ES2954311T3

ES2954311T3 - Reemplazo de un preacondicionamiento citotóxico antes de una inmunoterapia celular

Info

Publication number: ES2954311T3
Application number: ES18722262T
Authority: ES
Inventors: Theresa Ann Deisher
Original assignee: AVM Biotechnology LLC
Current assignee: AVM Biotechnology LLC
Priority date: 2017-04-01
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2023-11-21
Anticipated expiration: 2038-03-30
Also published as: AU2018243753A1; US20180296572A1; JP7162632B2; CN110475571A; IL269209B1; EP3490605A1; JP2020114837A; IL269209B2; MX2019011679A; CA3054443A1; JP2019515888A; US20220160729A1; EP3490605C0; BR112019020214A2; US11219628B2; JP6748221B2; KR102509006B1; SG11201907744QA; IL269209A; KR20190130624A

Abstract

En el presente documento se proporcionan nuevas composiciones y métodos terapéuticos que mantienen las inmunoterapias celulares en la circulación o en el lugar de la inyección durante períodos de tiempo prolongados sin recurrir al uso de precondicionamiento citotóxico. Más específicamente, las composiciones y métodos del presente documento linfodeplecionan y reducen o eliminan sitios en los vasos linfáticos secundarios donde se une y secuestra la inmunoterapia celular, sin el uso de precondicionamiento citotóxico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Reemplazo de un preacondicionamiento citotóxico antes de una inmunoterapia celular

Campo

Esta divulgación pertenece a composiciones y métodos, incluyendo regímenes de dosificación novedosos, que mejoran el exterminio de tumores y patógenos a corto y largo plazo mediante inmunoterapias celulares, manteniendo la inmunoterapia celular en la circulación o en el sitio de inyección durante períodos de tiempo prolongados sin recurrir al uso de preacondicionamiento citotóxico. Estas composiciones y métodos mejoran adicionalmente el injerto a largo plazo de la inmunoterapia celular.

Antecedentes

Es necesario que las inmunoterapias celulares permanezcan en la circulación o en el sitio de inyección durante períodos de tiempo prolongados para encontrar y participar efectivamente en el exterminio del cáncer o las células autoinmunes activadas o agentes infecciosos. Desafortunadamente, las inmunoterapias celulares se eliminan rápidamente de la circulación o del sitio de inyección , habitualmente una hora después de la inyección, a menos que se haya realizado un preacondicionamiento citotóxico para quimioterapia o radiación (Muranski Nat Clin Pract Oncol. Diciembre 2006; 3(12): 668-681; Kalos M et al. Sci Transí Med. 10 de Agosto; 3(95) (2011); Rosenberg et al., Clin. Cáncer. Res. (2011)). La idea predominante ha sido que el preacondicionamiento mejora la eficacia de la transferencia o terapia celular adoptiva (ACT, adoptive cell therapy) al eliminar los Treg y los elementos competitivos del sistema inmunitario denominados “mermas de citocinas” que podrían agotar las citocinas necesarias para la activación óptima de la ACT (Muranski Nat Clin Pract Oncol. Diciembre 2006; 3(12): 668-681 página 2 párrafo 3, página 4 párrafo 4; documento US 9,855,298 B2 Enero/2018, Bot página 29 Descripción Detallada del primer párrafo de la Invención). Diversos investigadores han observado que las inmunoterapias celulares se unen y se acomodan rápidamente en el pulmón, hígado, bazo, y linfáticos secundarios (Kershaw MH et al. Clin Cancer Res. 15 de Octubre; 12(20 Pt 1):6106-15 (2006)); (Ritchie DS et al. Mol Ther. Noviembre; 21(11):2122-9 (2013); (Cheadle J Immunol 15 de abril de 2014, 192 (8) 3654-3665). Kershaw concluyó que la señal de inmunoterapia celular en el pulmón y bazo se debía a que las células se adherían y atrapaban de manera no selectiva (página 6114, párrafo 3), mientras que Cheadle concluyó que la acumulación en el bazo observada en ratones era una toxicidad crónica que se manifestaba como una formación de granuloma (página 3654, extracto).

Debido a las toxicidades asociadas a la quimioterapia o la radiación y a la contribución de la quimioterapia al neuroedema y al síndrome de liberación de citocinas después de la ACT, existe una necesidad de desarrollar métodos más seguros y menos citotóxicos para preacondicionar a los pacientes y permitir que las inmunoterapias celulares permanezcan en la circulación o en el sitio de inyección durante largos períodos de tiempo.

Aunque la quimioterapia y la radioterapia se han utilizado a menudo para preacondicionar a los pacientes antes da la ACT, la mayoría de los líderes en este campo enseñan que los esteroides u otros medicamentos inmunosupresores se excluyen específicamente durante al menos 3 días antes de la administración de NK (Klingemann H, Transfusion. Febrero de 2013; 53(2):412-8 página 3 Study Design, párrafo 3), y en ensayos clínicos de terapia celular adoptiva, el uso de esteroides suele ser un criterio de exclusión para la inscripción de pacientes. Por ejemplo, véase el criterio de exclusión n.° 2 del ensayo clínico ACTIVATE que excluye específicamente una terapia con esteroides sistémicos y otros inmunosupresores a los 7 días de la ACT que en este ensayo clínico se trata de linfocitos infiltrantes de tumores autólogos que se han expandido en cultivo (identificador de ensayo clínico: NCT03158935 - dirección actual online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158935). Véase también el documento US9855298 1/2018 (Bot et al) que en el ejemplo 3, columna 54, de criterios de exclusión p, excluye específicamente a pacientes del tratamiento con ACT si tienen una necesidad real o esperada de una terapia sistémica con corticoesteroides. Esto demuestra que en el campo se pensaba que los corticoesteroides eran perjudiciales antes de la ACT, y se habría concebido el preacondicionamiento justo antes de la ACT con glucocorticoides como se describe en la presente solicitud de patente. Si bien en el documento US2013/0287748 A1 10/2013 (June et al) párrafo 0227 se desvela “ en otras realizaciones los linfocitos T de la invención [reivindicados en el documento US2013/0287748 A1] pueden utilizarse junto con agentes de quimioterapia, radiación e inmunosupresores, tales como ciclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato y FK506, anticuerpos u otros agentes inmunoablativos como CAM PATH, anticuerpos anti-CD3 u otras terapias con anticuerpos, citoxina, fludaribina, ciclosporina, FK506, rapamicina, ácido micofenólico, esteroides, FR901228, citocinas e irradiación. Estos fármacos inhiben la fosfatasa calcineurina dependiente de calcio (ciclosporina y FK506) o inhiben la cinasa p70S6, importante para la señalización inducida por el factor de crecimiento (rapamicina). (Liu et al., Cell 66:807-815, 1991; Henderson et al., Immun. 73:316-321, 1991; Biereret al., Curr. Opin. Immun. 5:763-773, 1993)”, June no explica si el uso de los agentes enumerados “en combinación” con la terapia de linfocitos T desvelada se refiere a un uso previo, concurrente o posterior, por ejemplo, para controlar los síntomas. No se sugiere el preacondicionamiento.

June hace referencia a Liu que utilizó ciclosporina, FK506 y rapamicina a concentraciones de 300 nM y Henderson quien utilizó concentraciones de aproximadamente 100 nM lo que se traduce a bajas dosis in vivo o por debajo de 0,05 mg/kg.

Estudios previos sobre el uso de esteroides para preacondicionar a un paciente antes de una ACT habían demostrado que este enfoque era ineficaz. Hinrichs (J Immunother. nov-dic de 2005; 28(6):517-24.) ha evaluado la dexametasona como un tratamiento de preacondicionamiento antes de la ACT. En comparación con la irradiación corporal total (TBI), Hinrichs demostró que una HED (Dosis Equivalente en Humanos) de 0,8 mg/kg administrada el día 6, día 4 y día 2, se linfoagotó equivalentemente a 5 Gy TBI. Hinrichs demostró que el pretratamiento con dexametasona intraperitoneal sistémica a 10 mg/kg (HED de 0,81 mg/kg) el día 6, 4 y 2 antes de la ACT indujo un linfoagotamiento equivalente en comparación con la radiación, aunque este pretratamiento no mejoró el exterminio de tumores con la ACT. Por el contrario, Hinrichs describe que el pretratamiento con radiación mejoró el exterminio de tumores con ACT. En el documento de Hinrichs, la dexametasona provocó aparentemente un linfoagotamiento como se demostró por el 99 % de celularidad reducida del bazo. Sin embargo, mientras que Hinrichs reportó el 99 % de linfoagotamiento, no se observó ninguna mejora del exterminio de tumores con ACT. Por el contrario, Hinrichs observó que la radiación mejora el exterminio de tumores con ACT. Sin embargo, experimentos para repetir un linfoagotamiento reportado por Hinrichs, demostraron que las dosis de Hinrichs de dexametasona intraperitoneal a 10 mg/kg (HED de 0,81 mg/kg) el día 6, día 4 y día 2, no linfoagotaron eficazmente los linfocitos de sangre periférica. Mientras que la dosificación de Hinrichs, sólo se linfoagotaron significativamente los linfocitos B en la sangre periférica, de 10680 (vehículo control) a 3733 casos en vivo medidos mediante citometría de flujo de células CD3-CD19+, una reducción del 65 %. Por el contrario, los linfocitos T CD3+ se redujeron de 3370 a 2441 casos vivos, sólo una reducción no significativa del 33 %. Los linfocitos T CD3+CD4+ se redujeron de 1779 a 902 casos vivos, únicamente una reducción no significativa del 50%. Los linfocitos T CD3+CD8 se redujeron de 1318 a 1277 casos vivos, únicamente una reducción no significativa del 3 %. Los Treg CD3+CD4+CD25+FoxP3+ se redujeron de 198 a 70 casos vivos, únicamente una reducción no significativa del 65 %. Y las células citolíticas naturales (NK, natural killer) se redujeron de 1153 a 958 casos vivos, únicamente una reducción no significativa del 17 %.

Algunos estudios han preacondicionado a pacientes con un agente quimioterapéutico que se administró en combinación con dexametasona. Por ejemplo, Shi et al (Br J Haematol. Diciembre 2008; 143(5):641-53.) preacondicionaron a pacientes con mieloma múltiple en recidiva con fludarabina (Flu, 25 mg/m2 el día 5 hasta el día 2), y dexametasona (Dex, 40 mg/d los días 5 a 2). Esta dosis de dexametasona corresponde a aproximadamente de 1,14 a 1,6 mg/kg en un plazo de 72 horas antes de la administración de la ACT. Un linfoagotamiento se completó como se muestra en la Figura 5 de Shi et al con un recuento absoluto de glóbulos blancos (WBC count) que se redujo de 10,9e9/l a 0,7e9/l una reducción del 94 %. Shi et al no sugieren la utilización de mayores dosis de dexametasona. La Terapia Celular Catapults a preacondicionado a pacientes con fludarabina x 5 días 30 mg/m2 intravenoso (i.v.) y metilprednisona x 1 día 500 mg (i.v.) para su Estudio A Fase I/II de la terapia WT1 TCR génica modificada en pacientes con MDS & AML (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02550535). Esta dosis de metilprednisona corresponde a una dosis de 100 mg de dexametasona que se traduce de aproximadamente 1,4 mg/kg a 2 mg/kg. Adicionalmente, tanto la publicación de Shi como el ensayo Catapult con Terapia Celular se preacondicionaron con dosis repetitivas de quimioterapia. Además, la metilprednisona aumenta los Treg, una respuesta indeseable en el paciente con cáncer donde los Treg limitan el exterminio de tumores con linfocitos T (Braitch Acta Neurol Scand. Abril 2009; 119(4): 239 245; Mathian PLoS One. 2015; 10(12): e0143689).

Debido a las toxicidades asociadas a la quimioterapia o a la radiación y a la contribución del preacondicionamiento citotóxico a neuroedema y el síndrome de liberación de citocinas después de la ACT, existe una necesidad de desarrollar métodos más seguros y menos citotóxicos para el preacondicionamiento de pacientes para permitir que las inmunoterapias celulares permanezcan en la circulación o en el sitio de inyección durante largos períodos de tiempo.

Sumario

Los presentes autores han mostrado que la acumulación en el bazo de inmunoterapias celulares será un caso de unión específica, contrario a lo que se creía anteriormente, analizado anteriormente, que la acumulación en el bazo fue debida a un secuestro no selectivo. Los presentes autores creen que los métodos basados en quimioterapia y radioterapia de la técnica anterior destruyen de manera no selectiva la celularidad del bazo, para mantener las inmunoterapias celulares administradas en circulación o en el sitio de inyección durante periodos de tiempo prolongados y mejorando el resultado en el paciente.

La presente invención es como se define en las reivindicaciones. Estos y otros aspectos de la divulgación pueden entenderse mejor con referencia a la siguiente descripción.

La presente divulgación muestra que agentes no quimioterapéuticos, tales como los glucocorticoides y otros agentes para linfoagotamiento no tóxicos (NTLA, non-toxic lymphodepleting agents), se pueden utilizar para hacer que las inmunoterapias celulares sean más eficaces sin la necesidad de quimioterapia (o al menos, puedan reducir la necesidad de una quimioterapia a sólo un día de tratamiento con quimioterapia). Por ejemplo, la presente solicitud muestra que dosis únicas de dexametasona, habitualmente entre aproximadamente 300 a aproximadamente 840 mg, pueden ser muy eficaces. En particular, la presente divulgación describe el beneficio a pacientes con cáncer para pretratar al paciente con un esteroide tal como dexametasona poco antes de la administración de una inmunoterapia celular.

De esta forma, la presente divulgación cumple con la necesidad de reemplazar el preacondicionamiento de quimio- y radioterapia al proporcionar métodos y composiciones para inhibir la unión de inmunoterapias celulares a tejido linfoide que comprende administrar inmunoterapias celulares a un individuo junto con un agente o agentes terapéuticos que inhiban la unión de las inmunoterapias celulares al tejido linfoide, en particular a centros germinales y zonas marginales en los ganglios linfáticos y centros germinales y zonas marginales en el bazo. El agente o agentes terapéuticos también linfoagotan los linfocitos de sangre periférica a través de un mecanismo biológico en lugar de uno citotóxico. La expresión “junto con” puede significar antes, y/o junto con, y/o después de las inmunoterapias celulares.

Por consiguiente, la presente divulgación proporciona un método para mejorar la terapia celular adoptiva (ACT) en un paciente, al administrar al paciente un agente de linfoagotamiento no tóxico (NTLA) a una dosis que sea eficaz para provocar el linfoagotamiento sustancial y/o provocar la extirpación de centros germinales linfáticos secundarios, en donde el método no incluye la administración de radioterapia ni un agente quimioterapéutico durante un periodo mayor de 1 día, en aproximadamente 2 semanas antes del inicio de la ACT.

Adicionalmente, la presente divulgación proporciona un NTLA para su uso en un método para mejorar la terapia celular adoptiva (ACT) en un paciente, comprendiendo el método administrar al paciente una dosis del NTLA que sea eficaz para provocar el linfoagotamiento sustancial y/o provocar la extirpación de centros germinales linfáticos secundarios, en donde el método no incluye la administración de un agente quimioterapéutico durante un periodo de tiempo de 1 o más días.

En la divulgación también se proporciona un método para realizar una terapia celular adoptiva (ACT) en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método realizar un método para mejorar una ACT mediante el pretratamiento del paciente de acuerdo con la divulgación; y después realizar la ACT administrando al paciente linfocitos Terapéuticas. En algunos casos, el NTLA es un esteroide. El esteroide puede ser un glucocorticoide. En algunos casos, el esteroide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, dexametasona base, prednisona, metilprednisona, y análogo de dexametasona. En otros casos, el NTLA se selecciona del grupo que consiste en Tacrolimus y ciclosporina.

En algunos casos, la dosis del NTLA alcanza al menos un linfoagotamiento de CD3+ del 60 %. De preferencia, la dosis alcanza al menos el 70 %, o al menos el 80 % o al menos el 90 % de linfoagotamiento. En casos preferidos, la ACT implica la administración de ya sea una célula utilizada para mejorar el sistema inmunitario para tratar una enfermedad en el paciente o una célula derivada de un linaje inmunitario que trate directamente la enfermedad.

En casos en los que el NTLA sea dexametasona, la dexametasona se puede administrar a una dosis de al menos aproximadamente 3 mg/kg, al menos aproximadamente 4 mg/kg, al menos aproximadamente 5 mg/kg, al menos aproximadamente 6 mg/kg, al menos aproximadamente 7 mg/kg, al menos aproximadamente 8 mg/kg, al menos aproximadamente 9 mg/kg, al menos aproximadamente 10 mg/kg, al menos aproximadamente 11 mg/kg, al menos aproximadamente 12 mg/kg, al menos aproximadamente 13 mg/kg, al menos aproximadamente 14 mg/kg, al menos aproximadamente 15 mg/kg, al menos aproximadamente 16 mg/kg, al menos aproximadamente 17 mg/kg, al menos aproximadamente 18 mg/kg, al menos aproximadamente 19 mg/kg, al menos aproximadamente 20 mg/kg, al menos aproximadamente 21 mg/kg, al menos aproximadamente 22 mg/kg, al menos aproximadamente 23 mg/kg, al menos aproximadamente 24 mg/kg, al menos aproximadamente 25 mg/kg, o al menos aproximadamente 26 mg/kg. La dosis de dexametasona en el NTLA se puede seleccionar de un intervalo delimitado por los valores de dosificación de dexametasona como se desvela en el presente documento, por ejemplo en el presente párrafo. Por ejemplo, la dexametasona en el NTLA se puede expresar que se administra a una dosis seleccionada de un intervalo de entre aproximadamente 9 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg. En algunos casos, la dexametasona se puede administrar a una dosis de hasta aproximadamente 26 mg/kg.

De preferencia, el NTLA se administra antes de que comience la ACT. El NTLA se puede administrar al menos 12 horas antes de que comience la ACT. El NTLA se puede administrar en uno o más puntos temporales entre aproximadamente 72 a aproximadamente 12 horas antes de que comience la ACT.

La presente divulgación también proporciona un método para mejorar la unión y acumulación de una inmunoterapia celular en sitios de unión linfáticos secundarios que comprende: identificar a un paciente que padece cáncer; administrar al paciente una inmunoterapia celular que comprenda ya sea una célula utilizada para mejorar al sistema inmunitario para tratar el cáncer o una célula derivada de un linaje inmunitario que trate directamente el cáncer; y administrar un agente de linfoagotamiento no tóxico (NTLA), que linfoagote y extirpe los sitios de unión linfáticos secundarios donde se une y se acumula la inmunoterapia celular, y se selecciona del grupo que consiste en: Tacrolimus suministrado como una inyección o dosis oral de 0,48 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg durante aproximadamente 1-4 semanas, Ciclosporina administrada a aproximadamente 15-100 mg/kg/diariamente o aproximadamente 7,5-50 mg/kg/dos veces al día durante aproximadamente 7-28 días, la dexametasona base, o una dosis equivalente de otro glucocorticoide, entre aproximadamente 3-26 mg/kg durante una sola dosis única de aproximadamente 12-72 horas, y un inhibidor de TNF administrado durante aproximadamente 3 a aproximadamente 4 semanas; en donde la administración del NTLA se presenta antes de la administración de la inmunoterapia celular, tal como para mejorar la unión y acumulación de la inmunoterapia celular en los sitios de unión linfáticos secundarios.

En algunos casos preferidos, el paciente es un ser humano. El NTLA se puede administrar al menos 12 horas antes de que comience la ACT. En algunos casos, el NTLA se administra en un plazo de aproximadamente 72 horas antes de que comience la ACT. En algunos casos la ACT comprende administrar al paciente linfocitos T contra el cáncer y/o células NK contra el cáncer. En casos preferidos, las células administradas para la ACT incluyen linfocitos T. La ACT puede ser una terapia adoptiva con linfocitos T. De preferencia, el método no incluye la administración de radioterapia o un agente quimioterapéutico durante un intervalo de tiempo más de 1 día en un plazo de aproximadamente 2 semanas antes del inicio de la ACT. En algunos casos, al paciente no se le administra radioterapia ni agentes quimioterapéuticos. En algunos casos, el NTLA induce una elevación de una o más citocinas en el plasma del paciente, seleccionadas del grupo que consiste en IL-2, IL-7, IL-12 e IL-15, preferentemente a niveles de 20 pg/ml o mayores. Los niveles de IL-6 pueden verse no afectados por el NTLA.

La mejora de la ACT puede comprender el exterminio mejorado del cáncer en un paciente con cáncer, o el recuento reducido de células que provocan autoinmunidad en un paciente con un trastorno autoinmunitario, o una carga reducida de un agente infeccioso, en un paciente con una enfermedad infecciosa.

De preferencia, el NTLA se administra antes de que comience la ACT. Por ejemplo, el NTLA se puede administrar al menos 12 horas antes de que comience la ACT, o en otro intervalo por adelantado de la ACT, como se describe en el presente documento. En algunos casos, el NTLA se administra en uno o más puntos temporales entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de que comience la ACT.

En algunos casos, el método puede ser como se ha descrito anteriormente, en donde la ACT es una terapia adoptiva con linfocitos T, por ejemplo basada en la transfusión de linfocitos T con CAR (chimeric antigen receptor, receptor quimérico para el antígeno). En algunos casos, el paciente es un paciente con cáncer y la ACT comprende la administración de linfocitos T contra el cáncer y/o células NK contra el cáncer.

La ACT se puede basar en células autólogas (es decir, células que se hayan extraído del paciente, antes de que se modifiquen o estimulen opcionalmente antes de la transferencia/readministración) o heterólogas (es decir, células o líneas celulares que se originan en otro donante).

En algunos casos, al paciente no se le administra ninguno de los agentes quimioterapéuticos.

Un agente terapéutico para linfoagotamiento no tóxico es un agente que induce linfoagotamiento e inhibe los centros germinales en el bazo sin exterminar otras células de división rápida tales como las células pilosas, células de las mucosas, células intestinales, y que no induce septicemia, disfunción orgánica, fuga capilar, miocarditis, síndrome inflamatorio letal, reacciones de infusión letales o nuevos cánceres posteriores.

El agente terapéutico para linfoagotamiento no tóxico se puede administrar sin un preacondicionamiento citotóxico o en combinación con un preacondicionamiento citotóxico. “En combinación con”, significa administrar antes, y/o junto con y/o después de la quimioterapia de linfoagotamiento citotóxico, de preferencia con sólo un día de dosificación de la quimioterapia citotóxica. La adición de terapia de linfoagotamiento no tóxico puede reducir la dosis total o la duración necesaria de la quimioterapia de linfoagotamiento citotóxico para reducir acontecimientos adversos y toxicidades al paciente. El agente terapéutico de linfoagotamiento no tóxico también se puede administrar en combinación con otros agentes para preacondicionamiento citotóxico que incluyen rituximab y moléculas similares que se unen a linfocitos e inducen una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y una citotoxicidad mediada por el complemento (CMC), en combinación con Temodar, en combinación con interleucinas o agonistas de receptores tipo Toll que pueden activar las rutas citotóxicas endógenas, en combinación con anticuerpos radiomarcados que desencadenan la destrucción de células inmunitarias (inmunotoxinas) tales como los anticuerpos contra CD45, por ejemplo Iomab-B, o en combinación con radiación corporal total (TBI).

Breve descripción de las figuras

Figura 1: una dosis alta y única de Dex elimina los nichos de unión de la ACT en el bazo de ratón y los linfáticos secundarios. Se muestran imágenes inmunofluorescentes a escala en negro y blanco de secciones de bazo gruesas recién preparadas teñidas con FITC-PNA para cuantificar los centros germinales del IP con control con placebo administrado y ratones IP a los que se les administró una HED de 9,3 kg mg de dexametasona base 96 horas antes de extirpar el bazo. La gráfica muestra gráficos en columna del recuento de células germinales promedio por área de bazo más el área estándar de la media (SEM).

Figura 2: una dosis alta y única de Dex elimina, de una manera dependiente de la dosis, los nichos de unión de la ACT en el bazo de ratón. Se muestra una gráfica de gráficos en columna de la intensidad de tinción de Centros Germinales medida utilizando tinción inmunofluorescente de secciones de bazo gruesas recién preparadas teñidas con FITC-PNA. La intensidad de inmunofluorescencia se calculó utilizando Análisis de Umbrales y una Imagen MetaMorph. Las columnas son el promedio más el SEM. A los ratones se les administró placebo, dexametasona base a una HED de 3 mg/kg, dexametasona base a una HED de 6 mg/kg, dexametasona base a una HED de 9 mg/kg o dexametasona base a una HED de 12 mg/kg 48 horas antes de extirpar el bazo.

Figura 3: una dosis alta y única de Dex elimina los nichos de unión de la ACT en el bazo de rata (MZ: zona marginal). Se muestra una gráfica de gráficos de columna de las anchuras de la zona marginales medidas en secciones de bazo de 5 micrómetros de ratas tratadas IV o PO con placebo, 20 mg/kg (HED de 3,23 mg/kg), 40 mg/kg (HED de 6,45) u 80 mg/kg (HED de 12,9 mg/kg) de dexametasona base 48 horas antes de extirpar el bazo. Figura 4: una dosis alta y única de Dex elimina los nichos de unión de la ACT en el bazo de rata. Se muestra una gráfica de gráficos en columna del área por bazo que son de tinción BCL-6 de secciones de bazo fijas de 5 micrómetros con una medición de los números de centro germinales proporcionados como promedio por sección. Las ratas se trataron IV o PO con placebo, 20 mg/kg (HED de 3,23 mg/kg), 40 mg/kg (H^eD de 6,45) u 80 mg/kg (HED de 12,9 mg/kg) de dexametasona base 48 horas antes de extirpar el bazo.

Figura 5: una dosis alta y única de Dex reduce el número de linfocitos en la rata. Se muestran gráficas de números de linfocitos absolutos individuales y los promedios medidos mediante químicas sanguíneas completas 48 horas después de que las ratas se trataron IV o PO con placebo, 20 mg/kg (HED de 3,23 mg/kg), 40 mg/kg (HED de 6,45) u 80 mg/kg (HED de 12,9 mg/kg) de dexametasona base.

Figura 6: una dosis alta y única de Dex no reduce el número de neutrófilos en la rata. Se muestran gráficas de números de neutrófilos absolutos individuales y promedios medidos mediante químicas sanguíneas completas 48 horas después de que las ratas se trataron IV o PO con placebo, 20 mg/kg (HED de 3,23 mg/kg), 40 mg/kg (HED de 6,45) u 80 mg/kg (HED de 12,9 mg/kg) de dexametasona base. Los datos de las figuras 3, 4, 5 y 6 son de las mismas ratas.

Figura 7: una dosis alta y única de Dex reduce los linfocitos CD3 y CD4 positivos de ratones (las dosis de dexametasona (AVM0703) se muestran como HED). Se muestran gráficas de linfocitos CD3+ y CD4+ individuales y los promedios medidos mediante citometría de flujo como recuentos relativos y normalizados a los recuentos absolutos relativos utilizando químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se trataron PO con placebo, HED de 3 mg/kg, HED de 6 mg/kg, HED de 9 mg/kg o HED de 12 mg/kg de dexametasona base. Figura 8: una dosis alta y única Dex reduce los linfocitos CD8 positivos de ratones y los Treg (las dosis de dexametasona (AVM0703) se muestran como HED). Se muestran gráficas de linfocitos CD8+ individuales y Treg y los promedios medidos mediante citometría de flujo como recuentos relativos y normalizados a los recuentos absolutos relativos utilizando químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se trataron PO con placebo, HED de 3 mg/kg, HED de 6 mg/kg, HED de 9 mg/kg o HED de 12 mg/kg de dexametasona base. Los linfocitos Treg se identificaron como CD3+CD4+CD25+FoxP3+.

Figura 9: una dosis alta y única de Dex reduce las células NK y linfocitos B en ratones (la dosis de dexametasona (AVM0703) se muestran como HED). Se muestran gráficas de las células citolíticas individuales (NK) y linfocitos B y los promedios medidos mediante citometría de flujo como recuentos relativos y normalizados a recuentos absolutos relativos utilizando químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se trataron PO con placebo, HED de 3 mg/kg, HED de 6 mg/kg, HED de 9 mg/kg o HED de 12 mg/kg de dexametasona base. Las células NK se identificaron como CD3-CD49b+. Los linfocitos B se identificaron como CD3-B220+.

Figura 10: una dosis alta y única de Dex reduce los números absolutos de linfocitos en ratones mientras que las dosis moderadas de neutrófilos (dexametasona (AVM0703) se muestran como HED). Se muestran gráficas de neutrófilos absolutos individuales y linfocitos totales y los promedios medidos mediante químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se trataron PO con placebo, HED de 3 mg/kg, HED de 6 mg/kg, HED de 9 mg/kg o HED de 12 mg/kg de dexametasona base.

Figura 11: una dosis alta y única de Dex modera los GR y las Plaquetas en ratones (las dosis de dexametasona (AVM0703) se muestran como HED). Se muestran gráficas de GR absolutos individuales y de plaquetas y los promedios medidos mediante químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se trataron PO con placebo, HED de 3 mg/kg, HED de 6 mg/kg, HED de 9 mg/kg o HED de 12 mg/kg de dexametasona base. Los datos de la figura 8, figura 9, figura 10, figura 11 son de la misma cohorte de ratones.

Figura 12: Cincuenta por ciento (2 de 4) de pacientes humanos se trataron con 3 mg/kg de linfocitos CD3, CD4 y CD8 positivos agotados con dexametasona base. Pre y postratamiento individual, 48 horas después de la administración oral de 3 mg/kg de dexametasona base para cuatro pacientes humanos, valores y gráficas lineales de linfocitos CD3+, CD4+, y CD8+ medidos mediante citometría de flujo. Cada uno de los valores de pretratamiento de los pacientes se conectaron con los valores de postratamiento mediante una línea de conexión. Las células CD4+ también son CD3+. Las células CD8+ también son CD3+.

Figura 13: Veinticinco por ciento (1 de 4) de pacientes humanos tratados con 3 mg/kg de dexametasona base agotaron los linfocitos Treg y B. Las líneas son valores pre- y pos-individuales, 48 horas después de la administración oral de 3 mg/kg de dexametasona base a cuatro pacientes humanos, los valores y gráficas lineales de los linfocitos Treg y B se miden con citometría de flujo. Cada uno de los valores de pretratamiento de los pacientes se conectaron con los valores de postratamiento mediante una línea de conexión. Los linfocitos Treg se identifican como CD3+CD4+CD25+FoxP3+. Los linfocitos B se identifican como CD3-CD19+.

Figura 14: Setenta y cinco por ciento (3 de 4) de pacientes humanos tratados con 3 mg/kg de dexametasona base agotaron las células NK mientras que se moderaron las células madre hematopoyéticas. La línea son pre y postratamiento individual, 48 horas después de la administración oral de 3 mg/kg de dexametasona base a cuatro pacientes humanos, valores y gráficas lineales de células NK y Células Madre Hematopoyéticas (HSC) medidas mediante citometría de flujo. Cada uno de los valores de pretratamiento del paciente se conectaron con valores de postratamiento mediante una línea de conexión. Las células NK se identifican por ser CD3-CD16/56+. Las células HSC se identifican por ser CD34+CD38-.

Figura 15: 100% de pacientes humanos tratados con 3 mg/kg de dexametasona base mostraron niveles aumentados de suero con IL-2 y/o IL-15, aunque ninguna elevación en IL-6. Gráficas en columna de cada paciente pre y postratamiento, 48 horas después de la administración oral de 3 mg/kg de dexametasona base a cuatro pacientes humanos, niveles en plasma de interleucina 2 e interleucina 15 medidos mediante ensayo ProCartaPlex9 plx Luminex. (Las figuras 12, 13, 14 y 15 muestran datos de cuatro pacientes humanos.)

Figura 16: La administración Oral de 3 mg/kg de dexametasona base aumentó el número de MSC de médula ósea

48 horas más tarde. Gráficos en columna de datos de 31 humanos de control sin tratamiento previo histórico más la desviación estándar, y dos pacientes humanos tratados con 3 mg/kg de dexametasona base 48 horas antes de la aspiración de la médula ósea concentrada de la cresta ilíaca utilizando una aguja MarrowCellutionMR Se añadió médula ósea directamente a medios de fibroblastos para ensayo con unidades formadoras de colonias (UFC-F) sin manipulación adicional 24 horas después de la extracción y envío a temperatura ambiente controlada. El número de colonias UFC-F es una medición del número de células madre mesenquimatosas (MSC) en el material de partida. 48 horas después de la administración oral de 3 mg/kg de dexametasona base, aparecen números de

MSC de célula ósea de la cresta ilíaca que son aproximadamente el doble de altos de los 31 controles históricos.

Figura 17: Comparación de una dosis oral de 12 mg/kg de Dex base el día 2 a una sola dosis de ciclofosfamida

166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y Fludarabina 10 mg/kg el día 5 combinados con 12 mg/kg de Dex base el día 2, y con 2 días de repetición de ciclofosfamida 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina 10 mg/kg (HED de 30 mg/m2) los días 5, 4, 3, 2. La figura 17 es una representación de los programas de dosificación en ratones de 2 días Cy más 4 días Flu (gris claro), en comparación con 1 día Cy más 1 día Flu más dexametasona base HED de

12 mg/kg el día 2 (gris oscuro) o para dexametasona base HED de 12 mg/kg el día 2 solo (negro). Debajo del programa de dosificación están las columnas que indican el cambio porcentual en comparación con los controles de vehículo en pesos corporales, linfocitos CD3+, linfocitos CD4+, linfocitos CD8+, linfocitos Treg, linfocitos B, células NK, neutrófilos, linfocitos absolutos, plaquetas y GR.

Figura 18: Una dosis única de ciclofosfamida 166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y fludarabina 10 mg/kg el día 5 combinadas con 12 mg/kg de Dex base el día 2, linfocitos CD3+ y CD4+ linfoagotados equivalentemente en comparación con 2 días de Ciclofosfamida de repetición 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina 10 mg/kg

(HED 30 mg/m2) en los días 5, 4, 3, 2. La figura 18 muestra gráficas de linfocitos CD3+ y CD4+ individuales y los promedios medidos mediante citometría de flujo como recuentos relativos y normalizados a recuentos absolutos relativos utilizando químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se tratasen con PBS IP (Vehículo 1), o con Ciclofosfamida IP de repetición 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina IP 10 mg/kg

(HED 30 mg/m2) en los días 5, 4, 3, 2 (Flu+Cy), o con una sola dosis IP de Ciclofosfamida 166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y Fludarabina IP 10 mg/kg tanto el día 5 como después con 12 mg/kg de Dex base oral el d (Flu+Cy+AVM0703), o con placebo oral (Vehículo 2), o con 12 mg/kg de dexametasona base oral.

Figura 19: Una sola dosis de Ciclofosfamida 166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y Fludarabina 10 mg/kg el día 5 combinada con 12 mg/kg de Dex base el día 2 linfocitos de CD8+ equivalentemente linfoagotados y Treg en comparación con 2 días de Ciclofosfamida de repetición 166 mg/kg el día -5 y -4 y 4 días de Fludarabina 10 mg/kg

(HED de 30 mg/m2) en los días 5, 4, 3, 2. La Figura 19 muestra gráficas de linfocitos Treg y CD8+ individuales y los promedios medidos mediante citometría de flujo como recuentos relativos y normalizados a recuentos absolutos relativos utilizando químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se tratasen con PBS IP (Vehículo 1), o con Ciclofosfamida IP de repetición 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina IP 10 mg/kg

(HED de 30 mg/m2) los días 5, 4, 3, 2 (Flu+Cy), con una sola dosis de Ciclofosfamida IP 166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y Fludarabina IP 10 mg/kg tanto el día 5 como después con 12 mg/kg de Dex base oral el d (Flu+Cy+AVM0703), o con placebo oral (Vehículo 2), o con 12 mg/kg de dexametasona base.

Figura 20: Una sola dosis de Ciclofosfamida 166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y Fludarabina 10 mg/kg el día 5 combinada con 12 mg/kg de Dex base el día 2 células NK linfoagotadas equivalentemente y linfocitos B en comparación con 2 días de Ciclofosfamida de repetición 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina 10 mg/kg

(HED de 30 mg/m2) los días 5, 4, 3, 2. La figura 20 es una gráfica de linfocitos de B individuales y linfocitos de células NK y promedios medidos mediante citometría de flujo como recuentos relativos y normalizados a recuentos absolutos relativos utilizando químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se tratasen con PBS IP (Vehículo 1), o con Ciclofosfamida IP de repetición 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina IP

10 mg/kg (HED de 30 mg/m2) los días 5, 4, 3, 2 (Flu+Cy), o con una sola dosis de Ciclofosfamida IP 166 mg/kg

(HED 500 mg/m2) y Fludarabina IP 10 mg/kg tanto el día 5 como después con 12 mg/kg de Dex base oral el día 2 (Flu+Cy+AVM0703), o con placebo oral (Vehículo 2), o con 12 mg/kg de dexametasona base oral.

Figura 21: Una sola dosis de Ciclofosfamida 166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y Fludarabina 10 mg/kg el día 5 combinado con 12 mg/kg de Dex base el día 2 linfocitos absolutos linfoagotados equivalentemente, aunque neutrófilos moderados, en comparación con 2 días de repetición Ciclofosfamida 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina 10 mg/kg (HED de 30 mg/m2) los días 5, 4, 3, 2. La figura 21 muestra gráficas de neutrófilos absolutos individuales y linfocitos absolutos y promedios medidos mediante químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se tratasen con PBS IP (Vehículo 1), o con Ciclofosfamida IP de repetición 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina IP 10 mg/kg (HED de 30 mg/m2) en los días 5, 4, 3, 2 (Flu+Cy), o con una sola dosis de Ciclofosfamida IP 166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y Fludarabina IP 10 mg/kg tanto el día 5 como después con 12 mg/kg de Dex base oral el día 2 (Flu+Cy+AVM0703), o con placebo oral (Vehículo 2), o con 12 mg/kg de dexametasona base oral.

Figura 22: Una sola dosis de Ciclofosfamida 166 mg/kg (500 mg/m2) y Fludarabina 10 mg/kg (HED de 30 mg/m2) el día 5 combinada con 12 mg/kg de Dex base el día 2 modero los GR y las plaquetas. La Figura 22 muestra gráficas de plaquetas absolutas individuales y recuentos absolutos de GR y los promedios medidos mediante químicas sanguíneas completas 48 horas después de que los ratones se tratasen con PBS IP (Vehículo 1), o con Ciclofosfamida IP de repetición 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina IP 10 mg/kg (HED de 30 mg/m2) los días 5, 4, 3, 2 (Flu+Cy), o con una sola dosis de Ciclofosfamida IP 166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y Fludarabina

IP 10 mg/kg tanto el día 5 como después con 12 mg/kg de Dex base oral el día 2 (Flu+Cy+AVM0703), o con

placebo oral (Vehículo 2), o con 12 mg/kg de dexametasona base oral.

Figura 23: Una sola dosis de Ciclofosfamida 166 mg/kg (500 mg/m2) y Fludarabina 10 mg/kg el día 5 combinada con 12 mg/kg de Dex base el día 2 moderó el peso corporal, una medición de toxicidad, en comparación con 2 días de Ciclofosfamida de repetición 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina 10 mg/kg los días 5, 4, 3, 2. La Figura 23 muestra gráficas de las diferencias de peso corporal individuales y los promedios calculados restando el peso corporal 48 horas después de que los ratones se tratasen con PBS ⁱP (Vehículo 1), o con Ciclofosfamida IP de repetición 166 mg/kg el día 5 y 4 y 4 días de Fludarabina IP 10 mg/kg (^hE^dde 30 mg/m2) los días 5, 4, 3, 2 (Flu+Cy), o con una sola dosis de Ciclofosfamida IP 166 mg/kg (HED de 500 mg/m2) y Fludarabina IP 10 mg/kg tanto el día 5 como después con 12 mg/kg de Dex base oral el día 2 (Flu+Cy+AVM0703), o con placebo oral (Vehículo 2), o con 12 mg/kg de dexametasona base oral a partir de los pesos corporales de pretratamiento.

Descripción de la invención

Perspectiva general

En el presente documento se proporcionan nuevas composiciones terapéuticas y métodos que mantienen las inmunoterapias celulares en la circulación o en el sitio de inyección durante períodos tiempo prolongados sin recurrir al uso de preacondicionamiento citotóxico. Más específicamente, las composiciones y los métodos del presente documento linfoagotan y reducen o extirpan sitios en los linfáticos secundarios donde la inmunoterapia celular se une y se secuestra, sin el uso de preacondicionamiento citotóxico.

Los agentes para preacondicionamiento quimioterapéutico citotóxico desencadenan la muerte celular a través de mecanismos o medios que no son mediados por receptores. Los agentes quimioterapéuticos citotóxicos desencadenan la muerte celular al interferir con las funciones que son necesarias para la división, el metabolismo o la supervivencia celular. Debido a este mecanismo de acción, las células que están creciendo rápidamente (lo que significa que se están proliferando o dividiendo) o que son metabólicamente activas, se exterminarán preferentemente con respecto a las células que no lo hagan. El estado de las diferentes células en el cuerpo según se dividen o según estén utilizando energía (que es la actividad metabólica que dará soporte a la función de la célula) determina la dosis del agente quimioterapéutico que desencadena la muerte celular. El experto apreciará que el NTLA que se utiliza en esta divulgación no es un agente quimioterapéutico citotóxico. Los agentes quimioterapéuticos citotóxicos se relacionan no exclusivamente con agentes alquilantes, anti-metabolitos, alcaloides vegetales, inhibidores de topoisomerasa, antineoplásicos y trióxido de arsénico, carmustina, fludarabina, IDAara-C, myalotang, GO, mustargen, ciclofosfamida, gemcitabina, bendamustina, irradiación corporal total, citarabina, etopósido, melfalano, pentostatina y radiación.

Los ejemplos de agentes alquilantes se relacionan no exclusivamente con cisplatino y carboplatino, así como con oxaliplatino. Temador es un agente alquilante. ACNU también es un agente alquilante. Estos perjudican a la función celular al formar enlaces covalentes con los grupos amino, carboxilo, sulfhidrilo, y fosfato en moléculas que son fundamentales desde el punto de vista biológico.

Los ejemplos de antimetabolitos se relacionan no exclusivamente con azatioprina, mercaptopurina, capecitabina, fluorouracilo, que convierte los bloques de construcción del ADN. Impiden que estas sustancias se incorporen en el ADN durante la fase “S” (del ciclo celular), deteniendo el desarrollo y la división normales. También afectan a la síntesis del ARN. Debido a su eficacia, estos fármacos son los citostáticos que más se utilizan.

Los alcaloides se relacionan no exclusivamente con los alcaloides de la vinca y los taxanos. Los alcaloides de la vinca se relacionan no exclusivamente con vincristina, vinblastina, vinorelbina, y vindesina. Los taxanos se relacionan no exclusivamente con totaxol, paclitaxel y docetaxel.

Las topoisomerasas son enzimas esenciales que mantienen la topología del ADN. La inhibición de las topoisomerasas tipo I o tipo II interfiere tanto con la transcripción como con la replicación del ADN al perturbar el súper-enrollado adecuado del ADN. Algunos inhibidores de la topoisomerasa tipo I se relaciona no exclusivamente con camptotecinas: irinotecano y topotecano. Los ejemplos de inhibidores tipo II se relacionan no exclusivamente con amsacrina, etoposido, fosfato de etoposido, y teniposido.

Los antineoplásicos se relacionan no exclusivamente con dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina y bleomicina.

Otros agentes de preacondicionamiento citotóxico se relacionan no exclusivamente con; rituximab y moléculas de anticuerpos similares que activan la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la citotoxicidad mediada por complemento tras la unión a sus linfocitos diana; anticuerpos radiomarcados que desencadenan la destrucción de células inmunitarias (inmunotoxinas) tales como anticuerpos contra CD45, por ejemplo, lomab-B; inmunotoxinas tales como Mylotarg, la denileucina diftitox (ONTAK), BL22 y 8H9; y dosis farmacológicas de interleucinas tales como IL-2, IL12 o lL15 que activan linfocitos T citotóxicos.

Los agentes que linfoagotan y extirpan los sitios de unión linfáticos secundarios donde se unen y acumulan las inmunoterapias celulares pero que no son agentes de preacondicionamiento citotóxico, se considera que son agentes de linfoagotamiento no tóxicos (NTLA, por las siglas del inglés).

Por tanto, los NTLA que reducen las inmunoterapias celulares que se unen al bazo y a otros órganos linfáticos y linfoagotan, aumentan los números de células de inmunoterapia celulares en los sitios de inyección o en la circulación que de esta forma pueden encontrar y participar en el exterminio de células de cáncer o tumorales o células que provocan autoinmunidad o agentes infecciosos. Los agentes terapéuticos que tienen este efecto a través de un mecanismo biológico de acción, en lugar de un mecanismo citotóxico de acción, se considera que son NTLA.

Los NTLA que inhiben la unión de las inmunoterapias celulares a tejidos linfoides, en particular a los centros germinales de los tejidos linfoides y provocan el linfoagotamiento vía un mecanismo biológico de acción, que no son agentes de preacondicionamiento citotóxico, se relaciona no exclusivamente con inmunosupresores, en particular agentes que contienen dexametasona, agentes para formulación de receptores de glucocorticoides, antagonistas para CD40L o CD40, o antagonistas para CD26. De esta forma, alguno de los NTLA utilizados en esta divulgación se pueden denominar inmunosupresores del NTLA. Los NTLA que inhiben la unión de las inmunoterapias celulares a tejidos linfoideos, en particular a los centros germinales de los tejidos linfoides y provocan el linfoagotamiento a través un mecanismo biológico de acción, que no son agentes de preacondicionamiento citotóxico, tampoco se relacionan exclusivamente con esteroides, glucocorticoides incluyendo sin limitación; dexametasona, prednisona, metilprednisona, beclometasona, betametasona, budesónida, cortisona, hidrocortisona, prednisolona, furoato de mometasona. El acetónido de triamcinolona y la metilprednisolona, y los agentes que mejoran la expresión o activan CCR7, un agente que inhibe la unión de CD40L a CD40 (por ejemplo, anticuerpos antagonistas para CD40 o para CD40L), antagonistas o inhibidores para señalizar la proteína asociada con la molécula de activación de linfocitos, y antagonistas o inhibidores de la siguiente lista: Interleucina 1, interleucina 2, Interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6, Interleucina 12, Interleucina 13, interleucina 21, Interleucina 23, IgE, Proteína de Adhesión Vascular (VAP), Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), BAFF (BLyS), complemento, CD2, CD23, CD25a, CD40, CD154 (CD40L), CD62L, CD147, LFA1, (CD11a), ^cD18, adenosina desaminasa, factor de necrosis tumoral (TNF).

En la administración de un glucocorticoide o un agente para NTLA terapéutico para modulación del receptor de glucocorticoides que inhiben la unión de las inmunoterapias celulares a tejidos linfáticos y provoca el linfoagotamiento se prefiere administrar los agentes terapéuticos aproximadamente 1-14 días antes del tratamiento con las inmunoterapias celulares, de mayor preferencia aproximadamente 1-7 días antes del tratamiento con las inmunoterapias celulares, y con la máxima preferencia aproximadamente 36-48 horas antes del tratamiento con las inmunoterapias celulares.

Corticoesteroides, que son inmunosupresores del NTLA a ciertas dosis tales como dexametasona, prednisolona, metilprednisolona, fosfato sódico de dexametasona y betametasona provocarán el linfoagotamiento e evitaran que las inmunoterapias celulares se unan a los linfáticos secundarios y de esta forma mantengan las inmunoterapias celulares en la circulación o se conserven en el sitio de inyección de tal forma que puedan encontrar y exterminar el cáncer, un tumor o células que provocan autoinmunidad o agentes infecciosos. También se mejorará el injerto a largo plazo de la inmunoterapia celular.

Los glucocorticoides y los agentes para modulación del receptor de glucocorticoides (GR) ejercen sus efectos tanto de los receptores de glucocorticoides en membrana como los GR citoplásmicos que activan o reprimen la expresión génica. Alguno de los efectos indeseables de linfoagotamiento de los glucocorticoides y los agentes para modulación de GR parecen ser mediados vía los GR en membrana u otros efectos no genómicos además de sus efectos genómicos. De manera interesante, el co-tratamiento con dexametasona han mostrado tener la capacidad de reducir la resistencia a glucocorticoides (Serafin Blood 2017 130:2750- 2761).

Los efectos de los glucocorticoides son complejos y dependen de cada afinidad del glucocorticoide específico para el GR y el receptor de mineralocorticoides (MR). Adicionalmente, actualmente existen 9 isoformas conocidas de GR citosólico y los receptores de GR expresados en membrana adicionales que se han identificado pero que no se han caracterizado totalmente. Se ha reportado que los glucocorticoides tienen efectos variados sobre los niveles de linfocitos, dependiendo de la concentración de glucocorticoide administrado y la duración del tratamiento. En general, a las bajas dosis utilizadas habitualmente para una terapia crónica, se ha reportado que los glucocorticoides redistribuyen los linfocitos desde la sangre periférica en la médula ósea, a dosis medias se han reportado que los glucocorticoides provocan leucocitosis a través de una redistribución de leucocitos desde la médula ósea, bazo y timo en la sangre periférica, y a altas dosis, los glucocorticoides tienen una acción linfotóxica sobre los linfocitos al activar la apoptosis y la necroptosis. La duración del efecto también depende del nivel de dosis, por ejemplo Fauci (Clin. exp. Immunol. (1976) 24, 54-62) indica que una sola dosis de 0,24 mg/kg de dexametasona suprime el 80 % de linfocitos en T y B de sangre periférica iniciándose la recuperación a las 12 horas y los niveles normales en 24 horas. Sin embargo, la presente divulgación demuestra que se necesitan dosis orales únicas de 3 mg/kg o mayores para reducir los linfocitos T y B en sangre periférica 48 horas después de la administración, retornando los niveles iniciales en aproximadamente 5 a 14 días después de la dosificación.

Los efectos in vivo deseados de los NTLA ilustrativos podrían incluir reducciones en el centro germinal y las zonas marginales en linfáticos secundarios, el exterminio directo de tumores de algunos cánceres en particular; mieloma múltiple, carcinomas de células renales, leucemia y linfoma, cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), cáncer de próstata y mama; agotamiento de todos los tipos de linfocitos en sangre periférica, falta de redistribución de linfocitos hacia el BM u otros órganos, y elevación de las citocinas en plasma entre las que se incluyen IL-2, y/o IL-7, y/o IL-12, y/o IL-15 hasta niveles de preferencia de 20 pg/ml o mayores, entre otros. Los NTLA ilustrativos no generan los niveles en plasma de la IL-6, uno de principales contribuyentes para el síndrome de liberación de citocinas (CRS) inducido por la ACT. Las dosis únicas de dexametasona de aproximadamente 6 mg/kg HED y anteriores reducen los centros germinales y las zonas marginales en linfáticos secundarios; las dosis únicas de dexametasona de aproximadamente 1,6 mg/kg HED en un periodo de 48 horas tienen aproximadamente el 50 % de exterminio directo de tumores contra mieloma múltiple y otras líneas de células cancerosas que se mantiene aunque no se aumenta con dosis de hasta aproximadamente 12 mg/kg HED; dosis únicas de dexametasona o mayores de aproximadamente 3 mg/kg HED se requieren para el linfoagotamiento demostrado por la observación de que el 50 % de pacientes tratados con 3 mg/kg HED mostraron linfocitosis (figura 12); se observaron elevaciones de las citocinas IL-2 e IL-15 en plasma a las dosis de dexametasona base de aproximadamente 3 mg/kg HED o mayor (figura 15). Basándose en los efectos in vivo deseados en las indicaciones desveladas en esta solicitud, las dosis únicas de la dexametasona base más preferidas, que se pueden convertir a dosis equivalentes del NTLA de otros glucocorticoides basándose en cálculos conocidos o como se desvela en esta descripción, serán más probablemente de aproximadamente 9 mg/kg HED y superiores.

La dosificación NTLA de dexametasona, o una dosis equivalente de otro glucocorticoide, deberá ser entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg de dosis única individual, entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. La dosis única de mayor preferencia se podría administrar entre aproximadamente 36 a aproximadamente 48 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular.

Una sola dosis única del NTLA es una administración oral o de aproximadamente una hora de infusión IV. Una dosis total se puede administrar como dosis IV u orales repetitivas en cualquier cantidad de tal forma que la dosis total alcance entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg, entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular.

Las dosis equivalentes de otro glucorticoide o agente para modulación del receptor de glucocorticoides se pueden calcular prontamente y fácilmente utilizando algoritmos para conversión de corticoides disponibles al público. Por ejemplo, una dosis de 12 mg/kg de dexametasona corresponde a 1) una dosis de 75 mg/kg de prednisolona que podría requerir una dosificación de repetición entre aproximadamente dos a aproximadamente tres dosis en un plazo de aproximadamente 48 horas antes de la administración de la ACT debido a su semivida farmacológica más corta, 2) una dosis de 10 mg/kg de betametasona que tiene una semivida farmacodinámica (biológica) similar a la de la dexametasona. Sin embargo, la betametasona reduce los GR a dosis de aproximadamente 24 mg/50 kg (Gaur2017).

Un agente NTLA que contiene dexametasona de preferencia se administra por vía intravenosa u oral entre aproximadamente 36 a aproximadamente 48 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular a una dosis entre aproximadamente 3,0 a aproximadamente 12,0 mg de dexametasona base por kg del peso corporal del paciente. La dosis más preferible en niños pequeños es entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 12,0 mg/kg de dexametasona base y en adolescentes y adultos está entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 12,0 mg/kg, con aproximadamente 9,0 mg/kg a aproximadamente 12,0 mg/kg de dexametasona base que será la más preferida. La dexametasona, similar a otros esteroides glucocorticoides a dosis equivalentes, inhibe la formación y proliferación de centros germinales en los tejidos linfáticos y linfoagotamientos de sangre periférica.

Un agente NTLA que contiene hidrocortisona se administra por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 12 horas a una dosis entre aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente NTLA que contiene cortisona se administra por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 12 horas a una dosis entre aproximadamente 93 a aproximadamente 375 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente NTLA que contiene prednisolona se administra por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 24 horas a una dosis entre aproximadamente 19 a aproximadamente 75 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 60 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente NTLA que contiene metilprednisolona se administra por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 24 horas a una dosis entre aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 60 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente NTLA que contiene triamcinolona se administra por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 24 horas a una dosis entre aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 60 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente NTLA que contiene parametasona se administra ya sea en una sola dosis única o dosis acumulativas entre aproximadamente 7.5 a aproximadamente 30 mg/kg, administrado entre aproximadamente 12-72 horas antes de la inmunoterapia celular. Un agente NTLA que contiene betametasona se administra ya sea en una sola dosis única o dosis acumulativas de aproximadamente 2,5 a 10 mg/kg, administradas entre aproximadamente 12-72 horas antes a la inmunoterapia celular.

Las dosis clínicamente efectivas del NTLA, en particular dexametasona, alcanza más del 60 % de linfoagotamiento del CD3+. De mayor preferencia, las dosis clínicamente efectivas del NTLA, en particular dexametasona, alcanza más del 70 % de linfoagotamiento de CD3+. Las dosis clínicamente efectivas más preferidas del NTLA, en particular dexametasona, alcanzan más del 80 % de linfoagotamiento del CD3+. El experto comprenderá que el linfoagotamiento de CD3+ se puede medir fácilmente al medir los recuentos sanguíneos completos (CBC) con diferenciales y/o el porcentaje de células que sean positivas para CD3 mediante citometría de flujo. La citometría de flujo es una tecnología que se utiliza para analizar las características físicas y químicas de las partículas en un fluido a medida que pasa a través de al menos un láser. Los componentes celulares se marcan fluorescentemente y luego se excitan mediante luz láser para que emitan luz a longitudes de onda variables. La citometría de flujo permite la identificación y caracterización de distintos subconjuntos de células dentro de una muestra heterogénea.

Las dosis clínicamente efectivas del NTLA, en particular dexametasona, alcanzan más del 60 % de linfoagotamiento de Treg. Las dosis clínicamente efectivas más preferidas del NTLA, en particular dexametasona, alcanzan más del 70% de linfoagotamiento de Treg. Las dosis clínicamente efectivas más preferidas del NTLA, en particular dexametasona, alcanzan más del 80% de linfoagotamiento de Treg. Las dosis clínicamente efectivas de dexametasona y otros agentes preferidos para NTLA moderan los neutrófilos y no inhibe la función neutrofílica (Schleimer RP, J Pharmacol Exp Ther 1989;250:598-605), y moderan los glóbulos rojos (GR), plaquetas, células madre mesenquimatosas (MSC) y células madre hematopoyéticas (HSC). La moderación de neutrófilos en seres humanos es un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor de 500 por mm3 Mediante la moderación de neutrófilos, los GR y las plaquetas, el NTLA preferido, en particular la dexametasona NTLA, podría reducir o eliminar la necesidad de transfusiones. La dexametasona con el NTLA también modera las células madre mesenquimatosas (MSC) de la médula ósea y no afectan la capacidad de las MSC de la médula ósea para diferenciar hacia los condrocitos, osteocitos o adipocitos. La dexametasona con el NTLA también aumenta el número endógeno de las MSC de la BM o su supervivencia ex vivo tanto en humanos como en caballos. El NTLA preferido, en particular la dexametasona con el NTLA, aumenta los niveles en plasma de IL-2, IL-7, IL-12 e IL-15, aunque no los niveles de IL-6.

La dexametasona se aprobó para utilizarse con una dosificación inicial de una inyección con fosfato de sodio y dexametasona que varía de 0,5 a 9 mg al día dependiendo de la enfermedad que se vaya a tratar, la cual es una dosis diaria de 0,01 a 0,18 mg/kg basándose en un PC de 50 kg. En enfermedades menos graves, pueden ser suficientes dosis menores de 0,5 mg, mientras que en enfermedades graves se pueden requerir dosis mayores de 9 mg. Existe una tendencia en la práctica médica actual de utilizar altas dosis (farmacológicas) de corticoesteroides para el tratamiento de un traumatismo insensible. Para edema cerebral la inyección de fosfato de sodio y dexametasona en general se administra inicialmente en una dosificación de 10 mg intravenosamente seguida por cuatro mg cada seis horas intramuscularmente hasta que desaparezcan los síntomas del edema cerebral. Esta dosis total podría corresponder a una dosis total de 24 horas de aproximadamente .34 hasta .48 mg/kg y una dosis total en 72 hora de 0,8 a 1,12 mg/kg en 72 horas la cual no es una dosis del NTLA como se analiza en la presente solicitud, las cuales son dosis totales entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg administradas entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la ACT.

