虫病(隐孢子虫属种)、幼虫移行症(CLM)(通常是巴西钩虫；其他多种寄生虫)、环孢子虫病(卡晏环孢子球虫)、囊虫病(猪带绦虫)、巨细胞病毒感染(巨细胞病毒)、登革热(登革病毒(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)-黄病毒)、链带藻感染(绿藻类链带藻)、双核阿米巴病(脆弱双核阿米巴)、白喉(白喉棒状杆菌)、裂头绦虫病(裂头绦虫)、龙线虫病(麦地那龙线虫)、埃博拉出血热(埃博拉病毒(EBOV))、棘球蚴病(棘球绦虫属种)、埃立克体病(埃立克体属种)、蛲虫病(蛲虫感染)(蛲虫)、肠球菌感染(肠球菌属种)、肠病毒感染(肠病毒属种)、流行性斑疹伤寒(普氏立克次氏体)、传染性红斑(第五种疾病)(细小病毒B19)、幼儿急疹(第六种疾病)(人疱疹病毒6型(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7))、片吸虫病(肝片吸虫和大片吸虫)、姜片虫病(布氏姜片虫)、致死性家族性失眠症(FFI)(PRNP)、丝虫病(丝虫超科)、由产气荚膜梭菌引起的食物中毒(产气荚膜梭菌)、自由生活阿米巴感染(多发性)、梭杆菌感染(梭杆菌属种)、气性坏疽(梭菌性肌坏死)(通常是产气荚膜梭菌；其他梭菌属种)、地霉病(白地霉)、吉斯特曼-斯召斯列综合征(GSS)(PRNP)、贾第虫病(贾第鞭毛虫)鼻疽(鼻疽伯克霍尔德氏菌)、口线虫病(棘聘口线虫和刚棘颚口线虫)、淋病(淋球菌)、腹股沟肉芽肿(杜诺凡病)(肉芽肿克雷伯氏菌)、A组链球菌感染(酿脓链球菌)、B组链球菌感染(无乳链球菌)、流感嗜血杆菌感染(流感嗜血杆菌)、手足口病(HFMD)(肠道病毒、主要是柯萨奇A病毒和肠道病毒71(EV71))、汉坦病毒肺综合征(HPS)(辛诺柏病毒)、哈特兰德病毒病(哈特兰德病毒)、幽门螺杆菌感染(幽门螺杆菌)、溶血性尿毒症综合征(HUS)、大肠杆菌O157:H7、O111和O104:H4、肾综合征出血热(HFRS)(布尼亚病毒科)、甲型肝炎(甲型肝炎病毒)、乙型肝炎(乙型肝炎病毒)、丙型肝炎(丙型肝炎病毒)、丁型肝炎(丁型肝炎病毒)、戊型肝炎(戊型肝炎病毒)、单纯疱疹病毒(单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2))、组织胞浆菌病(荚膜组织胞浆菌)、钩虫感染(十二指肠钩虫和美洲钩虫)、人博卡病毒感染(人博卡病毒(HBoV))、人伊氏埃立克体病(伊氏埃立克体)、人粒细胞无形体病(HGA)(嗜吞噬细胞无形体)、人偏肺病毒感染、人偏肺病毒(hMPV)、人单核细胞埃立克体病(查菲埃立克体)、人乳头状瘤病毒(HPV)感染(人乳头状瘤病毒(HPV))、人副流感病毒感染(人副流感病毒(HPIV))、膜壳绦虫病(微小膜壳绦虫和缩小膜壳绦虫)、埃-巴二氏病毒感染性单核细胞增多(单)(埃-巴二氏病毒(EBV))、流感(flu)(正粘病毒科)等孢子球虫病(贝氏等孢子球虫)、川崎病(未知；证据支持它是感染性的)角膜炎(多发性)、金格杆菌感染(金格杆菌)、Kuru(PRNP))、拉沙热(拉沙病毒)、军团菌病(退伍军人疾病)(嗜肺军团菌)、军团菌病(庞蒂亚克热)(嗜肺军团菌)、利什曼虫病(利什曼虫属种)、麻风病(麻风分枝杆菌和弥漫型麻疯分枝杆菌)、钩端螺旋体病(钩端螺旋体属种)、李斯特氏菌病(单核细胞增生性李斯特氏菌)、莱姆病(莱姆疏螺旋体病)(伯氏疏螺旋体、伽氏疏螺旋体和阿氏疏螺旋体)、淋巴丝虫病(象皮病)(班氏丝虫和马来丝虫)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎(淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV))、疟疾(疟原虫属种)、马尔堡出血热(MHF)(马尔堡病毒)、麻疹(麻疹病毒)、中东呼吸综合征(MERS)(中东呼吸综合征冠状病毒))、类鼻疽(惠特莫尔氏病)(假鼻疽伯克霍尔德菌)、脑膜炎(多发性)、脑膜炎球菌疾病(脑膜炎奈瑟氏菌)、吸虫病(通常是横川后殖吸虫病)、微孢子虫病(微孢子虫门)、传染性软疣(MC)(传染性软疣病毒(MCV))、猴痘(猴痘病毒)、流行性腮腺炎(流行性腮腺炎病毒)、鼠型斑疹伤寒(地方性斑疹伤寒)(斑疹伤寒立克次氏体)、支原体肺炎(肺炎支原体)、足菌肿(消歧)(多种细菌物种(放线菌性足菌肿)和真菌(真菌性足菌肿))、蝇蛆病(寄生性双翅蝇幼虫)、新生儿结膜炎(新生儿眼炎)(最常见的是沙眼衣原体和淋病奈瑟菌)、诺如病毒(儿童和婴儿)((新)变型克-雅氏病(vCJD、nvCJD)、PRNP)、诺卡氏菌病(通常是星状诺卡氏菌和其他诺卡氏菌属种)、盘尾丝虫病(河盲症)(旋盘尾丝虫)、肝吸虫病(泰国肝吸虫和猫肝吸虫)、肺球孢子菌病(南美芽生菌病)(巴西副球孢子菌)、并殖吸虫病(通常是卫氏并殖吸虫和其他并殖吸虫属种)、巴斯德菌病(巴斯德菌属种)、虱病(头虱)(人头虱)、虱病(体虱)(人体虱)、耻骨阴虱(耻骨虱、阴虱)(耻骨阴虱)、盆腔炎性疾病(PID)(多发性)、白日咳(百日咳)(百日咳杆菌)、鼠疫(鼠疫耶尔森氏菌)、肺炎球菌感染(肺炎链球菌)、肺囊虫肺炎(PCP)(耶氏肺囊虫)、肺炎(多发性)、脊髓灰质炎(脊髓灰质炎病毒)、普氏菌感染(普氏菌属种)、原发性阿米巴脑膜脑炎(PAM)(通常是福氏耐格里阿米巴)、进行性多灶性白质脑病(JC病毒)、鹦鹉热(鹦鹉热衣原体)、Q热(贝氏柯克斯体)、狂犬病(狂犬病病毒)、回归热(赫氏疏螺旋体、包柔氏螺旋体和其他疏螺旋体属种)、呼吸道合胞病毒感染(呼吸道合胞病毒(RSV))、鼻孢子虫病(鼻孢子虫)、鼻病毒感染(鼻病毒)、立克次氏体感染(立克次氏体属种)、立克次氏体痘(小蛛立克次氏体)、裂谷热(RVF)(裂谷热病毒)、洛基山斑疹热(RMSF)(立氏立克次氏体)、轮状病毒感染(轮状病毒)、风疹(风疹病毒)、沙门氏菌(沙门氏菌属种)、SARS(严重急性呼吸系统综合症)(SARS冠状病毒)、疥疮(疥螨)、血吸虫病(血吸虫属种)、脓毒症(多发性)、志贺氏菌病(细菌性痢疾)(志贺氏菌属种)、带状疱行疹(带状疱疹)(水痘带状疱疹病毒(VZV))、天花(痘症)(大天花或小天花)、孢子丝菌病(申克孢子丝菌)、葡萄球菌食物中毒(葡萄球菌属种)、葡萄球菌感染(葡萄球菌属种)、类圆线虫病(粪类圆线虫)、亚急性硬化性全脑炎(麻疹病毒)、梅毒(梅毒螺旋体)、绦虫病(绦虫属种)、破伤风(牙关紧闭症)(破伤风梭菌)、颜面癣(须癣)(通常是毛癣菌属种)、头癣(头皮癣)(通常是断发毛癣菌)、体癣(身体癣)(通常是毛癣菌属种)、股癣(股部癣)(通常是絮状表皮癣菌、红色毛癣菌和须发癣菌)、手癣(手部癣)(红色毛癣菌)、黑癣(通常是威尼克何德霉)、足癣(香港脚)(通常是毛癣菌属种)、甲癣(甲真菌病)(通常是毛癣菌属)、花斑癣(花斑糠疹)(马拉色菌属种)、弓蛔虫病(眼幼虫移行症(OLM))(犬蛔虫或猫蛔虫)、弓蛔虫病(内脏幼虫移行症(VLM))(犬蛔虫或猫蛔虫)、沙眼(沙眼衣原体)、弓形虫病(刚地弓形虫)、旋毛虫病(旋毛虫)、毛滴虫病(阴道毛滴虫)、鞭虫病(鞭虫感染)(毛首鞭形线虫(Trichuris trichiura))、结核病(通常是结核分枝杆菌)、土拉菌病(土拉弗朗西斯菌)、伤寒(肠炎沙门氏菌亚属肠道沙门氏菌、伤寒沙门氏菌)、斑疹伤寒(立克次氏体)、解脲支原体感染(解脲支原体)、溪谷热(粗球孢子菌或波萨达斯球孢子菌)、委内瑞拉马脑炎(委内瑞拉马脑炎病毒)、委内瑞拉出血热(瓜纳瑞托病毒)、创伤弧菌感染(创伤弧菌)、副溶血性弧菌肠炎(副溶血性弧菌)、病毒性肺炎(多种病毒)、西尼罗河热(西尼罗河病毒)、白毛孢子菌病(白秃疮)(白吉利毛孢子菌)、假结核耶尔森氏菌感染(假结核耶尔森菌)、耶尔森氏鼠疫杆菌肠道病(小肠结肠炎耶尔森氏菌)、黄热病(黄热病毒)、结合菌病(毛霉菌目(毛霉菌病)和虫霉目(虫霉病))、人免疫缺陷病毒[HIV]疾病、伴有传染病和寄生虫病的HIV疾病、伴有分枝杆菌感染的HIV疾病、伴有巨细胞病毒病的HIV疾病、伴有其他病毒感染的HIV疾病、伴有念珠菌病的HIV疾病、伴有其他真菌病的HIV疾病、伴有卡氏肺孢子虫肺炎的HIV疾病、伴有恶性赘生物的HIV疾病、伴有卡波济肉瘤的HIV疾病、伴有伯基特淋巴瘤的HIV疾病、伴有其他类型的非霍奇金淋巴瘤的HIV疾病、伴有淋巴、造血和相关组织的其他恶性赘生物的HIV疾病、伴有多种恶性赘生物的HIV疾病、伴有其他恶性赘生物的HIV疾病、伴有未指定的恶性赘生物的HIV疾病、患有脑病的HIV疾病、伴有淋巴间质性肺炎的HIV疾病、伴有消耗综合征的HIV疾病、伴有列入其他类别的多种疾病的HIV疾病、伴有其他疾患的HIV疾病、HIV疾病急性HIV感染综合征、伴有(持续性)全身性淋巴结肿大的HIV疾病、伴有未列入其他类别的血液学和免疫学异常的HIV疾病、伴有其他指定疾患的HIV疾病、未指定的HIV疾病、唇部恶性赘生物、扁桃体恶性赘生物、舌恶性赘生物、牙龈恶性赘生物、口恶性赘生物、腮腺恶性赘生物、唾液腺恶性赘生物、咽恶性赘生物、食管恶性赘生物、胃恶性赘生物、小肠恶性赘生物、结肠恶性赘生物、直肠乙状结肠交接处恶性赘生物、直肠恶性赘生物、肛门恶性赘生物、肝恶性赘生物、胆囊恶性赘生物、胆道恶性赘生物、胰腺恶性赘生物、肠道恶性赘生物、脾脏恶性赘生物、鼻腔和中耳恶性赘生物、副鼻窦恶性赘生物、喉部恶性赘生物、气管恶性赘生物、支气管和肺恶性赘生物、胸腺恶性赘生物、心脏、纵隔及胸膜恶性赘生物、呼吸系统及胸内器官部位恶性赘生物、四肢骨骼和关节软骨恶性赘生物、颅骨和面部骨骼恶性赘生物、脊柱恶性赘生物、肋骨、胸骨和锁骨恶性赘生物、骨盆、骶骨和尾骨恶性赘生物、皮肤恶性黑素瘤、唇部恶性黑素瘤、眼睑(包括眼角)恶性黑素瘤、耳和外耳道恶性黑素瘤、面部恶性黑素瘤、肛门皮肤恶性黑素瘤、乳腺皮肤恶性黑素瘤、四肢(包括肩部)恶性黑素瘤、梅克尔细胞癌、唇部皮肤基底细胞癌、唇部皮肤鳞状细胞癌、其他和未指定恶性赘生物皮肤/眼睑(包括眼角)、恶性赘生物皮肤/耳和外耳道、其他和未指定恶性赘生物皮肤/和未指定面部部位、面部其他和未指定部位皮肤基底细胞癌、和未指定面部部位皮肤鳞状细胞癌、头皮和颈部皮肤基底细胞癌、头皮和颈部皮肤鳞状细胞癌、躯干皮肤基底细胞癌、肛门皮肤基底细胞癌、乳腺皮肤基底细胞癌、躯干皮肤鳞状细胞癌、肛门皮肤鳞状细胞癌、乳腺皮肤鳞状细胞癌、躯干其他部位皮肤鳞状细胞癌、其他和未指定恶性赘生物皮肤/四肢(包括肩部)、基底细胞癌皮肤/四肢(包括肩部)、鳞状细胞癌皮肤/四肢(包括肩部)、四肢(包括髋部)皮肤基底细胞癌、四肢(包括髋部)皮肤鳞状细胞癌、间皮瘤、卡波济肉瘤、外周神经和自主神经系统恶性赘生物、腹膜后腔和腹膜恶性赘生物、其他结缔组织和软组织恶性赘生物、胸部结缔组织和软组织恶性赘生物、腹部结缔组织和软组织恶性赘生物、骨盆结缔组织和软组织恶性赘生物、未指定躯干结缔组织和软组织恶性赘生物、结缔组织和软组织重叠部位的恶性赘生物、未指定结缔组织和软组织恶性赘生物、胃肠道间质瘤、乳腺恶性赘生物、外阴恶性赘生物、阴道恶性赘生物、子宫颈恶性赘生物、子宫体恶性赘生物、子宫恶性赘生物(部位未指定)、卵巢恶性赘生物、其他和未指定女性生殖器官恶性赘生物、胎盘恶性赘生物、阴茎恶性赘生物、前列腺恶性赘生物、睾丸恶性赘生物、其他和未指定男性生殖器官恶性赘生物、肾脏恶性赘生物、肾盂恶性赘生物、输尿管恶性赘生物、膀胱恶性赘生物、其他和未指定泌尿器官恶性赘生物、眼和附器恶性赘生物、脑膜恶性赘生物、脑恶性赘生物、脊髓、颅神经恶性赘生物、视神经恶性赘生物、其他和未指定颅神经恶性赘生物、未指定中枢神经系统恶性赘生物、甲状腺恶性赘生物、肾上腺恶性赘生物、内分泌腺和相关结构的恶性赘生物、恶性神经内分泌肿瘤、恶性类癌瘤、继发性神经内分泌肿瘤、头部、面部和颈部恶性赘生物、胸部恶性赘生物、腹部恶性赘生物、骨盆恶性赘生物、四肢恶性赘生物、下肢恶性赘生物恶性赘生物、淋巴结的继发性和未指定性恶性赘生物、呼吸和消化器官的继发性恶性赘生物、肾脏和肾盂的继发性恶性赘生物、膀胱和其他未指定泌尿器官的继发性恶性赘生物、皮肤的继发性恶性赘生物、脑和脑膜的继发性恶性赘生物、和未指定神经系统部位的继发性恶性赘生物、骨和骨髓的继发性恶性赘生物、卵巢的继发性恶性赘生物、肾上腺的继发性恶性赘生物、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非滤泡性淋巴瘤、小细胞B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞(弥漫性)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、其他非滤泡性淋巴瘤、未指定非滤泡性(弥漫性)淋巴瘤、成熟T/NK细胞淋巴瘤、塞泽里病、未分类外周T细胞淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤、未指定皮肤T细胞淋巴瘤、其他成熟T/NK细胞淋巴瘤、未指定成熟T/NK细胞淋巴瘤、其他和未指定类型的非霍奇金淋巴瘤、恶性免疫增殖性疾病和某些其他B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞赘生物、淋巴样白血病、急性淋巴细胞白血病[ALL]、B细胞型慢性淋巴细胞白血病、B细胞型前淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1相关的)、T细胞前淋巴细胞白血病、伯基特型成熟B细胞白血病、其他淋巴样白血病、未指定淋巴样白血病、髓性白血病、急性成髓细胞性白血病、BCR/ABL阳性慢性髓性白血病、BCR/ABL阴性非典型慢性髓性白血病、髓样肉瘤、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病伴11q23异常、其他髓性白血病、未指定髓性白血病、单核细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、少年粒单核细胞白血病、其他单核细胞白血病、未指定单核细胞白血病、指定细胞类型的其他白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、肥大细胞性白血病、急性全骨髓增生伴骨髓纤维化、未分类的骨髓增生异常疾病、其他指定白血病、未特定细胞类型的白血病、未指定细胞类型的慢性白血病、未指定白血病、淋巴、造血组织的其他和未指定恶性赘生物、口腔、食管和胃原位癌、结肠原位癌、直肠乙状结肠交接处原位癌、直肠原位癌、肛门和肛管原位癌、肠其他和未指定部位的原位癌、肠未指定部位的原位癌、肠其他部位的原位癌、肝、胆囊和胆管原位癌、其他指定消化器官的原位癌、未指定消化器官原位癌、中耳和呼吸系统原位癌、喉部原位癌、气管原位癌、支气管和肺原位癌、呼吸系统其他部位的原位癌、原位黑素瘤、唇部原位黑素瘤、眼睑(包括眼角)原位黑素瘤、耳和外耳道原位黑素瘤、面部未指定部位的黑素瘤、头皮和颈部原位黑素瘤、躯干原位黑素瘤、肛门皮肤原位黑素瘤、乳腺(皮肤)(软组织)原位黑素瘤、上肢(包括肩部)原位黑素瘤、下肢(包括髋部)原位黑素瘤、其他部位的原位黑素瘤、皮肤原位癌、唇部皮肤原位癌、眼睑(包括眼角)皮肤癌原位、耳和外耳道皮肤原位癌、面部其他和未指定部位的皮肤的原位癌、头皮和颈部皮肤原位癌、躯干皮肤原位癌、上肢(包括肩部)皮肤原位癌、下肢(包括髋部)皮肤原位癌、其他部位皮肤原位癌、乳腺原位癌、乳腺原位小叶癌、乳腺导管内原位癌、其他指定类型的乳腺原位癌、未指定类型的乳腺原位癌、子宫颈原位癌、宫颈其他部位的原位癌、未指定宫颈原位癌、其他和未指定生殖器官原位癌、子宫内膜原位癌、外阴原位癌、阴道原位癌、其他和未指定女性生殖器官原位癌、阴茎原位癌、前列腺原位癌、未指定男性生殖器官原位癌、阴囊原位癌、其他男性生殖器官原位癌、膀胱原位癌、其他和未指定泌尿器官原位癌、眼原位癌、甲状腺和其他内分泌腺原位癌、口和咽良性赘生物、大唾液腺良性赘生物、结肠、直肠、肛门和肛管良性赘生物、消化系统良性赘生物和不明确部位、食管良性赘生物、胃良性赘生物、十二指肠良性赘生物、小肠其他和未指定部位的良性赘生物、肝脏良性赘生物、肝外胆管良性赘生物、胰腺良性赘生物、内分泌胰腺良性赘生物、消化系统内不明确部位的良性赘生物、中耳和呼吸系统良性赘生物、未指定呼吸系统良性赘生物、其他和未指定胸内器官的良性赘生物、胸腺良性赘生物、心脏良性赘生物、纵隔良性赘生物、其他指明胸内器官的良性赘生物、未指定胸内器官良性赘生物、骨和关节软骨良性赘生物、上肢短骨良性赘生物、下肢长骨良性赘生物、下肢短骨良性赘生物、颅骨和面部骨骼良性赘生物、下颌骨良性赘生物、脊柱良性赘生物、肋骨、胸骨和锁骨良性赘生物、骨盆、骶骨和尾骨良性赘生物、未指定骨和关节软骨良性赘生物、良性脂肪瘤性赘生物、皮肤良性脂肪瘤性赘生物、头部、面部和颈部的皮下、胸内器官的良性脂肪瘤性赘生物、腹内器官的良性脂肪瘤性赘生物、精索良性脂肪瘤性赘生物、其他部位的良性脂肪瘤性赘生物、肾脏良性脂肪瘤性赘生物、其他泌尿生殖器官的良性脂肪瘤性赘生物、任何部位的血管瘤和淋巴管瘤、血管瘤、未指定部位的血管瘤、皮肤和皮下组织的血管瘤、颅内结构的血管瘤、腹内结构的血管瘤、其他部位的血管瘤、任何部位的淋巴管瘤、间皮组织的良性赘生物、腹膜后腔和腹膜的软组织的良性赘生物、结缔组织和其他软组织的其他良性赘生物、黑素细胞痣、唇部的黑素细胞痣、眼睑(包括眼角)的黑素细胞痣、未指定眼睑(包括眼角)的黑素细胞痣、耳和外耳道的黑素细胞痣、面部其他和未指定部位的黑素细胞痣、头皮和颈部的黑素细胞痣、躯干的黑素细胞痣、上肢(包括肩部)的黑素细胞痣、下肢(包括髋部)的黑素细胞痣、未指定黑素细胞痣、眼睑(包括眼角)皮肤的其他良性赘生物、其他良性赘生物皮肤/耳和外耳道、其他良性赘生物皮肤/左耳和外耳道、面部其他和未指定部位皮肤的其他良性赘生物、面部其他部位皮肤的其他良性赘生物、头皮和颈部皮肤的其他良性赘生物、躯干皮肤的其他良性赘生物、其他良性赘生物皮肤/上肢(包括肩部)、下肢(包括髋部)皮肤的其他良性赘生物、未指定皮肤的其他良性赘生物、乳腺良性赘生物、未指定乳腺良性赘生物、子宫平滑肌瘤、子宫的其他良性赘生物、卵巢良性赘生物、其他和未指定女性生殖器官良性赘生物、男性生殖器官良性赘生物、泌尿器官良性赘生物、肾脏良性赘生物、肾盂良性赘生物、输尿管良性赘生物、膀胱良性赘生物、尿道良性赘生物、其他指定的泌尿器官的良性赘生物、未指定泌尿器官良性赘生物、眼睛和附器良性赘生物、结膜良性赘生物、角膜良性赘生物、视网膜良性赘生物、脉络膜良性赘生物、睫状体良性赘生物、泪腺和导管良性赘生物、眼眶未指定部位的良性赘生物、眼未指定部位的良性赘生物、脑膜良性赘生物、脑和中枢神经系统良性赘生物、甲状腺良性赘生物、其他和未指定内分泌腺体的良性赘生物、其他和未指定部位的良性赘生物、淋巴结的良性赘生物、外周神经和自主神经系统的的良性赘生物、其他指定部位的良性赘生物、良性神经内分泌肿瘤、其他良性神经内分泌肿瘤、口腔和消化器官的不确定行为的赘生物、大唾液腺的不确定行为的赘生物、咽的不确定行为的赘生物、口腔部位的不确定行为的赘生物、胃的不确定行为的赘生物、小肠的不确定行为的赘生物、附件的不确定行为的赘生物、结肠的不确定行为的赘生物、直肠的不确定行为的赘生物、肝脏、GB和胆管的不确定行为的赘生物、其他消化器官的不确定行为的赘生物、消化器官的不确定行为的赘生物、中耳和胸内器官的赘生物、喉的不确定行为的赘生物、气管、支气管和肺的不确定行为的赘生物、胸膜的不确定行为的赘生物、纵隔的不确定行为的赘生物、胸腺的不确定行为的赘生物、其他呼吸器官的不确定行为的赘生物、未指定的呼吸系统器官的不确定行为的赘生物、女性生殖器官的不确定行为的赘生物、子宫的不确定行为的赘生物、卵巢的不确定行为的赘生物、未指定卵巢的不确定行为的赘生物、胎盘的不确定行为的赘生物、男性生殖器官的不确定行为的赘生物、泌尿器官的不确定行为的赘生物、肾脏的不确定性行为的赘生物、未指定肾脏的不确定行为的赘生物、肾盂的不确定行为的赘生物、输尿管的不确定行为的赘生物、膀胱的不确定行为的赘生物、其他泌尿器官的不确定行为的赘生物、未指定泌尿器官的不确定行为的赘生物、脑膜的不确定行为的赘生物、脑脊膜的不确定行为的赘生物、脊髓膜的不确定行为的赘生物、脑膜的不确定行为的赘生物、脑的不确定行为的赘生物、脑的不确定行为的赘生物、幕下脑的不确定行为的赘生物、未指定的脑的不确定行为的赘生物、颅神经的不确定行为的赘生物、脊髓的不确定行为的赘生物、中枢神经系统的不确定行为的赘生物、内分泌腺体的不确定行为的赘生物、甲状腺的不确定行为的赘生物、肾上腺的不确定行为的赘生物、未指定肾上腺的不确定行为的赘生物、甲状旁腺的不确定行为的赘生物、脑垂体的不确定行为的赘生物、颅咽管的不确定行为的赘生物、松果腺中的不确定行为的赘生物、颈动脉体的不确定行为的赘生物、主动脉体和其他副神经节的不确定行为的赘生物、未指定内分泌腺的不确定行为的赘生物、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征、所述的无环形铁粒幼红细胞的难治性贫血、环形铁粒幼红细胞增多的难治性贫血、原始细胞过多的难治性贫血[RAEB]、未指定骨髓增生异常综合征、淋巴、造血组织的不确定行为的其他赘生物、不确定行为的组织细胞和肥大细胞肿瘤、慢性骨髓增生性疾病、单克隆丙种球蛋白病、必需(出血性)血小板增多症、骨髓纤维化、淋巴、造血组织的不确定行为的其他赘生物、未指定的淋巴、造血组织的不确定行为的赘生物、其他和未指定部位的不确定行为的赘生物、骨/关节软骨的不确定行为的赘生物、结缔组织/软组织的不确定行为的赘生物、周围神经和自主神经系统的不确定行为的赘生物、腹膜后腔的不确定行为的赘生物、腹膜的不确定行为的赘生物、皮肤的不确定行为的赘生物、乳腺的不确定行为的赘生物、消化系统的未指定行为的赘生物、呼吸系统的未指定行为的赘生物、骨、软组织和皮肤的未指定行为的赘生物、乳腺的未指定行为的赘生物、膀胱的未指定行为的赘生物、其他泌尿生殖器官的未指定行为的赘生物、肾脏的未指定行为的赘生物、其他GU器官的未指定行为的赘生物、脑的未指定行为的赘生物、内分泌腺和神经系统其他部位的未指定行为的赘生物、视网膜和脉络膜的未指定的行为的赘生物、未指定部位的未指定行为的赘生物、缺铁性贫血、维生素B12缺乏性贫血、叶酸缺乏性贫血、蛋白质缺乏性贫血、未列入其他分类的其他巨幼细胞性贫血、坏血病贫血、其他指定的营养性贫血、未指定的营养性贫血、由于酶失调导致的贫血、贫血、地中海贫血、遗传性胎儿血红蛋白持续增多症[HPFH]、血红蛋白E-β地中海贫血、其他地中海贫血、未指定的地中海贫血、镰状细胞病症、其他遗传性溶血性贫血、获得性溶血性贫血、获得性纯红细胞再生障碍[红细胞减少症]、未指定的获得纯红细胞再生障碍、其他再生障碍性贫血和其他骨髓衰竭综合征、药物诱导的再生障碍性贫血、其他外部因素引起的再生障碍性贫血、特发性再生障碍性贫血、其他再生障碍性贫血和其他骨髓衰竭综合征、未指定的再生障碍性贫血、急性出血后贫血、贫血、弥散性血管内凝血、遗传性因子VIII缺乏症、遗传性因子IX缺乏症、其他凝血缺陷、获得性凝血因子缺乏、原发性血栓形成倾向、其他血栓形成倾向、减少性紫癜和其他出血性疾患、继发性血小板减少症、未指定的血小板减少症、其他指定的出血性疾患、未指定的出血性疾患、中性粒细胞减少症、先天性粒细胞缺乏症、继发于癌症化学疗法的粒细胞缺乏症、其他药物诱导的粒细胞缺乏症、感染引起的中性粒细胞减少症、周期性中性粒细胞减少症、其他周期性中性粒细胞减少症、白血细胞的其他病症、白细胞的遗传异常、嗜酸性粒细胞增多症、白血细胞的其他指定病症、白血细胞计数减少、淋巴细胞增多症(症状性)、脾脏疾病、高铁血红蛋白血症、先天性高铁血红蛋白血症、其他高铁血红蛋白血症、未指定的高铁血红蛋白血症、血液和造血器官的其他和未指定的疾病、家族性红细胞增多症、继发性红细胞增多症、血液和造血器官的其他指明的疾病、骨髓纤维化、肝素诱导的血小板减少症(HIT)、其他特定疾病、血液和造血器官的其他指明的疾病、淋巴网状和网状组织细胞组织的其他疾病、脾脏的术中和术后并发症、免疫缺陷伴抗体缺陷、遗传性低丙球蛋白血症、非家族性低丙球蛋白血症、免疫球蛋白A[IgA]的选择性缺乏症、免疫球蛋白G[IgG]亚类的选择性缺乏症、免疫球蛋白M[IgM]的选择性缺乏症、免疫缺陷伴免疫球蛋白M[IgM]增加、抗体缺乏症伴近乎正常的免疫球蛋白或高免疫球蛋白、婴儿期的短暂性低丙球蛋白血症、其他主免疫缺陷伴主要抗体缺陷、未指定免疫缺陷伴主要抗体缺陷、联合免疫缺陷、重症联合免疫缺陷伴网状组织发育不全、重症联合免疫缺陷伴低T细胞和B细胞数、重症联合免疫缺陷伴低或正常B细胞数、腺苷脱氨酶[ADA]缺乏症、尼兹诺夫综合征、嘌呤核苷磷酸化酶[PNP]缺乏症、主要组织相容性复合体I级缺乏症、主要组织相容性复合体II级缺乏症、其他联合免疫缺陷、未指定的联合免疫缺陷、与其他主要缺陷相关的免疫缺陷、维-奥二氏综合征、迪格奥尔格综合征、免疫缺陷伴短肢身材、响应于埃-巴二氏病毒后的免疫缺陷、高免疫球蛋白E[IgE]综合征、与其他主要缺陷相关的免疫缺陷、与未指定的主要缺陷相关的免疫缺陷、普通变异型免疫缺陷、其他免疫缺陷、淋巴细胞功能抗原-1[LFA-1]缺陷、补体系统中的缺陷、其他指定的免疫缺陷、结节病、涉及免疫机制的其他病症、NEC、多克隆高丙球蛋白血症、冷球蛋白血症、未指定的高丙球蛋白血症、免疫重建综合征、肥大细胞激活综合征和相关病症、未指定的肥大细胞激活、单克隆肥大细胞激活综合征、特发性肥大细胞激活综合征、继发性肥大细胞激活、其他肥大细胞激活病症、涉及免疫机制的其他病症、NEC、移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、急性慢性移植物抗宿主病、未指定的移植物抗宿主病、自身免疫性淋巴增生综合征[ALPS]、涉及免疫机制的其他病症、NEC、涉及免疫机制的未指定的病症、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、伴其他指定并发症的其他糖尿病、原发性肾上腺皮质功能不全、自身免疫性多腺体衰竭、人免疫缺陷病毒[HIV]性痴呆疾病(B22.0)、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力无(急性)恶化、重症肌无力伴(急性)