BR112019020214A2

BR112019020214A2 - substituição do pré-condicionamento citotóxico antes da imunoterapia celular

Info

Publication number: BR112019020214A2
Application number: BR112019020214A
Authority: BR
Inventors: Ann Deisher Theresa
Original assignee: Avm Biotechnology Llc
Priority date: 2017-04-01
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2020-04-22
Also published as: JP2019515888A; IL269209B2; SG11201907744QA; IL269209B1; KR102509006B1; CN110475571A; JP2020114837A; WO2018183927A1; JP6748221B2; US11219628B2; AU2018243753A1; KR20190130624A; US20220160729A1; CA3054443A1; JP7162632B2; EP3490605B1; IL269209A; CN110475571B; EP3490605A1; MX2019011679A

Abstract

são propostas neste documento novas composições e métodos terapêuticos que mantêm as imunoterapias celulares na circulação ou no sítio de injeção por períodos de tempo prolongados sem recorrer ao uso de pré-condicionamento citotóxico. mais especificamente, as composições e métodos deste documento linfodepletam e reduzem ou ablatam sítios nos órgãos linfáticos secundários onde a imunoterapia celular é ligada e sequestrada sem o uso de pré-condicionamento citotóxico.

Description

SUBSTITUIÇÃO DO PRÉ-CONDICIONAMENTO CITOTÓXICO ANTES DA IMUNOTERAPIA CELULAR

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001 ]A presente invenção reivindica prioridade ao Pedido Provisório dos EUA n^Q 62/480.414, depositado no dia 1^Q de abril de 2017, ao Pedido Provisório dos EUA n^Q 62/613.697, depositado no dia 4 de janeiro de 2018, e ao Pedido Provisório dos EUA n^Q 62/624.454, depositado no dia 31 de janeiro de 2018, cada um dos quais incorpora-se ao presente documento por referência na íntegra.

CAMPO DA INVENÇÃO [002]O campo da invenção pertence a composições e métodos, inclusive novos regimes de dosagem, que intensificam o extermínio de tumores e patógenos no curto e longo prazos através de imunoterapias celulares ao mantê-las na circulação ou no sítio de injeção por períodos de tempo prolongados sem recorrer ao uso de pré-condicionamento citotóxico. O campo da invenção intensifica ainda a enxertia de longo prazo da imunoterapia celular.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003]As imunoterapias celulares precisam permanecer na circulação ou no sítio de injeção por períodos de tempo prolongados para encontrar e participar efetivamente do extermínio de células cancerosas ou autoimunes ativadas ou de agentes contagiosos. Infelizmente, as imunoterapias celulares deixam rapidamente, em geral dentro de uma hora após a injeção, a circulação ou sítio de injeção a não ser que tenha-se realizado um pré-condicionamento por quimioterapia ou radiação (Muranski, Nat. Clin. Pract. Oncol., dezembro de 2006; 3(12): 668-681; Kalos M. et al., Sei Transi Med. Aug 10; 3(95) (2011); Rosenberg et a!., Clin. Cancer. Fies. (2011)). A ideia preponderante é que o pré-condicionamento intensifica a eficácia da transferência ou terapia com células adotivas (ACT) ao eliminar Tregs e elementos competidores do sistema imunológico chamados de 'pias de citocinas', os quais

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2/222 esgotariam as citocinas necessárias para a ativação ideal da ACT (Muranski, Nat. Clin. Pract. Oncol., dezembro de 2006; 3(12): 668-681 página 2 parágrafo 3, página 4 parágrafo 4; US 9.855.298 B2, Jan/2018, Bot., página 29, Descrição Detalhada da Invenção, primeiro parágrafo). Vários investigadores observaram que as imunoterapias celulares ligam-se e acumulam-se rapidamente no pulmão, fígado, baço e órgãos linfáticos secundários (Kershaw MH et al., Clin. Cancer Res., 15 de outubro; 12(20 Pt 1):6106-6115 (2006)); (Ritchie DS et al., Mol. Ther., novembro; 21(11):2122-2129 (2013); (Cheadle, J. Immunol., 15 de abril de 2014, 192 (8) 36543665). Kershaw concluiu que o sinal de imunoterapia celular no pulmão e no baço devia-se às células serem pegajosas e aprisionadas não seletivamente (página 6114, parágrafo 3), ao passo que Cheadle concluiu que o acúmulo no baço observado em camundongos era uma toxicidade crônica manifesta como a formação de um granuloma (página 3654, resumo).

[004]Por causa das toxicidades associadas à quimioterapia ou radiação e da contribuição da quimioterapia para neuroedemas e para a síndrome de liberação de citocinas após a ACT, é necessário desenvolver métodos mais seguros e menos citotóxicos para precondicionar os pacientes a fim de que as imunoterapias permaneçam na circulação ou no sítio de injeção por períodos de tempo prolongados.

[005]Embora a quimioterapia e a radioterapia tenham sido usadas com frequência para precondicionar pacientes antes da ACT, a maioria dos líderes no setor nos orienta a excluir especificamente esteroides ou outros medicamentos imunossupressores por ao menos 3 dias antes da administração de células NK (Klingemann H, Transfusion, fevereiro de 2013; 53(2):412-418 página 3, Study Design, parágrafo 3), e, em ensaios de terapia com células adotivas, em geral o uso de esteroides é um critério de exclusão para a inscrição de pacientes. Por exemplo, vide o critério de exclusão n^Q 2 do ensaio clínico ACTIVATE, que exclui

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3/222 especificamente a terapia com esteroides sistêmicos ou outros imunossupressores dentro de 7 dias da ACT, que, nesse ensaio clínico, refere-se a linfócitos infiltrantes de tumor autólogos que foram expandidos em cultura (identificador de ensaio clínico: NCT03158935 - endereço on-line atual:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158935). Vide também a US9855298 de janeiro de 2018 (Bot et al.), que, no Exemplo 3, critério de exclusão p, Coluna 54, exclui especificamente do tratamento por ACT pacientes que tenham uma necessidade atual ou projetada por terapia com corticoesteroides sistêmicos. Isso demonstra que os profissionais do setor acreditavam que os corticoesteroides antes da ACT eram deletérios e, por isso, não conceberam o pré-condicionamento imediatamente antes da ACT com glicocorticoides conforme descrito no presente pedido de patente. Embora a US2013/0287748 A1 de outubro de 2013 (June et al.), parágrafo 0227, revele que “Em outras modalidades, as células T da invenção [reivindicadas na LIS2013/0287748 A1] podem ser usadas em combinação a quimioterapia, radiação, agentes imunossupressores, tais como ciclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato e FK506, anticorpos ou outros agentes imunoablativos, tais como CAM PATH, anticorpos anti-CD3, ou terapias com outros anticorpos, citotoxina, fludaribina, ciclosporina, FK506, rapamicina, ácido micofenólico, esteroides, FR901228, citocinas e irradiação. Esses fármacos inibem ou a fosfatase calcineurina dependente de cálcio (ciclosporina e FK506) ou inibem a p70S6 quinase, que é importante para a sinalização induzida por fator de crescimento (rapamicina) (Liu etal., Cell 66:807-815, 1991; Henderson etal., Immun. 73:316-321, 1991; Bierer et al., Curr. Opin. Immun. 5:763-773, 1993)”, June não explica se o uso dos agentes listados em combinação à terapia de células T revelada refere-se ao uso anterior, concomitante ou subsequente, por exemplo, para controlar os sintomas. Não há sugestão de pré-condicionamento.

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4/222 [006]June faz referência a Liu, que usava ciclosporina, FK506 e rapamicina a concentrações de 300 nM, e a Henderson, que usava concentrações de cerca de 100 nM, que se traduzem em doses in vivo baixas, de menos que 0,05 mg/kg.

[007]Estudos anteriores sobre o uso de esteroides para precondicionar um paciente antes da ACT demonstraram que essa abordagem é ineficaz. Hinrichs (J. Immunother., novembro a dezembro de 2005; 28(6):517-24.) avaliou a dexametasona como um tratamento de pré-condicionamento antes da ACT. Em comparação à irradiação de corpo inteiro (TBI), Hinrichs demonstrou que uma HED de 0,8 mg/kg administrada nos dias -6, -4 e -2 linfodepletou o equivalente a 5Gy de TBI. Hinrichs demonstra que o pré-tratamento com dexametasona intraperitoneal sistêmica a 10 mg/kg (HED de 0,81 mg/kg) nos dias -6, -4 e -2 antes da ACT provocou uma linfodepleção equivalente em comparação à radiação, mas esse prétratamento não intensificou o extermínio de tumores por ACT. Em contrapartida, Hinrichs revela que o pré-tratamento com irradiação não intensificou o extermínio de tumores por ACT. No estudo de Hinrichs, a dexametasona supostamente causou a linfodepleção, conforme demonstrado por uma redução de 99% na celularidade do baço. No entanto, embora Hinrichs tenha divulgado uma linfodepleção de 99%, não observou-se nenhuma intensificação no extermínio de tumores por ACT. Em contrapartida, Hinrichs observou que a radiação sim intensifica o extermínio de tumores por ACT. Experimentos para repetir a linfodepleção divulgada por Hinrichs, contudo, demonstram que as doses de dexametasona intraperitoneal de Hinrichs a 10 mg/kg (HED de 0,81 mg/kg) nos dias -6, -4 e -2 não linfodepletam com eficácia os linfócitos do sangue periférico. Com a dosagem de Hinrichs, só os linfócitos B do sangue periférico foram significativamente linfodepletados, de 10.680 (veículo controle) para 3.733 eventos de vida medidos por citometria de fluxo de células CD3CD19+, uma redução de 65%. Em contrapartida, os linfócitos T CD3+ foram reduzidos de 3.370 para 2.441 eventos de vida, uma redução insignificante de só

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33%. Os linfócitos T CD3+CD4+ foram reduzidos de 1.779 para 902 eventos de vida, uma redução insignificante de só 50%. Os linfóticos T CD3+CD8- foram reduzidos de 1.318 para 1.277 eventos de vida, uma redução insignificante de só 3%. As Tregs CD3+CD4+CD25+FoxP3+ foram reduzidas de 198 para 70 eventos de vida, uma redução insignificante de só 65%. E as células exterminadoras naturais (NK) foram reduzidas de 1.153 para 958 eventos de vida, uma redução insignificante de só 17%.

[008]Alguns estudos precondicionam os pacientes com um agente quimioterápico, que foi administrado em combinação à dexametasona. Por exemplo, Shi et al. (Br. J. Haematol., dezembro de 2008; 143(5):641-653) precondicionaram pacientes de mieloma múltiplo reincidentes com fludarabina (Flu, 25 mg/m² nos dias -5 a -2) e dexametasona (Dex, 40 mg/dia nos dias -5 a -2). Essa dose de dexametasona corresponde a cerca de 1,14 a 1,6 mg/kg dentro de 72 horas antes da administração da ACT. A linfodepleção foi completa conforme ilustra a Figura 5 de Shi et al. com o número absoluto de leucócitos reduzido de 10,9e9/L para 0,7e9/L, uma redução de 94%. Shi et al. não sugeriram usar doses mais altas de dexametasona. A Cell Therapy Catapult precondiciona os pacientes com fludarabina a 30 mg/m² por via intravenosa (i.v.) por 5 dias e metilprednisolona de 500 mg por via i.v. por 1 dia para a Fase A de seu Estudo l/ll de Terapia WT1 TCR Modificada com Genes em Pacientes com MDS & AML (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02550535). Essa dose de metilprednisolona corresponde a uma dose de 100 mg de dexametasona, que se traduz em cerca de

1,4 mg/kg a 2 mg/kg. Em aditamento, tanto a publicação de Shi quanto o ensaio da Cell Therapy Catapult precondicionaram com doses repetidas de quimioterapia. Além disso, a metilprednisona aumenta as Tregs, uma resposta indesejada em pacientes com câncer nos quais as Tregs limitam o extermínio de tumores de células T (Braitch, Acta Neurol. Scand., abril de 2009; 119(4): 239-245; Mathian, PLoS One, 2015; 10(12): e0143689).

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6/222 [009]Por causa das toxicidades associadas à quimioterapia ou radiação e da contribuição do precondicionamento citotóxico para neuroedemas e para a síndrome de liberação de citocinas após a ACT, é necessário desenvolver métodos mais seguros e menos citotóxicos para precondicionar os pacientes a fim de que as imunoterapias permaneçam na circulação ou no sítio de injeção por períodos de tempo prolongados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [010]Os presentes inventores demonstraram que o acúmulo de imunoterapias celulares no baço é um evento de ligação específico, ao contrário da crença anterior, discutida acima, de que o acúmulo no baço devia-se ao sequestro não seletivo. Os presentes inventores acreditam que os métodos da técnica anterior baseados na quimioterapia e na radioterapia destroem de maneira não seletiva a celularidade do baço a fim de manter as imunoterapias celulares administradas na circulação ou no sítio de injeção por períodos de tempo prolongados e aprimorar a resposta do paciente.

[011]O presente pedido de patente demonstra que agentes não quimioterápicos, tais como glicocorticoides e outros agentes linfodepletores atóxicos (NTLAs), podem ser usados para elaborar imunoterapias celulares mais eficazes sem a necessidade por quimioterapia (ou pelo menos podem reduzir a necessidade por quimioterapia para um único dia de tratamento com quimioterapia). Por exemplo, o presente pedido demonstra que doses agudas de dexametasona, tipicamente de cerca de 300 a cerca de 840 mg, podem ser altamente eficazes. Em particular, a presente invenção revela o benefício para pacientes com câncer ao pré-tratá-los com um esteroide, tal como dexametasona, pouco antes da administração da imunoterapia celular.

[012]Assim, a presente invenção satisfaz a necessidade por substituir o précondicionamento com quimioterapia e radioterapia ao propor métodos e

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7/222 composições para inibir a ligação de imunoterapias com o tecido linfoide, métodos esses que compreendem administrar imunoterapias celulares a um indivíduo em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos que inibem a ligação de imunoterapias celulares com o tecido linfoide, em particular com centros germinativos e zonas marginais em linfonodos e centros germinativos e zonas marginais no baço. Os um ou mais agentes terapêuticos também linfodepletam os linfócitos do sangue periférico através de um mecanismo biológico em vez de citológico. O termo “em conjunto com” pode significar antes das e/ou junto com e/ou depois das imunoterapias celulares.

[013]Logo, em um primeiro aspecto, a presente invenção propõe um método para intensificar a terapia com células adotivas (ACT) em um paciente administrando a ele um agente linfodepletor atóxico (NTLA) a uma dose que seja eficaz para causar uma linfodepleção significativa e/ou a ablação de centros germinativos linfáticos secundários, em que o método não inclui a administração de radioterapia nem de agentes quimioterápicos por uma duração de mais de 1 dia dentro de cerca de 2 semanas antes do início da ACT.

[014]Em um segundo aspecto, a presente invenção propõe um NTLA para uso em um método para intensificar a terapia com células adotivas (ACT) em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente uma dose do NTLA que seja eficaz para causar uma linfodepleção significativa e/ou a ablação de centros germinativos linfáticos secundários, em que o método não inclui a administração de agentes quimioterápicos por uma duração de 1 dia ou mais.

[015]Em um terceiro aspecto, a presente invenção propõe um método para realizar uma terapia com células adotivas (ACT) em um paciente que dela necessita, o referido método compreendendo executar um método para intensificar a ACT prétratando o paciente de acordo com a invenção; e, em seguida, realizar a ACT administrando células terapêuticas ao paciente. Em algumas modalidades, o NTLA é

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8/222 um esteroide. O esteroide pode ser um glicocorticoide. Em algumas modalidades, o esteroide é selecionado dentre o grupo composto por dexametasona, dexametasona base, prednisona, metilprednisona e análogos da dexametasona. Em outras modalidades, o NTLA é selecionado dentre o grupo composto por tacrolimo e ciclosporina.

[016]Em algumas modalidades, a dose do NTLA obtém ao menos 60% de linfodepleção CD3+. De preferência, a dose obtém ao menos 70%, ao menos 80% ou ao menos 90% de linfodepleção. Em modalidades preferidas, a ACT envolve a administração ou de uma célula usada para aprimorar o sistema imunológico no tratamento de uma doença no referido paciente ou de uma célula derivada de uma linhagem imunológica que trata diretamente a referida doença.

[017]Em modalidades em que o NTLA é dexametasona, esta pode ser administrada a uma dose de ao menos cerca de 3 mg/kg, ao menos cerca de 4 mg/kg, ao menos cerca de 5 mg/kg, ao menos cerca de 6 mg/kg, ao menos cerca de 7 mg/kg, ao menos cerca de 8 mg/kg, ao menos cerca de 9 mg/kg, ao menos cerca de 10 mg/kg, ao menos cerca de 11 mg/kg, ao menos cerca de 12 mg/kg, ao menos cerca de 13 mg/kg, ao menos cerca de 14 mg/kg, ao menos cerca de 15 mg/kg, ao menos cerca de 16 mg/kg, ao menos cerca de 17 mg/kg, ao menos cerca de 18 mg/kg, ao menos cerca de 19 mg/kg, ao menos cerca de 20 mg/kg, ao menos cerca de 21 mg/kg, ao menos cerca de 22 mg/kg, ao menos cerca de 23 mg/kg, ao menos cerca de 24 mg/kg, ao menos cerca de 25 mg/kg, ou ao menos cerca de 26 mg/kg. A dose do NTLA dexametasona pode ser selecionada dentre uma faixa delimitada por valores de dosagem de dexametasona conforme revelada neste documento, por exemplo, no presente parágrafo. Por exemplo, o NTLA dexametasona pode ser expresso como administrado a uma dose selecionada dentro de uma faixa de entre cerca de 9 mg/kg a cerca de 12 mg/kg. Em algumas modalidades, a dexametasona pode ser administrada a uma dose de até cerca de 26 mg/kg.

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9/222 [018]De preferência, o NTLA é administrado antes que a ACT tenha início. O NTLA pode ser administrado ao menos 12 horas antes que a ACT tenha início. O NTLA pode ser administrado em um ou mais pontos no tempo entre cerca de 72 e cerca de 12 horas antes do início da ACT.

[019]Em um quarto aspecto, a presente invenção propõe um método para atenuar a ligação e o acúmulo de uma imunoterapia celular em sítios de ligação linfáticos secundários, o método compreendendo: identificar um paciente que sofre de câncer; administrar ao referido paciente uma imunoterapia que compreende ou uma célula usada para aprimorar o sistema imunológico no tratamento do referido câncer ou uma célula derivada de uma linhagem imunológica que trata diretamente o referido câncer; e administrar um agente linfodepletor atóxico (NTLA), que linfodepleta e ablata os sítios de ligação linfáticos secundários onde a referida imunoterapia celular liga-se e acumula-se e que é selecionado dentre o grupo composto por: tacrolimo distribuído por uma injeção ou dose oral de 0,48 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por cerca de 1 a 4 semanas, ciclosporina administrada a cerca de 15 a 100 mg/kg/uma vez ao dia ou cerca de 7,5 a 50 mg/kg/duas vezes ao dia por cerca de 7 a 28 dias, dexametasona base, ou uma dose equivalente de outro glicocorticoide, a uma dose aguda única entre cerca de 3 e 26 mg/kg cerca de 12 a 72 horas antes, e um inibidor do TNF administrado por cerca de 3 a cerca de 4 semanas; em que a administração do NTLA ocorre antes da administração da referida imunoterapia celular, tal como para atenuar a ligação e o acúmulo da referida imunoterapia celular em sítios de ligação linfáticos secundários.

[020]Em modalidades preferidas dos aspectos descritos neste documento, o paciente é um ser humano. O NTLA pode ser administrado ao menos 12 horas antes que a ACT tenha início. Em algumas modalidades, o NTLA é administrado dentro de cerca de 72 horas antes do início da ACT. Em algumas modalidades, a ACT compreende a administração de células T anticâncer e/ou células NK anticâncer ao

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10/222 paciente. Em modalidades preferidas, as células administradas na ACT incluem células T. A ACT pode ser uma terapia com células T adotivas. De preferência, o método não inclui a administração de radioterapia nem de agentes quimioterápicos por uma duração de mais de 1 dia dentro de cerca de 2 semanas antes do início da ACT. Em algumas modalidades, nem radioterapia nem agentes quimioterápicos são administrados ao paciente. Em algumas modalidades, o NTLA provoca a elevação no número de uma ou mais citocinas plasmáticas no paciente, selecionadas dentre o grupo composto por IL-2, IL-7, IL-12 e IL-15, a níveis preferivelmente de 20 pg/ml ou mais. Os níveis de IL-6 podem não ser afetados pelo NTLA.

[021 ]A intensificação da ACT pode compreender a intensificação no extermínio do câncer em um paciente com câncer, ou a redução na contagem de células causadoras de autoimunidade em um paciente com um transtorno autoimune, ou a redução na carga de agentes contagiosos em um paciente com uma doença contagiosa.

[022]De preferência, o NTLA é administrado antes que a ACT tenha início. Por exemplo, o NTLA pode ser administrado ao menos 12 horas antes que a ACT tenha início, ou em outro intervalo de tempo antes da ACT, conforme descrito neste documento. Em algumas modalidades, o NTLA é administrado em um ou mais pontos no tempo entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes do início da ACT.

[023]Em algumas modalidades da presente invenção, no método de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, a ACT é uma terapia com células T adotivas, por exemplo, com base na transfusão de células T CAR. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente com câncer e a ACT compreende a administração de células T anticâncer e/ou células NK anticâncer.

[024]A ACT pode basear-se em células autólogas (isto é, células que foram coletadas do próprio paciente, antes de ser opcionalmente modificadas ou

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11/222 estimuladas antes da transferência/readministração) ou heterólogas (isto é, células ou linhas celulares originárias de outro doador).

[025]Em algumas modalidades da presente invenção, nenhum agente quimioterápico é administrado ao paciente.

[026]Um agente terapêutico linfodepletor atóxico é um agente que induz à linfodepleção e inibe centros germinativos no baço sem exterminar outras células de divisão rápida, tais como células pilosas, células mucosas, células intestinais, e que não induz a sépsis, disfunção orgânica, vazamento por capilaridade, miocardite, síndrome inflamatória letal, reações de infusão fatais ou novos cânceres subsequentes.

[027]O agente terapêutico linfodepletor atóxico pode ser administrado sem pré-condicionamento citotóxico ou em combinação a pré-condicionamento citotóxico. “Em combinação a” significa administrado antes da, e/ou junto com a, e/ou depois da quimioterapia linfodepletora citotóxica, de preferência com apenas um dia de dosagem da quimioterapia citotóxica. A adição de terapia linfodepletora atóxica pode reduzir a dose total ou a duração necessária da quimioterapia linfodepletora citotóxica visando menos eventos adversos e toxicidades no paciente. O agente terapêutico linfodepletor atóxico também pode ser administrado em combinação a outros agentes precondicionantes citotóxicos que incluem o rituximabe e moléculas semelhantes que ligam-se a linfócitos e induzem à citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) e à citotoxicidade mediada por complemento (CMC), em combinação a temodar, em combinação a interleucinas ou agonistas de receptores toll-like que podem ativar vias citotóxicas endógenas, em combinação a anticorpos radiomarcados que desencadeiam a destruição de células imunológicas (imunotoxinas) tais como anticorpos contra o CD45, por exemplo lomab-B, ou em combinação a radiação de corpo inteiro (TBI).

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

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12/222 [028]Figura 1: Uma dose alta e aguda de Dex elimina nichos de ligação com ACT no baço e órgãos linfáticos secundários de camundongos. São ilustradas imagens imunofluorescentes em escala preto e branca de seções espessas e frescas do baço coloridas com FITC-PNA para quantificar os centros germinativos de camundongos controle que receberam a administração por via IP de placebo e de camundongos que receberam a administração por via IP de uma HED de 9,3 mg/kg de dexametasona base 96 horas antes da remoção do baço. O gráfico de barras ilustra a contagem média de células germinativas por área do baço mais o erro padrão da média (EPm).

[029]Figura 2: Uma dose alta e aguda de Dex elimina, de acordo com a dose, nichos de ligação com ACT no baço de camundongos. É ilustrado um gráfico de barras da intensidade de coloração média dos Centros Germinativos medida pela coloração imunofluorescente de seções espessas e frescas do baço com FITC-PNA. A intensidade imunofluorescente foi calculada por thresholding e análise de imagens MetaMorph. As colunas dão a média mais EPm. Os camundongos receberam a administração de placebo, uma HED de 3 mg/kg de dexametasona base, uma HED de 6 mg/kg de dexametasona base, uma HED de 9 mg/kg de dexametasona base ou uma HED de 12 mg/kg de dexametasona base 48 horas antes da remoção do baço.

[030]Figura 3: Uma dose alta e aguda de Dex elimina nichos de ligação com ACT no baço de ratos (ZM: zona marginal). É ilustrado um gráfico de barras com a largura das zonas marginais medida em seções do baço de 5 microns de ratos tratados por via IV ou PO com placebo, 20 mg/kg (HED de 3,23 mg/kg), 40 mg/kg (HED de 6,45 mg/kg) ou 80 mg/kg (HED de 12,9 mg/kg) de dexametasona base 48 horas antes da remoção do baço.

[031 ]Figura 4: Uma dose alta e aguda de Dex elimina nichos de ligação com ACT no baço de ratos. É ilustrado um gráfico de colunas da área por baço que é

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13/222 tingida com BCL-6 em seções do baço fixas de 5 microns como uma medida do número de centros germinativos dada pela média por seção. Os ratos foram tratados por via IV ou PO com placebo, 20 mg/kg (HED de 3,23 mg/kg), 40 mg/kg (HED de 6,45 mg/kg) ou 80 mg/kg (HED de 12,9 mg/kg) de dexametasona base 48 horas antes da remoção do baço.

[032]Figura 5: Uma dose alta e aguda de Dex reduz o número de linfócitos nos ratos. São ilustrados gráficos com os números absolutos de linfócitos individuais e as médias medidos por hemograma completo 48 horas após os ratos serem tratados por via IV ou PO com placebo, 20 mg/kg (HED de 3,23 mg/kg), 40 mg/kg (HED de 6,45) ou 80 mg/kg (HED de 12,9 mg/kg) de dexametasona base.

[033]Figura 6: Uma dose alta e aguda de Dex não reduz o número de neutrófilos nos rato. São ilustrados gráficos com os números absolutos de neutrófilos individuais e as médias medidos por hemograma completo 48 horas após os ratos serem tratados por via IV ou PO com placebo, 20 mg/kg (HED de 3,23 mg/kg), 40 mg/kg (HED de 6,45) ou 80 mg/kg (HED de 12,9 mg/kg) de dexametasona base. Os dados nas Figuras 3, 4, 5 e 6 são dos mesmos ratos.

[034]Figura 7: Uma dose alta e aguda de Dex reduz os linfócitos de rato CD3 e CD4 positivos (as doses de dexametasona (AVM0703) são dadas em HED). São ilustrados gráficos com os linfócitos CD3+ e CD4+ e as médias medidos por citometria de fluxo em contagens relativas e normalizadas para contagens absolutas relativas por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via PO com placebo, uma HED de 3 mg/kg, uma HED de 6 mg/kg, uma HED de 9 mg/kg ou uma HED de 12 mg/kg de dexametasona base.

[035]Figura 8: Uma dose alta e aguda de Dex reduz os linfócitos de rato CD8 positivos e as Tregs (as doses de dexametasona (AVM0703) são dadas em HED). São ilustrados gráficos com linfócitos CD8+ e Tregs e as médias medidos por citometria de fluxo em contagens relativas e normalizadas para contagens absolutas

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14/222 relativas por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via PO com placebo, uma HED de 3 mg/kg, uma HED de 6 mg/kg, uma HED de 9 mg/kg ou uma HED de 12 mg/kg de dexametasona base. Os linfócitos Treg foram identificados como CD3+CD4+CD25+FoxP3+.

[036]Figura 9: Uma dose alta e aguda de Dex reduz as células NK e linfócitos B de camundongos (as doses de dexametasona (AVM0703) são dadas em HED). São ilustrados gráficos com os números individuais de células exterminadoras naturais (NK) e linfócitos B e as médias medidos por citometria de fluxo em contagens relativas e normalizados para contagens absolutas relativas por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via PO com placebo, uma HED de 3 mg/kg, uma HED de 6 mg/kg, uma HED de 9 mg/kg ou uma HED de 12 mg/kg de dexametasona base. As células NK foram identificadas como CD3-CD49b+. Os linfócitos B foram identificados como CD3-B220+.

[037]Figura 10: Uma dose alta e aguda de Dex reduz os números absolutos de linfócitos de camundongo ao passo que poupa os neutrófilos (as doses de dexametasona (AVM0703) são dadas em HED). São ilustrados gráficos com os neutrófilos absolutos individuais, os linfócitos totais e as médias medidos por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via PO com placebo, uma HED de 3 mg/kg, uma HED de 6 mg/kg, uma HED de 9 mg/kg ou uma HED de 12 mg/kg de dexametasona base.

[038]Figura 11: Uma dose alta e aguda de Dex poupa os glóbulos vermelhos e as plaquetas de camundongo (as doses de dexametasona (AVM0703) são dadas em HED). São ilustrados gráficos com os números absolutos individuais de glóbulos vermelhos e plaquetas e as médias medidos por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via PO com placebo, uma HED de 3 mg/kg, uma HED de 6 mg/kg, uma HED de 9 mg/kg ou uma HED 12 mg/kg de

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15/222 dexametasona base. Os dados na figura 8, figura 9, figura 10 e figura 11 são dos mesmos coortes de camundongos.

[039]Figura 12: Cinquenta por cento (2 de 4) dos pacientes humanos tratados com 3 mg/kg de dexametasona base depletaram linfócitos CD3, CD4 e CD8 positivos. São dados os valores e gráficos de linha de linfócitos CD3+, CD4+ e CD8+ medidos por citometria de fluxo no pré-tratamento e pós-tratamento individuais, 48 horas após a administração oral de 3 mg/kg de dexametasona base, de quatro pacientes humanos. Os valores pré-tratamento de cada paciente são conectados aos valores pós-tratamento por uma linha conectora. As células CD4+ também são CD3+. As células CD8+ também são CD3+.

[040]Figura 13: Vinte e cinco por cento (1 de 4) dos pacientes humanos tratados com 3 mg/kg de dexametasona base depletaram Tregs e linfócitos B. São dados os valores e gráficos de linha de Treg e linfócitos B medidos por citometria de fluxo no pré-tratamento e pós-tratamento individuais, 48 horas após a administração oral de 3 mg/kg de dexametasona base, de quatro pacientes humanos. Os valores pré-tratamento de cada paciente são conectados aos valores pós-tratamento por uma linha conectora. Os Tregs são identificados como CD3+CD4+CD25+FoxP3+. Os linfócitos B são identificados como CD3-CD19+.

[041]Figura 14: Setenta e cinco por cento (3 de 4) dos pacientes humanos tratados com 3 mg/kg de dexametasona base depletaram células NK, ao passo que as células-tronco hematopoiéticas foram poupadas. São dados os valores e gráficos de linha de células NK e Células-Tronco Hematopoiéticas (HSCs) medidos por citometria de fluxo no pré-tratamento e pós-tratamento individuais, 48 horas após a administração oral de 3 mg/kg de dexametasona base, de quatro pacientes humanos. Os valores pré-tratamento de cada paciente são conectados aos valores pós-tratamento por uma linha conectora. As células NK são identificadas como CD3CD16/56+. As HSCs são identificadas como CD34+CD38-.

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16/222 [042]Figura 15: Cem por cento dos pacientes humanos tratados com 3 mg/kg de dexametasona base exibiram aumento nos níveis séricos de IL-2 e/ou IL15, mas sem elevação da IL-6. É dado um gráfico de colunas pré-tratamento e póstratamento de cada paciente, 48 horas após a administração oral de 3 mg/kg de dexametasona base a quatro pacientes humanos, onde os níveis no plasma de interleucina 2 e interleucina 15 foram medidos por ensaio ProCartaPlex- 9-plx Luminex (as Figuras 12, 13, 14 e 15 exibem dados dos mesmos quatro pacientes humanos).

[043]Figura 16: A administração oral de 3 mg/kg de dexametasona aumentou o número de células-tronco mesenquimais na medula óssea 48 horas depois. É ilustrado um gráfico de colunas com os dados de 31 seres humanos controle virgens históricos mais o desvio padrão e os dados de dois pacientes humanos tratados com 3 mg/kg de dexametasona base 48 horas antes da aspiração da medula óssea concentrada a partir da crista ilíaca usando uma agulha MarrowCellution™. A medula óssea foi adicionada diretamente a meios de ensaio de unidades formadoras de colônia de fibroblastos (CFU-F) sem nova manipulação 24 horas após a coleta e despacho a temperatura ambiente controlada. O número de colônias CFU-F é uma medida do número de células-tronco mesenquimais (MSC) no material inicial. Quarenta e oito horas após a administração oral de 3 mg/kg de dexametasona base, os números de MSCs na medula óssea da crista ilíaca parecem cerca de duas vezes mais altos que os 31 controles históricos.

[044]Figura 17: Comparação de uma dose oral de 12 mg/kg de Dex base no dia -2 a uma dose única de 166 mg/kg de Ciclofosfamida (HED de 500 mg/m²) e 10 mg/kg de Fludarabina no dia -5 combinados com 12 mg/kg de Dex base no dia -2 e a 2 dias de 166 mg/kg de Cicloplasmida repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de 10 mg/kg de Fludarabina (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2. A Figura 17 é uma representação dos cronogramas de dosagem em camundongos de 2 dias de Cy

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17/222 mais 4 dias de Flu (cinza claro) em comparação a 1 dia de Cy mais 1 dia de Flu mais Dexametasona base a uma HED de 12 mg/kg no dia -2 (cinza escuro) ou a Dexametasona base a uma HED de 12 mg/kg somente no dia -2 (preto). Abaixo do cronograma de dosagem, há colunas indicando a mudança percentual em comparação a controles veículo nos pesos corporais, linfócitos CD3+, linfócitos CD4+, linfócitos CD8+, Tregs, linfócitos B, células NK, neutrófilos, linfócitos absolutos, plaquetas e glóbulos vermelhos.

[045]Figura 18: Uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg (HED de 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg no dia -5 combinada a 12 mg/kg de Dex base no dia -2 linfodepletou equivalentemente linfócitos CD3+ e CD4+ em comparação a 2 dias de Ciclofosfamida a 166 mg/kg repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2. A Figura 18 ilustra gráficos com os linfócitos CD3+ e CD4+ individuais e as médias medidos por citometria de fluxo em contagens relativas e normalizados para contagens absolutas relativas por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via IP com PBS (Veículo 1), ou com Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg por via IP (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2 (Flu+Cy), ou com uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP (HED de 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg por via IP, ambas no dia -5, e, em seguida, com 12 mg/kg de base Dex por via oral no dia -2 (Flu+Cy+AVM0703), ou com placebo (Veículo 2) por via oral, ou com 12 mg/kg de dexametasona base por via oral.

[046]Figura 19: Uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg (HED de 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg no dia -5 combinada a 12 mg/kg de base Dex no dia -2 linfodepletou equivalentemente linfócitos CD8+ e Tregs em comparação a 2 dias de Ciclofosfamida a 166 mg/kg repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2. A Figura 19 ilustra

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18/222 gráficos com as Tregs e linfócitos CD8+ individuais e as médias medidos por citometria de fluxo em contagens relativas e normalizados para contagens absolutas relativas por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via IP com PBS (Veículo 1), ou com Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg por via IP (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2 (Flu+Cy), ou com uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP (HED de 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg por via IP, ambas no dia -5, e, em seguida, com 12 mg/kg de base Dex por via oral no dia -2 (Flu+Cy+AVM0703), ou com placebo (Veículo 2) por via oral, ou com 12 mg/kg de dexametasona base por via oral.

[047]Figura 20: Uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg (HED de 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg no dia -5 combinada a 12 mg/kg de base Dex no dia -2 linfodepletou equivalentemente células NK e linfócitos B em comparação a 2 dias de Ciclofosfamida a 166 mg/kg repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2. A Figura 20 ilustra gráficos com os linfócitos B e linfócitos de células NK individuais e as médias medidos por citometria de fluxo em contagens relativas e normalizados para contagens absolutas relativas por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via IP com PBS (Veículo 1), ou com Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg por via IP (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2 (Flu+Cy), ou com uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP (HED de 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg por via IP, ambas no dia -5, e, em seguida, com 12 mg/kg de base Dex por via oral no dia -2 (Flu+Cy+AVM0703), ou com placebo (Veículo 2) por via oral, ou com 12 mg/kg de dexametasona base por via oral.

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19/222 [048]Figura 21: Uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg (HED de 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg no dia -5 combinada a 12 mg/kg de base Dex no dia -2 linfodepletou equivalentemente os linfócitos absolutos, mas poupou os neutrófilos, em comparação a 2 dias de Ciclofosfamida a 166 mg/kg repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, 3, -2. A Figura 21 ilustra gráficos com os neutrófilos absolutos e linfócitos absolutos individuais e as médias medidos por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via IP com PBS (Veículo 1), ou com Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg por via IP (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2 (Flu+Cy), ou com uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP (HED 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg por via IP, ambas no dia -5, e, em seguida, com 12 mg/kg de base Dex por via oral no dia -2 (Flu+Cy+AVM0703), ou com placebo (Veículo 2) por via oral, ou com 12 mg/kg de dexametasona base por via oral.

[049]Figura 22: Uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg (500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg (HED de 30 mg/m²) no dia -5 combinada a 12 mg/kg de base Dex no dia -2 poupou os glóbulos vermelhos e as plaquetas. A Figura 22 ilustra gráficos com as plaquetas absolutas individuais e glóbulos vermelhos absolutos individuais e as médias por hemograma completo 48 horas após os camundongos serem tratados por via IP com PBS (Veículo 1), ou com Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg por via IP (HED 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2 (Flu+Cy), ou com uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP (HED de 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg por via IP, ambas no dia -5, e, em seguida, com 12 mg/kg de base Dex por via oral no dia -2 (Flu+Cy+AVM0703), ou com placebo (Veículo 2) por via oral, ou com 12 mg/kg de dexametasona base por via oral.

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20/222 [050]Figura 23: Uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg (500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg no dia -5 combinada a 12 mg/kg de base Dex no dia -2 poupou o peso corporal, uma medida de toxicidade, em comparação a 2 dias de Ciclofosfamida a 166 mg/kg repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg nos dias -5, -4, -3, -2. A Figura 23 ilustra gráficos com as diferenças individuais de peso corporal e as médias calculadas subtraindo dos pesos corporais pré-tratamento o peso corporal 48 horas após os camundongos serem tratados por via IP com PBS (Veículo 1), ou com Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP repetida nos dias -5 e -4 e 4 dias de Fludarabina a 10 mg/kg por via IP (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2 (Flu+Cy), ou com uma dose única de Ciclofosfamida a 166 mg/kg por via IP (HED de 500 mg/m²) e Fludarabina a 10 mg/kg por via IP, ambas no dia -5, e, em seguida, com 12 mg/kg de base Dex por via oral no dia -2 (Flu+Cy+AVM0703), ou com placebo (Veículo 2) por via oral, ou com 12 mg/kg de dexametasona base por via oral.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

VISÃO GERAL [051]São propostas neste documento novas composições e métodos terapêuticos que mantêm as imunoterapias celulares na circulação ou no sítio de injeção por períodos de tempo prolongados sem recorrer ao uso de précondicionamento citotóxico. Mais especificamente, as composições e métodos revelados neste documento linfodepletam e reduzem ou ablatam sítios nos órgãos linfáticos secundários onde a imunoterapia celular liga-se e é sequestrada sem o uso de pré-condicionamento citotóxico.

[052]Os agentes precondicionantes quimioterápicos citotóxicos desencadeiam a morte celular via mecanismos ou meios que não são mediados por receptores. Os agentes quimioterápicos citotóxicos desencadeiam a morte celular ao interferir em funções que são necessárias para a divisão celular, metabolismo ou

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21/222 sobrevivência celular. Com esse mecanismo de ação, as células que estiverem crescendo rapidamente (ou seja, proliferando-se ou dividindo-se) ou que estiverem metabolicamente ativas são exterminadas preferivelmente a células que não. O estado das diferentes células no corpo dividindo-se ou usando energia (que é a atividade metabólica para sustentar o funcionamento da célula) determina a dose do agente quimioterápico que desencadeia a morte celular. Os versados na técnica apreciarão que o NTLA que é utilizado na presente invenção não é um agente quimioterápico citotóxico. Agentes quimioterápicos citotóxicos referem-se não exclusivamente a agentes alquilantes, antimetabólitos, alcalóides vegetais, inibidores da topoisomerase, antineoplásicos e trióxido de arsênio, carmustina, fludarabina, IDA ara-C, mialotang, GO, mustargen, ciclofosfamida, gencitabina, bendamustina, irradiação de corpo inteiro, citarabina, etoposídeo, melfalano, pentostatina e irradiação.

[053]Exemplos de agentes alquilantes referem-se não exclusivamente a cisplatina e carboplatina, bem como oxaliplatina. O temador é um agente alquilante. O ACNU também é um agente alquilante. Eles prejudicam a função celular ao formar ligações covalentes com os grupos amino, carboxila, sulfidrila e fosfato em moléculas biologicamente importantes.

[054]Exemplos de antimetabólitos referem-se não exclusivamente a azatrioprina, mercaptopurina, capecitabina, fluoruracila - que tornam-se os blocos de construção do DNA. Eles impedem que essas substâncias incorporem-se ao DNA durante a fase S (do ciclo celular), interrompendo o desenvolvimento e divisão normais. Eles também afetam a síntese de RNA. Graças a sua eficiência, esses fármacos são os citostáticos mais difundidamente usados.

[055]Alcaloides referem-se não exclusivamente aos alcalóides da vinca e taxanos. Alcalóides da vinca referem-se não exclusivamente a vincristina,

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22/222 vinblastina, vinorelbina e vindesina. Taxanos referem-se não exclusivamente a totaxol, paclitaxel e docetaxel.

[056]Topoisomerases são enzimas essenciais que mantêm a topologia do DNA. A inibição das topoisomerases dos tipos I ou II interfere tanto na transcrição quanto na replicação do DNA ao perturbar o superenrolamento adequado do DNA. Alguns inibidores da topoisomerase do tipo I referem-se não exclusivamente a camptotecinas: irinotecano e topotecana. Exemplos de inibidores do tipo II referemse não exclusivamente a ansacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo e teniposídeo.

[057]Antineoplásico refere-se não exclusivamente a dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina e bleomicina.

[058]Outros agentes precondicionantes citotóxicos referem-se não exclusivamente a: rituximabe e moléculas de anticorpo semelhantes que ativam a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos e a citotoxicidade mediada por complemento ao ligar-se a suas células alvo; anticorpos radiomarcados que desencadeiam a destruição de células imunológicas (imunotoxinas) tais como anticorpos contra o CD45, por exemplo, lomab-B; imunotoxinas tais como Mylotarg, Denileukin diftitox (ONTAK), BL22 e 8H9; e doses farmacológicas de interleucinas tais como IL-2, IL12 ou IL15 que ativam linfócitos T citotóxicos.

[059]Agentes que linfodepletam e ablatam os sítios de ligação linfáticos secundários onde as imunoterapias celulares ligam-se e acumulam-se mas que não são agentes precondicionantes citotóxicos são considerados agentes linfodepletores atóxicos (NTLA).

[060]Os NTLAs que reduzem a ligação de imunoterapias celulares com o baço e outros órgãos linfáticos e linfodepletam, portanto, aumentam o numero de células de imunoterapia celular no sítio de injeção ou na circulação que podem, por conseguinte, encontrar e participar do extermínio de células cancerosas, células

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23/222 tumorais, células causadoras de autoimunidade ou agentes contagiosos. Agentes terapêuticos que exercem esse efeito através de um mecanismo de ação biológico, em vez de um mecanismo de ação citotóxico, são considerados NTLAs.

[061 ]Os NTLAs que inibem a ligação de imunoterapias celulares com tecidos linfoides, em particular com os centros germinativos de tecidos linfoides, e causam a linfodepleção através de um mecanismo de ação biológico, e que não são agentes precondicionantes citotóxicos, referem-se não exclusivamente a imunossupressores, em especial a agentes que contêm dexametasona, agentes moduladores dos receptores de glicocorticoides, antagonistas a CD40L ou CD40, ou antagonistas a CD26. Logo, alguns dos NTLAs usados na presente invenção podem ser chamados de NTLAs imunossupressores. Os NTLAs que inibem a ligação de imunoterapias celulares com tecidos linfoides, em particular com os centros germinativos de tecidos linfoides, e causam a linfodepleção através de um mecanismo de ação biológico, e que não são agentes precondicionantes citotóxicos, também referem-se exclusivamente a esteroides, glicocorticoides incluindo, entre outros, dexametasona, prednisona, metilprednisona, beclometasona, betametasona, budesonida, cortisona, hidrocortisona, prednisolona, furoato de mometasona, Triancinolona Acetonida e metilprednisolona, e agentes que intensificam a expressão do CCR7 ou ativam-no, um agente que inibe a ligação de CD40L com CD40 (por exemplo, anticorpos antagonísticos a CD40 ou a CD40L), antagonistas ou inibidores da sinalização de proteínas associadas a moléculas de ativação de linfócitos, e antagonistas ou inibidores da lista a seguir: interleucina 1, interleucina 2, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6, interleucina 12, interleucina 13, interleucina 21, interleucina 23, IgE, Proteína de Adesão Vascular (VAP), Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF), BAFF (BLyS), complemento, CD2, CD23, CD25a, CD40, CD154 (CD40L), CD62L, CD147, LFA1, (CD11a), CD18, Adenosina desaminase, fator de necrose tumoral (TNF).

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24/222 [062]Ao administrar um glicocorticoide ou agente NTLA terapêutico modulador dos receptores de glicocorticoides que inibe a ligação de imunoterapias celulares com tecidos linfáticos e causa a linfodepleção, é preferível administrar os agentes terapêuticos cerca de 1 a 14 dias antes do tratamento com imunoterapia celular, mais preferivelmente cerca de 1 a 7 dias antes do tratamento com imunoterapia celular, e mais preferivelmente ainda cerca de 36 a 48 horas antes do tratamento com imunoterapia celular.

[063]Os corticoesteroides, que são NTLAs imunossupressores a certas doses, tais como dexametasona, prednisolona, metilprednisolona, fosfato sódico de dexametasona e betametasona, causarão a linfodepleção e evitarão que as imunoterapias celulares liguem-se aos órgãos linfáticos secundários e, com isso, manterão as imunoterapias celulares na circulação ou contidas no sítio de injeção para que elas possam encontrar e exterminar as células cancerosas, células tumorais, células causadoras de autoimunidade ou agentes contagiosos. A enxertia de longo prazo da imunoterapia celular também será aprimorada.

[064]Os glicocorcitoides e agentes moduladores dos receptores de glicocorticoides (GR) exercem seus efeitos tanto através de receptores de glicocorticoides de membrana quanto através de GRs citoplasmáticos que ativam ou reprimem a expressão genética. Alguns dos efeitos desejáveis da linfodepleção dos glicocorticoides e agentes moduladores de GRs parecem ser mediados por GRs de membrana ou por outros efeitos não genômicos além de seus efeitos genômicos. Curiosamente, o co-tratamento com dexametasona provou-se capaz de reduzir a resistência a glicocorticoides (Serafin Blood, 2017, 130:2750-2761).

[065]Os efeitos dos glicocorticoides são complexos e dependem da afinidade de cada glicocorticoide específico pelo receptor de GR e receptor mineralocorticoide (MR). Além disso, hoje há 9 isoformas conhecidas do GR citosólico e novos receptores de GRs expressos em membrana que foram identificados mas que não

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25/222 foram totalmente caracterizados. Segundo relatos, os glicocorticoides têm efeitos variados sobre os níveis de linfócitos, dependendo da concentração do glicocorticoide administrado e da duração do tratamento. Em termos gerais, foi divulgado que, a doses baixas tipicamente usadas na terapia crônica, os glicocorticoides redistribuem linfócitos do sangue periférico à medula óssea, foi divulgado que, a doses médias, os glicocorticoides causam a leucocitose, que acredita-se ser uma redistribuição de leucócitos da medula óssea, do baço e do timo ao sangue periférico, e foi divulgado que, a doses altas, os glicocorticoides exercem uma ação linfotóxica sobre os linfócitos ao desencadear a apoptose e necroptose. A duração do efeito também depende do nível da dose, por exemplo, Fauci (Clin. exp. Immunol. (1976) 24, 54-62) relata que uma única dose oral de 0,24 mg/kg de dexametasona suprime os linfócitos T e B no sangue periférico em 80%, com a recuperação começando 12 horas e os níveis normais retornando em até 24 horas. No entanto, a presente invenção demonstra que doses orais agudas de 3 mg/kg ou mais são necessárias para reduzir as células T e B no sangue periférico 48 horas após a administração, com o retorno aos níveis de referência ocorrendo em torno de 5 a 14 dias após a dosagem.

[066]Os efeitos in vivo desejados de NTLAs exemplificativos incluiríam reduções dos centros germinativos e zonas marginais nos órgãos linfáticos secundários, extermínio tumoral direto de alguns cânceres em específico; mieloma múltiplo, carcinoma de células renais, leucemia e linfoma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de próstata e mama; depleção de todos os tipos de linfócitos do sangue periférico, carência de redistribuição de linfócitos à medula óssea ou outros órgãos, e elevação no número de citocinas no plasma, incluindo IL-2, e/ou IL-7, e/ou IL-12, e/ou IL-15, a níveis de preferência de 20 pg/ml ou mais, entre outros. Os NTLAs exemplificativos não elevam os níveis de IL-6 no plasma, uma das principais contribuidoras para a síndrome de liberação de citocinas

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26/222 (CRS) induzida pela ACT. Doses agudas de dexametasona de cerca de 6 mg/kg de HED e acima disso reduzem os centros germinativos e zonas marginais nos órgãos linfáticos secundários; doses agudas de dexametasona de cerca de 1,6 mg/kg de HED em um período de 48 horas exibem cerca de 50% de extermínio tumoral direto contra o mieloma múltiplo e outras linhas de células cancerosas que são mantidas mas não aumentadas com doses até cerca de 12 mg/kg de HED; doses agudas de dexametasona de mais de cerca de 3 mg/kg de HED são necessárias para a linfodepleção, conforme demonstrado observando-se que 50% dos pacientes tratados com 3 mg/kg de HED exibiram linfocitose (Figura 12); elevações no número de citocinas IL-2 e IL-15 no plasma são observadas a doses de dexametasona base de cerca de 3 mg/kg de HED ou mais (Figura 15). Com base nos efeitos in vivo desejados nas indicações reveladas neste pedido, as doses agudas mais preferidas de dexametasona base, que podem ser convertidas em doses equivalentes de NTLA de outros glicocorticoides com base em calculadoras conhecidas ou como revelado na presente descrição, serão mais provavelmente de cerca de 9 mg/kg HED e acima disso.

[067]A dosagem de NTLA de dexametasona, ou uma dose equivalente de outro glicocorticoide, deve ser uma dose aguda única entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular ou uma dose total de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada entre cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular. A dose aguda única seria mais preferivelmente dada cerca de 36 a cerca de 48 horas antes da administração da imunoterapia celular.

[068]Uma dose aguda única de NTLA refere-se a administração oral ou a cerca de uma hora de infusão IV. Uma dose total pode ser dada como doses IV ou orais repetidas em qualquer quantidade de tal modo que as doses totais somem

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27/222 cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular.

[069]Doses equivalentes de outro glicocorticoide ou agente modulador de receptores de glicocorticoides podem ser pronta e facilmente calculadas usando algoritmos de conversão de corticoides publicamente disponíveis. Por exemplo, uma dose de 12 mg/kg de dexametasona corresponde a 1) uma dose de 75 mg/kg de prednisolona, que exigiría a dosagem repetida de cerca de duas a cerca de três doses dentro de cerca de 48 horas antes da administração da ACT por causa de sua meia-vida farmacológica mais curta, 2) uma dose de 10 mg/kg de betametasona, que possui uma meia-vida (biológica) farmacodinâmica semelhante à da dexametasona. No entanto, a betametasona reduz os glóbulos vermelhos a doses de cerca de 24 mg/50 kg (Gaur 2017).

[070]Um agente NTLA contendo dexametasona é preferivelmente administrado por via intravenosa ou oral cerca de 36 a cerca de 48 horas antes da administração da imunoterapia celular a uma dose entre cerca de 3,0 a cerca de 12,0 mg de dexametasona base por kg do peso corporal do paciente. A dose mais preferível em crianças jovens é entre cerca de 3,0 e cerca de 12,0 mg/kg de dexametasona base e, em adolescentes e adultos, é entre cerca de 6,0 e cerca de 12,0 mg/kg, sendo cerca de 9,0 mg/kg a cerca de 12,0 mg/kg de dexametasona base mais preferível. A dexametasona, assim como os demais esteroides glicocorticoides a doses equivalentes, inibe a formação e a proliferação de centros germinativos nos tecidos linfáticos e linfodepleta o sangue periférico.

[071 ]Um agente NTLA contendo hidrocortisona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 12 horas a uma dose de cerca de 75 a cerca de 300 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente NTLA contendo cortisona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 12 horas a uma dose de cerca de 93 a cerca

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28/222 de 375 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente NTLA contendo prednisolona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 24 horas a uma dose de cerca de 19 a cerca de 75 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 60 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente NTLA contendo metilprednisolona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 24 horas a uma dose de cerca de 15 a cerca de 60 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 60 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente NTLA contendo triancinolona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 24 horas a uma dose de cerca de 15 a cerca de 60 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 60 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente NTLA contendo parametasona é administrado ou em uma dose aguda única ou em doses cumulativas de cerca de 7,5 a cerca de 30 mg/kg, dadas entre cerca de 12 e 72 horas antes da imunoterapia celular. Um agente NTLA contendo betametasona é administrado ou em uma dose aguda única ou em doses cumulativas de cerca de 2,5 a 10 mg/kg, dadas entre cerca de 12 e 72 horas antes da imunoterapia celular.

[072]Doses clinicamente eficazes de urn NTLA, em especial dexametasona, chegam a mais de 60% de linfodepleção CD3+. Mais preferivelmente, doses clinicamente eficazes de urn NTLA, em especial dexametasona, chegam a mais de 70% de linfodepleção CD3+. As doses clinicamente eficazes de urn NTLA, em especial dexametasona, mais preferidas chegam a mais de 80% de linfodepleção CD3+. Os versados na técnica perceberão que a linfodepleção CD3+ pode ser calculada prontamente medindo os hemogramas completos (CBCs) com diferenciais e/ou a porcentagem de células que são positivas para CD3 por citometria de fluxo. A citometria de fluxo é uma tecnologia que é usada para analisar as características físicas e químicas de partículas em um fluido que atravessa ao menos um laser. Os componentes celulares são marcados fluorescentemente e, então, estimulados por

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29/222 laser para emitir luz em comprimentos de onda variados. A citometria de fluxo permite a identificação e caracterização de subconjuntos de células distintos dentro de uma amostra heterogênea.

[073]Doses clinicamente eficazes de um NTLA, em especial dexametasona, chegam a mais de 60% de linfodepleção de Tregs. Mais preferivelmente, doses clinicamente eficazes de um NTLA, em especial dexametasona, chegam a mais de 70% de linfodepleção de Tregs. As doses clinicamente eficazes de um NTLA, em especial dexametasona, mais preferidas chegam a mais de 80% de linfodepleção de Tregs. Doses clinicamente eficazes de dexametasona e outros agentes preferidos para NTLA poupam os neutrófilos e não inibem o funcionamento dos mesmos (Schleimer RP, J. Pharmacol. Exp Ther., 1989; 250:598-605), além de poupar os glóbulos vermelhos (RBCs), as plaquetas, as células-tronco mesenquimais (MSC) e as células-tronco hematopoiéticas (HSC). Poupar os neutrófilos em seres humanos significa uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) superior a 500 por mm³. Ao poupar os neutrófilos, os glóbulos vermelhos e as plaquetas, o NTLA preferido, em especial NTLA dexametasona, reduziría ou eliminaria a necessidade por transfusão. O NTLA dexametasona também poupa as células-tronco mesenquimais (MSCs) da medula óssea e não afeta a capacidade de as MSCs da medula óssea se diferenciarem em condrócitos, osteócitos ou adipócitos. O NTLA dexametasona também aumenta o número endógeno de MSCs na medula óssea ou sua sobrevivência ex vivo tanto em seres humanos quanto em cavalos. O NTLA preferido, em particular o NTLA dexametasona, aumenta os níveis de IL-2, IL-7, IL12 e IL-15, mas não os níveis de IL-6, no plasma.

[074]A dexametasona é aprovada para uso com uma dosagem inicial via injeção de fosfato sódico de dexametasona que varia de 0,5 a 9 mg ao dia dependendo da doença sendo tratada, o que equivale a uma dose diária de 0,01 a 0,18 mg/kg com base em um peso corporal de 50 kg. Em doenças menos graves,

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30/222 doses menores que 0,5 mg podem bastar, ao passo que, em doenças mais graves, doses maiores que 9 mg podem se fazer necessárias. Há a tendência, na prática médica atual, de usar doses (farmacológicas) altas de corticoesteroides para o tratamento de choque não responsivo. No caso de um edema cerebral, a injeção de fosfato sódico de dexametasona em geral é administrada inicialmente a uma dosagem de 10 mg por via intravenosa, seguida por 4 mg a cada 6 horas por via intramuscular até que os sintomas do edema cerebral declinem. Essa dose total correspondería a uma dose total em 24 horas de cerca de 0,34 a 0,48 mg/kg e a uma dose total em 72 horas de 0,8 a 1,12 mg/kg, o que não equivale a uma dose de NTLA conforme revelada no presente pedido, que propõe doses totais entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg dadas entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da ACT.

[075]No caso de transtornos alérgicos agudos, a injeção de fosfato sódico de dexametasona, USP 4 mg/mL, é recomendada: primeiro dia, 1 ou 2 mL (4 ou 8 mg), por via intramuscular, em seguida comprimidos de fosfato sódico de dexametasona, 0,75 mg; dias segundo e terceiro, 4 comprimidos em duas doses divididas uma para cada dia; quarto dia, 2 comprimidos em duas doses divididas; dias quinto e sexto, 1 comprimido para cada dia; sétimo dia, sem tratamento; oitavo dia, visita de acompanhamento. A dexametasona vem sendo usada na sala de emergência em caso de asma pediátrica aguda grave a uma dose de 2 mg/kg, uma dose que encontra-se abaixo das doses de NTLA conforme definidas na presente invenção.

[076]O gene CD26 humano contém 26 éxons e situa-se no cromossomo 2q.24.3. O gene estende-se por uma região de cerca de 70 kb. Flanqueando a extremidade 5', há uma sequência de 300 pares de base que consiste em não menos de 72% de resíduos de citosina e guianina, o que sugere que a sequência detém possíveis sítios de ligação para fatores de crescimento, tais como o intensificador de cadeia leve kappa do fator nuclear de células B ativadas (NF-κΒ) e

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31/222 o fator de transcrição nuclear de hepatócitos 1 (HNF-1). A ausência de uma caixa TATA e um teor de CG alto, que caracteriza o gene CD26, são atributos típicos de uma região promotora de um gene house-keeping. Como decorre para a presente invenção, os antagonistas contra o CD26 não afetam a atividade DPPIV da molécula. A glicoproteína codificadora, como um monômero, possui um tamanho de 110 kDa e é multifuncional. O CD26 existe tanto como uma molécula solúvel quanto em uma forma ligada com membrana e atua como uma serina protease, como um receptor, como uma molécula de adesão para colágeno e fibronectina, como um sinal coestimulante para linfócitos T, e está envolvido na apoptose. Condições de hipoxia promovem a expressão do CD26, e a proteína 1a induzível por hipoxia (HIP1a) é um fator indutor forte para a expressão do gene CD26 e produção de proteína. Várias citocinas, incluindo IFNs e IL-1 β, ácido retinoico e HNF-1 também podem estimular a ativação do CD26 em fibroblastos, células epiteliais, células endoteliais e leucócitos. O CD26 ligado com membrana contém um domínio transmembrana que situa-se a 28 resíduos do terminal NH2 e é um marcador de superfície de leucócitos. A proteína só exibe atividade proteolítica catalítica como um dímero e pode ser encontrada na superfície de células T e B, células NK, alguns tipos de macrófagos, e células-tronco e progenitoras hematopoiéticas. Além disso, fibroblastos, células endoteliais, células acinares e células epiteliais de diferentes tecidos, como rim e fígado, também expressam o CD26. Ambos os terminais da proteína contribuem para a formação de um chamado domínio β-propulsor (aminoácidos 55 a 497). A estrutura do β-propulsor detém sete folhas e contém apenas ligações hidrófobas e pontes de sal, o que sugere que a região é extremamente flexível. Além disso, a proteína contém um domínio α/β hidroxilase (aminoácidos 39 a 51 e aminoácidos 506 a 766) que liga-se covalentemente ao domínio β-propulsor. Todas juntas, essas propriedades sugerem que o bolso catalítico situa-se em um buraco fechado. O outro lado do domínio β-propulsor volta-se para o ambiente extracelular. Não se

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32/222 deve excluir a hipótese de que a flexibilidade do domínio β-propulsor exerce papel na facilitação da passagem de substratos rumo ao bolso catalítico de CD26. No entanto, somente a entrada de substratos através de uma abertura lateral da enzima encontra respaldo nos dados experimentais até o momento. Além do CD26 homodimérico funcional, também foram descritos heterodímeros ativos com FAPa.

