KR20190130624A - 세포 면역치료요법 전 세포독성 사전컨디셔닝의 대체 - Google Patents

Abstract

세포독성 사전컨디셔닝의 사용에 의지하지 않고 세포 면역요법을 순환계 또는 주사 부위에서 연장된 시간동안 유지하는 신규한 치료 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다. 보다 구체적으로, 본원의 조성물 및 방법은 세포 사전컨디셔닝을 사용하지 않고 세포 면역요법이 결합되고 격리되는 이차 림프의 부위를 절제하거나 림프구고갈 및 감소시킨다.

Description

세포 면역치료요법 전 세포독성 사전컨디셔닝의 대체

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 2017년 4월 1일 제출된, 미국 가출원 번호 제62/480,414호, 2018년 1월 4일 제출된 미국 가출원 번호 제62/613,697호 및 2018년 1월 31일 제출된 미국 가출원 번호 제62/624,454호의 우선권을 주장하며, 이의 전부를 본 명세서에 참조로서 포함한다.

본 발명의 분야는 세포독성 사전컨디셔닝의 사용에 의지하지 않고 세포 면역요법을 순환계 또는 주사 부위에서 연장된 기간 동안 유지시킴으로써, 세포 면역요법을 통해 단기 및 장기 종양 및 병원체의 사멸을 증진시키는 신규한 투여 요법을 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 분야는 또한, 세포 면역요법의 장기 생착(long term engraftment)을 증진시킨다.

세포 면역요법은 암 또는 자가면역 활성화 세포 또는 감염원을 효과적으로 발견하고 사멸에 참여하기 위해 장기간 동안 순환계 또는 주사 부위에 남아있어야 한다. 불행하게도, 세포 면역요법은 세포독성 화학요법 또는 방사선 사전컨디셔닝이 수행되지 않는한 전형적으로 주사 후 1시간 이내에 신속하게 순환계 또는 주사 부위로부터 제거된다(Muranski Nat Clin Pract Oncol. 2006 December ; 3(12): 668-681.; Kalos M et al. Sci Transl Med. Aug 10;3(95) (2011); Rosenberg et al., Clin. Cancer. Res. (2011)). 널리 알려진 생각은 ACT의 최적 활성화에 필요한 사이토카인을 사용하는 '사이토카인 싱크(cytokine sinks)'라고 불리는 면역 시스템의 Treg 및 경쟁 요소를 제거함으로써, 증진된 입양 세포 전달 또는 치료(adoptive cell transfer 또는 therapy, ACT) 효과를 사전컨디셔닝한다는 것이다(Muranski Nat Clin Pract Oncol. 2006 December ; 3(12): 668-681 page 2 paragraph 3, page 4 paragraph 4; US 9,855,298 B2 Jan/2018, Bot page 29 Detailed Description of the Invention first paragraph). 몇몇 연구자들은 세포 면역요법이 폐, 간, 비장 및 2차 림프에 빠르게 결합하고 축적되는 것을 관찰했다(Kershaw MH et al. Clin Cancer Res. Oct 15;12(20 Pt 1):6106-15 (2006)); (Ritchie DS et al. Mol Ther. Nov;21(11):2122-9 (2013); (Cheadle J Immunol April 15, 2014, 192 (8) 3654-3665). Kershaw는 폐와 비장의 세포 면역요법 신호는 세포가 끈적하고 비선택적으로 포획됨으로 인한 것으로 결론지었으나(페이지 6114, 문단 3), Cheadle은 쥐에서 관찰된 비장 축적이 육아종(granuloma) 형성으로 나타나는 만성 독성으로 결론지었다(페이지 3654, 초록).

화학요법 또는 방사선과 관련된 독성 및 신경 부종 및 사이토카인 방출 증후군에 대한 화학요법의 기여 때문에, 세포 면역요법이 순환계 또는 주사 부위에 장기간 남아있게 하도록 환자를 사전컨디셔닝하기 위한 보다 안전하고 적은 세포독성 방법을 개발할 필요가 있다.

화학요법 및 방사선요법은 종종 ACT 전 환자 사전 조건을 형성하는데 사용되었지만, 기술 분야의 대부분의 문헌은 스테로이드 또는 다른 면역 억제제가 NK 투여 전 최소 3일간 특이적으로 배제되어야 한다고 교시하고 있으며(Klingemann H, Transfusion. 2013 Feb;53(2):412-8 page 3 Study Design, paragraph 3), 입양세포 요법의 임상시험에서 스테로이드의 사용은 일반적으로 환자등록의 제외 기준이다. 예를 들어, 본 임상시험에서 배양 확장된 자가 종양 침윤 림프구인 ACT의 7일 이내에 전신성 스테로이드(systemic steroid) 또는 기타 면역 억제요법을 특별히 제외한 ACTIVATE 임상시험 제외기준 #2를 참조로 한다(임상시험 식별번호: NCT03158935-현재 온라인 주소: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158935). 또한, 실시예 3 배제 기준 p 컬럼 54에서 전신성 코르티코스테로이드 요법(systemic corticosteroid therapy)을 현재 받고 있거나 빌요할 것으로 예상되는 경우, ACT 치료로부터 배제하는 US9855298 1/2018 (Bot et al)을 참조로 한다. 이는 본 기술분야에서, 코르티코스테로이드가 ACT 전에 해로운 것으로 여겨졌고, 본 특허 출원에 개시된 바와 같이 글루코코르티코이드를 사용한 ACT 직전의 사전 조건 형성을 고려하지 않았음을 입증한다. US2013/0287748 A1 10/2013 (June et al) 문단 0227은 “In further embodiments, the T cells of the invention [claimed in US2013/0287748 A1] may be used in combination with chemotherapy, radiation, immunosuppressive agents, such as cyclosporin, azathioprine, methotrexate, mycophenolate, 및 FK506, antibodies, 또는 other immunoablative agents such as CAM PATH, anti-CD3 antibodies 또는 other antibody therapies, cytoxin, fludaribine, cyclosporin, FK506, rapamycin, mycophenolic acid, steroids, FR901228, cytokines, 및 irradiation. These drugs inhibit either the calcium dependent phosphatase calcineurin (cyclosporine 및 FK506) 또는 inhibit the p70S6 kinase that is important for growth factor induced signaling (rapamycin) (Liu et al., Cell 66:807-815, 1991; Henderson et al., Immun. 73:316-321, 1991; Bierer et al., Curr. Opin. Immun. 5:763-773, 1993)”라고 개시하는 반면, June은 개시된 T 세포 요법과 “조합된” 리스트의 제제의 사용이, 예를 들어 증상의 관리를 위해, 사전, 동시 또는 후속적인 사용과 관련이 있는지 설명하지 않는다. 사전컨디셔닝은 권장되지 않는다.

June은 300nM 농도에서 사이클로스포린, FK506 및 라파마이신을 사용한 Liu 및 0.05mg/kg 미만의 낮은 in vivo 용량으로 해석되는 약 100nM 농도를 사용한 Henderson을 언급한다.

ACT 전의 환자를 사전컨디셔닝하기 위한 스테로이드의 사용에 대한 과거의 연구에서 이러한 접근법이 효과가 없는 것으로 나타났다. Hinrichs(J Immunother. 2005 Nov-Dec;28(6):517-24)는 ACT 전에 사전컨디셔닝 처리로서의 덱사메타손(dexamethasone)을 평가했다. 전신 방사선조사(total body irradiation, TBI)와 비교하여, Hinrichs는 -6일, -4일 및 -2일에 투여된 0.8mg/kg의 HED가 5Gy TBI와 동등하게 림프구를 고갈시켰음(lymphodepleted)을 입증하였다. Hinrichs는 ACT 전에 -6, -4 및 -2일에 10mg/kg(HED 0.81 mg/kg)의 전신 복강내의 덱사메타손(systemic intraperitoneal dexamethasone)을 사용한 전처리는 방사선과 비교하여 동등한 림프구고갈(lymphodepletion)을 유발하지만, 상기 전처리가 ACT 종양 사멸을 증진시키지 않았음을 입증한다. 대조적으로 Hinrichs는 방사선을 사용한 전처리가 ACT 종양 사멸을 증진시켰다고 개시한다. Hinrichs의 논문에서 덱사메타손은 99% 감소된 비장의 세포충실도(cellularity)에 의해 입증된 바와 같이 림프구고갈을 유발하는 것으로 보고되었다. 그러나 Hinrichs는 99%의 림프구고갈을 보고한 반면, ACT 종양 사멸의 강화는 관찰되지 않았다. 대조적으로 Hinrichs는 방사선이 ACT 종양 사멸을 증진시킨다는 것을 관찰했다. 반복실험에서, Hinrichs는 림프구고갈을 보고하였지만, -6일, -5일 -2일에 10mg/kg(HED 0.81 mg/kg)에의 복강내 덱사메타손의 Hinrichs 복용이 말초 혈액 림프구를 효과적으로 림프구고갈시키지 않음을 보여주었다. Hinrichs 복용으로, 말초 혈액에서 오직 B 림프구만이 유의한 림프구고갈을 나타내었는데, 이는 CD3-CD19+ 세포의 유동세포 계측법으로 측정된 10680(비히클 대조군)에서 3733의 라이브 이벤트(live event)로 65% 감소하였다. 대조적으로, CD3+ T 림프구는 3370에서 2441의 라이브 이벤트로 유의미하지 않은 33%의 감소만이 있었다. CD3+CD4+ T 림프구는 1779에서 902의 라이브 이벤트로 유의미하지 않은 50% 감소이다. CD3+CD8- T 림프구는 1318에서 1277의 라이브 이벤트로 유의미하지 않은 3%감소가 있었다. CD3+CD4+CD25+FoxP3+ Treg은 197에서 70의 라이브 이벤트로 유의미하지 않은 65% 감소가 있었다. 그리고 자연살해(NK) 세포는 1153에서 958의 라이브 이벤트로 유의미하지 않게 17% 감소 하였다.

일부 연구는 환자를 화학요법제를 덱사메타손과 함께 조합하여 투여하여 사전컨디셔닝 함으로써 연구되었다. 예를 들어, Shi 등(Br J Haematol. 2008 Dec;143(5):641-53.)은 플루다라빈(fludarabine, Flu, -5일에서 -2일까지 25mg/m²) 및 덱사메타손(Dex, -5일에서 -2일까지 40mg/d)으로 재발 다발성 골수종환자를 사전컨디셔닝 하였다. 이러한 덱사메타손의 투여량은 ACT 투여 전 72시간 이내에 대략 1.14에서 1.6mg/kg에 해당한다. Shi 등의 도 5에 나타난 바와 같이, absolute WBC 가 감소하여, 10.9e9/L에서 0.7e9/L로 94% 감소되었다. Shi 등은 더 높은 덱사메타손 용량의 사용을 제안하지 않았다. Cell Therapy Catapult는 MDS&AML 환자에서 유전자 조작된 WT1 TCR 요법의 A Phase I/II 연구를 위해 플루다라빈 x5일 30mg/m² 정맥주사 (i.v.) 및 메틱프레드니솔론 (methylprednisolone) x1일 500mg i.v.로 환자를 사전컨디셔닝하였다 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02550535). 이러한 메틸프레드니솔론의 용량은 약 1.4mg/kg 내지 2mg/kg로 해석되는 덱사메타손의 100mg 에 해당한다. 또한 Shi 간행물 및 Cell Therapy Catapult 시험 모두 반복적인 용량의 화학요법으로 사전컨디셔닝되었다. 또한, 메틸프레드니손은 Treg이 T 세포 종양 사멸을 제한하는 암환자에서 바람직하지 않은 반응인 Tregs를 증가시킨다(Braitch Acta Neurol Scand. 2009 Apr; 119(4): 239-245; Mathian PLoS One. 2015; 10(12): e0143689).

화학요법 또는 방사선 과 관련된 독성 및 ACT 후 신경 부종(neuroedema) 및 사이토카인 방출 증후군에 대한 세포독성 사전컨디셔닝의 기여로 인해, 세포 면역요법이 순환계 또는 주사 부위에서 보다 긴 기간동안 유지되도록 환자를 사전컨디셔닝할 수 있는 보다 안전하고 적은 세포독성 방법을 개발할 필요가 있다.

본 발명자들은 비장 축적이 비-선택적인 격리에 기인한다는 상기 논의된 종래의 견지와 달리, 세포 면역요법의 비장 축적이 특이적인 결합 이벤트임을 보여주었다. 본 발명자들은 종래의 화학요법 및 방사선요법 기반의 방법이 비장의 세포충실도(cellularity)를 비-선택적으로 파괴하여, 투여된 세포 면역요법을 순환계 또는 주사 부위에서 연장된 시간 동안 유지하고 환자의 결과를 증진시킨다고 생각한다.

본 특허 출원은 글루코르티코이드(glucorticoids) 및 기타 비-독성 림프구고갈제(lymphodepleting agents)와 같은 비-화학요법제가 화학요법의 필요 없이 세포 면역요법을 보다 효과적으로 만드는데 사용될 수 있음을 보여준다(또는 적어도. 단 하루의 화학요법 처리를 하도록 화학요법의 필요성을 감소시킬 수 있다.). 예를 들어, 본 출원은 일반적으로 약 300 내지 840mg의 덱사메타손의 급격한 용량이 매우 효과적일 수 있음을 보여준다. 특히, 본 발명은 암환자의 세포 면역요법 투여 직전에 덱사메타손과 같은 스테로이드로 환자를 전처리하는 것에 대한 이점을 제시한다.

따라서, 본 발명은 치료제 또는 세포 면역요법의 림프 조직, 특히 림프절의 배아 중심(germinal center) 및 가장자리 영역(marginal zone) 및 비장의 배아 중심(germinal center) 및 가장자리 영역에 대한 결합을 억제하는 제제와 함께 개체에 세포 면역요법을 투여하는 것을 포함하는 세포 면역요법의 림프 조직에 대한 결합을 억제하기 위한 조성물 및 방법을 제공함으로써, 화학 요법 및 방사선요법 사전컨디셔닝 대체의 필요성을 만족시킨다. 치료제 또는 치료제들은 또한 세포독성 메커니즘보다는 생물학적 메커니즘을 통해 말초 혈액을 림프구고갈(lymphodeplete)시킨다. 용어 “~와 함께(in conjunction with):”는 세포 면역요법 전, 및/또는 ~와 함께, 및/또는 ~후를 의미할 수 있다.

따라서, 제1관점에서, 본 발명은 환자에게 실질적인 림프구고갈 및/또는 2차 림프 배아 중심(secondary lymphatic germinal centers)의 제거를 유발하는데 효과적인 용량으로 비-독성 림프구고갈제(non-toxic lymphodepleting agent, NTLA)를 투여함으로써, 환자에서 입양 세포요법(adoptive cellular therapy, ACT)을 증진시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 ACT 시작 전 약 2주동안 1일 초과의 기간 동안의 방사선요법 또는 화학요법제의 투여를 포함하지 않는다.

제2관점에서, 본 발명은 환자에서 입양 세포요법(ACT)을 증진시키는 방법에 사용하기 위한 NTLA의 용도를 제공하며, 상기 방법은 실질적인 림프구고갈 및/또는 2차 림프 배아 중심(germinal center)의 제거를 유발하는데 효과적인 NTLA의 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 화학요법제를 1일 또는 그 이상의 기간 동안 투여하는 것을 포함하지 않는다.

제3관점에서, 본 발명은 입양 세포요법(ACT)을 이를 필요로 하는 환자에서 수행하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따라 환자를 전처리함으로써 ACT를 증진시키는 방법을 수행하는 단계; 치료 세포를 환자에게 투여함으로써 ACT를 수행하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, NTLA는 스테로이드이다. 일 실시예에서, 상기 스테로이드는 글루코코르티코이드일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 베이스(dexamethasone base), 프레드니손(prednisone), 메틸프레드니손(methylprednisone) 및 덱사메타손 유사체(dexamethasone analogues)로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 상기 NTLA는 타크롤리무스(tacrolimus) 및 사이클로스포린(cyclosporine)으로 구성된 군에서 선택된다.

일 실시예에서, NTLA의 용량(dose)은 적어도 60% CD3+ 림프구고갈을 달성한다. 바람직하게는, 상기 용량은 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상의 림프구고갈을 달성한다. 바람직한 실시예에서, ACT는 상기 환자에서 질환을 치료하는 면역 시스템을 증진시키는데 사용되는 세포 또는 상기 질환을 직접 치료하는 면역 계통(immune lineage)으로부터 유래된 세포의 투여를 포함한다.

NTLA가 덱사메타손인 실시예에서, 덱사메타손은 적어도 약 3 mg/kg, 적어도 약 4 mg/kg, 적어도 약 5 mg/kg, 적어도 약 6 mg/kg, 적어도 약 7 mg/kg, 적어도 약 8 mg/kg, 적어도 약 9 mg/kg, 적어도 약 10 mg/kg, 적어도 약 11 mg/kg, 적어도 약 12 mg/kg, 적어도 약 13 mg/kg, 적어도 약 14 mg/kg, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 16 mg/kg, 적어도 약 17 mg/kg, 적어도 약 18 mg/kg, 적어도 약 19 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg, 적어도 약 21 mg/kg, 적어도 약 22 mg/kg, 적어도 약 23 mg/kg, 적어도 약 24 mg/kg, 적어도 약 25 mg/kg 또는 적어도 약 26 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. NTLA 덱사메타손 용량은 본 명세서, 예를 들어, 현재 단락에서 개시된 바와 같이 덱사메타손 용량 밸류(dexamethasone dosage values)에 의해 한정된 범위로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, NTLA 덱사메타손은 약 9mg/kg 내지 약 12mg/kg의 범위에서 선택된 용량으로 투여되는 것으로 표현될 수 있다. 일 실시예에서, 덱사메타손은 최대 26mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

바람직하게는, NTLA는 ACT가 시작되기 전에 투여된다. NTLA는 적어도 ACT 시작 12시간 전에 투여될 수 있다. NTLA는 ACT 시작전 약 72시간 내지 12시간 사이의 하나 이상의 시점에서 투여될 수 있다.

제4관점에서, 본 발명은 다음을 포함하는 2차 림프 결합 부위(secondary lymphatic binding sites)에서 세포 면역요법의 결합 및 축적을 개선하는 방법을 제공한다: 암을 앓는 환자를 식별하는 단계; 상기 암을 치료하는 면역 시스템을 증진시키는데 사용되는 세포 또는 상기 암을 직접적으로 치료하는 면역 계통 유래의 세포를 포함하는 세포 면역요법을 상기 환자에게 투여하는 단계; 및 림프구를 고갈시키고 및 상기 면역 치료요법이 결합하고 축적되는 2차 림프 결합 부위를 제거하고, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 비-독성 림프구고갈제(NTLA)를 투여하는 단계: 약 1-4주간 0.48 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 주사 또는 경구 용량으로 전달되는 타크롤리무스(Tacrolimus), 약 7-28일간 15-100mgs/kg/일 또는 7.5-50 mgs/kg/일-2회 투여되는 사이클로스포린(Cyclosporine), 덱사메타손 베이스(Dexamethasone base), 또는 동일한 양의 다른 글루코코르티코이드 약 12-72시간동안 약 3-26mg/kg 단일 급성 용량 및 약 3 내지 4주동안 투여된 TNF 억제제; 상기 NTLA의 투여는 상기 세포 면역요법을 투여하기 전에 수행되어, 예를 들어, 2차 림프 결합 부위에서 상기 세포 면역요법의 결합 및 축적을 개선시킨다.

본 명세서의 바람직한 실시예에서, 상기 환자는 인간이다. 상기 NTLA는 ACT가 시작되기 최소 12시간 전에 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 NTLA 는 ACT 시작 전에 약 72시간 이내에 투여된다. 일 실시예에서, 상기 ACT는 항암 T 세포 및/또는 항암 NK 세포를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시예에서, ACT를 위해 투여되는 세포는 T 세포를 포함한다. 상기 ACT 는 입양 T 세포 요법일 수 있다. 바람직하게는 상기 방법은 ACT 시작 전 약 2주 이내에 1일 초과의 방사선요법 또는 화합요법제의 투여를 포함하지 않는다. 일 실시예에서, 방사선요법 또는 화학요법제는 환자에게 투여되지 않는다. 일 실시예에서, 상기 NTLA는 IL-2, IL-7, IL-12 및 IL-15로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 환자의 혈장 사이토카인을 바람직하게는 20 pg/ml의 수준 또는 그 이상으로의 상승을 유도한다. IL-6의 수준은 NTLA의 영향을 받지 않을 수 있다.

ACT의 증진은 암 환자에서 암 사멸의 강화 또는 자가면역 질환을 가진 환자에서 자가 면역 유발 세포 카운트의 감소 또는 감염성 질환 환자에서 감염원 로딩(loading) 감소를 포함할 수 있다.

바람직하게는, NTLA는 ACT가 시작되기 전에 투여된다 예를 들어, NTLA는 ACT 가 시작되기 적어도 12시간 전에 또는 ACT 이전에 다른 간격으로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 NTLA는 ACT 시작 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 하나 이상의 시점에서 투여된다.

본 발명의 일 실시예에서, 전술한 청구항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, ACT는 예를 들어, CAR T 세포의 주입에 기초한 입양 T 세포요법이다. 일 실시예에서, 상기 환자는 암환자이고, 상기 ACT는 항암 T 세포 및/또는 항암 NK 세포의 투여를 포함한다.

상기 ACT는 자가유래세포(autologous cell, 즉, 전달/재투여 전에 선택적으로 변형 또는 자극되기 전에 환자로부터 수확된 세포) 또는 이종성(heterologous, 즉, 다른 공여자로부터 유래한 세포 또는 세포주)에 기초할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 화학요법제는 환자에게 투여되지 않는다.

비-독성 림프구고갈 치료제는 모발 세포, 점막 세포(mucosal cells), 장 세포(intestinal cells)와 같은 다른 빠르게 분열하는 세포를 사멸 및 패혈증(sepsis), 기관 장애(organ dysfunction), 모세관 누출(capillary leak), 심근염(myocarditis), 전신 염증반응 증후군(lethal inflammatory syndrome), fatal infusion reactions 또는 후속적인 새로운 암(subsequent new cancers)의 유발 없이 림프구의 고갈을 유도하고 비장에서 배아 중심(germinal center)을 억제하는 제제이다.

비-독성 림프구고갈 치료제는 세포독성 사전컨디셔닝 없이 또는 세포독성 사전컨디셔닝과 병용하여 투여될 수 있다. “와의 병용(in combination with)”은 세포독성 림프구고갈 화학요법 전, 및/또는 이후에, 바람직하게는 단 하루의 세포독성 화학요법 복용과 함께 투여되는 것을 의미한다. 비-독성 림프구고갈 요법의 추가는 환자에 대한 부작용 및 독성을 낮추기 위해 세포독성 림프구고갈 화학요법의 총 용량 또는 필요한 기간을 감소시킬 수 있다. 비-독성 림프구고갈 치료제는 또한 림프구에 결합하고 항체 의존적 세포성 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 및 보체 매개 세포독성(complement mediated cytotoxicity, CMC)을 유도하는 리툭시맙(rituximab) 및 유사 분자를 포함하는 다른 세포독성 사전컨디셔닝제와 병용하여, 테모다르(temodar)와 병용하여, 내인성 세포독성 경로(endogenous cytotoxic pathways)를 활성화시킬 수 있는 인터류킨(interleukins) 또는 톨-유사 수용체 작용제(toll-like receptor agonists)와 병용하여, CD45에 대한 항체와 같은 면역독성(immunotoxins)을 유발하는 방사선 라벨 항체(radiolabeled antibodies), 예를 들어, Iomab-B와 병용하여, 또는 전신 방사선(total body radiation, TBI)과 병용하여 투여될 수 있다.

도 1: 급성 고용량 덱스(acute high dose Dex)는 마우스 비장 및 2차 림프에서 ACT 결합 니케(binding niche)를 제거한다. 비장 수확 96시간 전에 IP 투여된 위약(pacebo) 대조군 및 HED 9.3mg kg을 IP 덱사메타손 베이스를 투여한 마우스로부터 배아 중심을 정량하기 위해 FITC-PNA로 염색된 신선한 두꺼운 비장 섹션의 흑백 스케일 면역형광사진을 나타낸다. 그래프는 비장 면적당 배아 세포(germinal cell) 수의 평균에 평균의 표준 면적(SEM)을 더한 컬럼 플롯을 나타낸 것이다.
도 2: 급성 고용량 덱스는 마우스 비장의 ACT 결합 니케를 용량 의존적으로 제거한다. FITC-PNA로 염색된 신선한 두꺼운 비장 섹션의 면역 형광 염색법을 사용하여 측정한 평균 배아 중심 염색 강도의 컬럼 플롯의 그래프를 나타낸다. 면역 형광강도는 임계 값 및 MetaMorph 이미지 분석을 사용하여 계산되었다. 컬럼은 평균 + SEM이다. 마우스는 비장 수확 48시간 전에 위약, 3mg/kg HED 덱사메타손 베이스(dexamethasone base), 6 mg/kg HED 덱사메타손 베이스, 9 mg/kg HED 덱사메타손 베이스 또는 12 mg/kg HED 덱사메타손 베이스를 투여받았다.
도 3: 급성 고용량 덱스는 랫(rat)의 비장에서 ACT 결합 니케를 제거한다(MZ: 임계 지역). 비장 수확 48시간 전에 위약, 20 mg/kg (HED 3.23 mg/kg), 40 mg/kg (HED 6.45) 또는 80 mg/kg (HED 12.9 mg/kg) 덱사메타손 베이스로 IV 또는 PO로 처리된 랫으로부터 5 마이크론(micron) 비장 섹션에서 측정된 한계구역 폭의 컬럼 플롯의 그래프를 나타낸 것이다.
도 4: 급성 고용량 덱스는 랫 비장에서 ACT 결합 니케를 제거한다. 비장 영역 당 면적의 컬럼 플롯의 그래프는 섹션당 평균으로 주어진 배아 중심 수의 척도로서 5마이크론 고정된 비장 섹션의 BCL-6 염색 면적을 나타낸 것이다. 랫(rat)은 비장 수확 48시간 전에 위약, 20 mg/kg (HED 3.23 mg/kg), 40 mg/kg (HED 6.45) 또는 80 mg/kg (HED 12.9 mg/kg) 덱사메타손 베이스로 IV 또는 PO 처리되었다.
도 5: 급성 고용량 덱스는 랫 림프구 수를 감소시킨다. 랫을 위약, 20 mg/kg (HED 3.23 mg/kg), 40 mg/kg (HED 6.45) 또는 80 mg/kg (HED 12.9 mg/kg) 덱사메타손 베이스로 IV 또는 PO 처리한 뒤 48시간 후에 완전 혈액 화학법 (complete blood chemistries)으로 측정된 개별 절대 림프구 수 및 평균 그래프를 나타낸 것이다.
도 6: 급성 고용량 덱스는 랫 호중구(neutrophil) 수를 감소시키지 않는다. 랫을 위약, 20 mg/kg (HED 3.23 mg/kg), 40 mg/kg (HED 6.45) 또는 80 mg/kg (HED 12.9 mg/kg) 덱사메타손 베이스로 IV 또는 PO 처리한 뒤 48시간 후에 완전 혈액 화학법 (complete blood chemistries)으로 측정된 개별 절대 호중구 수 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다. 도 3, 4, 5 및 6은 동일한 랫으로부터 나온 결과이다.
도 7: 급성 고용량 덱스는 마우스 CD3 및 CD4 양성 림프구를 감소시킨다(덱사메타손 (AVM0703) 용량은 HED로 나타냄). 마우스를 위약, HED 3 mg/kg, HED 6 mg/kg, HED 9 mg/kg 또는 HED 12 mg/kg 덱사메타손 베이스로 PO 처리한 뒤 48시간 후에 유동 세포 계측법을 사용하여 상대 카운트를 측정하고 완전 혈액 화학법을 사용하여 상대 절대 카운트로 정규화한 개별 CD3+ CD4+ 림프구 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다.
도 8: 급성 고용량 덱스는 마우스 CD8 양성 림프구 및 Treg을 감소시킨다 (덱사메타손 (AVM0703) 용량은 HED로 나타냄). 마우스를 마우스를 위약, HED 3 mg/kg, HED 6 mg/kg, HED 9 mg/kg 또는 HED 12 mg/kg 덱사메타손 베이스로 PO 처리한 뒤 48시간 후에 유동 세포 계측법을 사용하여 상대 카운트를 측정하고 완전 혈액 화학법을 사용하여 상대 절대 카운트로 정규화한 개별 CD8+ 및 Treg 림프구 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다. Treg 림프구는 CD3+CD4+CD25+FoxP3+인 것으로 동정되었다.
도 9: 급성 고용량 덱스는 마우스 NK 세포 및 B 림프구를 감소시킨다 (덱사메타손 (AVM0703) 용량은 HED로 나타냄). 마우스를 마우스를 위약, HED 3 mg/kg, HED 6 mg/kg, HED 9 mg/kg 또는 HED 12 mg/kg 덱사메타손 베이스로 PO 처리한 뒤 48시간 후에 유동 세포 계측법을 사용하여 상대 카운트를 측정하고 완전 혈액 화학법을 사용하여 상대 절대 카운트로 정규화한 개별 자연 살해 세포(NK cell) 및 B 림프구 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다. NK 세포는 CD3-CD49b+인 것으로 동정되었다. B림프구는 CD3-B220+인 것으로 동정되었다.
도 10: 급성 고용량 덱스는 호중구를 남겨두면서, 마우스 절대 림프구 수를 감소시킨다(덱사메타손 (AVM0703) 용량은 HED로 나타냄). 마우스를 마우스를 위약, HED 3 mg/kg, HED 6 mg/kg, HED 9 mg/kg 또는 HED 12 mg/kg 덱사메타손 베이스로 PO 처리한 뒤 48시간 후에 완전 혈액 화학법에 의해 측정된 개별 절대 호중구 및 총 림프구 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다.
도 11: 급성 고용량 덱스는 마우스 RBC 및 혈소판을 유지시킨다 (덱사메타손 (AVM0703) 용량은 HED로 나타냄). 마우스를 마우스를 위약, HED 3 mg/kg, HED 6 mg/kg, HED 9 mg/kg 또는 HED 12 mg/kg 덱사메타손 베이스로 PO 처리한 뒤 48시간 후에, 완전 혈액 화학법에 의해 측정된 개별 절대 RBC 및 혈소판 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다. 도 8, 도 9, 도 10, 도 11은 동일한 마우스의 코호트(cohorts)에서 나온 것이다.
도 12: 3 mg/kg 덱사메타손 베이스로 처리된 인간 환자의 50%(2/4)는 CD3, CD4 및 CD8 양성 림프구가 고갈되었다. 3 mg/kg 덱사메타손 베이스를 4명의 인간 환자에게 경구투여 한 48시간후 유동 세포 계측법으로 측정된 CD3+, CD4+ 및 CD8+ 림프구의 개별적인 처리 전 및 후 값 및 라인 플롯. 각 환자의 전-처리 값은 연결 선에 의해 후처리 값과 연결된다. 또한 CD4+ 세포는 CD3+이다. 또한 CD8+ 세포 또한 CD3+ 이다.
도 13: 3 mg/kg 덱사메타손 베이스로 처리된 인간 환자의 25% (1/4)는 Treg 및 B 림프구가 고갈되었다. 라인은 3 mg/kg 덱사메타손 베이스를 4명의 인간 환자에게 경구투여 한 48시간후, 유동세포 계측법으로 측정된 Treg 및 B림프구의 개별적인 전- 및 -후 값 및 라인 플롯이다. 각 환자의 전-처리 값은 연결 선에 의해 후처리 값과 연결된다. Treg은 CD3+CD4+CD25+FoxP3+인 것으로 동정되었다. B림프구는 CD3-CD19+인 것으로 동정되었다.
도 14: 3 mg/kg 덱사메타손 베이스로 처리된 인간 환자의 75%(3/4)는 조혈모세포(Hematopoietic Stem Cell)가 유지되면서도 NK 세포가 고갈되었다. 라인은 3 mg/kg 덱사메타손 베이스를 4명의 인간 환자에게 경구투여 한 48시간후, 유동세포 계측법으로 측정된 NK 세포 및 조혈모세포(HSC)의 개별적인 처리 전 및 후 값 및 라인 플롯이다. 각 환자의 전-처리 값은 연결 선에 의해 후처리 값과 연결된다. NK 세포는 CD3-CD16/56+인 것으로 동정되었으며, HSC는 CD34+CD38-인 것으로 동정되었다.
도 15: 3 mg/kg 덱사메타손 베이스로 처리된 인간 환자의 100%는 IL-2 및/또는 IL-15 수준의 증가를 나타내지만, IL-6의 증가는 나타내지 않는다. ProCartaPlex-9 plx Luminex 분석에 의해 측정된 인터류킨 2 및 인터류킨 15의 각 환자의 처리 전 및 후 혈장 수준의 컬럼플롯. (도 12, 도 13, 도 14 및 도 15는 동일한 4명의 인간 환자의 데이터를 나타냄)
도 16: 3 mg/kg 덱사메타손 베이스의 경구 투여는 48시간 후에 골수 MSC 수를 증가시켰다. 31개의 히스토리컬 naive 대조군 인간 + 표준편차 로부터의 데이터의 컬럼 플롯, 및 MarrowCellution™바늘을 사용하여 ileac crest로부터 농축된 골수의 흡입 48전 3 mg/kg 덱사메타손 베이스 처리된 2명의 인간 환자. 골수를 제어된 실온에서 수거 및 선적(shipment)한 뒤 24시간 후에 추가적인 조작 없이 콜로니 형성 유닛 분석 섬유아세포(colony forming unit assay fibroblast, CFU-F)에 직접적으로 첨가하였다. CFU-F 콜로니 수는 출발 물질에서 중간엽 줄기세포 (mesenchymal stem cell, MSC) 수의 척도이다. 3 mg/kg 덱사메타손 베이스의 경구투여 48시간 후, ileac crest 골수 MSC 수는 31개의 히스토리컬 대조군에 비해 약 2배 높다.
도 17: -2일에 12 mg/kg 의 덱스 베이스 경구 투여와 -2일에 12mg/kg 덱스 베이스와 병용된 -5일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg의 단일 투여, 및 -5 및 -4일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg의 2일의 반복 투여 및 -5, -4, -3, -2일에 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)의 4일간의 투여의 비교. 도 17은 2일 Cy + 4일 Flu의 마우스(밝은 회색)을 1일 Cy + 1일 Flu + -2일에서 덱사메타손 베이스 HED 12mg/kg (어두운 회색) 또는 -2일에서 단일 덱사메타손 베이스 HED 12mg/kg (검은색)의 마우스와 비교한 투여 스케쥴을 나타낸 것이다. 투여 스케쥴 아래에는 체중, CD3+ 림프구, CD4+ 림프구, CD8+ 림프구, Treg, B 림프구, NK 세포, 호중구, 절대 림프구, 혈소판 및 RBC에서 비히클 대조군과 비교한 백분율의 변화를 나타내는 컬럼이 있다.
도 18: -2일에 12mg/kg 덱스 베이스와 병용된 -5일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg의 단일 투여는 -5 및 -4일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg의 2일의 반복 투여 및 -5, -4, -3, -2일에 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)의 4일간의 투여와 동등하게 CD3+ 및 CD4+ 림프구를 감소시켰다. 도 18은 마이스가 PBS로 IP 처리(Vehicle 1), 또는 -5일 및 -4일에서 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg 반복 IP처리 및 -5, -4, -3, -2일 에서 Fludarabine 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)로 4일간의 IP처리 (Flu+Cy), 또는 -2일에서 12 mg/kg 덱스 베이스의 처리와 병용된 -5일에서 사이클로포스파미드 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 단일 IP 투여 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg IP 처리 (Flu+Cy+AVM0703), 또는 위약의 경구투여(Vehicle 2), 또는 12 mg/kg 덱사메타손베이스가 경구 투여된 48시간 후 유동 세포 계측법을 사용하여 상대 카운트를 측정하고 완전 혈액 화학법을 사용하여 상대 절대 카운트로 정규화한 개별 CD3+ 및 CD4+ 림프구 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다.
도 19: -2일에 12mg/kg 덱스 베이스와 병용된 -5일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg의 단일 투여는 -5 및 -4일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg의 2일의 반복 투여 및 -5, -4, -3, -2일에 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)의 4일간의 투여와 비교하여 동등하게 CD8+ 림프구 및 Treg을 감소시켰다. 도 19는 마이스가 PBS로 IP 처리(Vehicle 1), 또는 -5일 및 -4일에서 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg 반복 IP처리 및 -5, -4, -3, -2일 에서 Fludarabine 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)로 4일간의 IP처리 (Flu+Cy), 또는 -2일에서 12 mg/kg 덱스 베이스의 처리와 병용된 -5일에서 사이클로포스파미드 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 단일 IP 투여 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg IP 처리 (Flu+Cy+AVM0703), 또는 위약의 경구투여(Vehicle 2), 또는 12 mg/kg 덱사메타손 베이스가 경구 투여된 48시간 후 유동 세포 계측법을 사용하여 상대 카운트를 측정하고 완전 혈액 화학법을 사용하여 상대 절대 카운트로 정규화한 개별 Treg 및 CD8+ 림프구 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다.
도 20: -2일에 12mg/kg 덱스 베이스와 병용된 -5일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg의 단일 투여는 -5 및 -4일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg의 2일의 반복 투여 및 -5, -4, -3, -2일에 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)의 4일간의 투여와 비교하여 동등하게 NK 세포 및 B 림프구를 감소시켰다. 도 20은 마이스가 PBS로 IP 처리(Vehicle 1), 또는 -5일 및 -4일에서 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg 반복 IP처리 및 -5, -4, -3, -2일 에서 Fludarabine 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)로 4일간의 IP처리 (Flu+Cy), 또는 -2일에서 12 mg/kg 덱스 베이스의 처리와 병용된 -5일에서 사이클로포스파미드 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 단일 IP 투여 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg IP 처리 (Flu+Cy+AVM0703), 또는 위약의 경구투여(Vehicle 2), 또는 12 mg/kg 덱사메타손 베이스가 경구 투여된 48시간 후 유동 세포 계측법을 사용하여 상대 카운트를 측정하고 완전 혈액 화학법을 사용하여 상대 절대 카운트로 정규화한 개별 B 림프구 및 NK 세포 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다.
도 21: -2일에 12mg/kg 덱스 베이스와 병용된 -5일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg의 단일 투여는 -5 및 -4일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg의 2일의 반복 투여 및 -5, -4, -3, -2일에 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)의 4일간의 투여와 비교하여 동등하게 절대 림프구를 감소시켰으나, 호중구는 유지시켰다. 도 21은 마이스가 PBS로 IP 처리(Vehicle 1), 또는 -5일 및 -4일에서 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg 반복 IP처리 및 -5, -4, -3, -2일 에서 Fludarabine 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)로 4일간의 IP처리 (Flu+Cy), 또는 -2일에서 12 mg/kg 덱스 베이스의 처리와 병용된 -5일에서 사이클로포스파미드 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 단일 IP 투여 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg IP 처리 (Flu+Cy+AVM0703), 또는 위약의 경구투여(Vehicle 2), 또는 12 mg/kg 덱사메타손 베이스가 경구 투여된 48시간 후 유동 세포 계측법을 사용하여 상대 카운트를 측정하고 완전 혈액 화학법을 사용하여 상대 절대 카운트로 정규화한 개별 절대 호중구 및 절대 림프구 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다.
도 22: -2일에 12mg/kg 덱스 베이스와 병용된 -5일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg의 단일 투여는 RBCs 및 혈소판을 유지시켰다. 도 22는 마이스가 PBS로 IP 처리(Vehicle 1), 또는 -5일 및 -4일에서 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg 반복 IP처리 및 -5, -4, -3, -2일 에서 Fludarabine 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)로 4일간의 IP처리 (Flu+Cy), 또는 -2일에서 12 mg/kg 덱스 베이스의 처리와 병용된 -5일에서 사이클로포스파미드 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 단일 IP 투여 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg IP 처리 (Flu+Cy+AVM0703), 또는 위약의 경구투여(Vehicle 2), 또는 12 mg/kg 덱사메타손 베이스가 경구 투여된 48시간 후 유동 세포 계측법을 사용하여 상대 카운트를 측정하고 완전 혈액 화학법을 사용하여 상대 절대 카운트로 정규화한 개별적인 절대 RBCs 및 절대 혈소판 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다.
도 23: -2일에 12mg/kg 덱스 베이스와 병용된 -5일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg의 단일 투여는 -5 및 -4일에 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg의 2일의 반복 투여 및 -5, -4, -3, -2일에 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)의 4일간의 투여와 비교하여 체중 및 독성의 양을 유지시켰다. 도 23은 처리전 체중에서 마이스가 PBS로 IP 처리(Vehicle 1), 또는 -5일 및 -4일에서 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide) 166 mg/kg 반복 IP처리 및 -5, -4, -3, -2일 에서 Fludarabine 10 mg/kg (HED 30 mg/m2)로 4일간의 IP처리 (Flu+Cy), 또는 -2일에서 12 mg/kg 덱스 베이스의 처리와 병용된 -5일에서 사이클로포스파미드 166 mg/kg (HED 500 mg/m2) 단일 IP 투여 및 플루다라빈(Fludarabine) 10 mg/kg IP 처리 (Flu+Cy+AVM0703), 또는 위약의 경구투여(Vehicle 2), 또는 12 mg/kg 덱사메타손 베이스가 경구 투여된 48시간 후 의 체중을 빼서 계산된 개별적인 체중의 차이 및 평균의 그래프를 나타낸 것이다.

본 발명에서, 세포독성 사전컨디셔닝의 사용에 의지하지 않고 세포 면역요법을 순환계 또는 주사부위에서 연장된 기간동안 유지하는 신규한 치료용 조성물 또는 방법이 제공된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물 및 방법은 세포독성 사전컨디셔닝을 사용하지 않고 림프구고갈 및 감소 또는 세포 면역요법이 결합되고 격리되는 2차 림프의 부위를 절제한다.

세포독성 화학요법 사전컨디셔닝 제제는 수용체 매개되지 않은 메커니즘 또는 수단을 통해 세포사멸을 유발한다. 세포독성 화학요법 제제는 세포의 분화, 대사 또는 세포 생존에 필요한 기능을 방해함으로써 세포사멸을 유발한다. 이러한 작용 메커니즘으로 인해, 빠르게 성장하고 있거나(증식 또는 분열을 의미함) 대사적으로 활성인 세포는 그렇지 않은 세포에 비해 우선적으로 사멸될 것이다. 분열 또는 에너지를 사용하는 것과 같은 체내의 다른 세포의 상태(세포의 기능을 돕기 위한 대사 활동)는 세포의 사멸을 유발하는 화학 요법제의 용량을 결정한다. 통상의 기술자는 본 발명에서 사용되는 NTLA가 세포독성 화학요법제가 아님을 알 수 있다. 세포독성 화학 요법제로는 비-배타적으로 알킬화제(alkylating agents), 항-대사제(anti-metabolites), 식물 알칼로이드(plant alkaloids), 토포아이소머레이즈 억제제(topoisomerase inhibitors), 항신생물제(antineoplastics) 및 삼산화 비소(arsenic trioxide), 카르무스틴(carmustine), 플루다라빈(fludarabine), IDA ara-C, 미알로탕(myalotang), GO, 무스트라겐(mustargen), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 젬시타빈(gemcitabine), 벤다무스틴(bendamustine), 전신 방사선 조사(total body irradiation), 사이타라빈(cytarabine), 에토포사이드(etoposide), 멜팔란(melphalan), 펜도스타틴(pentostatin) 및 방사선과 관련이 있다.

알킬화제의 예는 비-배타적으로, 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin)뿐만 아니라 옥살리플라틴(oxaliplatin)과 관련이 있다. 테마도르(Temador)는 알킬화제이다. ACNU 또한 알킬화제이다. 이들은 생물학적으로 중요한 분자에서, 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 술프하이드릴(sulfhydryl), 및 포스페이트 그룹과 공유결합을 형성함으로써 세포 기능을 손상시킨다.

항대사물질의 예는 비-배타적으로, 아자티오프린(azathioprine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 카페시타빈(capecitabine), DNA의 빌딩 블록이 되는 프루오로우라실(fluorouracil)과 관련이 있다. 이들은 (세포 주기의) “S”페이즈 동안 상기 물질이 DNA에 통합되는 것을 방지하여 정상적인 발달과 분열을 중단시킨다. 또한 이들은 RNA 합성에 영향을 미치며, 이들의 효율성으로 인해 이의 약물은 가장 널리 사용되는 세포 증식 억제제이다.

알칼로이드는 비-배타적으로, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids) 및 텍세인(taxanes)과 관련이 있다. 빈카 알칼로이드는 비-배타적으로, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈오렐빈(vinorelbine), 및 빈데자인(vindesine)과 관련이 있다. 텍세인은 비-배타적으로 토텍솔(totaxol), 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도스탁셀(docetaxel)과 관련이있다.

토포아이소머레이즈는 DNA의 토폴로지(topology)를 유지하는 필수 효소이다. I형 또는 II형 토포아이소머레이즈의 억제는 적절한 DNA 슈퍼코일링을 방해함으로써, DNA의 전사 및 복제 모두를 방해한다. 일부 I형 토포아이소머레이즈 억제제는 비-배타적으로, 캄프토텍신(camptothecins): 이리노테칸(irinotecan) 및 토포테칸(topotecan)과 관련이 있다. II형 억제제의 예는 비-배타적으로 암사크린(amsacrine), 에토포사이드(etoposide), 에토포사이드 포스페이트(etoposide phosphate), 및 테니포사이드(teniposide)와 관련이 있다.

항신생물제(Antineoplastic)는 비-배타적으로 닥티노마이신(dactinomycin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 및 블레오마이신(bleomycin)과 관련이 있다.

다른 독성 사전컨디셔닝 제제는 비-배타적으로; 리툭시맙(rituximab) 및 표적세포에 결합시에 항체 의존 세포성 세포독성 및 보체 매개 세포독성을 활성화하는 유사 항체 분자; CD45에 대한 항체, 예를 들어 Iomab-B와 같은 면역세포 파괴(면역독소)를 유발하는 방사성 표지된 항체; 마일로탁(Mylotarg), 데닐류킨 디프티톡스(Denileukin diftitox, ONTAK), BL22 및 8H9와 같은 면역독소; 및 세포독성 T 림프구를 활성화하는 IL-2, IL12 또는 IL15와 같은 인터류킨의 약리학적 용량과 관련이 있다.

세포 면역요법과 결합하고 축적되는 2차 림프 결합 부위를 제거하고 림프구를 고갈시키지만 세포독성 사전컨디셔닝 제제가 아닌 제제는 비독성 림프구고갈제(non-toxic lymphodepleting agents, NTLA)로 간주된다.

비장 및 기타 림프에 결합하는 세포 면역요법을 감소시키고 림프구를 고갈시키는 NTLA는 순환계 또는 주사 부위에서 세포 면역요법 세포의 수를 증가시켜 이들이 암이나 종양세포 또는 자가면역을 유발하는 세포나 감염물질을 찾아내어 죽이는데 관여할 수 있다. 세포독성 작용 기전보다는 생물학적 작용기전을 통해 이러한 영향을 미치는 치료제는 NTLA로 간주된다.

세포성 면역요법이 림프 조직, 특히, 림프 조직의 배아 중심에 결합하는 것을 억제하고 세포독성 사전컨디셔닝 제제가 아닌 생물학적 작용기전을 통해 림프구고갈을 유발하는 NTLA는 비-배타적으로 면역억제제(immunesuppressants), 특히, 덱사메타손(dexamethasone), 글루코코르티코이드 수용체 조절제(glucocorticoid-receptor modulating agents), CD40L 또는 CD40의 길항제 또는 CD26 길항제를 함유하는 제제와 관련이 있다. 따라서, 본 발명에서 사용된 일부 NTLA는 NTLA 면역 억제제로 지칭될 수 있다. 세포 면역요법이 림프 조직, 특히 림프 조직의 배아 중심에 결합하는 것을 억제하고, 세포독성 사전컨디셔닝 제제가 아닌 생물학적 작용 기전을 통해 림프구고갈을 유발하는 NTLA는 또한 비-배타적으로 스테로이드(steroids); 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 메틸프레드니손(methylprednisone), 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 코티손(cortisone), 하이드로코티손(hydrocortisone), 프레드니솔론(prednisolone), 모메타손 푸르오에이트(mometasone furoate), 트리암시놀론 아세토나이드(Triamcinolone Acetonide) 및 메틸프레드니솔론(ethylprednisolone), 및 CD40L 이 CD40에 결합하는 것을 방해하는 제제(예를 들어, CD40 또는 CD40L에 대한 항체)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 글루코코르티코이드; 림프구 활성화 분자 관련 단백질 신호전달의 길항제 또는 억제제; 및 다음 목록의 길항제 또는 억제제: 인터류킨 1, 인터류킨2, 인터류킨 4, 인터류킨 5, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 인터류킨 13, 인터류킨 21, 인터류킨 23, IgE, 혈관부착단백질(Vascular Adhesion Protein, VAP), 혈관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), BAFF (BLyS), 보체(complement), CD2, CD23, CD25a, CD40, CD154 (CD40L), CD62L, CD147, LFA1, (CD11a), CD18, 아데노신 디아미네이즈(Adenosine deaminase), 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF).

세포 면역요법의 림프 조직에 대한 결합을 억제하고, 림프구의 고갈을 유발하는 글루코코르티코이드 또는 클루코코르티코이드 수용체 조절 치료 NTLA 제제를 투여할 때, 바람직하게는 세포 면역요법 치료 약 1 내지 14일 전, 더욱 바람직하게는 세포 면역요법 치료 약 1 내지 7일 전, 가장 바람직하게는 세포 면역요법 치료 약 36 내지 48시간 전에 치료제를 투여할 수 있다.

덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손 나트륨 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate) 및 베타메타손(betamethasone)과 같은 특정 용량의 NTLA 면역 억제제인 코르티코스테로이드는 림프구고갈 및 면역 치료요법의 2차 림프에 대한 결합을 막아 순환계에 세포 면역요법을 유지시키고 주사부위에 유지되도록 하여, 암, 종양 또는 자가면역 유발 세포 또는 감염원을 찾아 죽일 수 있도록 한다. 세포 면역요법의 장기 생착(Long term engraftment)도 증진될 수 있다.

글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절제는 유전자의 발현을 활성화 또는 억제하는 막 글루코코르티코이드 수용체와 세포질 GR을 통해 효과를 발휘한다. 글루코코르티코이드 및 GR 조절제의 바람직한 림프구고갈 효과 중 일부는 유전적 효과(genomic effect) 이외에 막 GR 또는 비 유전적 효과를 통해 매개되는 것으로 나타난다. 흥미롭게도, 덱사메타손의 공동 처리는 글루코코르티코이드 저항성을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (Serafin Blood 2017 130:2750-2761).

글루코코르티코이드의 효과는 복잡하며, 각각의 특정 글루코코르티코이드의 GR 및 무기질코르티코이드 수용체(mineralocorticoid Receptor, MR)친화력에 의존한다. 추가적으로 현재 동정되었지만 완전히 특성화되지 않은 세포질 GR 및 추가적인 막 발현된 GR 수용체의 9가지 이소폼(isoform)이 알려져 있다. 글루코코르티코이드는 투여된 글루코코르티코이드의 농도 및 처리기간에 의존적으로 림프구의 수준에 다양한 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 일반적으로, 만성 치료(chronic theraphy)에 전형적으로 사용되는 저용량 글루코코르티코이드는 말초 혈액에서 골수로 림프구를 재분배 하는 것으로 보고되었으며, 중간용량의 글루코코르티코이드는 골수, 비장 및 흉선으로부터 말초 혈액으로 백혈구를 재분배하여 백혈구 증가증(leukocytosis)을 유발하는 것으로 보고되었고, 높은 용량의 글루코코르티코이드는 세포사멸(apoptosis) 및 괴사(necroptosis)를 유발함으로써, 림프구에 대해 림프독성 작용을 가진다. 효과의 지속기간 또한 용량의 수준에 의존적이다. 예를 들어, Fauci (Clin. exp. Immunol. (1976) 24, 54-62.)는 단일 경구 0.24 mg/kg 덱사메타손 용량이 말초 혈액 T 및 B 림프구를 80% 억제하고 회복은 12시간에 시작되어서 24시간에서 정상수준으로 회복된다고 보고했다. 그러나, 본 발명은 투여 48시간후 말초 혈액 T 및 B 세포를 감소시키기 위해 3 mg/kg 또는 그 이상의 급성 경구 용량이 필요하며, 투여 약 5 내지 14일 후에 기저 수준(baseline level)으로 복귀함을 입증했다.

예시적인 NTLA의 바람직한 in vivo 효과는 2차 림프에서의 배아중심 영역 및 가장자리 영역의 감소, 특히 일부 암에서의 직접적인 종양 사멸; 다발성 골수종(multiple myeloma), 신장암(renal cell carcinoma), 백혈병(leukemia) 및 림프종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 전립선 및 유방암; 모든 말초 혈액 림프구 타입의 고갈(depletion), BM 또는 다른 기관으로의 림프구 재분배의 결함, 및 무엇보다도 IL-2, 및/또는 IL-7, 및/또는 IL-12, 및/또는 IL-15를 포함하는 혈장 사이토카인의 수준을 바람직하게는 20 pg/ml 이상으로의 상승일 수 있다. 예시적인 NTLA는 ACT 유도된 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS)에 주요한 기여자 중 하나인 IL-6의 혈장 수준을 증가시키지 않는다. 약 HED 6 mg/kg 이상의 덱사메타손 급성 용량은 2차 림프에서 배아중심 및 가장자리 영역을 감소시키고; 48 시간 동안의 약 1.6 mg/kg HED의 덱사메타손의 급성용량은 다발성 골수종 및 다른 암 세포주에 대해 약 50%의 직접적인 종양 사멸을 가지며, 이는 최대 약 12 mg/kg HED의 용량까지 유지되지만 증가하지는 않고; 3 mg/kg HED로 처리된 환자의 50%가 림프구 증가를 나타내는 것을 관찰함으로써 약 HED 3 mg/kg 초과의 덱사메타손 급성 용량이 림프구고갈에 필요하다는 것이 입증되었으며(도 12); 혈장 IL-2 및 IL-15 사이토카인 증가가 약 HED 3 mg/kg 또는 그이상의 덱사메타손 베이스 용량에서 관찰되었다(도 15). 본 출원에 개시된 바람직한 in vivo 효과에 기초하여, 알려진 계산법 또는 본 명세서에 개시된 것과 같은 다른 글루코코르티코이드의 NTLA 등가 용량으로 치환될 수 있는 가장 바람직한 급성 덱사메타손 베이스 용량은 대략 HED 9 mg/kg 및 그 이상 일 수 있다.

덱사메타손의 NTLA 용량, 또는 다른 글루코코르티코이드의 등가 용량은 세포 면역요법 투여 약 12 내지 약 72시간 전에 약 3 mg/kg 및 약 26 mg/kg 사이의 단일 급성 용량 또는 세포 면역요법 투여 약 12시간 내지 약 72시간 전에 약 3 mg/kg 및 약 26 mg/kg의 총 용량이어야 한다. 단일 급성 용량은 가장 바람직하게는 세포 면역요법 투여 전 약 36시간 내지 48시간에 제공될 수 있다.

단일 급성 NTLA 용량은 경구 투여 또는 약 한시간의 IV 주입이다. 총 용량은 세포 면역요법 투여전 약 12시간 내지 약 72시간 사이에 약 3 mg/kg 내지 약 26 mg/kg에 도달하도록 임의의 양으로 반복 IV 또는 경구 복용으로 제공될 수 있다.

다른 글루코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 등가 용량은 공개적으로 이용 가능한 코르티코이드 전환 알고리즘을 사용하여 간단하고 쉽게 계산될 수 있다. 예를들어 12 mg/kg 용량의 덱사메타손은 1) 더 짧은 약리학적 반감기 때문에 ACT 투여전 48시간 내에 약 2회 내지 약 3회 용량의 반복투여가 필요한 75 mg/kg 용량의 프레드니솔론에 해당하고, 2) 덱사메타손의 약리역학적(생물학적) 반감기와 동일한 베타메타손 10 mg/kg 용량에 해당한다. 그러나 베타메타손은 약 24mg/50kg의 용량에서 RBC를 감소시킨다 (Gaur 2017).

덱사메타손을 함유하는 NTLA 제제는 바람직하게는 환자의 체중 kg당 약 3.0 내지 약 12.0 mg/kg 덱사메타손 베이스 용량으로 세포 면역요법의 투여 전 약 36시간 내지 48시간에 정맥 내 또는 경구 투여될 수 있다. 소아에게 가장 바람직한 용량은 약 3.0 내지 약 12.0 mg/kg 덱사메타손 염기이고, 청소년 및 성인은 약 6.0 내지 약 12.0 mg/kg 이며, 약 9.0 mg/kg 내지 약 12.0 mg/kg 덱사메타손 염기가 가장 선호된다. 덱사메타손은 등가 용량의 다른 글루코코르티코이드 스테로이드와 마찬가지로, 림프조직에서 배아 중심의 형성과 증식을 억제하고, 말초혈액을 림프구고갈시킨다.

하이드로코티손을 함유하는 NTLA 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12시간 내지 72시간 사이에 약 75 내지 약 300 mg/kg 의 용량으로 약 12시간마다 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 코티손을 함유하는 NTLA 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12시간 내지 72시간 사이에 약 93 내지 약 375 mg/kg 의 용량으로 약 12시간마다 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 프레드니솔론을 함유하는 NTLA 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12시간 내지 60시간 사이에 약 19 내지 약 75 mg/kg 의 용량으로 약 24시간마다 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 메틸프레드니솔론을 함유하는 NTLA 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12시간 내지 60시간 사이에 약 15 내지 약 60 mg/kg 의 용량으로 약 24시간마다 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 트리암시놀론을 함유하는 NTLA 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12시간 내지 60시간 사이에 약 15 내지 약 60 mg/kg 의 용량으로 약 24시간마다 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 파라메타손을 함유하는 NTLA 제제는 세포 면역요법 전 약 12시간 내지 72시간 사이에 약 7.5 내지 약 30 mg/kg 의 단일 급성 용량 또는 누적 용량으로 약 24시간마다 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 베타메타손을 함유하는 NTLA 제제는 세포 면역요법 전 약 12시간 내지 72시간 사이에 약 2.5 내지 약 10 mg/kg 의 단일 급성 용량 또는 누적 용량으로 약 24시간마다 정맥 내 또는 경구로 투여된다.

임상적으로 유효한 양의 NTLA, 특히 덱사메타손은, 60% 초과의 CD3+ 림프구고갈을 달성한다. 더욱 바람직하게는 임상적으로 유효한 양의 NTLA, 특히 덱사메타손은, 70% 초과의 CD3+ 림프구고갈을 달성한다. 가장 바람직하게는 임상적으로 유효한 양의 NTLA, 특히 덱사메타손은, 80% 초과의 CD3+ 림프구고갈을 달성한다. 통상의 기술자는 유동 세포 계측법을 통한 CD3 양성인 세포의 편차 및/또는 비율로 완전한 혈구 수(complete blood counts, CBCs)를 측정함으로써, CD3+ 림푸구 고갈을 쉽게 측정할 수 있다. 유동 세포 분석법은 유체(fluid)에서 입자가 적어도 하나의 레이저를 통과할 때 입자의 물리적 화학적 특성을 분석하는데 사용되는 기술이다. 세포 성분은 형광 표지된 후 다양한 파장에서 빛을 방출하도록 레이저에 의해 흥분된다. 유동 세포 분석법을 통해 이종(heterogeneous) 샘플 내에서 세포의 별개의 서브셋을 식별하고 특성화할 수 있다.

임상적으로 유효한 양의 NTLA, 특히 덱사메타손은, 60% 초과의 Treg 림프구고갈을 달성한다. 더욱 바람직하게는 임상적으로 유효한 양의 NTLA, 특히 덱사메타손은, 70% 초과의 Treg 림프구고갈을 달성한다. 가장 바람직하게는 임상적으로 유효한 양의 NTLA, 특히 덱사메타손은, 80% 초과의 Treg 림프구고갈을 달성한다. 임상적으로 유효한 양의 덱사메타손 및 NTLA를 위한 다른 바람직한 제제는 호중구를 유지(spare)하고, 호중구의 기능을 방해하지 않으며(Schleimer RP, J Pharmacol Exp Ther 1989;250:598-605), 적혈구, 혈소판, 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells, MSC) 및 조혈모세포(hematopoietic stem cells, HSC)를 유지한다. 인간에서 호중구의 유지는 mm³당 500개 초과의 절대 호중구 카운트(absolute neutrophil count, ANC)이다. 호중구, RBCs 및 혈소판을 유지함으로써, 바람직한 NTLA, 특히 NTLA 덱사메타손은 수혈의 필요성을 감소시키거나 제거할 것이다. NTLA 덱사메타손은 또한 골수 중간엽 줄기세포(MSCs)를 유지하고 골수 MSC의 연골 세포(chondrocytes), 골세포(osteocytes) 또는 지방세포(adipocytes)로 분화하는 능력에는 영향을 미치지 않는다. NTLA 덱사메타손은 또한 인간과 말 모두에서 BM MSC의 내생 수(endogenous number) 또는 ex vivo 에서의 생존을 증가시킨다. 바람직한 NTLA, 특히 NTLA 덱사메타손은 IL-6 수준이 아닌 혈장 IL-2, IL-7, IL-12 및 IL-15 수준을 증가시킨다.

덱사메타손은 치료되는 질환에 따라 매일 0.5에서 9 mg까지 다양하게 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 초기 용량으로 사용하도록 승인되며, 이는 50kg BW를 기준으로 0.01 내지 0.18 mg/kg의 일일 용량이다. 덜 심각한 질병에서는 0.5mg 미만의 복용량으로 충분할 수 있지만, 심각한 질병에서는 9mg보다 높은 복용량이 필요할 수 있다. 현재 의료 관행상, 비반응성 쇼크의 치료를 위해 높은 (약리학적) 용량의 코르티코스테로이드를 사용하는 경향이 있다. 뇌부종의 경우, 덱사메타손 나트륨 포스페이트 주사는 일반적으로 뇌부종의 증상이 가라 앉을 때까지, 정맥에 10mg의 용량으로 초기 투여되며, 뒤이어 6시간 마다 4mg씩 근육 주사된다. 이 총 용량은 약 .34 내지 .48 mg/kg의 총 24시간 용량 및 72시간 동안 0.8 내지 1.12 mg/kg의 총 72시간 용량에 해당할 것이며, 이는 ACT 전 약 12시간 내지 약 72시간에 제공된 3 mg/kg 내지 약 26mg/kg의 총 용량인 본 출원에 개시된 NTLA의 용량이 아니다.

급성 알레르기 장애의 경우, 덱사메타손 나트륨 포스페이트 주사, USP 4mg/mL이 권장된다: 첫날, 1 또는 2 mL(4 또는 8 mg), 근육주사, 이어서 덱사메타손 나트륨 포스페이트 정제, 0.75 mg; 2번째 및 3번째 날, 하루마다 4 정제를 2번 나누어서 복용; 4번째 날, 2 정제를 2번 나누어서 복용; 5번째 및 6번째 날, 1 정제를 하루마다 복용; 7번째 날, 처리안함; 8번째 날, 후속 방문. 덱사메타손은 2mg/kg으로 응급실에서 중증 급성 소아 천식을 위해 사용되었으며, 이는 본 발명에서 정의된 NTLA 용량보다 낮은 용량이다.

인간 CD26 유전자는 26개의 엑손을 함유하고, 염색체 2q.24.3상에 위치한다. 상기 유전자는 약 70kb.v 영역에 걸쳐 5` 말단의 옆에 위치하며, 시토신 및 구아닌 잔기의 72% 이상으로 구성된 300 염기쌍의 서열이 위치하고, 이는 상기 서열이 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파 경쇄 증폭자(nuclear factor kappa-light-chain enhancer, NF-κ및 간세포 핵 전사 인자 1(hepatocyte nuclear transcription factor 1, HNF-1)과 같은 성장인자에 대한 잠재적인 결합 부위를 보유함을 암시한다. CD26 유전자를 특징으로 하는 TATA 박스의 부재 및 높은 CG 함량은 하우스 키핑 유전자의 프로모터 영역의 전형적인 특징이다. 본 발명의 결과로서, CD26에 대한 길항제는 분자의 DPPIV 활성에 영향을 미치지 않는다. 단량체로서, 코딩 당단백질은 110kDa 크기이고, 다기능성이다. CD26은 막 결합 형태뿐만 아니라 가용성 분자로도 존재하며, 세린 프로테아제로서, 수용체로서, 콜라겐 및 피브로넥틴에 대한 부착 분자로서, T 림프구에 대한 공동자극 신호(costimulatory signal)로서 기능하며, 세포사멸에 관여한다. 저산소증(hypoxia)의 증상은 CD26 발현을 촉진시키고, 저산소증 유도성 단백질-1α(HIP-1α)는 CD26 유전자 발현 및 단백질 생성을 위한 강력한 유도인자이다. IFN 및 IL-1β, 레티노산(retinoic acid) 및 HNF-1은 또한 섬유아세포(fibroblasts), 상피세포(epithelial cells), 내피세포(endothelial cells), 및 백혈구(leukocytes) 상에서 CD26의 활성화를 자극할 수 있다. 막-결합 CD26은 NH2-말단으로부터 28 잔기에 위치하고, 백혈구 표면 마커인 막 통과 도메인을 함유한다. 단백질은 오직 이량체로서만 촉매적 단백질 분해 활성(catalytic proteolytic activity)을 나타내고, T 및 B세포, NK 세포, 일부 유형의 대식세포, 및 조혈 줄기 및 전구세포의 표면에서 발견될 수 있다. 추가적으로, 신장 및 간과 같은 상이한 조직의 섬유아세포(fibroblasts), 내피세포(endothelial), 아시나르(acinar), 및 상피세포(epithelial cells) 또한 CD26을 발현한다. 단백질의 두 말단은 소위 β-프로펠러 도메인(βdomain, 아미노산 55-497)의 형성에 기여한다. β-프로펠러 구조는 7개의 시트를 보유하고, 소수성 결합 및 염다리 만을 포함하기 때문에, 이 영역은 매우 유연하다. 또한, 단백질은 β-프로펠러 도메인에 공유 결합된 α/β 하이드록실레이즈 도메인(α/βhydroxylase domain, 아미노산 39-51 및 아미노산 506-766)을 함유한다. 이를 종합할 때, 촉매 포켓이 잠금 구멍에 위치함을 의미한다. β-프로펠러 도메인의 다른 계면은 세포 외 환경을 마주한다. β-프로펠러 도메인의 유연성은 CD26의 촉매 포켓을 향한 기질의 통과를 용이하게 하는 역할을 한다는 점을 배제할 수 없다. 그러나, 효소의 측면 개구(side opening)를 통해서만 기질이 통과한다는 것이 현재 실험 데이터에 의해 뒷받침된다. 또한, 기능적 동종이량체 CD26(functional homodimeric CD26)에 더하여, FAPα를 갖는 활성 이종이량체(active heterodimers)가 개시되어 있다.

CD26은 N-글리코실레이션될 수 있는 다중 영역을 함유한다. 그러나, 이들 서열의 글리코실레이션은 단백질의 이량체화, 아데노신 디아미네이즈(adenosine deaminase, ADA)에 대한 결합, 또는 촉매 활성에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.

DPP4라고도 불리는 CD26은 아데노신 디아미네이즈(ADA), 카베올린-1(caveolin-1), CARMA-1, CD45, 만노스-6-포스페이트/인슐린 성장인자 II 수용체(mannose-6-phosphate/insulin growth factor-II receptor, M6P/IGFII-R) 및 C-X-C 모티프 수용체 4 (CXC-R4)와의 연관을 통한 공동자극을 통해 T 세포 활성화에 기여하는 다기능성 단백질이다. CD26은 T-세포 활성화 항원이다. CD26에 대한 길항제는 T세포의 CD26 공동 자극을 방지할 수 있다. T 세포가 활성화 되지 않으면, B세포는 활성화될 수 없고, 배아중심의 형성이 발생하지 않는다.

CD26은 모든 기관, 주로 상피세포 및 아시나르 세포(acinar cells)의 선단 표면(apical surface)에서 발현되고, 림프구 및 모세관 내피세포에서 더 낮은 수준으로 발현된다. 면역조직화학적 분석(Immunohistochemical analysis)은 위장관(gastrointestinal tract), 쓸개관(biliary tract), 외분비 췌장(exocrine pancreas), 신장(kidney), 자궁(uterus), 태반(placenta), 전립선(prostate) 및 표피(epidermis), 부신(adrenal), 이하선(parotid), 땀(sweat), 침(salivary) 및 젖샘 및 간, 비장, 폐, 뇌를 포함하는 모든 장기의 내피의 인간 조직 섹션에서 CD26을 검출하였다. 쥐(rat) 조직에 대한 유사 연구는 면역조직화학법에 의해 동일한 데이터를 생성하였고, 림프 기관, 근육 및 뇌를 포함하는 모든 기관에서 모세관의 내피세포가 CD26을 발현한다는 것을 나타냈다.

CD26은 DPPIV 효소 활성 외에 아데노신 디아미네이즈, 피브로넥틴 콜라겐 및 다른 세포 외 매트릭스 단백질, gp120, 섬유아세포 활성화 단백질 알파, CARD11, 젤라틴, CAV1, BCL10, GPC3, CXRC4, TAT, 코로나바이러스-EMC 스파이크 단백질(coronavirus-EMC spike protein), IGF2R, 및 PTPRC 및 CD45에 직접적으로 결합 할 수 있다. CD26은 또한 신호 전달 활성을 가지고 있다 (http://www.uniprot.org/uniprot/P27487). CD26 분자상의 류신_<340>, 발린_<341>, 알라닌_<342> 및 아르기닌_<343>의 잔기는 ADA 결합을 위한 필수 아미노산이다. 이들의 상호작용은 피브로넥틴 및 콜라겐과 관련되는 것을 특징으로 한다: 콜라겐은 잔기 238 및 495 사이의 시스테인 도메인 14의 영역에 결합하고, 피브로넥틴은 잔기 469 내지 479에 결합한다. CD26 분자의 잔기 340-343은 ADA 결합 21에 필수적인 것으로 입증 되었다. GP120은 CD26에 대한 ADA 결합을 차단한다. MERS-CoV RBD의 수용체 결합 서브도메인은 블레이드 4 및 5 및 블레이드-링커의 작은 돌출 나선(small bulged helix)에 접촉하여, DPP4 b-프로펠러에 결합한다. 구조적 분석 및 돌연변이 분석은 RBD에서 Y499, L506, W533 및 E513이 수용체 결합 및 바이럴 엔트리(viral entry)에 결정적인 것으로 확인되었고, 이들의 돌연변이는 DPP4와의 상호작용을 현저히 차단시킨다.

본 발명의 일 실시예에서, 세포 면역요법이 2차림프에 결합하는 것을 방지하면서도 CD26의 DPPIV 단백질 분해 활성에 영향 또는 임팩트를 미치지 않는 CD26에 대한 길항제를 갖는 것이 바람직하다.

인간 CD26에 대한 완전한 cDNA 및 유래된 아미노산 서열은 1992년에 처음으로 공개되었다. Cd26 유전자 5는 766개의 아미노산의 타입 II 막관통 단백질을 코딩하며, 이는 N-말단에 위치한 단일 소수성 세그먼트에 의해 인지질 이중층에 고정되고, 6개 아미노산의 짧은 세포질 꼬리를 갖는다. 유연성 줄기(flexible stalk)가 막 앵커(membrane anchor)를 큰 글리코실화 영역(large glycosylated region), 시스테인-?부 영역 및 C-말단 촉매 도메인에 연결한다. 아미노산 서열의 정렬은 상이한 종들 사이에서 높은 수준의 보존을 나타내고, C-말단 세그먼트는 가장 높은 수준의 동일성을 나타낸다.

본 발명은 또한 NTLA, 특히 NTLA 덱사메타손을 세포독성 사전컨디셔닝의 독성을 감소시키기 위해 단 1일의 용량으로 투여된 세포독성 사전컨디셔닝의 강도 감소와 병용하거나, 세포독성 사전컨디셔닝의 급성 용량을 현저하게 감소시킴으로써, 적절한 림프구고갈을 달성하는 수단을 제공한다. 표준 화학요법 사전컨디셔닝 요법은 다양한 조합 및 일일 투여 기간으로 플루다라빈(fludarabine, 약 10 mg/m2/day 내지 약 9000 mg/m2/day 약 -14일에서 약 -2일까지)과 함께 또는 플루라다빈 없이 사이클로포스파미드(cyclophosphamide, 약 200 내지 약 2100 mg/m2/day 약 -14일에서 약 -2일까지)를 포함한다. -5일에 마우스에게 사이클로포스파미드(cyclophosphamide, Cy) 167 mg/kg(약 500mg/m2의 HED와 등가)의 단일 처리 및 -5일에서 마우스에게 플루다라빈(fludarabine, Flu) 10 mg/kg(약 30mg/m2의 HED와 등가) + -2일에서 12mg/kg HED 용량의 덱사메타손 베이스 처리는 더욱 표준적인 -5일 및 -4일에서 사이클로포스파미드 167 mg/kg의 용량 및 -5, -4, -3, -2일에서 플루다라빈 10mg/kg 처리와 비교하여 동등한 림프구고갈효과를 나타내었으나, 표준 CyFlu 반복 투여와 비교하여 덱사메타손 + 단일 CyFlu에서 BW 감소가 낮아짐에 따라 사전컨디셔닝의 독성이 감소되는 것이 증명되었다. 세포독성 사전컨디셔닝의 감소된 용량은 반복투여에 사용되는 단일 용량의 표준 화학요법 사전컨디셔닝 요법의 용량 또는 누적 표준 화학요법 사전컨디셔닝 요법 미만의 세포독성 사전컨디셔닝제의 누적 용량일 수 있다. 예를 들어, 사이클로포스파미드의 감소된 용량은 약 200 내지 약 3000 mg/m²의 단일 용량 또는 약 200 mg/m² 미만의 누적용량일 수 있다.

사전컨디셔닝의 독성을 감소시키기 위해, 표준적으로 사용되는 사전 컨시셔닝 테라피 또는 사전컨디셔닝 테라피의 조합의 단일 투여량은 약 0일 및 약 -9일 사이에 제공될 수 있고, 이어서 NTLA, 특히 NTLA 덱사메타손의 투여량이 제공될 수 있다. NTLA 덱사메타손은 세포 면역요법 투여 약 12 내지 약 72시간 전에 약 3 mg/kg 및 약 26 mg/kg 사이의 단일 급성 용량으로 투여되거나, 세포 요법 투여 약 12 내지 약 72시간 전에 약 3mg/kg 내지 약 26 mg/kg 사이의 총 용량으로 투여되어야 한다. 세포 면역요법 투여 약 12 내지 약 72시간 전에 약 3 mg/kg 및 약 26 mg/kg 사이의 단일 급성 용량 또는 세포 요법 투여 약 12시간 내지 약 72시간 사이에 3 mg/kg 내지 26 mg/kg의 총 용량으로 NTLA 덱사메타손과 병용하여 저용량으로 사용할 수 있는 사전컨디셔닝제는 비-배타적으로 아비라테론(Abiraterone), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 아나스트로졸(Anastrozole), 아프레피탄트(Aprepitant), 아라노스(Aranose), 아르세닉 트리옥사이드(Arsenic trioxide), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아자시티딘(Azacitidine), 베바시주맙(Bevacizumab), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조밉(Bortezomib), 카바지탁셀(Cabazitaxel), 카페시타빈(Capecitabine), 카르보플라틴(Carboplatin), 세툭시맙(Cetuximab), 시스플라틴(Cisplatin), 크리조티닙(Crizotinib), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 사이타라빈(Cytarabine), 클로로조토신(Chlorozotocin), 클로람부실(Chlorambucil), 데노수맙(Denosumab), 도세탁셀(Docetaxel), 독소루비신(Doxorubicin), 에리불린(Eribulin), 에를로티닙(Erlotinib), 에토포사이드(Etoposide), 에베롤리무스(Everolimus), 엑세메스테인(Exemestane), 필그라스팀(Filgrastim), 프루오르우라실(Fluorouracil), 포테무스틴(Fotemustine), 풀베스트란트(Fulvestrant), 젬시타빈(Gemcitabine), HPV 백신, 이마티닙(Imatinib), 이미퀴모드(Imiquimod), 이필리무맙(Ipilimumab), 아익사베피론(Ixabepilone), 라파티닙(Lapatinib), 레날리도미드(Lenalidomide), 레트로졸(Letrozole), 류프롤라이드(Leuprolide), 메스나(Mesna), 멜팔란(Melphalan), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메클로에타민(Mechlorethamine), 니볼루맙(Nivolumab), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 팔로노세트론(Palonosetron), 펨브로리주맙(Pembrolizumab), 페메트렉스드(Pemetrexed), 라디움-223, 리툭시맙(Rituximab), 시푸류셀-T(Sipuleucel-T), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), 탈크 인트라플루럴(Talc Intrapleural), 타목시펜(Tamoxifen), 테모졸로마이드(Temozolomide), 테미시롤리무스(Temsirolimus), 탈리도마이드(Thalidomide), 트라스투주맙(Trastuzumab), 비노렐빈(Vinorelbine), 졸레도닉산(Zoledronic acid), 아비트렉세이트(Abitrexate, Methotrexate Injection), 아브락세인(Abraxane®, Paclitaxel Injection), 아드세트리스(Adcetris®, Brentuximab Vedotin Injection), 아드리아마이신(Adriamycin®, Doxorubicin), 아드루실 주사(Adrucil® Injection, 5-FU (fluorouracil)), 아피니토르(Afinitor®, Everolimus), 아피니토르 현탁제(Afinitor® Disperz, Everolimus), 알림타(Alimta®, PEMETREXED), 알케란 주사(Alkeran® Injection, Melphalan Injection), 알케란 정제(Alkeran® Tablets, Melphalan), 아레디아(Aredia®, Pamidronate), 아리미덱스(Arimidex®, Anastrozole), 아로마신(Aromasin®, Exemestane), 아라논(Arranon®, Nelarabine), 아르제라(Arzerra®, Ofatumumab Injection), 아바스틴(Avastin®, Bevacizumab), 벨레오닥(Beleodaq®, Belinostat Injection), 벡사르(Bexxar, Tositumomab), BiCNU®, Carmustine), 블레노세인(Blenoxane®, Bleomycin), 블린사이토(Blincyto®, Blinatumomab Injection), 보술리프(Bosulif®, Bosutinib), 보술펙스 주사(Busulfex® Injection, Busulfan Injection), 캄파스(Campath®, Alemtuzumab), 캄토사르(Camptosar®, Irinotecan), 카프렐사(Caprelsa®, Vandetanib), 카소덱스(Casodex®, Bicalutamide), CeeNU®, Lomustine), CeeNU® Dose Pack (Lomustine), 세루비딘(Cerubidine®, Daunorubicin), 클로라(Clolar®, Clofarabine Injection), 코메트릭(Cometriq®, Cabozantinib), 코스메겐(Cosmegen®, Dactinomycin), 코텔릭(Cotellic®, Cobimetinib), 사이람자(Cyramza®, Ramucirumab Injection), 사이토사르U(CytosarU®, Cytarabine), 사이톡산(Cytoxan®, Cytoxan), 사이톡산 주사(Cytoxan® Injection, Cyclophosphamide Injection), 다코젠(Dacogen®, Decitabine), 다우녹솜(DaunoXome®, Daunorubicin Lipid Complex Injection), 데포시트(DepoCyt®, Cytarabine Lipid Complex Injection), 도세프레즈(Docefrez®, Docetaxel), 독실(Doxil®, Doxorubicin Lipid Complex Injection), 드록시아(Droxia®, Hydroxyurea), DTIC®, Decarbazine), 엘리가드(Eligard®, Leuprolide), 엘렌스(Ellence®, Ellence (epirubicin)), 엘록사틴(Eloxatin®, oxaliplatin), 엘스파(Elspar®, Asparaginase), Emcyt®, Estramustine), 에르비툭스(Erbitux®, Cetuximab), 에리벳지(Erivedge®, Vismodegib), 에르위나제(Erwinaze®, Asparaginase Erwinia chrysanthemi), 에티올(Ethyol®, Amifostine), 에토포포스(Etopophos®, Etoposide Injection), 엘렉신(Eulexin®, Flutamide), 파레스톤(Fareston®, Toremifene), 파리닥(Farydak®, Panobinostat), 파슬로덱스(Faslodex®, Fulvestrant), 페마라(Femara®, Letrozole), 피르마곤(Firmagon®, Degarelix Injection), 플루다라(Fludara®, Fludarabine), 폴렉스(Folex®, Methotrexate Injection), 폴로틴(Folotyn®, Pralatrexate Injection), FUDR®, floxuridine), 가지바(Gazyva®, Obinutuzumab Injection), 젬자르(Gemzar®, Gemcitabine), 길로트리프(Gilotrif®, Afatinib), 글리벡(Gleevec®, Imatinib Mesylate), 글리아델 웨이퍼(Gliadel® Wafer, Carmustine wafer), 할라벤(Halaven®, Eribulin Injection), 허셉틴(Herceptin®, Trastuzumab), 헥살렌(Hexalen®, Altretamine), 히캄틴(Hycamtin®, Topotecan), 하이드레아(Hydrea®, Hydroxyurea), 아이브란스(Ibrance®, Palbociclib), 아이클루시그(Iclusig®, Ponatinib), 아이다마이신 PFS(Idamycin® PFS (Idarubicin), 아이펙스(Ifex®, Ifosfamide), 임브루비카(Imbruvica®, Ibrutinib), 아이닐타(Inlyta®, Axitinib), 인트론 A 알파b(Intron®, A alfab (Interferon alfa-2a), 이레사(Iressa®, Gefitinib), 이스토닥스(Istodax, Romidepsin Injection), 익셈프라(Ixempra®, Ixabepilone Injection), 자카피(Jakafi®, Ruxolitinib), 제브타나(Jevtana®, Cabazitaxel Injection), 카드실라(Kadcyla®, Ado-trastuzumab Emtansine), 케이트루다(Keytruda®, Pembrolizumab Injection), 키프롤리스(Kyprolis®, Carfilzomib), 란비마(Lanvima®, Lenvatinib), 류케란(Leukeran®, Chlorambucil), 류킨(Leukine®, Sargramostim), 류스타틴(Leustatin®, Cladribine), 론서프(Lonsurf®ㅡ Trifluridine 및 Tipiracil), 루프론(Lupron®, Leuprolide), 루프론 디팟(Lupron® Depot, Leuprolide), 루프론 디팟PED(Lupron® DepotPED, Leuprolide), 린파르자(Lynparza®, Olaparib), 린소드렌(Lysodren®, Mitotane), 마르퀴보 키트(Marqibo® Kit, Vincristine Lipid Complex Injection), 마툴레인(Matulane®, Procarbazine), 메가스(Megace®, Megestrol), 메키니스트(Mekinist®, Trametinib), 메스넥스(Mesnex®, Mesna), 메스넥스(Mesnex®, Mesna Injection), 메타스트론(Metastron®, Strontium-89 Chloride), 멕세이트(Mexate®, Methotrexate Injection), 무스타젠(Mustargen®, Mechlorethamine), 뮤타마이신(Mutamycin®, Mitomycin), 마일레란(Myleran®, Busulfan), 마일로탁(Mylotarg®, Gemtuzumab Ozogamicin), 나벨빈(Navelbine®, Vinorelbine), 네오사르 주사(Neosar® Injection, Cyclophosphamide Injection), 뉼라스타(Neulasta®, filgrastim), 뉼라스타(Neulasta®, pegfilgrastim), 뉴포겐(Neupogen®, filgrastim), 넥사바르(Nexavar®, Sorafenib), 닐란드론(Nilandron®, nilutamide), 니펜트(Nipent®, Pentostatin), 놀바덱스(Nolvadex®, Tamoxifen), 노반트론(Novantrone®, Mitoxantrone), 오돔조(Odomzo®, Sonidegib), 온카스파르(Oncaspar®, Pegaspargase), 온코빈(Oncovin®, Vincristine), 온탁(Ontak®, Denileukin Diftitox), 온솔(Onxol®, Paclitaxel Injection), 옵디보(Opdivo®, Nivolumab Injection), 판레틴(Panretin®, Alitretinoin), 파라플라틴(Paraplatin®, Carboplatin), 페르제타(Perjeta®, Pertuzumab Injection), 플라티놀(Platinol®, Cisplatin), 플라티놀(Platinol®, Cisplatin Injection), 플라티놀 AQ(Platinol® AQ, Cisplatin), 플라티놀 AQ(Platinol® AQ, Cisplatin Injection), 포말리스트(Pomalyst®, Pomalidomide), 프로류킨(Proleukin®, Aldesleukin), 퓨리네톨(Purinethol®, Mercaptopurine), 리클라스트(Reclast®, Zoledronic acid), 레블리미드(Revlimid®, Lenalidomide), 류마트렉스(Rheumatrex®, Methotrexate), 리툭산(Rituxan®, Rituximab), 로페론 A 알파a(Roferon® A alfaa (Interferon alfa-2a), 루벡스(Rubex®, Doxorubicin), 산도스타틴(Sandostatin®, Octreotide), 산도스타틴 LAR 디팟(Sandostatin® LAR Depot, Octreotide), 솔타목스(Soltamox®, Tamoxifen), 스프라이셀(Sprycel®, Dasatinib), 스티바르가(Stivarga®, Regorafenib), 수프렐린 LA(Supprelin® LA, Histrelin Implant), 수텐트(Sutent®, Sunitinib), 실라트론(Sylatron®, Peginterferon Alfa-2b Injection), 실번트(Sylvant®, Siltuximab Injection), 신리보(Synribo®, Omacetaxine Injection), 타블로이드(Tabloid®, Thioguanine), 타플리나르(Taflinar®, Dabrafenib), 타르세바(Tarceva®, Erlotinib), 타르그레틴 캡슐(Targretin® Capsules, Bexarotene), 타시그나(Tasigna®, Decarbazine), 탁솔(Taxol®, Paclitaxel Injection), 탁소테르(Taxotere®, Docetaxel), 테모도르(Temodar®, Temozolomide), 테모도르(Temodar®, Temozolomide Injection), 테파디나(Tepadina®, Thiotepa), 탈로미드(Thalomid®, Thalidomide), 테라시스 BCG(TheraCys® BCG (BCG), 티오플렉스(Thioplex®, Thiotepa), 타이스 BCG(TICE® BCG (BCG), 토포사르(Toposar®, Etoposide Injection), 토리셀(Torisel®, Temsirolimus), 트리안다(Treanda®, Bendamustine hydrochloride), 트렐스타(Trelstar®, Triptorelin Injection), 트렉살(Trexall®, Methotrexate), 트리세녹스(Trisenox®, Arsenic trioxide), 타이커브(Tykerb®, lapatinib), 유니툭신(Unituxin®, Dinutuximab Injection), 발스타(Valstar®, Valrubicin Intravesical), 반타스(Vantas®, Histrelin Implant), 벡티빅스(Vectibix (Panitumumab), 벨반(Velban®, Vinblastine), 벨케이드(Velcade, Bortezomib), 베페시드(Vepesid®, Etoposide), 베페시드(Vepesid®, Etoposide Injection), 베사노이드(Vesanoid®, Tretinoin), 비다자(Vidaza®, Azacitidine), 빈카사르 PFS(Vincasar® PFS (Vincristine), 빈크렉스(Vincrex®, Vincristine), 보트리언트(Votrient®, Pazopanib), 부몬(Vumon®, Teniposide), 웰코보린 IV(Wellcovorin® IV, Leucovorin Injection), 살코리(Xalkori®, Crizotinib), 셀로다(Xeloda®, Capecitabine), 엑스탄디(Xtandi®, Enzalutamide), 예르보이(Yervoy®, Ipilimumab Injection), 욘델리스(Yondelis®, Trabectedin Injection), 잘트랍(Zaltrap®, Ziv-aflibercept Injection), 자노사르(Zanosar®, Streptozocin), 젤보라프(Zelboraf®, Vemurafenib), 제발린(Zevalin®, Ibritumomab Tiuxetan), 졸라덱스(Zoladex®, Goserelin), 졸린자(Zolinza®, Vorinostat), 조메타(Zometa®, Zoledronic acid), 조트레스(Zortress®, Everolimus), 자이델릭(Zydelig®, Idelalisib), 자이카디아(Zykadia®, Ceritinib), 자이티가(Zytiga®, Abiraterone), ABVD (독소루비신(doxorubicin, Adriamycin®), 블레오마이신(bleomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 및 다카르바진(dacarbazine, DTIC)의 조합), AC (아드리아마이신(Adriamycin®, doxorubicin) 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)의 조합), ACE (아드리아마이신(Adriamycin®, doxorubicin), 사이클로포스파미드, 및 에토포사이드(Eposin, Etopophos, Vepesid)의 조합), 아비라테론(Abiraterone, Zytiga®), 아브락세인(Abraxane®, Nab-paclitaxel), 압스트랄(Abstral®, fentanyl), 악티노마이신 D(Actinomycin D), 악티크(Actiq®), 아드리아마이신(Adriamycin), 아파티닙(Afatinib, Giotrif®), 아피니토르(Afinitor®, Everolimus), 이플리베르셉트(Aflibercept, Zaltrap®), 알다라 이미퀴모드 크림(Aldara® imiquimod cream), 일데스류킨(Aldesleukin, IL-2, Proleukin® 또는 interleukin 2), 알렘투주맙(Alemtuzumab, MabCampath®), 알케란(Alkeran®, melphalan), 암사크린(Amsacrine, Amsidine®, m-AMSA), 암시딘(Amsidine®, 아나스트로졸(Anastrozole, Arimidex®), 아라 C(Ara C, cytarabine), 아레디아(Aredia®), 아르미덱스(Arimidex®), 아로마신(Aromasin®), 아르세닉 트리옥사이드(Arsenic trioxide (Trisenox™, ATO)), 아스파라기네이즈(Asparaginase, Crisantaspase, Erwinase®), 악시티닙(Axitinib, Inlyta®), 아자시티딘(Azacitidine, Vidaza®), BEACOPP, BEAM, 벤다무스틴(Bendamustine, Levact®), 베바시주맙(Bevacizumab, Avastin®), 벡사로틴(Bexarotene, Targretin®), 비칼루타마이드(Bicalutamide, Casodex®), 블레오마이신(Bleomycin), [블레오마이신(Bleomycin), 에토포사이드(etoposide) 및 플레티늄(platinum, BEP)], 보르테조밉(Bortezomib, Velcade®), 보설리프(Bosulif®), 보수티닙(Bosutinib, Bosulif®), 브렌툭시맙(Brentuximab, Adcetris®), 브루펜(Brufen), 부세렐린(Buserelin, Suprefact®), 부실벡스(Busilvex®), 부설판(Busulfan, Myleran®, Busilvex®), CAPE-OX (옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 카페시타빈(capecitabine, XELOX)), CAPOX (옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 카페시타빈(capecitabine, XELOX)), CAV (사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin, Adriamycin®), 빈크리스틴(vincristine)), CAVE (사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin, Adriamycin®), 빈크리스틴(vincristine), 에토포사이드(etoposide)), CCNU (Lomustine), CHO (사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride, Adriamycin®), 빈크리스틴(vincristine, Oncovin®)의 조합), CMF (사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 메토트렉세이트(methotrexate), 및 플루오르우라실(fluorouracil, 5FU)의 조합), CMV (시스플라틴(cisplatin), 메토트렉세이트(methotrexate), 및 빈블라스틴(vinblastine)의 조합), CT (사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 탈리도미드(thalidomide)의 조합), CV (사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 빈크리스틴(vincristine, Oncovin®)의 조합), 카바지탁셀(Cabazitaxel, Jevtana®), 카보잔티닙(Cabozantinib, Cometriq®), 캘릭스(Caelyx®), 칼폴(Calpol®), 캄프토(Campto®), 카페시타빈(Capecitabine, Xeloda®), 카프렐사(Caprelsa®), 카르보 MV (Carbo® MV (카르보플라틴(carboplatin), 메토트렉세이트(methotrexate), 및 빈블라스틴(vinblastine)의 조합), 카르보탁솔(CarboTaxol®), 카르보플라틴(Carboplatin®), 카르보플라틴(Carboplatin®) 및 에토포사이드(etoposide), 카르보플라틴(Carboplatin® 및 팔시탁셀(paclitaxel), 카르무스틴(Carmustine, (BCNU, Gliadel®)), 카소덱스(Casodex®), 셀레브렉스(Celebrex®), 셀레콕십(Celecoxib, Celebrex®), 세리티닙(Ceritinib, Zykadia®), 세루비딘(Cerubidin®), 세툭시맙(Cetuximab, Erbitux®), ChlVPP, 클로람부실(Chlorambucil, Leukeran®), 시스플라틴(Cisplatin®), 시스플라틴(Cisplatin®) 및 테이수노(Teysuno®), 시스플라틴(Cisplatin®) 및 카페시타빈(capecitabine, CX), 시스플라틴(Cisplatin®), 에토포사이드(etoposide) 및 아이포스파미드(ifosfamide, PEI), 시스플라틴(Cisplatin®), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU) 및 트라스투주맙(trastuzumab), 클라드리빈(Cladribine, (Leustat, LITAK®)), 클라스테온(Clasteon®), 클로파라빈(Clofarabine, Evoltra®), 코-코다몰(Co-codamol, (Kapake®, Solpadol®, Tylex®)), 코메트릭(Cometriq®), 코스메젠(Cosmegen®), 크리산타스파제(Crisantaspase®), 크리조티닙(Crizotinib, Xalkori®), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 사이프로스탯(Cyprostat®), 사이프로테론 아세테이트(Cyproterone acetate, Cyprostat®), 사이타라빈(Cytarabine, (Ara C, 시토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside)), 척수액으로의 사이타라빈, 시토신 아라비노사이드(Cytosine arabinoside), HAP (HA (고용량 Ara C, 사이타라빈으로도 알려짐), 및 시스플라틴(cisplatin)의 조합), DTIC (dacarbazine), 다브라페닙(Dabrafenib, Tafinlar®), 다카르바진(Dacarbazine, DTIC), 다코젠(Dacogen®), 닥티노마이신(Dactinomycin, (액티노미이신(actinomycin D, Cosmegen®)), 다사티닙(Dasatinib, Sprycel®), 다우노루비신(Daunorubicin), 데 그라몬트(De Gramont), 데카펩틸 SR(Decapeptyl® SR), 데시타빈(Decitabine, Dacogen®), 데가렐릭스(Degarelix, Firmagon®), 데노수맙(Denosumab, (Prolia®, Xgeva®)), 데포사이트(Depocyte®), 다이아모르핀(Diamorphine), 다이소듐 파미드로네이트(Disodium pamidronate), 디스프롤(Disprol), 도세탁셀(Docetaxel, Taxotere®), 도세탁셀(Docetaxel), 시스플라틴(cisplatin) 및 플루오로우라실(fluorouracil) (TPF), 독시포스(Doxifos®), 독실(Doxil®), 독소루비신(Doxorubicin, Adriamycin®), 독소루비신 및 아이포스파미드(ifosfamide) (Doxifos®), 드로제닐(Drogenil®), 듀로제식(Durogesic®), E-CMF (Epi-CMF), EC, ECF, EOF, EOX, EP, ESHAP, 에펜토라(Effentora®), 에푸딕스(Efudix®), 엘디신(Eldisine®), 엘록사틴(Eloxatin®), 엔잘루타미드(Enzalutamide, Xtandi®), 에피루비신(Epirubicin, Pharmorubicin®), 에피루비신(Epirubicin), 카르포플라틴 및 카페시타빈 (ECarboX), 에피루비신(Epirubicin), 시스플라틴 및 카페시타빈 (ECX), 에포신(Eposin®), 에르비툭스(Erbitux®), 에리불린(Eribulin, Halaven®), 에를로티닙(Erlotinib, Tarceva®), 에르비나제(Erwinase®), 에스트라시트(Estracyt), 에스트라무스틴(Estramustine, Estracyt®), 에토포포스(Etopophos®), 에토포사이드(Etoposide, (Eposin, Etopophos®, Vepesid)), 에토포사이드(Etoposide), 류코보린 및 플루오로우라실 (ELF), 에베롤리무스(Everolimus, Afinitor®), 에볼트라(Evoltra), 엑세메스탄(Exemestane, Aromasin®), FAD, FC, FEC, FEC-T chemotherapy, FMD, FOLFIRINOX, 팔소덱스(Faslodex®), 페마라(Femara®), 펜타닐(Fentanyl), 피르마곤(Firmagon®), 플루다라(Fludara®), 플루다라빈(Fludarabine, Fludara®), [플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 리툭시맙 (FCR)], 플루오로우라실(Fluorouracil, 5FU), 플루타미드(Flutamide), [폴린산(Folinic acid), 플루오로우라실 및 이리노테칸(irinotecan) (FOLFIRI)], [폴린산, 플루오로우라실 및 옥살리플라틴 FOL.,FOX)], 풀베스트란트(Fulvestrant, Faslodex®), G-CSF, 제피티닙(Gefitinib, Iressa®), 젬카르보(GemCarbo, (젬시타빈(gemcitabine) 및 카르보플라틴), 젬탁솔(GemTaxol), 젬시타빈(Gemcitabine, Gemzar®), 젬시타빈 및 카페시타빈 (GemCap), 젬시타빈 및 시스플라틴 (GC), 젬시타빈 및 파클리탁셀 (GemTaxol), 젬자르(Gemzar®), 지오리프(Giotrif®), 글리아델(Gliadel®), 글리벡(Glivec®), 고나펩틸 디팟(Gonapeptyl® Depot), 고세렐린(Goserelin; Zoladex®), 고세렐린(Goserelin; Zoladex®, Novgos®), 그래뉼로사이트 콜로니 자극 인자(Granulocyte colony stimulating factor; G-CSF), 할라벤(Halaven®), 허셉틴(Herceptin®), 하이캠틴(Hycamtin®), 하이드레아(Hydrea), 하이드록시카바마이드(Hydroxycarbamide; Hydrea®), 하이드록시유레아(Hydroxyurea), I-DEX, ICE, IL-2, IPE, 아이밴드로닉 산(Ibandronic acid), 이브리투모맙(Ibritumomab; Zevalin®), 이부로펜(Ibuprofen; Brufen®, Nurofen®), 이클루직(Iclusig), 이다루비신(Idarubicin; Zavedos®), 아이델라리십(Idelalisib; Zydelig®), 이프로파마이드(Ifosfamide; Mitoxana®), 이마티닙(Imatinib; Glivec®), 이미퀴모드 크림(Imiquimod cream; Aldara®), 임노비드(Imnovid®), 인스타닐(Instanyl®), 인터페론(Interferon; Intron A®), 인터류킨(Interleukin), 인트론 A(Intron A®), 이필리무맙(Ipilimumab; Yervoy®), 이레싸(Iressa®), 이리노테칸(Irinotecan; Campto®), 이리노테칸 및 카페시타빈(Irinotecan 및 capecitabine; XELIRI®), 이리노테칸 드 그라몬트(Irinotecan de Gramont), 드 그라몬트 변형된 이리노테칸(Irinotecan modified de Gramont), 자블러(Javlor™), 제브타나(Jevtana®), 카드실라(Kadcyla®), 카파케(Kapake®), 케이트루다(Keytruda®), 랑비스(Lanvis™), 라파티닙(Lapatinib; Tyverb®), 레날리도마이드(Lenalidomide; Revlimid®), 레트로졸(Letrozole; Femara®), 류케란(Leukeran®), 류프로렐린(Leuprorelin; Prostap®, Lutrate®), 류스타트(Leustat®), 레박트(Levact®), 리포좀 독소루비신(Liposomal doxorubicin), 리탁(Litak®), 로무스틴(Lomustine; CCNU, Gleostine®), 린파자(Lynparza®), 리소드렌(Lysodren®), MIC, MM, MMM, MST Continus, MVAC, MVP, 맙캄파스(MabCampath®), 맙테라(Mabthera®), 맥스트렉스(Maxtrex®), 메드록시프로게스테론 아세트산(Medroxyprogesterone acetate; Provera®), 메가스(Megace®), 메게스트롤 아세트산(Megestrol acetate; Megace®), 메팔란(Melphalan; Alkeran®), 메팔란(Melphalan), 탈리도미드(thalidomide), 메펙트(Mepact®), 메르캅토퓨린(Mercaptopurine; Xaluprine®), 메토트렉세이트(Methotrexate; Maxtrex®), 미파무르타이드(Mifamurtide; Mepact®), 미토신 C(Mitomycin C), 미토테인(Mitotane), 미톡사나(Mitoxana®), 미톡산트론(Mitoxantrone; Mitozantrone®), 모프제식(Morphgesic® SR), 모르핀(Morphine), 마일레란(Myleran®), 마이오셋(Myocet®), 납-파클리탁셀(Nab-paclitaxel), 납 파클리탁셀(Nab-paclitaxel; Abraxane®), 나벨빈(Navelbine®), 넬라라빈(Nelarabine; Atriance®), 넥사바(Nexavar®), 닐토닙(Nilotinib; Tasigna®), 닌테다닙(Nintedanib; Vargatef®), 니펜트(Nipent™), 니볼루맙(Nivolumab; Opdivo®), 노브고스(Novgos®), 누로펜(Nurofen®), 오파투무맙(Ofatumumab; Arzerra®), 올라파립(Olaparib; Lynparza®), 온코빈(Oncovin®), 온코트론(Onkotrone®), 옵비도(Opdivo®), 오라모포(Oramorph®), 옥살리플라틴(Oxaliplatin; Eloxatin®), 옥살리플라틴 및 카페시타빈(capecitabine) (XELOX), PAD, PC (파클리탁셀 및 카보플라틴, CarboTaxol®), PCV, PE, PMitCEBO, POMB/ACE, 바클리탁셀(Paclitaxel; Taxol®), 파클리탁셀 및 카보플라틴, 파미드로네이트(Pamidronate), 파나돌(Panadol®), 파니투무맙(Panitumumab; Vectibix®), 파라세타몰(Paracetamol), 파조파닙(Pazopanib; Votrient®), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab; Keytruda®), 페메트렉스드(Pemetrexed; Alimta®), 페메트렉스드 및 카보플라틴, 페메트렉스드 및 시스플라틴, 펜토스타틴(Pentostatin; Nipent®), 페르예타(Perjeta®), 퍼투주맙(Pertuzumab; Perjeta®), 픽사트론(Pixantrone; Pixuvri®), 픽수브리(Pixuvri®), 포말리도마이드(Pomalidomide; Imnovid®), 포나티닙(Ponatinib; Iclusig®), 포탁타솔(Potactasol), 프로카바진(Procarbazine), 프로류킨(Proleukin®), 프롤리아(Prolia®), 프로스탑(Prostap®), 프로베라(Provera®), 퓨리네톨(Purinethol), R-CHOP, R-CVP, R-DHAP, R-ESHAP, R-GCVP, RICE, 랄록시펜(Raloxifene), 랄티트렉스드(Raltitrexed; Tomudex®), 레고라페닙(Regorafenib; Stivarga®), 레블리비드(Revlimid), 리툭시맙(Rituximab; Mabthera®), 세브레돌(Sevredol®), 나트륨 클로드로네이트(Sodium clodronate; (Bonefos®, Clasteon®)), 솔파돌(Solpadol®), 소라페닙(Sorafenib; Nexavar®), 스탠포드 V(Stanford V), 스트렙토 조신(Streptozocin; Zanosar®), 수니티닙(Sunitinib; Sutent®), 수텐트(Sutent®), TAC, TIP, 타피늘라(Tafinlar®), 타목시펜(Tamoxifen), 타세브라(Tarceva®), 타그레틴(Targretin), 타시그나(Tasigna®), 탁솔(Taxol®), 탁소테레(Taxotere®), 탁소테레 및 사이클로포스파마이드 (TC), 테모달(Temodal®), 테모졸로마이드(Temozolomide; Temodal®), 템시롤리무스(Temsirolimus; Torisel®), 테파디나(Tepadina®), 테이수노(Teysuno®), 탈리도마이드(Thalidomide), 티오테파(Thiotepa; Tepadina®), 티오구아닌(Tioguanine; (thioguanine, 6-TG, 6-tioguanine)), 토무덱스(Tomudex®), 토포테칸(Topotecan; (Hycamtin®, Potactasol®)), 토리셀(Torisel®), 트라벡테딘(Trabectedin; Yondelis®), 트라스투주맙(Trastuzumab; Herceptin®), 트라스투주맙 엠탄신(Trastuzumab emtansine; Kadcyla®), 트레오술판(Treosulfan®), 트레티노인(Tretinoin; (Vesanoid®, ATRA)), 트립토렐린(Triptorelin; (Decapeptyl® SR, Gonapeptyl® Depot)), 트리세녹스(Trisenox®), 틸렉스(Tylex®), 티버브(Tyverb®), VIDE, 반데타닙(Vandetanib; Caprelsa®), 바가테프(Vargatef®), VeIP, 벡티빅스(Vectibix®), 벨베(Velbe®), 벨케이드(Velcade®), 베무라페닙(Vemurafenib; Zelboraf®), 베페시드(Vepesid®), 베사노이드(Vesanoid®), 비다자(Vidaza®), 빈블라스틴(Vinblastine; Velbe®), 빈크리스틴(Vincristine, [Vincristine, actinomycin D (dactinomycin) 및 cyclophosphamide (VAC)], [Vincristine, actinomycin 및 ifosfamide (VAI)], [Vincristine, doxorubicin (VA)]), 빈데신(Vindesine; Eldisine®), 빈플루닌(Vinflunine; Javlor®), 비노렐빈(Vinorelbine; Navelbine®), 비스모데집(Vismodegib; Erivedge®), 보트리엔트(Votrient®), 셀록스(XELOX®), 살코리(Xalkori®), 셀로다(Xeloda®), 엑스게바(Xgeva®), 엑스탄디(Xtandi®), 예르보이(Yervoy®), 욘델리스(Yondelis), Z-DEX, 잘트랍(Zaltrap®), 자노사르(Zanosar®), 자베도스(Zavedos®), 젤보라프(Zelboraf®), 제발린(Zevalin®), 졸라덱스(Zoladex®, 유방암), 졸라덱스(Zoladex®, 전립선암), 졸레드로닉 산(Zoledronic acid; Zometa®), 조메타(Zometa®), 조모프(Zomorph®), 자이델릭(Zydelig®), 자이티가(Zytiga®), 아베마시클립(Abemaciclib), 아비레이터론 아세테이트(Abiraterone Acetate), 아비트렉세이트(Abitrexate; Methotrexate®), 아브락세인(Abraxane®), 안정화된 나노파티클 제형 파클리탁센 알부민 (Paclitaxel Albumin-stabilized Nanoparticle Formulation), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, 아칼라브루티닙(Acalabrutinib), AC-T, 아드세트리스(Adcetris®), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin), ADE, 아도트라스투주맙 엠탄신(Ado-Trastuzumab Emtansine), 아드리아마이신(Adriamycin; 독소루비신 하이드로클로라이드(Doxorubicin Hydrochloride)), 아파티닙 디말레이트(Afatinib Dimaleate), 아피니터(Afinitor; (Everolimus®), 아킨제오(Akynzeo®; 네투비탄트(Netupitant) 및 팔로노스테론 하이드로클로라이드(Palonosetron Hydrochloride)), 알다라(Aldara®; Imiquimod), 알데슬레우킨(Aldesleukin), 알레센사(Alecensa®, Alectinib), 알렉티닙(Alectinib), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알림타(Alimta®, Pemetrexed Disodium), 일리코파(Aliqopa®, Copanlisib Hydrochloride), 주사용 알케란(Alkeran® for Injection; Melphalan Hydrochloride), 알케란 정(Alkeran® Tablets; Melphalan), 알록시(Aloxi®; Palonosetron Hydrochloride), 알룬브릭(Alunbrig®; Brigatinib), 암브로클로린(Ambochlorin; Chlorambucil), 아미포스틴(Amifostine), 아미노에불리닉 산(Aminolevulinic Acid), 아나스트로졸(Anastrozole), 아프레피탄트(Aprepitant), 아레디아(Aredia®; Pamidronate Disodium), 아리미덱스(Arimidex®; Anastrozole), 아로마신(Aromasin®; Exemestane), 아란논(Arranon®; Nelarabine), 아르세닉 트리옥사이드(Arsenic Trioxide0, 아르제라(Arzerra®, Ofatumumab), 아스파라기네이즈 에르위나 크리산테미(Asparaginase Erwinia chrysanthemi), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아바스틴(Avastin®, Bevacizumab), 아벨루맙(Avelumab), 악시캅타진 실로류셀(Axicabtagene Ciloleucel), 악시티닙(Axitinib), 아자시티딘(Azacitidine), 바벤시오(Bavencio®, Avelumab), BEACOPP, 베세눔(Becenum; Carmustine™), 벨레오닥(Beleodaq; Belinostat™,), 벨리노스탯(Belinostat™), 벤다무스틴 하이드로클로라이드(Bendamustine Hydrochloride), BEP, 베스폰사(Besponsa™; Inotuzumab Ozogamicin), 베바시주맙(Bevacizumab), 벡사로틴(Bexarotene), 바이칼루트아마이드(Bicalutamide), BiCNU (Carmustine™), 블레오마이신(Bleomycin), 블리나투모맙(Blinatumomab), 블린사이토(Blincyto®, Blinatumomab), 보르테조밉(Bortezomib), 보술리프(Bosulif®, Bosutinib), 보수티닙(Bosutinib), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin), 브리가티닙(Brigatinib), 부멜(BuMel), 부술판(Busulfan), 부술펙스(Busulfex; Busulfan), 카바지탁셀(Cabazitaxel), 카보메틱스(Cabometyx; Cabozantinib-S-Malate), 카보잔티닙-S-말산(Cabozantinib-S-Malate), CAF, 칼퀀스(Calquence; Acalabrutinib), 캄파스(Campath; Alemtuzumab), 캄프토사르(Camptosar; Irinotecan Hydrochloride), 카페시타빈(Capecitabine), CAPOX, 카락(Carac; Fluorouracil--Topical), 카보플라틴(Carboplatin), CARBOPLATIN-TAXOL, 카플리조밉(Carfilzomib), 카르무브리스(Carmubris; Carmustine), 카무스틴(Carmustine), 카무스틴 임플란트(Carmustine Implant), 카소덱스(Casodex; 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데피텔리오(Defitelio; Defibrotide Sodium), 데가렐릭스(Degarelix), 데닐류킨 디프티톡스(Denileukin Diftitox), 데노수맙(Denosumab), DepoCyt (Cytarabine Liposome), 덱스라조세인 하이드로클로라이드(Dexrazoxane Hydrochloride), 디누툭시맙(Dinutuximab), 도세탁셀(Docetaxel), 독실(Doxil; Doxorubicin Hydrochloride Liposome), 독소루비신 하이드로클로라이드(Doxorubicin Hydrochloride), 독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀(Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Dox-SL (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), DTIC-Dome (Dacarbazine), 두발루맙(Durvalumab), 에푸덱스(Efudex; Fluorouracil--Topical), 엘리텍(Elitek; Rasburicase), 엘렌스(Ellence; Epirubicin Hydrochloride), 에롤투주맙(Elotuzumab), 엘록사틴(Eloxatin®, Oxaliplatin), 엘트롬보팍 올라민(Eltrombopag Olamine), 이멘드(Emend®, Aprepitant), 엠플리시티(Empliciti®, Elotuzumab), 에나시데닙 메실레이트(Enasidenib Mesylate), 엔잘루타마이드(Enzalutamide), 에피루비신 하이드로클로라이드(Epirubicin Hydrochloride), EPOCH, 에르비툭스(Erbitux®, Cetuximab), 에리불린 메실레이트(Eribulin Mesylate), 에리벳지(Erivedge®, Vismodegib), 에를로티닙 하이드로클로라이드(Erlotinib Hydrochloride), 에르윈나아제(Erwinaze; Asparaginase Erwinia chrysanthemi), 에티올(Ethyol®, 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(Methotrexate LPF; Methotrexate), 메틸날트렉손 브로마이드(Methylnaltrexone Bromide), 멕세이트(Mexate; Methotrexate), 멕세이트-AQ(Mexate-AQ; Methotrexate), 미도스타우린(Midostaurin), 미토마이신 C(Mitomycin C), 미토잔트론 하이드로클로라이드(Mitoxantrone Hydrochloride), 미토자이트렉스(Mitozytrex®, Mitomycin C), MOPP, 모조빌(Mozobil®, Plerixafor), 무스타겐(Mustargen®, Mechlorethamine Hydrochloride), 뮤타마이신(Mutamycin®, Mitomycin C), 마일레란(Myleran®, Busulfan), 마일로사(Mylosar®, Azacitidine), 마일로탁(Mylotarg®, Gemtuzumab Ozogamicin), 나노입자 파클리탁셀(Nanoparticle Paclitaxel; Paclitaxel 알부민-안정화 나노입자 제형), 나벨빈(Navelbine®, Vinorelbine Tartrate), 네시투무맙(Necitumumab), 넬라라빈(Nelarabine), 네오사르(Neosar®, Cyclophosphamide), 네라티닙 말레산(Neratinib Maleate), 너링스(Nerlynx®, Neratinib Maleate), 네투피탄(Netupitant) 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드(Palonosetron Hydrochloride), 뉼라스타(Neulasta®, Pegfilgrastim), 뉴포젠(Neupogen®, Filgrastim), 넥사바(Nexavar®, Sorafenib Tosylate), 닐란드론(Nilandron®, Nilutamide), 닐로티닙(Nilotinib), 닐루타마이드(Nilutamide), 닌라로(Ninlaro®, Ixazomib Citrate), 니라파립 토실레이트 모노하이드레이트(Niraparib 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HuMax-EGFr), Zanolimumab (HuMax-CD4), 자툭시맙(Zatuximab), 지랄리무맙(Ziralimumab), 졸리모맙 아리톡스(zolimomab aritox, Digoxin Immune Fab, Ovine), 재조합 콜레라 독소 B 서브유닛(Recombinant Cholera Toxin B Subunit), 데닐류킨 디피톡스(Denileukin diftitox), 라니무스틴(Ranimustine, 일본에서 승인), 레스이뮨(Resimmune) (A-dmDT390-bisFv(UCHT1), MOC31PE, BL22, Anti-CD22 재조합 면역독소 BL22 (CAT-3888), 및 면역독소 CMD-193와 관련이 있다.