Para trastornos alérgicos intensos se recomienda una inyección de fosfato de sodio y dexametasona, USP 4 mg/ml; primer día, 1 o 2 ml (4 u 8 mg), intramuscularmente, después comprimidos de fosfato de sodio y dexametasona, 0,75 mg; segundo y tercer días, 4 comprimidos en dos dosis divididas al día; cuarto día, 2 comprimidos en dos dosis divididas; quinto y sextos días, 1 comprimido al día; séptimo día, sin tratamiento; octavo día, visita de seguimiento. La dexametasona se ha utilizado en la sala de urgencias para trata el asma pediátrica intensa y grave a una dosis de 2 mg/kg, una dosis que está por debajo de las dosis del NTLA como se define en cualquier parte del presente documento.

El gen humano CD26 contiene 26 exones y está ubicado en el cromosoma 2q.24.3. El gen abarca una región de aproximadamente 70 kb. Flanqueando hacia el extremo 5', se localiza una secuencia de 300 pares de bases que consiste en no menos del 72 % de residuos de citosina y guanina, lo que implica que la secuencia contiene posibles sitios de unión para factores de crecimiento, tales como el factor nuclear potenciador de cadena ligera kappa de linfocitos B activados (NF-^kB) y el factor 1 de transcripción nuclear de hepatocitos (HNF-1). La ausencia de una secuencia TATA y un alto contenido de CG, que caracteriza al gen CD26, son rasgos habituales de una región promotora de un gen constitutivo. Como resultado de la presente divulgación, los antagonistas contra CD26 no tienen efecto sobre la actividad de DPPIV de la molécula. La glucoproteína codificante, como un monómero, tiene un tamaño de 110 kDa y es multifuncional. CD26 existe tanto como una molécula soluble así como en una forma unida a la membrana y actúa como una serina proteasa, como un receptor, como una molécula de adhesión al colágeno y a la fibronectina, como una señal coestimuladora para linfocitos T, y está implicada en la apoptosis. Las condiciones de hipoxia estimulan la expresión de CD26 y la proteína-1a inducible por hipoxia (HIP-1a) es un fuerte factor de inducción para la expresión del gen CD26 y la producción de proteínas. Diversas citocinas entre las que se incluyen los IFN e IL-1p, ácido retinoicoy HNF-1, también estimulan la activación de CD26 sobre fibroblastos, células epiteliales, células endoteliales y leucocitos. CD26 unido a una membrana contiene un dominio transmembrana que se ubica a 28 residuos desde el extremo NH²y es un marcador superficial de leucocitos. La proteína muestra una actividad proteolítica catalítica únicamente como un dímero y se puede encontrar en la superficie de linfocitos T y B, células NK, algunos tipos de macrófagos, y células madre y progenitoras hematopoyéticas. Además, los fibroblastos, las células endoteliales, acinares y epiteliales de diferentes tejidos como los del riñón e hígado, también expresan CD26. Ambos extremos de la proteína contribuyen a la formación de un dominio denominado hélice p (aminoácidos 55-497). La estructura de la hélice p contiene siete hojas y contiene únicamente enlaces hidrófobos y puentes salinos, lo que implica que la región es extremadamente flexible. Además, la proteína contiene un dominio a/p hidroxilasa (aminoácidos 39-51 y aminoácidos 506-766) que está unida covalentemente al dominio de la hélice p. En conjunto, estas propiedades implican que la cavidad catalítica está situada en un orificio bloqueado. El otro lado del dominio de hélice p se orienta al entorno extracelular. No se puede excluir que la flexibilidad del dominio hélice p desempeña una función para facilitar el paso de los sustratos hacia la cavidad catalítica de CD26. Sin embargo, sólo la entrada de los sustratos a través de una abertura lateral de la enzima se soporta por los datos experimentales hasta el momento. Además del CD26 homodimérico funcional, también se han descrito heterodímeros activos con FAPa.

CD26 contiene múltiples regiones que se pueden someter a N-glucosilación. Sin embargo, la investigación sugiere que la glucosilación de estas secuencias no tiene implicaciones para la dimerización de la proteína, que se une a la adenosina desaminasa (ADA), o la actividad catalítica.

CD26, también denominado DPP4, es una proteína multifuncional implicada en la activación de linfocitos T mediante la coestimulación a través de su asociación con la adenosina desaminasa (ADA), caveolina-1, CARMA-1, CD45, receptor del factor II de crecimiento de manosa-6-fosfato/insulina (M6P/IGFII-R) y el receptor 4 del motivo C-X-C (CXC-R4). CD26 es un antígeno para activación de linfocitos T. los antagonistas para CD26 podrían evitar la coestimulación de CD26 de los linfocitos T. Sin la activación de linfocitos T, los linfocitos B no se pueden activar y puede no presentarse la formación de centros germinales.

CD26 se expresa en todos los órganos, principalmente en las superficies apicales del epitelio y las células acinares y a bajos niveles sobre linfocitos y células endoteliales capilares. El análisis inmunohistoquímico ha detectado CD26 en secciones de tejido humano del tubo gastrointestinal, del tubo biliar, del páncreas exocrino, riñón, útero, placenta, próstata y epidermis, glándulas adrenales, parótidas, sudoríparas, salivales y mamarias y sobre las células endoteliales de todos los órganos examinados entre los que se incluyen hígado, bazo, pulmones y cerebro. Estudios similares de tejidos de rata produjeron datos idénticos durante la inmunohistoquímica y mostraron que las células endoteliales de los capilares en todos los órganos entre los que se incluyen órganos linfoides, músculo y cerebro, expresan CD26.

CD26 además de su actividad enzimática con DPPIV puede unirse directamente a la adenosina desaminasa, fibronectina, colágeno y otras proteínas de matriz extracelular, gp120, la proteína alfa para activación de fibroblastos, CARD11, gelatina, CAVl, BCL10, GPC3, CXRC4, TAT, proteína de espiga del coronavirus-EMC, IGF2R, y PTPRC y CD45. CD26 también tiene una actividad para transducción de señal (http://www.uniprot.org/uniprot/P27487). Los residuos de Leucina_<340>, Valina_<341>, Alanina_<342> y Arginina_<343> sobre la molécula de CD26 fueron aminoácidos esenciales para la unión de ADA. Estas interacciones se especificaron para implicar la fibronectina y el colágeno: el colágeno se une a una región en el dominio 14 de cisteína entre los residuos 238 y 495, mientras que la fibronectina se une a los residuos 469 a 479. Los residuos 340-343 sobre la molécula de CD26 probaron ser esenciales para la unión de ADA 21. GP120 bloquea la unión de ADA a CD26. El subdominio de unión a receptores de MERS-CoV RBD se une a la hélice-b de DPP4, que contacta las palas cuatro y cinco y una pequeña hélice abultada en el enlazante de palas. El análisis estructural y el análisis mutacional han identificado Y499, L506, W533 y E513 en el RBD que serán decisivos para la unión a receptores y la introducción de virus y las mutaciones de éstos anulan significativamente su interacción con el DPP4.

En algunos casos, podría ser conveniente tener un antagonista contra CD26 que impida que las inmunoterapias celulares se unan a los linfáticos secundarios pero que no afecten o impacten sobre la actividad proteolítica de DPPIV del CD26.

El ADNc completo y la secuencia de aminoácidos derivada de CD26 humano se publicó por primera vez en 1992. El gen5 de CD26 codifica una proteína transmembrana tipo II de 766 aminoácidos, que se ancla a la bicapa lipídica mediante un solo segmento hidrófobo ubicado en el extremo N, y tiene una cola citoplasmática corta de seis aminoácidos. Un tallo flexible une el ancla de la membrana a una gran región glucosilada, una región rica en cisteína y un dominio catalítico C-terminal. El alineamiento de las secuencias de aminoácidos revela un alto grado de conservación entre diferentes especies, mostrando el segmento C-terminal el mayor nivel de identidad.

La presente divulgación también proporciona un medio para alcanzar un linfoagotamiento adecuado al combinar NTLA, en particular dexametasona con el NTLA, que reduce la intensidad del preacondicionamiento citotóxico administrado en sólo un día de dosificación para reducir las toxicidades del preacondicionamiento citotóxico o al reducir significativamente una dosis única del preacondicionamiento citotóxico. Los regímenes de preacondicionamiento por quimioterapia estándar incluyen ciclofosfamida (entre aproximadamente 200 a aproximadamente 2100 mg/m2/día desde aproximadamente el día 14 hasta aproximadamente el día 2) con o sin fludarabina (entre aproximadamente 10 mg/m2/día a aproximadamente 9000 mg/m2/día desde aproximadamente el día 14 a aproximadamente el día 2) en diversas combinaciones y duración diaria de dosificación. Un solo tratamiento de ciclofosfamida (Cy) 167 mg/kg (equivalente a una HED de aproximadamente 500 mg/m2) para ratones el día 5 y fludarabina (Flu) 10 mg/kg (equivalente a una HED de aproximadamente 30 mg/m2) para ratones el día 5 más 12 mg/kg dosis HED de dexametasona base el día 2 fue igualmente eficaz para el linfoagotamiento en comparación con más dosis estándar de ciclofosfamida 167 mg/kg el día 5 y 4 y fludarabina 10 mg/kg el día 5, 4, 3, 2, sin embargo, la toxicidad del preacondicionamiento se redujo como resulta evidente por reducciones menores de PC en la dexametasona más CyFlu individual en comparación con una dosis de repetición de CyFlu estándar. Una dosis reducida de un preacondicionamiento citotóxico podría ser una sola dosis de un régimen de preacondicionamiento por quimioterapia estándar utilizada en dosificación repetitiva o una dosis acumulativa de un agente de preacondicionamiento citotóxico por debajo de los regímenes de preacondicionamiento por quimioterapia estándar acumulativa. Por ejemplo, una dosis reducida de ciclofosfamida podría ser una sola dosis de ciclofosfamida entre aproximadamente 200 a aproximadamente 3000 mg/m2 o una dosis acumulativa por debajo de aproximadamente 200 mg/m2

Para reducir la toxicidad del preacondicionamiento, puede suministrarse una sola dosis de cualquier terapia de preacondicionamiento utilizada de manera estándar o una terapia de preacondicionamiento de combinación entre aproximadamente el día 0 y aproximadamente el día 9, seguida de una dosis del NTLA, en particular dexametasona con el NTLA. La dexametasona con el NTLA se podría administrar entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg de dosis única individual entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de una terapia celular. Los agentes de preacondicionamiento se pueden utilizar en dosis menores en combinación con la dexametasona con el NTLA entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg de dosis única individual entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de una inmunoterapia celular o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de una terapia celular sin relación exclusivamente con Abiraterona, Alemtuzumab, Anastrozol, Aprepitant, Aranosa, Trióxido arsénico, Atezolizumab, Azacitidina, Bevacizumab, Bleomicina, Bortezomib, Cabazitaxel, Capecitabina, Carboplatino, Cetuximab, Cisplatino, Crizotinib, Ciclofosfamida, Citarabina, Clorozotocina, Clorambucilo, Denosumab, Docetaxel, Doxorubicina, Eribulina, Erlotinib, Etopósido, Everolimus, Exemestano, Filgrastim, Fluorouracilo, Fotemustina, Fulvestrant, Gemcitabina, Vacuna contra HPV, Imatinib, Imiquimod, Ipilimumab, Ixabepilona, Lapatinib, Lenalidomida, Letrozol, Leuprolida, Mesna, Melfalano, Metotrexato, Mecloretamina, Nivolumab, Oxaliplatino, Paclitaxel, Palonosetron, Pembrolizumab, Pemetrexed, Radium-223, Rituximab, Sipuleucel-T, Sorafenib, Sunitinib, Talco Intrapleural, Tamoxifeno, Temozolomida, Temsirolimus, Talidomida, Trastuzumab, Vinorelbina, ácido zoledrónico, Abitrexato (Inyección de Metotrexato), Abraxane® (Inyección de Paclitaxel), Adcetris® (Inyección de Brentuximab Vedotin), Adriamycin® (Doxorubicina), Inyección de Adrucil® (5-FU (fluorouracilo)), Afinitor® (Everolimus), Afinitor® Disperz (Everolimus), Alimta® (PEMETREXED), Inyección de Alkeran® (Inyección de Melfalano), comprimidos de Alkeran® (Melfalano), Aredia® (Pamidronato), Arimidex® (Anastrozol), Aromasin® (Exemestano), Arranon® (Nelarabina), Arzerra® (Inyección de Ofatumumab), Avastin® (Bevacizumab), Beleodaq® (Inyección de Belinostat), Bexxar (Tositumomab), BiCNU® (Carmustina), Blenoxane® (Bleomicina), Blincyto® (Inyección de Blinatumomab), Bosulif® (Bosutinib), Inyección de Busulfex® (Inyección de Busulfan), Campath® (Alemtuzumab), Camptosar® (Irinotecan), Caprelsa® (Vandetanib), Casodex® (Bicalutamide), CeeNU® (Lomustina), Empaque de dosis CeeNU® (Lomustina), Cerubidine® (Daunorrubicina), Clolar® (Inyección de Clofarabina), Cometriq® (Cabozantinib), Cosmegen® (Dactinomicina), Cotellic® (Cobimetinib), Cyramza® (Inyección de Ramucirumab), CytosarU® (Citarabina), Cytoxan® (Citoxano), Inyección de Cytoxan® (Inyección de Ciclofosfamida), Dacogen® (Decitabina), DaunoXome® (Inyección del Complejo Lipídico de Daunorrubicina), DepoCyt® (Inyección del Complejo Lipídico de Citarabina), Docefrez® (Docetaxel), Doxil® (Inyección del Complejo Lipídico de Doxorubicina), Droxia® (Hidroxiurea), DTIC® (Dacarbazina), Eligard® (Leuprolida), Ellence® (Ellence (epirrubicina)), Eloxatin® (oxaliplatino), Elspar® (Asparaginasa), Emcyt® (Estramustina), Erbitux® (Cetuximab), Erivedge® (Vismodegib), Erwinaze® (crisantemo Asparaginase Erwinia), Ethyol® (Amifostina), Etopophos® (Inyección de Etopósido), Eulexin® (Flutamida), Fareston® (Toremifeno), Farydak® (Panobinostat), Faslodex® (Fulvestrant), Femara® (Letrozol), Firmagon® (Inyección de Degarelix), Fludara® (Fludarabina), Folex® (Inyección de Metotrexato), Folotyn® (Inyección de Pralatrexato), FUDR® (floxuridina), Gazyva® (Inyección de Obinutuzumab), Gemzar® (Gemcitabina), Gilotrif® (Afatinib), Gleevec® (Mesilato Imatinib), Capa de Gliadel® (Capa de Carmustina), Halaven® (Inyección de Eribulina), Herceptin® (Trastuzumab), Hexalen® (Altretamina), Hycamtin® (Topotecano), Hydrea® (Hidroxiurea), Ibrance® (Palbociclib), Iclusig® (Ponatinib), Idamycin® PFS (Idarrubicina), Ifex® (Ifosfamida), Imbruvica® (Ibrutinib), Inlyta® (Axitinib), Intron® A alfab (Interferón alfa-2a), Iressa® (Gefitinib), Istodax (Inyección de Romidepsina), Ixempra® (Inyección de Ixabepilona), Jakafi® (Ruxolitinib), Jevtana® (Inyección de Cabazitaxel), Kadcyla® (Ado-trastuzumab Emtansine), Keytruda® (Inyección de Pembrolizumab), Kyprolis® (Carfilzomib), Lanvima® (Lenvatinib), Leukeran® (Clorambucilo), Leukine® (Sargramostim), Leustatin® (Cladribina), Lonsurf® (Trifluridina y Tipiracilo), Lupron® (Leuprolido), Lupron® Depot (Leuprolido), Lupron® DepotPED (Leuprolido), Lynparza® (Olaparib), Lysodren® (Mitotano), Kit Marqibo® (Inyección del Complejo Lipídico de Vincristina), Matulane® (Procarbazina), Megace® (Megestrol), Mekinist® (Trametinib), Mesnex® (Mesna), Mesnex® (Inyección de Mesna), Metastron® (Cloruro Strontium-89), Mexate® (Inyección de Metotrexato), Mustargen® (Mecloretamina), Mutamycin® (Mitomicina), Myleran® (Busulfan), Mylotarg® (Gemtuzumab Ozogamicin), Navelbine® (Vinorelbina), Inyección de Neosar® (Inyección de Ciclofosfamida), Neulasta® (filgrastim), Neulasta® (pegfilgrastim), Neupogen® (filgrastim), Nexavar® (Sorafenib), Nilandron® (nilutamida), Nipent® (Pentostatina), Nolvadex® (Tamoxifeno), Novantrone® (Mitoxantrona), Odomzo® (Sonidegib), Oncaspar® (Pegaspargaso), Oncovin® (Vincristina), Ontak® (Denileukin Diftitox), Onxol® (Inyección de Paclitaxel), Opdivo® (Inyección de Nivolumab), Panretin® (Alitretinoina), Paraplatin® (Carboplatino), Perjeta® (Inyección de Pertuzumab), Platinol® (Cisplatino), Platinol® (Inyección de Cisplatino), Platinol® A^q(Cisplatino), Platinol® AQ (Inyección de Cisplatino), Pomalyst® (Pomalidomida), Proleukin® (Aldesleuquina), Purinethol® (Mercaptopurina), Reclast® (ácido Zoledronico), Revlimid® (Lenalidomida), Rheumatrex® (Metotrexato), Rituxan® (Rituximab), Roferon® A alfa (Interferón alfa-2a), Rubex® (Doxorubicina), Sandostatin® (Octreotido), Sandostatin® LAR Depot (Octreotida), Soltamox® (Tamoxifeno), Sprycel® (Dasatinib), Stivarga® (Regorafenib), Supprelin® LA (Implante de Histrelina), Sutent® (Sunitinib), Sylatron® (Inyección de Peginterferón Alfa-2b), Sylvant® (Inyección de Siltuximab), Synribo® (Inyección de Omacetaxina), Tabloid® (Tioguanina), Taflinar® (Dabrafenib), Tarceva® (Erlotinib), Targretin® Cápsulas (Bexaroteno), Tasigna® (Decarbazina), Taxol® (Inyección de Paclitaxel), Taxotere® (Docetaxel), Temodar® (Temozolomida), Temodar® (Inyección de Temozolomida), Tepadina® (Tiotepa), Thalomid® (Talidomida), TheraCys® BCG (BCG), Thioplex® (Tiotepa), TICE® BCG (BCG), Toposar® (Inyección de Etopósido), Torisel® (Temsirolimus), Treanda® (Clorhidrato de Bendamustine), Trelstar® (Inyección de Triptorelina), Trexall® (Metotrexato), Trisenox® (Trióxido arsénico), Tykerb® (lapatinib), Unituxin® (Inyección de Dinutuximab), Valstar® (Inyección de Valrubicina), Vantas® (Implante de Histrelina), Vectibix (Panitumumab), Velban® (Vinblastina), Velcade (Bortezomib), Vepesid® (Etopósido), Vepesid® (Inyección de Etopósido), Vesanoid® (Tretinoina), Vidaza® (Azacitidina), Vincasar® PFS (Vincristina), Vincrex® (Vincristina), Votrient® (Pazopanib), Vumon® (Tenipósido), Wellcovorin® IV (Inyección de Leucovorina), Xalkori® (Crizotinib), Xeloda® (Capecitabina), Xtandi® (Enzalutamida), Yervoy® (Inyección de Ipilimumab), Yondelis® (Inyección de Trabectedin), Zaltrap® (Inyección de Ziv-aflibercept), Zanosar® (Estreptozocina), Zelboraf® (Vemurafenib), Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan), Zoladex® (Goserelina), Zolinza® (Vorinostato), Zometa® (ácido Zoledronic), Zortress® (Everolimus), Zydelig® (Idelalisib), Zykadia® (Ceritinib), Zytiga® (Abiraterona), ABVD (combinación de doxorrubicina (Adriamycin®), bleomicina, vinblastina, y dacarbazina (DTIC)), AC (combinación de Adriamycin® (doxorrubicina) y ciclofosfamida), ACE (combinación de Adriamycin® (doxorrubicina), ciclofosfamida, y etopósido (Eposin, Etopophos, Vepesid)), Abiraterona (Zytiga®), Abraxane® (Nabpaclitaxel), Abstral® (fentanilo), Actinomicina D, Actiq®, Adriamicina, Afatinib (Giotrif®), Afinitor® (Everolimus), Aflibercept (Zaltrap®), crema imiquimod Aldara®), Aldesleuquina (IL-2, Proleukin® o Interleucina 2), Alemtuzumab (MabCampath®), Alkeran® (melfalán), Amsacrina (Amsidine®, m-AMSA), Amsidine®, Anastrozol (Arimidex®), Ara C (citarabina), Aredia®, Arimidex®, Aromasin®, Trióxido de arsénico (Trisenox™, ATO), Asparaginasa (Crisantaspasa, Erwinase®), Axitinib (Inlyta®), Azacitidina (Vidaza®), BEACOPP, BEAM, Bendamustina (Levact®), Bevacizumab (Avastin®), Bexaroteno (Targretin®), Bicalutamida (Casodex®), Bleomicina, [Bleomicina, etopósido y platino (BEP)], Bortezomib (Velcade®), Bosulif®, Bosutinib (Bosulif®), Brentuximab (Adcetris®), Brufeno, Buserelina (Suprefact®), Busilvex®, Busulfano (Myleran®, Busilvex®), CAPE-OX (oxaliplatino y capecitabina (XELOX)), CAPOX (oxaliplatino y capecitabina (XELOX)), CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina (Adriamycin®), vincristina), CAVE (ciclofosfamida, doxorrubicina (Adriamycin®), vincristina, etopósido), CCNU (Lomustina), CHO (combinación de ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina (Adriamycin®), vincristina (Oncovin®), CMF (combinación de ciclofosfamida, metotrexato, y fluorouracilo (5FU)), CMV (combinación de cisplatina, metotrexato, y vinblastina), CT (combinación de ciclofosfamida, talidomida), CV (una combinación de ciclofosfamida, vincristina (Oncovin®), Cabazitaxel (Jevtana®), Cabozantinib (Cometriq®), Caelyx®, Calpol®, Campto®, Capecitabina (Xeloda®), Caprelsa®, Carbo® MV (combinación de carboplatino, metotrexato y vinblastina), CarboTaxol®, Carboplatin®, Carboplatin® y etopósido, Carboplatin® y paclitaxel, Carmustina (BCNU, Gliadel®), Casodex®, Celebrex®, Celecoxib (Celebrex®), Ceritinib (Zykadia®), Cerubidin®, Cetuximab (Erbitux®), ChlVPP, Clorambucilo (Leukeran®), Cisplatin®, Cisplatin® y Teysuno®, Cisplatin® y capecitabina (CX), Cisplatin®, etopósido y ifosfamida (PEI), Cisplatin®, fluorouracilo (5-FU) y trastuzumab, Cladribina (Leustat, LITAK®), Clasteon®, Clofarabina (Evoltra®), Co-codamol (Kapake®, Solpadol®, Tylex®), Cometriq®, Cosmegen®, Crisantaspase®, Crizotinib (Xalkori®), Ciclofosfamida, Cyprostat®, aceite de Ciproterona (Cyprostat®), Citarabina (Ara C, arabinosido de citosina), fluido espinal en citarabina, arabinósido de citosina, HA (combinación de HA (alta dosis de Ara C, también conocido como citarabina), y cisplatina), DTIC (dacarbazina), Dabrafenib (Tafinlar®), Dacarbazina (DTIC), Dacogen®, Dactinomicina (actinomicina D, Cosmegen®), Dasatinib (Sprycel®), Daunorrubicina, De Gramont, Decapeptyl® SR, Decitabina (Dacogen®), Degarelix (Firmagon®), Denosumab (Prolia®, Xgeva®), Depocyte®, Diamorfina, pamidronato disódico, Disprol, Docetaxel (Taxotere®), Docetaxel, cisplatina y fluorouracilo (TPF), Doxifos®, Doxil®, Doxorrubicina (Adriamycin®), Doxorubicina y ifosfamida (Doxifos®), Drogenil®, Durogesic®, E-CMF (Epi-CMF), EC, ECF, EOF, EOX, EP, ESHAP, Effentora®, Efudix®, Eldisine®, Eloxatin®, Enzalutamida (Xtandi®), Epirubicina (Pharmorubicin®), Epirrubicina, carboplatino y capecitabina (ECarboX), Epirrubicina, cisplatino y capecitabina (ECX), Eposin®, Erbitux®, Eribulina (Halaven®), Erlotinib (Tarceva®), Erwinase®, Estracyt, Estramustina (Estracyt®), Etopophos®, Etopósido (Eposina, Etopophos®, Vepesid), Etopósido, leucovorina y fluorouracilo (ELF), Everolimus (Afinitor®), Evoltra, Exemestano (Aromasin®), FAD, FC, FEC, FEC-T quimioterapia, FMD, FOLFIRINOX, Faslodex®, Femara®, Fentanilo, Firmagon®, Fludara®, Fludarabina (Fludara®), [Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR)], Fluorouracilo (5FU), Flutamida, [ácido folínico, fluorouracilo e irinotecano (FOLFIRI)], [ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino (FOL., FOX)], Fulvestrant (Faslodex®), G-CSF, Gefitinib (Iressa®), GemCarbo (gemcitabina y carboplatino), GemTaxol, Gemcitabina (Gemzar®), Gemcitabina y capecitabina (GemCap), Gemcitabina y cisplatino (GC), Gemcitabina y paclitaxel (GemTaxol), Gemzar®, Giotrif®, Gliadel®, Glivec®, Gonapeptyl® Depot, Goserelina (Zoladex®), Goserelina (Zoladex®, Novgos®), Factor estimulador de colonia de granulocitos (G-CSF), Halaven®, Herceptin®, Hycamtin®, Hydrea, Hidroxicarbamida (Hydrea®), Hidroxiurea, I-DEX, ICE, IL-2, IPE, ácido ibandrónico, Ibritumomab (Zevalin®), Ibuprofeno (Brufen®, Nurofen®), Iclusig, Idarrubicina (Zavedos®), Idelalisib (Zydelig®), Ifosfamida (Mitoxana®), Imatinib (Glivec®), crema de imiquimod (Aldara®), Imnovid®, Instanyl®, Interferón (Intron A®), Interleucina, Intron A®, Ipilimumab (Yervoy®), Iressa®, Irinotecano (Campto®), Irinotecano y capecitabina (XELIRI®), Irinotecano de Gramont, Irinotecano modificado de Gramont, Javlor™, Jevtana®, Kadcyla®, Kapake®, Keytruda®, Lanvis™, Lapatinib (Tyverb®), Lenalidomida (Revlimid®), Letrozol (Femara®), Leukeran®, Leuprorelina (Prostap®, Lutrate®), Leustat®, Levact®, doxorrubicina liposomal, Litak®, Lomustina (CCNU, Gleostine®), Lynparza®, Lysodren®, MIC, MM, MMM, MST Continus, MVAC, MVP, MabCampath®, Mabthera®, Maxtrex®, aceite de medroxiprogesterona (Provera®), Megace®, acetato de megestrol (Megace®), Melfalano (Alkeran®), Melfalano, talidomida, Mepact®, Mercaptopurina (Xaluprine®), Metotrexato (Maxtrex®), Mifamurtida (Mepact®), Mitomicina C, Mitotano, Mitoxana®, Mitoxantrona (Mitozantrone®), Morphgesic® SR, Morfina, Myleran®, Myocet®, Nab-paclitaxel, Nab-paclitaxel (Abraxane®), Navelbine®, Nelarabina (Atriance®), Nexavar®, Nilotinib (Tasigna®), Nintedanib (Vargatef®), Nipent™, Nivolumab (Opdivo®), Novgos®, Nurofen®, Ofatumumab (Arzerra®), Olaparib (Lynparza®), Oncovin®, Onkotrone®, Opdivo®, Oramorph®, Oxaliplatino (Eloxatin®), Oxaliplatino y capecitabina (XELOX), PAD, PC (paclitaxel y carboplatino, CarboTaxol®), PCV, PE, PMitCEBO, POMB/ACE, Paclitaxel (Taxol®), Paclitaxel y carboplatino, Pamidronato, Panadol®, Panitumumab (Vectibix®), Paracetamol, Pazopanib (Votrient®), Pembrolizumab (Keytruda®), Pemetrexed (Alimta®), Pemetrexed y carboplatino, Pemetrexed y cisplatina, Pentostatina (Nipent®), Perjeta®, Pertuzumab (Perjeta®), Pixantrona (Pixuvri®), Pixuvri®, Pomalidomida (Imnovid®), Ponatinib (Iclusig®), Potactasol, Procarbazina, Proleukin®, Prolia®, Prostap®, Provera®, Purinetol, R-C^hOP, R-CVP, R-DHAP, R-ESHAP, R-GCVP, RICE, Raloxifeno, Raltitrexed (Tomudex®), Regorafenib (Stivarga®), Revlimid, Rituximab (Mabthera®), Sevredol®, clodronato de sodio (Bonefos®, Clasteon®), Solpadol®, Sorafenib (Nexavar®), Stanford V, Estreptozocina (Zanosar®), Sunitinib (Sutent®), Sutent®, TAC, TIP, Tafinlar®, Tamoxifen, Tarceva®, Targretin®, Tasigna®, Taxol®, Taxotere®, Taxotere® y ciclofosfamida (TC), Temodal®, Temozolomida (Temodal®), Temsirolimus (Torisel®), Tepadina®, Teysuno®, Thalidomida, Tiotepa (Tepadina®), Tioguanina (tioguanina, 6-TG, 6-tioguanina), Tomudex®, Topotecano (Hycamtin®, Potactasol®), Torisel®, Trabectedina (Yondelis®), Trastuzumab (Herceptin®), Trastuzumab emtansina (Kadcyla®), Treosulfan®, Tretinoina (Vesanoid®, ATRA), Triptorelina (Decapeptyl® SR, Gonapeptyl® Depot), Trisenox®, Tylex®, Tyverb®, VIDE, Vandetanib (Caprelsa®), Vargatef®, VeIP, Vectibix®, Velbe®, Velcade®, Vemurafenib (Zelboraf®), Vepesid®, Vesanoid®, Vidaza®, Vinblastina (Velbe®), Vincristina, [Vincristina, actinomicina D (dactinomicina) y ciclofosfamida (VAC)], [Vincristina, actinomicina e ifosfamida (VAI)], [Vincristina, doxorrubicina (VA)], Vindesina (Eldisine®), Vinflunina (Javlor®), Vinorelbina (Navelbine®), Vismodegib (Erivedge®), Votrient®, XELOX®, Xalkori®, Xeloda®, Xgeva®, Xtandi®, Yervoy®, Yondelis, Z- DEX, Zaltrap®, Zanosar®, Zavedos®, Zelboraf®, Zevalin®, Zoladex® (cáncer de mama), Zoladex® (cáncer de próstata), ácido Zoledronico (Zometa®), Zometa®, Zomorph®, Zydelig®, Zytiga®, Abemaciclib, Acetato de Abiraterona, Abitrexato (Methotrexate®), Abraxane® (Formulación de nanopartícula estabilizada de albúmina paclitaxel), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, Acalabrutinib, AC-T, Adcetris® (Brentuximab Vedotin), ADE, Ado- Trastuzumab Emtansine, Adriamicina (Clorhidrato de doxorrubicina), Dimaleato de Afatinib, Afinitor (Everolimus®), Akynzeo® (clorhidrato de Netupitanto y Palonosetrona), Aldara® (Imiquimod), Aldesleuquina, Alecensa® (Alectinib), Alectinib, Alemtuzumab, Alimta® (disodio de Pemetrexed), Aliqopa® (clorhidrato de Copanlisib), Inyección de Alkeran® (Clorhidrato de Melfalano), comprimidos de Alkeran® (Melfalano), Aloxi® (Clorhidrato de Palonosetrona), Alunbrig® (Brigatinib), Amboclorina (Clorambucilo), Amifostina, ácido aminolevulínico, Anastrozol, Aprepitant, Aredia® (disodio de pamidronato), Arimidex® (Anastrozol), Aromasin® (Exemestano), Arranon® (Nelarabina), Trióxido arsénico, Arzerra® (Ofatumumab), Asparaginasa Erwinia chrysanthemi, Atezolizumab, Avastin® (Bevacizumab), Avelumab, Axicabtageno Ciloleucel, Axitinib, Azacitidina, Bavencio® (Avelumab), BEACOPP, Beceno (Carmustine™), Beleodaq (Belinostat™), Belinostat™, clorhidrato de bendamustina, BEP, Besponsa™ (Ozogamicina Inotuzumab), Bevacizumab, Bexaroteno, Bicalutamida, BiCNU (Carmustine™), Bleomicina, Blinatumomab, Blincyto® (Blinatumomab), Bortezomib, Bosulif® (Bosutinib), Bosutinib, Brentuximab Vedotina, Brigatinib, BuMel, Busulfano, Busulfex (Busulfano), Cabazitaxel, Cabometix (Cabozantinib-S-Malato), Cabozantinib-S-Malato, CAF, Calquence (Acalabrutinib), Campath (Alemtuzumab), Camptosar (clorhidrato de Irinotecano), Capecitabina, CAPOX, Carac (Fluorouracilo-Topical), Carboplatina, CARBOPLATIN-TAXOL, Carfilzomib, Carmubris (Carmustina), Carmustina, Implante de Carmustina, Casodex (Bicalutamida), CEM, Ceritinib, Cerubidina (clorhidrato de daunorubicina), Cervarix (vacuna bivalente contra HPV Recombinante), Cetuximab, CEV, Clorambucilo, Cisplatina, Cladribina, Clafeno (Ciclofosfamida), Clofarabina, Clofarex (Clofarabina), Clolar (Clofarabina), CMF, Cobimetinib, Cometriq (Cabozantinib-S-Malato), clorhidrato de copanlisib, COPDAC, CO^pP, COPP-ABV, Cosmegen (Dactinomicina), Cotélico (Cobimetinib), Crizotinib, CVP, Ciclofosfamida, Cyfos (Ifosfamida), Ciramza (Ramucirumab), Citarabina, Liposoma de Citarabina, Citosar-U (Citarabina), Citoxán (Ciclofosfamida), Dabrafenib, Dacarbazina, Dacogen (Decitabina), Dactinomicina, Daratumumab, Darzalex (Daratumumab), Dasatinib, clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de Daunorubicina y liposoma de Citarabina, Decitabina, sodio de defibrotida, Defitelio (sodio de defibrotida), Degarelix, Diftitox Denileuquina, Denosumab, DepoCyt (Liposoma de citarabina), Clorhidrato de dexrazoxano, Dinutuximab, Docetaxel, Doxil (Liposoma clorhidratado de doxorrubicina), clorhidrato de doxorrubicina, Liposoma clorhidratado de doxorrubicina, Dox-SL (Liposoma clorhidratado de doxorrubicina), DTIC-Dome (Dacarbazina), Durvalumab, Efudex (Fluorouracil--Topical), Elitek (Rasburicasa), Ellence (clorhidrato de epirrubicina), Elotuzumab, Eloxatin® (Oxaliplatino), Eltrombopag Olamina, Emend® (Aprepitant), Empliciti® (Elotuzumab), Mesilato de Enasidenib, Enzalutamida, clorhidrato de Epirrubicina, EPOCH, Erbitux® (Cetuximab), mesilato de eribulina, Erivedge® (Vismodegib), clorhidrato de Erlotinib, Erwinaze (Asparaginasa Erwinia chrysanthemi), Ethyol® (Amifostina), Etopophos® (fosfato etopósido), Etopósido, fosfato etopósido, Evacet™ (Liposoma clorhidratado de doxorrubicina), Everolimus, Evista® (clorhidrato de Raloxifeno), Evomela® (clorhidrato de Melfalano), Exemestano, 5-FU (inyección de Fluorouracilo), 5-FU (Fluorouracilo--Topical), Fareston® (Toremifeno), Farydak® (Panobinostat), Faslodex® (Fulvestrant), FEC, Femara® (Letrozol), Filgrastim, Fludara® (fosfato de Fludarabina), fosfato de Fludarabina, Fluoroplex® (Fluorouracilo--Topical), Inyección de Fluorouracilo, Fluorouracil—Topical, Flutamida, Folex® (Metotrexato), Folex® PFS (Metotrexato), FOLFIRI®, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, Folotyn® (Pralatrexato), FU-LV, Fulvestrant, Gardasil® (Vacuna Cuadrivalente contra HPV Recombinante), Gardasil® 9 (Vacuna Nonavalente contra HPV Recombinante), Gazyva® (Obinutuzumab), Gefitinib, clorhidrato de Gemcitabina, GEMCITABINE-CISPLATIN, GEMCITABINE- OXALIPLATIN, Gemtuzumab Ozogamicin, Gemzar® (clorhidrato de Gemcitabina), Gilotrif® (Dimaleato de Afatinib), Gleevec® (Mesilato de Imatinib), Gliadel® (Implante de Carmustina), hoja de Gliadel® (Implante de Carmustina), Glucarpidasa, acetato de goserelina, Halaven® (Mesilato de Eribulina), Hemangeol® (clorhidrato de Propranolol), Herceptin® (Trastuzumab), [Vacuna Bivalente contra HPV Recombinante], [Vacuna Nonavalente contra HPV Recombinante], [Vacuna Cuadrivalente contra HPV Recombinante], Hycamtin® (clorhidrato de topotecano), Hydrea® (Hidroxiurea), Hidroxiurea, Hyper-CVAD, Ibrance® (Palbociclib), Ibritumomab Tiuxetan, Ibrutinib, ICE, Iclusig® (clorhidrato de Ponatinib), Idamycin® (clorhidrato de Idarubicina), Clorhidrto de Idarubicina, Idelalisib, Idhifa® (Mesilato de Enasidenib), Ifex® (Ifosfamida), Ifosfamida, Ifosfamidum® (Ifosfamida), IL-2 (Aldesleukin), Mesilato de Imatinib, Imbruvica® (Ibrutinib), Imfinzi® (Durvalumab), Imiquimod, Imlygic® (Talimogeno Laherparepvec), Inlyta® (Axitinib), Inotuzumab Ozogamicina, [Interferón Alfa-2b, Recombinante], Interleucina-2 (Aldesleuquina), Intron A (Interferón Alfa-2b Recombinante), Ipilimumab, Iressa® (Gefitinib), clorhidrato de Irinotecano, Liposoma clorhidratada de Irinotecano, Istodax® (Romidepsina), Ixabepilona, Citrato de Ixazomib, Ixempra® (Ixabepilona), Jakafi® (Fosfato de Ruxolitinib), JEB, Jevtana® (Cabazitaxel), Kadcyla® (Ado-Trastuzumab Emtansina), Keoxifene® (clorhidrato de Raloxifeno), Kepivance® (Palifermina), Keytruda® (Pembrolizumab), Kisqali® (Ribociclib), Kymriah® (Tisagenlecleucel), Kyprolis® (Carfilzomib), Acetato de Lanreotido, Ditosilato de Lapatinib, Lartruvo® (Olaratumab), Lenalidomida, Mesilato de Lenvatinib, Lenvima® (Mersilato de Lenvatinib), Letrozol, Calcio de Leucovorina, Leukeran® (Clorambucilo), acetato de leuprólido, Leustatin® (Cladribina), Levulan® (ácido aminolevulinico), Linfolizin® (Clorambucilo), LipoDox® (Liposoma clorhidratada de doxorubicina), Lomustina, Lonsurf® (clorhidrato de trifluridina y tipiracilo), Lupron® acetato de leuprólido), Lupron® Depot (acetato de leuprólido), Lupron® Depot-Ped (Acetato de leuprólido), Lynparza® (Olaparib), Marqibo® (liposoma sulfatada de vincristina), Matulane® (clorhidrato de procarbazina), clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, Mekinist® (Trametinib), Melfalano, clorhidrato de melfalano, Mercaptopurina, Mesna, Mesnex® (Mesna), Methazolastone® (Temozolomida), Metotrexato, Metotrexato de LPF (Methotrexato), bromuro de metilnaltrexona, Mexato (Metotrexato), Mexate-AQ (Metotrexato), Midostaurina, Mitomicina C, clorhidrato de mitoxantrona, Mitozytrex® (Mitomicina C), MOPP, Mozobil® (Plerixafor), Mustargen® (clorhidrato de mecloretamina), Mutamycin® (Mitomicina C), Myleran® (Busulfan), Mylosar® (Azacitidina), Mylotarg® (Gemtuzumab Ozogamicina), Nanopartícula de Paclitaxel (formulación de nanopartícula estabilizada de Paclitaxel Albumina), Navelbine® (Tartrato de Vinorelbina), Necitumumab, Nelarabina, Neosar® (Ciclofosfamida), Maleato de Neratinib, Nerlynx® (Maleato de Neratinib), clorhidrato de Netupitanto y Palonosetrona, Neulasta® (Pegfilgrastim), Neupogen® (Filgrastim), Nexavar® (Tosilato de Sorafenib), Nilandron® (Nilutamide), Nilotinib, Nilutamida, Ninlaro® (Citrato de Ixazomib), Monohidrato de Tosilato Niraparib, Nivolumab, Nolvadex® (Citrato de Tamoxifen), Nplate® (Romiplostim), Obinutuzumab, Odomzo® (Sonidegib), OEPA, Ofatumumab, OFF, Olaparib, Olaratumab, Omacetaxina Mepesuccinato, Oncaspar® (Pegaspargasa), clorhidrato de Ondansetron, Onivyde® (Liposoma clorhidratada de Irinotecano), Ontak® (Denileuquina Diftitox), Opdivo® (Nivolumab), OPPA, Osimertinib, Oxaliplatino, Paclitaxel, Formulación de nanopartícula estabilizada Paclitaxel Albumina, PAD, Palbociclib, Palifermina, clorhidrato de Palonosetrona, clorhidrato de Palonosetrona y Netupitanto, Pamidronato disódico, Panitumumab, Panobinostato, Paraplat® (Carboplatina), Paraplatin® (Carboplatina), clorhidrato de pazopanib, PCV, PEB, Pegaspargasa, Pegfilgrastim, Peginterferón Alfa-2b, PEG-Intron (Peginterferón Alfa-2b), Pembrolizumab, Pemetrexed Disódico, Perjeta® (Pertuzumab), Pertuzumab, Platinol® (Cisplatina), Platinol®-AQ (Cisplatina), Plerixafor, Pomalidomida, Pomalyst® (Pomalidomida), clorhidrato de ponatinib, Portrazza® (Necitumumab), Pralatrexato, clorhidrato de procarbazina, Proleukin® (Aldesleukin), Prolia® (Denosumab), Promacta® (Olamina de Eltrombopag), clorhidrato de propranolol, Provenge® (Sipuleucel-T), Purinethol® (Mercaptopurina), Purixan® (Mercaptopurina), Dicloruro Radium 223, clorhidrato de Raloxifeno, Ramucirumab, Rasburicasa, R-CHOP, R- CVP, Vacuna Bivalente contra virus de papiloma humano (HPV) Recombinante, Vacuna Nonavalente contra virus de papiloma humano (HPV) Recombinante, Vacuna Cuadrivalente contra virus de papiloma humano (HPV) Recombinante, Interferón Alfa-2b Recombinante, Regorafenib, Relistor® (Bromuro de Metilnaltrexona), R-EPOCH, Revlimid® (Lenalidomida), Rheumatrex® (Methotrexato), Ribociclib, R-ICE, Rituxan® (Rituximab), Rituxan® Hycela (Rituximab y Hialuronidasa Humana), Rituximab, Rituximab y Hialuronidasa Humana, clorhidrato de Rolapitanto, Romidepsina, Romiplostim, Rubidomicina (clorhidrato de daunorubicina), Rubraca® (Camsilato de Rucaparib), Camsilato de Rucaparib, Fosfato de Ruxolitinib, Rydapt® (Midostaurin), Aerosol Intrapleural Sclerosol® (Talco), Siltuximab, Sipuleucel-T, Somatuline® Depot (Acetato de Lanreotido), Sonidegib, Tosilato de Sorafenib, Sprycel® (Dasatinib), St ANFORD V, Polvo de Talco Esterilo (Talco), Steritalc® (Talco), Stivarga® (Regorafenib), Malato de Sunitinib, Sutent® (Malato de Sunitinib), Sylatron® (Peginterferón Alfa-2b), Sylvant® (Siltuximab), Synribo® (Mepesuccinato de Omacetaxina), Tabloid® (Tioguanina), TAC, Tafinlar (Dabrafenib), Tagrisso® (Osimertinib), Talco, Talimogeno Laherparepvec, Citrato de Tamoxifeno, Tarabine® PFS (Citarabina), Tarceva® (clorhidrato de Erlotinib), Targretin® (Bexaroteno), Tasigna® (Nilotinib), Taxol® (Paclitaxel), Taxotere® (Docetaxel), Tecentriq® (Atezolizumab), Temodar® (Temozolomide), Temozolomida, Temsirolimus, Talidomida, Thalomid® (Talidomida), Tioguanina, Tiotepa, Tisagenlecleucel, Tolak® (Fluorouracil--Topical), clorhidrato de Topotecano, Toremifeno, Torisel® (Temsirolimus), Totect® (clorhidrato de Dexrazoxana), t Pf , Trabectedina, Trametinib, Trastuzumab, Treanda® (clorhidrato de bendamustina), clorhidrato de Trifluridina y Tipiracilo, Trisenox® (Trióxido arsénico), Tykerb® (Lapatinib Ditosilado), Unituxin® (Dinutuximab), Triacetato de Uridina, VAC, Valrubicina Valstar® (Valrubicina), Vandetanib, VAMP, Varubi® (clorhidrato de Rolapitanto), Vectibix® (Panitumumab), VeIP, Velban® (Sulfato de Vinblastina), Velcade® (Bortezomib), Velsar® (Sulfato de Vinblastina), Vemurafenib, Venclexta® (Venetoclax), Venetoclax, Verzenio® (Abemaciclib), Viadur® (Acetato de leuprólido), Vidaza® (Azacitidina), Sulfato de viblastina, Vincasar® PFS (Sulfato de vincristina), Sulfato de vincristina, Sulfato liposomal de vincristina, Tartrato de Vinorelbina, VIP, Vismodegib, Vistogard® (Triacetato de Uridina), Voraxaze® (Glucarpidasa), Vorinostat, Votrient® (Clorhidrato de Pazopanib), Vyxeos® (clorhidrato liposomal de Daunorrubicina y Citarabina), Wellcovorin® (Leucovorin cálcico), Xalkori® (Crizotinib), Xeloda® (Capecitabina), XELIRI, XELo X, Xgeva® (Denosumab), Xofigo® (Dicloruro Radium 223), Xtandi® (Enzalutamida), Yervoy® (Ipilimumab), Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel), Yondelis® (Trabectedina), Zaltrap® (Ziv-Aflibercept), Zarxio® (Filgrastim), Zejula® (Monohidrato Tosilato de Niraparib), Zelboraf® (Vemurafenib), Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan), Zinecard® (Clorhidrato de dexrazoxano), Ziv-Aflibercept, Zofran® (Clorhidrato de Ondansetrona), Zoladex® (Acetato de Goserelina), Ácido Zoledronico, Zolinza® (Vorinostat), Zometa® (Ácido Zoledronico), Zydelig® (Idelalisib), Zykadia® (Ceritinib), Zytiga® (Acetato Abiraterona), Anticuerpos monoclonales -aprobado por la FDA abciximab (Reopro), adalimumab (Humira®, Amjevita®), ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla®), alefacept (Amevive®), alemtuzumab (Campath®, Lemtrada®), Alirocumab (Praluent®), Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab (Bavencio®), basiliximab (Simulect®), belimumab (Benlysta®), blinatumomab (Blincyto®), Brentuximab vedotin (Adcentris), Bevacizumab (Avastin®), bezlotoxumab (Zinplava®), Brodalumab (Siliz®), Canakinumab (Ilaris®), Capromab pendetide (Prostascint®), Catumaxomab (Removab®), canakinumab (Ilaris®), certolizumab pegol (Cimzia®), cetuximab (Erbitux®), cixutumumab, daclizumab (Zenapax®, Zinbryta®), daratumumab (Darzalex®), denosumab (Prolia®, Xgeva®), dinutuximab (Unituxin®), dupilumab (Dupixent®), durvalumab (Imfinzi®), eculizumab (Soliris®), elotuzumab (Repatha®), efalizumab (Raptiva®), emicizumab (Hemlibra®), ertumaxomab (Rexomun®), etaracizumab (Abegrin®), evolocumab (Repatha®), gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®), girentuximab (Rencarex®), golimumab (Simponi®, Simponi® Aria), Guselkumab, ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), idarucizumab (Praxbind®), imciromab (Myoscint®), infliximab/inflectra (Remicade®), ipilimumab (Yervoy®), ixekizumab (Taltz®), mepolizumab (Bosatria®), natalizumab (Tysabri®), necitumumab (Portrazza®), nivolumab (Opdivo®), obiltoxaximab, obinutuzumab (Gazyva®), ocrelizumab (Ocrevus®), ofatumumab (Arzerra®), olaratumab (Lartruvo®), omalizumab (Xolair®), palivizumab (Synagis®, Abbosynagis®), panitumumab (Vectibix®), pembrolizumab (Keytruda®), pertuzumab (Omnitarg®), ramucirumab (Cyramza®), ranibizumab (Lucentis®), raxibacumab, reslizumab, rituximab (Rituxan®, MabThera®), rovelizumab (LeukArrest®), Ruplizumab (Antova®), secukinumab (Cosentyx®), siltuximab (Sylvant®), tocilizumab (Actemra®, RoActemra®), tositumomab (Bexxar®), trastuzumab (Herceptin®), trastuzumab emtansine (Kadcyla®), ustekinumab (Stelara®), vedolizumab (Entyvio®), Pertuzumab, alfa interferón, Galiximab, anticuerpo Anti-IL-12 SMART humanizado, Dinutuximab, Oregovomab, Epratuzumab, Inmunotoxina Moxetumomab Pasudotox anti-CD22 Recombinante, CAT-5001 (anteriormente SS1P), Labetuzumab, anticuerpo anti-alfa5Beta1-integrina, anticuerpo NVS, alfa Efmoroctocog, 3f8 (CAS n.° 339169-93-6), 8H9 MAb, Abagovomab, Abituzumab, Abrilumab, Actoxumab, Adecatumumab, Aducanumab, Afasevikumab, Afelimomab, Afutuzumab, Alacizumab pegol, Altumomab pentetate, Amatuximab, Anatumomab mafenatox, Anetumab ravtansine, Anifrolumab, Anrukinzumab, Apolizumab, Arcitumomab, Ascrinvacumab, Aselizumab, Atinumab, Atorolimumab, Bapineuzumab, Bavituximab, Bectumomab, Begelomab, Benralizumab, Bertilimumab, Besilesomab (Scintimun®), Biciromab (FibriScint®), Bimagrumab, Bimekizumab, Bivatuzumab mertansine, Bleselumab, Blontuvetmab (Blontress®), Blosozumab, Bococizumab, Brazikumab, Briakinumab, Brolucizumab, Brontictuzumab, Burosumab, Cabiralizumab, Cantuzumab mertansine, Cantuzumab ravtansine, Caplacizumab, Carlumab, Carotuximab, cBR96-inmunoconjugado de doxorubicina, Cedelizumab, Cergutuzumab amunaleuquina, Citatuzumab bogatox, Clazakizumab, Clenoliximab, Clivatuzumab tetraxetano (hPAM4-cide), Codrituzumab, Coltuximab ravtansina, Conatumumab, Concizumab, Crenezumab, Crotedumab, CR6261, Dacetuzumab, Dalotuzumab, Dapriolizumab pegol, Dectrekumab, Demcizumab, mafodotina de Denintuzumab, mafodotina de Depatuxizumab, biotina de Derlotuximab, detumomab, diridavumab, domagrozumab, dorlimomab aritox, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, ecromeximab, edobacomab, edrecolomab, efalizumab, efungumab, eldelumab, elgemtumab, elsilimomab, emactuzumab, emibetuzumab, enavatuzumab, enfortumabvedotina, enlimomabpegol, enoblituzumab, enokizumab, enoticumab, ensituximab, epitumomabcituxetano, epratuzumab, erenumab, erlizumab, etrolizumab, evinacumab, exbivirumab, fanolesomab (NeutroSpec), faralimomab, farletuzumab, Fasinumab, FBTA05 (Lymphomun), Felvizumab, Fezakinumab, Fibatuzumab, Ficlatuzumab, Figitumumab, Firivumab, Flanvotumab, Fletikumab, Fontolizumab (HuZAF), Foralumab, Foravirumab, Fresolimumab, Fulranumab, Futuximab, Galcanezumab, Galiximab, Ganitumab, Gantenerumab, Gavilimomab, Gevokizumab, vedotina de Glembatumumab, Gomiliximab, ibalizumab, icrucumab, igovomab (Indimacis-125™), IMAB362, Imalumab, Imgatuzumab, INTLAcumab, ravtansina de indatuximab, vedotina de indusatumab, inebilizumab, intetumumab, inolimomab, ozogamicina de inotuzumab, iratumumab, isatuximab, itolizumab, keliximab, labetuzumab (CEA-cide), lampalizumab, lanadelumab, landogrozumab, emtansina de laprituximab, lebrikizumab, lemalesomab, lendalizumab, lenzilumab, lerdelimumab, lexatumumab, libivirumab, vedotina de lifastuzumab, liglizumab, satetraxetano de lilotomab, lintuzumab, lirilumab, lodelcizumab, mertansina de lorvotuzumab, lucatumumab, lulizumab pegol, lumiliximab, lumretuzumab, MABpl (Xilonix™), mapatumumab, margetuximab, maslimomab, mapatumumab, margetuximab, maslimomab, mavrilimumab, matuzumab, metelimumab, milatuzumab, minretumomab, mirvetuximab soravtansine, Mitumomab, mogamulizumab, monalizumab, morolimumab, motavizumab (Numax™), Moxetumomab pasudotox, Muromonab-CD3 (ortoclón OKT3), nacolomabtafenatox, namilumab, naptumomab estafenatox, emtansina de naratuximab, narnatumab, navicixizumab, navivumab, nebacumab, nemolizumab, nerelimomab, nesvacumab, nimotuzumab (Theracim®, Theraloc®), merpentano de nofetumomab (Verluma®), ocaratuzumab, odulimomab, olokizumab, onartuzumab, ontuxizumab, opicinumab, oportuzumab monatox, oregovomab, orticumab, otelixizumab, otlertuzumab,oxelumab, ozanezumab, ozoralizumab, pagibaximab, pamrevlumab, pankomab, panobacumab, parsatuzumab, pascolizumab, pasotuxizumab, pateclizumab, patritumab, pemtumomab, perakizumab, pexelizumab, pidilizumab, vedotina pinatuzumab, pintumomab, placulumab, plozalizumab, pogalizumab, vedotina polatuzumab, ponezumab, prezalizumab, priliximab, pritoxaximab, pritumumab, PRO 140, Quilizumab, Racotumomab, radretumab, rafivirumab, ralpancizumab, refanezumab, regavirumab, rilotumumab, rinucumab, resankizumab, rivabazumab pego, robatumumab, roledumab, romosozumab, rontalizumab, tesirina de rovalpituzumab, govitecano de sacituzumab, samalizumab, sapelizumab, sarilumab, pendetido de satumomab, seribantumab, setoxaximab, sevirumab, sibrotuzumab, SGN-CD19A, SGN-CD33A, sifalimumab, simtuzumab, siplizumab, sirukumab, sofituzumab vedotina, solanezumab, solitomab, sonepcizumab, sontuzumab, stamulumab, sulesomab (LeukoScan®), suvizumab, tabalumab, tetraxetano de tacatuzumab, tadocizumab, talizumab, tamtuvetmab, tanezumab, taplitumomab paptox, tarextumab, tefibazumab (Aurexis), telimomab aritox, tenatumomab, teneliximab, teplizumab, teprotumumab, tesidolumab, tetulomab, tezepelumab, TGN1412, ticilimumab, tildrakizumab, tigatuzumab, timolumab, tisotumab vedotina, TNX-650, Toralizumab, tosatoxumab, tovetumab, tralokinumab, TRBS07 (Ektomab), tregalizumab, tremelimumab, trevogrumab, tucotuzumab celmoleuquina, tuvirumab, ublituximab, ulocuplumab, urelumab, urtoxazumab, utomilumab, talirina de vadastuximab, vedotina de vandortuzumab, vantictumab, vanucizumab, vapaliximab, varlilumab, vatelizumab, veltuzumab, vepalimomab, vesencumab, visilizumab (Nuvion), vobarilizumab, volociximab, vorsetuzumab mafodotina, votumumab (HumaSPECT®), xentuzumab, zalutumumab (HuMax-EGFr), Zanolimumab (HuMax-CD4), Zatuximab, Ziralimumab, zolimomab aritox, Digoxina Inmune Fab (Ovina), subunidad B recombinante de la toxina del cólera, Denileukin diftitox, Ranimustina (aprobada en Japón), Resinmune (A-dmDT390-bisFv(UCHT1), MOC31PE, BL22, Inmunotoxina recombinante Anti-CD22 BL22 (CAT-3888), y la inmunotoxina CMD-193.

NTLA, en particular dexametasona con el NTLA dosificada entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg una sola dosis única entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes a administración de la inmunoterapia celular o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas de la administración de la terapia celular aumenta los niveles en plasma de IL-2 e IL-15.

NTLA, en particular dexametasona con el NTLA dosificada entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg una sola dosis única o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada durante un periodo de aproximadamente 72 horas, ya sea sola, o en combinación con un preacondicionamiento citotóxico de intensidad reducida puede ser útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, una ACT se podría enfocar a las células inmunitarias que conducen a la enfermedad en un esfuerzo por erradicar las células del reconocimiento autoinmunitario. Adicionalmente, para las enfermedades autoinmunes, la ACT podría ser entre una Treg enfocada por un CAR o un TCR o un anticuerpo expresado para un antígeno expresado específicamente o selectivamente por la región u órgano del cuerpo donde sucederá el ataque autoinmunitario. Los Treg podrían relacionarse no exclusivamente con los Treg CD4+, Treg CD4+CD45RA+, Treg CD4+CD25+CD45RA+, Treg FoxP3+, Treg CD4+CD25+FoxP3+CD152+, Treg CD4+CD25+CD152+, Treg CD8+, Treg CD8+CD28-, CD4+CD25int/alta, CD127baja, CTLA4+, GITR+, FoxP3+, CD127baja, Treg CD4+CD25— inducidos o Treg de Tipo I.