[077]O CD26 contém várias regiões que podem ser submetidas a Nglicosilação. Pesquisas, contudo, sugerem que a glicosilação dessas sequências não tem implicações para a dimerização da proteína, para a ligação com a adenosina desaminase (ADA) ou para a atividade catalítica.

[078]O CD26, também chamado DPP4, é uma proteína multifuncional envolvida na ativação de células T por coestímulo através de sua associação com a adenosina desaminase (ADA), caveolina-1, CARMA-1, CD45, manose-6fosfato/receptor do fator de crescimento insulina-ll (M6P/IGFII-R) e receptor 4 do motivo C-X-C (CXC-R4). O CD26 é um antígeno de ativação de células T. Os antagonistas ao CD26 preveniríam o coestímulo de células T por CD26. Sem a ativação de células T, as células B não podem ser ativadas e a formação de centros germinativos não ocorre.

[079]O CD26 é expresso em todos os órgãos, principalmente em superfícies apicais e células acinares e em níveis mais baixos em linfócitos e células endoteliais capilar. A análise imuno-histoquímica detectou o CD26 em seções de tecido humano do trato gastrointestinal, trato biliar, pâncreas exócrino, rim, útero, placenta, próstata e epiderme, nas glândulas adrenais, parótidas, sudoríparas, salivares e mamárias e no endotélio de todos os órgãos examinados, incluindo fígado, baço, pulmões e cérebro. Estudos semelhantes em tecidos de rato produziram dados idênticos por imuno-histoquímica e demonstraram que as células endoteliais de vasos capilares em todos os órgãos, incluindo órgãos linfoides, músculo e cérebro, expressam o CD26.

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33/222 [080]0 CD26, além de sua atividade enzimática DPPIV, pode ligar-se diretamente à adenosina desaminase, fibronectina, colágeno e outras proteínas de matriz extracelular, gp120, alfa proteína de ativação de fibroblasto, CARD11, gelatina, CAV1, BCL10, GPC3, CXRC4, TAT, proteína spike do coronavírus-EMC, IGF2R, e PTPRC e CD45. O CD26 também possui atividade de transdução de sinais (http://www.uniprot.org/uniprot/P27487). Os resíduos de Leucina_<340>, Valina_<341>, Alanina_<342> e Arginina_<343> na molécula CD26 foram aminoácidos essenciais para a ligação com ADA. Essas interações foram especificadas por envolver fibronectina e colágeno: o colágeno liga-se a uma região no domínio 14 da cisteína entre os resíduos 238 e 495, ao passo que a fibronectina liga-se aos resíduos 469 a 479. Os resíduos 340 a 343 na molécula CD26 provaramse essenciais para a ligação 21 com ADA. O GP120 bloqueia a ligação de ADA com CD26. O subdomínio de ligação com receptor de MERS-CoV RBD liga-se ao βpropulsor de DPP4, fazendo contato com as pás quatro e cinco e uma pequena hélice abaulada na pá-ligante. A análise estrutural e análise mutacional identificaram Y499, L506, W533 e E513 no RBD como críticos para a ligação com receptores e entrada viral, e as mutações desses revogam significativamente sua interação com DPP4.

[081 ]Em certas modalidades da invenção, seria desejável ter um antagonista a CD26 que impedisse as imunoterapias celulares de ligar-se aos órgãos linfáticos secundários mas que não afetasse ou impactasse a atividade proteolítica de DPPIV para parte do CD26.

[082]O cDNA completo e a sequência de aminoácidos derivada para o CD26 humano foram publicados pela primeira vez em 1992. O gene5 do CD26 codifica uma proteína transmembrana do tipo II de 766 aminoácidos, que é ancorada na bicamada lipídica por um único segmento hidrófobo situado no terminal N, e possui uma cauda citoplasmática curta de seis aminoácidos. Uma haste flexível liga a

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34/222 âncora da membrana a uma região glicosilada grande, a uma região rica em cisteínas e a um domínio catalítico C-terminal. O alinhamento das sequências de aminoácidos revela um alto grau de diálogo entre diferentes espécies, com o segmento C-terminal exibindo o nível de identidade mais alto.

[083]A presente invenção também propõe um meio para obter uma linfodepleção adequada combinando o NTLA, em particular o NTLA dexametasona, a um pré-condicionamento citotóxico de intensidade reduzida administrado em um só dia de dosagem a fim de reduzir as toxicidades do pré-condicionamento citotóxico ou reduzindo significativamente uma dose aguda de pré-condicionamento citotóxico. Regimes de pré-condicionamento quimioterápico padrão incluem ciclofosfamida (cerca de 200 a cerca de 2.100 mg/m²/dia de por volta do dia -14 a por volta do dia 2) com ou sem fludarabina (cerca de 10 mg/m²/dia a cerca de 9.000 mg/m²/dia de por volta do dia -14 a por volta do dia -2) em várias combinações e durações diárias de dosagem. Um tratamento simples com ciclofosfamida (Cy) a 167 mg/kg (equivalentes a uma HED de cerca de 500 mg/m²) para camundongos no dia -5 e fludarabina (Flu) a 10 mg/kg (equivalentes a uma HED de cerca de 30 mg/m²) para camundongos no dia -5 mais uma dose HED de 12 mg/kg de dexametasona base no dia -2 foi igualmente eficaz para a linfodepleção em comparação a uma dose mais padrão de 167 mg/kg de ciclofosfamida nos dias -5 e -4 e 10 mg/kg nos dias -5, -4, 3, -2, porém a toxicidade do pré-condicionamento foi reduzida conforme evidenciado por reduções mais baixas na medula óssea da dexametasona mais CyFlu simples em comparação a uma dosagem repetida de CyFlu padrão. Uma dose reduzida de pré-condicionamento citotóxico seria uma dose única de uma dose de regime de précondicionamento quimioterápico padrão usada em dosagem repetida ou uma dose cumulativa de um agente precondicionante citotóxico abaixo dos regimes de précondicionamento quimioterápico padrão cumulativos. Por exemplo, uma dose

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35/222 reduzida de ciclofosfamida seria uma dose única de ciclofosfamida entre cerca de 200 e cerca de 3.000 mg/m² ou uma dose cumulativa abaixo de cerca de 200 mg/m².

[084]Para reduzir a toxicidade do pré-condicionamento, uma única dose de qualquer terapia de pré-condicionamento usada de maneira padrão ou terapia de pré-condicionamento combinada pode ser dada entre por volta do dia 0 e por volta do dia -9, seguida por uma dose de NTLA, em particular NTLA dexametasona. O NTLA dexametasona deve ser administrado em uma dose aguda única entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular ou em uma dose total de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da terapia celular. Agentes precondicionantes que podem ser usados em doses mais baixas em combinação ao NTLA dexametasona a uma dose aguda única entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular ou a uma dose total de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da terapia celular referem-se não exclusivamente a Abiraterona, Alentuzumabe, Anastrozol, Aprepitanto, Aranose, Trióxido de arsênio, Atezolizumabe, Azacitidina, Bevacizumabe, Bleomicina, Bortezomibe, Cabazitaxel, Capecitabina, Carboplatina, Cetuximabe, Cisplatina, Crizotinibe, Ciclofosfamida, Citarabina, Clorozotocina, Clorambucila, Denosumabe, Docetaxel, Doxorrubicina, Eribulina, Erlotinibe, Etoposídeo, Everolimo, Exemestano, Filgrastim, Fluorouracila, Fotemustina, Fulvestranto, Gencitabina, Vacina do HPV, Imatinibe, Imiquimode, Ipilimumabe, Ixabepilona, Lapatinibe, Lenalidomida, Letrozol, Leuprolida, Mesna, Melfalana, Metotrexato, Mecloretamina, Nivolumabe, Oxaliplatina, Paclitaxel, Palonosetron, Pembrolizumabe, Pemetrexede, Rádio-223, Rituximabe, Sipuleucel-T, Sorafenibe, Sunitinibe, Intrapleural de Talco, Tamoxifeno, Temozolomida, Tensirolimo, Talidomida, Trastuzumabe, Vinorelbina, Ácido zoledrônico, Abitrexato

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36/222 (Injeção de Metotrexato), Abraxane® (Injeção de Paclitaxel), Adcetris® (Injeção de Brentuximabe Vedotina), Adriamycin® (Doxorrubicina), Injeção de Adrucil® (5-FU (fluorouracila)), Afinitor® (Everolimo), Afinitor® Disperz (Everolimo), Alimta® (PEMETREXED), Injeção de Alkeran® (Injeção de Melfalana), Comprimidos de Alkeran® (Melfalana), Aredia® (Pamidronato), Arimidex® (Anastrozol), Aromasin® (Exemestano), Arranon® (Nelarabina), Arzerra® (Injeção de Ofatumumabe), Avastin® (Bevacizumabe), Beleodaq® (Injeção de Belinostat), Bexxar (Tositumomabe), BiCNU® (Carmustina), Blenoxane® (Bleomicina), Blincyto® (Injeção de Blinatumomabe), Bosulif® (Bosutinibe), Injeção de Busulfex® (Injeção de Bussulfano), Campath® (Alemtuzumabe), Camptosar® (Irinotecano), Caprelsa® (Vandetanibe), Casodex® (Bicalutamida), CeeNU® (Lomustina), Carteia de Dose de CeeNU® (Lomustina), Cerubidine® (Daunorrubicina), Clolar® (Injeção de Clofarabina), Cometriq® (Cabozantinibe), Cosmegen® (Dactinomicina), Cotellic® (Cobimetinibe), Cyramza® (Injeção de Ramucirumabe), CytosarU® (Citarabina), Cytoxan® (Citoxano), Injeção de Cytoxan® (Injeção de Ciclofosfamida), Dacogen® (Decitabina), DaunoXome® (Injeção de Complexo Lipídico de Daunorrubicina), DepoCyt® (Injeção de Complexo Lipídico de Citarabina), Docefrez® (Docetaxel), Doxil® (Injeção de Complexo Lipídico de Doxorrubicina), Droxia® (Hidroxiureia), DTIC® (Decarbazina), Eligard® (Leuprolida), Ellence® (Ellence (epirubicina)), Eloxatin® (oxaliplatina), Elspar® (Asparaginase), Emcyt® (Estramustina), Erbitux® (Cetuximabe), Erivedge® (Vismodegibe), Erwinaze® (Asparaginase Erwinia chrysanthemi), Ethyol® (Amifostina), Etopophos® (Injeção de Etoposídeo), Eulexin® (Flutamida), Fareston® (Toremifeno), Farydak® (Panobinostato), Faslodex® (Fulvestranto), Femara® (Letrozol), Firmagon® (Injeção de Degarelix), Fludara® (Fludarabina), Folex® (Injeção de Metotrexato), Folotyn® (Injeção de Pralatrexato), FUDR® (floxuridina), Gazyva® (Injeção de Obinutuzumabe), Gemzar® (Gemcitabina), Gilotrif® (Afatinibe), Gleevec® (Mesilato de Imatinibe), Wafer de

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Gliadel® (Wafer de Carmustina), Halaven® (Injeção de Eribulina), Herceptin® (Trastuzumabe), Hexalen® (Altretamina), Hycamtin® (Topotecano), Hydrea® (Hidroxiureia), Ibrance® (Palbociclibe), Iclusig® (Ponatinibe), Idamycin® PFS (Idarubicina), Ifex® (Ifosfamida), Imbruvica® (Ibrutinibe), Inlyta® (Axitinibe), Intron® A alfa-b (Interferon alfa-2a), Iressa® (Gefitinibe), Istodax (Injeção de Romidepsina), Ixempra® (Injeção de Ixabepilona), Jakafi® (Ruxolitinibe), Jevtana® (Injeção de Cabazitaxel), Kadcyla® (Ado-trastuzumabe Entansina), Keytruda® (Injeção de Pembrolizumabe), Kyprolis® (Carfilzomibe), Lanvima® (Lenvatinibe), Leukeran® (Clorambucila), Leukine® (Sargramostim), Leustatin® (Cladribina), Lonsurf® (Trifluridina e Tipiracila), Lupron® (Leuprolida), Lupron® Depot (Leuprolida), Lupron® DepotPED (Leuprolida), Lynparza® (Olaparibe), Lysodren® (Mitotano), Kit de Marqibo® (Injeção de Complexo Lipidico de Vincristina), Matulane® (Procarbazina), Megace® (Megestrol), Mekinist® (Trametinibe), Mesnex® (Mesna), Mesnex® (Injeção de Mesna), Metastron® (Cloreto de Estrôncio-89), Mexate® (Injeção de Metotrexato), Mustargen® (Mecloretamina), Mutamycin® (Mitomicina), Myleran® (Busulfano), Mylotarg® (Gentuzumabe Ozogamicina), Navelbine® (Vinorelbina), Injeção de Neosar® (Injeção de Ciclofosfamida), Neulasta® (filgrastim), Neulasta® (pegfilgrastim), Neupogen® (filgrastim), Nexavar® (Sorafenibe), Nilandron® (nilutamide), Nipent® (Pentostatina), Nolvadex® (Tamoxifeno), Novantrone® (Mitoxantrona), Odomzo® (Sonidegibe), Oncaspar® (Pegaspargase), Oncovin® (Vincristina), Ontak® (Denileucina Diftitox), Onxol® (Injeção de Paclitaxel), Opdivo® (Injeção de Nivolumabe), Panretin® (Alitretinoina), Paraplatin® (Carboplatina), Perjeta® (Injeção de Pertuzumabe), Platinol® (Cisplatina), Platinol® (Injeção de Cisplatina), Platinol® AQ (Cisplatina), Platinol® AQ (Injeção de Cisplatina), Pomalyst® (Pomalidomida), Proleukin® (Aldesleucina), Purinethol® (Mercaptopurina), Reclast® (Ácido zoledrônico), Revlimid® (Lenalidomida), Rheumatrex® (Metotrexato), Rituxan® (Rituximabe), Roferon® A

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38/222 alfa-a (Interferon alfa-2a), Rubex® (Doxorrubicina), Sandostatin® (Octreotida), Sandostatin® LAR Depot (Octreotida), Soltamox® (Tamoxifeno), Sprycel® (Dasatinibe), Stivarga® (Regorafenibe), Supprelin® LA (Implante de Histrelina), Sutent® (Sunitinibe), Sylatron® (Injeção de Peginterferon Alfa-2b), Sylvant® (Injeção de Siltuximabe), Synribo® (Injeção de Omacetaxina), Tabloid® (Tioguanina), Taflinar® (Dabrafenibe), Tarceva® (Erlotinibe), Cápsulas de Targretin® (Bexaroteno), Tasigna® (Decarbazina), Taxol® (Injeção de Paclitaxel), Taxotere® (Docetaxel), Temodar® (Temozolomida), Temodar® (Injeção de Temozolomida), Tepadina® (Tiotepa), Thalomid® (Talidomida), TheraCys® BCG (BCG), Thioplex® (Tiotepa), TICE® BCG (BCG), Toposar® (Injeção de Etoposideo), Torisel® (Temsirolimo), Treanda® (Cloridrato de Bendamustina), Trelstar® (Injeção de Triptorrelina), Trexall® (Metotrexato), Trisenox® (Trióxido de arsênio), Tykerb® (lapatinibe), Unituxin® (Injeção de Dinutuximabe), Valstar® (Valrubicina Intravesical), Vantas® (Implante de Histrelina), Vectibix (Panitumumabe), Velban® (Vinblastina), Velcade (Bortezomibe), Vepesid® (Etoposideo), Vepesid® (Injeção de Etoposideo), Vesanoid® (Tretinoína), Vidaza® (Azacitidina), Vincasar® PFS (Vincristina), Vincrex® (Vincristina), Votrient® (Pazopanibe), Vumon® (Teniposideo), Wellcovorin® IV (Injeção de Leucovorina), Xalkori® (Crizotinibe), Xeloda® (Capecitabina), Xtandi® (Enzalutamida), Yervoy® (Injeção de Ipilimumabe), Yondelis® (Injeção de Trabectedina), Zaltrap® (Injeção de Ziv-aflibercepte), Zanosar® (Estreptozocina), Zelboraf® (Vemurafenibe), Zevalin® (Ibritumomabe Tiuxetano), Zoladex® (Goserelina), Zolinza® (Vorinostat), Zometa® (Ácido zoledrônico), Zortress® (Everolimo), Zydelig® (Idelalisibe), Zykadia® (Ceritinibe), Zytiga® (Abiraterona), ABVD (combinação de doxorrubicina (Adriamycin®), bleomicina, vinblastina, e dacarbazina (DTIC)), AC (combinação de Adriamycin® (doxorrubicina) e ciclofosfamida), ACE (combinação de Adriamycin® (doxorrubicina), ciclofosfamida e etoposideo (Eposina, Etopophos, Vepesid)), Abiraterona (Zytiga®),

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Abraxane® (Nab-paclitaxel), Abstrai® (fentanila), Actinomicina D, Actiq®, Adriamicina, Afatinibe (Giotrif®), Afinitor® (Everolimo), Aflibercepte (Zaltrap®), creme de imiquimode Aldara®), Aldesleucina (IL-2, Proleukin® ou interleucina 2), Alentuzumabe (MabCampath®), Alkeran® (melfalana), Ansacrina (Amsidine®, mAMSA), Amsidine®, Anastrozol (Arimidex®), Ara C (citarabina), Aredia®, Arimidex®, Aromasin®, Trióxido de arsênio (Trisenox™, ATO), Asparaginase (Crisantaspase, Erwinase®), Axitinibe (Inlyta®), Azacitidina (Vidaza®), BEACOPP, BEAM, Bendamustina (Levact®), Bevacizumabe (Avastin®), Bexaroteno (Targretin®), Bicalutamida (Casodex®), Bleomicina, [Bleomicina, etoposideo e platina (BEP)], Bortezomibe (Velcade®), Bosulif®, Bosutinibe (Bosulif®), Brentuximabe (Adcetris®), Brufen, Buserelina (Suprefact®), Busilvex®, Busulfano (Myleran®, Busilvex®), CAPE-OX (oxaliplatina e capecitabina (XELOX)), CAPOX (oxaliplatina e capecitabina (XELOX)), CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina (Adriamycin®), vincristina), CAVE (ciclofosfamida, doxorrubicina (Adriamycin®), vincristina, etoposideo), CCNU (Lomustina), CHO (combinação de ciclofosfamida, cloridrato de doxorrubicina (Adriamycin®), vincristina (Oncovin®), CMF (combinação de ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracila (5FU)), CMV (combinação de cisplatina, metotrexato, e vinblastina), CT (combinação de ciclofosfamida, talidomida), CV (uma combinação de ciclofosfamida, vincristina (Oncovin®), Cabazitaxel (Jevtana®), Cabozantinibe (Cometriq®), Caelyx®, Calpol®, Campto®, Capecitabina (Xeloda®), Caprelsa®, Carbo® MV (combinação de carboplatina, metotrexato e vinblastina), CarboTaxol®, Carboplatin®, Carboplatin® e etoposideo, Carboplatin® e paclitaxel, Carmustina (BCNU, Gliadel®), Casodex®, Celebrex®, Celecoxibe (Celebrex®), Ceritinibe (Zykadia®), Cerubidin®, Cetuximabe (Erbitux®), ChlVPP, Clorambucila (Leukeran®), Cisplatin®, Cisplatin® e Teysuno®, Cisplatin® e capecitabina (CX), Cisplatin®, etoposideo e ifosfamida (PEI), Cisplatin®, fluorouracila (5-FU) e trastuzumabe, Cladribina (Leustat, LITAK®), Clasteon®, Clofarabina (Evoltra®), Co

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40/222 codamol (Kapake®, Solpadol®, Tylex®), Cometriq®, Cosmegen®, Crisantaspase®, Crizotinibe (Xalkori®), Ciclofosfamida, Cyprostat®, Acetato de ciproterona (Cyprostat®), Citarabina (Ara C, citosina arabinosideo), Citarabina no fluido espinhal, Citosina arabinosideo, HAP (combinação de HA (alta dose de Ara C, também conhecida como citarabina), e cisplatina), DTIC (dacarbazina), Dabrafenibe (Tafinlar®), Dacarbazina (DTIC), Dacogen®, Dactinomicina (actinomicina D, Cosmegen®), Dasatinibe (Sprycel®), Daunorrubicina, De Gramont, Decapeptyl® SR, Decitabina (Dacogen®), Degarelix (Firmagon®), Denosumabe (Prolia®, Xgeva®), Depocyte®, Diamorfina, Pamidronato de dissódio, Disprol, Docetaxel (Taxotere®), Docetaxel, cisplatina e fluorouracila (TPF), Doxifos®, Doxil®, Doxorubicina (Adriamycin®), Doxorrubicina e ifosfamida (Doxifos®), Drogenil®, Durogesic®, ECMF (Epi-CMF), EC, ECF, EOF, EOX, EP, ESHAP, Effentora®, Efudix®, Eldisine®, Eloxatin®, Enzalutamida (Xtandi®), Epirubicina (Pharmorubicin®), Epirubicina, carboplatina e capecitabina (ECarboX), Epirrubicina, cisplatina e capecitabina (ECX), Eposin®, Erbitux®, Eribulina (Halaven®), Erlotinibe (Tarceva®), Erwinase®, Estracyt, Estramustina (Estracyt®), Etopophos®, Etoposideo (Eposina, Etopophos®, Vepesid), Etoposideo, leucovorina e fluorouracila (ELF), Everolimo (Afinitor®), Evoltra, Exemestano (Aromasin®), FAD, FC, FEC, quimioterapia FEC-T, FMD, FOLFIRINOX, Faslodex®, Femara®, Fentanila, Firmagon®, Fludara®, Fludarabina (Fludara®), [Fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR)], Fluorouracila (5FU), Flutamida, [Ácido folinicio, fluorouracila e irinotecano (FOLFIRI)], [Ácido folfnico, fluorouracila e oxaliplatina (FOL.,FOX)], Fulvestranto (Faslodex®), G-CSF, Gefitinibe (Iressa®), GemCarbo (gencitabina e carboplatina), GemTaxol, Gencitabina (Gemzar®), Gencitabina e capecitabina (GemCap), Gencitabina e cisplatina (GC), Gencitabina e paclitaxel (GemTaxol), Gemzar®, Giotrif®, Gliadel®, Glivec®, Gonapeptyl® Depot, Goserelina (Zoladex®), Goserelina (Zoladex®, Novgos®), Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), Halaven®, Herceptin®,

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Hycamtin®, Hydrea, Hidroxicarbamida (Hydrea®), Hidroxiureia, l-DEX, ICE, IL-2, IPE, Ácido ibandrônico, Ibritumomabe (Zevalin®), Ibuprofeno (Brufen®, Nurofen®), Iclusig, Idarubicina (Zavedos®), Idelalisibe (Zydelig®), Ifosfamida (Mitoxana®), Imatinibe (Glivec®), Creme de imiquimode (Aldara®), Imnovid®, Instanyl®, Interferon (Intron A®), Interleucina, Intron A®, Ipilimumabe (Yervoy®), Iressa®, Irinotecano (Campto®), Irinotecano e capecitabina (XELIRI®), De Grammont de irinotecano, De Gramont modificado com Irinotecano, Javlor™, Jevtana®, Kadcyla®, Kapake®, Keytruda®, Lanvis™, Lapatinibe (Tyverb®), Lenalidomida (Revlimid®), Letrozol (Femara®), Leukeran®, Leuprorelina (Prostap®, Lutrate®), Leustat®, Levact®, Doxorrubicina lipossômica, Litak®, Lomustina (CCNU, Gleostine®), Lynparza®, Lysodren®, MIC, MM, MMM, MST Continus, MVAC, MVP, MabCampath®, Mabthera®, Maxtrex®, Acetato de medroxiprogesterona (Provera®), Megace®, Acetato de megestrol (Megace®), Melfalana (Alkeran®), Melfalana, talidomida, Mepact®, Mercaptopurina (Xaluprine®), Metotrexato (Maxtrex®), Mifamurtida (Mepact®), Mitomicina C, Mitotano, Mitoxana®, Mitoxantrona (Mitozantrone®), Morphgesic® SR, Morfina, Myleran®, Myocet®, Nab-paclitaxel, Nab-paclitaxel (Abraxane®), Navelbine®, Nelarabina (Atriance®), Nexavar®, Nilotinibe (Tasigna®), Nintedanibe (Vargatef®), Nipent™, Nivolumabe (Opdivo®), Novgos®, Nurofen®, Ofatumumabe (Arzerra®), Olaparibe (Lynparza®), Oncovin®, Onkotrone®, Opdivo®, Oramorph®, Oxaliplatina (Eloxatin®), Oxaliplatina e capecitabina (XELOX), PAD, PC (paclitaxel e carboplatina, CarboTaxol®), PCV, PE, PMitCEBO, POMB/ACE, Paclitaxel (Taxol®), Paclitaxel e carboplatina, Pamidronato, Panadol®, Panitumumabe (Vectibix®), Paracetamol, Pazopanibe (Votrient®), Pembrolizumabe (Keytruda®), Pemetrexede (Alimta®), Pemetrexede e carboplatina, Pemetrexede e cisplatina, Pentostatina (Nipent®), Perjeta®, Pertuzumabe (Perjeta®), Pixantrona (Pixuvri®), Pixuvri®, Pomalidomida (Imnovid®), Ponatinibe (Iclusig®), Potactasol, Procarbazina, Proleukin®, Prolia®, Prostap®, Provera®, Purinetol, R-CHOP, R-CVP,

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R-DHAP, R-ESHAP, R-GCVP, RICE, Raloxifeno, Raltitrexede (Tomudex®), Regorafenibe (Stivarga®), Revlimide, Rituximabe (Mabthera®), Sevredol®, Clodronato de sódio (Bonefos®, Clasteon®), Solpadol®, Sorafenibe (Nexavar®), Stanford V, Streptozocina (Zanosar®), Sunitinibe (Sutent®), Sutent®, TAC, TIP, Tafinlar®, Tamoxifeno, Tarceva®, Targretin®, Tasigna®, Taxol®, Taxotere®, Taxotere® e ciclofosfamida (TC), Temodal®, Temozolomida (Temodal®), Temsirolimo (Torisel®), Tepadina®, Teysuno®, Talidomida, Tiotepa (Tepadina®), Tioguanina (tioguanina, 6-TG, 6-tioguanina), Tomudex®, Topotecana (Hycamtin®, Potactasol®), Torisel®, Trabectedina (Yondelis®), Trastuzumabe (Herceptin®), Trastuzumabe entansina (Kadcyla®), Treosulfan®, Tretinoína (Vesanoid®, ATRA), Triptorelina (Decapeptyl® SR, Gonapeptyl® Depot), Trisenox®, Tylex®, Tyverb®, VIDE, Vandetanibe (Caprelsa®), Vargatef®, VelP, Vectibix®, Velbe®, Velcade®, Vemurafenibe (Zelboraf®), Vepesid®, Vesanoid®, Vidaza®, Vinblastina (Velbe®), Vincristina, [Vincristina, actinomicina D (dactinomicina) e ciclofosfamida (VAC)], [Vincristina, actinomicina e ifosfamida (VAI)], [Vincristina, doxorrubicina (VA)], Vindesina (Eldisine®), Vinflunina (Javlor®), Vinorelbina (Navelbine®), Vismodegibe (Erivedge®), Votrient®, XELOX®, Xalkori®, Xeloda®, Xgeva®, Xtandi®, Yervoy®, Yondelis, Z-DEX, Zaltrap®, Zanosar®, Zavedos®, Zelboraf®, Zevalin®, Zoladex® (câncer de mama), Zoladex® (câncer de próstata), Ácido zoledrônico (Zometa®), Zometa®, Zomorph®, Zydelig®, Zytiga®, Abemaciclibe, Acetato de Abiraterona, Abitrexato (Methotrexate®), Abraxane® (Fórmula de Nanopartículas estabilizadas com Paclitaxel Albumina), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, Acalabrutinibe, AC-T, Adcetris® (Brentuximabe Vedotina), ADE, Ado-Trastuzumabe Entansina, Adriamicina (Cloridrato de Doxorrubicina), Dimaleato de Afatinibe, Afinitor (Everolimus®), Akynzeo® (Netupitanto e Cloridrato de Palonosetrona), Aldara® (Imiquimode), Aldesleucina, Alecensa® (Alectinibe), Alectinibe, Alentuzumabe, Alimta® (Pemetrexede Dissódico), Aliqopa® (Cloridrato de Copanlisibe), Alkeran®

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43/222 para Injeção (Cloridrato de Melfalana), Comprimidos de Alkeran® (Melfalana), Aloxi® (Cloridrato de Palonosetrona), Alunbrig® (Brigatinibe), Amboclorina (Clorambucila), Amifostina, Ácido Aminolevulinico, Anastrozol, Aprepitanto, Aredia® (Pamidronato Dissódico), Arimidex® (Anastrozol), Aromasin® (Exemestano), Arranon® (Nelarabina), Trióxido de arsênio, Arzerra® (Ofatumumabe), Asparaginase Erwinia chrysanthemi, Atezolizumabe, Avastin® (Bevacizumabe), Avelumabe, Axicabtagene Ciloleucel, Axitinibe, Azacitidina, Bavencio® (Avelumabe), BEACOPP, Becenum (Carmustine™), Beleodaq (Belinostat™,), Belinostat™, Cloridrato de Bendamustina, BEP, Besponsa™ (Inotuzumabe Ozogamicina), Bevacizumabe, Bexaroteno, Bicalutamida, BiCNU (Carmustine™), Bleomicina, Blinatumomabe, Blincyto® (Blinatumomabe), Bortezomibe, Bosulif® (Bosutinibe), Bosutinibe, Brentuximabe Vedotina, Brigatinibe, BuMel, Bussulfano, Bussulfex (Bussulfano), Cabazitaxel, Cabometyx (Cabozantinibe-S-Malato), Cabozantinibe-S-Malato, CAF, Calquence (Acalabrutinibe), Campath (Alemtuzumabe), Camptosar (Cloridrato de Irinotecano), Capecitabina, CAPOX, Carac (Fluorouracila-Tópica), Carboplatina, CARBOPLATINA-TAXOL, Carfilzomibe, Carmubris (Carmustina), Carmustina, Implante de Carmustina, Casodex (Bicalutamida), CEM, Ceritinibe, Cerubidina (Cloridrato de Daunorrubicina), Cervarix (Vacina Bivalente de HPV Recombinante), Cetuximabe, CEV, Clorambucila, Cisplatina, Cladribina, Clafen (Ciclofosfamida), Clofarabina, Clofarex (Clofarabina), Clolar (Clofarabina), CMF, Cobimetinibe, Cometriq (Cabozantinibe-S-Malato), Cloridrato de Copanlisibe, COPDAC, COPP, COPP-ABV, Cosmegen (Dactinomicina), Cotellic (Cobimetinibe), Crizotinibe, CVP, Ciclofosfamida, Cyfos (Ifosfamide), Cyramza (Ramucirumabe), Citarabina, Citarabina Lipossomal, Cytosar-U (Citarabina), Citoxan (Ciclofosfamida), Dabrafenibe, Dacarbazina, Dacogen (Decitabina), Dactinomicina, Daratumumabe, Darzalex (Daratumumabe), Dasatinibe, Cloridrato de Daunorrubicina, Cloridrato de Daunorrubicina e Citarabina Lipossomal, Decitabina, Defibrotida Sódica, Defitelio

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44/222 (Defibrotida Sódica), Degarelix, Denileucina Diftitox, Denosumabe, DepoCyt (Citarabina Lipossomal), Cloridrato de Dexrazoxano, Dinutuximabe, Docetaxel, Doxil (Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal), Cloridrato de Doxorrubicina, Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal, Dox-SL (Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal), DTICDome (Dacarbazina), Durvalumabe, Efudex (Fluorouracila-Tópica), Elitek (Rasburicase), Ellence (Cloridrato de Epirrubicina), Elotuzumabe, Eloxatin® (Oxaliplatina), Eltrombopague Olamina, Emend® (Aprepitanto), Empliciti® (Elotuzumabe), Mesilato de Enasidenibe, Enzalutamida, Cloridrato de Epirrubicina, EPOCH, Erbitux® (Cetuximabe), Mesilato de Eribulina, Erivedge® (Vismodegibe), Cloridrato de Erlotinibe, Erwinaze (Asparaginase Erwinia chrysanthemi), Ethyol® (Amifostina), Etopophos® (Fosfato de Etoposídeo), Etoposídeo, Fosfato de Etoposideo, Evacet™ (Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal), Everolimo, Evista® (Cloridrato de Raloxifeno), Evomela® (Cloridrato de Melfalana), Exemestano, 5-FU (Injeção de Fluorouracila), 5-FU (Fluorouracila-Tópica), Fareston® (Toremifeno), Farydak® (Panobinostat), Faslodex® (Fulvestranto), FEC, Femara® (Letrozol), Filgrastim, Fludara® (Fosfato de Fludarabina), Fosfato de Fludarabina, Fluoroplex® (Fluorouracila-Tópica), Injeção de Fluorouracila, Fluorouracila-Tópica, Flutamida, Folex® (Metotrexato), Folex® PFS (Metotrexato), FOLFIRI®, FOLFIRIBEVACIZUMABE, FOLFIRI-CETUXIMABE, FOLFIRINOX, FOLFOX, Folotyn® (Pralatrexato), FU-LV, Fulvestranto, Gardasil® (Vacina Quadrivalente de HPV Recombinante), Gardasil® 9 (Vacina Nonavalente de HPV Recombinante), Gazyva® (Obinutuzumabe), Gefitinibe, Cloridrato de Gencitabina, GENCITABINACISPLATINA, GEMCITABINA-OXALIPLATINA, Gentuzumabe Ozogamicina, Gemzar® (Cloridrato de Gencitabina), Gilotrif® (Dimaleato de Afatinibe), Gleevec® (Mesilato de Imatinibe), Gliadel® (Implante de Carmustina), wafer de Gliadel® (Implante de Carmustina), Glucarpidase, Acetato de Goserelina, Halaven® (Mesilato de Eribulina), Hemangeol® (Cloridrato de Propranolol), Herceptin® (Trastuzumabe),

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45/222 [Vacina Bivalente de HPV, Recombinante], [Vacina Nonavalente de HPV, Recombinante], [Vacina Quadrivalente de HPV, Recombinante], Hycamtin® (Cloridrato de Topotecana), Hydrea® (Hidroxiureia), Hidroxiureia, Hyper-CVAD, Ibrance® (Palbociclibe), Ibritumomabe Tiuxetana, Ibrutinibe, ICE, Iclusig® (Cloridrato de Ponatinibe), Idamycin® (Cloridrato de Idarubicina), Cloridrato de Idarubicina, Idelalisibe, Idhifa® (Enasidenib Mesylate), Ifex® (Ifosfamida), Ifosfamida, Ifosfamidum® (Ifosfamida), IL-2 (Aldesleucina), Mesilato de Imatinibe, Imbruvica® (Ibrutinibe), Imfinzi® (Durvalumabe), Imiquimode, Imlygic® (Talimogene Laherparepvec), Inlyta® (Axitinibe), Inotuzumabe Ozogamicina, [Interferon Alfa-2b, Recombinante], lnterleucina-2 (Aldesleucina), Intron A (Interferon Alfa-2b Recombinante), Ipilimumabe, Iressa® (Gefitinibe), Cloridrato de Irinotecano, Cloridrato de Irinotecano Lipossomal, Istodax® (Romidepsina), Ixabepilona, Citrato de Ixazomibe, Ixempra® (Ixabepilona), Jakafi® (Fosfato de Ruxolitinibe), JEB, Jevtana® (Cabazitaxel), Kadcyla® (Ado-Trastuzumabe Entansina), Keoxifene® (Cloridrato de Raloxifeno), Kepivance® (Palifermina), Keytruda® (Pembrolizumabe), Kisqali® (Ribociclibe), Kymriah® (Tisagenlecleucel), Kyprolis® (Carfilzomibe), Acetato de Lanreotida, Ditosilato de Lapatinibe, Lartruvo® (Olaratumabe), Lenalidomida, Mesilato de Lenvatinibe, Lenvima® (Mesilato de Lenvatinibe), Letrozol, Leucovorina Cálcica, Leukeran® (Clorambucila), Acetato de Leuprolida, Leustatin® (Cladribina), Levulan® (Ácido Aminolevulínico), Linfolizin® (Clorambucila), LipoDox® (Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal), Lomustina, Lonsurf® (Trifluridina e Cloridrato de Tipiracil), Lupron® (Acetato de Leuprolida), Lupron® Depot (Acetato de Leuprolida), Lupron® Depot-Ped (Acetato de Leuprolida), Lynparza® (Olaparibe), Marqibo® (Sulfato de Vincristina Lipossomal), Matulane® (Cloridrato de Procarbazina), Cloridrato de Mecloretamina, Acetato de Megestrol, Mekinist® (Trametinibe), Melfalana, Cloridrato de Melfalana, Mercaptopurina, Mesna, Mesnex® (Mesna), Methazolastone® (Temozolomida),

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Metotrexato, Metotrexato LPF (Metotrexato), Brometo de Metilnaltrexona, Mexato (Metotrexato), Mexato-AQ (Metotrexato), Midostaurina, Mitomicina C, Cloridrato de Mitoxantrona, Mitozytrex® (Mitomicina C), MOPP, Mozobil® (Plerixafor), Mustargen® (Cloridrato de Mecloretamina), Mutamycin® (Mitomicina C), Myleran® (Bussulfano), Mylosar® (Azacitidina), Mylotarg® (Gentuzumabe Ozogamicina), Paclitaxel de Nanopartículas (Fórmula de Nanopartículas estabilizada com Paclitaxel Albumina), Navelbine® (Tartrato de Vinorelbina), Necitumumabe, Nelarabina, Neosar® (Ciclofosfamida), Maleato de Neratinibe, Nerlynx® (Maleato de Neratinibe), Netupitanto e Cloridrato de Palonosetrona, Neulasta® (Pegfilgrastim), Neupogen® (Filgrastim), Nexavar® (Tosilato de Sorafenibe), Nilandron® (Nilutamida), Nilotinibe, Nilutamida, Ninlaro® (Citrato de Ixazomibe), Monoidrato de Tosilato de Niraparibe, Nivolumabe, Nolvadex® (Citrato de Tamoxifeno), Nplate® (Romiplostim), Obinutuzumabe, Odomzo® (Sonidegibe), OEPA, Ofatumumabe, OFF, Olaparibe, Olaratumabe, Mepessuccinato de Omacetaxina, Oncaspar® (Pegaspargase), Cloridrato de Ondansetron, Onivyde® (Cloridrato de Irinotecano Lipossomal), Ontak® (Denileucina Diftitox), Opdivo® (Nivolumabe), OPPA, Osimertinibe, Oxaliplatina, Paclitaxel, Fórmula de Nanopartículas estabilizada com Paclitaxel Albumina, PAD, Palbociclibe, Palifermina, Cloridrato de Palonosetrona, Cloridrato de Palonosetrona e Netupitanto, Pamidronato Dissódico, Panitumumabe, Panobinostato, Paraplat® (Carboplatina), Paraplatin® (Carboplatina), Cloridrato de Pazopanibe, PCV, PEB, Pegaspargase, Pegfilgrastim, Peginterferon Alfa-2b, PEGIntron (Peginterferon Alfa-2b), Pembrolizumabe, Pemetrexede Dissódico, Perjeta® (Pertuzumabe), Pertuzumabe, Platinol® (Cisplatina), Platinol®-AQ (Cisplatina), Plerixafor, Pomalidomida, Pomalyst® (Pomalidomida), Cloridrato de Ponatinibe, Portrazza® (Necitumumabe), Pralatrexato, Cloridrato de Procarbazina, Proleukin® (Aldesleucina), Prolia® (Denosumabe), Promacta® (Eltrombopague Olamina), Cloridrato de Propranolol, Provenge® (Sipuleucel-T), Purinethol® (Mercaptopurina),

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47/222

Purixan® (Mercaptopurina), Dicloreto de Rádio 223, Cloridrato de Raloxifeno, Ramucirumabe, Rasburicase, R-CHOP, R-CVP, Vacina Bivalaente do Papilomavirus Humano (HPB) Recombinante, Vacina Nonavalente do Papilomavirus Humano (HPV) Recombinante, Vacina Quadrivalente do Papilomavirus Humano (HPV) Recombinante, Interferon Alfa-2b Recombinante, Regorafenibe, Relistor® (Brometo de Metilnaltrexona), R-EPOCH, Revlimid® (Lenalidomida), Rheumatrex® (Metotrexato), Ribociclibe, R-ICE, Rituxan® (Rituximabe), Rituxan® Hycela (Rituximabe e Hialuronidase Humana), Rituximabe, Rituximabe e Hialuronidase Humana, Cloridrato de Rolapitanto, Romidepsina, Romiplostim, Rubidomicina (Cloridrato de Daunorrubicina), Rubraca® (Cansilato de Rucaparibe), Cansilato de Rucaparibe, Fosfato de Ruxolitinibe, Rydapt® (Midostaurina), Aerosol Intrapleural (Talco) de Sclerosol®, Siltuximabe, Sipuleucel-T, Somatuline® Depot (Acetato de Lanreotida), Sonidegibe, Tosilato de Sorafenibe , Sprycel® (Dasatinibe), STANFORD V, Pó de Talco Estéril (Talco), Steritalc® (Talco), Stivarga® (Regorafenibe), Malato de Sunitinibe, Sutent® (Malato de Sunitinibe), Sylatron® (Peginterferon Alfa-2b), Sylvant® (Siltuximabe), Synribo® (Mepessuccinato de Omacetaxina), Tabloid® (Tioguanina), TAC, Tafinlar (Dabrafenibe), Tagrisso® (Osimertinibe), Talco, Talimogene Laherparepvec, Citrato de Tamoxifeno, Tarabine® PFS (Citarabina), Tarceva® (Cloridrato de Erlotinibe), Targretin® (Bexaroteno), Tasigna® (Nilotinibe), Taxol® (Paclitaxel), Taxotere® (Docetaxel), Tecentriq® (Atezolizumabe), Temodar® (Temozolomida), Temozolomida, Temsirolimo, Talidomida, Thalomid® (Talidomida), Tioguanina, Tiotepa, Tisagenlecleucel, Tolak® (Fluorouracila-Tópica), Cloridrato de Topotecana, Toremifeno, Torisel® (Tensirolimo), Totect® (Cloridrato de Dexrazoxano), TPF, Trabectedina, Trametinibe, Trastuzumabe, Treanda® (Cloridrato de Bendamustina), Trifluridina e Cloridrato de Tipiracila, Trisenox® (Trióxido Arsênico), Tykerb® (Ditosilato de Lapatinibe), Unituxin® (Dinutuximabe), Triacetato de Uridina, VAC, Valrubicina, Valstar®

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48/222 (Valrubicina), Vandetanibe, VAMP, Varubi® (Cloridrato de Rolapitanto), Vectibix® (Panitumumabe), VelP, Velban® (Sulfato de Vinblastina), Velcade® (Bortezomibe), Velsar® (Sulfato de Vinblastina), Vemurafenibe, Venclexta® (Venetoclax), Venetoclax, Verzenio® (Abemaciclibe), Viadur® (Acetato de Leuprolida), Vidaza® (Azacitidina), Sulfato de Vinblastina, Vincasar® PFS (Sulfato de Vincristina), Sulfato de Vincristina, Sulfato de Vincristina Lipossomal, Tartrato de Vinorelbina, VIP, Vismodegibe, Vistogard® (Triacetate de Uridina), Voraxaze® (Glucarpidase), Vorinostato, Votrient® (Cloridrato de Pazopanibe), Vyxeos® (Cloridrato de Daunorrubicina e Citarabina Lipossomal), Wellcovorin® (Leucovorina Cálcica), Xalkori® (Crizotinibe), Xeloda® (Capecitabina), XELIRI, XELOX, Xgeva® (Denosumabe), Xofigo® (Dicloreto de Rádio 223), Xtandi® (Enzalutamida), Yervoy® (Ipilimumabe), Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel), Yondelis® (Trabectedina), Zaltrap® (Ziv-Aflibercepte), Zarxio® (Filgrastim), Zejula® (Monoidrato de Tosilato de Niraparibe), Zelboraf® (Vemurafenibe), Zevalin® (Ibritumomabe Tiuxetana), Zinecard® (Cloridrato de Dexrazoxano), Ziv-Aflibercepte, Zofran® (Cloridrato de Ondansetrona), Zoladex® (Acetato de Goserelina), Ácido Zoledrônico, Zolinza® (Vorinostat), Zometa® (Ácido Zoledrônico), Zydelig® (Idelalisibe), Zykadia® (Ceritinibe), Zytiga® (Acetato de Abiraterona), Anticorpos monoclonais - aprovados pela FDA abeiximabe (Reopro), adalimumabe (Humira®, Amjevita®), adotrastuzumabe entansina (Kadcyla®), alefacepte (Amevive®), alentuzumabe (Campath®, Lemtrada®), Alirocumabe (Praluent®), Atezolizumabe (Tecentriq®), Avelumabe (Bavencio®), basiliximabe (Simulect®), belimumabe (Benlysta®), blinatumomabe (Blincyto®), Brentuximabe vedotina (Adcentris), Bevacizumabe (Avastin®), bezlotoxumabe (Zinplava®), Brodalumabe (Siliz®), Canaquinumabe (Haris®), Pendetideo capromabe (Prostascint®), Catumaxomabe (Removab®), canakinumabe (Haris®), certolizumabe pegol (Cimzia®), cetuximabe (Erbitux®), eixutumumabe, daclizumabe (Zenapax®, Zinbryta®), daratumumabe (Darzalex®),

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49/222 denosumabe (Prolia®, Xgeva®), dinutuximabe (Unituxin®), dupilumabe (Dupixent®), durvalumabe (Imfinzi®), eculizumabe (Soliris®), elotuzumabe (Repatha®), efalizumabe (Raptiva®), emicizumabe (Hemlibra®), ertumaxomabe (Rexomun®), etaracizumabe (Abegrin®), evolocumabe (Repatha®), gentuzumabe ozogamicina (Mylotarg®), girentuximabe (Rencarex®), golimumabe (Simponi®, Simponi® Aria), Guselcumabe, ibritumomabe tiuxetana (Zevalin®), idarucizumabe (Praxbind®), inciromabe (Myoscint®), infliximabe/inflectra (Remicade®), ipilimumabe (Yervoy®), ixequizumabe (Taltz®), mepolizumabe (Bosatria®), natalizumabe (Tysabri®), necitumumabe (Portrazza®), nivolumabe (Opdivo®), obiltoxaximabe, obinutuzumabe (Gazyva®), ocrelizumabe (Ocrevus®), ofatumumabe (Arzerra®), olaratumabe (Lartruvo®), omalizumabe (Xolair®), palivizumabe (Synagis®, Abbosynagis®), panitumumabe (Vectibix®), pembrolizumabe (Keytruda®), pertuzumabe (Omnitarg®), ramucirumabe (Cyramza®), ranibizumabe (Lucentis®), raxibacumabe, reslizumabe, rituximabe (Rituxan®, MabThera®), rovelizumabe (LeukArrest®), Ruplizumabe (Antova®), secuquinumabe (Cosentyx®), siltuximabe (Sylvant®), tocilizumabe (Actemra®, RoActemra®), tositumomabe (Bexxar®), trastuzumabe (Herceptin®), trastuzumabe entansina (Kadcyla®), ustequinumabe (Stelara®), vedolizumabe (Entyvio®), Pertuzumabe, interferon alfa, Galiximabe, Anticorpo AntiIL-12 SMART humanizado, Dinutuximabe, Oregovomabe, Epratuzumabe, Imunotoxina Recombinante anti-CD22 Moxetumomabe Pasudotox, CAT-5001 (antiga SS1P), Labetuzumabe, anticorpo anti-alfa5Beta1-integrina, anticorpo NVS, Efmoroctocog alfa, 3f8 (CAS # 339169-93-6), 8H9 MAb, Abagovomabe, Abituzumabe, Abrilumabe, Actoxumabe, Adecatumumabe, Aducanumabe, Afasevicumabe, Afelimomabe, Afutuzumabe, Alacizumabe pegol, Pentetato de altumomabe, Amatuximabe, Anatumomabe mafenatox, Anetumabe ravtansina, Anifrolumabe, Anruquinzumabe, Apolizumabe, Arcitumomabe, Ascrinvacumabe, Aselizumabe, Atinumabe, Atorolimumabe, Bapineuzumabe, Bavituximabe,

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Bectumomabe, Begelomabe, Benralizumabe, Bertilimumabe, Besilesomabe (Scintimun®), Biciromabe (FibriScint®), Bimagrumabe, Bimequizumabe, Bivatuzumabe mertansina, Bleselumabe, Blontuvetmabe (Biontress®),

Blosozumabe, Bococizumabe, Brazicumabe, Briaquinumabe, Brolucizumabe,

Brontictuzumabe, Burosumabe, Cabiralizumabe, Cantuzumabe mertansina,

Cantuzumabe ravtansina, Caplacizumabe, Carlumabe, Carotuximabe, cBR96 doxorubicinimunoconjugado, Cedelizumabe, Cergutuzumabe amunaleucina,

Citatuzumabe bogatox, Clazaquizumabe, Clenoliximabe, Clivatuzumabe tetraxetana (hPAM4-cida),

Codrituzumabe,

Coltuximabe ravtansina,

Conatumumabe,

Concizumabe,

Crenezumabe,

Crotedumabe, CR6261,

Dacetuzumabe,

Dalotuzumabe,

Dapriolizumabe pegol, Dectrecumabe,

Dencizumabe,

Denintuzumabe mafodotina, Depatuxizumabe mafodotina, Derlotuximabe biotina, detumomabe, diridavumabe, domagrozumabe, dorlimomabe aritox, drozitumabe, duligotumabe, dusigitumabe, ecromeximabe, edobacomabe, edrecolomabe, efalizumabe, efungumabe, eldelumabe, elgemtumabe, elsilimomabe, emactuzumabe, emibetuzumabe, enavatuzumabe, enfortumabvedotina, enlimomabpegol, enoblituzumabe, enoquizumabe, enoticumabe, ensituximabe, epitumomabcituxetano, epratuzumabe, erenumabe, erlizumabe, etrolizumabe, evinacumabe, exbivirumabe, fanolesomabe (NeutroSpec), faralimomabe, farletuzumabe, Fasinumabe, FBTA05 (Linfomun), Felvizumabe, Fezaquinumabe, Fibatuzumabe, Ficlatuzumabe, Figitumumabe, Firivumabe, Flanvotumabe, Fleticumabe, Fontolizumabe (HuZAF), Foralumabe, Foravirumabe, Fresolimumabe, Fulranumabe, Futuximabe, Galcanezumabe, Galiximabe, Ganitumabe, Gantenerumabe, Gavilimomabe, Gevoquizumabe, Glembatumumabe vedotina, Gomiliximabe, ibalizumabe, icrucumabe, igovomabe (lndimacis-125™), IMAB362, Imalumabe, Imgatuzumabe, INTLAcumabe, indatuximabe ravtansina, indusatumabe vedotina, inebilizumabe, intetumumabe, inolimomabe, inotuzumabe ozogamicina,

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51/222 iratumumabe, isatuximabe, itolizumabe, queliximabe, labetuzumabe (CEA-cida), lampalizumabe, lanadelumabe, landogrozumabe, laprituximabe entansina, lebriquizumabe, lemalesomabe, lendalizumabe, lenzilumabe, lerdelimumabe, lexatumumabe, libivirumabe, lifastuzumabe vedotina, liglizumabe, lilotomabe satetraxetana, lintuzumabe, lirilumabe, lodelcizumabe, lorvotuzumabe mertansina, lucatumumabe, lulizumabe pegol, lumiliximabe, lumretuzumabe, MABp1 (Xilonix™), mapatumumabe, margetuximabe, maslimomabe, mapatumumabe, margetuximabe, maslimomabe, mavrilimumabe, matuzumabe, metelimumabe, milatuzumabe, minretumomabe, mirvetuximabe soravtansina, Mitumomabe, mogamulizumabe, monalizumabe, morolimumabe, motavizumabe (Numax™), Moxetumomabe pasudotox, Muromonabe-CD3 (ortoclone OKT3), nacolomabe tafenatox, namilumabe, naptumomabe estafenatox, naratuximabe entansina, narnatumabe, navicixizumabe, navivumabe, nebacumabe, nemolizumabe, nerelimomabe, nesvacumabe, nimotuzumabe (Theracim®, Theraloc®), nofetumomabe merpentano (Verluma®), ocaratuzumabe, odulimomabe, oloquizumabe, onartuzumabe, ontuxizumabe, opicinumabe, oportuzumabe monatox, oregovomabe, orticumabe, otelixizumabe, otlertuzumabe, oxelumabe, ozanezumabe, ozoralizumabe, pagibaximabe, panrevlumabe, pancomabe, panobacumabe, parsatuzumabe, pascolizumabe, pasotuxizumabe, pateclizumabe, patritumabe, pemtumomabe, peraquizumabe, pexelizumabe, pidilizumabe, pinatuzumabe vedotina, pintumomabe, placulumabe, plozalizumabe, pogalizumabe, polatuzumabe vedotina, ponezumabe, prezalizumabe, priliximabe, pritoxaximabe, pritumumabe, PRO 140, Quilizumabe, Racotumomabe, radretumabe, rafivirumabe, ralpancizumabe, refanezumabe, regavirumabe, rilotumumabe, rinucumabe, resankizumabe, rivabazumabe pegol, robatumumabe, roledumabe, romosozumabe, rontalizumabe, rovalpituzumabe tesirina, sacituzumabe govitecano, samalizumabe, sapelizumabe, sarilumabe, satumomab pendetide, seribantumabe, setoxaximabe, sevirumabe, sibrotuzumabe,

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52/222

SGN-CD19A, SGN-CD33A, sifalimumabe, sintuzumabe, siplizumabe, sirucumabe, sofituzumabe vedotina, solanezumabe, solitomabe, sonepcizumabe, sontuzumabe, estamulumabe, sulesomabe (LeukoScan®), suvizumabe, tabalumabe, tacatuzumabe tetraxetano, tadocizumabe, talizumabe, tantuvetmabe, tanezumabe, taplitumomabe paptox, tarextumabe, tefibazumabe (Aurexis), telimomabe aritox, tenatumomabe, teneliximabe, teplizumabe, teprotumumabe, tesidolumabe, tetulomabe, tezepelumabe, TGN1412, ticilimumabe, tildraquizumabe, tigatuzumabe, timolumabe, tisotumabe vedotina, TNX-650, Toralizumabe, tosatoxumabe, tovetumabe, traloquinumabe, TRBS07 (Ektomab), tregalizumabe, tremelimumabe, trevogrumabe, tucotuzumabe celmoleucina, tuvirumabe, ublituximabe, ulocuplumabe, urelumabe, urtoxazumabe, utomilumabe, vadastuximabe talirina, vandortuzumabe vedotina, vantictumabe, vanucizumabe, vapaliximabe, varlilumabe, vatelizumabe, veltuzumabe, vepalimomabe, vesencumabe, visilizumabe (Nuvion), vobarilizumabe, volociximabe, vorsetuzumabe mafodotina, votumumabe (HumaSPECT®), xentuzumabe, zalutumumabe (HuMax-EGFr), Zanolimumabe (HuMax-CD4), Zatuximabe, Ziralimumabe, zolimomabe aritox, Digoxin Immune Fab (Ovine), Subunidade da Toxina B da Cólera Recombinante, Denileucina diftitox, Ranimustina (aprovada no Japão), Resimune (A-dmDT390-bisFv(UCHT1), MOC31PE, BL22, Imunotoxina Recombinante Anti-CD22 BL22 (CAT-3888) e imunotoxina CMD-193.

[085]O NTLA, em particular o NTLA dexametasona, administrado em uma dose aguda única entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular ou em uma dose total de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada entre cerca de 12 a cerca de 72 horas da administração de terapia celular aumenta os níveis de IL-2 e IL-15 no plasma.

[086]O NTLA, em particular o NTLA dexametasona, administrado em uma dose aguda única entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg ou em uma dose total

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53/222 de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada ao longo de um período de cerca de 72 horas ou sozinho ou em combinação a um pré-condicionamento citotóxico de intensidade reduzida pode ser útil no tratamento de doenças autoimunes. Para o tratamento de uma doença autoimune, uma ACT podería ser direcionada às células autoimunes que causam a doença em um esforço de erradicar as células reconhecidas da autoimunidade. Além disso, para doenças autoimunes, a ACT podería ser um Treg direcionado por um CAR ou TCR ou anticorpo expresso para um antígeno expresso específica ou seletivamente pela região ou órgão do corpo onde o ataque autoimune acontece. Os Tregs podem referir-se não exclusivamente a Tregs CD4+, Tregs CD4+CD45RA+, Tregs CD4+CD25+CD45RA+, Tregs FoxP3+, Tregs CD4+CD25+FoxP3+CD152+, Tregs CD4+CD25+CD152+, Tregs CD8+, Tregs CD8+CD28-, CD4+CD25int/alto, CD127baixo, CTLA4+, GITR+, FoxP3+, CD127baixo, Tregs induzidos por CD4+CD25-’, ou Tregs de Tipo I.

[087]Células T regulatórias “naturais” originalmente reconhecidas por sua expressão constitutiva de CD4 e CD25 podem ser adicionalmente definidas pela expressão do fator de transcrição foxP3 e CD152 de superfície. Sua geração e parte de sua atividade supressora dependem da TGF-beta, e ficou demonstrado que elas podem induzir à IDO em DCs apropriadas por ligação de CD80/86 mediada por CD152. Células CD4+ anérgicas geradas por estímulo de antígenos na ausência de coestímulo parecem ser caracterizadas por um aumento intrínseco de seu limite para estímulo de antígenos, que podem ser mantido pela expressão de E3 ubiquitina ligases, tais como GRAIL, c-cbl e Itch. Células anérgicas podem atuar como células T reguladoras competindo nos sítios de apresentação de antígeno e adsorvendo citocinas estimuladoras tais como a IL-2. As células Tr1 representam um subconjunto induzido de células T auxiliares CD4 que dependem da IL-10 para sua diferenciação e para algumas de suas propriedades regulatórias. Elas não expressam foxP3 mas podem expressar marcadores associados a células Th2 e o

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54/222 repressor de GATA (ROG). Assim como as Tregs naturais, elas expressam altos níveis de CD152 de superfície e podem induzir à IDO e ao catabolismo de triptofano em DCs apropriadas. As células T supressoras (Ts) CD8+CD28- foram primeiramente caracterizadas em seres humanos, mas recentemente também foram demonstradas em roedores. Assim como as células Tr1, elas são induzidas na presença da IL-10, e a IL-10 pode estar envolvida na sub-regulação do coestímulo de células dendríticas e na suprarregulação de ILT-3 e ILT-4 (na DC humana) que parece exercer um importante papel em apresentar antígenos para tolerizar coortes adicionais de células T.

[088]As células T reguladoras (Tregs) exercem papel importante em manter a homeostase imune. As Tregs suprimem o funcionamento de outras células T para limitar a resposta imune. Alterações no número e no funcionamento de Tregs estão implicados em muitas doenças autoimunes, incluindo a esclerose múltipla, artrite reumatoide ativa e diabetes tipo 1. Altos níveis de Tregs foram encontrados em muitos transtornos malignos, incluindo os cânceres de pulmão, pâncreas e mama. As Tregs também podem prevenir respostas imunológicas antitumorais, aumentando assim a mortalidade.