NTLA, 특히 세포 면역요법 투여 약 12시간 내지 약 72시간 전에 약 3mg/kg 및 약 26mg/kg 사이의 단일 급성 용량 투여 또는 세포 요법 투여 약 12시간 내지 72시간 전에 약 3mg/kg 내지 약 26mg/kg의 총 용량으로 투여된 NTLA 덱사메타손은 혈장 IL-2 및 IL-15 수준을 증가시킨다.

NTLA, 특히 약 3mg/kg 및 약 26mg/kg 사이의 단일 급성 용량 또는 72시간 동안의 약 3mg/kg 내지 약 26mg/kg의 총 용량으로 단독으로 또는 감소된 강도의 세포독성 사전컨디셔닝과 병용하여 투여된 NTLA 덱사메타손은 자가 면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. 자가 면역 질환의 치료를 위해, ACT는 자가 면역 인식 세포를 제거하기 위해 질병을 야기하는 면역 세포를 표적으로 할 수 있다. 또한, 자가 면역 질환의 경우, ACT는 자가 면역 공격이 진행되는 신체 부위 또는 기간에 의해 특이적으로 또는 선택적으로 발현되는 항원에 대한 CAR 또는 TCR 또는 발현된 항체에 표적화된 Treg일 수 있다. 상기 Treg은 비-배타적으로 CD4+ Tregs, CD4+CD45RA+ Tregs, CD4+CD25+CD45RA+ Tregs, FoxP3+ Tregs, CD4+CD25+FoxP3+CD152+ Tregs, CD4+CD25+CD152+ Tregs, CD8+ Tregs, CD8+CD28- Tregs, CD4+CD25int/high, CD127low, CTLA4+, GITR+, FoxP3+, CD127low, CD4+CD25 유도된 Tregs 또는 I 형 Tregs와 관련될 수 있다.

그들의 CD4 및 CD25의 구성적 발현에 의해 원래 인식된 “천연” 조절 T 세포는 전사 인자 foxP3 및 표면 CD152의 발현에 의해 추가적으로 정의될 수 있다. 이들의 생성 및 일부 억제 활성은 TGF-베타에 의존적이며, CD80/86의 CD125 매개된 결합(ligation)에 의해 적절한 DC에서 IDO를 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 공동 자극의 부재하의 항원 자극에 의해 생성된 아네르기 CD4+ T 세포(Anergic T cells)는 항원 자극에 대한 그들의 임계값의 고유한 증가를 특징으로 하는 것으로 사료되며, 이는 GRAIL, c-cbl 및 Itch와 같은 E3 유비퀴틴 라이게이즈(E3 ubiquitin ligases)의 발현에 의해 유지될 수 있다. 아네르기 세포(Anergic cells)는 항원 제시 부위에서 경젱하고, IL-2와 같은 자극성 사이토카인을 흡착시킴으로써 조절 T 세포로서 작용할 수 있다. Tr1세포는 그들의 분화 및 일부 조절 특성에 대해 IL-10에 의존하는 CD4 헬퍼 T 세포의 유도된 서브셋을 나타낸다. 이들은 foxP3를 발현하지 않지만 Th2 세포 및 GATA 억제자(repressor of GATA, ROG)와 관련된 마커를 발현할 수 있다. 천연 Tregs와 마찬가지로, 이들은 높은 수준의 표면 CD152를 발현하며, 적절한 DC에서 IDO 및 트리포판 이화작용(trypophan catabolism)을 유도할 수 있다. CD8+CD28- 억제 T(Ts) 세포는 인간에서 먼저 특성화되었지만, 최근에는 설치류(rodent)에서도 입증되었다. Tr1세포와 마찬가지로, 이들은 IL-10의 존재하에 유도되며, IL-10은 수지상 세포 공동자극의 하향조절 및 T 세포의 추가 코호트를 허용하는 항원을 제시하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 ILT-3 및 ILT-4(인간 DC에서)의 상향조절에 관여할 수 있다.

조절 T 세포(Treg)는 면역 항상성의 유지에 중요한 역할을 한다. Treg은 다른 T 세포의 기능을 억제하여 면역 반응을 억제한다. Treg의 수 및 기능의 변화는 다발성 경화증, 활성 류마티스 관절형 및 1형 당뇨병을 포함한 여러 자가면역 질화에 연관되어 있다. 폐, 췌장 및 유방암을 포함하는 많은 악성 질환에서 높은 수준의 Treg가 발견된다. Treg은 또한 항 종양 면역반응을 방해하여 사망률을 높일 수 있다.

현재까지 2가지 주요 클래스의 Treg이 확인되었다: CD4 및 CD8 Tregs. CD4 Treg은 CD25 및 FoxP3를 구성적으로 발현하는 “천연” Treg (nTregs) 및 소위 적응 또는 유도 Treg(iTreg)의 두가지 유형으로 구성된다.

천연 Treg은 전사 인자(및 계통 마커) FoxP3와 함께 CD25를 높은수준으로 발현하는 CD4+ 세포로서 흉선으로부터 유래한다. nTreg은 총 CD4+ T 세포 집단의 약 5~10%로 나타나며, 먼저 T 림프구 발달의 단일 양성 단계에서 볼 수 있다. 그들은 자가-항원에 대한 상대적으로 높은 친화성을 갖는 양성적으로 선택된 흉선세포(thymocytes)이다(Fehervari Z, Sakaguchi S. Development 및 function of CD25+CD4+ regulatory T cells. Curr Opin Immunol. 2004;16:203-208.).

Treg 세포로 발생하는 신호는 T 세포 수용체와 흉선 기질에서 발현된 자가 펩타이드와 MHCII의 복합체 사이의 상호작용으로부터 오는것으로 생각된다. nTreg은 본질적으로 사이토카인 독립적이다.

적응성 또는 유도성 Treg은 단일 양성 CD4 세포로서 흉선에서 유래한다. 이들은 유사한 항원성 자극 및 TFD-β, IL-10 및 IL-4와 같은 특수화된 면역조절 사이토카인적절한 항원 자극 후에 CD25 및 FoxP3 발현 Tregs(iTregs)로 분화된다(Chatenoud L, Bach JF. Adaptive human regulatory T cells: myth 또는 reality? J Clin Invest. 2006;116:2325-2327).

FoxP3- Treg의 소수 집단에 대한 보고가 있었지만, FoxP3는 현재 Treg에 대해 가장 일반적인 마커이다. Treg에 대한 마커로서 전사 인자 FoxP3의 발견은 과학자들이 Treg 집단을 더 잘 정의할 수 있게 하여 CD127을 포함한 추가 Treg 마커의 발견을 이끌었다.

NTLA, 특히 약 3mg/kg 및 약 26mg/kg 사이의 단일 급성 용량 또는 72시간 동안의 약 3mg/kg 내지 약 26mg/kg의 총 용량으로 단독으로 또는 감소된 강도의 세포독성 사전컨디셔닝과 병용하여 투여된 NTLA 덱사메타손은 잔류 HIV 질환(residual HIV disease)의 치료 및 버킷 림프종(Burkitt's Lymphoma)과 같은 배아 중심 림프종의 치료에 유용할 수 있다.

2차 림프 조직 내 B-세포 여포에 의해 야기되는 여포성 헬퍼 CD4 T 세포, TFH는 AIDS 바이러스에 의해 쉽게 감염되며 바이러스 복제의 상대적 제어에도 불구하고 지속적인 바이러스의 주요 공급원이다. 이러한 지속성은 적어도 부분적으로 B 세포 여포로부터 효과적인 항 바이러스 CD8 T 세포의 상대적인 배제에서 기인한다. 효과적인 약물 요법 아래의 개인 또는 자발적으로 바이러스혈증(viremia)를 통제하는 사람의 AIDS 바이러스 지속성은 완전한 치료에 장애물로 남아있다. B-세포 여포내에 존재하는 감염된 여포성 헬퍼 CD4 T 세포, TFH는 이러한 잔류 바이러스의 주요한 공급원을 나타낸다. 효과적인 CD8 T-세포의 반응은 약물 요법과 함께 또는 드물게 자발적으로 바이러스 복제를 제어할 수 있지만, 대부분의 항 바이러스 CD8 T 세포는 B-세포 여포로 들어가지 않으며, TFH 집단에서 바이러스의 복제를 강력하게 제어하지 못한다. 따라서, 이러한 부위는 AIDS 바이러스 복제를 위한 보호구역이자 저장소이다. 본원에서, B-세포 여포 지역화와 관련된 TRFH의 케모카인 수용체인 CXCR5를 발현하도록 비선택적 CD8 T 세포를 엔지니어링하는 것이 이들을 B-세포 여포내로 방향을 수정하도록 한다는 것을 입증하였다. 비장에서의 배아 중심 및 가장자리 영역의 림프구고갈 및 감소는 잔류 HIV 감염 세포를 혈류 내로 밀어넣어 기존의 치료법으로 죽일수 있도록 한다. 잠복적으로 감염된 휴지 CD4 T 세포는 말초 혈액, 위장(gastrointestinal, GI)관 및 HIV-1에 감염된 개체의 림프절에서 검출되었으며, 림프 조직을 포함하는 다른 기관에도 존재할 수 있다.

고 활성 항 레트로바이러스 요법(Highly active antiretroviral therapy; HAART)은 감염된 사람에서 혈장 HIV-1 로딩의 장기적인 억제를 가능하게 하지만, 요법의 중단후에 저 수준의 바이러스가 지속되고 회복된다. HAART 동안, 이 바이러스는 휴지 CD4 T 세포와 같은 잠재적으로 감염된 세포 및 잔류 바이러스 복제를 지원할 수 있는 다른 세포 유형에 존재한다. 치료용 소거법(Therapeutic eradication)은 모든 저장부위에서 바이러스를 제거해야한다.

버킷 림프종은 2차 림프 계 내에서 발생하고 성장하는 배아 중심 림프종이며, 항상 c-Myc 활성화 염색체 전위와 관련이 있다. 이는 가장 빠르게 자라나는 암중에 하나이며 14-18시간 마다 크기가 2배가 될 수 있다.

만성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 브루톤 티로신 카이네이즈 억제제(Bruton's Tyrosine Kinase inhibitor) 이브루티닙(ibrutinib)의 효능에 대한 임상적 관찰은 림프에서부터 혈류로의 CLL 세포의 재분배가 CLL에서의 해당 치료제의 이점에 작용하는 작용 기전임을 입증하였다. 순환 CLL 세포는 증식하지 않으며, 클론의 증식은 림프 미세환경(lymphatic microenvironment)에 제한된다. 따라서 혈류로의 재분배는 암의 증식을 감소시킨다. 유사하게도, 골수에서 혈류로의 ALL의 재분배는 표준 화학요법에 대한 감수성을 증진시키는 것으로 보고되었다 (Chang BY, Blood 2013 122 : 2412-24; ).

B-세포 악성 종양(B-cell malignancies) 중에서, CLL은 이브루티닙(ibrutinib)에 가장 반응성이 높기 때문에 불행히도 이브루티닙은 버킷 림프종 및 기타 배아 중심 리프종에 걸린 사람에게 큰 도움이 되지 않는다. 그러나, 화학요법에 보다 취약하게 하고 증식을 감소하게 만드는 B-세포 암의 순환계로의 재분배하도록 하는 것과 같은 결과가 버킷 림프종 과 같은 배아 중심 림프종에 대해서도 2차 림프성 배아 중심을 제거하는 작용제를 사용함으로써 달성될 수 있다.

글루코 코르티코이드는 용량, 투여 기간 및 조사 된 종에 따라 림프구에 대해 다양하고 상반되는 작용을하는 것으로 보고되었다. 글루코코르티코이드는 전형적으로 0.1 내지 0.2 mg/kg 덱사메타손 용량과 동등한 0.5 및 1 mg/kg 사이의 프레드니손(prednisone)을 사용하여, 1943년부터 순환 림프구 수를 증가시키는 제제인 림프구 증가(lymphocytosis) 유도제로서 연구되었다(Burger JA, Blood 2013 121: 1501-9 참조). 대조적으로, 난치성 CLL에 사용되는 고용량 메틸프레드니손(High dose methylprednisone, HDMP)은 0.5 내지 1.0 mg/kg 용량의 프레드니손에 해당하는 메틸 프레드니손에서 림프구 증가를 유도하지 않는것으로 나타난다. 림프독성 고용량 스테로이드는 전형적으로 매일 약 100mg의 프레드니손과 동등한것으로 간주되며, 이는 약 0.23 내지 0.32 mg/kg 인 16mg의 덱사메타손 등가 용량에 해당할 수 있고, 본원에서 입증한 것은 NTLA 용량이 아니다. NTLA 덱사메타손은 3mg/kg의 HED가 투여될 때까지 마우스의 배아 중심을 감소시키지 않는다. 프레드니손은 13주동안 매일 2.5/mgkg po를 초과하는 용량으로 사용될 때까지 생쥐에서 비장 무게 또는 배아 중심에 유의마한 영향을 미치지 않는다 (Yan SX1, Acta Pharmacol Sin. 2015 Nov; 36(11):1367-76). 하루 30mg의 용량 (~0.48 내지 0.72 mg/kg)으로서 허용 불가능한 미네랄코르티코이드 활성을 갖는 인간 용량은 인간 루푸스 환자에게 고용량으로 간주된다.

COPADM과 같은 표준 화학 요법을 사용한 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma; BL) 치료를 위해 프레드니손은 전형적으로 60 mg/m²로 다양한 사이클에 포함되는데, 이는 1.62 mg/kg 프레드니손 및 등가 0.3 mg/kg 덱사메타손 용량으로 호환된다. 덱사메타손은 또한 B-세포 암의 치료를 위해 전형적으로 경구 4-5일 40mg 일일 요법(daily regimen) 또는 5일동안 6 mg/m²로 임상적으로 사용된다. ALL과 같은 일부 적응증(indication)에서, 덱사메타손은 몇 주 동안 매일 제공되며, 특히 청소년기 소년에서 골괴사(osteonecrosis)와 관련이 있을 수 있다. 골괴사의 위험은 덱사메타손의 대체 1주일 투여에 의해 실질적으로 제거될 수 있으며, ALL 치료의 일부인 아스파라기네이즈(asparaginase) 요법으로 인해 ALL에서 특히 존재할 수 있다 (Chang BY, Blood 2013 122 : 2412-24).

BL은 비장 및 2차 림프의 배아 중심에서 발견되는 공격적인 B-세포 림프종이다. 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV) 감염은 거의 모든 아프리카 BL 환자들에게서 발견되며, 만성 말라리아는 EBV에 대한 내성을 감소시켜 이 바이러스의 유지가 가능한 것으로 여겨진다. 상기 질병은 특징적으로 턱 또는 다른 얼굴 뼈, 회장 원위부(distal ileum), 맹장(cecum), 난소(ovaries), 신장(kidney) 또는 가슴(breast)을 포함한다. 또한, BL은 HIV를 가진 사람들과 같은 면역 결핍증(immunocompromised)을 가진 사람들에게서 발생했다.

BL은 3가지 주요 임상 변이체로 분류된다:, 세계의 말라리아 풍토 지역에서 살고있는 어린이에게서 가장 일반적으로 발생하는 풍토적 변이체(“아프리카 변이체”로도 불림)와 함께, 풍토적(Endemic), 산발적(Sporadic) 및 면역결핍관련 변이체(Immunodeficiency-associated variants).

BL 및 다른 배아 중심 암 세포를 배아 중심에서 화학요법 또는 다른 제제로 더욱 쉽게 죽일수 있는 순환계로 선택적으로 유도하기 위해 배아 중심을 제거하는 NTLA의 용도는 극적으로, 안전하게 그리고 비용 효율적으로 BL 치료의 결과를 발전시킬 수 있다.

NTLA, 특히 약 3 mg/kg 및 약 26 mg/kg 사이의 단일 급성 용량 또는 약 3 mg/kg 내지 약 26 mg/kg 총 용량으로, 단독으로 또는 감소된 강도의 세포독성 사전컨디셔닝, 바람직하게는 하루의 세포독성 사전컨디셔닝 투여와 병용하여 투여된 NTLA 덱사메타손은 동종이형(allogenic) 또는 자가조직 유래의 골수 이식 또는 조혈 줄기세포 이식(hematopoietic stem cell transplant, HSCT) 전의 사전컨디셔닝에 유용할 수 있다.

본 출원의 실시예에서, DEX(덱사메타손 베이스) 용량은 인간 등가 용량(human equivalent doses, HED)으로 제공된다. 주어진 실시예에서 AVM0703(AugmenStem™또는 PlenaStem™으로도 지칭됨)은 전매 버퍼(proprietary buffer) 중의 덱사메타손 소듐 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate)로서 DEX(덱사메타손 베이스)이다.

표준 또는 신규 고용량으로 아래에 나열된 특정 NTLA 약물은 세포 면역요법이 2차 림프에 결합하거나 축적되는 것을 막고, 또한 이들은 면역억제제이므로, 말초혈액 림프구고갈을 유발할 것이다:

타크롤리무스(Tacrolimus)는 약 1 내지 약 4주동안 약 0.48 mg/kg/일 내지 약 10mgs/kg/일의 주사 또는 경구 용량으로 NTLA로서 전달된 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor)이다. NTLA에 필요한 타크롤리무스의 용량은 승인된 적응증을 위해 일반적으로 사용되는 용량보다 높다. 타크롤리무스(Prograf™)는 본 발명에서 개시된 NTLA의 경우보다 훨씬더 낮은 용량인, 성인 신장 이식을 위해 0.2 mg/kg/일의 아자티오프린(azathioprine)과의 병용 및 0.1 mg/kg/일의 MMF/IL-2 수용체 길항제와의 병용, 성인 간이식을 위해 0.1 내지 0.15mg/kg/일, 소아 간 이식을 위해 0.15 내지 0.20 mg/kg/일 및 성인 심장 이식을 위해 0.075 mg/kg/일이 승인되었다. 타크롤리무스는 인터류킨 2를 억제한다. Tacrolimus Sandoz®는 다음에 대해 승인되었다: 간, 신장, 췌장, 폐 또는 심장 동종이식편 수용자 간에서의 1차 면역억제: 수술완료 후 약 6시간 뒤에 투여를 시작해야한다. 경구요법을 시작할 때에는, 0.10- 0.20 mg/kg/일의 초기 용량을 두번으로 나누어 투여해야한다. 신장 췌장 또는 신장-췌장: 수술완료 후 약 6시간 뒤에 투여를 시작해야한다. 경구요법을 시작할 ?에는, 0.15-0.30 mg/kg/일의 초기용량을 두번으로 나누어 투여해야한다. 심장: 수술완료 후 약 6시간 뒤에 투여를 시작해야한다. 경구요법을 시작할 ?에는, 0.75 mg/kg/일의 초기용량을 두번으로 나누어 투여해야한다. 폐: 수술완료 후 약 6시간 이상 뒤에 투여를 시작해야한다. 경구요법을 시작할 ?에는, 0.10-0.30 mg/kg/일의 초기용량을 두번으로 나누어 투여해야한다. 타크롤리무스는 악성 종양(malignancy), 특히 림프종(lymphomas)의 위험 증가와 관련이 있다. 타크롤리무스는 호중구 기능을 억제한다(Suzuki 1993). Ulrich 등(Toxicol Lett 149, 123-31, 2004)은 1 내지 4주 동안 매일 F506(타크롤리무스)를 약 0.48 mg/kg/일 내지 약 10mgs/kg/일로 투여하는 것이 배아 중심을 감소시키는데 필요함을 보여주었다.

사이클로스포린(Cyclosporine)은 NTLA로서 약 20 내지 약 100 mgs/kg/daily로 약 7 내지 약 28일 동안 경구 투여되는 고리형 폴리펩타이드 면역억제제이다. 일일 복용량은 두번으로 나누어 12시간마다 투여된다. NTLA에 필요한 사이클로스포린의 용량은 일반적으로 승인된 적응증을 위해 전형적으로 사용되는 용량보다 더 높다. Sandimmune®(사이클로스포린)은 15 mg/kg의 초기 단일 경구 용량으로 승인되었으며, 이식 4 내지 12시간 전에 제공되어야 한다. 14 내지 18 mg/kg의 일일 단일 용량이 대부분의 임상 시험에 사용되지만, 가장 높은 용량을 사용하는 센터는 거의 없으며, 대부분 스케일의 가장 낮은 용량을 선호한다. 신장 이식을 위해, 훨씬 더 낮은 초기 용량을 10 내지 14 mg/kg/day의 범위로 사용하는 경향이 있다. 초기 단일 일일 용량은 수술 후 1 내지 2주동안 지속된 후, 5 내지 10 mg/kg/day의 유지 용량으로 주당 5%씩 감소되었다. 일부 센터는 거절율(rejection rate)의 명백한 상승 없이 선택된 신장 이식 환자에서 유지용량을 3mg/kg/day정도로 낮게 성공적으로 감소시켰다. 사이클로 스포린은 호중구의 기능을 억제한다(Suzuki 1993). 사이클로스포린 최저 혈중 농도(trough blood concentrations)가 사용되는 경우 표적 범위는 Neoral®과 Sandimmune®의 경우가 동일하다. 사이클로스포린은 상당한 신독성(nephrotoxicity)을 유발한다. Moriyama 등 (J Vet Med Sci 74, 1487-1491 2012)은 7 내지 28일의 20 내지 100 mg/kg 사이클로스포린 투여가 배아 중심의 감소를 위해 필요함을 보여주었다.

아나킨라(Anakinra; 상표명 KINERET®, BIOVITRUM, 스톡홀롬, 스웨덴)는 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4 주 동안 매주 약 100 mg의 각 단일용량을 함유하는 주사 농축액으로서 전달되는 재조합, 비-당화 버전의 인간 IL-1RA(수용체 길항제용 RA)이다.

인플릭시맙(Infliximab; 상표명 REMICADE®CENTOCOR ORTHO BIOTECH, Horsham, PA)는 종양괴사 인자 알파(TNFα)에 대한 단일 클론 항체이다. 약 3mg 부터 최대 약 10mg/kg까지의 용량으로 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 정맥 내 주입에 의해 투여된다.

골리무맙(Golimumab; CNTO 148)은 인간 단일클론 항체이며, 상표명 SIMPONI®CENTOCOR ORTHO BIOTECH, Horsham, PA로 시판된다. 골리무맙은 TNF-알파를 표적으로 한다. 세포 면역요법의 투여 전 3-6 개월 동안 1개월에 1번씩 피하주사(subcutaneous injection)로 투여된다.

아달리무맙(Adalimumab; HUMIRA®ABBOTT LABORATORIES, North Chicago, IL)은 TNF 억제제이며, 아달리무맙은 TNFα에 결합하여 TNF 수용체의 활성화를 방해한다; 아달리무맙은 인간 단일클론 항체로부터 구축되었고, 각각 40mg의 아달리무맙을 함유하는 사전 로딩된 0.8 mL 주사기 또는 사전 로딩된 펜 장치로 시판된다. 줄기세포 투여 전 배아 중심을 하향-조절하기 위해, 적어도 40mg의 아달리무맙을 세포 면역요법의 투여 전 3-4주 동안 투여해야 한다.

세르톨리주맙 페골(Certolizumab pegol; 상표명 CIMZIA®UCB Inc., Atlanta, Georgia)은 종양 괴사 인자 알파에 대한 직접적인 단일클론 항체이다. 보다 구체적으로, 이는 인간화된 TNF 억제제 단일클론 항체의 PEG화된 Fab' 단편이다. 이는 200mg의 2회의 피하주사, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 주사로 투여된다.

에쿨리주맙(Eculizumab; 상표명 SOLIRIS®ALEXION PHARMACEUTICALS, Cheshire, CT)는 보체 단백질 C5에 대한 직접적인 단일클론 항체이다. 이 항체는 C5의 clea CIMZIA® age를 차단하고, 보체 매개된 세포 파괴 프로세스를 중단시킨다. SOLIRIS®은 600mg 용량 또는 900mg 용량으로, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 IV주입으로 투여된다.

메폴리주맙(출원 상표명 BOSATRIA, GLAXO SMITH KLINE, King of Prussia, PA)은 세포 면역요법의 투여 전 1 내지 6개월 동안 4주마다 750mg으로 피하(SC) 투여되는 인터류킨-5(IL-5)를 인식하는 인간화 단일 클론 항체이다.

오말리주맙(Omalizumab; 상표명 XOLAIR®GENENTECH / NOVARTIS)은 인간 면역글로불린 E (IgE)에 선택적으로 결합하는 재조합 DNA-유래 인간화 IgG1k 단일클론 항체이다. XOLAIR®(Omalizumab) 150 내지 375mg은 바람직하게는, 세포 면역요법의 투여 전 4 내지 12주 동안 매 2 내지 4주마다 SC 투여된다.

네렐리모맙 (Nerelimomab; BAYX®은 마우스 항 TNF 항체이며, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 1 내지 3개월 동안 10 mg/kg으로 매주 SC 투여될 수 있다.

파랄리모맙(Faralimomab)은 마우스 항 TNF 항체이며, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3 내지 4주 동안 10 mg/kg으로 매주 SC 투여될 수 있다.

엘실리모맙(Elsilimomab, B-E8로도 알려짐)은 마우스 단일클론 항체이고 인터류킨 6을 차단하는 면역억제 약물이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3 내지 4주 동안 매주 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

레브리키주맙(Lebrikizumab; GENENTECH, South San Francisco, California)은 IL-13에 특이적으로 결합하도록 설계된 인간화 단일클론 항체이고, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3 내지 4주 동안 10 mg/kg으로 매주 SC 투여될 수 있다.

유스테키누맙(Ustekinumab; 실험명 CNTO 1275, 독점 상표명 STELARA®CENTOCOR)은 인간 단일클론항체이다. 이는 면역계 및 면역 매개 염증 장애를 조절하는 자연 발생 단백질인 인터류킨 12 및 인터류킨 23에 직접적으로 대항하는 것이다. 한달 간격으로 90 또는 45 밀리그램의 2회 주사 투여되고, 바람직하게는 세포 면역요법 투여 전 2달동안 제공된다.

에팔리주맙(Efalizumab; 상표명 RAPTIVA®GENENTECH, MERCK SERONO)은 재조합 인간화 단일클론 항체이다. 에팔리주맙은 림프구 기능 연관 항원 1의 서브유닛 CD11a에 결합한다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 1주에 1회 20 mg/kg의 용량으로 피하주사에 의해 투여될 수 있다.

rhuMAb로도 알려진 에를리주맙(Erlizumab)은 ROCHE와의 협업하에 GENENTECH에 의해 개발된 재조합 인간화 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 20 mg/kg의 용량으로 피하주사에 의해 매주 1회 투여될 수 있다. 이 약물은 혈관의 성장 인자를 차단하여 작용한다. 특히, 에를리주맙은 CD18 및 LFA-1 인테그린을 표적으로 한다.

파스콜리주맙(Pascolizumab)은 항-IL-4 인간화 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 20 mg/kg의 용량으로 피하주사에 의해 매주 1회 투여될 수 있다.

루밀릭시맙(Lumiliximab, BIOGEN IDEC)은 CD23을 표적으로하는 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 50 mg/m², 내지 450 mg/m², 내지 500 mg/m²으로 투여될 수 있다. 이 약물은 Macaca irus 및 Homo sapiens의 키메라 항체이다.

테넬릭시맙(Teneliximab)은 면역 자극 단백질 CD 40에 결합하는 키메라 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 20 mg/kg의 용량으로 피하주사에 의해 매주 1회 투여될 수 있다.

토랄리주맙(Toralizumab; IDEC 131, IDEC Pharmaceuticals Corporation)는 IL-6에 대한 인간화 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 20 mg/kg의 용량으로 피하주사에 의해 매주 1회 투여될 수 있다.

아셀리주맙(Aselizumab)은 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg 및 2.0 mg/kg의 범위의 용량으로 I.V. 주사에 의해 투여될 수 있는 항-CD62L 이다.

가빌리모맙(Gavilimomab)은 마우스 단일클론 항체이다(ABX-CBL로도 알려져 있으며, ABGENIX에 의해 개발됨). 항원 CD 147에 결합한다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 20 mg/kg의 용량으로 I.V. 주사에 의해 매주 1회 투여될 수 있다.

BG9588, 인간화 항-CD40L은 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. CD40 리간드 또는 CD40L이라고도 불리는 CD154에 대한 항체의 투여는 주로 활성화된 T세포 상에서 발현되는 단백질이며, 분자의 TNF 슈퍼패밀리의 구성이다. 이는 항원 제시 세포(APC)에서 CD 40에 결합하여, 표적 세포 유형에 따라 많은 영향을 미친다. 일반적으로, CD400L은 공동자극 분자의 역할을 수행하며, APC상의 MHC 분자에 의한 T 세포 수용체 자극에 견관된 APC의 활성화를 유도한다. CD40L의 경우 총 3개의 결합 파트너가 있다: CD40, α5β인테그린 및 αIIbβ

CD154(CD40 리간드)에 결합하여, CD40 및 CD154 사이의 상호 작용을 차단하는, (Hu5c8) 5c8은 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 20 mg/kg의 용량으로 투여된다.

벨리무맙(Belimumab; 종래 LymphoStat-B로 알려진 등록상표 BENLYSTA®)는 TNF 패밀리의 B 세포 활성화 인자 (BAFF) HUMAN GENOME SCIENCES로도 알려진 B-림프구 자극제(BLyS)의 생물학적 활성을 특이적으로 인식하고 억제하는 완전 인간 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

베르틸리무맙(Bertilimumab)은 eotaxin-1에 결합하는 인간 단일클론 항체이다 (iCo Therapeutics Inc.Vancouver, B.C.). 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.

나탈리주맙(Natalizumab)은 세포 부착 분자 α4-인테그린에 대한 인간화 단일클론 항체이다. 이는 Biogen Idec 및 Elan에 의해 TYSABRI®로서 공동 시판되고, 종전에는 Antegren으로 명명되었다. 나탈리주맙은 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 1 내지 6개월 동안 4주마다 약 한시간에 걸쳐 정맥 내로 주입된 300mg의 용량으로 투여된다.

Hoffmann-La Roche 및 Chugai에 의해 개발되고, 상표명 ACTEMRA®및 ROACTEMRA®의 토실리주맙(Tocilizumab) 또는 아틀리주맙(atlizumab)은 인터류킨-6 수용체(IL-6R)에 대한 인간화 단일클론 항체 이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 8 mg/kg로 정맥 내 주입에 의해 투여될 수 있다.

오둘리모맙(Odulimomab)은 면역 반응에 관여하는 단백질 림프구 기능 연관 항원1의 알파 체인에 직접적으로 대항하는 마우스 단일클론 항체이다. 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg 활성 약물로 투여된다.

아토롤리무맙(Atorolimumab)은 레서스 인자(Rhesus factor)에 직접적으로 대항하는 마우스 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

폰톨리주맙(Fontolizumab; 상표명 HuZAF®, PDL Biopharma)은 항-인터페론 감마 인간화 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 4.0 mg/kg 또는 10.0 mg/kg 로 제공되는 폰톨리주맙의 I.V. 용량으로 투여될 수 있다.

간테네루맙(Gantenerumab)은 항-베타 아밀로이드 단일클론 항체(ROCHE)이다. 이는 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 활성 약물의 용량으로 투여된다.

고밀릭시맙(Gomiliximab)은 저 친화도 IgE 수용체 (Fcε또는 CD23)를 표적으로 하는 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

모롤리무맙(morolimumab)은 인간 레서스 인자에 대한 인간 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

펙셀리주맙(Pexelizumab)은 보체계의 성분5를 표적으로 하는 단일클론 항체의 단일 체인 가변 단편(single chain variable fragment)이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

레슬리주맙(Reslizumab, CEPTION THERAPEUTICS Inc)은 항-IL-5 인간화 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 바람직한 용량의 레슬리주맙 3.0 mg/kg으로 주입함으로써, 투여될 수 있다.

LEUKARREST®및 Hu23F2G로도 알려진, 로벨리주맙(Rovelizumab)은 백혈구를 억제하는 항 CD11/CD18 인간화 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

탈리주맙(Talizumab, TNX-901)은 Houston, Texas의 TANOX에 의해 개발된 인간화 단일클론 항체이다. 이는 특히, 비만세포(mast cell) 및 호염기구(basophils) 상의 IgE 수용체에 의해 이미 결합된 IgE에 결합하지 않고 면역글로불린 E (또는 IgE) 및 IgE-발현 B 림프구를 특이적으로 표적으로 하도록 설계되었다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

오말리주맙(Omalizumab)은 TANOX, NOVARTIS, 및 GENENTECH에 의해 개발된 항-IgE 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 일에 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

베이팔릭시맙(vapaliximab)은 항-VAP-1 키메라 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 일에 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

베팔리모맙(vepalimomab)은 항-VAP1(혈관 부착 단백질1) 마우스 단일클론 항체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 일에 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

에타너셉트(Etanercept; 상표명 ENBREL®AMGEN, Thousand Oaks, CA)는 TNF 억제제로서 작용함으로써, 종양괴사 인자(TNF, 면역계의 일부)를 방해함으로써 자가 면역 질환을 치료하는 약물이다. 에타너셉트는 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 1 내지 3회 25mg 또는 50mg 용량으로 피하(s.c.)로 투여될 수 있다.

페그수너셉트(Pegsunercept)는 페길화된 가용성 종양 괴사 인자 수용체이다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 9 mg/kg s.c.의 바람직한 용량으로 투여될 수 있다.

아플리버셉트(Aflibercept)는 잠재적인 혈관신생 활성(potential antiangiogenic activity)을 갖는 인간 IgG1의 불변 영역(Fc)에 융합된 인간 혈과 내피 성장 인자 수용체 1 (VEGFR1) 및 2 (VEGFR2)의 세포 외 도메인의 세그먼트로 구성된 단백질이며, SANOFI-AVENTIS 및 REGENERON Pharmaceuticals에 의해 공동개발 중이다. 항 혈관형성제인 아플리버셉트(VEGF Trap)는 모든 형태의 혈관 내피 성장 인자-A(VEGF-A)에 결합하도록 특별히 설계된 융합 단백질이다. 또한, 아플리버셉트는 종양 혈관신생에 관련된 태반 성장 인자(Placental Growth Factor, PLGF)에 결합한다. 아플리버셉트는 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 2 mg/kg 또는 4 mg/kg의 바람직한 용량으로 주사 또는 IV 주입하여 투여될 수 있다.