Los linfocitos T reguladores “naturales” reconocidos originalmente por su expresión constitutiva de CD4 y CD25 se pueden definir adicionalmente mediante la expresión del factor de transcripción foxP3 y CD152 superficial. Su generación y algo de su actividad supresora depende del TGF-beta, y se ha mostrado que pueden inducir IDO en las DC adecuadas mediante ligamiento mediado por CD152 de CD80/86. Los linfocitos T CD4+ anérgicos generados por estimulación antigénica en ausencia de coestimulación parecen estar caracterizados por un surgimiento intrínseco de su umbral para la estimulación de antígenos, y se puede mantener mediante la expresión de ligasas de ubiquitina E3 tales como GRAIL c-cbl e Irch. Las células anérgicas pueden actuar como linfocitos T reguladores mediante competición en los sitios de presentación de antígenos y adsorción de citocinas estimuladoras tales como IL-2. Los linfocitos Tr1 representan un subconjunto inducido de linfocitos T auxiliares CD4 que depende de IL-10 para su diferenciación y para algunas de sus propiedades reguladoras. No expresan foxP3 aunque pueden expresar marcadores asociados con linfocitos Th2 y represor de GATA (ROG). Similar a los Treg naturales, expresan altos niveles de CD152 superficial y pueden inducir IDO y catabolismo de triptófano en las DC adecuadas. Los linfocitos T supresores (Ts) de CD8+CD28- se caracterizaron primero en humanos, aunque recientemente también se han demostrado en roedores. Similares a los linfocitos Tr1, se inducen en presencia de IL-10, e IL-10 y pueden estar implicados en la sobreregulación de la coestimulación de células dendríticas y la sobreregulación en ILT-3 e ILT-4 (en DC humanas) que parecen desempeñar una función importante en la presentación de antígenos para tolerancia de grupos adicionales de linfocitos T.

Los linfocitos T reguladores (Treg) desempeñan una función importante para mantener la homeostasis inmunitaria 1. Los Treg suprimen la función de otros linfocitos T para limitar la respuesta inmunitaria. Las alteraciones en el número y función de los Treg se ha implicado en diversas enfermedades autoinmunitarias entre las que se incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide activa, y diabetes tipo 1. Se han encontrado altos niveles de Treg en muchos trastornos malignos entre los que se incluyen cánceres de pulmón, páncreas y mama. Los Treg también impiden respuestas inmunitarias antitumorales, que conducen a un aumento de la mortalidad.

Hasta ahora se han identificado dos clases principales de Treg: los Treg CD4 y CD8. Los Treg CD4 consisten en dos tipos, Treg “naturales” (nTreg que expresan constitutivamente CD25 y FoxP3, y los denominados Treg adaptativos o inducibles (iTreg).

Los Treg naturales se originan en el timo como células CD4+ que expresan altos niveles de CD25 junto con el factor de transcripción (y un marcador de linaje) FoxP3. Los nTreg representan aproximadamente el 5-10 % de la población total de linfocitos T CD4+, y se pueden observar primero en la etapa positiva única del desarrollo de linfocitos T. Las mismas son timocitos seleccionados positivamente con una avidez relativamente alta para auto-antígenos. (Fehérvari Z, Sakaguchi S. Development and function of CD25+CD4+ regulatory T cells. CurrOpin Immunol. 2004; 16:203-208.)

La señal para desarrollarse en linfocitos Treg se piensa que proviene de las interacciones entre el receptor de linfocitos T y el complejo de MHC II con un auto-péptido expresado en el estroma tímico. Los nTreg son citocinas esencialmente independientes.

Los Treg adaptativos o inducibles se originan en el timo como células CD4 positivas únicas. Se diferencian en CD25 y FoxP3 que expresan Treg (iTreg) después de una estimulación antigénica adecuada en presencia de un antígeno afín y citocinas inmuno-reguladoras especializadas tales como TGF-p, IL -10, e IL-4. (Chatenoud L, Bach JF. Adaptive human regulatory T cells: myth or reality? J Clin Invest. 2006; 116:2325-2327.)

FoxP3 actualmente es el marcador más aceptado para los Treg, aunque han existido informes de pequeñas poblaciones de FoxP3‘ Treg. El descubrimiento del factor de transcripción FoxP3 como un marcador para los Treg ha permitido a los científicos definir mejor las poblaciones de Treg que conducen al descubrimiento de marcadores adicionales de Treg que incluyen CD127.

NTLA, en particular dexametasona con el NTLA dosificada entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg una sola dosis única o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada durante aproximadamente un período de 72 horas, ya sea sola o en combinación con preacondicionamiento citotóxico de intensidad reducida, puede ser útil para el tratamiento de la enfermedad de VIH residual, y para el tratamiento de linfomas de centro germinal tales como Linfoma de Burkitt.

Los linfocitos T CD4 auxiliares foliculares, T^fh, que residen en los folículos de linfocitos B dentro de los tejidos linfoides secundarios, se infectan fácilmente con virus del SIDA y son una fuente principal de virus persistente a pesar del control relativo de la replicación vírica. Esta persistencia se debe, al menos en parte, a una exclusión relativa de los linfocitos T CD8 antivíricos efectivos provenientes de los folículos de linfocitos B. La persistencia del virus del SIDA en individuos con terapia de fármacos efectivos o aquellos que espontáneamente controlan la viremia sigue siendo un obstáculo para un tratamiento definitivo. Los linfocitos T CD4 auxiliares foliculares infectados, T^fh, presentes dentro de los folículos de linfocitos B representan una fuente principal de este virus residual. Mientras que las respuestas de linfocitos T CD8 efectivas pueden controlar la replicación vírica junto con una terapia con fármacos y en raros casos espontáneamente, la mayoría de los linfocitos T CD8 antivíricos no entran en los folículos de linfocitos B, y los que fracasan en controlar vigorosamente la replicación vírica en la población de T^fh. De esta forma, estos sitios son un santuario y una reserva para la replicación de los virus del SIDA. En el presente documento se demuestra que los linfocitos T CD8 no seleccionados diseñados por ingeniería para expresar CXCR5, un receptor de quimiocinas sobre los T^fhasociado a la localización de folículo con linfocitos B, se redirigen en folículos de linfocitos B. El linfoagotamiento y la reducción de centros germinales y zonas marginales en el bazo podrían forzar las células infectadas con VIH residuales en la corriente sanguínea donde podrían ser exterminadas mediante terapias existentes. Los linfocitos T CD4 en reposo infectados latentemente se han detectado en sangre periférica, en el tubo digestivo (TB), y en los ganglios linfáticos de individuos infectados por VIH-1 y probablemente también existirán en otros órganos que contengan tejido linfoide.

La terapia antirretrovírica altamente activa (HAART, por sus siglas en inglés) permite la supresión a largo plazo de las cargas en plasma de VIH-1 en personas infectadas, aunque persiste el virus a un nivel bajo y se recupera después de la suspensión de la terapia. Durante la HAART, este virus reside en células infectadas latentemente, tales como los linfocitos T CD4 en reposo, y en otros tipos celulares que puedan soportar la replicación residual del virus. La erradicación terapéutica requerirá la eliminación del virus de todas las reservas.

El linfoma de Burkitt es un linfoma del centro germinal que se origina y crece dentro del sistema linfático secundario, siempre asociado a una translocación cromosómica de activación por c-Myc. Es uno de los cánceres en crecimiento más rápidos y se puede duplicar de tamaño cada 14-18 horas.

Las observaciones clínicas sobre la capacidad de un inhibidor de tirosina cinasa de Bruton ibrutinib para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica han demostrado que la redistribución de células CLL desde los linfáticos en la corriente sanguínea es un mecanismo de acción contribuyente a su beneficio en las CLL. Las células CLL en circulación no son proliferativas, con una proliferación del clon limitada al microentorno linfático. Por lo tanto, la redistribución en la corriente sanguínea reduce la proliferación cancerosa. De manera similar, también se ha informado que la redistribución de la ALL de la médula ósea hacia la corriente sanguínea mejora la sensibilidad para la quimioterapia estándar (Chang BY, Blood 2013 122: 2412-24;).

Entre las neoplasias malignas de linfocitos B, la CLL es la más sensible a ibrutinib, y de esta forma desafortunadamente ibrutinib probablemente no beneficie significativamente a las personas que padecen linfoma de Burkitt y otros linfomas de centros germinales. Sin embargo, se puede alcanzar el mismo resultado para redistribuir cánceres de linfocitos B en la circulación donde son más susceptibles a la quimioterapia y menos proliferativos para los linfomas de centros germinales tales como el linfoma de Burkitt con el uso de agentes que extirpan centros germinales linfáticos secundarios.

Se han indicado que los glucocorticoides tienen acciones múltiples y contradictorias sobre los linfocitos, dependiendo de la dosis, la duración de la dosificación y las especies investigadas. Los glucocorticoides se han investigado como agentes para la inducción de linfocitosis, agentes que aumentan los números de linfocitos en circulación, desde 1943 (para revisión véase Burger JA, Blood 2013 121: 1501-9), habitualmente con el uso de prednisona entre 0,5 y 1 mg/kg que podría ser un equivalente de 0,1-0,2 mg/kg de dosis de dexametasona. Por el contrario, altas dosis de metilprednisolona (HDM^p) utilizadas para las CLL refractarias, no parecen inducir linfocitosis en la metilprednisolona equivalente a la dosis de 0,5-1,0 mg/kg a la cual lo hace la prednisona. Las altas dosis de esteroides linfotóxicos habitualmente se considera que serán de aproximadamente 100 mg diariamente de prednisona equivalente, que podría ser una dosis equivalente de dexametasona de 16 mg que es de aproximadamente 0,23 a 0,32 mg/kg y que hemos demostrado no es una dosis del NTLA. La dexametasona con el NTLA no reduce los centros germinales en ratones hasta que se administra una HED de 3 mg/kg. La prednisona no impacta significativamente los pesos del bazo o los centros germinales hasta que se utiliza a dosis en ratones superiores a 2,5 mg/kg po diariamente durante 13 semanas (Yan SX1, Acta Pharmacol Sin. Noviembre de 2015; 36(11):1367-76.), una dosis en humanos que podría tener una actividad de corticoides minerales inaceptable como una dosis de 30 mg al día (~0,48-0,72 mg/kg) se considera una alta dosis en pacientes con lupus humano.

Para el tratamiento del linfoma de Burkitt (BL) con regímenes estándares de quimioterapia tales como COPADM, la prednisona se incluye en varios ciclos habitualmente a 60 mg/m2 que convierten a 1,62 mg/kg de prednisona y un equivalente de 0,3 mg/kg de dosis de dexametasona, que no es una dosis del NTLA. La dexametasona también se utiliza clínicamente para el tratamiento de cánceres de linfocitos B, habitualmente en un régimen diario oral de 40 mg durante cuatro-cinco días o 6 mg/m2 durante 5 días. En algunas indicaciones tales como la ALL, la dexametasona se administra diariamente durante semanas y puede estar asociada con osteonecrosis, en particular en chicos adolescentes. El riesgo de osteonecrosis se puede eliminar sustancialmente mediante una dosificación semanal alternada con dexametasona y puede estar particularmente presente en la ALL debido al régimen de asparaginasa que forma parte del tratamiento para la ALL (Chang BY, Blood 2013 122: 2412-24).

El BL es un linfoma agresivo de linfocitos B que se encuentra en los centros germinales del bazo y los linfáticos secundarios. La infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) se encuentra en casi todas los pacientes africanos con BL, y se cree que la malaria crónica reduce la resistencia al EBV, permitiéndole que se arraigue. La enfermedad implica característicamente la mandíbula u otro hueso facial, íleon distal, intestino ciego, ovarios, riñón o mama. Adicionalmente, el BL ataca a las personas inmunodeprimidas, tales como a las que presentan VIH.

El BL se clasifica en tres variantes clínicas principales: las variantes endémicas, esporádicas, y las asociadas con la inmunodeficiencia, presentándose la variante endémica (también denominada “variante africana”) de manera más común en niños que viven en las regiones del mundo endémicas de malaria.

El uso del NTLA que extirpa los centros germinales para conducir selectivamente al BL y otras células cancerosas de centro germinales de los centros germinales en la circulación donde se puedan exterminar más fácilmente con quimioterapia u otros agentes, podría anticipar de manera drástica, segura y a un coste rentable, resultados con el tratamiento de BL.

El NTLA, en particular la dexametasona con el NTLA dosificada entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg una sola dosis única o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada durante un periodo de 72 horas, ya sea sola, o en combinación con un preacondicionamiento citotóxico con intensidad reducida, de preferencia un día de dosificación de preacondicionamiento citotóxico, puede ser útil para el preacondicionamiento antes del trasplante alogénico u autólogo de médula ósea o trasplante células madre hematopoyéticas (HSCT).

La dosis de DEX (dexametasona base) en los ejemplos en la presente solicitud se administran como dosis equivalentes en humanos (HED). AVM0703 (también denominado como AugmenStemMR o PlenaStemMR) en los ejemplos proporcionados es Dex (dexametasona base) como fosfato de dexametasona sódica en un tampón patentado. Los fármacos con el NTLA específicos listados más adelante a dosis estándar o altas novedosas podrían evitar que las inmunoterapias celulares se unan y se acumulen en los linfáticos secundarios y provocar un linfoagotamiento en sangre periférica debido a que también son inmunosupresores:

Tacrolimus es un inhibidor de calcineurina suministrado como un NTLA como una inyección o una dosis oral entre aproximadamente 0,48 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas. Las dosis de tacrolimus necesarias para el NTLA son mayores que las dosis utilizadas habitualmente para indicaciones aprobadas. Tacrolimus (PrografMR) está aprobado para trasplante de riñón en adultos. En combinación con azatioprina a 0,2 mg/kg/día y en combinación con antagonista receptor de MMF/IL-2 de 0,1 mg/kg/día, para trasplante de hígado en adultos de 0,1 a 0,15 mg/kg/día, para trasplante pediátrico de hígado a 0,15-0,20 mg/kg/día, y para trasplante de corazón en adultos 0,075 mg/kg/día, dosis mucho menores que las descritas en el presente documento para el NTLA. Interleucina 2 con tacrolimus suprimido. Tacrolimus Sandoz® está aprobado para: inmunosupresión primaria en receptores de aloinjerto de hígado, riñón, páncreas, pulmón o corazón HÍGADO: la administración debe iniciarse aproximadamente 6 horas después de finalizar la cirugía. Cuando se esté iniciando la terapia oral, se debe administrar en dos dosis divididas una dosis inicial de 0,10-0,20 mg/kg/día. RIÑÓN, PÁNCREAS o RIÑÓN-PÁNCREAS: la administración debe iniciarse aproximadamente 6 horas después de finalizar la cirugía. Cuando se inicia la terapia oral, se debe administrar en dos dosis divididas una dosis inicial de 0,15-0,30 mg/kg/día. CORAZÓN: la administración debe iniciarse no antes de 6 horas después de finalizar la cirugía. Cuando se inicia la terapia oral, se debe administrar en dos dosis divididas una dosis inicial de 0,075 mg/kg/día. PULMÓN: la administración debe iniciarse no antes de 6 horas después de finalizar la cirugía. Cuando se inicia la terapia oral, se debe administrar en dos dosis divididas una dosis inicial de 0,10-0,30 mg/kg/día. Tacrolimus está asociado a un riesgo aumentado de neoplasia maligna, en particular linternas. Tacrolimus inhibe la función de los neutrófilos (Suzuki 1993). Ulrich et al (Toxicol Lett 149, 123-31, 2004) demuestran que para reducir los centros germinales se requiere una dosificación diaria de 1 a 4 semanas de FK506 (tacrolimus) entre aproximadamente 0,48 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día.

La ciclosporina es un agente inmunosupresor polipeptídico cíclico administrado por vía oral como un NTLA entre aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg/kg/diariamente durante entre aproximadamente 7 a aproximadamente 28 días. Las dosis diarias se dividen en dos y se administran cada 12 horas. Las dosis de ciclosporina necesarias para el NTLA en general son mayores que las dosis utilizadas habitualmente para indicaciones aprobadas. Sandinmuno® (ciclosporina) está aprobada para una sola dosis oral inicial de 15 mg/kg y se debe administrar de 4 a 12 horas antes del trasplante. Aunque en la mayoría de ensayos clínicos se utilizó una sola dosis diaria de 14 a 18 mg/kg, unos cuantos centros siguen utilizando la dosis más alta, favoreciendo más el extremo inferior de la escala. Existe una tendencia hacia el uso de dosis iniciales incluso menores para trasplante renal en las variaciones de 10 a 14 mg/kg/día. La dosis diaria única inicial prosigue pos-operatoriamente durante 1 a 2 semanas y luego se reduce en un 5 % por semana a una dosis de mantenimiento de 5 a 10 mg/kg/día. Algunos centros han reducido satisfactoriamente la dosis de mantenimiento a una dosis tan baja como de 3 mg/kg/día en pacientes seleccionados con trasplante renal sin el surgimiento evidente de la tasa de rechazo. La ciclosporina inhibe la función de neutrófilos (Suzuki 1993). Si se utiliza ciclosporina a través de concentraciones en sangre, la variación blanco es la misma para Neoral® como para Sandinmuno®. La ciclosporina provoca nefrotoxicidad significativa. Moriyama et al (J Vet Med Sci 74, 1487-1491 2012) mostraron que se requiere para reducir centros germinales una dosificación de ciclosporina durante 7 a 28 días de 20 a 100 mg/kg.

Anakinra (nombre comercial KINERET®, BIOVITRUM, Estocolmo, Suecia) es una versión no glucosilada, recombinante de la IL-1RA humana (RA por antagonista receptor) suministrada como un concentrado de inyección que contiene aproximadamente 100 mg cada dosis individual, semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Infliximab (nombre comercial REMICADE®, CENTOCOR ORTHO BIOTECH, Horsham, PA) es un anticuerpo monoclonal contra el factor alfa de necrosis tumoral (TNFa). Se administra mediante infusión intravenosa a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de preferencia semanalmente durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Golimumab (CNTO 148) es un anticuerpo monoclonal humano y se comercializa con el nombre SIMPONI®, CENTOCOR ORTHO BⁱO^tECH, Horsham, PA. Golimumab se enfoca a TNF-alfa. Se administra mediante infusión intravenosa, una vez al mes por inyección subcutánea de preferencia durante 3-6 meses antes de la administración de la inmunoterapia celular.

Adalimumab (HUMIRA®, ABBOTT LABORATORIES, Norte de Chicago, IL) es un inhibidor del TNF, se une adalimumab al TNFa, evitando la activación de los receptores del TNF; adalimumab se construyó a partir de un anticuerpo monoclonal completamente humano, comercializado en jeringas de 0,8 ml precargadas y también en dispositivos de pluma precargados, conteniendo cada uno de ellos 40 mg de adalimumab. Para regular a la baja los centros germinales antes de la administración de células madre de al menos 40 mg de adalimumab, se debe administrar semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Certollzumab pegol (nombre comercial CIMZIA®, UCB Inc., Atlanta, Georgia) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor alfa de necrosis tumoral. De manera más precisa, es un fragmento Fab' PEGilado de un anticuerpo monoclonal inhibidor de TNF humanizado. Se administra como dos inyecciones subcutáneas de 200 mg, inyecciones, de preferencia semanalmente durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Eculizumab (nombre comercial SOLIRIS®, ALEXION PHARMACEUTICALS, Cheshire, CT) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína C5 del complemento. Este anticuerpo bloquea el clea CIMZIA® age de ^c5 y detiene el proceso de destrucción celular mediada por el complemento. Soliris® se administra como una infusión iV administrada en dosis de 600 mg o dosis de 900 mg, semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Mepolizumab (nombre comercial, propuesto BOSATRIA GLAXO FORJADOR KLINE, Reino de Prusia, PA) es un anticuerpo monoclonal humanizado que reconoce la interleucina-5 (IL-5) administrada subcutáneamente (SC) a 750 mg cada cuatro semanas, de preferencia durante 1 a 6 meses antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Omalizumab (nombre comercial XOLAIR®, GENENTECH/NOVARTIS) es un anticuerpo humanizado. Omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k humanizado derivado de ADN recombinante que se une selectivamente a la inmunoglobulina humana E (IgE). XOLAIR® (Omalizumab) de 150 a 375 mg se administra sc cada 2 a 4 semanas, de preferencia durante 4 a 12 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Nerelimomab (BAYX®) es un anticuerpo anti-TNF de ratón, y se puede administrar a 10 mg/kg sc semanalmente, de preferencia durante 1 a 3 meses antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Faralimomab es un anticuerpo anti-TNF de ratón, y se puede administrar a 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Elsilimomab (también conocido como B-E8) es un anticuerpo monoclonal de ratón y un fármaco inmunosupresor que bloquea la interleucina 6. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Lebrikizumab (GENENTECH, Sur de San Francisco, California) es un anticuerpo monoclonal humanizado que está diseñado para unirse específicamente a IL-13 y se puede administrar a 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Ustekinumab (nombre experimental CNTO 1275, nombre comercial patentado STELARA®, CENTOCOR) es un anticuerpo monoclonal humano. Se dirige contra la interleucina 12 y la interleucina 23, proteínas de origen natural que regulan el sistema inmunitario y los trastornos inflamatorios mediados inmunitarios. Antes de la administración de la inmunoterapia celular, se suministran 2 inyecciones, con un mes de diferencia, de 90 o 45 miligramos, de preferencia suministradas durante 2 meses.

Efalizumab (nombre comercial RAPTIVA®, GENENTECH, MERCK SERONO) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante. Efalizumab se une a la subunidad de CD11a del antígeno 1 asociado a la función de linfocitos. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar una vez a la semana mediante inyección subcutánea a una dosis de 20 mg/kg, semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Erlizumab, también conocido como rhuMAb, es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante desarrollado por GENENTECH de conformidad con una asociación con ROCHE. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar una vez a la semana mediante inyección subcutánea a una dosis de 20 mg/kg, semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares. El fármaco actúa bloqueando un factor de crecimiento en vasos sanguíneos. Específicamente, erlizumab se dirige a CD18 y a una integrina de LFA-1.

Pascolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-4. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar una vez a la semana mediante inyección subcutánea a una dosis de 20 mg/kg, semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Lumiliximab (BIOGEN IDEC) es un anticuerpo monoclonal que se dirige a CD23. De acuerdo con la presente divulgación, se puede dosificar a 50 mg/m2, a 450 mg/m2, a 500 mg/m2 semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares. El fármaco es un anticuerpo quimérico de Macaca irus y Homo sapiens.

Teneliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une a la proteína estimuladora inmunitaria CD40. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar una vez a la semana mediante inyección subcutánea a una dosis de 20 mg/kg, semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Toralizumab (IDEC 131, IDEC Pharmaceuticals Corporation) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-6. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar una vez a la semana mediante inyección subcutánea a una dosis de 20 mg/kg, semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Aselizumab es un anticuerpo anti-CD62L administrado mediante infusión I.V. a dosis que varían de 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg y 2,0 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Gavilimomab es un anticuerpo monoclonal de ratón (también conocido como ABX-CBL, desarrollado por ABGENIX). Se une al antígeno CD147. De acuerdo con la presente divulgación se puede administrar mediante infusión I.V. a una dosis de 20 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

BG9588, un anticuerpo anti-CD40L humanizado administrado a 20 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 antes de la administración de las inmunoterapias celulares. La administración de anticuerpos para CD154, también denominado ligando de CD40 o CD40L, es una proteína que se expresa principalmente en linfocitos T activados y es un miembro de la súper-familia de moléculas del TNF. Se une a CD40 o en las células presentadoras de antígenos (APC) lo que conduce a muchos efectos que dependen del tipo de célula diana. En general, CD40L desempeña la función de una molécula co-estimuladora e induce la activación en las APC en asociación con la estimulación del receptor de linfocitos T mediante moléculas de MHC sobre las APC. En total CD40L tiene tres compañeros de unión: CD40, integrina a5p1 yallbp3.

(Hu5c8) 5c8, es un anticuerpo monoclonal que se une a CD154 (ligando de CD40), bloquea la interacción entre CD40 y CD154, administrado a 20 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Belimumab (nombre comercial BENLYSTA® conocido anteriormente como LinfoStat-B), es un anticuerpo monoclonal completamente humano que reconoce específicamente e inhibe la actividad biológica del estimulador de linfocitos B (BLyS), también conocido como factor de activación de linfocitos B de la familia del TNF (BAFF) HUMAN GENOME SCIENCES. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Bertilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une a eotaxina-1. (iCo Therapeutics Inc.Vancouver, B.C.). De acuerdo con la presente divulgación, se administra una dosis de 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la molécula de adhesión celular a4-integrina. Se comercializa conjuntamente en Biogen Idec y Élan como TYSABRI®, y anteriormente se denominó Antegren. Natalizumab se administra a una dosis de 300 mg infusionado por vía intravenosa durante aproximadamente una hora cada 4 semanas de preferencia durante 1 a 6 meses antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Tocilizumab o atlizumab, desarrollado por Hoffmann-La Roche y Chugai con los nombres comerciales ACTEMRA® y ROACTEMRA®, es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de interleucina-6 (IL-6R). De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar mediante infusión intravenosa a 8 mg/kg, semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Odulimomab es un anticuerpo monoclonal de ratón dirigido contra la cadena alfa del antígeno 1 asociado a la función de linfocitos en proteínas que está implicado en reacciones inmunitarias. Se administran 10 mg/kg del fármaco activo semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Atorolimumab es un anticuerpo monoclonal de ratón dirigido contra el factor Rhesus. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 34 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Fontolizumab (nombre comercial HuZAF®, PDL Biopharma) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-interferón gamma. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis I.V. de fontolizumab suministrada como 4,0 mg/kg o 10,0 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Gantenerumab es un anticuerpo monoclonal anti-beta amiloideo (ROCHE). De preferencia, se administra semanalmente a una dosis de 10 mg/kg del fármaco activo durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Gomiliximab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a disminuir la afinidad del receptor IgE (F^ceRII o CD23). De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Morolimumab es un anticuerpo monoclonal humano contra el factor de Rhesus humano. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Pexelizumab es un fragmento variable de cadena individual de un anticuerpo monoclonal dirigido contra el componente 5 del sistema del complemento. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Reslizumab (CEPTION THERAPEUTICS Inc) es un anticuerpo monoclonal humanizó anti-IL-5. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar como una infusión a una dosis preferida de reslizumab de 3,0 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Rovelizumab, también conocido como LEUKARREST® y Hu23F2G, es un anticuerpo monoclonal anti-CD11/CD18 humanizado que suprime los glóbulos blancos. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Talizumab (TNX-901) es un anticuerpo monoclonal humanizado que desarrolló TANOXen Houston, Texas. Se diseñó para dirigirse a la inmunoglobulina E (o IgE) y a los linfocitos B que expresan la IgE específicamente, sin unirse a la IgE ya unida por los receptores de IgE en mastocitos y basófilos. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg semanalmente de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE, desarrollado por TANOX, NOVARTIS, y GENENTECH. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg de preferencia 3-4 semanas-días antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Vapaliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-VAP-1. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg de preferencia 3-4 semanas-días antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Vepalimomab es un anticuerpo monoclonal de ratón anti-VAP1 (proteína de adhesión vascular 1). De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg de preferencia 3-4 semanas-días antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Etanercept (nombre comercial ENBREL®, AMGEN, Thousand Oaks, CA) es un fármaco que trata enfermedades autoinmunitarias al interferir con el factor de necrosis tumoral (TNF, una parte del sistema inmunitario) al actuar como un inhibidor del TNF. Etanercept se puede administrar subcutáneamente (s.c.) a una dosis de 25 mg o 50 mg de una a tres veces a la semana, de preferencia durante 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Pegsunercept es un receptor del factor de necrosis tumoral soluble pegilado. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de preferencia 9 mg/kg s.c. de 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Aflibercept es una proteína que comprende segmentos de los dominios extracelulares de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular humano 1 (VEGFR1) y 2 (VEGFR2) fusionados a la región constante (Fc) de la IgG1 humana con una posible actividad antiangiogénica y se desarrolla conjuntamente en SANOFI-AVENTIS y REGENERON Pharmaceuticals. Aflibercept (VEGF Trap), un agente antiangiogénico, es una proteína de fusión diseñada específicamente para unirse a todas las formas del Factor A de Crecimiento Endotelial Vascular (denominado VEGF-A). Además, aflibercept se une al Factor de Crecimiento Placentario (PLGF) que también se ha implicado en la angiogénesis tumoral. Aflibercept se puede administrar mediante inyección o infusión IV a dosis preferidas de 2 miligramos por kilogramo (mg/kg) o 4 mg/kg, de preferencia 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Alefacept (nombre comercial AMEVIVE®, ASTELLAS Pharma US, Inc. Deerfield, IL 60015) es una proteína de fusión: combina parte de un anticuerpo con una proteína que bloquea el crecimiento de algunos tipos de linfocitos T. Alefacept es una proteína de fusión dimérica inmunosupresora que consiste en la porción de unión a CD2 extracelular del antígeno-3 de función leucocitaria (LFA-3) humano ligado a la porción Fc (dominios bisagra, CH2 y CH3) de la IgG1 humana. La dosificación preferida es de 7,5 mg IV o 15 mg IM semanalmente de preferencia 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

Rilonacept también conocido como IL-1 Trap (comercializado con el nombre comercial ARCALYST®), es una proteína de fusión dimérica que consiste en el dominio extracelular del receptor de interleucina-1 humana y el dominio de FC de la IgG1 humanas que se une a y neutraliza la IL-1h. El tratamiento se debe iniciar con una dosis de carga de 320 mg suministrada como dos inyecciones subcutáneas de 2 ml, de 160 mg cada una, suministradas el mismo día en dos sitios diferentes, semanalmente de preferencia 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares. Pacientes pediátricos de 12 a 17 años: el tratamiento se debe iniciar con una dosis de carga de 4,4 mg/kg, hasta un máximo de 320 mg, suministrados como una o dos inyecciones subcutáneas con un volumen de inyección individual máximo de 2 ml, de preferencia 3-4 días antes de la administración de las inmunoterapias celulares. Se produce en REGENERON.

Dacetuzumab (también conocido como SGN-40 o huS2C6, SEATTLE GENETICS, Inc.) es un anticuerpo monoclonal anti-CD40 humanizado. El antígeno CD40 se expresa altamente en la mayoría de las neoplasias malignas hemáticas de linaje B entre las que se incluyen mieloma múltiple, linfoma no de Hodgkin y leucemia linfocítica crónica. CD40 también se encuentra en muchos tipos de tumores sólidos, entre los que se incluyen cáncer de vejiga, renal y ovárico y en células que desempeñan una función en trastornos inmunológicos. Se administra a una dosis preferida de 10 mg/kg del fármaco activo semanalmente de preferencia 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares.

HCD122 es un anticuerpo monoclonal anti-CD40 antagonista completamente humano. CD40 es un receptor de la superficie celular que desempeña una función crítica en respuestas inmunitarias, así como en la señalización del crecimiento y la supervivencia celular, a través de su activación mediante el ligando CD40 (CD40L). Se sobreexpresa comúnmente y se activa en neoplasias malignas de linfocitos B. De acuerdo con la presente divulgación, se puede administrar a una dosis de 10 mg/kg del fármaco activo semanalmente de preferencia 3-4 semanas antes de la administración de las inmunoterapias celulares. Se está desarrollando en XOMA/NOVARTIS ONCOLOGY.

La deficiencia de adenosina desaminasas también conducirá a una formación reducida de centros germinales activos y provocará linfoagotamiento como lo harán los agentes que desencadenan la acumulación de desoxiATP (J Inmunol 171: 5562-5570, 2003). De manera similar, los agentes que mejoran la expresión o activan CCR7 conducirán a una formación disminuida de centros germinales activos y provocarán linfoagotamiento.

De todos los inmunomoduladores supresores inmunitarios desvelados, un agente que contenga dexametasona que se pueda administrar a una dosis entre aproximadamente 3,0 a aproximadamente 12,0 mg de dexametasona base/kg de peso corporal entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular, de mayor preferencia administrada a una dosis entre aproximadamente 6,0 a 12,0 mg/kg, es el método más preferido de linfoagotamiento e impide inmunoterapias celulares que se unen a linfáticos secundarios de tal forma que permanezca en la circulación donde pueden encontrarse e intervenir en la destrucción de células de cáncer, tumorales o que provocan autoinmunidad o una infección debida a la larga semivida biológica de la dexametasona, a la corta semivida farmacocinética y limitada a la falta de toxicidad.

Definiciones

Definiciones utilizadas en la presente divulgación:

La citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), también denominada citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, es un mecanismo de la defensa inmunitaria mediado por células mediante el cual una célula efectora del sistema inmunitario provoca activamente la lisis una célula diana, cuyos antígenos de la superficie de la membrana se han unido mediante anticuerpos específicos. Un tipo de reacción inmunitaria en el que se recubre una célula o microbio diana con anticuerpos y se extermina con determinados tipos de glóbulos blancos. Los glóbulos blancos se unen a los anticuerpos y liberan sustancias que exterminan los linfocitos diana o microbios. También denominada citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. La citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) es el exterminio de una célula diana recubierta con anticuerpos mediante una célula efectora citotóxica a través de un proceso no fagocítico, caracterizado por la liberación del contenido de gránulos citotóxicos o mediante la expresión de moléculas para inducir muerte celular. La ADCC se activa a través de la interacción de anticuerpos unidos a la diana (que pertenecen a las clases de IgG o IgA o IgE) con determinados receptores Fc (FcR), glucoproteínas presentes en la superficie de células efectoras que se unen a la región Fc de las inmunoglobulinas (Ig). Las células efectoras que median la ADCC incluyen células citolíticas (NK), monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y células dendríticas. La ADCC es un mecanismo efector rápido cuya eficacia depende de una serie de parámetros (densidad y estabilidad del antígeno sobre la superficie de la célula blanco; afinidad del anticuerpo y afinidad de unión a FcR). La ADCC implica una IgG1 humana, la subclase de IgG más utilizada para anticuerpos terapéuticos, depende bastante del perfil de glucosilación de su porción Fc y del polimorfismo de los receptores Fcy.

Citotoxicidad mediada por el complemento (CMC): La CMC es el mecanismo mediante el cual las células diana recubiertas con anticuerpos reúnen y activan los componentes de la cascada del complemento, conduciendo a la formación de un Complejo de Ataque a la Membrana (MAC) sobre la superficie celular y la posterior lisis celular.

Mecanismo biológico de linfoagotamiento significa la inducción de una muerte celular programada mediante apoptosis o necroptosis o piroptosis o autofagia u oncosis. Diversos estímulos pueden participar en una forma no apoptótica de muerte celular denominada necroptosis, que se produce cuando se inhiben las caspasas necesarias para la apoptosis. La piroptosis es una forma dependiente de caspasas de muerte celular programada que difiere en muchos aspectos de la apoptosis. A diferencia de la apoptosis, depende de la activación de la caspasa-1 o caspasa-11 (caspasa-5 en humanos). La autofagia es un proceso dependiente de lisosomas.

Apoptosis: una forma de muerte celular en la cual una secuencia programada de acontecimientos conduce a la eliminación de células sin liberar sustancias perjudiciales en la zona circundante. La apoptosis desempeña una función decisiva en el desarrollo y mantenimiento de la salud del cuerpo al eliminar células viejas, células innecesarias, y células enfermas.

El término “y/o” cuando se utiliza en el presente documento se debe tomar como una descripción específica de cada una de las dos características o componentes específicos con o sin el otro. De esta forma, “y/o” en el sentido como se utiliza en una frase tal como “A y/o B” en el presente documento pretende incluir “A y B,” “A o B”, “A” (solo) y “B” (solo). Asimismo, el término “y/o” en el sentido como se utiliza en una frase tal como “A, B, y/o C” pretende abarcar cada uno de los siguientes aspectos: A, B y C; A, B o C; A o C; A o B; B o C; A y C; A y B; B y C; A (solo); B (solo); y C (solo).

El término “aproximadamente”, cuando hace referencia a un valor medible, tal como una cantidad o una duración temporal y similar, se refiere a variaciones de /- 20 % o /-10 %.

“Administrar” se refiere a la introducción física de un agente en un sujeto, utilizando cualquiera de los diversos métodos y sistemas de suministro conocidos por los expertos en la técnica. Las vías de administración ilustrativas para las formulaciones descritas en el presente documento, incluyen vías de administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, espinal u otras parenterales, por ejemplo, mediante inyección o infusión. La frase “administración parenteral”, en el sentido como se utiliza en el presente documento, significa modos de administración distintos a la administración enteral y tópica, por lo general mediante inyección, e incluye, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural e intraesternal, así como electroporación in vivo. En algunos casos, la formulación se administra mediante una vía no parenteral, por ejemplo, por vía oral. Otras vías no parenterales incluyen una vía de administración tópica, epidérmica o mucosa, por ejemplo, intranasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica.

Una dosis farmacológica es una dosis muy superior a los niveles normales en el cuerpo.

Un “efecto anti-tumoral”, en el sentido como se utiliza en el presente documento, se refiere a un efecto biológico que se puede presentar como una disminución en el volumen tumoral, una disminución en el número de células tumorales, una disminución en la proliferación de células tumorales, una disminución en el número de metástasis, un aumento en la supervivencia global o sin progresión, un aumento en la expectativa de vida, o una mejora de diversos síntomas fisiológicos asociados con el tumor. Un efecto anti-tumoral también puede hacer referencia a la prevención de la presencia de un tumor, por ejemplo, una vacuna.

Un agente terapéutico es un agente que mejora la eficacia de las inmunoterapias celulares en comparación con las inmunoterapias celulares sin el agente terapéutico.

El término “autólogo” se refiere a cualquier material derivado del mismo individuo al cual se le volverá a introducir más tarde, tanto si el individuo es un ser humano u otro animal.

El término “alogénico” se refiere a cualquier material derivado de un individuo que después se introduce en otro individuo de la misma especie, tanto si el individuo es un ser humano u otro animal.

El término dexametasona (también denominado Dex) se relaciona no exclusivamente con cualquier formulación ya sea una solución líquida, suspensión líquida, solución oral, una forma de comprimido, una forma de comprimido que se disuelve en un líquido que contenga el principio activo de dexametasona, una forma inyectable, una formulación en gel, una formulación para parche o cualquier formulación que contenga el principio activo dexametasona.

La expresión agentes para modular el receptor de glucocorticoides se relaciona no exclusivamente con agonistas del receptor de glucocorticoides o con moduladores del receptor de glucocorticoides entre los que se incluyen sin limitación: compuesto A [Comp. A; (cloruro de 2-((4-acetofenil)-2-cloro-N- metil)etilamonio)] y N-(4-metil-1-oxo-1H-2,3-benzoxazina-6-il)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-2- (trifluorometil)-4-metilpentanamida (ZK216348), AL-438, Mapracorat, LGD-5552, RU-24858, Fosdagrocorat, PF-802, Compuesto 10, MK5932, C108297, LGD5552 y ORG 214007-0.

Las inmunotoxinas son proteínas que contienen una toxina junto con un anticuerpo o un factor de crecimiento que se une específicamente a células diana. Las inmunotoxinas se crean al conjugar químicamente un anticuerpo con una toxina de proteína entera, desprovista de su dominio de unión natural. Proteínas inmunológicas que son más pequeñas que los anticuerpos monoclonales (MoAbs), similares a los factores de crecimiento y citocinas, también se han conjugado químicamente y se han fusionado genéticamente a toxinas proteínicas. Las toxinas utilizadas en construcciones de inmunotoxina proceden de bacterias, hongos y plantas, y la mayoría actúan inhibiendo la síntesis de proteínas. Las toxinas bacterianas comúnmente utilizadas en las inmunotoxinas incluyen la toxina de la difteria (DT) y la toxina proveniente de la exotoxina de Pseudomonas (PE). Las toxinas vegetales utilizadas en las inmunotoxinas incluyen la cadena A de ricino (RTA), y la gelonina de las proteínas de activación ribosomas (RIP), la proteína antivírica de la hierba carmín, y dodecandrón. Debido a que es una enzima, una molécula de toxina puede actuar sobre muchas moléculas sustrato, que tienen un efecto devastador sobre la célula. Las toxinas, tales como la toxina de la difteria (DT) y la exotoxina de Pseudomonas (PE) impiden la síntesis de proteínas mediante un efecto del factor 2 de alargamiento (EF-2).

La expresión inyección sistémica, en el sentido como se utiliza en el presente documento se relaciona no exclusivamente con una vía de administración que rápidamente, en segundos o algunas horas, conduce a niveles en circulación de las inmunoterapias celulares, y se relaciona no exclusivamente con administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, vía submucosa nasal, lingual, vía broncoscopia, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraocular, intraestriatal, subcutánea, intradérmica, mediante parche dérmico, mediante parche cutáneo, mediante parche en el líquido cefalorraquídeo, en la vena portal, en el cerebro, en el sistema linfático, intrapleural, retroorbital, intradérmico, en el bazo, intralinfático, entre otras.

La expresión “sitio de inyección”, en el sentido como se utiliza en el presente documento se relaciona no exclusivamente con intratumoral, o intra-órganos tal como el riñón o hígado o páncreas o corazón o pulmón o cerebro o bazo u ojo, intra-muscular, intraocular, intraestriatal, intradérmico, mediante parche dérmico, mediante parche cutáneo, mediante parche en el líquido cefalorraquídeo, en el cerebro, entre otros.

La expresión “receptor de antígeno quimérico”, (CAR, por las siglas del inglés) en el sentido como se utiliza en el presente documento se relaciona no exclusivamente con construcciones que contienen un dominio de unión a antígeno de un anticuerpo fusionado a un dominio fuerte activador de linfocitos T. Los linfocitos T modificados con la construcción CAR se pueden unir al antígeno y se estimularán para atacar a las células unidas. Los receptores de linfocitos T artificiales (también conocidos como receptores de linfocitos T quiméricos, inmuno-receptores quiméricos, receptores de antígenos quiméricos (CAR)) son receptores diseñados por ingeniería, que se injertan en una especificidad arbitraria sobre una célula inmunoefectora. Los receptores se denominan quiméricos debido a que están compuestos por partes de diferentes fuentes.

El término linfoagotamiento en el sentido como se utiliza en el presente documento se relaciona no exclusivamente con la reducción del número de linfocitos en la sangre periférica sin provocar una redistribución de los linfocitos en otro órgano tal como la médula ósea, timo, ganglios linfáticos, pulmón o bazo u otro órgano.

El término linfoagotamiento citotóxico, en el sentido como se utiliza en el presente documento, se relaciona con la reducción del número de linfocitos en la sangre periférica mediante un mecanismo de ADCC, CMC o lisis directa de la eliminación citotóxica de linfocitos.

La expresión “inmunoterapia celular”, “inmunoterapia celular adoptiva”, “terapia celular adoptiva” (ACT) o inmunoterapia celular o terapia celular, en el sentido como se utiliza en el presente documento se relaciona no exclusivamente con tratamientos que contengan una célula utilizada para ayudar al sistema inmunitario a combatir enfermedades o una célula proveniente del linaje inmunitario que combata directamente enfermedades tales como cáncer, enfermedades autoinmunitarias e infecciones con cierto virus. La inmunoterapia celular puede provenir de una fuente ya sea autóloga o alogénica. En casos preferidos, la inmunoterapia adoptiva utilizada en los métodos desvelados en el presente documento puede ser una inmunoterapia adoptiva de linfocitos T, es decir una “terapia de linfocitos T”.

El término preacondicionamiento en el sentido como se utiliza en el presente documento, se relaciona con la preparación de un paciente con un agente de linfoagotamiento citotóxico o un NTLA antes de la ACT.

El término inmunoterapia, también denominado terapia biológica, en el sentido como se utiliza en el presente documento, se relaciona no exclusivamente con un tipo de tratamiento para el cáncer, para una enfermedad autoinmune o tratamiento para infecciones diseñado para reforzar las defensas naturales del cuerpo para combatir el cáncer, enfermedad autoinmunitaria o infección. Utiliza sustancias ya sea producidas por el cuerpo o en un laboratorio para mejorar o restaurar la función del sistema inmunitario. El término “inmunoterapia”, se refiere al tratamiento de un sujeto que padece, o que corre el riesgo de contraer o padecer una recurrencia de una enfermedad mediante un método que comprende inducir, mejorar, suprimir o, de otra manera, modificar una respuesta inmunitaria. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen, sin limitación, terapias con linfocitos T. La terapia con linfocitos T puede incluir terapia adoptiva con linfocitos T, inmunoterapia con linfocitos infiltrantes de tumor (TIL), terapia con células autólogas, terapia con células autólogas diseñadas por ingeniería (eACT), y trasplante alogénico de linfocitos T. Sin embargo, un experto en la técnica podría reconocer que los métodos de acondicionamiento descritos en el presente documento podrían mejorar la efectividad de cualquier terapia con linfocitos T trasplantados. Se describen ejemplos de terapias con linfocitos T en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos N.° 2014/0154228 y 2002/0006409, en la patente de los Estados Unidos N. °5,728,388 y en la publicación internacional N. °WO 2008/081035.

La expresión “modulación inmunitaria” en el sentido como se utiliza en el presente documento, se relaciona no exclusivamente con cáncer, una enfermedad o infección autoinmune, una gama de tratamientos dirigida a aprovechar un sistema inmunitario del paciente para alcanzar un control celular o vírico, que provoca tumores auto-inmunitarios, estabilización y posible erradicación de la enfermedad.

El término inmunomodulador en el sentido como se utiliza en el presente documento, se relaciona no exclusivamente con un agente químico (tal como, dexametasona) o un agente biológico (tal como HUMIRA® y rituximab) que modifica la respuesta inmunitaria o el funcionamiento del sistema inmunitario (como mediante la estimulación en la formación de anticuerpos o la inhibición de la actividad de los glóbulos blancos). Los fármacos para modulación inmunitaria tradicionales que son inmunosupresores se relacionan no exclusivamente con glucocorticoides inhibidores de calcineurina, antimetabolitos, y agentes alquilantes. Antimetabolitos se relaciona no exclusivamente con análogo de purina (por ejemplo, azatioprina y micofenolato mofetilo), y antagonistas de folato (por ejemplo, metotrexato y dapsona).

Los inmunosupresores (también denominados supresores inmunitarios) pueden ser agentes químicos o biológicos que pueden suprimir o impedir la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, los antagonistas contra CD26 y la dexametasona son inmunosupresores. Los NTLA utilizados en esta divulgación pueden ser inmunosupresores del NTLA.

La expresión “terapia con linfocitos T”, en el sentido como se utiliza en el presente documento, se relaciona no exclusivamente con células inmunitarias o anticuerpos que se pueden producir en el laboratorio bajo condiciones estrictamente controladas y luego proporcionados a pacientes para tratar enfermedades tales como cáncer, autoinmunidad o infección. La terapia con linfocitos T es un tipo de inmunoterapia, e implica extraer una de las células inmunitarias del propio paciente -específicamente, glóbulos blancos denominados linfocitos T- y reprogramarlas para atacar tumores.

Los linfocitos T de la inmunoterapia pueden proceder de cualquier fuente conocida en la técnica. Por ejemplo, los linfocitos T se pueden diferenciar in vitro de una población de células madre hematopoyéticas, o los linfocitos T se pueden obtener de un sujeto. Los linfocitos T se pueden obtener de, por ejemplo, células mononucleares de sangre periférica, médula ósea, tejido de ganglios linfáticos, tejido medular, tejido del timo, tejido proveniente de un sitio de infección, ascitis, derrame pleural, tejido del bazo, y tumores. Además, los linfocitos T se pueden derivar de una o más líneas de linfocitos T disponible en la técnica. Los linfocitos T también se pueden obtener a partir de una unidad de sangre extraída de un sujeto utilizando cualquier número de técnicas conocidas por el experto, tales como separación FI COLLMR y/o aféresis. Se desvelan métodos adicionales para aislar linfocitos T para una terapia con linfocitos T en la publicación de la patente de los Estados Unidos N.° 2013/0287748.

La expresión “Terapia con células autólogas diseñadas por ingeniería”, que se puede abreviar como “eACTMR”, también conocida como transferencia de células adoptivas, es un proceso mediante el cual se extraen los propios linfocitos T de un paciente y posteriormente se alteran genéticamente para que reconozcan, y se dirijan a, uno o más antígenos expresados en la superficie celular de una o más células tumorales o neoplasias malignas específicas. Los linfocitos T se pueden diseñar por ingeniería para que expresen, por ejemplo, receptores de antígenos quiméricos (CAR) o un receptor de linfocitos T (TCR). Los linfocitos T CAR positivas (+) se diseñan por ingeniería para que expresen un fragmento variable de cadena individual extracelular (scFv) con especificidad para un antígeno tumoral particular vinculado a una porción de señalización intracelular que comprende un dominio co-estimulador y un dominio de activación. El dominio co-estimulador puede derivar, por ejemplo, de CD28, y el dominio de activación puede derivar, por ejemplo, de CD3-zeta.

En algunos casos, el CAR está diseñado para que tenga dos, tres, cuatro, o más dominios co-estimuladores. El CAR scFv puede estar diseñado para dirigirse, por ejemplo, a CD19 que es una proteína transmembrana expresada por células en el linaje de linfocitos B, incluyendo todos los linfocitos B normales y las neoplasias malignas por linfocitos B, incluyendo sin limitación NHL, CLL, y ALL que no es por linfocitos T. Se describen ejemplos de terapias y construcciones de linfocitos T CAR+ en las publicaciones de patente de los Estados Unidos N.° 2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309 y 2014/0050708.

Los términos “acondicionamiento” y “preacondicionamiento” se utilizan indistintamente en el presente documento e indican la preparación de un paciente o animal que necesite de una terapia con linfocitos T para una condición adecuada. Acondicionamiento, en el sentido como se utiliza en el presente documento incluye, sin limitación, reducir el número de centros germinales y zonas marginales, reducir el número de linfocitos endógenos, eliminar una merma de citocinas, aumentar un nivel en suero de una o más citocinas homeostáticas o factores pro-inflamatorios, mejorar una función efectora de los linfocitos T administradas después del acondicionamiento, mejorar la activación y/o disponibilidad de células presentadoras de antígenos, o cualquier combinación de los mismos antes de una terapia con linfocitos T.

La expresión “inmunoterapia adoptiva” o “inmunoterapia adoptiva celular”, en el sentido como se utiliza en el presente documento se relaciona no exclusivamente con células inmunitarias que se extraen de un paciente (autólogas o autogénicas) o un donante (alogénicas), ya sea relacionadas o no relacionadas, y que se dejaron crecer en el laboratorio. Esto aumenta el número de células inmunitarias que son capaces de exterminar células cancerosas, células que provocan autoinmunidad o combatir infecciones. Estas células inmunitarias se administran de regreso al paciente para que ayuden a que el sistema inmunitario combata la enfermedad. Esto también se denomina inmunoterapia adoptiva celular. Las células inmunitarias pueden ser una célula T y/u otra célula del sistema inmunitario que se relacionan no exclusivamente con macrófagos, monocitos, células dendríticas, neutrófilos, granulocitos, fagocitos, mastocitos, basófilos, timocitos, o células linfoides innatas, o cualquier combinación de los mismos.

El término agonista en el sentido como se utiliza en el presente documento, se relaciona no exclusivamente con cualquier entidad que active un receptor específico o una trayectoria de señalización en la dirección 3' esencial para mediar los efectos del receptor. Los agonistas puede estar relacionados no exclusivamente aunque sin limitación con anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, ligandos solubles, moléculas pequeñas, péptidos cíclicos, agentes de reticulación.

El término antagonista, en el sentido como se utiliza en el presente documento se relaciona no exclusivamente con cualquier entidad que interfiera con la unión de una o más contra-estructuras del receptor, o con la activación de un receptor específico o una ruta de señalización en la dirección 3' esencial para mediar el efecto o efectos del receptor. Los antagonistas pueden relacionarse no exclusivamente, aunque sin limitación, con anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, ligandos solubles, receptores de fusión Fc, receptores quiméricos, moléculas pequeñas, péptidos cíclicos, péptidos.

El término inhibidor en el sentido como se utiliza en el presente documento, se relaciona no exclusivamente con cualquier entidad que disminuya el efecto diana de un receptor específico. Los inhibidores pueden ser moléculas pequeñas, agentes antisentido, ácidos nucleicos entre los que se incluyen siARN y microARN.

El término “ linfocito” en el sentido como se utiliza en el presente documento, incluye células citolíticas naturales (NK, natural killer), linfocitos T, o linfocitos B. Las células NK son un tipo de linfocitos citotóxicos (tóxico celular) que representa un componente principal del sistema inmunitario intrínseco. Las células NK rechazan tumores y células infectadas por virus. Actúan a través del proceso de apoptosis o muerte celular programada. Se denominan “citolíticas naturares” debido a que no requieren activación para exterminar células. Los linfocitos T desempeñan una función principal en la inmunidad mediada por células (sin implicación de anticuerpos). Los receptores de linfocitos T (TCR) se diferencian por sí mismos de otros tipos de linfocitos. El timo, un órgano especializado del sistema inmunitario, es principalmente responsable de la maduración de los linfocitos T. Existen seis tipos de linfocitos T, concretamente: linfocitos T auxiliares (por ejemplo, células CD4+), linfocitos T citotóxicos (también denominados TC, linfocito T citotóxico, CTL, célula citolítica T, linfocitos T citolíticos, células CDS+ T o célula T linfocítica), linfocitos T de memoria ((i) linfocitos T scM de memoria troncal, similares a células nuevas, son CD45RO-, CCR 7 , CD45RA+, CD62L+(L-selectin), CD27+, CD28+ y IL-7Ra+, aunque también expresan grandes cantidades de CD95, IL-2R~, CXCR3, y LFA-1, y muestran muchos atributos funcionales distintos de las células de memoria); (ii) los linfocitos TcM de memoria central expresan L-selectina y el CCR7, secretan IL-2, pero no IFN^yo IL-4, y (iii) los linfocitos T EM de memoria efectora, sin embargo, no expresan L-selectina o CCR 7 pero producen citocinas efectoras similares a IFN^ye IL-4), los linfocitos T Reguladores (Treg, linfocitos T supresores o linfocitos T reguladores CD4+CD25+), linfocitos T citolíticos (NKT) y linfocitos T Gamma-Delta. Por otro lado, los linfocitos B, desempeñan una función principal en la inmunidad humoral (con implicación de anticuerpos). Produce anticuerpos y antígenos y realiza la función de las células presentadoras de antígenos (APC) y cambia en linfocitos B de memoria después de la activación mediante la interacción de antígenos. En mamíferos, los linfocitos B inmaduras se forman en la médula ósea, de donde se deriva su nombre.

El término “autólogo” se refiere a cualquier material derivado del mismo individuo a quien más tarde se volverá a introducir en el individuo.

El término “alogénico” se cualquier material derivado de un animal diferente de la misma especie que el individuo a quien se introduce el material. Se dice que dos o más individuos serán alogénicos con otro cuando los genes en uno o más locus no son idénticos. En algunos casos, el material alogénico de individuos de la misma especie puede ser suficientemente diferente genéticamente para que interactúe antigénicamente.

El término “cáncer” se refiere a una enfermedad caracterizada por el crecimiento no controlado de células aberrantes. Las células cancerosas se pueden diseminar localmente o a través de la corriente sanguínea y el sistema linfático a otras partes del cuerpo. Los ejemplos de diversos cánceres se describen en el presente documento e incluyen sin limitación, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer de cuello uterino, cáncer cutáneo, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer cerebral, linfoma, leucemia, cáncer pulmonar y similar. Los términos “tumor” y “cáncer” se utilizan indistintamente en el presente documento, por ejemplo, ambos términos abarcan tumores sólidos y líquidos, por ejemplo, difusos o en circulación. En el sentido como se utiliza en el presente documento, el término “cáncer” o “tumor” incluye cánceres y tumores pre-malignos, así como malignos.

El cáncer particular puede ser sensible a quimioterapia o radioterapia o el cáncer puede ser refractario. Un cáncer refractario se refiere a un cáncer que no se puede modificar para una intervención quirúrgica y el cáncer es inicialmente insensible a la quimioterapia o radioterapia o el cáncer se vuelve insensible con el tiempo.

Un “efecto anti-tumoral”, en el sentido como se utiliza en el presente documento, se refiere a un efecto biológico que se puede presentar como una disminución en el volumen del tumor, una disminución en el número de células tumorales, una disminución de la proliferación de células tumorales, una disminución del número de metástasis, un aumento de la supervivencia global o sin progresión, un aumento de la esperanza de vida, o una mejora de diversos síntomas fisiológicos asociados al tumor. Un efecto anti-tumoral también puede hacer referencia a la prevención de la aparición de un tumor, por ejemplo, una vacuna.

La expresión “supervivencia sin progresión”, que se puede abreviar como PFS, en el sentido como se utiliza en el presente documento, se refiere al tiempo desde la fecha de tratamiento hasta la fecha de la progresión de la enfermedad según los Criterios Revisados de Respuesta IWG para Linfoma Maligno o la muerte por cualquier causa.

La “progresión de la enfermedad” se evalúa midiendo lesiones neoplásicas en radiografías u otros métodos no se deberán reportar como acontecimientos adversos. La muerte debida a la progresión de la enfermedad en ausencia de señales y síntomas se debe reportar como el tipo de tumor primario (por ejemplo, DLBCL).

La “duración de respuesta” que se puede abreviar como DOR, en el sentido como se utiliza en el presente documento, se refiere al período de tiempo entre una primera respuesta objetiva del sujeto hasta la fecha de progresión confirmada de la enfermedad, según los Criterios revisados de la Respuesta IWG para Linfoma Maligno, o muerte.

La expresión “supervivencia global”, que se puede abreviar como OS, se define como el tiempo desde la fecha del tratamiento hasta la fecha de la muerte.