[089]Até hoje, foram identificadas duas classes principais de Tregs: Tregs CD4 e CD8. As Tregs CD4 consistem em dois tipos: Tregs “naturais” (nTregs), que expressam constitutivamente CD25 e FoxP3, e as chamadas Tregs adaptáveis ou induzíveis (iTregs).

[090]As Tregs naturais são originadas no timo como células CD4⁺ expressando altos níveis de CD25 junto com o fator de transcrição (e marcador de linhagem) FoxP3. As nTregs representam aproximadamente 5% a 10% da população total de células T CD4⁺ e podem ser observadas primeiramente no estágio positivo simples de desenvolvimento dos linfócitos T.EIas são timócitos selecionados positivamente com uma avidez relativamente alta por auto-antígenos.

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55/222 (Fehérvari Z., Sakaguchi S., Development and function of CD25⁺CD4⁺ regulatory T cells, Curr. Opin. Immunol., 2004;16:203-208.) [091]Acredita-se que o sinal para desenvolvimento em células Treg advém de interações entre o receptor de células Teo complexo de MHC II com autopeptídeo expresso no estroma timico. As nTregs são essencialmente citocinas independentes.

[092]As Tregs adaptáveis ou induzíveis são originadas no timo como células CD4 positivas simples. Elas se diferenciam em Tregs expressando CD25 e FoxP3 (iTregs) após o estímulo antigênico adequado na presença de antígenos cognatos e citocinas imunorregulatórias especializadas, tais como TGF-β, IL-10 e IL-4 (Chatenoud L., Bach JF., Adaptive human regulatory T cells: myth or reality? J. Clin. Invest., 2006; 116:2325-2327).

[093]O FoxP3 é atualmente o marcador mais aceito para as Tregs, embora haja relatos de pequenas populações de Tregs FoxP3’. A descoberta do fator de transcrição FoxP3 como marcador para as Tregs permitiu aos cientistas definir melhor as populações de Tregs, levando à descoberta de outros marcadores de Treg, inclusive o CD127.

[094]O NTLA, em particular o NTLA dexametasona, administrado em uma dose aguda única entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg ou em uma dose total de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada ao longo de um período de cerca de 72 horas ou sozinho ou em combinação a um pré-condicionamento citotóxico de intensidade reduzida pode ser útil no tratamento de linfomas de centros germinativos, tais como o Linfoma de Burkitt.

[095]As células T CD4 auxiliares foliculares, Tfh, que residem nos folículos de células B dentro de tecidos linfoides secundários, são prontamente infectadas pelos vírus da AIDS e são uma das principais fontes de vírus persistente apesar do controle relativo da réplica viral. Essa persistência deve-se ao menos em parte a

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56/222 uma exclusão relativa de células T CD8 antivirais efetivas dos folículos de células B. A persistência do vírus AIDS em indivíduos em terapia com fármacos efetivos ou aqueles que controlam espontaneamente a viremia permanece um obstáculo ao tratamento definitivo. As células T CD4 auxiliares foliculares infectadas, Tfh, presentes dentro de folículos de células B representam uma das principais fontes desse vírus residual. Embora as respostas de células T CD8 efetivas possam controlar a réplica viral em conjunto com a terapia com fármaco ou, em casos raros, espontaneamente, a maioria das células T CD8 antivirais não entra nos folículos de células B, e aquelas que entram fracassam em controlar robustamente a réplica viral na população Tfh. Sendo assim, esses sítios são um santuário e um reservatório para replicar os vírus da AIDS. Aqui, demonstramos que a engenharia de células T CD8 não selecionadas para expressar o CXCR5, um receptor de quimiocinas em Tfh associado à localização do folículo de células B, redireciona-as a folículos de células B. A linfodepleção e redução dos centros germinativos e zonas marginais no baço forçaria as células infectadas com HIV residuais a entrar no fluxo sanguíneo, onde elas poderíam ser exterminadas pelas terapias existentes. Células T CD4 em repouso latentemente infectadas foram detectadas no sangue periférico, trato gastrointestinal (Gl) e linfonodos de indivíduos infectados com HIV-1 e provavelmente também existem em outros órgãos que contêm tecido linfoide.

[096]A terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) permite a supressão em longo prazo de cargas de HIV-1 no plasma em pessoas infectadas, mas o vírus de baixo nível persiste e ressurge após a interrupção da terapia. Durante a HAART, esse vírus reside em células latentemente infectadas, tais como células T CD4 em repouso, e em outros tipos de células que podem sustentar a réplica de vírus residuais. A erradicação terapêutica exigirá a eliminação do vírus de todos os reservatórios.

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57/222 [097]O linfoma de Burkitt é um linfoma de centro germinativo que origina-se e cresce dentro do sistema linfático secundário, sempre associado a uma translocação cromossônica ativadora de c-Myc. Ele é um dos cânceres que crescem mais rapidamente e pode duplicar de tamanho a cada 14 a 18 horas.

[098]Observações clínicas sobre a capacidade de o inibidor da Tirosina Quinase de Bruton ibrutinibe para o tratamento da leucemia linfocítica crônica demonstraram que a redistribuição de células CLL dos órgãos linfáticos à corrente sanguínea é um mecanismo de ação contribuidor para seu benefício na CLL. As células CLL na circulação não são proliferativas, limitando-se a proliferação do clone ao microambiente linfático. Logo, a redistribuição na corrente sanguínea reduz a proliferação do câncer. À semelhança, também foi divulgado que a redistribuição de ALL da medula óssea à corrente sanguínea intensifica a sensibilidade à quimioterapia padrão (Chang BY, Blood 2013, 122 : 2412-2424;).

[099]Entre as malignidades de células B, a CLL é a mais responsiva ao ibrutinibe, e, portanto, infelizmente o ibrutinibe tende a não beneficiar significativamente pessoas acometidas pelo Linfoma de Burkitt e por outros linfomas de centros germinativos. No entanto, o mesmo resultado de redistribuir os cânceres de células B à circulação, onde são mais susceptíveis à quimioterapia e menos proliferativos, pode ser obtido em linfomas de centros germinativos, tais como o linfoma de Burkitt, com o uso de agentes que ablatam os centros germinativos linfáticos secundários.

[0100]Segundo relatos, os glicocorticoides exercem ações múltiplas e contraditórias sobre os linfócitos, dependendo da dose, da duração de dosagem e da espécie investigada. Os glicocorticoides foram investigados como agentes indutores da linfocitose, agentes que aumentam o número de linfócitos circulantes, desde 1943 (para consulta, vide Burger JA, Blood, 2013; 121: 1501-9), tipicamente com o uso de prednisona entre 0,5 e 1 mg/kg, o que seria equivalente a uma dose

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58/222 de 0,1 a 0,2 mg/kg de dexametasona. A metilprednisona de alta dose (HDMP) usada contra a CLL refratária, em contrapartida, parece não induzir à linfocitose com metilprednisona a uma dose equivalente à dose de 0,5 a 1,0 mg/kg a que a prednisona o faz. Esteróides de alta dose linfotóxica são tipicamente considerados equivalentes a cerca de 100 mg ao dia de prednisona, o que daria uma dose equivalente de dexametasona de 16 mg, que é aproximadamente de 0,23 a 0,32 mg/kg, e que demonstramos que não é uma dose de NTLA. O NTLA dexametasona não reduz os centros germinativos em camundongos até que uma HED de 3 mg/kg seja administrada. A prednisona não exerce impacto significativo aos pesos do baço ou aos centros germinativos até que usada a doses em camundongos acima de 2,5 mg/kg por via PO ao dia por 13 semanas (Yan SX¹, Acta Pharmacol. Sin., novembro de 2015; 36(11):1367-1376), uma dose humana que teria atividade mineralocorticoide inaceitável como uma dose de 30 mgs por dia (-0,48 a 0,72 mg/kg) é considerada uma alta dose em pacientes humanos com lúpus.

[0101]Para o tratamento do linfoma de Burkitt (BL) com regimes de quimioterapia padrão, tais como COPADM, a prednisona é incluída em vários ciclos tipicamente a 60 mg/m², que se convertem em 1,62 mg/kg de prednisona e uma dose equivalente de 0,3 mg/kg de dexametasona, que não é uma dose de NTLA. A dexametasona também é usada clinicamente no tratamento de cânceres de células B, tipicamente em um regime de 40 mg ao dia por quatro a cinco dias ou de 6 mg/m²por 5 dias. Em algumas indicações, tais como ALL, a dexametasona é dada diariamente durante semanas e pode ser associada à osteonecrose, particularmente em meninos adolescentes. O risco de osteonecrose pode ser substancialmente eliminado pela dosagem de dexametasona em semanas alternadas e pode se fazer particularmente presente em caso de ALL por causa do regime de asparaginase que faz parte do tratamento contra a ALL (Chang BY, Blood, 2013; 122 : 2412-2424).

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59/222 [0102]0 BL é um linfoma de células B agressivo encontrado em centros germinativos do baço e órgãos linfáticos secundários. A infecção com o vírus de Epstein-Barr (EBV) é encontrada em praticamente todos os pacientes africanos com BL, e acredita-se que a malária crônica reduza a resistência ao EBV, permitindo que ele se estabeleça. A doença envolve caracteristicamente a mandíbula ou outro osso da face, o íleo distai, o ceco, os ovários, o rim ou a mama. Além disso, o BL aflige pessoas com a imunidade comprometida, tais como pessoas com HIV.

[0103]0 BL é classificado em três variantes clínicas principais: as variantes endêmica, esporádica e associada à imunodeficiência, sendo que a variante endêmica (também chamada de variante africana) ocorre com mais frequência em crianças que vivem em regiões endêmicas de malária no mundo.

[0104]O uso de um NTLA que ablata os centros germinativos para conduzir seletivamente o BL e outras células cancerosas de centro germinativo dos centros germinativos à circulação, onde podem ser exterminados com mais facilidade por quimioterapia ou outros agentes, pode avançar radical, segura e economicamente os resultados do tratamento contra o BL.

[0105]O NTLA, em particular o NTLA dexametasona, administrado em uma dose aguda única entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg ou em uma dose total de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada ao longo de um período de cerca de 72 horas ou sozinho ou em combinação a um pré-condicionamento citotóxico de intensidade reduzida, de preferência um dia de dosagem de pré-condicionamento citotóxico, pode ser útil para o pré-condicionamento antes de um transplante de medula óssea alogênica ou autóloga ou transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT).

[0106]As doses de DEX (dexametasona base) nos exemplos deste pedido são administradas em doses equivalentes humanas (HED). O AVM0703 (também chamado de AugmenStem™ ou PlenaStem™) nos exemplos dados é Dex

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60/222 (dexametasona base) como fosfato sódico de dexametasona em um tampão privado.

[0107]Os fármacos específicos de NTLA listados abaixo em altas doses padrão ou inovadoras evitariam que as imunoterapias celulares ligassem-se e acumulassem-se nos órgãos linfáticos secundários e causassem a linfodepleção do sangue periférico porque também são imunossupressores:

[0108]O tacrolimo é um inibidor da calcineurina administrado como um NTLA via injeção ou dose oral de cerca de 0,48 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia por cerca de 1 a cerca de 4 semanas. As doses de tacrolimo necessárias para o NTLA são mais altas do que as doses tipicamente usadas para indicações aprovadas. O tacrolimo (Prograf™) é aprovado para o transplante de rim adulto em combinação a azatioprina a 0,2 mg/kg/dia e em combinação a 0,1 mg/kg/dia de agonista do receptor de MMF/IL-2 para o transplante de fígado adulto a 0,1 a 0,15 mg/kg/dia, para o transplante de fígado pediátrico a 0,15 a 0,20 mg/kg/dia e para o transplante de coração adulto 0,075 mg/kg/dia, doses muito mais baixas do que as reveladas na presente invenção para o NTLA. O tacrolimo suprime a interleucina 2. O tacrolimo Sandoz® é aprovado para: Imunossupressão primária em receptores de aloenxerto do fígado, rim, pâncreas, pulmão ou coração. FÍGADO: A administração deve ter início cerca de 6 horas após a conclusão da cirurgia. Ao começar a terapia oral, deve-se administrar uma dose inicial de 0,10 a 0,20 mg/kg/dia em duas doses divididas. RIM, PÂNCREAS ou RIM-PÂNCREAS: A administração deve ter início cerca de 6 horas após a conclusão da cirurgia. Ao começar a terapia oral, deve-se administrar uma dose inicial de 0,15 a 0,30 mg/kg/dia em duas doses divididas. CORAÇÃO: A administração deve ter início em não menos de 6 horas após a conclusão da cirurgia. Ao começar a terapia oral, deve-se administrar uma dose inicial de 0,075 a 0,075 mg/kg/dia em duas doses divididas. PULMÃO: A administração deve ter início em não menos de 6 horas após a conclusão da

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61/222 cirurgia. Ao começar a terapia oral, deve-se administrar uma dose inicial de 0,10 a 0,30 mg/kg/dia em duas doses divididas. O tacrolimo está associado a um maior risco de malignidades, em particular de linfomas. O tacrolimo inibe o funcionamento dos neutrófilos (Suzuki 1993). Ulrich et al. (Toxicol Lett 149, 123-131, 2004) demonstrou que uma dosagem diária de FK506 (tacrolimo) durante 1 a 4 semanas a cerca de 0,48 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia é necessária para reduzir os centros germinativos.

[0109]A ciclosporina é um agente imunossupressor de polipeptídeos cíclicos administrado por via oral como um NTLA a cerca de 20 a cerca de 100 mg/kg/dia por cerca de 7 a cerca de 28 dias. A dose diária é dividida em duas e administrada a cada 12 horas. As doses de ciclosporina necessárias para o NTLA são em geral mais altas do que as doses tipicamente usadas para indicações aprovadas. O Sandimmune® (ciclosporina) é aprovado para uma dose oral única inicial de 15 mg/kg e deve ser dado de 4 a 12 horas antes do transplante. Embora uma dose única diária de 14 a 18 mg/kg tenha sido usada na maioria dos ensaios clínicos, poucos institutos continuaram usando a dose mais alta, favorecendo mais a extremidade inferior da escala. Tende-se a usar doses iniciais ainda mais baixas no transplante renal, nas faixas de 10 a 14 mg/kg/dia. A dose diária única inicial é continuada pós-operatoriamente por 1 a 2 semanas e, então, diminuída gradativamente em 5% por semana para uma dose de manutenção de 5 a 10 mg/kg/dia. Alguns institutos diminuem a dose de manutenção gradativamente para meros 3 mg/kg/dia com êxito em pacientes de transplante renal seletos sem aumento aparente na taxa de rejeição. A ciclosporina inibe o funcionamento dos neutrófilos (Suzuki 1993). Se concentrações no sangue de vale de ciclosporina são usadas, a faixa alvo é a mesma para o Neoral® e para o Sandimmune®. A ciclosporina causa nefrotoxicidade significativa. Moriyama et al. (J. Vet. Med. Sei.,

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74, 1487 a 1491,2012) demonstraram que uma dosagem durante 7 a 28 dias de 20 a 100 mg/kg de ciclosporina se faz necessária para reduzir os centros germinativos.

[0110]A anakinra (nome comercial KINERET®, BIOVITRUM, Stockholm, Suécia) é uma versão recombinante não glicosilada do IL-1RA humano (RA = antagonista do receptor) administrada como um concentrado de injeção contendo uma dose única de cerca de 100 mg cada, de preferência semanalmente durante 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0111]O infliximabe (nome comercial REMICADE®, CENTOCOR ORTHO BIOTECH, Horsham, PA) é um anticorpo monoclonal contra o fator de necrose tumoral alfa (TNFa) administrado por infusão intravenosa a uma dose de cerca de 3 mg/kg a cerca de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0112]O golimumabe (CNTO 148) é um anticorpo monoclonal humano e é comercializado com o nome de SIMPONI®, CENTOCOR ORTHO BIOTECH, Horsham, PA. O golimumabe mira o TNF-alfa administrado por infusão intravenosa, uma vez ao mês por injeção subcutânea, de preferência por 3 a 6 meses antes da administração da imunoterapia celular.

[0113]O adalimumabe (HUMIRA®, ABBOTT LABORATORIES, North Chicago, IL) é um inibidor do TNF, o adalimumabe liga-se ao TNFa, impedindo-o de ativar os receptores do TNF; o adalimumabe foi construído a partir de um anticorpo monoclonal totalmente humano, comercializado tanto em seringas pré-carregadas de 0,8 mL quanto em dispositivos em forma de caneta pré-carregados, cada um contendo 40 mg de adalimumabe. Para sub-regular os centros germinativos antes da administração de células-tronco, devem-se administrar ao menos 40 mg de adalimumabe semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

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63/222 [0114]0 certolizumabe pegol (nome comercial CIMZIA®, UCB Inc., Atlanta, Geórgia) é um anticorpo monoclonal direcionado contra o fator de necrose tumoral alfa. Mais precisamente, ele é um fragmento Fab' PEGuilado de um anticorpo monoclonal inibidor do TNF humanizado. Ele é administrado em duas injeções subcutâneas de 200 mg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0115]O eculizumabe (nome comercial SOLIRIS®, ALEXION PHARMACEUTICALS, Cheshire, CT) é um anticorpo monoclonal direcionado contra a proteína complementar C5. Esse anticorpo bloqueia a idade da CIMZIA® clara de C5 e interrompe o processo de destruição de células mediado por complemento. O Soliris® é administrado como uma infusão IV em doses de 600 mg ou 900 mg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0116]O mepolizumabe (nome comercial proposto BOSATRIA, GLAXO SMITH KLINE, King of Prussia, PA) é um anticorpo monoclonal humanizado que reconhece a interleucina-5 (IL-5) administrado subcutaneamente (SC) a 750 mg a cada quatro semanas, de preferência de 1 a 6 meses antes da administração das imunoterapias celulares.

[0117]O omalizumabe (nome comercial XOLAIR®, GENENTECH / NOVARTIS) é um anticorpo humanizado Omalizumabe, que é um anticorpo monoclonal lgG1k humanizado derivado de DNA que liga-se seletivamente à imunoglobulina humana E (IgE). O XOLAIR® (Omalizumabe) é administrado por via SC em 150 a 375 mg a cada 2 a 4 semanas, de preferência por 4 a 12 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0118]O nerelimomabe (BAYX®) é um anticorpo anti-TNF de camundongo e pode ser administrado a 10 mg/kg por via SC semanalmente, de preferência por 1 a 3 meses antes da administração das imunoterapias celulares.

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64/222 [0119]0 faralimomabe é um anticorpo anti-TNF de camundongo e pode ser administrado a 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0120]O Elsilimomabe (também conhecido como B-E8) é um anticorpo monoclonal de camundongo e um fármaco imunossupressor que bloqueia a interleucina 6. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0121]O lebrikizumabe (GENENTECH, South San Francisco, Califórnia) é um anticorpo monoclonal humanizado que é desenvolvido para ligar-se especificamente à IL-13 e pode ser administrado a 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0122]O ustequinumabe (nome experimental CNTO 1275, nome comercial registrado STELARA®, CENTOCOR) é um anticorpo monoclonal humano. Ele é direcionado contra a interleucina 12 e a interleucina 23, proteínas de ocorrência natural que regulam o sistema imunológico e transtornos inflamatórios imunomediados. São dadas 2 injeções, a um mês uma da outra, de 90 ou 45 miligramas, de preferência por 2 meses antes da administração da imunoterapia celular.

[0123]O efalizumabe (nome comercial RAPTIVA®, GENENTECH, MERCK SERONO) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante. O efalizumabe liga-se à subunidade CD11a do antígeno associado à função linfocítica 1. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado uma vez por semana por injeção subcutânea a uma dose de 20 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0124]O erlizumabe, também conhecido como rhuMAb, é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante desenvolvido pela GENENTECH em parceria

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65/222 com a ROCHE. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado uma vez por semana por injeção subcutânea a uma dose de 20 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares. O fármaco atua bloqueando um fator de crescimento nos vasos sanguíneos. Mais especificamente, o erlizumabe mira o CD18 e uma integrina LFA-1.

[0125]O pascolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-4. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado uma vez por semana por injeção subcutânea a uma dose de 20 mg/kg semanalmente, de preferência por a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0126]O lumiliximabe (BIOGEN IDEC) é um anticorpo monoclonal que mira o CD23. De acordo com a presente invenção, ele pode ser dosado em 50 mg/m², a 450 mg/m² a 500 mg/m² semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares. O fármaco é um anticorpo quimérico do Macaca irus e do Homo sapiens.

[0127]O teneliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que se liga à proteína imunoestimulante CD40. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado uma vez por semana por injeção subcutânea a uma dose de 20 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0128]O toralizumabe (IDEC 131, IDEC Pharmaceuticals Corporation) é um anticorpo monoclonal humanizado contra a IL-6. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado uma vez por semana por injeção subcutânea a uma dose de 20 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0129]O aselizumabe é um anti-CD62L administrado por infusão IV a doses na faixa de 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg e 2,0 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

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66/222 [0130]O gavilimomabe é um anticorpo monoclonal de camundongo (também conhecido como ABX-CBL), desenvolvido pela ABGENIX. Ele se liga ao antígeno CD147. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado por infusão IV a uma dose de 20 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0131 ]O BG9588 é um anti-CD40L humanizado administrado a 20 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares. Os anticorpos contra o CD154, também chamados de ligantes de CD40 ou CD40L, são uma proteína que é expressa principalmente em células T ativadas e um membro da superfamília de moléculas TNF. Eles ligam-se ao CD40 em células apresentadoras de antígeno (APC), o que leva a muitos efeitos dependendo do tipo de célula alvo. Em termos gerais, o CD40L exerce o papel de uma molécula coestimulante e provoca a ativação na APC em associação ao estímulo de receptores de células T por moléculas MHC na APC. Ao todo, o CD40L possui três parceiros de ligação: CD40, integrina α5β1 e αΙΙόβ3.

[0132]O (Hu5c8) 5c8, um anticorpo monoclonal que liga-se a CD154 (ligante de CD40), bloqueando assim a interação entre o CD40 e o CD154, é administrado a 20 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0133]O belimumabe (nome registrado BENLYSTA®, antes conhecido como LymphoStat-B), é um anticorpo monoclonal totalmente humano que reconhece e inibe especificamente a atividade biológica do estimulante de Linfócitos B (BLyS), também conhecido como fator de ativação de células B da família TNF (BAFF) HUMAN GENOME SCIENCES. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

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67/222 [0134]O bertilimumabe é um anticorpo monoclonal humano que liga-se à eotaxina-1 (iCo Therapeutics Inc.Vancouver, B.C.). De acordo com a presente invenção, ele é administrado a uma dose de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0135]O natalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado contra a molécula de adesão celular a4-integrina. Ele é comercializado conjuntamente pela Biogen Idee e Élan como TYSABRI® e foi já chamado de Antegren. O natalizumabe é administrado a uma dose de 300 mg infundida intravenosamente ao longo de cerca de uma hora a cada 4 semanas, de preferência por 1 a 6 meses antes da administração das imunoterapias celulares.

[0136]O tocilizumabe ou o atlizumabe, desenvolvidos pela Hoffmann-La Roche e Chugai com os nomes comerciais de ACTEMRA® e ROACTEMRA®, é um anticorpo monoclonal humanizado contra o receptor de interleucina-6 (IL-6R). De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado por infusões intravenosas de 8 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0137]O odulimomabe é um anticorpo monoclonal de camundongo direcionado contra a cadeia alfa da proteína antígeno associado à função linfocítica 1, que está envolvida em reações imunológicas. Ele é administrado a 10 mg/kg de fármaco ativo semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0138]O atorolimumabe é um anticorpo monoclonal de camundongo direcionado contra o fator Rhesus. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0139]O fontolizumabe (nome comercial HuZAF®, PDL Biopharma) é um anticorpo monoclonal humanizado gama anti-interferon. De acordo com a presente

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68/222 invenção, ele pode ser administrado a uma dose IV de fontolizumabe dada em 4,0 mg/kg ou 10,0 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0140P gantenerumabe é um anticorpo monoclonal amiloide anti-beta (ROCHE). Ele é administrado a uma dose de 10 mg/kg de fármaco ativo semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0141 ]O gomiliximabe é um anticorpo monoclonal que mira o receptor de IgE de baixa afinidade (FcsRII ou CD23). De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0142]O morolimumabe é um anticorpo monoclonal humano contra o fator Rhesus humano. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0143]O pexelizumabe é um fragmento variável de cadeia simples de um anticorpo monoclonal direcionado contra o componente 5 do sistema complementar. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0144]O reslizumabe (CEPTION THERAPEUTICS Inc.) é um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-5. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado por infusão a uma dose preferida de 3,0 mg/kg de reslizumabe semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0145]O rovelizumabe, também conhecido como LEUKARREST® e Hu23F2G, é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD11/CD18 que suprime os

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69/222 glóbulos brancos. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0146]O Talizumabe (TNX-901) é um anticorpo monoclonal humanizado sendo desenvolvido pela TANOX em Houston, Texas. Ele foi projetado para mirar a imunoglobulina E (ou IgE) e linfócitos B que expressam a IgE especificamente, sem ligar-se à IgE já ligada pelos receptores de IgE em mastócitos e basófilos. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg semanalmente, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0147]O omalizumabe é um anticorpo monoclonal anti-lgE, desenvolvido pela TANOX, NOVARTIS e GENENTECH. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg, de preferência por 3 a 4 semanas/dias antes da administração das imunoterapias celulares.

[0148]O vapaliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico anti-VAP-1. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg, de preferência por 3 a 4 semanas/dias antes da administração das imunoterapias celulares.

[0149]O vepalimomabe é um anticorpo monoclonal de camundongo antiVAP1 (proteína de adesão vascular 1). De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg, de preferência por 3 a 4 semanas/dias antes da administração das imunoterapias celulares.

[0150]O etanercepte (nome comercial ENBREL®, AMGEN, Thousand Oaks, CA) é um fármaco que trata doenças autoimunes interferindo no fator de necrose tumoral (TNF, uma parte do sistema imunológico) ao atuar como um inibidor do TNF. O etanercepte pode ser administrado por via subcutânea (s.c.) a uma dose de 25 mg ou 50 mg uma a três vezes por semana, de preferência por 3 a 4 semanas antes da

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70/222 administração das imunoterapias celulares.

[0151]O pegsunercepte é um receptor do fator de necrose tumoral solúvel peguilado. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose preferível de 9 mg/kg por via sc, de preferência por 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0152]O aflibercepte é uma proteína composta por segmentos dos domínios extracelulares de receptores do fator de crescimento do Endotélio Vascular humano 1 (VEGFR1) e 2 (VEGFR2) fusionados à região constante (Fc) da lgG1 humana com possível atividade antiangiogênica e está sendo desenvolvido conjuntamente pela SANOFI-AVENTIS e REGENERON Pharmaceuticals. O aflibercepte (VEGF Trap), um agente anti-angiogênico, é uma proteína de fusão projetada especificamente para ligar-se a todas as formas de Fator de Crescimento do Endotélio Vascular-A (chamado VEGF-A). Além disso, o aflibercepte liga-se ao Fator de Crescimento Placentário (PLGF), que foi considerado envolvido na angiogênese tumoral. O aflibercepte pode ser administrado por injeção ou infusão IV a doses preferivelmente de 2 miligramas por quilograma (mg/kg) ou de 4 mg/kg, de preferência 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0153]O alefacepte (nome comercial AMEVIVE®, ASTELLAS Pharma US, Inc. Deerfield, IL 60015) é uma proteína de fusão: ele combina parte de um anticorpo a uma proteína que bloqueia o crescimento de alguns tipos de células T. Ο alefacepte é uma proteína de fusão dimérica imunossupressora que consiste na porção extracelular de ligação com CD2 do antígeno da função dos leucócitos humano-3 (LFA-3) ligado à porção Fc (domínios dobradiça, CH2 e CH3) da lgG1 humana. A dosagem preferida é de 7,5 mg por via IV ou de 15 mg por via IM semanalmente, de preferência 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

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71/222 [0154]O rilonacepte, também conhecido como IL-1 Trap (comercializado com o nome comercial de ARCALYST®), é uma proteína de fusão dimérica composta pelo domínio extracelular do receptor de interleucina-1 humano e pelo domínio FC da lgG1 humana que liga-se à IL-1 h e a neutraliza. O tratamento deve ser iniciado com uma dose de carregamento de 320 mg administrada em duas injeções subcutâneas, 2 mL, de 160 mg, cada uma dada no mesmo dia em dois locais diferentes, semanalmente, de preferência 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares. Pacientes pediátricos com 12 a 17 anos de idade: O tratamento deve ser iniciado com uma dose de carregamento de 4,4 mg/kg, até um máximo de 320 mg, administrada em uma ou duas injeções subcutâneas com um volume de injeção única máximo de 2 mL, de preferência 3 a 4 dias antes da administração das imunoterapias celulares. Produzido pela REGENERON.

[0155]O dacetuzumabe (também conhecido como SGN-40 ou huS2C6, SEATTLE GENETICS, Inc.) é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD40. O antígeno CD40 é altamente expresso na maioria das malignidades hematológicas de linhagem B, inclusive mieloma múltiplo, linfoma não Hodgkin e leucemia linfocítica crônica. O CD40 também é encontrado em muitos tipos de tumores sólidos, incluindo câncer de bexiga, rim e ovário e em células que exercem papel em transtornos imunológicos. Ele é administrado a uma dose preferida de 10 mg/kg de fármaco ativo semanalmente, de preferência 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares.

[0156]O HCD122 é um anticorpo monoclonal anti-CD40 antagonista totalmente humano. O CD40 é um receptor de superfície celular que exerce papel pivô nas respostas imunológicas, bem como na sinalização de crescimento e sobrevivência celulares, através de sua ativação pelo ligante de CD40 (CD40L). Ele geralmente é superexpresso e ativado em malignidades de células B. De acordo com a presente invenção, ele pode ser administrado a uma dose de 10 mg/kg de

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72/222 fármaco ativo semanalmente, de preferência 3 a 4 semanas antes da administração das imunoterapias celulares. Ele está sendo desenvolvido pela XOMA/NOVARTIS ONCOLOGY.

[0157]A deficiência em adenosina desaminases também provocará menor formação de centros germinativos ativos e causará a linfodepleção, assim como agentes que desencadeiem o acúmulo de desoxiATP farão o mesmo (J. Immunol. 171: 5562-5570, 2003). À semelhança, agentes que intensificam a expressão do CCR7 ou ativam-no provocarão menor formação de centros germinativos ativos e causarão a linfodepleção.

[0158]De todos os imunomoduladores imunossupressores revelados, um agente contendo dexametasona que possa ser dado a uma dose entre cerca de 3,0 e cerca de 12,0 mg de dexametasona base/kg do peso corporal cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular, mais preferivelmente dado a uma dose entre cerca de 6,0 e 12,0 mg/kg, é o método mais preferido para linfodepletar e impedir as imunoterapias celular de ligar-se aos órgãos linfáticos secundários, de tal modo que elas permaneçam na circulação onde possam encontrar e participar do extermínio de células cancerosas, células tumorais, células causadoras de autoimunidade ou infecção graças à meia-vida biológica longa, meiavida farmacocinética curta e toxicidade limitada ou isenta da dexametasona.

DEFINIÇÕES [0159]Definições usadas para descrever as modalidades da invenção:

[0160]A citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC), também chamada de citotoxicidade celular dependente de anticorpos, é um mecanismo de defesa imunológica mediada por células por meio do qual uma célula efetora do sistema imunológico lisa ativamente uma célula alvo, cujos antígenos de superfície de membrana foram ligados por anticorpos específicos. Em um tipo de reação imunológica, uma célula ou micróbio alvo é revestido com anticorpos e

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73/222 exterminado por certos tipos de glóbulos brancos. Os glóbulos brancos ligam-se aos anticorpos e liberam substâncias que exterminam as células ou micróbios alvo. Também chamada de citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos e citotoxicidade celular dependente de anticorpos, a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) é o extermínio de uma célula alvo revestida com anticorpo por uma célula efetora citotóxica através de um processo não fagocítico, caracterizado pela liberação do conteúdo de grânulos citotóxicos ou pela expressão de moléculas que induzem à morte celular. A ADCC é desencadeada pela interação de anticorpos ligados ao alvo (pertencentes às classes IgG ou IgA ou IgE) com certos receptores Fc (FcRs), glicoproteínas presentes na superfície das células efetoras que ligam-se à região Fc de imunoglobulinas (Ig). As células efetoras que medeiam a ADCC incluem células exterminadoras naturais (NK), monócitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos e células dendríticas. A ADCC é um mecanismo efetor rápido cuja eficácia depende de uma série de parâmetros (densidade e estabilidade do antígeno na superfície da célula alvo; afinidade do anticorpo e afinidade de ligação com FcR). A ADCC envolvendo a lgG1 humana, a subclasse de IgG mais usada para anticorpos terapêuticos, depende altamente do perfil de glicosilação de sua porção Fc e do polimorfismo dos receptores Fey.

[0161 ]Citotoxicidade Mediada por Complemento (CMC): A CMC é o mecanismo pelo qual células alvo revestidas com anticorpo recrutam e ativam componentes da cascata complementar, levando à formação de um Complexo de Ataque a Membrana (MAC) na superfície celular e a subsequente lise celular.

[0162]O mecanismo biológico de linfodepleção significa a indução da morte celular programada via apoptose ou necroptose ou piroptose ou autofagia ou oncose. Vários estímulos podem causar uma forma não apoptótica de morte celular chamada de necroptose, que ocorre quando as caspases necessárias para a apoptose são inibidas. A piroptose é uma forma de morte celular programada

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74/222 dependente da caspase que difere em muitos aspectos da apoptose. À diferença da apoptose, ela depende da ativação da caspase-1 ou da caspase-11 (caspase-5 em seres humanos). A autofagia é um processo dependente dos lisossomos.

[0163]Apoptose: É uma forma de morte celular na qual uma sequência programada de eventos provoca a eliminação de células sem liberar substâncias nocivas na área circundante. A apoptose exerce papel crucial no desenvolvimento e manutenção da saúde do corpo ao eliminar células antigas, células desnecessárias e células não saudáveis.

[0164]Entende-se por e/ou, quando usado neste documento, a revelação específica de cada um dos dois itens ou componentes especificados com ou sem o outro. Sendo assim, o termo e/ou, conforme usado em um sintagma, tal como A e/ou B, neste documento, visa a incluir A e B, A ou B, A (sozinho) e B (sozinho). À semelhança, o termo e/ou, conforme usado em um sintagma, tal como A, B, e/ou C, visa a abranger cada um dos aspectos a seguir: A, B e C; A, B ou C; A ou C; A ou B; B ou C; A e C; A e B; B e C; A (sozinho); B (sozinho); e C (sozinho).

[0165]O termo “cerca de, em referência a um valor mensurável, tal como uma quantidade ou duração no tempo, e seus semelhantes, refere-se a variações de ± 20% ou ± 10%.

[0166]Administrar refere-se à introdução física de um agente em um paciente, usando qualquer um dos vários métodos e sistemas de distribuição conhecidos pelos versados na técnica. Vias de administração exemplificativas para as fórmulas reveladas neste documento incluem as vias de administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, espinhal ou outras vias de administração parentéricas, por exemplo, por injeção ou infusão. O sintagma administração parentérica, conforme usado neste documento, significa modos de administração que não a administração entérica e tópica, tipicamente por injeção, e inclui, entre outros, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial,

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75/222 intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal, epidural e intraesternal, bem como eletroporação in vivo. Em algumas modalidades, a fórmula é administrada por uma via não parentérica, por exemplo, oral. Outras vias não parentéricas incluem uma via de administração tópica, epidérmica ou mucosal, por exemplo, intranasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica.

[0167]Uma dose farmacológica é uma dose muito excessiva em relação aos níveis normais no corpo.

[0168]O termo efeito antitumoral, conforme usado neste documento, referese a um efeito biológico que pode manifestar-se como redução no volume de um tumor, redução no número de células tumorais, redução na proliferação de células tumorais, redução no número de metástases, aumento da sobrevivência geral ou isenta de progressão, aumento da expectativa de vida ou melhora de vários sintomas fisiológicos associados ao tumor. Um efeito antitumoral também pode referir-se à prevenção da ocorrência de um tumor, por exemplo, uma vacina.

[0169]Um agente terapêutico é um agente que acentua a eficácia das imunoterapias celulares em comparação às imunoterapias celulares sem o referido agente terapêutico.

[0170]O termo autólogo refere-se a qualquer material derivado do mesmo indivíduo no qual será futuramente reintroduzido, seja o indivíduo um ser humano ou outro animal.

[0171]O termo alogênico refere-se a qualquer material derivado de um indivíduo que é então introduzido em outro indivíduo da mesma espécie, seja o indivíduo um ser humano ou outro animal.

[0172]O termo dexametasona (também chamada Dex) refere-se não exclusivamente a qualquer fórmula, seja uma solução líquida, suspensão líquida,

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76/222 solução oral, forma em comprimido, forma em comprimido dissolvida em líquido contendo o ingrediente ativo dexametasona, forma injetável, fórmula em gel, fórmula em adesivo ou qualquer fórmula contendo o ingrediente ativo dexametasona.

[0173]O termo agentes moduladores dos receptores de glicocorticoides refere-se não exclusivamente a agonistas dos receptores de glicocorticoides ou moduladores dos receptores de glicocorticoides, incluindo, entre outros: composto A [CpdA; (2-((4-acetofenil)-2-cloro-N-metil)etilamônio-cloreto)] e N-(4-metil-1-oxo-1 H2,3-benzoxazina-6-il)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-2-(trifluormetil)-4metilpentanamida (ZK216348), AL-438, Mapracorato, LGD-5552 , RU-24858, Fosdagrocorato, PF-802, Composto 10, MK5932, C108297, LGD5552 e ORG 214007-0.

[0174]lmunotoxinas são proteínas que contêm uma toxina junto com um anticorpo ou fator de crescimento que liga-se especificamente a células alvo. As imunotoxinas são criadas conjugando quimicamente um anticorpo a uma toxina proteica inteira, isenta de seu domínio de ligação natural. Proteínas imunológicas que são menores do que anticorpos monoclonais (MoAbs), como fatores de crescimento e citocinas, também são conjugadas quimicamente e fusionadas geneticamente a toxinas proteicas. As toxinas usadas nos constructos de imunotoxina derivam de bactérias, fungos e vegetais, e a maioria atua inibindo a síntese proteica. As toxinas bacterianas comumente usadas nas imunotoxinas incluem a toxina Diftérica (DT) e a exotoxina da Pseudomonas (PE). Toxinas vegetais utilizadas nas imunotoxinas incluem a cadeia A da ricina (RTA) e as proteínas inativadoras de ribossomos (RIPs) gelonina, proteína antiviral de carurude-cacho e dodecandron. Como ela é uma enzima, uma molécula de toxina pode atuar em muitas moléculas de substrato, com um efeito devastador sobre a célula. As toxinas, tais como toxina diftérica (DT) e exotoxina da Pseudomonas (PE), evitam a síntese proteica por um efeito sobre o fator de alongamento 2 (EF-2).

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77/222 [0175]O termo injeção sistêmica, conforme usado neste documento, referese não exclusivamente a uma via de administração que rapidamente, dentro de segundos ou algumas horas, leva a níveis na circulação de imunoterapias celulares e refere-se não exclusivamente uma injeção intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, submucosa nasal, lingual, através de broncoscopia, intravenosa, intraarterial, intra-muscular, intro-ocular, intra-estriacal, subcutânea, intradérmica, por adesivo dérmico, por adesivo de pele, por adesivo, no fluido cerebroespinhal, na veia porta, no cérebro, no sistema linfático, intra-pleural, retro-orbital, intra-dérmica, no baço, intra-linfática, entre outros.

[0176]O termo ‘sítio de injeção’, conforme usado neste documento, refere-se não exclusivamente a intratumoral, ou intraorgânico, tal como o rim ou fígado ou pâncreas ou coração ou pulmão ou cérebro ou baço ou olho, intramuscular, introocular, intra-estriacal, intradérmico, por adesivo dérmico, por adesivo de pele, por adesivo, no fluido cerebroespinhal, no cérebro, entre outros.

[0177]O termo ‘receptor(es) antigênico(s) quimérico(s)’ (CAR), conforme usado neste documento, refere-se não exclusivamente a constructos que contêm um domínio de ligação com antígeno de um anticorpo fusionado a um domínio ativador de células T forte. As células T modificadas com o constructo CAR podem ligar-se ao antígeno e ser estimuladas a atacar as células ligadas. Receptores de células T artificiais (também conhecidos como receptores de células T quiméricos, imunorreceptores quiméricos, receptores antigênicos quiméricos (CARs)) são receptores desenvolvidos por engenharia genética que enxertam uma especificidade arbitrária em uma célula efetora de imunidade. Os receptores são chamados de quiméricos porque são compostos por partes de outras fontes.

[0178]O termo linfodepleção, conforme usado neste documento, refere-se não exclusivamente à redução no número de linfócitos no sangue periférico sem

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78/222 causar a redistribuição dos linfócitos a outro órgão, tal como a medula óssea, o timo, os linfonodos, o pulmão ou o baço ou outro órgão.

[0179]O termo linfodepleção citotóxica, conforme usado neste documento, refere-se à redução no número de linfócitos no sangue periférico por um mecanismo de ADCC, CMC ou lise direta ou eliminação citotóxica de linfócitos.

[0180]Os termos ‘imunoterapia celular', ‘imunoterapia com células adotivas', ‘terapia celular adotiva’ (ACT) ou imunoterapia com células ou terapia com células, conforme usados neste documento, referem-se não exclusivamente a tratamentos que contêm uma célula usada para ajudar o sistema imunológico a lutar contra doenças ou uma célula da linhagem imunológica que luta diretamente contra doenças tais como câncer, doenças autoimunes e infecções por certos vírus. A imunoterapia celular pode ser de uma fonte autóloga ou alogênica. Em modalidades preferidas, a imunoterapia adotiva usada nos métodos revelados neste documento pode ser uma imunoterapia com células T adotivas, isto é, 'terapia com células Τ’.

[0181]O termo pré-condicionamento, conforme usado neste documento, refere-se ao preparo de um paciente com um agente linfodepletor citotóxico ou um NTLA antes da ACT.

[0182]O termo imunoterapia, também chamado de terapia biológica, conforme usado neste documento, refere-se exclusivamente a um tipo de tratamento contra o câncer, doenças autoimunes ou infecções projetado para intensificar as defesas naturais do corpo para lutar contra o câncer, doenças autoimunes ou infecções. Ele utiliza substâncias produzidas pelo corpo ou em laboratório para aprimorar ou restaurar a função do sistema imunológico. O termo imunoterapia refere-se ao tratamento de um paciente acometido por, ou com risco de contrair ou sofrer recorrência de, uma doença por um método que compreende induzir, intensificar, suprimir ou modificar de alguma outra forma uma resposta imunológica. Exemplos de imunoterapia incluem, entre outros, terapias com células T. A terapia

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79/222 com células T pode incluir terapia com células T adotivas, imunoterapia com linfócitos infiltrantes de tumor (TIL), terapia com células autólogas, terapia com células autólogas desenvolvidas por engenharia genética (eACT) e transplante de células T alogênicas. No entanto, os versados na técnica perceberão que os métodos de condicionamento revelados neste documento intensificarão a eficácia de qualquer terapia com células T transplantadas. Exemplos de terapias com células T são descritos nas Publicações de Patente dos EUA n^Q 2014/0154228 e 2002/0006409, Patente dos EUA n^Q 5.728.388 e Publicação Internacional n^Q. WO 2008/081035.

[0183]O termo ‘modulação imunológica', conforme usado neste documento, refere-se não exclusivamente, no câncer, doença autoimune ou infecção, a uma gama de tratamentos destinados a fortalecer o sistema imunológico do paciente para obter o controle, estabilização e possível erradicação do tumor, células causadoras de autoimunidade ou doença.

[0184]O termo imunomodulador, conforme usado neste documento, referese não exclusivamente a um agente químico (tal como dexametasona) ou agente biológico (tal como HUMIRA® e rituximabe) que modifica a resposta imunológica ou o funcionamento do sistema imunológico (tal como pelo estímulo à formação de anticorpos ou pela inibição da atividade dos glóbulos brancos). Fármacos moduladores de imunidade tradicionais que são imunossupressores referem-se não exclusivamente a glicocorticoides, inibidores da calcineurina, antimetabólitos e agentes alquilantes. Antimetabólitos referem-se não exclusivamente a análogos da topurina (por exemplo, azatioprina e micofenolato de mofetila) e antagonistas do folato (por exemplo, metotrexato e dapsona).

[0185]Os imunossupressores podem ser agentes químicos ou biológicos capazes de suprimir ou prevenir a resposta imunológica. Por exemplo, antagonistas

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80/222 ao CD26 e a dexametasona são imunossupressores. Os NTLAs usados na presente invenção podem ser NTLAs imunossupressores.

[0186]O termo ‘terapia com células Τ', conforme usado neste documento, refere-se não exclusivamente a células imunológicas ou anticorpos que podem ser produzidos em laboratório em condições estritamente controladas e, então, dados a pacientes para tratar doenças tais como câncer, autoimunidade ou infecção. A terapia com células T é um tipo de imunoterapia e envolve coletar as células imunológicas do própria paciente - em especial, glóbulos brancos chamados de células T - e reprogramá-las para atacar tumores.

[0187]As células T da imunoterapia podem ser oriundas de qualquer fonte conhecida na técnica. Por exemplo, as células T podem ser diferenciadas in vitro a partir de uma população de células-tronco hematopoiéticas, ou as células T podem ser obtidas de um paciente. As células T podem ser obtidas, por exemplo, de células mononucleares do sangue periférico, da medula óssea, do tecido de linfonodos, do sangue do cordão umbilical, do tecido do timo, do tecido de um sítio de infecção, de ascites, de efusão pleural, do tecido do baço e de tumores. Além disso, as células T podem ser derivadas de uma ou mais linhas de células T disponíveis na técnica. As células T também podem ser obtidas de uma unidade de sangue coletada de um paciente usando qualquer número de técnicas conhecidas pelos versados na técnica, tais como separação por FICOLL™ e/ou aférese. Métodos adicionais para isolar células T para uma terapia com células T são revelados na Publicação de Patente dos EUA n^Q 2013/ 0287748, a qual incorpora-se ao presente documento por referência na íntegra.

[0188]O termo Terapia com Células Autólogas desenvolvidas por engenharia genética, que pode ser abreviado para eACT™, também conhecida como transferência de células adotivas, é um processo por meio do qual as células T do próprio paciente são coletadas e, em seguida, modificadas geneticamente para

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81/222 reconhecer e mirar um ou mais antígenos expressos na superfície celular de uma ou mais células tumorais ou malignidades específicas. As células T podem ser modificadas para expressar, por exemplo, receptores antigênicos quiméricos (CAR) ou receptores de células T (TCR). As células T CAR positivas (+) são modificadas para expressar um fragmento variável de cadeia simples extracelular (scFv) com especificidade por um antígeno tumoral específico ligado a uma parte sinalizadora intracelular que compreende um domínio coestimulador e um domínio ativador. O domínio coestimulador pode ser derivado, por exemplo, do CD28, e o domínio ativador pode ser derivado, por exemplo, do CD3-zeta. Em certas modalidades, o CAR é projetado para ter dois, três, quatro ou mais domínios coestimuladores. O scFv de CAR pode ser projetado para mirar, por exemplo, o CD19, que é uma proteína transmembrana expressa por células na linhagem de células B, incluindo todas as células B normais e malignidades de células B, incluindo, entre outras, linfoma não Hodgkin (NHL), leucemia linfocítica crônica (CLL) e leucemia linfoblástica aguda (ALL) não células T. Exemplos de terapias com células T e constructos CAR+ são descritos nas Publicações de Patente dos EUA n^Q2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309 e 2014/0050708, as quais incorporamse ao presente documento na íntegra por referência.

[0189]Os termos condicionamento e pré-condicionamento são usados de maneira intercambiável neste documento e indicam preparar um paciente ou animal que necessita de terapia com células T a uma condição adequada. O condicionamento, conforme usado neste documento, inclui, entre outros, reduzir o número de centros germinativos e zonas marginais, reduzir o número de linfócitos endógenos, remover uma pia de citocinas, aumentar o nível sérico de uma ou mais citocinas homeostáticas ou fatores pró-inflamatórios, intensificar a função efetora das células T administradas após o condicionamento, intensificar a ativação e/ou

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82/222 disponibilidade de células apresentadoras de antígeno, ou qualquer combinação desses, antes de uma terapia com células T.

[0190]0s termos ‘imunoterapia adotiva' ou 'imunoterapia celular adotiva', conforme usados neste documento, referem-se exclusivamente a células imunológicas que são coletadas de um paciente (autólogo ou autogênico) ou doador (alogênico), seja relacionado ou sem relação, e cultivadas em laboratório. Isso aumenta o número de células imunológicas capazes de exterminar células cancerosas ou células causadoras de autoimunidade ou de lutar contra infecções. Essas células imunológicas são dadas ao paciente para ajudar o sistema imunológica a lutar contra a doença. Isso também é chamado de imunoterapia celular adotiva. A célula imunológica pode ser uma célula T e/ou outra célula do sistema imunológico, referindo-se não exclusivamente a macrófagos, monócitos, células dendríticas, neutrófilos, granulócitos, fagócitos, mastócitos, basófilos, timócitos ou células linfoides inatas, ou qualquer combinação desses.

[0191 ]O termo agonista, conforme usado neste documento, refere-se não exclusivamente a qualquer entidade que ative um receptor específico ou via de sinalização a jusante essencial para mediar os um ou mais efeitos do receptor. Agonistas podem referir-se não exclusivamente, entre outros, a anticorpos, fragmentos de anticorpo, ligantes solúveis, moléculas pequenas, peptídeos cíclicos, agentes reticulantes.

[0192]O termo antagonista, conforme usado neste documento, refere-se não exclusivamente a qualquer entidade que interfira na ligação da(s) contraestrutura(s) de um receptor ou na ativação de um receptor específico ou via de sinalização a jusante essencial para mediar os um ou mais efeitos do receptor. Antagonistas podem referir-se não exclusivamente, entre outros, a anticorpos, fragmentos de anticorpo, ligantes solúveis, receptores de fusão Fc, receptores quiméricos, moléculas pequenas, peptídeos cíclicos, peptídeos.

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83/222 [0193]O termo inibidor, conforme usado neste documento, refere-se não exclusivamente a qualquer entidade que diminua o efeito alvo de um receptor específico. Os inibidores podem ser moléculas pequenas, agentes antissentido ou ácidos nucleicos, inclusive siRNA e microRNA.

[0194]O termo linfócito, conforme usado neste documento, inclui células exterminadoras naturais (NK), células T ou células B. As células NK são um tipo de linfócito citotóxico (tóxico para células) que desempenha papel como um dos principais componentes do sistema imunológico inato. As células NK rejeitam tumores e células infectadas por vírus. Elas atuam através do processo de apoptose ou morte celular programada. Elas foram batizadas de exterminadoras naturais porque não requerem ativação para exterminar as células. As células T exercem papel fundamental na imunidade mediada por células (sem envolvimento de anticorpos). Seus receptores de células T (TCR) diferenciam-se de outros tipos de linfócitos. O timo, um órgão especializado do sistema imunológico, é o principal responsável pela maturação das células T. Há seis tipos de células T, a saber: células T auxiliares (por exemplo, células CD4+), células T citotóxicas (também conhecidas como TCs, linfócitos T citotóxicos, CTLs, células T exterminadoras, células T citolíticas ou células T CDS+), células T de memória ((i) células T de memória tronco scM , como células virgens, incluem CD45RO-, CCR 7 +, CD45RA+, CD62L+(L-selectina), CD27+, CD28+ e IL-7Ra+, mas também expressam grandes quantidades de CD95, IL-2R-, CXCR3 e LFA-1, e exibem vários atributos funcionais característicos das células de memória); (ii) células de memória central TcM expressam a L-selectina e o CCR7, elas secretam a IL-2, mas não o IFNyou a IL-4, e (iii) células T de memória efetoras EM, porém, não expressam a Lselectina ou o CCR7, mas produzem citocinas efetoras como o IFNy e a IL-4), células T reguladoras (Tregs, células T supressoras ou células T reguladoras CD4+CD25+), células T exterminadoras naturais (NKT) e células T Gama Delta. As

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84/222 células B, por outro lado, exercem papel fundamental na imunidade humoral (com envolvimento de anticorpos). Elas produzem anticorpos e antígenos e exercem o papel de células apresentadoras de antígeno (APCs) e tornam-se células B de memória após a ativação por interação com os antígenos. Nos mamíferos, as células B imaturas são formadas na medula óssea, de onde deriva o nome (B do inglês bone).

[0195]O termo autólogo refere-se a qualquer material derivado do mesmo indivíduo no qual será futuramente reintroduzido.

[0196]O termo alogênico refere-se a qualquer material derivado de um animal diferente da mesma espécie que o indivíduo no qual o material é introduzido. Diz-se que dois ou mais indivíduos são alogênicos um ao outro quando os genes em um ou mais lócus não são idênticos. Em alguns aspectos, o material alogênico de indivíduos da mesma espécie pode ser suficientemente diverso geneticamente para interagir antigenicamente.

[0197]O termo câncer refere-se a uma doença caracterizada pelo crescimento descontrolado de células anômalas. As células cancerosas podem espalhar-se localmente ou através da corrente sanguínea e sistema linfático a outras partes do corpo. Exemplos de vários cânceres são descritos neste documento e incluem, entre outros, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pele, câncer de pâncreas, câncer colorretal, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de cérebro, linfoma, leucemia, câncer de pulmão e seus semelhantes. Os termos tumor e câncer são usados de maneira intercambiável neste documento, por exemplo, ambos os termos abrangem tumores sólidos e líquidos, por exemplo, difusos ou circulantes. Conforme usados neste documento, os termos câncer ou tumor incluem cânceres e tumores pré-malignos e malignos.

[0198]O câncer em específico pode ser responsive a quimioterapia ou radioterapia, ou o câncer pode ser refratário. Um câncer refratário refere-se a um

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85/222 câncer que não é corrigível por intervenção cirúrgica, sendo que o câncer ou é inicialmente não responsive a quimioterapia ou radioterapia ou o câncer torna-se não responsivo com o tempo.

[0199]O termo efeito antitumoral, conforme usado neste documento, referese a um efeito biológico que pode apresentar-se como redução no volume de um tumor, redução no número de células tumorais, redução na proliferação de células tumorais, redução no número de metástases, aumento da sobrevivência geral ou isenta de progressão, aumento da expectativa de vida ou melhora de vários sintomas fisiológicos associados ao tumor. Um efeito antitumoral também pode referir-se à prevenção da ocorrência de um tumor, por exemplo, uma vacina.

[0200]0 termo sobrevivência isenta de progressão, que pode ser abreviado para PFS, conforme usado neste documento, refere-se ao tempo desde a data do tratamento até a data de progressão da doença de acordo com os Critérios de Resposta IWG para Linfoma Maligno ou óbito pela causa que for.

[0201 ]A progressão da doença avaliada medindo as lesões malignas nas radiografias ou por outros métodos não deve ser relatada como evento adverso. O óbito devido a progressão da doença na ausência de sinais e sintomas deve ser relatado como o tipo de tumor primário (por exemplo, DLBCL).

[0202]A duração da resposta, que pode ser abreviada para DOR, conforme usado neste documento, refere-se ao período de tempo entre a primeira resposta objetiva do paciente e a data de progressão confirmada da doença, de acordo com os Critérios de Resposta IWG para Linfoma Maligno, ou óbito.

[0203]0 termo sobrevivência geral, que pode ser abreviado para OS, é definido como o tempo desde a data do tratamento até a data do óbito.

[0204]As doses descritas neste documento podem ser dadas por dose com base no peso ou por dose com base na área de superfície corporal (BSA). Uma dose com base no peso é uma dose administrada a um paciente que é calculada

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86/222 com base no peso do paciente, por exemplo, mg/kg. Uma dose com base na BSA é uma dose administrada a um paciente que é calculada com base na área de superfície do paciente, por exemplo, mg/m². As duas formas de medição de dose podem ser convertidas para dosagem humana multiplicando a dose com base no peso por 37 ou dividindo a dose com base na BSA por 37.

[0205]0 termo paciente pode referir-se tanto a um voluntário como a uma cobaia.

[0206]0s termos reduzir e diminuir são usados de maneira intercambiável neste documento e indicam qualquer mudança para menos que o valor original. Reduzir e diminuir são termos relativos, que exigem uma comparação entre medições antes e depois. Reduzir e diminuir incluem depleções por completo.

[0207]0 tratamento de um paciente refere-se a qualquer tipo de intervenção ou processo realizado no paciente, ou à administração de um agente ativo ao paciente, com o objetivo de reverter, atenuar, melhorar, inibir, retardar ou prevenir o início, progressão, desenvolvimento, gravidade ou recorrência de um sintoma, complicação ou condição, ou indícios bioquímicos associados a uma doença. Em uma modalidade, tratamento inclui a remissão parcial. Em outra modalidade, tratamento inclui a remissão completa.

[0208]Deve-se interpretar o uso de uma conjunção alternativa (por exemplo, ou) como uma, ambas ou qualquer combinação das alternativas. Conforme usado neste documento, deve-se interpretar os artigos indefinidos um, uma, uns ou umas como um ou mais de qualquer um dos componentes citados ou enumerados.

[0209]0s termos “cerca de” ou “composto essencialmente por” referem-se a um valor ou composição que encontra-se dentro de uma margem de erro aceitável para o valor ou composição em questão, conforme determinada pelos versados na técnica, o que dependerá, em parte, de como o valor ou composição foi medida ou

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87/222 determinada, isto é, das limitações do sistema de medição. Por exemplo, cerca de ou composto essencialmente por podem significar dentro de 1 ou mais de 1 desvio padrão de acordo com a prática na técnica. Como alternativa, cerca de ou composto essencialmente por podem significar uma faixa de até 20% (isto é, ±20%). Por exemplo, cerca de 3 mg pode incluir qualquer número entre 2,3 mg e

3,6 mg (para 20%). Além disso, com referência em especial a sistemas ou processos biológicos, os termos podem significar até uma ordem de grandeza ou até 5 vezes um valor. Quando valores ou composições em específico são dados no relatório e nas reivindicações, salvo menção em contrário, deve-se pressupor o significado de cerca de ou composto essencialmente por dentro de uma faixa de erro aceitável para esse valor ou composição em específico.

[0210]Conforme descrito neste documento, interpretar-se-á qualquer faixa de concentração, faixa de porcentagem, faixa de razão ou faixa de números inteiros como incluindo o valor de qualquer número inteiro dentro da faixa citada e, quando apropriado, suas frações (tais como um décimo e um centésimo de um número inteiro), salvo indicação em contrário.

[0211]Faixas: Vários aspectos da invenção são apresentados no formato de faixas. A descrição no formato em faixas serve a fins de conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível ao âmbito da invenção. Logo, a descrição de uma faixa deve ser considerada como revelando especificamente todas as subfaixas possíveis, bem como valores numéricos individuais dentro da faixa em questão. Por exemplo, uma faixa de 3 a 12 inclui 3,1, 3,2, 3,3 etc.

[0212]O baço contém tanto uma polpa branca quanto uma polpa vermelha. A polpa vermelha do baço comporta macrófagos que normalmente filtram e removem os glóbulos vermelhos (RBCs) senescentes ou defeituosos e as bactérias ou glóbulos vermelhos revestidos com anticorpo da circulação. A polpa branca do baço

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88/222 contém os compartimentos linfoides e é crucial para a vigilância e resposta imunológicas: ela sintetiza anticorpos contra patógenos invasores e libera plaquetas e neutrófilos em resposta ao sangramento ou infecção. Durante o desenvolvimento, acredita-se que o baço tenha várias funções, que incluem ser o primeiro sítio de hematopoiese (a seis semanas de gestação). Ensaios pré-clínicos e clínicos demonstraram que, sem o pré-condicionamento quimioterápico citotóxico, as imunoterapias celulares são depuradas da circulação, em geral dentro de uma hora após a administração, e acumulam-se no baço. O pré-condicionamento quimioterápico citotóxico deve ser imediato à administração das imunoterapias celulares a fim de mantê-las na circulação, tipicamente 48 horas antes da administração delas. Quando o pré-condicionamento quimioterápico citotóxico é dado 4 semanas antes ou em um período pré-tratamento que permite a recuperação da medula óssea, ele não é eficaz para manter as imunoterapias celulares na circulação (Ritchie DSetal., Mol. Ther., novembro; 21 (11):2122-2129 (2013)).