알레파셉트(Alefacept; 상표명 AMEVIVE®ASTELLAS Pharma US, Inc. Deerfield, IL 60015)는 융합 단백질이다: 이는 항체의 일부를 몇몇 유형의 T세포의 성장을 차단하는 단백질과 결합시킨다. 알레파셉트는 인간 IgG1의 Fc(힌지, CH2 및 CH3 도메인)에 연결된 인간 백혈구 기능 항원 3의 세포외 CD2-결합 부위로 구성된 면역억제 이량체 융합 단백질이다. 바람직한 투여량은 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 7.5 mg IV 또는 15mg IM이다.

IL-1 트랩으로도 알려진 릴로나셉트(Rilonacept; 상표명 ARCALYST®로 시판됨)는 인간 인터류킨-1 수용체의 세포외 도메인 및 IL-1h에 결합하고 중화하는 인간 IgG1 의 FC 도메인으로 구성된 이량체 융합 단백질이다. 치료는 두 번에 걸쳐 320mg의 로딩 용량으로 시작되어야 하며, 이는 세포 면역요법 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 다른 부위에 동일한 날에 제공되는 160mg의 피하 주사 2mL이다. 12세 내지 17세의 소아 환자: 세포 면역요법 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 최대 단일 주사용량이 2mL로 한번 또는 두번의 피하 주사로 전달되며, 4.4mg/kg, 최대 320mg까지의 로딩 용량으로 치료가 시작되어야 한다. REGENERON에 의해 제작됨.

다세투주맙(Dacetuzumab; SGN-40 또는 huS2C6으로 알려짐, SEATTLE GENETICS, Inc.)은 항-CD40 인간 단일클론 항체이다. CD40 항원은 다발성 골수종(multiple myeloma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma) 및 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)을 포함한 대부분의 B-계통 혈액 악성 종양에서 고도로 발현되다. CD40은 또한 방광암, 신장암 및 난소암을 포함한 많은 유형의 고형 종양 및 면역적 장애에 중요한 역할을 하는 세포에서 발견된다. 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg의 활성 약물의 바람직한 용량으로 투여된다.

HCD122는 완전 인간 길항제 항 CD-40 단일클론 항체이다. CD40은 CD40 리간드(CD40L)에 의한 활성화를 통해 면역 반응뿐만 아니라, 세포 성장 및 생존 신호에서 중추적인 역할을 하는 세포 표면 수용체이다. B세포 악성 종양에서 일반적으로 과발현되고 활성화된다. 본 발명에 따르면, 세포 면역요법의 투여 전 바람직하게는 3-4주 동안 매주 10 mg/kg 활성 약물의 용량으로 투여된다. 이는 XOMA/NOVARTIS ONCOLOGY에 의해 개발되고 있는 중이다.

아데노신 디아미네이즈(Adenosine deaminases) 결핍은 또한 활성 배아 중심 형성을 감소시키고, deoxyATP의 축적을 유발하는 제제로서 림프구고갈을 유발할 것이다 (J Immunol 171: 5562-5570, 2003). 유사하게, 활성화된 CCR7의 발현을 강화하거나 활성화시키는 작용제는 활상 배아 중심 형성을 감소시키고 림프구고갈을 유발할 것이다.

개시된 모든 면역 억제성 면역 조절제 중에서, 세포 면역요법 투여전 약 12시간 내지 약 72시간에 약 3.0 내지 약 12.0 mg 덱사메타손베이스/kg체중으로 제공될 수 있는, 가장 바람직하게는 약 6.0 내지 12.0 mg/kg 사이의 용량으로 제공될 수 있는 덱사메타손을 함유하는 제제는 덱사메타손의 긴 생물학적 반감기 및 짧은 약물동태학적 반감기 및 비독성을 가진다는 점 때문에, 세포면역요법이 암, 종양 또는 자가면역을 유발하는 세포 또는 감염을 찾아내고 죽이는데 참여하기 좋은 순환계에 머무르게 하여, 세포 면역요법이 2차 림프에 결합하는 것을 예방하고 림프구고갈 시키키기 위한 가장 바람직한 방법이다.

용어 정의

본 발명의 실시예를 기술하기 위해 사용된 정의:

항체 의존적 세포 매개 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; ADCC)은 또한 항체-의존 세포성 세포독성 이라고도 불리우며, 면역계의 이펙터 세포가 막-표면 항원이 특정 항체에 의해 결합된 표적세포를 능동적으로 용해시키는 세포-매개 면역 방어의 매커니즘이다. 표적 세포 또는 미생물(microbe)이 항체로 코팅되고, 특정 유형의 백혈구에 의해 사멸되는 일종의 면역 반응이다. 백혈구는 항체에 결합하여, 표적 세포 또는 미생물을 죽이는 물질을 방출한다. 항체-의존적 세포-매개 세포독성 및 항체 의존 세포성 세포독성이라고도 불리운다. 항체-의존적 세포-매개 독성(ADCC)은 세포독성 과립의 내용물의 방출 또는 세포 사멸 유도 분자의 발현을 특징으로 하는 비 식세포성 과정을 통한 세포독성 이펙터 세포에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 사멸이다. ADCC는 면역글로불린(Ig)의 Fc 영역에 결합하는 이펙터 세포 표면에 존재하는 당단백질인 특정 Fc 수용체(FcRs)와 표적 결합 항체(IgG 또는 IgA 또는 IgE 클래스에 속함)의 상호작용을 통해 유발된다. ADCC를 매개하는 이펙터 세포는 자연살해세포(natural killer (NK) cells), 단핵구(monocytes), 대식세포(macrophages), 호중구(neutrophils), 호산구(eosinophils) 및 수지상 세포(dendritic cells)를 포함한다. ADCC는 효능이 다수의 파라미터(표적 세포의 표면상 항원의 밀도 및 안정성; 항체 친화도 및 FcR-결합 친화도)에 의존하는 신속한 이펙터 매커니즘이다. 치료용 항체에 가장 많이 이용되는 IgG 서브클래스인 인간 IgG1을 포함하는 ADCC는 Fc부분의 글리코실화 프로파일 및 Fcγ 수용체의 다형성에 크게 의존한다.

보체 매개 세포독성(Complement-Mediated Cytotoxicity; CMC): CMC는 항체 코팅된 표적 세포가 보체 카스케이드의 구성성분을 모집하고 활성화시킴으로써 세포 표면에 막 공격 복합체(Membrane Attack Complex; MAC)를 형성한 뒤, 세포를 용해하는 매커니즘이다.

림프구고갈(lymphodepletion)의 생물학적 매커니즘은 자연사멸(apoptosis) 또는 세포괴사(necroptosis) 또는 파이롭토시스(pyroptosis) 또는 자가포식(autophagy) 또는 온코시스(oncosis)를 통한 예정된 세포 사멸의 유도를 의미한다. 다양한 자극은 세포괴사라고 불리우는 비 자연사멸 형태의 세포 죽음을 일으킬 수 있는데 이는 세포 사멸에 필요한 카스파제(caspase)가 억제될 때 발생한다. 파이롭토시스는 많은 측면에서 자연사멸과는 다른 카스파제-의존적 예정 세포 사멸 형태이다. 자연사멸과는 달리, 카스파제-1 또는 카스파제-11(인간의 경우 카스파제-5)의 활성화에 의존한다. 자가포식은 리소좀 의존적 과정이다.

자연사멸: 가장자리 영역으로 유해 물질을 방출하지 않고 세포의 제거를 이끄는 예정된 일련의 사건인 세포 사멸 형태. 자연사멸은 오래된 세포, 불필요한 세포 및 건강에 해로운 세포를 제거함으로써 신체의 건강을 발달시키고 유지하는데 중요한 역할을 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 “및/또는”은 다른 것과 함께 또는 따로, 두개의 특정한 특징이나 구성요소 각각을 개시하는 내용으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 명세서의 “A 및/또는 B”와 같은 어구에 사용된 용어 “및/또는”은 “A 및 B”“ 또는 B”“”단독) 및 “B”단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로 “A, B 및/또는 C”와 같은 어구에 사용된 용어 “및/또는”은 다음의 경우 각각을 포함하도록 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); C(단독).

양 또는 시간 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 “약”이라는 용어는 +/- 20% 또는 +/-10%의 변동을 지칭한다.

“투여하는”은 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 제제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 예시적인 투여 경로는 정맥 내(intravenous), 근육 내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 복강 내(intraperitoneal), 척추(spinal) 또는 다른 비경구 투여 경로(other parenteral routes of administration), 예를 들어, 주사(injection) 또는 주입(infusion)에 의한 것을 포함한다. 본 명세서에 사용된 어구 “비경구 투여는 일반적으로 주사에 의한 장 내 및 국소 투여 이외의 투여방식을 의미하며, 이에 제한되지는 않으나, 정맥 내(intravenous), 근육 내(intramuscular), 동맥 내(intraarterial), 척추강 내(intrathecal), 림프 내(intralymphatic), 병변부위 내(intralesional), 피막 내(intracapsular), 안와 내(intraorbital), 심장 내(intracardiac), 피부 내(intradermal), 복강 내(intraperitoneal), 기관지경(transtracheal), 피하(subcutaneous), 피하(subcuticular), 관절 내(intraarticular), 피막 하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척수 내(intraspinal), 경막 외(epidural) 및 흉골 내(intrasternal) 주사 및 주입뿐만 아니라, 생체 내 전기천공(in vivo electroporation)을 포함한다. 일 실시예에서, 제제는 비-비경구 경로(non-parenteral route) 즉, 경구를 통해 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소(topical), 표피(epider mal) 또는 점막(mucosal) 경로의 투여, 예를 들어 비강 내로(intranasally), 질로(vaginally), 직장으로(rectally), 설하로(sublingually) 또는 국소부위로(topically)의 경로를 포함한다.

약리학적 용량은 신체에서 정상 수준을 훨씬 초과하는 용량이다.

본 명세서에서 사용된 “항종양 효과”는 종양 부피 감소, 종양 세포 수 감소, 종양 세포 증식 감소, 전이의 수 감소, 전체 또는 무 진행 생존의 증가, 기대 수명의 증가 또는 종양과 관련된 다양한 생리학적 증상의 개선으로 나타날 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. 항종양 효과는 또한 종양의 발생의 예방 예를 들어, 백신을 지칭할 수 있다.

치료제는 상기 치료제가 없는 세포 면역요법과 비교하여 세포 면역요법의 효능을 향상시키는 작용제이다

용어 “자가유래(autologous)”는 개체가 인간이든 다른 동물이든, 나중에 재 도입될 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 의미한다.

용어 “동종이형(allogenic)”은 개체가 인간이든 다른 동물이든, 동일한 종의 다른 개체에 도입되는 하나의 개체로부터 유래된 임의의 물질을 의미한다.

용어 덱사메타손(Dex로도 언급됨) 비-배타적으로 임의의 제형, 액체 용액(liquid solution), 액체 현탁액(liquid suspension), 경구 용액(oral solution), 정제(tablet form), 덱사메타손의 활성 성분을 함유하는 액체에 용해된 정제 형태(tablet form dissolved in a liquid containing the active ingredient of dexamethasone), 주사가능한 형태(injectable form), 젤 형(gel formulation), 패치형(patch formulation) 또는 활성성분 덱사메타손을 함유하는 임의의 제형에 관한 것이다.

용어 글루코코르티코이드 수용체 조절제는 비-배타적으로 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절제에 관한 것으로 다음을 비-배타적으로 포함한다: 화합물 A [CpdA; (2-((4-acetophenyl)-2-chloro-N-methyl)ethylammonium-chloride)] 및 N-(4-methyl-1-oxo-1H-2,3-benzoxazine-6-yl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-4-methylpentanamide (ZK216348), AL-438, Mapracorat , LGD-5552 , RU-24858, Fosdagrocorat, PF-802, Compound 10, MK5932, C108297, LGD5552, 및 ORG 214007-0.

면역독소는 독소와 함께 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 성장인자를 함유하는 단백질이다. 면역독소는 천연 결합 도메인이 없는 전체 단백질 독소에 항체를 화학적으로 접합시킴으로써 생성된다. 성장 인자 및 사이토카인과 같은 단일 클론 항체(MoAbs)보다 작은 면역 단뱁ㄱ질은 또한 단백질 독소에 화학적으로 접합되고 유전적으로 융합된다. 면역독소 구조에 사용되는 독소는 박테리아, 진균 및 식물에서 유래하며 대부분 단백질 합성을 억제함으로써 기능한다. 면역 독소에 일반적으로 사용되는 박테리아 독소는 디프테리아 독소(DT) 및 슈도모나스 외독소(PE)의 독소를 포함한다. 면역독소에 사용되는 식물 독소는 리신의 A 사슬 (A chain of ricin; RTA) 및 리보솜 불활성화 단백질 젤로닌(ribosome inactivating proteins(RIPs) gelonin), 포크위드 항바이러스 단백질 (pokeweed antiviral protein) 및 도데캔드론(dodecandron)을 포함한다. 이들은 효소이기 ?문에, 하나의 독소분자는 많은 기질 분자에 작용할 수 있으며, 세포에 치명적인 영향을 미친다. 디프테리아 독소(DT) 및 슈도모나스 외독소(PE)와 같은 독소는 신장 인자 2(elongation factor 2; EF-2)에 영향을 미쳐 단백질 합성을 방해한다.

본 명세서에 사용된 용어 전신 주사는 비-배타적으로 수초 또는 수시간 내에 빠르게 세포 치료제의 순환수준에 이르게 하고 비-배타적으로 정맥 내(intravenous), 복강 내(intraperitoneally), 피하(subcutaneous), 비강 점막하층을 통해(via nasal submucosa), 혀로(lingual), 기관지 내시경을 통해(via bronchoscopy), 정맥 내(intravenous), 동맥 내(intra-arterial), 근육 내(intra-muscular), 안구 내(intro-ocular), 선조체 내(intra-striatal), 피하(subcutaneous), 피부 내(intradermal), 피부 패치에 의해(by dermal patch), 스킨 패치에 의해(by skin patch), 패치에 의해(by patch), 뇌 척수액 내로(into the cerebrospinal fluid), 간문맥 내로(into the portal vein), 뇌 내로(into the brain), 림프계 내로(into the lymphatic system), 흉강 내(intra-pleural), 안구 뒤(retro-orbital), 피부 내(intra-dermal), 비장 내로(into the spleen), 림프 내(intra-lymphatic), 등과 관련된 투여 경로와 관련된다.

본 명세서에 사용된 용어 '주입부위'는 비-배타적으로 종양 내(intra-tumor), 또는 신장 또는 간 또는 췌장 또는 심장 또는 폐 또는 뇌 또는 비장 또는 눈과 같은 조직내, 근육 내(intra-muscular), 안구 내(intro-ocular), 선조체 내(intra-striatal), 피부 내(intradermal), 피부 패치에 의해(by dermal patch), 스킨 패치에 의해(by skin patch), 패치에 의해(by patch), 뇌 척수액 내로(into the cerebrospinal fluid), 뇌 내로(into the brain) 등에 관한 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 '키메라 항원 수용체(들)(chimeric antigen receptor(s); CAR)은 비-배타적으로 강력한 T 세포 활성화 도메인에 융합된 항체의 항원 결합 도메이을 함유하는 구조물과 관련이 있다. CAR 구조물로 변형된 T 세포는 항원에 결합하고 결합된 세포를 공격하도록 자극될 수 있다. 인공 T 세포 수용체(키메라 T 세포 수용체, 키메라 면역수용체, 키메라 항원수용체(CARs)로도 알려짐)는 면역 이펙터 세포에 임의의 특이성을 이식하는 조작된 수용체이다. 상기 수용체는 다른 출처로부터의 부분으로 구성되어 있기 ?문에 키메라라고 한다.

본 명세서에 사용된 용어 림프구고갈은 비-배타적으로 골수, 흉선, 림프절, 폐 또는 비장 또는 다른 기관과 같은 또다른 기관에 림프구를 재분배시키지 않고 말초 혈액에서의 림프구 수의 감소에 관한 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 세포독성 림프구고갈은 ADCC, CMC 또는 직접적인 용해 또는 림프구의 세포독성 제거의 메커니즘을 통한 말초 혈액에서 림프구 수의 감소에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용된 용어 '세포 면역요법(cellular immunotherapy)', '입양 세포 면역요법(adoptive cellular immunotherapy)', '입양 세포 요법(adoptive cellular therapy; (ACT)' 또는 세포 면역요법(cell immunotherapy) 또는 세포 요법(cell therapy)은 비-배타적으로 암, 자가면역 질환 및 특정 바이러스 감염과 같은 질병과 직접적으로 싸우는 면역 계통유래의 세포 또는 면역계의 질병과의 싸움을 돕는데 사용되는 세포를 함유하는 치료제와 관련이 있다. 세포 면역요법은 자가유래 또는 동종이형 공급원으로부터 유래될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 입양 면역요법은 입양 T세포 면역요법, 즉 T 세포 요법일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 사전컨디셔닝은 ACT 이전에 세포독성 림프구고갈제 또는 NTLA로 처리된 환자의 준비에 관한 것이다.

생물학적 요법이라고도 불리는 본 명세서에서 사용된 용어 면역요법은 암, 자가면역 질환 또는 감염과 싸우기 위해 신체의 자연적 방어를 강화시키도록 설계된 감염 치료를 위한 치료의 한 유형이다. 면역 체계 기능을 향상시키거나, 회복시키기 위해, 신체 또는 실험실에서 만들어진 물질을 사용한다. 용어 “면역요법”은 면역 반응을 유도, 향상, 억제 또는 다르게 수정하는 것을 포함하는 방법에 의해 질병을 앓고 있거나, 질병의 발병 또는 재발을 겪을 위험이 있는 대상의 치료를 의미한다. 면역요법의 예로서, T 세포 요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. T 세포 요법은 입양 T 세포 요법(adoptive T cell therapy), 종양-침윤 림프구 면역요법(tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) immunotherapy), 자가유래 세포 요법(autologous cell therapy), 엔지니어링된 자가유래 세포 요법(engineered autologous cell therapy; eACT), 및 동종 이형 T 세포 이식을 포함할 수 있다. 그러나, 본 기술 분야의 통상의 기술자는 본 명세서에 개시된 상기 컨디셔닝 방법이 이식된 T 세포 요법의 효과를 향상시킬 것이라는 것을 쉽게 인식할 수 있다. T 세포 요법의 예는 미국 특허공개번호: 2014/0154228 및 2002/0006409, 미국 특허등록번호: 5,728,388 및 국제 출원번호: WO 2008/081035에 개시되어 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "면역 조절"은 비-배타적으로 암, 자가 면역 질환 또는 감염에서, 종양, 자가면역 유발 세포 또는 바이러스 조절, 안정화, 및 질병의 잠재적 박멸을 위해 환자의 면역계를 이용하는 것을 목표로하는 다양한 치료법에 관한 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 면역 조절제는 비-배타적으로 (항체 형성의 자극 또는 백혈구 세포 활성 억제에 의해) 면역 반응 또는 면역 시스템의 기능을 변형하는 화학 작용제 (예 : 덱사메타손) 또는 생물학적 작용제 (예 : HUMIRA174 및 리툭시 맙)와 관련이 있다. 면역 억제제에 해당하는 전통적인 면역 조절 약물은 비-배타적으로 글루코코르티코이드, 칼시뉴린 억제제, 항 대사제 및 알킬화제와 관련이 있다. 항 대사 물질은 비-배타적으로 토퓨린(topurine) 유사체(예를 들어, 아자티오프린(azathioprine) 및 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)), 및 엽산 길항제 (folate antagonists; 예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate) 및 답손(dapsone))에 관한 것이다.

면역 억제제(Immunesuppressants 또는 immunosuppressants)는 면역 반응을 억제 또는 예방할 수있는 화학적 또는 생물학적 제제일 수 있다. 예를 들어, CD26 및 덱사메타손에 대한 길항제는 면역 억제제이다. 본 발명에서 사용 된 NTLA는 NTLA 면역억제제일 수있다.

본원에 사용 된 용어 "T 세포 요법"은 비-배타적으로 실험실에서 엄격하게 제어조건 하에서 생성 될 수 있고 암, 자가 면역 또는 감염과 같은 질병을 치료하기 위해 환자에게 제공 될 수있는 면역 세포 또는 항체와 관련된다. T 세포 요법은 면역요법의 한 유형이며, 환자 자심의 면역세포- 특히, T세포라고 불리우는 백혈구를 복용하고 종양을 공격하도록 재프로그래밍 하는 것을 포함한다.

면역 요법의 T 세포는 본 기술 분야에 공지된 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 조혈 줄기 세포 집단으로부터 in vitro에서 분화될 수 있거나, T세포는 대상으로부터 얻어질수 있다. T 세포는 예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 골수(bone marrow), 림프절 조직(lymph node tissue), 제대혈(cord blood), 흉선 조직(thymus tissue), 감염 부위 유래의 조직(tissue from a site of infection), 복수(ascites), 흉막 삼출액(pleural effusion), 비장 조직 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 또한, T 세포는 본 기술 분야에서 이용 가능한 하나 이상의 T 세포주로부터 유래될 수있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지 된 임의의 수의 기술, 예를 들어 FI COLL™ 분리 및/또는 성분 채집 술(apheresis)을 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 수득될 수 있다. T 세포 요법을 위해 T 세포를 분리하는 추가적인 방법은 미국 특허 공개번호 2013/0287748에 개시되어 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.

용어 입양 세포 전달로서 알려진 “eACT™”으로 약칭될 수 있는 “엔지니어링된 자가유래 세포 요법(engineered autologous cell therapy”은 환자 자신의 T 세포가 수집되고, 순차적으로 하나 이상의 종양 세포 또는 악성종양(malignance)의 세포표면에 발현된 하나이상의 항원을 인식하고 표적화하도록 유전적으로 변형되었다. T 세포는 예를들어, 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptors; CAR) 또는 T 세포 수용체(T cell receptor; TCR)를 발현하도록 엔지니어링될 수 있다. CAR 양성(+) T 세포는 공동 자극 도메인 및 활성화 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 부분에 연결된 특정 종양 항원에 특이성을 갖는 세포 외 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragment; scFv)을 발현하도록 엔지니어링될 수 있다. 상기 공동자극 도메인은 예를 들어, CD28로부터 유래될 수 있고, 상기 활성화 도메인은 예를 들어, CD3-zeta 로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, CAR는 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 공동자극 도메인을 갖도록 설계된다. CAR scFv는 예를 들어, NHL, CLL 및 비-T세포 ALL을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 모든 정상 B 세포 및 B 세포 악성종양을 포함하는 B세포 계통의 세포에 의해 발현되는 막 관통 단백질인 CD19를 표적화하도록 설계될 수 있다. CAR+T 세포요법 및 구성의 예는 미국 특허 공개번호: 2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309, 및 2014/0050708에 개시되어 있으며, 이들 참고문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.

용어 "컨디셔닝(conditioning)" 및 "사전컨디셔닝(pre-conditioning)"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, T 세포요법이 필요한 환자 또는 동물을 적합한 조건으로 준비하는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 컨디셔닝은 T세포요법 전에, 비-배타적으로 배아 중심 및 가장자리 영역의 수 감소, 내생 림프구(endogenous lymphocytes)수 감소, 사이토카인 싱크의 제거, 하나 이상의 항상성 사이토카인 또는 전-염증 인자의 혈청 수준 증가, ?디셔닝 후 투여된 T 세포의 이펙터 기능 향상, 항원제시세포의 활성화 및/또는 이용가능성의 향상 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 “입양 면역요법” 또는 “세포 입양 면역요법”은 비-배타적으로, 관련되거나 관련이 없는 환자(자가유래; autologous 또는 자연발생; autogenic) 또는 공여자(동종이형; allogeneic)로부터 성장된 면역세포 및 실험실에서 성장된 면역세포와 관련이 있다. 이들은 암 세포, 자가면역 유발 세포를 죽이거나 또는 감염과 싸울수 있는 면역세포의 수를 증가시킨다. 상기 면역세포는 면역계가 질병과 싸우는 것을 돕기위해 환자에게 다시 제공된다. 이를 세포 입양 면역요법이라고도 부른다. 상기 면역세포는 대식세포, 단핵구, 수지상세포, 호중구, 과립구, 식세포, 비만세포, 호염기구, 흉선세포 또는 선천성 림프세포 또는 이들의 임의의 조합과 비-배타적으로 관련된 면역계의 T 세포 및/또는 다른 세포일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 작용제(agonist)는 비-배타적으로, 수용체의 효과(들)를 매개하는데 필수적인 특정 수용체 또는 하류 신호 전달 경로를 활성화시키는 임의의 엔티티(entity)와 관련이있다. 작용제는 비-배타적으로, 항체, 항체 단편, 가용성 리간드, 소분자, 고리형 펩타이드, 가교제(cross-linking agents)와 관련될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 길항제(antagonist)는 비-배타적으로 수용체의 카운터 구조(들)의 결합, 또는 수용체의 효과(들)를 매개하는 데 필수적인 특정 수용체 또는 하류 신호 전달 경로의 활성화를 방해하는 임의의 엔티티에 관련이 있다. 길항제는 비 배타적으로 항체, 항체 단편, 가용성 리간드, Fc 융합 수용체, 키메라 수용체, 소분자, 고리형 펩타이드, 펩타이드에 관련이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 억제제는 비 배타적으로 특정 수용체의 표적 효과를 감소시키는 임의의 엔티티에 관한 것이다. 억제제는 소분자, 안티센스 제, siRNA 및 마이크로 RNA를 포함하는 핵산일 수있다.

본 명세서에서 사용된 용어 “림프구”는 자연 살해(NK) 세포, T 세포 또는 B세포를 포함한다. NK 세포는 선천 면역계의 주요한 성분을 나타내는 세포독성(cytotoxic; cell toxic) 림프구의 한 유형이다. NK 세포는 종양 및 바이러스에 감염된 세포를 거부한다. 이들은 예정 세포사멸 또는 아폽토시스(apoptosis)의 과정을 통해 작동한다. 이들은 세포를 죽이기 위한 활성화가 필요하지 않기 ?문에 “자연 살해자(natural killer)”로 이름지어졌다. T 세포는 세포 매개 면역에서 중요한 역할을 한다(항체는 관련이 없음). 이의 T-세포 수용체(TCR)은 다른 림프구 유형과 그들을 차별화한다. 면역계의 특화된 기관인 흉선(thymus)은 주로 T 세포의 성숙을 담당한다. 6가지 유형의 T 세포가 있는데 즉: 도움 T 세포(Helper T-cells; 예, CD4+ 세포), 세포독성 T 세포(Cytotoxic T-cells; TC, 세포독성 T 림프구, CTL, T-살해 세포, 세포용해 T 세포, CDS+ T-세포 또는 킬러 T 세포로도 알려짐), 기억 T 세포(Memory T-cells; (i) naive 세포와 유사한 줄기 기억 T scM 세포(stem memory T scM cells)는 CD45RO-, CCR 7 +, CD45RA+, CD62L+(L-selectin), CD27+, CD28+ 및 IL-7Ra+이나, 이들은 많은 양의 CD95, IL-2R~, CXCR3, LFA-1를 발현하고, 기억 세포에 특유한 수많은 기능적 특성을 나타냄); (ii) 중심 기억 TcM 세포는 L-selectin 및 the CCR7을 발현하고, 그들은 IL-2를 분비하지만, IFNy 또는 IL-4는 분비하지 않으며, (iii) 이펙터 기억 TEM 세포는(effector memory T EM cells) L-selectin 또는 CCR 7을 발현하지 않지만 IFNy 및 IL-4와 같은 이펙터 사이토카인을 생산한다), 조절 T 세포(Tregs, 억제 T 세포, 또는 CD4+CD25+ 조절 T 세포), 자연살해 T 세포(NKT) 및 감마 델타 T 세포. 반면, B-세포는 체액 면역(항체 관련)에 중요한 역할을 한다. 그것은 항체와 항원을 만들고항원 제시세포의 역할을 수행하고, 항원 상호작용의 활성화 이후에 기억 B-세포로 바뀐다. 포유동물에서, 미성숙 B 세포는 그 이름이 유래된 골수에서 형성된다.

용어 “자가유래(autologous)”는 나중에 개체에 재도입될 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 의미한다

용어 “동종 이형(allogeneic)”은 물질이 도입된 개체와 동일한 종의 상이한 동물로부터 유래된 임의의 물질을 의미한다. 하나이상의 유전자좌(loci)에서의 유전자가 동일하지 않은 경우, 둘 이상의 개체가 서로 동종 이형이라고 한다. 일 관점에서 동일한 종의 개체로부터 동종 이형 물질은 유전적으로 항원적으로 상호작용하기에 충분하지 않을 수 있다.

용어 “암(cancer)”은 비정상 세포의 조절되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환을 의미한다. 암세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 퍼질 수 있다. 다양한 암의 예들은 본 명세서에 기재되어 있으며, 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 피부암(skin cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 신장암(renal cancer), 간암(liver cancer), 뇌암(brain cancer), 림프종(lymphoma), 백혈병(leukemia), 폐암(lung cancer) 및 유사한 것들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 “종양(tumor)”및 “암(cancer)”은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 예를 들어 상기 용어는 고체 및 액체, 예를들어 확산 또는 순환 종양을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 “암” 또는 “종양”은 악성 암 및 종양뿐만아니라 악성전암(premalignant)도 포함한다.

특정 암은 화학 요법 또는 방사선요법에 반응할 수 있거나 암은 내화성일 수 있다. 내화성 암은 외과적 개입으로 수정할 수 없는 암을 말하며 암은 처음부터 화학 요법이나 방사선요법에 반응하지 않거나 시간이 지남에 따라 암이 반응하지 않는다.

본 명세서에서 사용된 “항 종양 효과”는 종양 부피 감소, 종양 세포 수 감소, 조양 세포 증식 감소, 전이의 수 감소, 전체 또는 무진행 생존의 증가, 기대수명의 증가, 또는 종양과 관련된 다양한 생리학적 증상의 개선을 의미한다. 항 종양 효과는 또한 종양의 발생의 예방 예를들어, 백신을 의미할 수 있다.

PFS로 약칭될 수 있는 용어, ”무진행 생존 (progression-free survival)”은 악성 림프종에 대한 개정된 IWG 반응 기준에 따라 치료 날짜로부터, 질병 진행 날짜까지의 시간 또는 임의의 원인으로 사망한 때 까지의 시간을 의미한다.

“질병 진행 (Disease progression)”은 방사선 촬영이나 다른 방법으로 악성 병변을 측정하여 평가한다. 증상과 징후가 없는 상태에서, 질병 진행으로 인한 사망은 1차 종양 유형(예, DLBCL)로서 보고되어야 한다.

본 명세서에 사용된, DOR로 약칭될 수 있는, “반응 기간”은 악성 림프종에 대한 개정된 IWG 반응 기준에 따라, 대상의 첫번째 객관적 반응 및 질병 진행이 확인된 날짜 또는 사망사이의 기간을 의미한다.

OS로 약칭될 수 있는 용어 “전체 생존”은 치료일로부터 사망일까지의 시간을 의미한다.

본 명세서에 개시된 “용량(dose)”은 “체중 기반 용량” 또는 “체표면적(BSA) 기반 용량”으로 제시될 수 있다. 체중 기반 용량은 환자의 체중, 예를들어 mg/kg에 기초하여 계산되는 환자에게 투여되는 용량이다. BSA 기반 용량은 환자의 표면적, 예를 들어 mg/m²에 기초하여 계산되는 환자에게 투여되는 용량이다. 두가지 형태의 용량 측정은 체중 기반 용량에 37을 곱하거나, BSA 기반 용량을 37로 나누어 인간 에게 투여하기 위해 변환될 수있다.

용어 “대상(subject)”및 “환자(patient)”는 상호교환적으로 사용되며 인간 또는 동물을 지칭한다.

용어 “감소(reducing)”및 “감소(decreasing)”는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며 원래보다 작아지는 변화를 나타낸다. “감소(reducing)”및 “감소(decreasing)”은 상대적인 용어이며, 측정 전과 측정 후의 비교가 필요하다. “감소(reducing)”및 “감소(decreasing)”는 완전한 고갈을 포함한다.

“치료” 또는 “치료하는”은 발병, 진행, 발달, 심가성 또는 증상의 재발, 합병증 또는 증상, 또는 질병과 관련된 생화학적 지표를 역전, 완화, 개선, 억제, 속도 저하 또는 예방하기 위한 대상에게 활성제의 투여 또는 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 프로세스를 의미한다.

선택적 표현(예, “또는”)의 사용은 대안의 하나, 둘 모두, 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다, 본 명세서에서 사용된 부정관사 “a” 또는 “an”은 임의의 언급되거나 열거된 구성 요소의 “하나 이상”을 지칭하는 것으로 이해 되어야 한다.

용어 “약” 또는 “필수적으로 포함하는”은 통상의 기술자가 결정한 특정 값 또는 구성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 구성을 지칭하며, 이는 값 또는 구성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존한다. 예를들어, “약” 또는 “필수적으로 포함하는”은 해당 기술 분야의 관례에 따라, 1 또는 1 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다. 선택적으로, “약” 또는 “필수적으로 포함하는”은 최대 20%(즉 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를들어 약 3mg은 2.3 mg 내지 3.6 mg(20%) 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 및 프로세스와 관련하여, 상기 용어는 최대 10배 또는 최대 5배의 값을 의미할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 특정 값 또는 구성이 출원 및 청구범위에 제공되는 경우, "약"또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 특정 값 또는 구성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에있는 것으로 가정되어야한다.

본 명세서에 기술된 임의의 농도 범위, 백분율 범위 비율 범위, 또는 정수 범위는 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한경우 이들의 분율 (예: 정수의 1/10 및 1/100)로 이해된다.

범위: 본 발명의 다양한 관점은 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 설명은 편의 및 간결성을 위한 것이며, 본 발명의 범위에 대해 융통성 없이 제한적으로 해석되어서는 안된다, 따라서 범위의 설명은 모든 가능한 하위 범위 및 그 범위 내의 개별적 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어 3부터 12까지의 범위는 3.1, 3.2, 3.3 등이 포함된다.

비장(spleen)은 백색 펄프(white pulp) 및 적색 펄프(red pulp)를 모두 포함한다. 비장의 레드 펄프는 순환계에 노화되거나 결함있는 적혈구 및 항체로 코팅된 박테리아 또는 적혈구를 정상적으로 거르고 제거하는 대식세포를 보유한다. 비장의 백색 펄프는 림프 부분을 포함하며, 면역 감시 및 반응에 중요하다: 침입 병원체에 대한 항체를 합성하고 출혈이나 감염에 반응하여, 혈소판과 호중구를 방출한다. 발달동안 비장은 첫 조혈 부위(the first site of hematopoiesis)를 포함하여 여러가지 역할을 하는 것으로 여겨진다(임신 6주). 전임상 및 임상 시험은 세포독성 화학요법 사전컨디셔닝 없이, 세포 면역요법의 투여 후 1시간 내에 수환계에서 제거되고 비장되는 것을 입증하였다. 순환계에서 세포 면역요법을 유지하기 위해, 전형적으로 세포 면역요법의 투여 48시간 전에 세포독성 화학요법 사전컨디셔닝은 세포 면역요법의 투여 즉시 이루어져야 한다. 4주 전 또는 골수 회복을 위한 전치료 시간에 세포독성 화학요법 사전컨디셔닝을 실시하는 경우, 순환계에서 세포 면역요법을 유지시키는 것은 효과적이지 않다(Ritchie DS et al. Mol Ther. Nov;21(11):2122-9 (2013)).

비장의 백색 펄프의 주변동맥 림프 초(periarterial lymphoid sheaths; PALS)는 주로 T세포가 존재하며, 림프 부분은 주로 B 세포가 존재한다. 배아 중심(germinal center; GC)은 말초 림프조직의 림프절 또는 림프 결절, 및 비장의 백색 펄프에 있는 부위로, 이곳에서 중심세포(Centrocyte)로 알려진 강력한 성숙 B 림프구가 항체 반응 동안 체세포초돌연변이(somatic hypermutation) 및 클래스 스위치를 통해 빠르게 증식, 분화 돌연변이 된다. 배아 중심은 B 세포 채액성 면역 반응의 중요한 부분이다. 이들은 T-의존성 항원에 의한 B-세포의 활성화 이후에 동적으로 발생한다. 조직학적으로, GC는 림프 조직에서 미세하게 구별되는 부분을 나타낸다. 활성화된 B-세포는 일차 포커스에서 일차 여포 여포성 시스템(primary follicles follicular system)로 이동하고, 여포성 수지상 세포(follicular dendritic cells; FDC)의 환경에서 단일클론 확장을 시작한다.

며칠 동안 확장한 후, B 세포는 그들의 항체-암호화 DNA를 돌연변이시켜 배아 중심에서 다양한 클론을 생성한다. 여기에는 체세포초돌연변이(somatic hypermutation)로 인한 무작위 치환, 삭제 및 삽입이 포함된다. FDC로부터의 확인되지 않은 자극에 따라, 성숙 B 세포(중심모세포, Centroblasts)는 암 영역(dark zone)에서 광 영역(light zone)으로 이동하여 그들의 항체를 그들의 표면에 노출시키기 시작하고, 이 단계에서 중심 세포로 지칭된다. 중심세포는 자연사멸 활성화된 상태이며, 항원을 나타내는 FDC로부터의 생존 신호와 경쟁한다. 이러한 치료 과정은 항체의 항원에 대한 친화력에 의존하는 것으로 여겨진다. 기능성 B-세포는 최종 분화 신호를 얻기 위해 헬퍼 T 세포와 상호작용 해야한다. 또한, 이는 예로서, IgM에서 IgG로의 이소타입 전환을 포함한다. T 세포와의 상호작용은 자가 반응성 항체의 생성을 방지하는 것으로 여겨진다. B 세포는 혈장 세포 확산 항체 또는 동일한 항원과의 후속 접촉에서 활성화될 기억 B 세포가된다. 또한 재활용 가설에 따라 증식, 돌연변이 및 선택의 전과정을 다시 시작할 수도 있다.

비장의 백색 펄프 영역 내에 함유 된 B 세포는 특정 분자 마커로 염색함으로써 확인되는 특정 영역으로 추가로 구분될 수있다. 비장의 가장자리 영역에는 백색 펄프와 경계를 이루는 비순환 성숙 B 세포가 포함되어있어 백색과 적색 펄프를 분리하고 높은 수준의 CD21과 IgM, CD24와 CD79a 및 측정 가능한 수준의 CD9와 CD22를 나타낸다. 맨틀 구역(mantle zone)은 정상적인 배아 중심 여포를 둘러싸고, CD21, CD23 및 CD38을 발현한다. 여포성 영역(follicular zone)은 배아 중심 내에 포함되어 있고, 높은 수준의 IgD 및 CD23, 중간수준의 CD21 및 CD24를 발현하며, PNA 염색으로 확인할 수 있다. 배아 중심은 PNA 결합에 의해 가장 잘 구별되며 여포 영역보다 더 높은 수준의 CD54를 발현한다. 배아 중심에는 모든 배아중심에 고르게 분포하는 것처럼 보이는 T 세포 집단이 있다. 배아 중심은 전통적으로 T 헬퍼 세포를 필요로하는 면역 반응과 관련이 있지만 절대적인 것은 아니다. 배아 중심은 초가변 유전자 돌연변이가 발생하고 고친화도 IgG 생성 B 세포가 생성되는 곳이다. 활성 배아 중심에는 유형의 대식세포(tangible macrophage)와 CD21 발현 수지상 세포가 있다. 여포 중심은 또한 CD45R (B220)의 발현에 의해 식별될 수있다 (Cytotoxicologic Pathology, 35 : 366-375, 2007). CD45R 여포 중심은 Bcl6 및 Bcl2를 발현하는 배아 중심 주변에서 발견된다(BioEssays 29 : 166-177, 2007; Cytotoxicol Pathol 34 (5) : 648-655, (2006)).

면역계의 세포

병원체 또는 암세포에 대한 반응은 면역 반응과 관련된 다수의 다양한 세포 유형의 복잡한 상호작용 및 활성에 의해 조정된다. 선천성 면역 반응은 첫 번째 방어선이며, 병원체 노출 직후에 발생한다. 호중구 및 대식세포와 같은 식세포, 세포독성 자연 살해(NK) 세포 및 과립구에 의해 수행된다. 후속적인 적응 면역 반응은 항원-특이적 방어 메커니즘을 유발하고 발달하는데 수 일이 소요될 수 있다. 적응 면역에서 중요한 역할을 하는 세포 유형은 식세포 및 수지상 세포를 포함하는 항원 제시 세포이다. T세포 서브셋, B세포 및 대식세포를 포함하는 많응 세포 유형의 항원-의존적 자극은 모두 숙주 방어에 중요한 역할을 한다. 면역세포는 비-배타적으로 B 세포, 수지상 세포, 과립구, 선천성 림프 세포(Innate Lymphoid Cells; ILCs), 거핵세포(Megakaryocytes), 단핵구/대식세포(Monocytes/Macrophages), 골수 유래 억제 세포(Myeloid-derived Suppressor Cells; MDSC), 자연 살해 세포(Natural Killer (NK) Cells), 혈소판(Platelets), 적혈구(Red Blood Cells; RBCs), T 세포(T Cells), 흉선세포(Thymocytes)와 관련이 있다.

세포 면역요법을 위한 세포 타입

본 발명의 일 실시예에서, 상기 세포 면역요법은 자가유래 (autologous) 또는 동종이형(allogeneic), 내인성(endogenous) 또는 외인성(exogenous)일 수 있다. 상기 세포 유형은 세포 면역치료를위해 비배타적으로, 하기 임의의 유형의 단일 또는 조합 세포요법으로서 사용된다: 대식세포(macrophages), 식세포(phagocytes), 관용 수지상 세포(toleragenic dendritic cells), 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes), 입양 세포 전달(adoptive cell transfer), 입양 세포 요법(adoptive cell therapy), 입양 T 세포 요법(adoptive T cell therapy), 키메라 항원 수용체 세포(chimeric antigen receptor cells), 유전적으로 엔지니어링 된 TCR 세포(genetically engineered TCR cells), 유전적으로 엔지니어링된 TCR-변형 T 세포(genetically engineered TCR-modified T cells), CAR T 세포, 조절 T 세포 전달, 세포 입양 면역요법(cellular adoptive immunotherapy), 세포 면역요법(cellular immunotherapy), 세포 면역-종양학 (cellular immune-oncology), IL-2 및 IL-2 단일클론 항체 (JES6-1) 확장된 Treg으로 구성된 생체 내 복합체 IL-2C, T-세포 백신을 위한 T-세포 수용체(TCR) 면역성, 오토로지컬 다클론 T-세포 백신(autological polyclonal T-cell vaccines; TCVs), Treg-of-B 세포(조절 T의 특정 서브셋을 유도하는 B 세포)의 입양 전달, GC-유도된 또는 ATF3-결핍 G-MDSCs(myeloid derived suppressor cells)의 입양전달, 유전적으로 엔지니어링된 림프구, RNA 리다이렉트된(redirected) 자가유래 T 세포(autologous T cells), T-세포 자연 살해 세포, 수용체 NKG2D 세포, CD4+ 세포, CD8+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ 및 CD8 T 세포의 혼합물, MDSCs, CTLs, EBV-CTLs, 바이러스 특이적 세포독성 T 림프구(virus specific cytocytotoxic T lymphocytes; CTLs), 사이토카인 유도된 살해세포(cytokine-induced killer cells), 항원 펄스 수지상 세포(antigen pulsed dendritic cells), CMV-CTLs, 자연 수지상 세포(natural dendritic cells), 수지상 세포(dendritic cells), 제3자 공여자 유래의 CTL's, 자가유래 γδT 림프구 요법, CD45RA 고갈된 T-세포 주입, 실험 처리된 T 세포(Laboratory-treated T Cells), HER2Bi-armed 활성화 T 세포, 자가 유래 종양 DC 백신, 동종이형 전립선 세포주(Allogeneic Prostate Cell Lines)가 로딩된 수지상 세포-기반 백신, 수지상 세포/AML 백신, 수지상 세포 백신, 유전자-변형된 림프구, 수지상 세포 요법, ESO-1 림프구, 종양-펄스 수지상 세포(Tumor-Pulsed Dendritic Cells), 자가 유래 종양 라이세이트-펄스 수지상 세포(Autologous Tumor Lysate-pulsed Dendritic Cell), 유전자-변형 면역 세포(gene-modified immune cells), 골수 침윤 림프구(Marrow Infiltrating Lymphocytes), 알파-갈락토실세라마이드-펄스 수지상 세포(Alpha-galactosylceramide-pulsed Dendritic Cells), 알파-갈락토실세라마이드 펄스 자연살해 T 세포, 알파-갈락토세라마이드-펄스 수지상 세포 및 자연 살해 T(NKT) 세포, 자가유래 감마/델타 T세포, 활성화 자가-림프구(Activated Self-lymphocytes), 일반 HLA-호환성 또는 부분적으로 매치된 제3자 공여자 유래의 엡스타인-바 바이러스 면역 T 림프구, 과립구 대식세포 콜로니-자극된 인자+ bishRNAi 퓨린 벡터 형질 주입된 자가 종양 세포 (granulocyte macrophage colony-stimulating factor plus bi-shRNAi furin vector transfected autologous tumor cells), 알파-갈락도실세라마이드 펄스 수지상세포 (Chiba-NKT), P53-펄스 수지상 세포(P53-Pulsed Dendritic Cells), 1차 이식 공여자 유래의 CMVpp65 특이적 T 세포, 혼합 T- 및 자연 살해 (NK) 세포-유사 표현형(mixed T- 및 natural killer (NK) cell-like phenotype; CIK Cells), 항원 펄스 수지상 세포 (APDC), DC-CIK, Alpha-galcer 펄스 APC, 졸레드로네이트-활성화 자가유래 살해 림프구 (Zak Cells), Chiba NKT 세포, 자가유래 종양 라이세이트 또는 파쇄액이 로딩된 자가유래 수지상세포, 제3 공여자 유래의 CMVpp65 특이적 T-세포, 자가유래 종양 라이세이트 펄스 D-CIK, 다-에피토프 TARP 펩타이드 자가유래 수지상 세포(Multi-epitope TARP Peptide Autologous Dendritic Cells), T-reg 입양 세포 전달 (TRACT), 변형된 DLI (Donor Double Negative T Cells), 1형 양극화 수지상 세포(Type-1 Polarized Dendritic Cells; AlphaDC1), 자가유래 종양 조직 항원 감작 DC-CIK 세포(Autologous Tumor Tissue Antigen-sensitized DC-CIK Cells), 펩타이드 펄스 수지상 세포(Peptide Pulsed Dendritic Cells), 수지상 세포 독성 림프구 (DC-CTL) 세포, MTCR-형질 도입된 자가유래 말초 혈액 림프구, 사이토카인 유도된 기억 유사 NK 세포, LMP-특이적 T-세포, 변형된 DLI (Related-donor Double Negative T Cells), 자가유래 종양 파쇄액이 로딩된 자가유래 수지상 세포, Vigil®엔지니어링된 자가유래 종양 세포(EATC) 요법, 새로운 항원 반응성 면역 세포 요법(NRT), 자가유래 사이토카인 유도된 살해세포, 융합 자가유래 수지상 세포, 펩타이드 특이적 CTL, 동종 이형 세포 면역 요법 ACIT-1, PD-1 Knockout 엔지니어링된 T 세포, DC/AML 융합 세포, (DC/PC3), 실험실-처리된 T 세포, 수지상 세포 종양 융합(Dendritic Cell Tumor Fusions), 치명적으로 방사선 조사된(Lethally Irradiated), 자가유래 유방암 세포(Autologous Breast Cancer Cells), CD4-ZETA 유전자 변형 T 세포, EBV-특이적 면역 이펙터 세포 (EBV-IE), 헤르페스 바이러스 (HHV) 특이적 면역 이펙터 (IE) 세포, mRNA-형질감염된 수지상 세포 요법, 거대세포 바이러스 (CMV) Pp65-특이적 림프구, 알파-갈락토실세라마이드 펄스 IL-2/GM-CSF-배양된 말초 혈액 단핵 세포, 고갈된 T 세포(Depleted T Cells), 공여자 세포 수지상 백신요법(Donor Cells Dendritic Vaccination), 사이토카인 유도된 살해세포와 결합된 DC 백신, CIK 세포와 결합된 DC 백신, HB-vac 활성화-DCs, 하플로이덴티컬 NK-세포 주입(Haploidentical NK-cell Infusion), ZNK 세포, WT1 및 MUC1 펩타이드-펄스 수지상 세포, ONETreg1 세포, Alpha DC1, ADCC 동반 자가유래 T 림프구, 기억 T-세포 주입, HER-2/Neu 펄스 DC1, 자극된 자가유래 CD4+T 세포, Gamma delta T 세포, 방사선 조사된 동종이형 폐 선암종 세포 (irradiated allogeneic lung adenocarcinoma cells), CD40LGVAX, hCD40L 및 hGM-CSF로 형질감염된 바이스탠더 세포주 (bystander cell line) 결합된 방사선 조사된 동종이형 폐 선암종 세포, EGFRBi-무장 자가유래 T 세포, MiHA-로딩된 PD-L-침묵 DC, MyDC/pDC, ROR-1.taNK, PDL1.taNK, 보조 수지상 세포-면역요법(Adjuvant Dendritic Cell-immunotherapy), D-CIK, DOT-세포, 자가유래 종양 라이세이트 (TL)+ 효모 세포 벽 입자 (YCWP)+ 수지상세포, 자가유래 EBV-특이적 세포독성 T 세포, 자가유래 TLPLDC 백신 (종양 라이세이트, 입자 로딩된 수지상 세포), 조절 T 세포, 개인화된 세포 백신 (PERCELLVAC), CAR-pNK 세포, HER2.taNK, MUC16.taNK, DC1s-CTLs, (PERCELLVAC2), (PERCELLVAC3), MASCT, CAR-pNK 세포, CD33.taNK, 후기 제대혈 HCT 수지상 세포(Post Cord Blood HCT Dendritic Cells), 탯줄 제대혈 조절 T 세포(Umbilical Cord Blood Regulatory T Cells), 고-활성 자연 살해 세포(High-activity Natural Killer cells), PD-1 Knockout EBV-CTLs, CIK 결합된 DC-CTL, 항원-베어링 수지상세포(Antigen-Bearing Dendritic Cells), 수지상 세포/종양 융합, 형질감염된 수지상 세포(Transfected Dendritic Cell), Her2 및 TGFBeta CTLs, 혈액 T 세포 및 EBV 특이적 CTLs, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 분비하도록 엔지니어링된 자가유래 유방암 세포, 유전자 변형된 백혈구, 에피토프 증진된 TARP 펩타이드(Epitope-enhanced TARP Peptide) 및 TARP 펩타이드 펄스 수지상세포, 실험실 처리된 자가유래 림프구, 다중-바이러스 CTLs, 거대세포바이러스-특이적 T 세포 입양 전달 (ERaDICATe), GM-K562 세포, Kappa-CD28 T 림프구, TGFB2-Antisense-GMCSF 유전자 변형된 자가유래 종양세포, Bi-shRNA-furin 및 과립구 대식세포 콜로니 자극인자 (GMCSF) 증강된 자가유래 종양 세포, CMV-PP65 단백질의 펜타데카펩타이드로 감작된 공여자 T 세포(Donor T Cells Sensitized with Pentadecapeptides of the CMV-PP65 Protein), 입양 전달된 CMV 특이적 세포독성 T 림프구를 확장하기 위한 펩타이드 펄스 단핵구 유래 수지상 세포 백신요법, 3-6/6 HLA Matched Family Member 유래의 CMV 특이적 DLIs, CMV 특이적 DLIs, 자가유래 OC-DC 결합된 자가유래 T 세포, TAA-특이적 CTLs, 자가유래 림프구, 자가유래 관용 수지상 세포, 랑게르한스 형 수지상세포(Langerhans-type Dendritic Cells), 종양-관련 항원을 코딩하는 mRNA로 전기천공된 랑게르한스 형 수지상 세포, 자가유래 T 세포, 다중-바이러스 세포독성 T-세포, 자가유래 IL2 및 CD40 리간드 발현 종양 세포, 다중 항원-엔지니어링된 DC(Multiple Antigen-Engineered DC). WT1 및/또는 종양 라이세이트 펄스 수지상세포, 자가유래 인간 거대세포바이러스 (HCMV)-특이적 T 세포 요법, Ad/HER2/Neu 수지상 세포, WT1 펩타이드(Peptivator)-펄스 수지상 세포, 공여자 유래, 다중-바이러스-특이적, 세포독성 T-립프구, 생체 외 확장된 공여자 조절 T 세포(Ex-vivo Expanded Donor Regulatory T Cells), Alpha-GalCer-펄스 항원 제시 세포 (APCs), 사이토카인 유도된 기억 유사 NK 세포, "재-자극된(Re-stimulated)" 종양-침윤 림프구, 자가유래 랑게르한스 형 수지상세포, 기억 풍부화 T 세포, 확장된 다중-항원 특이적으로 배향된 림프구(Expanded Multi-antigen Specifically Oriented Lymphocytes), TAA-특이적 CTLs, 조절 수지상 세포, 가깝게 매치된 제3자 급속 생성된 LMP(Closely Matched Third Party Rapidly Generated LMP), BARF1 및 EBNA1 특이적 CTL, 활성화 골수 침윤 림프구, 자가유래 종양 라이세이트 로딩된 수지상 세포, 다중-에피토프 DARP 펩타이드 자가유래 수지상 세포(Multi-Epitope TARP Peptide Autologous Dendritic Cells), HPV-16/18 E6/E7-특이적 T 림프구, 자가유래 엡스타인-바 바이러스 특이적 T 세포, 활성화 T-세포, 공여자 Multitaa-특이적 T 세포, Multitaa-특이적 T 세포, I형 양극화 자가유래 수지상 세포(Type I-Polarized Autologous Dendritic Cells), 자가유래 활성화된 T 세포 풍부 백신, 다중 바이러스 특이적 세포독성 T 림프구 (mCTL), 동종이형 바이러스 특이적 T 세포주(Allogeneic Virus-specific T Cell Lines; VSTs), 공여자 조절 T 세포, TCR-변형 T 세포 (TCRs), MIC 세포, 활성화 P53 특이적 T 세포를 이용한 입양 T 세포 요법, MUC1-DC-CTL, T 세포 수용체-변형 T 세포, "음성(Negative)" 수지상 세포-기반 백신(Dendritic Cell-based Vaccine), tolDC, CD22 리다이렉티드(Redirected) 자가유래 T 세포, 덴드리스팀(Dendristim), 1차 NK 세포, 렌티바이러스 기반 CART EGFRvIII 유전자-변형 세포 요법 생성물(Lentiviral-based CART-EGFRvIII Gene-modified Cellular Therapy Products), 용해된 Allegenic 종양 라인으로 펄스된 자가유래 수지상 세포, 확장된 다중-항원 특이적 림프구, PD-1 Knockout 엔지니어링된 T 세포, GSC-로딩된 수지상 세포, Treg 입양 세포 전달 (TRACT), E7 TCR T 세포, PD-1 Knockout 엔지니어링된 T 세포, CAR-Treg (ENTX-DN), 키메라 스위치 수용체 변형 T 세포(Chimeric Switch Receptor Modified T Cells), 신생항원-프라임 수지상세포(Neoantigen-primed Dendritic Cells (DC)), 사전 활성화 T (PreT) 세포, TSA-CTL (종양 특이적 항원 유도된 세포 독성 T 림프구), 동종이형 세포 면역 치료제(Allogeneic Cell Immunotherapy (ACIT-1)), 자가유래 OC-DC, 성숙 수지상 세포, CD8+NKG2D+ AKT 세포, 자연 살해 세포(Natural Killer (NK) cells - oNKord®), 항원 제시 세포 - sDCord®동종이형 GM-CSF 형질감염된 췌장 종양 백신 (Allogenic GM-CSF Transfected Pancreatic Tumor Vaccine).