Las dosis descritas en el presente documento se pueden presentar como una “dosis basada en el peso”, o como una “dosis basada en la superficie corporal (SC, body surface area)”. Una dosis basada en el peso es una dosis que se administra a un paciente que se calcula basándose en el peso del paciente, por ejemplo, mg/kg. Una dosis basada en la SC es una dosis que se administra a un paciente que se calcula basándose en la superficie del paciente, por ejemplo, mg/m2 Las dos formas de medición de dosis se pueden convertir a dosificación en seres humanos multiplicando la dosis basada en el peso por 37 o dividiendo la dosis basada en la SC entre 37.

Los términos “sujeto” y “paciente” se utilizan indistintamente en el presente documento, y se refieren a un ser humano o a un animal.

Los términos “reducir” y “disminuir” se utilizan indistintamente en el presente documento e indican cualquier cambio que sea menor del original. “Reducir” y “disminuir” son términos relativos, que requieren una comparación entre las pre-y pos-mediciones. “Reducir” y” disminuir” incluyen agotamientos completos.

“Tratamiento” o “tratar” a un sujeto, se refiere a cualquier tipo de intervención o proceso realizado en el sujeto, o a la administración de un agente activo al sujeto, con el objetivo de invertir, aliviar, mejorar, inhibir, disminuir o prevenir la aparición, progresión, desarrollo, gravedad o recurrencia, de un síntoma, una complicación o afección, o los indicios bioquímicos asociados a la enfermedad. En un caso, “tratamiento” o “tratar” incluye una remisión parcial. En otro caso, “tratamiento” o “tratar” incluye una remisión completa.

El uso de la alternativa (por ejemplo, “o”) se debe entender con el significado de ya sea uno, ambos o cualquier combinación de los mismos de las alternativas. En el sentido como se utiliza en el presente documento, los artículos indefinidos “un”, “uno” o “una” se debe entender que hace referencia a “uno” o “más” de cualquier componente mencionado o enumerado.

Los términos “aproximadamente” o “que comprende esencialmente” se refieren a un valor o composición que quede dentro de un intervalo de error aceptable para el valor o composición particular según determine un experto familiarizado con la técnica, lo cual dependerá en parte de la forma en que el valor o composición se mida o determine, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, “aproximadamente” o “que comprende esencialmente” puede significar dentro de 1 o más de 1 de la desviación estándar por la práctica en la técnica. Alternativamente, aproximadamente” o “que comprende esencialmente de” puede significar una variación de hasta el 20 % (es decir, ±20 %). Por ejemplo, aproximadamente 3 mg puede incluir cualquier número entre 2,3 mg y 3,6 mg (para el 20 %). Además, en particular con respecto a los sistemas biológicos o procesos, los términos pueden significar hasta un orden de magnitud de hasta 5 veces de un valor. Cuando se proporcionen valores o composiciones particulares en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se establezca otra cosa, el significado de “aproximadamente” o “que comprende esencialmente de” se debe exponer que quedan dentro de una variación del error aceptable para ese valor o composición particular.

En el sentido como se describe en el presente documento, cualquier intervalo de concentración, intervalo de porcentaje, intervalo de proporción o intervalo de números enteros, se debe entender que incluirá el valor de cualquier número entero dentro del intervalo mencionado y, cuando se adecuado, sus fracciones (tal como un décimo y un centésimo de un número entero), a menos que se indique otra cosa.

Intervalos: En el formato de intervalo se presentan diversas características de la invención. La descripción en el formato de intervalo es por conveniencia y brevedad y no se debe interpretar como una limitación inflexible. Por consiguiente, en la descripción de un intervalo se deberá considerar que se han descrito específicamente todos los subintervalos posibles, así como los valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, un intervalo de 3 a 12 incluye 3,1, 3,2, 3,3 etc.

El bazo contiene tanto una pulpa blanca como una pulpa roja. La pulpa roja del bazo contiene macrófagos que normalmente filtran y eliminan glóbulos rojos (GR) senescentes o defectuosos y bacterias recubiertas con anticuerpos o glóbulos rojos de la circulación. La pulpa blanca del bazo contiene los compartimientos linfoideos y es decisiva para la vigilancia y respuesta inmunitaria: sintetiza anticuerpos contra patógenos invasores y liberan plaquetas y neutrófilos en respuesta a un sangrado o infección. Durante el desarrollo del bazo se cree que el bazo tiene múltiples funciones entre las que se incluyen ser el primer sitio de la hematopoyesis (a las seis semanas de la gestación). Ensayos preclínicos y clínicos han demostrado que sin un preacondicionamiento con una quimioterapia citotóxica, las inmunoterapias celulares se eliminan de la circulación, en gran medida en un plazo de una hora después de la administración, y se acumulan en el bazo. El preacondicionamiento por quimioterapia citotóxica debe ser inmediato a la administración de las inmunoterapias celulares para mantener las inmunoterapias celulares en la circulación, habitualmente 48 horas antes de la administración de las inmunoterapias celulares. Cuando el preacondicionamiento por quimioterapia citotóxica se administra 4 semanas antes o en un tiempo de pretratamiento que permita la recuperación de la médula ósea, no es efectivo para mantener las inmunoterapias celulares en la circulación Ritchie DS et al. Mol Ther. Nov; 21(11):2122-9 (2013).

Las vainas linfoides periarterioales (PALS) de la pulpa blanca del bazo son poblados principalmente por linfocitos T, mientras las porciones linfoides están pobladas principalmente por linfocitos B. Los centros germinales (GC) son sitios dentro de los ganglios linfáticos o nódulos linfáticos en los tejidos de linfáticos periféricos, y en la pulpa blanca del bazo donde los linfocitos B maduros intensos, conocidos de otra forma como Centrocitos proliferan rápidamente, se diferencian, mutan a través de una hipermutación somática y cambian de clase durante las respuestas a anticuerpo. Los centros germinales son una parte importante de la respuesta inmunitaria humoral de los linfocitos B. Se desarrollan dinámicamente después de la activación de los linfocitos B mediante un antígeno dependiente de T. Histológicamente, los GC describen partes microscópicamente distinguibles en tejidos linfoides. Los linfocitos B activados migran desde el foco primario en los folículos primarios del sistema folicular e inician una expansión monoclonal en el entorno de las células dendríticas foliculares (FDC).

Después de varios días de expansión los linfocitos B mutan su ADN codificante de anticuerpos y de esta forma generan una diversidad de clones en el centro germinal. Esto implica sustituciones, supresiones e inserciones al azar debidas a hipermutación somática. Con algunos estímulos no identificados provenientes de las FDC, los linfocitos B en maduración (Centroblastos) migran desde la zona oscura hacia la zona iluminada y comienzan a exponer sus anticuerpos en sus superficies y en esta etapa reciben el nombre de Centrocitos. Los Centrocitos están en un estado de apoptosis activada y compiten por las señales de supervivencia provenientes de las FDC que presenta el antígeno. Este proceso de rescate se cree que dependerá de la afinidad del anticuerpo por el antígeno. Los linfocitos B funcionales tienen entonces que interaccionar con los linfocitos T auxiliares para obtener señales finales de diferenciación. Esto también implica el cambio de isotipo, por ejemplo, de IgM a IgG. La interacción con los linfocitos T se cree que impide la generación de anticuerpos autorreactivos. Los linfocitos B se tornan ya sea en anticuerpos para diseminación de células en plasma o en un linfocito B de memoria que se activará en contactos posteriores con el mismo antígeno. También pueden reiniciar el proceso completo de proliferación, mutación y selección de acuerdo con la hipótesis de reciclado.

Los linfocitos B contenidos en la región de la pulpa blanca del bazo se pueden dividir adicionalmente en áreas específicas, identificadas mediante tinción con marcadores moleculares específicos. La zona marginal del bazo contiene linfocitos B maduros que no están en circulación que hacen frontera sobre la pulpa blanca creando una separación entre la pulpa blanca y la roja y expresan altos niveles de CD21 e IgM y CD24 y CD79a, y niveles medibles de CD9 y CD22. La zona del manto rodea los folículos de centros germinales normales y expresa CD21, CD23 y CD38. La zona folicular está contenida dentro de los centros germinales y expresa altos niveles de IgD y CD23, niveles intermedios de CD21 y CD24, y también se puede identificar mediante tinción con PNA. El centro germinal se distingue mejor mediante unión con PNA y expresa mayores niveles de CD54 que la zona folicular. Los centros germinales tienen una población especial de linfocitos T auxiliares que parecen distribuirse uniformemente en todos los centros germinales. Los centros germinales están asociados tradicionalmente a respuestas inmunitarias que requieren los linfocitos T auxiliares, aunque esto no es absoluto. Los centros germinales están donde se presenta la mutación génica hipervariable y se generan linfocitos B productoras de IgG con alta afinidad. Los centros germinales activos tienen macrófagos tangibles y células dendríticas que expresan CD21. Los centros foliculares también se pueden identificar mediante la expresión de CD45R (B220) (Cytotoxicologic Pathology, 35:366-375, 2007). Los centros foliculares de CD45R se encuentran circundando centros germinales que expresan Bcl6 y Bcl2. BioEssays 29:166-177, 2007; Cytotoxicol Pathol 34(5): 648-655, (2006)].

Células del Sistema Inmunitario

La respuesta a patógenos o a células cancerosas está dirigida por las interacciones complejas y las actividades del gran número de tipos diversos de células implicadas en la respuesta inmunitaria. La respuesta inmunitaria innata es la primera línea de defensa y se presenta poco después de la exposición a patógenos. Se lleva a cabo mediante células fagocíticas tales como neutrófilos y macrófagos, células citolíticas naturales (NK) citotóxicas, y granulocitos. La posterior respuesta inmunitaria adaptativa produce mecanismos de defensa específicos de antígeno y puede llevar varios días para desarrollarse. Los tipos de células con funciones decisivas en la inmunidad adaptativa son células presentadoras de antígenos entre las que se incluyen macrófagos y células dendríticas. La estimulación dependiente de antígenos de los diversos tipos de células incluyen subconjuntos de linfocitos T, linfocitos B y macrófagos y todos ellos desempeñan funciones decisivas en la defensa del hospedador. Células inmunitarias se relacionan no exclusivamente a: Linfocitos B, Células Dendríticas, Granulocitos, Células Linfoides Innatas (ILC), Megakariocitos, Monocitos/Macrófagos, Células Supresoras Derivadas de Mieloides (MDSC), Células Citolíticas (NK), Plaquetas, Glóbulos Rojos, (GR), linfocitos T, Timocitos.

Tipos de Células para Inmunoterapia Celular

En determinados casos, la inmunoterapia celular puede ser autóloga o alogénica, endógena o exógena. Los tipos de células utilizadas para una inmunoterapia celular pueden ser no exclusivamente, como terapias celulares individuales o de combinación, cualquiera de los siguientes tipos de células: macrófagos, fagocitos, células dendríticas de tolerogénicas, linfocitos infiltrantes en tumores, transferencia de células adoptivas, terapia con células adoptivas, terapia adoptiva con linfocitos T, células con receptores de antígenos quiméricos, linfocitos TCR diseñadas por ingeniería genética, linfocitos T TCR modificados diseñados por ingeniería genética, células T CAR, transferencia de linfocitos T reguladores, inmunoterapia adoptiva celular, inmunoterapia celular, oncología inmuno-celular, complejo in vivo (IL-2C) que consiste en linfocitos Treg expandidos con el anticuerpo monoclonal IL-2 y anti-IL-2 (JES6-1), inmunogenicidad del receptor de linfocitos T (TCR) para vacunaciones de linfocitos T, vacunas con linfocitos T policlonales autólogas (TCV), transferencia adoptiva de linfocitos Treg-de-B (linfocitos B inducidas a un subconjunto particular T reguladoras), transferencia adoptiva de G-MDSC inducidas por GC deficientes en ATF3 (células supresoras derivadas de mieloides), linfocitos diseñados por ingeniería, linfocitos T autólogas con ARN redirigido, células citolíticas con linfocitos T, células NKG2D receptoras, células CD4+, células CD8+, linfocitos T CD4+, CD8+ linfocitos T, mezclas de linfocitos T CD4+ y CD8, MDSCs, CTLs, EBV-CTLs, linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos, células citolíticas inducidas por citocinas, células dendríticas antígeno pulsadas, CMV- CTLs, células dendríticas naturales, células dendríticas, CTL's derivados de terceros donantes, terapia con linfocitos autólogos ^y§, infusión de linfocitos T CD45RA agotado, linfocitos T tratadas en laboratorio, linfocitos T activados armados con HER2Bi, vacuna DC tumoral autóloga, vacunas a base de célula dendrítica (DC) cargadas con líneas celulares prostética alogénicas, célula dendrítica/vacuna AML, vacunas de células dendríticas, linfocitos génico modificados, terapia con células dendríticas, linfocitos ESO-1, células dendríticas Tumor- pulsadas, célula dendrítica pulsada con lisado tumoral autólogo, células inmunitarias génico-modificadas, linfocitos para infiltración en la médula, células dendríticas alfagalactosilceramida-pulsadas, linfocitos T citolíticas alfa-galactosilceramida-pulsadas (NKT), células dendríticas alfagalactosilceramida-pulsadas y linfocitos T citolíticas (NKT), linfocitos T gamma/delta autólogas, linfocitos autoactivados, linfocitos T inmunes del virus Epstein-Barr derivados de un tercer donante que coincide compatible o parcialmente con HLA normal, factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos més células tumorales autólogas transfectadas al vector de purina bi-shRNAi, células dendríticas alfa-galactosilceramida pulsadas (Chiba-NKT), células dendríticas P53-pulsadas, célula T CMVpp65 específicas derivadas de un donante con trasplante primario, fenotipo similar a linfocitos T mezcladas -y citolíticas (NK) (células CIK), células dendríticas antígeno pulsadas (APDC), DC-CIK, APC alfa-galcer pulsado, Zoledronato -linfocitos citolíticos autólogos activados (Células Zak), células Chiba NKT, células dendríticas autólogas cargadas con lisado tumoral autólogo u homogeneizado, linfocitos T CMVpp65 específicos derivados de un tercer donante, D-CIK con lisado tumoral autólogo, células dendríticas autólogas del péptido TARP multi-epítope, transferencia de células adoptivas T-reg (TRACT), DLI modificado (linfocitos T doble negativas donante), células dendríticas polarizadas Tipo-1 (AlfaDCI), células DC- CIK sensibilizadas con el antígeno de tejido tumoral autólogo, células dendríticas péptido pulsadas, células de linfocitos citocitotoxicos dendríticos (DC-CTL), linfocitos de sangre periférica autóloga MTCR-transducida, células NK similares a memoria inducida por citocinas, linfocitos T LMP-específicas, DLI modificada (linfocitos T doble negativos donantes relacionados), células dendríticas autólogas cargadas con un homogeneizado de tumor autólogo, terapia con células de tumor autólogo diseñadas por ingeniería (EATC) Vigil®, terapia con células inmunitarias reactivas con antígeno novedoso (NRT), células citolíticas inducidas por citocinas autólogas, células dendríticas autólogas fusionadas, CTL péptido específicos, ACIT-1 para inmunoterapia con células alogénicas, linfocitos T diseñados por ingeniería para desactivación de PD-1, células de fusión DC/AML, (DC/PC3), linfocitos T tratadas en laboratorio, fusiones tumorales con células dendríticas, células de céncer de mama autólogas, irradiadas letalmente, linfocitos T génico modificadas CD4-ZETA, célula inmunoefectora EBV específica (EBV-IE), virus de herpes (HHV), célula efectora inmunoespecífica (IE), células dendríticas transfectadas por mARN, terapia con células dendríticas alogénicas, linfocitos Pp65-específicos de citomegalovirus (CMV), células mononucleares de sangre periférica cultivadas con IL-2/GM-CSF alfagalactosilceramida-pulsadas, linfocitos T agotados, vacunación con células dendríticas de donante, vacuna de DC combinada con células citolíticas inducidas por citocinas, vacuna DC combinada con células CIK, DC activadas con HB-vac, infusión de células NK haploidénticas, célula ZNK, células dendríticas pulsadas con péptido WT1 y MUC1, células ONETregl, alfa DC1, linfocitos T autólogos con ADCC, infusión con linfocitos T de memoria, DC1 HER-2/Neu pulsado, células CD4+T autólogas estimuladas, linfocitos T gamma delta, células de adenocarcinoma pulmonar alogénicas irradiadas, CD40LGVAX, células de adenocarcinoma pulmonar alogénicas irradiadas combinadas con una línea celular próxima transfectada con hCD40L y hGM-CSF, linfocitos T autólogos armados con EGFRBi, DC PD-L-silenciadas cargadas con MiHA, MyDC/pDC, ROR-1 .taNK, PDLI.taNK, inmunoterapia adyuvante con células dendríticas, D-CIK, células DOT, lisado tumoral (TL) autólogo més partículas con pared celular de levadura (YCWP) més células dendríticas, linfocitos T citotóxicos autólogos específicos de EBV, vacuna TLPLDC autóloga (células dendríticas cargadas con partículas de lisado tumoral), linfocitos T reguladores, vacuna celular personalizada (PERCELLVAC), célula CAR-pNK, HER2.taNK, MUC16.taNK, DC1s-CTLs, (PERCELLVAC2), (PERCELLVAC3), MASCT, células CAR-pNK, CD33.taNK, células dendríticas HCT con sangre pos-medular, linfocitos T reguladores de sangre del cordón umbilical, células citolíticas con alta actividad, EBV-CTL para desactivación de PD-1, DC-CTL combinado con CIK, células dendríticas que portan antígenos, fusiones de células dendríticas/tumorales, célula dendrítica transfectada, CTLs Her2 y TGFBeta, CTLs específicos con linfocitos T en sangre y EBV, células de cáncer de mama autólogas diseñadas por ingeniería para secretar el factor estimulador de colonias de granulocitosmacrófagos (GM-CSF), glóbulos blancos modificados genéticamente, células dendríticas pulsadas con el péptido TARP epítope-mejorado y el péptido TARP, linfocitos autólogos tratados en laboratorio, CTL multi-víricos, transferencia adoptiva con linfocitos T citomegalovirus-específicas (ERaDICATe), células GM-K562, linfocitos T Kappa-CD28, célula tumoral autóloga modificada con el gen TGFB2-antisentido-GMCSF, Bi- shARN-furina y células tumorales autólogas aumentadas con el factor estimulador de colonias de granulocitos- macrófagos (GMCSF), linfocitos T de donante sensibilizadas por pentadecapéptidos de la proteína CMV-PP65, vacunación con células dendríticas derivadas de monocitos péptido-pulsados para expandir los linfocitos T citotóxicos CMV-específicos transferidos adoptivamente, DLIs CMV específicos provenientes del miembro de la familia que coincide con 3-6/6 HLA, DLIs específicos, linfocitos T CMV autólogas con OC-DC autólogo, CTL TAA-específicos, linfocitos autólogos, células dendríticas tolerogénicas autólogas, células dendríticas tipo Langerhans, células dendríticas tipo Langerhans tratadas por electroporación con mARN que codifica para un antígeno tumor-asociado, linfocitos T autólogas, linfocitos T citotóxicos multivíricos, células tumorales autólogas que expresan el ligando IL2 y CD40, DC diseñado por ingeniería con antígenos múltiples, células dendríticas pulsadas con WT1 y/o lisados tumorales, terapia con linfocitos T humanos autólogos citomegalovirus (HCMV)- específicas, célula dendrítica Ad/HER2/Neu, célula dendrítica pulsada con el péptido WT1 (Peptivator), linfocitos T citotóxicos, multivirus específicos derivados de donantes, linfocitos T reguladores de un donante expandidos ex vivo, células presentadoras de antígenos alfa-GalCer-pulsadas (APCs), células NK similares a memoria inducidas por citocinas, linfocitos para infiltración en tumores “re-estimulados”, células dendríticas tipo Langerhans autólogas, linfocitos T enriquecidos de memoria, linfocitos orientados específicamente, antígenos múltiples expandidos, CTL TAA-específicos, células dendríticas reguladoras, LMP generado rápidamente de terceros adaptado rápidamente, CTL BARF1 y EBNA1 específico, linfocitos activados para infiltración en la médula, células dendríticas cargadas con lisado de tumor autólogo, células dendríticas autólogas con el péptido TARP multi-epítope, linfocitos T HPV-16/18 E6/E7-específicos, linfocitos T autólogas específicas para el virus de Epstein-Barr, linfocitos T activados, linfocitos T específicos de donante Multitaa- específicos, células dendríticas autólogas polarizadas tipo I, linfocitos T activados autólogos enriquecidos con vacuna, linfocitos T citotóxicos específicos para virus múltiples (mCTL), líneas de linfocitos T virus-específicas alogénicas(VSTs), linfocitos T reguladores de donantes, linfocitos T TCR-modificados (TCRs), célula MIC, terapia adoptiva con linfocitos T, con linfocitos T P53 específicos activados, MUC1-DC-CTL, linfocitos T modificados con el receptor de linfocitos T, vacuna a base de células dendríticas “negativas”, tolDC, linfocitos T autólogos re-dirigidos CD22, Dendristim, células NK primarias, productos para terapia celular modificada con el gen CART-EGFRvIII de base lentivírica, células dendríticas autólogas pulsadas con líneas de tumor alogénico lisado, linfocitos multi- antígeno específicos expandidos, linfocitos T diseñados por ingeniera para la inactivación de PD-1, células dendríticas cargadas con GSC, transferencia adoptiva de linfocitos T Treg (TRACT), linfocitos T E7 TCR, linfocitos T diseñados por ingeniería para inactivar PD-1, CAR-Treg (ENTX-DN), linfocitos T modificados con el receptor de cambio quimérico, células dendríticas (DC) cebadas con neoantigenos, linfocitos T pre-activadas (PreT), TSA- CTL (linfocitos T citotóxicos inducidos por antígenos tumor específicos), inmunoterapia con células alogénicas (ACIT-1), OC-DC autólogas, células dendríticas maduras, células AKT CD8+NKG2D+, células citolíticas naturales (NK)- oNKord®, células presentadoras de antígenos-sDCord®, vacuna para tumor pancreático transfectado con GM-CSF alogénico.

La inmunoterapia celular se puede modificar genéticamente. La inmunoterapia celular puede ser CRISPR/Cas9, TALEN, transposón-bac de lechón, transposasa, Bella Durmiente, serina recombinasa, recombinasa CRE-lox, RheoSwitch®, recombinasa, lipofección, nucleofección, nucleasa con dedo de zinc, químicamente, plásmido, biológicamente, ARCUS, endonucleasa local o modificada con virus. Las células para inmunoterapia celulares se pueden diseñar por ingeniera con un plásmido que porte el vector génico para la shARN furina y GMCSF (VIGIL®).

En determinados casos se podría querer excluir y evitar utilizar determinados tipos de células para inmunoterapia celular entre los que se incluyen:

Macrófagos, células fagocíticas, células dendríticas tolerogénicas, linfocitos para infiltración en tumores, transferencia de células adoptivas, terapia con células adoptivas, células con el receptor de antígenos quiméricos, linfocitos TCR diseñadas por ingeniería genética, transferencia de linfocitos T reguladores, inmunoterapia adoptiva celular, inmunoterapia celular, inmuno-oncología celular, complejo in vivo (IL-2C) que consiste en Treg expandidos con el anticuerpo monoclonal IL-2 y anti-IL-2 monoclonal (JES6-1), inmunogenicidad del receptor de linfocitos T (TCR) para vacunaciones con linfocitos T, vacunas con linfocitos T (TCV) policlonales autólogos, transferencia adoptiva de linfocitos Treg-de-B (linfocitos B inducidos en un subconjunto particular de linfocitos T reguladores), transferencia adoptiva de G-MDSC inducidas por GC o deficientes en ATF3 (células supresoras derivadas mieloides), linfocitos diseñados por ingeniería genética, linfocitos T autólogos con ARN re-dirigido, células citolíticas naturales de linfocitos T, células NKG2D receptoras, células CD4+, células CD8+, linfocitos T CD4+, linfocitos T D8+, mezclas de linfocitos T CD4+ y CD8, MDSCs, CTLs, EBV-CTLs, linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos, células citolíticas inducidas por citocinas, células dendríticas pulsadas por antígeno, CMV-CTL, células dendríticas naturales, células dendríticas, CTL derivados de terceros donantes, terapia con linfocitos T autólogos ^y§, infusión de linfocitos T CD45RA agotado, linfocitos T tratados en laboratorio, linfocitos T activados armados con HER2Bi, vacuna DCtumoral autóloga, vacunas a base de células dendríticas (DC) cargadas con líneas celulares prostática alogénicas, célula dendrítica/vacuna AML, vacunas de células dendríticas, linfocitos génico modificados, terapia con células dendríticas, linfocitos ESO-1, células dendríticas pulsadas con tumor, célula dendrítica pulsada con lisado tumoral autólogo, células inmunitarias genomodificadas, linfocitos para infiltración en la médula, células dendríticas alfa- galactosilceramida-pulsadas, linfocitos T citolíticas alfa-galactosilceramida-pulsadas (NKT), células dendríticas alfa-galactosilceramida-pulsadas y linfocitos T citolíticas (NKT), linfocitos T gamma/delta autólogas, linfocitos auto-activados, linfocitos T inmunes del virus Epstein-Barr derivados de un donante tercero que coincide compatible o parcialmente con HLA normal, factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos más células tumorales autólogas transfectadas al vector de purina bi-shRNAi, células dendríticas alfa-galactosilceramida pulsadas (Chiba-NKT), células dendríticas P53-pulsadas, célula T CMVpp65 específicas derivadas de un donante con trasplante primario, fenotipo similar a linfocitos T mezcladas -y citolíticas (NK) (células CIK), células dendríticas pulsadas con antígeno (APDC), DC-CIK, APC alfagalcer pulsado, Zoledronato -linfocitos citolíticos autólogos activados (Células Zak), células Chiba NKT, células dendríticas autólogas cargadas con lisado tumoral autólogo u homogeneizado, linfocitos T CMVpp65 específicos derivados de un tercer donante, D-CIK con lisado tumoral autólogo pulsado, células dendríticas autólogas del péptido TARP multi-epítope, transferencia de células adoptivas T-reg (TRACT), DLI modificado (linfocitos T doble negativos donantes), células dendríticas polarizadas tipo-1 (AlfaDCI), células DC-CIK sensibilizadas con el antígeno de tejido tumoral autólogo, células dendríticas péptido pulsadas, células dendríticas-linfocitos citotóxicos (DC-CTL), linfocitos de sangre periférica autóloga MTCR-transducida, células NK similares a memoria inducida por citocinas, linfocitos T LMP-específicos, DLI modificada (linfocitos T doble negativos donantes relacionados), células dendríticas autólogas cargadas con un homogeneizado de tumor autólogo, terapia con células de tumor autólogo diseñadas por ingeniería (EATC) VIGIL®, terapia con células inmunitarias reactivas con antígeno novedoso (NRT), células citolíticas inducidas por citocinas autólogas, células dendríticas autólogas fusionadas, CTL péptido específicos, ACIT-1 para inmunoterapia con células alogénicas, linfocitos T diseñados por ingeniería para desactivación de PD-1, células de fusión DC/^aM^l, (DC/PC3), linfocitos T tratadas en laboratorio, fusiones tumorales con células dendríticas, células de cáncer de mama autólogas, irradiadas letalmente, linfocitos T génico modificadas CD4-ZETA, célula inmunoefectora EBV específica (EBV-IE), virus del herpes (HHV), célula efectora inmunoespecífica (IE), células dendríticas transfectadas pormARN, terapia con células dendríticas alogénicas, linfocitos Pp65-específicos de citomegalovirus (CMV), células mononucleares de sangre periférica cultivadas con IL-2/GM-CSF alfa-galactosilceramida-pulsadas, linfocitos T agotadas, vacunación con células dendríticas de donante, vacuna de DC combinada con células citolíticas inducidas por citocinas, vacuna DC combinada con células CIK, DC activadas con HB-vac, infusión de células NK haploidénticas, célula ZNK, células dendríticas pulsadas con péptido WT1 y MUC1, células ONETreg1, alfa DC1, linfocitos T autólogos con ADCC, infusión con linfocitos T de memoria, DC1 HER-2/Neu pulsado, células CD4+T autólogas estimuladas, linfocitos T gamma delta, células de adenocarcinoma pulmonar alogénicas irradiadas, CD40LGVAX, células de adenocarcinoma pulmonar alogénicas irradiadas combinadas con una línea linfocitos próxima transfectada con hCD40L y hGM-CSF, linfocitos T autólogos armados con EGFRBi, DC PD-L-silenciadas cargadas con MiHA, MyDC/pDC, ROR-1.taNK, PDL1.taNK, inmunoterapia con células dendríticas adyuvantes, D-CIK, células DOT, lisado tumoral autólogo (TL) más partículas con pared celular de levadura (YCWP) más células dendríticas, linfocitos T citotóxicas EBV-específicas autólogas, vacuna TLPLDC autóloga (células dendríticas cargadas con partículas de lisado tumoral), linfocitos T reguladores, vacuna celular personalizada (PERCELLVAC), célula CAR-pNK, HER2.taNK, MUC16.taNK, DC1s-CTLs, (PERCELLVAC2), (PERCELLVAC3), MASCT, células CAR-pNK, CD33.taNK, células dendríticas HCT con sangre pos-medular, linfocitos T reguladores de sangre del cordón umbilical, células citolíticas con alta actividad, EBV-CTLs para desactivación de PD-1, DC-CTL combinado con CIK, células dendríticas que portan antígenos, fusiones de células dendríticas/tumorales, célula dendrítica transfectada, CTLs Her2 y TGFBeta, CTLs específicos con linfocitos T en sangre y EBV, células de cáncer de mama autólogas diseñadas por ingeniería para secretar el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), glóbulos blancos modificados genéticamente, células dendríticas pulsadas con el péptido TARP epítope-mejorado y el péptido TARP, linfocitos autólogos tratados en laboratorio, CTL multivíricos, transferencia adoptiva con linfocitos T específicos de citomegalovirus (ERaDICATe), células GM-K562, linfocitos T Kappa-CD28, célula tumoral autóloga modificada con el gen TGFB2-antisentido-GMCSF, Bi-shARN-furina y células tumorales autólogas aumentadas con el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GMCSF), linfocitos T de donante sensibilizadas por pentadecapéptidos de la proteína CMV-PP65, vacunación con células dendríticas derivadas de monocitos péptido-pulsados para expandir los linfocitos T citotóxicos CMV-específicos transferidos adoptivamente, DLIs CMV específicos provenientes del miembro de la familia que coincide con 3-6/6 HLA, DLI específicos, linfocitos T CMV autólogos combinados por OC-DC autólogas, CTLs TAA-específicos, linfocitos autólogos, células dendríticas tolerogénicas autólogas, células dendríticas tipo Langerhans, células dendríticas tipo Langerhans tratadas por electroporación con mARN que codifica para un antígeno tumor- asociado, linfocitos T autólogas, linfocitos T citotóxicos multivíricos, células tumorales autólogas que expresan el ligando IL2 y CD40, DC diseñado por ingeniería con antígenos múltiples, células dendríticas pulsadas con WT1 y/o lisados tumorales, terapia con linfocitos T humanas autólogas citomegalovirus (HCMV)-específicas, célula dendrítica Ad/HER2/Neu, célula dendrítica pulsada con el péptido WT1 (Peptivator), linfocitos T citotóxicos, multivirus específicos derivados de donantes, linfocitos T reguladores de un donante expandidos ex vivo, células presentadoras de antígenos alfa-GalCer-pulsadas (APCs), células NK similares a memoria inducida por citocinas, linfocitos para infiltración en tumores “re-estimulados”, células dendríticas tipo Langerhans autólogas, linfocitos T enriquecidas de memoria, linfocitos orientados específicamente, antígenos múltiples expandidos, CTLs TAA-específicos, células dendríticas reguladoras, LMP generada rápidamente de terceros adaptado rápidamente, CTL BARF1 y EBNA1 específico, linfocitos activados para infiltración en la médula, células dendríticas cargadas con lisado de tumor autólogo, células dendríticas autólogas con el péptido TARP multi-epítope, linfocitos T HPV-16/18 E6/E7-específicos, linfocitos T autólogas específicas para el virus de Epstein-Barr, linfocitos T activados, linfocitos T específicos de donante Multitaa-específicos, células dendríticas autólogas polarizadas tipo I, linfocitos T activados autólogos enriquecidos con vacuna, linfocitos T citotóxicos específicos para virus múltiples (mCTL), líneas de linfocitos T virusespecíficas alogénicas(VSTs), linfocitos T reguladores de donantes, linfocitos T TCR-modificados (TCRs), célula MIC, terapia adoptiva con linfocitos T, con linfocitos T P53 específicos activados, MUC1-DC-CTL, linfocitos T modificados con el receptor de linfocitos T, vacuna a base de células dendríticas “negativas”, tolDC, linfocitos T autólogos re dirigidos CD22, Dendristim, células NK primarias, productos para terapia celular modificada con el gen CART-EGFRvIII de base lentivírica, células dendríticas autólogas pulsadas con líneas de tumor alogénico lisado, linfocitos multiantígeno específicos expandidos, linfocitos T diseñados por ingeniería para inactivación de PD-1, células dendríticas cargadas con GSC, transferencia adoptiva de linfocitos T Treg (TRACT), linfocitos T E7 TCR, linfocitos T diseñados por ingeniería para inactivar PD-1, CAR-Treg (ENTX-DN), linfocitos T modificados con el receptor de cambio quimérico, células dendríticas (DC) cebadas con neoantigenos, linfocitos T pre-activados (PreT), TSA- CTL (linfocitos T citotóxicos inducidos por antígenos tumor específicos), inmunoterapia con células alogénicas (ACIT-1), OC-DC autólogas, células dendríticas maduras, células AKT CD8+NKG2D+, células citolíticas (NK)- oNKord®, células presentadoras de antígenos-sDCord®, vacuna para tumor pancreático transfectado con GM- CSF alogénico.

Dianas del receptor de antígeno quimérico

En algunos casos, los linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR) o una inmunoterapia celular modificada genéticamente pueden ser para una sola diana o combinaciones de múltiples dianas de cualquiera de las dianas enumeradas más adelante. El receptor/ligando o el anticuerpo expresado por los linfocitos T con el receptor de antígeno quimérico o la inmunoterapia celular puede ser mono- o bi-específico o multi-específico. En algunos casos, la inmunoterapia celular puede no ser modificada genéticamente para cualquier diana específica. En algunos casos, la inmunoterapia celular puede iniciarse o activare en el laboratorio para mejorar la actividad inmunitaria de la inmunoterapia celular antes de administrar la inmunoterapia celular a un paciente.

El receptor/ligando expresado o el anticuerpo diana o la inmunoterapia celular diana se puede seleccionar de la siguiente lista de receptores/ligandos o dianas que incluyen sin limitación: proteína-tirosina cinasa proto-oncogénica ABL1, antígeno citrulinado, ErbB2/HER2, CD16, WT-1, KRAS, glipicano 3, CD3, CD20, CD226, CD155, CD123, HPV-16 E6, Melan-A/MART-1, TRAIL Unido al Receptor DR4, LMP, MTCR, ESO, NY-ESO-1, gp100, 4SCAR-GD2/CD56, Mesotelina (Antígeno CAK1 o Factor de Potenciación de Pre- pro-megacariocitos o MSLN); Inhibidor para síntesis de ADN; Antagonista del Receptor de Histamina (HRH1); inhibidor de la sintasa 2 de prostaglandina G/H (ciclooxigenasa 2 o COX2 o Sintasa 2 de endoperóxido de prostaglandina o PHS II o Sintasa 2 de prostaglandina H2 o PTGS2 o EC 1.14.99.1) , CD19 (antígeno B4 de la superficie de linfocitos B o antígeno de diferenciación CD19 o Antígeno Leu 12 o CD19 de la superficie de linfocitos T), molécula 5 de adhesión celular (antígeno carcinoembrionario o CEA o antígeno de meconio 100 o CD66e o CEACAM5); agonista del receptor de interleucina 2 (IL2R), receptor del factor de crecimiento epidérmico (Proto-oncogén c ErbB 1 o la proteína tirosina cinasa receptora erbB 1 o HER1 o ERBB1 o EGFR o EC 2.7.10.1); inhibidor de la ligasa de ADN (EC 6.5.1.); ADN ligasa (EC 6.5.1.), Inhibidor de ADN a alfa polimerasa (POLA o EC 2.7.7.7); Inhibidor de ADN primasa (EC 2.7.7.6); Inhibidor de ribonucleósido difosfato reductasa (ribonucleosido reductasa o RRM o EC 1.17.4.1); Inhibidor de ARN polimerasa II (RNAP II o Pol II o EC 2.7.7.6), Inhibidor de ADN polimerasa (EC 2.7.7.7); Inhibidor de ADN topoisomerasa II (EC 5.99.1.3); CD22, meso, ADN primasa (EC 2.7.7.6); Inhibidor del ligando 1 de muerte celular 1 programada (PD L1 u homólogo 1 B7 1 o CD274); ARN Polimerasa II (RNAP II o Pol II o EC 2.7.7.6), inhibidor de Histona Lisina N Metiltransferasa EZH2 (ENX 1 o Intensificador del homólogo 2 Zeste o Lisina N Metiltransferasa 6 o EZH2 o EC 2.1.1.43); Ligando 1 de muerte celular 1 programada (PD L1 u homólogo 1 B7 o CD274), Antagonista del Tipo 4 del receptor de quimiocinas C-X-C (FB22 o Fusina o HM89 o LCR1 o Receptor del dominio de siete transmembranas derivado de leucocitos o la proteína 3 asociada con lipopolisacáridos o el receptor del factor 1 derivado de células estomales o NPYRL o CD184 o CXCR4); Agonista del receptor del factor estimulador de colonias de granulocitos (CD114 o GCSFR o CSF3R), inhibidor de adenosina desaminasa (adenosina aminohidrolasa o ADA o EC 3.5.4.4); miembro 17 de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (antígenos para maduración de linfocitos B o CD269 o TNFRSF17), Receptor ROR1 citocitotóxico para células que expresan la transmembrana de la proteína tirosina cinasa inactiva (receptor relacionado 1 de la tirosina cinasa neurotrópica o ROR1 o EC 2.7.10.1); Cadena épsilon de la glucoproteína CD3 de la superficie de linfocitos T (antígeno T3 de la superficie de linfocitos T/cadena épsilon Leu 4 o CD3E); inhibidor de dihidrofolato reductasa (DHFR o EC 1.5.1.3; inhibidor del receptor 2 tipo A de efrina (cinasa de células epiteliales o el receptor de la proteína tirosina cinasa ECK o EPHA2 o EC 2.7.10.1); Agonista del receptor de glucocorticoides (GR o el miembro 1 grupo C de la superfamilia 3 de receptores nucleares o NR3C1); Inhibidor del kit receptor del factor de crecimiento de mastocitos/células madre (kits de proto-oncogén C o kit de la proteína tirosina cinasa o un homólogo del kit V Hardy Zuckerman 4 del oncogén viral de sarcoma felino o proteína de rasgo Piebald o kit p145 C o CD117 o KIT o EC 2.7.10.1) ; inhibidor del receptor Beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo Beta o el miembro B de la familia similar al antígeno CD140 o el receptor 1 del factor de crecimiento derivado de plaquetas o CD140b o PDGFRB o EC 2.7.10.1); inhibidor de tubulina; inhibidor de la proteína tirosina cinasa CSK (cinasa C Src o proteína tirosina cinasa CYL o CSK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Fyn (Proto-oncogén Syn o Proto-oncogén C Fyn o cinasa similar a Src o p59 Fyn o FYN o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Lck (cinasa Src C terminal de leucocitos o la proteína YT16 o el Proto-oncogén Lck o la proteína tirosina cinasa específica para linfocitos T o la proteína tirosina cinasa específica para células de linfocitos o p56 LCK o LCK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Yes (Proto-oncogén C Yes o p61 Yes o YES1 o EC 2.7.10.2), inhibidor del factor de necrosis tumoral (Miembro 2 de la superfamilia de ligandos de Caquetina o TNF alfa o el factor de necrosis tumoral o TNF A o TNF), inhibidor del transductor de señales y activador de transcripción 3 (factor de respuesta en fase aguda o proteína de unión a ADN APRF o STAT3), inhibidor de la tirosina cinasa Bcr-Abl (EC 2.7.10.2); dihidrofolato reductasa (DHFR o EC 1.5.1.3); Receptor 2 de efrina Tipo A (cinasa celular epitelial o Receptor de la proteína tirosina cinasa ECK o EPHA2 o EC 2.7.10.1); Kit del receptor del factor de crecimiento de mastocitos/células madre (kit de Proto-oncogén C o kit de la proteína tirosina cinasa u homólogo del Kit V Hardy Zuckerman 4 del oncogén viral de sarcoma de felino o proteína con rasgo Piebald or kit p145 C o CD117 o KIT o EC 2.7.10.1) ; receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo Beta o el miembro B de la familia similar al antígeno CD140 o el receptor 1 del factor de crecimiento derivado de plaquetas o CD140b o PDGFRB o EC 2.7.10.1); Tubulina; inhibidor de la proteína tirosina cinasa CSK (C Src cinasa o la proteína tirosina cinasa CYL o CSK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Fyn (Protooncogén Syn o Proto-oncogén C Fyn o la cinasa similar a Src o p59 Fyn o FYN o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Lck (Src cinasa C terminal de leucocitos o proteína YT16 o Proto-oncogén Lck o proteína tirosina cinasa específica para linfocitos T o proteína tirosina cinasa específica para células linfocíticas o p56 LCK o LCK o EC 2.7.10.2) ; inhibidor de la proteína tirosina cinasa Yes (Proto-oncogén C Yes o p61 Yes o YES1 o EC 2.7.10.2), activador de Caspasa 9 (proteasa apoptótica Mch 6 o proteasa apoptótica para activación del factor 3 o proteasa 6 apoptótica similara a ICE o CASP9 o EC 3.4.22.62); antígeno de células madre de próstata (PSCA), antígeno de melanoma de preferencia expresado en tumores (antígeno 130 de cáncer/testículos o proteína 4 para interacción Opa u OIP4 o expresado de preferencia en el antígeno de melanoma o PRAME), inhibidor para transductor de señales y activador de transcripción 3 (factor de respuesta en fase aguda o proteína de unión a ADN APRF o STAT3), antígeno CD44 (CDw44 o Epican o receptor III de matriz extracelular o receptor local/adhesión de linfocitos GP90 o HUTCH I o proteoglicano con sulfato de heparan o antígeno Hermes o receptor de hialuronato o glucoproteína 1 fagocítica o CD44), tirosina cinasa del receptor AXL (anexelekto), GAS6, tirosina cinasas del receptor TAM, TYRO-3 (también conocido como Brt, Dtk, Rse, Sky y Tif), AXL (también conocido como Ark, Tyro7 y Ufo), y MER (también conocido como Eyk, Nym y Tyro12), CTLA4, miembro 8 de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (receptor CD30L o antígeno Ki 1 o antígeno para activación de linfocitos CD30 o CD30 o TNFRSF8), activador de Caspasa 9 (proteasa apoptótica Mch 6 o proteasa apoptótica activadora del Factor 3 o la proteasa 6 apoptótica similar a ICE o CASP9 o Ec 3.4.22.62); GD2 citocitotóxico para células que expresan gangliósidos; inhibidor de sintasa 1 de prostaglandina G/H (ciclooxigenasa 1 o COX1 o sintasa 1 de prostaglandina endoperóxido o Sintasa 1 de prostaglandina H2 o PTGS1 o EC 1.14.99.1); citocinas, interleucinas, Claudin 6 (Skullin o CLDN6), NKG2D, MICA, MICB and ULBP 1-6, NKp30, B7H6 (NCR3LG1), Bag6, familia B7, activador de lingando CD40 (antígeno Gp39 de linfocitos T o proteína de activación relacionada con TNF o miembro 5 de la superfamilia de ligandos del factor de necrosis tumoral o CD154 o CD40LG); activador de interleucina 12 (IL12), subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RAMast/crecimiento de células madre F), antagonista del kit receptor de factores (kit del Proto-oncogén C o kit de la proteína tirosina cinasa u homólogo del kit V Hardy Zuckerman 4 de oncogén viral de sarcoma felino o la proteína de rasgo Piebald o kit p145 C o CD117 o KIT o EC 2.7.10.1); inhibidor del receptor de la proteína de tirosina cinasa de Proto-oncogén (miembro 12 de la familia de Caderina o Proto-oncogén C Ret o RET o EC 2.7.10.1); antagonista de la proteína tirosina cinasa tipo receptora FLT3 (tirosina cinasa 3 similar a FMS o receptor de citocinas FL o la tirosina cinasa 1 de células madre o la cinasa 2 fetal de hígado o CD135 o FLT3 o EC 2.7.10.1); antagonista del receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular (tirosina cinasa 1 similar a Fms o receptor FLT de la proteína tirosina cinasa FRT de la proteína tirosina cinasa o receptor del factor de permeabilidad vascular o VEGFR1 o FLT1 o EC 2.7.10.1); antagonista del recetor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (cinasa 1 fetal de hígado o receptor del dominio de inserto de cinasa o receptor flk 1 de la proteína tirosina cinasa o VEGFR2 o CD309 o KDR o EC 2.7.10.1); antagonista del receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (tirosina cinasa 4 similar a Fms o receptor de la proteína tirosina cinasa FLT4 o VEGFR3 o FLT4 o EC 2.7.10.1), activador de caspasa 9 (proteasa apoptótica Mch 6 o factor 3 para activación de la proteasa apoptótica o proteasa apoptótica 6 similar a ICE o CASP9 o EC 3.4.22.62), antagonista de la proteína 4 de linfocitos T citotóxicos (antígeno 4 asociado con linfocitos T citocitotóxicos o CD152 o CTLA4), antígeno CD33 de superficie celular mieloide (lectina 3 similar a Ig de unión con ácido sialico o gp67 o CD33), receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (Proto-oncogén C Met o proteína tirosina cinasa Met o receptor HGF/SF o receptor del factor de dispersión o MET o EC 2.7.10.1), molécula de adhesión a células epiteliales (antígeno asociado con adenocarcinoma o glucoproteína Trop 1 de superficie celular o antígeno de superficie celular epitelial o glucoproteína 314 epitelial o antígeno K^s1/4 o KSA o transductor 1 de señal de calcio asociada con tumores o CD326 o EPCAM), Gangliósido GD2, antígeno de Lewis Y (CD174), proteína 1 de membrana latente (proteína p63 o LMP1), Mucina 1 (antígeno DF3 asociado con carcinoma de mama o Episialina o H23AG o Krebs Von Den Lungen 6 o PEMT o Peanut mucina urinaria reactiva con cacahuate o mucina epitelial polimórfica o antígeno de la membrana epitelial asociada con tumores o mucina asociada con tumores o CD227 o MUC1), Región de la cadena C Beta 1 del receptor de linfocitos T (TRBC1), receptor 2 del factor de crecimiento endotellal vascular (qulnasa 1 fetal de hígado o receptor del domionio de inserto con cinasa o receptor flk 1 de la proteína tirosina cinasa o VEGFR2 o CD309 o KDR o e C 2.7.10.1), BCMA, PD-1, receptor de interleucina-6, NKR2, Cx -072, antagonista de la proteína 4 de linfocitos T (antígeno 4 asociado con linfocitos T citocitotóxicos o CD152 o CTLA4); inhibidor de serina/Treonina proteína cinasa B Raf (p94 o Proto-oncogén B Raf o el homólogo B1 del Oncogén viral de sarcoma murino Raf V o BRAF o EC 2.7.11.1), Mucina 16 (marcador tumoral CA125 relacionado con cáncer ovárico o antígeno CA125 de carcinoma ovárico o MUC16); inhibidor de la tirosina cinasa Bcr-Abl (EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa CSK(C Src cinasa o proteína tirosina cinasa CYL o CSK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Fyn (Proto-oncogén Syn o Proto-oncogén C Fyn o cinasa similar a Src o p59 Fyn o FYN o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Lck (cinasa Src C terminal leucocitaria o la o proteína YT16 o Proto-oncogén Lck o la proteína tirosina cinasa específica para linfocitos T o la proteína tirosina cinasa específica para células linfocíticas o p56 LCK o LCK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Yes (Proto-oncogén C Yes o p61 Yes o YES1 o EC 2.7.10.2), inhibidor de la cinasa 1 dependiente de ciclina (proteína cinasa p34 o proteína cinasa 1 para división celular u homólogo de la proteína 2 para control de la división celular o CDK1 o EC 2.7.11.22 o EC 2.7.11.23); inhibidor de la cinasa 2 dependiente de ciclina (proteína cinasa p33 o proteína cinasa 2 para división celular o CDK2 o EC 2.7.11.22); agonista de la sub-unidad alfa del receptor de factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (CDw116 o CD116 o CSF2RA), EGFRVIII, inhibidor de la proteína tirosina cinasa SYK (tirosina cinasa de bazo o p72 Syk o SYK o EC 2.7.10.2), fetoproteína alfa (Alfa 1 fetoproteína o alfa Fetoglobulina o AFP), antígeno 1 de cáncer/testículos (antígeno autoinmunogénico de cáncer/testículos o antígeno 6.1 de cáncer/testículos o miembro 2 de la familia de antígenos L o CTAG1A o CTAG1B); antígeno HBV, miembro de la familia EGFR, Herina, inhibidor de la proteína tirosina cinasa BTK (tirosina cinasa Bruton o cinasa progenitora de linfocitos B o tirosina cinasa de agammaglobulinemia o BTK o EC 2.7.10.2), CD4, molécula de adhesión de células epiteliales (antígeno asociado con adenocarcinoma o glucoproteína Trop 1 de superficie celular o antígeno de superficie celular epitelial o glucoproteína 314 epitelial o antígeno KS 1/4 o KSA o transductor 1 de señales de calcio asociadas con tumores o CD326 o EPCAM), prolil endopeptidasa FAP (gelatinasa unida a membrana de melanoma de 170 kDa o dipeptidil peptidasa FAP o serina proteasa de membrana integral o proteína alfa para activación de fibroblastos o proteasa para degradación de gelatina FAP o Seprasa o FAP o EC 3.4.21.26 o EC 3.4.14.5), Molécula 1 para adhesión de células neurales (antígeno reconocido por el anticuerpo monoclonal 5.1H11 o CD56 o NCAM1); antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico (Proto-oncogén C ErbB 1 o la Proteína tirosina cinasa receptora erbB 1 o h ER1 o ERBB1 o EGFR o EC 2.7.10.1) , Receptor ROR1 transmembrana de la proteína tirosina cinasa (receptor 1 relacionado de la tirosina cinasa neurotrófica o R^oR1 o EC 2.7.10.1); proteína del tumor de Wilms (WT33 o W^t1); Subunidad alfa 2 del receptor de interleucina 13 (proteína de unión a interleucina 13 o CD213a2 o IL13RA2), Glucoproteína de trofoblastos (antígeno oncofetal M6P1 o 5T4 o glucoproteína de trofoblastos oncofetales 5T4 o factor 1 inhibidor activado por Wnt o TPBG), miembro 7 de la familia SLAM (CD319 o proteína membranosa FOAP 12 o células citotóxicas para activación del receptor similarf a CD2 o Novel Ly9 o proteína 19A r subconjunto 1 CD2 o CS1 o SLAMF7), inhibidor del linfoma 2 de linfocitos B (Bcl 2); inhibidor de ADN (Citosina 5) Metiltransferasa 1 (proteína 9 con dedo de zinc tipo CXXC o metiltransferasa de ADN Hsal o MCMT o DNMT1 o Ec 2.1.1.37), ROR1, CD19&CD40L, avidina (EGFRiiiv), un receptor de folato, CD30, pmel CD*8 T, CD33, NKR2, antígeno de tumor epitelial (ETA), tirosinasa, antígeno asociado con melanoma, productos anormales de ras, p53, Alfafetoproteina (AFP), CA-125, CA15-3, CA27-29, CA19-9, Calcitonina, Calretinina, CD34, CD99MIC2, CD117, Cromogranina, Citoqueratina (diversos tipos: TPA, TPS, Cyfra21-1), Desmina, antígeno de membrana epitelial (EMA), Factor VIII, CD31 FL1, proteína ácida fibrilar glial (GFAP), proteína del fluido de una enfermedad quística bruta (GCDFP-15), HMB-45, gonadotropina coriónica humana (hCG), inmunoglobulina, inhibina, queratina (diversos tipos), marcador de linfocitos (diversos tipos), BCR-ABL, Myo D1, actina músculo específica (MSA), neurofilamento, enolasa neuronal-específica (NSE), fosfatasa alcalina placentaria (PLAP), antígeno (PSA), PTPRC (CD45), proteína S100, actina de músculo liso (SMA), sinaptofisina, timidina cinasa, tiroglobulina (Tg), factor-1 para transcripción de la tiroides(TTF-1). Tumor M2-PK, vimentina, SV40, Adenovirus E1b-58kd, IGF2B3, ubicuo (bajo nivel), Calicreína 4, KIF20A, Lengsina, Meloe, MUC5AC, receptor inmaduro de laminina, TAG-72, HPV E6, HPV E7, BIⁿG-4, canal 2 de cloruro activado por calcio, Ciclina-B1, 9D7, Ep-CAM, EphA3, Telomerasa, SAP-1, familia BAGE, familia CAGE, familia GAGE, familia MAGE, familia SAGE, familia XAGE, LAGE-1, PRAME, SSX-2, pmel17, Tirosinasa, TRP-1/-2, P.polipéptido, MC1R, p-catenina, antígeno prostático específico, BRCA1, BRCA2, CDK4, CML66, fibronectina, MART-2, Ras, TGF-beta receptor II, receptor de linfocitos T (TCR), BLOC1S6, CD10/Nepr¡l¡s¡na, CD24, CD248, CD5/grupo de diferenciación 5, CD63/Tspan- 30/Tetraspanin-30, CEACAM5/CD66e, CT45A3, CTAG1A, CXORF61, DSE, GPA33, HPSE, KLK3, LCP1, LRIG3, LRRC15, factor potenciador de megacariocitos, MOK, MUC4, NDNL2, OCIAD1, PMPCB, PTOV1, RCAS1/EBAG9, RNF43, ROPN1, RPLP1, SARNP, SBEM/MUCL1, TRP1/TYRP1, CA19-9, receptor ROR1 transmembrana de la proteína tirosina cinasa inactiva (receptor relacionado 1 de la tirosina cinasa neurotrópica o ROR1 o EC 2.7.10.1), receptor de tirosina cinasa ALK (cinasa de linfoma anaplásico o CD246 o ALK o EC 2.7.10.1), antígeno de células madre de próstata (PSCA), antígenos de melanoma de preferencia expresado en tumores (antígeno 130 de cáncer/testículos o proteína 4 para interacción Opa 0 OIP4 o expresado de preferencia del antígeno de melanoma o PRAME), inhibidor de transductor de señales y activador de transcripción 3 (factor de respuesta en fase aguda o proteína de unión con ADN APRF o STAT3), antígeno CD44 (CDw44 o Epicano o Receptor III de matriz extracelularo receptor local/de adhesión de linfocitos GP90 o HUTCH 1 o proteoglicano de sulfato de heparan o antígeno hermes o receptor de hialuronato o glucoproteína 1 fagocítica o CD44), activador de ligandos CD40 (antígeno Gp39 de linfocitos T o proteína de activación relacionada con TNF o miembro 5 de la superfamilia de ligandos del factor de necrosis tumoral o CD154 o CD40LG); miembro 13B de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (activador transmembrana e interactor CAML o CD267 o TACI o TNFRSF13B); citocitotóxico para células que expresan el miembro 17 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (antígeno para maduración de linfocitos B o CD269 o TNFRSF17), antígeno CD276 (homólogo 3 de B7 o 4Ig B7 H3 o molécula coestimuladora o CD276), antígeno CD33 de superficie celular mieloide (lectina 3 similar a Ig de unión con ácido siálico o gp67 o CD33), ADP ribosil ciclasa/ADP ribosa hidrolasa 1 cíclica (ADP ribosa hidrolasa 1 cíclica o T10 o 2' fosfo ADP ribosil Ciclasa/2' ADP ribosa transferasa fosfo Cíclica o ADP ribosil ciclasa 1 o CD38 o EC 3.2.2.6 o EC 2.4.99.20), miembro A de la familia 14 de dominios de lectina tipo C (receptor 5 del factor de crecimiento epidérmico o EGFR5 o CLEC14A), receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (Proto-oncogén C Met o proteína tirosina cinasa Met o receptor HGF/SF o receptor del factor de dispersión o MET o EC 2.7.10.1), molécula de adhesión celular epitelial (antígeno asociado con adenocarcinoma o glucoproteína Trop 1 de superficie celular o antígeno de superficie celular epitelial o glucoproteína 314 epitelial o antígeno KS 1/4 o KSA o transductor 1 de señales de calcio asociadas con tumores o CD326 o EPCAM), gangliósido GD3, subunidad alfa 2 del receptor de interleucina 13 (proteína de unión a interleucina 13 o CD213a2 o IL13RA2); antígeno de mieloma Kappa (KMA), antígeno de mieloma Lambda (LMA), proteína 1 de membrana latente (Proteína p63 o LMP1), antígeno melanoma asociado, citocitotóxico para células que expresan el antígeno CD80 para activación de linfocitos T (Activación de antígeno B7-1 o el contra-receptor B7.1 del CTLA 4 o CD80); citocitotóxico para células que expresan el antígeno CD86 para activación de linfocitos T (Activación del antígeno B7-2 o el contra-receptor b 7.2 del CTLA 4 o CD86), receptor ROR1 transmembrana de la proteína tirosina cinasa inactiva (receptor relacionado 1 de la tirosina cinasa neurotrófica o ROR1 o EC 2.7.10.1), molécula 3 inhibidora apoptótica Fas (receptor del fragmento Fc de IgM o regulador de la apoptosis inducida por Fas Toso o TOSO o FAIM3 o FCMR), región de la cadena C del receptor beta 1 de linfocitos T (TRBC1), receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (cinasa 1 fetal de hígado o receptor del dominio de inserto de cinasa o receptor flk 1 de la proteína tirosina cinasa o VEGFR2 o CD309 o KDR o EC 2.7.10.1) , alfa fetoproteína (alfa fetoproteína 1 o fetoglobulina alfa o AFP), antígeno 1 de cáncer/testículos (Cáncer autoinmunogénico/antígeno NY de testículos ESO 1 o antígeno 6.1 de cáncer/testículos o miembro 2 de la familia de antígenos L o CTAG1A o CTAG1B), glucoproteína CD5 de superficie de linfocitos T (antígeno T1 de linfocitos/Leu 1 o CD5), Prolil endopeptidasa FAP (gelatinasa unida a membrana de melanoma de 170 kDa o dipeptidil peptidasa FAP o serina proteasa de membrana integral o proteína alfa para activación de fibroblastos o proteasa FAP para degradación de gelatina o Seprasa o FAP o EC 3.4.21.26 o EC 3.4.14.5), Molécula 1 para Adhesión de células neurales (antígeno reconocido por el anticuerpo monoclonal 5.1H11 o CD56 o NCAM1), miembro A de la familia 12 de dominios de lectina tipo C (receptor similar a lectina tipo C inhibidor mieloide o lectina 2 asociada con células dendríticas o molécula 1 similar a lectina tipo C o CLEC12A), alfa integrina V (Subunidad alfa del receptor de vitronectina o CD51 o ITGAV); citocitotóxico para células que expresan la Beta integrina 6 (ITGB6), Subunidad alfa 2 del receptor de interleucina 13 (proteína de unión a interleucina 13 o CD213a2 o IL13RA2), glucoproteína de trofoblasto (M6P1 o antígeno oncofetal 5T4 o glucoproteína oncofetal de trofoblastos 5T4 o factor 1 inhibidor Wnt activado o TPBG), glucoproteína de trofoblastos (M6P1 o antígeno oncofetal 5T4 o glucoproteína oncofetal de trofoblastos 5T4 o factor 1 inhibidor activado por Wnt o TPBG), miembro A de la familia 12 de dominios de lectina tipo C (receptor similar a lectina tipo C inhibidor mieloide o lectina 2 asociada con células dendríticas o molécula 1 similar a lectina tipo C o CLEC12A), miembro 7 de la familia SLAM (CD319 o proteína de membrana FOAP 12 o células citotóxicas para activación del receptor similar a CD2 o Ly9 novedoso o proteína 19A o subconjunto 1 CD2 o CS1 o SLAMF7), miembro 7 de la familia SLAM (CD319 o proteína de membrana FOAP 12 o células citotóxicas para activación del receptor similar a CD2 o Ly9 novedoso o proteína 19A o subconjunto 1 de CD2 o CS1 o SLAMF7), inmunoglobulina, proteína 3 asociada con resistencia a múltiples fármacos (MRP3), proteína tirosina cinasa ABL1 proto-oncogénica, fosfatasa de ácido prostático, OY-TES-1, ACSM2A, alfa-actinina-4, Perilipina-2, alfa-fetoproteina, oncopropteína de oncogén de crisis de ráfaga linfoidea (Lbc), miembro A1 de la familia de aldehído deshidrogenasa 1 (A^lD^h1A1), AML, ANKRD17, NY-BR-1, Annexin II, a Rh g A p 17, ARHGAP30, ARID1B, proteína residente en el retículo endoplásmico, 5'-aminoimidazol-4-carboxamida-1-beta- d-ribonucleótido transfolmilasa/inosinicasa (AICRT/I), ATR, ATXn 2, ATXN2L, BAGE1, BCL11A, Bcl-xL, región del grupo de punto de rotura, survivina, Livina/ML-IAP, HM1.24, dominio BTB que contiene 2 (BTBD2), C6ORF89, anhidrasa IX carbónica, CLCA2, CRT2, CAMEL, proteína CAN, Caspasa-5, Caspasa-8, Km -HN-1, CCDC88B, ciclina B1, ciclina D1, CCNI, CDC2, CDC25A, CDC27, CDK12, carboxilesterasa intestinal, CEP95, CHAF1A, coactosina-similar 1, CPSF, CRYBA1, TRAG-3, factor estimulador de colonias de macrófagos, CSNK1A1, proteoglicano de sulfato de condroitina asociado con melanoma (MCSP), Catepsina H, antígeno 1 de cáncer de pulmón Kita-kyushu, P4501B1 o CYP1B1, DDR1, oncogén DEK, DEK-CAN, Dickkopf-1 (DKK1), DNAJC8, DSCAML1, EEF2, dominio de unión a Tu GTP con factor de alargamiento que contiene o SNRP116, EIF4EBP1, proteína mena humana, EP300, ETV5, TEL1 o ETV6, intensificador de proteínas del grupo Polycomb del homólogo 2 zeste (EZH2), F2R, F4.2, FAM53C, Fibroblasto del factor de crecimiento 5 o FGF5, proteína relacionada con formina en leucocitos 1 (FMNL1), fibromodulina (FMOD), FNDC3B, FKHR, GDP-L-fucosa, GAS7, GFI1, GIGYF2, GPNMB, O, A1, GPSM3, GRK2, GRM5, H3F3A, HAUS3, HERC1, HERV-K-MEL, HIVEP2, HMGN, HMHA1, hemo-oxigenasa 1 (HO-1), HNRPL, Heparanasa, HMSD-v-codificado por mHA, HSPA1A, Hsp70, HSPB1, gen X-1 (IEX-1) de respuesta inmediata, proteína 3 de unión con mARN (IMP-3) del factor de crecimiento similar a insulina (IGF)-II, IP6K1, IRS2, ITGB8, JUP, RU2AS, KANSL3, KLF10, KLF2, KLK4, KMT2A, K-ras, receptor lipídico de baja densidad (LDLR), LDLR-FUT, proteína de unión a Mac-2, KIAA0205, LPP, LRP1, LRRC41, LSP1, LUZP1, locus K del complejo del antígeno 6 de linfocitos (LY6K), MACF1, MAP1A, MAP3K11, MAP7D1, Matrilina-2, Mcl-1, MDM2, enzíma málica, MEF2D, MEFV, proteína BA46 (lactaderina) de la membrana de glóbulos de grasa de leche, melanotransferrina, GNT-V o N-acetilglucosaminitransferasa V, MIIP, MMP14, metaloproteinasa matriz-2, MORC2, antígeno p15 de melanoma, MUC2, MUM, MYC, MYL9, gen clase I de miosina no convencional, N4BP2, NCBP3, NCOA1, NCOR2, NFATC2, NFYC, NIFK, Nineina, NPM, NPM1-ALK1, N-ras, OAS3, polipéptido P, OGT, OS-9, proteína 1 de unión a ErbB3, PAGE-4, serina cinasa 2 activada con P21(PAK2), neo-PAP, PARP12, PAX3, PAX3-FKHR, PCBP2, fosfoglicerato cinasa 1 (PKG1), PLEKHM2, leucemia promielocitica o PML, PML- RARA, POLR2A, Ciclofilina B, PPP1CA, PPP1R3B, peroxiredoxina 5, proteinasa 3, proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), proteína tirosina fosfatasa kappa similar a receptor, MG50, NY-MEL-1 o RAB38, RAGE, RALGAPB, RAR alfa, RBM, RCSD1, recoverina, RERE, ^rGS5, RHAMM/CD168, RPA1, proteína ribosómica L10a, proteína ribosómica S2, RREB1, RSRP1, RTCB, SART, SCAP, mamaglobina A, secernina 1, SDCBP, SETD2, SF3B1, proteína 1 renal ubicua, SIK1, SIRT2, SKI, proteína de unión a horquilla, SLC35A4, Prosteina, SLC46A1, SNRPD1, SOGA1, SON, SOX10, SOX11, SOX2, SOX-4, proteína de espera 17, SPEN, SRRM2, SRSF7, SRSF8, SSX1, SSX2 o HOM-MEL-40, SSX4, STAT1, STEAP, STRAP, ART-1, SVIL, HOM-TES-14/SCP1, CD138, SYNM, SYNPO, SYT, SYT15, SYT-SSX1, SYT-SSX2, SZT2, TAPBP, TBC1D10C, TBC1D9B, hTERT, THNSL2, THOC6, TLK1, TNS3, TOP2A, TOP2B, sensible a interferón dependiente de ATP (ADIR), TP53, triosefosfato isomerasa o TPI1, tropomiosina-4, TPX2, TRG, proteína de marco de lectura alternativo con el receptor gamma de linfocitos T (TARP), TRIM68, receptor potencial-p8 transitorio de la proteína próstata específica (trp-p8), TSC22D4, TTK proteína cinasa (TTK), timidilato sintasa (TYMS), UBE2A, variante de la enzima para conjugación de ubiquitina Kua, COA-1, USB1, NA88-A, VPS13D, BING4, WHSC1L1, WHSC2, WNK2, WT1, XBP1, XPO1, ZC3H14, ZⁿF106, ZNF219, factor de unión al virus de papiloma (PBF), ligasa UBR4 de la proteína ubiquitina E3.