[0213]As bainhas linfoides periarteriais (PALS) da polpa branca do baço são populadas principalmente por células T, ao passo que as porções linfoides são populadas principalmente por células B. Os centros germinativos (GC) são sítios dentro dos linfonodos ou nódulos linfáticos nos tecidos linfáticos periféricos e na polpa branca do baço onde linfócitos B maduros intensos, em outros contextos conhecidos como Centrócitos, rapidamente proliferam-se, diferenciam-se, mutam através de hipermutação somática e trocam de classe durante as respostas dos anticorpos. Os centros germinativos são uma parte importante da resposta imunológica humoral das células B. Eles desenvolvem-se dinamicamente após a ativação das células B por antígenos dependentes de T. Histologicamente, os GCs descrevem partes microscopicamente discerníveis nos tecidos linfoides. As células B ativadas migram do foco principal para o sistema folicular de folículos dos folículos

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89/222 primários e dão início à expansão monoclonal no ambiente de células dendríticas foliculares (FDCs).

[0214]Após várias horas de expansão, as células B mutam seu DNA codificador de anticorpo e, com isso, geram uma diversidade de clones no centro germinativo. Isso envolve substituições, deleções e inserções aleatórias devidas à hipermutação somática. Quando de algum estímulo não identificado das FDCs, as células B em processo de maturação (Centroblastos) migram da zona escura para a zona clara e começam a expor seu anticorpo à sua superfície e, nesse estágio, são chamadas de Centrócitos. Os Centrócitos encontram-se em um estado de apoptose ativada e competem por sinais de sobrevivência das FDCs que apresentam o antígeno. Acredita-se que esse processo de resgate depende da afinidade do anticorpo com o antígeno. As células B funcionais, então, interagem com células T auxiliares para obter sinais de diferenciação final. Isso também envolve a troca de isótopos, por exemplo, de IgM para IgG. Acredita-se que a interação com células T previne a geração de anticorpos autorreativos. As células B tornam-se ou uma célula plasmática espalhando anticorpos ou uma célula B de memória que será ativada em contatos subsequentes com o mesmo antígeno. Elas também podem reiniciar todo o processo de proliferação, mutação e seleção de acordo com a hipótese de reciclagem.

[0215]As células B contidas dentro da região de polpa branca do braço podem ser adicionalmente divididas em áreas específicas, identificadas por coloração com marcadores moleculares específicos. A zona marginal do baço contém células B maduras não circulantes que beiram a polpa branca, criando uma separação entre a polpa branca e a polpa vermelha, e expressam altos níveis de CD21 e IgM e CD24 e CD79a e níveis mensuráveis de CD9 e CD22. A zona de manto circunda os folículos de centros germinativos normais e expressa CD21, CD23 e CD38. A zona folicular está contida dentro dos centros germinativos e

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90/222 expressa altos níveis de IgD e CD23, níveis intermediários de CD21 e CD24, e também pode ser identificada por coloração com PNA. O centro germinativo é mais bem distinguido por ligação com PNA e expressa níveis mais altos de CD54 do que a zona folicular. Os centros germinativos têm uma população especial de células T auxiliares que parece distribuir-se uniformemente em todos os centros germinativos. Os centros germinativos são tradicionalmente associados a respostas imunológicas que requerem células T auxiliares, embora essa não seja uma verdade absoluta. Os centros germinativos encontram-se onde a mutação gênica hipervariável ocorre e células B produtoras de IgG de alta afinidade são geradas. Os centros germinativos ativos têm macrófagos tangíveis e células dendríticas que expressam CD21. Os centros foliculares também podem ser identificados pela expressão de CD45R (B220) (Cytotoxicologic Pathology, 35:366-375, 2007). Os centros foliculares de CD45R são encontrados circundando centros germinativos que expressam Bcl6 e Bcl2 (BioEssays 29:166-177, 2007; Cytotoxicol Pathol 34(5): 648-655, 2006).

CÉLULAS DOS SISTEMA IMUNOLÓGICO [0216]A resposta a patógenos ou células cancerosas é orquestrada pelas interações e atividades complexas do grande número de diversos tipos de célula envolvidos na resposta imunológica. A resposta imunológica inata é a primeira linha de defesa e ocorre pouco após a exposição ao patógeno. Ela é realizada por células fagocíticas, tais como neutrófilos e macrófagos, células exterminadoras naturais (NK) citotóxicas e granulócitos. A resposta imunológica adaptativa subsequente evoca mecanismos de defesa específicos a antígeno e pode levar dias para se desenvolver. Os tipos de célula com papéis fundamentais na imunidade adaptativa são células que apresentam antígenos, inclusive macrófagos e células dendríticas. O estímulo dependente de antígeno de vários tipos de célula, incluindo subconjuntos de células T, células B e macrófagos, todos exercem papéis fundamentais na defesa do hospedeiro. As células imunológicas referem-se não exclusivamente a: células B,

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91/222 células dendríticas, granulócitos, células linfoides inatas (ILCs), megacariócitos, monócitos/macrófagos, células supressoras derivadas da linhagem mielóide (MDSC), células exterminadoras naturais (NK), plaquetas, glóbulos vermelhos (RBCs), células T, timócitos.

TIPOS DE CÉLULA PARA IMUNOTERAPIA CELULAR [0217]Em certas modalidades da invenção, a imunoterapia celular pode ser ou autóloga ou alogênica, endógena ou exógena. Os tipos de célula para imunoterapia celular podem incluir não exclusivamente, como terapias celulares simples ou combinadas, qualquer um dos tipos de célula a seguir: macrófagos, fagócitos, células dendríticas tolerogênicas, linfócitos infiltrantes de tumor, transferências de células adotivas, terapia com células adotivas, terapia com células T adotivas, células com receptores antigênicos quiméricos, células TCR desenvolvidas por engenharia genética, células T modificadas por TCR desenvolvidas por engenharia genética, células T CAR, transferência de células T reguladoras, imunoterapia celular adotiva, imunoterapia celular, imuno-oncologia celular, complexo in vivo (IL-2C) composto por Tregs expandidas por IL-2 e anticorpo monoclonal anti-IL-2 (JES6-1), imunogenicidade de receptores de células T (TCR) para vacinações com células T, vacinas de células T (TCVs) policlonais autológicas, transferência adotiva de Treg-de-células B (as células B induziram um subconjunto específico de células T reguladoras), transferência adotiva de G-MDSCs induzidas por GC ou deficientes em ATF3 (células supressoras derivadas da linhagem mielóide), linfócitos desenvolvidos por engenharia genética, células T autólogas redirecionadas por RNA, células Exterminadoras Naturais de células T, Células do Receptor NKG2D, células CD4+, células CD8+, células T CD4+, células T CD8+, misturas de células T CD4+ e CD8, MDSCs, CTLs, EBV-CTLs, linfócitos T citotóxicos (CTLs) específico de vírus, células exterminadoras induzidas por citocina, células dendríticas pulsadas com antígenos, CMV-CTLs, células dendríticas

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92/222 naturais, células dendríticas, CTL's derivadas de doadores terceiros, terapia com linfócitos T γδ autólogos, infusão de células T depletadas por CD45RA, Células T tratadas em Laboratório, células T ativadas armadas com HER2BÍ, vacina de DCs de tumor autólogas, Vacinas à base de Células Dendríticas (DC) Carregadas com Linhas de Células da Próstata Alogênicas, Vacina de Células Dendríticas/AML, vacinas de Células Dendríticas, linfócitos modificados por gene, terapia com células dendríticas, Linfócitos ESO-1, Células Dendríticas Pulsadas com Tumor, Célula Dendrítica pulsada com Lisado de Tumor Autólogo, células imunológicas modificadas por gene, Linfócitos Infiltrantes da Medula, Células Dendríticas pulsadas com alfa-galactosilceramida, Células T Exterminadoras Naturais (NKT) pulsadas com Alfa-galactosilceramida, Células Dendríticas pulsadas com Alfagalactosilceramida e Células T Exterminadoras Naturais (NKT), Células T gama/Delta autólogas, Auto-Linfócitos Ativados, Linfócitos T Imunes a Vírus EpsteinBarr Derivados de um Doador Terceiro com HLA Normal Compatível ou Parcialmente Compatível, células de tumor autólogas transfectadas com fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos mais vetor furina bi-shRNAi, Células Dendríticas Pulsadas com Alfa-galactosilceramida (Chiba-NKT), Células Dendríticas Pulsadas com P53, Células T Específicas de CMVpp65 Derivadas de um Doador de Transplante Primário, fenótipo semelhante a células T e células exterminadoras naturais (NK) misturadas (Células CIK), Células Dendríticas Pulsadas com Antígeno (APDC), DC-CIK, APCs Pulsadas com Alfa-galcer, Linfócitos Exterminadores Autólogos Ativados por Zoledronato (Células Zak), Células Chiba NKT, Células Dendríticas Autólogas Carregadas com Lisado ou Homogenato de Tumor Autólogo, Células T Específicas de CMVpp65 derivadas de Doadores Terceiros, D-CIK pulsada com Lisado de Tumor Autólogo, Células Dendríticas Autólogas de Peptídeo TARP Multiepítopo, Transferência adotiva de células T-reg (TRACT), DLI Modificada (Células T Duplo Negativas do Doador), Células

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Dendríticas Polarizadas de Tipo 1 (AlfaDCI), Células DC-CIK sensibilizadas com Antígeno de Tecido Tumoral Autólogo, Células Dendríticas Pulsadas com Peptídeo, Células de Linfócitos Citotóxicos Dendríticos (DC-CTL), Linfócitos do Sangue Periférico Autólogos transduzidos por MTCR, Células NK semelhantes a Memória Induzidas por Citocinas, células T específicas de LMP, DLI Modificada (Células T Duplo Negativas Relacionadas ao Doador), Células Dendríticas Autólogas Carregadas com Homogenato de Tumor Autólogo, terapia com Células Tumorais Autólogas Desenvolvidas por Engenharia Genética (EATC) Vigil®, Nova Terapia com Células Imunológicas Reativas a Antígeno (NRT), Células Exterminadoras Induzidas por Citocina Autólogas, Células Dendríticas Autólogas Fusionadas, CTL Específico de Peptídeos, Imunoterapia Celular Alogênica ACIT-1, Células T Desenvolvidas em Laboratório PD-1 Nocaute, Células de Fusão DC/AML, (DC/PC3), Células T tratadas em Laboratório, Fusões de Tumor de Células Dendríticas, Células de Câncer de Mama Autólogas Letalmente Irradiadas, Células T Modificadas com Gene CD4ZETA, Célula Efetora Imunológica específica de EBV (EBV-IE), Célula Efetora Imunológica (IE) Específica do Vírus do Herpes (HHV), Células Dendríticas transfectadas com mRNA, Terapia com Células Dendríticas Alogênicas, Linfócitos específicos de Citomegalovírus (CMV), Células Mononucleares do Sangue Periférico Cultivadas com IL-2 Pulsada com Alfa-Galactosilceramida/GM-CSF, Células T Depletadas, Vacinação Dendrítica com Células de Doadores, Vacina de DCs Combinada a Células Exterminadoras induzidas por Citocinas, Vacina de DC Combinada a Células CIK, DCs ativadas por HB-vac, Infusão de células NK Haploidênticas, célula ZNK, Células Dendríticas Pulsadas com Peptídeos WT1 e MUC1, células ONETregl, Alfa DC1, Linfócitos T Autólogos com ADCC, Infusão de células T de memória, DC1 pulsado com HER-2/Neu, Células T CD4+ Autólogas Estimuladas, célula T gama delta, células de adenocarcinoma de pulmão alogênicas irradiadas, CD40LGVAX, células de adenocarcinoma de pulmão alogênicas

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94/222 irradiadas combinadas a uma linha de células espectadora transfectada com hCD4OL e hGM-CSF, Células T Autólogas armadas com EGFRBi, DC silenciada com PD-L carregada com MiHA, MyDC/pDC, ROR-1.taNK, PDLI.taNK, imunoterapia com Células Dendríticas Adjuvantes, D-CIK, Células DOT, Lisado de Tumor Autólogo (TL) mais Partículas de Parede Celular de Levedura (YCWP) mais Células Dendríticas, Células T Citocitotóxicas específicas de EBV Autólogas, vacina de TLPLDC (células dendríticas de lisado tumoral carregadas com partículas) autólogas, Células T Reguladoras, Vacina Celular Personalizada (PERCELLVAC), Célula CAR-pNK, HER2.taNK, MUC16.taNK, DC1s-CTLs, (PERCELLVAC2), (PERCELLVAC3), MASCT, Células CAR-pNK, CD33.taNK, Células Dendríticas HCT do Sangue Pós-Cordão, Células T Reguladoras do Sangue do Cordão Umbilical, células Exterminadoras Naturais de alta atividade, EBV-CTLs PD-1 nocaute, DCCTL Combinadas a CIK, Células Dendríticas com Antígeno, Fusões de Célula Dendrítica/Tumor, Célula Dendrítica Transfectada, CTLs Her2 e TGFBeta, células T sanguíneas e CTLs específicos do EBV, Células de Câncer de Mama Autólogas Modificadas Geneticamente para Secretar o Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos e Granulócitos (GM-CSF), Glóbulos Brancos modificados com Gene, Células Dendríticas pulsadas com Peptídeo TARP e Peptídeo TARP intensificado com Epítopo, Linfócitos Autólogos tratados em Laboratório, CTLs multivirais, Transferência Adotiva de Células T específicas de citomegalovírus (ERaDICATe), Células GM-K562, Linfócitos T Kappa-CD28, Célula de Tumor Autóloga Modificada com Gene TGFB2-antissentido-GMCSF, Células de Tumor Autólogas Aumentadas com Bi-shRNA-furina e Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos e Granulócitos (GMCSF), Células T de Doadores Sensibilizadas com Pentadecapeptídeos da Proteína CMV-PP65, Vacinação de Células Dendríticas derivadas de Monócitos pulsados com Peptídeo para Expandir Linfócitos T Citocitotóxicos específicos do CMV transferidos adotivamente, DLIs específicas de CMV de Membro da Família

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Compatibilizado com HLA 3-6/6, DLls específicas de CMV, Células T Autólogas combinadas a OC-DC autólogas, CTLs específicos de TAA, Linfócitos Autólogos, Células Dendríticas Tolerogênicas Autólogas, Células Dendríticas do tipo Langerhans, Células Dendríticas do tipo Langerhans Eletroporadas com mRNA Codificando um Antígeno associado a Tumor, Células T Autólogas, células T citocitotóxicas multivirus, Células de Tumor Expressando IL2 e Ligante de CD40 Autólogas, DC Desenvolvida por Engenharia Genética com Vários Antígenos. Células Dendríticas pulsadas com Lisados de WT1 e/ou Tumor, Terapia com células T específicas do Citomegalovírus Humano (HCMV) Autólogas, Célula Dendrítica Ad/HER2/Neu, Célula Dendrítica pulsada com Peptídeo WT1 (Peptivator), Linfócitos T Citocitotóxicos específicos de vários vírus derivados de doadores, Células T Reguladoras de Doadores Expandidas ex vivo, Células Apresentadoras de Antígeno Pulsadas com Alfa-GalCer (APCs), Células NK semelhantes a Memória induzidas por Citocinas, Linfócitos Infiltrantes de Tumor Re-estimulados, Células Dendríticas do tipo Langerhans Autólogas, Células T Enriquecidas com Memória, Linfócitos Orientados Especificamente Multiantígeno Expandidos, CTLs específicos de TAA, Células Dendríticas Reguladoras, LMP Gerado Rapidamente por Terceiros Intimamente Compatibilizado, CTL Específico de BARF1 e EBNA1, Linfócitos Infiltrantes da Medula Ativados, Células Dendríticas carregadas com Lisado de Tumor Autólogo, Células Dendríticas Autólogas de Peptídeo TARP Multiepítopo, Linfócitos T específicos de HPV-16/18 E6/E7, Células T específicas do Vírus Epstein-Barr, Células T Ativadas, Células T específicas de Multitaa de Doadores, Células T específicas de Multitaa, Células Dendríticas Autólogas Polarizadas por Tipo I, Células T Ativadas Autólogas Enriquecidas com Vacina, Linfócitos T Citocitotóxicos específicos de vários vírus (mCTL), Linhas de Células T de Vírus Alogênico (VSTs), Células T Reguladoras de Doadores, células T modificadas por TCR (TCRs), Célula MIC, Terapia com Células T Adotivas usando Células T

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96/222 específicas de P53 Ativadas, MUC1-DC-CTL, células T modificadas com receptores de células T, Vacina baseada em Células Dendríticas Negativas, tolDC, Células T Autólogas Redirecionadas por CD22, Dendristim, Células NK Primárias, Produtos da Terapia Celular modificada com Gene CART-EGFRvIII de base Lentiviral, Células Dendríticas Autólogas Pulsadas com Linhas Tumorais Alogênicas Lisadas, Linfócitos Específicos de vários antígenos expandidos, Células T Desenvolvidas por Engenharia Genética PD-1 Nocaute, Células Dendríticas carregadas com GSC, Transferência adotiva de células Treg (TRACT), Células T E7 TCR, Células T Desenvolvidas por Engenharia Genética PD-1 Nocaute, CAR-Treg (ENTX-DN), Células T Modificadas por Receptor de Troca Quimérico, Células Dendríticas (DC) primadas com neoantígenos, Células T pré-ativadas (PreT), TSA-CTL (Linfócitos T Citocitotóxicos induzidos por antígenos específicos de tumor), Imunoterapia com Células Alogênicas (ACIT-1), OC-DC Autóloga, Células Dendríticas Maduras, Célula AKT CD8+NKG2D+, Células Exterminadoras Naturais (NK) - oNKord®, células apresentadoras de antígeno - sDCord®, Vacina de Tumor Pancreático Transfectada com GM-CSF Alogênico.

[0218]A imunoterapia celular pode ser modificada geneticamente. A imunoterapia celular pode ser CRISPR/Cas9, TALEN, piggy-bac transposon, transposase, Sleeping Beauty, serina recombinase, CRE-lox recombinase, RheoSwitch®, recombinase, lipofecção, nucleofecção, dedo de zinco nuclease, quimicamente, plasmídeo, biologicamente, ARCUS, endonuclease de homing ou viralmente modificada. As células da imunoterapia celular podem ser desenvolvidas por engenharia genética com um plasmídeo carregando o vetor gênico para shRNA Furinae GMCSF (VIGIL®).

[0219]Em certas modalidades da invenção, é desejável excluir e evitar o uso de certos tipos de células na imunoterapia celular, incluindo:

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97/222 [0220]macrófagos, células fagocíticas, células dendríticas tolerogênicas, linfócitos infiltrantes de tumor, transferências de células adotivas, terapia com células adotivas, células com receptores antigênicos quiméricos, células TCR desenvolvidas por engenharia genética, transferência de células T reguladoras, imunoterapia celular adotiva, imunoterapia celular, imuno-oncologia celular, complexo in vivo (IL2C) composto por Tregs expandidas por IL-2 e anticorpo monoclonal anti-IL-2 (JES61), imunogenicidade de receptores de células T (TCR) para vacinações com células T, vacinas de células T (TCVs) policlonais autológicas, transferência adotiva de Treg-de-células B (as células B induziram um subconjunto específico de células T reguladoras), transferência adotiva de G-MDSCs induzidas por GC ou deficientes em ATF3 (células supressoras derivadas da linhagem mieloide), linfócitos desenvolvidos por engenharia genética, células T autólogas redirecionadas por RNA, células Exterminadoras Naturais de células T, Células do Receptor NKG2D, células CD4+, células CD8+, células T CD4+, células T CD8+, misturas de células T CD4+ e CD8, MDSCs, CTLs, EBV-CTLs, linfócitos T citotóxicos (CTLs) específico de vírus, células exterminadoras induzidas por citocina, células dendríticas pulsadas com antígenos, CMV-CTLs, células dendríticas naturais, células dendríticas, CTL's derivadas de doadores terceiros, terapia com linfócitos T γδ autólogos, infusão de células T depletadas por CD45RA, Células T tratadas em Laboratório, células T ativadas armadas com HER2BÍ, vacina de DCs de tumor autólogas, Vacinas à base de Células Dendríticas (DC) Carregadas com Linhas de Células da Próstata Alogênicas, Vacina de Células Dendríticas/AML, vacinas de Células Dendríticas, linfócitos modificados por gene, terapia com células dendríticas, Linfócitos ESO-1, Células Dendríticas Pulsadas com Tumor, Célula Dendrítica pulsada com Lisado de Tumor Autólogo, células imunológicas modificadas por gene, Linfócitos Infiltrantes da Medula, Células Dendríticas pulsadas com alfa-galactosilceramida, Células T Exterminadoras Naturais (NKT) pulsadas com Alfa-galactosilceramida, Células

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Dendríticas pulsadas com Alfa-galactosilceramida e Células T Exterminadoras Naturais (NKT), Células T gama/Delta autólogas, Auto-Linfócitos Ativados, Linfócitos T Imunes a Vírus Epstein-Barr Derivados de um Doador Terceiro com HLA Normal Compatível ou Parcialmente Compatível, células de tumor autólogas transfectadas com fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos mais vetor furina bishRNAi, Células Dendríticas Pulsadas com Alfa-galactosilceramida (Chiba-NKT), Células Dendríticas Pulsadas com P53, Células T Específicas de CMVpp65 Derivadas de um Doador de Transplante Primário, fenótipo semelhante a células T e células exterminadoras naturais (NK) misturadas (Células CIK), Células Dendríticas Pulsadas com Antígeno (APDC), DC-CIK, APCs Pulsadas com Alfa-galcer, Linfócitos Exterminadores Autólogos Ativados por Zoledronato (Células Zak), Células Chiba NKT, Células Dendríticas Autólogas Carregadas com Lisado ou Homogenato de Tumor Autólogo, Células T Específicas de CMVpp65 derivadas de Doadores Terceiros, D-CIK pulsada com Lisado de Tumor Autólogo, Células Dendríticas Autólogas de Peptídeo TARP Multiepítopo, Transferência adotiva de células T-reg (TRACT), DLI Modificada (Células T Duplo Negativas do Doador), Células Dendríticas Polarizadas de Tipo 1 (AlfaDCI), Células DC-CIK sensibilizadas com Antígeno de Tecido Tumoral Autólogo, Células Dendríticas Pulsadas com Peptídeo, Células de Linfócitos Citotóxicos Dendríticos (DC-CTL), Linfócitos do Sangue Periférico Autólogos transduzidos por MTCR, Células NK semelhantes a Memória Induzidas por Citocinas, células T específicas de LMP, DLI Modificada (Células T Duplo Negativas Relacionadas ao Doador), Células Dendríticas Autólogas Carregadas com Homogenato de Tumor Autólogo, terapia com Células Tumorais Autólogas Desenvolvidas por Engenharia Genética (EATC) Vigil®, Nova Terapia com Células Imunológicas Reativas a Antígeno (NRT), Células Exterminadoras Induzidas por Citocina Autólogas, Células Dendríticas Autólogas Fusionadas, CTL Específico de Peptídeos, Imunoterapia Celular Alogênica ACIT-1, Células T Desenvolvidas em

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Laboratório PD-1 Nocaute, Células de Fusão DC/AML, (DC/PC3), Células T tratadas em Laboratório, Fusões de Tumor de Células Dendríticas, Células de Câncer de Mama Autólogas Letalmente Irradiadas, Células T Modificadas com Gene CD4ZETA, Célula Efetora Imunológica específica de EBV (EBV-IE), Célula Efetora Imunológica (IE) Específica do Vírus do Herpes (HHV), Células Dendríticas transfectadas com mRNA, Terapia com Células Dendríticas Alogênicas, Linfócitos específicos de Citomegalovírus (CMV), Células Mononucleares do Sangue Periférico Cultivadas com IL-2 Pulsada com Alfa-Galactosilceramida/GM-CSF, Células T Depletadas, Vacinação Dendrítica com Células de Doadores, Vacina de DCs Combinada a Células Exterminadoras induzidas por Citocinas, Vacina de DC Combinada a Células CIK, DCs ativadas por HB-vac, Infusão de células NK Haploidênticas, célula ZNK, Células Dendríticas Pulsadas com Peptídeos WT1 e MUC1, células ONETregl, Alfa DC1, Linfócitos T Autólogos com ADCC, Infusão de células T de memória, DC1 pulsado com HER-2/Neu, Células T CD4+ Autólogas Estimuladas, célula T gama delta, células de adenocarcinoma de pulmão alogênicas irradiadas, CD40LGVAX, células de adenocarcinoma de pulmão alogênicas irradiadas combinadas a uma linha de células espectadora transfectada com hCD40L e hGM-CSF, Células T Autólogas armadas com EGFRBi, DC silenciada com PD-L carregada com MiHA, MyDC/pDC, ROR-1.taNK, PDLI.taNK, imunoterapia com Células Dendríticas Adjuvantes, D-CIK, Células DOT, Lisado de Tumor Autólogo (TL) mais Partículas de Parede Celular de Levedura (YCWP) mais Células Dendríticas, Células T Citocitotóxicas específicas de EBV Autólogas, vacina de TLPLDC (células dendríticas de lisado tumoral carregadas com partículas) autólogas, Células T Reguladoras, Vacina Celular Personalizada (PERCELLVAC), Célula CAR-pNK, HER2.taNK, MUC16.taNK, DC1s-CTLs, (PERCELLVAC2), (PERCELLVAC3), MASCT, Células CAR-pNK, CD33.taNK, Células Dendríticas HCT do Sangue Pós-Cordão, Células T Reguladoras do Sangue do Cordão Umbilical,

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100/222 células Exterminadoras Naturais de alta atividade, EBV-CTLs PD-1 nocaute, DCCTL Combinadas a CIK, Células Dendríticas com Antígeno, Fusões de Célula Dendrítica/Tumor, Célula Dendrítica Transfectada, CTLs Her2 e TGFBeta, células T sanguíneas e CTLs específicos do EBV, Células de Câncer de Mama Autólogas Modificadas Geneticamente para Secretar o Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos e Granulócitos (GM-CSF), Glóbulos Brancos modificados com Gene, Células Dendríticas pulsadas com Peptídeo TARP e Peptídeo TARP intensificado com Epítopo, Linfócitos Autólogos tratados em Laboratório, CTLs multivirais, Transferência Adotiva de Células T específicas de citomegalovírus (ERaDICATe), Células GM-K562, Linfócitos T Kappa-CD28, Célula de Tumor Autóloga Modificada com Gene TGFB2-antissentido-GMCSF, Células de Tumor Autólogas Aumentadas com Bi-shRNA-furina e Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos e Granulócitos (GMCSF), Células T de Doadores Sensibilizadas com Pentadecapeptídeos da Proteína CMV-PP65, Vacinação de Células Dendríticas derivadas de Monócitos pulsados com Peptídeo para Expandir Linfócitos T Citocitotóxicos específicos do CMV transferidos adotivamente, DLIs específicas de CMV de Membro da Família Compatibilizado com HLA 3-6/6, DLIs específicas de CMV, Células T Autólogas combinadas a OC-DC autólogas, CTLs específicos de TAA, Linfócitos Autólogos, Células Dendríticas Tolerogênicas Autólogas, Células Dendríticas do tipo Langerhans, Células Dendríticas do tipo Langerhans Eletroporadas com mRNA Codificando um Antígeno associado a Tumor, Células T Autólogas, células T citocitotóxicas multivirus, Células de Tumor Expressando IL2 e Ligante de CD40 Autólogas, DC Desenvolvida por Engenharia Genética com Vários Antígenos. Células Dendríticas pulsadas com Lisados de WT1 e/ou Tumor, Terapia com células T específicas do Citomegalovírus Humano (HCMV) Autólogas, Célula Dendrítica Ad/HER2/Neu, Célula Dendrítica pulsada com Peptídeo WT1 (Peptivator), Linfócitos T Citocitotóxicos específicos de vários vírus derivados de doadores, Células T

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Reguladoras de Doadores Expandidas ex vivo, Células Apresentadoras de Antígeno Pulsadas com Alfa-GalCer (APCs), Células NK semelhantes a Memória induzidas por Citocinas, Linfócitos Infiltrantes de Tumor Re-estimulados, Células Dendríticas do tipo Langerhans Autólogas, Células T Enriquecidas com Memória, Linfócitos Orientados Especificamente Multiantígeno Expandidos, CTLs específicos de TAA, Células Dendríticas Reguladoras, LMP Gerado Rapidamente por Terceiros Intimamente Compatibilizado, CTL Específico de BARF1 e EBNA1, Linfócitos Infiltrantes da Medula Ativados, Células Dendríticas carregadas com Lisado de Tumor Autólogo, Células Dendríticas Autólogas de Peptídeo TARP Multiepítopo, Linfócitos T específicos de HPV-16/18 E6/E7, Células T específicas do Vírus Epstein-Barr, Células T Ativadas, Células T específicas de Multitaa de Doadores, Células T específicas de Multitaa, Células Dendríticas Autólogas Polarizadas por Tipo I, Células T Ativadas Autólogas Enriquecidas com Vacina, Linfócitos T Citocitotóxicos específicos de vários vírus (mCTL), Linhas de Células T de Vírus Alogênico (VSTs), Células T Reguladoras de Doadores, células T modificadas por TCR (TCRs), Célula MIC, Terapia com Células T Adotivas usando Células T específicas de P53 Ativadas, MUC1-DC-CTL, células T modificadas com receptores de células T, Vacina baseada em Células Dendríticas Negativas, tolDC, Células T Autólogas Redirecionadas por CD22, Dendristim, Células NK Primárias, Produtos da Terapia Celular modificada com Gene CART-EGFRvIII de base Lentiviral, Células Dendríticas Autólogas Pulsadas com Linhas Tumorais Alogênicas Lisadas, Linfócitos Específicos de vários antígenos expandidos, Células T Desenvolvidas por Engenharia Genética PD-1 Nocaute, Células Dendríticas carregadas com GSC, Transferência adotiva de células Treg (TRACT), Células T E7 TCR, Células T Desenvolvidas por Engenharia Genética PD-1 Nocaute, CAR-Treg (ENTX-DN), Células T Modificadas por Receptor de Troca Quimérico, Células Dendríticas (DC) primadas com neoantígenos, Células T pré-ativadas (PreT), TSA-CTL (Linfócitos T

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Citocitotóxicos induzidos por antígenos específicos de tumor), Imunoterapia com Células Alogênicas (ACIT-1), OC-DC Autóloga, Células Dendríticas Maduras, Célula AKT CD8+NKG2D+, Células Exterminadoras Naturais (NK) - oNKord®, células apresentadoras de antígeno - sDCord®, Vacina de Tumor Pancreático Transfectada com GM-CSF Alogênico.

ALVOS DOS RECEPTORES ANTIGÊNICOS QUIMÉRICOS [0221 ]Em algumas modalidades da invenção, as células T com receptor antigênico quimérico (CAR) ou imunoterapia celular modificada geneticamente podem ter um único alvo ou combinações de múltiplos alvos dentre quaisquer dos alvos listados abaixo. O receptor/ligante ou anticorpo expresso pelas células T com receptor antigênico quimérico ou imunoterapia celular podem ser mono ou bi ou multiespecíficos. Em algumas modalidades da invenção, a imunoterapia celular pode não ser geneticamente modificada para nenhum alvo específico. Em algumas modalidades da presente invenção, a imunoterapia celular será primada ou ativada em laboratório para intensificar sua atividade imunológica antes de administrá-la a um paciente.

[0222]O receptor/ligante expresso ou o alvo de anticorpo ou o alvo da imunoterapia celular podem ser escolhidos dentre a lista a seguir de receptores/ligantes ou alvos incluindo, entre outros; Proto-oncogene tirosina-proteína quinase ABL1, Antígeno Citrulinado, ErbB2/HER2, CD16, WT-1, KRAS, glipicana 3, CD3, CD20, CD226, CD155, CD123, HPV-16 E6, Melan-A/MART-1, TRAIL Ligado ao Receptor DR4, LMP, MTCR , ESO, NY-ESO-1, gp100, 4SCAR-GD2/CD56, Mesotelina (Antígeno CAK1 ou Fator Potencializante Pré-Pró-Megacariócitos ou MSLN); Inibidor da Síntese de DNA; Antagonista do Receptor de Histamina H1 (HRH1); Inibidor da Prostaglandina G/H Sintase 2 (Ciclooxigenase 2 ou COX2 ou Prostaglandina Endoperóxido Sintase 2 ou PHS II ou Prostaglandina H2 Sintase 2 ou PTGS2 ou EC 1.14.99.1), CD19 (Antígeno da Superfície de Linfócitos B B4 ou

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Antígeno de Diferenciação CD19 ou Antígeno da Superfície de Células T Leu 12 ou CD19), Molécula de Adesão Celular 5 (Antígeno Carcinoembriônico ou CEA ou Antígeno de Mecônio 100 ou CD66e ou CEACAM5); Agonista do Receptor de Interleucina 2 (IL2R), Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (ProtoOncogene c ErbB 1 ou Receptor Tirosina Proteína Quinase erbB 1 ou HER1 ou ERBB1 ou EGFR ou EC 2.7.10.1); Inibidor da DNA Ligase (EC 6.5.1.); DNA Ligase (EC 6.5.1.), inibidor da DNA Polimerase Alfa (POLA ou EC 2.7.7.7); Inibidor da DNA Primase (EC 2.7.7.6); Inibidor da Difosfato de Ribonucleosídeo Reductase (Ribonucleotídeo Reductase ou RRM ou EC 1.17.4.1); inibidor da RNA Polimerase II (RNAP II ou Pol II ou EC 2.7.7.6), Inibidor da DNA Polimerase (EC 2.7.7.7); Inibidor da DNA Topoisomerase II (EC 5.99.1.3); CD22, meso, DNA Primase (EC 2.7.7.6); Inibidor do Ligante 1 de Morte Celular Programada 1 (PD L1 ou B7 Homólogo 1 ou CD274); RNA Polimerase II (RNAP II ou Pol II ou EC 2.7.7.6), Inibidor da Histona Lisina N Metiltransferase EZH2 (ENX 1 ou Intensificador do Homólogo Zeste 2 ou Lisina N Metiltransferase 6 ou EZH2 ou EC 2.1.1.43); Ligante 1 de Morte Celular Programada 1 (PD L1 ou B7 Homólogo 1 ou CD274), Antagonista do Receptor de Quimiocina C-X-C de Tipo 4 (FB22 ou Fusina ou HM89 ou LCR1 ou Receptor de Sete Domínios Transmembranas Derivados de Leucócitos ou Proteína Associada ao Lipopolissacarídeo 3 ou Receptor do Fator Derivado de Células Estromais 1 ou NPYRL ou CD184 ou CXCR4); Agonista do Receptor do Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos (CD114 ou GCSFR ou CSF3R), Inibidor da Adenosina Desaminase (Adenosina Aminohidrolase ou ADA ou EC 3.5.4.4); Membro 17 da Superfamília dos Receptores do Fator de Necrose Tumoral (Antígeno de Maturação de Células B ou CD269 ou TNFRSF17), Células To Citocitotóxicas Expressando o Receptor Transmembrana da Tirosina Proteína Quinase ROR1 (Tirosina Quinase Neurotrópica Relacionada ao Receptor 1 ou ROR1 ou EC 2.7.10.1) Inativo; Cadeia Épsilon de Glicoproteínas da Superfície de Células T CD3 (Cadeia Épsilon T3/Leu

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104/222 do Antígeno da Superfície de Células T ou CD3E); Inibidor da Dihidrofolato Reductase (DHFR ou EC 1.5.1.3); Inibidor do Receptor 2 da Efina Tipo A (Quinase de Célula Epitelial ou Receptor da Tirosina Proteína Quinase ECK ou EPHA2 ou EC

2.7.10.1); Agonista do Receptor de Glicocorticoides (Membro 1 do Grupo C da Subfamília 3 GR ou Receptores Nucleares ou NR3C1); Inibidor de Kits de Receptores do Fator de Crescimento de Mastócitos/Células-Tronco (Proto Oncogene c Kit ou Tyrosine Protein Kinase Kit ou v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog ou Piebald Trait Protein ou p145 c Kit ou CD117 ou KIT ou EC 2.7.10.1); Inibidor de Receptores Beta de Fatores de Crescimento Derivados de Plaquetas (Receptor de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas Tipo Beta ou Membro B da Família Semelhante ao Antígeno CD140 ou Receptor de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas 1 ou CD140b ou PDGFRB ou EC 2.7.10.1); Inibidor da Tubulina; Inibidor da Tirosina Proteína Quinase CSK (C Src Quinase ou Proteína Tirosina Quinase CYL ou CSK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Fyn (Proto Oncogene Syn ou Proto Oncogene c Fyn ou Quinase Semelhante a Src ou p59 Fyn ou FYN ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Lek (Src Quinase C-Terminal de Leucócitos ou Proteína YT16 ou Proto Oncogene Lek ou Proteína Tirosina Quinase Específica de Células T ou Proteína Tirosina Quinase Específica de Linfócitos ou p56 LCK ou LCK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Yes (Proto Oncogene c Yes ou p61 Yes ou YES1 ou EC 2.7.10.2), Inibidor do Fator de Necrose Tumoral (Cachectina ou TNF Alfa ou Membro 2 da Superfamilia de Ligantes do Fator de Necrose Tumoral ou TNF a ou TNF), Inibidor do Transdutor de Sinais e Ativador da Transcrição 3 (Fator de Resposta de Fase Aguda ou Proteína de Ligação com DNA APRF ou STAT3), Inibidor da Bcr-Abl Tirosina Quinase (EC 2.7.10.2); Dihidrofolato Reductase (DHFR ou EC 1.5.1.3); Receptor 2 da Efrina Tipo A (Quinase de Célula Epitelial ou Receptor da Tirosina Proteína Quinase ECK ou EPHA2 ou EC 2.7.10.1); Kit de Receptores do

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Fator de Crescimento de Mastócitos/Células-Tronco (Proto Oncogene c Kit ou Tyrosine Protein Kinase Kit ou v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog ou Piebald Trait Protein ou p145 c Kit ou CD117 ou KIT ou EC

2.7.10.1); Receptor de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas Beta (Receptor de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas do Tipo Beta ou Membro B da Família Semelhante ao Antígeno CD140 ou Receptor do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas 1 ou CD140b ou PDGFRB ou EC 2.7.10.1); Tubulina; Inibidor da Tirosina Proteína Quinase CSK (C Src Quinase ou Proteína Tirosina Quinase CYL ou CSK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Fyn (Proto Oncogene Syn ou Proto Oncogene c Fyn ou Quinase Semelhante a Src ou p59 Fyn ou FYN ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Lek (Src Quinase C Terminal de Leucócitos ou Proteína YT16 ou Proto Oncogene Lek ou Proteína Tirosina Quinase Específica de Células T ou Proteína Tirosina Aquinase Específica de Linfócitos ou p56 LCK ou LCK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Yes (Proto Oncogene c Yes ou p61 Yes ou YES1 ou EC 2.7.10.2), Ativador da Caspase 9 (Protease Apoptótica Meh 6 ou Fator Ativador da Protease Apoptótica 3 ou Protease Apoptótica Semelhante a ICE 6 ou CASP9 ou EC 3.4.22.62); Antígeno de Células-Tronco da Próstata (PSCA), Antígeno do Melanoma Preferivelmente Expresso em Tumores (Câncer/Antígeno Testis 130 ou Proteína de Interação Opa 4 ou OIP4 ou Antígeno do Melanoma Preferivelmente Expresso ou PRAME), Inibidor do Transdutor de Sinais e Ativador da Transcrição 3 (Fator de Resposta de Fase Aguda ou Proteína de Ligação com DNA APRF ou STAT3), Antígeno CD44 (CDw44 ou Epican ou Receptor de Matriz Extracelular III ou Receptor de Homing/Mesão de Linfócitos GP90 ou HUTCH I ou Proteoglicano de Sulfato de Heparano ou Antígeno de Hermes ou Receptor de Hialuronato ou Glicoproteina Fagocitica 1 ou CD44), receptor AXL (anexelecto) tirosina quinase, GAS6, receptor TAM tirosina quinases, TYRO-3 (também conhecido como Brt, Dtk,

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Rse, Sky e Tif), AXL (também conhecido como Ark, Tyro7 e Ufo), e MER (também conhecido como Eyk, Nym e Tyrol 2), CTLA4, Membro 8 da Superfamilia de Receptores do Fator da Necrose Tumoral (Receptor CD30L ou Antígeno Ki 1 ou Antígeno de Ativação de Linfócitos CD30 ou CD30 ou TNFRSF8), Ativador da Caspase 9 (Protease Apoptótica Meh 6 ou Fator Ativador da Protease Apoptótica 3 ou Protease Apoptótica Semelhante a ICE 6 ou CASP9 ou EC 3.4.22.62); Células To Citocitotóxicas Expressando o Gangliosídeo GD2; Inibidor da Prostaglandina G/H Sintase 1 (Ciclo-oxigenase 1 ou COX1 ou Prostaglandina Endoperóxido Sintase 1 ou Prostaglandina H2 Sintase 1 ou PTGS1 ou EC 1.14.99.1); citocinas, interleucinas, Claudina 6 (Esculina ou CLDN6), NKG2D, MICA, MICB e ULBP 1-6, NKp30, B7H6 (NCR3LG1), Bag6, família B7, Ativador do Ligante de CD40 (Antígeno de Células T Gp39 ou Proteína de Ativação Relacionada a TNF ou Membro 5 da Superfamília de Ligantes do Fator de Necrose Tumoral ou CD154 ou CD40LG); Ativador da Interleucina 12 (IL12), Subunidade Alfa do Receptor de Interleucina 3 (IL3RAMast/Crescimento de Células-Tronco F), Antagonista do Kit de Receptores de Fatores (Proto Oncogene c Kit ou Tyrosine Protein Kinase Kit ou v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog ou Piebald Trait Protein ou p145 c Kit ou CD117 ou KIT ou EC 2.7.10.1); Inibidor do Receptor Ret da Proto Oncogene Tirosina Proteína Quinase (Membro 12 da Família das Caderinas ou Proto Oncogene c Ret ou RET ou EC 2.7.10.1); Antagonista do Receptor Tipo Tirosina Proteína Quinase FLT3 (Tirosina Quinase Semelhante a FMS 3 ou Receptor da Citocina FL ou Tirosina Quinase de Células-Tronco 1 ou Quinase Hepática Fetal 2 ou CD135 ou FLT3 ou EC 2.7.10.1); Antagonista do Receptor do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular 1 (Tirosina Quinase Semelhante a Fms 1 ou Receptor da Tirosina Proteína Quinase FLT ou Tirosina Proteína Quinase FRT ou Receptor do Fator de Permeabilidade Vascular ou VEGFR1 ou FLT1 ou EC

2.7.10.1); Antagonista do Receptor do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular 2

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107/222 (Quinase Hepática Fetal 1 ou Receptor do Domínio de Inserção de Quinase ou Receptor da Proteina Tirosina Quinase flk 1 ou VEGFR2 ou CD309 ou KDR ou EC

2.7.10.1); Antagonista do Receptor do Fator de Crescimento Do Endotélio Vascular 3 (Tirosina Quinase Semelhante a Fms 4 ou Receptor da Tirosina Proteina Quinase FLT4 ou VEGFR3 ou FLT4 ou EC 2.7.10.1), Ativador da Caspase 9 (Protease Apoptótica Meh 6 ou Fator Ativador da Protease Apoptótica 3 ou Protease Apoptótica Semelhante a ICE 6 ou CASP9 ou EC 3.4.22.62), Antagonista da Proteina 4 de Linfócitos T Citocitotóxicos (Linfócito T Citocitotóxico Associado ao Antígeno 4 ou CD152 ou CTLA4), Antígeno de Superfície de Células Mieloides CD33 (Lectina Semelhante a Ig de Ligação com o Ácido Siálico 3 ou gp67 ou CD33), Recpetor do Fator de Crescimento de Hepatócitos (Proto Oncogene c Met ou Tirosina Proteína Quinase Met ou Receptor de HGF/SF ou Receptor de Fator Espalhador ou MET ou EC 2.7.10.1), Molécula de Adesão de Células Epiteliais (Antígeno Associado a Adenocarcinoma ou Glicoproteína de Superfície Celular Trop 1 ou Antígeno de Superfície de Células Epitaliais ou Glicoproteína Epitelial 314 ou Antígeno KS 1/4 ou KSA ou Transdutor de Sinais do Cálcio Associado a Tumor 1 ou CD326 ou EPCAM), Gangliosídeo GD2, Antígeno Lewis Y (CD174), Proteína Latente da Membrana 1 (Proteína p63 ou LMP1), Mucina 1 (Antígeno Associado a Carcinoma de Mama DF3 ou Episialina ou H23AG ou Krebs Von Den Lungen 6 ou PEMT ou Mucina Urinária Reativa a Amendoim ou Mucina Epitelial Polimórfica ou Antígeno de Membrana Epitelial Associado a Tumor ou Mucina Associada a Tumor ou CD227 ou MUC1), Região da Cadeia C do Receptor de Células T Beta 1 (TRBC1), Receptor do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular 2 (Quinase Hepática Fetal 1 ou Receptor do Domínio de Inserção de Quinase ou Receptor da Proteina Tirosina Quinase flk 1 ou VEGFR2 ou CD309 ou KDR ou EC 2.7.10.1), BCMA, PD-1, receptor de interleucina-6, NKR2, CX-072, Antagonista da Proteina de Linfócitos T 4 (Antígeno Associado a Linfócitos T Citocitotóxicos 4 ou CD152 ou

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CTLA4); Inibidor da Serina/Treonina Proteína Quinase B Raf (p94 ou Proto Oncogene B Raf ou v Homólogo B1 do Oncogene Viral de Sarcoma Murino Raf ou BRAF ou EC 2.7.11.1), Mucina 16 (Marcador de Tumor Relacionado a Câncer de Ovário CA125 ou Antigeno do Carcinoma de Ovário CA125 ou MUC16); Inibidor da Tirosina Quinase Bcr-Abl (EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase CSK (C Src Quinase ou Proteína Tirosina Quinase CYL ou CSK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Fyn (Proto Oncogene Syn ou Proto Oncogene c Fyn ou Quinase Semelhante a Src ou p59 Fyn ou FYN ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Lek (Src Quinase C Terminal de Leucócitos ou Proteína YT16 ou Proto Oncogene Lek ou Proteína Tirosina Quinase Específica de Células T ou Proteína Tirosina Quinase Específica de Linfócitos ou p56 LCK ou LCK ou EC

2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Yes (Proto Oncogene c Yes ou p61 Yes ou YES1 ou EC 2.7.10.2), Inibidor da Quinase Dependente de Ciclina 1 (p34 Proteína Quinase ou Proteína Quinase de Divisão Celular 1 ou Homólogo da Proteína Controle de Divisão Celular 2 ou CDK1 ou EC 2.7.11.22 ou EC 2.7.11.23); Inibidor da Quinase Dependente de Ciclina 2 (p33 Proteína Quinase ou Proteína Quinase de Divisão Celular 2 ou CDK2 ou EC 2.7.11.22); Agonista da Subunidade Alfa do Receptor do Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos e Granulócitos (CDw116 ou CD116 ou CSF2RA), EGFRVIII, Inibidor da Tirosina Proteína Quinase SYK (Tirosina Quinase do Baço ou p72 Syk ou SYK ou EC 2.7.10.2), Fetoproteína Alfa (Fetoproteína Alfa 1 ou Fetoglobulina Alfa ou AFP), Antígeno Câncer/Testículo 1 (Antígeno de Câncer Autoimunogênico/Testículo ou Antígeno Câncer/Testículo 6.1 ou Membro 2 da Família de Antígenos L ou CTAG1A ou CTAG1B); antígeno HBV, Membro da Família EGFR, Herina, Inibidor da Tirosina Proteína Quinase BTK (Tirosina Quinase Bruton ou Progenitor de Células B Quinase ou Agamaglobulinemia Tirosina Quinase ou BTK ou EC 2.7.10.2), CD4, Molécula de Células Epiteliais (Antígeno Associado a Adenocarcinoma ou Glicoproteína de Superfície Celular Trop

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109/222 ou Antígeno de Superfície de Células Epiteliais ou Glicoproteina Epitelial 314 ou Antígeno KS 1/4 ou KSA ou Transdutor de Sinais do Cálcio Associado a Tumor 1 ou CD326 ou EPCAM), Prolil Endopeptidase FAP (Gelatinase Ligada a Membrana de Melanoma de 170 kDa ou Dipeptidil Peptidase FAP ou Serina Protease de Membrana Integral ou Proteína Alfa de Ativação de Fibroblastos ou Protease de Degradação da Gelatina FAP ou Seprase ou FAP ou EC 3.4.21.26 ou EC 3.4.14.5), Molécula de Adesão de Células Neurais 1 (Antígeno Reconhecido por Anticorpo Monoclonal 5.1 H11 ou CD56 ou NCAM1); Antagonista do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (Proto Oncogene c ErbB 1 ou Receptor Tirosina Proteína Quinase erbB 1 ou HER1 ou ERBB1 ou EGFR ou EC 2.7.10.1), Receptor Transmembrana da Tirosina Proteína Quinase ROR1 (Tirosina Quinase Neurotrópica Relacionada ao Receptor 1 ou ROR1 ou EC 2.7.10.1); Proteína Tumoral de Wilms (WT33 ou WT1); Subunidade Alfa 2 do Receptor de Interleucina 13 (Proteína de Ligação com Interleucina 13 ou CD213a2 ou IL13RA2), Glicoproteina de Trofoblasto (Antígeno Oncofetal M6P1 ou 5T4 ou Glicoproteina de Trofoblasto Oncofetal 5T4 ou Fator Inibidor Ativado com Wnt 1 ou TPBG), Membro 7 da Família SLAM (CD319 ou Proteína de Membrana FOAP 12 ou Células Citocitotóxicas Ativadoras do Receptor Semelhante a CD2 ou Nova Ly9 ou Proteína 19A ou Subconjunto 1 de CD2 ou CS1 ou SLAMF7), Inibidor do Linfoma 2 de Células B (Bcl 2); Inibidor da DNA (Citosina 5) Metiltransferase 1 (Proteína Dedo de Zinco tipo CXXC 9 ou DNA Metiltransferase Hsal ou MCMT ou DNMT1 ou EC 2.1.1.37), ROR1, CD19&CD40L, avidina (EGFRiiiv), um receptor de folato, CD30, pmel CD*8 T, CD33, NKR2, Antígeno de tumor epitelial (ETA), Tirosinase, Antígeno associado a Melanoma, produtos anormais de ras, p53, Alfafetoproteína (AFP), CA125, CA15-3, CA27-29, CA19-9, Calcitonina, Calretinina, CD34, CD99MIC 2, CD117, Cromogranina, Citoqueratina (vários tipos: TPA, TPS, Cifra21 -1), Desmina, Antígeno de membrana epitelial (EMA), Fator VIII, CD31 FL1, Proteína ácida fibrilar glial

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110/222 (GFAP), Proteína fluida da doença cística bruta (GCDFP-15), HMB-45, gonadotropina coriônica humana (hCG), imunoglobulina, inibina, queratina (vários tipos), marcador de linfócitos (vários tipos), BCR-ABL, Mio D1, actina específica de músculo (MSA), neurofilamento, enolase específica de neurônio (NSE), fosfatase alcalina placentária (PLAP), antígeno específico da próstata (PSA), PTPRC (CD45), proteína S100, actina de músculo liso (SMA), sinaptofisina, timidina quinase, tiroglobulina (Tg), fator de transcrição da tireoide-1 (TTF-1), Tumor M2-PK, vimentina, SV40, Adenovirus E1b-58kd, IGF2B3, ubíquo (nível baixo), Calicreína 4, KIF20A, Lengsina, Meloe, MUC5AC, Receptor de laminina imatura, TAG-72, HPV E6, HPV E7, BING-4, Canal de cloreto ativado por cálcio 2, Ciclina-B1, 9D7, EpCAM, EphA3, Telomerase, SAP-1, família BAGE, família CAGE, família GAGE, família MAGE, família SAGE, família XAGE, LAGE-1, PRAME, SSX-2, pmel17, Tirosinase, TRP-1/-2, P.polipeptídeo, MC1R, β-catenina, Antígeno específico da próstata, BRCA1, BRCA2, CDK4, CML66, Fibronectina, MART-2, Ras, Receptor de TGF-beta II, receptor de células T (TCR), BLOC1S6, CD10/Neprilisina, CD24, CD248, CD5 / Clúster de Diferenciação 5, CD63 / Tspan-30 / Tetraspanina-30, CEACAM5/CD66e, CT45A3, CTAG1A, CXORF61, DSE, GPA33, HPSE, KLK3, LCP1, LRIG3, LRRC15, fator potencializador de megacariócito, MOK, MUC4, NDNL2, OCIAD1, PMPCB, PTOV1, RCAS1 / EBAG9, RNF43, ROPN1, RPLP1, SARNP, SBEM / MUCL1, TRP1 / TYRP1, CA19-9, Receptor Transmembrana da Tirosina Proteína Quinase Inativa ROR1 (Tirosina Quinase Neurotrófica Relacionada ao Receptor 1 ou ROR1 ou EC 2.7.10.1), Receptor da ALK Tirosina Quinase (Linfoma Quinase Anaplásica ou CD246 ou ALK ou EC 2.7.10.1), Antígeno de Células-Tronco da Próstata (PSCA), Antígeno de Melanoma Preferencialmente Expresso em Tumores (Antígeno Câncer/Testículo 130 ou Proteína de Interação com Opa 4 ou OIP4 ou Antígeno de Melanoma Preferencialmente Expresso ou PRAME), Inibidor do Transdutor de Sinais e Ativador de Transcrição 3 (Fator de

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Resposta de Fase Aguda ou Proteína de Ligação com DNA APRF ou STAT3), Antígeno CD44 (CDw44 ou Epican ou Receptor da Matriz Extracelular III ou Receptor de Caseamento/Adesão de Linfócitos GP90 ou HUTCH I ou Proteoglicano de Sulfato de Heparano ou Antígeno Hermes ou Receptor de Hialuronato ou Glicoproteína Fagocítico 1 ou CD44), Ativador do Ligante de CD40 (Antígeno de Células T Gp39 ou Proteína de Ativação Relacionada a TNF ou Membro 5 da Superfamília de Ligantes do Fator de Necrose Tumoral ou CD154 ou CD40LG); Membro 13B da Superfamília de Receptor do Fator de Necrose Tumoral (Ativador Transmembrana e Interacdor CAML ou CD267 ou TACI ou TNFRSF13B); Citocitotóxico a Células Expressando o Membro 17 da Superfamília de Receptores do Fator da Necrose Tumoral (Antígeno de Maturação de Células B ou CD269 ou TNFRSF17), Antígeno CD276 (B7 Homólogo 3 ou 4lg B7 H3 ou Molécula Coestimuladora ou CD276), Antígeno da Superfície de Células Mieloides CD33 (Lectina 3 Semelhante a Ig de Ligação com Ácido Siálico ou gp67 ou CD33), ADP Ribosil Ciclase/ADP Ribose Hydrolase 1 Cíclica (ADP Ribose Hidrolase 1 Cíclica ou T10 ou 2' ADP Ribosil Ciclase Fosfo/ADP Ribose Transferase 2' Fosfo Cíclica ou ADP Ribosil Ciclase 1 ou CD38 ou EC 3.2.2.6 ou EC 2.4.99.20), Membro A da Família 14 de Domínios da Lectina do Tipo C (Receptor de Fatores de Crescimento Epidérmicos 5 ou EGFR5 ou CLEC14A), Receptor de Fatores de Crescimento de Hepatócitos (Proto Oncogene c Met ou Tirosina Proteína Quinase Met ou Receptor de HGF/SF ou Receptor de Fatores Espalhadores ou MET ou EC 2.7.10.1), Molécula de Adesão com Células Epiteliais (Antígeno Associado a Adenocarcinoma ou Glicoproteína da Superfície Celular Trop 1 ou Antígeno da Superfície Celular Epitelial ou Glicoproteína Epitelial 314 ou Antígeno KS 1/4 ou KSA ou Transdutor de Sinais de Cálcio Associado a Tumor 1 ou CD326 ou EPCAM), Gangliosídeo GD3, Subunidade Alfa 2 do Receptor de Interleucina 13 (Proteína de Ligação com a Interleucina 13 ou CD213a2 ou IL13RA2); Antígeno de Mieloma Kappa (KMA),

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Antígeno de Mieloma Lambda (LMA), Proteína de Membrana Latente 1 (Proteína p63 ou LMP1), Antígeno Associado a Melanoma, Citocitotóxico a Células Expressando o Antígeno de Ativação de Linfócitos T CD80 (Antígeno de Ativação B7-1 ou Contrarreceptor B7.1 do CTLA 4 ou CD80); Citocitotóxico a Células Expressando o Antígeno de Ativação de Linfócitos T CD86 (Antígeno de Ativação B7-2 ou Contrarreceptor B7.2 do CTLA 4 ou CD86), Receptor Transmembrana da Tirosina Proteína Quinase Inativo ROR1 (Tirosina Quinase Neurotrófica Relacionadao ao Receptor 1 ou ROR1 ou EC 2.7.10.1), Molécula Inibitória Apoptótica Fas 3 (Receptor de Fragmento Fc de IgM ou Regulador da Apoptose Induzida por Fas Toso ou TOSO ou FAIM3 ou FCMR), Região da Cadeia C do Receptor de Células T Beta 1 (TRBC1), Receptor do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular 2 (Quinase Hepática Fetal 1 ou Receptor do Domínio de Inserção de Quinase ou Receptor da Proteína Tirosina Quinase flk 1 ou VEGFR2 ou CD309 ou KDR ou EC 2.7.10.1), Alfa Fetoproteína (Fetoproteína Alfa 1 ou Fetoglobulina Alfa ou AFP), Antígeno Câncer/Testículo 1 (Antígeno Câncer/Testículo Autoimunogênico NY ESQ 1 ou Antígeno Câncer/Testículo 6.1 ou Membro 2 da Família de Antígenos L ou CTAG1A ou CTAG1B), Glicoproteína de Superfície de Células T CD5 (Antígeno de Linfócitos T1/Leu 1 ou CD5), Prolil Endopeptidase FAP (Gelatinase Ligada a Membrana de Melanoma de 170 kDa ou Dipeptidil Peptidase FAP ou Serina Protease de Membrana Integral ou Proteína Alfa de Ativação de Fibroblastos ou Protease de Degradação da Gelatina FAP ou Seprase ou FAP ou EC 3.4.21.26 ou EC 3.4.14.5), Molécula de Adesão de Células Neurais 1 (Antígeno Reconhecido pelo Anticorpo Monoclonal 5.1 H11 ou CD56 ou NCAM1), Membro A da Família 12 de Domínios da Lectina do Tipo C (Lectina Inibidora Mieloide Tipo C ou Lectina 2 Associada a Célula Dendrítica ou Molécula 1 Semelhante a Lectina do Tipo C ou CLEC12A), Integrina Alfa V (Subunidade Alfa do Receptor de Vitronectina ou CD51 ou ITGAV); Células To Citocitotóxicas Expressando a Integrina Beta 6

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113/222 (ITGB6), Subunidade Alfa 2 do Receptor de Interleucina 13 (Proteína de Ligação com Interleucina 13 ou CD213a2 ou IL13RA2), Glicoproteina de Trofoblasto (Antigeno Oncofetal M6P1 ou 5T4 ou Glicoproteina de Trofoblasto Oncofetal 5T4 ou Fator Inibidor Ativado por Wnt 1 ou TPBG), Glicoproteina de Trofoblasto (Antígeno Oncofetal M6P1 ou 5T4 ou 5T4 Glicoproteina de Trofoblasto Oncofetal ou Fator Inibidor Ativado por Wnt 1 ou TPBG), Membro A da Família 12 de Domínios da Lectina do Tipo C (Receptor Semelhante a Lectina Inibidora Mieloide Tipo C ou Lectina 2 Associada a Célula Dendrítica ou Molécula 1 Semelhante a Lectina do Tipo C ou CLEC12A), Membro 17 da Família SLAM (CD319 ou Proteína de Membrana FOAP 12 ou Células Citocitotóxicas Ativadoras do Receptor Semelhante a CD2 ou Nova Ly9 ou Proteína 19A ou Subconjunto 1 de CD2 ou CS1 ou SLAMF7), Membro 7 da Família SLAM (CD319 ou Proteína de Membrana FOAP 12 ou Células Citocitotóxicas Ativadoras do Receptor Semelhante a CD2 ou Nova Ly9 ou Proteína 19A ou Subconjunto 1 de CD2 ou CS1 ou SLAMF7), imunoglobulina, Proteína associada a resistência multifármaco 3 (MRP3), Proto-oncogene tirosina-proteína quinase ABL1, Ácido prostático fosfatase, OY-TES-1, ACSM2A, Alfa-actinina-4, Perilipina-2, Alfa-fetoproteína, Oncoproteína do oncogene da crise de explosão linfoide (Lbc), membro A1 da família da aldeído desidrogenase 1 (ALDH1A1), AML, ANKRD17, NY-BR-1, Anexina II, ARHGAP17, ARHGAP30, ARID1B, Proteína residente no retículo endoplásmico, 5'-aminoimidazol-4-carboxamida-1-beta-dribonucleotídeo transfolmilase/inosinicase (AICRT/I), ATR, ATXN2, ATXN2L, BAGE1, BCL11A, Bcl-xL, Região do clúster de ponto de interrupção, Survivina, Livina/ML-IAP, HM1.24, Domínio BTB contendo 2 (BTBD2), C6ORF89, Anidrase carbônica IX, CLCA2, CRT2, CAMEL, proteína CAN, Caspase-5, Caspase-8, KMHN-1, CCDC88B, ciclina B1, Ciclina D1, CCNI, CDC2, CDC25A, CDC27, CDK12, carboxilesterase intestinal, CEP95, CHAF1A, Coactosina-semelhante 1, CPSF, CRYBA1, TRAG-3, Fator estimulador de colônias de macrófagos, CSNK1A1,

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Proteoglicano de sulfato de condroitina associado a melanoma (MCSP), Catepsina H, antigeno 1 do câncer de pulmão kita-kyushu, P450 1B1 ou CYP1B1, DDR1, DEK oncogene, DEK-CAN, Dickkopf-1 (DKK1), DNAJC8, DSCAML1, EEF2, Domínio de ligação do fator de alongamento Tu GTP contendo ou SNRP116, EIF4EBP1, Proteína Mena humana, EP300, ETV5, TEL1 ou ETV6, intensificador de proteínas do grupo polycomb do homólogo zeste 2 (EZH2), F2R, F4.2, FAM53C, Fibroblasto g, fator de crescimento 5 ou FGF5, Proteína relacionada a tormina em leucócitos 1 (FMNL1), Fibromodulina (FMOD), FNDC3B, FKHR, GDP-L-fucose, GAS7, GFI1, GIGYF2, GPNMB, O, A1, GPSM3, GRK2, GRM5, H3F3A, HAUS3, HERC1, HERVK-MEL, HIVEP2, HMGN, HMHA1, heme oxigenase-1 (HO-1), HNRPL, Heparanase, mHA codificada por HMSD-v, HSPA1A, Hsp70, HSPB1, gene de resposta precoce imediata X-1 (IEX-1), proteína de ligação com mRNA 3 (IMP-3) do fator de crescimento semelhante a insulina (IGF), IP6K1, IRS2, ITGB8, JUP, RU2AS, KANSL3, KLF10, KLF2, KLK4, KMT2A, K-ras, Receptor de lipídios de baixa densidade (LDLR), LDLR-FUT, Mac-2-proteína de ligação, KIAA0205, LPP, LRP1, LRRC41, LSP1, LUZP1, lócus K do complexo 6 de antígenos de linfócito (LY6K), MACF1, MAPI A, MAP3K11, MAP7D1, Matrilina-2, Mcl-1, MDM2, Enzima málica, MEF2D, MEFV, Proteína de membrana dos glóbulos de gordura do leite BA46 (lactaderina), Melanotransferrina, GNT-V ou N-acetilglicosaminitransferase V, MIIP, MMP14, Metaloproteinase de matriz-2, M0RC2, Antigeno de melanoma p15, MUC2, MUM, MYC, MYL9, Gene de classe 1 da miosina não convencional, N4BP2, NCBP3, NC0A1, NC0R2, NFATC2, NFYC, NIFK, Nineína, NPM, NPM1-ALK1, N-ras, 0AS3, polipeptídeo P, OGT, OS-9, Proteína de ligação com ErbB3 1, PAGE-4, Serina quinase 2 ativada por P21 (PAK2), neo-PAP, PARP12, PAX3, PAX3-FKHR, PCBP2, fosfoglicerato quinase 1 (PKG1), PLEKHM2, leucemia promielocítica ou PML, PMLRARA, P0LR2A, Ciclofilina B, PPP1CA, PPP1R3B, Peroxiredoxina 5, Proteinase 3, Proteína relacionada ao hormônio da paratireoide (PTHrP), Proteína tirosina

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115/222 fosfatase kappa semelhante a receptor, MG50, NY-MEL-1 ou RAB38, RAGE, RALGAPB, RAR alfa, RBM, RCSD1, Recoverina, RERE, RGS5, RHAMM/CD168, RPA1, Proteína ribossomal L10a, Proteína ribossomal S2, RREB1, RSRP1, RTCB, SART, SCAP, Mamaglobina A, Secernina 1, SDCBP, SETD2, SF3B1, Proteína ubíqua renal 1, SIK1, SIRT2, SKI, proteína de ligação com grampo (hairpin), SLC35A4, Prosteína, SLC46A1, SNRPD1, SOGA1, SON, SOX10, SOX11, SOX2, SOX-4, Proteína de esperma 17, SPEN, SRRM2, SRSF7, SRSF8, SSX1, SSX2 ou HOM-MEL-40, SSX4, STAT1, STEAP, STRAP, ART-1, SVIL, HOM-TES-14/SCP1, CD138, SYNM, SYNPO, SYT, SYT15, SYT-SSX1, SYT-SSX2, SZT2, TAPBP, TBC1D10C, TBC1D9B, hTERT, THNSL2, THOC6, TLK1, TNS3, TOP2A, TOP2B, gene responsivo a interferon dependente de ATP (ADIR), TP53, Triosefosfato isomerase ou TPI1, Tropomiosina-4, TPX2, TRG, proteína de quadro de leitura alternativo gama do receptor de células T (TARP), TRIM68, Potencial-p8 do receptor transiente de proteína específica da próstata (trp-p8), TSC22D4, TTK proteína quinase (TTK), Timidilato sintase (TYMS), UBE2A, Kua variante da enzima de conjugação com ubiquitina, COA-1, USB1, NA88-A, VPS13D, BING4, WHSC1L1, WHSC2, WNK2, WT1, XBP1, XPO1, ZC3H14, ZNF106, ZNF219, Fator de ligação com papilomavírus (PBF), UBR4 da ubiquitina-proteina ligase E3.