세포 면역요법은 유전자 변형될 수 있다. 세포 면역요법은 CRISPR/Cas9로, TALEN으로, 피기-백 트랜스포존(piggy-bac transposon)으로, 트랜스포자아제(transposase)로, 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty)로, 세린 리콤비나아제(serine recombinase)로, CRE-lox 리콤비나아제로, RheoSwitch®리콤비나아제로, 리포펙션(lipofection)으로, 뉴클레오펙션(nucleofection)으로, 징크 핑거 뉴클레아제(Zinc finger nuclease)로, 화학적으로, 플라스미드로, 생물학적으로, ARCUS, 호밍 엔도뉴클라아제로 또는 바이러스로 변형될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 하기를 포함하는 세포 면역치료를 위한 특정 세포 유형의 사용을 배제하고 회피하는 것이 바람직할 것이다:

대식세포(macrophages), 식세포(phagocytic cells), 관용 수지상 세포(toleragenic dendritic cells), 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes), 입양 세포 전달(adoptive cell transfer), 입양 세포 요법(adoptive cell therapy), 키메라 항원 수용체 세포(chimeric antigen receptor cells), 유전적으로 엔지니어링 된 TCR 세포(genetically engineered TCR cells), 조절 T 세포 전달, 세포 입양 면역요법(cellular adoptive immunotherapy), 세포 면역요법(cellular immunotherapy), 세포 면역-종양학 (cellular immune-oncology), IL-2 및 IL-2 단일클론 항체 (JES6-1) 확장된 Treg으로 구성된 생체 내 복합체 IL-2C, T-세포 백신을 위한 T-세포 수용체(TCR) 면역성, 오토로지컬 다클론 T-세포 백신(autological polyclonal T-cell vaccines; TCVs), Treg-of-B 세포(조절 T의 특정 서브셋을 유도하는 B 세포)의 입양 전달, GC-유도된 또는 ATF3-결핍 G-MDSCs(myeloid derived suppressor cells)의 입양전달, 유전적으로 엔지니어링된 림프구, RNA 리다이렉트된(redirected) 자가유래 T 세포(autologous T cells), T-세포 자연 살해 세포, 수용체 NKG2D 세포, CD4+ 세포, CD8+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ 및 CD8 T 세포의 혼합물, MDSCs, CTLs, EBV-CTLs, 바이러스 특이적 세포독성 T 림프구(virus specific cytocytotoxic T lymphocytes; CTLs), 사이토카인 유도된 살해세포(cytokine-induced killer cells), 항원 펄스 수지상 세포(antigen pulsed dendritic cells), CMV-CTLs, 자연 수지상 세포(natural dendritic cells), 수지상 세포(dendritic cells), 제3자 공여자 유래의 CTL's, 자가유래 γδT 림프구 요법, CD45RA 고갈된 T-세포 주입, 실험 처리된 T 세포(Laboratory-treated T Cells), HER2Bi-armed 활성화 T 세포, 자가 유래 종양 DC 백신, 동종이형 전립선 세포주(Allogeneic Prostate Cell Lines)가 로딩된 수지상 세포-기반 백신, 수지상 세포/AML 백신, 수지상 세포 백신, 유전자-변형된 림프구, 수지상 세포 요법, ESO-1 림프구, 종양-펄스 수지상 세포(Tumor-Pulsed Dendritic Cells), 자가 유래 종양 라이세이트-펄스 수지상 세포(Autologous Tumor Lysate-pulsed Dendritic Cell), 유전자-변형 면역 세포(gene-modified immune cells), 골수 침윤 림프구(Marrow Infiltrating Lymphocytes), 알파-갈락토실세라마이드-펄스 수지상 세포(Alpha-galactosylceramide-pulsed Dendritic Cells), 알파-갈락토실세라마이드 펄스 자연살해 T 세포, 알파-갈락토세라마이드-펄스 수지상 세포 및 자연 살해 T(NKT) 세포, 자가유래 감마/델타 T세포, 활성화 자가-림프구(Activated Self-lymphocytes), 일반 HLA-호환성 또는 부분적으로 매치된 제3자 공여자 유래의 엡스타인-바 바이러스 면역 T 림프구, 과립구 대식세포 콜로니-자극된 인자+ bishRNAi 퓨린 벡터 형질 주입된 자가 종양 세포 (granulocyte macrophage colony-stimulating factor plus bi-shRNAi furin vector transfected autologous tumor cells), 알파-갈락도실세라마이드 펄스 수지상세포 (Chiba-NKT), P53-펄스 수지상 세포(P53-Pulsed Dendritic Cells), 1차 이식 공여자 유래의 CMVpp65 특이적 T 세포, 혼합 T- 및 자연 살해 (NK) 세포-유사 표현형(mixed T- 및 natural killer (NK) cell-like phenotype; CIK Cells), 항원 펄스 수지상 세포 (APDC), DC-CIK, Alpha-galcer 펄스 APC, 졸레드로네이트-활성화 자가유래 살해 림프구 (Zak Cells), Chiba NKT 세포, 자가유래 종양 라이세이트 또는 파쇄액이 로딩된 자가유래 수지상세포, 제3 공여자 유래의 CMVpp65 특이적 T-세포, 자가유래 종양 라이세이트 펄스 D-CIK, 다-에피토프 TARP 펩타이드 자가유래 수지상 세포(Multi-epitope TARP Peptide Autologous Dendritic Cells), T-reg 입양 세포 전달 (TRACT), 변형된 DLI (Donor Double Negative T Cells), 1형 양극화 수지상 세포(Type-1 Polarized Dendritic Cells; AlphaDC1), 자가유래 종양 조직 항원 감작 DC-CIK 세포(Autologous Tumor Tissue Antigen-sensitized DC-CIK Cells), 펩타이드 펄스 수지상 세포(Peptide Pulsed Dendritic Cells), 수지상 세포 독성 림프구 (DC-CTL) 세포, MTCR-형질 도입된 자가유래 말초 혈액 림프구, 사이토카인 유도된 기억 유사 NK 세포, LMP-특이적 T-세포, 변형된 DLI (Related-donor Double Negative T Cells), 자가유래 종양 파쇄액이 로딩된 자가유래 수지상 세포, Vigil®엔지니어링된 자가유래 종양 세포(EATC) 요법, 새로운 항원 반응성 면역 세포 요법(NRT), 자가유래 사이토카인 유도된 살해세포, 융합 자가유래 수지상 세포, 펩타이드 특이적 CTL, 동종 이형 세포 면역 요법 ACIT-1, PD-1 Knockout 엔지니어링된 T 세포, DC/AML 융합 세포, (DC/PC3), 실험실-처리된 T 세포, 수지상 세포 종양 융합(Dendritic Cell Tumor Fusions), 치명적으로 방사선 조사된(Lethally Irradiated), 자가유래 유방암 세포(Autologous Breast Cancer Cells), CD4-ZETA 유전자 변형 T 세포, EBV-특이적 면역 이펙터 세포 (EBV-IE), 헤르페스 바이러스 (HHV) 특이적 면역 이펙터 (IE) 세포, mRNA-형질감염된 수지상 세포 요법, 거대세포 바이러스 (CMV) Pp65-특이적 림프구, 알파-갈락토실세라마이드 펄스 IL-2/GM-CSF-배양된 말초 혈액 단핵 세포, 고갈된 T 세포(Depleted T Cells), 공여자 세포 수지상 백신요법(Donor Cells Dendritic Vaccination), 사이토카인 유도된 살해세포와 결합된 DC 백신, CIK 세포와 결합된 DC 백신, HB-vac 활성화-DCs, 하플로이덴티컬 NK-세포 주입(Haploidentical NK-cell Infusion), ZNK 세포, WT1 및 MUC1 펩타이드-펄스 수지상 세포, ONETreg1 세포, Alpha DC1, ADCC 동반 자가유래 T 림프구, 기억 T-세포 주입, HER-2/Neu 펄스 DC1, 자극된 자가유래 CD4+T 세포, Gamma delta T 세포, 방사선 조사된 동종이형 폐 선암종 세포 (irradiated allogeneic lung adenocarcinoma cells), CD40LGVAX, hCD40L 및 hGM-CSF로 형질감염된 바이스탠더 세포주 (bystander cell line) 결합된 방사선 조사된 동종이형 폐 선암종 세포, EGFRBi-무장 자가유래 T 세포, MiHA-로딩된 PD-L-침묵 DC, MyDC/pDC, ROR-1.taNK, PDL1.taNK, 보조 수지상 세포-면역요법(Adjuvant Dendritic Cell-immunotherapy), D-CIK, DOT-세포, 자가유래 종양 라이세이트 (TL)+ 효모 세포 벽 입자 (YCWP)+ 수지상세포, 자가유래 EBV-특이적 세포독성 T 세포, 자가유래 TLPLDC 백신 (종양 라이세이트, 입자 로딩된 수지상 세포), 조절 T 세포, 개인화된 세포 백신 (PERCELLVAC), CAR-pNK 세포, HER2.taNK, MUC16.taNK, DC1s-CTLs, (PERCELLVAC2), (PERCELLVAC3), MASCT, CAR-pNK 세포, CD33.taNK, 후기 제대혈 HCT 수지상 세포(Post Cord Blood HCT Dendritic Cells), 탯줄 제대혈 조절 T 세포(Umbilical Cord Blood Regulatory T Cells), 고-활성 자연 살해 세포(High-activity Natural Killer cells), PD-1 Knockout EBV-CTLs, CIK 결합된 DC-CTL, 항원-베어링 수지상세포(Antigen-Bearing Dendritic Cells), 수지상 세포/종양 융합, 형질감염된 수지상 세포(Transfected Dendritic Cell), Her2 및 TGFBeta CTLs, 혈액 T 세포 및 EBV 특이적 CTLs, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 분비하도록 엔지니어링된 자가유래 유방암 세포, 유전자 변형된 백혈구, 에피토프 증진된 TARP 펩타이드(Epitope-enhanced TARP Peptide) 및 TARP 펩타이드 펄스 수지상세포, 실험실 처리된 자가유래 림프구, 다중-바이러스 CTLs, 거대세포바이러스-특이적 T 세포 입양 전달 (ERaDICATe), GM-K562 세포, Kappa-CD28 T 림프구, TGFB2-Antisense-GMCSF 유전자 변형된 자가유래 종양세포, Bi-shRNA-furin 및 과립구 대식세포 콜로니 자극인자 (GMCSF) 증강된 자가유래 종양 세포, CMV-PP65 단백질의 펜타데카펩타이드로 감작된 공여자 T 세포(Donor T Cells Sensitized with Pentadecapeptides of the CMV-PP65 Protein), 입양 전달된 CMV 특이적 세포독성 T 림프구를 확장하기 위한 펩타이드 펄스 단핵구 유래 수지상 세포 백신요법, 3-6/6 HLA Matched Family Member 유래의 CMV 특이적 DLIs, CMV 특이적 DLIs, 자가유래 OC-DC 결합된 자가유래 T 세포, TAA-특이적 CTLs, 자가유래 림프구, 자가유래 관용 수지상 세포, 랑게르한스 형 수지상세포(Langerhans-type Dendritic Cells), 종양-관련 항원을 코딩하는 mRNA로 전기천공된 랑게르한스 형 수지상 세포, 자가유래 T 세포, 다중-바이러스 세포독성 T-세포, 자가유래 IL2 및 CD40 리간드 발현 종양 세포, 다중 항원-엔지니어링된 DC(Multiple Antigen-Engineered DC). WT1 및/또는 종양 라이세이트 펄스 수지상세포, 자가유래 인간 거대세포바이러스 (HCMV)-특이적 T 세포 요법, Ad/HER2/Neu 수지상 세포, WT1 펩타이드(Peptivator)-펄스 수지상 세포, 공여자 유래, 다중-바이러스-특이적, 세포독성 T-립프구, 생체 외 확장된 공여자 조절 T 세포(Ex-vivo Expanded Donor Regulatory T Cells), Alpha-GalCer-펄스 항원 제시 세포 (APCs), 사이토카인 유도된 기억 유사 NK 세포, "재-자극된(Re-stimulated)" 종양-침윤 림프구, 자가유래 랑게르한스 형 수지상세포, 기억 풍부화 T 세포, 확장된 다중-항원 특이적으로 배향된 림프구(Expanded Multi-antigen Specifically Oriented Lymphocytes), TAA-특이적 CTLs, 조절 수지상 세포, 가깝게 매치된 제3자 급속 생성된 LMP(Closely Matched Third Party Rapidly Generated LMP), BARF1 및 EBNA1 특이적 CTL, 활성화 골수 침윤 림프구, 자가유래 종양 라이세이트 로딩된 수지상 세포, 다중-에피토프 DARP 펩타이드 자가유래 수지상 세포(Multi-Epitope TARP Peptide Autologous Dendritic Cells), HPV-16/18 E6/E7-특이적 T 림프구, 자가유래 엡스타인-바 바이러스 특이적 T 세포, 활성화 T-세포, 공여자 Multitaa-특이적 T 세포, Multitaa-특이적 T 세포, I형 양극화 자가유래 수지상 세포(Type I-Polarized Autologous Dendritic Cells), 자가유래 활성화된 T 세포 풍부 백신, 다중 바이러스 특이적 세포독성 T 림프구 (mCTL), 동종이형 바이러스 특이적 T 세포주(Allogeneic Virus-specific T Cell Lines; VSTs), 공여자 조절 T 세포, TCR-변형 T 세포 (TCRs), MIC 세포, 활성화 P53 특이적 T 세포를 이용한 입양 T 세포 요법, MUC1-DC-CTL, T 세포 수용체-변형 T 세포, "음성(Negative)" 수지상 세포-기반 백신(Dendritic Cell-based Vaccine), tolDC, CD22 리다이렉티드(Redirected) 자가유래 T 세포, 덴드리스팀(Dendristim), 1차 NK 세포, 렌티바이러스 기반 CART EGFRvIII 유전자-변형 세포 요법 생성물(Lentiviral-based CART-EGFRvIII Gene-modified Cellular Therapy Products), 용해된 Allegenic 종양 라인으로 펄스된 자가유래 수지상 세포, 확장된 다중-항원 특이적 림프구, PD-1 Knockout 엔지니어링된 T 세포, GSC-로딩된 수지상 세포, Treg 입양 세포 전달 (TRACT), E7 TCR T 세포, PD-1 Knockout 엔지니어링된 T 세포, CAR-Treg (ENTX-DN), 키메라 스위치 수용체 변형 T 세포(Chimeric Switch Receptor Modified T Cells), 신생항원-프라임 수지상세포(Neoantigen-primed Dendritic Cells (DC)), 사전 활성화 T (PreT) 세포, TSA-CTL (종양 특이적 항원 유도된 세포 독성 T 림프구), 동종이형 세포 면역 치료제(Allogeneic Cell Immunotherapy (ACIT-1)), 자가유래 OC-DC, 성숙 수지상 세포, CD8+NKG2D+ AKT 세포, 자연 살해 세포(Natural Killer (NK) cells - oNKord®), 항원 제시 세포 - sDCord®동종이형 GM-CSF 형질감염된 췌장 종양 백신 (Allogenic GM-CSF Transfected Pancreatic Tumor Vaccine).

키메라 항원 수용체 표적

본 발명의 일 실시예에서, 상기 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 또는 유전적으로 변형된 세포 면역요법은 하기에 나열된 단일 표적 또는하기 열거 된 임의의 표적의 다중 조합을 표적화 할 수있다. 수용체/리간드 또는 키메라 항원 수용체 T세포에 의해 발현되는 항체 또는 세표 면역요법은 단일- 또는 이중 특이적 또는 다중-특이적일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 세포 면역요법은 임의의 특정 표적으로 유전자 변형되지 않을 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 세포 면역 치료제는 환자에게 세포 면역요법을 투여하기 전에 세포 면역요법의 면역 활성을 증가시키기 위해 실험실에서 프라이밍 되거나 활성화 될 것이다.

발현된 수용체/리간드 또는 항체 타겟 또는 세포 면역 치료제는 하기 수용체/리간드 또는 표적의 목록에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다; 프로토-온코진 티로신-단백질 카이네이즈 ABL1(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ABL1), 시트룰린화된 항원(Citrullinated Antigen), ErbB2/HER2, CD16, WT-1, KRAS, 글리피칸 3(glypican 3), CD3, CD20, CD226, CD155, CD123, HPV-16 E6, Melan-A/MART-1 , DR4 수용체에 결합된 TRAIL, LMP , MTCR , ESO, NY-ESO-1, gp100, 4SCAR-GD2/CD56, 메소텔린 (Mesothelin; CAK1 항원 또는 프리 프로 거핵구 효력증가 인자(Pre Pro Megakaryocyte Potentiating Factor) 또는 MSLN); DNA 합성 저해제; 히스타민 H1 수용체(HRH1) 길항제; 프로스타글란딘 G/H 합성효소 2 (Prostaglandin G/H Synthase 2; Cyclooxygenase 2 또는 COX2 또는 Prostaglandin Endoperoxide Synthase 2 또는 PHS II 또는 Prostaglandin H2 Synthase 2 또는 PTGS2 또는 EC 1.14.99.1) 억제제, CD19 (B 림프구 표면 항원 B4 또는 분화 항원 CD19 또는 T 세포 표면 항원 Leu 12 또는 CD19), 세포 부착 분자 5(Cell Adhesion Molecule 5; 암배 항원(Carcinoembryonic Antigen) 또는 CEA 또는 태변 항원 100(Meconium Antigen 100) 또는 CD66e 또는 CEACAM5); 인터류킨 2 수용체 (IL2R) 작용제, 상피세포 성장 인자 수용체(Proto Oncogene c ErbB 1 또는 수용체 티로신 단백질 카이네이즈 erbB 1 또는 HER1 또는 ERBB1 또는 EGFR 또는 EC 2.7.10.1); DNA 리가아제(DNA Ligase; EC 6.5.1.) 억제제; DNA 리가아제 (EC 6.5.1.), DNA 합성효소 알파(DNA Polymerase Alpha; POLA 또는 EC 2.7.7.7) 억제제; DNA 프리마제(DNA Primase; EC 2.7.7.6) 억제제; 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 환원효소 (Ribonucleoside Diphosphate Reductase; 리보뉴클레오타이드 환원효소 또는 RRM 또는 EC 1.17.4.1) 억제제; RNA 중합효소 II(RNA Polymerase II; RNAP II 또는 Pol II 또는 EC 2.7.7.6) 억제제, DNA Polymerase (EC 2.7.7.7) 억제제; DNA Topoisomerase II (EC 5.99.1.3) 억제제; CD22, meso, DNA Primase (EC 2.7.7.6); Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD L1 또는 B7 Homolog 1 또는 CD274) 억제제; 백혈구 유래 7 막관통 도메인 수용체 또는 지질다당류 관련 단백질 3 또는 Stromal 세포 유래 인자 1 수용체 또는 NPYRL 또는 CD184 또는 CXCR4) Ant 작용제; 과립구 콜로니 자극 인자 수용체 (CD114 또는 GCSFR 또는 CSF3R) 작용제, 아데노신 디아미나아제(Adenosine Deaminase; Adenosine Aminohydrolase 또는 ADA 또는 EC 3.5.4.4) 억제제 ; 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 17 (B 세포 성숙 항원 또는 CD269 또는 TNFRSF17), 미활성 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1를 발현하는 세포에 대한 세포독성 (뉴로트로픽(Neurotrophic) 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1); T 세포 Surface Glyco단백질 CD3 Epsilon 사슬 (T 세포 Surface 항원 T3/Leu 4 엡실론(Epsilon) 사슬 또는 CD3E); 디하이드로폴레이트 환원효소(Dihydrofolate Reductase; DHFR 또는 EC 1.5.1.3) 억제제; Ephrin Type A 수용체 2 (상피 세포 키나아제 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 ECK 또는 EPHA2 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 글루코코르티코이드 수용체 (GR 또는 핵 수용체 서브패밀리 3 Group C 멤버 1 또는 NR3C1) 작용제; Mast/Stem 세포 성장 인자 수용체 Kit (Proto Oncogene c Kit 또는 티로신 단백질 키나아제 Kit 또는 v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog 또는 Piebald Trait 단백질 또는 p145 c Kit 또는 CD117 또는 KIT 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 수용체 Beta (Beta Type 혈소판 유래 성장 인자 수용체 또는 CD140 항원 유사 패밀리 멤버 B 또는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 1 또는 CD140b 또는 PDGFRB 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 튜블린 억제제; 티로신 단백질 키나아제 CSK (C Src 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제 CYL 또는 CSK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Fyn (Proto Oncogene Syn 또는 Proto Oncogene c Fyn 또는 Src 유사 키나아제 또는 p59 Fyn 또는 FYN 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Lck (백혈구 C 말단 Src 키나아제 또는 단백질 YT16 또는 Proto Oncogene Lck 또는 T 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 림프구 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 p56 LCK 또는 LCK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Yes (Proto Oncogene c Yes 또는 p61 Yes 또는 YES1 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, 종양 괴사 인자 (Cachectin 또는 TNF Alpha 또는 종양 괴사 인자 Ligand 슈퍼패밀리 멤버 2 또는 TNF a 또는 TNF) 억제제, Signal Transducer 및 Activator Of Transcription 3 (급성 단계 반응 인자 또는 DNA 결합 단백질 APRF 또는 STAT3) 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나아제 (EC 2.7.10.2) 억제제; 디하이드로폴레이트 환원효소(Dihydrofolate Reductase; DHFR 또는 EC 1.5.1.3); Ephrin Type A 수용체 2 (상피 세포 키나아제 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 ECK 또는 EPHA2 또는 EC 2.7.10.1); RNA 중합효소 II(RNA Polymerase II; RNAP II 또는 Pol II 또는 EC 2.7.7.6), 히스톤 리신 N 메틸전이효소 EZH2(Histone Lysine N Methyltransferase EZH2; ENX 1 또는 Enhancer Of Zeste Homolog 2 또는 Lysine N Methyltransferase 6 또는 EZH2 또는 EC 2.1.1.43) 억제제; 예정도니 세포 사멸 1 리간드 1(Programmed Cell Death 1 Ligand 1; PD L1 또는 B7 Homolog 1 또는 CD274), C-X-C 케모카인 수용체 4형 (C-X-C Chemokine Receptor Type 4; FB22 또는 Fusin 또는 HM89 또는 LCR1 또는 백혈구 유래 7 막관통 도메인 수용체 또는 지질다당류 관련 단백질 3 또는 Stromal 세포 유래 인자 1 수용체 또는 NPYRL 또는 CD184 또는 CXCR4) Ant 작용제; 과립구 콜로니 자극 인자 수용체 (CD114 또는 GCSFR 또는 CSF3R) 작용제, 아데노신 디아미나아제(Adenosine Deaminase; Adenosine Aminohydrolase 또는 ADA 또는 EC 3.5.4.4) 억제제 ; 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 17 (B 세포 성숙 항원 또는 CD269 또는 TNFRSF17), 미활성 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1를 발현하는 세포에 대한 세포독성 (뉴로트로픽(Neurotrophic) 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1); T 세포 Surface Glyco단백질 CD3 Epsilon 사슬 (T 세포 Surface 항원 T3/Leu 4 엡실론(Epsilon) 사슬 또는 CD3E); 디하이드로폴레이트 환원효소(Dihydrofolate Reductase; DHFR 또는 EC 1.5.1.3) 억제제; Ephrin Type A 수용체 2 (상피 세포 키나아제 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 ECK 또는 EPHA2 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 글루코코르티코이드 수용체 (GR 또는 핵 수용체 서브패밀리 3 Group C 멤버 1 또는 NR3C1) 작용제; Mast/Stem 세포 성장 인자 수용체 Kit (Proto Oncogene c Kit 또는 티로신 단백질 키나아제 Kit 또는 v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog 또는 Piebald Trait 단백질 또는 p145 c Kit 또는 CD117 또는 KIT 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 수용체 Beta (Beta Type 혈소판 유래 성장 인자 수용체 또는 CD140 항원 유사 패밀리 멤버 B 또는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 1 또는 CD140b 또는 PDGFRB 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 튜블린 억제제; 티로신 단백질 키나아제 CSK (C Src 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제 CYL 또는 CSK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Fyn (Proto Oncogene Syn 또는 Proto Oncogene c Fyn 또는 Src 유사 키나아제 또는 p59 Fyn 또는 FYN 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Lck (백혈구 C 말단 Src 키나아제 또는 단백질 YT16 또는 Proto Oncogene Lck 또는 T 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 림프구 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 p56 LCK 또는 LCK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Yes (Proto Oncogene c Yes 또는 p61 Yes 또는 YES1 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, 종양 괴사 인자 (Cachectin 또는 TNF Alpha 또는 종양 괴사 인자 Ligand 슈퍼패밀리 멤버 2 또는 TNF a 또는 TNF) 억제제, Signal Transducer 및 Activator Of Transcription 3 (급성 단계 반응 인자 또는 DNA 결합 단백질 APRF 또는 STAT3) 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나아제 (EC 2.7.10.2) 억제제; 디하이드로폴레이트 환원효소(Dihydrofolate Reductase; DHFR 또는 EC 1.5.1.3); Ephrin Type A 수용체 2 (상피 세포 키나아제 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 ECK 또는 EPHA2 또는 EC 2.7.10.1); Mast/Stem 세포 성장 인자 수용체 Kit (Proto Oncogene c Kit 또는 티로신 단백질 키나아제 Kit 또는 v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog 또는 Piebald Trait 단백질 또는 p145 c Kit 또는 CD117 또는 KIT 또는 EC 2.7.10.1); 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타 (베타형 혈소판 유래 성장 인자 수용체 또는 CD140 항원 유사 패밀리 멤버 B 또는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 1 또는 CD140b 또는 PDGFRB 또는 EC 2.7.10.1); 튜블린(Tubulin); 티로신 단백질 키나아제 CSK (C Src 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제 CYL 또는 CSK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Fyn (Proto Oncogene Syn 또는 Proto Oncogene c Fyn 또는 Src Like 키나아제 또는 p59 Fyn 또는 FYN 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Lck (백혈구 C 말단 Src 키나아제 또는 단백질 YT16 또는 Proto Oncogene Lck 또는 T 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 림프구 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 p56 LCK 또는 LCK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Yes (Proto Oncogene c Yes 또는 p61 Yes 또는 YES1 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, 카스파제 9(Caspase 9; 자연사멸 프로테아제(Apoptotic Protease) Mch 6 또는 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 활성화 인자 3 또는 ICE 유사 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 6 또는 CASP9 또는 EC 3.4.22.62) 활성제; 전립선 줄기 세포 항원(Prostate Stem cell antigen; (PSCA), 종양에서 우선 발현되는 흑색종 항원 (Cancer/Testis 항원 130 또는 Opa 상호작용 단백질 4 또는 OIP4 또는 흑색종의 우선 발현 항원 또는 PRAME), 전사 3의 신호 트랜스듀서 및 활성화제 (signal Transducer 및 activator Of Transcription 3; 급성 단계 반응 인자 또는 DNA 결합 단백질 APRF 또는 STAT3) 억제제, CD44 항원 (CDw44 또는 Epican 또는 세포 외 매트릭스 수용체 III 또는 GP90 림프구 Homing/Adhesion 수용체 또는 HUTCH I 또는 헤파란 설페이트 프로테오 글리칸(Heparan Sulfate Proteoglycan) 또는 헤르메스(Hermes) 항원 또는 히알루론 산(Hyaluronate) 수용체 또는 식세포 당단백질 1(Phagocytic glycoprotein 1) 또는 CD44), AXL (anexelekto) 수용체 티로신 키나아제, GAS6, TAM 수용체 티로신 키나아제s, TYRO-3 (Brt, Dtk, Rse, Sky 및 Tif로도 알려짐), AXL (Ark, Tyro7 및 Ufo로도 알려짐), 및 MER (Eyk, Nym 및 Tyro12로도 알려짐), CTLA4, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 8 (CD30L 수용체 또는 Ki 1 항원 또는 림프구 활성화 항원 CD30 또는 CD30 또는 TNFRSF8), 카스파제 9(Caspase 9; 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) Mch 6 또는 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 활성화 인자 3 또는 ICE Like 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 6 또는 CASP9 또는 EC 3.4.22.62) 활성화제; 갱글리오사이드 GD2(Ganglioside GD2) 발현 세포에 대한 세포독성; 프로스타글란딘 G/H 합성효소 1 (Cyclooxygenase 1 또는 COX1 또는 프로스타글란딘 Endoperoxide 합성효소 1 또는 프로스타글란딘 H2 합성효소 1 또는 PTGS1 또는 EC 1.14.99.1) 억제제; 사이토카인, 인터류킨, Claudin 6 (Skullin 또는 CLDN6), NKG2D, MICA, MICB 및 ULBP 1-6, NKp30, B7H6 (NCR3LG1), Bag6, B7 패밀리, CD40 리간드 (T 세포 항원 Gp39 또는 TNF 관련 활성화 단백질 또는 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 5 또는 CD154 또는 CD40LG) 활성화제; 인터류킨 12 (IL12) 활성화제, 인터류킨 3 수용체 서브유닛 Alpha (IL3RA), Mast/Stem 세포 성장 인자 수용체 Kit (Proto Oncogene c Kit 또는 티로신 단백질 키나아제 Kit 또는 v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog 또는 Piebald Trait 단백질 또는 p145 c Kit 또는 CD117 또는 KIT 또는 EC 2.7.10.1) 길항제; Proto Oncogene 티로신 단백질 키나아제 수용체 Ret (카드헤린(Cadherin) 패밀리 멤버 12 또는 Proto Oncogene c Ret 또는 RET 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 수용체 타입 티로신 단백질 키나아제 FLT3 (FMS Like 티로신 키나아제 3 또는 FL 사이토카인 수용체 또는 Stem 세포 티로신 키나아제 1 또는 Fetal Liver 키나아제 2 또는 CD135 또는 FLT3 또는 EC 2.7.10.1) 길항제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 (Fms 유사 티로신 키나아제 1 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 FLT 또는 티로신 단백질 키나아제 FRT 또는 혈관 투과성 인자 수용체 또는 VEGFR1 또는 FLT1 또는 EC 2.7.10.1) 길항제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (태아 간 키나아제 1 또는 키나아제 삽입 도메인 수용체 또는 단백질 티로신 키나아제 수용체 flk 1 또는 VEGFR2 또는 CD309 또는 KDR 또는 EC 2.7.10.1) 길항제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 3 (Fms 유사 티로신 키나아제 4 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 FLT4 또는 VEGFR3 또는 FLT4 또는 EC 2.7.10.1) 길항제, Caspase 9 (자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) Mch 6 또는 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 활성화 인자 3 또는 ICE 유사 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 6 또는 CASP9 또는 EC 3.4.22.62) 활성화제, 세포독성 T 림프구 단백질 4 (세포독성 T 림프구 관련 항원 4 또는 CD152 또는 CTLA4) 길항제, 마이엘로이드 세포(Myeloid cell) 표면 항원 CD33 (시알산 결합 Ig 유사 렉틴 3(Sialic Acid Binding Ig Like Lectin 3) 또는 gp67 또는 CD33), 간세포(Hepatocyte) 성장 인자 수용체 (Proto Oncogene c Met 또는 티로신 단백질 키나아제 Met 또는 HGF/SF 수용체 또는 Scatter 인자 수용체 또는 MET 또는 EC 2.7.10.1), 상피 세포 부착 분자 (Adenocarcinoma 관련 항원 또는 세포 Surface Glyco단백질 Trop 1 또는 상피 세포 Surface 항원 또는 상피 Glyco단백질 314 또는 KS 1/4 항원 또는 KSA 또는 종양 관련 칼슘 신호 트랜스듀서 1(tumor associated calcium signal transducer 1) 또는 CD326 또는 EPCAM), 갱글리오사이드(Ganglioside) GD2, Lewis Y 항원 (CD174), Latent 막 단백질 1 (단백질 p63 또는 LMP1), 뮤신 1(mucin 1; 유방암(Breast Carcinoma) 관련 항원 DF3 또는 Episialin 또는 H23AG 또는 Krebs Von Den Lungen 6 또는 PEMT 또는 Peanut 반응성 유리너리 뮤신(Peanut Reactive Urinary Mucin) 또는 다형 상피 뮤신(Polymorphic Epithelial Mucin) 또는 종양 관련 상피 막 항원 또는 종양 관련 뮤신 또는 CD227 또는 MUC1), T 세포 수용체 베타 1 사슬 C 지역 (TRBC1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (태아 간 키나아제 1 또는 키나아제 Insert Domain 수용체 또는 단백질 티로신 키나아제 수용체 flk 1 또는 VEGFR2 또는 CD309 또는 KDR 또는 EC 2.7.10.1), BCMA, PD-1, 인터류킨-6 수용체, NKR2, CX-072, T 림프구 단백질 4 (Cytocytotoxic T 림프구 관련 항원 4 또는 CD152 또는 CTLA4) 길항제; Serine/Threonine 단백질 키나아제 B Raf (p94 또는 Proto Oncogene B Raf 또는 v Raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B1 또는 BRAF 또는 EC 2.7.11.1) 억제제, 뮤신 16 (난소암(Ovarian Cancer) 관련 종양 마커 CA125 또는 난소암(Ovarian Carcinoma) 항원 CA125 또는 MUC16); Bcr-Abl 티로신 키나아제 (EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 CSK (C Src 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제 CYL 또는 CSK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Fyn (Proto Oncogene Syn 또는 Proto Oncogene c Fyn 또는 Src Like 키나아제 또는 p59 Fyn 또는 FYN 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Lck (백혈구 C 말단 Src 키나아제 또는 단백질 YT16 또는 Proto Oncogene Lck 또는 T 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 림프구 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 p56 LCK 또는 LCK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Yes (Proto Oncogene c Yes 또는 p61 Yes 또는 YES1 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, Cyclin 의존 키나아제 1 (p34 단백질 키나아제 또는 세포 분열 단백질 키나아제 1 또는 세포 분열 조절 단백질 2 Homolog 또는 CDK1 또는 EC 2.7.11.22 또는 EC 2.7.11.23) 억제제; Cyclin 의존 키나아제 2 (p33 단백질 키나아제 또는 세포 분열 단백질 키나아제 2 또는 CDK2 또는 EC 2.7.11.22) 억제제; 과립구 대식세포 콜로니 자극(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating) 인자 수용체 서브유닛 알파 (CDw116 또는 CD116 또는 CSF2RA) 작용제, EGFRVIII, 티로신 단백질 키나아제 SYK (비장 티로신 키나아제 또는 p72 Syk 또는 SYK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, Alpha Feto단백질 (알파 1 페토단백질(Alpha 1 Fetoprotein) 또는 알파 페토글로불린(Alpha Fetoglobulin) 또는 AFP), Cancer/Testis 항원 1 (자가면역성 Cancer/Testis 항원 또는 Cancer/Testis 항원 6.1 또는 L 항원 패밀리 멤버 2 또는 CTAG1A 또는 CTAG1B); HBV 항원, EGFR 패밀리 멤버, Herin, 티로신 단백질 키나아제 BTK (Bruton 티로신 키나아제 또는 B 세포 프로제니터 키나아제 (Progenitor kinase) 또는 무감마글로불린혈증(Agammaglobulinemia) 티로신 키나아제 또는 BTK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, CD4, 상피 세포 부착 분자 (Adenocarcinoma 관련 항원 또는 세포 Surface 당단백질 Trop 1 또는 상피 세포 Surface 항원 또는 상피 당단백질 314 또는 KS 1/4 항원 또는 KSA 또는 종양 관련 칼슘 신호 트랜스듀서 1 또는 CD326 또는 EPCAM), 프롤릴 펩타이드내부가수분해효소(Prolyl Endopeptidase FAP; 170 kDa 흑색종 막 결합 젤라티나아제(흑색종 막 Bound Gelatinase) 또는 디펩티딜 펩티다아제 FAP(Dipeptidyl Peptidase FAP) 또는 akr 내재성 막 세린 프로테아제 또는 섬유아세포 활성화 단백질 Alpha 또는 젤라틴 분해 단백질분해효소 FAP(Gelatine Degradation Protease FAP) 또는 세프라아제(Seprase) 또는 FAP 또는 EC 3.4.21.26 또는 EC 3.4.14.5), 신경 세포 부착 분자 1 (단일 클론항체 5.1H11에 의해 인식되는 항원 또는 CD56 또는 NCAM1); 상피 성장 인자 수용체 (Proto Oncogene c ErbB 1 또는 수용체 티로신 단백질 키나아제 erbB 1 또는 HER1 또는 ERBB1 또는 EGFR 또는 EC 2.7.10.1) 길항제, 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1 (뉴로트로픽 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1); 윌름스 종양 단백질 (WT33 또는 WT1); 인터류킨 13 수용체 서브유닛 Alpha 2 (인터류킨 13 결합 단백질 또는 CD213a2 또는 IL13RA2), 세포영약막(Trophoblast) 당단백질 (M6P1 또는 5T4 Oncofetal 항원 또는 5T4 Oncofetal 세포영약막 당단백질 또는 Wnt 활성화된 억제 인자 1 또는 TPBG), SLAM 패밀리 멤버 7 (CD319 또는 막 단백질 FOAP 12 또는 CD2 유사 수용체 활성화 세포독성 세포 또는 Novel Ly9 또는 단백질 19A 또는 CD2 Subset 1 또는 CS1 또는 SLAMF7), B 세포 림프종 2 (B cell Lymphoma 2; Bcl 2) 억제제; DNA (Cytosine 5 ) 메틸전이효소 1(Methyltransferase 1; CXXC 형 Zinc Finger 단백질 9 또는 DNA 메틸전이효소(Methyltransferase) HsaI 또는 MCMT 또는 DNMT1 또는 EC 2.1.1.37) 억제제, ROR1, CD19&CD40L, 아비딘(avidin; EGFRiiiv), a 엽산 수용체, CD30, pmel CD-8 T, CD33, NKR2, 상피 종양 항원 (ETA), 티로시나아제(Tyrosinase), 흑색종-관련 항원, ras의 비정상 생성물, p53, 알파페토단백질(alphafetoprotein; AFP), CA-125, CA15-3, CA27-29, CA19-9, 칼시토닌(Calcitonin), 칼레티닌(Calretinin), CD34, CD99MIC 2, CD117, 크로모그라닌(Chromogranin), 사이토케라틴(Cytokeratin; 다양한 유형: TPA, TPS, Cyfra21-1), 데스민(Desmin), 상피 막 항원 (EMA), 인자 VIII, CD31 FL1, 신경교 섬유질 산성 단백질(Glial fibrillary acidic protein; GFAP), 육안적 낭포증 유체 단백질(Gross cystic 병 fluid protein; GCDFP-15), HMB-45, 인간 융모성 고나도트로핀(Human chorionic gonadotropin; hCG), 면역글로불린(immunoglobulin), 인히빈(inhibin), 케라틴(keratin; 다양한 유형), 림프구 마커 (다양한 유형), BCR-ABL, Myo D1, 근육-특이적 액틴 (MSA), 신경섬유(neurofilament), 뉴런 특이적 에놀라아제(neuron-specific enolase; NSE), 태반성 알카라인 인산분해효소(placental alkaline phosphatase; PLAP), 전립선-특이적 항원 (PSA), PTPRC (CD45), S100 단백질, 민무늬 근육 액틴(smooth muscle actin; SMA), 시냅토파이신(synaptophysin) 타이미딘(thymidine) 키나아제, 타이로글로불린(thyroglobulin; Tg), 티로이드 전사 인자-1(thyroid transcription factor-1; TTF-1), 종양 M2-PK, 바이멘틴(vimentin), SV40, 아데노바이러스 E1b-58kd, IGF2B3, ubiquitous (낮은 level), 칼리크레인 4(Kallikrein 4), KIF20A, Lengsin, Meloe, MUC5AC, 미성숙 라미닌 수용체(Immature laminin receptor), TAG-72, HPV E6, HPV E7, BING-4, 칼슘-활성화된 클로라이드 채널 2(Calcium-activated chloride channel 2), 사이클린-B1(Cyclin-B1), 9D7, Ep-CAM, EphA3, 텔로머라아제(Telomerase), SAP-1, BAGE 패밀리, CAGE 패밀리, GAGE 패밀리, MAGE 패밀리, SAGE 패밀리, XAGE 패밀리, LAGE-1, PRAME, SSX-2, pmel17, 티로시나아제(Tyrosinase), TRP-1/-2, P.polypeptide, MC1R, β-카테닌(β-catenin), 전립선-특이적 항원, BRCA1, BRCA2, CDK4, CML66, 피브로넥틴(Fibronectin), MART-2, Ras, TGF-베타 수용체 II, T 세포 수용체 (TCR), BLOC1S6, CD10/Neprilysin, CD24, CD248, CD5 / Cluster of Differentiation 5, CD63 / Tspan-30 / Tetraspanin-30, CEACAM5/CD66e, CT45A3, CTAG1A, CXORF61, DSE, GPA33, HPSE, KLK3, LCP1, LRIG3, LRRC15, megakaryocyte potentiating factor, MOK, MUC4, NDNL2, OCIAD1, PMPCB, PTOV1, RCAS1 / EBAG9, RNF43, ROPN1, RPLP1, SARNP, SBEM / MUCL1, TRP1 / TYRP1, CA19-9, 비활성 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1 (뉴로트로픽 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1), ALK 티로신 키나아제 수용체 (Anaplastic Lymphoma kinase 또는 CD246 또는 ALK 또는 EC 2.7.10.1), 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 종양에서 우선 발현된 흑색종 항원 (Cancer/Testis 항원 130 또는 Opa 상호작용 단백질 4 또는 OIP4 또는 흑색종의 우선 발현 항원 또는 PRAME), Transcription 3의 신호 트랜스듀서 및 활성화제 (급성 단계 반응 인자 또는 DNA 결합 단백질 APRF 또는 STAT3) 억제제, CD44 항원 (CDw44 또는 Epican 또는 세포 외 매트릭스 수용체 III 또는 GP90 림프구 Homing/Adhesion 수용체 또는 HUTCH I 또는 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(Heparan Sulfate Proteoglycan) 또는 헤르메스 항원 (Hermes antigen) 또는 히알루론산 수용체(Hyaluronate receptor) 또는 식세포 당단백질 1 또는 CD44), CD40 리간드 (T 세포 항원 Gp39 또는 TNF 관련 활성화 단백질 또는 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 5 또는 CD154 또는 CD40LG) 활성화제; 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 13B (막관통 활성화제 및 CAML 상호작용자 또는 CD267 또는 TACI 또는 TNFRSF13B); 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 17를 발현하는 세포에 대한 세포독성 (B 세포 성숙화 항원 또는 CD269 또는 TNFRSF17), CD276 항원 (B7 Homolog 3 또는 4Ig B7 H3 또는 공동자극 분자 또는 CD276), 마이엘로이드(마이엘로이드) 세포 표면 항원 CD33 (Sialic Acid 결합 Ig 유사 렉틴 3 또는 gp67 또는 CD33), ADP Ribosyl Cyclase/Cyclic ADP Ribose Hydrolase 1 (Cyclic ADP Ribose Hydrolase 1 또는 T10 또는 2' Phospho ADP Ribosyl Cyclase/2' Phospho Cyclic ADP Ribose 전이효소 또는 ADP Ribosyl Cyclase 1 또는 CD38 또는 EC 3.2.2.6 또는 EC 2.4.99.20), C 형 렉틴 도메인(C 형 렉틴 도메인) 패밀리 14 멤버 A (상피 성장 인자 수용체 5 또는 EGFR5 또는 CLEC14A), 간세포(Hepatocyte) 성장 인자 수용체 (Proto Oncogene c Met 또는 티로신 단백질 키나아제 Met 또는 HGF/SF 수용체 또는 산란 인자 수용체(Scatter factor receptor) 또는 MET 또는 EC 2.7.10.1), 상피 세포 부착 분자 (Adenocarcinoma 관련 항원 또는 세포 표면 당단백질 Trop 1 또는 상피 세포 표면 항원 또는 상피 당단백질 314 또는 KS 1/4 항원 또는 KSA 또는 종양 관련 칼슘 신호 트랜스듀서 1 또는 CD326 또는 EPCAM), 갱글리오사이드(Ganglioside) GD3, 인터류킨 13 수용체 서브유닛 알파 2 (인터류킨 13 결합 단백질 또는 CD213a2 또는 IL13RA2); 카파 골수종 항원(Kappa Myeloma antigen; KMA), 람다 골수종 항원 (Lambda Myeloma antigen; LMA), Latent 막 단백질 1 (단백질 p63 또는 LMP1), 흑색종 관련 항원, T 림프구 활성화 항원 CD80을 발현하는 세포에 대한 세포독성 (활성화 B7-1 항원 또는 CTLA 4 카운터 수용체 B7.1 또는 CD80); T 림프구 활성화 항원 CD86을 발현하는 세포에 대한 세포독성 (활성화 B7-2 항원 또는 CTLA 4 카운터 수용체 B7.2 또는 CD86), 비활성 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1 (뉴로트로픽 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1), Fas 자연사멸 억제 분자 3 (IgM Fc 단편 수용체 또는 Fas 유도된 자연사멸 Toso의 조절자 (Regulator of Fas induced apoptotic Toso) 또는 TOSO 또는 FAIM3 또는 FCMR), T 세포 수용체 베타 1 사슬 C 영역 (TRBC1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (태아 간 키나아제 1 또는 키나아제 삽입 도메인 수용체 또는 단백질 티로신 키나아제 수용체 flk 1 또는 VEGFR2 또는 CD309 또는 KDR 또는 EC 2.7.10.1), 알파 페토단백질 (Alpha 1 Fetoprotein 또는 Alpha Fetoglobulin 또는 AFP), Cancer/Testis 항원 1 (자가면역성 Cancer/Testis 항원 NY ESO 1 또는 Cancer/Testis 항원 6.1 또는 L 항원 패밀리 멤버 2 또는 CTAG1A 또는 CTAG1B), T 세포 표면 당단백질 CD5 (림프구 항원 T1/Leu 1 또는 CD5), 프롤릴 펩타이드내부가수분해효소 FAP (Prolyl Endopeptidase FAP; 170 kDa 흑색종 막 결합된 젤라티나아제(Gelatinase) 또는 디펩티딜 펩티다아제 FAP(Dipeptidyl Peptidase FAP) 또는 내재성 막 세린 프로테아제 또는 섬유아세포 활성화 단백질 알파 또는 젤라틴 분해 프로테아제 FAP 또는 세프라아제(Seprase) 또는 FAP 또는 EC 3.4.21.26 또는 EC 3.4.14.5), 신경 세포 부착 분자 1 (단일 클론항체 5.1H11에 의해 인식되는 항원 또는 CD56 또는 NCAM1), C형 렉틴 도메인 패밀리 12 멤버 A (마이엘로이드 억제 C형 렉틴 유사 수용체 또는 수지상 세포 관련 렉틴 2 또는 C 형 렉틴 유사 분자 1 또는 CLEC12A), 인테그린 알파 V (비트로넥틴(Vitronectin) 수용체 서브유닛 알파 또는 CD51 또는 ITGAV); 인테그린 베타 6 (ITGB6)를 발현하는 세포에대한 세포독성, 인터류킨 13 수용체 서브유닛 알파 2 (인터류킨 13 결합 단백질 또는 CD213a2 또는 IL13RA2), 세포영약막 당단백질 (M6P1 또는 5T4 Oncofetal 항원 또는 5T4 Oncofetal 세포영약막 당단백질 또는 Wnt 활성화된 억제 인자 1 또는 TPBG), 세포영약막 당단백질 (M6P1 또는 5T4 Oncofetal 항원 또는 5T4 Oncofetal 세포영약막 당단백질 또는 Wnt 활성화된 억제 인자 1 또는 TPBG), C 형 렉틴 도메인 패밀리 12 멤버 A (마이엘로이드 억제 C 형 렉틴 유사 수용체 또는 수지상 세포 관련 렉틴 2 또는 C 형 렉틴 유사 분자 1 또는 CLEC12A), SLAM 패밀리 멤버 7 (CD319 또는 막 단백질 FOAP 12 또는 CD2 유사 수용체 활성화 세포독성 세포s 또는 Novel Ly9 또는 단백질 19A 또는 CD2 Subset 1 또는 CS1 또는 SLAMF7), SLAM 패밀리 멤버 7 (CD319 또는 막 단백질 FOAP 12 또는 CD2 유사 수용체 활성화 세포독성 세포 또는 Novel Ly9 또는 단백질 19A 또는 CD2 서브셋 1 또는 CS1 또는 SLAMF7), 면역 글로불린, 다중약물 저항-관련 단백질 3 (MRP3), Proto-oncogene 티로신-단백질 키나아제 ABL1, 전립선 산 인산효소(Prostatic acid phosphatase), OY-TES-1, ACSM2A, 알파-액티닌-4 (Alpha-actinin-4), 펠릴리핀-2 (Perilipin-2), 알파-페토단백질, 림프성 모세포발증(Lymphoid blast crisis) oncogene (Lbc) oncoproptein, 알데히드 디하이드로게나아제(aldehyde dehydrogenase) 1 패밀리 멤버 A1 (ALDH1A1), AML, ANKRD17, NY-BR-1, 아넥신 II(Annexin II), ARHGAP17, ARHGAP30, ARID1B, 소포체-레지던트 단백질(Endoplasmic reticulum-resident protein), 5'-aminoimidazole-4-carboxamide-1-베타-d-ribonucleotide transfolmylase/inosinicase (AICRT/I), ATR, ATXN2, ATXN2L, BAGE1, BCL11A, Bcl-xL, 절단점군영역(Breakpoint cluster region), 수르비빈(Survivin), Livin/ML-IAP, HM1.24, BTB 도메인 함유 2 (BTBD2), C6ORF89, 탄산무수화효소 IX(Carbonic anhydrase IX), CLCA2, CRT2, CAMEL, CAN 단백질, 카스파제-5(Caspase-5), 카스파제-8(Caspase-8), KM-HN-1, CCDC88B, 사이클린 B1, 사이클린 D1, CCNI, CDC2, CDC25A, CDC27, CDK12, 인테스티날 카르복실에스테라아제(intestinal carboxylesterase), CEP95, CHAF1A, Coactosin-유사체 1, CPSF, CRYBA1, TRAG-3, 대식세포 콜로니 자극 인자, CSNK1A1, 흑색종-관련 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸(흑색종-associated chondroitin sulfate proteoglycan; MCSP), 카텝신 H(Cathepsin H), 키타-큐슈 폐암 항원 1(Kita-kyushu lung cancer antigen 1), P450 1B1 또는 CYP1B1, DDR1, DEK oncogene, DEK-CAN, Dickkopf-1 (DKK1), DNAJC8, DSCAML1, EEF2, 신장 인자 Tu GTP 결합 도메인 함유 또는 SNRP116, EIF4EBP1, 인간 메나 단백질(Human Mena protein), EP300, ETV5, TEL1 또는 ETV6, zeste homolog 2의 폴리콤브 그룹 단백질 인핸서 (Polycomb group protein enhancer of zeste homolog 2; EZH2), F2R, F4.2, FAM53C, 섬유아세포 성장 인자 5 또는 FGF5, 포르민(Formin)-관련 단백질 백혈구 1의 포르민-관련 단백질 (Formin-related protein in leukocytes 1; FMNL1), 피브로모듈린(Fibromodulin; FMOD), FNDC3B, FKHR, GDP-L-fucose, GAS7, GFI1, GIGYF2, GPNMB, O, A1, GPSM3, GRK2, GRM5, H3F3A, HAUS3, HERC1, HERV-K-MEL, HIVEP2, HMGN, HMHA1, 헴 옥시게나아제-1(heme oxygenase-1; HO-1), HNRPL, 헤파라나아제(Heparanase), HMSD-v-encoded mHA, HSPA1A, Hsp70, HSPB1, 즉각 초기 반응 유전자 X-1(immediate early response gene X-1; IEX-1), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)-II mRNA 결합 단백질 3 (IMP-3), IP6K1, IRS2, ITGB8, JUP, RU2AS, KANSL3, KLF10, KLF2, KLK4, KMT2A, K-ras, 저밀도 지질 수용체 (LDLR), LDLR-FUT, Mac-2-결합 단백질, KIAA0205, LPP, LRP1, LRRC41, LSP1, LUZP1, 림프구 항원 6 복합체 locus K (LY6K), MACF1, MAP1A, MAP3K11, MAP7D1, Matrilin-2, Mcl-1, MDM2, 말릭 효소(Malic enzyme), MEF2D, MEFV, 유지방 소구체(Milk fat globule) 막 단백질 BA46 (lactadherin), 멜라노트랜스페린(Melanotransferrin), GNT-V 또는 N-아세틸글루코사미니전이효소 V(N-acetylglucosaminytransferase V), MIIP, MMP14, 기질 금속단백질분해효소-2(Matrix metalloproteinase-2), MORC2, 흑색종 항원 p15, MUC2, MUM, MYC, MYL9, 비전형 미오신 클래스 I 유전자(Unconventional myosin class I gene), N4BP2, NCBP3, NCOA1, NCOR2, NFATC2, NFYC, NIFK, 니네인(Ninein), NPM, NPM1-ALK1, N-ras, OAS3, P 폴리펩타이드(P polypeptide), OGT, OS-9, ErbB3-결합 단백질 1, PAGE-4, P21-활성화된 세린 키나아제 2 (PAK2), neo-PAP, PARP12, PAX3, PAX3-FKHR, PCBP2, 포스포글리세린산 키나아제 1(phosphoglycerate kinase 1; PKG1), PLEKHM2, 전골수구 백혈병(promyelocytic leukemia) 또는 PML, PML-RARA, POLR2A, 사이클로필린 B (Cyclophilin B), PPP1CA, PPP1R3B, 페록시레독신 5(Peroxiredoxin 5), 단백질 분해효소 3(Proteinase 3), Parathyroid hormone-관련 단백질 (PTHrP), 수용체-유사 단백질 티로신 포스파타아제 카파 (receptor-like protein tyrosine phosphatase kappa), MG50, NY-MEL-1 또는 RAB38, RAGE, RALGAPB, RAR alpha, RBM, RCSD1, 리커버린(Recoverin), RERE, RGS5, RHAMM/CD168, RPA1, 리보솜 단백질 L10a, 리보솜 단백질 S2, RREB1, RSRP1, RTCB, SART, SCAP, 맘마글로빈 A(Mammaglobin A), 세서린 1(Secernin 1), SDCBP, SETD2, SF3B1, 신장 유비쿼터스 단백질 1(Renal ubiquitous protein 1), SIK1, SIRT2, SKI, 헤어핀-결합 단백질, SLC35A4, 프로스테인(Prostein), SLC46A1, SNRPD1, SOGA1, SON, SOX10, SOX11, SOX2, SOX-4, 정자 단백질 17, SPEN, SRRM2, SRSF7, SRSF8, SSX1, SSX2 또는 HOM-MEL-40, SSX4, STAT1, STEAP, STRAP, ART-1, SVIL, HOM-TES-14/SCP1, CD138, SYNM, SYNPO, SYT, SYT15, SYT-SSX1, SYT-SSX2, SZT2, TAPBP, TBC1D10C, TBC1D9B, hTERT, THNSL2, THOC6, TLK1, TNS3, TOP2A, TOP2B, ATP-의존 인터페론-반응 (ADIR), TP53, 삼탄당인산 아이소머라아제(Triosephosphate isomerase) 또는 TPI1, 트로포마이오신-4(Tropomyosin-4), TPX2, TRG, T-세포 수용체 감마 얼터네이트 리딩 프레임 단백질(T-cell receptor gamma alternate reading frame protein; TARP), TRIM68, 전립선-특이적 단백질 트랜지언트 수용체 포텐셜-p8 (Prostate-specific protein transient receptor potential-p8; trp-p8), TSC22D4, TTK 단백질 키나아제 (TTK), 티미딜산 합성효소(Thymidylate synthase; TYMS), UBE2A, 유비퀴틴-접합 효소 변이체 Kua(Ubiquitin-conjugating enzyme variant Kua), COA-1, USB1, NA88-A, VPS13D, BING4, WHSC1L1, WHSC2, WNK2, WT1, XBP1, XPO1, ZC3H14, ZNF106, ZNF219, 파필로마바이러스 결합 인자(Papillomavirus binding factor; PBF), E3 유비퀴틴-단백질 리가아제 UBR4.