En determinados casos se podría desear excluir y evitar utilizar determinados receptores/ligandos expresados o anticuerpos diana o dianas para inmunoterapia celular entre los que se incluyen sin limitación: proteína-tirosina cinasa proto-oncogénica ABL1, antígeno citrulinado, ErbB2/HER2, CD16, WT-1, KRAS, glipicano 3, CD3, CD20, CD226, CD155, CD123, HPV-16 E6, Melan-A/MART-1, TRAIL Unido al Receptor DR4, LMP, MTCR, ESO, NY-ESO-1, gp100, 4SCAR-GD2/CD56, Mesotelina (Antígeno CAK1 o Factor de Potenciación de pre- pro-megacariocitos o MSLN); Inhibidor para síntesis de ADN; Antagonista del Receptor de Histamina (HRH1); inhibidor de la sintasa 2 de prostaglandina G/H (ciclooxigenasa 2 o COX2 o Sintasa 2 de endoperóxido de prostaglandina o PHS II o Sintasa 2 de prostaglandina H2 o PTGS2 o EC 1.14.99.1), CD19 (antígeno B4 de la superficie de linfocitos B o antígeno de diferenciación CD19 o Antígeno Leu 12 o CD19 de la superficie de linfocitos T), molécula 5 de adhesión celular (antígeno carcinoembrionario o CEA o antígeno de meconio 100 o CD66e o CEACAM5); agonista del receptor de interleucina 2 (IL2R), receptor del factor de crecimiento epidérmico (Proto-oncogén c ErbB 1 o la proteína tirosina cinasa receptora erbB 1 o HERI o ERBB1 o EGFR o EC 2.7.10.1); inhibidor de la ligasa de ADN (EC 6.5.1.); ADN Ligasa (EC 6.5.1.), Inhibidor de ADN a alfa polimerasa (POLA o EC 2.7.7.7); Inhibidor de ADN primasa (EC 2.7.7.6); Inhibidor de ribonucleósido difosfato reductasa (ribonucleosido reductasa o RRM o EC 1.17.4.1) ; Inhibidor de ARN polimerasa II (RNAP II o Pol II o EC 2.7.7.6), Inhibidor de ADN polimerasa (EC 2.7.7.7); Inhibidor de ADN topoisomerasa II (EC 5.99.1.3); CD22, meso, ADN primasa (EC 2.7.7.6); Inhibidor del ligando 1 de muerte celular 1 programada (PD L1 u homólogo 1 B7 1 o CD274); ARN Polimerasa II (RNAP II o Pol II o EC 2.7.7.6), inhibidor de Histona Lisina N Metiltransferasa EZH2 (ENX 1 o Intensificador del homólogo 2 Zeste o Lisina N Metiltransferasa 6 o EZH2 o EC 2.1.1.43); Ligando 1 de muerte celular 1 programada (PD L1 u homólogo 1 B7 o CD274), Antagonista del Tipo 4 del receptor de quimiocinas C-X-C (FB22 o Fusina o HM89 o LCR1 o Receptor del dominio de siete transmembranas derivado de leucocitos o la proteína 3 asociada con lipopolisacáridos o el receptor del factor 1 derivado de células estomales o NPYRL o CD184 o CXCR4); Agonista del receptor del factor estimulador de colonias de granulocitos (CD114 o GCSFR o CSF3R), inhibidor de adenosina desaminasa (adenosina aminohidrolasa o ADA o EC 3.5.4.4); miembro 17 de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (antígenos para maduración de linfocitos B o CD269 o TNFRSF17), Receptor ROR1 citocitotóxico para células que expresan la transmembrana de la proteína tirosina cinasa inactiva (receptor relacionado 1 de la tirosina cinasa neurotrópica o ROR1 o EC 2.7.10.1); Cadena épsilon de la glucoproteína c D3 de la superficie de linfocitos T (antígeno T3 de la superficie de linfocitos T/cadena épsilon Leu 4 o CD3E); inhibidor de dihidrofolato reductasa (DHFR o EC 1.5.1.3; inhibidor del receptor 2 tipo A de efrina (cinasa de células epiteliales o el receptor de la proteína tirosina cinasa ECK o EPHA2 o EC 2.7.10.1); Agonista del receptor de glucocorticoides (GR o el miembro 1 grupo C de la superfamilia 3 de recetores nucleares o NR3C1); Inhibidor del kit receptor del factor de crecimiento de mastocitos/células madre (kits de proto-oncogén C o kit de la proteína tirosina cinasa o un homólogo del kit V Hardy Zuckerman 4 del oncogén viral de sarcoma felino o proteína de rasgo Piebald o kit p145 C o CD117 o KIT o E^c2.7.10.1); inhibidor del receptor Beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo Beta o el miembro B de la familia similar al antígeno CD140 o el receptor 1 del factor de crecimiento derivado de plaquetas o CD140b o PDGFRB o EC 2.7.10.1); inhibidor de tubulina; inhibidor de la proteína tirosina cinasa CSK (cinasa C Src o proteína tirosina cinasa CYL o CSK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Fyn (Proto-oncogén Syn o Protooncogén C Fyn o cinasa similar a Src o p59 Fyn o FYN o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Lck (cinasa Src C terminal de leucocitos o la proteína YT16 o el Proto-oncogén Lck o la proteína tirosina cinasa específica para linfocitos T o la proteína tirosina cinasa específica para células de linfocitos o p56 LCK o LCK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Yes (Proto-oncogén C Yes o p61 Yes o YES1 o EC 2.7.10.2), inhibidor del factor de necrosis tumoral (Miembro 2 de la superfamilia de ligandos de caquectina o TNF alfa o el factor de necrosis tumoral o TNF A o TNF), inhibidor del transductor de señales y activador de transcripción 3 (factor de respuesta en fase aguda o proteína de unión a ADN APRF o STAT3), inhibidor de la tirosina cinasa Bcr-Abl (EC 2.7.10.2); dihidrofolato reductasa (DHFR o EC 1.5.1.3); Receptor 2 de efrina Tipo A (cinasa celular epitelial o Receptor de la proteína tirosina cinasa ECK o EPHA2 o EC 2.7.10.1); Kit del receptor del factor de crecimiento de mastocitos/células madre (kit de Proto-oncogén C o kit de la proteína tirosina cinasa u homólogo del Kit V Hardy Zuckerman 4 del oncogén viral de sarcoma de felino o proteína con rasgo Piebald o kit p145 C o CD117 o KIT o EC 2.7.10.1); receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo Beta o el miembro B de la familia similar al antígeno CD140 o el receptor 1 del factor de crecimiento derivado de plaquetas o CD140b o PDGFRB o EC 2.7.10.1); Tubulina; inhibidor de la proteína tirosina cinasa CSK (C Src cinasa o la proteína tirosina cinasa CYL o CSK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Fyn (Proto-oncogén Syn o Proto-oncogén C Fyn o la cinasa similar a Src o p59 Fyn o FYN o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Lck (Src cinasa C terminal de leucocitos o proteína YT16 o Proto- oncogén Lck o proteína tirosina cinasa específica para linfocitos T o proteína tirosina cinasa específica para células linfocíticas o p56 LCK o LCK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Yes (Proto- oncogén C Yes o p61 Yes o YES1 o EC 2.7.10.2), activador de Caspasa 9 (proteasa apoptótica Mch 6 o proteasa apoptótica para activación del factor 3 o proteasa 6 apoptótica similara a ICE o CASP9 o EC 3.4.22.62); antígeno de células madre de próstata (PSCA), antígeno de melanoma de preferencia expresado en tumores (antígeno 130 de cáncer/testículos o proteína 4 para interacción Opa u OIP4 o expresado de preferencia en el antígeno de melanoma o PRAME), inhibidor para transductor de señales y activador de transcripción 3 (factor de respuesta en fase aguda o proteína de unión a ADN APRF o STAT3), antígeno CD44 (CDw44 o Epican o receptor III de matriz extracelular o receptor local/adhesión de linfocitos GP90 o HUTCH I o proteoglicano con sulfato de heparan o antígeno Hermes o receptor de hialuronato o glucoproteína 1 fagocítica o CD44), tirosina cinasa del receptor AXL (anexelekto), GAS6, tirosina cinasas del receptor TAM, TYRO-3 (también conocido como Brt, Dtk, Rse, Sky y Tif), AXL (también conocido como Ark, Tyro7 y Ufo), y MER (también conocido como Eyk, Nym y Tyro12), CTLA4, miembro 8 de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (receptor CD30L o antígeno Ki 1 o antígeno para activación de linfocitos CD30 o CD30 o TNFRSF8), activador de Caspasa 9 (proteasa apoptótica Mch 6 o proteasa apoptótica activadora del Factor 3 o la proteasa 6 apoptótica similar a ICE o CASP9 o EC 3.4.22.62); GD2 citocitotóxico para células que expresan gangliósidos; inhibidor de sintasa 1 de prostaglandina G/H (ciclooxigenasa 1 o COX1 o sintasa 1 de prostaglandina endoperóxido o Sintasa 1 de prostaglandina H2 o PTGS1 o EC 1.14.99.1); citocinas, interleucinas, Claudin 6 (Skullin o CLDN6), NKG2D, MICA, MICB and ULBP 1-6, NKp30, B7H6 (NCR3LG1), Bag6, familia B7, activador de lingando CD40 (antígeno Gp39 de linfocitos T o proteína de activación relacionada con TNF o miembro 5 de la superfamilia de ligandos del factor de necrosis tumoral o CD154 o CD40LG); activador de interleucina 12 (IL12), subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RAMast/crecimiento de células madre F), antagonista del kit receptor de factores (kit del Proto-oncogén C o kit de la proteína tirosina cinasa u homólogo del kit V Hardy Zuckerman 4 de oncogén viral de sarcoma felino o la proteína de rasgo Piebald o kit p145 C o CD117 o KIT o EC 2.7.10.1); inhibidor del receptor de la proteína de tirosina cinasa de Proto-oncogén (miembro 12 de la familia de Caderina o Proto- oncogén C Ret o RET o EC 2.7.10.1); antagonista de la proteína tirosina cinasa tipo receptora FLT3 (tirosina cinasa 3 similar a FMS o receptor de citocinas FL o la tirosina cinasa 1 de células madre o la cinasa 2 fetal de hígado o CD135 o FLT3 o EC 2.7.10.1); antagonista del receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular (tirosina cinasa 1 similar a Fms o receptor FLT de la proteína tirosina cinasa FRT de la proteína tirosina cinasa o receptor del factor de peremabilidad vascular o VEGFR1 o FLT1 o EC 2.7.10.1); antagonista del recetor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (cinasa 1 fetal de hígado o receptor del dominio de inserto de cinasa o receptor flk 1 de la proteína tirosina cinasa o VEGFR2 o CD309 o KDR o EC 2.7.10.1); antagonista del receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (tirosina cinasa 4 similar a Fms o receptor de la proteína tirosina cinasa FLT4 o VEGFR3 o FLT4 o EC 2.7.10.1), activador de caspasa 9 (proteasa apoptótica Mch 6 o factor 3 para activación de la proteasa apoptótica o proteasa apoptótica 6 similar a ICE o CASP9 o EC 3.4.22.62), antagonista de la proteína 4 de linfocitos T citotóxicos (antígeno 4 asociado con linfocitos T citocitotóxicos o CD152 o CTLA4), antígeno CD33 de superficie celular mieloide (lectina 3 similar a Ig de unión con ácido sialico o gp67 o CD33), receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (Proto-oncogén C Met o proteína tirosina cinasa Met o receptor HGF/Sf o receptor del factor de dispersión o MET o EC 2.7.10.1), molécula de adhesión a células epiteliales (antígeno asociado con adenocarcinoma o glucoproteína Trop 1 de superficie celular o antígeno de superficie celular epitelial o glucoproteína 314 epitelial o antígeno Ks 1/4 o KSA o transductor 1 de señal de calcio asociada con tumores o CD326 o EPCAM), Gangliósido GD2, antígeno de Lewis Y (CD174), proteína 1 de membrana latente (proteína p63 o LMP1), Mucina 1 (antígeno DF3 asociado con carcinoma de mama o Episialina o H23AG o Krebs Von Den Lungen 6 o PEMT o Peanut mucina urinaria reactiva con cacahuate o mucina epitelial polimórfica o antígeno de la membrana epitelial asociada con tumores o mucina asociada con tumores o CD227 o MUC1), Región de la cadena C Beta 1 del receptor de linfocitos T (TRBC1), receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (cinasa 1 fetal de hígado o receptor del dominio de inserto con cinasa o receptor flk 1 de la proteína tirosina cinasa o VEGFR2 o CD309 o KDR o EC 2.7.10.1), BCMA, PD-1, receptor de interleucina-6, NKR2, CX-072, antagonista de la proteína 4 de linfocitos T (antígeno 4 asociado con linfocitos T citocitotóxicos o CD152 o CTLA4); inhibidor de serina/Treonina proteína cinasa B Raf (p94 o Proto-oncogén B Raf o el homólogo B1 del Oncogén viral de sarcoma murino Raf V o BRAF o EC 2.7.11.1), Mucina 16 (marcador tumoral CA125 relacionado con cáncer ovárico o antígeno CA125 de carcinoma ovárico o MUC16); inhibidor de la tirosina cinasa Bcr-Abl (EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa CSK (C Src cinasa o proteína tirosina cinasa CYL o CSK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Fyn (Proto-oncogén Syn o Proto- oncogén C Fyn o cinasa similar a Src o p59 Fyn o FYN o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Lck (cinasa Src C terminal leucocitaria o la o proteína YT16 o Proto-oncogén Lcko la proteína tirosina cinasa específica para linfocitos T o la proteína tirosina cinasa específica de células linfocíticas o p56 LCKo LCK o EC 2.7.10.2); inhibidor de la proteína tirosina cinasa Yes (Proto-oncogén C Yes o p61 Yes o YES1 o EC 2.7.10.2), inhibidor de la cinasa 1 dependiente de ciclina (proteína cinasa p34 o proteína cinasa 1 para división celular u homólogo de la proteína 2 para control de la división celular o CDK1 o EC 2.7.11.22 o EC 2.7.11.23); inhibidor de la cinasa 2 dependiente de ciclina (proteína cinasa p33 o proteína cinasa 2 para división celular o CDK2 o EC 2.7.11.22); agonista de la subunidad alfa del receptor de factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (CDw116 o CD116 o CSF2RA), EGFRVIII, inhibidor de la proteína tirosina cinasa SYK (tirosina cinasa de bazo o p72 Syk o SYK o EC 2.7.10.2), fetoproteína alfa (Alfa 1 fetoproteína o alfa fetoglobulina o AFP), antígeno 1 de cáncer/testículos (antígeno autoinmunogénico de cáncer/testículos o antígeno 6.1 de cáncer/testículos o miembro 2 de la familia de antígenos L o CTAG1A o CTAG1B); antígeno HBV, miembro de la familia EGFR, Herina, inhibidor de la proteína tirosina cinasa BTK (tirosina cinasa Bruton o cinasa progenitora de linfocitos B o tirosina cinasa de agammaglobulinemia o BTK o EC 2.7.10.2), CD4, molécula de adhesión de células epiteliales (antígeno asociado con adenocarcinoma o glucoproteína Trop 1 de superficie celular o antígeno de superficie celular epitelial o glucoproteína 314 epitelial o antígeno KS 1/4 o KSA o transductor 1 de señales de calcio asociadas con tumores o CD326 o EPCAM), prolil endopeptidasa FAP (gelatinasa unida a membrana de melanoma de 170 kDa o dipeptidil peptidasa FAP o serina proteasa de membrana integral o proteína alfa para activación de fibroblastos o proteasa para degradación de gelatina FAP o Seprasa o FAP o EC 3.4.21.26 o EC 3.4.14.5), Molécula 1 para adhesión de células neurales (antígeno reconocido por el anticuerpo monoclonal 5.1H11 o CD56 o NCAM1); antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico (Proto-oncogén C ErbB 1 o la Proteína tirosina cinasa receptora erbB 1 o HER1 o ERBB1 o EGFR o EC 2.7.10.1), Receptor ROR1 transmembrana de la proteína tirosina cinasa (receptor 1 relacionado de la tirosina cinasa neurotrófica o ROR1 o EC 2.7.10.1); proteína del tumor de Wilms (WT33 o WT1); Subunidad alfa 2 del receptor de interleucina 13 (proteína de unión a interleucina 13 o CD213a2 o IL13RA2), Glucoproteína de trofoblastos (antígeno oncofetal M6P1 o 5T4 o glucoproteína de trofoblastos oncofetales 5T4 o factor 1 inhibidor activado por Wnt o TPBG), miembro 7 de la familia SLAm (CD319 o proteína membranosa FOAP 12 o células citotóxicas para activación del receptor similar a CD2 o Novel Ly9 o proteína 19A o subconjunto 1 CD2 o CS1 o SLAMF7), inhibidor del linfoma 2 de linfocitos B (Bcl 2); inhibidor de ^aDⁿ(Citosina 5) Metiltransferasa 1 (proteína 9 con dedo de zinc tipo CXXC o metiltransferasa de Ad N HsaI o MCMT o d Nm T1 o EC 2.1.1.37), ROR1, CD19&CD40L, avidina (EGFRiiiv), un receptor de folato, CD30, pmel CD*8 T, CD33, NKR2, antígeno de tumor epitelial (ETA), tirosinasa, antígeno asociado con melanoma, productos anormales de ras, p53, Alfafetoproteina (AFP), CA-125, CA15-3, CA27-29, CA19-9, Calcitonina, Calretinina, CD34, CD99MIC 2, CD117, Cromogranina, Citoqueratina (diversos tipos: TPA, TPS, Cyfra21-1), Desmina, antígeno de membrana epitelial (EMA), Factor VIII, CD31 FL1, proteína ácida fibrilar glial (GFAP), proteína del fluido de una enfermedad quística bruta (GCDFP-15), HMB-45, gonadotropina coriónica humana (hCG), inmunoglobulina, inhibina, queratina (diversos tipos), marcador de linfocitos (diversos tipos), BCR-ABL, Myo D1, actina músculo específica (MSA), neurofilamento, enolasa neuronal-específica (NSE), fosfatasa alcalina placentaria (PLAP), antígeno (PSA), PTPr C (CD45), proteína S100, actina de músculo liso (SMA), sinaptofisina, timidina cinasa, tiroglobulina (Tg), factor-1 para transcripción de la tiroides(TTF-1). Tumor M2-PK, vimentina, SV40, Adenovirus E1b-58kd, IGF2B3, ubicuo (bajo nivel), Calicreína 4, KIF20A, Lengsina, Meloe, MUC5AC, receptor inmaduro de laminina, TAG-72, HPV E6, HPV E7, BING-4, canal 2 de cloruro activado por calcio, Ciclina-B1,9D7, Ep-CAM, EphA3, Telomerasa, SAP-1, familia BAGE, familia CAGE, familia GAGE, familia MAGE, familia SAGE, familia XAGE, LAGE-1, PRAME, SSX-2, pmel17, Tirosinasa, TRP-1/-2, P.polipéptido, MC1R, p-catenina, antígeno prostético específico, BRCA1, BRCA2, Cd K4, CML66, fibronectina, MART-2, Ras, TGF-beta receptor II, receptor de linfocitos T (TCR), BLOC1S6, CD10/Nepril¡s¡na. CD24, CD248, CD5/grupo de diferenciación 5, CD63/Tspan-30/Tetraspanin-30, CEAcAM5/CD66e, CT45A3, CTAG1A, CXORF61, DSE, GPA33, HPSE, KLK3, LCP1, LRIG3, LRRC15, factor potenciador de megacariocitos, MOK, MUC4, NDNL2, OCIAD1, PMPCB, PTOV1, RCAS1/EBAG9, RNF43, ROPN1, RPLP1, SARNP, SBEM/MUCL1, TRP1/TYRP1, CA19-9, receptor ROR1 transmembrana de la proteína tirosina cinasa inactiva (receptor relacionado 1 de la tirosina cinasa neurotrópica o ROR1 o EC 2.7.10.1), receptor de tirosina cinasa ALK (cinasa de linfoma anaplésico o CD246 o ALK o EC 2.7.10.1), antígeno de células madre de próstata (PSCA), antígenos de melanoma de preferencia expresado en tumores (antígeno 130 de céncer/testículos o proteína 4 para interacción Opa o OIP4 o expresado de preferencia del antígeno de melanoma o PRAME), inhibidor de transductor de señales y activador de transcripción 3 (factor de respuesta en fase aguda o proteína de unión con ADN APRF o STAT3), antígeno CD44 (CDw44 o Epicano o Receptor III de matriz extracelular o receptor local/de adhesión de linfocitos GP90 o HUTCH I o proteoglicano de sulfato de heparan o antígeno hermes o receptor de hialuronato o glucoproteína 1 fagocítica o CD44), activador de ligandos CD40 (antígeno Gp39 de linfocitos T o proteína de activación relacionada con TNF o miembro 5 de la superfamilia de ligandos del factor de necrosis tumoral o CD154 o CD40LG); miembro 13B de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (activador transmembrana e interactor CAML o CD267 o TACI o TNFRSF13B); citocitotóxico para células que expresan el miembro 17 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (antígeno para maduración de linfocitos B o CD269 o TNFRSF17), antígeno CD276 (homólogo 3 de B7 o 4Ig B7 H3 o molécula coestimuladora o CD276), antígeno CD33 de superficie celular mieloide (lectina 3 similar a Ig de unión con ácido siálico o gp67 o CD33), ADP ribosil ciclasa/ADP ribosa hidrolasa 1 cíclica (ADP ribosa hidrolasa 1 cíclica o T10 o 2' fosfo ADP ribosil Ciclasa/2' ADP ribosa transferasa fosfo-cíclica o ADP ribosil ciclasa 1 o CD38 o EC 3.2.2.6 o EC 2.4.99.20), miembro A de la familia 14 de dominios de lectina tipo C (receptor 5 del factor de crecimiento epidérmico o EGFR5 o CLEC14A), receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (Proto- oncogén C Met o proteína tirosina cinasa Met o receptor HGF/SF o receptor del factor de dispersión o MET o EC 2.7.10.1), molécula de adhesión celular epitelial (antígeno asociado con adenocarcinoma o glucoproteína Trop 1 de superficie celular o antígeno de superficie celular epitelial o glucoproteína 314 epitelial o antígeno KS 1/4 o k Sa o transductor 1 de señales de calcio asociadas con tumores o CD326 o EPCAM), gangliosido GD3, subunidad alfa 2 del receptor de interleucina 13 (proteína de unión a interleucina 13 o CD213a2 o IL13RA2); antígeno de mieloma Kappa (Km A), antígeno de mieloma Lambda (LMA), proteína 1 de membrana latente (Proteína p63 o LMP1), antígeno melanoma asociado, citocitotóxico para células que expresan el antígeno CD80 para activación de linfocitos T (Activación de antígeno B7-1 o el contra-receptor B7.1 del CTLA 4 o CD80); citocitotóxico para células que expresan el antígeno CD86 para activación de linfocitos T (Activación del antígeno B7-2 o el contra-receptor B7.2 del CTLA 4 o CD86), receptor ROR1 transmembrana de la proteína tirosina cinasa inactiva (receptor relacionado 1 de la tirosina cinasa neurotrófica o ROR1 o EC 2.7.10.1), molécula 3 Inhibidora apoptótica Fas (receptor del fragmento Fc de IgM o regulador de la apoptosis inducida por Fas Toso o TOSO o FAIM3 o FCMR), región de la cadena C del receptor beta 1 de linfocitos T (TRBC1), receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (cinasa 1 fetal de hígado o receptor del dominio de inserto de cinasa o receptor flk 1 de la proteína tirosina cinasa o VEGFR2 o CD309 o KDR o EC 2.7.10.1), alfa fetoproteína (fetoproteína alfa 1 o fetoglobulina alfa o AFP), antígeno 1 de céncer/testículos (Cáncer autoinmunogénico/antígeno NY de testículos ESO 1 o antígeno 6.1 de céncer/testículos o miembro 2 de la familia de antígenos L o CTAG1A o CTAG1B), glucoproteína CD5 de superficie de linfocitos T (antígeno T1 de linfocitos/Leu 1 o CD5), Prolil endopeptidasa FAP (gelatinasa unida a membrana de melanoma de 170 kDa o dipeptidil peptidasa FAP o serina proteasa de membrana integral o proteína alfa para activación de fibroblastos o proteasa FAP para degradación de gelatina o Seprasa o FAP o EC 3.4.21.26 o EC 3.4.14.5), Molécula 1 para Adhesión de células neurales (antígeno reconocido por el anticuerpo monoclonal 5.1H11 o CD56 o NCAM1), miembro A de la familia 12 de dominios de lectina tipo C (receptor similar a lectina tipo C inhibidor mieloide o lectina 2 asociada con células dendríticas o molécula 1 similar a lectina tipo C o CLEC12A), alfa integrina V (Subunidad alfa del receptor de vitronectina o CD51 o ITGAV); citocitotóxico para células que expresan la Beta integrina 6 (ITGB6), Subunidad alfa 2 del receptor de interleucina 13 (proteína de unión a interleucina 13 o CD213a2 o IL13RA2), glucoproteína de trofoblasto (M6P1 o antígeno oncofetal 5T4 o glucoproteína oncofetal de trofoblastos 5T4 o factor 1 inhibidor Wnt activado o TPBG), glucoproteína de trofoblastos (M6P1 o antígeno oncofetal 5T4 o glucoproteína oncofetal de trofoblastos 5T4 o factor 1 inhibidor activado por Wnt o TPBG), miembro A de la familia 12 de dominios de lectina tipo C (receptor similar a lectina tipo C inhibidor mieloide o lectina 2 asociada con células dendríticas o molécula 1 similar a lectina tipo C o CLEC12A), miembro 7 de la familia SLAM (CD319 o proteína de membrana FOAP 12 o células citotóxicas para activación del receptor similar a CD2 o Ly9 novedoso o proteína 19A o subconjunto 1 CD2 o CS1 o SLAMF7), miembro 7 de la familia SLAM (CD319 o proteína de membrana FOAP 12 o células citotóxicas para la activación del receptor similar a CD2 o Ly9 novedoso o proteína 19A o subconjunto 1 de CD2 o CS1 o SLAMF7), inmunoglobulina, proteína 3 asociada con resistencia a múltiples férmacos (MRP3), proteína tirosina cinasa ABL1 proto-oncogénica, fosfatasa de écido prostético, OY-TES-1, ACSM2A, alfa-actinina-4, Perilipina-2, alfa-fetoproteina, oncopropteína de oncogén de crisis de réfaga linfoidea (Lbc), miembro A1 de la familia de aldehído deshidrogenasa 1 (ALDH1A1), AML, ANKRD17, NY-BR-1, Annexin II, ARHGAP17, ARHGAP30, ARID1B, proteína residente en el retículo endoplésmico, 5'-aminoimidazol-4-carboxamida-1-beta-d-ribonucleótido transfolmilasa/inosinicasa (AICRT/I), ATR, ATXN2, ATXN2L, BAGE1, BCL11A, Bcl-xL, región del grupo de punto de rotura, survivina, Livina/ML-IAP, ^hM1.24, dominio BTB que contiene 2 (BTBD2), C6ORF89, anhidrasa IX carbónica, CLCA2, CRT2, CAMEL, proteína CAN, Caspasa-5, Caspasa-8, KM-h N-1, CCDC88B, ciclina B1, ciclina D1, CCNI, CDC2, CDC25A, CDC27, CDK12, carboxilesterasa intestinal, CEP95, CHAF1A, coactosina-similar 1, CPSF, CRYBA1, TRAG-3, factor estimulador de colonias de macrófagos, CSNK1A1, proteoglicano de sulfato de condroitina asociado con melanoma (MCSP), Catepsina H, antígeno 1 de cáncer de pulmón Kita-kyushu, P450 1B1 o CYP1B1, DDR1, oncogén DEK, D^eK-CAN, Dickkopf-1 (DKK1), DNAJC8, DSCAML1, EEF2, dominio de unión a Tu GTP con factor de alargamiento que contiene o SNRP116, EIF4EBP1, proteína mena humana, EP300, ETV5, TEL1 o ETV6, intensificador de proteínas del grupo Polycomb del homólogo 2 zeste (EZH2), F2R, F4.2, FAM53C, Fibroblasto del factor de crecimiento 5 o FGF5, proteína relacionada con formina en leucocitos 1 (FMNL1), fibromodulina (FMOD), FNDC3B, FKHR, GDP-L-fucosa, GAS7, GFI1, GIGYF2, GPNMB, O, A1, GPSM3, GRK2, GRM5, H3F3A, HAUS3, HERC1, HERV-K- MEL, HIVEP2, HMGN, HMHA1, heme oxigenasa-1 (HO-1),, HNRPL, Heparanasa, HMSD-vcodificado por mHA, HSPA1A, Hsp70, HSPB1, gen X-1 (IEX-1) de respuesta inmediata, proteína 3 de unión con mARN (IMP-3) del factor de crecimiento similar a insulina (IGF)-II, IP6K1, IRS2, ITGB8, JUP, RU2AS, KANSL3, KLF10, KLF2, KLK4, KMT2A, K-ras, receptor lipídico de baja densidad (LDLR), LDLR-FUT, proteína de unión a Mac-2, KIAA0205, LPP, LRP1, LRRC41, LSP1, LUZP1, locus K del complejo del antígeno 6 de linfocitos (LY6K), MACF1, MAP1A, MAP3K11, MAP7D1, Matrilina-2, Mcl-1, MDM2, enzima málica, MEF2D, MEFV, proteína BA46 (lactaderina) de la membrana de glóbulos de grasa de leche, melanotransferrina, GNT-V o N- acetilglucosaminitransferasa V, MIIP, MMP14, metaloproteinasa matriz-2, MORC2, antígeno p15 de melanoma, MUC2, MUM, MYC, MYL9, gen clase I de miosina no convencional, N4BP2, NCBP3, NCOA1, NCOR2, NFATC2, NFYC, NIFK, Nineina, NPM, NPM1-ALK1, N-ras, OAS3, polipéptido P, OGT, OS-9, proteína 1 de unión a ErbB3, PAGE-4, serina cinasa 2 activada con P21(PAK2), neo-PAP, PARP12, PAX3, PAX3-FKHR, PCBP2, fosfoglicerato cinasa 1 (PKG1), PLEKHM2, leucemia promielocitica o PML, PML- RARA, POLR2A, Ciclofilina B, PPP1CA, PPP1R3B, peroxiredoxina 5, proteinasa 3, proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), proteína tirosina fosfatasa kappa similar a receptor, MG50, NY-MEL-1 o RAB38, RAGE, RALGa Pb , RAR alfa, RBM, RCSD1, recoverina, RERE, RGS5, RHAMM/c D168, RPA1, proteína ribosómica L10a, proteína ribosómica S2, RREB1, RSRP1, RTCB, SART, SCAP, mamaglobina A, secernina 1, SDCBP, SETD2, SF3B1, proteína 1 renal ubicua, SIK1, SIRT2, SKI, proteína de unión a horquilla, SLC35A4, Prosteina, SLC46A1, SNRPD1, SOGA1, SON, SOX10, SOX11, SOX2, SOX-4, proteína de espera 17, SPEN, SRRM2, SRSF7, SRSF8, SSX1, SSX2 o HOM-MEL-40, SSX4, STAT1, STEAP, STRAP, ART-1, SVIL, HOM-TES-14/SCP1, CD138, SYNM, SYNPO, SYT, SYT15, SYT-SSX1, SYT-SSX2, SZT2, TAPBP, TBC1D10C, TBC1D9B, hTERT, THNSL2, THOC6, TLK1, TNS3, TOP2A, TOP2B, sensible a interferón dependiente de ATP (ADIR), TP53, triosefosfato isomerasa o TPI1, tropomiosina-4, TPX2, TRG, proteína de marco de lectura alternativo con el receptor gamma de linfocitos T (TARP), TRIM68, receptor potencial-p8 transitorio de la proteína próstata específica (trp-p8), TSC22D4, TTK proteína cinasa (TTK), timidilato sintasa (TYMS), UBE2A, variante de la enzima para conjugación de ubiquitina Kua, COA-1, USB1, NA88-A, VPS13D, BING4, WHSC1L1, WHSC2, WNK2, WT1, XBP1, XPO1, ZC3H14, ZNF106, ZNF219, factor de unión al virus de papiloma (PBF), ligasa UBR4 de la proteína de ubiquitina E3.

Dominios activadores de linfocitos T

El dominio activador de linfocitos T de las CAR T u otro terapia celular dirigida puede ser el dominio de señalización citoplásmica 4-1BB, CD3, zeta, CD3 zeta, y utiliza la molécula co-estimuladora DAP10 natural, o cualquier otro dominio activador adecuado de linfocitos T incluye sin limitación CD28, 41BB, ICOS, CD3z-CD28-41BB, ^cD3^z-CD28-OX40, CD27 o cualquier combinación.

Producción del anticuerpo o receptor que se expresará mediante la inmunoterapia celular

La producción del receptor/ligando o anticuerpo expresado puede ser a través de cualquier método que incluye tecnología de biológicos condicionalmente activos (CAB). El anticuerpo puede ser de cadena individual o de doble cadena. El anticuerpo podría ser una proteína de fusión Fc, un Fab, F(ab')2, Fab', un fragmento variable de cadena individual, di-scFv, un anticuerpo de dominio individual, un anticuerpo tri-funcional, acoplador de linfocitos T enlazado químicamente, o bi-específico.

Pretratamiento de la inmunoterapia celular

El pretratamiento in vitro o ex vivo de la inmunoterapia celular se puede realizar y se relaciona no exclusivamente con interleucina-1, interleucina-2, interleucina-7, interleucina-15, PBMC alogénicas, anti-CD3, anti-CD28, anti-CD3&28, péptido HA 512-520, IL2 y anti-CD3 y CD28, activación de PBMC, PMA/ionomicina, PHA, Con A, LPS, PWM, mitógeno de hierva carmín, los anticuerpos monoclonales (mAb) comitogénicos CD2/CD2R, la enterotoxina estafilocócica (SEB) superantigénica B, y la Candida albicans antígeno específica, SLAM, CD80 o CD86 para reticulación de CD28, dexametasona u otro esteroide, o cualquier combinación de los pretratamientos anteriores.

En algunos casos, el pretratamiento in vitro o ex vivo de la inmunoterapia celular debería excluir la dexametasona u otros tratamientos esteroideos, interleucina-1, interleucina-2, interleucina-7, interleucina-15, PBMC alogénicas, anti-CD3, anti-CD28, anti-CD3&28, péptido HA 512-520, IL2 y anti-CD3 y CD28, activación de PBMC, PMA/ionomicina, PHA, Con A, LPS, PWM, mitógeno de hierva carmín, los anticuerpos monoclonales (mAbs) comitogénicos CD2/CD2R, la enterotoxina de estafilocócica (SEB) superantigénica B, y la Candida albicans antígeno específica, SLAM, CD80 o CD86 para reticulación de CD28, dexametasona u otro esteroide, o cualquier combinación de los pretratamientos anteriores.

Enfermedades a tratar no exclusivamente relacionadas con todos los cánceres y enfermedades autoinmunitarias e infecciosas

En algunos casos, se podría identificar y/o seleccionar un paciente que tenga una o más enfermedades de cáncer o autoinmunidad o una infección. El siguiente listado y tablas contienen una lista de enfermedades que se pueden utilizar para identificar y/o seleccionar a un paciente:

Linfohistiocitosis hemofagocítica, mieloma múltiple, inmunoterapia alérgeno específica, haploinmunosuficiencia dominante autosómica, síndrome del nervio interóseo anterior, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis sistémica, enfermedad crónica de injerto contra huésped, síndrome Opsoclono-Mioclono, miopatía autoinmunitaria necrotizante (NAM), carcinomas sarcomatoides pulmonares, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), fecundidad, enfermedad de Behcet, Alopecia areata (AA), deficiencia hepática aguda sobre-crónica, melanoma, “síndrome de bronquiolitis organizada”, encefalitis, enfermedad de cambios mínimos, o un paciente que recibe terapia de reacción por brote de tumor o inmunoterapia sublingual (SLIT) o inmunoterapia subcutánea (SCIT), o que tenga:

Enfermedad (fuente de la enfermedad)