[0223]Em certas modalidades da invenção, é desejável excluir e evitar o uso de certos receptores/ligantes expressos ou alvos de anticorpo ou alvos de imunoterapia celular, incluindo, entre outros; Proto-oncogene tirosina-proteína quinase ABL1, Antígeno Citrulinado, ErbB2/HER2, CD16, WT-1, KRAS, glipicana 3, CD3, CD20, CD226, CD155, CD123, HPV-16 E6, Melan-A/MART-1, TRAIL Ligado ao Receptor DR4, LMP, MTCR , ESO, NY-ESO-1, gp1OO, 4SCAR-GD2/CD56, Mesotelina (Antígeno CAK1 ou Fator Potencializante Pré-Pró-Megacariócitos ou MSLN); Inibidor da Síntese de DNA; Antagonista do Receptor de Histamina H1 (HRH1); Inibidor da Prostaglandina G/H Sintase 2 (Ciclooxigenase 2 ou COX2 ou

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Prostaglandina Endoperóxido Sintase 2 ou PHS II ou Prostaglandina H2 Sintase 2 ou PTGS2 ou EC 1.14.99.1), CD19 (Antígeno da Superfície de Linfócitos B B4 ou Antígeno de Diferenciação CD19 ou Antígeno da Superfície de Células T Leu 12 ou CD19), Molécula de Adesão Celular 5 (Antígeno Carcinoembriônico ou CEA ou Antígeno de Mecônio 100 ou CD66e ou CEACAM5); Agonista do Receptor de Interleucina 2 (IL2R), Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (ProtoOncogene c ErbB 1 ou Receptor Tirosina Proteína Quinase erbB 1 ou HER1 ou ERBB1 ou EGFR ou EC 2.7.10.1); Inibidor da DNA Ligase (EC 6.5.1.); DNA Ligase (EC 6.5.1.), inibidor da DNA Polimerase Alfa (POLA ou EC 2.7.7.7); Inibidor da DNA Primase (EC 2.7.7.6); Inibidor da Difosfato de Ribonucleosídeo Reductase (Ribonucleotídeo Reductase ou RRM ou EC 1.17.4.1); inibidor da RNA Polimerase II (RNAP II ou Pol II ou EC 2.7.7.6), Inibidor da DNA Polimerase (EC 2.7.7.7); Inibidor da DNA Topoisomerase II (EC 5.99.1.3); CD22, meso, DNA Primase (EC 2.7.7.6); Inibidor do Ligante 1 de Morte Celular Programada 1 (PD L1 ou B7 Homólogo 1 ou CD274); RNA Polimerase II (RNAP II ou Pol II ou EC 2.7.7.6), Inibidor da Histona Lisina N Metiltransferase EZH2 (ENX 1 ou Intensificador do Homólogo Zeste 2 ou Lisina N Metiltransferase 6 ou EZH2 ou EC 2.1.1.43); Ligante 1 de Morte Celular Programada 1 (PD L1 ou B7 Homólogo 1 ou CD274), Antagonista do Receptor de Quimiocina C-X-C de Tipo 4 (FB22 ou Fusina ou HM89 ou LCR1 ou Receptor de Sete Domínios Transmembranas Derivados de Leucócitos ou Proteína Associada ao Lipopolissacarídeo 3 ou Receptor do Fator Derivado de Células Estromais 1 ou NPYRL ou CD184 ou CXCR4); Agonista do Receptor do Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos (CD114 ou GCSFR ou CSF3R), Inibidor da Adenosina Desaminase (Adenosina Aminohidrolase ou ADA ou EC 3.5.4.4); Membro 17 da Superfamília dos Receptores do Fator de Necrose Tumoral (Antígeno de Maturação de Células B ou CD269 ou TNFRSF17), Células To Citocitotóxicas Expressando o Receptor Transmembrana da Tirosina Proteína Quinase ROR1 (Tirosina Quinase

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Neurotrópica Relacionada ao Receptor 1 ou ROR1 ou EC 2.7.10.1) Inativo; Cadeia Épsilon de Glicoproteínas da Superfície de Células T CD3 (Cadeia Épsilon T3/Leu do Antígeno da Superfície de Células T ou CD3E); Inibidor da Dihidrofolato Reductase (DHFR ou EC 1.5.1.3); Inibidor do Receptor 2 da Efina Tipo A (Quinase de Célula Epitelial ou Receptor da Tirosina Proteína Quinase ECK ou EPHA2 ou EC

2.7.10.1); Agonista do Receptor de Glicocorticoides (Membro 1 do Grupo C da Subfamília 3 GR ou Receptores Nucleares ou NR3C1); Inibidor de Kits de Receptores do Fator de Crescimento de Mastócitos/Células-Tronco (Proto Oncogene c Kit ou Tyrosine Protein Kinase Kit ou v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog ou Piebald Trait Protein ou p145 c Kit ou CD117 ou KIT ou EC 2.7.10.1); Inibidor de Receptores Beta de Fatores de Crescimento Derivados de Plaquetas (Receptor de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas Tipo Beta ou Membro B da Família Semelhante ao Antígeno CD140 ou Receptor de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas 1 ou CD140b ou PDGFRB ou EC 2.7.10.1); Inibidor da Tubulina; Inibidor da Tirosina Proteína Quinase CSK (C Src Quinase ou Proteína Tirosina Quinase CYL ou CSK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Fyn (Proto Oncogene Syn ou Proto Oncogene c Fyn ou Quinase Semelhante a Src ou p59 Fyn ou FYN ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Lek (Src Quinase C-Terminal de Leucócitos ou Proteína YT16 ou Proto Oncogene Lek ou Proteína Tirosina Quinase Específica de Células T ou Proteína Tirosina Quinase Específica de Linfócitos ou p56 LCK ou LCK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Yes (Proto Oncogene c Yes ou p61 Yes ou YES1 ou EC 2.7.10.2), Inibidor do Fator de Necrose Tumoral (Cachectina ou TNF Alfa ou Membro 2 da Superfamilia de Ligantes do Fator de Necrose Tumoral ou TNF a ou TNF), Inibidor do Transdutor de Sinais e Ativador da Transcrição 3 (Fator de Resposta de Fase Aguda ou Proteína de Ligação com DNA APRF ou STAT3), Inibidor da Bcr-Abl Tirosina Quinase (EC 2.7.10.2); Dihidrofolato Reductase (DHFR

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118/222 ou EC 1.5.1.3); Receptor 2 da Efrina Tipo A (Quinase de Célula Epitelial ou Receptor da Tirosina Proteina Quinase ECK ou EPHA2 ou EC 2.7.10.1); Kit de Receptores do Fator de Crescimento de Mastócitos/Células-Tronco (Proto Oncogene c Kit ou Tyrosine Protein Kinase Kit ou v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog ou Piebald Trait Protein ou p145 c Kit ou CD117 ou KIT ou EC

2.7.10.1); Receptor de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas Beta (Receptor de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas do Tipo Beta ou Membro B da Família Semelhante ao Antígeno CD140 ou Receptor do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas 1 ou CD140b ou PDGFRB ou EC 2.7.10.1); Tubulina; Inibidor da Tirosina Proteína Quinase CSK (C Src Quinase ou Proteína Tirosina Quinase CYL ou CSK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Fyn (Proto Oncogene Syn ou Proto Oncogene c Fyn ou Quinase Semelhante a Src ou p59 Fyn ou FYN ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteina Quinase Lek (Src Quinase C Terminal de Leucócitos ou Proteína YT16 ou Proto Oncogene Lek ou Proteina Tirosina Quinase Específica de Células T ou Proteina Tirosina Aquinase Específica de Linfócitos ou p56 LCK ou LCK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteina Quinase Yes (Proto Oncogene c Yes ou p61 Yes ou YES1 ou EC 2.7.10.2), Ativador da Caspase 9 (Protease Apoptótica Meh 6 ou Fator Ativador da Protease Apoptótica 3 ou Protease Apoptótica Semelhante a ICE 6 ou CASP9 ou EC 3.4.22.62); Antígeno de Células-Tronco da Próstata (PSCA), Antígeno do Melanoma Preferivelmente Expresso em Tumores (Câncer/Antígeno Testis 130 ou Proteína de Interação Opa 4 ou OIP4 ou Antígeno do Melanoma Preferivelmente Expresso ou PRAME), Inibidor do Transdutor de Sinais e Ativador da Transcrição 3 (Fator de Resposta de Fase Aguda ou Proteína de Ligação com DNA APRF ou STAT3), Antígeno CD44 (CDw44 ou Epican ou Receptor de Matriz Extracelular III ou Receptor de Homing/Mesão de Linfócitos GP90 ou HUTCH I ou Proteoglicano de Sulfato de Heparano ou Antígeno de Hermes ou Receptor de Hialuronato ou

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Glicoproteína Fagocítica 1 ou CD44), receptor AXL (anexelecto) tirosina quinase, GAS6, receptor TAM tirosina quinases, TYRO-3 (também conhecido como Brt, Dtk, Rse, Sky e Tif), AXL (também conhecido como Ark, Tyro7 e Ufo), e MER (também conhecido como Eyk, Nym e Tyrol 2), CTLA4, Membro 8 da Superfamília de Receptores do Fator da Necrose Tumoral (Receptor CD30L ou Antígeno Ki 1 ou Antígeno de Ativação de Linfócitos CD30 ou CD30 ou TNFRSF8), Ativador da Caspase 9 (Protease Apoptótica Mch 6 ou Fator Ativador da Protease Apoptótica 3 ou Protease Apoptótica Semelhante a ICE 6 ou CASP9 ou EC 3.4.22.62); Células To Citocitotóxicas Expressando o Gangliosídeo GD2; Inibidor da Prostaglandina G/H Sintase 1 (Ciclo-oxigenase 1 ou COX1 ou Prostaglandina Endoperóxido Sintase 1 ou Prostaglandina H2 Sintase 1 ou PTGS1 ou EC 1.14.99.1); citocinas, interleucinas, Claudina 6 (Esculina ou CLDN6), NKG2D, MICA, MICB e ULBP 1-6, NKp30, B7H6 (NCR3LG1), Bag6, família B7, Ativador do Ligante de CD40 (Antígeno de Células T Gp39 ou Proteína de Ativação Relacionada a TNF ou Membro 5 da Superfamília de Ligantes do Fator de Necrose Tumoral ou CD154 ou CD40LG); Ativador da Interleucina 12 (IL12), Subunidade Alfa do Receptor de Interleucina 3 (IL3RAMast/Crescimento de Células-Tronco F), Antagonista do Kit de Receptores de Fatores (Proto Oncogene c Kit ou Tyrosine Protein Kinase Kit ou v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog ou Piebald Trait Protein ou p145 c Kit ou CD117 ou KIT ou EC 2.7.10.1); Inibidor do Receptor Ret da Proto Oncogene Tirosina Proteina Quinase (Membro 12 da Família das Caderinas ou Proto Oncogene c Ret ou RET ou EC 2.7.10.1); Antagonista do Receptor Tipo Tirosina Proteina Quinase FLT3 (Tirosina Quinase Semelhante a FMS 3 ou Receptor da Citocina FL ou Tirosina Quinase de Células-Tronco 1 ou Quinase Hepática Fetal 2 ou CD135 ou FLT3 ou EC 2.7.10.1); Antagonista do Receptor do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular 1 (Tirosina Quinase Semelhante a Fms 1 ou Receptor da Tirosina Proteina Quinase FLT ou Tirosina Proteina Quinase FRT ou

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Receptor do Fator de Permeabilidade Vascular ou VEGFR1 ou FLT1 ou EC

2.7.10.1); Antagonista do Receptor do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular 2 (Quinase Hepática Fetal 1 ou Receptor do Domínio de Inserção de Quinase ou Receptor da Proteína Tirosina Quinase flk 1 ou VEGFR2 ou CD309 ou KDR ou EC

2.7.10.1); Antagonista do Receptor do Fator de Crescimento Do Endotélio Vascular 3 (Tirosina Quinase Semelhante a Fms 4 ou Receptor da Tirosina Proteína Quinase FLT4 ou VEGFR3 ou FLT4 ou EC 2.7.10.1), Ativador da Caspase 9 (Protease Apoptótica Meh 6 ou Fator Ativador da Protease Apoptótica 3 ou Protease Apoptótica Semelhante a ICE 6 ou CASP9 ou EC 3.4.22.62), Antagonista da Proteína 4 de Linfócitos T Citocitotóxicos (Linfócito T Citocitotóxico Associado ao Antígeno 4 ou CD152 ou CTLA4), Antígeno de Superfície de Células Mieloides CD33 (Lectina Semelhante a Ig de Ligação com o Ácido Siálico 3 ou gp67 ou CD33), Recpetor do Fator de Crescimento de Hepatócitos (Proto Oncogene c Met ou Tirosina Proteína Quinase Met ou Receptor de HGF/SF ou Receptor de Fator Espalhador ou MET ou EC 2.7.10.1), Molécula de Adesão de Células Epiteliais (Antígeno Associado a Adenocarcinoma ou Glicoproteína de Superfície Celular Trop 1 ou Antígeno de Superfície de Células Epitaliais ou Glicoproteína Epitelial 314 ou Antígeno KS 1/4 ou KSA ou Transdutor de Sinais do Cálcio Associado a Tumor 1 ou CD326 ou EPCAM), Gangliosídeo GD2, Antígeno Lewis Y (CD174), Proteína Latente da Membrana 1 (Proteína p63 ou LMP1), Mucina 1 (Antígeno Associado a Carcinoma de Mama DF3 ou Episialina ou H23AG ou Krebs Von Den Lungen 6 ou PEMT ou Mucina Urinária Reativa a Amendoim ou Mucina Epitelial Polimórfica ou Antígeno de Membrana Epitelial Associado a Tumor ou Mucina Associada a Tumor ou CD227 ou MUC1), Região da Cadeia C do Receptor de Células T Beta 1 (TRBC1), Receptor do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular 2 (Quinase Hepática Fetal 1 ou Receptor do Domínio de Inserção de Quinase ou Receptor da Proteína Tirosina Quinase flk 1 ou VEGFR2 ou CD309 ou KDR ou EC 2.7.10.1),

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BCMA, PD-1, receptor de interleucina-6, NKR2, CX-072, Antagonista da Proteína de Linfócitos T 4 (Antígeno Associado a Linfócitos T Citocitotóxicos 4 ou CD152 ou CTLA4); Inibidor da Serina/Treonina Proteína Quinase B Raf (p94 ou Proto Oncogene B Raf ou v Homólogo B1 do Oncogene Viral de Sarcoma Murino Raf ou BRAF ou EC 2.7.11.1), Mucina 16 (Marcador de Tumor Relacionado a Câncer de Ovário CA125 ou Antígeno do Carcinoma de Ovário CA125 ou MUC16); Inibidor da Tirosina Quinase Bcr-Abl (EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase CSK (C Src Quinase ou Proteína Tirosina Quinase CYL ou CSK ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Fyn (Proto Oncogene Syn ou Proto Oncogene c Fyn ou Quinase Semelhante a Src ou p59 Fyn ou FYN ou EC 2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Lek (Src Quinase C Terminal de Leucócitos ou Proteína YT16 ou Proto Oncogene Lek ou Proteína Tirosina Quinase Específica de Células T ou Proteína Tirosina Quinase Específica de Linfócitos ou p56 LCK ou LCK ou EC

2.7.10.2); Inibidor da Tirosina Proteína Quinase Yes (Proto Oncogene c Yes ou p61 Yes ou YES1 ou EC 2.7.10.2), Inibidor da Quinase Dependente de Ciclina 1 (p34 Proteína Quinase ou Proteína Quinase de Divisão Celular 1 ou Homólogo da Proteína Controle de Divisão Celular 2 ou CDK1 ou EC 2.7.11.22 ou EC 2.7.11.23); Inibidor da Quinase Dependente de Ciclina 2 (p33 Proteína Quinase ou Proteína Quinase de Divisão Celular 2 ou CDK2 ou EC 2.7.11.22); Agonista da Subunidade Alfa do Receptor do Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos e Granulócitos (CDw116 ou CD116 ou CSF2RA), EGFRVIII, Inibidor da Tirosina Proteína Quinase SYK (Tirosina Quinase do Baço ou p72 Syk ou SYK ou EC 2.7.10.2), Fetoproteína Alfa (Fetoproteína Alfa 1 ou Fetoglobulina Alfa ou AFP), Antígeno Câncer/Testículo 1 (Antígeno de Câncer Autoimunogênico/Testículo ou Antígeno Câncer/Testículo 6.1 ou Membro 2 da Família de Antígenos L ou CTAG1A ou CTAG1B); antígeno HBV, Membro da Família EGFR, Herina, Inibidor da Tirosina Proteína Quinase BTK (Tirosina Quinase Bruton ou Progenitor de Células B Quinase ou Agamaglobulinemia

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Tirosina Quinase ou BTK ou EC 2.7.10.2), CD4, Molécula de Células Epiteliais (Antígeno Associado a Adenocarcinoma ou Glicoproteína de Superfície Celular Trop 1 ou Antígeno de Superfície de Células Epiteliais ou Glicoproteína Epitelial 314 ou Antígeno KS 1/4 ou KSA ou Transdutor de Sinais do Cálcio Associado a Tumor 1 ou CD326 ou EPCAM), Prolil Endopeptidase FAP (Gelatinase Ligada a Membrana de Melanoma de 170 kDa ou Dipeptidil Peptidase FAP ou Serina Protease de Membrana Integral ou Proteína Alfa de Ativação de Fibroblastos ou Protease de Degradação da Gelatina FAP ou Seprase ou FAP ou EC 3.4.21.26 ou EC 3.4.14.5), Molécula de Adesão de Células Neurais 1 (Antígeno Reconhecido por Anticorpo Monoclonal 5.1 H11 ou CD56 ou NCAM1); Antagonista do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (Proto Oncogene c ErbB 1 ou Receptor Tirosina Proteína Quinase erbB 1 ou HER1 ou ERBB1 ou EGFR ou EC 2.7.10.1), Receptor Transmembrana da Tirosina Proteína Quinase ROR1 (Tirosina Quinase Neurotrópica Relacionada ao Receptor 1 ou ROR1 ou EC 2.7.10.1); Proteína Tumoral de Wilms (WT33 ou WT1); Subunidade Alfa 2 do Receptor de Interleucina 13 (Proteína de Ligação com Interleucina 13 ou CD213a2 ou IL13RA2), Glicoproteína de Trofoblasto (Antígeno Oncofetal M6P1 ou 5T4 ou Glicoproteína de Trofoblasto Oncofetal 5T4 ou Fator Inibidor Ativado com Wnt 1 ou TPBG), Membro 7 da Família SLAM (CD319 ou Proteína de Membrana FOAP 12 ou Células Citocitotóxicas Ativadoras do Receptor Semelhante a CD2 ou Nova Ly9 ou Proteína 19A ou Subconjunto 1 de CD2 ou CS1 ou SLAMF7), Inibidor do Linfoma 2 de Células B (Bel 2); Inibidor da DNA (Citosina 5) Metiltransferase 1 (Proteína Dedo de Zinco tipo CXXC 9 ou DNA Metiltransferase Hsal ou MCMT ou DNMT1 ou EC 2.1.1.37), ROR1, CD19&CD40L, avidina (EGFRiiiv), um receptor de folato, CD30, pmel CD*8 T, CD33, NKR2, Antígeno de tumor epitelial (ETA), Tirosinase, Antígeno associado a Melanoma, produtos anormais de ras, p53, Alfafetoproteina (AFP), CA125, CA15-3, CA27-29, CA19-9, Calcitonina, Calretinina, CD34, CD99MIC 2, CD117,

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Cromogranina, Citoqueratina (vários tipos: TPA, TPS, Cifra21 -1), Desmina, Antígeno de membrana epitelial (EMA), Fator VIII, CD31 FL1, Proteína ácida fibrilar glial (GFAP), Proteína fluida da doença cística bruta (GCDFP-15), HMB-45, gonadotropina coriônica humana (hCG), imunoglobulina, inibina, queratina (vários tipos), marcador de linfócitos (vários tipos), BCR-ABL, Mio D1, actina específica de músculo (MSA), neurofilamento, enolase específica de neurônio (NSE), fosfatase alcalina placentária (PLAP), antígeno específico da próstata (PSA), PTPRC (CD45), proteína S100, actina de músculo liso (SMA), sinaptofisina, timidina quinase, tiroglobulina (Tg), fator de transcrição da tireoide-1 (TTF-1), Tumor M2-PK, vimentina, SV40, Adenovirus E1b-58kd, IGF2B3, ubíquo (nível baixo), Calicreína 4, KIF20A, Lengsina, Meloe, MUC5AC, Receptor de laminina imatura, TAG-72, HPV E6, HPV E7, BING-4, Canal de cloreto ativado por cálcio 2, Ciclina-B1, 9D7, EpCAM, EphA3, Telomerase, SAP-1, família BAGE, família CAGE, família GAGE, família MAGE, família SAGE, família XAGE, LAGE-1, PRAME, SSX-2, pmel17, Tirosinase, TRP-1/-2, P.polipeptídeo, MC1R, β-catenina, Antígeno específico da próstata, BRCA1, BRCA2, CDK4, CML66, Fibronectina, MART-2, Ras, Receptor de TGF-beta II, receptor de células T (TCR), BLOC1S6, CD10/Neprilisina, CD24, CD248, CD5 / Clúster de Diferenciação 5, CD63 / Tspan-30 / Tetraspanina-30, CEACAM5/CD66e, CT45A3, CTAG1A, CXORF61, DSE, GPA33, HPSE, KLK3, LCP1, LRIG3, LRRC15, fator potencializador de megacariócito, MOK, MUC4, NDNL2, OCIAD1, PMPCB, PTOV1, RCAS1 / EBAG9, RNF43, ROPN1, RPLP1, SARNP, SBEM / MUCL1, TRP1 / TYRP1, CA19-9, Receptor Transmembrana da Tirosina Proteína Quinase Inativa ROR1 (Tirosina Quinase Neurotrófica Relacionada ao Receptor 1 ou ROR1 ou EC 2.7.10.1), Receptor da ALK Tirosina Quinase (Linfoma Quinase Anaplásica ou CD246 ou ALK ou EC 2.7.10.1), Antígeno de Células-Tronco da Próstata (PSCA), Antígeno de Melanoma Preferencialmente Expresso em Tumores (Antígeno Câncer/Testículo 130 ou Proteína de Interação

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124/222 com Opa 4 ou OIP4 ou Antígeno de Melanoma Preferencialmente Expresso ou PRAME), Inibidor do Transdutor de Sinais e Ativador de Transcrição 3 (Fator de Resposta de Fase Aguda ou Proteína de Ligação com DNA APRF ou STAT3), Antígeno CD44 (CDw44 ou Epican ou Receptor da Matriz Extracelular III ou Receptor de Caseamento/Adesão de Linfócitos GP90 ou HUTCH I ou Proteoglicano de Sulfato de Heparano ou Antígeno Hermes ou Receptor de Hialuronato ou Glicoproteina Fagocitico 1 ou CD44), Ativador do Ligante de CD40 (Antigeno de Células T Gp39 ou Proteína de Ativação Relacionada a TNF ou Membro 5 da Superfamilia de Ligantes do Fator de Necrose Tumoral ou CD154 ou CD40LG); Membro 13B da Superfamilia de Receptor do Fator de Necrose Tumoral (Ativador Transmembrana e Interacdor CAML ou CD267 ou TACI ou TNFRSF13B); Citocitotóxico a Células Expressando o Membro 17 da Superfamília de Receptores do Fator da Necrose Tumoral (Antígeno de Maturação de Células B ou CD269 ou TNFRSF17), Antígeno CD276 (B7 Homólogo 3 ou 4lg B7 H3 ou Molécula Coestimuladora ou CD276), Antígeno da Superfície de Células Mieloides CD33 (Lectina 3 Semelhante a Ig de Ligação com Ácido Siálico ou gp67 ou CD33), ADP Ribosil Ciclase/ADP Ribose Hydrolase 1 Cíclica (ADP Ribose Hidrolase 1 Cíclica ou T10 ou 2' ADP Ribosil Ciclase Fosfo/ADP Ribose Transferase 2' Fosfo Cíclica ou ADP Ribosil Ciclase 1 ou CD38 ou EC 3.2.2.6 ou EC 2.4.99.20), Membro A da Família 14 de Domínios da Lectina do Tipo C (Receptor de Fatores de Crescimento Epidérmicos 5 ou EGFR5 ou CLEC14A), Receptor de Fatores de Crescimento de Hepatócitos (Proto Oncogene c Met ou Tirosina Proteína Quinase Met ou Receptor de HGF/SF ou Receptor de Fatores Espalhadores ou MET ou EC 2.7.10.1), Molécula de Adesão com Células Epiteliais (Antígeno Associado a Adenocarcinoma ou Glicoproteina da Superfície Celular Trop 1 ou Antígeno da Superfície Celular Epitelial ou Glicoproteina Epitelial 314 ou Antígeno KS 1/4 ou KSA ou Transdutor de Sinais de Cálcio Associado a Tumor 1 ou CD326 ou EPCAM), Gangliosídeo GD3,

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Subunidade Alfa 2 do Receptor de Interleucina 13 (Proteína de Ligação com a Interleucina 13 ou CD213a2 ou IL13RA2); Antígeno de Mieloma Kappa (KMA), Antígeno de Mieloma Lambda (LMA), Proteína de Membrana Latente 1 (Proteína p63 ou LMP1), Antígeno Associado a Melanoma, Citocitotóxico a Células Expressando o Antígeno de Ativação de Linfócitos T CD80 (Antígeno de Ativação B7-1 ou Contrarreceptor B7.1 do CTLA 4 ou CD80); Citocitotóxico a Células Expressando o Antígeno de Ativação de Linfócitos T CD86 (Antígeno de Ativação B7-2 ou Contrarreceptor B7.2 do CTLA 4 ou CD86), Receptor Transmembrana da Tirosina Proteína Quinase Inativo ROR1 (Tirosina Quinase Neurotrófica Relacionadao ao Receptor 1 ou ROR1 ou EC 2.7.10.1), Molécula Inibitória Apoptótica Fas 3 (Receptor de Fragmento Fc de IgM ou Regulador da Apoptose Induzida por Fas Toso ou TOSO ou FAIM3 ou FCMR), Região da Cadeia C do Receptor de Células T Beta 1 (TRBC1), Receptor do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular 2 (Quinase Hepática Fetal 1 ou Receptor do Domínio de Inserção de Quinase ou Receptor da Proteína Tirosina Quinase flk 1 ou VEGFR2 ou CD309 ou KDR ou EC 2.7.10.1), Alfa Fetoproteína (Fetoproteína Alfa 1 ou Fetoglobulina Alfa ou AFP), Antígeno Câncer/Testículo 1 (Antígeno Câncer/Testículo Autoimunogênico NY ESQ 1 ou Antígeno Câncer/Testículo 6.1 ou Membro 2 da Família de Antígenos L ou CTAG1A ou CTAG1B), Glicoproteína de Superfície de Células T CD5 (Antígeno de Linfócitos T1/Leu 1 ou CD5), Prolil Endopeptidase FAP (Gelatinase Ligada a Membrana de Melanoma de 170 kDa ou Dipeptidil Peptidase FAP ou Serina Protease de Membrana Integral ou Proteína Alfa de Ativação de Fibroblastos ou Protease de Degradação da Gelatina FAP ou Seprase ou FAP ou EC 3.4.21.26 ou EC 3.4.14.5), Molécula de Adesão de Células Neurais 1 (Antígeno Reconhecido pelo Anticorpo Monoclonal 5.1 H11 ou CD56 ou NCAM1), Membro A da Família 12 de Domínios da Lectina do Tipo C (Lectina Inibidora Mieloide Tipo C ou Lectina 2 Associada a Célula Dendrítica ou Molécula 1 Semelhante a Lectina do

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Tipo C ou CLEC12A), Integrina Alfa V (Subunidade Alfa do Receptor de Vitronectina ou CD51 ou ITGAV); Células To Citocitotóxicas Expressando a Integrina Beta 6 (ITGB6), Subunidade Alfa 2 do Receptor de Interleucina 13 (Proteína de Ligação com Interleucina 13 ou CD213a2 ou IL13RA2), Glicoproteína de Trofoblasto (Antígeno Oncofetal M6P1 ou 5T4 ou Glicoproteína de Trofoblasto Oncofetal 5T4 ou Fator Inibidor Ativado por Wnt 1 ou TPBG), Glicoproteína de Trofoblasto (Antígeno Oncofetal M6P1 ou 5T4 ou 5T4 Glicoproteína de Trofoblasto Oncofetal ou Fator Inibidor Ativado por Wnt 1 ou TPBG), Membro A da Família 12 de Domínios da Lectina do Tipo C (Receptor Semelhante a Lectina Inibidora Mieloide Tipo C ou Lectina 2 Associada a Célula Dendrítica ou Molécula 1 Semelhante a Lectina do Tipo C ou CLEC12A), Membro 17 da Família SLAM (CD319 ou Proteína de Membrana FOAP 12 ou Células Citocitotóxicas Ativadoras do Receptor Semelhante a CD2 ou Nova Ly9 ou Proteína 19A ou Subconjunto 1 de CD2 ou CS1 ou SLAMF7), Membro 7 da Família SLAM (CD319 ou Proteína de Membrana FOAP 12 ou Células Citocitotóxicas Ativadoras do Receptor Semelhante a CD2 ou Nova Ly9 ou Proteína 19A ou Subconjunto 1 de CD2 ou CS1 ou SLAMF7), imunoglobulina, Proteína associada a resistência multifármaco 3 (MRP3), Proto-oncogene tirosina-proteína quinase ABL1, Ácido prostático fosfatase, OY-TES-1, ACSM2A, Alfa-actinina-4, Perilipina-2, Alfa-fetoproteína, Oncoproteína do oncogene da crise de explosão linfoide (Lbc), membro A1 da família da aldeído desidrogenase 1 (ALDH1A1), AML, ANKRD17, NY-BR-1, Anexina II, ARHGAP17, ARHGAP30, ARID1B, Proteína residente no retículo endoplásmico, 5'-aminoimidazol-4-carboxamida-1-beta-dribonucleotídeo transfolmilase/inosinicase (AICRT/I), ATR, ATXN2, ATXN2L, BAGE1, BCL11A, Bcl-xL, Região do clúster de ponto de interrupção, Survivina, Livina/ML-IAP, HM1.24, Domínio BTB contendo 2 (BTBD2), C6ORF89, Anidrase carbônica IX, CLCA2, CRT2, CAMEL, proteína CAN, Caspase-5, Caspase-8, KMHN-1, CCDC88B, ciclina B1, Ciclina D1, CCNI, CDC2, CDC25A, CDC27, CDK12,

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127/222 carboxilesterase intestinal, CEP95, CHAF1A, Coactosina-semelhante 1, CPSF, CRYBA1, TRAG-3, Fator estimulador de colônias de macrófagos, CSNK1A1, Proteoglicano de sulfato de condroitina associado a melanoma (MCSP), Catepsina H, antígeno 1 do câncer de pulmão kita-kyushu, P450 1B1 ou CYP1B1, DDR1, DEK oncogene, DEK-CAN, Dickkopf-1 (DKK1), DNAJC8, DSCAML1, EEF2, Dominio de ligação do fator de alongamento Tu GTP contendo ou SNRP116, EIF4EBP1, Proteína Mena humana, EP300, ETV5, TEL1 ou ETV6, intensificador de proteínas do grupo polycomb do homólogo zeste 2 (EZH2), F2R, F4.2, FAM53C, Fibroblasto g, fator de crescimento 5 ou FGF5, Proteína relacionada a tormina em leucócitos 1 (FMNL1), Fibromodulina (FMOD), FNDC3B, FKHR, GDP-L-fucose, GAS7, GFI1, GIGYF2, GPNMB, O, A1, GPSM3, GRK2, GRM5, H3F3A, HAUS3, HERC1, HERVK-MEL, HIVEP2, HMGN, HMHA1, heme oxigenase-1 (HO-1), HNRPL, Heparanase, mHA codificada por HMSD-v, HSPA1A, Hsp70, HSPB1, gene de resposta precoce imediata X-1 (IEX-1), proteína de ligação com mRNA 3 (IMP-3) do fator de crescimento semelhante a insulina (IGF), IP6K1, IRS2, ITGB8, JUP, RU2AS, KANSL3, KLF10, KLF2, KLK4, KMT2A, K-ras, Receptor de lipídios de baixa densidade (LDLR), LDLR-FUT, Mac-2-proteína de ligação, KIAA0205, LPP, LRP1, LRRC41, LSP1, LUZP1, lócus K do complexo 6 de antígenos de linfócito (LY6K), MACF1, MAPI A, MAP3K11, MAP7D1, Matrilina-2, Mcl-1, MDM2, Enzima málica, MEF2D, MEFV, Proteína de membrana dos glóbulos de gordura do leite BA46 (lactaderina), Melanotransferrina, GNT-V ou N-acetilglicosaminitransferase V, MIIP, MMP14, Metaloproteinase de matriz-2, M0RC2, Antígeno de melanoma p15, MUC2, MUM, MYC, MYL9, Gene de classe 1 da miosina não convencional, N4BP2, NCBP3, NC0A1, NC0R2, NFATC2, NFYC, NIFK, Nineína, NPM, NPM1-ALK1, N-ras, 0AS3, polipeptídeo P, OGT, OS-9, Proteína de ligação com ErbB3 1, PAGE-4, Serina quinase 2 ativada por P21 (PAK2), neo-PAP, PARP12, PAX3, PAX3-FKHR, PCBP2, fosfoglicerato quinase 1 (PKG1), PLEKHM2, leucemia promielocítica ou PML, PML

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128/222

RARA, P0LR2A, Ciclofilina B, PPP1CA, PPP1R3B, Peroxiredoxina 5, Proteinase 3, Proteína relacionada ao hormônio da paratireoide (PTHrP), Proteína tirosina fosfatase kappa semelhante a receptor, MG50, NY-MEL-1 ou RAB38, RAGE, RALGAPB, RAR alfa, RBM, RCSD1, Recoverina, RERE, RGS5, RHAMM/CD168, RPA1, Proteína ribossomal L10a, Proteína ribossomal S2, RREB1, RSRP1, RTCB, SART, SCAP, Mamaglobina A, Secernina 1, SDCBP, SETD2, SF3B1, Proteína ubíqua renal 1, SIK1, SIRT2, SKI, proteína de ligação com grampo (hairpin), SLC35A4, Prosteína, SLC46A1, SNRPD1, SOGA1, SON, SOX10, SOX11, SOX2, SOX-4, Proteína de esperma 17, SPEN, SRRM2, SRSF7, SRSF8, SSX1, SSX2 ou HOM-MEL-40, SSX4, STAT1, STEAP, STRAP, ART-1, SVIL, HOM-TES-14/SCP1, CD138, SYNM, SYNPO, SYT, SYT15, SYT-SSX1, SYT-SSX2, SZT2, TAPBP, TBC1D10C, TBC1D9B, hTERT, THNSL2, THOC6, TLK1, TNS3, TOP2A, TOP2B, gene responsive a interferon dependente de ATP (ADIR), TP53, Triosefosfato isomerase ou TPI1, Tropomiosina-4, TPX2, TRG, proteína de quadro de leitura alternativo gama do receptor de células T (TARP), TRIM68, Potencial-p8 do receptor transiente de proteína específica da próstata (trp-p8), TSC22D4, TTK proteína quinase (TTK), Timidilato sintase (TYMS), UBE2A, Kua variante da enzima de conjugação com ubiquitina, COA-1, USB1, NA88-A, VPS13D, BING4, WHSC1L1, WHSC2, WNK2, WT1, XBP1, XPO1, ZC3H14, ZNF106, ZNF219, Fator de ligação com papilomavírus (PBF), UBR4 da ubiquitina-proteína ligase E3.

DOMÍNIOS ATIVADORES DE CÉLULAS T [0224]O domínio ativador de células T da terapia celular com células T CAR ou de outra terapia celular almejada pode ser o domínio de sinalização citoplásmica 4-1 BB, CD3, CD3 zeta, CD3 zeta e usa a molécula coestimulante natural DAP10, ou qualquer outro domínio ativador de células T apropriado, incluindo, entre outros, CD28,41BB, ICOS, CD3z-CD28-41 BB, CD3z-CD28-OX40, CD27 ou qualquer combinação.

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129/222

PRODUÇÃO DO ANTICORPO OU RECEPTOR A SER EXPRESSO PELA IMUNOTERAPIA CELULAR [0225]A produção do receptor/ligante ou anticorpo expresso pode se dar através de qualquer método, incluindo tecnologia biológica condicionalmente ativa (CAB). O anticorpo pode ser de cadeia simples ou cadeia dupla. O anticorpo pode ser uma proteína de fusão Fc, Fab, F(ab’)2, Fab’, fragmento variável de cadeia simples, di-scFv, anticorpo de domínio simples, anticorpo trifuncional, quimicamente ligado ou engajador de células T biespecíficas.

PRÉ-TRATAMENTO DA IMUNOTERAPIA CELULAR [0226]O pré-tratamento in vitro ou ex vivo da imunoterapia celular pode ser realizado e refere-se não exclusivamente a interleucina-1, interleucina 2, interleucina-7, interleucina-15, PBMC alogênica, anti-CD3, anti-CD28, anti-CD3&28, peptídeo HA 512-520, IL2 & anti-CD3 & CD28, ativação de PBMC, PMA/ionomicina, PHA, Con A, LPS, PWM, mitógeno de caruru-de-cacho, os anticorpos monoclonais comitogênicos (mAbs) CD2/CD2R, o superantígeno enterotoxina estafilocócica B (SEB), e o antígeno de Candida albicans, SLAM, reticulação por CD80 ou CD86 de CD28, dexametasona ou outro esteroide, ou qualquer combinação dos prétratamentos acima.

[0227]Em certas modalidades da invenção, o pré-tratamento in vitro ou ex vivo da imunoterapia celular deve excluir dexametasona ou outros tratamentos com esteroides, interleucina-1, interleucina 2, interleucina-7, interleucina-15, PBMC alogênica, anti-CD3, anti-CD28, anti-CD3&28, peptídeo HA 512-520, IL2 & anti-CD3 & CD28, ativação de PBMC, PMA/ionomicina, PHA, Con A, LPS, PWM, mitógeno de caruru-de-cacho, os anticorpos monoclonais comitogênicos (mAbs) CD2/CD2R, o superantígeno enterotoxina estafilocócica B (SEB), e o antígeno específico de Candida albicans, SLAM, reticulação por CD80 ou CD86 de CD28, dexametasona ou outro esteroide, ou qualquer combinação dos pré-tratamentos acima.

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130/222 [0228]Doenças a ser tratadas referem-se não exclusivamente a todos os cânceres e doenças autoimunes e doenças contagiosas [0229]Em certas modalidades da invenção, é identificado e/ou selecionado um paciente que sofre de uma ou mais doenças de câncer ou autoimunidade ou infecção. A lista e as tabelas a seguir relacionam doenças que podem ser usadas para identificar e/ou selecionar um paciente:

[0230]Linfohistiocitose hemofagocítica, mieloma múltiplo, imunoterapia específica com alérgeno, haploinsuficiência dominante autossômica, síndrome do nervo interósseo anterior, síndrome de Churg-Strauss, Vasculite sistêmica, doença do enxerto contra hospedeiro crônica, Síndrome de Opsoclonus-Myoclonus, Miopatia Necrosante Autoimune (NAM), Carcinoma sarcomatoide de pulmão, Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), fertilidade, Doença de Behçet, Alopecia areata (AA), Insuficiência hepática aguda ou crônica, melanoma, 'síndrome da bronquiolite em organização', encefalite, doença com alterações mínimas, ou um paciente recebendo Terapia de reação flare tumoral ou Imunoterapia sublingual (SLIT) ou imunoterapia subcutânea (SCIT), ou com:

[0231]Doença (origem da doença) [0232]Infecções por Acinetobacter (Acinetobacter baumannii), Actinomicose (Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae e Propionibacterium propionicus), doença do sono africana tripanossomiase (Trypanosoma brucei), AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida) (vírus da imunodeficiência humana), Amebíase (Entamoeba histolytica), Anaplasmose (espécie Anaplasma), Angiostrongilíase (Angiostrongylus), Anisaquíase (Anisakis), Antrax (Bacillus anthracis), infecção por Arcanobacterium haemolyticum (Arcanobacterium haemolyticum), febre hemorrágica argentina (vírus Junin), Ascaridíase (Ascaris lumbricoides), Aspergilose (espécie Aspergillus), infecção por astrovírus (família Astroviridae), Babesiose (espécie Babesia), infecção por Bacillus cereus (Bacillus cereus), Pneumonia bacteriana

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131/222 (várias bactérias), Vaginose bacteriana (Lista da microbiota da vaginose bacteriana), infecção por Bacteroides (espécie Bacteroides), Balantidíase (Balantidium coli), Bartonelose (Bartonella), infecção por Baylisascaris (espécie Baylisascaris), infecção pelo vírus BK (vírus BK), Piedra preta (Piedraia hortae), Blastocistose (espécie Blastocystis), Blastomicose (Blastomyces dermatitidis), febre hemorrágica boliviana (vírus Machupo), Botulismo (e Botulismo infantil) (Clostridium botulinum; Obs: o Botulismo não é uma infecção pela Clostridium botulinum mas causada pela ingestão da toxina botulínica), febre hemorrágica brasileira (vírus Sabiá), Brucelose (espécie Brucella), Peste bubônica (a família bacteriana Enterobacteriaceae), infecção por Burkholderia, tipicamente Burkholderia cepacia e outras espécies de Burkholderia, Úlcera de Buruli (Mycobacterium ulcerans), infecção por Calicivirus (Norovirus e Sapovirus) (família Caliciviridae), Campilobacteriose (espécie Campylobacter), Candidíase (Monilíase; Thrush) (tipicamente Candida albicans e outras espécies de Candida), Capilaríase (doença intestinal por Capillaria philippinensis, doença hepática por Capillaria hepatica e doença pulmonar por Capillaria aerophila), doença de Carrión (Bartonella bacilliformis), doença da arranhadura do gato (Bartonella henselae), celulite (tipicamnete Streptococcus e Staphylococcus do Grupo A), doença de Chagas (tripanossomíase americana) (Trypanosoma cruzi), cancroide (Haemophilus ducreyi), varicela (vírus VaricelaZóster (VZV)), Chikungunya (Alphavirus), clamídia (Chlamydia trachomatis), infecção por Chlamydophila pneumoniae (agente respiratório agudo de Taiwan ou TWAR) (Chlamydophila pneumoniae), cólera (Vibrio cholerae), Cromoblastomicose (tipicamente Fonsecaea pedrosoi), Quitridiomicose (Batrachochytrium dendrabatidis), Clonorquíase (Clonorchis sinensis), Colite por Clostridium difficile (Clostridium difficile), Coccidioidomicose (Coccidioides immitise Coccidioides posadasii), febre do carrapato do Colorado (CTF) (vírus da febre do carrapato do Colorado (CTFV)), resfriado comum (rinofaringite viral aguda; coriza

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132/222 aguda) (tipicamente rinovírus e coronavirus), doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) (PRNP), febre hemorrágica da Crimeia-Congo (CCHF) (vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo), Criptococose (Cryptococcus neoformans), Criptosporidiose (espécie Cryptosporidium), larva migrans cutânea (CLM) (tipicamente Ancylostoma braziliense; vários outros parasitas), ciclosporíase (Cyclospora cayetanensis), cisticercose (Taenia solium), infecção por citomegalovírus (Cytomegalovirus), dengue (vírus da dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4) - flavivírus), infecção por Desmodesmus (algas verdes Desmodesmus armatus), dientamoebiase (Dientamoeba fragilis), difteria (Corynebacterium diphtheriae), difilobotríase (Diphyllobothrium), dracunculíase (Dracunculus medinensis), febre hemorrágica Ebola (Ebolavirus (EBOV)), Equinococose (Echinococcus species), erliquiose (espécie Ehrlichia), enterobíase (infecção por Pinworm) (Enterobius vermicularis), infecção por Enterococcus (espécie Enterococcus), infecção por enterovirus (espécie Enterovirus), tifo epidêmico (Rickettsia prowazekii), eritema infeccioso (quinta doença) (Parvovirus B19), exantema súbito (sexta doença) (herpes-virus humano 6 (HHV-6) e herpes-virus humano 7 (HHV-7)), fasciolose (Fasciola hepatica e Fasciola gigantica), fasciolopsíase (Fasciolopsis buski), insônia familiar fatal (FFI) (PRNP), filaríase (superfamília FHarioidea), intoxicação alimentar por Clostridium perfringens (Clostridium perfringens), infecção amébica de vida livre (múltipla), infecção por Fusobacterium (espécie Fusobacterium), gangrena gasosa (mionecrose clostridial) (tipicamente Clostridium perfringens; outra espécie de Clostridium), geotricose (Geotrichum candidum), síndrome de Gerstmann-StrãusslerScheinker (GSS) (PRNP), Giardíase (Giardia lamblia), Mormo (Burkholderia mallei), Gnatostomíase (Gnathostoma spinigerum e Gnathostoma hispidum), Gonorreia (Neisseria gonorrhoeae), granuloma inguinal (Donovanosis) (Klebsiella granulomatis), infecção por estreptococos do Grupo A (Streptococcus pyogenes), infecção por estreptococos do Grupo B (Streptococcus agalactiae), infecção por

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Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae), doença mão-pé-boca (HFMD) (Enterovirus, principalmente virus de Coxsackie Ae Enterovirus 71 (EV71)), Síndrome Pulmonar por Hantavirus (HPS) (virus Sin Nombre), doença do virus Heartland (virus Heartland), infecção por Helicobacter pylori (Helicobacter pylori), síndrome hemolítico-urêmica (HUS), Escherichia co//O157:H7, 0111 e O104:H4, febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS) (família Bunyaviridae), hepatite A (virus da hepatite A), hepatite B (virus da hepatite B), hepatite C (virus da hepatite C), hepatite D (virus da hepatite D), hepatite E (virus da hepatite E), herpes simples (virus do herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2)), histoplasmose (Histoplasma capsulatum), infecção por ancilóstomo (Ancylostoma duodenalee Necator americanus), infecção por bocavírus humano (bocavírus humano (HBoV)), ewingii ehrlichiosis humana (Ehrlichia ewingii), anaplasmose granulocítica humana (HGA) (Anaplasma phagocytophilum), infecção por metapneumovírus humano, metapneumovírus humano (hMPV), erliquiose monocítica humana (Ehrlichia chaffeensis), infecção por papilomavírus humano (HPV) (papilomavírus humano (HPV)), infecção pelo vírus da parainfluenza humana (vírus da parainfluenza humana (HPIV)), himenolepíase (Hymenolepis nanae Hymenolepis diminuta), mononucleose infecciosa pelo vírus Epstein-Barr (Mono) (vírus Epstein-Barr (EBV)), Influenza (flu) (família Orthomyxoviridae), isosporíase (Isospora belli), doença de Kawasaki (origem desconhecida; evidências sustentam que a doença é contagiosa), queratite (várias origens), infecção por Kingella kingae (Kingella kingae), Kuru (PRNP), febre de Lassa (vírus de Lassa), Legionelose (doença de legionários) (Legionella pneumophila), Legionelose (febre de Pontiac) (Legionella pneumophila), Leishmaniose (espécie Leishmania), Lepra (Mycobacterium leprae e Mycobacterium lepromatosis), Leptospirose (espécie Leptospira), Listeriose (Listeria monocytogenes), doença de Lyme (borreliose de Lyme) (Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii e Borrelia afzelii), filariase linfática (Elefantiase)

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134/222 (Wuchereria bancroftie Brugia malayi), coriomeningite linfocitica (virus da coriomeningite linfocitica (LCMV)), malária (espécie Plasmodium), febre hemorrágica de Marburg (MHF) (virus de Marburg), sarampo (virus do sarampo), sindrome respiratória do Oriente Médio (MERS) (coronavirus da sindrome respiratória do Oriente Médio), melioidose (doença de Whitmore) (Burkholderia pseudomallei), meningite (várias origens), doença meningocócica (Neisseria meningitidis), metagonimíase (tipicamente Metagonimus yokagawai), microsporidiose (filo Microsporidia), molusco contagioso (MC) (vírus do molusco contagioso (MCV)), varíola dos macacos (vírus da varíola dos macacos), caxumba (vírus da caxumba), tifo murino (tifo endêmico) (Rickettsia typhi), pneumonia micoplásmica (Mycoplasma pneumoniae), micetoma (desambiguação) (várias espécies de bactérias (Actinomycetoma) e fungos (Eumycetoma)), miíase (larvas de mosca diptera parasita), conjuntivite neonatal (oftalmia neonatal) (mais comumente Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae), norovirus (crianças e bebês) ((Nova) doença de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD, nvCJD), PRNP), Nocardiose (tipicamente Nocardia asteroides e outras espécies de Nocardia), Oncocercose (mal do garimpeiro ou cegueira dos rios) (Onchocerca volvulus), Opistorquiase (Opisthorchis viverrinie Opisthorchis felineus), Paracoccidioidomicose (blastomicose sulamericana) (Paracoccidioides brasiliensis), Paragonimíase (tipicamente Paragonimus westermani e outras espécies de Paragonimus), Pasteurelose (espécie de Pasteurella), Pediculose da cabeça (piolho da cabeça) (Pediculus humanus capitis), Pediculose corporal (piolho do corpo) (Pediculus humanus corporis), Pediculose pubiana (piolho pubiano, carango) (Phthirus pubis), doença inflamatória pélvica (PID) (várias origens), Pertússis (tosse convulsa) (Bordetella pertussis), Peste (Yersinia pestis), infecção por pneumococo (Streptococcus pneumoniae), Pneumocistose (PCP) (Pneumocystis jirovecií), Pneumonia (várias origens), poliomielite (poliovirus), infecção por Prevotella (espécie de Prevotella),

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135/222 meningoencefalite amebiana primária (PAM) (tipicamente Naegleria fowleri), leucoencefalopatia multifocal progressiva (vírus JC), Psitacose (Chlamydophila psittaci), febre Q (Coxiella burnetii), raiva (vírus da raiva), febre recorrente (Borrelia hermsii, Borrelia recurrentis e outras espécies de Borrelia), infecção por vírus sincicial respiratório (vírus sincicial respiratório (RSV)), rinosporidiose (Rhinosporidium seeberi), infecção por rinovírus (rinovírus), infecção por Rickettsia (espécie de Rickettsia), varicela por rickettsia (Rickettsia akari), febre do vale Rift (RVF) (vírus da febre do vale Rift), febre maculosa (RMSF) (Rickettsia rickettsii), infecção por rotavirus (rotavirus), rubéola (vírus da rubéola), Salmonelose (espécie de Salmonella), SARS (síndrome respiratória aguda grave) (coronavirus da SARS), sarna (Sarcoptes scabiei), esquistossomose (espécie de Schistosoma), Sépsis (várias origens), Shigelose (disenteria bacilar) (espécie de Shigella), Zona (herpes zóster) (vírus varicela-zóster (VZV)), varíola (varíola maior ou varíola menor), esporotricose (Sporothrix schenckii), intoxicação alimentar por estafilococos (espécie de Staphylococcus), infecção por estafilococos (espécie de Staphylococcus), estrongiloidíase (Strongyloides stercoralis), panencefalite esclerosante subaguda (vírus do sarampo), sífilis (Treponema pallidum), teníase (espécie de Taenia), tétano (Lockjaw) (Clostridium tetani), Tinea barbae (coceira do barbeiro) (tipicamente uma espécie de Trichophyton), Tinea capitis (tinha do couro cabeludo) (tipicamente Trichophyton tonsurans), Tinea corporis (tinha corporal) (tipicamente uma espécie de Trichophyton), Tinea cruris (coceira de jóquei) (tipicamente Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum e Trichophyton mentagrophytes), Tinea manuum (tinha da mão) (Trichophyton rubrum), Tinea nigra (tipicamente Hortaea werneckii), Tinea pedis (pé de atleta) (tipicamente Trichophyton species), Tinea unguium (onicomicose) (tipicamente uma espécie de Trichophyton), Tinea versicolor (pitiriase versicolor) (espécie de Malassezia), Toxocariase (larva migrans ocular (OLM)) (Toxocara cam's ou Toxocara cati), Toxocariase (Larva Migrans

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Visceral (VLM)) (Toxocara canis ou Toxocara cati), Tracoma (Chlamydia trachomatis), Toxoplasmose (Toxoplasma gondii), Triquinose (Trichinella spiralis), Tricomoniase (Trichomonas vaginalis), Tricuríase (infecção por Whipworm) (Trichuris trichiura), tuberculose (tipicamente Mycobacterium tuberculosis), tularemia (Francisella tularensis), febre tifoide (Salmonella enterica subsp. enterica, serovartyphi), febre do tifo (Rickettsia), infecção por Ureaplasma urealyticum (Ureaplasma urealyticum), febre do vale (Coccidioides immitis ou Coccidioides posadasii), encefalite equina venezuelana (virus da encefalite equina venezuelana), febre hemorrágica venezuelana (vírus Guanarito), infecção por Vibrio vulnificus (Vibrio vulnificus), enterite por vibrio parahaemolyticus (Vibrio parahaemolyticus), pneumonia viral (vários virus), Febre do Nilo Ocidental (virus do Nilo Ocidental), Piedra branca (Tinea blanca) (Trichosporon beigelii), infecção por Yersinia pseudotuberculosis (Yersinia pseudotuberculosis), Yersiniose (Yersinia enterocolitica), Febre amarela (vírus da febre amarela), Zigomicose (ordem Mucorales (Mucormicose) e ordem Entomophthorales (Entomoftoromicose)), doença pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV], doença do HIV com doenças contagiosas e parasíticas, doença do HIV com infecção micobacteriana, doença do HIV com doença por citomegalovírus, doença do HIV com outras infecções virais, doença do HIV com candidíase, doença do HIV com outras micoses, doença do HIV com pneunomia por Pneumocystis carinii, doença do HIV com neoplasmas malignos, doença do HIV com sarcoma de Kaposi, doença do HIV com linfoma de Burkitt, doença do HIV com outros tipos de linfoma não Hodgkin, doença do HIV com outros neoplasmas malignos de tecido linfoide, hematopoiético e relacionados, doença do HIV com múltiplos neoplasmas malignos, doença do HIV com outros neoplasmas malignos, doença do HIV com neoplasma maligno não especificado, doença do HIV com encefalopatia, doença do HIV com pneumonite intersticial linfoide, doença do HIV com sindrome de emaciação, doença do HIV com mútiplas doenças