恶化、细胞毒性肌神经病症、先天性和发育性肌无力、未指定的兰伯特-伊顿综合征、列入其他分类的疾病中的兰伯特-伊顿综合征、其他指定的肌神经病症、未指定的肌神经病症、未指定的急性和亚急性虹膜睫状体炎、克罗恩氏病、溃疡性(慢性)全结肠炎、结肠的炎性息肉、左侧结肠炎、无/伴有并发症的其他溃疡性结肠炎、慢性持续性肝炎、慢性小叶性肝炎、慢性活动性肝炎、其他慢性肝炎、未指定的慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、乳糜泻、天疱疮、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、童年时期的慢性大疱性疾病、未指定的获得性表皮大疱性表皮松解症、其他获得性大疱性表皮松解症、其他类天疱疮、寻常型银屑病、其他银屑病性关节病、全头(头部)秃发症、全身性秃发症、匐行性脱发、其他斑秃、未指定的斑秃、白癜风、费尔蒂综合征、类风湿性肺疾病伴类风湿性关节炎、类风湿性血管炎伴未指定部位的类风湿性关节炎、类风湿性血管炎伴类风湿性关节炎、类风湿心脏疾病伴类风湿性关节炎、类风湿性肌病伴类风湿性关节炎、类风湿性多发性神经病伴类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、有/无类风湿因子的类风湿性关节炎、成人发病斯蒂尔病、类风湿性滑囊炎、类风湿性结节、炎性多关节病、其他指定的类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型关节炎、韦格纳肉芽肿病无肾脏受累、未累及肾脏的韦格纳肉芽肿病、幼年型皮多肌炎、多肌炎、皮多肌炎、巨细胞动脉炎伴风湿性多肌痛、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮中的心内膜炎、系统性红斑狼疮中的心包炎、系统性红斑狼疮中的肺部受累、系统性红斑狼疮中的肾小球疾病、系统性红斑狼疮中的肾小管间质性神经病变、进行性系统性硬化症、CR(E)ST综合征、系统性硬化症、干燥综合征、风湿性多肌痛、结缔组织的全身受累、强直性脊柱炎、人免疫缺陷病毒[HIV]的实验室证据。
施用途径
在本发明的某些实施方案中，细胞免疫疗法可通过以下但非限制性途径施用于患者：通过鼻粘膜下层、舌侧、经支气管镜检查、静脉内、肿瘤内、动脉内、肌内、眼内、纹状体内、皮下、真皮内、通过真皮贴片、通过皮肤贴片、通过贴片、进入脑脊液、腹膜内、进入门静脉、进入脾脏、进入脑、进入淋巴系统、胸膜内、眼眶后、淋巴管内、真皮内、通过系统性等。如前所述，细胞免疫疗法可以通过系统性注射或注射部位施用。
在本发明的某些实施方案中，将细胞免疫疗法直接应用于器官或肿瘤的应用非排他性地涉及胶原基质、细胞外基质组合物、由纤维蛋白或其他细胞外基质材料制成的生物聚合物微丝、含有细胞外基质和可生物降解材料的贴片、纤维蛋白贴片、基于藻酸盐或琼脂糖的贴片、由细胞外基质材料和可非排他性地涉及诸如葡聚糖的组分的可生物降解的生理惰性材料组成的支架、用器官特异性抗原或结合分子包被的干细胞、也称为支架的残余细胞外基质或来自离体消化的器官供体的脱细胞器官或尸体器官、以及隐形眼镜等。
可用于递送细胞免疫疗法的基于导管的递送系统非排他性地涉及标准球囊血管成形术输注导管、经皮冠状动脉递送导管、跨线球囊导管的截流膨胀、Swan Ganz型导管、Hickman型导管、Foley型导管、中心静脉导管、猪尾型导管、
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系统、金属头磁导导管诸如由Stereotaxis Inc或Mitralign开发的Gentle TouchTM磁导航系统、Accucinch
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以及直接注入器官的导管诸如HELIXTM、MyoCathTM、NOGA R-引导的MyostarTM、StilettoTM或血管内超声(IVUS)引导的TransAccess Delivery SystemTM、或经由动脉途径递送的导管诸如OpenSailTM、ConcertoTM、来自Mercator的微注射器输注导管和MaverickTM、或经由可植入装置导管疗法如左心室辅助装置(LVAD)、双心室辅助装置(BiVAD)、OptimizerTM、如在US 2009/0299269中描述的细胞递送导管。
在施用抑制细胞免疫疗法与次级淋巴组织结合的抗体治疗剂时，优选在施用细胞免疫疗法前约三周全身性地重复地施用抗体治疗剂。在施用抑制细胞免疫疗法与次级淋巴组织结合的小分子治疗剂时，优选全身性地重复地施用约1至约4周。对于含有地塞米松的剂，优选在施用细胞免疫疗法前约12至约72小时全身性地施用，且最优选在施用细胞免疫疗法前约36至约48小时全身性地施用含地塞米松的NTLA。
实施例1：T细胞免疫疗法结合脾脏和次级淋巴管的生发中心和边缘区，并且通过NTLA地塞米松给药减少结合。
给小鼠IV注射用活体染料诸如DiR和CTO标记的从同系小鼠分离的NK细胞(使用市售试剂盒)、NK细胞系KIL(来自ATCC)、从同系小鼠分离的T细胞的CD4+/CD8+混合物(使用市售试剂盒)或其他ACT。通过尾静脉向小鼠静脉内注射约1X 105个细胞/kg至约1X107个细胞/kg。在1至48小时后，通过放血处死小鼠，然后用5U肝素/ml PBS通过逆向冲洗进入胸颈静脉来冲洗残留的血细胞。取出脾脏，称湿重，然后在10％福尔马林中固定。随后通过不固定或稍后脾脏温度的专有方法对脾脏进行切片，然后与FITC-PNA一起在4℃下孵育24小时以共同标记生发中心或与FITC-抗CD21(10ug)一起孵育以共同标记边缘区，洗涤，置于载玻片上并捕获免疫荧光图像。使用Metamorph软件定量免疫荧光信号。T细胞、NK细胞和KIL结合荧光与FITC-PNA和FITC-抗CD21荧光共定位，表明细胞被隔离在次级淋巴管的边缘区和生发中心。
在第-2天用安慰剂或HED 12mg/kg地塞米松口服处理体重约25克的C57Bl/6雄性小鼠。使用来自Miltenyi的EasySepTM小鼠
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T细胞分离试剂盒在第-1天从供体C57Bl/6小鼠的脾脏中分离原初T细胞。将所得到的CD4+/CD8+T细胞在37℃下5％CO2中孵育过夜。在第0天，制备浓度为5μM的新鲜的CMPTX染料溶液。将第-1天分离的T细胞与CMPTX染料溶液一起在37℃下5％CO2中孵育40分钟。向在第-2天经口服处理的小鼠各自通过尾静脉注射80ul体积的5M标记的T细胞。3小时后，通过放血使小鼠安乐死，称重脾脏，然后切成厚切片以使T细胞结合区域可视化。将脾脏切片与FITC-PNA一起在4度下孵育过夜以标记生发中心并与抗CD21/CD35一起孵育以标记边缘区。第二天冲洗切片，用4％PFA/PBS 5％蔗糖固定，并使用EVOS荧光显微镜收集图像。
观察到标记的T细胞在脾脏切片的生发中心和边缘区上成簇结合。与安慰剂处理的小鼠相比，来自地塞米松预处理小鼠的脾脏显著更小，且通过荧光强度测量的T细胞总结合显著降低。
在第-2天用安慰剂或HED 12mg/kg地塞米松口服处理体重约25克的C57Bl/6雄性小鼠。使用来自BioLegend的MojoSortTM小鼠NK细胞分离试剂盒在第-1天从供体C57Bl/6小鼠的脾脏分离脾NK细胞。将所得到的NK细胞在37℃下5％CO2中孵育过夜。在第0天，制备浓度为5μM的新鲜的CMPTX染料溶液。将第-1天分离的NK细胞与CMPTX染料溶液一起在37℃下5％CO2中孵育40分钟。向在第-2天经口服处理的小鼠各自通过尾静脉注射80ul体积的3M标记的NK细胞。3小时后，通过放血使小鼠安乐死，称重脾脏，然后切成厚切片以使NK细胞结合区域可视化。冲洗切片，用4％PFA/PBS 5％蔗糖固定，并使用EVOS荧光显微镜收集图像。
观察到标记的NK细胞沿脾脏切片的边缘区区域成簇结合。与安慰剂处理的小鼠相比，来自地塞米松预处理小鼠的脾脏显著更小，且通过荧光强度测量的NK细胞总结合显著降低。
实施例2：细胞免疫疗法结合和隔离所在的次级淋巴管中的部位的免疫抑制剂减少。
对于小鼠，在第0天向雄性小鼠腹膜内注射地塞米松磷酸钠114.6mg/kg地塞米松碱(HED 9.32mg/kg)，并在地塞米松注射后96小时处死。急性高剂量地塞米松在本文中也称为Dex、AugmenStemTM、PlenaStemTM或AVM0703。通过放血处死小鼠，然后用5U肝素/ml PBS通过逆向冲洗进入胸颈静脉来洗去残留的血细胞。取出脾脏，称湿重，然后在10％福尔马林中固定。随后通过专有方法对脾脏进行切片，然后与FITC-PNA一起在4℃下孵育24小时，洗涤，置于载玻片上并捕获免疫荧光图像。使用Metamorph软件定量免疫荧光信号。图1中示出样品图像和标准化为脾脏面积的结果。对照小鼠具有显著的FITC-PNA免疫荧光，而注射地塞米松磷酸钠的小鼠几乎没有免疫荧光信号。FITC-PNA标记生发中心，即细胞免疫疗法在次级淋巴管中结合的部位，所述次级淋巴管非排他性地涉及脾脏和淋巴结。该实施例证明，在用有效剂量的免疫抑制剂处理以消除生发中心后，细胞免疫疗法不能在次级淋巴管中结合和隔离。当细胞免疫疗法不能与次级淋巴管结合时，它们在注射部位或在循环中保持延长的时间段，在那里它们能够定位并杀伤它们的癌症、自身免疫细胞或病原性靶标。另外，细胞免疫疗法的长期植入得到增强。
图2示出急性高剂量地塞米松(HED)对小鼠脾脏中生发中心数量的影响的剂量响应。HED为6mg/kg时生发中心减少明显，但直至HED为9和12mg/kg剂量才显著减少。
对于大鼠，施用3.23、6.45和12.9mg/kg(大鼠剂量20、40和80mg/kg)的Dex HED(IV或PO)以在48小时后测定GC和边缘区抑制。如图3和图4所示，在大鼠中，12.9mg/kg的HEDDex剂量最大限度地抑制GC和边缘区数量和面积。将福尔马林固定的脾脏横切成5片，修剪并包埋在石蜡中，切片并用苏木精和伊红(H&E)染色。使用目镜测微计测量具有最大直径的动脉周围淋巴鞘(PAL)的白髓区域中的PAL直径和边缘区(MZ)的宽度的测量值。评估大鼠脾脏中的BCL-6免疫组织化学染色以使用自动图像分析方法确定GC面积。
实施例3：急性施用地塞米松36-48小时后小鼠、大鼠和人的免疫抑制剂淋巴细胞耗竭，伴随中性粒细胞、RBC、血小板和干细胞保留特性。
如图5所示，向体重250-300克的雄性Lewis大鼠IV或PO施用20(3.2HED)、40(6.5HED)或80(12.9HED)mg/kg的地塞米松，在施用48小时后，与安慰剂相比，在所有剂量下皆显著降低了淋巴细胞计数。相比之下，如图6所示，急性高剂量地塞米松未减少中性粒细胞。所有剂量的地塞米松实际上都增加了嗜中性粒细胞数量，这可能是由于去着边效应。RBC、血小板、Hct、HgB未受地塞米松处理的影响。
向C57Bl雄性小鼠口服急性施用HED 3mg/kg(n＝4)、HED 6mg/kg(n＝6)、9mg/kg(n＝4)或12mg/kg(n＝4)的地塞米松，与安慰剂(n＝7)相比，CD3+T淋巴细胞减少65％且CD4+T淋巴细胞减少75％(图7)，CD8+T淋巴细胞减少56％且Treg减少78％(图8)，自然杀伤细胞(NK)减少87％且B淋巴细胞减少83％(图9)，绝对淋巴细胞计数减少84％，但中性粒细胞(图10)、RBC(图11)和血小板(图11)得以保留。通过口服强饲法在地塞米松施用后48小时抽取血液用于CBC和流式细胞术。
向四名人患者口服急性施用3mg/kg地塞米松碱当量(这些实施例中给予的所有剂量均为地塞米松碱当量)，其中三名患有膝骨关节炎，一名患有主动脉瘤。在药物处理之前和处理后48小时抽取血液用于CBC分析和流式细胞术以确定淋巴细胞和其他血细胞群。分析血清的细胞因子水平。对于一名患者，未抽取处理前CBC，因此仅示出3名患者的标准化流式细胞术数据。通过非标准化流式细胞术数据，对此剂量的地塞米松，4名患者中只有2名患者对地塞米松有淋巴细胞耗竭响应(图12、13和14)，而4名患者中有2名患者显示出CD3和CD4淋巴细胞中的淋巴细胞增多响应，且4名患者中有1名患者显示出CD8、B淋巴细胞和NK细胞中的淋巴细胞增多响应。在急性口服地塞米松碱(3mg/kg)后48小时，4名患者中有3名患者显示IL-2水平升高，且4名患者中有4名患者显示IL-15水平升高(图15)。已知为潜在致死细胞因子释放综合征(CRS)的主要驱动因子的细胞因子IL-6在任何患者中均未升高。基于在3mg/kg剂量的4名非癌症患者中的2名患者中观察到的淋巴细胞增多响应，ACT之前优选的淋巴细胞耗竭预调理剂量将为3mg/kg或更高，因为荷瘤小鼠对地塞米松的敏感性增加，在荷瘤小鼠中最低致死剂量为HED 43mg/kg，而健康小鼠中的最低致死剂量为HED 114mg/kg(P.Scorza Barcellona,Arch.Toxiccl.,Supp！.7,90-93(1984))。