본 발명의 일 실시예에서, 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 특정 발현 수용체/리간드 또는 항체 표적 또는 세포성 면역 요법 표적의 사용을 배제하고 회피하는 것이 바람직하다; 프로토-온코진 티로신-단백질 카이네이즈 ABL1(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ABL1), 시트룰린화된 항원(Citrullinated Antigen), ErbB2/HER2, CD16, WT-1, KRAS, 글리피칸 3(glypican 3), CD3, CD20, CD226, CD155, CD123, HPV-16 E6, Melan-A/MART-1 , DR4 수용체에 결합된 TRAIL, LMP , MTCR , ESO, NY-ESO-1, gp100, 4SCAR-GD2/CD56, 메소텔린 (Mesothelin; CAK1 항원 또는 프리 프로 거핵구 효력증가 인자(Pre Pro Megakaryocyte Potentiating Factor) 또는 MSLN); DNA 합성 저해제; 히스타민 H1 수용체(HRH1) 길항제; 프로스타글란딘 G/H 합성효소 2 (Prostaglandin G/H Synthase 2; Cyclooxygenase 2 또는 COX2 또는 Prostaglandin Endoperoxide Synthase 2 또는 PHS II 또는 Prostaglandin H2 Synthase 2 또는 PTGS2 또는 EC 1.14.99.1) 억제제, CD19 (B 림프구 표면 항원 B4 또는 분화 항원 CD19 또는 T 세포 표면 항원 Leu 12 또는 CD19), 세포 부착 분자 5(Cell Adhesion Molecule 5; 암배 항원(Carcinoembryonic Antigen) 또는 CEA 또는 태변 항원 100(Meconium Antigen 100) 또는 CD66e 또는 CEACAM5); 인터류킨 2 수용체 (IL2R) 작용제, 상피세포 성장 인자 수용체(Proto Oncogene c ErbB 1 또는 수용체 티로신 단백질 카이네이즈 erbB 1 또는 HER1 또는 ERBB1 또는 EGFR 또는 EC 2.7.10.1); DNA 리가아제(DNA Ligase; EC 6.5.1.) 억제제; DNA 리가아제 (EC 6.5.1.), DNA 합성효소 알파(DNA Polymerase Alpha; POLA 또는 EC 2.7.7.7) 억제제; DNA 프리마제(DNA Primase; EC 2.7.7.6) 억제제; 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 환원효소 (Ribonucleoside Diphosphate Reductase; 리보뉴클레오타이드 환원효소 또는 RRM 또는 EC 1.17.4.1) 억제제; RNA 중합효소 II(RNA Polymerase II; RNAP II 또는 Pol II 또는 EC 2.7.7.6) 억제제, DNA Polymerase (EC 2.7.7.7) 억제제; DNA Topoisomerase II (EC 5.99.1.3) 억제제; CD22, meso, DNA Primase (EC 2.7.7.6); Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD L1 또는 B7 Homolog 1 또는 CD274) 억제제; 백혈구 유래 7 막관통 도메인 수용체 또는 지질다당류 관련 단백질 3 또는 Stromal 세포 유래 인자 1 수용체 또는 NPYRL 또는 CD184 또는 CXCR4) Ant 작용제; 과립구 콜로니 자극 인자 수용체 (CD114 또는 GCSFR 또는 CSF3R) 작용제, 아데노신 디아미나아제(Adenosine Deaminase; Adenosine Aminohydrolase 또는 ADA 또는 EC 3.5.4.4) 억제제 ; 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 17 (B 세포 성숙 항원 또는 CD269 또는 TNFRSF17), 미활성 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1를 발현하는 세포에 대한 세포독성 (뉴로트로픽(Neurotrophic) 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1); T 세포 Surface Glyco단백질 CD3 Epsilon 사슬 (T 세포 Surface 항원 T3/Leu 4 엡실론(Epsilon) 사슬 또는 CD3E); 디하이드로폴레이트 환원효소(Dihydrofolate Reductase; DHFR 또는 EC 1.5.1.3) 억제제; Ephrin Type A 수용체 2 (상피 세포 키나아제 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 ECK 또는 EPHA2 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 글루코코르티코이드 수용체 (GR 또는 핵 수용체 서브패밀리 3 Group C 멤버 1 또는 NR3C1) 작용제; Mast/Stem 세포 성장 인자 수용체 Kit (Proto Oncogene c Kit 또는 티로신 단백질 키나아제 Kit 또는 v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog 또는 Piebald Trait 단백질 또는 p145 c Kit 또는 CD117 또는 KIT 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 수용체 Beta (Beta Type 혈소판 유래 성장 인자 수용체 또는 CD140 항원 유사 패밀리 멤버 B 또는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 1 또는 CD140b 또는 PDGFRB 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 튜블린 억제제; 티로신 단백질 키나아제 CSK (C Src 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제 CYL 또는 CSK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Fyn (Proto Oncogene Syn 또는 Proto Oncogene c Fyn 또는 Src 유사 키나아제 또는 p59 Fyn 또는 FYN 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Lck (백혈구 C 말단 Src 키나아제 또는 단백질 YT16 또는 Proto Oncogene Lck 또는 T 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 림프구 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 p56 LCK 또는 LCK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Yes (Proto Oncogene c Yes 또는 p61 Yes 또는 YES1 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, 종양 괴사 인자 (Cachectin 또는 TNF Alpha 또는 종양 괴사 인자 Ligand 슈퍼패밀리 멤버 2 또는 TNF a 또는 TNF) 억제제, Signal Transducer 및 Activator Of Transcription 3 (급성 단계 반응 인자 또는 DNA 결합 단백질 APRF 또는 STAT3) 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나아제 (EC 2.7.10.2) 억제제; 디하이드로폴레이트 환원효소(Dihydrofolate Reductase; DHFR 또는 EC 1.5.1.3); Ephrin Type A 수용체 2 (상피 세포 키나아제 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 ECK 또는 EPHA2 또는 EC 2.7.10.1); RNA 중합효소 II(RNA Polymerase II; RNAP II 또는 Pol II 또는 EC 2.7.7.6), 히스톤 리신 N 메틸전이효소 EZH2(Histone Lysine N Methyltransferase EZH2; ENX 1 또는 Enhancer Of Zeste Homolog 2 또는 Lysine N Methyltransferase 6 또는 EZH2 또는 EC 2.1.1.43) 억제제; 예정도니 세포 사멸 1 리간드 1(Programmed Cell Death 1 Ligand 1; PD L1 또는 B7 Homolog 1 또는 CD274), C-X-C 케모카인 수용체 4형 (C-X-C Chemokine Receptor Type 4; FB22 또는 Fusin 또는 HM89 또는 LCR1 또는 백혈구 유래 7 막관통 도메인 수용체 또는 지질다당류 관련 단백질 3 또는 Stromal 세포 유래 인자 1 수용체 또는 NPYRL 또는 CD184 또는 CXCR4) Ant 작용제; 과립구 콜로니 자극 인자 수용체 (CD114 또는 GCSFR 또는 CSF3R) 작용제, 아데노신 디아미나아제(Adenosine Deaminase; Adenosine Aminohydrolase 또는 ADA 또는 EC 3.5.4.4) 억제제 ; 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 17 (B 세포 성숙 항원 또는 CD269 또는 TNFRSF17), 미활성 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1를 발현하는 세포에 대한 세포독성 (뉴로트로픽(Neurotrophic) 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1); T 세포 Surface Glyco단백질 CD3 Epsilon 사슬 (T 세포 Surface 항원 T3/Leu 4 엡실론(Epsilon) 사슬 또는 CD3E); 디하이드로폴레이트 환원효소(Dihydrofolate Reductase; DHFR 또는 EC 1.5.1.3) 억제제; Ephrin Type A 수용체 2 (상피 세포 키나아제 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 ECK 또는 EPHA2 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 글루코코르티코이드 수용체 (GR 또는 핵 수용체 서브패밀리 3 Group C 멤버 1 또는 NR3C1) 작용제; Mast/Stem 세포 성장 인자 수용체 Kit (Proto Oncogene c Kit 또는 티로신 단백질 키나아제 Kit 또는 v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog 또는 Piebald Trait 단백질 또는 p145 c Kit 또는 CD117 또는 KIT 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 수용체 Beta (Beta Type 혈소판 유래 성장 인자 수용체 또는 CD140 항원 유사 패밀리 멤버 B 또는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 1 또는 CD140b 또는 PDGFRB 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 튜블린 억제제; 티로신 단백질 키나아제 CSK (C Src 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제 CYL 또는 CSK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Fyn (Proto Oncogene Syn 또는 Proto Oncogene c Fyn 또는 Src 유사 키나아제 또는 p59 Fyn 또는 FYN 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Lck (백혈구 C 말단 Src 키나아제 또는 단백질 YT16 또는 Proto Oncogene Lck 또는 T 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 림프구 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 p56 LCK 또는 LCK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Yes (Proto Oncogene c Yes 또는 p61 Yes 또는 YES1 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, 종양 괴사 인자 (Cachectin 또는 TNF Alpha 또는 종양 괴사 인자 Ligand 슈퍼패밀리 멤버 2 또는 TNF a 또는 TNF) 억제제, Signal Transducer 및 Activator Of Transcription 3 (급성 단계 반응 인자 또는 DNA 결합 단백질 APRF 또는 STAT3) 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나아제 (EC 2.7.10.2) 억제제; 디하이드로폴레이트 환원효소(Dihydrofolate Reductase; DHFR 또는 EC 1.5.1.3); Ephrin Type A 수용체 2 (상피 세포 키나아제 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 ECK 또는 EPHA2 또는 EC 2.7.10.1); Mast/Stem 세포 성장 인자 수용체 Kit (Proto Oncogene c Kit 또는 티로신 단백질 키나아제 Kit 또는 v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog 또는 Piebald Trait 단백질 또는 p145 c Kit 또는 CD117 또는 KIT 또는 EC 2.7.10.1); 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타 (베타형 혈소판 유래 성장 인자 수용체 또는 CD140 항원 유사 패밀리 멤버 B 또는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 1 또는 CD140b 또는 PDGFRB 또는 EC 2.7.10.1); 튜블린(Tubulin); 티로신 단백질 키나아제 CSK (C Src 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제 CYL 또는 CSK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Fyn (Proto Oncogene Syn 또는 Proto Oncogene c Fyn 또는 Src Like 키나아제 또는 p59 Fyn 또는 FYN 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Lck (백혈구 C 말단 Src 키나아제 또는 단백질 YT16 또는 Proto Oncogene Lck 또는 T 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 림프구 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 p56 LCK 또는 LCK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Yes (Proto Oncogene c Yes 또는 p61 Yes 또는 YES1 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, 카스파제 9(Caspase 9; 자연사멸 프로테아제(Apoptotic Protease) Mch 6 또는 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 활성화 인자 3 또는 ICE 유사 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 6 또는 CASP9 또는 EC 3.4.22.62) 활성제; 전립선 줄기 세포 항원(Prostate Stem cell antigen; (PSCA), 종양에서 우선 발현되는 흑색종 항원 (Cancer/Testis 항원 130 또는 Opa 상호작용 단백질 4 또는 OIP4 또는 흑색종의 우선 발현 항원 또는 PRAME), 전사 3의 신호 트랜스듀서 및 활성화제 (signal Transducer 및 activator Of Transcription 3; 급성 단계 반응 인자 또는 DNA 결합 단백질 APRF 또는 STAT3) 억제제, CD44 항원 (CDw44 또는 Epican 또는 세포 외 매트릭스 수용체 III 또는 GP90 림프구 Homing/Adhesion 수용체 또는 HUTCH I 또는 헤파란 설페이트 프로테오 글리칸(Heparan Sulfate Proteoglycan) 또는 헤르메스(Hermes) 항원 또는 히알루론 산(Hyaluronate) 수용체 또는 식세포 당단백질 1(Phagocytic glycoprotein 1) 또는 CD44), AXL (anexelekto) 수용체 티로신 키나아제, GAS6, TAM 수용체 티로신 키나아제s, TYRO-3 (Brt, Dtk, Rse, Sky 및 Tif로도 알려짐), AXL (Ark, Tyro7 및 Ufo로도 알려짐), 및 MER (Eyk, Nym 및 Tyro12로도 알려짐), CTLA4, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 8 (CD30L 수용체 또는 Ki 1 항원 또는 림프구 활성화 항원 CD30 또는 CD30 또는 TNFRSF8), 카스파제 9(Caspase 9; 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) Mch 6 또는 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 활성화 인자 3 또는 ICE Like 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 6 또는 CASP9 또는 EC 3.4.22.62) 활성화제; 갱글리오사이드 GD2(Ganglioside GD2) 발현 세포에 대한 세포독성; 프로스타글란딘 G/H 합성효소 1 (Cyclooxygenase 1 또는 COX1 또는 프로스타글란딘 Endoperoxide 합성효소 1 또는 프로스타글란딘 H2 합성효소 1 또는 PTGS1 또는 EC 1.14.99.1) 억제제; 사이토카인, 인터류킨, Claudin 6 (Skullin 또는 CLDN6), NKG2D, MICA, MICB 및 ULBP 1-6, NKp30, B7H6 (NCR3LG1), Bag6, B7 패밀리, CD40 리간드 (T 세포 항원 Gp39 또는 TNF 관련 활성화 단백질 또는 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 5 또는 CD154 또는 CD40LG) 활성화제; 인터류킨 12 (IL12) 활성화제, 인터류킨 3 수용체 서브유닛 Alpha (IL3RA), Mast/Stem 세포 성장 인자 수용체 Kit (Proto Oncogene c Kit 또는 티로신 단백질 키나아제 Kit 또는 v Kit Hardy Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog 또는 Piebald Trait 단백질 또는 p145 c Kit 또는 CD117 또는 KIT 또는 EC 2.7.10.1) 길항제; Proto Oncogene 티로신 단백질 키나아제 수용체 Ret (카드헤린(Cadherin) 패밀리 멤버 12 또는 Proto Oncogene c Ret 또는 RET 또는 EC 2.7.10.1) 억제제; 수용체 타입 티로신 단백질 키나아제 FLT3 (FMS Like 티로신 키나아제 3 또는 FL 사이토카인 수용체 또는 Stem 세포 티로신 키나아제 1 또는 Fetal Liver 키나아제 2 또는 CD135 또는 FLT3 또는 EC 2.7.10.1) 길항제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 (Fms 유사 티로신 키나아제 1 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 FLT 또는 티로신 단백질 키나아제 FRT 또는 혈관 투과성 인자 수용체 또는 VEGFR1 또는 FLT1 또는 EC 2.7.10.1) 길항제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (태아 간 키나아제 1 또는 키나아제 삽입 도메인 수용체 또는 단백질 티로신 키나아제 수용체 flk 1 또는 VEGFR2 또는 CD309 또는 KDR 또는 EC 2.7.10.1) 길항제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 3 (Fms 유사 티로신 키나아제 4 또는 티로신 단백질 키나아제 수용체 FLT4 또는 VEGFR3 또는 FLT4 또는 EC 2.7.10.1) 길항제, Caspase 9 (자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) Mch 6 또는 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 활성화 인자 3 또는 ICE 유사 자연사멸 프로테아제 (Apoptotic Protease) 6 또는 CASP9 또는 EC 3.4.22.62) 활성화제, 세포독성 T 림프구 단백질 4 (세포독성 T 림프구 관련 항원 4 또는 CD152 또는 CTLA4) 길항제, 마이엘로이드 세포(Myeloid cell) 표면 항원 CD33 (시알산 결합 Ig 유사 렉틴 3(Sialic Acid Binding Ig Like Lectin 3) 또는 gp67 또는 CD33), 간세포(Hepatocyte) 성장 인자 수용체 (Proto Oncogene c Met 또는 티로신 단백질 키나아제 Met 또는 HGF/SF 수용체 또는 Scatter 인자 수용체 또는 MET 또는 EC 2.7.10.1), 상피 세포 부착 분자 (Adenocarcinoma 관련 항원 또는 세포 Surface Glyco단백질 Trop 1 또는 상피 세포 Surface 항원 또는 상피 Glyco단백질 314 또는 KS 1/4 항원 또는 KSA 또는 종양 관련 칼슘 신호 트랜스듀서 1(tumor associated calcium signal transducer 1) 또는 CD326 또는 EPCAM), 갱글리오사이드(Ganglioside) GD2, Lewis Y 항원 (CD174), Latent 막 단백질 1 (단백질 p63 또는 LMP1), 뮤신 1(mucin 1; 유방암(Breast Carcinoma) 관련 항원 DF3 또는 Episialin 또는 H23AG 또는 Krebs Von Den Lungen 6 또는 PEMT 또는 Peanut 반응성 유리너리 뮤신(Peanut Reactive Urinary Mucin) 또는 다형 상피 뮤신(Polymorphic Epithelial Mucin) 또는 종양 관련 상피 막 항원 또는 종양 관련 뮤신 또는 CD227 또는 MUC1), T 세포 수용체 베타 1 사슬 C 지역 (TRBC1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (태아 간 키나아제 1 또는 키나아제 Insert Domain 수용체 또는 단백질 티로신 키나아제 수용체 flk 1 또는 VEGFR2 또는 CD309 또는 KDR 또는 EC 2.7.10.1), BCMA, PD-1, 인터류킨-6 수용체, NKR2, CX-072, T 림프구 단백질 4 (Cytocytotoxic T 림프구 관련 항원 4 또는 CD152 또는 CTLA4) 길항제; Serine/Threonine 단백질 키나아제 B Raf (p94 또는 Proto Oncogene B Raf 또는 v Raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B1 또는 BRAF 또는 EC 2.7.11.1) 억제제, 뮤신 16 (난소암(Ovarian Cancer) 관련 종양 마커 CA125 또는 난소암(Ovarian Carcinoma) 항원 CA125 또는 MUC16); Bcr-Abl 티로신 키나아제 (EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 CSK (C Src 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제 CYL 또는 CSK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Fyn (Proto Oncogene Syn 또는 Proto Oncogene c Fyn 또는 Src Like 키나아제 또는 p59 Fyn 또는 FYN 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Lck (백혈구 C 말단 Src 키나아제 또는 단백질 YT16 또는 Proto Oncogene Lck 또는 T 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 림프구 세포 특이적 단백질 티로신 키나아제 또는 p56 LCK 또는 LCK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제; 티로신 단백질 키나아제 Yes (Proto Oncogene c Yes 또는 p61 Yes 또는 YES1 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, Cyclin 의존 키나아제 1 (p34 단백질 키나아제 또는 세포 분열 단백질 키나아제 1 또는 세포 분열 조절 단백질 2 Homolog 또는 CDK1 또는 EC 2.7.11.22 또는 EC 2.7.11.23) 억제제; Cyclin 의존 키나아제 2 (p33 단백질 키나아제 또는 세포 분열 단백질 키나아제 2 또는 CDK2 또는 EC 2.7.11.22) 억제제; 과립구 대식세포 콜로니 자극(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating) 인자 수용체 서브유닛 알파 (CDw116 또는 CD116 또는 CSF2RA) 작용제, EGFRVIII, 티로신 단백질 키나아제 SYK (비장 티로신 키나아제 또는 p72 Syk 또는 SYK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, Alpha Feto단백질 (알파 1 페토단백질(Alpha 1 Fetoprotein) 또는 알파 페토글로불린(Alpha Fetoglobulin) 또는 AFP), Cancer/Testis 항원 1 (자가면역성 Cancer/Testis 항원 또는 Cancer/Testis 항원 6.1 또는 L 항원 패밀리 멤버 2 또는 CTAG1A 또는 CTAG1B); HBV 항원, EGFR 패밀리 멤버, Herin, 티로신 단백질 키나아제 BTK (Bruton 티로신 키나아제 또는 B 세포 프로제니터 키나아제 (Progenitor kinase) 또는 무감마글로불린혈증(Agammaglobulinemia) 티로신 키나아제 또는 BTK 또는 EC 2.7.10.2) 억제제, CD4, 상피 세포 부착 분자 (Adenocarcinoma 관련 항원 또는 세포 Surface 당단백질 Trop 1 또는 상피 세포 Surface 항원 또는 상피 당단백질 314 또는 KS 1/4 항원 또는 KSA 또는 종양 관련 칼슘 신호 트랜스듀서 1 또는 CD326 또는 EPCAM), 프롤릴 펩타이드내부가수분해효소(Prolyl Endopeptidase FAP; 170 kDa 흑색종 막 결합 젤라티나아제(흑색종 막 Bound Gelatinase) 또는 디펩티딜 펩티다아제 FAP(Dipeptidyl Peptidase FAP) 또는 akr 내재성 막 세린 프로테아제 또는 섬유아세포 활성화 단백질 Alpha 또는 젤라틴 분해 단백질분해효소 FAP(Gelatine Degradation Protease FAP) 또는 세프라아제(Seprase) 또는 FAP 또는 EC 3.4.21.26 또는 EC 3.4.14.5), 신경 세포 부착 분자 1 (단일 클론항체 5.1H11에 의해 인식되는 항원 또는 CD56 또는 NCAM1); 상피 성장 인자 수용체 (Proto Oncogene c ErbB 1 또는 수용체 티로신 단백질 키나아제 erbB 1 또는 HER1 또는 ERBB1 또는 EGFR 또는 EC 2.7.10.1) 길항제, 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1 (뉴로트로픽 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1); 윌름스 종양 단백질 (WT33 또는 WT1); 인터류킨 13 수용체 서브유닛 Alpha 2 (인터류킨 13 결합 단백질 또는 CD213a2 또는 IL13RA2), 세포영약막(Trophoblast) 당단백질 (M6P1 또는 5T4 Oncofetal 항원 또는 5T4 Oncofetal 세포영약막 당단백질 또는 Wnt 활성화된 억제 인자 1 또는 TPBG), SLAM 패밀리 멤버 7 (CD319 또는 막 단백질 FOAP 12 또는 CD2 유사 수용체 활성화 세포독성 세포 또는 Novel Ly9 또는 단백질 19A 또는 CD2 Subset 1 또는 CS1 또는 SLAMF7), B 세포 림프종 2 (B cell Lymphoma 2; Bcl 2) 억제제; DNA (Cytosine 5 ) 메틸전이효소 1(Methyltransferase 1; CXXC 형 Zinc Finger 단백질 9 또는 DNA 메틸전이효소(Methyltransferase) HsaI 또는 MCMT 또는 DNMT1 또는 EC 2.1.1.37) 억제제, ROR1, CD19&CD40L, 아비딘(avidin; EGFRiiiv), a 엽산 수용체, CD30, pmel CD-8 T, CD33, NKR2, 상피 종양 항원 (ETA), 티로시나아제(Tyrosinase), 흑색종-관련 항원, ras의 비정상 생성물, p53, 알파페토단백질(alphafetoprotein; AFP), CA-125, CA15-3, CA27-29, CA19-9, 칼시토닌(Calcitonin), 칼레티닌(Calretinin), CD34, CD99MIC 2, CD117, 크로모그라닌(Chromogranin), 사이토케라틴(Cytokeratin; 다양한 유형: TPA, TPS, Cyfra21-1), 데스민(Desmin), 상피 막 항원 (EMA), 인자 VIII, CD31 FL1, 신경교 섬유질 산성 단백질(Glial fibrillary acidic protein; GFAP), 육안적 낭포증 유체 단백질(Gross cystic 병 fluid protein; GCDFP-15), HMB-45, 인간 융모성 고나도트로핀(Human chorionic gonadotropin; hCG), 면역글로불린(immunoglobulin), 인히빈(inhibin), 케라틴(keratin; 다양한 유형), 림프구 마커 (다양한 유형), BCR-ABL, Myo D1, 근육-특이적 액틴 (MSA), 신경섬유(neurofilament), 뉴런 특이적 에놀라아제(neuron-specific enolase; NSE), 태반성 알카라인 인산분해효소(placental alkaline phosphatase; PLAP), 전립선-특이적 항원 (PSA), PTPRC (CD45), S100 단백질, 민무늬 근육 액틴(smooth muscle actin; SMA), 시냅토파이신(synaptophysin) 타이미딘(thymidine) 키나아제, 타이로글로불린(thyroglobulin; Tg), 티로이드 전사 인자-1(thyroid transcription factor-1; TTF-1), 종양 M2-PK, 바이멘틴(vimentin), SV40, 아데노바이러스 E1b-58kd, IGF2B3, ubiquitous (낮은 level), 칼리크레인 4(Kallikrein 4), KIF20A, Lengsin, Meloe, MUC5AC, 미성숙 라미닌 수용체(Immature laminin receptor), TAG-72, HPV E6, HPV E7, BING-4, 칼슘-활성화된 클로라이드 채널 2(Calcium-activated chloride channel 2), 사이클린-B1(Cyclin-B1), 9D7, Ep-CAM, EphA3, 텔로머라아제(Telomerase), SAP-1, BAGE 패밀리, CAGE 패밀리, GAGE 패밀리, MAGE 패밀리, SAGE 패밀리, XAGE 패밀리, LAGE-1, PRAME, SSX-2, pmel17, 티로시나아제(Tyrosinase), TRP-1/-2, P.polypeptide, MC1R, β-카테닌(β-catenin), 전립선-특이적 항원, BRCA1, BRCA2, CDK4, CML66, 피브로넥틴(Fibronectin), MART-2, Ras, TGF-베타 수용체 II, T 세포 수용체 (TCR), BLOC1S6, CD10/Neprilysin, CD24, CD248, CD5 / Cluster of Differentiation 5, CD63 / Tspan-30 / Tetraspanin-30, CEACAM5/CD66e, CT45A3, CTAG1A, CXORF61, DSE, GPA33, HPSE, KLK3, LCP1, LRIG3, LRRC15, megakaryocyte potentiating factor, MOK, MUC4, NDNL2, OCIAD1, PMPCB, PTOV1, RCAS1 / EBAG9, RNF43, ROPN1, RPLP1, SARNP, SBEM / MUCL1, TRP1 / TYRP1, CA19-9, 비활성 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1 (뉴로트로픽 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1), ALK 티로신 키나아제 수용체 (Anaplastic Lymphoma kinase 또는 CD246 또는 ALK 또는 EC 2.7.10.1), 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 종양에서 우선 발현된 흑색종 항원 (Cancer/Testis 항원 130 또는 Opa 상호작용 단백질 4 또는 OIP4 또는 흑색종의 우선 발현 항원 또는 PRAME), Transcription 3의 신호 트랜스듀서 및 활성화제 (급성 단계 반응 인자 또는 DNA 결합 단백질 APRF 또는 STAT3) 억제제, CD44 항원 (CDw44 또는 Epican 또는 세포 외 매트릭스 수용체 III 또는 GP90 림프구 Homing/Adhesion 수용체 또는 HUTCH I 또는 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(Heparan Sulfate Proteoglycan) 또는 헤르메스 항원 (Hermes antigen) 또는 히알루론산 수용체(Hyaluronate receptor) 또는 식세포 당단백질 1 또는 CD44), CD40 리간드 (T 세포 항원 Gp39 또는 TNF 관련 활성화 단백질 또는 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 5 또는 CD154 또는 CD40LG) 활성화제; 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 13B (막관통 활성화제 및 CAML 상호작용자 또는 CD267 또는 TACI 또는 TNFRSF13B); 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 17를 발현하는 세포에 대한 세포독성 (B 세포 성숙화 항원 또는 CD269 또는 TNFRSF17), CD276 항원 (B7 Homolog 3 또는 4Ig B7 H3 또는 공동자극 분자 또는 CD276), 마이엘로이드(마이엘로이드) 세포 표면 항원 CD33 (Sialic Acid 결합 Ig 유사 렉틴 3 또는 gp67 또는 CD33), ADP Ribosyl Cyclase/Cyclic ADP Ribose Hydrolase 1 (Cyclic ADP Ribose Hydrolase 1 또는 T10 또는 2' Phospho ADP Ribosyl Cyclase/2' Phospho Cyclic ADP Ribose 전이효소 또는 ADP Ribosyl Cyclase 1 또는 CD38 또는 EC 3.2.2.6 또는 EC 2.4.99.20), C 형 렉틴 도메인(C 형 렉틴 도메인) 패밀리 14 멤버 A (상피 성장 인자 수용체 5 또는 EGFR5 또는 CLEC14A), 간세포(Hepatocyte) 성장 인자 수용체 (Proto Oncogene c Met 또는 티로신 단백질 키나아제 Met 또는 HGF/SF 수용체 또는 산란 인자 수용체(Scatter factor receptor) 또는 MET 또는 EC 2.7.10.1), 상피 세포 부착 분자 (Adenocarcinoma 관련 항원 또는 세포 표면 당단백질 Trop 1 또는 상피 세포 표면 항원 또는 상피 당단백질 314 또는 KS 1/4 항원 또는 KSA 또는 종양 관련 칼슘 신호 트랜스듀서 1 또는 CD326 또는 EPCAM), 갱글리오사이드(Ganglioside) GD3, 인터류킨 13 수용체 서브유닛 알파 2 (인터류킨 13 결합 단백질 또는 CD213a2 또는 IL13RA2); 카파 골수종 항원(Kappa Myeloma antigen; KMA), 람다 골수종 항원 (Lambda Myeloma antigen; LMA), Latent 막 단백질 1 (단백질 p63 또는 LMP1), 흑색종 관련 항원, T 림프구 활성화 항원 CD80을 발현하는 세포에 대한 세포독성 (활성화 B7-1 항원 또는 CTLA 4 카운터 수용체 B7.1 또는 CD80); T 림프구 활성화 항원 CD86을 발현하는 세포에 대한 세포독성 (활성화 B7-2 항원 또는 CTLA 4 카운터 수용체 B7.2 또는 CD86), 비활성 티로신 단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1 (뉴로트로픽 티로신 키나아제 수용체 관련 1 또는 ROR1 또는 EC 2.7.10.1), Fas 자연사멸 억제 분자 3 (IgM Fc 단편 수용체 또는 Fas 유도된 자연사멸 Toso의 조절자 (Regulator of Fas induced apoptotic Toso) 또는 TOSO 또는 FAIM3 또는 FCMR), T 세포 수용체 베타 1 사슬 C 영역 (TRBC1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (태아 간 키나아제 1 또는 키나아제 삽입 도메인 수용체 또는 단백질 티로신 키나아제 수용체 flk 1 또는 VEGFR2 또는 CD309 또는 KDR 또는 EC 2.7.10.1), 알파 페토단백질 (Alpha 1 Fetoprotein 또는 Alpha Fetoglobulin 또는 AFP), Cancer/Testis 항원 1 (자가면역성 Cancer/Testis 항원 NY ESO 1 또는 Cancer/Testis 항원 6.1 또는 L 항원 패밀리 멤버 2 또는 CTAG1A 또는 CTAG1B), T 세포 표면 당단백질 CD5 (림프구 항원 T1/Leu 1 또는 CD5), 프롤릴 펩타이드내부가수분해효소 FAP (Prolyl Endopeptidase FAP; 170 kDa 흑색종 막 결합된 젤라티나아제(Gelatinase) 또는 디펩티딜 펩티다아제 FAP(Dipeptidyl Peptidase FAP) 또는 내재성 막 세린 프로테아제 또는 섬유아세포 활성화 단백질 알파 또는 젤라틴 분해 프로테아제 FAP 또는 세프라아제(Seprase) 또는 FAP 또는 EC 3.4.21.26 또는 EC 3.4.14.5), 신경 세포 부착 분자 1 (단일 클론항체 5.1H11에 의해 인식되는 항원 또는 CD56 또는 NCAM1), C형 렉틴 도메인 패밀리 12 멤버 A (마이엘로이드 억제 C형 렉틴 유사 수용체 또는 수지상 세포 관련 렉틴 2 또는 C 형 렉틴 유사 분자 1 또는 CLEC12A), 인테그린 알파 V (비트로넥틴(Vitronectin) 수용체 서브유닛 알파 또는 CD51 또는 ITGAV); 인테그린 베타 6 (ITGB6)를 발현하는 세포에대한 세포독성, 인터류킨 13 수용체 서브유닛 알파 2 (인터류킨 13 결합 단백질 또는 CD213a2 또는 IL13RA2), 세포영약막 당단백질 (M6P1 또는 5T4 Oncofetal 항원 또는 5T4 Oncofetal 세포영약막 당단백질 또는 Wnt 활성화된 억제 인자 1 또는 TPBG), 세포영약막 당단백질 (M6P1 또는 5T4 Oncofetal 항원 또는 5T4 Oncofetal 세포영약막 당단백질 또는 Wnt 활성화된 억제 인자 1 또는 TPBG), C 형 렉틴 도메인 패밀리 12 멤버 A (마이엘로이드 억제 C 형 렉틴 유사 수용체 또는 수지상 세포 관련 렉틴 2 또는 C 형 렉틴 유사 분자 1 또는 CLEC12A), SLAM 패밀리 멤버 7 (CD319 또는 막 단백질 FOAP 12 또는 CD2 유사 수용체 활성화 세포독성 세포s 또는 Novel Ly9 또는 단백질 19A 또는 CD2 Subset 1 또는 CS1 또는 SLAMF7), SLAM 패밀리 멤버 7 (CD319 또는 막 단백질 FOAP 12 또는 CD2 유사 수용체 활성화 세포독성 세포 또는 Novel Ly9 또는 단백질 19A 또는 CD2 서브셋 1 또는 CS1 또는 SLAMF7), 면역 글로불린, 다중약물 저항-관련 단백질 3 (MRP3), Proto-oncogene 티로신-단백질 키나아제 ABL1, 전립선 산 인산효소(Prostatic acid phosphatase), OY-TES-1, ACSM2A, 알파-액티닌-4 (Alpha-actinin-4), 펠릴리핀-2 (Perilipin-2), 알파-페토단백질, 림프성 모세포발증(Lymphoid blast crisis) oncogene (Lbc) oncoproptein, 알데히드 디하이드로게나아제(aldehyde dehydrogenase) 1 패밀리 멤버 A1 (ALDH1A1), AML, ANKRD17, NY-BR-1, 아넥신 II(Annexin II), ARHGAP17, ARHGAP30, ARID1B, 소포체-레지던트 단백질(Endoplasmic reticulum-resident protein), 5'-aminoimidazole-4-carboxamide-1-베타-d-ribonucleotide transfolmylase/inosinicase (AICRT/I), ATR, ATXN2, ATXN2L, BAGE1, BCL11A, Bcl-xL, 절단점군영역(Breakpoint cluster region), 수르비빈(Survivin), Livin/ML-IAP, HM1.24, BTB 도메인 함유 2 (BTBD2), C6ORF89, 탄산무수화효소 IX(Carbonic anhydrase IX), CLCA2, CRT2, CAMEL, CAN 단백질, 카스파제-5(Caspase-5), 카스파제-8(Caspase-8), KM-HN-1, CCDC88B, 사이클린 B1, 사이클린 D1, CCNI, CDC2, CDC25A, CDC27, CDK12, 인테스티날 카르복실에스테라아제(intestinal carboxylesterase), CEP95, CHAF1A, Coactosin-유사체 1, CPSF, CRYBA1, TRAG-3, 대식세포 콜로니 자극 인자, CSNK1A1, 흑색종-관련 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸(흑색종-associated chondroitin sulfate proteoglycan; MCSP), 카텝신 H(Cathepsin H), 키타-큐슈 폐암 항원 1(Kita-kyushu lung cancer antigen 1), P450 1B1 또는 CYP1B1, DDR1, DEK oncogene, DEK-CAN, Dickkopf-1 (DKK1), DNAJC8, DSCAML1, EEF2, 신장 인자 Tu GTP 결합 도메인 함유 또는 SNRP116, EIF4EBP1, 인간 메나 단백질(Human Mena protein), EP300, ETV5, TEL1 또는 ETV6, zeste homolog 2의 폴리콤브 그룹 단백질 인핸서 (Polycomb group protein enhancer of zeste homolog 2; EZH2), F2R, F4.2, FAM53C, 섬유아세포 성장 인자 5 또는 FGF5, 포르민(Formin)-관련 단백질 백혈구 1의 포르민-관련 단백질 (Formin-related protein in leukocytes 1; FMNL1), 피브로모듈린(Fibromodulin; FMOD), FNDC3B, FKHR, GDP-L-fucose, GAS7, GFI1, GIGYF2, GPNMB, O, A1, GPSM3, GRK2, GRM5, H3F3A, HAUS3, HERC1, HERV-K-MEL, HIVEP2, HMGN, HMHA1, 헴 옥시게나아제-1(heme oxygenase-1; HO-1), HNRPL, 헤파라나아제(Heparanase), HMSD-v-encoded mHA, HSPA1A, Hsp70, HSPB1, 즉각 초기 반응 유전자 X-1(immediate early response gene X-1; IEX-1), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)-II mRNA 결합 단백질 3 (IMP-3), IP6K1, IRS2, ITGB8, JUP, RU2AS, KANSL3, KLF10, KLF2, KLK4, KMT2A, K-ras, 저밀도 지질 수용체 (LDLR), LDLR-FUT, Mac-2-결합 단백질, KIAA0205, LPP, LRP1, LRRC41, LSP1, LUZP1, 림프구 항원 6 복합체 locus K (LY6K), MACF1, MAP1A, MAP3K11, MAP7D1, Matrilin-2, Mcl-1, MDM2, 말릭 효소(Malic enzyme), MEF2D, MEFV, 유지방 소구체(Milk fat globule) 막 단백질 BA46 (lactadherin), 멜라노트랜스페린(Melanotransferrin), GNT-V 또는 N-아세틸글루코사미니전이효소 V(N-acetylglucosaminytransferase V), MIIP, MMP14, 기질 금속단백질분해효소-2(Matrix metalloproteinase-2), MORC2, 흑색종 항원 p15, MUC2, MUM, MYC, MYL9, 비전형 미오신 클래스 I 유전자(Unconventional myosin class I gene), N4BP2, NCBP3, NCOA1, NCOR2, NFATC2, NFYC, NIFK, 니네인(Ninein), NPM, NPM1-ALK1, N-ras, OAS3, P 폴리펩타이드(P polypeptide), OGT, OS-9, ErbB3-결합 단백질 1, PAGE-4, P21-활성화된 세린 키나아제 2 (PAK2), neo-PAP, PARP12, PAX3, PAX3-FKHR, PCBP2, 포스포글리세린산 키나아제 1(phosphoglycerate kinase 1; PKG1), PLEKHM2, 전골수구 백혈병(promyelocytic leukemia) 또는 PML, PML-RARA, POLR2A, 사이클로필린 B (Cyclophilin B), PPP1CA, PPP1R3B, 페록시레독신 5(Peroxiredoxin 5), 단백질 분해효소 3(Proteinase 3), Parathyroid hormone-관련 단백질 (PTHrP), 수용체-유사 단백질 티로신 포스파타아제 카파 (receptor-like protein tyrosine phosphatase kappa), MG50, NY-MEL-1 또는 RAB38, RAGE, RALGAPB, RAR alpha, RBM, RCSD1, 리커버린(Recoverin), RERE, RGS5, RHAMM/CD168, RPA1, 리보솜 단백질 L10a, 리보솜 단백질 S2, RREB1, RSRP1, RTCB, SART, SCAP, 맘마글로빈 A(Mammaglobin A), 세서린 1(Secernin 1), SDCBP, SETD2, SF3B1, 신장 유비쿼터스 단백질 1(Renal ubiquitous protein 1), SIK1, SIRT2, SKI, 헤어핀-결합 단백질, SLC35A4, 프로스테인(Prostein), SLC46A1, SNRPD1, SOGA1, SON, SOX10, SOX11, SOX2, SOX-4, 정자 단백질 17, SPEN, SRRM2, SRSF7, SRSF8, SSX1, SSX2 또는 HOM-MEL-40, SSX4, STAT1, STEAP, STRAP, ART-1, SVIL, HOM-TES-14/SCP1, CD138, SYNM, SYNPO, SYT, SYT15, SYT-SSX1, SYT-SSX2, SZT2, TAPBP, TBC1D10C, TBC1D9B, hTERT, THNSL2, THOC6, TLK1, TNS3, TOP2A, TOP2B, ATP-의존 인터페론-반응 (ADIR), TP53, 삼탄당인산 아이소머라아제(Triosephosphate isomerase) 또는 TPI1, 트로포마이오신-4(Tropomyosin-4), TPX2, TRG, T-세포 수용체 감마 얼터네이트 리딩 프레임 단백질(T-cell receptor gamma alternate reading frame protein; TARP), TRIM68, 전립선-특이적 단백질 트랜지언트 수용체 포텐셜-p8 (Prostate-specific protein transient receptor potential-p8; trp-p8), TSC22D4, TTK 단백질 키나아제 (TTK), 티미딜산 합성효소(Thymidylate synthase; TYMS), UBE2A, 유비퀴틴-접합 효소 변이체 Kua(Ubiquitin-conjugating enzyme variant Kua), COA-1, USB1, NA88-A, VPS13D, BING4, WHSC1L1, WHSC2, WNK2, WT1, XBP1, XPO1, ZC3H14, ZNF106, ZNF219, 파필로마바이러스 결합 인자(Papillomavirus binding factor; PBF), E3 유비퀴틴-단백질 리가아제 UBR4.