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137/222 classificadas em outras partes, doença do HIV com outras condições, síndrome da infecção por HIV aguda com doença do HIV, doença do HIV com linfadenopatia generalizada (persistente), doença do HIV com anomalias hematológicas e imunológicas, não classificadas em nenhuma outra parte, doença do HIV com outras condições especificadas, doença do HIV não especificada, neoplasma maligno do lábio, neoplasma maligno da amígdala, neoplasma maligno da língua, neoplasma maligno da gengiva, neoplasma maligno da boca, neoplasma maligno da glândula parótida, neoplasma maligno das glândulas salivares, neoplasma maligno da faringe, neoplasma maligo do esôfago, neoplasma maligno do estômago, neoplasma maligno do intestino delgado, neoplasma maligno do cólon, neoplasma maligno da junção retossigmoide, neoplasma maligno do reto, neoplasma maligno do ânus, neoplasma maligno do fígado, neoplasma maligno da vesícula, neoplasma maligno do trato biliar, neoplasma maligno do pâncreas, neoplasma maligno do trato intestinal, neoplasma maligno do baço, neoplasma maligno da cavidade nasal e ouvido médio, neoplasma maligno dos seios paranasais, neoplasma maligno da laringe, neoplasma maligno da traqueia, neoplasma maligno dos brônquios e pulmão, neoplasma maligno do timo, neoplasma maligno do coração, mediastino e pleura, neoplasma maligno de sítios no sistema respiratório e órgãos intratorácicos, neoplasma maligno dos ossos e cartilagem articular dos membros, neoplasma maligno dos ossos do crânio e da face, neoplasma maligno da coluna vertebral, neoplasma maligno das costelas, esterno e clavícula, neoplasma maligno dos ossos pélvicos, sacro e cóccix, melanoma maligno da pele, melanoma maligno do lábio, melanoma maligno da pálpebra, inclusive do canto do olho, melanoma maligno do ouvido e do canal auricular externo, melanoma maligno da face, melanoma maligno da pele anal, melanoma maligno da pele dos seios, melanoma maligno dos membros, inclusive do ombro, carcinoma de células de Merkel, carcinoma de células basais da pele dos lábios, carcinoma de células escamosas da pele dos lábios,

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138/222 outros neoplasmas malignos e neoplasmas malignos não especificados de pele/pálpebras, inclusive do canto do olho, neoplasma maligno de pele/ouvido e do canal auricular externo, outros neoplasmas malignos e neoplasmas malignos de pele/e partes não especificadas da face, carcinoma de células basais da pele de outra e partes não especificadas da face, carcinoma de células escamosas da pele e partes não especificadas da face, carcinoma de células basais da pele do couro cabeludo e pescoço, carcinoma de células escamosas da pele do couro cabeludo e pescoço, carcinoma de células basais da pele do tronco, carcinoma de células basais da pele anal, carcinoma de células basais da pele da mama, carcinoma de células escamosas da pele do tronco, carcinoma de células escamosas da margem anal, carcinoma de células escamosas da pele da mama, carcinoma de células escamosas da pele de outra parte do tronco, outros neoplasmas malignos e neoplasmas malignos não especificados de pele/membros, inclusive do ombro, carcinoma de células basais da pele/membros, inclusive do ombro, carcinoma de células basais da pele/membros, inclusive do ombro, carcinoma de células basais da pele dos membros, inclusive do quadril, carcinoma de células escamosas da pele dos membros, inclusive do quadril, mesotelioma, sarcoma de Kaposi, neoplasma maligno dos nervos periféricos e sistema nervoso autônomo, neoplasma maligno do retroperitônio e peritônio, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles do tórax, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles do abdômen, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles da pelve, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles do tronco, não especificado, neoplasma maligno de sítios sobrepostos do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, não especificado, tumor estromal gastrointestinal, neoplasma maligno da mama, neoplasma maligno da vulva, neoplasma maligno da vagina, neoplasma

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139/222 maligno do colo do útero, neoplasma maligno do corpo do útero, neoplasma maligno do útero, parte não especificada, neoplasma maligno de ovário, neoplasma maligno de outros órgãos genitais femininos não especificados, neoplasma maligno da placenta, neoplasma maligno do pênis, neoplasma maligno da próstata, neoplasma maligno dos testículos, neoplasma maligno de outros ógãos genitais masculinos não especificados, neoplasma maligno dos rins, neoplasma maligno da pelve renal, neoplasma maligno do ureter, neoplasma maligno da bexiga, neoplasma maligno de outros órgãos urinários não especificados, neoplasma maligno do olho e anexos, neoplasma maligno das meninges, neoplasma maligno do cérebro, neoplasma maligno da medula espinhal, nervos cranianos, neoplasma maligno do nervo óptico, neoplasma maligno de outros nervos cranianos não especificados, neoplasma maligno do sistema nervoso central, não especificado, neoplasma maligno da glândula tireoide, neoplasma maligno da glândula adrenal, neoplasma maligno das endoglândulas e estruturas relacionadas, tumores neuroendócrinos malignos, tumores carcinoides malignos, tumores neuroendócrinos secundários, neoplasma maligno da cabeça, face e pescoço, neoplasma maligno do tórax, neoplasma maligno do abdômen, neoplasma maligno da pelve, neoplasma maligno dos membros, neoplasma maligno dos membros inferiores, neoplasma maligno secundário e não especificado dos linfonodos, neoplasma maligno secundário dos órgãos respiratórios e digestivos, neoplasma maligno secundário dos rins e da pelve renal, neoplasma maligno secundário da bexiga e de outros órgãos urinários não especificados, neoplasma maligno secundário da pele, neoplasma maligno secundário do cérebro e das meninges cerebrais, neoplasma maligno secundário de outras partes não especificadas do sistema nervoso, neoplasma maligno secundário dos ossos e da medula óssea, neoplasma maligno secundário do ovário, neoplasma maligno secundário da glândula adrenal, linfoma de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma não folicular, linfoma de células pequenas de células B, linfoma de células

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140/222 do manto, linfoma difuso de células B, linfoma linfoblástico (difuso), linfoma de Burkitt, outro linfoma não folicular, linfoma não folicular (difuso), não especificado, linfomas de células T/NK maduras, doença de Sezary, linfoma periférico de células T, não classificado, linfoma anaplásico de células grandes, ALK-positivo, linfoma anaplásico de células grandes, ALK-negativo, linfoma cutâneo de células T, não especificado, outros linfomas de células T/NK maduras, linfomas de células T/NK maduras, não especificados, outros e tipos não especificados do linfoma não Hodgkin, transtornos imunoproliferativos malignos e determinado outro linfoma de células B, mieloma múltiplo e neoplasmas de células plasmáticas malignas, leucemia linfoide, leucemia linfoblástica aguda [ALL], leucemia linfocítica crônica do tipo de células B, leucemia prolinfocítica do tipo de células B, leucemia de células pilosas, leucemia/linfoma de células T do adulto (associado a HTLV-1), leucemia prolinfocítica do tipo de células T, leucemia de células B maduras do tipo de Burkitt, outra leucemia linfoide, leucemia linfoide, não especificada, leucemia mieloide, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crônica, BCR/ABL-positiva, leucemia mieloide crônica atípica, BCR/ABL-negativa, sarcoma mieloide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia mieloide aguda com anomalias 11q23, outra leucemia mieloide, leucemia mieloide, não especificada, leucemia monocítica, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielomonocítica juvenil, outra leucemia monocítica, leucemia monocítica, não especificada, outras leucemias de tipo celular especificado, leucemia eritroide aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia de mastócitos, panmielose aguda com mielofibrose, doença mielodisplásica, não classificada, outras leucemias especificadas, leucemia de tipo celular não especificado, leucemia crônica de tipo celular não especificado, leucemia, não especificada, outro neoplasma maligno linfoide não especificado, tecido hematopoiético, carcinoma in situ da cavidade oral, do esôfago e do estômago, carcinoma in situ do cólon, carcinoma in situ da junção

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141/222 retossigmoide, carcinoma in situ do reto, carcinoma in situ do ânus e do canal anal, carcinoma in situ de outras partes não especificadas do intestino, carcinoma in situ de parte não especificada do intestino, carcinoma in situ de outras partes do intestino, carcinoma in situ do fígado, da vesícula e dos dutos biliares, carcinoma in situ de outros órgãos digestivos especificados, carcinoma in situ de órgão digestivo, não especificado, carcinoma in situ do ouvido médio e do aparelho respiratório, carcinoma in situ da laringe, carcinoma in situ da traqueia, carcinoma in situ dos brônquios e pulmão, carcinoma in situ de outras partes do sistema respiratório, melanoma in situ, melanoma in situ do lábio, melanoma in situ da pálpebra, inclusive do canto do olho, melanoma in situ do ouvido e do canal auricular externo, melanoma in situ de parte não especificada da face, melanoma in situ do couro cabeludo e do pescoço, melanoma in situ do tronco, melanoma in situ da margem anal, melanoma in situ da mama (pele) (tecido mole), melanoma in situ dos membros superiores, inclusive do ombro, melanoma in situ dos membros inferiores, inclusive do quadril, melanoma in situ de outros sítios, carcinoma in situ da pele, carcinoma in situ da pele do lábio, carcinoma in situ da pele da pálpebra, inclusive do canto do olho, carcinoma in situ da pele do ouvido e do canal auricular externo, carcinoma in situ da pele de outras partes não especificadas da face, carcinoma in situ da pele do couro cabeludo e do pescoço, carcinoma in situ da pele do tronco, carcinoma in situ da pele dos membros superiores, inclusive do ombro, carcinoma in situ da pele dos membros inferiores, inclusive do quadril, carcinoma in situ da pele de outros lugares, carcinoma in situ da mama, carcinoma lobular in situ da mama, carcinoma intradutal in situ da mama, outro tipo especificado de carcinoma in situ da mama, tipo não especificado de carcinoma in situ da mama, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ de outras partes do colo do útero, carcinoma in situ do colo do útero, não especificado, carcinoma in situ de outros órgãos genitais não especificados, carcinoma in situ do endométrio, carcinoma in situ da vulva,

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142/222 carcinoma in situ da vagina, carcinoma in situ de outros órgãos genitais femininos não especificados, carcinoma in situ do pênis, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ de órgãos genitais masculinos não especificados, carcinoma in situ do escroto, carcinoma in situ de outros órgãos genitais masculinos não especificados, carcinoma in situ da bexiga, carcinoma in situ de outros órgãos urinários não especificados, carcinoma in situ do olho, carcinoma in situ da tireoide e de outras glândulas endócrinas, neoplasma benigno da boca e da faringe, neoplasma benigno das glândulas salivares maiores, neoplasma benigno do cólon, do reto, do ânus e do canal anal, neoplasma benigno de partes definidas como enfermas do sistema digestivo, neoplasma benigno do esôfago, neoplasma benigno do estômago, neoplasma benigno do duodeno, neoplasma benigno de outras partes não especificadas do intestino delgado, neoplasma benigno do fígado, neoplasma benigno dos dutos biliares extra-hepáticos, neopasma benigno do pâncreas, neoplasma benigno do pâncreas endrócrino, neoplasma benigno de sítios definidos como enfermos dentro do sistema digestivo, neoplasma benigno do ouvido médio e do aparelho respiratório, neoplasma benigno do aparelho respiratório, não especificado, neoplasma benigno de outros órgãos intratorácicos não especificados, neoplasma benigno do timo, neoplasma benigno do coração, neoplasma benigno do mediastino, neoplasma benigno de outros órgãos intratorácicos não especificados, neoplasma benigno de órgão intratorácico, não especificado, neoplasma benigno de osso e de cartilagem articular, neoplasma benigno dos ossos curtos dos membros superiores, neoplasma benigno dos ossos longos dos membros inferiores, neoplasma benigno dos ossos curtos dos membros inferiores, neoplasma benigno dos ossos do crânio e da face, neoplasma benigno do osso inferior da mandíbula, neoplasma benigno da coluna vertebral, neoplasma benigno das costelas, do esterno e da clavícula, neoplasma benigno dos ossos pélvicos, sacro e cócix, neoplasma benigno de osso e cartilagem articular, não especificado, neoplasma

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143/222 lipomatoso benigno, neoplasma lipomatoso benigno da pele, do tecido subcutâneo da cabeça, da face e do pescoço, neoplasma lipomatoso benigno dos órgãos intratorácicos, neoplasma lipomatoso benigno de órgãos intra-abdominais, neoplasma lipomatoso benigno do cordão espermático, neoplasma lipomatoso benigno de outros sítios, neoplasma lipomatoso benigno dos rins, neoplasma lipomatoso benigno de outro órgão genitourinário, hemangioma e linfangioma, qualquer sítio, hemangioma, hemangioma de sítio não especificado, hemangioma da pele e do tecido subcutâneo, hemangioma de estruturas intracranianas, hemangioma de estruturas intra-abdominais, hemangioma de outros sítios, linfangioma, qualquer sítio, neoplasma benigno do tecido mesotelial, neoplasma benigno do tecido mole do retroperitônio e peritônio, outros neoplasmas benignos do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, nervos melanocíticos, nervos melanocíticos do lábio, nervos melanocíticos da pálpebra, inclusive do canto do olho, nervos melanocíticos de pápebra não especificada, inclusive do canto do olho, nervos melanocíticos do ouvido e do canal auricular externo, nervos melanocíticos de outras partes e de partes não especificadas da face, nervos melanocíticos do couro cabeludo e do pescoço, nervos melanocíticos do tronco, nervos melanocíticos dos membros superiores, inclusive do ombro, nervos melanocíticos dos membros inferiores, inclusive do quadril, nervos melanocíticos, não especificados, outro neoplasma benigno da pele da pálpebra, inclusive do canto do olho, outro neoplasma begnino da pele/do ouvido e do canal auricular externo, outro neoplasma benigno da pele/do ouvido esquerdo e do canal auricular externo, outro neoplasma benigno da pele de outras partes e de partes não especificadas da face, outro neoplasma benigno da pele de outras partes da face, outro neoplasma benigno da pele do couro cabeludo e do pescoço, outro neoplasma benigno da pele do tronco, outro neoplasma benigno da pele/membro superior, inclusive do ombro, outro neoplasma benigno da pele dos membros inferiores, inclusive do quadril, outro

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144/222 neoplasma benigno da pele, não especificado, neoplasma benigno da mama, neoplasma benigno de mama não especificada, leiomioma do útero, outros neoplasmas benignos do útero, neoplasma benigno do ovário, neoplasma benigno de outros órgãos genitais femininos não especificados, neoplasma benigno dos órgãos genitais masculinos, neoplasma benigno dos órgãos urinários, neoplasma benigno dos rins, neoplasma benigno da pelve renal, neoplasma benigno do ureter, neoplasma benigno da bexiga, neoplama benigno da uretra, neoplasma benigno de outros órgãos urinários especificados, neoplasma benigno de órgão urinário, não especificado, neoplasma benigno do olho e anexos, neoplasma benigno da conjuntiva, neoplasma benigno da córnea, neoplasma benigno da retina, neoplasma benigno do coroide, neoplasma benigno do corpo ciliar, neoplasma benigno da glândula e duto lacrimais, neoplasma benigno de sítio não especificado da órbita, neoplasma benigno de parte não especificada do olho, neoplasma benigno das meninges, neoplasma benigno do cérebro e do sistema nervoso central, neoplasma benigno da glândula tireoide, neoplasma benigno de outras glândulas endócrinas não especificadas, neoplasma benigno de outros sítios não especificados, neoplasma benigno dos linfonodos, neoplasma benigno dos nervos periféricos e do sistema nervoso autônomo, neoplasma benigno de outros sítios especificados, tumores neuroendócrinos benignos, outros tumores endócrinos benignos, neoplasma de comportamento incerto da cavidade oral e dos órgãos digestivos, neoplasma de comportamento incerto das glândulas salivares maiores, neoplasma de comportamento incerto da faringe, neoplasma de comportamento incerto de sítios da cavidade oral, neoplasma de comportamento incerto do estômago, neoplasma de comportamento incerto do intestino delgado, neoplasma de comportamento incerto do apêndice, neoplasma de comportamento incerto do cólon, neoplasma de comportamento incerto do reto, neoplasma de comportamento incerto do fígado, da vesícula biliar e do duto biliar, neoplasma de comportamento incerto de outros

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145/222 órgãos digestivos, neoplasma de comportamento incerto de órgão digestivo, neoplasma do ouvido médio e dos órgãos intratorácicos, neoplasma de comportamento incerto da laringe, neoplasma de comportamento incerto da tranqueia, dos brônquios e do pulmão, neoplasma de comportamento incerto da pleura, neoplasma de comportamento incerto do mediastino, neoplasma de comportamento incerto do timo, neoplasma de comportamento incerto de outros órgãos respiratórios, neoplasma de comportamento incerto de órgão respiratório, não especificado, neoplasma de comportamento incerto de órgãos genitais femininos, neoplasma de comportamento incerto do útero, neoplasma de comportamento incerto do ovário, neoplasma de comportamento incerto de ovário não especificado, neoplasma de comportamento incerto da placenta, neoplasma de comportamento incerto dos órgãos genitais masculinos, neoplasma de comportamento incerto dos órgãos urinários, neoplasma de comportamento incerto dos rins, neoplasma de comportamento incerto de rim não especificado, neoplasma de comportamento incerto da pelve renal, neoplasma de comportamento incerto do ureter, neoplasma de comportamento incerto da bexiga, neoplasma de comportamento incerto de outros órgãos urinários, neoplasma de comportamento incerto de órgão urinário não especificado, neoplasma de comportamento incerto das meninges, neoplasma de comportamento incerto das meninges cerebrais, neoplasma de comportamento incerto das meninges espinhais, neoplasma de comportamento incerto das meninges, não especificado, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, infratentorial, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, não especificado, neoplasma de comportamento incerto dos nervos cranianos, neoplasma de comportamento incerto da medula espinhal, neoplasma de comportamento incerto do sistema nervoso central, neoplasma de comportamento incerto das glândulas endócrinas, neoplasma

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146/222 de comportamento incerto da glândula tireoide, neoplasma de comportamento incerto da glândula adrenal, neoplasma de comportamento incerto de glândula adrenal não especificada, neoplasma de comportamento incerto da glândula paratireoide, neoplasma de comportamento incerto da glândula pituitária, neoplasma de comportamento incerto do duto craniofaríngeo, neoplasma de comportamento incerto da glândula pineal, neoplasma de comportamento incerto do corpo carótideo, neoplasma de comportamento incerto do corpo aórtico e outros paragânglios, neoplasma de comportamento incerto de glândula endócrina não especificada, policitemia vera, síndromes mielodisplásicas, anemia refratária sem sideroblastos em anel, assim declarada, anemia refratária com sideroblastos em anel, anemia refratária com excesso de blastos [RAEB], síndrome mielodisplásica, não especificada, outro neoplasma de comportamento incerto do tecido linfoide, do tecido hematopoiético, tumores histiocíticos e de mastócitos de comportamento incerto, doença mieloproliferativa crônica, gamopatia monoclonal, trombocitemia (hemorrágica) essencial, osteomielofibrose, outro neoplasma de comportamento incerto do tecido linfoide, do tecido hematopoiético, outro neoplasma de comportamento incerto do tecido linfoide, do tecido hematopoiético e não especificado, outro neoplasma de comportamento incerto de outros sítios e de sítios não especificados, outro neoplasma de comportamento incerto de osso/cartilagem articular, neoplasma de comportamento incerto do tecido conjuntivo/mole, neoplasma de comportamento incerto dos nervos periféricos e do sistema nervoso autônomo, neoplasma de comportamento incerto do retroperitônio, neoplasma de comportamento incerto do peritônio, neoplasma de comportamento incerto da pele, neoplasma de comportamento incerto da mama, neoplasma de comportamento incerto do sistema digestivo, neoplasma de comportamento incerto do sistema respiratório, neoplasma de comportamento incerto dos ossos, tecido do mole e da pele, neoplasma de comportamento incerto da mama, neoplasma de comportamento

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147/222 não especificado da bexiga, neoplasma de comportamento não especificado de outros órgãos genitourinários, neoplasma de comportamento não especificado dos rins, neoplasma de comportamento incerto de outro órgão genitourinário, neoplasma de comportamento não especificado do cérebro, neoplasma de comportamento não especificado das endoglândulas e de outras partes do sistema nervoso, neoplasma de comportamento não especificado da retina e do coroide, neoplasma de comportamento não especificado de sítio não especificado, anemia por deficiência de ferro, anemia por deficiência de vitamina B12, anemia por deficiência de folato, anemia por deficiência de proteína, outras anemias megaloblásticas, não classificadas em outras partes, anemia escorbútica, outras anemias nutricionais especificadas, anemia nutricional, não especificada, anemia devida a transtornos enzimáticos, anemia, talassemia, persistência hereditária de hemoglobina fetal [HPFH], hemoglobina E-beta talassemia, outras talassemias, talassemia, não especificada, transtornos de células falciformes, outras anemias hemolíticas hereditárias, anemia hemolítica adquirida, aplasia de hemácias puras adquirida [eritroblastopenia], aplasia de hemácias puras adquirida, não especificada, outras anemias aplásicas e outras síndromes de insuficiência da medula óssea, anemia aplásica induzida por fármaco, anemia aplásica devida a outros agentes externos, anemia aplásica idiopática, outra anemias aplásicas e outras síndromes de insuficiência da medula óssea, anemia aplásica, não especificada, anemia póshemorrágica aguda, anemia, coagulação intravascular disseminada, deficiência do fator hereditário VIII, deficiência do fator hereditário IX, outros defeitos de coagulação, deficiência do fator de coagulação adquirida, trombofilia primária, outra trombofilia, púrpura e outras condições hemorrágicas, trombocitopenia secundária, trombocitopenia, não especificada, outras condições hemorrágicas especificadas, condição hemorrágica, não especificada, neutropenia, agranulocitose congênita, agranulocitose secundária a quimioterapia para câncer, outra agranulocitose

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148/222 induzida por fármaco, neutropenia devida a infecção, neutropenia cíclica, outra neutropenia, outros transtornos dos glóbulos brancos, anomalias genéticas dos leucócitos, eosinofilia, outros transtornos especificados dos glóbulos brancos, contagem de glóbulos brancos reduzida, linfocitose (sintomática), doenças do baço, metemoglobinemia, metemoglobinemia congênita, outras metemoglobinemias, metemoglobinemia, não especificada, outras doenças e doenças não especificadas do sangue e dos órgãos formadores de sangue, eritrocitose familiar, policitemia secundária, outras doenças especificadas do sangue e dos órgãos formadores de sangue, mielofibrose, trombocitopenia induzida por heparina (HIT), outras doenças especificadas do sangue e dos órgãos formadores de sangue, outros transtornos do tecido linforreticular e sistema retículo-histiocítico, complicações intraoperatórias e pós-processuais do baço, imunodeficiência com deficiências predomintantemente de anticorpos, hipogamaglobulinemia hereditária, hipogamaglobulinemia não familiar, deficiência seletiva de imunoglobulina A [IgA], subclasses da deficiência seletiva de imunoglobulina G [IgG], deficiência seletiva de imunoglobulina M [IgM], imunodeficiência com aumento de imunoglobulina M [IgM], deficiência de anticorpos com imunoglobulina próximas do normal ou hiperimunoglobulina, hipogamaglobulinemia transitória da infância, outras imunodeficiências com defeitos predominantemente de anticorpos, imunodeficiência com defeitos predominantemente de anticorpos, não especificada, imunodeficiências combinadas, imunodeficiência combinada grave com disgenia reticular, imunodeficiência combinada grave com números baixos de células T e B, imunodeficiências combinadas graves com números baixos ou normais de células B, deficiência de adenosina desaminase [ADA], síndrome de Nezelof, deficiência de purinanucleosídeo fosforilase [PNP], deficiência do complexo de histocompatibilidade maior de classe I, deficiência do complexo de histocompatibilidade maior de classe II, outras imunodeficiências combinadas, imunodeficiência combinada, não

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149/222 especificada, imunodeficiência associada a outros defeitos maiores, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de DiGeorge, imunodeficiência com baixa estatura e membros curtos, imunodeficiência após resposta ao vírus de Epstein-Barr, síndrome de hiperimunoglobulina E [IgE], imunodeficiência associada a outros defeitos maiores, imunodeficiência associada a defeito maior, não especificado, imunodeficiência variável comum, outras imunodeficiências, deficiência do antígeno da função dos linfócitos-1 [LFA-1], deficiência no sistema complementar, outras imunodeficiências especificadas, sarcoidose, outros transtornos envolvendo o mecanismo imunológico, NEC, hipergamaglobulinemia policlonal, crioglobulinemia, hipergamaglobulinemia, não especificada, síndrome da reconstituição imunológica, síndrome de ativação dos mastócitos e transtornos relacionados, ativação dos mastócitos, não especificada, síndrome de ativação dos mastócitos monoclonais, síndrome de ativação dos mastócitos idiopáticos, ativação dos mastócitos secundários, outro transtorno de ativação dos mastócitos, outros transtornos envolvendo o mecanismo imunológico, NEC, doença do enxerto contra hospedeiro, doença do enxerto contra hospedeiro aguda, doença do enxerto contra hospedeiro crônica, doença do enxerto contra hospedeiro aguda ou crônica, doença do enxerto contra hospedeiro, não especificada, síndrome de linfoproliferativa autoimune [ALPS], outros transtornos envolvendo o mecanismo imunológico, NEC, transtorno envolvendo o mecanismo imunológico, não especificado, tireoidite autoimune, diabetes melito tipo 1, outra diabetes melito com outra complicação especificada, insuficiência adrenocortical primária, deficiência poliglandular autoimune, demência na doença pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV] (B22.0), esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave sem exacerbação (aguda), miastenia grave com exacerbação (aguda), transtornos mioneurais citotóxicos, miastenia congênita e desenvolvimentar, síndrome de Lambert-Eaton, não especificado, síndrome de Lambert-Eaton em doença classificada em outra parte, outros

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150/222 transtornos mioneurais especificados, transtorno mioneural, não especificado, iridociclite aguda e subaguda não especificada, doença de Crohn, pancolite ulcerativa (crônica), pólipos inflamatórios do cólon, oolite do lado esquerdo, outra oolite ulcerativa sem/com complicações, hepatite persistente crônica, hepatite lobular crônica, hepatite ativa crônica, outra hepatite crônica, hepatite crônica, não especificada, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, doença celíaca, pênfigo, penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, doença bolhosa crônica da infância, epidermólise bolhosa adquirida, não especificada, outra epidermólise bolhosa adquirida, outra penfigoide, psoríase vulgar, outra artropatia psoriática, Alopecia (capitis) total, Alopecia universal, ofiase, outra alopecia areata, alopecia areata, não especificada, vitiligo, síndrome de Felty, doença pulmonar reumatoide com artrite reumatoide, vasculite reumatoide com artrite reumatoide de sítio não especificado, vasculite reumatoide com artrite reumatoide, doença cardíaca reumatoide com artrite reumatoide, miopatia reumatoide com artrite reumatoide, polineuropatia reumatoide com artrite reumatoide, artrite reumatoide, artrite reumatoide com/sem fator reumatoide, doença de Still do adulto, bursite reumatoide, nódulo reumatoide, poliartropatia inflamatória, outra artrite reumatoide especificada, artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante juvenil, artrite juvenil, granulomatose de Wegener sem acometimento renal, granulomatose de Wegener com acometimento renal, dermatopolimiosite juvenil, polimiosite, dermatopolimiosite, arterite de células gigantes com polimialgia reumática, lúpus eritematoso sistêmico, endocardite no lúpus eritematoso sistêmico, pericardite no lúpus eritematoso sistêmico, acometimento pulmonar no lúpus eritematoso sistêmico, doença glomerular no lúpus eritematoso sistêmico, neuropatia túbulo-intersticial no lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, síndrome CR(E)ST, esclerose sistêmica, síndrome de Sicca, polimialgia reumática, acometimento sistêmico do tecido conjuntivo,

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151/222 espondilite anquilosante, evidência laboratorial do vírus da imunodeficiência humana [HIV], [0233]Em certas modalidades da invenção, é desejável excluir e evitar o tratamento de certos pacientes que sofrem de uma ou mais das doenças de câncer ou autoimunidade ou infecção na lista e tabelas abaixo:

[0234]Linfohistiocitose hemofagocítica, mieloma múltiplo, imunoterapia específica com alérgeno, haploinsuficiência dominante autossômica, síndrome do nervo interósseo anterior, síndrome de Churg-Strauss, Vasculite sistêmica, doença do enxerto contra hospedeiro crônica, Síndrome de Opsoclonus-Myoclonus, Miopatia Necrosante Autoimune (NAM), Carcinoma sarcomatoide de pulmão, Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), fertilidade, Doença de Behçet, Alopecia areata (AA), Insuficiência hepática aguda ou crônica, melanoma, 'síndrome da bronquiolite em organização', encefalite, doença com alterações mínimas, ou um paciente recebendo Terapia de reação flare tumoral ou Imunoterapia sublingual (SLIT) ou imunoterapia subcutânea (SCIT), ou com:

[0235]Doença (origem da doença) [0236]Infecções por Acinetobacter (Acinetobacter baumannii), Actinomicose (Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae e Propionibacterium propionicus), doença do sono africana tripanossomiase (Trypanosoma brucei), AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida) (vírus da imunodeficiência humana), Amebíase (Entamoeba histolytica), Anaplasmose (espécie Anaplasma), Angiostrongilíase (Angiostrongylus), Anisaquíase (Anisakis), Antrax (Bacillus anthracis), infecção por Arcanobacterium haemolyticum (Arcanobacterium haemolyticum), febre hemorrágica argentina (vírus Junin), Ascaridíase (Ascaris lumbricoides), Aspergilose (espécie Aspergillus), infecção por astrovírus (família Astroviridae), Babesiose (espécie Babesia), infecção por Bacillus cereus (Bacillus cereus), Pneumonia bacteriana (várias bactérias), Vaginose bacteriana (Lista da microbiota da vaginose bacteriana),

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152/222 infecção por Bacteroides (espécie Bacteroides), Balantidíase (Balantidium coli), Bartonelose (Bartonella), infecção por Baylisascaris (espécie Baylisascaris), infecção pelo vírus BK (vírus BK), Piedra preta (Piedraia hortae), Blastocistose (espécie Blastocystis), Blastomicose (Blastomyces dermatitidis), febre hemorrágica boliviana (vírus Machupo), Botulismo (e Botulismo infantil) (Clostridium botulinum; Obs: o Botulismo não é uma infecção pela Clostridium botulinum mas causada pela ingestão da toxina botulínica), febre hemorrágica brasileira (vírus Sabiá), Brucelose (espécie Brucella), Peste bubônica (a família bacteriana Enterobacteriaceae), infecção por Burkholderia, tipicamente Burkholderia cepacia e outras espécies de Burkholderia, Úlcera de Buruli (Mycobacterium ulcerans), infecção por Calicivirus (Norovirus e Sapovirus) (família Caliciviridae), Campilobacteriose (espécie Campylobacter), Candidíase (Monilíase; Thrush) (tipicamente Candida albicans e outras espécies de Candida), Capilaríase (doença intestinal por Capillaria philippinensis, doença hepática por Capillaria hepatica e doença pulmonar por Capillaria aerophila), doença de Carrión (Bartonella bacilliformis), doença da arranhadura do gato (Bartonella henselae), celulite (tipicamnete Streptococcus e Staphylococcus do Grupo A), doença de Chagas (tripanossomíase americana) (Trypanosoma cruzi), cancroide (Haemophilus ducreyi), varicela (vírus VaricelaZóster (VZV)), Chikungunya (Alphavirus), clamídia (Chlamydia trachomatis), infecção por Chlamydophila pneumoniae (agente respiratório agudo de Taiwan ou TWAR) (Chlamydophila pneumoniae), cólera (Vibrio cholerae), Cromoblastomicose (tipicamente Fonsecaea pedrosoi), Quitridiomicose (Batrachochytrium dendrabatidis), Clonorquíase (Clonorchis sinensis), Colite por Clostridium difficile (Clostridium difficile), Coccidioidomicose (Coccidioides immitise Coccidioides posadasii), febre do carrapato do Colorado (CTF) (vírus da febre do carrapato do Colorado (CTFV)), resfriado comum (rinofaringite viral aguda; coriza aguda) (tipicamente rinovirus e coronavirus), doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD)

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153/222 (PRNP), febre hemorrágica da Crimeia-Congo (CCHF) (vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo), Criptococose (Cryptococcus neoformans), Criptosporidiose (espécie Cryptosporidium), larva migrans cutânea (CLM) (tipicamente Ancylostoma braziliense; vários outros parasitas), ciclosporíase (Cyclospora cayetanensis), cisticercose (Taenia solium), infecção por citomegalovírus (Cytomegalovirus), dengue (vírus da dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4) - flavivírus), infecção por Desmodesmus (algas verdes Desmodesmus armatus), dientamoebiase (Dientamoeba fragilis), difteria (Corynebacterium diphtheriae), difilobotríase (Diphyllobothrium), dracunculíase (Dracunculus medinensis), febre hemorrágica Ebola (Ebolavirus (EBOV)), Equinococose (Echinococcus species), erliquiose (espécie Ehrlichia), enterobíase (infecção por Pinworm) (Enterobius vermicularis), infecção por Enterococcus (espécie Enterococcus), infecção por enterovirus (espécie Enterovirus), tifo epidêmico (Rickettsia prowazekii), eritema infeccioso (quinta doença) (Parvovirus B19), exantema súbito (sexta doença) (herpes-virus humano 6 (HHV-6) e herpes-virus humano 7 (HHV-7)), fasciolose (Fasciola hepatica e Fasciola gigantica), fasciolopsíase (Fasciolopsis buski), insônia familiar fatal (FFI) (PRNP), filariase (superfamilia FHarioidea), intoxicação alimentar por Clostridium perfringens (Clostridium perfringens), infecção amébica de vida livre (múltipla), infecção por Fusobacterium (espécie Fusobacterium), gangrena gasosa (mionecrose clostridial) (tipicamente Clostridium perfringens; outra espécie de Clostridium), geotricose (Geotrichum candidum), síndrome de Gerstmann-StrãusslerScheinker (GSS) (PRNP), Giardíase (Giardia lamblia), Mormo (Burkholderia mallei), Gnatostomíase (Gnathostoma spinigerum e Gnathostoma hispidum), Gonorreia (Neisseria gonorrhoeae), granuloma inguinal (Donovanosis) (Klebsiella granulomatis), infecção por estreptococos do Grupo A (Streptococcus pyogenes), infecção por estreptococos do Grupo B (Streptococcus agalactiae), infecção por Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae), doença mão-pé-boca (HFMD)

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154/222 (Enterovirus, principalmente vírus de Coxsackie Ae Enterovirus 71 (EV71)), Síndrome Pulmonar por Hantavirus (HPS) (virus Sin Nombre), doença do virus Heartland (virus Heartland), infecção por Helicobacter pylori (Helicobacter pylori), síndrome hemolítico-urêmica (HUS), Escherichia co//O157:H7, 0111 e O104:H4, febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS) (família Bunyaviridae), hepatite A (virus da hepatite A), hepatite B (virus da hepatite B), hepatite C (virus da hepatite C), hepatite D (virus da hepatite D), hepatite E (virus da hepatite E), herpes simples (virus do herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2)), histoplasmose (Histoplasma capsulatum), infecção por ancilóstomo (Ancylostoma duodenalee Necator americanus), infecção por bocavírus humano (bocavírus humano (HBoV)), ewingii ehrlichiosis humana (Ehrlichia ewingii), anaplasmose granulocítica humana (HGA) (Anaplasma phagocytophilum), infecção por metapneumovírus humano, metapneumovírus humano (hMPV), erliquiose monocítica humana (Ehrlichia chaffeensis), infecção por papilomavírus humano (HPV) (papilomavírus humano (HPV)), infecção pelo vírus da parainfluenza humana (vírus da parainfluenza humana (HPIV)), himenolepíase (Hymenolepis nanae Hymenolepis diminuta), mononucleose infecciosa pelo vírus Epstein-Barr (Mono) (vírus Epstein-Barr (EBV)), Influenza (flu) (família Orthomyxoviridae), isosporíase (Isospora belli), doença de Kawasaki (origem desconhecida; evidências sustentam que a doença é contagiosa), queratite (várias origens), infecção por Kingella kingae (Kingella kingae), Kuru (PRNP), febre de Lassa (vírus de Lassa), Legionelose (doença de legionários) (Legionella pneumophila), Legionelose (febre de Pontiac) (Legionella pneumophila), Leishmaniose (espécie Leishmania), Lepra (Mycobacterium leprae e Mycobacterium lepromatosis), Leptospirose (espécie Leptospira), Listeriose (Listeria monocytogenes), doença de Lyme (borreliose de Lyme) (Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii e Borrelia afzelii), filaríase linfática (Elefantiase) (Wuchereria bancroftie Brugia malayi), coriomeningite linfocitica (virus da

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155/222 coriomeningite linfocítica (LCMV)), malária (espécie Plasmodium), febre hemorrágica de Marburg (MHF) (vírus de Marburg), sarampo (vírus do sarampo), síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) (coronavirus da síndrome respiratória do Oriente Médio), melioidose (doença de Whitmore) (Burkholderia pseudomallei), meningite (várias origens), doença meningocócica (Neisseria meningitidis), metagonimíase (tipicamente Metagonimus yokagawai), microsporidiose (filo Microsporidia), molusco contagioso (MC) (vírus do molusco contagioso (MCV)), varíola dos macacos (vírus da varíola dos macacos), caxumba (vírus da caxumba), tifo murino (tifo endêmico) (Rickettsia typhi), pneumonia micoplásmica (Mycoplasma pneumoniae), micetoma (desambiguação) (várias espécies de bactérias (Actinomycetoma) e fungos (Eumycetoma)), miíase (larvas de mosca diptera parasita), conjuntivite neonatal (oftalmia neonatal) (mais comumente Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae), norovirus (crianças e bebês) ((Nova) doença de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD, nvCJD), PRNP), Nocardiose (tipicamente Nocardia asteroides e outras espécies de Nocardia), Oncocercose (mal do garimpeiro ou cegueira dos rios) (Onchocerca volvulus), Opistorquiase (Opisthorchis viverrinie Opisthorchis felineus), Paracoccidioidomicose (blastomicose sulamericana) (Paracoccidioides brasiliensis), Paragonimíase (tipicamente Paragonimus westermani e outras espécies de Paragonimus), Pasteurelose (espécie de Pasteurella), Pediculose da cabeça (piolho da cabeça) (Pediculus humanus capitis), Pediculose corporal (piolho do corpo) (Pediculus humanus corporis), Pediculose pubiana (piolho pubiano, carango) (Phthirus pubis), doença inflamatória pélvica (PID) (várias origens), Pertússis (tosse convulsa) (Bordetella pertussis), Peste (Yersinia pestis), infecção por pneumococo (Streptococcus pneumoniae), Pneumocistose (PCP) (Pneumocystis jirovecií), Pneumonia (várias origens), poliomielite (poliovirus), infecção por Prevotella (espécie de Prevotella), meningoencefalite amebiana primária (PAM) (tipicamente Naegleria fowled),

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156/222 leucoencefalopatia multifocal progressiva (vírus JC), Psitacose (Chlamydophila psittaci), febre Q (Coxiella burnetii), raiva (vírus da raiva), febre recorrente (Borrelia hermsii, Borrelia recurrentis e outras espécies de Borrelia), infecção por vírus sincicial respiratório (vírus sincicial respiratório (RSV)), rinosporidiose (Rhinosporidium seeberi), infecção por rinovírus (rinovírus), infecção por Rickettsia (espécie de Rickettsia), varicela por rickettsia (Rickettsia akari), febre do vale Rift (RVF) (vírus da febre do vale Rift), febre maculosa (RMSF) (Rickettsia rickettsii), infecção por rotavirus (rotavirus), rubéola (vírus da rubéola), Salmonelose (espécie de Salmonella), SARS (síndrome respiratória aguda grave) (coronavirus da SARS), sarna (Sarcoptes scabiei), esquistossomose (espécie de Schistosoma), Sépsis (várias origens), Shigelose (disenteria bacilar) (espécie de Shigella), Zona (herpes zóster) (vírus varicela-zóster (VZV)), varíola (varíola maior ou varíola menor), esporotricose (Sporothrix schenckii), intoxicação alimentar por estafilococos (espécie de Staphylococcus), infecção por estafilococos (espécie de Staphylococcus), estrongiloidíase (Strongyloides stercoralis), panencefalite esclerosante subaguda (vírus do sarampo), sífilis (Treponema pallidum), teníase (espécie de Taenia), tétano (Lockjaw) (Clostridium tetani), Tinea barbae (coceira do barbeiro) (tipicamente uma espécie de Trichophyton), Tinea capitis (tinha do couro cabeludo) (tipicamente Trichophyton tonsurans), Tinea corporis (tinha corporal) (tipicamente uma espécie de Trichophyton), Tinea cruris (coceira de jóquei) (tipicamente Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum e Trichophyton mentagrophytes), Tinea manuum (tinha da mão) (Trichophyton rubrum), Tinea nigra (tipicamente Hortaea werneckii), Tinea pedis (pé de atleta) (tipicamente Trichophyton species), Tinea unguium (onicomicose) (tipicamente uma espécie de Trichophyton), Tinea versicolor (pitiriase versicolor) (espécie de Malassezia), Toxocariase (larva migrans ocular (OLM)) (Toxocara cam's ou Toxocara cati), Toxocariase (Larva Migrans Visceral (VLM)) (Toxocara cam's ou Toxocara cati), Tracoma (Chlamydia

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157/222 trachomatis), Toxoplasmose (Toxoplasma gondii), Triquinose (Trichinella spiralis), Tricomoniase (Trichomonas vaginalis), Tricuríase (infecção por Whipworm) (Trichuris trichiura), tuberculose (tipicamente Mycobacterium tuberculosis), tularemia (Francisella tularensis), febre tifoide (Salmonella enterica subsp. enterica, serovartyphi), febre do tifo (Rickettsia), infecção por Ureaplasma urealyticum (Ureaplasma urealyticum), febre do vale (Coccidioides immitis ou Coccidioides posadasii), encefalite equina venezuelana (virus da encefalite equina venezuelana), febre hemorrágica venezuelana (vírus Guanarito), infecção por Vibrio vulnificus (Vibrio vulnificus), enterite por vibrio parahaemolyticus (Vibrio parahaemolyticus), pneumonia viral (vários virus), Febre do Nilo Ocidental (virus do Nilo Ocidental), Piedra branca (Tinea blanca) (Trichosporon beigelii), infecção por Yersinia pseudotuberculosis (Yersinia pseudotuberculosis), Yersiniose (Yersinia enterocolitica), Febre amarela (vírus da febre amarela), Zigomicose (ordem Mucorales (Mucormicose) e ordem Entomophthorales (Entomoftoromicose)), doença pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV], doença do HIV com doenças contagiosas e parasíticas, doença do HIV com infecção micobacteriana, doença do HIV com doença por citomegalovírus, doença do HIV com outras infecções virais, doença do HIV com candidíase, doença do HIV com outras micoses, doença do HIV com pneunomia por Pneumocystis carinii, doença do HIV com neoplasmas malignos, doença do HIV com sarcoma de Kaposi, doença do HIV com linfoma de Burkitt, doença do HIV com outros tipos de linfoma não Hodgkin, doença do HIV com outros neoplasmas malignos de tecido linfoide, hematopoiético e relacionados, doença do HIV com múltiplos neoplasmas malignos, doença do HIV com outros neoplasmas malignos, doença do HIV com neoplasma maligno não especificado, doença do HIV com encefalopatia, doença do HIV com pneumonite intersticial linfoide, doença do HIV com síndrome de emaciação, doença do HIV com mútiplas doenças classificadas em outras partes, doença do HIV com outras condições, síndrome da

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158/222 infecção por HIV aguda com doença do HIV, doença do HIV com linfadenopatia generalizada (persistente), doença do HIV com anomalias hematológicas e imunológicas, não classificadas em nenhuma outra parte, doença do HIV com outras condições especificadas, doença do HIV não especificada, neoplasma maligno do lábio, neoplasma maligno da amígdala, neoplasma maligno da língua, neoplasma maligno da gengiva, neoplasma maligno da boca, neoplasma maligno da glândula parótida, neoplasma maligno das glândulas salivares, neoplasma maligno da faringe, neoplasma maligo do esôfago, neoplasma maligno do estômago, neoplasma maligno do intestino delgado, neoplasma maligno do cólon, neoplasma maligno da junção retossigmoide, neoplasma maligno do reto, neoplasma maligno do ânus, neoplasma maligno do fígado, neoplasma maligno da vesícula, neoplasma maligno do trato biliar, neoplasma maligno do pâncreas, neoplasma maligno do trato intestinal, neoplasma maligno do baço, neoplasma maligno da cavidade nasal e ouvido médio, neoplasma maligno dos seios paranasais, neoplasma maligno da laringe, neoplasma maligno da traqueia, neoplasma maligno dos brônquios e pulmão, neoplasma maligno do timo, neoplasma maligno do coração, mediastino e pleura, neoplasma maligno de sítios no sistema respiratório e órgãos intratorácicos, neoplasma maligno dos ossos e cartilagem articular dos membros, neoplasma maligno dos ossos do crânio e da face, neoplasma maligno da coluna vertebral, neoplasma maligno das costelas, esterno e clavícula, neoplasma maligno dos ossos pélvicos, sacro e cóccix, melanoma maligno da pele, melanoma maligno do lábio, melanoma maligno da pálpebra, inclusive do canto do olho, melanoma maligno do ouvido e do canal auricular externo, melanoma maligno da face, melanoma maligno da pele anal, melanoma maligno da pele dos seios, melanoma maligno dos membros, inclusive do ombro, carcinoma de células de Merkel, carcinoma de células basais da pele dos lábios, carcinoma de células escamosas da pele dos lábios, outros neoplasmas malignos e neoplasmas malignos não especificados de

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159/222 pele/pálpebras, inclusive do canto do olho, neoplasma maligno de pele/ouvido e do canal auricular externo, outros neoplasmas malignos e neoplasmas malignos de pele/e partes não especificadas da face, carcinoma de células basais da pele de outra e partes não especificadas da face, carcinoma de células escamosas da pele e partes não especificadas da face, carcinoma de células basais da pele do couro cabeludo e pescoço, carcinoma de células escamosas da pele do couro cabeludo e pescoço, carcinoma de células basais da pele do tronco, carcinoma de células basais da pele anal, carcinoma de células basais da pele da mama, carcinoma de células escamosas da pele do tronco, carcinoma de células escamosas da margem anal, carcinoma de células escamosas da pele da mama, carcinoma de células escamosas da pele de outra parte do tronco, outros neoplasmas malignos e neoplasmas malignos não especificados de pele/membros, inclusive do ombro, carcinoma de células basais da pele/membros, inclusive do ombro, carcinoma de células basais da pele/membros, inclusive do ombro, carcinoma de células basais da pele dos membros, inclusive do quadril, carcinoma de células escamosas da pele dos membros, inclusive do quadril, mesotelioma, sarcoma de Kaposi, neoplasma maligno dos nervos periféricos e sistema nervoso autônomo, neoplasma maligno do retroperitônio e peritônio, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles do tórax, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles do abdômen, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles da pelve, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles do tronco, não especificado, neoplasma maligno de sítios sobrepostos do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, não especificado, tumor estromal gastrointestinal, neoplasma maligno da mama, neoplasma maligno da vulva, neoplasma maligno da vagina, neoplasma maligno do colo do útero, neoplasma maligno do corpo do útero, neoplasma maligno

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160/222 do útero, parte não especificada, neoplasma maligno de ovário, neoplasma maligno de outros órgãos genitais femininos não especificados, neoplasma maligno da placenta, neoplasma maligno do pênis, neoplasma maligno da próstata, neoplasma maligno dos testículos, neoplasma maligno de outros ógãos genitais masculinos não especificados, neoplasma maligno dos rins, neoplasma maligno da pelve renal, neoplasma maligno do ureter, neoplasma maligno da bexiga, neoplasma maligno de outros órgãos urinários não especificados, neoplasma maligno do olho e anexos, neoplasma maligno das meninges, neoplasma maligno do cérebro, neoplasma maligno da medula espinhal, nervos cranianos, neoplasma maligno do nervo óptico, neoplasma maligno de outros nervos cranianos não especificados, neoplasma maligno do sistema nervoso central, não especificado, neoplasma maligno da glândula tireoide, neoplasma maligno da glândula adrenal, neoplasma maligno das endoglândulas e estruturas relacionadas, tumores neuroendócrinos malignos, tumores carcinoides malignos, tumores neuroendócrinos secundários, neoplasma maligno da cabeça, face e pescoço, neoplasma maligno do tórax, neoplasma maligno do abdômen, neoplasma maligno da pelve, neoplasma maligno dos membros, neoplasma maligno dos membros inferiores, neoplasma maligno secundário e não especificado dos linfonodos, neoplasma maligno secundário dos órgãos respiratórios e digestivos, neoplasma maligno secundário dos rins e da pelve renal, neoplasma maligno secundário da bexiga e de outros órgãos urinários não especificados, neoplasma maligno secundário da pele, neoplasma maligno secundário do cérebro e das meninges cerebrais, neoplasma maligno secundário de outras partes não especificadas do sistema nervoso, neoplasma maligno secundário dos ossos e da medula óssea, neoplasma maligno secundário do ovário, neoplasma maligno secundário da glândula adrenal, linfoma de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma não folicular, linfoma de células pequenas de células B, linfoma de células do manto, linfoma difuso de células B, linfoma linfoblástico (difuso), linfoma de

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Burkitt, outro linfoma não folicular, linfoma não folicular (difuso), não especificado, linfomas de células T/NK maduras, doença de Sezary, linfoma periférico de células T, não classificado, linfoma anaplásico de células grandes, ALK-positivo, linfoma anaplásico de células grandes, ALK-negativo, linfoma cutâneo de células T, não especificado, outros linfomas de células T/NK maduras, linfomas de células T/NK maduras, não especificados, outros e tipos não especificados do linfoma não Hodgkin, transtornos imunoproliferativos malignos e determinado outro linfoma de células B, mieloma múltiplo e neoplasmas de células plasmáticas malignas, leucemia linfoide, leucemia linfoblástica aguda [ALL], leucemia linfocítica crônica do tipo de células B, leucemia prolinfocítica do tipo de células B, leucemia de células pilosas, leucemia/linfoma de células T do adulto (associado a HTLV-1), leucemia prolinfocítica do tipo de células T, leucemia de células B maduras do tipo de Burkitt, outra leucemia linfoide, leucemia linfoide, não especificada, leucemia mieloide, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crônica, BCR/ABL-positiva, leucemia mieloide crônica atípica, BCR/ABL-negativa, sarcoma mieloide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia mieloide aguda com anomalias 11q23, outra leucemia mieloide, leucemia mieloide, não especificada, leucemia monocítica, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielomonocítica juvenil, outra leucemia monocítica, leucemia monocítica, não especificada, outras leucemias de tipo celular especificado, leucemia eritroide aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia de mastócitos, panmielose aguda com mielofibrose, doença mielodisplásica, não classificada, outras leucemias especificadas, leucemia de tipo celular não especificado, leucemia crônica de tipo celular não especificado, leucemia, não especificada, outro neoplasma maligno linfoide não especificado, tecido hematopoiético, carcinoma in situ da cavidade oral, do esôfago e do estômago, carcinoma in situ do cólon, carcinoma in situ da junção retossigmoide, carcinoma in situ do reto, carcinoma in situ do ânus e do canal anal,

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162/222 carcinoma in situ de outras partes não especificadas do intestino, carcinoma in situ de parte não especificada do intestino, carcinoma in situ de outras partes do intestino, carcinoma in situ do fígado, da vesícula e dos dutos biliares, carcinoma in situ de outros órgãos digestivos especificados, carcinoma in situ de órgão digestivo, não especificado, carcinoma in situ do ouvido médio e do aparelho respiratório, carcinoma in situ da laringe, carcinoma in situ da traqueia, carcinoma in situ dos brônquios e pulmão, carcinoma in situ de outras partes do sistema respiratório, melanoma in situ, melanoma in situ do lábio, melanoma in situ da pálpebra, inclusive do canto do olho, melanoma in situ do ouvido e do canal auricular externo, melanoma in situ de parte não especificada da face, melanoma in situ do couro cabeludo e do pescoço, melanoma in situ do tronco, melanoma in situ da margem anal, melanoma in situ da mama (pele) (tecido mole), melanoma in situ dos membros superiores, inclusive do ombro, melanoma in situ dos membros inferiores, inclusive do quadril, melanoma in situ de outros sítios, carcinoma in situ da pele, carcinoma in situ da pele do lábio, carcinoma in situ da pele da pálpebra, inclusive do canto do olho, carcinoma in situ da pele do ouvido e do canal auricular externo, carcinoma in situ da pele de outras partes não especificadas da face, carcinoma in situ da pele do couro cabeludo e do pescoço, carcinoma in situ da pele do tronco, carcinoma in situ da pele dos membros superiores, inclusive do ombro, carcinoma in situ da pele dos membros inferiores, inclusive do quadril, carcinoma in situ da pele de outros lugares, carcinoma in situ da mama, carcinoma lobular in situ da mama, carcinoma intradutal in situ da mama, outro tipo especificado de carcinoma in situ da mama, tipo não especificado de carcinoma in situ da mama, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ de outras partes do colo do útero, carcinoma in situ do colo do útero, não especificado, carcinoma in situ de outros órgãos genitals não especificados, carcinoma in situ do endométrio, carcinoma in situ da vulva, carcinoma in situ da vagina, carcinoma in situ de outros órgãos genitals femininos

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163/222 não especificados, carcinoma in situ do pênis, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ de órgãos genitais masculinos não especificados, carcinoma in situ do escroto, carcinoma in situ de outros órgãos genitais masculinos não especificados, carcinoma in situ da bexiga, carcinoma in situ de outros órgãos urinários não especificados, carcinoma in situ do olho, carcinoma in situ da tireoide e de outras glândulas endócrinas, neoplasma benigno da boca e da faringe, neoplasma benigno das glândulas salivares maiores, neoplasma benigno do cólon, do reto, do ânus e do canal anal, neoplasma benigno de partes definidas como enfermas do sistema digestivo, neoplasma benigno do esôfago, neoplasma benigno do estômago, neoplasma benigno do duodeno, neoplasma benigno de outras partes não especificadas do intestino delgado, neoplasma benigno do fígado, neoplasma benigno dos dutos biliares extra-hepáticos, neopasma benigno do pâncreas, neoplasma benigno do pâncreas endrócrino, neoplasma benigno de sítios definidos como enfermos dentro do sistema digestivo, neoplasma benigno do ouvido médio e do aparelho respiratório, neoplasma benigno do aparelho respiratório, não especificado, neoplasma benigno de outros órgãos intratorácicos não especificados, neoplasma benigno do timo, neoplasma benigno do coração, neoplasma benigno do mediastino, neoplasma benigno de outros órgãos intratorácicos não especificados, neoplasma benigno de órgão intratorácico, não especificado, neoplasma benigno de osso e de cartilagem articular, neoplasma benigno dos ossos curtos dos membros superiores, neoplasma benigno dos ossos longos dos membros inferiores, neoplasma benigno dos ossos curtos dos membros inferiores, neoplasma benigno dos ossos do crânio e da face, neoplasma benigno do osso inferior da mandíbula, neoplasma benigno da coluna vertebral, neoplasma benigno das costelas, do esterno e da clavícula, neoplasma benigno dos ossos pélvicos, sacro e cócix, neoplasma benigno de osso e cartilagem articular, não especificado, neoplasma lipomatoso benigno, neoplasma lipomatoso benigno da pele, do tecido subcutâneo

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164/222 da cabeça, da face e do pescoço, neoplasma lipomatoso benigno dos órgãos intratorácicos, neoplasma lipomatoso benigno de órgãos intra-abdominais, neoplasma lipomatoso benigno do cordão espermático, neoplasma lipomatoso benigno de outros sítios, neoplasma lipomatoso benigno dos rins, neoplasma lipomatoso benigno de outro órgão genitourinário, hemangioma e linfangioma, qualquer sítio, hemangioma, hemangioma de sítio não especificado, hemangioma da pele e do tecido subcutâneo, hemangioma de estruturas intracranianas, hemangioma de estruturas intra-abdominais, hemangioma de outros sítios, linfangioma, qualquer sítio, neoplasma benigno do tecido mesotelial, neoplasma benigno do tecido mole do retroperitônio e peritônio, outros neoplasmas benignos do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, nervos melanocíticos, nervos melanocíticos do lábio, nervos melanocíticos da pálpebra, inclusive do canto do olho, nervos melanocíticos de pápebra não especificada, inclusive do canto do olho, nervos melanocíticos do ouvido e do canal auricular externo, nervos melanocíticos de outras partes e de partes não especificadas da face, nervos melanocíticos do couro cabeludo e do pescoço, nervos melanocíticos do tronco, nervos melanocíticos dos membros superiores, inclusive do ombro, nervos melanocíticos dos membros inferiores, inclusive do quadril, nervos melanocíticos, não especificados, outro neoplasma benigno da pele da pálpebra, inclusive do canto do olho, outro neoplasma begnino da pele/do ouvido e do canal auricular externo, outro neoplasma benigno da pele/do ouvido esquerdo e do canal auricular externo, outro neoplasma benigno da pele de outras partes e de partes não especificadas da face, outro neoplasma benigno da pele de outras partes da face, outro neoplasma benigno da pele do couro cabeludo e do pescoço, outro neoplasma benigno da pele do tronco, outro neoplasma benigno da pele/membro superior, inclusive do ombro, outro neoplasma benigno da pele dos membros inferiores, inclusive do quadril, outro neoplasma benigno da pele, não especificado, neoplasma benigno da mama,

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165/222 neoplasma benigno de mama não especificada, leiomioma do útero, outros neoplasmas benignos do útero, neoplasma benigno do ovário, neoplasma benigno de outros órgãos genitais femininos não especificados, neoplasma benigno dos órgãos genitais masculinos, neoplasma benigno dos órgãos urinários, neoplasma benigno dos rins, neoplasma benigno da pelve renal, neoplasma benigno do ureter, neoplasma benigno da bexiga, neoplama benigno da uretra, neoplasma benigno de outros órgãos urinários especificados, neoplasma benigno de órgão urinário, não especificado, neoplasma benigno do olho e anexos, neoplasma benigno da conjuntiva, neoplasma benigno da córnea, neoplasma benigno da retina, neoplasma benigno do coroide, neoplasma benigno do corpo ciliar, neoplasma benigno da glândula e duto lacrimais, neoplasma benigno de sítio não especificado da órbita, neoplasma benigno de parte não especificada do olho, neoplasma benigno das meninges, neoplasma benigno do cérebro e do sistema nervoso central, neoplasma benigno da glândula tireoide, neoplasma benigno de outras glândulas endócrinas não especificadas, neoplasma benigno de outros sítios não especificados, neoplasma benigno dos linfonodos, neoplasma benigno dos nervos periféricos e do sistema nervoso autônomo, neoplasma benigno de outros sítios especificados, tumores neuroendócrinos benignos, outros tumores endócrinos benignos, neoplasma de comportamento incerto da cavidade oral e dos órgãos digestivos, neoplasma de comportamento incerto das glândulas salivares maiores, neoplasma de comportamento incerto da faringe, neoplasma de comportamento incerto de sítios da cavidade oral, neoplasma de comportamento incerto do estômago, neoplasma de comportamento incerto do intestino delgado, neoplasma de comportamento incerto do apêndice, neoplasma de comportamento incerto do cólon, neoplasma de comportamento incerto do reto, neoplasma de comportamento incerto do fígado, da vesícula biliar e do duto biliar, neoplasma de comportamento incerto de outros órgãos digestivos, neoplasma de comportamento incerto de órgão digestivo,