在地塞米松施用后48小时抽取骨髓，并通过集落形成测定成纤维细胞(CFU-F)测定间充质干细胞(MSC)数量。口服施用地塞米松碱3mg/kg使回肠嵴BM MSC增加了几乎两倍(图16)。在马的研究中也确定了BM MSC的三系分化能力。在向马施用一小时的IV输注后48小时，6mg/kg HED使胸骨BM MSC干细胞数量加倍，但不改变MSC向骨细胞、软骨细胞或脂肪细胞的三系分化能力。
实施例4：急性12mg/kg地塞米松碱HED与标准Cy(环磷酰胺)Flu(氟达拉滨)预调理方案的比较。
在第-2天，通过口服强饲法向成年雄性小鼠施用12mg/kg HED的地塞米松碱。对于另一组小鼠，在第-5天和第-4天以166mg/kg(HED 500mg/m2)IP施用Cy，且在第-5天、第-4天、第-3天、第-2天施用氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)。对于第三组小鼠，在第-5天以166mg/kg(HED 500mg/m2)IP施用Cy，且在第-5天施用氟达拉滨10mg/kg(HED 30mg/m2)，然后在第-2天口服施用12mg/kg HED地塞米松碱。图17-22中示出CBC和流式细胞术结果，且图23中示出体重。与标准2天Cy与4天Flu相比，在抽血前12-72小时之间给予地塞米松碱12mg/kgHED导致相当的淋巴细胞耗竭谱，第-5天单次Cy和第-5天单次Flu与第-2天12mg/kg地塞米松HED的组合也是如此。单次Cy和单次Flu剂量可以在第-6天、第-4天或第-3天施用，效果相同。单独地塞米松的淋巴细胞耗竭谱可能是优选的，因为绝对淋巴细胞不像CyFlu那样大幅耗竭，且淋巴细胞耗竭程度可能与当在CyFlu后给予ACT时出现的神经性水肿有关。
标准重复CyFlu预调理显著降低体重(为一般毒性指标)，而12mg/kg地塞米松碱HED不影响体重，并且第-5天单次Cy和单次Flu剂量与12mg/kg地塞米松HED的组合相比标准CyFlu方案对体重的影响显著较小。
其他标准预调理剂可在第-1天或第-2天或第-3天或第-4天或第-5天以单次剂量给予，且在第-2天与约3至约12mg/kg之间的地塞米松组合，包括：Cy 120mg/kg和Flu 75mg/m2；30mg/m2 flu和50mg/kg Cy和200cGy TBI；Cy 1500mg/m2和苯达莫司汀120mg/m2；约300mg/m2与约2300mg/m2之间的Cy；约10mg/m2与约900mg/m2之间的Flu；Cy 600mg/m2和
Flu 30mg/m2；白消安和美法仑和Flu；白消安(根据体重调整剂量)和噻替哌(10mg/kg)和氟达拉滨(160mg/m2)；Flu 30mg/m2和Cy 300mg/m2和Mensa 300mg/m2；Flu30mg/m2和Cy 60mg/m2和阿仑单抗0.2mg/kg。
实施例5：多发性骨髓瘤的免疫活性小鼠模型
将购自ATCC的小鼠多发性骨髓瘤MOPC315细胞系以2x106个细胞接种到免疫活性Balbc小鼠的尾静脉。大约21天后症状开始显现，症状包括后肢麻痹。在接种后第21天与第67天之间，超过90％的接种小鼠将受到疾病的影响。
小鼠用标准CyFlu(在ACT之前约第-6天、第-5天、第-4天、第-3天、第-2天或第-1天持续2至5天的Cy 300mg/m2至2100mg/m2，和在ACT之前约第-6天、第-5天、第-4天、第-3天、第-2天或第-1天持续2至5天的Flu 10mg/m2至30mg/m2)预调理；其他小鼠用通过口服或15-60分钟静脉内输注施用的3-12mg/kg之间的地塞米松碱HED预调理；其他小鼠用单次剂量的Cy(在第-6天至第-2天之间300mg/m2至2100mg/m2)和Flu(在第-6天至第-2天之间10mg/m2至30mg/m2)加通过口服或15-60分钟静脉内输注施用的3-12mg/kg之间的地塞米松碱HED预调理，施用时间为在同种异体HSCT或自然杀伤(NK)细胞施用之前12-72小时之间，出于计划预调理时间的目的将其视为第0天。
小鼠还可以用以下方法预调理：在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时之间，以约75至约300mg/kg的剂量约每12小时静脉内或口服施用含有氢化可的松的剂。在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时之间，以约93至约375mg/kg的剂量约每12小时静脉内或口服施用含有可的松的剂。在细胞免疫疗法施用之前约12至约60小时之间，以约19至约75mg/kg的剂量约每24小时静脉内或口服施用含有泼尼松龙的剂。在细胞免疫疗法施用之前约12至约60小时之间，以约15至约60mg/kg的剂量约每24小时静脉内或口服施用含有甲泼尼松龙的剂。在细胞免疫疗法施用之前约12至约60小时之间，以约15至约60mg/kg的剂量约每24小时静脉内或口服施用含有曲安西龙的剂。在细胞免疫疗法之前约12-72小时之间，以约7.5至约30mg/kg的单次急性剂量或累积剂量施用含有帕拉米松的剂。在细胞免疫疗法之前约12-72小时之间，以约2.5至约10mg/kg的单次急性剂量或累积剂量施用含有倍他米松的剂。
Balb/cJ(H-2d)和B10.D2(H-2d)小鼠购自Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)。在小鼠10至14周龄之间时使用小鼠。对于同种异体HSCT，收获来自供体B10.D2小鼠的脾脏和骨髓(股骨和胫骨)并在含有10％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基(5完全培养基)中匀化。使用无菌过滤的RBC裂解缓冲液(eBioscience,San Diego,USA)裂解红细胞并洗涤细胞，重悬于含有3％FBS的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并通过70mM尼龙膜过滤。对于CD8 T细胞耗竭，根据制造商的EASYSEP耗竭方案使用“小鼠CD8a阳性选择试剂盒”(Stem Cell,Grenoble,France)。最后，将细胞悬浮在200ml PBS中用于i.v.注射。在接种MOPC315后10至30天，通过i.v.尾静脉注射来自供体B10.D2小鼠的1X107个骨髓细胞和7X107个脾细胞对Balbc小鼠进行移植。在alloHSCT后，94％的小鼠将显示完全消除MOPC315细胞。与标准CyFlu相比，接受地塞米松预调理的组在alloHSCT后将具有相似的MOPC315细胞消除，但毒性较小，因为CyFlu预调理使体重降低20％，但Dex预调理没有使体重降低。一剂CyFlu加Dex的组合也是有效的并且具有比标准重复CyFlu预调理更低的毒性。与接受CyFlu预调理2至5天的小鼠相比，Dexa预调理组将具有相似或更好的抗肿瘤效果、改进的无进展生存期、减少的疾病进展、增强的响应持续时间、改进的总体生存期、减少的微小残留疾病。
对于同种异体NK细胞施用，使用市售试剂盒诸如来自Miltenyi的试剂盒从供体B10.D2小鼠中分离功能完整的NK细胞。或者，可以从ATCC购买小鼠NK细胞(KIL细胞)。开发NK细胞分离试剂盒用于从鼠脾脏的单细胞悬浮液中分离未接触的NK细胞。通过使用生物素缀合的抗体和抗生物素微珠的混合物对非NK细胞，即T细胞、树突细胞、B细胞、粒细胞、巨噬细胞和红系细胞进行磁性标记。通过耗竭非靶细胞实现高纯度未标记的NK细胞的分离。该试剂盒经过优化以在C57BL/6J小鼠中提供出色的纯度。在接种MOPC315后10至30天，通过IV尾静脉注射来移植1X107个分离的NK细胞。使用Dexa预调理时的NK细胞根除MOPC315细胞效果与使用标准CyFlu预调理时的效果相同，且毒性小得多。一剂CyFlu加Dex的组合也是有效的并且具有比标准重复CyFlu预调理更低的毒性。与接受CyFlu预调理2至5天的小鼠相比，Dexa预调理组将具有相似或更好的抗肿瘤效果、改进的无进展生存期、减少的疾病进展、增强的响应持续时间、改进的总体生存期、减少的微小残留疾病。
实施例6：患有选自由以下组成的组的疾患的患者：
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、多发性骨髓瘤、过敏原特异性免疫疗法、常染色体显性单倍体不足、骨间前神经综合征、Churg-Strauss综合征、系统性血管炎、慢性移植物抗宿主病、眼阵挛-肌阵挛综合征、坏死性自身免疫性肌病(NAM)、肺部肉瘤样癌、Waldenstroms巨球蛋白血症(WM)、不育、白塞氏病、斑秃(AA)、慢加急性肝衰竭、黑素瘤、‘组织细支气管炎综合征’、脑炎、微小病变，或者患者接受燃瘤反应疗法或舌下免疫疗法(SLIT)或皮下免疫疗法(SCIT)，或患有以下疾病：
疾病(疾病来源)
不动杆菌感染(鲍曼不动杆菌)、放线菌病(以色列放线菌、戈氏放线菌放线菌和丙酸丙酸盐杆菌)、非洲昏睡病或非洲锥虫病(布氏锥虫)、AIDS(获得免疫缺陷综合症)(人免疫缺陷病毒)、阿米巴病(溶组织内阿米巴)、无形体病(无形体属种)、管圆线虫病(管圆线虫属)、异尖线虫病(异尖线虫属)、炭疽(炭疽杆菌)、溶血隐秘杆菌感染(溶血隐秘杆菌)、阿根廷出血热(胡宁病毒)、蛔虫病(蛔虫)、曲霉病(曲霉属种)、星状病毒感染(星状病毒科)、巴贝虫病(巴贝斯虫属种)、蜡样芽孢杆菌感染(蜡样芽孢杆菌)、细菌性肺炎(多细菌)、细菌性阴道病(细菌性阴道病微生物列表)、拟杆菌感染(拟杆菌属种)、小袋虫病(结肠小袋虫)、巴尔通体病(巴尔通体属)、贝蛔虫感染(贝蛔虫属种)、BK病毒感染(BK病毒)、黑色发结节病(何德毛结节菌)、芽囊原虫病(芽囊原虫属种)、芽生菌病(皮炎芽生菌)、玻利维亚出血热(马丘波病毒)、肉毒杆菌中毒(和婴儿型肉毒杆菌中毒)(肉毒杆菌；注意：肉毒杆菌中毒不是由肉毒梭状芽孢杆菌引起的感染、而是因摄入肉毒杆菌毒素引起的感染)、巴西出血热(萨比亚病毒)、布鲁氏菌病(布鲁氏菌属种)、黑死病(细菌肠杆菌科)、伯克霍尔德菌感染(通常是洋葱伯克霍尔德菌和其他伯克霍尔德菌属种)、布鲁里溃疡(溃疡分枝杆菌)、杯状病毒感染(诺沃克病毒和札幌病毒)(杯状病毒科科)、弯曲杆菌病(弯曲杆菌属种)、念珠菌病(念珠菌病；鹅口疮)(通常是白色念珠菌和其他念珠菌属种)、毛细线虫病(由菲律宾毛细线虫引起的肠疾病、由肝毛细线虫引起的肝纤维化和由嗜气毛细线虫引起的肺病、卡里翁病(巴尔通体杆菌)、猫抓病(汉赛巴尔通体菌)、蜂窝组织炎(通常是A组链球菌和葡萄球菌)、查加斯病(美洲锥虫病)(克氏锥虫)、软下疳(杜克雷嗜血杆菌)、水痘(水痘带状疱疹病毒(VZV))、基孔肯雅热(甲病毒)、衣原体(沙眼衣原体)、肺炎衣原体感染(台湾急性呼吸剂或TWAR)(肺炎衣原体)、霍乱(霍乱弧菌)、着色芽生菌病(通常是裴氏着色真菌)、壶菌病(蛙壶菌)、华支睾吸虫病(华支睾吸虫)、艰难梭菌结肠炎(艰难梭菌)、球孢子菌病(粗球孢子菌和波萨达斯球孢子菌)、科罗拉多蜱热(CTF)(科罗拉多蜱热病毒(CTFV))、普通感冒(急性病毒性鼻咽炎；急性鼻炎)(通常是鼻病毒和冠状病毒)、克-雅氏病(CJD)(PRNP)、克里米亚-刚果出血热(CCHF)(克里米亚-刚果出血性肺炎病毒)、隐球菌病(新型隐球菌)、隐孢子虫病(隐孢子虫属种)、幼虫移行症(CLM)(通常是巴西钩虫；其他多种寄生虫)、环孢子虫病(卡晏环孢子球虫)、囊虫病(猪带绦虫)、巨细胞病毒感染(巨细胞病毒)、登革热(登革病毒(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)-黄病毒)、链带藻感染(绿藻类链带藻)、双核阿米巴病(脆弱双核阿米巴)、白喉(白喉棒状杆菌)、裂头绦虫病(裂头绦虫)、龙线虫病(麦地那龙线虫)、埃博拉出血热(埃博拉病毒(EBOV))、棘球蚴病(棘球绦虫属种)、埃立克体病(埃立克体属种)、蛲虫病(蛲虫感染)(蛲虫)、肠球菌感染(肠球菌属种)、肠病毒感染(肠病毒属种)、流行性斑疹伤寒(普氏立克次氏体)、传染性红斑(第五种疾病)(细小病毒B19)、幼儿急疹(第六种疾病)(人疱疹病毒6型(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7))、片吸虫病(肝片吸虫和大片吸虫)、姜片虫病(布氏姜片虫)、致死性家族性失眠症(FFI)(PRNP)、丝虫病(丝虫超科)、由产气荚膜梭菌引起的食物中毒(产气荚膜梭菌)、自由生活阿米巴感染(多发性)、梭杆菌感染(梭杆菌属种)、气性坏疽(梭菌性肌坏死)(通常是产气荚膜梭菌；其他梭菌属种)、地霉病(白地霉)、吉斯特曼-斯召斯列综合征(GSS)(PRNP)、贾第虫病(贾第鞭毛虫)鼻疽(鼻疽伯克霍尔德氏菌)、口线虫病(棘聘口线虫和刚棘颚口线虫)、淋病(淋球菌)、腹股沟肉芽肿(杜诺凡病)(肉芽肿克雷伯氏菌)、A组链球菌感染(酿脓链球菌)、B组链球菌感染(无乳链球菌)、流感嗜血杆菌感染(流感嗜血杆菌)、手足口病(HFMD)(肠道病毒、主要是柯萨奇A病毒和肠道病毒71