Infecciones por Acinetobacter (Acinetobacter baumannii), Actinomycosis (Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae y Propionibacterium propionicus) enfermedad del sueño Africana o tripanosomiasis Africana (Trypanosoma brucei), SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) (virus de inmunodeficiencia humana), Amebiasis (Entamoeba histolytica), Anaplasmosis (especies Anaplasma), Angiostrongiliasis (Angiostrongylus), Anisakiasis (Anisakis), Anthrax (Bacillus anthracis), infección por Arcanobacterium haemolyticum (Arcanobacterium haemolyticum), fiebre hemorrágica Argentina (virus Junin), Ascariasis (Ascaris lumbricoides), Aspergillosis (especies de Aspergillus), infección por Astrovirus (familia Astroviridae), Babesiosis (especies de Babesia), infección por Bacillus cereus (Bacillus cereus), neumonía bacteriana (múltiples bacterias), vaginosis bacteriana (listado de microbiota de vaginosis bacteriana), infección por Bacteroides (especies de Bacteroides), Balantidiasis (Balantidium coli), Bartonellosis (Bartonella), infección por Baylisascaris (especies de Baylisascaris), infección por el virus BK (virus BK), piedra negra (Piedraia hortae), Blastocystosis (especies de Blastocystis), Blastomycosis (Blastomyces dermatitidis), fiebre hemorrágica Boliviana (virus Machupo), Botulismo (y botulismo infantil) (Clostridium botulinum; Observación: el botulismo no es una infección por Clostridium botulinum aunque se provoca por la ingestión de la toxina botulínica), fiebre hemorrágica Brasileña (virus Sabiá), Brucelosis (especies de Brucella), peste bubónica (la familia bacteriana Enterobacteriaceae), infección por Burkholderia, por lo general Burkholderia cepacia y otras especies Burkholderia, úlcera de Buruli (Mycobacterium ulcerans), infección por Calicivirus (Norovirus y Sapovirus) (familia Caliciviridae), Campylobacteriosis (especies de Campylobacter), Candidiasis (Moniliasis; Thrush) (por lo general Candida albicans y otras especies de Candida), Capillariasis (enfermedad intestinal por Capillaria philippinensis, enfermedad hepática por Capillaria hepatica y enfermedad pulmonar por Capillaria aerophila), enfermedad de Carrion (Bartonella bacilliformis), enfermedad por arañazos de gato (Bartonella henselae), Celulitis (por lo general del grupo A Streptococcus y Staphylococcus), enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) (Trypanosoma cruzi), Chancroide (Haemophilus ducreyi), varicela (virus de varicela zoster (VZV)), Chikungunya (Alphavirus), Clamidia (Chlamydia trachomatis), infección por Chlamydophila pneumoniae (agente respiratorio agudo de Taiwan o TWAR) (Chlamydophila pneumoniae), Cólera (Vibrio cholerae), cromoblastomicosis (por lo general Fonsecaea pedrosoi), Chytridiomycosis (Batrachochytrium dendrabatidis), Clonorquiasis (Clonorchis sinensis), Clostridium difficile colitis (Clostridium difficile), Coccidioidomicosis (Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii), fiebre del Colorado por garrapatas (CTF) (virus de fiebre del Colorado por garrapatas (CTFV)), resfriado común (rinofaringitis viral aguda; coriza aguda (por lo general rinovirus y coronavirus), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) (PRNP), fiebre hemorrágica Crimean-Congo (CCHF) (virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo), Criptococosis (Cryptococcus neoformans), Criptosporidiosis (especies de Cryptosporidium), larva migrans cutánea (CLM) (por lo general Ancylostoma braziliense; parásitos distintos múltiples), Ciclosporiasis (Cyclospora cayetanensis), Cisticercosis (Taenia solium), infección por citomegalovirus (Cytomegalovirus), fiebre por Dengue (virus del Dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4) - Flavivirus), infección por Desmodesmus (Desmodesmus armatus de algas verdes), Dientamoebiasis (Dientamoeba fragilis), difteria (Corynebacterium diphtheriae), difilobotriasis (Diphyllobothrium), Dracunculiasis (Dracunculus medinensis), fiebre hemorrágica del Ébola (Ebolavirus (EBOV)), Equinococosis (especies de Echinococcus), Erliquiosis (especies de Ehrlichia), Enterobiasis (infección por Pinworm) (Enterobius vermicularis), infección por Enterococcus (especies de Enterococcus), infección por Enterovirus (especies de Enterovirus), tifus epidémico (Rickettsia prowazekii), Eritema infeccioso (Quinta enfermedad) (Parvovirus B19), Exantema súbito (Sexta enfermedad) (virus de herpes humano 6 (HHV-6) y virus de herpes humano 7 (HHV-7)), Fasciolasis (Fasciola hepática y Fasciola gigantica), Fasciolopsiasis (Fasciolopsis buski), insomnio familiar letal (FFI) (PRNP), Filariasis (superfamilia Filarioidea), envenenamiento de alimentos por Clostridium perfringens (Clostridium perfringens), infección por amebas de vida libre (múltiple), infección por Fusobacterium (especies de Fusobacterium), gangrena gaseosa (Clostridial myonecrosis) (por lo general Clostridium perfringens; otra especie de Clostridium), Geotricosis (Geotrichum candidum), síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) (PRNP), Giardiasis (Giardia lamblia) Glanders (Burkholderia mallei), Gnatostomiasis (Gnathostoma spinigerum y Gnathostoma hispidum), Gonorrea (Neisseria gonorrhoeae), Granuloma inguinal (Donovanosis) (Klebsiella granulomatis), infección estreptocócica del Grupo A (Streptococcus pyogenes), infección estreptocócica del Grupo B (Streptococcus agalactiae), infección por Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae) enfermedad de manos, pies y otros (HFMD) (Enterovirus, principalmente virus Coxsackie A y Enterovirus 71 (EV71)), síndrome del Hantavirus pulmonar (HPS) (virus Sin Nombre), enfermedad por el virus Heartland (virus Heartland), infección por Helicobacterpylori (Helicobacterpylori), síndrome hemolítico-urémico (HUS), fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS) Escherichia coli O157:H7, O111 y O104:H4, (familia Bunyaviridae), Hepatitis A (virus de Hepatitis A), Hepatitis B (virus de Hepatitis B), Hepatitis C (virus de Hepatitis C), Hepatitis D (virus de Hepatitis D), Hepatitis E (virus de Hepatitis E), Herpes simple (virus 1 y 2 de Herpes simple (HSV-1 y HSV-2)), Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum), infección por anquilostoma (Ancylostoma duodenale y Necator americanus), infección por bocavirus humano (bocavirus humano (HBoV)), erlichiosis por ewingii humano (Ehrlichia ewingii), anaplasmosis granulocítica humana (HGA) (Anaplasma phagocytophilum), infección por metapneumovirus humano, metapneumovirus humano (hMPV), erliquiosis monocítica humana (Ehrlichia chaffeensis), infección por virus del papiloma humano (HPV) (infección por el virus del papiloma humano (HPV)), virus de la paragripe humana (virus paragripal humano (HPIV)), Himenolepiasis (Hymenolepis nana e Hymenolepis diminuta), mononucleosis infecciosa con el virus de Epstein-Barr (Mono) (virus de Epstein-Barr (EBV)), gripe (flu) (familia Orthomyxoviridae) Isosporiasis (Isospora belli), enfermedad de Kawasaki (desconocida; las pruebas confirman que es infecciosa) queratitis (múltiple), infección por Kingella kingae (Kingella kingae), Kuru (PRNP), fiebre de Lassa (virus de Lassa), legionelosis (enfermedad del Legionario) (Legionella pneumophila), legionelosis (fiebre Pontiac) (Legionella pneumophila), Leishmaniosis (especies de Leishmania), Lepra (Mycobacterium leprae y Mycobacterium lepromatosis), Leptospirosis (especies Leptospira), Listeriosis (Listeria monocytogenes), enfermedad de Lyme (borreliosis de Lyme) (Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, y Borrelia afzelii), filariasis linfática (elefantiasis) (Wuchereria bancrofti y Brugia malayi), coriomeningitis linfocítica (virus de coriomeningitis linfocítica (LCMV)), Malaria (especies de Plasmodium), fiebre hemorrágica Marburg (MHF) (virus Marburg), sarampión (virus del sarampión), síndrome respiratorio de oriente medio (MERS) (coronavirus del virus respiratorio de oriente medio), Melioidosis (enfermedad de Whitmore) (Burkholderia pseudomallei), Meningitis (múltiple), enfermedad meningococcal (Neisseria meningitidis), Metagonimiasis (por lo general Metagonimus yokagawai), Microsporidiosis (Microsporidia phylum), Molusco contagioso (MC) (virus de Molusco contagioso (MCV)), viruela del simio (virus de la viruela del simio), paperas (virus de paperas), tifus murino (tifus endémico) (Rickettsia typhi), Mycoplasma pneumonia (Mycoplasma pneumoniae), Micetoma (disambiguación) (muchas especies de bacterias (Actinomycetoma) y hongos (Eumycetoma)), Miasis (larvas de mosca díptera parasitaria), conjuntivitis neonatal (Ophthalmia neonatorum) (más comúnmente Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae), Norovirus (niños y bebés) (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (novedosa) (vCJD, nvCJD), PRNP), Nocardiosis (por lo general Nocardia asteroides y otras especies Nocardia), Oncocercosis (ceguera del Rio) (Onchocerca volvulus), Opistorquiasis (Opisthorchis viverrini y Opisthorchis felineus), Paracoccidioidomiosis (blastomicosis sudamericana) (Paracoccidioides brasiliensis), Paragonimiasis (por lo general Paragonimus westermani y otras especies Paragonimus), Pasteurelosis (especies de Pasteurella), Pediculosis capitis (piojos) (Pediculus humanus capitis), Pediculosis corporis (piojos del cuerpo) (Pediculus humanus corporis), Pediculosis pubis (piojos púbicos, piojos cangrejo) (Phthirus pubis), enfermedad inflamatoria pélvica (PID) (múltiple), tosferina (tos convulsiva) (Bordetella pertussis), peste (Yersinia pestis), infección Neumocócica (Streptococcus pneumoniae), neumonía por neumocistis (PCP) (Pneumocystis jirovecii), neumonía (múltiple), poliomielitis (Poliovirus), infección por Prevotella (especies de Prevotella), meningoencefalitis amébica primaria (PAM) (por lo general Naegleria fowleri), leucoencefalopatía multifocal progresiva (virus JC), Psitacosis (Chlamydophila psittaci), fiebre Q (Coxiella burnetii), Rabia (Rabies virus), fiebre recurrente (Borrelia hermsii, Borrelia recurrentis, y otras especies de Borrelia), infección por virus sincicial respiratorio (virus sincicial respiratorio (RSV)), Rinosporidiosis (Rhinosporidium seeberi), infección por Rhinovirus (Rhinovirus), infección por Ricketsia (especies de Rickettsia), rickettsiosis exantemática (Rickettsia akari), fiebre del valle de Rift (RVF) (virus de fiebre del valle de Rift), fiebre de las montañas rocosas (RMSF) (Rickettsia rickettsii), infección por Rotavirus (Rotavirus), Rubeola (virus de la Rubeola), Salmonelosis (especies de Salmonella), SARS (síndrome respiratorio grave agudo) (SARS coronavirus), sarna (Sarcoptes scabiei), Esquistosomiasis (especies de Schistosoma), septicemia (múltiple), Shigelosis (Bacillary dysentery) (especies de Shigella), herpes (Herpes zoster) (virus de la varicela zoster (VZV)), viruela (Variola) (Viruela mayor o viruela menor), Esporotricosis (Sporothrix schenckii), intoxicación por alimentos contaminados por estafilococos (especies Staphylococcus), infección por estafilococos (especies Staphylococcus), Strongiloidiasis (Strongyloides stercoralis), panencefalitis esclerosante subaguda (virus de sarampión), Sífilis (Treponema pallidum), Taeniasis (especies Taenia), Tétanos (trismo) (Clostridium tetani), Tinea barbae (foliculitis de la barba) (por lo general la especie Trichophyton), Tinea capitis (tiña del cuerpo cabelludo) (por lo general Trichophyton tonsurans), Tiña corporal (tiña del cuerpo) (por lo general especies Trichophyton), tiña crural (tiña inguinal) (por lo general Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, y Trichophyton mentagrophytes), Tiña manum (tiña de las manos) (Trichophyton rubrum), tiña negra (por lo general Hortaea werneckii), tiña pedis (pie de atleta) (por lo general especies Trichophyton), Tiña unguium (onicomicosis) (por lo general especies de Trichophyton), Tiña versicolor (Pityriasis versicolor) (especies de Malassezia), Toxocariasis (larva migrans ocular (OLM)) (Toxocara canis o Toxocara cati), Toxocariasis (Larva Migrans visceral (VLM)) (Toxocara canis o Toxocara cati), Tracoma (Chlamydia trachomatis), Toxoplasmosis (Toxoplasma gondii), Triquinosis (Trichinella spiralis), Tricomoniasis (Trichomonas vaginalis), Tricuriasis (infección por tricocéfalos) (Trichuris trichiura), Tuberculosis (por lo general Mycobacterium tuberculosis), Tularemia (Francisella tularensis), fiebre tifoidea (Salmonella enterica subsp. enterica, serovar typhi), fiebre tifoidea (Rickettsia), Ureaplasma urealyticum infección por (Ureaplasma urealyticum), fiebre del valle (Coccidioides immitis o Coccidioides posadasii), encefalitis equina venezolana (virus de la encefalitis equina venezolana), fiebre hemorrágica venezolana (virus Guanarito), infección por vibrio vulnificus (Vibrio vulnificus), Vibrio parahaemolyticus enteritis (Vibrio parahaemolyticus), neumonía viral (múltiples virus), fiebre del Nilo Occidental (virus del nilo Occidental), piedra blanca (Tiña blanca) (Trichosporon beigelii), infección por Yersinia pseudotuberculosis (Yersinia pseudotuberculosis), Yersiniosis (Yersinia enterocolitica), fiebre amarilla (virus de fiebre amarilla), Zigomycosis (orden mucorales (Mucormicosis) y orden Entomoftorales (Entomophthoramycosis)) enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], enfermedad de VIH con enfermedades infecciosas y parasitarias, enfermedad de VIH con infección micobacteriana, enfermedad de VIH con enfermedad de citomegaloviral, enfermedad de VIH con otras infecciones víricas, enfermedad de VIH con candidiasis, enfermedad de VIH con otras micosis, enfermedad de VIH con neumonía carinii neuomoquístlca, enfermedad de VIH con neoplasmas malignos, enfermedad de VIH con sarcoma de Kaposi, enfermedad de VIH con linfoma de Burkitt, enfermedad de VIH con otros tipos de linfoma que no es de Hodgkin's, enfermedad de VIH con otros neopolasmas malignos de linfoides, tejido hematopoyético y relacionado, enfermedad de VIH con múltiples neoplasmas malignos, enfermedad de VIH con otros neoplasmas malignos, enfermedad de VIH con neoplasma maligno no especificado, enfermedad de VIH con encefalopatía, enfermedad de VIH con neumonitis interstitial linfoide, enfermedad de VIH con síndrome de desgaste, enfermedad de VIH con múltiples enfermedad clasificadas en otra parte, enfermedad de VIH con otras condiciones, enfermedad de VIH con el síndrome por infección agua de VIH, enfermedad de VIH con linfadenopatía generalizada (persistente), enfermedad de VIH con anomalías hemáticas e inmunológicas, no clasificadas en otro lugar, enfermedad de VIH con otras condiciones específicas, enfermedad de VIH no especificada, neoplasma maligno de labios, neoplasma maligno de amígdalas, neoplasma maligno de la lengua, neoplasma maligno de encías, neoplasma maligno de la boca, neoplasma maligno de la glándula parótida, neoplasma maligno de las glándulas salivales, neoplasma maligno de la faringe, neoplasma maligno del esófago, neoplasma maligno del estómago, neoplasma maligno del intestino delgado, neoplasma maligno del colon, neoplasma maligno de la unión sigmoidea del recto, neoplasma maligno del recto, neoplasma maligno del ano, neoplasma maligno del hígado, neoplasma maligno de la vejiga, neoplasma maligno del tubo biliar, neoplasma maligno del páncreas, neoplasma maligno del tubo intestinal, neoplasma maligno del bazo, neoplasma maligno de las cavidades nasales y el oído medio, neoplasma maligno de los senos accesorios, neoplasma maligno de la laringe, neoplasma maligno de la tráquea, neoplasma maligno de bronquios y pulmón, neoplasma maligno del timo, neoplasma maligno del corazón, mediastino y pleura, neoplasma maligno de los sitios en el sistema respiratorio y órganos intratorácicos, neoplasma maligno del hueso y cartílago articular de las extremidades, neoplasma maligno de huesos del cráneo y cada, neoplasma maligno de la columna vertebral, neoplasma maligno de levaduras, esternón y clavícula, neoplasma maligno de huesos pélvicos, sacro y coxis, melanoma maligno de la piel, melanoma maligno de labios, melanoma maligno de párpados, incluyendo canto, melanoma maligno del oído y canal auricular externo, melanoma maligno de la cara, melanoma maligno de la piel anal, melanoma maligno de la piel de la mama, melanoma maligno de las extremidades, incluyendo hombro, carcinoma de células Merkel, carcinoma de linfocitos Basales de piel o labios, carcinoma de células escamosas de piel o labios, neoplasma maligno distinto y no especificado de la piel/parpados, incluyendo canto, neoplasma maligno de piel/oído y canal auricular externo, neoplasma maligno distinto y no especificado de la piel/y partes no especificadas de la cara, carcinoma de linfocitos Basales de la piel y otras partes no especificadas de la cara, carcinoma de células escamosas de la piel y partes no especificadas de la cara, carcinoma de linfocitos Basales de la piel del cuerpo cabelludo y cuello, carcinoma de células escamosas de la piel del cuero cabelludo y cuello, carcinoma de linfocitos Basales de la piel del tronco, carcinoma de linfocitos Basales de la piel anal, carcinoma de linfocitos Basales de la piel de la mama, carcinoma de células escamosas de la piel del tronco, carcinoma de células escamosas de la piel anal, carcinoma de células escamosas de la piel de la mama, carcinoma de células escamosas de la piel de otra parte del tronco, neoplasma maligno distinto y no especificado de piel/extremidades incluyendo hombro, carcinoma de linfocitos Basales de la piel/extremidades, incluyendo hombro, carcinoma de células escamosas de la piel/extremidades, incluyendo hombro, carcinoma de linfocitos Basales de la piel de las extremidades, incluyendo cadera, carcinoma de células escamosas de la piel de las extremidades, incluyendo cadera, mesotelioma, sarcoma de Kaposi, neoplasma maligno de nervios periféricos y sistema nervioso autónomo, neoplasma maligno de retroperitoneo y peritoneo, neoplasma maligno de otros tejidos conjuntivos y suaves, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave del tórax, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave del abdomen, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave la pelvis, neoplasma maligno del tejido conjuntivo y suave del tronco, no especificado, neoplasma maligno de sitios de superposición de tejido conjuntivo y suave, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave, no especificado, tumor estromal gastrointestinal, neoplasma maligno de mama, neoplasma maligno de la vulva, neoplasma maligno de la vagina, neoplasma maligno del cuello uterino, neoplasma maligno del cuerpo del útero, neoplasma maligno del útero, parte no especificada, neoplasma maligno del ovario, neoplasma maligno de órganos genitales femeninos distintos y no especificados, neoplasma maligno de la placenta, neoplasma maligno del pene, neoplasma maligno de la próstata, neoplasma maligno de los testículos, neoplasma maligno de órganos genitales masculinos distinto y no especificados, neoplasma maligno del riñón, neoplasma maligno de la pelvis renal, neoplasma maligno del útero, neoplasma maligno de la vejiga, neoplasma maligno de órganos urinarios distintos y no especificados, neoplasma maligno del ojo y anexos, neoplasma maligno de las meninges, neoplasma maligno del cerebro, neoplasma maligno de la médula espinal, nervios craneales, neoplasma maligno del nervio óptico, neoplasma maligno nervios craneales distintos y no especificados, neoplasma maligno del sistema nervioso central, no especificado, neoplasma maligno de la glándula tiroides, neoplasma maligno de la glándula adrenal, neoplasma maligno de las endoglándulas y estructuras relacionadas, tumores neuroendocrinos malignos, tumores carcinoides malignos, tumores neuroendocrinos secundarios, neoplasma maligno de la cabeza, cara y cuello, neoplasma maligno del tórax, neoplasma maligno del abdomen, neoplasma maligno de la pelvis, neoplasma maligno de extremidades, neoplasma maligno de extremidades inferiores, neoplasma maligno secundario y no especificado de ganglios linfáticos, neoplasma maligno secundario de órganos respiratorios y digestivos, neoplasma maligno secundario de riñón y pelvis renal, neoplasma maligno secundario de la vejiga y órganos urinarios distintos y no especificados, neoplasma maligno secundario de la piel, neoplasma maligno secundario del cerebro y meninge cerebrales, neoplasma maligno secundario de partes no especificadas del sistema nervioso, neoplasma maligno secundario de hueso y médula ósea, neoplasma maligno secundario de ovario, neoplasma maligno secundario de la glándula adrenal, linfoma de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma no folicular, linfoma de linfocitos B pequeñas, linfoma de células de manto, linfoma de linfocitos B grandes difusas, linfoma linfoblástico (difuso), linfoma de Burkitt, otro linfoma no folicular, linfoma no folicular (difuso), no especificado, linfomas de linfocitos T/NK maduras, enfermedad de Sezary, linfoma de linfocitos T periféricas, no clasificado, linfoma de células grandes anaplásicas, ALK-positivo, linfoma de células grandes anaplásicas, ALK-negativo, linfoma cutáneo de linfocitos T, no especificado, otros linfomas de linfocitos T/NK maduras, linfoma de linfocitos T/NK maduras, no especificados, tipos distintos y no especificados de linfoma que no es Hodgkin, enfermedad neoplásica inmunoproliferativa y determinados linfomas de linfocitos B, mieloma múltiple y neoplasmas malignos de células plasmáticas, leucemia linfoide, leucemia linfoblástica aguda [ALL], leucemia linfocítica crónica del tipo linfocitos B, leucemia prolinfocítica del tipo linfocitos B, leucemia de células pilosas, linfoma/leucemia de linfocitos T en adultos (HTLV-1-asociada), leucemia prollnfocítlca del tipo de linfocitos T, leucemia de linfocitos B maduras tipo Burkitt, otra leucemia linfoide, leucemia linfoide, no especificada, leucemia mieloide, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crónica, BCR/ABL-positiva, leucemia mieloide crónica atípica, BCR/ABL-negativa, sarcoma mieloide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia mieloide aguda con la anormalidad 11q23, otra leucemia mieloide, leucemia mieloide, no especificada, leucemia monocítica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielomonocítica juvenil, otra leucemia monocítica, leucemia monocítica, no especificada, otra leucemias del tipo celular especificado, leucemia eritroide aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia de mastocitos, panmielosis aguda con mielofibrosis, enfermedad de mielodisplásica, no clasificada, otras leucemias especificadas, leucemia del tipo celular no especificado, leucemia crónica del tipo celular no especificado, leucemia, no especificada, neoplasma maligno distinto y no especificado de tejido linfoide, hematopoyético, carcinoma in situ de la cavidad oral, esófgo y estómago, carcinoma in situ del colon, carcinoma in situ del recto de la unión sigmoidea, carcinoma in situ del recto, carcinoma in situ del ano y canal anal, carcinoma in situ de partes del intestino distintas y no especificadas, carcinoma in situ de una parte no especificada del intestino, carcinoma in situ de otras partes del intestino, carcinoma in situ del hígado, vesícula y conductos biliares, carcinoma in situ de otros órganos digestivos no especificados, carcinoma in situ de un órgano digestivo, no especificado, carcinoma in situ del oído medio y el sistema respiratorio, carcinoma in situ de la laringe, carcinoma in situ de la tráquea, carcinoma in situ de los bronquios y pulmón, carcinoma in situ de otras partes del sistema respiratorio, melanoma in situ, melanoma in situ de labios, melanoma in situ de párpados, incluyendo canto, melanoma in situ del oído y canal auricular externo, melanoma in situ de una parte no especificada de la cara, melanoma in situ del cuero cabelludo y cuello, melanoma in situ del tronco, melanoma in situ de la piel anal, melanoma in situ de mama (piel) (tejido suave), melanoma in situ de extremidades superiores, incluyendo el hombro, melanoma in situ de extremidades inferiores, incluyendo la cadera, melanoma in situ de otros sitios, carcinoma in situ de la piel, carcinoma in situ de la piel de los labios, carcinoma in situ de la piel de los párpados, incluyendo canto, carcinoma in situ de la piel del oído y canal auricular externo, carcinoma in situ de la piel de partes distintas y no especificadas de la cara, carcinoma in situ de la piel del cuero cabelludo y cuello, carcinoma in situ de la piel del tronco, carcinoma in situ de la piel de extremidades superiores, incluyendo el hombro, carcinoma in situ de la piel de extremidades inferiores, incluyendo cadera, carcinoma in situ de la piel de otros sitios, carcinoma in situ de la mama, carcinoma lobular in situ de la mama, carcinoma intraductal in situ de la mama, otro tipo específico de carcinoma in situ de la mama, tipo no especificado de carcinoma in situ de la mama, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma in situ de otras partes del cuello del útero, carcinoma in situ del cuello del útero, no especificado, carcinoma in situ de órganos genitales distintos y no especificados, carcinoma in situ del endometrio, carcinoma in situ de la vulva, carcinoma in situ de la vagina, carcinoma in situ de órganos genitales femeninos distinto y no especificados, carcinoma in situ del pene, carcinoma in situ de la próstata, carcinoma in situ de órganos genitales masculinos no especificados, carcinoma in situ del escroto, carcinoma in situ de otros órganos genitales masculinos, carcinoma in situ de la vejiga, carcinoma in situ de órganos urinarios distintos y no especificados, carcinoma in situ del ojo, carcinoma in situ de la tiroides y otras glándulas endocrinas, neoplasma benigno de la boca y faringe, neoplasma benigno de glándulas salivales mayores, neoplasma benigno de colon, recto, ano y canal anal, neoplasma benigno de partes poco definidas del sistema digestivo del esófago, del estómago, del duodeno, de partes distintas y no especificadas del intestino delgado, neoplasma benigno del hígado, neoplasma benigno de conductos biliares extrahepáticos, neoplasma benigno del páncreas, neoplasma benigno del páncreas endocrino, neoplasma benigno de sitios poco definidos dentro del sistema digestivo, neoplasma benigno del oído medio y el sistema respiratorio, neoplasma benigno del sistema respiratorio, no especificado, neoplasma benigno de órganos ultratorácicos distintos y no especificados, neoplasma benigno del timo, neoplasma benigno del corazón, neoplasma benigno del mediastino, neoplasma benigno de otros órganos intratorácidos especificados, neoplasma benigno de un órgano intratorácico, no especificado, neoplasma benigno de hueso y cartílago articular, neoplasma benigno de huesos cortos de extremidades superiores, neoplasma benigno de huesos largos de extremidades inferiores, neoplasma benigno de huesos cortos de extremidades inferiores, neoplasma benigno de huesos de cráneo y cara, neoplasma benigno del hueso maxilar inferior, neoplasma benigno de la columna vertebral, neoplasma benigno de las costillas, esternón y clavícula, neoplasma benigno de huesos pélvicos, sacro y coxis, neoplasma benigno de hueso y cartílago articular, no especificado, neoplasma lipomatoso benigno, neoplasma lipomatoso benigno de la piel, subcutáneo de la cabeza, cara y cuello, neoplasma lipomatoso benigno de órganos intratorácicos, neoplasma lipomatoso benigno de órganos intraabdominales, neoplasma lipomatoso benigno del cordón espermático, neoplasma lipomatoso benigno de otros sitios, neoplasma lipomatoso benigno del riñón, neoplasma lipomatoso benigno de otros órganos genitourinarios, hemangioma y linfangioma, cualquier sitio, hemangioma, sitio hemangioma no especificado, hemangioma de la piel y tejido subcutáneo, hemangioma de estructuras intracraneales, hemangioma de estructuras intra-abdominales, hemangioma de otros sitios linfoangioma, cualquier sitio, neoplasma benigno de tejido mesotelial, neoplasma benigno de tejido suave de retroperitoneo y peritoneo otros neoplasmas benignos de tejido conjuntivo y otros tejidos suaves, nevos melanocíticos, nevos melanocíticos de los labios, nevos melanocíticos de los párpados, incluyendo canto, nevos melanocíticos de párpados no especificados, incluyendo canto, nevos melanocíticos del oído y canal auricular externo, nevos melanocíticos de partes de la cara distintas y no especificadas, nevos melanocíticos del cuero cabelludo y cuello, nevos melanocíticos del tronco, nevos melanocíticos de extremidades superiores, incluyendo el hombro, nevos melanocíticos de extremidades inferiores, incluyendo la cadera, nevos melanocíticos, no especificados, otro neoplasma benigno de la piel del párpado, incluyendo canto, otro neoplasma benigno de la piel/oído y canal auricular externo, otro neoplasma benigno de la piel/oído izquierdo y canal aúrico externo, otro neoplasma benigno de la piel y partes de la cara distintas y no especificadas, otro neoplasma benigno de la piel de otras partes de la cara, otro neoplasma benigno de la piel del cuero cabelludo y cuello, otro neoplasma benigno de la piel del tronco, otro neoplasma benigno de la piel/extremidades superiores, incluyendo el hombro, otro neoplasma benigno de la piel de extremidades inferiores, incluyendo la cadera, otro neoplasma benigno de la piel, no especificado, neoplasma benigno de mama, neoplasma benigno de mama no especificado, Leiomioma del útero, otros neoplasmas benignos del útero, neoplasma benigno de ovario, neoplasma benigno de órganos genitales femeninos distintos y no especificados, neoplasma benigno de órganos genitales masculinos, neoplasma benigno de órganos urinarios, neoplasma benigno de riñón, neoplasma benigno de la pelvis renal, neoplasma benigno del uréter, neoplasma benigno de la vejiga, neoplasma benigno de la uretra, neoplasma benigno de otros órganos urinarios especificados, neoplasma benigno del órgano urinario, no especificado, neoplasma benigno del ojo y adnexial, neoplasma benigno de las conjuntivas, neoplasma benigno de la córnea, neoplasma benigno de la retina, neoplasma benigno de la coroides, neoplasma benigno del cuerpo ciliar, neoplasma benigno de la glándula y conducto lagrimal, neoplasma benigno de un sitio no especificado de la órbita, neoplasma benigno de una parte no especificada de ojo, neoplasma benigno de las meninges, neoplasma benigno del cerebro y el sistema nervioso central, neoplasma benigno de la glándula tiroides, neoplasma benigno de glándulas endocrinas distintas y no especificadas, neoplasma benigno de sitios distintos y no especificados, neoplasma benigno de ganglios linfáticos, neoplasma benigno de nervios periféricos y el sistema nervioso autónomo, neoplasma benigno de otro sitios específicos, tumores neuroendocrinos benignos, otro tumores neuroendocrinos benignos, neoplasma de comportamiento incierto de la cavidad oral y los órganos digestivos, neoplasma de comportamiento incierto de las glándulas salivales mayores, neoplasma de comportamiento incierto de la faringe, neoplasma de comportamiento incierto de sitios de la cavidad oral, neoplasma de comportamiento incierto del estómago, neoplasma de comportamiento incierto del intestino delgado, neoplasma de comportamiento incierto del apéndice, neoplasma de comportamiento incierto del colon, neoplasma de comportamiento incierto del recto, neoplasma de comportamiento incierto del hígado, GB y conducto biliar, neoplasma de comportamiento incierto de otro órganos digestivos, neoplasma de comportamiento incierto de un órgano digestivo, neoplasma de oído medio y órganos intratorácicos, neoplasma de comportamiento incierto de la laringe, neoplasma de comportamiento incierto de la tráquea, bronquio y pulmón, neoplasma de comportamiento incierto de la pleura, neoplasma de comportamiento incierto del mediastino, neoplasma de comportamiento incierto del timo, neoplasma de comportamiento incierto de otro órganos respiratorios, neoplasma de comportamiento incierto de un órgano respiratorio, no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de órganos genitales femeninos, neoplasma de comportamiento incierto de útero, neoplasma de comportamiento incierto del ovario, neoplasma de comportamiento incierto del ovario no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de la placenta, neoplasma de comportamiento incierto de órganos genitales masculinos, neoplasma de comportamiento incierto de órganos urinarios, neoplasma de comportamiento incierto de riñón, neoplasma de comportamiento incierto de riñón no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de la pelvis renal, neoplasma de comportamiento incierto del uréter, neoplasma de comportamiento incierto de la vejiga, neoplasma de comportamiento incierto de otros órganos urinarios, neoplasma de comportamiento incierto de un órgano urinario no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges cerebrales, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges espinales, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges, no especificadas, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, infrasensorial, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de los nervios del cráneo, neoplasma de comportamiento incierto de la médula espinal, neoplasma de comportamiento incierto del sistema nervioso central, neoplasma de comportamiento incierto de las glándulas endocrinas, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula tiroides, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula adrenal, neoplasma de comportamiento incierto de glándula adrenal no especificada, neoplasma de comportamiento incierto de glándula paratiroides, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula pituitaria, neoplasma de comportamiento incierto del conducto craneofaríngeo, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula pineal, neoplasma de comportamiento incierto del cuerpo carotideo, neoplasma de comportamiento incierto del cuerpo aórtico y otros paraganglios, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula endocrina no especificada, policitemia vera, síndromes mielodisplásicos, anemia refractaria sin sideroblastos anillados, establecidos, anemia refractaria con sideroblastos anillados, anemia refractaria con exceso de blastos [RAEB], síndrome mielodisplásico, no especificado, otro neoplasma de comportamiento incierto de tejido hematopoyético, linfoide, tumores histiocíticos y de mastocitos de comportamiento incierto, enfermedad mieloproliferativa crónica, gammopatía monoclonal, trombocitemia esencial (hemorrágica) , osteomielofibrosis, otro neoplasma de comportamiento incierto de tejido hematopoyético, linfoide, neoplasma de comportamiento incierto de linfoide, hematopoyético y no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de sitios distintos y no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de hueso/cartílago ártico, neoplasma de comportamiento incierto de tejido conjuntivo/suave, neoplasma de comportamiento incierto de nervios periféricos y sistema nervioso autónomo, neoplasma de comportamiento incierto de retroperitoneo, neoplasma de comportamiento incierto de peritoneo, neoplasma de comportamiento incierto de la piel, neoplasma de comportamiento incierto de la mama, neoplasma de comportamiento no especificado del sistema digestivo, neoplasma de comportamiento no especificado del sistema respiratorio, neoplasma de comportamiento no especificado de hueso, tejido suave, y piel, neoplasma de comportamiento no especificado de mama, neoplasma de comportamiento no especificado de vejiga, neoplasma de comportamiento no especificado de otros órganos genitourinarios, neoplasma de comportamiento no especificado de riñón, neoplasma de comportamiento no especificado de otros órganos GU, neoplasma de comportamiento no especificado del cerebro, neoplasma de comportamiento no especificado de endo-glándulas y otras partes del sistema nervioso, neoplasma de comportamiento no especificado de retina y coroides, neoplasma de comportamiento no especificado de un sitio no especificado, anemia por deficiencia de hierro, anemia por deficiencia de vitamina B12, anemia por deficiencia de folato, anemia por deficiencia de proteína, otras anemias megaloblásticas, no clasificadas en otro lugar, anemia escorbútica, otras anemias nutricionales especificadas, anemia nutricional, no especificada, anemia debida a trastornos enzimáticos, anemia, talasemia, persistencia hereditaria de hemoglobina fetal [HPFH], hemoglobina E-beta talasemia, otras talasemias, Talasemia, no especificada, trastornos con células falciformes, otra anemias hemolíticas hereditarias, anemia hemolítica adquirida, aplasia de glóbulos rojos pura adquirida [eritroblastopenia], aplasia de glóbulos rojos pura adquirida, no especificada, otras anemias aplásicas y otros síndromes por falla de la médula ósea, anemia aplásica inducida por fármacos, anemia aplásica debida a otros agentes externos, anemia aplásica idiopática, otras anemias aplásicas y otros síndromes insuficiencia de médula ósea, anemia aplásica, no especificada, anemia pos-hemorrágica aguda, anemia, coagulación intravascular diseminada, deficiencia del factor VIII hereditario, deficiencia del factor IX hereditario, otros defectos de coagulación, deficiencia adquirida del factor de coagulación, trombofilia primaria, otras trombofilias, purpura y otra condiciones hemorrágicas, trombocitopenia secundaria, trombocitopenia, no especificada, otras condiciones hemorrágicas especificadas, condición hemorrágica, no especificada, neutropenia, agranulocitosis congénita, agranulocitosis secundaria para quimioterapia del cáncer, otra agranulocitosis inducida por fármacos, neutropenia debida a infección, neutropenia cíclica, otras neutropenias, otros trastornos de glóbulos blancos, anormalidades genéticas de leucocitos, eosinofilia, otros trastornos específicos de glóbulos blancos, recuento disminuido de glóbulos blancos, linfocitosis (sintomática), enfermedades del bazo, metahemoglobinemia, metahemoglobinemia congénita, otras metahemoglobinemias, metahemoglobinemia, no especificada, enfermedades distintas y no específicas de la sangre y órganos formadores de sangre, eritrocitosis familiar, policitemia secundaria, otras enfermedades no específicas en la sangre y órganos formadores de sangre, mielofibrosis, trombocitopenia inducida por heparina (HIT), otra enfermedades específicas de la sangre y órganos formadores de sangre, otras enfermedades con tejido linforreticular y reticulohistiocitico, complicaciones intraoperatorias y después de las cirugías del bazo, inmunodeficiencia con predominantemente defectos de anticuerpos, hipogammaglobulinemia hereditaria, hipogammaglobulinemia no familiar, deficiencia selectiva de la inmunoglobulina A [IgA], deficiencia selectiva de las subclases de inmunoglobulina G [IgG], deficiencia selectiva de la inmunoglobulina M [IgM], inmunodeficiencia con inmunoglobulina M [IgM] aumentada, deficiencia de anticuerpos con inmunoglobulina cercana a la normal o con hiperinmunoglobulina, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, otras inmunodeficiencias con defectos predominantemente de anticuerpos, inmunodeficiencias con defectos predominantemente de anticuerpos, no especificados, inmunodeficiencias combinadas, inmunodeficiencia combinada grave con disgénesis reticular, inmunodeficiencia combinadas graves con números bajos de linfocitos T y B, inmunodeficiencia combinadas graves con números bajos o normales de linfocitos B, deficiencia de adenosina desaminasa [ADA], síndrome de Nezelof, deficiencia de purina nucleósido fosforilasa [PNP], deficiencia clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, deficiencia clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, otras inmunodeficiencias combinadas, inmunodeficiencia combinada, no especificada, inmunodeficiencia asociada con otros defectos mayores, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Di George, inmunodeficiencia con estatura de extremidades cortas, inmunodeficiencia después de la respuesta al virus de Epstein-Barr, síndrome de hiperinmunoglobulina E [IgE], inmunodeficiencia asociada con otros defectos principales, inmunodeficiencia asociada con defecto principal, no especificado, inmunodeficiencia variable común, otras inmunodeficiencias, defecto del antígeno-1 para la función de linfocitos [LFA-1], defectos en el sistema complementario, otra inmunodeficiencias especificadas, sarcoidosis, otros trastornos que implican el mecanismo inmunitario, NEC, hipergammaglobulinemia policlonal, crioglobulinemia, hipergammaglobulinemia, no especificada, síndrome de reconstitución inmunitaria, síndrome para activación de mastocitos y trastornos relacionados, activación de mastocitos, no especificada, síndrome para activación de mastocitos monoclonales, síndrome para activación de mastocitos idiopáticos, activación de mastocitos secundarios, otro trastorno de activación de mastocitos, otros trastornos que implican el mecanismo inmunitario, NEC, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad aguda de injerto contra huésped, enfermedad crónica de injerto contra huésped, enfermedad aguda o crónica de injerto contra huésped, enfermedad de injerto contra huésped, no especificada, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario [ALPS], otros trastornos que implican el mecanismo inmunitario, NEC, trastorno que implica el mecanismo inmunitario no especificado, no especificado, tiroiditis autoinmunitaria, diabetes mellitus Tipo 1, otra diabetes mellitus con otra complicación especificada, insuficiencia adrenocortical primaria, fallo poliglandular autoinmunitario, demencia en la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humana [VIH] (B22.0), esclerosis múltiple, síndrome de Guillain- Barre, miastenia grave sin exacerbación (aguda), miastenia grave con exacerbación (aguda), trastornos mioneurales citotóxicos, miastenia congénita y del desarrollo, síndrome de Lambert-Eaton, no especificado, síndrome de Lambert-Eaton en una enfermedad clasificada en otro lugar, otros trastornos mioneurales especificados, trastorno mioneural, no especificado, iridociclitis aguda y subaguda no especificada, enfermedad de Crohn, pancolitis ulcerativa (crónica), pólipos inflamatorio del colon, colitis del lado izquierdo, otra colitis ulcerativa sin/con complicaciones, hepatitis persistente crónica, hepatitis lobular crónica, hepatitis activa crónica, otras hepatitis crónicas, hepatitis crónica, no especificada, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, enfermedad celiaca, Pénfigo, penfigoide ampolloso, enfermedad ampollosa crónica, penfigoide cicatricial, de la niñez, epidermólisis ampollosa adquirida, no especificada, otra epidermólisis ampollosa adquirida, otro penfigoide, Psoriasis vulgaris, otra artropatía psoriásica, alopecia totalis (capitis), alopecia universalis, Opiasis, otra alopecia areata, alopecia areata, no especificada, vitÍligo, síndrome de Felty, enfermedad pulmonar reumatoide con artritis reumatoide, vasculitis reumatoide con artritis reumatoide de un sitio no especificado, vasculitis reumatoide con artritis reumatoide, enfermedad cardiaca reumatoide con artritis reumatoide, miopatía reumatoide con artritis reumatoide, polineuropatía reumatoide con artritis reumatoide, artritis reumatoide, artritis reumatoide con/sin factor reumatoide, enfermedad de Still de aparición en adultos, bursitis reumatoide, nódulo reumatoide, poli artropatía inflamatoria, otras artritis reumatoides específicas, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante juvenil, artritis juvenil, granulomatosis de Wegener sin implicación renal, granulomatosis de Wegener con implicación renal, dermatopolimiositis juvenil, polimiositis, dermatopolimiositis, arteritis de células gigantes con polimialgia reumática, lupus eritematoso sistémico, endocarditis en lupus eritematoso sistémico, pericarditis en lupus eritematoso sistémico, implicación pulmonar en lupus eritematoso sistémico, enfermedad glomerular en lupus eritematoso sistémico, neuropatía túbulo- intersticial en lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, síndrome CR(E)ST, esclerosis sistémica, síndrome seco, polimialgia reumática, implicación sistémica de tejido conjuntivo, espondilitis anquilosante, evidencia en laboratorio del virus de la inmunodeficiencia humana [VIH].

En determinados casos, se podría desear excluir y evitar tratar a determinados pacientes que tengan una o más enfermedades de cáncer o autoinmunidad o infección en el listado y tablas indicados más adelante:

Linfohistiocitosis hemofagocítica, mieloma múltiple, inmunoterapia alérgeno específica, haploinsuficiencia dominante autosómica, síndrome del nervio interóseo anteriores, síndrome de Churg- Strauss, vasculitis sistémica, enfermedad crónica de injerto contra huésped, síndrome Opsoclono-Mioclono, miopatía autoinmunitaria necrotizante (NAM), carcinomas sarcomatoides pulmonares, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), fertilidad, enfermedad de Behcet, Alopecia areata (AA), deficiencia hepática aguda sobre-crónica, melanoma, “síndrome de bronquiolitis organizada”, encefalitis, enfermedad de cambios mínimos, o un paciente que recibe terapia de reacción por brote de tumor o inmunoterapia sublingual (SLIT) o inmunoterapia subcutánea (SCIT), o que tenga:

Enfermedad (fuente de Enfermedad)

Infecciones por Acinetobacter (Acinetobacter baumannii), Actinomycosis (Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae y Propionibacterium propionicus) enfermedad del sueño africana o tripanosomiasis africana (Trypanosoma brucei), SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) (virus de inmunodeficiencia humana), Amebiasis (Entamoeba histolytica), Anaplasmosis (especies Anaplasma), Angiostrongiliasis (Angiostrongylus), Anisakiasis (Anisakis), Anthrax (Bacillus anthracis), infección por Arcanobacterium haemolyticum (Arcanobacterium haemolyticum), fiebre hemorrágica Argentina (virus Junin), Ascariasis (Ascaris lumbricoides), Aspergillosis (especies de Aspergillus), infección por Astrovirus (familia Astroviridae), Babesiosis (especies de Babesia), infección por Bacillus cereus (Bacillus cereus), neumonía bacteriana (múltiples bacterias), vaginosis bacteriana (listado de microbiota de vaginosis bacteriana), infección por Bacteroides (especies Bacteroides), Balantidiasis (Balantidium coli), Bartonelosis (Bartonella), infección por Baylisascaris (especies Baylisascaris), infección por el virus BK (virus BK), piedra negra (Piedraia hortae), Blastocystosis (especies Blastocystis), Blastomycosis (Blastomyces dermatitidis), fiebre hemorrágica Boliviana (virus Machupo), Botulismo (y botulismo infantil) (Clostridium botulinum; Observación: el botulismo no es una infección por Clostridium botulinum aunque se provoca por la ingestión de la toxina botulínica), fiebre hemorrágica Brasileña (virus Sabiá), Brucelosis (especies de Brucella), peste bubónica (la familia bacteriana Enterobacteriaceae), infección por Burkholderia, por lo general Burkholderia cepacia y otras especies Burkholderia, úlcera de Buruli (Mycobacterium ulcerans), infección por Calicivirus (Norovirus y Sapovirus) (familia Caliciviridae), Campylobacteriosis (especies Campylobacter), Candidiasis (Moniliasis; Thrush) (por lo general Candida albicans y otras especies de Candida), Capillariasis (enfermedad intestinal por Capillaria philippinensis, enfermedad hepática por Capillaria hepatica y enfermedad pulmonar por Capillaria aerophila), enfermedad de Carrion (Bartonella bacilliformis), enfermedad por arañazos de gato (Bartonella henselae), Celulitis (por lo general del grupo A Streptococcus y Staphylococcus), enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) (Trypanosoma cruzi), Chancroide (Haemophilus ducreyi), varicela (virus de varicela zoster (VZV)), Chikungunya (Alphavirus), Clamidia (Chlamydia trachomatis), infección por Chlamydophila pneumoniae (agente respiratorio agudo de Taiwan o TWAR) (Chlamydophila pneumoniae), Cólera (Vibrio cholerae), cromoblastomicosis (por lo general Fonsecaea pedrosoi), Chytridiomycosis (Batrachochytrium dendrabatidis), Clonorquiasis (Clonorchis sinensis), Clostridium difficile colitis (Clostridium difficile), Coccidioidomicosis (Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii), fiebre del Colorado por garrapatas (CTF) (virus de fiebre del Colorado por garrapatas (CTFV)), resfriado común (rinofaringitis viral aguda; Acute coryza) (por lo general rinovirus y coronavirus), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) (PRNP), fiebre hemorrágica Crimean-Congo (CCHF) (virus de fiebre hemorrágica Crimean-Congo), Criptococosis (Cryptococcus neoformans), Criptosporidiosis (especies de Cryptosporidium), larva migrans cutánea (CLM) (por lo general Ancylostoma braziliense; parásitos distintos múltiples), Ciclosporiasis (Cyclospora cayetanensis), Cisticercosis (Taenia solium), infección por citomegalovirus (Cytomegalovirus), fiebre por Dengue (virus del Dengue (DEN-1, DEN- 2, DEN-3 y DEN-4) - Flavivirus), infección por Desmodesmus (Desmodesmus armatus de algas verdes), Dientamoebiasis (Dientamoeba fragilis), difteria (Corynebacterium diphtheriae), difilobotriasis (Diphyllobothrium), Dracunculiasis (Dracunculus medinensis), fiebre hemorrágica del Ébola (Ebolavirus (EBOV)), Equinococosis (especies de Echinococcus), Ehrliquiosis (especies de Ehrlichia), Enterobiasis (infección por Pinworm) (Enterobius vermicularis), infección por Enterococcus (especies de Enterococcus), infección por Enterovirus (especies de Enterovirus), tifus epidémico (Rickettsia prowazekii), Eritema infeccioso (Quinta enfermedad) (Parvovirus B19), Exantema súbito (Sexta enfermedad) (virus de herpes humano 6 (HHV-6) y virus de herpes humano 7 (HHV-7)), Fasciolasis (Fasciola hepática y Fasciola gigantica), Fasciolopsiasis (Fasciolopsis buski), insomnio familiar fatal (FFI) (PRNP), Filariasis (superfamilia Filarioidea), envenenamiento de alimentos por Clostridium perfringens (Clostridium pertringens), infección amébica de vida libre (múltiple), infección por Fusobacterium (especies de Fusobacterium), gangrena gaseosa (Clostridial myonecrosis) (por lo general Clostridium perfringens; otra especie de Clostridium), Geotricosis (Geotrichum candidum), síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) (PRNP), Giardiasis (Giardia lamblia) Glanders (Burkholderia mallei), Gnatostomiasis (Gnathostoma spinigerum y Gnathostoma hispidum), Gonorrea (Neisseria gonorrhoeae), Granuloma inguinal (Donovanosis) (Klebsiella granulomatis), infección estreptocócica del Grupo A (Streptococcus pyogenes), infección estreptocócica del Grupo B (Streptococcus agalactiae), infección por Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae) enfermedad de manos, pies y otros (HFMD) (Enterovirus, principalmente virus Coxsackie A y Enterovirus 71 (EV71)), síndrome del Hantavirus pulmonar (HPS) (virus Sin Nombre), enfermedad por el virus Heartland (virus Heartland), infección por Helicobacterpylori (Helicobacterpylori), síndrome hemolítico-urémico (HUS), fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS) Escherichia coli O157:H7, O111 y O104:H4, (familia Bunyaviridae), Hepatitis A (virus de Hepatitis A), Hepatitis B (virus de Hepatitis B), Hepatitis C (virus de Hepatitis C), Hepatitis D (virus de Hepatitis D), Hepatitis E (virus de Hepatitis E), Herpes simple (virus 1 y 2 de Herpes simple (HSV-1 y HSV-2)), Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum), infección por anquilostoma (Ancylostoma duodenale y Necator americanus), infección por bocavirus humano (bocavirus humano (HBoV)), erlichiosis por ewingii humano (Ehrlichia ewingii), anaplasmosis granulocítica humana (HGA) (Anaplasma phagocytophilum), infección por metapneumovirus humano, metapneumovirus humano (hMPV), erlichiosis monocítica humana (Ehrlichia chaffeensis), infección por virus del papiloma humano (HPV) (infección por el virus del papiloma humano (HPV)), virus de la paragripe humana (virus paragripal humano (HPIV)), Himenolepiasis (Hymenolepis nana e Hymenolepis diminuta), mononucleosis infecciosa con el virus Epstein-Barr (Mono) (virus Epstein-Barr (EBV)), Influenza (flu) (familia Orthomyxoviridae) Isosporiasis (Isospora belli), enfermedad de Kawasaki (desconocida; la evidencia apoya que es infecciosa) Queratitis (múltiple), infección por Kingella kingae (Kingella kingae), Kuru (PRNP), fiebre de Lassa (virus de Lassa), Legionelosis (enfermedad de Legionarios) (Legionella pneumophila), Legionelosis (fiebre Pontiac) (Legionella pneumophila), Leishmaniasis (especies de Leishmania), Lepra (Mycobacterium leprae y Mycobacterium lepromatosis), Leptospirosis (especies de Leptospira), Listeriosis (Listeria monocytogenes), enfermedad de Lyme (borreliosis de Lyme) (Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, y Borrelia afzelii), filariasis linfática (elefantiasis) (Wuchereria bancrofti y Brugia malayi), coriomeningitis linfocítica (virus de coriomeningitis linfocítica (LCMV)), Malaria (especies de Plasmodium), fiebre hemorrágica Marburg (MHF) (virus Marburg), sarampión (virus del sarampión), síndrome respiratorio de oriente medio (MERS) (coronavirus del virus respiratorio de oriente medio), Melioidosis (enfermedad de Whitmore) (Burkholderia pseudomallei), Meningitis (múltiple), enfermedad meningococcal (Neisseria meningitidis), Metagonimiasis (por lo general Metagonimus yokagawai), Microsporidiosis (Microsporidia phylum), Molusco contagioso (MC) (virus de Molusco contagioso (MCV)), viruela del simio (virus de la viruela del simio), paperas (virus de las paperas), tifus murino (tifus endémico) (Rickettsia typhi), Mycoplasma pneumonia (Mycoplasma pneumoniae), Micetoma (disambiguación) (muchas especies de bacterias (Actinomycetoma) y hongos (Eumycetoma)), Miasis (larvas de mosca díptera parasitaria), conjuntivitis neonatal (Ophthalmia neonatorum) (más comúnmente Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae), Norovirus (niños y bebés) (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (novedosa) (vCJD, nvCJD), PRNP), Nocardiosis (por lo general Nocardia asteroides y otras especies Nocardia), Oncocercosis (ceguera del Rio) (Onchocerca volvulus), Opistorquiasis (Opisthorchis viverrini y Opisthorchis felineus), Paracoccidioidomiosis (blastomicosis sudamericana) (Paracoccidioides brasiliensis), Paragonimiasis (por lo general Paragonimus westermani y otras especies Paragonimus), Pasteurelosis (especies Pasteurella), Pediculosis capitis (piojos) (Pediculus humanus capitis), Pediculosis corporis (piojos del cuerpo) (Pediculus humanus corporis), Pediculosis pubis (piojos púbicos, piojos cangrejo) (Phthirus pubis), enfermedad inflamatoria pélvica (PID) (múltiple), tosferina (tos convulsiva) (Bordetella pertussis), peste (Yersinia pestis), infección neumocócica (Streptococcus pneumoniae), neumonía por neumocistis (PCP) (Pneumocystis jirovecii), neumonía (múltiple), poliomielitis (Poliovirus), infección por Prevotella (especies de Prevotella), meningoencefalitis amébica primaria (PAM) (por lo general Naegleria fowleri), leucoencefalopatía multifocal progresiva (virus JC), Psitacosis (Chlamydophila psittaci), fiebre Q (Coxiella burnetii), Rabia (Rabies virus), fiebre recurrente (Borrelia hermsii, Borrelia recurrentis, y otras especies de Borrelia), infección por virus sincicial respiratorio (virus sincicial respiratorio (RSV)), Rinosporidiosis (Rhinosporidium seeberi), infección por Rhinovirus (Rhinovirus), infección por Ricketsia (especies Rickettsia), Rickettsialpox (Rickettsia akari), fiebre del valle de Rift (RVF) (virus de fiebre del valle de Rift), fiebre de las montañas rocosas (RMSF) (Rickettsia rickettsii), infección por Rotavirus (Rotavirus), Rubeola (virus de Rubeola), Salmonelosis (especies de Salmonella), SARS (síndrome respiratorio severo agudo) (SARS coronavirus), sarna (Sarcoptes scabiei), Esquistosomiasis (especies de Schistosoma), Sepsis (múltiple), Shigelosis (Bacillary dysentery) (especies de Shigella), herpes (Herpes zoster) (virus de varicela zoster (VZV)), viruela (Variola) (Viruela mayor o viruela menor), Esporotricosis (Sporothrix schenckii), intoxicación por alimentos contaminados por estafilococos (especies Staphylococcus), infección por estafilococos (especies Staphylococcus), Strongiloidiasis (Strongyloides stercoralis), panencefalitis esclerosante subaguda (virus de sarampión), Sífilis (Treponema pallidum), Taeniasis (especies Taenia), Tétanos (trismo) (Clostridium tetani), Tinea barbae (foliculitis de la barba) (por lo general la especie Trichophyton), Tinea capitis (tiña del cuerpo cabelludo) (por lo general Trichophyton tonsurans), Tiña corporal (tiña del cuerpo) (por lo general especies Trichophyton), tiña crural (tiña inguinal) (por lo general Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, y Trichophyton mentagrophytes), Tiña manum (tiña de las manos) (Trichophyton rubrum), tiña negra (por lo general Hortaea werneckii), tiña pedis (pie de atleta) (por lo general especies Trichophyton), Tiña unguium (Onicomicosis) (por lo general especies Trichophyton), Tiña versicolor (Pityriasis versicolor) (Malassezia especies), Toxocariasis (larva migrans ocular (OLM)) (Toxocara canis o Toxocara cati), Toxocariasis (Larva Migrans visceral (VLM)) (Toxocara canis o Toxocara cati), Tracoma (Chlamydia trachomatis), Toxoplasmosis (Toxoplasma gondii), Triquinosis (Trichinella spiralis), Tricomoniasis (Trichomonas vaginalis), Tricuriasis (infección por tricocéfalos) (Trichuris trichiura), Tuberculosis (por lo general Mycobacterium tuberculosis), Tularemia (Francisella tularensis), fiebre tifoidea (Salmonella enterica subsp. enterica, serovar typhi), fiebre tifoidea (Rickettsia), Ureaplasma urealyticum infección por (Ureaplasma urealyticum), fiebre del valle (Coccidioides immitis o Coccidioides posadasii), encefalitis equina venezolana (virus de la encefalitis equina venezolana), fiebre hemorrágica venezolana (virus Guanarito), infección por vibrio vulnificus (Vibrio vulnificus), Vibrio parahaemolyticus enteritis (Vibrio parahaemolyticus), neumonía viral (múltiples virus), fiebre del Nilo Occidental (virus del nilo Occidental), piedra blanca (Tiña blanca) (Trichosporon beigelii), infección por Yersinia pseudotuberculosis (Yersinia pseudotuberculosis), Yersiniosis (Yersinia enterocolitica), fiebre amarilla (virus de fiebre amarilla), Zigomycosis (orden mucorales (Mucormicosis) y orden Entomoftorales (Entomophthoramycosis)) enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], enfermedad de VIH con enfermedades infecciosas y parasitarias, enfermedad de VIH con infección micobacteriana, enfermedad de VIH con enfermedad de citomegaloviral, enfermedad de VIH con otras infecciones virales, enfermedad de VIH con candidiasis, enfermedad de VIH con otras micosis, enfermedad de VIH con neumonía carinii neumoquística, enfermedad de VIH con neoplasmas malignos, enfermedad de VIH con sarcoma de Kaposi, enfermedad de VIH con linfoma de Burkitt, enfermedad de VIH con otros tipos de linfoma no de Hodgkin enfermedad de VIH con otros neoplasmas malignos de linfoides, tejido hematopoyético y relacionado, enfermedad de VIH con múltiples neoplasmas malignos, enfermedad de VIH con otros neoplasmas malignos, enfermedad de VIH con neoplasma maligno no especificado, enfermedad de VIH con encefalopatía, enfermedad de VIH con neumonitis intersticial linfoide, enfermedad de VIH con síndrome de desgaste, enfermedad de VIH con múltiples enfermedad clasificadas en otra parte, enfermedad de VIH con otras condiciones, enfermedad de VIH con el síndrome por infección agua de VIH, enfermedad de VIH con linfadenopatía generalizada (persistente), enfermedad de VIH con anormalidades hematológicas e inmunológicas, no clasificadas en otro lugar, enfermedad de VIH con otras condiciones específicas, enfermedad de VIH no especificada, neoplasma maligno de labios, neoplasma maligno de amígdalas, neoplasma maligno de la lengua, neoplasma maligno de encías, neoplasma maligno de la boca, neoplasma maligno de la glándula parótida, neoplasma maligno de las glándulas salivales, neoplasma maligno de la faringe, neoplasma maligno del esófago, neoplasma maligno del estómago, neoplasma maligno del intestino delgado, neoplasma maligno del colon, neoplasma maligno de la unión sigmoidea del recto, neoplasma maligno del recto, neoplasma maligno del ano, neoplasma maligno del hígado, neoplasma maligno de la vejiga, neoplasma maligno del tubo biliar, neoplasma maligno del páncreas, neoplasma maligno del tubo intestinal, neoplasma maligno del bazo, neoplasma maligno de las cavidades nasales y el oído medio, neoplasma maligno de los senos accesorios, neoplasma maligno de la laringe, neoplasma maligno de la tráquea, neoplasma maligno de bronquios y pulmón, neoplasma maligno del timo, neoplasma maligno del corazón, mediastino y pleura, neoplasma maligno de los sitios en el sistema respiratorio y órganos intratorácicos, neoplasma maligno del hueso y cartílago articular de las extremidades, neoplasma maligno de huesos del cráneo y cada, neoplasma maligno de la columna vertebral, neoplasma maligno de levaduras, esternón y clavícula, neoplasma maligno de huesos pélvicos, sacro y coxis, melanoma maligno de la piel, melanoma maligno de labios, melanoma maligno de párpados, incluyendo canto, melanoma maligno del oído y canal auricular externo, melanoma maligno de la cara, melanoma maligno de la piel anal, melanoma maligno de la piel de la mama, melanoma maligno de las extremidades, incluyendo hombro, carcinoma de células Merkel, carcinoma de linfocitos Basales de piel o labios, carcinoma de células escamosas de piel o labios, neoplasma maligno distinto y no especificado de la piel/parpados, incluyendo canto, neoplasma maligno de piel/oído y canal auricular externo, neoplasma maligno distinto y no especificado de la piel/y partes no especificadas de la cara, carcinoma de linfocitos Basales de la piel y otras partes no especificadas de la cara, carcinoma de células escamosas de la piel y partes no especificadas de la cara, carcinoma de linfocitos Basales de la piel del cuerpo cabelludo y cuello, carcinoma de células escamosas de la piel del cuero cabelludo y cuello, carcinoma de linfocitos Basales de la piel del tronco, carcinoma de linfocitos Basales de la piel anal, carcinoma de linfocitos Basales de la piel de la mama, carcinoma de células escamosas de la piel del tronco, carcinoma de células escamosas de la piel anal, carcinoma de células escamosas de la piel de la mama, carcinoma de células escamosas de la piel de otra parte del tronco, neoplasma maligno distinto y no especificado de piel/extremidades incluyendo hombro, carcinoma de linfocitos Basales de la piel/extremidades, incluyendo hombro, carcinoma de células escamosas de la piel/extremidades, incluyendo hombro, carcinoma de linfocitos Basales de la piel de las extremidades, incluyendo cadera, carcinoma de células escamosas de la piel de las extremidades, incluyendo cadera, mesotelioma, sarcoma de Kaposi, neoplasma maligno de nervios periféricos y sistema nervioso autónomo, neoplasma maligno de retroperitoneo y peritoneo, neoplasma maligno de otros tejidos conjuntivos y suaves, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave del tórax, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave del abdomen, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave la pelvis, neoplasma maligno del tejido conjuntivo y suave del tronco, no especificado, neoplasma maligno de sitios de superposición de tejido conjuntivo y suave, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave, no especificado, tumor estromal gastrointestinal, neoplasma maligno de mama, neoplasma maligno de la vulva, neoplasma maligno de la vagina, neoplasma maligno del cuello uterino, neoplasma maligno del cuerpo del útero, neoplasma maligno del útero, parte no especificada, neoplasma maligno del ovario, neoplasma maligno de órganos genitales femeninos distintos y no especificados, neoplasma maligno de la placenta, neoplasma maligno del pene, neoplasma maligno de la próstata, neoplasma maligno de los testículos, neoplasma maligno de órganos genitales masculinos distinto y no especificados, neoplasma maligno del riñón, neoplasma maligno de la pelvis renal, neoplasma maligno del útero, neoplasma maligno de la vejiga, neoplasma maligno de órganos urinarios distintos y no especificados, neoplasma maligno del ojo y anexos, neoplasma maligno de las meninges, neoplasma maligno del cerebro, neoplasma maligno de la médula espinal, nervios craneales, neoplasma maligno del nervio óptico, neoplasma maligno nervios craneales distintos y no especificados, neoplasma maligno del sistema nervioso central, no especificado, neoplasma maligno de la glándula tiroides, neoplasma maligno de la glándula adrenal, neoplasma maligno de las endoglándulas y estructuras relacionadas, tumores neuroendocrinos malignos, tumores carcinoides malignos, tumores neuroendocrinos secundarios, neoplasma maligno de la cabeza, cara y cuello, neoplasma maligno del tórax, neoplasma maligno del abdomen, neoplasma maligno de la pelvis, neoplasma maligno de extremidades, neoplasma maligno de extremidades inferiores, neoplasma maligno secundario y no especificado de ganglios linfáticos, neoplasma maligno secundario de órganos respiratorios y digestivos, neoplasma maligno secundario de riñón y pelvis renal, neoplasma maligno secundario de la vejiga y órganos urinarios distintos y no especificados, neoplasma maligno secundario de la piel, neoplasma maligno secundario del cerebro y meninge cerebrales, neoplasma maligno secundario de partes no especificadas del sistema nervioso, neoplasma maligno secundario de hueso y médula ósea, neoplasma maligno secundario de ovario, neoplasma maligno secundario de la glándula adrenal, linfoma de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma no folicular, linfoma de linfocitos B pequeñas, linfoma de células de manto, linfoma de linfocitos B grandes difusas, linfoma linfoblástico (difuso), linfoma de Burkitt, otro linfoma no folicular, linfoma no folicular (difuso), no especificado, linfomas de linfocitos T/NK maduras, enfermedad de Sezary, linfoma de linfocitos T periféricas, no clasificado, linfoma de células grandes anaplásicas, ALK-positivo, linfoma de células grandes anaplásicas, ALK-negativo, linfoma cutáneo de linfocitos T, no especificado, otros linfomas de linfocitos T/NK maduras, linfoma de linfocitos T/NK maduras, no especificados, tipos distintos y no especificados de linfoma que no es Hodgkin, enfermedad neoplásica inmunoproliferativa y determinados linfomas de linfocitos B, mieloma múltiple y neoplasmas malignos de células plasmáticas, leucemia linfoide, leucemia linfoblástica aguda [ALL], leucemia linfocítica crónica del tipo linfocitos B, leucemia prolinfocítica del tipo linfocitos B, leucemia de células pilosas, linfoma/leucemia de linfocitos T en adultos (HTLV-1-asociada), leucemia prolinfocítica del tipo de linfocitos T, leucemia de linfocitos B maduras tipo Burkitt, otra leucemia linfoide, leucemia linfoide, no especificada, leucemia mieloide, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crónica, BCR/ABL-positiva, leucemia mieloide crónica atípica, BCR/ABL-negativa, sarcoma mieloide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia mieloide aguda con la anormalidad 11q23, otra leucemia mieloide, leucemia mieloide, no especificada, leucemia monocítica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielomonocítica juvenil, otra leucemia monocítica, leucemia monocítica, no especificada, otra leucemias del tipo celular especificado, leucemia eritroide aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia de mastocitos, panmielosis aguda con mielofibrosis, enfermedad de mielodisplásica, no clasificada, otras leucemias especificadas, leucemia del tipo celular no especificado, leucemia crónica del tipo celular no especificado, leucemia, no especificada, neoplasma maligno distinto y no especificado de tejido linfoide, hematopoyético, carcinoma in situ de la cavidad oral, esófago y estómago, carcinoma in situ del colon, carcinoma in situ del recto de la unión sigmoidea, carcinoma in situ del recto, carcinoma in situ del ano y canal anal, carcinoma in situ de partes del intestino distintas y no especificadas, carcinoma in situ de una parte no especificada del intestino, carcinoma in situ de otras partes del intestino, carcinoma in situ del hígado, vesícula y conductos biliares, carcinoma in situ de otros órganos digestivos no especificados, carcinoma in situ de un órgano digestivo, no especificado, carcinoma in situ del oído medio y el sistema respiratorio, carcinoma in situ de la laringe, carcinoma in situ de la tráquea, carcinoma in situ de los bronquios y pulmón, carcinoma in situ de otras partes del sistema respiratorio, melanoma in situ, melanoma in situ de labios, melanoma in situ de párpados, incluyendo canto, melanoma in situ del oído y canal auricular externo, melanoma in situ de una parte no especificada de la cara, melanoma in situ del cuero cabelludo y cuello, melanoma in situ del tronco, melanoma in situ de la piel anal, melanoma in situ de mama (piel) (tejido suave), melanoma in situ de extremidades superiores, incluyendo el hombro, melanoma in situ de extremidades inferiores, incluyendo la cadera, melanoma in situ de otros sitios, carcinoma in situ de la piel, carcinoma in situ de la piel de los labios, carcinoma in situ de la piel de los párpados, incluyendo canto, carcinoma in situ de la piel del oído y canal auricular externo, carcinoma in situ de la piel de partes distintas y no especificadas de la cara, carcinoma in situ de la piel del cuero cabelludo y cuello, carcinoma in situ de la piel del tronco, carcinoma in situ de la piel de extremidades superiores, incluyendo el hombro, carcinoma in situ de la piel de extremidades inferiores, incluyendo cadera, carcinoma in situ de la piel de otros sitios, carcinoma in situ de la mama, carcinoma lobular in situ de la mama, carcinoma intraductal in situ de la mama, otro tipo específico de carcinoma in situ de la mama, tipo no especificado de carcinoma in situ de la mama, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma in situ de otras partes del cuello del útero, carcinoma in situ del cuello del útero, no especificado, carcinoma in situ de órganos genitales distintos y no especificados, carcinoma in situ del endometrio, carcinoma in situ de la vulva, carcinoma in situ de la vagina, carcinoma in situ de órganos genitales femeninos distinto y no especificados, carcinoma in situ del pene, carcinoma in situ de la próstata, carcinoma in situ de órganos genitales masculinos no especificados, carcinoma in situ del escroto, carcinoma in situ de otros órganos genitales masculinos, carcinoma in situ de la vejiga, carcinoma in situ de órganos urinarios distintos y no especificados, carcinoma in situ del ojo, carcinoma in situ de la tiroides y otras glándulas endocrinas, neoplasma benigno de la boca y faringe, neoplasma benigno de glándulas salivales mayores, neoplasma benigno de colon, recto, ano y canal anal, neoplasma benigno de partes poco definidas del sistema digestivo del esófago, del estómago, del duodeno, de partes distintas y no especificadas del intestino delgado, neoplasma benigno del hígado, neoplasma benigno de conductos biliares extrahepáticos, neoplasma benigno del páncreas, neoplasma benigno del páncreas endocrino, neoplasma benigno de sitios poco definidos dentro del sistema digestivo, neoplasma benigno del oído medio y el sistema respiratorio, neoplasma benigno del sistema respiratorio, no especificado, neoplasma benigno de órganos ultratorácicos distintos y no especificados, neoplasma benigno del timo, neoplasma benigno del corazón, neoplasma benigno del mediastino, neoplasma benigno de otros órganos intratorácicos especificados, neoplasma benigno de un órgano intratorácico, no especificado, neoplasma benigno de hueso y cartílago articular, neoplasma benigno de huesos cortos de extremidades superiores, neoplasma benigno de huesos largos de extremidades inferiores, neoplasma benigno de huesos cortos de extremidades inferiores, neoplasma benigno de huesos de cráneo y cara, neoplasma benigno del hueso maxilar inferior, neoplasma benigno de la columna vertebral, neoplasma benigno de las costillas, esternón y clavícula, neoplasma benigno de huesos pélvicos, sacro y coxis, neoplasma benigno de hueso y cartílago articular, no especificado, neoplasma lipomatoso benigno, neoplasma lipomatoso benigno de la piel, subcutáneo de la cabeza, cara y cuello, neoplasma lipomatoso benigno de órganos intratorácicos, neoplasma lipomatoso benigno de órganos intraabdominales, neoplasma lipomatoso benigno del cordón espermático, neoplasma lipomatoso benigno de otros sitios, neoplasma lipomatoso benigno del riñón, neoplasma lipomatoso benigno de otros órganos genitourinarios, hemangioma y linfangioma, cualquier sitio, hemangioma, sitio hemangioma no especificado, hemangioma de la piel y tejido subcutáneo, hemangioma de estructuras intracraneales, hemangioma de estructuras intra-abdominales, hemangioma de otros sitios linfoangioma, cualquier sitio, neoplasma benigno de tejido mesotelial, neoplasma benigno de tejido suave de retroperitoneo y peritoneo otros neoplasmas benignos de tejido conjuntivo y otros tejidos suaves, nevos melanocíticos, nevos melanocíticos de los labios, nevos melanocíticos de los párpados, incluyendo canto, nevos melanocíticos de párpados no especificados, incluyendo canto, nevos melanocíticos del oído y canal auricular externo, nevos melanocíticos de partes de la cara distintas y no especificadas, nevos melanocíticos del cuero cabelludo y cuello, nevos melanocíticos del tronco, nevos melanocíticos de extremidades superiores, incluyendo el hombro, nevos melanocíticos de extremidades inferiores, incluyendo la cadera, nevos melanocíticos, no especificados, otro neoplasma benigno de la piel del párpado, incluyendo canto, otro neoplasma benigno de la piel/oído y canal auricular externo, otro neoplasma benigno de la piel/oído izquierdo y canal aúrico externo, otro neoplasma benigno de la piel y partes de la cara distintas y no especificadas, otro neoplasma benigno de la piel de otras partes de la cara, otro neoplasma benigno de la piel del cuero cabelludo y cuello, otro neoplasma benigno de la piel del tronco, otro neoplasma benigno de la piel/extremidades superiores, incluyendo el hombro, otro neoplasma benigno de la piel de extremidades inferiores, incluyendo la cadera, otro neoplasma benigno de la piel, no especificado, neoplasma benigno de mama, neoplasma benigno de mama no especificado, Leiomioma del útero, otros neoplasmas benignos del útero, neoplasma benigno de ovario, neoplasma benigno de órganos genitales femeninos distintos y no especificados, neoplasma benigno de órganos genitales masculinos, neoplasma benigno de órganos urinarios, neoplasma benigno de riñón, neoplasma benigno de la pelvis renal, neoplasma benigno del uréter, neoplasma benigno de la vejiga, neoplasma benigno de la uretra, neoplasma benigno de otros órganos urinarios especificados, neoplasma benigno del órgano urinario, no especificado, neoplasma benigno del ojo y adnexial, neoplasma benigno de las conjuntivas, neoplasma benigno de la córnea, neoplasma benigno de la retina, neoplasma benigno de la coroides, neoplasma benigno del cuerpo ciliar, neoplasma benigno de la glándula y conducto lagrimal, neoplasma benigno de un sitio no especificado de la órbita, neoplasma benigno de una parte no especificada de ojo, neoplasma benigno de las meninges, neoplasma benigno del cerebro y el sistema nervioso central, neoplasma benigno de la glándula tiroides, neoplasma benigno de glándulas endocrinas distintas y no especificadas, neoplasma benigno de sitios distintos y no especificados, neoplasma benigno de ganglios linfáticos, neoplasma benigno de nervios periféricos y el sistema nervioso autónomo, neoplasma benigno de otro sitios específicos, tumores neuroendocrinos benignos, otro tumores neuroendocrinos benignos, neoplasma de comportamiento incierto de la cavidad oral y los órganos digestivos, neoplasma de comportamiento incierto de las glándulas salivales mayores, neoplasma de comportamiento incierto de la faringe, neoplasma de comportamiento incierto de sitios de la cavidad oral, neoplasma de comportamiento incierto del estómago, neoplasma de comportamiento incierto del intestino delgado, neoplasma de comportamiento incierto del apéndice, neoplasma de comportamiento incierto del colon, neoplasma de comportamiento incierto del recto, neoplasma de comportamiento incierto del hígado, GB y conducto biliar, neoplasma de comportamiento incierto de otro órganos digestivos, neoplasma de comportamiento incierto de un órgano digestivo, neoplasma de oído medio y órganos intratorácicos, neoplasma de comportamiento incierto de la laringe, neoplasma de comportamiento incierto de la tráquea, bronquio y pulmón, neoplasma de comportamiento incierto de la pleura, neoplasma de comportamiento incierto del mediastino, neoplasma de comportamiento incierto del timo, neoplasma de comportamiento incierto de otro órganos respiratorios, neoplasma de comportamiento incierto de un órgano respiratorio, no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de órganos genitales femeninos, neoplasma de comportamiento incierto de útero, neoplasma de comportamiento incierto del ovario, neoplasma de comportamiento incierto del ovario no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de la placenta, neoplasma de comportamiento incierto de órganos genitales masculinos, neoplasma de comportamiento incierto de órganos urinarios, neoplasma de comportamiento incierto de riñón, neoplasma de comportamiento incierto de riñón no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de la pelvis renal, neoplasma de comportamiento incierto del uréter, neoplasma de comportamiento incierto de la vejiga, neoplasma de comportamiento incierto de otros órganos urinarios, neoplasma de comportamiento incierto de un órgano urinario no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges cerebrales, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges espinales, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges, no especificadas, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, infrasensorial, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de los nervios del cráneo, neoplasma de comportamiento incierto de la médula espinal, neoplasma de comportamiento incierto del sistema nervioso central, neoplasma de comportamiento incierto de las glándulas endocrinas, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula tiroides, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula adrenal, neoplasma de comportamiento incierto de glándula adrenal no especificada, neoplasma de comportamiento incierto de glándula paratiroidea, neoplasma de comportamiento Incierto de la glándula pituitaria, neoplasma de comportamiento incierto del conducto craneofaríngeo, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula pineal, neoplasma de comportamiento Incierto del cuerpo carotideo, neoplasma de comportamiento Incierto del cuerpo aórtico y otros paraganglios, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula endocrina no especificada, policitemia vera, síndromes mielodisplásicos, anemia refractaria sin sideroblastos anillados, establecidos, anemia refractaria con sideroblastos anillados, anemia refractaria con exceso de blastos [RAEB], síndrome mielodisplásico, no especificado, otro neoplasma de comportamiento incierto de tejido hematopoyético, linfoide, tumores histiocíticos y de mastocitos de comportamiento Incierto, enfermedad mieloproliferativa crónica, gammopatía monoclonal, trombocitemia esencial (hemorrágica) , osteomielofibrosis, otro neoplasma de comportamiento Incierto de tejido hematopoyético, linfoide, neoplasma de comportamiento Incierto de linfoide, hematopoyético y no especificado, neoplasma de comportamiento Incierto de sitios distintos y no especificado, neoplasma de comportamiento Incierto de hueso/cartílago ártico, neoplasma de comportamiento Incierto de tejido conjuntivo/suave, neoplasma de comportamiento incierto de nervios periféricos y sistema nervioso autónomo, neoplasma de comportamiento incierto de retroperitoneo, neoplasma de comportamiento incierto de peritoneo, neoplasma de comportamiento incierto de la piel, neoplasma de comportamiento incierto de la mama, neoplasma de comportamiento no especificado del sistema digestivo, neoplasma de comportamiento no especificado del sistema respiratorio, neoplasma de comportamiento no especificado de hueso, tejido suave, y piel, neoplasma de comportamiento no especificado de mama, neoplasma de comportamiento no especificado de vejiga, neoplasma de comportamiento no especificado de otros órganos genitourinarios, neoplasma de comportamiento no especificado de riñón, neoplasma de comportamiento no especificado de otros órganos GU, neoplasma de comportamiento no especificado del cerebro, neoplasma de comportamiento no especificado de endo-glándulas y otras partes del sistema nervioso, neoplasma de comportamiento no especificado de retina y coroides, neoplasma de comportamiento no especificado de un sitio no especificado, anemia por deficiencia de hierro, anemia por deficiencia de vitamina B12, anemia por deficiencia de folato, anemia por deficiencia de proteína, otras anemias megaloblásticas, no clasificadas en otro lugar, anemia escorbútica, otras anemias nutricionales especificadas, anemia nutricional, no especificada, anemia debida a trastornos enzimáticos, anemia, talasemia, persistencia hereditaria de hemoglobina fetal [HPFH], hemoglobina E-beta talasemia, otras talasemias, Talasemia, no especificada, trastornos con células falciformes, otra anemias hemolíticas hereditarias, anemia hemolítica adquirida, aplasia de glóbulos rojos pura adquirida [eritroblastopenia], aplasia de glóbulos rojos pura adquirida, no especificada, otras anemias aplásicas y otros síndromes por falla de la médula ósea, anemia aplásica inducida por fármacos, anemia aplásica debida a otros agentes externos, anemia aplásica idiopática, otras anemias aplásicas y otros síndromes insuficiencia de médula ósea, anemia aplásica, no especificada, anemia pos-hemorrágica aguda, anemia, coagulación intravascular diseminada, deficiencia del factor VIII hereditario, deficiencia del factor IX hereditario, otros defectos de coagulación, deficiencia adquirida del factor de coagulación, trombofilia primaria, otras trombofilias, purpura y otra condiciones hemorrágicas, trombocitopenia secundaria, trombocitopenia, no especificada, otras condiciones hemorrágicas especificadas, condición hemorrágica, no especificada, neutropenia, agranulocitosis congénita, agranulocitosis secundaria para quimioterapia del cáncer, otra agranulocitosis inducida por fármacos, neutropenia debida a infección, neutropenia cíclica, otras neutropenias, otros trastornos de glóbulos blancos, anormalidades genéticas de leucocitos, eosinofilia, otros trastornos específicos de glóbulos blancos, recuento disminuido de glóbulos blancos, linfocitosis (sintomática), enfermedades del bazo, metahemoglobinemia, metahemoglobinemia congénita, otras metahemoglobinemias, metahemoglobinemia no especificada, enfermedades distintas y no específicas de la sangre y órganos formadores de sangre, eritrocitosis familiar, policitemia secundaria, otras enfermedades no específicas en la sangre y órganos formadores de sangre, mielofibrosis, trombocitopenia inducida por heparina (HIT), otra enfermedades específicas de la sangre y órganos formadores de sangre, otras enfermedades con tejido linforeticular y reticulohistiocitico, complicaciones intraoperatorias y después de las cirugías del bazo, inmunodeficiencia con predominantemente defectos de anticuerpos, hipogammaglobulinemia hereditaria, hipogammaglobulinemia no familiar, deficiencia selectiva de la inmunoglobulina A [IgA], deficiencia selectiva de las subclases de inmunoglobulina G [IgG], deficiencia selectiva de la inmunoglobulina M [IgM], inmunodeficiencia con inmunoglobulina M [IgM] aumentada, deficiencia de anticuerpos con inmunoglobulina cercana a la normal o con hiperinmunoglobulina, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, otras inmunodeficiencias con defectos predominantemente de anticuerpos, inmunodeficiencias con defectos predominantemente de anticuerpos, no especificados, inmunodeficiencias combinadas, inmunodeficiencia combinada grave con disgénesis reticular, inmunodeficiencia combinadas graves con números bajos de linfocitos T y B, inmunodeficiencia combinadas graves con números bajos o normales de linfocitos B, deficiencia de adenosina desaminasa [ADA], síndrome de Nezelof, deficiencia de purina nucleósido fosforilasa [PNP], deficiencia clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, deficiencia clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, otras inmunodeficiencias combinadas, inmunodeficiencia combinada, no especificada, inmunodeficiencia asociada con otros defectos mayores, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Di George, inmunodeficiencia con estatura de extremidades cortas, inmunodeficiencia después de la respuesta al virus de Epstein-Barr, síndrome de hiperinmunoglobulina E [IgE], inmunodeficiencia asociada con otros defectos principales, inmunodeficiencia asociada con defecto principal, no especificado, inmunodeficiencia variable común, otras inmunodeficiencias, defecto del antígeno-1 para la función de linfocitos [LFA-1], defectos en el sistema complementario, otra inmunodeficiencias especificadas, sarcoidosis, otros trastornos que implican el mecanismo inmunitario, NEC, hipergammaglobulinemia policlonal, crioglobulinemia, hipergammaglobulinemia, no especificada, síndrome de reconstitución inmunitaria, síndrome para activación de mastocitos y trastornos relacionados, activación de mastocitos, no especificada, síndrome para activación de mastocitos monoclonales, síndrome para activación de mastocitos idiopáticos, activación de mastocitos secundarios, otro trastorno de activación de mastocitos, otros trastornos que implican el mecanismo inmunitario, NEC, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad aguda de injerto contra huésped, enfermedad crónica de injerto contra huésped, enfermedad aguda o crónica de injerto contra huésped, enfermedad de injerto contra huésped, no especificada, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario [ALPS], otros trastornos que implican el mecanismo inmunitario, NEC, trastorno que implica el mecanismo inmunitario no especificado, no especificado, tiroiditis autoinmunitaria, diabetes mellitus Tipo 1, otra diabetes mellitus con otra complicación especificada, insuficiencia adrenocortical primaria, fallo poliglandular autoinmunitario, demencia en la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humana [VIH] (B22.0), esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, miastenia grave sin exacerbación (aguda), miastenia grave con exacerbación (aguda), trastornos mioneurales citotóxicos, miastenia congénita y del desarrollo, síndrome de Lambert-Eaton, no especificado, síndrome de Lambert-Eaton en una enfermedad clasificada en otro lugar, otros trastornos mioneurales especificados, trastorno mioneural, no especificado, iridociclitis aguda y subaguda no especificada, enfermedad de Crohn, pancolitis ulcerativa (crónica), pólipos inflamatorio del colon, colitis del lado izquierdo, otra colitis ulcerativa sin/con complicaciones, hepatitis persistente crónica, hepatitis lobular crónica, hepatitis activa crónica, otras hepatitis crónicas, hepatitis crónica, no especificada, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, enfermedad celiaca, Pénfigo, penfigoide Bulloso, enfermedad ampollosa crónica, penfigoide cicatricial, de la niñez, epidermólisis ampollosa adquirida, no especificada, otra epidermólisis ampollosa adquirida, otro penfigoide, Psoriasis vulgaris, otra artropatía psoriásica, alopecia totalis (capitis), alopecia universalis, Opiasis, otra alopecia areata, alopecia areata, no especificada, Vitíligo, síndrome de Felty, enfermedad pulmonar reumatoide con artritis reumatoide, vasculitis reumatoide con artritis reumatoide de un sitio no especificado, vasculitis reumatoide con artritis reumatoide, enfermedad cardiaca reumatoide con artritis reumatoide, miopatía reumatoide con artritis reumatoide, polineuropatía reumatoide con artritis reumatoide, artritis reumatoide, artritis reumatoide con/sin factor reumatoide, enfermedad de Still de aparición en adultos, bursitis reumatoide, nódulo reumatoide, poliartropatía inflamatoria, otras artritis reumatoides específicas, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante juvenil, artritis juvenil, granulomatosis de Wegener sin implicación renal, granulomatosis de Wegener con implicación renal, dermatopolimiositis juvenil, polimiositis, dermatopolimiositis, arteritis de células gigantes con polimialgia reumática, lupus eritematoso sistémico, endocarditis en lupus eritematoso sistémico, pericarditis en lupus eritematoso sistémico, implicación pulmonar en lupus eritematoso sistémico, enfermedad glomerular en lupus eritematoso sistémico, neuropatía túbulo-intersticial en lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, síndrome CR(E)ST, esclerosis sistémica, síndrome seco, polimialgia reumática, implicación sistémica de tejido conjuntivo, espondilitis anquilosante, evidencia en laboratorio del virus de la inmunodeficiencia humana [VIH].