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166/222 neoplasma do ouvido médio e dos órgãos intratorácicos, neoplasma de comportamento incerto da laringe, neoplasma de comportamento incerto da tranqueia, dos brônquios e do pulmão, neoplasma de comportamento incerto da pleura, neoplasma de comportamento incerto do mediastino, neoplasma de comportamento incerto do timo, neoplasma de comportamento incerto de outros órgãos respiratórios, neoplasma de comportamento incerto de órgão respiratório, não especificado, neoplasma de comportamento incerto de órgãos genitais femininos, neoplasma de comportamento incerto do útero, neoplasma de comportamento incerto do ovário, neoplasma de comportamento incerto de ovário não especificado, neoplasma de comportamento incerto da placenta, neoplasma de comportamento incerto dos órgãos genitais masculinos, neoplasma de comportamento incerto dos órgãos urinários, neoplasma de comportamento incerto dos rins, neoplasma de comportamento incerto de rim não especificado, neoplasma de comportamento incerto da pelve renal, neoplasma de comportamento incerto do ureter, neoplasma de comportamento incerto da bexiga, neoplasma de comportamento incerto de outros órgãos urinários, neoplasma de comportamento incerto de órgão urinário não especificado, neoplasma de comportamento incerto das meninges, neoplasma de comportamento incerto das meninges cerebrais, neoplasma de comportamento incerto das meninges espinhais, neoplasma de comportamento incerto das meninges, não especificado, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, infratentorial, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, não especificado, neoplasma de comportamento incerto dos nervos cranianos, neoplasma de comportamento incerto da medula espinhal, neoplasma de comportamento incerto do sistema nervoso central, neoplasma de comportamento incerto das glândulas endócrinas, neoplasma de comportamento incerto da glândula tireoide, neoplasma de comportamento

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167/222 incerto da glândula adrenal, neoplasma de comportamento incerto de glândula adrenal não especificada, neoplasma de comportamento incerto da glândula paratireoide, neoplasma de comportamento incerto da glândula pituitária, neoplasma de comportamento incerto do duto craniofaríngeo, neoplasma de comportamento incerto da glândula pineal, neoplasma de comportamento incerto do corpo carótideo, neoplasma de comportamento incerto do corpo aórtico e outros paragânglios, neoplasma de comportamento incerto de glândula endócrina não especificada, policitemia vera, síndromes mielodisplásicas, anemia refratária sem sideroblastos em anel, assim declarada, anemia refratária com sideroblastos em anel, anemia refratária com excesso de blastos [RAEB], síndrome mielodisplásica, não especificada, outro neoplasma de comportamento incerto do tecido linfoide, do tecido hematopoiético, tumores histiocíticos e de mastócitos de comportamento incerto, doença mieloproliferativa crônica, gamopatia monoclonal, trombocitemia (hemorrágica) essencial, osteomielofibrose, outro neoplasma de comportamento incerto do tecido linfoide, do tecido hematopoiético, outro neoplasma de comportamento incerto do tecido linfoide, do tecido hematopoiético e não especificado, outro neoplasma de comportamento incerto de outros sítios e de sítios não especificados, outro neoplasma de comportamento incerto de osso/cartilagem articular, neoplasma de comportamento incerto do tecido conjuntivo/mole, neoplasma de comportamento incerto dos nervos periféricos e do sistema nervoso autônomo, neoplasma de comportamento incerto do retroperitônio, neoplasma de comportamento incerto do peritônio, neoplasma de comportamento incerto da pele, neoplasma de comportamento incerto da mama, neoplasma de comportamento incerto do sistema digestivo, neoplasma de comportamento incerto do sistema respiratório, neoplasma de comportamento incerto dos ossos, tecido do mole e da pele, neoplasma de comportamento incerto da mama, neoplasma de comportamento não especificado da bexiga, neoplasma de comportamento não especificado de

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168/222 outros órgãos genitourinários, neoplasma de comportamento não especificado dos rins, neoplasma de comportamento incerto de outro órgão genitourinário, neoplasma de comportamento não especificado do cérebro, neoplasma de comportamento não especificado das endoglândulas e de outras partes do sistema nervoso, neoplasma de comportamento não especificado da retina e do coroide, neoplasma de comportamento não especificado de sítio não especificado, anemia por deficiência de ferro, anemia por deficiência de vitamina B12, anemia por deficiência de folato, anemia por deficiência de proteína, outras anemias megaloblásticas, não classificadas em outras partes, anemia escorbútica, outras anemias nutricionais especificadas, anemia nutricional, não especificada, anemia devida a transtornos enzimáticos, anemia, talassemia, persistência hereditária de hemoglobina fetal [HPFH], hemoglobina E-beta talassemia, outras talassemias, talassemia, não especificada, transtornos de células falciformes, outras anemias hemolíticas hereditárias, anemia hemolítica adquirida, aplasia de hemácias puras adquirida [eritroblastopenia], aplasia de hemácias puras adquirida, não especificada, outras anemias aplásicas e outras síndromes de insuficiência da medula óssea, anemia aplásica induzida por fármaco, anemia aplásica devida a outros agentes externos, anemia aplásica idiopática, outra anemias aplásicas e outras síndromes de insuficiência da medula óssea, anemia aplásica, não especificada, anemia póshemorrágica aguda, anemia, coagulação intravascular disseminada, deficiência do fator hereditário VIII, deficiência do fator hereditário IX, outros defeitos de coagulação, deficiência do fator de coagulação adquirida, trombofilia primária, outra trombofilia, púrpura e outras condições hemorrágicas, trombocitopenia secundária, trombocitopenia, não especificada, outras condições hemorrágicas especificadas, condição hemorrágica, não especificada, neutropenia, agranulocitose congênita, agranulocitose secundária a quimioterapia para câncer, outra agranulocitose induzida por fármaco, neutropenia devida a infecção, neutropenia cíclica, outra

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169/222 neutropenia, outros transtornos dos glóbulos brancos, anomalias genéticas dos leucócitos, eosinofilia, outros transtornos especificados dos glóbulos brancos, contagem de glóbulos brancos reduzida, linfocitose (sintomática), doenças do baço, metemoglobinemia, metemoglobinemia congênita, outras metemoglobinemias, metemoglobinemia, não especificada, outras doenças e doenças não especificadas do sangue e dos órgãos formadores de sangue, eritrocitose familiar, policitemia secundária, outras doenças especificadas do sangue e dos órgãos formadores de sangue, mielofibrose, trombocitopenia induzida por heparina (HIT), outras doenças especificadas do sangue e dos órgãos formadores de sangue, outros transtornos do tecido linforreticular e sistema retículo-histiocítico, complicações intraoperatórias e pós-processuais do baço, imunodeficiência com deficiências predomintantemente de anticorpos, hipogamaglobulinemia hereditária, hipogamaglobulinemia não familiar, deficiência seletiva de imunoglobulina A [IgA], subclasses da deficiência seletiva de imunoglobulina G [IgG], deficiência seletiva de imunoglobulina M [IgM], imunodeficiência com aumento de imunoglobulina M [IgM], deficiência de anticorpos com imunoglobulina próximas do normal ou hiperimunoglobulina, hipogamaglobulinemia transitória da infância, outras imunodeficiências com defeitos predominantemente de anticorpos, imunodeficiência com defeitos predominantemente de anticorpos, não especificada, imunodeficiências combinadas, imunodeficiência combinada grave com disgenia reticular, imunodeficiência combinada grave com números baixos de células T e B, imunodeficiências combinadas graves com números baixos ou normais de células B, deficiência de adenosina desaminase [ADA], síndrome de Nezelof, deficiência de purinanucleosídeo fosforilase [PNP], deficiência do complexo de histocompatibilidade maior de classe I, deficiência do complexo de histocompatibilidade maior de classe II, outras imunodeficiências combinadas, imunodeficiência combinada, não especificada, imunodeficiência associada a outros defeitos maiores, síndrome de

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170/222

Wiskott-Aldrich, sindrome de DiGeorge, imunodeficiência com baixa estatura e membros curtos, imunodeficiência após resposta ao vírus de Epstein-Barr, sindrome de hiperimunoglobulina E [IgE], imunodeficiência associada a outros defeitos maiores, imunodeficiência associada a defeito maior, não especificado, imunodeficiência variável comum, outras imunodeficiências, deficiência do antígeno da função dos linfócitos-1 [LFA-1], deficiência no sistema complementar, outras imunodeficiências especificadas, sarcoidose, outros transtornos envolvendo o mecanismo imunológico, NEC, hipergamaglobulinemia policlonal, crioglobulinemia, hipergamaglobulinemia, não especificada, sindrome da reconstituição imunológica, sindrome de ativação dos mastócitos e transtornos relacionados, ativação dos mastócitos, não especificada, sindrome de ativação dos mastócitos monoclonais, sindrome de ativação dos mastócitos idiopáticos, ativação dos mastócitos secundários, outro transtorno de ativação dos mastócitos, outros transtornos envolvendo o mecanismo imunológico, NEC, doença do enxerto contra hospedeiro, doença do enxerto contra hospedeiro aguda, doença do enxerto contra hospedeiro crônica, doença do enxerto contra hospedeiro aguda ou crônica, doença do enxerto contra hospedeiro, não especificada, sindrome de linfoproliferativa autoimune [ALPS], outros transtornos envolvendo o mecanismo imunológico, NEC, transtorno envolvendo o mecanismo imunológico, não especificado, tireoidite autoimune, diabetes melito tipo 1, outra diabetes melito com outra complicação especificada, insuficiência adrenocortical primária, deficiência poliglandular autoimune, demência na doença pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV] (B22.0), esclerose múltipla, sindrome de Guillain-Barré, miastenia grave sem exacerbação (aguda), miastenia grave com exacerbação (aguda), transtornos mioneurais citotóxicos, miastenia congênita e desenvolvimentar, sindrome de Lambert-Eaton, não especificado, sindrome de Lambert-Eaton em doença classificada em outra parte, outros transtornos mioneurais especificados, transtorno mioneural, não especificado,

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171/222 iridociclite aguda e subaguda não especificada, doença de Crohn, pancolite ulcerativa (crônica), pólipos inflamatórios do cólon, oolite do lado esquerdo, outra oolite ulcerativa sem/com complicações, hepatite persistente crônica, hepatite lobular crônica, hepatite ativa crônica, outra hepatite crônica, hepatite crônica, não especificada, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, doença celíaca, pênfigo, penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, doença bolhosa crônica da infância, epidermólise bolhosa adquirida, não especificada, outra epidermólise bolhosa adquirida, outra penfigoide, psoríase vulgar, outra artropatia psoriática, Alopecia (capitis) total, Alopecia universal, ofiase, outra alopecia areata, alopecia areata, não especificada, vitiligo, síndrome de Felty, doença pulmonar reumatoide com artrite reumatoide, vasculite reumatoide com artrite reumatoide de sítio não especificado, vasculite reumatoide com artrite reumatoide, doença cardíaca reumatoide com artrite reumatoide, miopatia reumatoide com artrite reumatoide, polineuropatia reumatoide com artrite reumatoide, artrite reumatoide, artrite reumatoide com/sem fator reumatoide, doença de Still do adulto, bursite reumatoide, nódulo reumatoide, poliartropatia inflamatória, outra artrite reumatoide especificada, artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante juvenil, artrite juvenil, granulomatose de Wegener sem acometimento renal, granulomatose de Wegener com acometimento renal, dermatopolimiosite juvenil, polimiosite, dermatopolimiosite, arterite de células gigantes com polimialgia reumática, lúpus eritematoso sistêmico, endocardite no lúpus eritematoso sistêmico, pericardite no lúpus eritematoso sistêmico, acometimento pulmonar no lúpus eritematoso sistêmico, doença glomerular no lúpus eritematoso sistêmico, neuropatia túbulo-intersticial no lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, síndrome CR(E)ST, esclerose sistêmica, síndrome de Sicca, polimialgia reumática, acometimento sistêmico do tecido conjuntivo, espondilite anquilosante, evidência laboratorial do vírus da imunodeficiência humana [HIV],

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172/222

VIA DE ADMINISTRAÇÃO [0237]Em certas modalidade da invenção, a imunoterapia celular pode ser administrada ao paciente pelas vias a seguir, entre outras: via da submucosa nasal, lingual, por broncoscopia, intravenosa, intra-tumoral, intra-arterial, intramuscular, intro-ocular, intraestriacal, subcutânea, intradérmica, por adesivo dérmico, por adesivo de pele, por adesivo, no fluido cerebroespinhal, intraperitoneal, na veia porta, no baço, no cérebro, no sistema linfático, intrapleural, retro-orbital, intralinfática, intradérmica, por via sistêmica, entre outros. A imunoterapia celular pode ser administrada por injeção sistêmica ou sítio de injeção conforme definido previamente.

[0238]Em certas modalidades da presente invenção, aplicações para aplicar as imunoterapias celulares diretamente a um órgão ou tumor referem-se não exclusivamente a matrizes de colágeno, composições de matriz extracelular, microssuturas de biopolímero feitas de fibrina ou outro material de matriz extracelular, adesivos contendo matriz extracelular e materiais biodegradáveis, adesivos de fibrina, adesivos à base de alginateor agarose, armações compostas por materiais de matriz extracelular e material biodegradável fisiologicamente inerte, que pode referir-se não exclusivamente a componentes tais como dextranos, células-tronco revestidoras com antígenos específicos de órgão ou moléculas de ligação, matrizes extracelulares remanescentes também conhecidas como armações ou órgãos descelularizados de doadores de órgão digeridos ex vivo ou órgãos cadavéricos, e lentes de contato, entre outros.

[0239]Sistemas de distribuição à base de cateter que podem ser usados para distribuir imunoterapias celulares referem-se não exclusivamente a cateteres de infusão por angioplastia com balão padrão, cateteres de distribuição pela artéria coronária percutânea, inflação por fluxo interrompido de cateteres de balão sobre o fio, cateteres do tipo Swan Ganz, cateteres do tipo Hickmann, cateteres do tipo

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Foley, cateteres venosos centrais, cateteres do tipo rabo-de-cavalo, sistemas SmartPort®, cateteres guiados por ímã com ponta de metal tais como o Sistema de Navegação Magnética Gentle Touch™ desenvolvido pela Stereotaxis Inc. ou Mitralign, o Accucinch System®, e cateteres que injetam diretamente em um órgão tal como HELIX™, MyoCath™, Myostar™ guiado por NOGAR, Stiletto™ ou TransAccess Delivery System™ guiado por ultrassom intravascular (IVUS), ou cateteres que distribuem por vias arteriais tais como OpenSail™, Concerto™, cateter de infusão por microsseringa da Mercator, e Maverick™, ou via terapias com dispositivo implantável tais como dispositivos de assistência ventricular esquerda (LVADs), dispositivos de assistência biventricular (BiVADs), Optimizer™, cateteres de distribuição celular tal como descritos na US 2009/0299269.

[0240]Ao administrar agentes terapêuticos de anticorpos que inibem a ligação das imunoterapias celulares com o tecido linfático secundário, é preferível administrá-los sistemicamente, repetidamente cerca de três dias antes de administrar a imunoterapia celular. Ao administrar os agentes terapêuticos de moléculas pequenas que inibem a ligação das imunoterapias celulares com o tecido linfático secundário, é preferível administrá-los sistemicamente, repetidamente por cerca de 1 a cerca de 4 semanas. Para agentes contendo dexametasona, é preferível administrá-los sistemicamente cerca de 12 a cerca de 72 horas antes de administrar a imunoterapia celular e mais preferivelmente administrar NTLA contendo dexametasona sistemicamente cerca de 36 a cerca de 48 horas antes de administrar a imunoterapia celular.

Exemplo 1: As imunoterapias com células T ligam-se às regiões de centros germinativos e zonas marginais do baço e órgãos linfáticos secundários e a ligação é reduzida com a dosagem do NTLA dexametasona.

[0241]Camundongos são injetados por via IV com células NK isoladas de camundongos singênicos (usando kits disponíveis na praça), com a linha de células

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NK KIL (da ATCC), com misturas CD4+/CD8+ de células T isoladas de camundongos singênicos (usando kits disponíveis na praça) ou com outras ACTs, marcadas com corantes vitais, tais como DiR e CTO. Os camundongos recebem uma injeção intravenosa na veia caudal com entre cerca de 1 x 10⁵ células/kg a cerca de 1 x 10⁷ células/kg. Entre 1 a 48 horas mais tarde, os camundongos são sacrificados por exsanguinação e, em seguida, as células sanguíneas residuais são descarregadas com 5 U de heparina/ml de PBS via descarga retrógrada na veia jugular torácica. Os baços são removidos, têm o peso líquido mensurado e são então fixados em 10% de formalina. Depois disso, os baços são seccionados via métodos privados que não fixam ou retardam a temperatura do baço e, em seguida, são incubados com FITC-PNA para co-marcar os centros germinativos ou com FITCanti-CD21 (10 pgs) para co-marcar as zonas marginais a 4^o C por 24 horas, são lavados, posicionados sobre lâminas e têm suas imagens imunofluorescentes capturadas. Utiliza-se o software Metamorph para quantificar o sinal imunofluorescente. A fluorescência de ligação com células T, células NK e KIL situase no mesmo lugar que a fluorescência de FITC-PNA e FITC-anti-CD21, indicando as células que são sequestradas nas zonas marginais e centros germinativos dos órgãos linfáticos secundários.

[0242]Camundongos C57BI/6 machos pesando cerca de 25 g foram tratados por via oral no dia -2 com placebo ou uma HED de 12 mg/kg de dexametasona. Células T virgens foram isoladas no dia -1 a partir do baço de camundongos C57BI/6 doadores usando Kits de Isolamento de Células T Pan-Virgens de Camundongo EasySep™ da Miltenyi. As células T CD4+/CD8+ resultantes foram incubadas de um dia para o outro a 37° C em CO2 a 5%. No dia 0, foi preparada solução de corante CMPTX fresca para uma concentração de 5 μΜ. As células T isoladas no dia -1 foram incubadas com a solução de corante CMPTX por 40 minutos a 37° C em CO2 a 5%. Cada um dos camundongos tratados por via oral no dia -2 teve injetados na

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175/222 veia caudal 5 M de células T marcadas em 80 μΙ de volume. Três horas mais tarde, os camundongos foram submetidos a eutanásia por exsanguinação, e os baços foram pesados e, em seguida, cortados em três seções espessas para visualizar as regiões de ligação com células T. As seções do baço foram incubadas de um dia para o outro a 4 graus com FITC-PNA para marcar os centros germinativos e com anti-CD21/CD35 para marcar as zonas marginais. No dia seguinte, as seções foram enxaguadas, fixadas com 4% de PFA/PBS 5% de sacarose e tiveram suas imagens capturadas usando um microscópico fluorescente EVOS.

[0243]As células T marcadas foram visualizadas ligadas em clústeres em centros germinativos e áreas de zona marginal das seções de baço. Em comparação aos camundongos tratados com placebo, os baços de camundongos pré-tratados com dexametasona foram significativamente menores e a ligação total de células T, medida pela intensidade da fluorescência, diminuiu consideravelmente.

[0244]Camundongos C57BI/6 machos pesando cerca de 25 g foram tratados por via oral no dia -2 com placebo ou uma HED de 12 mg/kg de dexametasona. Células NK esplênicas foram isoladas no dia -1 a partir dos baços de camundongos C57BI/6 doadores usando um Kit de Isolamento de Células NK de Camundongo MojoSort™ da BioLegend. As células NK resultantes foram incubadas de um dia para o outro a 37° C em CO2 a 5%. No dia 0, foi preparada solução de corante CMPTX fresca para uma concentração de 5 μΜ. As células NK isoladas no dia -1 foram incubadas com a solução de corante CMPTX por 40 minutos a 37° C em CO2 a 5%. Cada um dos camundongos tratados por via oral no dia -2 teve injetados na veia caudal 3 M de células NK marcadas em 80 μΙ de volume. Três horas mais tarde, os camundongos foram submetidos a eutanásia por exsanguinação, e os baços foram pesados e, em seguida, cortados em três seções espessas para visualizar as regiões de ligação com células NK. As seções foram enxaguadas, fixadas com 4%

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176/222 de PFA/PBS 5% de sacarose e tiveram suas imagens capturadas usando um microscópico fluorescente EVOS.

[0245]As células NK marcadas foram visualizadas ligadas em clústeres ao longo de áreas de zona marginal das seções de baço. Em comparação aos camundongos tratados com placebo, os baços dos camundongos pré-tratados com dexametasona provaram-se significativamente menores e a ligação total de células NK, medida pela intensidade da fluorescência, diminuiu consideravelmente.

Exemplo 2: Redução por imunossupressor dos sítios nos órgãos linfáticos secundários onde imunoterapias celulares são ligadas e sequestradas.

[0246]Camundongos machos receberam injeção intraperitoneal de fosfato sódico de dexametasona para 114,6 mg/kg de dexametasona base (HED de 9,32 mg/kg) no dia 0 e foram sacrificados 96 horas após a injeção de dexametasona. A dexametasona de alta dose aguda também é chamada de Dex, AugmenStem™, PlenaStem™ ou AVM0703. Os camundongos foram sacrificados por exsanguinação e, em seguida, as células sanguíneas residuais foram descarregadas com 5 U de heparina/ml de PBS via descarga retrógrada na veia jugular torácica. Os baços foram removidos, tiveram o peso líquido medido e foram então fixados em 10% de formalina. Depois disso, os baços foram seccionados via métodos privados e então incubados com FITC-PNA a 4^o C por 24 horas, lavados, posicionados sobre lâminas e tiveram suas imagens imunofluorescentes capturadas. Utilizou-se o software Metamorph para quantificar o sinal imunofluorescente. Imagens das amostras e os resultados, normalizados para a área do baço, são dados na Figura 1. Os camundongos controle exibem uma imunofluorescência com FITC-PNA significativa, ao passo que os camundongos que receberam injeção de fosfato sódico de dexametasona não exibem quase nenhum sinal de imunofluorescência. A FITC-PNA marca os centros germinativos, o sítio onde as imunoterapias celulares ligam-se nos órgãos linfáticos secundários, que referem-se não exclusivamente ao baço e aos

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177/222 linfonodos. Este exemplo demonstra que as imunoterapias celulares não podem ligar-se e sequestrar nos órgãos linfáticos secundários após tratados com um imunossupressor a doses eficazes para eliminar os centros germinativos. Quando as imunoterapias celulares não podem ligar-se aos órgãos linfáticos secundários, elas permanecem no sítio de injeção ou na circulação por períodos de tempo prolongados, onde são capazes de localizar e exterminar seu câncer, célula autoimune ou patógeno alvo. Além disso, a enxertia de longo prazo da imunoterapia celular é aprimorada.

[0247]A Figura 2 ilustra a resposta de dose que uma dose alta e aguda de dexametasona (em HED) exerce no número de centros germinativos nos baços dos camundongos. A redução nos centros germinativos é perceptível a uma HED de 6 mg/kg mas não diminui significativamente até uma HED de 9 e 12 mg/kg.

[0248]Aos ratos, administrou-se uma HED de Dex entre 3,23, 6,45 e 12,9 mg/kg (doses nos ratos de 20, 40 e 80 mg/kg) (IV ou PO) para determinar a inibição dos centros germinativos e zonas marginais 48 horas depois. Nos ratos, uma HED de Dex de 12,9 mg/kg inibiu maximalmente tanto o número quanto a área de centros germinativos e zonas marginais, como demonstram as Figuras 3 e 4. Baços fixados em formalina foram seccionados transversalmente em 5 partes, aparados e embebidos em parafina, seccionados e coloridos com hematoxilina e eosina (H&E). As medidas de diâmetro da bainha linfoide periarteriolar (PAL) e de largura das zonas marginais (MZ) em áreas da polpa branca que tiveram uma PAL com o diâmetro mais alto foram realizadas usando um micrômetro ocular. A coloração imunohistoquímica com BCL-6 nos baços dos ratos foi avaliada para determinar a área dos centros germinativos usando métodos de análise de imagem automatizados.

Exemplo 3: Linfodepleção por imunossupressor em camundongos, ratos e seres humanos 36 a 48 horas após a administração aguda de dexametasona, com

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178/222 propriedades de poupar os neutrófilos, glóbulos vermelhos, plaquetas e célulastronco.

[0249]Conforme ilustra a Figura 5, a administração por via IV ou PO de 20 (HED de 3,2), 40 (HED de 6,5) ou 80 (HED de 12,9) mg/kg de dexametasona a ratos Lewis machos pesando 250 a 300 gramas reduziu significativamente a contagem de linfócitos em todas as doses em comparação a placebo 48 horas após a administração. Em contrapartida, conforme ilustra a Figura 6, os neutrófilos não diminuíram com uma dose alta aguda de dexametasona. O número de neutrófilos na verdade sobe a todas as doses de dexametasona, provavelmente por um efeito de desmarginalização. Os glóbulos vermelhos, as plaquetas, Hct e HgB não foram afetados pelo tratamento com dexametasona.

[0250]A administração aguda oral de dexametasona a camundongos C57BI machos a uma HED de 3 mg/kg (n = 4), 6 mg/kg (n = 6), 9 mg/kg (n = 4) ou 12 mg/kg (n = 4) em comparação a placebo (n = 7) reduziu os linfócitos T CD3+ em 65% e os linfócitos T CD4+ em 75% (Figura 7), reduziu os linfócitos T CD8+ em 56% e as Tregs em 78% (Figura 8), reduziu as células exterminadoras naturais (NK) em 87% e os linfócitos B em 83% (Figura 9), reduziu a contagem absoluta de linfócitos em 84% mas poupou os neutrófilos (Figura 10), os glóbulos vermelhos (Figura 11) e as plaquetas (Figura 11). Coletou-se sangue para o hemograma completo e citometria de fluxo 48 horas após a administração de dexametasona por gavagem oral.

[0251 ]Uma administração aguda oral equivalente de 3 mg/kg de equivalente dexametasona base (todas as doses administradas são de equivalente dexametasona base nestes exemplos) a quatro pacientes humanos, três com osteoartrite no joelho e um com aneurisma aórtico foi realizada. Coletou-se sangue antes do tratamento com fármaco e 48 horas após o tratamento para a análise por hemograma completo e citometria de fluxo a fim de determinar as populações de linfócitos e de outras células sanguíneas. O soro foi analisado quanto aos níveis de

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179/222 citocinas. Em um paciente, não realizou-se o hemograma completo pré-tratamento e, portanto, os dados de citometria de fluxo normalizados são ilustrados apenas para 3 pacientes. De acordo com os dados de citometria de fluxo não normalizados, só 2 dos 4 pacientes responderam à dexametasona com linfodepleção (Figura 12, 13 e 14), ao passo que 2 de 4 pacientes exibiram uma resposta de linfocitose em linfócitos CD3 e CD4 e 1 de 4 pacientes exibiu uma resposta de linfocitose em CD8, linfócitos B e células NK para essa dose de dexametasona. Três de quatro pacientes exibiram níveis elevados de IL-2 e quatro de quatro exibiram níveis elevados de IL15 48 horas após a administração oral aguda de dexametasona base (3 mg/kg) (Figura 15). A IL-6, uma citocina conhecida por ser o principal motor da síndrome de liberação de citocinas (CRS), potencialmente fatal, não aumentou em nenhum paciente. Com base na resposta de linfocitose observada em 2 de 4 pacientes sem câncer à dose de 3 mg/kg, as doses de pré-condicionamento linfodepletoras preferidas antes da ACT serão de 3 mg/kg ou mais com base na sensibilidade aumentada de camundongos com tumor à dexametasona onde a dose letal mais baixa foi de uma HED de 43 mg/kg em camundongos com tumor em comparação a uma HED de 114 mg/kg em camundongos saudáveis (P. Scorza Barcellona, Arch. Toxiccl., Suppl. 7, 90-93 (1984)).

[0252]A medula óssea foi avaliada 48 horas após a administração de dexametasona, e o número de células-tronco mesenquimais (MSC) foi determinado pelo ensaio de unidades formadoras de colônias de fibroblastos (CFU-F). A administração oral de dexametasona base a 3 mg/kg aumentou as células-tronco mesenquimais na medula óssea (BM MSC) da crista ilíaca em quase duas vezes (Figura 16). A capacidade de diferenciação trilinhagem das BM MSCs também foi determinada em um estudo em cavalos. Uma HED de 6 mg/kg dobrou o número de células-tronco BM MSC esternais 48 horas após a administração via infusão IV por

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180/222 uma hora a cavalos, mas não alterou a capacidade de diferenciação trilinhagem das MSCs em osteócitos, condrócitos ou adipócitos.

Exemplo 4: Comparação de uma HED aguda de 12 mg/kg de dexametasona base a um regime de pré-condicionamento com Cy (ciclofosfamida) Flu (fludarabina) padrão.

[0253]Administrou-se dexametasona base por gavagem oral a camundongos machos adultos a uma HED de 12 mg/kg no dia -2. A outro grupo de camundongos, administrou-se Cy por via IP a 166 mg/kg (HED de 500 mg/m²) nos dias -5 e -4 e Fludarabina a 10 mg/kg (HED de 30 mg/m²) nos dias -5, -4, -3, -2. A um terceiro grupo de camundongos, administrou-se Cy por via IP a 166 mg/kg (HED de 500 mg/m²) no dia -5 e Fludarabina a 10 mg/kg (HED de 30 mg/m²) no dia -5, em seguida administrou-se uma HED de 12 mg/kg de dexametasona base por via oral no dia -2. Os resultados do hemograma completo e citometria de fluxo são dados nas Figuras 17 a 22, e os pesos corporais são ilustrados na Figura 23. Uma HED de 12 mg/kg de dexametasona base dada entre 12 e 72 horas antes da coleta de sangue produz um perfil de linfodepleção equiparável ao padrão Cy no dia 2 com Flu no dia 4, assim como a combinação de uma dose única de Cy no dia -5 e uma dose única de Flu no dia -5 com uma HED de 12 mg/kg de dexametasona no dia -2. A dose única de Cy e a dose única de Flu podem ser administradas no dia -6, dia -4 ou dia -3 com o mesmo efeito. O perfil de linfodepleção da dexametasona sozinha pode ser preferível porque os linfócitos absolutos não são depletados tão drasticamente quanto com CyFlu, e o grau de linfodepleção pode estar relacionado a um neuroedema quando a ACT é administrada após CyFlu.

[0254]O pré-condicionamento com CyFlu repetido padrão reduziu significativamente o peso corporal como medida geral da toxicidade, ao passo que uma HED de 12 mg/kg de dexametasona base não impactou o peso corporal, e a combinação de uma dose de Cy e uma dose de Flu no dia -5 com uma HED de 12

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181/222 mg/kg de dexametasona impactou o peso corporal significativamente menos do que o regime de CyFlu padrão.

[0255]Outros agentes de pré-condicionamento padrão que podem ser dados em dose única no dia -1 ou dia -2 ou dia -3 ou dia -4 ou dia -5 e ser combinados a dexametasona entre cerca de 3 a cerca de 12 mg/kg no dia -2 incluem: 120 mg/kg de Cy e 75 mg/m² de Flu; 30 mg/m² de Flu e 50 mg/kg de Cy e 200 de cGy TBI; 1.500 mg/m² de Cy e 120 mg/m² de Bendamustina; Cy entre cerca de 300 mg/m² e cerca de 2.300 mg/m²; Flu entre cerca de 10 mg/m² e cerca de 900 mg/m²; 600 mg/m² de Cy e [0256]30 mg/m² de Flu; Bussulfano e Melfalano e Flu; Bussulfano (dose ajustada de acordo com o peso) e Tiotepa (10 mg/kg) e Fludarabina (160 mg/m²); 30 mg/m² de Flu e 300 mg/m² de Cy e 300 mg/m² de Mensa; 30 mg/m² de Flu e 60 mg/m² de Cy e 0,2 mg/kg de Alentuzumabe.

Exemplo 5: Modelos de mieloma múltiplo em camundongos imunocompetentes [0257]A linha celular de mieloma múltiplo de camundongo MOPC315 disponibilizada pela ATCC é inoculada através da veia caudal em camundongos Balbc imunocompetentes a 2 x 10⁶ células. Cerca de 21 dias depois, começam a aparecer os sintomas, que incluem paralisia das patas traseiras. Entre o dia 21 e o dia 67 após a inoculação, mais de 90% dos camundongos inoculados serão acometidos pela doença.

[0258]Os camundongos são pré-condicionados com CyFlu padrão (Cy entre 300 mg/m² e 2.100 mg/m² por 2 a 5 dias por volta dos dias -6, -5, -4, -3, -2 ou -1 antes da ACT e Flu entre 10 mg/m² e 30 mg/m² por 2 a 5 dias por volta dos dias -6, 5, -4, -3, -2 ou -1 antes da ACT); outros camundongos são pré-condicionados com uma HED de dexametasona base entre 3 e 12 mg/kg administrada ou por via oral ou por 15 a 60 minutos de infusão intravenosa; outros camundongos são pré

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182/222 condicionados com uma dose simples de Cy (300 mg/m² a 2.100 mg/m² entre o dia 6 e o dia -2) e Flu (10 mg/m² a 30 mg/m² entre o dia -6 e o dia -2) mais uma HED de dexametasona base entre 3 e 12 mg/kg administrada ou por via oral ou por 15 a 60 minutos de infusão intravenosa entre 12 e 72 horas antes da administração de HSCT alogênico ou de células Exterminadoras Naturais (NK), que é considerado o dia 0 com o propósito de planejar o tempo de pré-condicionamento.

[0259]Os camundongos também são pré-condicionados com: Um agente contendo hidrocortisona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 12 horas a uma dose de cerca de 75 a cerca de 300 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo cortisona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 12 horas a uma dose de cerca de 93 a cerca de 375 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo prednisolona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 24 horas a uma dose de cerca de 19 a cerca de 75 mg/kg entre cerca de 12 a cerca de 60 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo metilprednisolona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 24 horas a uma dose de cerca de 15 a cerca de 60 mg/kg entre cerca de 12 a cerca de 60 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo triancinolona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 24 horas a uma dose de cerca de 15 a cerca de 60 mg/kg entre cerca de 12 a cerca de 60 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo parametasona é administrado ou em uma dose aguda única ou em doses cumulativas de cerca de 7,5 a cerca de 30 mg/kg, dadas entre cerca de 12 a 72 horas antes da imunoterapia celular. Um agente contendo betametasona é administrado ou em uma dose aguda única ou em doses cumulativas de cerca de

2,5 a 10 mg/kg, dadas entre cerca de 12 a 72 horas antes da imunoterapia celular.

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183/222 [0260]Camundongos Balb/cJ (H-2d) e B10.D2 (H-2d) foram adquiridos junto à Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, EUA). Os camundongos foram usados quando tinham entre 10 e 14 semanas de idade. Em caso de HSCT alogênico, os baços e medulas ósseas (fêmures e tíbias) de camundongos B10.D2 doadores são coletados e homogeneizados em meio RPMI 1640 contendo 10% de FBS e 1% de Penicilina/Estreptomicina (meio õcomplete). Os glóbulos vermelhos são Usados usando tampão de Use RBC filtrado estéril (eBioscience, San Diego, EUA), e as células são lavadas, ressuspensas em solução salina tamponada com fosfato (PBS) contendo 3% de FBS e filtradas através de uma membrana de náilon de 70 mM. No caso da depleção de células T CD8, o kit de seleção CD8a positiva para camundongos (Stem Cell, Grenoble, França) é usado de acordo com o protocolo de depleção EASYSEP da fabricante. Por fim, as células são suspensas em 200 ml de PBS para injeção IV. Os camundongos Balbc são transplantados via injeção IV na veia caudal de 1 χ 10⁷ células da medula óssea e 7 χ 10⁷ esplenócitos de camundongos B10.D2 doadores entre os dias 10 e 30 após a inoculação de MOPC315. Noventa e quatro por cento dos camundongos exibirão a eliminação completa das células MOPC315 após o HSCT alogênico. O grupo que recebeu précondicionamento com dexametasona terá uma eliminação semelhante de células MOPC315 após o HSCT alogênico em comparação a CyFlu padrão, mas menos toxicidade uma vez que os pesos corporais diminuem em 20% no précondicionamento com CyFlu, mas não no pré-condicionamento com Dex. A combinação de uma dose de CyFlu mais Dex também é eficaz e exibe menos toxicidade do que o pré-condicionamento com CyFlu repetido padrão. O grupo précondicionado com Dex terá um efeito antitumoral semelhante ou melhor, sobrevivência sem progressão aprimorada, progressão da doença reduzida, duração prolongada da resposta, sobrevivência geral aprimorada, doença residual mínima

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184/222 reduzida em comparação com camundongos que foram pré-condicionados com CyFlu por 2 a 5 dias.

[0261 ]Na administração de células NK alogênicas, células NK totalmente funcionais são isoladas de camundongos B10.D2 doadores usando kits disponíveis na praça, tais como o da Miltenyi. Como alternativa, células NK de camundongo podem ser adquiridas junto à ATCC (células KIL). O Kit de Isolamento de Células NK foi desenvolvido para o isolamento de células NK não tocadas a partir de suspensões de célula única do baço murino. As células não NK, isto é, células T, células dendríticas, células B, granulócitos, macrófagos e células eritroides, são marcadas magneticamente usando um coquetel de anticorpos conjugados com biotina e MicroContas Anti-Biotina. O isolamento de células NK não marcadas altamente puras é obtido pela depleção de células não almejadas. O kit foi otimizado para obter purezas extraordinárias em camundongos C57BL/6J. 1 χ 10⁷ células NK isoladas são transplantadas por injeção IV na veia caudal entre 10 e 30 dias após a inoculação de MOPC315. A irradiação por células NK das células MOPC315 é tão eficaz quando o pré-condicionamento com Dex é usado quanto quando précondicionamento com CyFlu padrão é usado, com muito menos toxicidade. A combinação de uma dose de CyFlu mais Dex também é eficaz e exibe menos toxicidade do que o pré-condicionamento com CyFlu repetido padrão. O grupo précondicionado com Dex terá um efeito antitumoral semelhante ou melhor, sobrevivência sem progressão aprimorada, progressão da doença reduzida, duração prolongada da resposta, sobrevivência geral aprimorada, doença residual mínima reduzida em comparação com camundongos que foram pré-condicionados com CyFlu por 2 a 5 dias.

Exemplo 6: Um paciente com uma condição selecionada dentre o grupo composto por:

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185/222 [0262]Linfohistiocitose hemofagocítica, mieloma múltiplo, imunoterapia específica com alérgeno, haploinsuficiência dominante autossômica, síndrome do nervo interósseo anterior, síndrome de Churg-Strauss, Vasculite sistêmica, doença do enxerto contra hospedeiro crônica, Síndrome de Opsoclonus-Myoclonus, Miopatia Necrosante Autoimune (NAM), Carcinoma sarcomatoide de pulmão, Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), fertilidade, Doença de Behçet, Alopecia areata (AA), Insuficiência hepática aguda ou crônica, melanoma, 'síndrome da bronquiolite em organização', encefalite, doença com alterações mínimas, ou um paciente recebendo Terapia de reação flare tumoral ou Imunoterapia sublingual (SLIT) ou imunoterapia subcutânea (SCIT), ou com:

[0263]Doença (origem da doença) [0264]Infecções por Acinetobacter (Acinetobacter baumannii), Actinomicose (Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae e Propionibacterium propionicus), doença do sono africana tripanossomiase (Trypanosoma brucei), AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida) (vírus da imunodeficiência humana), Amebíase (Entamoeba histolytica), Anaplasmose (espécie Anaplasma), Angiostrongilíase (Angiostrongylus), Anisaquíase (Anisakis), Antrax (Bacillus anthracis), infecção por Arcanobacterium haemolyticum (Arcanobacterium haemolyticum), febre hemorrágica argentina (vírus Junin), Ascaridíase (Ascaris lumbricoides), Aspergilose (espécie Aspergillus), infecção por astrovírus (família Astroviridae), Babesiose (espécie Babesia), infecção por Bacillus cereus (Bacillus cereus), Pneumonia bacteriana (várias bactérias), Vaginose bacteriana (Lista da microbiota da vaginose bacteriana), infecção por Bacteroides (espécie Bacteroides), Balantidíase (Balantidium coli), Bartonelose (Bartonella), infecção por Baylisascaris (espécie Baylisascaris), infecção pelo vírus BK (vírus BK), Piedra preta (Piedraia hortae), Blastocistose (espécie Blastocystis), Blastomicose (Blastomyces dermatitidis), febre hemorrágica boliviana (vírus Machupo), Botulismo (e Botulismo infantil) (Clostridium botulinum; Obs: o

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Botulismo não é uma infecção pela Clostridium botulinum mas causada pela ingestão da toxina botulínica), febre hemorrágica brasileira (vírus Sabiá), Brucelose (espécie Brucella), Peste bubônica (a família bacteriana Enterobacteriaceae), infecção por Burkholderia, tipicamente Burkholderia cepacia e outras espécies de Burkholderia, Úlcera de Buruli (Mycobacterium ulcerans), infecção por Calicivirus (Norovirus e Sapovirus) (família Caliciviridae), Campilobacteriose (espécie Campylobacter), Candidíase (Monilíase; Thrush) (tipicamente Candida albicans e outras espécies de Candida), Capilaríase (doença intestinal por Capillaria philippinensis, doença hepática por Capillaria hepatica e doença pulmonar por Capillaria aerophila), doença de Carrión (Bartonella bacilliformis), doença da arranhadura do gato (Bartonella henselae), celulite (tipicamnete Streptococcus e Staphylococcus do Grupo A), doença de Chagas (tripanossomíase americana) (Trypanosoma cruzi), cancroide (Haemophilus ducreyi), varicela (vírus VaricelaZóster (VZV)), Chikungunya (Alphavirus), clamídia (Chlamydia trachomatis), infecção por Chlamydophila pneumoniae (agente respiratório agudo de Taiwan ou TWAR) (Chlamydophila pneumoniae), cólera (Vibrio cholerae), Cromoblastomicose (tipicamente Fonsecaea pedrosoi), Quitridiomicose (Batrachochytrium dendrabatidis), Clonorquíase (Clonorchis sinensis), Colite por Clostridium difficile (Clostridium difficile), Coccidioidomicose (Coccidioides immitise Coccidioides posadasii), febre do carrapato do Colorado (CTF) (vírus da febre do carrapato do Colorado (CTFV)), resfriado comum (rinofaringite viral aguda; coriza aguda) (tipicamente rinovirus e coronavirus), doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) (PRNP), febre hemorrágica da Crimeia-Congo (CCHF) (vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo), Criptococose (Cryptococcus neoformans), Criptosporidiose (espécie Cryptosporidium), larva migrans cutânea (CLM) (tipicamente Ancylostoma braziliense; vários outros parasitas), ciclosporíase (Cyclospora cayetanensis), cisticercose (Taenia solium), infecção por citomegalovírus (Cytomegalovirus),

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187/222 dengue (virus da dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4) - flavivírus), infecção por Desmodesmus (algas verdes Desmodesmus armatus), dientamoebiase (Dientamoeba fragilis), difteria (Corynebacterium diphtheriae), difilobotriase (Diphyllobothrium), dracunculíase (Dracunculus medinensis), febre hemorrágica Ebola (Ebolavirus (EBOV)), Equinococose (Echinococcus species), erliquiose (espécie Ehrlichia), enterobíase (infecção por Pinworm) (Enterobius vermicularis), infecção por Enterococcus (espécie Enterococcus), infecção por enterovirus (espécie Enterovirus), tifo epidêmico (Rickettsia prowazekii), eritema infeccioso (quinta doença) (Parvovirus B19), exantema súbito (sexta doença) (herpes-virus humano 6 (HHV-6) e herpes-virus humano 7 (HHV-7)), fasciolose (Fasciola hepatica e Fasciola gigantica), fasciolopsíase (Fasciolopsis buski), insônia familiar fatal (FFI) (PRNP), filaríase (superfamília FHarioidea), intoxicação alimentar por Clostridium perfringens (Clostridium perfringens), infecção amébica de vida livre (múltipla), infecção por Fusobacterium (espécie Fusobacterium), gangrena gasosa (mionecrose clostridial) (tipicamente Clostridium perfringens; outra espécie de Clostridium), geotricose (Geotrichum candidum), síndrome de Gerstmann-StrãusslerScheinker (GSS) (PRNP), Giardiase (Giardia lamblia), Mormo (Burkholderia mallei), Gnatostomiase (Gnathostoma spinigerum e Gnathostoma hispidum), Gonorreia (Neisseria gonorrhoeae), granuloma inguinal (Donovanosis) (Klebsiella granulomatis), infecção por estreptococos do Grupo A (Streptococcus pyogenes), infecção por estreptococos do Grupo B (Streptococcus agalactiae), infecção por Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae), doença mão-pé-boca (HFMD) (Enterovirus, principalmente virus de Coxsackie Ae Enterovirus 71 (EV71)), Síndrome Pulmonar por Hantavirus (HPS) (virus Sin Nombre), doença do virus Heartland (virus Heartland), infecção por Helicobacter pylori (Helicobacter pylori), síndrome hemolítico-urêmica (HUS), Escherichia co//O157:H7, 0111 e O104:H4, febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS) (família Bunyaviridae), hepatite A

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188/222 (vírus da hepatite A), hepatite B (vírus da hepatite B), hepatite C (vírus da hepatite C), hepatite D (vírus da hepatite D), hepatite E (vírus da hepatite E), herpes simples (vírus do herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2)), histoplasmose (Histoplasma capsulatum), infecção por ancilóstomo (Ancylostoma duodenalee Necator americanus), infecção por bocavírus humano (bocavírus humano (HBoV)), ewingii ehrlichiosis humana (Ehrlichia ewingii), anaplasmose granulocítica humana (HGA) (Anaplasma phagocytophilum), infecção por metapneumovírus humano, metapneumovírus humano (hMPV), erliquiose monocítica humana (Ehrlichia chaffeensis), infecção por papilomavírus humano (HPV) (papilomavírus humano (HPV)), infecção pelo vírus da parainfluenza humana (vírus da parainfluenza humana (HPIV)), himenolepíase (Hymenolepis nanae Hymenolepis diminuta), mononucleose infecciosa pelo vírus Epstein-Barr (Mono) (vírus Epstein-Barr (EBV)), Influenza (flu) (família Orthomyxoviridae), isosporíase (Isospora belli), doença de Kawasaki (origem desconhecida; evidências sustentam que a doença é contagiosa), queratite (várias origens), infecção por Kingella kingae (Kingella kingae), Kuru (PRNP), febre de Lassa (vírus de Lassa), Legionelose (doença de legionários) (Legionella pneumophila), Legionelose (febre de Pontiac) (Legionella pneumophila), Leishmaniose (espécie Leishmania), Lepra (Mycobacterium leprae e Mycobacterium lepromatosis), Leptospirose (espécie Leptospira), Listeriose (Listeria monocytogenes), doença de Lyme (borreliose de Lyme) (Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii e Borrelia afzelii), filaríase linfática (Elefantiase) (Wuchereria bancroftie Brugia malayi), coriomeningite linfocitica (virus da coriomeningite linfocitica (LCMV)), malária (espécie Plasmodium), febre hemorrágica de Marburg (MHF) (virus de Marburg), sarampo (virus do sarampo), síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) (coronavirus da síndrome respiratória do Oriente Médio), melioidose (doença de Whitmore) (Burkholderia pseudomallei), meningite (várias origens), doença meningocócica (Neisseria meningitidis),

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189/222 metagonimíase (tipicamente Metagonimus yokagawai), microsporidiose (filo Microsporidia), molusco contagioso (MC) (vírus do molusco contagioso (MCV)), varíola dos macacos (vírus da varíola dos macacos), caxumba (vírus da caxumba), tifo murino (tifo endêmico) (Rickettsia typhi), pneumonia micoplásmica (Mycoplasma pneumoniae), micetoma (desambiguação) (várias espécies de bactérias (Actinomycetoma) e fungos (Eumycetoma)), miíase (larvas de mosca diptera parasita), conjuntivite neonatal (oftalmia neonatal) (mais comumente Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae), norovirus (crianças e bebês) ((Nova) doença de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD, nvCJD), PRNP), Nocardiose (tipicamente Nocardia asteroides e outras espécies de Nocardia), Oncocercose (mal do garimpeiro ou cegueira dos rios) (Onchocerca volvulus), Opistorquiase (Opisthorchis viverrinie Opisthorchis felineus), Paracoccidioidomicose (blastomicose sulamericana) (Paracoccidioides brasiliensis), Paragonimíase (tipicamente Paragonimus westermani e outras espécies de Paragonimus), Pasteurelose (espécie de Pasteurella), Pediculose da cabeça (piolho da cabeça) (Pediculus humanus capitis), Pediculose corporal (piolho do corpo) (Pediculus humanus corporis), Pediculose pubiana (piolho pubiano, carango) (Phthirus pubis), doença inflamatória pélvica (PID) (várias origens), Pertússis (tosse convulsa) (Bordetella pertussis), Peste (Yersinia pestis), infecção por pneumococo (Streptococcus pneumoniae), Pneumocistose (PCP) (Pneumocystis jirovecií), Pneumonia (várias origens), poliomielite (poliovirus), infecção por Prevotella (espécie de Prevotella), meningoencefalite amebiana primária (PAM) (tipicamente Naegleria fowled), leucoencefalopatia multifocal progressiva (vírus JC), Psitacose (Chlamydophila psittaci), febre Q (Coxiella burnetii), raiva (vírus da raiva), febre recorrente (Borrelia hermsii, Borrelia recurrentis e outras espécies de Borrelia), infecção por vírus sincicial respiratório (vírus sincicial respiratório (RSV)), rinosporidiose (Rhinosporidium seeberí), infecção por rinovírus (rinovírus), infecção por Rickettsia

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190/222 (espécie de Rickettsia), varicela por rickettsia (Rickettsia akari), febre do vale Rift (RVF) (vírus da febre do vale Rift), febre maculosa (RMSF) (Rickettsia rickettsii), infecção por rotavirus (rotavirus), rubéola (vírus da rubéola), Salmonelose (espécie de Salmonella), SARS (síndrome respiratória aguda grave) (coronavirus da SARS), sarna (Sarcoptes scabiei), esquistossomose (espécie de Schistosoma), Sépsis (várias origens), Shigelose (disenteria bacilar) (espécie de Shigella), Zona (herpes zóster) (vírus varicela-zóster (VZV)), varíola (varíola maior ou varíola menor), esporotricose (Sporothrix schenckii), intoxicação alimentar por estafilococos (espécie de Staphylococcus), infecção por estafilococos (espécie de Staphylococcus), estrongiloidiase (Strongyloides stercoralis), panencefalite esclerosante subaguda (virus do sarampo), sifilis (Treponema pallidum), teníase (espécie de Taenia), tétano (Lockjaw) (Clostridium tetani), Tinea barbae (coceira do barbeiro) (tipicamente uma espécie de Trichophyton), Tinea capitis (tinha do couro cabeludo) (tipicamente Trichophyton tonsurans), Tinea corporis (tinha corporal) (tipicamente uma espécie de Trichophyton), Tinea cruris (coceira de jóquei) (tipicamente Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum e Trichophyton mentagrophytes), Tinea manuum (tinha da mão) (Trichophyton rubrum), Tinea nigra (tipicamente Hortaea werneckii), Tinea pedis (pé de atleta) (tipicamente Trichophyton species), Tinea unguium (onicomicose) (tipicamente uma espécie de Trichophyton), Tinea versicolor (pitiriase versicolor) (espécie de Malassezia), Toxocariase (larva migrans ocular (OLM)) (Toxocara cam's ou Toxocara cati), Toxocariase (Larva Migrans Visceral (VLM)) (Toxocara cam's ou Toxocara cati), Tracoma (Chlamydia trachomatis), Toxoplasmose (Toxoplasma gondii), Triquinose (Trichinella spiralis), Tricomoniase (Trichomonas vaginalis), Tricuríase (infecção por Whipworm) (Trichuris trichiura), tuberculose (tipicamente Mycobacterium tuberculosis), tularemia (Francisella tularensis), febre tifoide (Salmonella enterica subsp. enterica, serovartyphi), febre do tifo (Rickettsia), infecção por Ureaplasma

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191/222 urealyticum (Ureaplasma urealyticum), febre do vale (Coccidioides immitis ou Coccidioides posadasii), encefalite equina venezuelana (virus da encefalite equina venezuelana), febre hemorrágica venezuelana (vírus Guanarito), infecção por Vibrio vulnificus (Vibrio vulnificus), enterite por vibrio parahaemolyticus (Vibrio parahaemolyticus), pneumonia viral (vários virus), Febre do Nilo Ocidental (virus do Nilo Ocidental), Piedra branca (Tinea blanca) (Trichosporon beigelii), infecção por Yersinia pseudotuberculosis (Yersinia pseudotuberculosis), Yersiniose (Yersinia enterocolitica), Febre amarela (vírus da febre amarela), Zigomicose (ordem Mucorales (Mucormicose) e ordem Entomophthorales (Entomoftoromicose)), doença pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV], doença do HIV com doenças contagiosas e parasíticas, doença do HIV com infecção micobacteriana, doença do HIV com doença por citomegalovírus, doença do HIV com outras infecções virais, doença do HIV com candidíase, doença do HIV com outras micoses, doença do HIV com pneunomia por Pneumocystis carinii, doença do HIV com neoplasmas malignos, doença do HIV com sarcoma de Kaposi, doença do HIV com linfoma de Burkitt, doença do HIV com outros tipos de linfoma não Hodgkin, doença do HIV com outros neoplasmas malignos de tecido linfoide, hematopoiético e relacionados, doença do HIV com múltiplos neoplasmas malignos, doença do HIV com outros neoplasmas malignos, doença do HIV com neoplasma maligno não especificado, doença do HIV com encefalopatia, doença do HIV com pneumonite intersticial linfoide, doença do HIV com síndrome de emaciação, doença do HIV com mútiplas doenças classificadas em outras partes, doença do HIV com outras condições, síndrome da infecção por HIV aguda com doença do HIV, doença do HIV com linfadenopatia generalizada (persistente), doença do HIV com anomalias hematológicas e imunológicas, não classificadas em nenhuma outra parte, doença do HIV com outras condições especificadas, doença do HIV não especificada, neoplasma maligno do lábio, neoplasma maligno da amígdala, neoplasma maligno da língua, neoplasma

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192/222 maligno da gengiva, neoplasma maligno da boca, neoplasma maligno da glândula parótida, neoplasma maligno das glândulas salivares, neoplasma maligno da faringe, neoplasma maligo do esôfago, neoplasma maligno do estômago, neoplasma maligno do intestino delgado, neoplasma maligno do cólon, neoplasma maligno da junção retossigmoide, neoplasma maligno do reto, neoplasma maligno do ânus, neoplasma maligno do fígado, neoplasma maligno da vesícula, neoplasma maligno do trato biliar, neoplasma maligno do pâncreas, neoplasma maligno do trato intestinal, neoplasma maligno do baço, neoplasma maligno da cavidade nasal e ouvido médio, neoplasma maligno dos seios paranasais, neoplasma maligno da laringe, neoplasma maligno da traqueia, neoplasma maligno dos brônquios e pulmão, neoplasma maligno do timo, neoplasma maligno do coração, mediastino e pleura, neoplasma maligno de sítios no sistema respiratório e órgãos intratorácicos, neoplasma maligno dos ossos e cartilagem articular dos membros, neoplasma maligno dos ossos do crânio e da face, neoplasma maligno da coluna vertebral, neoplasma maligno das costelas, esterno e clavícula, neoplasma maligno dos ossos pélvicos, sacro e cóccix, melanoma maligno da pele, melanoma maligno do lábio, melanoma maligno da pálpebra, inclusive do canto do olho, melanoma maligno do ouvido e do canal auricular externo, melanoma maligno da face, melanoma maligno da pele anal, melanoma maligno da pele dos seios, melanoma maligno dos membros, inclusive do ombro, carcinoma de células de Merkel, carcinoma de células basais da pele dos lábios, carcinoma de células escamosas da pele dos lábios, outros neoplasmas malignos e neoplasmas malignos não especificados de pele/pálpebras, inclusive do canto do olho, neoplasma maligno de pele/ouvido e do canal auricular externo, outros neoplasmas malignos e neoplasmas malignos de pele/e partes não especificadas da face, carcinoma de células basais da pele de outra e partes não especificadas da face, carcinoma de células escamosas da pele e partes não especificadas da face, carcinoma de células basais da pele do couro

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193/222 cabeludo e pescoço, carcinoma de células escamosas da pele do couro cabeludo e pescoço, carcinoma de células basais da pele do tronco, carcinoma de células basais da pele anal, carcinoma de células basais da pele da mama, carcinoma de células escamosas da pele do tronco, carcinoma de células escamosas da margem anal, carcinoma de células escamosas da pele da mama, carcinoma de células escamosas da pele de outra parte do tronco, outros neoplasmas malignos e neoplasmas malignos não especificados de pele/membros, inclusive do ombro, carcinoma de células basais da pele/membros, inclusive do ombro, carcinoma de células basais da pele/membros, inclusive do ombro, carcinoma de células basais da pele dos membros, inclusive do quadril, carcinoma de células escamosas da pele dos membros, inclusive do quadril, mesotelioma, sarcoma de Kaposi, neoplasma maligno dos nervos periféricos e sistema nervoso autônomo, neoplasma maligno do retroperitônio e peritônio, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles do tórax, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles do abdômen, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles da pelve, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles do tronco, não especificado, neoplasma maligno de sítios sobrepostos do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, neoplasma maligno do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, não especificado, tumor estromal gastrointestinal, neoplasma maligno da mama, neoplasma maligno da vulva, neoplasma maligno da vagina, neoplasma maligno do colo do útero, neoplasma maligno do corpo do útero, neoplasma maligno do útero, parte não especificada, neoplasma maligno de ovário, neoplasma maligno de outros órgãos genitais femininos não especificados, neoplasma maligno da placenta, neoplasma maligno do pênis, neoplasma maligno da próstata, neoplasma maligno dos testículos, neoplasma maligno de outros ógãos genitais masculinos não especificados, neoplasma maligno dos rins, neoplasma maligno da pelve renal,

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194/222 neoplasma maligno do ureter, neoplasma maligno da bexiga, neoplasma maligno de outros órgãos urinários não especificados, neoplasma maligno do olho e anexos, neoplasma maligno das meninges, neoplasma maligno do cérebro, neoplasma maligno da medula espinhal, nervos cranianos, neoplasma maligno do nervo óptico, neoplasma maligno de outros nervos cranianos não especificados, neoplasma maligno do sistema nervoso central, não especificado, neoplasma maligno da glândula tireoide, neoplasma maligno da glândula adrenal, neoplasma maligno das endoglândulas e estruturas relacionadas, tumores neuroendócrinos malignos, tumores carcinoides malignos, tumores neuroendócrinos secundários, neoplasma maligno da cabeça, face e pescoço, neoplasma maligno do tórax, neoplasma maligno do abdômen, neoplasma maligno da pelve, neoplasma maligno dos membros, neoplasma maligno dos membros inferiores, neoplasma maligno secundário e não especificado dos linfonodos, neoplasma maligno secundário dos órgãos respiratórios e digestivos, neoplasma maligno secundário dos rins e da pelve renal, neoplasma maligno secundário da bexiga e de outros órgãos urinários não especificados, neoplasma maligno secundário da pele, neoplasma maligno secundário do cérebro e das meninges cerebrais, neoplasma maligno secundário de outras partes não especificadas do sistema nervoso, neoplasma maligno secundário dos ossos e da medula óssea, neoplasma maligno secundário do ovário, neoplasma maligno secundário da glândula adrenal, linfoma de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma não folicular, linfoma de células pequenas de células B, linfoma de células do manto, linfoma difuso de células B, linfoma linfoblástico (difuso), linfoma de Burkitt, outro linfoma não folicular, linfoma não folicular (difuso), não especificado, linfomas de células T/NK maduras, doença de Sezary, linfoma periférico de células T, não classificado, linfoma anaplásico de células grandes, ALK-positivo, linfoma anaplásico de células grandes, ALK-negativo, linfoma cutâneo de células T, não especificado, outros linfomas de células T/NK maduras, linfomas de células T/NK