(EV71))、汉坦病毒肺综合征(HPS)(辛诺柏病毒)、哈特兰德病毒病(哈特兰德病毒)、幽门螺杆菌感染(幽门螺杆菌)、溶血性尿毒症综合征(HUS)、大肠杆菌O157:H7、O111和O104:H4、肾综合征出血热(HFRS)(布尼亚病毒科)、甲型肝炎(甲型肝炎病毒)、乙型肝炎(乙型肝炎病毒)、丙型肝炎(丙型肝炎病毒)、丁型肝炎(丁型肝炎病毒)、戊型肝炎(戊型肝炎病毒)、单纯疱疹病毒(单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2))、组织胞浆菌病(荚膜组织胞浆菌)、钩虫感染(十二指肠钩虫和美洲钩虫)、人博卡病毒感染(人博卡病毒(HBoV))、人伊氏埃立克体病(伊氏埃立克体)、人粒细胞无形体病(HGA)(嗜吞噬细胞无形体)、人偏肺病毒感染、人偏肺病毒(hMPV)、人单核细胞埃立克体病(查菲埃立克体)、人乳头状瘤病毒(HPV)感染(人乳头状瘤病毒(HPV))、人副流感病毒感染(人副流感病毒(HPIV))、膜壳绦虫病(微小膜壳绦虫和缩小膜壳绦虫)、埃-巴二氏病毒感染性单核细胞增多(单)(埃-巴二氏病毒(EBV))、流感(flu)(正粘病毒科)等孢子球虫病(贝氏等孢子球虫)、川崎病(未知；证据支持它是感染性的)角膜炎(多发性)、金格杆菌感染(金格杆菌)、Kuru(PRNP))、拉沙热(拉沙病毒)、军团菌病(退伍军人疾病)(嗜肺军团菌)、军团菌病(庞蒂亚克热)(嗜肺军团菌)、利什曼虫病(利什曼虫属种)、麻风病(麻风分枝杆菌和弥漫型麻疯分枝杆菌)、钩端螺旋体病(钩端螺旋体属种)、李斯特氏菌病(单核细胞增生性李斯特氏菌)、莱姆病(莱姆疏螺旋体病)(伯氏疏螺旋体、伽氏疏螺旋体和阿氏疏螺旋体)、淋巴丝虫病(象皮病)(班氏丝虫和马来丝虫)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎(淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV))、疟疾(疟原虫属种)、马尔堡出血热(MHF)(马尔堡病毒)、麻疹(麻疹病毒)、中东呼吸综合征(MERS)(中东呼吸综合征冠状病毒))、类鼻疽(惠特莫尔氏病)(假鼻疽伯克霍尔德菌)、脑膜炎(多发性)、脑膜炎球菌疾病(脑膜炎奈瑟氏菌)、吸虫病(通常是横川后殖吸虫病)、微孢子虫病(微孢子虫门)、传染性软疣(MC)(传染性软疣病毒(MCV))、猴痘(猴痘病毒)、流行性腮腺炎(流行性腮腺炎病毒)、鼠型斑疹伤寒(地方性斑疹伤寒)(斑疹伤寒立克次氏体)、支原体肺炎(肺炎支原体)、足菌肿(消歧)(多种细菌物种(放线菌性足菌肿)和真菌(真菌性足菌肿))、蝇蛆病(寄生性双翅蝇幼虫)、新生儿结膜炎(新生儿眼炎)(最常见的是沙眼衣原体和淋病奈瑟菌)、诺如病毒(儿童和婴儿)((新)变型克-雅氏病(vCJD、nvCJD)、PRNP)、诺卡氏菌病(通常是星状诺卡氏菌和其他诺卡氏菌属种)、盘尾丝虫病(河盲症)(旋盘尾丝虫)、肝吸虫病(泰国肝吸虫和猫肝吸虫)、肺球孢子菌病(南美芽生菌病)(巴西副球孢子菌)、并殖吸虫病(通常是卫氏并殖吸虫和其他并殖吸虫属种)、巴斯德菌病(巴斯德菌属种)、虱病(头虱)(人头虱)、虱病(体虱)(人体虱)、耻骨阴虱(耻骨虱、阴虱)(耻骨阴虱)、盆腔炎性疾病(PID)(多发性)、白日咳(百日咳)(百日咳杆菌)、鼠疫(鼠疫耶尔森氏菌)、肺炎球菌感染(肺炎链球菌)、肺囊虫肺炎(PCP)(耶氏肺囊虫)、肺炎(多发性)、脊髓灰质炎(脊髓灰质炎病毒)、普氏菌感染(普氏菌属种)、原发性阿米巴脑膜脑炎(PAM)(通常是福氏耐格里阿米巴)、进行性多灶性白质脑病(JC病毒)、鹦鹉热(鹦鹉热衣原体)、Q热(贝氏柯克斯体)、狂犬病(狂犬病病毒)、回归热(赫氏疏螺旋体、包柔氏螺旋体和其他疏螺旋体属种)、呼吸道合胞病毒感染(呼吸道合胞病毒(RSV))、鼻孢子虫病(鼻孢子虫)、鼻病毒感染(鼻病毒)、立克次氏体感染(立克次氏体属种)、立克次氏体痘(小蛛立克次氏体)、裂谷热(RVF)(裂谷热病毒)、洛基山斑疹热(RMSF)(立氏立克次氏体)、轮状病毒感染(轮状病毒)、风疹(风疹病毒)、沙门氏菌(沙门氏菌属种)、SARS(严重急性呼吸系统综合症)(SARS冠状病毒)、疥疮(疥螨)、血吸虫病(血吸虫属种)、脓毒症(多发性)、志贺氏菌病(细菌性痢疾)(志贺氏菌属种)、带状疱行疹(带状疱疹)(水痘带状疱疹病毒(VZV))、天花(痘症)(大天花或小天花)、孢子丝菌病(申克孢子丝菌)、葡萄球菌食物中毒(葡萄球菌属种)、葡萄球菌感染(葡萄球菌属种)、类圆线虫病(粪类圆线虫)、亚急性硬化性全脑炎(麻疹病毒)、梅毒(梅毒螺旋体)、绦虫病(绦虫属种)、破伤风(牙关紧闭症)(破伤风梭菌)、颜面癣(须癣)(通常是毛癣菌属种)、头癣(头皮癣)(通常是断发毛癣菌)、体癣(身体癣)(通常是毛癣菌属种)、股癣(股部癣)(通常是絮状表皮癣菌、红色毛癣菌和须发癣菌)、手癣(手部癣)(红色毛癣菌)、黑癣(通常是威尼克何德霉)、足癣(香港脚)(通常是毛癣菌属种)、甲癣(甲真菌病)(通常是毛癣菌属)、花斑癣(花斑糠疹)(马拉色菌属种)、弓蛔虫病(眼幼虫移行症(OLM))(犬蛔虫或猫蛔虫)、弓蛔虫病(内脏幼虫移行症(VLM))(犬蛔虫或猫蛔虫)、沙眼(沙眼衣原体)、弓形虫病(刚地弓形虫)、旋毛虫病(旋毛虫)、毛滴虫病(阴道毛滴虫)、鞭虫病(鞭虫感染)(毛首鞭形线虫)、结核病(通常是结核分枝杆菌)、土拉菌病(土拉弗朗西斯菌)、伤寒(肠炎沙门氏菌亚属肠道沙门氏菌、伤寒沙门氏菌)、斑疹伤寒(立克次氏体)、解脲支原体感染(解脲支原体)、溪谷热(粗球孢子菌或波萨达斯球孢子菌)、委内瑞拉马脑炎(委内瑞拉马脑炎病毒)、委内瑞拉出血热(瓜纳瑞托病毒)、创伤弧菌感染(创伤弧菌)、副溶血性弧菌肠炎(副溶血性弧菌)、病毒性肺炎(多种病毒)、西尼罗河热(西尼罗河病毒)、白毛孢子菌病(白秃疮)(白吉利毛孢子菌)、假结核耶尔森氏菌感染(假结核耶尔森菌)、耶尔森氏鼠疫杆菌肠道病(小肠结肠炎耶尔森氏菌)、黄热病(黄热病毒)、结合菌病(毛霉菌目(毛霉菌病)和虫霉目(虫霉病))、人免疫缺陷病毒[HIV]疾病、伴有传染病和寄生虫病的HIV疾病、伴有分枝杆菌感染的HIV疾病、伴有巨细胞病毒病的HIV疾病、伴有其他病毒感染的HIV疾病、伴有念珠菌病的HIV疾病、伴有其他真菌病的HIV疾病、伴有卡氏肺孢子虫肺炎的HIV疾病、伴有恶性赘生物的HIV疾病、伴有卡波济肉瘤的HIV疾病、伴有伯基特淋巴瘤的HIV疾病、伴有其他类型的非霍奇金淋巴瘤的HIV疾病、伴有淋巴、造血和相关组织的其他恶性赘生物的HIV疾病、伴有多种恶性赘生物的HIV疾病、伴有其他恶性赘生物的HIV疾病、伴有未指定的恶性赘生物的HIV疾病、患有脑病的HIV疾病、伴有淋巴间质性肺炎的HIV疾病、伴有消耗综合征的HIV疾病、伴有列入其他类别的多种疾病的HIV疾病、伴有其他疾患的HIV疾病、HIV疾病急性HIV感染综合征、伴有(持续性)全身性淋巴结肿大的HIV疾病、伴有未列入其他类别的血液学和免疫学异常的HIV疾病、伴有其他指定疾患的HIV疾病、未指定的HIV疾病、唇部恶性赘生物、扁桃体恶性赘生物、舌恶性赘生物、牙龈恶性赘生物、口恶性赘生物、腮腺恶性赘生物、唾液腺恶性赘生物、咽恶性赘生物、食管恶性赘生物、胃恶性赘生物、小肠恶性赘生物、结肠恶性赘生物、直肠乙状结肠交接处恶性赘生物、直肠恶性赘生物、肛门恶性赘生物、肝恶性赘生物、胆囊恶性赘生物、胆道恶性赘生物、胰腺恶性赘生物、肠道恶性赘生物、脾脏恶性赘生物、鼻腔和中耳恶性赘生物、副鼻窦恶性赘生物、喉部恶性赘生物、气管恶性赘生物、支气管和肺恶性赘生物、胸腺恶性赘生物、心脏、纵隔及胸膜恶性赘生物、呼吸系统及胸内器官部位恶性赘生物、四肢骨骼和关节软骨恶性赘生物、颅骨和面部骨骼恶性赘生物、脊柱恶性赘生物、肋骨、胸骨和锁骨恶性赘生物、骨盆、骶骨和尾骨恶性赘生物、皮肤恶性黑素瘤、唇部恶性黑素瘤、眼睑(包括眼角)恶性黑素瘤、耳和外耳道恶性黑素瘤、面部恶性黑素瘤、肛门皮肤恶性黑素瘤、乳腺皮肤恶性黑素瘤、四肢(包括肩部)恶性黑素瘤、梅克尔细胞癌、唇部皮肤基底细胞癌、唇部皮肤鳞状细胞癌、其他和未指定恶性赘生物皮肤/眼睑(包括眼角)、恶性赘生物皮肤/耳和外耳道、其他和未指定恶性赘生物皮肤/和未指定面部部位、面部其他和未指定部位皮肤基底细胞癌、和未指定面部部位皮肤鳞状细胞癌、头皮和颈部皮肤基底细胞癌、头皮和颈部皮肤鳞状细胞癌、躯干皮肤基底细胞癌、肛门皮肤基底细胞癌、乳腺皮肤基底细胞癌、躯干皮肤鳞状细胞癌、肛门皮肤鳞状细胞癌、乳腺皮肤鳞状细胞癌、躯干其他部位皮肤鳞状细胞癌、其他和未指定恶性赘生物皮肤/四肢(包括肩部)、基底细胞癌皮肤/四肢(包括肩部)、鳞状细胞癌皮肤/四肢(包括肩部)、四肢(包括髋部)皮肤基底细胞癌、四肢(包括髋部)皮肤鳞状细胞癌、间皮瘤、卡波济肉瘤、外周神经和自主神经系统恶性赘生物、腹膜后腔和腹膜恶性赘生物、其他结缔组织和软组织恶性赘生物、胸部结缔组织和软组织恶性赘生物、腹部结缔组织和软组织恶性赘生物、骨盆结缔组织和软组织恶性赘生物、未指定躯干结缔组织和软组织恶性赘生物、结缔组织和软组织重叠部位的恶性赘生物、未指定结缔组织和软组织恶性赘生物、胃肠道间质瘤、乳腺恶性赘生物、外阴恶性赘生物、阴道恶性赘生物、子宫颈恶性赘生物、子宫体恶性赘生物、子宫恶性赘生物(部位未指定)、卵巢恶性赘生物、其他和未指定女性生殖器官恶性赘生物、胎盘恶性赘生物、阴茎恶性赘生物、前列腺恶性赘生物、睾丸恶性赘生物、其他和未指定男性生殖器官恶性赘生物、肾脏恶性赘生物、肾盂恶性赘生物、输尿管恶性赘生物、膀胱恶性赘生物、其他和未指定泌尿器官恶性赘生物、眼和附器恶性赘生物、脑膜恶性赘生物、脑恶性赘生物、脊髓、颅神经恶性赘生物、视神经恶性赘生物、其他和未指定颅神经恶性赘生物、未指定中枢神经系统恶性赘生物、甲状腺恶性赘生物、肾上腺恶性赘生物、内分泌腺和相关结构的恶性赘生物、恶性神经内分泌肿瘤、恶性类癌瘤、继发性神经内分泌肿瘤、头部、面部和颈部恶性赘生物、胸部恶性赘生物、腹部恶性赘生物、骨盆恶性赘生物、四肢恶性赘生物、下肢恶性赘生物恶性赘生物、淋巴结的继发性和未指定性恶性赘生物、呼吸和消化器官的继发性恶性赘生物、肾脏和肾盂的继发性恶性赘生物、膀胱和其他未指定泌尿器官的继发性恶性赘生物、皮肤的继发性恶性赘生物、脑和脑膜的继发性恶性赘生物、和未指定神经系统部位的继发性恶性赘生物、骨和骨髓的继发性恶性赘生物、卵巢的继发性恶性赘生物、肾上腺的继发性恶性赘生物、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非滤泡性淋巴瘤、小细胞B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞(弥漫性)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、其他非滤泡性淋巴瘤、未指定非滤泡性(弥漫性)淋巴瘤、成熟T/NK细胞淋巴瘤、塞泽里病、未分类外周T细胞淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤、未指定皮肤T细胞淋巴瘤、其他成熟T/NK细胞淋巴瘤、未指定成熟T/NK细胞淋巴瘤、其他和未指定类型的非霍奇金淋巴瘤、恶性免疫增殖性疾病和某些其他B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞赘生物、淋巴样白血病、急性淋巴细胞白血病[ALL]、B细胞型慢性淋巴细胞白血病、B细胞型前淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1相关的)、T细胞前淋巴细胞白血病、伯基特型成熟B细胞白血病、其他淋巴样白血病、未指定淋巴样白血病、髓性白血病、急性成髓细胞性白血病、BCR/ABL阳性慢性髓性白血病、BCR/ABL阴性非典型慢性髓性白血病、髓样肉瘤、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病伴11q23异常、其他髓性白血病、未指定髓性白血病、单核细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、少年粒单核细胞白血病、其他单核细胞白血病、未指定单核细胞白血病、指定细胞类型的其他白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、肥大细胞性白血病、急性全骨髓增生伴骨髓纤维化、未分类的骨髓增生异常疾病、其他指定白血病、未特定细胞类型的白血病、未指定细胞类型的慢性白血病、未指定白血病、淋巴、造血组织的其他和未指定恶性赘生物、口腔、食管和胃原位癌、结肠原位癌、直肠乙状结肠交接处原位癌、直肠原位癌、肛门和肛管原位癌、肠其他和未指定部位的原位癌、肠未指定部位的原位癌、肠其他部位的原位癌、肝、胆囊和胆管原位癌、其他指定消化器官的原位癌、未指定消化器官原位癌、中耳和呼吸系统原位癌、喉部原位癌、气管原位癌、支气管和肺原位癌、呼吸系统其他部位的原位癌、原位黑素瘤、唇部原位黑素瘤、眼睑(包括眼角)原位黑素瘤、耳和外耳道原位黑素瘤、面部未指定部位的黑素瘤、头皮和颈部原位黑素瘤