Vía de administración

En algunos casos, la inmunoterapia celular se puede administrar al paciente mediante las siguientes vías, aunque sin limitación: vía submucosa nasal, lingual, vía broncoscópica, intravenosa, intratumoral, intraarterial, intramuscular, intraocular, intraestriatal, subcutánea, intradérmica, mediante parche dérmico, mediante parche cutáneo, mediante parche, en el líquido cefalorraquídeo, intraperitoneal, en la vena portal, en el bazo, en el cerebro, en el sistema linfático, intrapleural, retroorbital, intralinfático, intradérmico y por vía sistémica, entre otras. La inmunoterapia celular se puede administrar mediante inyección sistémica o el sitio de inyección como se ha definió anteriormente.

En algunos casos, las aplicaciones para aplicar las inmunoterapias celulares directamente a un órgano o a un tumor se relacionan no exclusivamente con matrices de colágeno, composiciones de la matriz extracelular, microfilamentos biopoliméricos hechos de fibrina u otro material de la matriz extracelular, parches que contienen la matriz extracelular y materiales biodegradables, parches de fibrina, parches basados en alginato o agarosa, estructuras compuestas por materiales de la matriz extracelular y material inerte fisiológicamente biodegradable que se podría relacionar no exclusivamente con componentes tales como dextranos, células madre de recubrimiento con antígenos órganoespecíficos o moléculas de unión, matrices extracelulares remanentes también conocidas como estructuras u órganos descelularizados provenientes de donantes de órganos digeridos ex vivo u órganos cadavéricos y lentes de contacto entre otros.

Los sistemas para suministro basados en catéter que se pueden utilizar para suministrar las inmunoterapias celulares se relacionan no exclusivamente con catéteres estándar para infusión por angioplastia con globo, catéteres para suministro percutáneo a la arteria coronaria, insuflaciones de interrupción de flujo de catéteres de globo a través de cables, catéteres tipo Cisne Ganz, catéteres tipo Hickman, catéteres tipo Foley, catéteres de la vena central, catéteres tipo cola de cerdo, sistemas SmartPort®, catéteres guiados por imán con punta metálica tales como el Sistema de Navegación Magnética TouchMR desarrollado por Stereotaxis Inc. o Mitralign, el Accucinch System®, y mediante catéteres que se inyectan directamente en un órgano tales como el HELIXMR, el MyoCathMR, MyostarMR NOGA R-guiado, el StilettoMR, o el TransAccess SystemMR guiado por ultrasonido intravascular (IVUS), o catéteres de suministro mediante vías arteriales tales como OpenSailMR, ConcertoMR, catéter para infusión por microjeringa de Mercator y MaverickMR, o mediante terapias de dispositivo implantable tales como dispositivos de ayuda en el ventrículo izquierdo (LVAD), dispositivos de ayuda biventricular (BiVAD), el OptimizerMR, catéteres para suministro de células, tales como los que se describen en el documento US 2009/0299269.

Cuando se administran los agentes terapéuticos con anticuerpos que inhiben la unión de las inmunoterapias celulares a un tejido linfático secundario, se prefiere administrarlos por vía sistémica de manera repetitiva, aproximadamente tres semanas antes de administrar la inmunoterapia celular. Cuando se administran los agentes terapéuticos de molécula pequeña que inhiben la unión de las inmunoterapias celulares a un tejido linfático secundario, se prefiere administrarlos por vía sistémica de manera repetitiva, durante entre aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas. Para los agentes que contengan dexametasona, se prefiere administrarlos por vía sistémica entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular y de mayor preferencia administrar por vía sistémica el NTLA que contenga dexametasona entre aproximadamente 36 a aproximadamente 48 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular.

Ejemplo 1: inmunoterapias con linfocitos T unidos al centro germinal y a las regiones de la zona marginal del bazo y linfáticos secundarios y la unión se reduce mediante la dosificación de dexametasona en el NTLA.

Ratones se inyectaron IV con células NK aisladas de ratones singénicos (utilizando kits disponibles comercialmente), con KIL de línea celular NK (de ATCC), con mezclas CD4+/CD8+ de linfocitos T aisladas en ratones singénicos (utilizando kits disponibles comercialmente) o con otras ACT, marcadas con tintes vitales tales como DiR y CTO. Los ratones se inyectaron intravenosamente mediante la vena de la cola con entre aproximadamente 1 X 105 células/kg a aproximadamente 1 X 107 células/kg. Entre 1 a 48 horas más tarde los ratones se sacrificaron mediante desangrado y después las células sanguíneas residuales se aclararon con 5 U de heparina/ml PBS vía flujo retrógado en la vena yugular torácica. Se extirparon los bazos, se pesaron en húmedo, y luego se fijaron en formalina al 10%. Posteriormente los bazos se seccionaron mediante métodos adecuados que no fijen o más tarde la temperatura del bazo, y luego se incubaron con FITC-PNA para marcar conjuntamente centros germinales o con FITC-anti-CD21 (10 ug) para marcar conjuntamente zonas marginales a 4 °C durante 24 horas, se lavaron, se colocaron en portaobjetos y se tomaron imágenes inmunofluorescentes. Se utilizó el software Metamorph para cuantificar la señal inmunofluorescente. La fluorescencia de unión a linfocitos T, células NK y KIL se localiza conjuntamente con fluorescencia FITC-PNA y FITC-anti-CD21, indicando que las células se secuestraron en las zonas marginales y los centros germinales de los linfáticos secundarios.

Ratones macho C57BL/6 que pesaban aproximadamente 25 g se trataron por vía oral el día 2 con Placebo o HED 12 mg/kg de dexametasona. Se aislaron linfocitos T vírgenes el día 1 de los bazos de ratones C57BL/6 donantes utilizando Kits de Aislamiento de Linfocitos T totalmente vírgenes de ratones EasySepMRde Miltenyi. Los linfocitos T D4+/CD8+ resultantes se incubaron durante la noche a 37 °C en CO²al 5 %. El día 0, se realizó una solución reciente de tinción CMPTX a una concentración de 5 pM. Los linfocitos T aislados el día 1 se incubaron con solución de tinción CMPTX durante 40 minutos a 37 °C en CO²al 5 %. Cada uno de los ratones tratados por vía oral el día 2, recibió una inyección en la vena de la cola de linfocitos T marcados 5M en un volumen de 80 ul. Tres horas más tarde los ratones se sacrificaron mediante desangrado, los bazos se pesaron y después se cortaron en secciones gruesas para determinar regiones visuales de unión a linfocitos T. Las secciones de bazo se incubaron durante la noche a 4 grados con FITC-PNA para marcar los centros germinales y con anti-CD21/CD35 para marcar las zonas marginales. Al siguiente día las secciones se aclararon, se fijaron con PFA/PBS al 4 % y sacarosa al 5 % y se tomaron imágenes utilizando un microscopio fluorescente EVOS.

Los linfocitos T macados se visualizaron unidos en grupos sobre los centros germinales y las áreas de zonas marginales de las secciones del bazo. Comparados con los ratones tratados con placebo, los bazos de ratones pre tratados con dexametasona fueron significativamente menores y se redujo drásticamente la unión total de linfocitos T medida mediante intensidad por fluorescencia.

Ratones macho C57BL/6 que pesaban aproximadamente 25 g se trataron por vía oral el día 2 con placebo o HED 12 mg/kg de dexametasona. Se aislaron células NK esplénicas el día 1 provenientes de los bazos de ratones C57BL/6 donantes utilizando el Kit de Aislamiento de Células NKde Ratón MojoSortMRde BioLegend. Las células NK resultantes se incubaron durante la noche a 37 °C en CO²al 5 %. El día 0, se realizó una solución reciente de tinción CMPTX a partir de una concentración de 5 pM. Las células NK aisladas el día 1 se incubaron con solución de tinción CMPTX durante 40 minutos a 37 °C en CO²al 5 %. Cada uno de los ratones tratados por vía oral el día 2 recibió una inyección en la vena de la cola de células NK marcadas 3 M en un volumen de 80 ul. Tres horas más tarde, los ratones se sacrificaron mediante desangrado, los bazos se pesaron y después se cortaron en secciones gruesas para determinar regiones visuales de unión a células NK. Las secciones se aclararon, se fijaron con PFA/PBS al 4 % y sacarosa al 5 % y se tomaron imágenes utilizando un microscopio fluorescente EVOS.

Las células NK marcadas se visualizaron unidas en agrupamientos a lo largo de las áreas de las zonas marginales de las secciones del bazo. En comparación con ratones tratados con placebo, los bazos de ratones pre-tratados con dexametasona fueron significativamente más pequeños y se redujo dramáticamente la unión total de células NK medida mediante intensidad de fluorescencia.

Ejemplo 2: Reducción inmunosupresora de los sitios en los linfáticos secundarios donde se unen y secuestran las inmunoterapias celulares.

Para ratones, se inyectaron por vía intraperitoneal ratones macho con fosfato de sodio y dexametasona para 114,6 mg/kg de dexametasona base (HED 9,32 mg/kg) el día 0 y se sacrificaron 96 horas después de la inyección con dexametasona. La alta dosis única de dexametasona también se denomina en el presente documento Dex, AugmenStemMR, PlenaStemMR o AVM0703. Los ratones se sacrificaron mediante desangrado y después las células sanguíneas residuales se aclararon con 5 U de heparina/ml PBS vía flujo retrógrado en la vena yugular torácica. Los bazos se extirparon, se pesaron en húmedo, y después se fijaron en formalina al 10 %. Posteriormente, los bazos se seccionaron mediante métodos adecuados y después se incubaron con FITC-PNA a 4 °C durante 24 horas, se lavaron, se colocaron sobre portaobjetos y se capturaron imágenes inmunofluorescentes. Se utilizó el software Metamorph para cuantificar la señal inmunofluorescente. En la figura 1, se muestra las imágenes de muestra y los resultados. Los ratones control tuvieron una inmunofluorescencia FITC-PNA significativa, mientras los ratones a los que se inyectó con fosfato de sodio de dexametasona casi no tuvieron señal inmunofluorescente. FITC-PNA marca los centros germinales, el sitio donde las inmunoterapias celulares se unen en los linfáticos secundarios, que se relacionan no exclusivamente con el bazo y los ganglios linfáticos. Este ejemplo demuestra que las inmunoterapias celulares no se pueden unir ni secuestrar en los linfáticos secundarios después de que son tratados con un inmunosupresor a dosis efectivas para eliminar los centros germinales. Cuando las inmunoterapias celulares no se pueden unir a los linfáticos secundarios, permanecen en el sitio de inyección o en la circulación durante períodos de tiempo prolongados donde son capaces de ubicar y exterminar sus células autoinmunitarias, cancerosas o un blanco patógeno. Adicionalmente, se mejoró el injerto a largo plazo de la inmunoterapia celular.

La figura 2 muestra la respuesta a la dosis del efecto de una dosis alta única de dexametasona (en HED) sobre el número de centros germinales en los bazos de los ratones. La reducción del centro germinal es evidente a HED 6 mg/kg aunque no se reduce significativamente hasta una HED de dosis de 9 y 12 mg/kg.

Para la rata, se administró una HED de Dex entre 3,23, 6,45 y 12,9 mg/kg (dosis en rata de 20, 40 y 80 mg/kg) (IV o PO) para determinar la inhibición de GC y zonas marginales 48 horas más tarde. En la rata, la dosis de HED de Dex de 12,9 mg/kg inhibió de manera máxima tanto el número de GC como las zonas marginales y el área como se muestra en la figura 3 y la figuran 4. Los bazos fijados con formalina se seccionaron transversalmente en 5 piezas, se cortaron y se embebieron en parafina, se seccionaron y se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E). Las mediciones del diámetro de la vaina linfoide periarteriolar (PAL) y la anchura de la zona marginal (MZ) en las áreas de pulpa blanca que tuvieron la PAL con el mayor diámetro se midieron utilizando un micrómetro ocular. Se evaluó la tinción inmunohistoquímica con BCL-6 en bazos de rata para determinar el área de GC utilizando métodos automatizados para análisis de imágenes.

Ejemplo 3: Linfoagotamiento inmunosupresor en ratones, ratas y seres humanos, 36-48 horas después de la administración única de dexametasona, con neutrófilos, GR, plaquetas y propiedades para moderación de célula madre.

Como se muestra en la figura 5, la administración IV o PO de dexametasona a 220 (3,2 HED), 40 (6,5 HED) u 80 (12,9 HED) mg/kg a ratas Lewis macho que pesaban 250-300 gramos, redujo significativamente el recuento de linfocitos a todas las dosis en comparación con el placebo 48 horas después de la administración. En cambio, como se muestra en la figura 6, los neutrófilos no se redujeron con la dosis alta única de dexametasona. Los números de neutrófilos aumentaron realmente con todas las dosis de dexametasona, probablemente a través de un efecto de desmarginación. Los GR, las plaquetas, el Hct y la HgB no se vieron afectados por el tratamiento con dexametasona.

La administración oral única de dexametasona a ratones macho C57BL a una HED de 3 mg/kg (n=4), HED 6 mg/kg (n=6), 9 mg/kg (n=4) o 12 mg/kg (n=4) en comparación con placebo (n=7) redujo los linfocitos T CD3+ en un 65 % y los linfocitos T CD4+ en un 75 % (figura 7), redujo los linfocitos T CD8+ en un 56 % y los linfocitos Treg en un 78 % (figura 8), redujo las células citolíticas (NK) en un 87 % y los linfocitos B en un 83 % (figura 9), redujo el recuento absoluto de linfocitos en un 84 % aunque moderó los neutrófilos (figura 10), los GR (figura 11) y las plaquetas (figura 11). Para los CBC y la citometría de flujo 48 horas después de la administración de dexametasona mediante sonda oral.

La administración oral única de 3 mg/kg de equivalente de dexametasona base(todo las dosis administradas son un equivalente de dexametasona base en estos ejemplos) se administró a cuatro pacientes humanos, tres con osteoartritis de rodilla y uno con aneurisma aórtico. Se extrajo sangre antes del tratamiento con fármacos y 48 horas después del tratamiento para el análisis de CBC y la citometría de flujo para determinar las poblaciones de linfocitos y otras células sanguíneas. Se analizó el suero para los niveles de citocinas. Para un paciente, los CBC antes del tratamiento no se extrajeron y de esta forma los datos de citometría de flujo normalizados se muestra únicamente para 3 pacientes. Para los datos por citometría de flujo sin normalizar sólo 2 de los 4 pacientes respondieron a la dexametasona con linfoagotamiento (figura 12, 13, y 14), mientras que 2 de 4 pacientes mostraron una respuesta a la linfocitosis en linfocitos CD3 y CD4 y 1 de 4 pacientes mostró una respuesta a la linfocitosis en CD8, linfocitos B y células NK, a esta dosis de dexametasona. 3 de 4 pacientes mostraron niveles elevados de IL-2 y 4 de 4 mostraron niveles elevados de IL-1548 horas después de la administración oral aguda de dexametasona base(3 mg/kg) (figura 15). En ningún paciente se elevó la IL-6, una citocina que se sabe que es la principal conductora del síndrome de liberación de citocinas (CRS) posiblemente letal. Basándose en la respuesta a la linfocitosis observada en 2 de 4 pacientes sin cáncer a la dosis de 3 mg/kg, las dosis preferidas de preacondicionamiento para linfoagotamiento antes de la ACT serán de 3 mg/kg o mayores basándose en la sensibilidad aumentada de los ratones que portan tumores a dexametasona donde la dosis letal más baja fue a una HED de 43 mg/kg en ratones que portan tumores en comparación con una HED de 114 mg/kg en ratones sanos (P. Scorza Barcellona, Arch. Toxiccl., Suppl. 7, 90-93 (1984)).

Se extrajo médula ósea 48 horas después de la administración de dexametasona y se determinó el número de células madre mesenquimatosas (MSC) mediante el ensayo de formación de colonias de fibroblastos (UFC-F). La administración oral de dexametasona base de 3 mg/kg aumentó en la cresta iliaca BM MSC casi al doble (figura 16). En un estudio en caballos también se determinó la capacidad para diferenciación de tres linajes de BM MSC. Una HED de 6 mg/kg duplicó el número de células madre BM MSC esternales 48 horas después de una hora después de la administración de una infusión IV a caballos, aunque no alteró la capacidad de diferenciación de tres linajes de las MSC hacia osteocitos, condrocitos o adipocitos.

Ejemplo 4: Comparación de la administración única de 12 mg/kg de HED de dexametasona base con un régimen de preacondicionamiento estándar de Cy (ciclofosfamida) Flu (fludarabina).

La dexametasona base se administró mediante sonda oral a ratones macho adultos a una HED de 12 mg/kg el día 2. A otro grupo de ratones Cy se les administró IP a 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) el día 5 y día 4 y 10 mg/kg de fludarabina (HED 30 mg/m2) en los días 5, 4, 3, 2. A un tercer grupo de ratones se les administró IP Cy a 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) el día 5 y fludarabina 10 mg/kg (HED 30 mg/m2) en los días 5, luego una HED 12 mg/kg de dexametasona base se administró por vía oral el día 2. En las figuras 17, 18, 19, 20, 21 y 22, se muestran los resultados de CBC y la citometría de flujo en las figuras 17, 19, 19, 20, 21 y 22, y los pesos corporales se muestran en la figura 23. La HED de 12 mg/kg de dexametasona base administrada entre 12-72 horas antes de la exploración de sangre condujo a un perfil de linfoagotamiento comparable en comparación con Cy estándar el día 2 con Flu el día 4, como dosis de combinación de Cy individual el día 5 y Flu individual el día 5 con una HED de dexametasona de 12 mg/kg el día 2. La dosis de Cy individual y Flu individual se pueden administrar el día 6, día 4, o día 3 con un efecto igual. Se puede preferir el perfil de linfoagotamiento de dexametasona sola debido a que no se agotaron los linfocitos absolutos tan dramáticamente como con CyFlu, y el grado de linfoagotamiento puede estar relacionado con neuroedema cuando se administra ACT después de CyFlu.

El preacondicionamiento con CyFlu de repetición estándar redujo significativamente el peso corporal como una medición general de toxicidad, mientras que la HED de 12 mg/kg de dexametasona base no impactó en el peso corporal, y la combinación de una dosis de Cy y una de Flu el día 5 con una HED de 12 mg/kg de dexametasona impactó en el peso corporal significativamente menos que el régimen estándar con CyFlu.

Otros agentes de preacondicionamiento estándar que se pueden administrar como una sola dosis el día 1 o día 2 o día 3 o día 4 o día 5 y se combinaran con dexametasona entre aproximadamente 3 a aproximadamente 12 mg/kg el día 2 incluyen: Cy 120 mg/kg y Flu 75 mg/m2; 30 mg/m2 flu y 50 mg/kg Cy y 200 cGy TBI; Cy 1500 mg/m2 y Bendamustina 120 mg/m2; Cy entre aproximadamente 300 mg/m2 y aproximadamente 2300 mg/m2; Flu entre aproximadamente 10 mg/m2 y aproximadamente 900 mg/m2; Cy 600 mg/m2 y Flu 30 mg/m2; busulfano y melfalano y Flu; busulfano (dosis ajustada de acuerdo al peso) y tiotepa (10 mg/kg) y fludarabina (160 mg/m2); Flu 30 mg/m2 y Cy 300 mg/m2 y Mensa 300 mg/m2; Flu 30 mg/m2 y Cy 60 mg/m2 y Alemtuzumab 0,2 mg/kg.

Ejemplo 5: Modelo de ratón inmunocompetente de mieloma múltiple

La línea de células MOPC315 con mieloma múltiple en ratón disponible en la ATCC se inoculó en la vena de la cola a ratones Balbc inmunocompetentes a 2 x 106 células. Aproximadamente 21 días después comenzaron a mostrarse los síntomas que incluyen parálisis de los miembros posteriores. Entre el día 21 y día 67 después de la inoculación más el 90 % de los ratones inoculados se vieron afectados con la enfermedad.

Los ratones se preacondicionaron con CyFlu estándar (Cy 300 mg/m2 a 2100 mg/m2 durante 2 a 5 días en aproximadamente los días 6, 5, 4, 3, 2 o 1 antes de la ACT y Flu 10 mg/m2 a 30 mg/m2 durante 2 a 5 días en aproximadamente los días 6, 5, 4, 3, 2 o 1 antes de la ACT); otros ratones se preacondicionaron con HED de dexametasona base entre 3-12 mg/kg administrada ya sea por vía oral o una infusión intravenosa durante 15-60 minutos; otros ratones se preacondicionaron con una sola dosis de Cy (300 mg/m2 a 2100 mg/m2 entre el día 6 al día 2 y Flu (10 mg/m2 a 30 mg/m2 entre el día 6 al día 2) más una HED de dexametasona base entre 3-12 mg/kg administrada ya sea por vía oral o una infusión intravenosa durante 1560 minutos entre 12-72 horas antes de la HSCT alogénica o la administración de células citolíticas (NK) que se consideró el día 0 con el fin de planear el tiempo de preacondicionamiento.

Los ratones también se preacondicionaron con: Un agente que contenía hidrocortisona que se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 12 horas a una dosis entre aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contenía cortisona se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 12 horas a una dosis entre aproximadamente 93 a aproximadamente 375 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contenía prednisolona se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 24 horas a una dosis entre aproximadamente 19 a aproximadamente 75 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 60 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contenía metilprednisolona se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 24 horas a una dosis entre aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 60 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contenía triamcinolona se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 24 horas a una dosis entre aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 60 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contenía parametasona se administró ya sea en una sola dosis única o dosis acumulativas entre aproximadamente 7.5 a aproximadamente 30 mg/kg, administradas entre aproximadamente 12-72 horas antes de la inmunoterapia celular. Un agente que contenía betametasona se administró ya sea en una sola dosis única o dosis acumulativas de aproximadamente 2.5 a 10 mg/kg, administradas entre aproximadamente 12-72 horas antes de la inmunoterapia celular.

Ratones Balb/cJ (H-2d) y B10.D2 (H-2d) se adquirieron en Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Los ratones se utilizaron cuando tenían entre 10 a 14 semanas de vida. Para el HSCT alogénico, los bazos y médulas óseas (fémures y tibias) provenientes de ratones B10.D2 donantes se extirparon y se homogeneizaron en medio RPMI 1640 que contenía FBS al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 % (5 medio completo). Se lisaron glóbulos rojos utilizando tampón de lisis para filtrado estéril de GR (red blood cell, glóbulos rojos) (eBioscience, San Diego, USA) y las células se lavaron, se resuspendieron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía FBS al 3 %, y se filtraron a través de una membrana de nilón de 70 mm. Para el agotamiento de linfocitos T CD8, se utilizaron “Kits para selección de ratones CD8a positivos” (Stem Cell, Grenoble, Francia) de acuerdo con el protocolo de agotamiento EASYSEP del fabricante. Por último las células se suspendieron en 200 ml de PBS para inyección i.v. Los ratones Balbc se trasplantaron mediante inyección i.v. en la vena de la cola de 1 x 107 células de médula ósea y 7 x 107 de esplenocitos provenientes de ratones B10.D2 donantes entre 10 y 30 días después de la inoculación con MOPC315.

94 % de los ratones mostrarán una eliminación completa de células MOPC315 después del alloHSCT. El grupo que recibió preacondicionamiento con dexametasona tendrá una eliminación similar de células MOPC315 después el alloHSCT en comparación con CyFlu estándar, aunque menos toxicidad ya que los pesos corporales se redujeron en un 20 % mediante el preacondicionamiento con CyFlu, aunque no se redujo mediante el preacondicionamiento con Dex. La combinación de una dosis de CyFlu más Dex también es efectiva y tiene menor toxicidad que el preacondicionamiento con CyFlu de repetición estándar. El grupo de preacondicionamiento con Dexa tendrá un efecto antitumoral similar o mejor, una supervivencia mejorada sin progreso, un progreso reducido de la enfermedad, una duración mejorada de respuestas, una supervivencia global mejorada, una enfermedad residual mínima reducida en comparación con los ratones a los que se preacondicionó con CyFlu durante 2 a 5 días.

Para la administración alogénica de células NK, las células NK funcionales se aislaron de ratones B10.D2 donantes utilizando kits disponibles comercialmente tales como el de Miltenyi. Alternativamente, la; células NK de ratón se pueden obtener de ATCC (células KIL). El Kit para Aislamiento de Células NK se desarrolló para el aislamiento de células NK intactas provenientes de suspensiones con una sola célula de bazo de murino. Las células que no son NK, es decir los linfocitos T, células dendríticas, linfocitos B, granulocitos macrófagos, y células eritroides se marcan magnéticamente al utilizar un coctel de anticuerpos conjugado; con biotina y Microperlas anti-Biotina. El aislamiento de células NK no marcadas bastante puras se alcanza mediante el agotamiento de células no blanco. El kit se ha optimizado para proporcionar purezas destacada; en ratones C57BL/6J. 1 x 107 células NK aisladas se trasplantaron mediante inyección IV en la vena de la cola entre 10 y 30 días después de la inoculación con MOPC315. La erradicación de células NK de célula; MOPC315 es efectiva cuando se utilizó un preacondicionamiento con Dexa como cuando se utilizó un pre acondicionamiento con CyFlu estándar, con una mucho menor toxicidad. La combinación de una dosis de CyFlu más Dex también es efectiva y tiene una menor toxicidad que el preacondicionamiento con CyFlu de repetición estándar. El grupo preacondicionado con Dexa tendrá un efecto antitumoral similar o mejor, una supervivencia mejorada sin progreso, un progreso reducido de la enfermedad, una duración mejorada de la respuesta, una supervivencia global mejorada, una enfermedad residual mínima reducida en comparación con los ratones que se preacondicionaron con CyFlu durante 2 a 5 días.

Ejemplo 6: Un paciente con una afección seleccionada del grupo que consiste en:

Linfohistiocitosis hemofagocítica, mieloma múltiple, inmunoterapia alérgeno específica haploinsuficiencia dominante autosómica, síndrome del nervio interóseo anteriores, síndrome de Churg Strauss, vasculitis sistémica, enfermedad crónica de injerto contra huésped, síndrome Opsoclono-Mioclono, miopatía autoinmunitaria necrotizante (NAM), carcinomas sarcomatoides pulmonares, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), fecundidad, enfermedad de Behcets, Alopecia areata (A^a), deficiencia hepática aguda sobre-crónica, melanoma, “síndrome de bronquiolitis organizada”, encefalitis, enfermedad de cambio mínimo, o un paciente que recibe terapia de reacción por brote de tumor o inmunoterapia sublingual (SLIT) o inmunoterapia subcutánea (SCIT), o que tenga:

Enfermedad (fuente de Enfermedad)