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195/222 maduras, não especificados, outros e tipos não especificados do linfoma não Hodgkin, transtornos imunoproliferativos malignos e determinado outro linfoma de células B, mieloma múltiplo e neoplasmas de células plasmáticas malignas, leucemia linfoide, leucemia linfoblástica aguda [ALL], leucemia linfocítica crônica do tipo de células B, leucemia prolinfocítica do tipo de células B, leucemia de células pilosas, leucemia/linfoma de células T do adulto (associado a HTLV-1), leucemia prolinfocítica do tipo de células T, leucemia de células B maduras do tipo de Burkitt, outra leucemia linfoide, leucemia linfoide, não especificada, leucemia mieloide, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crônica, BCR/ABL-positiva, leucemia mieloide crônica atípica, BCR/ABL-negativa, sarcoma mieloide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia mieloide aguda com anomalias 11q23, outra leucemia mieloide, leucemia mieloide, não especificada, leucemia monocítica, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielomonocítica juvenil, outra leucemia monocítica, leucemia monocítica, não especificada, outras leucemias de tipo celular especificado, leucemia eritroide aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia de mastócitos, panmielose aguda com mielofibrose, doença mielodisplásica, não classificada, outras leucemias especificadas, leucemia de tipo celular não especificado, leucemia crônica de tipo celular não especificado, leucemia, não especificada, outro neoplasma maligno linfoide não especificado, tecido hematopoiético, carcinoma in situ da cavidade oral, do esôfago e do estômago, carcinoma in situ do cólon, carcinoma in situ da junção retossigmoide, carcinoma in situ do reto, carcinoma in situ do ânus e do canal anal, carcinoma in situ de outras partes não especificadas do intestino, carcinoma in situ de parte não especificada do intestino, carcinoma in situ de outras partes do intestino, carcinoma in situ do fígado, da vesícula e dos dutos biliares, carcinoma in situ de outros órgãos digestivos especificados, carcinoma in situ de órgão digestivo, não especificado, carcinoma in situ do ouvido médio e do aparelho respiratório,

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196/222 carcinoma in situ da laringe, carcinoma in situ da traqueia, carcinoma in situ dos brônquios e pulmão, carcinoma in situ de outras partes do sistema respiratório, melanoma in situ, melanoma in situ do lábio, melanoma in situ da pálpebra, inclusive do canto do olho, melanoma in situ do ouvido e do canal auricular externo, melanoma in situ de parte não especificada da face, melanoma in situ do couro cabeludo e do pescoço, melanoma in situ do tronco, melanoma in situ da margem anal, melanoma in situ da mama (pele) (tecido mole), melanoma in situ dos membros superiores, inclusive do ombro, melanoma in situ dos membros inferiores, inclusive do quadril, melanoma in situ de outros sítios, carcinoma in situ da pele, carcinoma in situ da pele do lábio, carcinoma in situ da pele da pálpebra, inclusive do canto do olho, carcinoma in situ da pele do ouvido e do canal auricular externo, carcinoma in situ da pele de outras partes não especificadas da face, carcinoma in situ da pele do couro cabeludo e do pescoço, carcinoma in situ da pele do tronco, carcinoma in situ da pele dos membros superiores, inclusive do ombro, carcinoma in situ da pele dos membros inferiores, inclusive do quadril, carcinoma in situ da pele de outros lugares, carcinoma in situ da mama, carcinoma lobular in situ da mama, carcinoma intradutal in situ da mama, outro tipo especificado de carcinoma in situ da mama, tipo não especificado de carcinoma in situ da mama, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ de outras partes do colo do útero, carcinoma in situ do colo do útero, não especificado, carcinoma in situ de outros órgãos genitais não especificados, carcinoma in situ do endométrio, carcinoma in situ da vulva, carcinoma in situ da vagina, carcinoma in situ de outros órgãos genitais femininos não especificados, carcinoma in situ do pênis, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ de órgãos genitais masculinos não especificados, carcinoma in situ do escroto, carcinoma in situ de outros órgãos genitais masculinos não especificados, carcinoma in situ da bexiga, carcinoma in situ de outros órgãos urinários não especificados, carcinoma in situ do olho, carcinoma in situ da tireoide e

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197/222 de outras glândulas endócrinas, neoplasma benigno da boca e da faringe, neoplasma benigno das glândulas salivares maiores, neoplasma benigno do cólon, do reto, do ânus e do canal anal, neoplasma benigno de partes definidas como enfermas do sistema digestivo, neoplasma benigno do esôfago, neoplasma benigno do estômago, neoplasma benigno do duodeno, neoplasma benigno de outras partes não especificadas do intestino delgado, neoplasma benigno do fígado, neoplasma benigno dos dutos biliares extra-hepáticos, neopasma benigno do pâncreas, neoplasma benigno do pâncreas endrócrino, neoplasma benigno de sítios definidos como enfermos dentro do sistema digestivo, neoplasma benigno do ouvido médio e do aparelho respiratório, neoplasma benigno do aparelho respiratório, não especificado, neoplasma benigno de outros órgãos intratorácicos não especificados, neoplasma benigno do timo, neoplasma benigno do coração, neoplasma benigno do mediastino, neoplasma benigno de outros órgãos intratorácicos não especificados, neoplasma benigno de órgão intratorácico, não especificado, neoplasma benigno de osso e de cartilagem articular, neoplasma benigno dos ossos curtos dos membros superiores, neoplasma benigno dos ossos longos dos membros inferiores, neoplasma benigno dos ossos curtos dos membros inferiores, neoplasma benigno dos ossos do crânio e da face, neoplasma benigno do osso inferior da mandíbula, neoplasma benigno da coluna vertebral, neoplasma benigno das costelas, do esterno e da clavícula, neoplasma benigno dos ossos pélvicos, sacro e cócix, neoplasma benigno de osso e cartilagem articular, não especificado, neoplasma lipomatoso benigno, neoplasma lipomatoso benigno da pele, do tecido subcutâneo da cabeça, da face e do pescoço, neoplasma lipomatoso benigno dos órgãos intratorácicos, neoplasma lipomatoso benigno de órgãos intra-abdominais, neoplasma lipomatoso benigno do cordão espermático, neoplasma lipomatoso benigno de outros sítios, neoplasma lipomatoso benigno dos rins, neoplasma lipomatoso benigno de outro órgão genitourinário, hemangioma e linfangioma,

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198/222 qualquer sítio, hemangioma, hemangioma de sítio não especificado, hemangioma da pele e do tecido subcutâneo, hemangioma de estruturas intracranianas, hemangioma de estruturas intra-abdominais, hemangioma de outros sítios, linfangioma, qualquer sítio, neoplasma benigno do tecido mesotelial, neoplasma benigno do tecido mole do retroperitônio e peritônio, outros neoplasmas benignos do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles, nervos melanocíticos, nervos melanocíticos do lábio, nervos melanocíticos da pálpebra, inclusive do canto do olho, nervos melanocíticos de pápebra não especificada, inclusive do canto do olho, nervos melanocíticos do ouvido e do canal auricular externo, nervos melanocíticos de outras partes e de partes não especificadas da face, nervos melanocíticos do couro cabeludo e do pescoço, nervos melanocíticos do tronco, nervos melanocíticos dos membros superiores, inclusive do ombro, nervos melanocíticos dos membros inferiores, inclusive do quadril, nervos melanocíticos, não especificados, outro neoplasma benigno da pele da pálpebra, inclusive do canto do olho, outro neoplasma begnino da pele/do ouvido e do canal auricular externo, outro neoplasma benigno da pele/do ouvido esquerdo e do canal auricular externo, outro neoplasma benigno da pele de outras partes e de partes não especificadas da face, outro neoplasma benigno da pele de outras partes da face, outro neoplasma benigno da pele do couro cabeludo e do pescoço, outro neoplasma benigno da pele do tronco, outro neoplasma benigno da pele/membro superior, inclusive do ombro, outro neoplasma benigno da pele dos membros inferiores, inclusive do quadril, outro neoplasma benigno da pele, não especificado, neoplasma benigno da mama, neoplasma benigno de mama não especificada, leiomioma do útero, outros neoplasmas benignos do útero, neoplasma benigno do ovário, neoplasma benigno de outros órgãos genitais femininos não especificados, neoplasma benigno dos órgãos genitais masculinos, neoplasma benigno dos órgãos urinários, neoplasma benigno dos rins, neoplasma benigno da pelve renal, neoplasma benigno do ureter,

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199/222 neoplasma benigno da bexiga, neoplama benigno da uretra, neoplasma benigno de outros órgãos urinários especificados, neoplasma benigno de órgão urinário, não especificado, neoplasma benigno do olho e anexos, neoplasma benigno da conjuntiva, neoplasma benigno da córnea, neoplasma benigno da retina, neoplasma benigno do coroide, neoplasma benigno do corpo ciliar, neoplasma benigno da glândula e duto lacrimais, neoplasma benigno de sítio não especificado da órbita, neoplasma benigno de parte não especificada do olho, neoplasma benigno das meninges, neoplasma benigno do cérebro e do sistema nervoso central, neoplasma benigno da glândula tireoide, neoplasma benigno de outras glândulas endócrinas não especificadas, neoplasma benigno de outros sítios não especificados, neoplasma benigno dos linfonodos, neoplasma benigno dos nervos periféricos e do sistema nervoso autônomo, neoplasma benigno de outros sítios especificados, tumores neuroendócrinos benignos, outros tumores endócrinos benignos, neoplasma de comportamento incerto da cavidade oral e dos órgãos digestivos, neoplasma de comportamento incerto das glândulas salivares maiores, neoplasma de comportamento incerto da faringe, neoplasma de comportamento incerto de sítios da cavidade oral, neoplasma de comportamento incerto do estômago, neoplasma de comportamento incerto do intestino delgado, neoplasma de comportamento incerto do apêndice, neoplasma de comportamento incerto do cólon, neoplasma de comportamento incerto do reto, neoplasma de comportamento incerto do fígado, da vesícula biliar e do duto biliar, neoplasma de comportamento incerto de outros órgãos digestivos, neoplasma de comportamento incerto de órgão digestivo, neoplasma do ouvido médio e dos órgãos intratorácicos, neoplasma de comportamento incerto da laringe, neoplasma de comportamento incerto da tranqueia, dos brônquios e do pulmão, neoplasma de comportamento incerto da pleura, neoplasma de comportamento incerto do mediastino, neoplasma de comportamento incerto do timo, neoplasma de comportamento incerto de outros

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200/222 órgãos respiratórios, neoplasma de comportamento incerto de órgão respiratório, não especificado, neoplasma de comportamento incerto de órgãos genitais femininos, neoplasma de comportamento incerto do útero, neoplasma de comportamento incerto do ovário, neoplasma de comportamento incerto de ovário não especificado, neoplasma de comportamento incerto da placenta, neoplasma de comportamento incerto dos órgãos genitais masculinos, neoplasma de comportamento incerto dos órgãos urinários, neoplasma de comportamento incerto dos rins, neoplasma de comportamento incerto de rim não especificado, neoplasma de comportamento incerto da pelve renal, neoplasma de comportamento incerto do ureter, neoplasma de comportamento incerto da bexiga, neoplasma de comportamento incerto de outros órgãos urinários, neoplasma de comportamento incerto de órgão urinário não especificado, neoplasma de comportamento incerto das meninges, neoplasma de comportamento incerto das meninges cerebrais, neoplasma de comportamento incerto das meninges espinhais, neoplasma de comportamento incerto das meninges, não especificado, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, infratentorial, neoplasma de comportamento incerto do cérebro, não especificado, neoplasma de comportamento incerto dos nervos cranianos, neoplasma de comportamento incerto da medula espinhal, neoplasma de comportamento incerto do sistema nervoso central, neoplasma de comportamento incerto das glândulas endócrinas, neoplasma de comportamento incerto da glândula tireoide, neoplasma de comportamento incerto da glândula adrenal, neoplasma de comportamento incerto de glândula adrenal não especificada, neoplasma de comportamento incerto da glândula paratireoide, neoplasma de comportamento incerto da glândula pituitária, neoplasma de comportamento incerto do duto craniofaríngeo, neoplasma de comportamento incerto da glândula pineal, neoplasma de comportamento incerto do corpo carótideo,

Petição 870190096539, de 26/09/2019, pág. 223/281

201/222 neoplasma de comportamento incerto do corpo aórtico e outros paragânglios, neoplasma de comportamento incerto de glândula endócrina não especificada, policitemia vera, síndromes mielodisplásicas, anemia refratária sem sideroblastos em anel, assim declarada, anemia refratária com sideroblastos em anel, anemia refratária com excesso de blastos [RAEB], síndrome mielodisplásica, não especificada, outro neoplasma de comportamento incerto do tecido linfoide, do tecido hematopoiético, tumores histiocíticos e de mastócitos de comportamento incerto, doença mieloproliferativa crônica, gamopatia monoclonal, trombocitemia (hemorrágica) essencial, osteomielofibrose, outro neoplasma de comportamento incerto do tecido linfoide, do tecido hematopoiético, outro neoplasma de comportamento incerto do tecido linfoide, do tecido hematopoiético e não especificado, outro neoplasma de comportamento incerto de outros sítios e de sítios não especificados, outro neoplasma de comportamento incerto de osso/cartilagem articular, neoplasma de comportamento incerto do tecido conjuntivo/mole, neoplasma de comportamento incerto dos nervos periféricos e do sistema nervoso autônomo, neoplasma de comportamento incerto do retroperitônio, neoplasma de comportamento incerto do peritônio, neoplasma de comportamento incerto da pele, neoplasma de comportamento incerto da mama, neoplasma de comportamento incerto do sistema digestivo, neoplasma de comportamento incerto do sistema respiratório, neoplasma de comportamento incerto dos ossos, tecido do mole e da pele, neoplasma de comportamento incerto da mama, neoplasma de comportamento não especificado da bexiga, neoplasma de comportamento não especificado de outros órgãos genitourinários, neoplasma de comportamento não especificado dos rins, neoplasma de comportamento incerto de outro órgão genitourinário, neoplasma de comportamento não especificado do cérebro, neoplasma de comportamento não especificado das endoglândulas e de outras partes do sistema nervoso, neoplasma de comportamento não especificado da retina e do coroide, neoplasma de

Petição 870190096539, de 26/09/2019, pág. 224/281

202/222 comportamento não especificado de sítio não especificado, anemia por deficiência de ferro, anemia por deficiência de vitamina B12, anemia por deficiência de folato, anemia por deficiência de proteína, outras anemias megaloblásticas, não classificadas em outras partes, anemia escorbútica, outras anemias nutricionais especificadas, anemia nutricional, não especificada, anemia devida a transtornos enzimáticos, anemia, talassemia, persistência hereditária de hemoglobina fetal [HPFH], hemoglobina E-beta talassemia, outras talassemias, talassemia, não especificada, transtornos de células falciformes, outras anemias hemolíticas hereditárias, anemia hemolítica adquirida, aplasia de hemácias puras adquirida [eritroblastopenia], aplasia de hemácias puras adquirida, não especificada, outras anemias aplásicas e outras síndromes de insuficiência da medula óssea, anemia aplásica induzida por fármaco, anemia aplásica devida a outros agentes externos, anemia aplásica idiopática, outra anemias aplásicas e outras síndromes de insuficiência da medula óssea, anemia aplásica, não especificada, anemia póshemorrágica aguda, anemia, coagulação intravascular disseminada, deficiência do fator hereditário VIII, deficiência do fator hereditário IX, outros defeitos de coagulação, deficiência do fator de coagulação adquirida, trombofilia primária, outra trombofilia, púrpura e outras condições hemorrágicas, trombocitopenia secundária, trombocitopenia, não especificada, outras condições hemorrágicas especificadas, condição hemorrágica, não especificada, neutropenia, agranulocitose congênita, agranulocitose secundária a quimioterapia para câncer, outra agranulocitose induzida por fármaco, neutropenia devida a infecção, neutropenia cíclica, outra neutropenia, outros transtornos dos glóbulos brancos, anomalias genéticas dos leucócitos, eosinofilia, outros transtornos especificados dos glóbulos brancos, contagem de glóbulos brancos reduzida, linfocitose (sintomática), doenças do baço, metemoglobinemia, metemoglobinemia congênita, outras metemoglobinemias, metemoglobinemia, não especificada, outras doenças e doenças não especificadas

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203/222 do sangue e dos órgãos formadores de sangue, eritrocitose familiar, policitemia secundária, outras doenças especificadas do sangue e dos órgãos formadores de sangue, mielofibrose, trombocitopenia induzida por heparina (HIT), outras doenças especificadas do sangue e dos órgãos formadores de sangue, outros transtornos do tecido linforreticular e sistema retículo-histiocítico, complicações intraoperatórias e pós-processuais do baço, imunodeficiência com deficiências predomintantemente de anticorpos, hipogamaglobulinemia hereditária, hipogamaglobulinemia não familiar, deficiência seletiva de imunoglobulina A [IgA], subclasses da deficiência seletiva de imunoglobulina G [IgG], deficiência seletiva de imunoglobulina M [IgM], imunodeficiência com aumento de imunoglobulina M [IgM], deficiência de anticorpos com imunoglobulina próximas do normal ou hiperimunoglobulina, hipogamaglobulinemia transitória da infância, outras imunodeficiências com defeitos predominantemente de anticorpos, imunodeficiência com defeitos predominantemente de anticorpos, não especificada, imunodeficiências combinadas, imunodeficiência combinada grave com disgenia reticular, imunodeficiência combinada grave com números baixos de células T e B, imunodeficiências combinadas graves com números baixos ou normais de células B, deficiência de adenosina desaminase [ADA], síndrome de Nezelof, deficiência de purinanucleosídeo fosforilase [PNP], deficiência do complexo de histocompatibilidade maior de classe I, deficiência do complexo de histocompatibilidade maior de classe II, outras imunodeficiências combinadas, imunodeficiência combinada, não especificada, imunodeficiência associada a outros defeitos maiores, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de DiGeorge, imunodeficiência com baixa estatura e membros curtos, imunodeficiência após resposta ao vírus de Epstein-Barr, síndrome de hiperimunoglobulina E [IgE], imunodeficiência associada a outros defeitos maiores, imunodeficiência associada a defeito maior, não especificado, imunodeficiência variável comum, outras imunodeficiências, deficiência do antígeno

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204/222 da função dos linfócitos-1 [LFA-1], deficiência no sistema complementar, outras imunodeficiências especificadas, sarcoidose, outros transtornos envolvendo o mecanismo imunológico, NEC, hipergamaglobulinemia policlonal, crioglobulinemia, hipergamaglobulinemia, não especificada, sindrome da reconstituição imunológica, sindrome de ativação dos mastócitos e transtornos relacionados, ativação dos mastócitos, não especificada, sindrome de ativação dos mastócitos monoclonais, sindrome de ativação dos mastócitos idiopáticos, ativação dos mastócitos secundários, outro transtorno de ativação dos mastócitos, outros transtornos envolvendo o mecanismo imunológico, NEC, doença do enxerto contra hospedeiro, doença do enxerto contra hospedeiro aguda, doença do enxerto contra hospedeiro crônica, doença do enxerto contra hospedeiro aguda ou crônica, doença do enxerto contra hospedeiro, não especificada, sindrome de linfoproliferativa autoimune [ALPS], outros transtornos envolvendo o mecanismo imunológico, NEC, transtorno envolvendo o mecanismo imunológico, não especificado, tireoidite autoimune, diabetes melito tipo 1, outra diabetes melito com outra complicação especificada, insuficiência adrenocortical primária, deficiência poliglandular autoimune, demência na doença pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV] (B22.0), esclerose múltipla, sindrome de Guillain-Barré, miastenia grave sem exacerbação (aguda), miastenia grave com exacerbação (aguda), transtornos mioneurais citotóxicos, miastenia congênita e desenvolvimentar, sindrome de Lambert-Eaton, não especificado, sindrome de Lambert-Eaton em doença classificada em outra parte, outros transtornos mioneurais especificados, transtorno mioneural, não especificado, iridociclite aguda e subaguda não especificada, doença de Crohn, pancolite ulcerativa (crônica), pólipos inflamatórios do cólon, oolite do lado esquerdo, outra oolite ulcerativa sem/com complicações, hepatite persistente crônica, hepatite lobular crônica, hepatite ativa crônica, outra hepatite crônica, hepatite crônica, não especificada, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, doença celíaca, pênfigo,

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205/222 penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, doença bolhosa crônica da infância, epidermólise bolhosa adquirida, não especificada, outra epidermólise bolhosa adquirida, outra penfigoide, psoríase vulgar, outra artropatia psoriática, Alopecia (capitis) total, Alopecia universal, ofiase, outra alopecia areata, alopecia areata, não especificada, vitiligo, síndrome de Felty, doença pulmonar reumatoide com artrite reumatoide, vasculite reumatoide com artrite reumatoide de sítio não especificado, vasculite reumatoide com artrite reumatoide, doença cardíaca reumatoide com artrite reumatoide, miopatia reumatoide com artrite reumatoide, polineuropatia reumatoide com artrite reumatoide, artrite reumatoide, artrite reumatoide com/sem fator reumatoide, doença de Still do adulto, bursite reumatoide, nódulo reumatoide, poliartropatia inflamatória, outra artrite reumatoide especificada, artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante juvenil, artrite juvenil, granulomatose de Wegener sem acometimento renal, granulomatose de Wegener com acometimento renal, dermatopolimiosite juvenil, polimiosite, dermatopolimiosite, arterite de células gigantes com polimialgia reumática, lúpus eritematoso sistêmico, endocardite no lúpus eritematoso sistêmico, pericardite no lúpus eritematoso sistêmico, acometimento pulmonar no lúpus eritematoso sistêmico, doença glomerular no lúpus eritematoso sistêmico, neuropatia túbulo-intersticial no lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, síndrome CR(E)ST, esclerose sistêmica, síndrome de Sicca, polimialgia reumática, acometimento sistêmico do tecido conjuntivo, espondilite anquilosante, evidência laboratorial do vírus da imunodeficiência humana [HIV], outras descobertas imunológicas anormais no soro, agentes imunossupressores, imunoglobulina é tratado com um NTLA imunossupressor, ou um antagonista a CD26 antes da administração de uma imunoterapia celular. O NTLA pode ser selecionado dentre a lista composta por: uma HED de dexametasona base entre 3 e 12 mg/kg administrada ou por via oral ou por 15 a 60 minutos de infusão intravenosa entre 12 e 72 horas antes da administração de uma

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206/222 imunoterapia celular. Os camundongos também são pré-condicionados com: Um agente contendo hidrocortisona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 12 horas a uma dose de cerca de 75 a cerca de 300 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo cortisona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 12 horas a uma dose de cerca de 93 a cerca de 375 mg/kg entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo prednisolona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 24 horas a uma dose de cerca de 19 a cerca de 75 mg/kg entre cerca de 12 a cerca de 60 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo metilprednisolona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 24 horas a uma dose de cerca de 15 a cerca de 60 mg/kg entre cerca de 12 a cerca de 60 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo triancinolona é administrado por via intravenosa ou oral por volta de a cada 24 horas a uma dose de cerca de 15 a cerca de 60 mg/kg entre cerca de 12 a cerca de 60 horas antes da administração da imunoterapia celular. Um agente contendo parametasona é administrado ou em uma dose aguda única ou em doses cumulativas de cerca de 7,5 a cerca de 30 mg/kg, dadas entre cerca de 12 a 72 horas antes da imunoterapia celular. Um agente contendo betametasona é administrado ou em uma dose aguda única ou em doses cumulativas de cerca de

[0265]A imunoterapia celular é administrada no dia 0 e pode ser selecionada dentre a lista de: células dendríticas tolerogênicas, linfócitos infiltrantes de tumor, transferências de células adotivas, terapia com células adotivas, células com receptores antigênicos quiméricos, células TCR desenvolvidas por engenharia genética, transferência de células T reguladoras, imunoterapia celular adotiva, imunoterapia celular, imuno-oncologia celular, complexo in vivo (IL-2C) composto por

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207/222

Tregs expandidas por IL-2 e anticorpo monoclonal anti-IL-2 (JES6-1), imunogenicidade de receptores de células T (TCR) para vacinações com células T, vacinas de células T (TCVs) policlonais autológicas, transferência adotiva de Tregde-células B (as células B induziram um subconjunto específico de células T reguladoras), transferência adotiva de G-MDSCs induzidas por GC ou deficientes em ATF3 (células supressoras derivadas da linhagem mieloide), linfócitos desenvolvidos por engenharia genética, células T autólogas redirecionadas por RNA, células Exterminadoras Naturais de células T, Células do Receptor NKG2D, células CD4+, células CD8+, células T CD4+, células T CD8+, misturas de células T CD4+ e CD8, MDSCs, CTLs, EBV-CTLs, linfócitos T citotóxicos (CTLs) específico de vírus, células exterminadoras induzidas por citocina, células dendríticas pulsadas com antígenos, CMV-CTLs, células dendríticas naturais, células dendríticas, CTL's derivadas de doadores terceiros, terapia com linfócitos T γδ autólogos, infusão de células T depletadas por CD45RA, Células T tratadas em Laboratório, células T ativadas armadas com HER2BÍ, vacina de DCs de tumor autólogas, Vacinas à base de Células Dendríticas (DC) Carregadas com Linhas de Células da Próstata Alogênicas, Vacina de Células Dendríticas/AML, vacinas de Células Dendríticas, linfócitos modificados por gene, terapia com células dendríticas, Linfócitos ESO-1, Células Dendríticas Pulsadas com Tumor, Célula Dendrítica pulsada com Lisado de Tumor Autólogo, células imunológicas modificadas por gene, Linfócitos Infiltrantes da Medula, Células Dendríticas pulsadas com alfa-galactosilceramida, Células T Exterminadoras Naturais (NKT) pulsadas com Alfa-galactosilceramida, Células Dendríticas pulsadas com Alfa-galactosilceramida e Células T Exterminadoras Naturais (NKT), Células T gama/Delta autólogas, Auto-Linfócitos Ativados, Linfócitos T Imunes a Vírus Epstein-Barr Derivados de um Doador Terceiro com HLA Normal Compatível ou Parcialmente Compatível, células de tumor autólogas transfectadas com fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos mais vetor furina bi

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208/222 shRNAi, Células Dendríticas Pulsadas com Alfa-galactosilceramida (Chiba-NKT), Células Dendríticas Pulsadas com P53, Células T Específicas de CMVpp65 Derivadas de um Doador de Transplante Primário, fenótipo semelhante a células T e células exterminadoras naturais (NK) misturadas (Células CIK), Células Dendríticas Pulsadas com Antígeno (APDC), DC-CIK, APCs Pulsadas com Alfa-galcer, Linfócitos Exterminadores Autólogos Ativados por Zoledronato (Células Zak), Células Chiba NKT, Células Dendríticas Autólogas Carregadas com Lisado ou Homogenato de Tumor Autólogo, Células T Específicas de CMVpp65 derivadas de Doadores Terceiros, D-CIK pulsada com Lisado de Tumor Autólogo, Células Dendríticas Autólogas de Peptídeo TARP Multiepítopo, Transferência adotiva de células T-reg (TRACT), DLI Modificada (Células T Duplo Negativas do Doador), Células Dendríticas Polarizadas de Tipo 1 (AlfaDCI), Células DC-CIK sensibilizadas com Antígeno de Tecido Tumoral Autólogo, Células Dendríticas Pulsadas com Peptídeo, Células de Linfócitos Citotóxicos Dendríticos (DC-CTL), Linfócitos do Sangue Periférico Autólogos transduzidos por MTCR, Células NK semelhantes a Memória Induzidas por Citocinas, células T específicas de LMP, DLI Modificada (Células T Duplo Negativas Relacionadas ao Doador), Células Dendríticas Autólogas Carregadas com Homogenato de Tumor Autólogo, terapia com Células Tumorais Autólogas Desenvolvidas por Engenharia Genética (EATC) Vigil®, Nova Terapia com Células Imunológicas Reativas a Antígeno (NRT), Células Exterminadoras Induzidas por Citocina Autólogas, Células Dendríticas Autólogas Fusionadas, CTL Específico de Peptídeos, Imunoterapia Celular Alogênica ACIT-1, Células T Desenvolvidas em Laboratório PD-1 Nocaute, Células de Fusão DC/AML, (DC/PC3), Células T tratadas em Laboratório, Fusões de Tumor de Células Dendríticas, Células de Câncer de Mama Autólogas Letalmente Irradiadas, Células T Modificadas com Gene CD4ZETA, Célula Efetora Imunológica específica de EBV (EBV-IE), Célula Efetora Imunológica (IE) Específica do Vírus do Herpes (HHV), Células Dendríticas

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209/222 transfectadas com mRNA, Terapia com Células Dendríticas Alogênicas, Linfócitos específicos de Citomegalovírus (CMV), Células Mononucleares do Sangue Periférico Cultivadas com IL-2 Pulsada com Alfa-Galactosilceramida/GM-CSF, Células T Depletadas, Vacinação Dendrítica com Células de Doadores, Vacina de DCs Combinada a Células Exterminadoras induzidas por Citocinas, Vacina de DC Combinada a Células CIK, DCs ativadas por HB-vac, Infusão de células NK Haploidênticas, célula ZNK, Células Dendríticas Pulsadas com Peptídeos WT1 e MUC1, células ONETregl, Alfa DC1, Linfócitos T Autólogos com ADCC, Infusão de células T de memória, DC1 pulsado com HER-2/Neu, Células T CD4+ Autólogas Estimuladas, célula T gama delta, células de adenocarcinoma de pulmão alogênicas irradiadas, CD40LGVAX, células de adenocarcinoma de pulmão alogênicas irradiadas combinadas a uma linha de células espectadora transfectada com hCD40L e hGM-CSF, Células T Autólogas armadas com EGFRBi, DC silenciada com PD-L carregada com MiHA, MyDC/pDC, ROR-1.taNK, PDLI.taNK, imunoterapia com Células Dendríticas Adjuvantes, D-CIK, Células DOT, Lisado de Tumor Autólogo (TL) mais Partículas de Parede Celular de Levedura (YCWP) mais Células Dendríticas, Células T Citocitotóxicas específicas de EBV Autólogas, vacina de TLPLDC (células dendríticas de lisado tumoral carregadas com partículas) autólogas, Células T Reguladoras, Vacina Celular Personalizada (PERCELLVAC), Célula CAR-pNK, HER2.taNK, MUC16.taNK, DC1s-CTLs, (PERCELLVAC2), (PERCELLVAC3), MASCT, Células CAR-pNK, CD33.taNK, Células Dendríticas HCT do Sangue Pós-Cordão, Células T Reguladoras do Sangue do Cordão Umbilical, células Exterminadoras Naturais de alta atividade, EBV-CTLs PD-1 nocaute, DCCTL Combinadas a CIK, Células Dendríticas com Antígeno, Fusões de Célula Dendrítica/Tumor, Célula Dendrítica Transfectada, CTLs Her2 e TGFBeta, células T sanguíneas e CTLs específicos do EBV, Células de Câncer de Mama Autólogas Modificadas Geneticamente para Secretar o Fator Estimulador de Colônias de

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Macrófagos e Granulócitos (GM-CSF), Glóbulos Brancos modificados com Gene, Células Dendríticas pulsadas com Peptídeo TARP e Peptídeo TARP intensificado com Epítopo, Linfócitos Autólogos tratados em Laboratório, CTLs multivirais, Transferência Adotiva de Células T específicas de citomegalovírus (ERaDICATe), Células GM-K562, Linfócitos T Kappa-CD28, Célula de Tumor Autóloga Modificada com Gene TGFB2-antissentido-GMCSF, Células de Tumor Autólogas Aumentadas com Bi-shRNA-furina e Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos e Granulócitos (GMCSF), Células T de Doadores Sensibilizadas com Pentadecapeptídeos da Proteína CMV-PP65, Vacinação de Células Dendríticas derivadas de Monócitos pulsados com Peptídeo para Expandir Linfócitos T Citocitotóxicos específicos do CMV transferidos adotivamente, DLIs específicas de CMV de Membro da Família Compatibilizado com HLA 3-6/6, DLIs específicas de CMV, Células T Autólogas combinadas a OC-DC autólogas, CTLs específicos de TAA, Linfócitos Autólogos, Células Dendríticas Tolerogênicas Autólogas, Células Dendríticas do tipo Langerhans, Células Dendríticas do tipo Langerhans Eletroporadas com mRNA Codificando um Antígeno associado a Tumor, Células T Autólogas, células T citocitotóxicas multivirus, Células de Tumor Expressando IL2 e Ligante de CD40 Autólogas, DC Desenvolvida por Engenharia Genética com Vários Antígenos. Células Dendríticas pulsadas com Lisados de WT1 e/ou Tumor, Terapia com células T específicas de Citomegalovírus Humano Autólogo (HCMV), Célula Dendrítica Ad/HER2/Neu, Célula Dendrítica pulsada com Peptídeo WT1 (Peptivator), Linfócitos T Citocitotóxicos específicos de vários vírus derivados do doador, Células T Reguladoras Doadoras Expandidas ex vivo, Células Apresentadoras de Antígeno Pulsadas com Alfa-GalCer (APCs), Células NK semelhantes a Memória induzida por Citocina, Linfócitos infiltrantes de tumor Re-estimulados, Células Dendríticas do tipo Langerhans autólogas, Células T Enriquecidas com Memória, Linfócitos Orientados Especificamente multi-antígeno expandidos, CTLs específicos de TAA,

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Células Dendríticas Reguladoras, LMP Gerado Rapidamente por Terceiros Intimamente Compatibilizado, CTL Específico de BARF1 e EBNA1, Linfócitos Infiltrantes da Medula Ativados, Células Dendríticas carregadas com Lisado de Tumor Autólogo, Células Dendríticas Autólogas de Peptídeo TARP Multiepítopo, Linfócitos T específicos de HPV-16/18 E6/E7, Células T específicas de Vírus Epstein-Barr, Células T Ativadas, Células T específicas de Multitaa de Doador, Células T específicas de Multitaa, Células Dendríticas Autólogas Polarizadas por Tipo I, Células T Ativadas Autólogas Enriquecidas com Vacina, Linfócitos T Citocitotóxicos específicos de vários vírus (mCTL), Linhas de Célula T de Vírus Alogênico (VSTs), Células T Reguladoras de Doador, células T modificadas porTCR (TCRs), Célula MIC, Terapia com Células T Adotivas com Células T específicas de P53 Ativadas, MUC1-DC-CTL, células T modificadas com receptores de células T, Vacina baseada em Células Dendríticas Negativas, tolDC, Células T Autólogas Redirecionadas por CD22, Dendristim, Células NK Primárias, Produtos da Terapia Celular modificada com Gene CART-EGFRvIII de base lentiviral, Células Dendríticas Autólogas Pulsadas com Linhas Tumorais Alegênicas Lisadas, Linfócitos Específicos a vários antígenos expandidos, Células T Desenvolvidas por Engenharia Genética PD-1 Nocaute, Células Dendríticas carregadas com GSC, Transferência adotiva de células Treg (TRACT), Células T E7 TCR, Células T Desenvolvidas por Engenharia Genética PD-1 Nocaute, CAR-Treg (ENTX-DN), Células T Modificadas por Receptor de Troca Quimérica, Células Dendríticas primadas com neoantígenos (DC), Células T pré-ativadas (PreT), TSA-CTL (Linfócitos T Citocitotóxicos induzidos por antígenos específicos de tumor), Imunoterapia com Células Alogênicas (ACIT-1), OC-DC Autólogo, Células Dendríticas Maduras, Célula AKT CD8+NKG2D+, Células Exterminadoras Naturais (NK) - oNKord®, células apresentadoras de antígeno sDCord®, Vacina de Tumor Pancreática Transfectada com GM-CSF Alogênico.

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212/222 [0266]Em comparação a administrar a imunoterapia celular sem prétratamento com um NTLA imunossupressor, com doses de NTLA dexametasona, ou um antagonista a CD26, quando o paciente é pré-tratado com um NTLA imunossupressor, com doses de NTLA dexametasona, ou um antagonista a CD26, a imunoterapia celular administrada permanece na circulação ou no sítio de injeção, onde pode encontrar e exterminar seu alvo, resultando em maior extermínio ou no crescimento mais lento do câncer ou tumor ou célula autoimune ou patógeno. Os pacientes pré-condicionados com NTLA terão um efeito antitumoral semelhante ou melhor, sobrevivência sem progressão aprimorada, progressão da doença reduzida, duração prolongada da resposta, sobrevivência geral aprimorada ou doença residual mínima reduzida em comparação a pacientes pré-condicionados com irradiação ou doses repetidas de quimioterapia citotóxica.

Exemplo 7: Tratamento pós-cirúrgico de tumores sólidos com NTLA e imunoterapia celular para prevenir recaída.

[0267]Um paciente com um tumor sólido é submetido a remoção ou redução cirúrgica, que pode liberar os blastos cancerosos e, em última análise, causar recaída. A recaída pode ocorrer no curto prazo, para cânceres tais como câncer de pâncreas, ou no longo prazo, para cânceres tais como câncer de mama, que podem reincidir até 20 anos após a cirurgia. Após a recuperação da cirurgia, entre cerca de 1 e cerca de 3 dias a cerca de 1 ano após a cirurgia, o paciente é pré-condicionado com um NTLA tal como tacrolimo distribuído via injeção ou dose oral de cerca de 0,48 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia por cerca de 1 a cerca de 4 semanas, ou tal como ciclosporina administrada entre cerca de 15 e cerca de 100 mg/kg/dia por cerca de 7 a cerca de 28 dias (a dose diária é dividida em duas e administrada a cada 12 horas), ou tal como dexametasona base, ou uma dose equivalente de outro glicocorticoide, entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg de uma dose aguda única de cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia

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213/222 celular ou a uma dose total de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da terapia celular (a dose aguda única seria dada mais preferivelmente cerca de 36 a cerca de 48 horas antes da administração da imunoterapia celular), ou tal como um inibidor do TNF administrado por cerca de 3 a cerca de 4 semanas, ou tal como uma imunoterapia da classe do rituximabe administrada entre cerca de 375 mg/m² e cerca de 500 mg/m² por cerca de 7 dias por volta do dia -7 e dia -1. Depois do précondicionamento, entre cerca de 1 dia e cerca de 4 dias após o précondicionamento, administra-se ao paciente uma imunoterapia celular entre cerca de 1 x 10⁵ células/kg de peso corporal a cerca de 1 x 10⁷ células/kg de peso corporal. A terapia celular preferida é um produto de células NK, um produto de células TCR, um produto de células TAC ou um produto de células T Car. A sobrevivência sem recaída aumenta e o tempo de sobrevivência geral também. Os pacientes précondicionados com NTLA terão um efeito antitumoral semelhante ou melhor, sobrevivência sem progressão aprimorada, progressão da doença reduzida, duração prolongada da resposta, sobrevivência geral aprimorada ou doença residual mínima reduzida em comparação a pacientes pré-condicionados com irradiação ou doses repetidas de quimioterapia citotóxica.

Exemplo 8: Tratamento de tumores de mama pós-cirúrgicos em camundongos.

[0268]Oito grupos de camundongos BALB/c recebem injeção de células 4T1 no coxim adiposo mamário para obter um modelo de tumor de mama em camundongo. Após 9 a 11 dias ou até o tamanho do tumor chegar a um diâmetro de

3,5 a 5 mm, os tumores são removidos cirurgicamente. Um dia após a remoção do tumor principal, segue-se o cronograma de pré-condicionamento de acordo com a Tabela I abaixo. Ou células singênicas (células NK isoladas de camundongos BALB/c; 3 grupos) ou células NK alogênicas (células KIL; 3 grupos) são

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214/222 transplantadas por injeção IV na veia caudal após o pré-condicionamento. Os camundongos são sacrificados entre o dia 30 e o dia 60. Os grupos neste estudo são dados na Tabela I abaixo.

Tabela I: Cronograma de pré-condicionamento para o Exemplo 8:

Tratamento de tumores de mama pós-cirúrgicos em camundongos.

Grupo	Précondicionamento	Células NK	Protocolo
1	Cy/Flu*	alogênicas	Ciclofosfamida a 166 mg/kg, dosagem nos dias -5, -4, -3 Fosfato de Fludarabina a 10 mg/kg, dosagem nos dias -5, -4, -3
2	AVM0703	alogênicas	AVM0703 a 148 mg/kg, dosagem no dia -2
3	CyFlu + AVM0703	alogênicas	Ciclofosfamida a 166 mg/kg, dosagem no dia -5 Fosfato de Fludarabina a 10 mg/kg, dosagem no dia -5 AVM0703 a 148 mg/kg, dosagem no dia -2
4	Cy/Flu*	singênicas	Ciclofosfamida a 166 mg/kg, dosagem nos dias -5, -4, -3 Fosfato de Fludarabina a 10 mg/kg, dosagem nos dias -5, -4, -3
5	AVM0703	singênicas	AVM0703 a 148 mg/kg, dosagem no dia -2
6	CyFlu + AVM0703	singênicas	Ciclofosfamida a 166 mg/kg, dosagem no dia -5 Fosfato de Fludarabina a 10 mg/kg, dosagem no dia -5 AVM0703 a 148 mg/kg, dosagem no dia -2

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Grupo	Précondicionamento	Células NK	Protocolo
7	Veículo	alogênicas	Somente veículo, dosagem no dia -2 (Placebo AVM)
8	Veículo	singênicas	Somente veículo, dosagem no dia -2 (Placebo AVM)

[0269]Método de investigação: Medição do peso corporal, coleta de sangue e coleta do baço para análise aprofundada. Os pulmões são extirpados e perfundidos com tinta nanquim para a contagem visual das metástases. O gráfico de sobrevivência dos camundongos é comparado ao benefício de sobrevivência entre diferentes tratamentos.

[0270]Resultado esperado: Comprovação de que a eficácia da terapia com células NK após pré-condicionamento com AVM0703 é equivalente ou superior à terapia após pré-condicionamento por quimioterapia em um modelo de camundongo com câncer de mama.

Exemplo 9: Tratamento de tumores sólidos pós-cirúrgicos em camundongos.

[0271 ]Os camundongos recebem uma injeção subcutânea com células de tumor sólido no flanco. Camundongos C57BI6 recebem uma injeção com células de melanoma B16 ou B16-F10 ou células de câncer de pulmão LLC; camundongos Balb/c recebem uma injeção com células de câncer renal RENCA ou células de câncer de cólon CT26. Quando os tumores chegam a um tamanho palpável de 3,5 a 5 mm, eles são extirpados por completo. Um dia após a remoção do tumor principal, segue-se a agenda de pré-condicionamento de acordo com o cronograma da Tabela

II. Ou células singênicas (células NK isoladas de camundongos BALB/c ou C57BI6) ou células NK alogênicas (células NK isoladas de camundongos BALB/c ou C57BI6 ou a linha de células KIL) são transplantadas por injeção IV na veia caudal após o pré-condicionamento. Os camundongos são sacrificados entre o dia 30 e o dia 60. Os grupos neste estudo são dados na Tabela II abaixo.

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Tabela II: Cronograma de pré-condicionamento para o Exemplo 9:

Tratamento de tumores sólid	os pós-cirúrgicos em camundongos
Grupo	Pré- condicionamento	Células NK	Protocolo
1	Cy/Flu*	alogênicas	Ciclofosfamida a 166 mg/kg, dosagem nos dias -5, -4, -3 Fosfato de Fludarabina a 10 mg/kg, dosagem nos dias -5, -4, -3
2	AVM0703	alogênicas	AVM0703 a 148 mg/kg, dosagem no dia -2
3	CyFlu + AVM0703	alogênicas	Ciclofosfamida a 166 mg/kg, dosagem no dia -5 Fosfato de Fludarabina a 10 mg/kg, dosagem no dia -5 AVM0703 a 148 mg/kg, dosagem no dia -2
4	Cy/Flu*	singênicas	Ciclofosfamida a 166 mg/kg, dosagem nos dias -5, -4, -3 Fosfato de Fludarabina a 10 mg/kg, dosagem nos dias -5, -4, -3
5	AVM0703	singênicas	AVM0703 a 148 mg/kg, dosagem no dia -2
6	CyFlu + AVM0703	singênicas	Ciclofosfamida a 166 mg/kg, dosagem no dia -5 Fosfato de Fludarabina a 10 mg/kg, dosagem no dia -5 AVM0703 a 148 mg/kg, dosagem no dia -2
7	Veículo	alogênicas	Somente veículo, dosagem no dia -2 (Placebo AVM)
8	Veículo	singênicas	Somente veículo, dosagem no dia -2

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Grupo	Précondicionamento	Células NK	Protocolo
			(Placebo AVM)

[0272]Método de investigação: Medição do peso corporal, coleta de sangue e coleta do baço para análise aprofundada. Os pulmões são extirpados e perfundidos com tinta nanquim para a contagem visual das metástases. O gráfico de sobrevivência dos camundongos é comparado ao benefício de sobrevivência entre diferentes tratamentos.

[0273]Resultado esperado: Comprovação de que a eficácia da terapia com células NK após pré-condicionamento com AVM0703 é equivalente ou superior à terapia após pré-condicionamento por quimioterapia em modelos de camundongo com tumor sólido.

Exemplo 10: Tratamento de pacientes com tumores sólidos.

[0274]Identifica-se um paciente com um tumor sólido incluindo, entre outros, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer de cólon, câncer de mama, um sarcoma, um carcinoma, um neuroblastoma, blastomas, fibromas, condromas, linfomas, adenomas, câncer de pulmão, ependimomas, cromocitomas, histiocitomas, seminomas, câncer de útero, câncer cervical. O paciente é pré-condicionado com um NTLA tal como tacrolimo distribuído por uma injeção ou dose oral de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia mas de preferência de cerca de 0,48 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por cerca de 1 a cerca de 4 semanas, ou tal como ciclosporina administrada entre cerca de 15 e cerca de 100 mg/kg/dia por cerca de 7 a cerca de 28 dias (a dose diária é dividida em duas e administrada a cada 12 horas), ou tal como dexametasona base, ou uma dose equivalente de outro glicocorticoide, entre de cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg de dose aguda única cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular ou a uma total dose de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da terapia celular (a dose aguda única seria dada mais

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218/222 preferivelmente cerca de 36 a cerca de 48 horas antes da administração de imunoterapia celular), ou tal como um inibidor do TNF administrado por cerca de 3 a cerca de 4 semanas, ou tal como uma imunoterapia da classe do rituximabe administrada entre cerca de 375 mg/m² e cerca de 500 mg/m² administrada por volta de a cada 7 dias por volta do dia -7 e dia -1. Depois do pré-condicionamento, entre cerca de 1 dia e cerca de 4 dias, administra-se ao paciente uma imunoterapia celular entre cerca de 1 χ 10⁵ células/kg de peso corporal e cerca de 1 χ 10⁷ células/kg de peso corporal. A terapia celular preferida é um produto de células NK, um produto de células TCR, um produto de células TAC ou um produto de células T Car. A doença residual mínima (MRD) diminui, as taxas de remissão completa aumentam, as taxas de remissão parcial aumentam, a sobrevivência sem recaída aumenta e o tempo de sobrevivência geral aumenta. Os pacientes pré-condicionados com NTLA terão um efeito antitumoral semelhante ou melhor, sobrevivência sem progressão aprimorada, progressão da doença reduzida, duração prolongada da resposta, sobrevivência geral aprimorada ou doença residual mínima reduzida em comparação a pacientes pré-condicionados com irradiação ou doses repetidas de quimioterapia citotóxica.

Exemplo 11: Tratamento de pacientes com leucemias ou linfomas ou mielomas.

[0275]Um paciente com mieloma múltiplo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crônica, leucemia mielogenosa aguda ou qualquer leucemia ou linfoma ou mieloma é pré-condicionado com um NTLA tal como tacrolimo distribuído por uma injeção ou dose oral de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia mas de preferência de 0,48 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por cerca de 1 a cerca de 4 semanas, ou tal como ciclosporina administrada entre cerca de 15 e cerca de 100 mg/kg/dia por cerca de 7 a cerca de 28 dias (a dose diária é dividida em duas e administrada a cada 12 horas), ou tal como dexametasona base, ou uma dose equivalente de outro glicocorticoide, entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26

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219/222 mg/kg de uma dose aguda única cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular ou a uma dose total de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração da imunoterapia celular (a dose aguda única seria dada mais preferivelmente cerca de 36 a cerca de 48 horas antes da administração da imunoterapia celular), ou tal como um inibidor do TNF administrado por cerca de 3 a cerca de 4 semanas, ou tal como uma imunoterapia da classe do rituximabe administrada entre cerca de 375 mg/m² e cerca de 500 mg/m² por volta de a cada 7 dias por volta do dia -7 e dia -1. Após o pré-condicionamento, entre cerca de 1 dia e cerca de 4 dias depois, administra-se ao paciente uma imunoterapia celular entre cerca de 1 χ 10⁵ células/kg de peso corporal e cerca de 1 χ 10⁷ células/kg de peso corporal. A terapia celular preferida é um produto de células NK, um produto de células TCR, um produto de células TAC ou um produto de células T Car. A doença residual mínima (MRD) diminui, as taxas de remissão completa aumentam, as taxas de remissão parcial aumentam, a sobrevivência sem recaída aumenta e o tempo de sobrevivência geral aumenta. Os pacientes pré-condicionados com NTLA terão um efeito antitumoral semelhante ou melhor, sobrevivência sem progressão aprimorada, progressão da doença reduzida, duração prolongada da resposta, sobrevivência geral aprimorada ou doença residual mínima reduzida em comparação a pacientes pré-condicionados com irradiação ou doses repetidas de quimioterapia citotóxica.

Exemplo 12: Tratamento de pacientes com doenças autoimunes.

[0276]Um paciente com uma doença autoimune tal como, entre outras: SLE, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, diabetes tipo I, esclerose múltipla, Sindrome de Sjogren, escleroderma, Doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, Doença Celíaca, Doença de Addison, Miastenia Grave, Hepatite autoimune, Sindrome antifosfolipídica, colangite biliar, é tratado com um NTLA imunossupressor, com doses do NTLA dexametasona, ou um antagonista a CD26. As doses do NTLA

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220/222 dexametasona (como base) variam de cerca de 3 mg/kg a cerca de 12 mg/kg, sendo preferidas doses entre cerca de 9 mg/kg e cerca de 12 mg/kg.

[0277]Os números de linfócitos B são reduzidos em mais de 90% com a dose do NTLA dexametasona e, como as células B de memória compõem cerca de 50% do compartimento de células B em pessoas com mais de 20, as populações de células B de memória também são reduzidas em mais de 90%. As células B atacando a autoimunidade do paciente sofreram apoptose, e o paciente deixou de ter ataques autoimunes ativos. Os sintomas físicos do paciente melhoram ou desaparecem. A remissão da doença autoimune dura indefinidamente na maioria dos pacientes, porém, se houver recaída do paciente, deve-se aplicar uma dose repetida do NTLA imunossupressor, com doses do NTLA dexametasona, ou um antagonista a CD26. Tratamentos repetidos podem ocorrer com uma frequência de até uma vez ao mês se necessário, mas de preferência de não mais que uma vez ao ano, e mais preferivelmente ainda de não mais que a cada 5 anos.

Exemplo 13: Tratamento do HIV residual.

[0278]Um paciente com HIV residual é tratado com um NTLA imunossupressor, com doses do NTLA dexametasona, ou um antagonista a CD26. As doses do NTLA dexametasona (como base) variam de cerca de 3 mg/kg a cerca de 12 mg/kg, sendo preferidas doses entre cerca de 9 mg/kg e cerca de 12 mg/kg. O tratamento elimina os nichos no baço onde o HIV se esconde e envia as células T infectadas para a circulação, onde elas podem ser exterminadas por terapias contra o HIV padrão que incluem fármacos antirretrovirais, inclusive, entre outros, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NTRIs), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs), inibidores da protease (Pis), inibidores de fusão e entrada, intensificadores da farmacocinética e inibidores da transferência de fitas de integrase (INSTIs).

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Exemplo 14: Tratamento de linfomas de centros germinativos, por exemplo, linfoma de Burkitt.

[0279]Um paciente com um linfoma de centros germinativos, tal como, entre outros, linfoma de Burkitt ou linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), é tratado com um NTLA imunossupressor, com doses do NTLA dexametasona, ou um antagonista a CD26. As doses do NTLA dexametasona (como base) variam de cerca de 3 mg/kg a cerca de 12 mg/kg, sendo preferidas doses entre cerca de 9 mg/kg e cerca de 12 mg/kg. O tratamento elimina os nichos no baço onde os linfomas de centros germinativos ligam-se e enviam as células para a circulação, onde elas podem ser eliminadas mais plenamente, ou com doses mais baixas, de quimioterapia padrão, tal como R-CHOP, ou por anticorpos contra CD20, tais como Rituxan, Bexxar ou Zevalina, ou por anticorpos contra CD22 ou CD70, tais como Linfócitos ou Vorsetuzumabe mafodotina, ou por inibidores da Bcl-2, tais como Oblimersen sódico, ABT-737 (navitoclax oral, ABT-263), ou Fenretinida, ou por inibidores da Syk, tais como Fostamatinibe ou Tamatinibe, ou por inibidores da proteassoma, tais como Bortezomibe (Velcade), ou COMPADME, CODOX-M/IVAC. As taxas de recaída diminuem e as taxas de sobrevivência sem doença aumentam.

Exemplo 15: Conversão de uma dose de dexametasona em uma dose equivalente de outro glicocorticoide.

[0280]Para calcular a dosagem equivalente para outro glicocorticoide, a dose de dexametasona é inserida em uma calculadora de conversão de glicocorticoide disponível publicamente, de preferência http://www.medcalc.com. Em seguida, determina-se a dosagem total com base na meia-vida do glicocorticoide. Por exemplo, 3 a 12 mg/kg de dexametasona convertem-se em 19 a 75 mg/kg de prednisona. Visto que a meia-vida biológica da prednisona é de cerca de 20 horas, ao passo que a meia-vida biológica da dexametasona é de cerca de 36 a 54 horas.

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Logo, a prednisona seria dosada entre 19 e 75 mg/kg a cada 24 horas para a dosagem biológica equivalente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para intensificar a terapia com células adotivas (ACT) em um paciente, o método sendo CARACTERIZADO por compreender administrar ao paciente um agente linfodepletor atóxico (NTLA) a uma dose que seja eficaz para causar uma linfodepleção significativa e/ou causar a ablação de centros germinativos linfáticos secundários, em que o método não inclui a administração de radioterapia nem de agentes quimioterápicos por uma duração de mais de 1 dia dentro de cerca de 2 semanas antes do início da ACT.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a ACT compreende ou uma célula usada para aprimorar o sistema imunológico no tratamento de uma doença no referido paciente ou uma célula derivada de uma linhagem imunológica que trata diretamente a referida doença.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o NTLA é um esteroide.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide é um glicocorticoide.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide é selecionado dentre o grupo composto por dexametasona, dexametasona base, prednisona, metilprednisona e um análogo da dexametasona.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o NTLA é selecionado dentre o grupo composto por tacrolimo e ciclosporina.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide é dexametasona.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose causa ao menos 60% de linfodepleção CD3+.

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9. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a dexametasona é administrada a uma dose de ao menos cerca de 3 mg/kg, ao menos cerca de 4 mg/kg, ao menos cerca de 5 mg/kg, ao menos cerca de 6 mg/kg, ao menos cerca de 7 mg/kg, ao menos cerca de 8 mg/kg, ao menos cerca de 9 mg/kg, ao menos cerca de 10 mg/kg, ao menos cerca de 11 mg/kg, ou ao menos cerca de 12 mg/kg.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a dexametasona é administrada a uma dose de até cerca de 26 mg/kg.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a dexametasona é administrada a uma dose entre cerca de 9 mg/kg e cerca de 12 mg/kg.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um ser humano.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a ACT aprimorada compreende aumento no extermínio do câncer, redução na contagem de células causadoras de autoimunidade ou redução na carga de agentes contagiosos em um paciente com câncer, uma doença autoimune ou uma doença contagiosa, respectivamente.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o NTLA é administrado antes que a ACT tenha início.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o NTLA é administrado ao menos 12 horas antes que a ACT tenha início.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o NTLA é administrado em um ou mais pontos no tempo entre cerca de 72 e cerca de 12 horas antes do início da ACT.

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17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a ACT é uma terapia com células T adotivas.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que nem radioterapia nem agentes quimioterápicos são administrados ao paciente.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um paciente com câncer e pelo fato de a ACT compreende a administração de células T anticâncer e/ou de células NK anticâncer.
20. Método para realizar uma terapia com células adotivas (ACT) em um paciente que dela necessita, o referido método sendo CARACTERIZADO por compreender realizar o método para aprimorar a ACT no paciente de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores; e, em seguida, realizar a ACT administrando as células ao paciente.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o NTLA provoca a elevação no número de uma ou mais citocinas no plasma do paciente, selecionadas dentre o grupo composto por IL-2, IL-7, IL-12 e IL-15, a níveis preferivelmente de cerca de 20 pg/ml ou mais.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a ligação e acúmulo de células nos sítios de ligação linfáticos secundários são atenuados.
23. Método para atenuar a ligação e acúmulo de uma imunoterapia celular em sítios de ligação linfáticos secundários, o método sendo CARACTERIZADO por compreender:

identificar um paciente que sofre de câncer;

administrar ao referido paciente uma imunoterapia que compreende ou uma célula usada para aprimorar o sistema imunológico no tratamento do referido câncer

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4/7 ou uma célula derivada de uma linhagem imunológica que trata diretamente o referido câncer; e administrar um agente linfodepletor atóxico (NTLA), que linfodepleta e ablata os sítios de ligação linfáticos secundários onde a referida imunoterapia celular ligase e acumula-se e que é selecionado dentre o grupo composto por: tacrolimo distribuído por uma injeção ou dose oral de 0,48 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por cerca de 1 a 4 semanas, ciclosporina administrada a cerca de 15 a 100 mg/kg/ao dia ou cerca de 7,5 a 50 mg/kg/duas vezes ao dia por cerca de 7 a 28 dias, dexametasona base, ou uma dose equivalente de outro glicocorticoide, a uma dose aguda única entre cerca de 3 e 26 mg/kg cerca de 12 a 72 horas, e um inibidor do TNF administrado por cerca de 3 a cerca de 4 semanas; em que a administração do NTLA ocorre antes da administração da referida imunoterapia celular, tal como para atenuar a ligação e o acúmulo da referida imunoterapia celular em sítios de ligação linfáticos secundários.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose eficaz causa ao menos 60% de linfodepleção CD3+.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou 24 , CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um ser humano.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 23 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o NTLA é administrado ao menos 12 horas antes que a ACT tenha início.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 23 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o NTLA é administrado dentro de cerca de 72 horas antes do início da ACT.

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28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 23 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a ACT compreende a administração de células T anticâncer e/ou de células NK anticâncer ao paciente.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a ACT é uma terapia com células T adotivas.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 23 a 29, CARACTERIZADO por não incluir a administração de radioterapia nem de agentes quimioterápicos por uma duração de mais de 1 dia dentro de cerca de 2 semanas antes do início da ACT.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 23 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que nem radioterapia nem agentes quimioterápicos são administrados ao paciente.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 23 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o NTLA provoca a elevação de uma ou mais citocinas no plasma do paciente, selecionadas dentre o grupo composto por IL-2, IL7, IL-12 e IL-15, a níveis preferivelmente de 20 pg/ml ou mais.
33. Uso de um imunossupressor CARACTERIZADO por ser administrado antes de uma imunoterapia celular para mantê-la no sítio de injeção ou na circulação e aprimorar a enxertia de longo prazo da imunoterapia celular a fim de aumentar o extermínio das células cancerosas, células tumorais, células causadoras de autoimunidade ou agentes contagiosos em um paciente com câncer, uma doença autoimune ou uma doença contagiosa.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o imunossupressor contém dexametasona.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o imunossupressor contém dexametasona, de tal modo que a dose

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6/7 administrada seja entre cerca de 3,0 a cerca de 12,0 mg de dexametasona base por quilograma do peso corporal do paciente.
36. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33 a 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o imunossupressor contendo dexametasona é administrado entre cerca de 36 e cerca de 48 horas antes da imunoterapia celular.
37. Método CARACTERIZADO por compreender identificar um paciente que sofre de câncer e administrar dexametasona base, ou uma dose equivalente de outro glicocorticoide, a uma dose aguda única entre cerca de 3 mg/kg e cerca de 26 mg/kg cerca de 12 a cerca de 72 horas antes da administração de uma imunoterapia celular ou a uma dose total de cerca de 3 mg/kg a cerca de 26 mg/kg dada entre cerca de 12 e cerca de 72 horas antes da administração de uma imunoterapia celular em conjunto com um único dia de dosagem de um regime de précondicionamento quimioterápico, em que a administração do glicocorticoide ocorre antes do tratamento do paciente com uma imunoterapia celular, em que a referida imunoterapia celular é um tratamento que contém uma célula usada para ajudar o sistema imunológico a lutar contra doenças ou que contém uma célula da linhagem imunológica que luta diretamente contra doenças tais como o câncer.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o imunossupressor contém dexametasona.
39. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o imunossupressor contém dexametasona, de tal modo que a dose administrada seja entre cerca de 3,0 a cerca de 12,0 mg de dexametasona base por quilograma do peso corporal do paciente.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 37 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o imunossupressor contendo dexametasona é administrado entre cerca de 36 e cerca de 48 horas antes da imunoterapia celular.
41. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato

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7/7 de que a terapia linfodepletora citotóxica é radiação ou quimioterapia.