、躯干原位黑素瘤、肛门皮肤原位黑素瘤、乳腺(皮肤)(软组织)原位黑素瘤、上肢(包括肩部)原位黑素瘤、下肢(包括髋部)原位黑素瘤、其他部位的原位黑素瘤、皮肤原位癌、唇部皮肤原位癌、眼睑(包括眼角)皮肤癌原位、耳和外耳道皮肤原位癌、面部其他和未指定部位的皮肤的原位癌、头皮和颈部皮肤原位癌、躯干皮肤原位癌、上肢(包括肩部)皮肤原位癌、下肢(包括髋部)皮肤原位癌、其他部位皮肤原位癌、乳腺原位癌、乳腺原位小叶癌、乳腺导管内原位癌、其他指定类型的乳腺原位癌、未指定类型的乳腺原位癌、子宫颈原位癌、宫颈其他部位的原位癌、未指定宫颈原位癌、其他和未指定生殖器官原位癌、子宫内膜原位癌、外阴原位癌、阴道原位癌、其他和未指定女性生殖器官原位癌、阴茎原位癌、前列腺原位癌、未指定男性生殖器官原位癌、阴囊原位癌、其他男性生殖器官原位癌、膀胱原位癌、其他和未指定泌尿器官原位癌、眼原位癌、甲状腺和其他内分泌腺原位癌、口和咽良性赘生物、大唾液腺良性赘生物、结肠、直肠、肛门和肛管良性赘生物、消化系统良性赘生物和不明确部位、食管良性赘生物、胃良性赘生物、十二指肠良性赘生物、小肠其他和未指定部位的良性赘生物、肝脏良性赘生物、肝外胆管良性赘生物、胰腺良性赘生物、内分泌胰腺良性赘生物、消化系统内不明确部位的良性赘生物、中耳和呼吸系统良性赘生物、未指定呼吸系统良性赘生物、其他和未指定胸内器官的良性赘生物、胸腺良性赘生物、心脏良性赘生物、纵隔良性赘生物、其他指明胸内器官的良性赘生物、未指定胸内器官良性赘生物、骨和关节软骨良性赘生物、上肢短骨良性赘生物、下肢长骨良性赘生物、下肢短骨良性赘生物、颅骨和面部骨骼良性赘生物、下颌骨良性赘生物、脊柱良性赘生物、肋骨、胸骨和锁骨良性赘生物、骨盆、骶骨和尾骨良性赘生物、未指定骨和关节软骨良性赘生物、良性脂肪瘤性赘生物、皮肤良性脂肪瘤性赘生物、头部、面部和颈部的皮下、胸内器官的良性脂肪瘤性赘生物、腹内器官的良性脂肪瘤性赘生物、精索良性脂肪瘤性赘生物、其他部位的良性脂肪瘤性赘生物、肾脏良性脂肪瘤性赘生物、其他泌尿生殖器官的良性脂肪瘤性赘生物、任何部位的血管瘤和淋巴管瘤、血管瘤、未指定部位的血管瘤、皮肤和皮下组织的血管瘤、颅内结构的血管瘤、腹内结构的血管瘤、其他部位的血管瘤、任何部位的淋巴管瘤、间皮组织的良性赘生物、腹膜后腔和腹膜的软组织的良性赘生物、结缔组织和其他软组织的其他良性赘生物、黑素细胞痣、唇部的黑素细胞痣、眼睑(包括眼角)的黑素细胞痣、未指定眼睑(包括眼角)的黑素细胞痣、耳和外耳道的黑素细胞痣、面部其他和未指定部位的黑素细胞痣、头皮和颈部的黑素细胞痣、躯干的黑素细胞痣、上肢(包括肩部)的黑素细胞痣、下肢(包括髋部)的黑素细胞痣、未指定黑素细胞痣、眼睑(包括眼角)皮肤的其他良性赘生物、其他良性赘生物皮肤/耳和外耳道、其他良性赘生物皮肤/左耳和外耳道、面部其他和未指定部位皮肤的其他良性赘生物、面部其他部位皮肤的其他良性赘生物、头皮和颈部皮肤的其他良性赘生物、躯干皮肤的其他良性赘生物、其他良性赘生物皮肤/上肢(包括肩部)、下肢(包括髋部)皮肤的其他良性赘生物、未指定皮肤的其他良性赘生物、乳腺良性赘生物、未指定乳腺良性赘生物、子宫平滑肌瘤、子宫的其他良性赘生物、卵巢良性赘生物、其他和未指定女性生殖器官良性赘生物、男性生殖器官良性赘生物、泌尿器官良性赘生物、肾脏良性赘生物、肾盂良性赘生物、输尿管良性赘生物、膀胱良性赘生物、尿道良性赘生物、其他指定的泌尿器官的良性赘生物、未指定泌尿器官良性赘生物、眼睛和附器良性赘生物、结膜良性赘生物、角膜良性赘生物、视网膜良性赘生物、脉络膜良性赘生物、睫状体良性赘生物、泪腺和导管良性赘生物、眼眶未指定部位的良性赘生物、眼未指定部位的良性赘生物、脑膜良性赘生物、脑和中枢神经系统良性赘生物、甲状腺良性赘生物、其他和未指定内分泌腺体的良性赘生物、其他和未指定部位的良性赘生物、淋巴结的良性赘生物、外周神经和自主神经系统的的良性赘生物、其他指定部位的良性赘生物、良性神经内分泌肿瘤、其他良性神经内分泌肿瘤、口腔和消化器官的不确定行为的赘生物、大唾液腺的不确定行为的赘生物、咽的不确定行为的赘生物、口腔部位的不确定行为的赘生物、胃的不确定行为的赘生物、小肠的不确定行为的赘生物、附件的不确定行为的赘生物、结肠的不确定行为的赘生物、直肠的不确定行为的赘生物、肝脏、GB和胆管的不确定行为的赘生物、其他消化器官的不确定行为的赘生物、消化器官的不确定行为的赘生物、中耳和胸内器官的赘生物、喉的不确定行为的赘生物、气管、支气管和肺的不确定行为的赘生物、胸膜的不确定行为的赘生物、纵隔的不确定行为的赘生物、胸腺的不确定行为的赘生物、其他呼吸器官的不确定行为的赘生物、未指定的呼吸系统器官的不确定行为的赘生物、女性生殖器官的不确定行为的赘生物、子宫的不确定行为的赘生物、卵巢的不确定行为的赘生物、未指定卵巢的不确定行为的赘生物、胎盘的不确定行为的赘生物、男性生殖器官的不确定行为的赘生物、泌尿器官的不确定行为的赘生物、肾脏的不确定性行为的赘生物、未指定肾脏的不确定行为的赘生物、肾盂的不确定行为的赘生物、输尿管的不确定行为的赘生物、膀胱的不确定行为的赘生物、其他泌尿器官的不确定行为的赘生物、未指定泌尿器官的不确定行为的赘生物、脑膜的不确定行为的赘生物、脑脊膜的不确定行为的赘生物、脊髓膜的不确定行为的赘生物、脑膜的不确定行为的赘生物、脑的不确定行为的赘生物、脑的不确定行为的赘生物、幕下脑的不确定行为的赘生物、未指定的脑的不确定行为的赘生物、颅神经的不确定行为的赘生物、脊髓的不确定行为的赘生物、中枢神经系统的不确定行为的赘生物、内分泌腺体的不确定行为的赘生物、甲状腺的不确定行为的赘生物、肾上腺的不确定行为的赘生物、未指定肾上腺的不确定行为的赘生物、甲状旁腺的不确定行为的赘生物、脑垂体的不确定行为的赘生物、颅咽管的不确定行为的赘生物、松果腺中的不确定行为的赘生物、颈动脉体的不确定行为的赘生物、主动脉体和其他副神经节的不确定行为的赘生物、未指定内分泌腺的不确定行为的赘生物、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征、所述的无环形铁粒幼红细胞的难治性贫血、环形铁粒幼红细胞增多的难治性贫血、原始细胞过多的难治性贫血[RAEB]、未指定骨髓增生异常综合征、淋巴、造血组织的不确定行为的其他赘生物、不确定行为的组织细胞和肥大细胞肿瘤、慢性骨髓增生性疾病、单克隆丙种球蛋白病、必需(出血性)血小板增多症、骨髓纤维化、淋巴、造血组织的不确定行为的其他赘生物、未指定的淋巴、造血组织的不确定行为的赘生物、其他和未指定部位的不确定行为的赘生物、骨/关节软骨的不确定行为的赘生物、结缔组织/软组织的不确定行为的赘生物、周围神经和自主神经系统的不确定行为的赘生物、腹膜后腔的不确定行为的赘生物、腹膜的不确定行为的赘生物、皮肤的不确定行为的赘生物、乳腺的不确定行为的赘生物、消化系统的未指定行为的赘生物、呼吸系统的未指定行为的赘生物、骨、软组织和皮肤的未指定行为的赘生物、乳腺的未指定行为的赘生物、膀胱的未指定行为的赘生物、其他泌尿生殖器官的未指定行为的赘生物、肾脏的未指定行为的赘生物、其他GU器官的未指定行为的赘生物、脑的未指定行为的赘生物、内分泌腺和神经系统其他部位的未指定行为的赘生物、视网膜和脉络膜的未指定的行为的赘生物、未指定部位的未指定行为的赘生物、缺铁性贫血、维生素B12缺乏性贫血、叶酸缺乏性贫血、蛋白质缺乏性贫血、未列入其他分类的其他巨幼细胞性贫血、坏血病贫血、其他指定的营养性贫血、未指定的营养性贫血、由于酶失调导致的贫血、贫血、地中海贫血、遗传性胎儿血红蛋白持续增多症[HPFH]、血红蛋白E-β地中海贫血、其他地中海贫血、未指定的地中海贫血、镰状细胞病症、其他遗传性溶血性贫血、获得性溶血性贫血、获得性纯红细胞再生障碍[红细胞减少症]、未指定的获得纯红细胞再生障碍、其他再生障碍性贫血和其他骨髓衰竭综合征、药物诱导的再生障碍性贫血、其他外部因素引起的再生障碍性贫血、特发性再生障碍性贫血、其他再生障碍性贫血和其他骨髓衰竭综合征、未指定的再生障碍性贫血、急性出血后贫血、贫血、弥散性血管内凝血、遗传性因子VIII缺乏症、遗传性因子IX缺乏症、其他凝血缺陷、获得性凝血因子缺乏、原发性血栓形成倾向、其他血栓形成倾向、减少性紫癜和其他出血性疾患、继发性血小板减少症、未指定的血小板减少症、其他指定的出血性疾患、未指定的出血性疾患、中性粒细胞减少症、先天性粒细胞缺乏症、继发于癌症化学疗法的粒细胞缺乏症、其他药物诱导的粒细胞缺乏症、感染引起的中性粒细胞减少症、周期性中性粒细胞减少症、其他周期性中性粒细胞减少症、白血细胞的其他病症、白细胞的遗传异常、嗜酸性粒细胞增多症、白血细胞的其他指定病症、白血细胞计数减少、淋巴细胞增多症(症状性)、脾脏疾病、高铁血红蛋白血症、先天性高铁血红蛋白血症、其他高铁血红蛋白血症、未指定的高铁血红蛋白血症、血液和造血器官的其他和未指定的疾病、家族性红细胞增多症、继发性红细胞增多症、血液和造血器官的其他指明的疾病、骨髓纤维化、肝素诱导的血小板减少症(HIT)、其他特定疾病、血液和造血器官的其他指明的疾病、淋巴网状和网状组织细胞组织的其他疾病、脾脏的术中和术后并发症、免疫缺陷伴抗体缺陷、遗传性低丙球蛋白血症、非家族性低丙球蛋白血症、免疫球蛋白A[IgA]的选择性缺乏症、免疫球蛋白G[IgG]亚类的选择性缺乏症、免疫球蛋白M[IgM]的选择性缺乏症、免疫缺陷伴免疫球蛋白M[IgM]增加、抗体缺乏症伴近乎正常的免疫球蛋白或高免疫球蛋白、婴儿期的短暂性低丙球蛋白血症、其他主免疫缺陷伴主要抗体缺陷、未指定免疫缺陷伴主要抗体缺陷、联合免疫缺陷、重症联合免疫缺陷伴网状组织发育不全、重症联合免疫缺陷伴低T细胞和B细胞数、重症联合免疫缺陷伴低或正常B细胞数、腺苷脱氨酶[ADA]缺乏症、尼兹诺夫综合征、嘌呤核苷磷酸化酶[PNP]缺乏症、主要组织相容性复合体I级缺乏症、主要组织相容性复合体II级缺乏症、其他联合免疫缺陷、未指定的联合免疫缺陷、与其他主要缺陷相关的免疫缺陷、维-奥二氏综合征、迪格奥尔格综合征、免疫缺陷伴短肢身材、响应于埃-巴二氏病毒后的免疫缺陷、高免疫球蛋白E[IgE]综合征、与其他主要缺陷相关的免疫缺陷、与未指定的主要缺陷相关的免疫缺陷、普通变异型免疫缺陷、其他免疫缺陷、淋巴细胞功能抗原-1[LFA-1]缺陷、补体系统中的缺陷、其他指定的免疫缺陷、结节病、涉及免疫机制的其他病症、NEC、多克隆高丙球蛋白血症、冷球蛋白血症、未指定的高丙球蛋白血症、免疫重建综合征、肥大细胞激活综合征和相关病症、未指定的肥大细胞激活、单克隆肥大细胞激活综合征、特发性肥大细胞激活综合征、继发性肥大细胞激活、其他肥大细胞激活病症、涉及免疫机制的其他病症、NEC、移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、急性慢性移植物抗宿主病、未指定的移植物抗宿主病、自身免疫性淋巴增生综合征[ALPS]、涉及免疫机制的其他病症、NEC、涉及免疫机制的未指定的病症、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、伴其他指定并发症的其他糖尿病、原发性肾上腺皮质功能不全、自身免疫性多腺体衰竭、人免疫缺陷病毒[HIV]性痴呆疾病(B22.0)、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力无(急性)恶化、重症肌无力伴(急性)恶化、细胞毒性肌神经病症、先天性和发育性肌无力、未指定的兰伯特-伊顿综合征、列入其他分类的疾病中的兰伯特-伊顿综合征、其他指定的肌神经病症、未指定的肌神经病症、未指定的急性和亚急性虹膜睫状体炎、克罗恩氏病、溃疡性(慢性)全结肠炎、结肠的炎性息肉、左侧结肠炎、无/伴有并发症的其他溃疡性结肠炎、慢性持续性肝炎、慢性小叶性肝炎、慢性活动性肝炎、其他慢性肝炎、未指定的慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、乳糜泻、天疱疮、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、童年时期的慢性大疱性疾病、未指定的获得性表皮大疱性表皮松解症、其他获得性大疱性表皮松解症、其他类天疱疮、寻常型银屑病、其他银屑病性关节病、全头(头部)秃发症、全身性秃发症、匐行性脱发、其他斑秃、未指定的斑秃、白癜风、费尔蒂综合征、类风湿性肺疾病伴类风湿性关节炎、类风湿性血管炎伴未指定部位的类风湿性关节炎、类风湿性血管炎伴类风湿性关节炎、类风湿心脏疾病伴类风湿性关节炎、类风湿性肌病伴类风湿性关节炎、类风湿性多发性神经病伴类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、有/无类风湿因子的类风湿性关节炎、成人发病斯蒂尔病、类风湿性滑囊炎、类风湿性结节、炎性多关节病、其他指定的类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型关节炎、韦格纳肉芽肿病无肾脏受累、未累及肾脏的韦格纳肉芽肿病、幼年型皮多肌炎、多肌炎、皮多肌炎、巨细胞动脉炎伴风湿性多肌痛、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮中的心内膜炎、系统性红斑狼疮中的心包炎、系统性红斑狼疮中的肺部受累、系统性红斑狼疮中的肾小球疾病、系统性红斑狼疮中的肾小管间质性神经病变、进行性系统性硬化症、CR(E)ST综合征、系统性硬化症、干燥综合征、风湿性多肌痛、结缔组织的全身受累、强直性脊柱炎、人免疫缺陷病毒[HIV]的实验室证据、血清、免疫抑制剂、免疫球蛋白中的其他异常免疫学发现在施用细胞免疫疗法之前用NTLA免疫抑制剂或CD26的拮抗剂处理。NTLA可以选自由以下组成的列表：在细胞免疫疗法的施用之前12-72小时之间，通过口服或15-60分钟静脉内输注施用的HED 3-12mg/kg之间的地塞米松碱。小鼠还可以用以下方法预调理：在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时之间，以约75至约300mg/kg的剂量约每12小时静脉内或口服施用含有氢化可的松的剂。在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时之间，以约93至约375mg/kg的剂量约每12小时静脉内或口服施用含有可的松的剂。在细胞免疫疗法施用之前约12至约60小时之间，以约19至约75mg/kg的剂量约每24小时静脉内或口服施用含有泼尼松龙的剂。在细胞免疫疗法施用之前约12至约60小时之间，以约15至约60mg/kg的剂量约每24小时静脉内或口服施用含有甲泼尼松龙的剂。在细胞免疫疗法施用之前约12至约60小时之间，以约15至约60mg/kg的剂量约每24小时静脉内或口服施用含有曲安西龙的剂。在细胞免疫疗法之前约12-72小时之间，以约7.5至约30mg/kg的单次急性剂量或累积剂量施用含有帕拉米松的剂。在细胞免疫疗法之前约12-72小时之间，以约2.5至约10mg/kg的单次急性剂量或累积剂量施用含有倍他米松的剂。