Infecciones por Acinetobacter (Acinetobacter baumannii), Actinomycosis (Actinomyces israelii, Actinomycei gerencseriae y Propionibacterium propionicus) enfermedad del sueño africana o tripanosomiasis africana (Trypanosoma brucei), SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) (virus de inmunodeficiencia humana) Amebiasis (Entamoeba histolytica), Anaplasmosis (especies Anaplasma), Angiostrongiliasis (Angiostrongylus) Anisakiasis (Anisakis), Anthrax (Bacillus anthracis), infección por Arcanobacterium haemolyticun (Arcanobacterium haemolyticum), fiebre hemorrágica Argentina (virus Junin), Ascariasis (Ascari lumbricoides), Aspergillosis (Aspergillus species), infección por Astrovirus (familia Astroviridae), Babesiosis; (especies de Babesia), infección por Bacillus cereus (Bacillus cereus), neumonía bacteriana (múltiples bacterias) vaginosis bacteriana (listado de microbiota de vaginosis bacteriana), infección por Bacteroides (especie; Bacteroides), Balantidiasis (Balantidium coli), Bartonelosis (Bartonella), infección por Baylisascaris (especies Baylisascaris), infección por el virus BK (virus BK), piedra negra (Piedraia hortae), Blastocystosis (especies Blastocystis), Blastomycosis (Blastomyces dermatitidis), fiebre hemorrágica Boliviana (virus Machupo), Botulismo (y botulismo infantil) (Clostridium botulinum; Observación: el botulismo no es una infección por Clostridium botulinum aunque se provoca por la ingestión de la toxina botulínica), fiebre hemorrágica Brasileña (virus Sabiá), Brucelosis (especies de Brucella), peste bubónica (la familia bacteriana Enterobacteriaceae), infección por Burkholderia, por lo general Burkholderia cepacia y otras especies Burkholderia, úlcera de Buruli (Mycobacterium ulcerans), infección por Calicivirus (Norovirus y Sapovirus) (familia Caliciviridae), Campylobacteriosis (especies Campylobacter), Candidiasis (Moniliasis; Thrush) (por lo general Candida albicans y otras especies de Candida), Capillariasis (enfermedad intestinal por Capillaria philippinensis, enfermedad hepática por Capillaria hepatica y enfermedad pulmonar por Capillaria aerophila), enfermedad de Carrion (Bartonella bacilliformis), enfermedad por arañazos de gato (Bartonella henselae), Celulitis (por lo general del grupo A Streptococcus y Staphylococcus), enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) (Trypanosoma cruzi), Chancroide (Haemophilus ducreyi), varicela (virus de varicela zoster (VZV)), Chikungunya (Alphavirus), Clamidia (Chlamydia trachomatis), infección por Chlamydophila pneumoniae (agente respiratorio agudo de Taiwan o TWAR) (Chlamydophila pneumoniae), Cólera (Vibrio cholerae), cromoblastomicosis (por lo general Fonsecaea pedrosoi), Chytridiomycosis (Batrachochytrium dendrabatidis), Clonorquiasis (Clonorchis sinensis), Clostridium difficile colitis (Clostridium difficile), Coccidioidomicosis (Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii), fiebre del Colorado por garrapatas (CTF) (virus de fiebre del Colorado por garrapatas (CTFV)), resfriado común (rinofaringitis viral aguda; Acute coryza) (por lo general rinovirus y coronavirus), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) (PRNP), fiebre hemorrágica Crimean-Congo (CCHF) (virus de fiebre hemorrágica Crimean-Congo), Criptococosis (Cryptococcus neoformans), Criptosporidiosis (Cryptosporidium species), larva migrans cutáneo (CLM) (por lo general Ancylostoma braziliense; parásitos distintos múltiples), Ciclosporiasis (Cyclospora cayetanensis), Cisticercosis (Taenia solium), infección por citomegalovirus (Cytomegalovirus), fiebre por Dengue (virus del Dengue (DEN-1, DEN- 2, DEN-3 y DEN-4) - Flavivirus), infección por Desmodesmus (Desmodesmus armatus de algas verdes), Dientamoebiasis (Dientamoeba fragilis), difteria (Corynebacterium diphtheriae), difilobotriasis (Diphyllobothrium), Dracunculiasis (Dracunculus medinensis), fiebre hemorrágica del Ébola (Ebolavirus (EBOV)), Equinococosis (especies de Echinococcus), Erliquiosis (especies de Ehrlichia), Enterobiasis (infección por Pinworm) (Enterobius vermicularis), infección por Enterococcus (especies Enterococcus), infección por Enterovirus (especies Enterovirus), tifus epidémico (Rickettsia prowazekii), Eritema infeccioso (Quinta enfermedad) (Parvovirus B19), Exantema súbito (Sexta enfermedad) (virus de herpes humano 6 (HHV-6) y virus de herpes humano 7 (HHV-7)), Fasciolasis (Fasciola hepática y Fasciola gigantica), Fasciolopsiasis (Fasciolopsis buski), insomnio familiar fatal (FFI) (PRNP), Filariasis (superfamilia Filarioidea), envenenamiento de alimentos por Clostridium perfringens (Clostridium pertringens), infección amébica de vida libre (múltiple), infección por Fusobacterium (especies Fusobacterium), gangrena gaseosa (Clostridial myonecrosis) (por lo general Clostridium perfringens; otra especie de Clostridium), Geotricosis (Geotrichum candidum), síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) (PRNP), Giardiasis (Giardia lamblia) Glanders (Burkholderia mallei), Gnatostomiasis (Gnathostoma spinigerum y Gnathostoma hispidum), Gonorrea (Neisseria gonorrhoeae), Granuloma inguinal (Donovanosis) (Klebsiella granulomatis), infección estreptocócica del Grupo A (Streptococcus pyogenes), infección estreptocócica del Grupo B (Streptococcus agalactiae), infección por Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae) enfermedad de manos, pies y otros (HFMD) (Enterovirus, principalmente virus Coxsackie A y Enterovirus 71 (EV71)), síndrome del Hantavirus pulmonar (HPS) (virus Sin Nombre), enfermedad por el virus Heartland (virus Heartland), infección por Helicobacterpylori (Helicobacterpylori), síndrome hemolítico-urémico (HUS), fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS) Escherichia coli O157:H7, O111 y O104:H4, (familia Bunyaviridae), Hepatitis A (virus de Hepatitis A), Hepatitis B (virus de Hepatitis B), Hepatitis C (virus de Hepatitis C), Hepatitis D (virus de Hepatitis D), Hepatitis E (virus de Hepatitis E), Herpes simple (virus 1 y 2 de Herpes simple (HSV-1 y HSV-2)), Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum), infección por anquilostoma (Ancylostoma duodenale y Necator americanus), infección por bocavirus humano (bocavirus humano (HBoV)), erliquiosis por ewingii humano (Ehrlichia ewingii), anaplasmosis granulocítica humana (HGA) (Anaplasma phagocytophilum), infección por metapneumovirus humano, metapneumovirus humano (hMPV), erliquiosis monocítica humana (Ehrlichia chaffeensis), infección por virus del papiloma humano (HPV) (infección por el virus del papiloma humano (HPV)), virus de la paragripe humana (virus paragripal humano (HPIV)), Himenolepiasis (Hymenolepis nana e Hymenolepis diminuta), mononucleosis infecciosa con el virus de Epstein-Barr (Mono) (virus Epstein-Barr (EBV)), gripe (flu) (familia Orthomyxoviridae) Isosporiasis (Isospora belli), enfermedad de Kawasaki (desconocida; la evidencia apoya que es infecciosa) Queratitis (múltiple), infección por Kingella kingae (Kingella kingae), Kuru (PRNP), fiebre de Lassa (virus de Lassa), Legionelosis (enfermedad de Legionarios) (Legionella pneumophila), Legionelosis (fiebre Pontiac) (Legionella pneumophila), Leishmaniasis (especies de Leishmania), Lepra (Mycobacterium leprae y Mycobacterium lepromatosis), Leptospirosis (especies Leptospira), Listeriosis (Listeria monocytogenes), enfermedad de Lyme (Lyme borreliosis) (Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, y Borrelia afzelii), filariasis linfática (Elefantiasis) (Wuchereria bancrofti y Brugia malayi), coriomeningitis linfocítica (virus de coriomeningitis linfocítica (LCMV)), Malaria (especies Plasmodium), fiebre hemorrágica Marburg (MHF) (virus Marburg), sarampión (virus de sarampión), síndrome respiratorio de medio oriente (MERS) (coronavirus del virus respiratorio de medio oriente), Melioidosis (enfermedad de Whitmore) (Burkholderia pseudomallei), Meningitis (múltiple), enfermedad meningococcal (Neisseria meningitidis), Metagonimiasis (por lo general Metagonimus yokagawai), Microsporidiosis (Microsporidia phylum), Molusco contagioso (MC) (virus de Molusco contagioso (MCV)), viruela del simio (virus de la viruela del simio), paperas (virus de las paperas), tifus murino (tifus endémico) (Rickettsia typhi), Mycoplasma pneumonia (Mycoplasma pneumoniae), Micetoma (desambiguación) (muchas especies de bacterias (Actinomycetoma) y hongos (Eumycetoma)), Miasis (larvas de moscas dípteras parásitas), conjuntivitis neonatal (Ophthalmia neonatorum) (más comúnmente Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae), Norovirus (niños y bebés) (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (novedosa) (vCJD, nvCJD), PRNP), Nocardiosis (por lo general Nocardia asteroides y otras especies de Nocardia), Oncocercosis (ceguera del Rio) (Onchocerca volvulus), Opistorquiasis (Opisthorchis viverrini y Opisthorchis felineus), Paracoccidioidomiosis (blastomicosis sudamericana) (Paracoccidioides brasiliensis), Paragonimiasis (por lo general Paragonimus westermani y otras especies Paragonimus), Pasteurelosis (especies de Pasteurella), Pediculosis capitis (piojos) (Pediculus humanus capitis), Pediculosis corporis (piojos del cuerpo) (Pediculus humanus corporis), Pediculosis pubis (piojos púbicos, piojos cangrejo) (Phthirus pubis), enfermedad inflamatoria pélvica (PID) (múltiple), tosferina (tos convulsiva) (Bordetella pertussis), peste (Yersinia pestis), infección neumocócica (Streptococcus pneumoniae), neumonía por neumocistis (PCP) (Pneumocystis jirovecii), neumonía (múltiple), poliomielitis (Poliovirus), infección por Prevotella (especies de Prevotella), meningoencefalitis amébica primaria (PAM) (por lo general Naegleria fowleri), leucoencefalopatía multifocal progresiva (virus JC), Psitacosis (Chlamydophila psittaci), fiebre Q (Coxiella burnetii), Rabia (Rabies virus), fiebre recurrente (Borrelia hermsii, Borrelia recurrentis, y otras especies de Borrelia), infección por virus sincicial respiratorio (virus respiratorio sincicial (RSV)), Rinosporidiosis (Rhinosporidium seeberi), infección por Rhinovirus (Rhinovirus), infección por Ricketsia (especies de Rickettsia), Rickettsialpox (Rickettsia akari), fiebre del valle de Rift (RVF) (virus de la fiebre del valle de Rift), fiebre de las montañas rocosas (RMSF) (Rickettsia rickettsii), infección por Rotavirus (Rotavirus), Rubeola (virus de Rubeola), Salmonelosis (especies de Salmonella), SARS (síndrome respiratorio agudo grave) (SARS coronavirus), sarna (Sarcoptes scabiei), Esquistosomiasis (especies de Schistosoma), septicemia (múltiple), Shigelosis (Bacillary dysentery) (especies de Shigella), herpes (Herpes zoster) (virus de varicela zoster (VZV)), viruela (Variola) (Viruela mayor o viruela menor), Esporotricosis (Sporothrix schenckii), intoxicación por alimentos contaminados por estafilococos (especies Staphylococcus), infección por estafilococos (especies Staphylococcus), Strongiloidiasis (Strongyloides stercoralis), panencefalitis esclerosante subaguda (virus de sarampión), Sífilis (Treponema pallidum), Taeniasis (especies Taenia), Tétanos (trismo) (Clostridium tetani), Tinea barbae (foliculitis de la barba) (por lo general la especie Trichophyton), Tinea capitis (tiña del cuerpo cabelludo) (por lo general Trichophyton tonsurans), Tiña corporal (tiña del cuerpo) (por lo general especies Trichophyton), tiña crural (tiña inguinal) (por lo general Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, y Trichophyton mentagrophytes), Tiña manum (tiña de las manos) (Trichophyton rubrum), tiña negra (por lo general Hortaea werneckii), tiña pedis (pie de atleta) (por lo general especies Trichophyton), Tiña unguium (Onicomicosis) (por lo general especies Trichophyton), Tiña versicolor (Pityriasis versicolor) (Malassezia especies), Toxocariasis (larva migrans ocular (OLM)) (Toxocara canis o Toxocara cati), Toxocariasis (Larva Migrans visceral (VLM)) (Toxocara canis o Toxocara cati), Tracoma (Chlamydia trachomatis), Toxoplasmosis (Toxoplasma gondii), Triquinosis (Trichinella spiralis), Tricomoniasis (Trichomonas vaginalis), Tricuriasis (infección por tricocéfalos) (Trichuris trichiura), Tuberculosis (por lo general Mycobacterium tuberculosis), Tularemia (Francisella tularensis), fiebre tifoidea (Salmonella enterica subsp. enterica, serovar typhi), fiebre tifoidea (Rickettsia), Ureaplasma urealyticum infección por (Ureaplasma urealyticum), fiebre del valle (Coccidioides immitis o Coccidioides posadasii), encefalitis equina venezolana (virus de la encefalitis equina venezolana), fiebre hemorrágica venezolana (virus Guanarito), infección por vibrio vulnificus (Vibrio vulnificus), Vibrio parahaemolyticus enteritis (Vibrio parahaemolyticus), neumonía viral (múltiples virus), fiebre del Nilo Occidental (virus del nilo Occidental), piedra blanca (Tiña blanca) (Trichosporon beigelii), infección por Yersinia pseudotuberculosis (Yersinia pseudotuberculosis), Yersiniosis (Yersinia enterocolitica), fiebre amarilla (virus de fiebre amarilla), Zigomycosis (orden mucorales (Mucormicosis) y orden Entomoftorales (Entomophthoramycosis)) enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], enfermedad de VIH con enfermedades infecciosas y parasitarias, enfermedad de VIH con infección micobacteriana, enfermedad de VIH con enfermedad de citomegaloviral, enfermedad de VIH con otras infecciones virales, enfermedad de VIH con candidiasis, enfermedad de VIH con otras micosis, enfermedad de VIH con neumonía carinii neumoquística, enfermedad de VIH con neoplasmas malignos, enfermedad de VIH con sarcoma de Kaposi, enfermedad de VIH con linfoma de Burkitt, enfermedad de VIH con otros tipos de linfoma que no es de Hodgkin's, enfermedad de VIH con otros neopolasmas malignos de linfoides, tejido hematopoyético y relacionado, enfermedad de VIH con múltiples neoplasmas malignos, enfermedad de VIH con otros neoplasmas malignos, enfermedad de VIH con neoplasma maligno no especificado, enfermedad de VIH con encefalopatía, enfermedad de VIH con neumonitis interstitial linfoide, enfermedad de VIH con síndrome de desgaste, enfermedad de VIH con múltiples enfermedad clasificadas en otra parte, enfermedad de VIH con otras condiciones, enfermedad de VIH con el síndrome por infección agua de VIH, enfermedad de VIH con linfadenopatía generalizada (persistente), enfermedad de VIH con anormalidades hematológicas e inmunológicas, no clasificadas en otro lugar, enfermedad de VIH con otras afecciones específicas, enfermedad de VIH no especificada, neoplasma maligno de labios, neoplasma maligno de amígdalas, neoplasma maligno de la lengua, neoplasma maligno de encías, neoplasma maligno de la boca, neoplasma maligno de la glándula parótida, neoplasma maligno de las glándulas salivales, neoplasma maligno de la faringe, neoplasma maligno del esófago, neoplasma maligno del estómago, neoplasma maligno del intestino delgado, neoplasma maligno del colon, neoplasma maligno de la unión sigmoidea del recto, neoplasma maligno del recto, neoplasma maligno del ano, neoplasma maligno del hígado, neoplasma maligno de la vejiga, neoplasma maligno del tubo biliar, neoplasma maligno del páncreas, neoplasma maligno del tubo intestinal, neoplasma maligno del bazo, neoplasma maligno de las cavidades nasales y el oído medio, neoplasma maligno de los senos accesorios, neoplasma maligno de la laringe, neoplasma maligno de la tráquea, neoplasma maligno de bronquios y pulmón, neoplasma maligno del timo, neoplasma maligno del corazón, mediastino y pleura, neoplasma maligno de los sitios en el sistema respiratorio y órganos intratorácicos, neoplasma maligno del hueso y cartílago articular de las extremidades, neoplasma maligno de huesos del cráneo y cada, neoplasma maligno de la columna vertebral, neoplasma maligno de levaduras, esternón y clavícula, neoplasma maligno de huesos pélvicos, sacro y coxis, melanoma maligno de la piel, melanoma maligno de labios, melanoma maligno de párpados, incluyendo canto, melanoma maligno del oído y canal auricular externo, melanoma maligno de la cara, melanoma maligno de la piel anal, melanoma maligno de la piel de la mama, melanoma maligno de las extremidades, incluyendo hombro, carcinoma de células Merkel, carcinoma de linfocitos Basales de piel o labios, carcinoma de células escamosas de piel o labios, neoplasma maligno distinto y no especificado de la piel/parpados, incluyendo canto, neoplasma maligno de piel/oído y canal auricular externo, neoplasma maligno distinto y no especificado de la piel/y partes no especificadas de la cara, carcinoma de linfocitos Basales de la piel y otras partes no especificadas de la cara, carcinoma de células escamosas de la piel y partes no especificadas de la cara, carcinoma de linfocitos Basales de la piel del cuerpo cabelludo y cuello, carcinoma de células escamosas de la piel del cuero cabelludo y cuello, carcinoma de linfocitos Basales de la piel del tronco, carcinoma de linfocitos Basales de la piel anal, carcinoma de linfocitos Basales de la piel de la mama, carcinoma de células escamosas de la piel del tronco, carcinoma de células escamosas de la piel anal, carcinoma de células escamosas de la piel de la mama, carcinoma de células escamosas de la piel de otra parte del tronco, neoplasma maligno distinto y no especificado de piel/extremidades incluyendo hombro, carcinoma de linfocitos Basales de la piel/extremidades, incluyendo hombro, carcinoma de células escamosas de la piel/extremidades, incluyendo hombro, carcinoma de linfocitos Basales de la piel de las extremidades, incluyendo cadera, carcinoma de células escamosas de la piel de las extremidades, incluyendo cadera, mesotelioma, sarcoma de Kaposi, neoplasma maligno de nervios periféricos y sistema nervioso autónomo, neoplasma maligno de retroperitoneo y peritoneo, neoplasma maligno de otros tejidos conjuntivos y suaves, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave del tórax, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave del abdomen, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave la pelvis, neoplasma maligno del tejido conjuntivo y suave del tronco, no especificado, neoplasma maligno de sitios de superposición de tejido conjuntivo y suave, neoplasma maligno de tejido conjuntivo y suave, no especificado, tumor estromal gastrointestinal, neoplasma maligno de mama, neoplasma maligno de la vulva, neoplasma maligno de la vagina, neoplasma maligno del cuello uterino, neoplasma maligno del cuerpo del útero, neoplasma maligno del útero, parte no especificada, neoplasma maligno del ovario, neoplasma maligno de órganos genitales femeninos distintos y no especificados, neoplasma maligno de la placenta, neoplasma maligno del pene, neoplasma maligno de la próstata, neoplasma maligno de los testículos, neoplasma maligno de órganos genitales masculinos distinto y no especificados, neoplasma maligno del riñón, neoplasma maligno de la pelvis renal, neoplasma maligno del útero, neoplasma maligno de la vejiga, neoplasma maligno de órganos urinarios distintos y no especificados, neoplasma maligno del ojo y anexos, neoplasma maligno de las meninges, neoplasma maligno del cerebro, neoplasma maligno de la médula espinal, nervios craneales, neoplasma maligno del nervio óptico, neoplasma maligno nervios craneales distintos y no especificados, neoplasma maligno del sistema nervioso central, no especificado, neoplasma maligno de la glándula tiroides, neoplasma maligno de la glándula adrenal, neoplasma maligno de las endoglándulas y estructuras relacionadas, tumores neuroendocrinos malignos, tumores carcinoides malignos, tumores neuroendocrinos secundarios, neoplasma maligno de la cabeza, cara y cuello, neoplasma maligno del tórax, neoplasma maligno del abdomen, neoplasma maligno de la pelvis, neoplasma maligno de extremidades, neoplasma maligno de extremidades inferiores, neoplasma maligno secundario y no especificado de ganglios linfáticos, neoplasma maligno secundario de órganos respiratorios y digestivos, neoplasma maligno secundario de riñón y pelvis renal, neoplasma maligno secundario de la vejiga y órganos urinarios distintos y no especificados, neoplasma maligno secundario de la piel, neoplasma maligno secundario del cerebro y meninge cerebrales, neoplasma maligno secundario de partes no especificadas del sistema nervioso, neoplasma maligno secundario de hueso y médula ósea, neoplasma maligno secundario de ovario, neoplasma maligno secundario de la glándula adrenal, linfoma de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma no folicular, linfoma de linfocitos B pequeños, linfoma de células de manto, linfoma de linfocitos B grandes difusas, linfoma linfoblástico (difuso), linfoma de Burkitt, otro linfoma no folicular, linfoma no folicular (difuso), no especificado, linfomas de linfocitos T/NK maduras, enfermedad de Sezary, linfoma de linfocitos T periféricas, no clasificado, linfoma de células grandes anaplásicas, ALK-positivo, linfoma de células grandes anaplásicas, ALK-negativo, linfoma cutáneo de linfocitos T, no especificado, otros linfomas de linfocitos T/NK maduras, linfoma de linfocitos T/NK maduras, no especificados, tipos distintos y no especificados de linfoma que no es Hodgkin, enfermedad neoplásica inmunoproliferativa y determinados linfomas de linfocitos B, mieloma múltiple y neoplasmas malignos de células plasmáticas, leucemia linfoide, leucemia linfoblástica aguda [ALL], leucemia linfocítica crónica del tipo linfocitos B, leucemia prolinfocítica del tipo linfocitos B, leucemia de células pilosas, linfoma/leucemia de linfocitos T en adultos (HTLV-1-asociada), leucemia prolinfocítica del tipo de linfocitos T, leucemia de linfocitos B maduras tipo Burkitt, otra leucemia linfoide, leucemia linfoide, no especificada, leucemia mieloide, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crónica, BCR/ABL-positiva, leucemia mieloide crónica atípica, BCR/ABL-negativa, sarcoma mieloide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia mieloide aguda con la anormalidad 11q23, otra leucemia mieloide, leucemia mieloide, no especificada, leucemia monocítica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielomonocítica juvenil, otra leucemia monocítica, leucemia monocítica, no especificada, otra leucemias del tipo celular especificado, leucemia eritroide aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia de mastocitos, panmielosis aguda con mielofibrosis, enfermedad de mielodisplásica, no clasificada, otras leucemias especificadas, leucemia del tipo celular no especificado, leucemia crónica del tipo celular no especificado, leucemia, no especificada, neoplasma maligno distinto y no especificado de tejido linfoide, hematopoyético, carcinoma in situ de la cavidad oral, esófago y estómago, carcinoma in situ del colon, carcinoma in situ del recto de la unión sigmoidea, carcinoma in situ del recto, carcinoma in situ del ano y canal anal, carcinoma in situ de partes del intestino distintas y no especificadas, carcinoma in situ de una parte no especificada del intestino, carcinoma in situ de otras partes del intestino, carcinoma in situ del hígado, vesícula y conductos biliares, carcinoma in situ de otros órganos digestivos no especificados, carcinoma in situ de un órgano digestivo, no especificado, carcinoma in situ del oído medio y el sistema respiratorio, carcinoma in situ de la laringe, carcinoma in situ de la tráquea, carcinoma in situ de los bronquios y pulmón, carcinoma in situ de otras partes del sistema respiratorio, melanoma in situ, melanoma in situ de labios, melanoma in situ de párpados, incluyendo canto, melanoma in situ del oído y canal auricular externo, melanoma in situ de una parte no especificada de la cara, melanoma in situ del cuero cabelludo y cuello, melanoma in situ del tronco, melanoma in situ de la piel anal, melanoma in situ de mama (piel) (tejido suave), melanoma in situ de extremidades superiores, incluyendo el hombro, melanoma in situ de extremidades inferiores, incluyendo la cadera, melanoma in situ de otros sitios, carcinoma in situ de la piel, carcinoma in situ de la piel de los labios, carcinoma in situ de la piel de los párpados, incluyendo canto, carcinoma in situ de la piel del oído y canal auricular externo, carcinoma in situ de la piel de partes distintas y no especificadas de la cara, carcinoma in situ de la piel del cuero cabelludo y cuello, carcinoma in situ de la piel del tronco, carcinoma in situ de la piel de extremidades superiores, incluyendo el hombro, carcinoma in situ de la piel de extremidades inferiores, incluyendo cadera, carcinoma in situ de la piel de otros sitios, carcinoma in situ de la mama, carcinoma lobular in situ de la mama, carcinoma intraductal in situ de la mama, otro tipo específico de carcinoma in situ de la mama, tipo no especificado de carcinoma in situ de la mama, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma in situ de otras partes del cuello del útero, carcinoma in situ del cuello del útero, no especificado, carcinoma in situ de órganos genitales distintos y no especificados, carcinoma in situ del endometrio, carcinoma in situ de la vulva, carcinoma in situ de la vagina, carcinoma in situ de órganos genitales femeninos distinto y no especificados, carcinoma in situ del pene, carcinoma in situ de la próstata, carcinoma in situ de órganos genitales masculinos no especificados, carcinoma in situ del escroto, carcinoma in situ de otros órganos genitales masculinos, carcinoma in situ de la vejiga, carcinoma in situ de órganos urinarios distintos y no especificados, carcinoma in situ del ojo, carcinoma in situ de la tiroides y otras glándulas endocrinas, neoplasma benigno de la boca y faringe, neoplasma benigno de glándulas salivales mayores, neoplasma benigno de colon, recto, ano y canal anal, neoplasma benigno de partes poco definidas del sistema digestivo del esófago, del estómago, del duodeno, de partes distintas y no especificadas del intestino delgado, neoplasma benigno del hígado, neoplasma benigno de conductos biliares extrahepáticos, neoplasma benigno del páncreas, neoplasma benigno del páncreas endocrino, neoplasma benigno de sitios poco definidos dentro del sistema digestivo, neoplasma benigno del oído medio y el sistema respiratorio, neoplasma benigno del sistema respiratorio, no especificado, neoplasma benigno de órganos ultratorácicos distintos y no especificados, neoplasma benigno del timo, neoplasma benigno del corazón, neoplasma benigno del mediastino, neoplasma benigno de otros órganos intratorácicos especificados, neoplasma benigno de un órgano intratorácico, no especificado, neoplasma benigno de hueso y cartílago articular, neoplasma benigno de huesos cortos de extremidades superiores, neoplasma benigno de huesos largos de extremidades inferiores, neoplasma benigno de huesos cortos de extremidades inferiores, neoplasma benigno de huesos de cráneo y cara, neoplasma benigno del hueso maxilar inferior, neoplasma benigno de la columna vertebral, neoplasma benigno de las costillas, esternón y clavícula, neoplasma benigno de huesos pélvicos, sacro y coxis, neoplasma benigno de hueso y cartílago articular, no especificado, neoplasma lipomatoso benigno, neoplasma lipomatoso benigno de la piel, subcutáneo de la cabeza, cara y cuello, neoplasma lipomatoso benigno de órganos intratorácicos, neoplasma lipomatoso benigno de órganos intraabdominales, neoplasma lipomatoso benigno del cordón espermático, neoplasma lipomatoso benigno de otros sitios, neoplasma lipomatoso benigno del riñón, neoplasma lipomatoso benigno de otros órganos genitourinarios, hemangioma y linfangioma, cualquier sitio, hemangioma, sitio hemangioma no especificado, hemangioma de la piel y tejido subcutáneo, hemangioma de estructuras intracraneales, hemangioma de estructuras intra-abdominales, hemangioma de otros sitios linfoangioma, cualquier sitio, neoplasma benigno de tejido mesotelial, neoplasma benigno de tejido suave de retroperitoneo y peritoneo otros neoplasmas benignos de tejido conjuntivo y otros tejidos suaves, nevos melanocíticos, nevos melanocíticos de los labios, nevos melanocíticos de los párpados, incluyendo canto, nevos melanocíticos de párpados no especificados, incluyendo canto, nevos melanocíticos del oído y canal auricular externo, nevos melanocíticos de partes de la cara distintas y no especificadas, nevos melanocíticos del cuero cabelludo y cuello, nevos melanocíticos del tronco, nevos melanocíticos de extremidades superiores, incluyendo el hombro, nevos melanocíticos de extremidades inferiores, incluyendo la cadera, nevos melanocíticos, no especificados, otro neoplasma benigno de la piel del párpado, incluyendo canto, otro neoplasma benigno de la piel/oído y canal auricular externo, otro neoplasma benigno de la piel/oído izquierdo y canal aúrico externo, otro neoplasma benigno de la piel y partes de la cara distintas y no especificadas, otro neoplasma benigno de la piel de otras partes de la cara, otro neoplasma benigno de la piel del cuero cabelludo y cuello, otro neoplasma benigno de la piel del tronco, otro neoplasma benigno de la piel/extremidades superiores, incluyendo el hombro, otro neoplasma benigno de la piel de extremidades inferiores, incluyendo la cadera, otro neoplasma benigno de la piel, no especificado, neoplasma benigno de mama, neoplasma benigno de mama no especificado, Leiomioma del útero, otros neoplasmas benignos del útero, neoplasma benigno de ovario, neoplasma benigno de órganos genitales femeninos distintos y no especificados, neoplasma benigno de órganos genitales masculinos, neoplasma benigno de órganos urinarios, neoplasma benigno de riñón, neoplasma benigno de la pelvis renal, neoplasma benigno del uréter, neoplasma benigno de la vejiga, neoplasma benigno de la uretra, neoplasma benigno de otros órganos urinarios especificados, neoplasma benigno del órgano urinario, no especificado, neoplasma benigno del ojo y adnexial, neoplasma benigno de las conjuntivas, neoplasma benigno de la córnea, neoplasma benigno de la retina, neoplasma benigno de la coroides, neoplasma benigno del cuerpo ciliar, neoplasma benigno de la glándula y conducto lagrimal, neoplasma benigno de un sitio no especificado de la órbita, neoplasma benigno de una parte no especificada de ojo, neoplasma benigno de las meninges, neoplasma benigno del cerebro y el sistema nervioso central, neoplasma benigno de la glándula tiroides, neoplasma benigno de glándulas endocrinas distintas y no especificadas, neoplasma benigno de sitios distintos y no especificados, neoplasma benigno de ganglios linfáticos, neoplasma benigno de nervios periféricos y el sistema nervioso autónomo, neoplasma benigno de otro sitios específicos, tumores neuroendocrinos benignos, otro tumores neuroendocrinos benignos, neoplasma de comportamiento incierto de la cavidad oral y los órganos digestivos, neoplasma de comportamiento incierto de las glándulas salivales mayores, neoplasma de comportamiento incierto de la faringe, neoplasma de comportamiento incierto de sitios de la cavidad oral, neoplasma de comportamiento incierto del estómago, neoplasma de comportamiento incierto del intestino delgado, neoplasma de comportamiento incierto del apéndice, neoplasma de comportamiento incierto del colon, neoplasma de comportamiento incierto del recto, neoplasma de comportamiento incierto del hígado, GB y conducto biliar, neoplasma de comportamiento incierto de otro órganos digestivos, neoplasma de comportamiento incierto de un órgano digestivo, neoplasma de oído medio y órganos intratorácicos, neoplasma de comportamiento incierto de la laringe, neoplasma de comportamiento incierto de la tráquea, bronquio y pulmón, neoplasma de comportamiento incierto de la pleura, neoplasma de comportamiento incierto del mediastino, neoplasma de comportamiento incierto del timo, neoplasma de comportamiento incierto de otro órganos respiratorios, neoplasma de comportamiento incierto de un órgano respiratorio, no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de órganos genitales femeninos, neoplasma de comportamiento incierto de útero, neoplasma de comportamiento incierto del ovario, neoplasma de comportamiento incierto del ovario no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de la placenta, neoplasma de comportamiento incierto de órganos genitales masculinos, neoplasma de comportamiento incierto de órganos urinarios, neoplasma de comportamiento incierto de riñón, neoplasma de comportamiento incierto de riñón no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de la pelvis renal, neoplasma de comportamiento incierto del uréter, neoplasma de comportamiento incierto de la vejiga, neoplasma de comportamiento incierto de otros órganos urinarios, neoplasma de comportamiento incierto de un órgano urinario no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges cerebrales, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges espinales, neoplasma de comportamiento incierto de las meninges, no especificadas, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, infrasensorial, neoplasma de comportamiento incierto del cerebro, no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de los nervios del cráneo, neoplasma de comportamiento incierto de la médula espinal, neoplasma de comportamiento incierto del sistema nervioso central, neoplasma de comportamiento incierto de las glándulas endocrinas, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula tiroides, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula adrenal, neoplasma de comportamiento incierto de glándula adrenal no especificada, neoplasma de comportamiento incierto de glándula paratiroides, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula pituitaria, neoplasma de comportamiento incierto del conducto craneofaríngeo, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula pineal, neoplasma de comportamiento incierto del cuerpo carotideo, neoplasma de comportamiento incierto del cuerpo aórtico y otros paraganglios, neoplasma de comportamiento incierto de la glándula endocrina no especificada, Policitemia vera, síndromes mielodisplásicos, anemia refractaria sin sideroblastos anillados, establecidos, anemia refractaria con sideroblastos anillados, anemia refractaria con exceso de blastos [RAEB], síndrome mielodisplásico, no especificado, otro neoplasma de comportamiento incierto de tejido hematopoyético, linfoide, tumores histiocíticos y de mastocitos de comportamiento incierto, enfermedad mieloproliferativa crónica, gammopatía monoclonal, trombocitemia esencial (hemorrágica) , osteomielofibrosis, otro neoplasma de comportamiento incierto de tejido hematopoyético, linfoide, neoplasma de comportamiento incierto de linfoide, hematopoyético y no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de sitios distintos y no especificado, neoplasma de comportamiento incierto de hueso/cartílago ártico, neoplasma de comportamiento incierto de tejido conjuntivo/suave, neoplasma de comportamiento incierto de nervios periféricos y sistema nervioso autónomo, neoplasma de comportamiento incierto de retroperitoneo, neoplasma de comportamiento incierto de peritoneo, neoplasma de comportamiento incierto de la piel, neoplasma de comportamiento incierto de la mama, neoplasma de comportamiento no especificado del sistema digestivo, neoplasma de comportamiento no especificado del sistema respiratorio, neoplasma de comportamiento no especificado de hueso, tejido suave, y piel, neoplasma de comportamiento no especificado de mama, neoplasma de comportamiento no especificado de vejiga, neoplasma de comportamiento no especificado de otros órganos genitourinarios, neoplasma de comportamiento no especificado de riñón, neoplasma de comportamiento no especificado de otros órganos GU, neoplasma de comportamiento no especificado del cerebro, neoplasma de comportamiento no especificado de endo-glándulas y otras partes del sistema nervioso, neoplasma de comportamiento no especificado de retina y coroides, neoplasma de comportamiento no especificado de un sitio no especificado, anemia por deficiencia de hierro, anemia por deficiencia de vitamina B12, anemia por deficiencia de folato, anemia por deficiencia de proteína, otras anemias megaloblásticas, no clasificadas en otro lugar, anemia escorbútica, otras anemias nutricionales especificadas, anemia nutricional, no especificada, anemia debida a trastornos enzimáticos, anemia, talasemia, persistencia hereditaria de hemoglobina fetal [HPFH], hemoglobina E-beta talasemia, otras talasemias, Talasemia, no especificada, trastornos con células falciformes, otra anemias hemolíticas hereditarias, anemia hemolítica adquirida, aplasia de glóbulos rojos pura adquirida [eritroblastopenia], aplasia de glóbulos rojos pura adquirida, no especificada, otras anemias aplásicas y otros síndromes por falla de la médula ósea, anemia aplásica inducida por fármacos, anemia aplásica debida a otros agentes externos, anemia aplásica idiopática, otras anemias aplásicas y otros síndromes insuficiencia de médula ósea, anemia aplásica, no especificada, anemia pos-hemorrágica aguda, anemia, coagulación intravascular diseminada, deficiencia del factor VIII hereditario, deficiencia del factor IX hereditario, otros defectos de coagulación, deficiencia adquirida del factor de coagulación, trombofilia primaria, otras trombofilias, purpura y otra condiciones hemorrágicas, trombocitopenia secundaria, trombocitopenia, no especificada, otras condiciones hemorrágicas especificadas, condición hemorrágica, no especificada, neutropenia, agranulocitosis congénita, agranulocitosis secundaria para quimioterapia del cáncer, otra agranulocitosis inducida por fármacos, neutropenia debida a infección, neutropenia cíclica, otras neutropenias, otros trastornos de glóbulos blancos, anormalidades genéticas de leucocitos, eosinofilia, otros trastornos específicos de glóbulos blancos, recuento disminuido de glóbulos blancos, linfocitosis (sintomática), enfermedades del bazo, metahemoglobinemia, metahemoglobinemia congénita, otras metahemoglobinemias, metahemoglobinemia no especificada, enfermedades distintas y no específicas de la sangre y órganos formadores de sangre, eritrocitosis familiar, policitemia secundaria, otras enfermedades no específicas en la sangre y órganos formadores de sangre, mielofibrosis, trombocitopenia inducida por heparina (HIT), otra enfermedades específicas de la sangre y órganos formadores de sangre, otras enfermedades con tejido linforeticular y reticulohistiocítico, complicaciones intraoperatorias y después de las cirugías del bazo, inmunodeficiencia con predominantemente defectos de anticuerpos, hipogammaglobulinemia hereditaria, hipogammaglobulinemia no familiar, deficiencia selectiva de la inmunoglobulina A [IgA], deficiencia selectiva de las subclases de inmunoglobulina G [IgG], deficiencia selectiva de la inmunoglobulina M [IgM], inmunodeficiencia con inmunoglobulina M [IgM] aumentada, deficiencia de anticuerpos con inmunoglobulina cercana a la normal o con hiperinmunoglobulina, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, otras inmunodeficiencias con defectos predominantemente de anticuerpos, inmunodeficiencias con defectos predominantemente de anticuerpos, no especificados, inmunodeficiencias combinadas, inmunodeficiencia combinada grave con disgénesis reticular, inmunodeficiencia combinadas graves con números bajos de linfocitos T y B, inmunodeficiencia combinadas graves con números bajos o normales de linfocitos B, deficiencia de adenosina desaminasa [ADA], síndrome de Nezelof, deficiencia de purina nucleósido fosforilasa [PNP], deficiencia clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, deficiencia clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, otras inmunodeficiencias combinadas, inmunodeficiencia combinada, no especificada, inmunodeficiencia asociada con otros defectos mayores, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Di George, inmunodeficiencia con estatura de extremidades cortas, inmunodeficiencia después de la respuesta al virus de Epstein-Barr, síndrome de hiperinmunoglobulina E [IgE], inmunodeficiencia asociada con otros defectos principales, inmunodeficiencia asociada con defecto principal, no especificado, inmunodeficiencia variable común, otras inmunodeficiencias, defecto del antígeno-1 para la función de linfocitos [LFA-1], defectos en el sistema complementario, otra inmunodeficiencias especificadas, sarcoidosis, otros trastornos que implican el mecanismo inmunitario, NEC, hipergammaglobulinemia policlonal, crioglobulinemia, hipergammaglobulinemia, no especificada, síndrome de reconstitución inmunitaria, síndrome para activación de mastocitos y trastornos relacionados, activación de mastocitos, no especificada, síndrome para activación de mastocitos monoclonales, síndrome para activación de mastocitos idiopáticos, activación de mastocitos secundarios, otro trastorno de activación de mastocitos, otros trastornos que implican el mecanismo inmunitario, NEC, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad aguda de injerto contra huésped, enfermedad crónica de injerto contra huésped, enfermedad aguda o crónica de injerto contra huésped, enfermedad de injerto contra huésped, no especificada, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario [ALPS], otros trastornos que implican el mecanismo inmunitario, NEC, trastorno que implica el mecanismo inmunitario no especificado, no especificado, tiroiditis autoinmunitaria, diabetes mellitus Tipo 1, otra diabetes mellitus con otra complicación especificada, insuficiencia adrenocortical primaria, fallo poliglandular autoinmunitaria, demencia en la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humana [VIH] (B22.0), esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, miastenia grave sin exacerbación (aguda), miastenia graves con exacerbación (aguda), trastornos mioneurales citotóxicos, miastenia congénita y del desarrollo, síndrome de Lambert-Eaton, no especificado, síndrome de Lambert-Eaton en una enfermedad clasificada en otro lugar, otros trastornos mioneurales especificados, trastorno mioneural, no especificado, iridociclitis aguda y subaguda no especificada, enfermedad de Crohn, pancolitis ulcerativa (crónica), pólipos inflamatorio del colon, colitis del lado izquierdo, otra colitis ulcerativa sin/con complicaciones, hepatitis persistente crónica, hepatitis lobular crónica, hepatitis activa crónica, otras hepatitis crónicas, hepatitis crónica, no especificada, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, enfermedad celiaca, Pénfigo, penfigoide ampolloso, enfermedad ampollosa crónica, penfigoide cicatricial, de la niñez, epidermólisis ampollosa adquirida, no especificada, otra epidermólisis ampollosa adquirida, otro penfigoide, Psoriasis vulgaris, otra artropatía psoriásica, alopecia total (capitis), alopecia universal, Opiasis, otra alopecia areata, alopecia areata, no especificada, vitíligo, síndrome de Felty, enfermedad pulmonar reumatoide con artritis reumatoide, vasculitis reumatoide con artritis reumatoide de un sitio no especificado, vasculitis reumatoide con artritis reumatoide, enfermedad cardiaca reumatoide con artritis reumatoide, miopatía reumatoide con artritis reumatoide, polineuropatía reumatoide con artritis reumatoide, artritis reumatoide, artritis reumatoide con/sin factor reumatoide, enfermedad de Still de aparición en adultos, bursitis reumatoide, nódulo reumatoide, poliartropatía inflamatoria, otras artritis reumatoides específicas, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante juvenil, artritis juvenil, granulomatosis de Wegener sin implicación renal, granulomatosis de Wegener con implicación renal, dermatopolimiositis juvenil, polimiositis, dermatopolimiositis, arteritis de células gigantes con polimialgia reumática, lupus eritematoso sistémico, endocarditis en lupus eritematoso sistémico, pericarditis en lupus eritematoso sistémico, implicación pulmonar en lupus eritematoso sistémico, enfermedad glomerular en lupus eritematoso sistémico, neuropatía túbulo-intersticial en lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, síndrome CR(E)ST, esclerosis sistémica, síndrome seco, polimialgia reumática, implicación sistémica de tejido conjuntivo, espondilitis anquilosante, evidencia en laboratorio del virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], otros hallazgos inmunológicos anormales en suero, agentes inmunosupresores, la inmunoglobulina se trata con un supresor inmunitario del NTLA, o un antagonista para CD26 antes de la administración de una inmunoterapia celular. El NTLA se puede seleccionar de la lista que consiste en: HED de dexametasona base entre 3-12 mg/kg administrada ya sea por vía oral o en una infusión intravenosa durante 15-60 entre 12-72 horas antes de la administración de una inmunoterapia celular. Los ratones también se preacondicionaron con: Un agente que contiene hidrocortisona se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 12 horas a una dosis entre aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contiene cortisona se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 12 horas a una dosis entre aproximadamente 93 a aproximadamente 375 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contiene prednisolona se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 24 horas a una dosis entre aproximadamente 19 a aproximadamente 75 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 60 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contiene metilprednisolona se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 24 horas a una dosis entre aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 60 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contiene triamcinolona se administró por vía intravenosa u oral aproximadamente cada 24 horas a una dosis entre aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mg/kg entre aproximadamente 12 a aproximadamente 60 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular. Un agente que contiene parametasona se administró ya sea en una sola dosis única o dosis acumulativas de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 30 mg/kg, dados entre aproximadamente 12-72 horas antes a la inmunoterapia celular. Un agente que contiene betametasona se administró ya sea en una sola dosis única o dosis acumulativas de aproximadamente 2,5 a 10 mg/kg, dadas entre aproximadamente 12-72 horas antes a la inmunoterapia celular.

La inmunoterapia celular se administró el día 0 y se puede seleccionar de la lista de: células dendríticas tolerogénicas, linfocitos para infiltración en tumores, transferencia de células adoptivas, terapia con células adoptivas, células con el receptor de antígenos quiméricos, linfocitos TCR diseñadas por ingeniería genética, transferencia de linfocitos T reguladores, inmunoterapia adoptiva celular, inmunoterapia celular, inmuno-oncología celular, complejo in vivo (IL-2C) que consiste en Treg expandidos con el anticuerpo monoclonal IL-2 y anti-IL-2 monoclonal (JES6-1), inmunogenicidad del receptor de linfocitos T (TCR) para vacunaciones con linfocitos T, vacunas con linfocitos T policlonales autólogas (TCVs), transferencia adoptiva de linfocitos Treg-de-B (linfocitos B inducidas en un sub-conjunto particular de T reguladoras), transferencia adoptiva de G-MDSCs inducidas por GC o deficientes en ATF3 (células supresoras derivadas mieloides), linfocitos diseñados por ingeniería genética, linfocitos T autólogas con ARN re-dirigido, células citolíticas de linfocitos T, células NKG2D receptoras, células CD4+, células CD8+, linfocitos T CD4+, linfocitos T D8+, mezclas de linfocitos T CD4+ y CD8, MDSCs, CTLs, EBV-CTLs, linfocitos T citotóxicos específicos(CTLs), células citolíticas inducidas por citocinas, células dendríticas antígeno pulsadas, CMV-CTLs, células dendríticas naturales, células dendríticas, CTL's derivados de donantes terceros, terapia con linfocitos T autólogos ^y§, infusión de linfocitos T CD45RA agotado, linfocitos T tratadas en laboratorio, linfocitos T activados armados con HER2Bi, vacuna DC tumoral autóloga, vacunas a base de células dendríticas (DC) cargadas con líneas celulares prostética alogénicas, célula dendrítica/vacuna AML, vacunas de células dendríticas, linfocitos génico modificados, terapia con células dendríticas, linfocitos ESO-1, células dendríticas Tumor-pulsadas, célula dendrítica pulsada con lisado tumoral autólogo, células inmunitarias génico-modificadas, linfocitos para infiltración en la médula, células dendríticas alfagalactosilceramida-pulsadas, linfocitos T citolíticas alfa-galactosilceramida-pulsadas (NKT), células dendríticas alfagalactosilceramida-pulsadas y linfocitos T citolíticas (NKT), linfocitos T gamma/delta autólogas, linfocitos autoactivados, linfocitos T inmunes del virus Epstein-Barr derivados de un tercer donante que coincide compatible o parcialmente con HLA normal, factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos més células tumorales autólogas transfectadas al vector de purina bi-shRNAi, células dendríticas alfa-galactosilceramida pulsadas (Chiba-NKT), células dendríticas P53-pulsadas, célula T CMVpp65 específicas derivadas de un donante con trasplante primario, fenotipo similar a linfocitos T mezcladas -y citolíticas (NK) (células CIK), células dendríticas antígeno pulsadas (APDC), DC-CIK, APC alfa-galcer pulsado, Zoledronato -linfocitos citolíticos autólogos activados (Células Zak), células Chiba NKT, células dendríticas autólogas cargadas con lisado tumoral autólogo u homogeneizado, linfocitos T CMVpp65 específicos derivados de un tercer donante, D-CIK con lisado tumoral autólogo pulsado, células dendríticas autólogas del péptido TARP multi-epítope, transferencia de células adoptivas T-reg (TRACT), DLI modificado (linfocitos T doble negativas donante), células dendríticas polarizadas tipo-1 (AlfaDCI), células DC-CIK sensibilizadas con el antígeno de tejido tumoral autólogo, células dendríticas péptido pulsadas, células de linfocitos citocitotoxicos dendríticos (DC-CTL), linfocitos de sangre periférica autóloga MTCR-transducida, células NK similares a memoria inducida por citocinas, linfocitos T LMP-específicas, DLI modificada (linfocitos T doble negativos donantes relacionados), células dendríticas autólogas cargadas con un homogeneizado de tumor autólogo, terapia con células de tumor autólogo diseñadas por ingeniería (EATC) VIGIL®, terapia con células inmunitarias reactivas con antígeno novedoso (NRT), células citolíticas inducidas por citocinas autólogas, células dendríticas autólogas fusionadas, CTL péptido específicos, ACIT-1 para inmunoterapia con células alogénicas, linfocitos T diseñados por ingeniería para desactivación de PD-1, células de fusión DC/AML, (DC/PC3), linfocitos T tratadas en laboratorio, fusiones tumorales con células dendríticas, células de céncer de mama autólogas, irradiadas letalmente, linfocitos T génico modificadas CD4-ZETA, célula inmunoefectora EBV específica (EBV-IE), virus de herpes (HHV), célula efectora inmunoespecífica (IE), células dendríticas transfectadas por mARN, terapia con células dendríticas alogénicas, linfocitos Pp65-específicos de citomegalovirus (CMV), células mononucleares de sangre periférica cultivadas con IL-2/GM-CSF alfagalactosilceramida-pulsadas, linfocitos T agotadas, vacunación con células dendríticas de donante, vacuna de DC combinada con células citolíticas inducidas por citocinas, vacuna DC combinada con células CIK, DC activadas con HB-vac, infusión de células NK haploidénticas, célula ZNK, células dendríticas pulsadas con péptido WT1 y MUC1, células ONETregl, alfa DC1, linfocitos T autólogos con ADCC, infusión con linfocitos T de memoria, DC1 HER-2/Neu pulsado, células CD4+T autólogas estimuladas, linfocitos T gamma delta, células de adenocarcinoma pulmonar alogénicas irradiadas, CD40LGVAX, células de adenocarcinoma pulmonar alogénicas irradiadas combinadas con una línea de linfocitos próxima transfectada con hCD40L y hGM-CSF, linfocitos T autólogos armados con EGFRBi, DC PD-L-silenciadas cargadas con MiHA, MyDC/pDC, ROR-1 .taNK, PDLI.taNK, inmunoterapia con células dendríticas adyuvantes, D-CIK, células DOT, lisado tumoral (TL) autólogo més partículas con pared celular de levadura (YCWP) més células dendríticas, linfocitos T citotóxicos autólogos específicos de EBV, vacuna TLPLDC autóloga (células dendríticas cargadas con partículas de lisado tumoral), linfocitos T reguladores, vacuna celular personalizada (PERCELLVAC), célula CAR-pNK, HER2.taNK, MUC16.taNK, DC1s-CTLs, (PERCELLVAC2), (PERCELLVAC3), MASCT, células CAR-pNK, CD33.taNK, células dendríticas HCT con sangre pos-medular, linfocitos T reguladores de sangre del cordón umbilical, células citolíticas con alta actividad, EBV-CTLs para desactivación de PD-1, DC-CTL combinado con CIK, células dendríticas que portan antígenos, fusiones de células dendríticas/tumorales, célula dendrítica transfectada, CTLs Her2 y TGFBeta, CTLs específicos con linfocitos T en sangre y EBV, células de cáncer de mama autólogas diseñadas por ingeniería para secretar el factor estimulador de colonias de granulocitosmacrófagos (GM-CSF), glóbulos blancos modificados genéticamente, células dendríticas pulsadas con el péptido TARP epítope-mejorado y el péptido TARP, linfocitos autólogos tratados en laboratorio, CTLs multi- virales, transferencia adoptiva con linfocitos T citomegalovirus-específicas (ERaDICATe), células GM-K562, linfocitos T Kappa-CD28, célula tumoral autóloga modificada con el gen TGFB2-antisentido-GMCSF, Bi- shARN-furina y células tumorales autólogas aumentadas con el factor estimulador de colonias de granulocitos- macrófagos (GMCSF), linfocitos T de donante sensibilizadas por pentadecapéptidos de la proteína CMV-PP65, vacunación con células dendríticas derivadas de monocitos péptido-pulsados para expandir los linfocitos T citotóxicos CMV-específicos transferidos adoptivamente, DLIs CMV específicos provenientes del miembro de la familia que coincide con 3-6/6 HLA, DLI específicos, linfocitos T CMV autólogas combinadas por OC-DC autólogas, CTLs TAA-específicos, linfocitos autólogos, células dendríticas tolerogénicas autólogas, células dendríticas tipo Langerhans, células dendríticas tipo Langerhans tratadas por electroporación con mARN que codifica para un antígeno tumor-asociado, linfocitos T autólogas, linfocitos T citotóxicos multivíricos, células tumorales autólogas que expresan el ligando IL2 y CD40, DC diseñadas por ingeniería con antígenos múltiples, células dendríticas pulsadas con WT1 y/o lisados tumorales, terapia con linfocitos T humanos autólogos citomegalovirus (HCMV)-específicos, célula dendrítica Ad/HER2/Neu, célula dendrítica pulsada con el péptido WT1 (Peptivator), linfocitos T citotóxicos, multivirus específicos derivados de donantes, linfocitos T reguladores de un donante expandidos ex vivo, células presentadoras de antígenos alfa-GalCerpulsadas (APCs), células NK similares a memoria inducida por citocinas, linfocitos para infiltración en tumores “reestimulados”, células dendríticas tipo Langerhans autólogas, linfocitos T enriquecidos de memoria, linfocitos orientados específicamente, antígenos múltiples expandidos, CTL TAA-específicos, células dendríticas reguladoras, LMP generada rápidamente de terceros adaptado rápidamente, CTL BARF1 y EBNA1 específico, linfocitos activados para infiltración en la médula, células dendríticas cargadas con lisado de tumor autólogo, células dendríticas autólogas con el péptido TARP multi-epítope, linfocitos T HPV-16/18 E6/E7- específicos, linfocitos T autólogas específicas para el virus de Epstein-Barr, linfocitos T activados, linfocitos T específicos de donante Multitaa-específicas, células dendríticas autólogas polarizadas tipo I, linfocitos T activados autólogos enriquecidos con vacuna, linfocitos T citotóxicos específicos para virus múltiples (mCTL), líneas de linfocitos T virus-específicas alogénicas(VSTs), linfocitos T reguladores de donantes, linfocitos T TCR-modificados (TCRs), célula MIC, terapia adoptiva con linfocitos T, con linfocitos T P53 específicos activados, MUC1-DC-CTL, linfocitos T modificados con el receptor de linfocitos T, vacuna a base de células dendríticas “negativas”, tolDC, linfocitos T autólogas re-dirigidos CD22, Dendristim, células NK primarias, productos para terapia celular modificada con el gen CART-EGFRvIII de base lentivírica, células dendríticas autólogas pulsadas con líneas de tumor alogénico lisado, linfocitos multi-antígeno específicos expandidos, linfocitos T diseñados ingeniera para inactivación de PD-1, células dendríticas cargadas con GSC, transferencia adoptiva de linfocitos T Treg (TRACT), linfocitos T E7 TCR, linfocitos T diseñados por ingeniería para inactivar PD-1, CAR-Treg (ENTX-DN), linfocitos T modificados con el receptor de cambio quimérico, células dendríticas (DC) cebadas con neoantigenos, linfocitos T pre-activados (PreT), TSA-CTL (linfocitos T citotóxicos inducidos por antígenos específicos de tumor), inmunoterapia con células alogénicas (ACIT-1), OC-DC autólogas, células dendríticas maduras, células AKT CD8+NKG2D+, células citolíticas (NK)-oNKord®, células presentadoras de antígenos-sDCord®.

En comparación con la administración de la inmunoterapia celular sin pretratamiento con un inmunosupresor del NTLA, con dosis de dexametasona con el NTLA, o un antagonista para CD26, cuando el paciente se pre-trata con un inmunosupresor con el NTLA, con dosis de dexametasona con el NTLA, o un antagonista para CD26, la inmunoterapia celular administrada permanece en la circulación o en el sitio de inyección donde puede encontrar y exterminar a su diana, dando por resultado en un mayor exterminio o un menor crecimiento del cáncer o tumor o una célula autoinmune, o un patógeno. Los pacientes preacondicionados con el NTLA tendrán un efecto anti-tumoral similar o mejor, una supervivencia mejorada sin progreso, un progreso reducido de la enfermedad, una duración mejorada de la respuesta, una supervivencia global mejorada o una enfermedad residual mínima reducida en comparación con los pacientes que se preacondicionaron con radiación o dosis repetitivas de quimioterapia citotóxica.

Ejemplo 7: Tratamiento posquirúrgico de tumores sólidos con NTLA e inmunoterapia celular para evitar recidivas.

Un paciente con un tumor sólido se somete a eliminación o reducción quirúrgica, lo cual puede liberar explosiones de cáncer y provocar una recidiva final. La recidiva se puede presentar a corto plazo, para cánceres tales como cáncer pancreático, o a largo plazo para cánceres tales como cáncer de mama, que pueden recaer en tiempos tan largos como 20 años después de la cirugía. Después de la recuperación de la cirugía, entre aproximadamente 1 a aproximadamente 3 días a aproximadamente 1 año después de la cirugía, el paciente se preacondiciona con el NTLA como Tacrolimus suministrado como una inyección o dosis oral entre aproximadamente 0,48 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas, o como Ciclosporina administrada entre aproximadamente 15 a aproximadamente 100 mg/kg/diariamente durante entre aproximadamente 7 a aproximadamente 28 días (la dosis diaria se divide en dos y se administran cada 12 horas), o como dexametasona base, o una dosis equivalente de otro glucocorticoide, entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg de una dosis única individual entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes a la administración de la inmunoterapia celular o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la terapia celular (la dosis única individual de mayor preferencia se podría administrar entre aproximadamente 36 a aproximadamente 48 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular), o como un inhibidor del t Nf administrado durante entre aproximadamente 3 a aproximadamente 4 semanas, o una inmunoterapia de la clase de Rituximab administrado entre aproximadamente 375 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 administrado aproximadamente cada 7 días o aproximadamente el día 7 y día 1. Después del preacondicionamiento, entre aproximadamente 1 día a aproximadamente 4 días después del preacondicionamiento, al paciente se le administra una inmunoterapia celular entre aproximadamente 1 x 105células/kg de peso corporal a aproximadamente 1 X 107 células/kg de peso corporal. La terapia celular preferida es un producto de células NK, un producto de linfocitos TCR, un producto de linfocitos TAC, o un producto de células TCAR. Las supervivencias y recidivas aumentas y se mejora el tiempo general de supervivencia. Los pacientes preacondicionados con el NTLA tendrán un efecto anti-tumoral similar o mejor, una supervivencia mejorada sin progreso, un progreso reducido de la enfermedad, una duración mejorada de respuesta, una supervivencia global mejorada o una enfermedad residual mínima reducida comparados con pacientes que se preacondicionaron con radiación o dosis repetitivas de quimioterapia citotóxica.

Ejemplo 8: Tratamiento de tumores de mama después de las cirugías en ratones

Cada uno de ocho grupos de ratones BALB/c recibieron inyección de células 4T1 en la bolsa de grasa mamaria para la generación del modelo de ratón con tumor de mama. Después de 9-11 días o hasta que el tamaño del tamaño alcanzó un diámetro de 3,5-5 mm, los tumores se retiraron quirúrgicamente. Un día después de la eliminación del tumor primario, se seguirá un programa de preacondicionamiento de acuerdo con la Tabla I más adelante. Células NK ya sea singénicas (células Nk aisladas de ratones BALB/c; 3 grupos) o alogénicas (célula KIL; 3 grupos) se trasplantaron mediante inyección IV en la vena de cola después del preacondicionamiento. Los ratones se sacrificaron entre el día 30 y día 60. En la siguiente Tabla I se encuentran los grupos en este estudio.

Tabla I: Programa de preacondicionamiento del Ejemplo 8: Tratamiento de tumores de mama posquirúrgicos en ratones

Método de Investigación: Peso corporal, extracción de sangre y bazo para análisis adicional. Los pulmones se extirparon y se perfundieron con tinta China para determinar los recuentos visuales de metástasis. Se realizará una gráfica con respecto a la supervivencia de los ratones para comparar el beneficio de la supervivencia entre diferentes tratamientos.

Resultado esperado: La eficacia de la terapia con células NK después del preacondicionamiento con AVM0703 demostró que era equivalente o superior a la terapia después del preacondicionamiento para quimioterapia en el modelo de ratón con cáncer de mama.

Ejemplo 9: Tratamiento de tumores sólidos posquirúrgicos en ratones

Los ratones se inyectaron en costado por vía subcutánea con células de tumores sólidos. Los ratones C57BL6 se inyectaron con células de melanoma B16 o B16-F10 o células de cáncer pulmonar LLC; los ratones Balb/c se inyectaron con células de cáncer renal RENCA o células de cáncer de colon CT26. Cuando el tumor alcanzó un tamaño palpable de 3,5-5 mm, los tumores se extirparon completamente. Un día después de extirpar el tumor primario de los tumores, se siguió un programa de preacondicionamiento de acuerdo con el programa de la Tabla II. Células NK singénicas (células NK aisladas de ratones BALB/c o C57BL6) o alogénicas (células NK aisladas de ratones BALB/c o C57BL6 o la línea celular KIL) se trasplantaron mediante inyección IV en la vena de la cola después del preacondicionamiento. Los ratones se sacrificaron entre el día 30 y día 60. En la siguiente Tabla II se encuentran los grupos de este estudio.

Tabla II: Programa de preacondicionamiento del Ejemplo 9: Tratamiento de tumores sólidos posquirúrgicos en ratones

Método de investigación: Peso corporal, extracción de sangre y bazo para un análisis adicional. Los pulmones se extirparon y se perfundieron con Tinta China para determinar recuentos visuales de la metástasis. Se realizará una gráfica con respecto a la supervivencia de los ratones para comparar el beneficio de la supervivencia entre diferentes tratamientos.

Resultado esperado: La eficacia de la terapia con células NK después del preacondicionamiento con AVM0703 demostró que será equivalente o superior a la terapia después del preacondicionamiento para quimioterapia en modelos de tumores sólidos.

Ejemplo 10: Tratamiento de pacientes con tumores sólidos

Se identificó a un paciente con un tumor sólido que incluye, sin limitación, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de mama, sarcoma, carcinoma, neuroblastoma, blastomas, fibromas, condromas, linfomas, adenomas, cáncer pulmonar, ependimomas, cromocitomas, histiocitomas, seminomas, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino. El paciente se preacondicionó con el NTLA como Tacrolimus suministrado como una inyección o una dosis oral entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día aunque de preferencia entre aproximadamente 0,48 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas, o como ciclosporina administrada entre aproximadamente 15 a aproximadamente 100 mg/kg/diariamente durante aproximadamente 7 a aproximadamente 28 días (la dosis diaria se dividió en dos y se administró cada 12 horas), o dexametasona base, o una dosis equivalente de otro grupo glucocorticoide, entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg de una dosis única individual entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la terapia celular (la dosis única individual de mayor preferencia se podría administrar entre aproximadamente 36 a aproximadamente 48 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular), o como un inhibidor del TNF administrado entre aproximadamente 3 a aproximadamente 4 semanas, o como una inmunoterapia de la clase de Rituximab administrado entre aproximadamente 375 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 administrados entre aproximadamente cada 7 días y aproximadamente el día 7 y día 1. Después del preacondicionamiento, entre aproximadamente el 1 día a aproximadamente 4 día al paciente se le administró una inmunoterapia celular entre aproximadamente 1 x 105 células/kg de peso corporal y aproximadamente 1 x 107 células/kg de peso corporal. La terapia celular preferida es un producto de células NK, un producto de linfocitos TCR, un producto de linfocitos TAC, o un producto de células TCAR. Se redujo la enfermedad residual mínima (MRD) se aumentaron las tasas completas de remisión reducidas, se aumentaron las tasas parciales de remisión, se aumentó la supervivencia sin recidiva y se mejoró el tiempo de supervivencia global Los pacientes preacondicionados con el NTLA tendrán un efecto anti-tumoral similar o mejor, una supervivencia mejorada sin progreso, un progreso reducido de la enfermedad, una duración mejorada de la respuesta, una supervivencia global mejorada, o una enfermedad residual mínima reducida en comparación con los pacientes que se preacondicionaron con radiación o dosis repetitivas de una quimioterapia citotóxica.

Ejemplo 11: Tratamiento de pacientes con leucemias o linfomas o mielomas

Un paciente con mieloma múltiple, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crónica, leucemia mielógena aguda o cualquier leucemia o linfoma o mieloma se preacondicionó con el NTLA como Tacrolimus suministrado como una inyección o dosis oral entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día aunque de preferencia entre 0,48 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas, o como ciclosporina administrada entre aproximadamente 15 a aproximadamente 100 mg/kg/diariamente durante aproximadamente 7 a aproximadamente 28 días (la dosis diaria se dividió entre dos y se administró cada 12 horas), o como dexametasona base, o una dosis equivalente de otro glucocorticoide, entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 26 mg/kg de una dosis única individual entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular o una dosis total entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 26 mg/kg administrada entre aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas antes de la administración de la terapia celular (la dosis única individual de mayor preferencia se podría administrar entre aproximadamente 36 a aproximadamente 48 horas antes de la administración de la inmunoterapia celular), o como un inhibidor del TNF administrado durante entre aproximadamente 3 a aproximadamente 4 semanas, o como una inmunoterapia de la clase de Rituximab administrado entre aproximadamente 375 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 administrado aproximadamente cada 7 días en aproximadamente el día 7 y día 1. Después del preacondicionamiento, entre aproximadamente 1 días a aproximadamente 4 días después, al paciente se le administró una inmunoterapia celular entre aproximadamente 1 x 105 células/kg de peso corporal y aproximadamente 1 X 107 células/kg de peso corporal. La terapia celular preferida es un producto de células Nk , un producto de linfocitos TCR, un producto de linfocitos TAC, o un producto de células TCAR. Se redujo la enfermedad residual mínima (MRD), se aumentaron las tasas completas de remisión reducidas, se aumentan las tasas parciales de remisión, se aumentó la supervivencia sin recidivas y se mejoró el tiempo general de supervivencia. Los pacientes preacondicionados con el NTLA tendrán un efecto anti-tumoral similar o mejor, una supervivencia mejorada sin progreso, un progreso reducido de la enfermedad, una duración mejorada de la respuesta, una supervivencia global mejorada, o una enfermedad residual mínima reducida en comparación con los pacientes que se preacondicionaron con radiación o dosis repetitivas de una quimioterapia citotóxica.

Ejemplo 12: Tratamiento de pacientes con enfermedades autoinmunitarias

Un paciente con una enfermedad autoinmunitaria tal como, sin limitación: SLE, psoriasis, artritis reumatoide, artritis soriásica, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, escleroderma, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad celiaca, Enfermedad de Addison, miastenia grave, hepatitis autoinmune, síndrome antifosfolípido, colangitis biliar, se trató con un inmunosupresor del NTLA, con dosis de dexametasona con el NTLA, o un antagonista contra CD26. Las dosis de dexametasona (como base) con el NTLA varían entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg, con dosis entre aproximadamente 9 mg/kg y aproximadamente 12 mg/kg que serán más preferidas.

Se redujeron los números de linfocitos B en más del 90 % con la dosis de dexametasona con el NTLA, y como linfocitos B de memoria que constituyen aproximadamente el 50 % del compartimiento de linfocitos B el personas mayores de 20 también se redujeron las poblaciones de linfocitos B de memoria, en más del 90 %. Los linfocitos B de ataque autoinmunitaria del paciente fueron sometidas a apoptosis y el paciente dejó de tener ataques autoinmunitarios activos. Los síntomas físicos del paciente se mejoraron o se eliminaron. La remisión de la enfermedad autoinmunitaria duro indefinidamente en la mayoría de los pacientes, sin embargo, el paciente debe tener cuidado de la recidiva después de una dosis repetida del supresor inmunitario con el NTLA, con las dosis de dexametasona con el NTLA, o un antagonista contra CD26. Se pueden presentar tratamientos de repetición tan frecuentemente como una vez al mes si es necesario, aunque de preferencia no más de un año, y con la máxima preferencia no más de una vez cada 5 años.

Ejemplo 13: Tratamiento del VIH residual

Un paciente con VIH residual se trató con un supresor inmunitario con el NTLA, con dosis de dexametasona con el NTLA, o un antagonista contra CD26. Las dosis de dexametasona (como base) con el NTLA varían entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg, con dosis entre aproximadamente 9 mg/kg y aproximadamente 12 mg/kg que serán las preferidas. El tratamiento elimina los nichos en el bazo donde se oculta el VIH y envía los linfocitos T infectadas en la circulación donde se pueden determinar mediante terapias estándar contra el VIH que incluyen fármacos antirretrovíricos, incluyendo sin limitación inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NTRI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de proteasa (PI), inhibidores de fusión y entrada, inhibidores para transferencia de mejoras farmacocinéticas y de cadena de integrasa (INSTI).

Ejemplo 14: Tratamiento de linfomas de centro germinal, por ejemplo, linterna de Burkitt

Un paciente con un linfoma de centro germinal, tal como pero sin limitación linfoma de Burkitt o linterna difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), se trató con un inmunosupresor del NTLA, con dosis de dexametasona con el NTLA, o un antagonista contra CD26. Las dosis de dexametasona (como base) con el NTLA varían entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg, prefiriéndose dosis entre aproximadamente 9 mg/kg y aproximadamente 12 mg/kg. El tratamiento elimina los nichos en el bazo donde los linfomas de centro germinal se unen y envían las células en la circulación donde se pueden eliminar de manera más completa, o con menores dosis, de quimioterapia estándar tal como R-CHOP, o mediante anticuerpos contra CD20 tales como Rituxan, Bexxar o Zevalin, o mediante anticuerpos contra CD22 o CD70 tales como Linfocide o Vorsetuzumab mafodotin, o mediante inhibidores de Bcl-2 tales como Oblimersen sódico, ABT-737 (navitoclax en forma oral, ABT-263), o Fenretinide, o mediante inhibidores de Syk tales como Fostamatinib o Tamatinib, o mediante inhibidores de proteasoma tales como Bortezomib (Velcade), o COMPADME, CODOX- M/IVAC. Se redujeron las tasas de recidiva y se aumentaron las tasas de supervivencia sin enfermedad.

Ejemplo 15: Conversión de una dosis de dexametasona a una dosis equivalente de otro glucocorticoide.

Para calcular la dosificación equivalente de otro glucocorticoide, se introdujo la dosis de dexametasona en una calculadora de conversión de glucocorticoide disponible al público, de preferencia http://www.medcalc.com. Después, la dosificación total se determinó basándose en la semivida del glucocorticoide. Por ejemplo, de 3 a 12 mg/kg de dexametasona se convirtieron de 19 a 75 mg/kg de prednisona. La semivida biológica de la prednisona es de aproximadamente 20 horas, mientras que la semivida biológica de la dexametasona es de aproximadamente 36 a 54 horas. Por lo tanto, la prednisona se podría dosificar entre 19 a 75 mg/kg cada 24 horas para una dosificación biológica equivalente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un agente de linfoagotamiento no tóxico (NTLA) para su uso en un método de mejora de terapia celular adoptiva (ACT) en un paciente, en donde el NTLA es dexametasona u otro glucocorticoide, comprendiendo el método administrar al paciente dexametasona a una dosis equivalente en humanos (HED) de al menos aproximadamente 3 mg/kg u otro glucocorticoide a una dosis equivalente, en donde el método no incluye la administración de un agente quimioterapéutico durante un periodo de tiempo de 1 día o más.

2. El NTLA para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la ACT comprende una célula utilizada para mejorar el sistema inmunitario en el tratamiento de una enfermedad en dicho paciente o una célula derivada de un linaje inmunitario que trate directamente dicha enfermedad.

3. El NTLA para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el glucocorticoide se selecciona de grupo que consiste en dexametasona base, prednisona, metilprednisona y un análogo de dexametasona.

4. El NTLA para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde:

(i) la dexametasona se administra a una dosis equivalente en humanos (HED) de al menos aproximadamente 4 mg/kg, al menos aproximadamente 5 mg/kg, al menos aproximadamente 6 mg/kg, al menos aproximadamente 7 mg/kg, al menos aproximadamente 8 mg/kg, al menos aproximadamente 9 mg/kg, al menos aproximadamente 10 mg/kg, al menos aproximadamente 11 mg/kg o al menos aproximadamente 12 mg/kg;

(ii) la dexametasona se administra a una dosis equivalente en humanos (HED) de hasta 26 mg/kg; o

(iii) la dexametasona se administra a una dosis equivalente en humanos (HED) de entre aproximadamente 9 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg.

5. El NTLA para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente es un ser humano.

6. El NTLA para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la ACT mejorada comprende un exterminio mejorado del cáncer, un recuento reducido de células que provocan autoinmunidad o una carga reducida del agente infeccioso en un paciente con un cáncer, enfermedad autoinmunitaria o infecciosa, respectivamente.

7. El NTLA para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el NTLA:

(i) se administra antes de que comience la ACT:

(ii) se administra al menos 12 horas antes de que comience la ACT; y/o

(iii) se administra a uno o más puntos temporales entre aproximadamente 72 a aproximadamente 12 horas antes de que comience la ACT.

8. El NTLA para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la ACT es una terapia adoptiva con linfocitos T.

9. El NTLA para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al paciente no se le administra ni radioterapia ni agentes quimioterapéuticos.

10. El NTLA para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente es un paciente con cáncer y la ACT comprende la administración de linfocitos T contra el cáncer y/o células NK contra el cáncer.

11. Un agente de linfoagotamiento no tóxico (NTLA) para su uso en un método para realizar una terapia celular adoptiva (ACT) en un paciente que lo necesite, comprendiendo dicho método administrar al paciente un NTLA para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y, realizar la ACT administrando las células al paciente.

12. El NTLA para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el NTLA induce una elevación de una o más citocinas en el plasma del paciente, seleccionadas del grupo que consiste en IL-2, IL-7, IL-12 e IL-15, preferentemente a niveles de aproximadamente 20 pg/ml o mayores.

13. El NTLA para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en los sitios de unión linfáticos secundarios se mejora la unión y acumulación de las células.