T 세포 활성화 도메인

CAR T 또는 다른 표적화된 세포 치료제의 T 세포 활성화 도메인은 4-1BB, CD3, CD3 제타, CD3 제타 세포질 신호전달 도메인일 수 있고, 자연 공동자극 분자 DAP10 또는 CD28, 41BB, ICOS, CD3z-CD28-41BB, CD3z-CD28-OX40, CD27 또는 이의 임의의 조합을 비제한적으로 포함하는 임의의 적절한 T 세포 활성화 도메인을 사용한다.

세포 면역요법에 의해 발현될 항체 또는 수용체의 생성

발현된 수용체/리간드 또는 항체의 생성은 조건부 활성 생물 제제(conditionally active biologics; CAB) 기술을 포함하는 임의의 방법을 통해 수행될 수 있다. 상기 항체는 단일 사슬 또는 이중 사슬일 수 있다. 상기항체는 Fc 융합 다백질, Fab, F(ab')₂, Fab', 단일 사슬 가변 단편, di-scFv, 단일 도메인 항체, 삼중-기능 항체, 화학적으로 연결되거나 이중 특이적인 T 세포 엔게이저(bispecific T cell engager)일 수 있다.

세포 면역요법의 전처리

세포 면역요법의 in vitro 또는 ex vivo 전처리가 수행될 수 있고, 비-배타적으로 인터류킨-1 인터류킨 2, 인터류킨-7, 인터류킨 15, 동종이형 PBMC, 항 CD3, 항-CD28, 항 CD3&28, HA 512-520 펩타이드, IL2&항-CD3&CD28, PBMC 활성화, PMA/이노마이신(ionomycin), PHA, Con A, LPS, PWM, 억새풀 분열제 (pokeweed mitogen), 공동분열 단일 클론 항체(comitogenic monoclonal antibodies; mAbs) CD2/CD2R, 슈퍼항원 포도상구균 엔테로톡신 B(superantigen staphylococcal enterotoxin B; (SEB), 및 특이 항원 칸디다 알비칸(specific antigen Candida albicans), SLAM, CD28의 CD80 또는 CD86 가교, 덱사메타손 또는 기타 스테로이드, 또는 상기 전처리의 임의의 조합과 관련이 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 세포 면역요법의 in vitro 또는 ex vivo 전처리는 덱사메타손 또는 기타 스테로이드 처리, 인터류킨-1 인터류킨 2, 인터류킨-7, 인터류킨 15, 동종이형 PBMC, 항 CD3, 항-CD28, 항 CD3&28, HA 512-520 펩타이드, IL2&항-CD3&CD28, PBMC 활성화, PMA/이노마이신(ionomycin), PHA, Con A, LPS, PWM, 억새풀 분열제 (pokeweed mitogen), 공동분열 단일 클론 항체(comitogenic monoclonal antibodies; mAbs) CD2/CD2R, 슈퍼항원 포도상구균 엔테로톡신 B(superantigen staphylococcal enterotoxin B; (SEB), 및 특이 항원 칸디다 알비칸(specific antigen Candida albicans), SLAM, CD28의 CD80 또는 CD86 가교, 덱사메타손 또는 기타 스테로이드, 또는 상기 전처리의 임의의 조합을 배제해야 한다.

치료되는 질병은 비-배타적으로 모든 암 및 자가면역 질환 및 감염성 질환과 관련이있다.

본 발명의 일 실시예에서, 하나 이상의 암 또는 자가면역 또는 감염의 질환을 갖는 환자가 식별 및/또는 선택될 수 있다. 하기의 목록 및 표는 환자를 식별 및/또는 선택하는데 사용될 수 있있는 질병 목록이 포함되어있다.

혈구탐식성 림프조직구 증식증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis), 다발성 골수종(multiple myeloma), 알레르겐 특이적 면역요법(allergen specific immunotherapy), 보통염색체 우성 반가불충분성(autosomal dominant haploinsufficiency), 전방골간 신경증후군(anterior interosseous nerve syndrome), 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 전신성 혈관염(Systemic vasculitis), 만성 이식편 대숙주 질환(chronic graft versus host disease), 안구간대경련-근간대경련 증후군(Opsoclonus-Myoclonus Syndrome), 괴사성 자가면역 근위축증(Necrotising Autoimmune Myopathy; NAM), 폐 육종암(Pulmonary Sarcomatoid carcinomas), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinaemia; WM), 불임(fertility), 베체트병(Behcets Disease), 원형 탈모(Alopecia areata; AA), 만성간질환에서의 급성 장기부전(Acute-on-chronic Liver Failure), 흑색종(흑색종), 조직 모세기관지 증후군 (organizing bronchiolitis syndrome), 뇌염 (encephalitis), 미세변화 질환(minimal change disease), 또는 종양 플레어 반응요법(Tumor flare reaction therapy) 또는 설하 면역요법(Sublingual immunotherapy; SLIT) 또는 피하면역요법 (subcutaneous immunotherapy; (SCIT) 을 겪는 환자, 또는 다음을 겪는 환자:

질병(질병의 근원)

아시네토박테리아 감염(Acinetobacter infections) Acinetobacter baumannii), 방선균증 (Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae 및 Propionibacterium propionicus) 아프리카 수면병 (African sleeping sickness) 또는 아프리카 파동편모충증(African trypanosomiasis; Trypanosoma brucei), 에이즈(AIDS; 후천성 면역 결핍 증후군) (인간 면역 결핍 바이러스), 아메바성 감염(Amebiasis) (Entamoeba histolytica), 아나플라즈마 감염증(Anaplasmosis) (Anaplasma species), 광동주혈선충증(Angiostrongyliasis) (Angiostrongylus), 고래회충증(Anisakiasis) (Anisakis), 탄저병(Anthrax) (Bacillus anthracis), 알카노박테리움 용혈균 감염증(Arcanobacterium haemolyticum infection) (Arcanobacterium haemolyticum), 아르헨티나 출열열(Argentine hemorrhagic fever) (Junin virus), 회충증(Ascariasis) (Ascaris lumbricoides), 아스페르길루스증(Aspergillosis) (Aspergillus species), 아스트로바이러스 감염증(Astrovirus infection) (Astroviridae family), 바베시아 감염증(Babesiosis) (Babesia species), 바실러스 세레우스 감염증(Bacillus cereus infection) (Bacillus cereus), 세균성 폐렴(Bacterial pneumonia) (multiple bacteria), 세균성 질염(Bacterial vaginosis) (세균성 질염 미생물군의 목록), 박테로이드 감염증(Bacteroides infection) (Bacteroides 종), 바란티디움증(Balantidiasis) (Balantidium coli), 바르토넬라증(Bartonellosis) (Bartonella), 베일리사스카리스 감염증(Baylisascaris infection) (Baylisascaris species), BK 바이러스 감염증 (BK virus), 흑색털결절진균증(Black piedra) (Piedraia hortae), 블라스토시스티스증(Blastocystosis) (Blastocystis species), 분아균증(Blastomycosis) (Blastomyces dermatitidis), 볼리비아 출혈열(Bolivian hemorrhagic fever) (Machupo virus), 보툴리눔 독소증(Botulism) (및 유아 보툴리눔독소증) (Clostridium botulinum; 참고: 보툴리눔독소증은 Clostridium botulinum에 의한 감염이 아니라 보툴리눔 독소의 유입으로 발생한다), 브라질 출열열(Brazilian hemorrhagic fever) (Sabia virus), 브루셀라병 (Brucellosis) (Brucella species), 선페스트(Bubonic plague) (박테리아 패밀리 Enterobacteriaceae), 버크홀데리아 감염증(Burkholderia infection), 일반적으로 Burkholderia cepacia 및 기타 Burkholderia 종, 부룰리 궤양 (Buruli ulcer) (Mycobacterium ulcerans), 칼리시바이러스 감염증(Calicivirus infection) (Norovirus 및 Sapovirus) (Caliciviridae family), 캄필로박테리아증(Campylobacteriosis) (Campylobacter species), 칸디다증(Candidiasis) (Moniliasis; Thrush) (일반적으로 Candida albicans 및 기타 Candida species), 카필라리아증(Capillariasis) (Capillaria philippinensis에 의한 내장 질환, Capillaria hepatica에 의한 간질환 및 Capillaria aerophila에 의한 폐질환), 캐리온씨 병(Carrion's disease) (Bartonella bacilliformis), 고양이 발톱병(Cat-scratch disease) (Bartonella henselae), 봉와직염(Cellulitis) (일반적으로 Group A Streptococcus 및 Staphylococcus), 샤가스 병(Chagas Disease) (American trypanosomiasis) (Trypanosoma cruzi), 연성하감(Chancroid) (Haemophilus ducreyi), 수두(Chickenpox) (Varicella zoster virus (VZV)), 치쿤구니야(Chikungunya) (Alphavirus), 클라미디아(Chlamydia) (Chlamydia trachomatis), 클라미디아 폐렴균 감염증(Chlamydophila pneumoniae infection) (Taiwan acute respiratory agent 또는 TWAR) (Chlamydophila pneumoniae), 콜레라(Cholera) (Vibrio cholerae), 크로모블라스트 진균증(Chromoblastomycosis) (일반적으로 Fonsecaea pedrosoi), 치트리디오 진균증(Chytridiomycosis) (Batrachochytrium dendrabatidis), 간흡충증(Clonorchiasis) (Clonorchis sinensis), 클로스트리디움 디피실 대장염(Clostridium difficile colitis) (Clostridium difficile), 콕시디오이데스 진균증(Coccidioidomycosis) (Coccidioides immitis 및 Coccidioides posadasii), 콜로라도 진드기 열(Colorado tick fever; CTF) (Colorado tick fever virus (CTFV)), 일반 감기(Common cold) (Acute viral rhinopharyngitis; Acute coryza) (일반적으로 rhinoviruses 및 coronaviruses), 크루이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jakob disease; CJD) (PRNP), 크림반도 콩고 유행성 출혈열(Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF)) (Crimean-Congo hemorrhagic fever virus), 크립토콕쿠스증(Cryptococcosis) (Cryptococcus neoformans), 크립토포리디움증(Cryptosporidiosis) (Cryptosporidium species), 피부 유충 이행증(Cutaneous larva migrans) (CLM) (일반적으로 Ancylostoma braziliense; multiple other parasites), 시클로포라증(Cyclosporiasis) (Cyclospora cayetanensis), 유구 낭미충증(Cysticercosis) (Taenia solium), 거대세포바이러스 감염(Cytomegalovirus infection) (Cytomegalovirus), 댕기열(Dengue fever) (Dengue viruses (DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4) - Flaviviruses), 데스모데스무스 감염증(Desmodesmus infection) (Green algae Desmodesmus armatus), 디엔트아메바증(Dientamoebiasis) (Dientamoeba fragilis), 디프테리아(Diphtheria) (Corynebacterium diphtheriae), 열두조충증(Diphyllobothriasis) (Diphyllobothrium), Dracunculiasis (Dracunculus medinensis), 에볼라 출혈열(Ebola hemorrhagic fever) (Ebolavirus (EBOV)), 포충증(Echinococcosis) (Echinococcus species), 엘리히증(Ehrlichiosis) (Ehrlichia species), 요충증(Enterobiasis) (Pinworm infection) (Enterobius vermicularis), 엔테로코쿠스 감염증(Enterococcus infection) (Enterococcus species), 엔테로바이러스 감염증(Enterovirus infection) (Enterovirus species), 발진 티푸스(Epidemic typhus) (Rickettsia prowazekii), 전염성 홍반(Erythema infectiosum) (Fifth disease) (Parvovirus B19), 돌발진(Exanthem subitum) (Sixth disease) (Human herpesvirus 6 (HHV-6) 및 Human herpesvirus 7 (HHV-7)), 파시올라증(Fasciolasis) (Fasciola hepatica 및 Fasciola gigantica), 비대흡충증(Fasciolopsiasis) (Fasciolopsis buski), 치명적 가족성 불면증(Fatal familial insomnia) (FFI) (PRNP), 사상충증(Filariasis) (Filarioidea superfamily), Clostridium perfringens에 의한 식중독 (Clostridium perfringens), 자유-생활 아메바 감염증(Free-living amebic infection) (multiple), 푸소박테리아 감염증(Fusobacterium infection) (Fusobacterium species), 가스 괴저병(Gas gangrene) (Clostridial myonecrosis) (일반적으로 Clostridium perfringens; other Clostridium species), 지오트리쿰증(Geotrichosis) (Geotrichum candidum), 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 증후군(Gerstmann-Str

ussler-Scheinker syndrome) (GSS) (PRNP), 편모충증(Giardiasis) (Giardia lamblia) 마비저 (Glanders) (Burkholderia mallei), 악구충증 (Gnathostomiasis) (Gnathostoma spinigerum 및 Gnathostoma hispidum), 임질(Gonorrhea) (Neisseria gonorrhoeae), 사타구니 육아종(Granuloma inguinale) (Donovanosis) (Klebsiella granulomatis), 그룹 A 스트렙토코쿠스 감염증(Group A streptococcal infection) (Streptococcus pyogenes), 그룹 B 스트렙토코쿠스 감염증(Group B streptococcal infection) (Streptococcus agalactiae), 헤모필루스 인플루엔자 감염증(Haemophilus influenzae infection) (Haemophilus influenzae) 손 발 및 구강 질환 (HFMD) (Enteroviruses, mainly Coxsackie A virus 및 Enterovirus 71 (EV71)), 한타바이러스 폐 증후군(Hantavirus Pulmonary Syndrome) (HPS) (Sin Nombre virus), 허틀렌드 바이러스 병(Heartland virus disease) (Heartland virus), 헬리코박터 파이로리 감염증(Helicobacter pylori infection) (Helicobacter pylori), 용혈성 요독성 증후군 (Hemolytic-uremic syndrome) (HUS), Escherichia coli O157:H7, O111 및 O104:H4, 신증후군 출혈열 (Hemorrhagic fever with renal syndrome) (HFRS) (Bunyaviridae family), 헤파티티스 A(Hepatitis A) (Hepatitis A virus), 헤파티티스 B(Hepatitis B) (Hepatitis B virus), 헤파티티스 C (Hepatitis C) (Hepatitis C virus), 헤파티티스 D (Hepatitis D) (Hepatitis D Virus), 헤파티티스 E (Hepatitis E) (Hepatitis E virus), 단순 포진(Herpes simplex) (Herpes simplex virus 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2)), 히스토플라즈마증(Histoplasmosis) (Histoplasma capsulatum), 구충 감염증(Hookworm infection) (Ancylostoma duodenale 및 Necator americanus), 인간 보카바이러스 감염증(Human bocavirus infection) (Human bocavirus (HBoV)), 인간 에윙기 엘리히증(Human ewingii ehrlichiosis) (Ehrlichia ewingii), 인간 과립구성 아나플라즈마증(Human granulocytic anaplasmosis) (HGA) (Anaplasma phagocytophilum), 인간 메타뉴모바이러스 감염증(Human metapneumovirus infection), 인간 메타뉴모 바이러스(Human metapneumovirus- (hMPV), 인간 단핵구 엘리히증(Human monocytic ehrlichiosis (Ehrlichia chaffeensis), 인간 유두종 바이러스 (Human papillomavirus) (HPV) 감염증 (Human papillomavirus (HPV)), 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염증(Human parainfluenza virus infection) (Human parainfluenza viruses (HPIV)), 왜소 조충증(Hymenolepiasis) (Hymenolepis nana 및 Hymenolepis diminuta), 엔스타인-바 바이러스 감염성 단핵증(Epstein-Barr virus infectious mononucleosis) (Mono) (Epstein-Barr virus (EBV)), 인플루엔자(Influenza) (flu) (Orthomyxoviridae family) 등포자충증(Isosporiasis) (Isospora belli), 가와사키 병(Kawasaki disease) (알려지지 않음; 증거들은 감염성 질환임을 지지) 각막염(Keratitis) (multiple), 킹겔라 킹게 감염증 (Kingella kingae infection) (Kingella kingae), 쿠루(Kuru) (PRNP), 랏사열(Lassa fever) (Lassa virus), 레지오넬라증(Legionellosis) (Legionnaires' disease) (Legionella pneumophila), Legionellosis (Pontiac fever) (Legionella pneumophila), 리슈마니아증(Leishmaniasis) (Leishmania species), 한센병(Leprosy) (Mycobacterium leprae 및 Mycobacterium lepromatosis), 렙토스피라증(Leptospirosis) (Leptospira species), 리스테리아증(Listeriosis) (Listeria monocytogenes), 라임병(Lyme disease) (Lyme borreliosis) (Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, 및 Borrelia afzelii), 림프 사상충증(Lymphatic filariasis) (Elephantiasis) (Wuchereria bancrofti 및 Brugia malayi), 림프구성 맥락수막염(Lymphocytic choriomeningitis) (Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV)), 말라리아(Malaria) (Plasmodium species), 마르부르크 출혈열 (Marburg hemorrhagic fever) (MHF) (Marburg virus), 홍역(Measles) (Measles virus), 중동 호흡기 증후군(Middle East respiratory syndrome) (MERS) (Middle East respiratory syndrome coronavirus), 유비저(Melioidosis) (Whitmore's disease) (Burkholderia pseudomallei), 뇌수막염(Meningitis) (multiple), 수막 구균성 질환(Meningococcal disease) (Neisseria meningitidis), 요코가와흡충증(Metagonimiasis) (일반적으로 Metagonimus yokagawai), 미포자충병(Microsporidiosis) (Microsporidia phylum), 전염성 연속종(Molluscum contagiosum) (MC) (Molluscum contagiosum virus (MCV)), 원숭이 두창(Monkeypox) (Monkeypox virus), 유행성 이하선염(Mumps) (Mumps virus), 발진열(Murine typhus) (Endemic typhus) (Rickettsia typhi), 마이코플라즈마 폐렴(Mycoplasma pneumonia (Mycoplasma pneumoniae), 진균종(Mycetoma) (disambiguation) (bacteria (Actinomycetoma) 및 fungi (Eumycetoma)의 다양한 종), 구더기증(Myiasis) (parasitic dipterous fly larvae), 신생아 결막염(Neonatal conjunctivitis) (Ophthalmia neonatorum) (가장 일반적으로 Chlamydia trachomatis 및 Neisseria gonorrhoeae), 노로바이러스(Norovirus) (아이 및 아기) ((신규) 변종 크루이츠펠트-야콥 병(Variant Creutzfeldt-Jakob disease) (vCJD, nvCJD), PRNP), 노르카디아증(Nocardiosis) (일반적으로 Nocardia asteroides 및 other Nocardia species), 회선사상충증(Onchocerciasis) (River blindness) (Onchocerca volvulus), 간흡충증(Opisthorchiasis) (Opisthorchis viverrini 및 Opisthorchis felineus), 파라콕시디오이드 진균증(Paracoccidioidomycosis) (South American blastomycosis) (Paracoccidioides brasiliensis) , 폐 흡충증(Paragonimiasis) (일반적으로 Paragonimus westermani 및 other Paragonimus species), 파스튜렐라병(Pasteurellosis) (Pasteurella species), 두슬증(Pediculosis capitis) (Head lice) (Pediculus humanus capitis ), 구슬증(Pediculosis corporis) (Body lice) (Pediculus humanus corporis), 사면발이증(Pediculosis pubis) (Pubic lice, Crab lice) (Phthirus pubis), 골반염(Pelvic inflammatory disease) (PID) (multiple), 백일해(Pertussis) (Whooping cough) (Bordetella pertussis), 흑사병(Plague) (Yersinia pestis), 폐렴구균 감염증(Pneumococcal infection) (Streptococcus pneumoniae), 주폐포자충 폐렴(Pneumocystis pneumonia) (PCP) (Pneumocystis jirovecii), 폐렴(Pneumonia) (multiple), 소아마비(Poliomyelitis) (Poliovirus), 프레보텔라 감염증(Prevotella infection) (Prevotella species), 원발성 아메바성 수막뇌염)Primary amoebic meningoencephalitis (PAM) (일반적으로 Naegleria fowleri), 진행성 다초점백질 뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy) (JC virus), 앵무새병(Psittacosis) (Chlamydophila psittaci), Q 열(Q fever) (Coxiella burnetii), 광견병(Rabies) (Rabies virus), 재귀열(Relapsing fever) (Borrelia hermsii, Borrelia recurrentis, 및 other Borrelia species), 호흡기 세포융합 바이러스 감염증(Respiratory syncytial virus infection) (Respiratory syncytial virus (RSV)), 라이노스포리듐증(Rhinosporidiosis) (Rhinosporidium seeberi), 라이노바이러스 감염증(Rhinovirus infection) (Rhinovirus), 리케차 감염증(Rickettsial infection) (Rickettsia species ), 리케차폭스(Rickettsialpox) (Rickettsia akari), 리프트 계곡 열(Rift Valley fever) (RVF) (Rift Valley fever virus), 록키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever) (RMSF) (Rickettsia rickettsii ), 로타바이러스 감염증(Rotavirus infection) (Rotavirus), 풍진(Rubella) (Rubella virus), 살모넬라증(Salmonellosis) (Salmonella species), SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) (SARS coronavirus), 옴(scabies) (Sarcoptes scabiei), 주혈흡충증(Schistosomiasis) (Schistosoma species), 패혈증(Sepsis) (multiple) , 세균성 이질(Shigellosis) (Bacillary dysentery) (Shigella species), 대상 포진(Shingles) (Herpes zoster) (Varicella zoster virus (VZV)), 천연두(Smallpox) (Variola) (Variola major 또는 Variola minor), 스포로트릭스증(Sporotrichosis) (Sporothrix schenckii), 포도상구균 식중독 (Staphylococcus species), 포도상구균 감염증(Staphylococcal infection) (Staphylococcus species), 분선충증(Strongyloidiasis) (Strongyloides stercoralis), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis) (Measles virus), 매독(Syphilis) (Treponema pallidum), 조충증(Taeniasis) (Taenia species), 파상풍(Tetanus) (Lockjaw) (Clostridium tetani), 백선성 모창(Tinea barbae) (Barber's itch) (일반적으로 Trichophyton species), 두부 백선 (Tinea capitis) (두피의 링웜) (일반적으로 Trichophyton tonsurans), 체부 백선(Tinea corporis) (신체의 링웜) (일반적으로 Trichophyton species), 완선(Tinea cruris) (Jock itch) (일반적으로 Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, 및 Trichophyton mentagrophytes ), 손 백선(Tinea manum) (Ringworm of the Hand) (Trichophyton rubrum), 흑색선(Tinea nigra) (일반적으로 Hortaea werneckii), 무좀(Tinea pedis) (Athlete's foot) (일반적으로 Trichophyton species), 조백선(Tinea unguium) (Onychomycosis) (일반적으로 Trichophyton species), 전풍(Tinea versicolor) (Pityriasis versicolor) (Malassezia species), 톡소카라증(Toxocariasis) (Ocular Larva Migrans (OLM)) (Toxocara canis 또는 Toxocara cati), 톡소카라증(Toxocariasis) (Visceral Larva Migrans (VLM)) (Toxocara canis 또는 Toxocara cati), 트라코마(Trachoma) (Chlamydia trachomatis), 톡소플라즈마증(Toxoplasmosis) (Toxoplasma gondii), 선모충증(Trichinosis) (Trichinella spiralis), 질편모충증(Trichomoniasis) (Trichomonas vaginalis), 편충증(Trichuriasis) (Whipworm infection) (Trichuris trichiura), 폐 결핵(Tuberculosis) (일반적으로 Mycobacterium tuberculosis), 야토병(Tularemia) (Francisella tularensis), 장티푸스(Typhoid fever) (Salmonella enterica subsp. enterica, serovar typhi), 티푸스 열(Typhus fever) (Rickettsia), 우레아플라스마 우레알리티쿰 감염증(Ureaplasma urealyticum infection) (Ureaplasma urealyticum), 계곡열(Valley fever) (Coccidioides immitis 또는 Coccidioides posadasii), 베네수엘라 말뇌염 (Venezuelan equine encephalitis) (Venezuelan equine encephalitis virus), 베네수엘라 출혈열(Venezuelan hemorrhagic fever) (Guanarito virus), 비브리오 불니피쿠스 감염증(Vibrio vulnificus infection) (Vibrio vulnificus), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 장염(Vibrio parahaemolyticus enteritis) (Vibrio parahaemolyticus), 바이러스성 폐렴(Viral pneumonia) (multiple viruses), 웨스트나일강열 (West Nile Fever) (West Nile virus), 백색사모(White piedra) (Tinea blanca) (Trichosporon beigelii) , 예르시니아 슈도튜버쿨로시스 감염증(Yersinia pseudotuberculosis infection) (Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아증(Yersiniosis) (Yersinia enterocolitica), 황열(Yellow fever) (Yellow fever virus), 접합진균증(Zygomycosis) (Mucorales order (Mucormycosis) 및 Entomophthorales order (Entomophthoramycosis)) 인간 면역결핍증 바이러스(Human immunodeficiency virus) [HIV] 병, 전염 동반 HIV 병 및 기생병(parasitic diseases), 마이코 박테리아 감염증 동반 HIV 병, 거대세포 바이러스 병 동반 HIV 병, 기타 바이러스 감염증 동반 HIV, 칸디다증 동반 HIV, 기타 진균증 동반 HIV, 뉴모시스티스 카리니 폐렴 동반 HIV, 악성 신생물 동반 HIV, Kaposi's sarcoma 동반 HIV, Burkitt's 림프종 동반 HIV, 기타 유형 비-호지킨 림프종 동반 HIV, 림프, 조혈(hematopoietic) 및 조직 의 기타 악성 신생물 동반 HIV, 다중 악성 신생물 동반 HIV, 기타 악성 신생물 동반 HIV, 미상 악성 신생물 동반 HIV, 뇌증 동반 HIV, 림프구 간질성 폐렴 동반 HIV, 소모증후군 동반 HIV, 달리 분류된 다중 질병 동반 HIV, 기타 증상 동반 HIV, 급성 HIV 감염 증후군 HIV 병, 지속성 전신 림프절 병증 동반 HIV, 달리 분류되지 않은 혈액 및 면역 이상 동반 HIV, 기타 명시된 증상 동반 HIV, 상세불명 HIV 병, 입술의 악성 신생물, 편도의 악성 신생물, 혀의 악성 신생물, 치육(gum)의 악성 신생물, 구강의 악성 신생물, 이하선의 악성 신생물, 침샘의 악성 신생물, 인두(pharynx)의 악성 신생물, 식도의 악성 신생물, 위의 악성 신생물, 소장의 악성 신생물, 대장의 악성 신생물, 직장 구불결장 연결부(recto sigmoid junction)의 악성 신생물, 직장의 악성 신생물, 항문의 악성 신생물, 간의 악성 신생물, 쓸개의 악성 신생물, 담도의 악성 신생물, 췌장의 악성 신생물, 내장관의 악성 신생물, 비장의 악성 신생물, 비강 및 중이의 악성 신생물, 부비동(accessory sinuses )의 악성 신생물, 후두의 악성 신생물, 기관지의 악성 신생물, 기관지 및 폐의 악성 신생물, 흉선의 악성 신생물, 심장, 종격 및 흉막의 악성 신생물, 호흡기 및 흉곽내 기관의 악성 신생물, 사지의 뼈 및 관절 연골의 악성 신생물, 두개골 및 안면골의 악성 신생물, 척주(vertebral column)의 악성 신생물, 늑골 흉골 및 쇄골의 악성 신생물, 치골, 천골(sacrum) 및 미추골(coccyx)의 악성 신생물, 피부의 악성 흑색종, 입술의 악성 흑색종, 안각을 포함하는 눈꺼풀의 악성 흑색종, 귀 및 외이도의 악성 흑색종, 안면의 악성 흑색종, 항문 피부의 악성 흑색종, 유방의 피부의 악성 흑색종, 어깨를 포함하는 사지의 악성 흑색종, 메르켈 세포암(Merkel cell carcinoma), 입술의 피부의 기저 세포암, 입술의 피부의 편평상피세포암, 기타 및 상세불명의 악성 신생물 피부/안각을 포함하는 눈꺼풀, 악성 신생물 피부/귀 및 외이도, 기타 및 상세불명의 악성 신생물 피부/ 및 상세불명의 안면 일부, 기타 및 상세불명의 안면 부분의 피부의 기저세포암, 기타 및 상세불명의 안면 부분의 편평상피 세포암, 두피 및 목 피부의 기저 세포암, 두피 및 목 피부의 편평상피세포암, 몸통 피부(skin of trunk)의 기저세포암, 항문 피부의 기저 세포암, 유방 피부의 기저 세포암, 몸통 피부의 편평상피 세포암, 항문 피부의 편평상피 세포암, 유방 피부의 편평상피 세포암, 몸통 기타 일부 피부의 편평상피 세포암, 기타 및 상세불명의 악성 신생물 피부/어깨를 포함하는 사지, 기저 세포암 피부/어깨를 포함하는 사지, 편평상피 세포암 피부/어깨를 포함하는 사지, 엉덩이를 포함하는 사지 피부의 기저 세포암, 엉덩이를 포함하는 사지 피부의 편평상피 세포암, 악성중피종(Mesothelioma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 말초 신경계 및 자율신경계의 악성 신생물, 후복막강(retroperitoneum) 및 복막(peritoneum)의 악성 신생물, 기타 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 흉부의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 복부의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 골반의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 상세 불명의 몸통의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 결합조직 및 연조직의 오버래핑 부위의 악성 신생물, 상세 불명의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 위장관 기질 종양(Gastrointestinal stromal tumor), 유방의 악성 신생물, 외음부(vulva)의 악성 신생물, 질의 악성 신생물, 자궁 경부의 악성 신생물, 자궁 체부의 악성 신생물, 상세불명의 자궁 부분의 악성 신생물, 난소의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 여성 생식 기관의 악성 신생물, 태반의 악성 신생물, 음경의 악성 신생물, 전립선의 악성 신생물, 고환의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 남성 생식 기관의 악성 신생물, 신장의 악성 신생물, 신우의 악성 신생물, 요관의 악성 신생물, 방광의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 비뇨기관의 악성 신생물, 눈 및 부속기(adnexa)의 악성 신생물, 뇌막의 악성 신생물, 뇌의 악성 신생물, 척수 및 뇌신경의 악성 신생물, 시신경의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 뇌신경의 악성 신생물, 상세불명의 중추신경계의 악성 신생물, 갑상선샘의 악성 신생물, 부신의 악성 신생물, 내부 샘(endo glands) 및 관련 구조의 악성 신생물, 악성 신경내분비 종양, 악성 유암 종양, 이차 진행성 신경내분비 종양, 머리 안면 목의 악성 신생물, 흉부의 악성 신생물, 복부의 악성 신생물, 골반의 악성 신생물, 사지의 악성 신생물, 하부 사지의 악성 신생물, 림프절의 이차 진행성 및 상세불명의 악성 신생물, 호흡기관 및 소화기관의 이차 진행성 악성 신생물, 신장 및 신우의 이차 진행성 악성 신생물, 방광 및 기타 상세불명의 비뇨기관의 이차 진행성 악성 신생물, 피부의 이차 진행성 악성 신생물, 뇌 및 뇌막의 이차 진행성 악성 신생물, 신경계의 기타 및 상세불명의 부분의 이차 진행성 악성 신생물, 뼈 및 골수의 이차 진행성 악성 신생물, 난소의 이차 진행성 악성 신생물, 부신의 이차 진행성 악성 신생물, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 소포성 림프종(Follicular lymphoma), 비-소포성 림프종(Non-follicular lymphoma), 작은 세포 B-세포 림프종 (Small cell B-cell lymphoma), 맨틀 세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma), 미분화림프구 (미만성) 림프종(Lymphoblastic (diffuse) lymphoma), 버킷 림프종 (Burkitt lymphoma), 기타 비-소포성 림프종, 상세불명의 비-소포성 (미만성) 림프종 (Non-follicular (diffuse) lymphoma), 성숙 T/NK-세포 림프종 (Mature T/NK-cell lymphomas), 시자리병(Sezary disease), 미분류된 말초 T-세포 림프종 (Peripheral T-cell lymphoma), 퇴행성 거대 세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma, ALK-양성), 퇴행성 거대 세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma, ALK-음성), 상세불명의 피부 T-세포 림프종, 기타 성숙 T/NK-세포 림프종, 상세불명의 성숙 T/NK-세포 림프종, 기타 및 상세불명의 유형의 비-호지킨 림프종, 악성 면역 증식장애(Immunoproliferative dis) 및 특정 기타 B-세포 림프, 다발성 골수종 및 악성 플라즈마 세포 신생물, 림프성 백형병(Lymphoid leukemia), 급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia) [ALL], B-세포형 만성 림프구 백혈병, B-세포형 전림프구성 백혈병(Prolymphocytic leukemia of B-cell type), 털 세포 백혈병(Hairy cell leukemia), 성인 T 세포 림프종/백혈병 (Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1-관련)), T-세포형 전림프구성 백혈병, 버킷형 성숙 B-세포 백혈병 (Mature B-cell leukemia Burkitt-type), 기타 림프성 백혈병, 상세불명의 림프성 백혈병, 골수성 백혈병 (Myeloid leukemia), 급성 골수성 백혈병( Acute myeloblastic leukemia), 만성 골수성 백혈병 (Chronic myeloid leukemia, BCR/ABL-양성), 비전형 만성 골수성 백혈병 (Atypical chronic myeloid leukemia, BCR/ABL-음성), 골수성 육종(Myeloid sarcoma), 급성 전골수세포 백혈병(Acute promyelocytic leukemia), 급성 골수단핵구 백혈병(Acute myelomonocytic leukemia), 11q23-비정상 급성 골수성 백혈병, 기타 골수성 백혈병, 상세불명의 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(Chronic myelomonocytic leukemia), 연소성 골수단핵구성 백혈병(Juvenile myelomonocytic leukemia), 기타 단핵구성 백혈병, 상세불명의 단핵구성 백혈병, 특정 세포형 기타 백혈병, 급성 적혈구 백혈병 (Acute erythroid leukemia), 급성 거핵구 백혈병(Acute megakaryoblastic leukemia), 비만세포 백혈병 (Mast cell leukemia), 골수 섬유증 동반 급성 범골수증, 미분류된 골수이형성 질병 (Myelodysplastic disease, not classified), 기타 명시된 백혈병, 상세불명의 세포형 백혈병, 상세불명의 세포형 만성 백혈병, 상세불명의 백혈병, 림프, 조혈 조직의 기타 & 상세불명의 악성 신생물, 구강, 식도 및 위의 제자리암종, 대장의 제자리암종, 직장 구불결장 연결부(recto sigmoid junction)의 제자리암종, 결장의 제자리암종, 항문 및 항문관의 제자리암종, 내장의 기타 및 상세불명의 부분의 제자리암종, 내장의 상세불명 부분의 제자리암종, 내장의 기타부분의 제자리암종, 간, 쓸개 및 담도의 제자리암종, 기타 명시된 소화기관의 제자리암종, 상세불명의 소화기관의 제자리암종, 중이 및 호흡계의 제자리암종, 후두의 제자리암종, 기관(trachea)의 제자리암종, 기관지(bronchus) 및 폐의 제자리암종, 호흡계의 기타부분의 제자리암종, 제자리흑색종, 입술의 제자리흑색종, 안각을 포함하는 눈커풀의 제자리흑색종, 귀 및 외이도의 제자리흑색종, 안면의 상세불명의 부분의 제자리흑색종, 두피 및 목의 제자리흑색종, 몸통의 제자리흑색종, 항문 피부의 제자리흑색종, 유방(피부)(연조직)의 제자리흑색종, 어깨를 포함하는 상지의 제자리흑색종, 엉덩이를 포함하는 하지의 제자리흑색종, 기타 부분의 제자리흑색종, 피부의 제자리암종, 입술의 피부의 제자리암종, 안각을 포함하는 눈커풀의 피부의 제자리암종, 귀 및 외이도 피부의 제자리암종, 안면의 기타 및 상세불명의 부분 피부의 제자리암종, 두피 및 목 피부의 제자리암종, 몸통 피부의 제자리암종, 어깨를 포함하는 상지 피부의 제자리암종, 엉덩이를 포함하는 하지 피부의 제자리암종, 기타 부분 피부의 제자리암종, 유방의 제자리암종, 유방의 소엽(Lobular) 제자리암종, 유방의 젖샘관내(Intraductal) 제자리암종, 유방의 기타 명시된 유형의 제자리암종, 유방의 상세불명의 유형의 제자리암종, 자궁 경부의 제자리암종, 자궁경부의 기타 부위의 제자리암종, 상세불명의 자궁경부의 제자리암종, 기타 및 상세불명의 생식기관의 제자리암종, 자궁 내막의 제자리암종, 외음부의 제자리암종, 질의 제자리암종, 기타 및 상세불명의 여성 생식기관의 제자리암종, 음경의 제자리암종, 전립선의 제자리암종, 상세불명의 남성 생식기관의 제자리암종, 음낭의 제자리암종, 기타 남성 생식기관의 제자리암종, 방광의 제자리암종, 기타 및 상세불명의 비뇨기관의 제자리암종, 눈의 제자리암종, 갑상선 및 기타 내분비샘의 제자리암종, 입 및 인두의 양성 신생물, 주요 침샘의 양성 신생물, 결장, 직장, 항문 및 항문관의 양성 신생물, 소화계의 상세불명의 부분의 양성 신생물, 식도의 양성 신생물, 위의 양성 신생물, 십이지장의 양성 신생물, 소장의 기타 및 상세불명의 부분의 양성 신생물, 간의 양성 신생물, 간외담도(extrahepatic bile ducts)의 양성 신생물, 췌장의 양성 신생물, 내분비 췌장의 양성 신생물, 소화계 내의 상세불명의 부분의 양성 신생물, 중이 및 호흠계의 양성 신생물, 상세불명의 호흡계의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 흉곽내 기관의 양성 신생물, 흉선의 양성 신생물, 심장의 양성 신생물, 종격(mediastinum)의 양성 신생물, 기타 명시된 흉곽내 기관의 양성 신생물, 상세불명의 흉곽내 기관의 양성 신생물, 뼈 및 관절 연골의 양성 신생물, 상지의 단골의 양성 신생물, 하지의 장골의 양성 신생물, 하지의 단골의 양성 신생물, 두개골 및 안면골의 양성 신생물, 아래 턱뼈의 양성 신생물, 척추의 양성 신생물, 늑골, 흉골 및 쇄골의 양성 신생물, 치골, 천골(sacrum) 및 미추골 (coccyx) 의 양성 신생물, 상세불명의 뼈 및 관절연골의 양성 신생물, 양성 지방종성 신생물(Benign lipomatous neoplasm), 머리, 안면 및 목의 피부, 피하의 양성 지방종성 신생물, 흉곽내 기관의 양성 지방종성 신생물, 복강내 기관의 양성 지방종성 신생물, 정색(spermatic cord)의 양성 지방종성 신생물, 기타 부위의 양성 지방종성 신생물, 신장의 양성 지방종성 신생물, 기타 바뇨생식기관의 양성 지방종성 신생물, 혈관종(Hemangioma) 및 림프관종(림프관종), 임의의 부위의 혈관종, 상세불명의 부위의 혈관종, 피부 및 피하조직의 혈관종, 두개 내 구조의 혈관종, 복강 내 구조의 혈관종, 기타 부위의 혈관종, 임의의 부위의 림프관종, 중피조직의 양성 신생물, 후복막 및 복막의 연조직의 양성 신생물, 결합 및 기타 연조직의 기타 양성 신생물, 멜라닌 세포모반(Melanocytic nevi), 입술의 멜라닌 세포모반, 안각을 포함하는 눈커풀의 멜라닌 세포모반, 안각을 포함하는 상세불명의 눈커풀의 멜라닌 세포모반, 귀 및 외이도의 멜라닌 세포모반, 기타 및 상세불명의 안면 부분의 멜라닌 세포모반, 두피 및 목의 멜라닌 세포모반, 몸통의 멜라닌 세포모반, 어깨를 포함하는 상지의 멜라닌 세포모반, 엉덩이를 포함하는 하지의 멜라닌 세포모반, 상세불명의 멜라닌 세포모반, 안각을 포함하는 눈커풀의 기타 양성 신생물, 기타 양성 신생물 피부/귀 및 외이도, 기타 양성 신생물 피부/ 왼쪽 귀 및 외이도, 기타 및 상세불명의 얼굴 부분의 피부의 기타 양성 신생물, 얼굴의 기타부분의 피부의 기타 양성 신생물, 두피 및 목의 피부의 기타 양성 신생물, 몸통의 피부의 기타 양성 신생물, 기타 양성 신생물 피부/어깨를 포함하는 상지, 엉덩이를 포함하는 하지의 피부의 기타 양성 신생물, 상세불명의 피부의 기타 양성 신생물, 유방의 양성 신생물, 상세불명의 유방의 양성 신생물, 자궁 근종(Leiomyoma of uterus), 자궁의 기타 양성 신생물, 난소의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 여성 생식기관의 양성 신생물, 남성 생식 기관의 양성 신생물, 비뇨기관의 양성 신생물, 신장의 양성 신생물, 신우의 양성 신생물, 요관의 양성 신생물, 방광의 양성 신생물, 요도의 양성 신생물, 기타 명시된 비뇨기관의 양성 신생물, 상세불명의 비뇨기관의 양성 신생물, 안구 및 부속기의 양성 신생물, 결막의 양성 신생물, 각막의 양성 신생물, 망막의 양성 신생물, 맥락막의 양성 신생물, 모양체의 양성 신생물, 눈물샘 및 관의 양성 신생물, 안와(orbit)의 상세불명의 부위의 양성 신생물, 눈의 상세불명의 부위의 양성 신생물, 뇌막의 양성 신생물, 뇌 및 중추신경계의 양성 신생물, 갑상선의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 내분비 샘의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 부위의 양성 신생물, 림프절의 양성 신생물, 말초 신경계 및 자율신경계의 양성 신생물, 기타 명시된 부위의 양성 신생물, 양성 신경내분비 종양, 기타 양성 신경내분비 종양, 구강 및 소화기관의 행동양식 불명의, 주요 침샘의 행동양식 불명의 신생물, 인두의 행동양식 불명의 신생물, 구강의 부위의 행동양식 불명의 신생물, 위의 행동양식 불명의 신생물, 소장의 행동양식 불명의 신생물, 맹장의 행동양식 불명의 신생물, 결장의 행동양식 불명의 신생물, 직장의 행동양식 불명의 신생물, 간, GB 및 담도의 행동양식 불명의 신생물, 기타 소화기관의 행동양식 불명의 신생물, 소화기관의 행동양식 불명의 신생물, 중이 및 흉곽 내 기관의 신생물, 후두의 행동양식 불명의 신생물, 기관, 기관지 및 폐의 행동양식 불명의 신생물, 늑막의 행동양식 불명의 신생물, 종격의 행동양식 불명의 신생물, 흉선의 행동양식 불명의 신생물, 기타 호흡기관의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 호흡기관의 행동양식 불명의 신생물, 여성 생식기관의 행동양식 불명의 신생물, 자궁의 행동양식 불명의 신생물, 난소의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 난소의 행동양식 불명의 신생물, 태반의 행동양식 불명의 신생물, 남성 생식기관의 행동양식 불명의 신생물, 비뇨기관의 행동양식 불명의 신생물, 신장의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 신장의 행동양식 불명의 신생물, 신우의 행동양식 불명의 신생물, 요관의 행동양식 불명의 신생물, 방광의 행동양식 불명의 신생물, 기타 비뇨기관의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 비뇨기관의 행동양식 불명의 신생물, 뇌막(meninges)의 행동양식 불명의 신생물, 뇌수막(cerebral meninge)의 행동양식 불명의 신생물, 뇌척수막의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 뇌막의 행동양식 불명의 신생물, 뇌의 행동양식 불명의 신생물, 뇌의 행동양식 불명의 신생물, 뇌, 천막하(infratentorial)의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 뇌의 행동양식 불명의 신생물, 뇌신경의 행동양식 불명의 신생물, 척수의 행동양식 불명의 신생물, 중추신경계의 행동양식 불명의 신생물, 내분비 샘의 행동양식 불명의 신생물, 갑상샘의 행동양식 불명의 신생물, 부신의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 부신의 행동양식 불명의 신생물, 부갑상샘의 행동양식 불명의 신생물, 뇌하수체 샘의 행동양식 불명의 신생물, 두개인두관(craniopharyngeal duct)의 행동양식 불명의 신생물, 송과샘의 행동양식 불명의 신생물, 경동맥체의 행동양식 불명의 신생물, 대동맥체 및 기타 파라갱글리아(paraganglia)의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 내분비샘의 행동양식 불명의 신생물, 진성 다혈구증(Polycythemia vera), 골수이형성 증후군(Myelodysplastic syndromes), 철적모구가 없는 불응성 빈혈(Refractory anemia without ring sideroblasts, so stated), 철적모구가 있는 불응성 빈혈(Refractory anemia with ring sideroblasts), 모구과잉의 불응성 빈혈 (Refractory anemia with excess of blasts [RAEB]), 상세불명의 골수이형성 증후군( Myelodysplastic syndrome), 림프, 조혈조직, 조직구 및 비만세포의 행동양식 불명의 기타 신생물 행동양식 불명의 종양, 만성 골수증식 질환, 단세포군 감마글로불린병증(Monoclonal gammopathy), 본태성 (출혈성) 혈소판혈증(Essential (hemorrhagic) thrombocythemia), 골수섬유증(Osteomyelofibrosis), 림프, 조혈조직의 행동양식 불명의 기타 신생물, 상세불명의 림프, 조혈의 행동양식 불명의 신생물, 기타 및 상세불명의 부위의 행동양식 불명의 신생물, 뼈/아틱(artic) 연골의 행동양식 불명의 신생물, 결합/연 조직의 행동양식 불명의 신생물, 말초 신경계 및 자율 신경계의 행동양식 불명의 신생물, 후복막강의 행동양식 불명의 신생물, 복막강의 행동양식 불명의 신생물, 피부의 행동양식 불명의 신생물, 유방의 행동양식 불명의 신생물, 소화계의 행동양식 불명의 신생물, 호흠계의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 뼈, 연조직 및 피부의 신생물, 유방의 상세불명의 행동양식의 신생물, 방광의 상세불명의 행동양식의 신생물, 기타 비뇨생식기관의 상세불명의 행동양식의 신생물, 신장의 상세불명의 행동양식의 신생물, 기타 GU 기관의 상세불명의 행동양식의 신생물, 뇌의 상세불명의 행동양식의 신생물, 엔도 샘(endo gland) 및 기타 신경계의 부분의 상세불명의 행동양식의 신생물, 망막 및 맥락막의 상세불명의 행동양식의 신생물, 상세불명의 부위의 상세불명의 행동양식의 신생물, 철 결핍성 빈혈(Iron deficiency anemia), 비타민 B12 결핍성 빈혈, 엽산 결핍성 빈혈, 단백질 결핍성 빈혈, 기타 거대적혈모구 빈혈, 분류되지 않은(not elsewhere classified), 괴혈병성 빈혈(Scorbutic anemia), 기타 명시된 상세불명의 영양성 빈혈, 효소장애에 의한 빈혈, 빈혈, 지중해 빈혈증(Thalassemia), 태아 헤모글로빈의 유전적 존속 [HPFH], 헤모글로빈 E-베타 지중해빈혈 (Hemoglobin E-beta thalassemia), 기타 지중해빈혈, 상세불명의 지중해 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈(Sickle-cell disorders), 기타 유전성 용혈성 빈혈(hereditary hemolytic anemias), 후천성 용혈성 빈혈(Acquired hemolytic anemia), 후천성 순수 적혈구 무형성증 (Acquired pure red cell aplasia, [erythroblastopenia]), 상세불명의 후천성 순수 적혈구 무형성증, 기타 재생불량성 빈혈 및 기타 골수 기능상실 증후군, 약물 유도된 재생불량성 빈혈, 기타 외부요인에 의한 재생불량성 빈혈, 기타 재생불량성 빈혈, 기타 재생불량성 빈혈 및 기타 골수 기능상실 증후군, 상세불명의 재생불량성 빈혈, 급성 출혈후 빈혈 (Acute posthemorrhagic anemia), 빈혈(Anemia), 파종성 혈관 내 응고(Disseminated intravascular coagulation), 유전성 인자 VIII 결핍(Hereditary factor VIII deficiency), 유전성 인자 IX 결핍 (Hereditary factor IX deficiency), 기타 응고 결함(other coagulation defects), 후천성 응고 인자 결핍(Acquired coagulation factor deficiency), 원발성 혈전성향증(Primary thrombophilia), 기타 혈전성향증, 자반병(Purpura) 및 기타 출혈성 병태(hemorrhagic conditions), 이차 진행성 혈소판감소증(thrombocytopenia), 상세불명의 혈소판감소증(Thrombocytopenia), 기타 명시된 출혈성 병태(hemorrhagic conditions), 상세불명의 출혈성 병태(Hemorrhagic condition), 백혈구 감소증(Neutropenia), 선천성 무과립구증(Congenital agranulocytosis), 암화학요법을 위한 무과립구증 이차 진행성(Agranulocytosis secondary to cancer chemotherapy), 기타 약물-유도된 무과립구증, 감염에 의한 백혈구 감소증, 순환성 호중구 감소증(Cyclic neutropenia), 기타 호중구 감소증, 기타 백혈구의 장애, 백혈구의 유전적 이상(Genetic anomalies of leukocytes, Eosinophilia), 기타 명시된 백혈구의 장애, 백혈구 수의 감소, 림프구 증가증 (Lymphocytosis (symptomatic)), 비장의 질병 (Diseases of spleen), 메트헤모글로불린혈증(Methemoglobinemia), 선천성 메트헤모글로불린 혈증(Congenital methemoglobinemia), 기타 메트헤모글로불린 혈증(methemoglobinemias), 상세불명의 메트헤모글로빈 혈증(Methemoglobinemia), 혈액 및 조혈 기관의 기타 및 상세불명의, 가족성 적혈구 증가증(Familial erythrocytosis), 이차 진행성 적혈구 증가증(polycythemia), 기타 명시된 혈액 및 조혈 기관의 질환, 골수섬유증(Myelofibrosis), 헤파린 유도된 혈소판 감소증 (Heparin induced thrombocytopenia (HIT)), 기타 명시된 혈액 및 조혈기관의 질병, 림프세망 및 세망조직구 조직을 동반한 기타 질환, 비장의 수술 중 및 처치 후 합병증, 항체결손이 현저한 면역결핍, 유전성 저감마글로불린 혈증(Hereditary hypogammaglobulinemia), 비가족성 저감마글로불린 혈증, 면역글로불린 A의 선택적 결핍(Selective deficiency of immunoglobulin A [IgA]), 면역글로불린G 서브클래스의 선택적 결핍 (Selective deficiency of immunoglobulin G [IgG] subclasses), 면역글로불린 M의 선택적 결핍 (Selective deficiency of immunoglobulin M [IgM]), 면역그로불린M의 증가를 동반한 면역결핍 (Immunodeficiency with increased immunoglobulin M [IgM]),거의 정상의 면역글로불린 또는 고면역글로불린 혈증을 동반한 항체 결핍, 유아기 일시적 저감마글로불린 혈증, 기타 항체결손이 현저한 면역결핍, 상세불명의 항체결손이 현저한 면역결핍, 복합 면역결핍(Combined immunodeficiencies), 세망발육부전을 동반한 심각한 복합 면역결핍, 낮은 T 및 B 세포 수를 동반한 심각한 복합 면역결핍, 낮거나 정상적인 B 세포수를 동반한 심각한 복합 면역결핍, 아데노신 디아미네이즈 결핍(Adenosine deaminase [ADA] deficiency), 네젤로프 증후군(Nezelof's syndrome), 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소 결핍(Purine nucleoside phosphorylase [PNP] deficiency), 주요 조직적합 복합체 클래스 I 결핍(Major histocompatibility complex class I deficiency), 주요 조직적합 복합체 클래스 II 결핍, 기타 복합 면역결핍 , 상세 불명의 복합 면역 결핍, 기타 주요 결핍과 관련된 면역결핍, 비스코트-얼드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 디죠지 증후군(Di George's syndrome), 짧은 사지체구를 동반한 면역결핍, 엡스타인-바 바이러스에 대한 반응으로 따라오는 면역결핍, 고면역글로불린 E 증후군(Hyperimmunoglobulin E [IgE] syndrome), 기타 주요 결손과 관련된 면역결핍, 상세불명의 주요 결손과 관련된 면역결핍, 일반적인 다양한 면역 결핍, 기타 면역결핍, 림프구 기능 항원-1 결손 (Lymphocyte function antigen-1 [LFA-1] defect), 보체계의 결손(Defects in the complement system), 기타 명시된 면역결핍, 사르코이드증(Sarcoidosis), 면역 메커니즘을 침범하는 기타 장애, NEC, 다중클론성 고면역글로불린 혈증(Polyclonal hypergammaglobulinemia), 상세불명의 한랭 글로불린 혈증(Cryoglobulinemia, Hypergammaglobulinemia), 면역 재구성 증후군(Immune reconstitution syndrome), 지방세포 활성화 증후군 및 관련 장애 (Mast cell activation syndrome 및 related disorders), 상세불명의 지방세포 활성화, 단일클론 비만세포 활성화 증후군(Monoclonal mast cell activation syndrome), 특발성 지방세포 활성화 증후군, 이차 진행성 지방세포 활성화, 기타 지방세포 활성화 장애, 면역 매커니즘을 침범하는 기타 장애, NEC, 이식편대숙주병(Graft-versus-host disease), 급성 이식편대숙주병(Acute graft-versus-host disease), 만성 이식편대숙주병(Chronic graft-versus-host disease), 만성 이식편대숙주병 경과중 급성 악화(Acute on chronic graft-versus-host disease), 상세불명의 이식편대숙주병, 자가면역 림프구증식 증후군 (Autoimmune lymphoproliferative Syndrome [ALPS]), 면역 메커니즘을 침범하는 기타 장애, NEC, 상세불명의 면역 메커니즘을 침범하는 기타 장애, 자가면역성 갑상선염(Autoimmune thyroiditis), 1형 당뇨병(Type 1 diabetes mellitus), 기타 명시된 합병증을 동반한 기타 당뇨병, 원발성 부신피질부전(Primary adrenocortical insufficiency), 자가면역성 폴리글랜다뷸러 결손(Autoimmune polyglandabular failure), 인체 면역결핍 바이러스 병에서의 치매(Dementia in human immunodeficiency virus [HIV] diseases (B22.0)), 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome), (급성) 약화를 동반하지 않은 중증근무력증(Myasthenia gravis without (acute) exacerbation), (급성) 약화를 동반한 중증근무력증 (Myasthenia gravis with (acute) exacerbation), 세포독성 근육 장애(Cytotoxic myoneural disorders), 선천성 및 발달성 근무력증(Congenital and developmental myasthenia), 상세불명의 Lambert-Eaton 증후군, 달리 분류된 질환에서의 Lambert-Eaton 증후군, 기타 명시된 근육 장애, 상세불명의 근육 장애 (Myoneural disorder), 상세불명의, 상세불명의 급성 및 아급성 홍채모양체염(iridocyclitis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 (만성) 범대장염 (Ulcerative (chronic) pancolitis), 결장의 염증성 폴립(Inflammatory polyps of colon), 좌측 결장염(Left sided colitis), 합병증을 동반한/동반하지 않은 기타 궤양성 대장염, 만성 지속 간염(Chronic persistent hepatitis), 만성 소엽 간염(Chronic lobular hepatitis), 만성 활성 간염(Chronic active hepatitis), 기타 만성 간염, 상세 불명의 만성 간염, 원발성 담즙성 간경변증(Primary biliary cirrhosis), 자가면역성 간염 (Autoimmune hepatitis), 셀리악병(Celiac disease), 천포창(Pemphigus), 수포성 유사천포창(Bullous pemphigoid), 흉터유사천포창 (Cicatricial pemphigoid), 소아 만성 수포성 질환(Chronic bullous disease of childhood), 상세불명의 후천성 표피 수포성 박리증 (Acquired epidermolysis bullosa), 기타 후천성 표피 수포성 박리증 (acquired epidermolysis bullosa), 기타 유사천포창(pemphigoid), 심상성 건성(Psoriasis vulgaris), 기타 건선성 관절질환(psoriatic arthropathy), 전두 (머리의) 탈모(Alopecia (capitis) totalis), 전신 탈모증 (Alopecia universalis), 뱀모양탈모증(Ophiasis), 기타 원형 탈모(alopecia areata), 상세불명의 원형 탈모(Alopecia areata), 백반증 (Vitiligo), Felty's 증후군, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스성 폐질환, 상세불명의 부위의 류바티스 관절염을 동반한 류마티스 혈관염, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 혈관염, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 심장질환, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 근육 질환, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 말초신경질환, 류마티스 관절염, 류마티스 인자를 동반하는/동반하지 않은 류마티스 관절염, 성인-발병 스틸병(Adult-onset Still's disease), 류마티스 윤활낭염, 류마티스 결절, 염증성 다발성 관절질환(Inflammatory polyarthropathy), 기타 명시된 류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 청소년 강직성 척추염, 청소년 관절염, 신장 침범이 없는 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis without renal involvement), 신장 침범을 동반한 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis with renal involvement), 청소년 피부다발근육염(dermatopolymyositis), 다발성 근육염(Polymyositis), 피부다발근육염(Dermatopolymyositis), 류마티스성 다발근통을 동반한 거대세포 동맥염(Giant cell arteritis with polymyalgia rheumatic), 전신 홍반 루푸스(Systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 심내막염(Endocarditis in systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 심낭염 (Pericarditis in systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 폐 침범 (Lung involvement in systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 사구체 질환, 전신 홍반 루푸스에서 간질성 신경병, 진행성 전신성 경화증(Progressive systemic sclerosis), CR(E)ST 증후군, 전신성 경화증(Systemic sclerosis), Sicca 증후군, 류마티스성 다발근통 (Polymyalgia rheumatic), 결합조직의 전신 침범 (Systemic involvement of connective tissue), 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 인체 면역결핍 바이러스의 검사실 증거(Laboratory evidence of human immunodeficiency virus [HIV]).