细胞免疫疗法在第0天施用并且可选自以下列表：致耐受性树突细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、过继细胞转移、过继细胞疗法、嵌合抗原受体细胞、遗传工程化的TCR细胞、调节性T细胞转移、细胞过继免疫疗法、细胞免疫疗法、细胞免疫-肿瘤学、由IL-2和抗IL-2单克隆抗体(JES6-1)扩增Treg组成的体内复合物(IL-2C)、用于T细胞疫苗接种的T细胞受体(TCR)免疫原性、自体多克隆T细胞疫苗(TCV)、B细胞的Treg的过继转移(B细胞诱导调节性T的特定亚群)、GC诱导的或ATF3缺陷的G-MDSC(髓源性抑制细胞)的过继转移、遗传工程化的淋巴细胞、RNA重定向自体T细胞、T细胞自然杀伤细胞、受体NKG2D细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+和CD8 T细胞的混合物、MDSC、CTL、EBV-CTL、病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、细胞因子诱导的杀伤细胞、抗原脉冲树突细胞、CMV-CTL、天然树突细胞、树突细胞、第三方供体来源的CTL、自体γδT淋巴细胞疗法、CD45RA耗竭的T细胞输注、实验室处理的T细胞、携带HER2Bi的激活T细胞、自体肿瘤DC疫苗、负载同种异体前列腺细胞系的基于树突细胞(DC)的疫苗、树突细胞/AML疫苗、树突细胞疫苗、基因修饰的淋巴细胞、树突细胞疗法、ESO-1淋巴细胞、肿瘤脉冲树突细胞、自体肿瘤裂解物脉冲树突细胞、基因修饰的免疫细胞、骨髓浸润性淋巴细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲树突细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲自然杀伤T(NKT)细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲树突细胞和自然杀伤T(NKT)细胞、自体γ/δT细胞、激活的自身淋巴细胞、来源于正常HLA兼容或部分匹配的第三方供体的埃-巴二氏病毒免疫T淋巴细胞、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子加bi-shRNAi弗林蛋白酶载体转染的自体肿瘤细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲树突细胞(Chiba-NKT)、P53脉冲树突细胞、原代移植供体来源的CMVpp65特异性T细胞、混合T-和自然杀伤(NK)细胞样表型(CIK细胞)、抗原脉冲树突细胞(APDC)、DC-CIK、α-半乳糖神经酰胺脉冲APC、唑来膦酸盐激活的自体杀伤淋巴细胞(Zak细胞)、ChibaNKT细胞、负载自体肿瘤裂解物或匀浆的自体树突细胞、第三方供体来源的CMVpp65特异性T细胞、自体肿瘤裂解物脉冲D-CIK、多表位TARP肽自体树突细胞、T-reg过继细胞转移(TRACT)、修饰的DLI(供体双阴性T细胞)、1型极化树突细胞(αDC1)、自体肿瘤组织抗原敏化的DC-CIK细胞、肽脉冲树突细胞、树突细胞毒性淋巴细胞(DC-CTL)细胞、MTCR转导的自体外周血淋巴细胞、细胞因子诱导的记忆样NK细胞、LMP特异性T细胞、修饰的DLI(相关供体双阴性T细胞)、负载自体肿瘤匀浆的自体树突细胞、
Figure BDA0002217765930001501
工程化自体肿瘤细胞(EATC)疗法、新抗原反应性免疫细胞疗法(NRT)、自体细胞因子诱导的杀伤细胞、融合自体树突细胞、肽特异性CTL、同种异体细胞免疫疗法ACIT-1、PD-1基因敲除工程化T细胞、DC/AML融合细胞、(DC/PC3)、实验室处理的T细胞、树突细胞肿瘤融合物、致命辐射的自体乳腺癌细胞、CD4-ZETA基因修饰的T细胞、EBV特异性免疫效应细胞(EBV-IE)、疱疹病毒(HHV)特异性免疫效应(IE)细胞、mRNA转染的树突细胞、同种异体树突细胞疗法、巨细胞病毒(CMV)Pp65特异性淋巴细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲IL-2/GM-CSF培养的外周血单核细胞、耗竭的T细胞、供体树突细胞疫苗接种、与细胞因子诱导的杀伤细胞组合的DC疫苗、与CIK细胞组合的DC疫苗、HB-vac激活的DC、单倍体相合NK细胞输注、ZNK细胞、WT1和MUC1肽脉冲树突细胞、ONETreg1细胞、αDC1、具有ADCC的自体T淋巴细胞、记忆T细胞输注、HER-2/Neu脉冲DC1、刺激的自体CD4+T细胞、γδT细胞、辐照的同种异体肺腺癌细胞、CD40LGVAX、与用hCD40L和hGM-CSF转染的旁观者细胞系组合的辐射的同种异体肺腺癌细胞、携带EGFRBi的自体T细胞、负载MiHA的PD-L沉默的DC、MyDC/pDC、ROR-1.taNK、PDL1.taNK、辅佐树突细胞-免疫疗法、D-CIK、DOT细胞、自体肿瘤裂解物(TL)加酵母细胞壁颗粒(YCWP)加树突细胞、自体EBV特异性细胞毒性T细胞、自体TLPLDC疫苗(肿瘤裂解物，负载颗粒，树突细胞)、调节性T细胞、个体化细胞疫苗(PERCELLVAC)、CAR-pNK细胞、HER2.taNK、MUC16.taNK、DC1s-CTL、(PERCELLVAC2)、(PERCELLVAC3)、MASCT、CAR-pNK细胞、CD33.taNK、脐带血HCT后树突细胞、脐带血调节性T细胞、高活性自然杀伤细胞、PD-1基因敲除EBV-CTL、与CIK组合的DC-CTL、携带抗原的树突细胞、树突细胞/肿瘤融合物、转染的树突细胞、Her2和TGFβCTL、血液T细胞和EBV特异性CTL、经工程化以分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的自体乳腺癌细胞、基因修饰的白细胞、表位增强TARP肽和TARP肽脉冲树突细胞、实验室处理的自体淋巴细胞、多病毒CTL、巨细胞病毒特异性T细胞过继转移(ERaDICATe)、GM-K562细胞、κ-CD28 T淋巴细胞、TGFB2-反义-GMCSF基因修饰自体肿瘤细胞、Bi-shRNA-弗林蛋白酶和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)加强的自体肿瘤细胞、用CMV-PP65蛋白的十五肽敏化的供体T细胞、用以扩增过继转移的CMV特异性细胞毒性T淋巴细胞的肽脉冲单核细胞来源的树突细胞疫苗接种、来自3-6/6HLA匹配的家庭成员的CMV特异性DLI、CMV特异性DLI、与自体OC-DC组合的自体T细胞、TAA特异性CTL、自体淋巴细胞、自体致耐受性树突细胞、朗格汉斯型树突细胞、用编码肿瘤相关抗原的mRNA电穿孔的朗格汉斯型树突细胞、自体T细胞、多病毒细胞毒性T细胞、表达自体IL2和CD40配体的肿瘤细胞、多抗原工程化DC.WT1和/或肿瘤裂解物脉冲树突细胞、自体人巨细胞病毒(HCMV)特异性T细胞疗法、Ad/HER2/Neu树突细胞、WT1肽(Peptivator)-脉冲树突细胞、供体来源的多病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞、体外扩增供体调节性T细胞、α-半乳糖神经酰胺脉冲抗原呈递细胞(APC)、细胞因子诱导的记忆样NK细胞、“再刺激的”肿瘤浸润性淋巴细胞、自体朗格汉斯型树突细胞、记忆富集T细胞、扩增的多抗原特异性定向淋巴细胞、TAA特异性CTL、调节性树突细胞、紧密匹配的第三方快速生成的LMP、BARF1和EBNA1特异性CTL、激活的骨髓浸润性淋巴细胞、负载自体肿瘤裂解物的树突细胞、多表位TARP肽自体树突细胞、HPV-16/18E6/E7特异性T淋巴细胞、自体埃-巴二氏病毒特异性T细胞、激活T细胞、供体多taa特异性T细胞、多taa特异性T细胞、I型极化自体树突细胞、疫苗富集自体激活T细胞、多病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(mCTL)、同种异体病毒特异性T细胞系(VST)、供体调节性T细胞、TCR修饰的T细胞(TCR)、MIC细胞、利用激活P53特异性T细胞的过继T细胞治疗法、MUC1-DC-CTL、T细胞受体修饰的T细胞、基于“阴性”树突细胞的疫苗、tolDC、CD22重定向自体T细胞、Dendristim、原代NK细胞、基于慢病毒的CART-EGFRvIII基因修饰的细胞疗法产品、裂解的致敏肿瘤株脉冲的自体树突细胞、扩增的多抗原特异性淋巴细胞、PD-1基因敲除工程化T细胞、负载GSC的树突细胞、Treg过继细胞转移(TRACT)、E7 TCR T细胞、PD-1敲除工程化T细胞、CAR-Treg(ENTX-DN)、嵌合转换受体修饰的T细胞、新抗原引发的树突细胞(DC)、预激活的T(PreT)细胞、TSA-CTL(肿瘤特异性抗原诱导的细胞毒性T淋巴细胞)、同种异体细胞免疫疗法(ACIT-1)、自体OC-DC、成熟树突细胞、CD8+NKG2D+AKT细胞、自然杀伤(NK)细胞-
Figure BDA0002217765930001521
抗原呈递细胞-
Figure BDA0002217765930001522
与未用NTLA免疫抑制剂、NTLA地塞米松剂量或CD26的拮抗剂预处理而施用细胞免疫疗法相比，当患者用NTLA免疫抑制剂、NTLA地塞米松剂量或CD26的拮抗剂预处理时，所施用的细胞免疫疗法保持在循环中或注射部位，在这里其可以发现并杀伤其靶标，使得对癌症或肿瘤或自身免疫细胞或病原体的杀伤更大或生长减缓。与预先用放射或重复剂量的细胞毒性化学疗法预调理的患者相比，经NTLA预调理的患者将具有相似或更好的抗肿瘤效果、改进的无进展生存期、减少的疾病进展、增强的响应持续时间、改进的总体生存期、减少的微小残留疾病。
实施例7：用NTLA和细胞免疫疗法对实体瘤进行手术后治疗以预防复发。
患有实体瘤的患者经历手术切除或减少，这会释放癌症胚细胞并导致最终复发。对于诸如胰腺癌的癌症，复发可能在短期内发生；或者对于诸如乳腺癌的癌症，复发可能在长期内发生，其可能在手术后长达20年复发。在手术恢复后，在手术后约1至约3天至约1年之间，患者用以下NTLA预调理：作为他克莫司以约0.48mg/kg/天至约10mg/kg/天的注射或口服剂量剂量递送约1至约4周；或作为环孢菌素按每日约15至约100mg/kg/施用约7至约28天(每日剂量除以2并且每12小时施用)；或作为地塞米松碱，或等效剂量的另一种糖皮质激素，在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时约3mg/kg与约26mg/kg之间，或在细胞疗法施用之前约12至约72小时之间给予约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量(单次急性剂量最优选在细胞免疫疗法之前约36至约48小时给予)；或作为TNF抑制剂施用约3至约4周；或作为利妥昔单抗类的免疫疗法在约第-7天和第-1天每约7天以约375mg/m2至约500mg/m2之间施用。预调理后，在预调理后约1天至约4天之间，向患者施用约1x 105个细胞/kg体重至约1X 107个细胞/kg体重之间的细胞免疫疗法。优选的细胞疗法是NK细胞产物、TCR细胞产物、TAC细胞产物或CarT细胞产物。无复发生存率增加，且总体生存时间增加。与预先用放射或重复剂量的细胞毒性化学疗法预调理的患者相比，经NTLA预调理的患者将具有相似或更好的抗肿瘤效果、改进的无进展生存期、减少的疾病进展、增强的响应持续时间、改进的总体生存期、减少的微小残留疾病。
实施例8：小鼠中手术后乳腺肿瘤的治疗
向8组BALB/c小鼠各自的乳房脂肪垫中注射4T1细胞以产生乳腺肿瘤小鼠模型。在9-11天或直至肿瘤大小达到3.5-5mm的直径后，将通过手术切除肿瘤。在原发性肿瘤切除后一天，根据下表I遵循预调理时间表。在预调理后，通过IV尾静脉注射来移植同系(从BALB/c小鼠分离的NK细胞；3组)或同种异体(KIL细胞；3组)NK细胞。在第30天与第60天之间处死小鼠。本研究中的组见下表I。
表I：实施例8：小鼠手术后乳腺肿瘤的治疗的预调理时间表
Figure BDA0002217765930001531
Figure BDA0002217765930001541
调查方法：收集体重、血液和脾脏用于进一步分析。切除肺并用印度墨水灌注以获得转移的视觉计数。创建小鼠生存图以比较不同处理之间的生存益处。
预期结果：经证实在乳腺癌小鼠模型中AVM0703预调理后NK细胞疗法的功效与化学疗法预调理后的疗法的功效相当或相比更优。
实施例9：小鼠中手术后实体瘤的治疗
将实体瘤细胞皮下注射到小鼠的侧腹。向C57Bl6小鼠注射B16或B16-F10黑素瘤细胞或LLC肺癌细胞；向Balb/c小鼠注射RENCA肾癌细胞或CT26结肠癌细胞。当肿瘤达到可触及的3.5-5mm大小时，完全切除肿瘤。在原发性肿瘤切除后一天，根据表II时间表遵循预调理时间表。在预调理后，通过IV尾静脉注射来移植同系(从BALB/c小鼠或C57Bl6分离的NK细胞)或同种异体(从BALB/c小鼠或C57Bl6分离的NK细胞或KIL细胞系)NK细胞。在第30天与第60天之间处死小鼠。本研究中的组见下表II。
表II：实施例9：小鼠手术后实体瘤的治疗的预调理时间表
Figure BDA0002217765930001551
调查方法：收集体重、血液和脾脏用于进一步分析。切除肺并用印度墨水灌注以获得转移的视觉计数。创建小鼠生存图以比较不同处理之间的生存益处。
预期结果：经证实在实体瘤小鼠模型中AVM0703预调理后NK细胞疗法的功效与化学疗法预调理后的疗法的功效相当或相比更优。
实施例10：患有实体瘤的患者的治疗
鉴定患有实体瘤的患者，所述实体瘤包括但不限于前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肉瘤、癌、神经母细胞瘤、胚细胞瘤、纤维瘤、软骨瘤、淋巴瘤、腺瘤、肺癌、室管膜瘤、嗜铬细胞瘤、组织细胞瘤、精原细胞瘤、子宫癌、宫颈癌。患者用以下NTLA预调理：作为他克莫司以约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天但优选约0.48mg/kg至约10mg/kg的注射或口服剂量剂量递送约1至约4周；或作为环孢菌素按每日约15至约100mg/kg/施用约7至约28天(每日剂量除以2并且每12小时施用)；或作为地塞米松碱，或等效剂量的另一种糖皮质激素，在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时约3mg/kg与约26mg/kg之间，或在细胞疗法施用之前约12至约72小时之间给予约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量(单次急性剂量最优选在细胞免疫疗法之前约36至约48小时给予)；或作为TNF抑制剂施用约3至约4周；或作为利妥昔单抗类的免疫疗法在约第-7天和第-1天每约7天以约375mg/m2至约500mg/m2之间施用。在预调理后约1天至约4天之间，向患者施用约1x 105个细胞/kg体重至约1X 107个细胞/kg体重之间的细胞免疫疗法。优选的细胞疗法是NK细胞产物、TCR细胞产物、TAC细胞产物或CarT细胞产物。最小残留疾病(MRD)减少、完全缓解率增加、部分缓解率增加、无复发生存率增加且总生存时间增加。与预先用放射或重复剂量的细胞毒性化学疗法预调理的患者相比，经NTLA预调理的患者将具有相似或更好的抗肿瘤效果、改进的无进展生存期、减少的疾病进展、增强的响应持续时间、改进的总体生存期、减少的微小残留疾病。
实施例11：患有白血病或淋巴瘤或骨髓瘤的患者的治疗
患有多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病或任何白血病或淋巴瘤或骨髓瘤的患者用以下NTLA预调理：作为他克莫司以约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天但优选约0.48mg/kg至约10mg/kg的注射或口服剂量剂量递送约1至约4周；或作为环孢菌素按每日约15至约100mg/kg/施用约7至约28天(每日剂量除以2并且每12小时施用)；或作为地塞米松碱，或等效剂量的另一种糖皮质激素，在细胞免疫疗法施用之前约12至约72小时约3mg/kg与约26mg/kg之间，或在细胞疗法施用之前约12至约72小时之间给予约3mg/kg至约26mg/kg的总剂量(单次急性剂量最优选在细胞免疫疗法之前约36至约48小时给予)；或作为TNF抑制剂施用约3至约4周；或作为利妥昔单抗类的免疫疗法在约第-7天和第-1天每约7天以约375mg/m2至约500mg/m2之间施用。在预调理后，在之后约1天至约4天之间，向患者施用约1x 105个细胞/kg体重至约1X 107个细胞/kg体重之间的细胞免疫疗法。优选的细胞疗法是NK细胞产物、TCR细胞产物、TAC细胞产物或CarT细胞产物。最小残留疾病(MRD)减少、完全缓解率增加、部分缓解率增加、无复发生存率增加且总生存时间增加。与预先用放射或重复剂量的细胞毒性化学疗法预调理的患者相比，经NTLA预调理的患者将具有相似或更好的抗肿瘤效果、改进的无进展生存期、减少的疾病进展、增强的响应持续时间、改进的总体生存期、减少的微小残留疾病。
实施例12：患有自身免疫疾病的患者的治疗
患有诸如但不限于SLE、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎(sporiaticarthritis)、I型糖尿病、多发性硬化症、干燥综合征、硬皮病、格雷夫病、桥本氏甲状腺炎、乳糜泻、艾迪生氏病、重症肌无力、自身免疫性肝炎、抗磷脂综合征、胆道胆管炎的自身免疫疾病的患者用NTLA免疫抑制剂、NTLA地塞米松剂量或CD26的拮抗剂治疗。NTLA地塞米松(作为碱)剂量范围为约3mg/kg至约12mg/kg，优选剂量为约9mg/kg至约12mg/kg之间。
使用NTLA地塞米松剂量时B淋巴细胞数量减少超过90％，且由于记忆B细胞占20岁以上人群中B细胞隔室的约50％，记忆B细胞群也减少超过90％。患者的自身免疫攻击B细胞已经凋亡，患者不再具有主动的自身免疫攻击。患者的身体症状得到改善或消除。自身免疫性疾病的缓解在大多数患者中无限期地持续，但是，如果患者复发，则需要重复剂量的NTLA免疫抑制剂、NTLA地塞米松剂量或CD26的拮抗剂。如果需要，重复治疗可以每月进行一次，但优选不超过每年一次，且最优选不超过每5年一次。
实施例13：残留HIV的治疗
患有残留HIV的患者用NTLA免疫抑制剂、NTLA地塞米松剂量或CD26的拮抗剂治疗。NTLA地塞米松(作为碱)剂量范围为约3mg/kg至约12mg/kg，优选剂量为约9mg/kg至约12mg/kg之间。该治疗消除了HIV在脾脏中隐藏的生态位并将受感染的T细胞送入循环中，在循环中受感染的T细胞可通过标准HIV疗法杀伤，所述标准HIV疗法包括抗逆转录病毒药物，包括但不限于核苷逆转录酶抑制剂(NTRI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合和进入抑制剂、药代动力学增强剂和整合酶链转移抑制剂(INSTI)。
实施例14：生发中心淋巴瘤例如伯基特淋巴瘤的治疗
患有生发中心淋巴瘤诸如但不限于伯基特淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者用NTLA免疫抑制剂、NTLA地塞米松剂量或CD26的拮抗剂治疗。NTLA地塞米松(作为碱)剂量范围为约3mg/kg至约12mg/kg，优选剂量为约9mg/kg至约12mg/kg。该治疗消除了脾脏中生发中心淋巴瘤结合的生态位并将细胞送入循环中，在循环中它们可以更完全地或用较低剂量的以下各物消除：标准化学疗法诸如R-CHOP；或抗CD20的抗体诸如Rituxan、Bexxar或Zevalin；或抗CD22或CD70抗体诸如Lymphocide或Vorsetuzumabmafodotin；或Bcl-2抑制剂诸如奥利默森钠(Oblimersen sodium)、ABT-737(口服形式navitoclax、ABT-263)或芬维A胺(Fenretinide)；或Syk抑制剂诸如福他替尼(Fostamatinib)或Tamatinib；或蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(Velcade)、或COMPADME、CODOX-M/IVAC。复发率降低，且无病生存率增加。
实施例15：地塞米松剂量转换为另一种糖皮质激素的等效剂量。
为了计算另一种糖皮质激素的等效剂量，将地塞米松的剂量输入公众可获得的糖皮质激素转换计算器，优选地http://www.medcalc.com。然后基于糖皮质激素的半衰期确定总剂量。例如，3至12mg/kg地塞米松转换为19至75mg/kg泼尼松。因为泼尼松的生物半衰期为约20小时，而地塞米松的生物半衰期为约36至54小时。因此，对于等效生物剂量，每24小时将给予19至75mg/kg之间的泼尼松。

Claims (16)

1.地塞米松或另一种糖皮质激素在制备用于增强患者的过继细胞疗法(ACT)的药物中的应用，其中所述药物被配制成以至少5mg/kg的人等效剂量(HED)向所述患者施用所述地塞米松或以等效剂量向所述患者施用所述另一种糖皮质激素，其中所述药物用于不包括施用化学治疗剂达超过1天的持续时间的方法。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述ACT包括用于增强免疫系统来治疗所述患者的疾病的细胞或源自直接治疗所述疾病的免疫谱系的细胞。
3.地塞米松在制备用于增强患者的过继细胞疗法(ACT)的药物中的应用，其中所述药物包括300-840mg的地塞米松，其中所述药物用于不包括施用化学治疗剂达超过1天的持续时间的方法。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述患者患有癌症、自身免疫疾病或传染病。
5.根据权利要求1所述的应用，其中所述糖皮质激素选自由以下组成的组：地塞米松碱、泼尼松和甲泼尼松。
6.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物被配制成以至少6mg/kg的人等效剂量(HED)向所述患者施用所述地塞米松。
7.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物配制成以至少12mg/kg的人等效剂量(HED)向所述患者施用所述地塞米松。
8.根据权利要求1或3所述的应用，其中所述患者是人。
9.根据权利要求1或3所述的应用，其中所述增强的ACT分别包括在患有癌症、自身免疫疾病或传染病的患者中增强的癌症杀伤、减少的致自身免疫细胞计数或降低的感染因子负荷。
10.根据权利要求1或3所述的应用，其中所述药物被配制为在ACT开始之前施用。
11.根据权利要求1或3所述的应用，其中所述药物被配制为在ACT开始之前至少12小时施用。
12.根据权利要求1或3所述的应用，其中所述药物被配制为在ACT开始之前72至12小时之间的一个或多个时间点施用。
13.根据权利要求1或3所述的应用，其中所述ACT是过继T细胞疗法。
14.根据权利要求1或3所述的应用，其中不向所述患者施用放射疗法和化学治疗剂。
15.根据权利要求1或3所述的应用，其中所述患者是癌症患者，并且所述ACT包括施用抗癌T细胞和/或抗癌NK细胞。
16.一种地塞米松或另一种糖皮质激素在制备用于在有需要的患者中进行过继细胞疗法(ACT)的方法的药物中的应用，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1或3所述药物；通过向所述患者施用所述细胞来进行所述ACT。
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