본발명의 일 실시예에서, 하기 목록 및 표에서 하나 이상의 암 또는 자가면역 또는 감염성 질환을 갖는 특정환자의 치료를 배제 및 회피를 원할 수 있다:

혈구탐식성 림프조직구 증식증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis), 다발성 골수종(multiple myeloma), 알레르겐 특이적 면역요법(allergen specific immunotherapy), 보통염색체 우성 반가불충분성(autosomal dominant haploinsufficiency), 전방골간 신경증후군(anterior interosseous nerve syndrome), 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 전신성 혈관염(Systemic vasculitis), 만성 이식편 대숙주 질환(chronic graft versus host disease), 안구간대경련-근간대경련 증후군(Opsoclonus-Myoclonus Syndrome), 괴사성 자가면역 근위축증(Necrotising Autoimmune Myopathy; NAM), 폐 육종암(Pulmonary Sarcomatoid carcinomas), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinaemia; WM), 불임(fertility), 베체트병(Behcets Disease), 원형 탈모(Alopecia areata; AA), 만성간질환에서의 급성 장기부전(Acute-on-chronic Liver Failure), 흑색종(흑색종), 조직 모세기관지 증후군 (organizing bronchiolitis syndrome), 뇌염 (encephalitis), 미세변화 질환(minimal change disease), 또는 종양 플레어 반응요법(Tumor flare reaction therapy) 또는 설하 면역요법(Sublingual immunotherapy; SLIT) 또는 피하면역요법 (subcutaneous immunotherapy; (SCIT) 을 겪는 환자, 또는 다음을 겪는 환자:

질병(질병의 근원)

아시네토박테리아 감염(Acinetobacter infections) Acinetobacter baumannii), 방선균증 (Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae 및 Propionibacterium propionicus) 아프리카 수면병 (African sleeping sickness) 또는 아프리카 파동편모충증(African trypanosomiasis; Trypanosoma brucei), 에이즈(AIDS; 후천성 면역 결핍 증후군) (인간 면역 결핍 바이러스), 아메바성 감염(Amebiasis) (Entamoeba histolytica), 아나플라즈마 감염증(Anaplasmosis) (Anaplasma species), 광동주혈선충증(Angiostrongyliasis) (Angiostrongylus), 고래회충증(Anisakiasis) (Anisakis), 탄저병(Anthrax) (Bacillus anthracis), 알카노박테리움 용혈균 감염증(Arcanobacterium haemolyticum infection) (Arcanobacterium haemolyticum), 아르헨티나 출열열(Argentine hemorrhagic fever) (Junin virus), 회충증(Ascariasis) (Ascaris lumbricoides), 아스페르길루스증(Aspergillosis) (Aspergillus species), 아스트로바이러스 감염증(Astrovirus infection) (Astroviridae family), 바베시아 감염증(Babesiosis) (Babesia species), 바실러스 세레우스 감염증(Bacillus cereus infection) (Bacillus cereus), 세균성 폐렴(Bacterial pneumonia) (multiple bacteria), 세균성 질염(Bacterial vaginosis) (세균성 질염 미생물군의 목록), 박테로이드 감염증(Bacteroides infection) (Bacteroides 종), 바란티디움증(Balantidiasis) (Balantidium coli), 바르토넬라증(Bartonellosis) (Bartonella), 베일리사스카리스 감염증(Baylisascaris infection) (Baylisascaris species), BK 바이러스 감염증 (BK virus), 흑색털결절진균증(Black piedra) (Piedraia hortae), 블라스토시스티스증(Blastocystosis) (Blastocystis species), 분아균증(Blastomycosis) (Blastomyces dermatitidis), 볼리비아 출혈열(Bolivian hemorrhagic fever) (Machupo virus), 보툴리눔 독소증(Botulism) (및 유아 보툴리눔독소증) (Clostridium botulinum; 참고: 보툴리눔독소증은 Clostridium botulinum에 의한 감염이 아니라 보툴리눔 독소의 유입으로 발생한다), 브라질 출열열(Brazilian hemorrhagic fever) (Sabia virus), 브루셀라병 (Brucellosis) (Brucella species), 선페스트(Bubonic plague) (박테리아 패밀리 Enterobacteriaceae), 버크홀데리아 감염증(Burkholderia infection), 일반적으로 Burkholderia cepacia 및 기타 Burkholderia 종, 부룰리 궤양 (Buruli ulcer) (Mycobacterium ulcerans), 칼리시바이러스 감염증(Calicivirus infection) (Norovirus 및 Sapovirus) (Caliciviridae family), 캄필로박테리아증(Campylobacteriosis) (Campylobacter species), 칸디다증(Candidiasis) (Moniliasis; Thrush) (일반적으로 Candida albicans 및 기타 Candida species), 카필라리아증(Capillariasis) (Capillaria philippinensis에 의한 내장 질환, Capillaria hepatica에 의한 간질환 및 Capillaria aerophila에 의한 폐질환), 캐리온씨 병(Carrion's disease) (Bartonella bacilliformis), 고양이 발톱병(Cat-scratch disease) (Bartonella henselae), 봉와직염(Cellulitis) (일반적으로 Group A Streptococcus 및 Staphylococcus), 샤가스 병(Chagas Disease) (American trypanosomiasis) (Trypanosoma cruzi), 연성하감(Chancroid) (Haemophilus ducreyi), 수두(Chickenpox) (Varicella zoster virus (VZV)), 치쿤구니야(Chikungunya) (Alphavirus), 클라미디아(Chlamydia) (Chlamydia trachomatis), 클라미디아 폐렴균 감염증(Chlamydophila pneumoniae infection) (Taiwan acute respiratory agent 또는 TWAR) (Chlamydophila pneumoniae), 콜레라(Cholera) (Vibrio cholerae), 크로모블라스트 진균증(Chromoblastomycosis) (일반적으로 Fonsecaea pedrosoi), 치트리디오 진균증(Chytridiomycosis) (Batrachochytrium dendrabatidis), 간흡충증(Clonorchiasis) (Clonorchis sinensis), 클로스트리디움 디피실 대장염(Clostridium difficile colitis) (Clostridium difficile), 콕시디오이데스 진균증(Coccidioidomycosis) (Coccidioides immitis 및 Coccidioides posadasii), 콜로라도 진드기 열(Colorado tick fever; CTF) (Colorado tick fever virus (CTFV)), 일반 감기(Common cold) (Acute viral rhinopharyngitis; Acute coryza) (일반적으로 rhinoviruses 및 coronaviruses), 크루이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jakob disease; CJD) (PRNP), 크림반도 콩고 유행성 출혈열(Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF)) (Crimean-Congo hemorrhagic fever virus), 크립토콕쿠스증(Cryptococcosis) (Cryptococcus neoformans), 크립토포리디움증(Cryptosporidiosis) (Cryptosporidium species), 피부 유충 이행증(Cutaneous larva migrans) (CLM) (일반적으로 Ancylostoma braziliense; multiple other parasites), 시클로포라증(Cyclosporiasis) (Cyclospora cayetanensis), 유구 낭미충증(Cysticercosis) (Taenia solium), 거대세포바이러스 감염(Cytomegalovirus infection) (Cytomegalovirus), 댕기열(Dengue fever) (Dengue viruses (DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4) - Flaviviruses), 데스모데스무스 감염증(Desmodesmus infection) (Green algae Desmodesmus armatus), 디엔트아메바증(Dientamoebiasis) (Dientamoeba fragilis), 디프테리아(Diphtheria) (Corynebacterium diphtheriae), 열두조충증(Diphyllobothriasis) (Diphyllobothrium), Dracunculiasis (Dracunculus medinensis), 에볼라 출혈열(Ebola hemorrhagic fever) (Ebolavirus (EBOV)), 포충증(Echinococcosis) (Echinococcus species), 엘리히증(Ehrlichiosis) (Ehrlichia species), 요충증(Enterobiasis) (Pinworm infection) (Enterobius vermicularis), 엔테로코쿠스 감염증(Enterococcus infection) (Enterococcus species), 엔테로바이러스 감염증(Enterovirus infection) (Enterovirus species), 발진 티푸스(Epidemic typhus) (Rickettsia prowazekii), 전염성 홍반(Erythema infectiosum) (Fifth disease) (Parvovirus B19), 돌발진(Exanthem subitum) (Sixth disease) (Human herpesvirus 6 (HHV-6) 및 Human herpesvirus 7 (HHV-7)), 파시올라증(Fasciolasis) (Fasciola hepatica 및 Fasciola gigantica), 비대흡충증(Fasciolopsiasis) (Fasciolopsis buski), 치명적 가족성 불면증(Fatal familial insomnia) (FFI) (PRNP), 사상충증(Filariasis) (Filarioidea superfamily), Clostridium perfringens에 의한 식중독 (Clostridium perfringens), 자유-생활 아메바 감염증(Free-living amebic infection) (multiple), 푸소박테리아 감염증(Fusobacterium infection) (Fusobacterium species), 가스 괴저병(Gas gangrene) (Clostridial myonecrosis) (일반적으로 Clostridium perfringens; other Clostridium species), 지오트리쿰증(Geotrichosis) (Geotrichum candidum), 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome) (GSS) (PRNP), 편모충증(Giardiasis) (Giardia lamblia) 마비저 (Glanders) (Burkholderia mallei), 악구충증 (Gnathostomiasis) (Gnathostoma spinigerum 및 Gnathostoma hispidum), 임질(Gonorrhea) (Neisseria gonorrhoeae), 사타구니 육아종(Granuloma inguinale) (Donovanosis) (Klebsiella granulomatis), 그룹 A 스트렙토코쿠스 감염증(Group A streptococcal infection) (Streptococcus pyogenes), 그룹 B 스트렙토코쿠스 감염증(Group B streptococcal infection) (Streptococcus agalactiae), 헤모필루스 인플루엔자 감염증(Haemophilus influenzae infection) (Haemophilus influenzae) 손 발 및 구강 질환 (HFMD) (Enteroviruses, mainly Coxsackie A virus 및 Enterovirus 71 (EV71)), 한타바이러스 폐 증후군(Hantavirus Pulmonary Syndrome) (HPS) (Sin Nombre virus), 허틀렌드 바이러스 병(Heartland virus disease) (Heartland virus), 헬리코박터 파이로리 감염증(Helicobacter pylori infection) (Helicobacter pylori), 용혈성 요독성 증후군 (Hemolytic-uremic syndrome) (HUS), Escherichia coli O157:H7, O111 및 O104:H4, 신증후군 출혈열 (Hemorrhagic fever with renal syndrome) (HFRS) (Bunyaviridae family), 헤파티티스 A(Hepatitis A) (Hepatitis A virus), 헤파티티스 B(Hepatitis B) (Hepatitis B virus), 헤파티티스 C (Hepatitis C) (Hepatitis C virus), 헤파티티스 D (Hepatitis D) (Hepatitis D Virus), 헤파티티스 E (Hepatitis E) (Hepatitis E virus), 단순 포진(Herpes simplex) (Herpes simplex virus 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2)), 히스토플라즈마증(Histoplasmosis) (Histoplasma capsulatum), 구충 감염증(Hookworm infection) (Ancylostoma duodenale 및 Necator americanus), 인간 보카바이러스 감염증(Human bocavirus infection) (Human bocavirus (HBoV)), 인간 에윙기 엘리히증(Human ewingii ehrlichiosis) (Ehrlichia ewingii), 인간 과립구성 아나플라즈마증(Human granulocytic anaplasmosis) (HGA) (Anaplasma phagocytophilum), 인간 메타뉴모바이러스 감염증(Human metapneumovirus infection), 인간 메타뉴모 바이러스(Human metapneumovirus- (hMPV), 인간 단핵구 엘리히증(Human monocytic ehrlichiosis (Ehrlichia chaffeensis), 인간 유두종 바이러스 (Human papillomavirus) (HPV) 감염증 (Human papillomavirus (HPV)), 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염증(Human parainfluenza virus infection) (Human parainfluenza viruses (HPIV)), 왜소 조충증(Hymenolepiasis) (Hymenolepis nana 및 Hymenolepis diminuta), 엔스타인-바 바이러스 감염성 단핵증(Epstein-Barr virus infectious mononucleosis) (Mono) (Epstein-Barr virus (EBV)), 인플루엔자(Influenza) (flu) (Orthomyxoviridae family) 등포자충증(Isosporiasis) (Isospora belli), 가와사키 병(Kawasaki disease) (알려지지 않음; 증거들은 감염성 질환임을 지지) 각막염(Keratitis) (multiple), 킹겔라 킹게 감염증 (Kingella kingae infection) (Kingella kingae), 쿠루(Kuru) (PRNP), 랏사열(Lassa fever) (Lassa virus), 레지오넬라증(Legionellosis) (Legionnaires' disease) (Legionella pneumophila), Legionellosis (Pontiac fever) (Legionella pneumophila), 리슈마니아증(Leishmaniasis) (Leishmania species), 한센병(Leprosy) (Mycobacterium leprae 및 Mycobacterium lepromatosis), 렙토스피라증(Leptospirosis) (Leptospira species), 리스테리아증(Listeriosis) (Listeria monocytogenes), 라임병(Lyme disease) (Lyme borreliosis) (Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, 및 Borrelia afzelii), 림프 사상충증(Lymphatic filariasis) (Elephantiasis) (Wuchereria bancrofti 및 Brugia malayi), 림프구성 맥락수막염(Lymphocytic choriomeningitis) (Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV)), 말라리아(Malaria) (Plasmodium species), 마르부르크 출혈열 (Marburg hemorrhagic fever) (MHF) (Marburg virus), 홍역(Measles) (Measles virus), 중동 호흡기 증후군(Middle East respiratory syndrome) (MERS) (Middle East respiratory syndrome coronavirus), 유비저(Melioidosis) (Whitmore's disease) (Burkholderia pseudomallei), 뇌수막염(Meningitis) (multiple), 수막 구균성 질환(Meningococcal disease) (Neisseria meningitidis), 요코가와흡충증(Metagonimiasis) (일반적으로 Metagonimus yokagawai), 미포자충병(Microsporidiosis) (Microsporidia phylum), 전염성 연속종(Molluscum contagiosum) (MC) (Molluscum contagiosum virus (MCV)), 원숭이 두창(Monkeypox) (Monkeypox virus), 유행성 이하선염(Mumps) (Mumps virus), 발진열(Murine typhus) (Endemic typhus) (Rickettsia typhi), 마이코플라즈마 폐렴(Mycoplasma pneumonia (Mycoplasma pneumoniae), 진균종(Mycetoma) (disambiguation) (bacteria (Actinomycetoma) 및 fungi (Eumycetoma)의 다양한 종), 구더기증(Myiasis) (parasitic dipterous fly larvae), 신생아 결막염(Neonatal conjunctivitis) (Ophthalmia neonatorum) (가장 일반적으로 Chlamydia trachomatis 및 Neisseria gonorrhoeae), 노로바이러스(Norovirus) (아이 및 아기) ((신규) 변종 크루이츠펠트-야콥 병(Variant Creutzfeldt-Jakob disease) (vCJD, nvCJD), PRNP), 노르카디아증(Nocardiosis) (일반적으로 Nocardia asteroides 및 other Nocardia species), 회선사상충증(Onchocerciasis) (River blindness) (Onchocerca volvulus), 간흡충증(Opisthorchiasis) (Opisthorchis viverrini 및 Opisthorchis felineus), 파라콕시디오이드 진균증(Paracoccidioidomycosis) (South American blastomycosis) (Paracoccidioides brasiliensis) , 폐 흡충증(Paragonimiasis) (일반적으로 Paragonimus westermani 및 other Paragonimus species), 파스튜렐라병(Pasteurellosis) (Pasteurella species), 두슬증(Pediculosis capitis) (Head lice) (Pediculus humanus capitis ), 구슬증(Pediculosis corporis) (Body lice) (Pediculus humanus corporis), 사면발이증(Pediculosis pubis) (Pubic lice, Crab lice) (Phthirus pubis), 골반염(Pelvic inflammatory disease) (PID) (multiple), 백일해(Pertussis) (Whooping cough) (Bordetella pertussis), 흑사병(Plague) (Yersinia pestis), 폐렴구균 감염증(Pneumococcal infection) (Streptococcus pneumoniae), 주폐포자충 폐렴(Pneumocystis pneumonia) (PCP) (Pneumocystis jirovecii), 폐렴(Pneumonia) (multiple), 소아마비(Poliomyelitis) (Poliovirus), 프레보텔라 감염증(Prevotella infection) (Prevotella species), 원발성 아메바성 수막뇌염)Primary amoebic meningoencephalitis (PAM) (일반적으로 Naegleria fowleri), 진행성 다초점백질 뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy) (JC virus), 앵무새병(Psittacosis) (Chlamydophila psittaci), Q 열(Q fever) (Coxiella burnetii), 광견병(Rabies) (Rabies virus), 재귀열(Relapsing fever) (Borrelia hermsii, Borrelia recurrentis, 및 other Borrelia species), 호흡기 세포융합 바이러스 감염증(Respiratory syncytial virus infection) (Respiratory syncytial virus (RSV)), 라이노스포리듐증(Rhinosporidiosis) (Rhinosporidium seeberi), 라이노바이러스 감염증(Rhinovirus infection) (Rhinovirus), 리케차 감염증(Rickettsial infection) (Rickettsia species ), 리케차폭스(Rickettsialpox) (Rickettsia akari), 리프트 계곡 열(Rift Valley fever) (RVF) (Rift Valley fever virus), 록키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever) (RMSF) (Rickettsia rickettsii ), 로타바이러스 감염증(Rotavirus infection) (Rotavirus), 풍진(Rubella) (Rubella virus), 살모넬라증(Salmonellosis) (Salmonella species), SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) (SARS coronavirus), 옴(scabies) (Sarcoptes scabiei), 주혈흡충증(Schistosomiasis) (Schistosoma species), 패혈증(Sepsis) (multiple) , 세균성 이질(Shigellosis) (Bacillary dysentery) (Shigella species), 대상 포진(Shingles) (Herpes zoster) (Varicella zoster virus (VZV)), 천연두(Smallpox) (Variola) (Variola major 또는 Variola minor), 스포로트릭스증(Sporotrichosis) (Sporothrix schenckii), 포도상구균 식중독 (Staphylococcus species), 포도상구균 감염증(Staphylococcal infection) (Staphylococcus species), 분선충증(Strongyloidiasis) (Strongyloides stercoralis), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis) (Measles virus), 매독(Syphilis) (Treponema pallidum), 조충증(Taeniasis) (Taenia species), 파상풍(Tetanus) (Lockjaw) (Clostridium tetani), 백선성 모창(Tinea barbae) (Barber's itch) (일반적으로 Trichophyton species), 두부 백선 (Tinea capitis) (두피의 링웜) (일반적으로 Trichophyton tonsurans), 체부 백선(Tinea corporis) (신체의 링웜) (일반적으로 Trichophyton species), 완선(Tinea cruris) (Jock itch) (일반적으로 Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, 및 Trichophyton mentagrophytes ), 손 백선(Tinea manum) (Ringworm of the Hand) (Trichophyton rubrum), 흑색선(Tinea nigra) (일반적으로 Hortaea werneckii), 무좀(Tinea pedis) (Athlete's foot) (일반적으로 Trichophyton species), 조백선(Tinea unguium) (Onychomycosis) (일반적으로 Trichophyton species), 전풍(Tinea versicolor) (Pityriasis versicolor) (Malassezia species), 톡소카라증(Toxocariasis) (Ocular Larva Migrans (OLM)) (Toxocara canis 또는 Toxocara cati), 톡소카라증(Toxocariasis) (Visceral Larva Migrans (VLM)) (Toxocara canis 또는 Toxocara cati), 트라코마(Trachoma) (Chlamydia trachomatis), 톡소플라즈마증(Toxoplasmosis) (Toxoplasma gondii), 선모충증(Trichinosis) (Trichinella spiralis), 질편모충증(Trichomoniasis) (Trichomonas vaginalis), 편충증(Trichuriasis) (Whipworm infection) (Trichuris trichiura), 폐 결핵(Tuberculosis) (일반적으로 Mycobacterium tuberculosis), 야토병(Tularemia) (Francisella tularensis), 장티푸스(Typhoid fever) (Salmonella enterica subsp. enterica, serovar typhi), 티푸스 열(Typhus fever) (Rickettsia), 우레아플라스마 우레알리티쿰 감염증(Ureaplasma urealyticum infection) (Ureaplasma urealyticum), 계곡열(Valley fever) (Coccidioides immitis 또는 Coccidioides posadasii), 베네수엘라 말뇌염 (Venezuelan equine encephalitis) (Venezuelan equine encephalitis virus), 베네수엘라 출혈열(Venezuelan hemorrhagic fever) (Guanarito virus), 비브리오 불니피쿠스 감염증(Vibrio vulnificus infection) (Vibrio vulnificus), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 장염(Vibrio parahaemolyticus enteritis) (Vibrio parahaemolyticus), 바이러스성 폐렴(Viral pneumonia) (multiple viruses), 웨스트나일강열 (West Nile Fever) (West Nile virus), 백색사모(White piedra) (Tinea blanca) (Trichosporon beigelii) , 예르시니아 슈도튜버쿨로시스 감염증(Yersinia pseudotuberculosis infection) (Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아증(Yersiniosis) (Yersinia enterocolitica), 황열(Yellow fever) (Yellow fever virus), 접합진균증(Zygomycosis) (Mucorales order (Mucormycosis) 및 Entomophthorales order (Entomophthoramycosis)) 인간 면역결핍증 바이러스(Human immunodeficiency virus) [HIV] 병, 전염 동반 HIV 병 및 기생병(parasitic diseases), 마이코 박테리아 감염증 동반 HIV 병, 거대세포 바이러스 병 동반 HIV 병, 기타 바이러스 감염증 동반 HIV, 칸디다증 동반 HIV, 기타 진균증 동반 HIV, 뉴모시스티스 카리니 폐렴 동반 HIV, 악성 신생물 동반 HIV, Kaposi's sarcoma 동반 HIV, Burkitt's 림프종 동반 HIV, 기타 유형 비-호지킨 림프종 동반 HIV, 림프, 조혈(hematopoietic) 및 조직 의 기타 악성 신생물 동반 HIV, 다중 악성 신생물 동반 HIV, 기타 악성 신생물 동반 HIV, 미상 악성 신생물 동반 HIV, 뇌증 동반 HIV, 림프구 간질성 폐렴 동반 HIV, 소모증후군 동반 HIV, 달리 분류된 다중 질병 동반 HIV, 기타 증상 동반 HIV, 급성 HIV 감염 증후군 HIV 병, 지속성 전신 림프절 병증 동반 HIV, 달리 분류되지 않은 혈액 및 면역 이상 동반 HIV, 기타 명시된 증상 동반 HIV, 상세불명 HIV 병, 입술의 악성 신생물, 편도의 악성 신생물, 혀의 악성 신생물, 치육(gum)의 악성 신생물, 구강의 악성 신생물, 이하선의 악성 신생물, 침샘의 악성 신생물, 인두(pharynx)의 악성 신생물, 식도의 악성 신생물, 위의 악성 신생물, 소장의 악성 신생물, 대장의 악성 신생물, 직장 구불결장 연결부(recto sigmoid junction)의 악성 신생물, 직장의 악성 신생물, 항문의 악성 신생물, 간의 악성 신생물, 쓸개의 악성 신생물, 담도의 악성 신생물, 췌장의 악성 신생물, 내장관의 악성 신생물, 비장의 악성 신생물, 비강 및 중이의 악성 신생물, 부비동(accessory sinuses )의 악성 신생물, 후두의 악성 신생물, 기관지의 악성 신생물, 기관지 및 폐의 악성 신생물, 흉선의 악성 신생물, 심장, 종격 및 흉막의 악성 신생물, 호흡기 및 흉곽내 기관의 악성 신생물, 사지의 뼈 및 관절 연골의 악성 신생물, 두개골 및 안면골의 악성 신생물, 척주(vertebral column)의 악성 신생물, 늑골 흉골 및 쇄골의 악성 신생물, 치골, 천골(sacrum) 및 미추골(coccyx)의 악성 신생물, 피부의 악성 흑색종, 입술의 악성 흑색종, 안각을 포함하는 눈꺼풀의 악성 흑색종, 귀 및 외이도의 악성 흑색종, 안면의 악성 흑색종, 항문 피부의 악성 흑색종, 유방의 피부의 악성 흑색종, 어깨를 포함하는 사지의 악성 흑색종, 메르켈 세포암(Merkel cell carcinoma), 입술의 피부의 기저 세포암, 입술의 피부의 편평상피세포암, 기타 및 상세불명의 악성 신생물 피부/안각을 포함하는 눈꺼풀, 악성 신생물 피부/귀 및 외이도, 기타 및 상세불명의 악성 신생물 피부/ 및 상세불명의 안면 일부, 기타 및 상세불명의 안면 부분의 피부의 기저세포암, 기타 및 상세불명의 안면 부분의 편평상피 세포암, 두피 및 목 피부의 기저 세포암, 두피 및 목 피부의 편평상피세포암, 몸통 피부(skin of trunk)의 기저세포암, 항문 피부의 기저 세포암, 유방 피부의 기저 세포암, 몸통 피부의 편평상피 세포암, 항문 피부의 편평상피 세포암, 유방 피부의 편평상피 세포암, 몸통 기타 일부 피부의 편평상피 세포암, 기타 및 상세불명의 악성 신생물 피부/어깨를 포함하는 사지, 기저 세포암 피부/어깨를 포함하는 사지, 편평상피 세포암 피부/어깨를 포함하는 사지, 엉덩이를 포함하는 사지 피부의 기저 세포암, 엉덩이를 포함하는 사지 피부의 편평상피 세포암, 악성중피종(Mesothelioma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 말초 신경계 및 자율신경계의 악성 신생물, 후복막강(retroperitoneum) 및 복막(peritoneum)의 악성 신생물, 기타 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 흉부의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 복부의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 골반의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 상세 불명의 몸통의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 결합조직 및 연조직의 오버래핑 부위의 악성 신생물, 상세 불명의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 위장관 기질 종양(Gastrointestinal stromal tumor), 유방의 악성 신생물, 외음부(vulva)의 악성 신생물, 질의 악성 신생물, 자궁 경부의 악성 신생물, 자궁 체부의 악성 신생물, 상세불명의 자궁 부분의 악성 신생물, 난소의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 여성 생식 기관의 악성 신생물, 태반의 악성 신생물, 음경의 악성 신생물, 전립선의 악성 신생물, 고환의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 남성 생식 기관의 악성 신생물, 신장의 악성 신생물, 신우의 악성 신생물, 요관의 악성 신생물, 방광의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 비뇨기관의 악성 신생물, 눈 및 부속기(adnexa)의 악성 신생물, 뇌막의 악성 신생물, 뇌의 악성 신생물, 척수 및 뇌신경의 악성 신생물, 시신경의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 뇌신경의 악성 신생물, 상세불명의 중추신경계의 악성 신생물, 갑상선샘의 악성 신생물, 부신의 악성 신생물, 내부 샘(endo glands) 및 관련 구조의 악성 신생물, 악성 신경내분비 종양, 악성 유암 종양, 이차 진행성 신경내분비 종양, 머리 안면 목의 악성 신생물, 흉부의 악성 신생물, 복부의 악성 신생물, 골반의 악성 신생물, 사지의 악성 신생물, 하부 사지의 악성 신생물, 림프절의 이차 진행성 및 상세불명의 악성 신생물, 호흡기관 및 소화기관의 이차 진행성 악성 신생물, 신장 및 신우의 이차 진행성 악성 신생물, 방광 및 기타 상세불명의 비뇨기관의 이차 진행성 악성 신생물, 피부의 이차 진행성 악성 신생물, 뇌 및 뇌막의 이차 진행성 악성 신생물, 신경계의 기타 및 상세불명의 부분의 이차 진행성 악성 신생물, 뼈 및 골수의 이차 진행성 악성 신생물, 난소의 이차 진행성 악성 신생물, 부신의 이차 진행성 악성 신생물, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 소포성 림프종(Follicular lymphoma), 비-소포성 림프종(Non-follicular lymphoma), 작은 세포 B-세포 림프종 (Small cell B-cell lymphoma), 맨틀 세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma), 미분화림프구 (미만성) 림프종(Lymphoblastic (diffuse) lymphoma), 버킷 림프종 (Burkitt lymphoma), 기타 비-소포성 림프종, 상세불명의 비-소포성 (미만성) 림프종 (Non-follicular (diffuse) lymphoma), 성숙 T/NK-세포 림프종 (Mature T/NK-cell lymphomas), 시자리병(Sezary disease), 미분류된 말초 T-세포 림프종 (Peripheral T-cell lymphoma), 퇴행성 거대 세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma, ALK-양성), 퇴행성 거대 세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma, ALK-음성), 상세불명의 피부 T-세포 림프종, 기타 성숙 T/NK-세포 림프종, 상세불명의 성숙 T/NK-세포 림프종, 기타 및 상세불명의 유형의 비-호지킨 림프종, 악성 면역 증식장애(Immunoproliferative dis) 및 특정 기타 B-세포 림프, 다발성 골수종 및 악성 플라즈마 세포 신생물, 림프성 백형병(Lymphoid leukemia), 급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia) [ALL], B-세포형 만성 림프구 백혈병, B-세포형 전림프구성 백혈병(Prolymphocytic leukemia of B-cell type), 털 세포 백혈병(Hairy cell leukemia), 성인 T 세포 림프종/백혈병 (Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1-관련)), T-세포형 전림프구성 백혈병, 버킷형 성숙 B-세포 백혈병 (Mature B-cell leukemia Burkitt-type), 기타 림프성 백혈병, 상세불명의 림프성 백혈병, 골수성 백혈병 (Myeloid leukemia), 급성 골수성 백혈병( Acute myeloblastic leukemia), 만성 골수성 백혈병 (Chronic myeloid leukemia, BCR/ABL-양성), 비전형 만성 골수성 백혈병 (Atypical chronic myeloid leukemia, BCR/ABL-음성), 골수성 육종(Myeloid sarcoma), 급성 전골수세포 백혈병(Acute promyelocytic leukemia), 급성 골수단핵구 백혈병(Acute myelomonocytic leukemia), 11q23-비정상 급성 골수성 백혈병, 기타 골수성 백혈병, 상세불명의 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(Chronic myelomonocytic leukemia), 연소성 골수단핵구성 백혈병(Juvenile myelomonocytic leukemia), 기타 단핵구성 백혈병, 상세불명의 단핵구성 백혈병, 특정 세포형 기타 백혈병, 급성 적혈구 백혈병 (Acute erythroid leukemia), 급성 거핵구 백혈병(Acute megakaryoblastic leukemia), 비만세포 백혈병 (Mast cell leukemia), 골수 섬유증 동반 급성 범골수증, 미분류된 골수이형성 질병 (Myelodysplastic disease, not classified), 기타 명시된 백혈병, 상세불명의 세포형 백혈병, 상세불명의 세포형 만성 백혈병, 상세불명의 백혈병, 림프, 조혈 조직의 기타 & 상세불명의 악성 신생물, 구강, 식도 및 위의 제자리암종, 대장의 제자리암종, 직장 구불결장 연결부(recto sigmoid junction)의 제자리암종, 결장의 제자리암종, 항문 및 항문관의 제자리암종, 내장의 기타 및 상세불명의 부분의 제자리암종, 내장의 상세불명 부분의 제자리암종, 내장의 기타부분의 제자리암종, 간, 쓸개 및 담도의 제자리암종, 기타 명시된 소화기관의 제자리암종, 상세불명의 소화기관의 제자리암종, 중이 및 호흡계의 제자리암종, 후두의 제자리암종, 기관(trachea)의 제자리암종, 기관지(bronchus) 및 폐의 제자리암종, 호흡계의 기타부분의 제자리암종, 제자리흑색종, 입술의 제자리흑색종, 안각을 포함하는 눈커풀의 제자리흑색종, 귀 및 외이도의 제자리흑색종, 안면의 상세불명의 부분의 제자리흑색종, 두피 및 목의 제자리흑색종, 몸통의 제자리흑색종, 항문 피부의 제자리흑색종, 유방(피부)(연조직)의 제자리흑색종, 어깨를 포함하는 상지의 제자리흑색종, 엉덩이를 포함하는 하지의 제자리흑색종, 기타 부분의 제자리흑색종, 피부의 제자리암종, 입술의 피부의 제자리암종, 안각을 포함하는 눈커풀의 피부의 제자리암종, 귀 및 외이도 피부의 제자리암종, 안면의 기타 및 상세불명의 부분 피부의 제자리암종, 두피 및 목 피부의 제자리암종, 몸통 피부의 제자리암종, 어깨를 포함하는 상지 피부의 제자리암종, 엉덩이를 포함하는 하지 피부의 제자리암종, 기타 부분 피부의 제자리암종, 유방의 제자리암종, 유방의 소엽(Lobular) 제자리암종, 유방의 젖샘관내(Intraductal) 제자리암종, 유방의 기타 명시된 유형의 제자리암종, 유방의 상세불명의 유형의 제자리암종, 자궁 경부의 제자리암종, 자궁경부의 기타 부위의 제자리암종, 상세불명의 자궁경부의 제자리암종, 기타 및 상세불명의 생식기관의 제자리암종, 자궁 내막의 제자리암종, 외음부의 제자리암종, 질의 제자리암종, 기타 및 상세불명의 여성 생식기관의 제자리암종, 음경의 제자리암종, 전립선의 제자리암종, 상세불명의 남성 생식기관의 제자리암종, 음낭의 제자리암종, 기타 남성 생식기관의 제자리암종, 방광의 제자리암종, 기타 및 상세불명의 비뇨기관의 제자리암종, 눈의 제자리암종, 갑상선 및 기타 내분비샘의 제자리암종, 입 및 인두의 양성 신생물, 주요 침샘의 양성 신생물, 결장, 직장, 항문 및 항문관의 양성 신생물, 소화계의 상세불명의 부분의 양성 신생물, 식도의 양성 신생물, 위의 양성 신생물, 십이지장의 양성 신생물, 소장의 기타 및 상세불명의 부분의 양성 신생물, 간의 양성 신생물, 간외담도(extrahepatic bile ducts)의 양성 신생물, 췌장의 양성 신생물, 내분비 췌장의 양성 신생물, 소화계 내의 상세불명의 부분의 양성 신생물, 중이 및 호흠계의 양성 신생물, 상세불명의 호흡계의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 흉곽내 기관의 양성 신생물, 흉선의 양성 신생물, 심장의 양성 신생물, 종격(mediastinum)의 양성 신생물, 기타 명시된 흉곽내 기관의 양성 신생물, 상세불명의 흉곽내 기관의 양성 신생물, 뼈 및 관절 연골의 양성 신생물, 상지의 단골의 양성 신생물, 하지의 장골의 양성 신생물, 하지의 단골의 양성 신생물, 두개골 및 안면골의 양성 신생물, 아래 턱뼈의 양성 신생물, 척추의 양성 신생물, 늑골, 흉골 및 쇄골의 양성 신생물, 치골, 천골(sacrum) 및 미추골 (coccyx) 의 양성 신생물, 상세불명의 뼈 및 관절연골의 양성 신생물, 양성 지방종성 신생물(Benign lipomatous neoplasm), 머리, 안면 및 목의 피부, 피하의 양성 지방종성 신생물, 흉곽내 기관의 양성 지방종성 신생물, 복강내 기관의 양성 지방종성 신생물, 정색(spermatic cord)의 양성 지방종성 신생물, 기타 부위의 양성 지방종성 신생물, 신장의 양성 지방종성 신생물, 기타 바뇨생식기관의 양성 지방종성 신생물, 혈관종(Hemangioma) 및 림프관종(림프관종), 임의의 부위의 혈관종, 상세불명의 부위의 혈관종, 피부 및 피하조직의 혈관종, 두개 내 구조의 혈관종, 복강 내 구조의 혈관종, 기타 부위의 혈관종, 임의의 부위의 림프관종, 중피조직의 양성 신생물, 후복막 및 복막의 연조직의 양성 신생물, 결합 및 기타 연조직의 기타 양성 신생물, 멜라닌 세포모반(Melanocytic nevi), 입술의 멜라닌 세포모반, 안각을 포함하는 눈커풀의 멜라닌 세포모반, 안각을 포함하는 상세불명의 눈커풀의 멜라닌 세포모반, 귀 및 외이도의 멜라닌 세포모반, 기타 및 상세불명의 안면 부분의 멜라닌 세포모반, 두피 및 목의 멜라닌 세포모반, 몸통의 멜라닌 세포모반, 어깨를 포함하는 상지의 멜라닌 세포모반, 엉덩이를 포함하는 하지의 멜라닌 세포모반, 상세불명의 멜라닌 세포모반, 안각을 포함하는 눈커풀의 기타 양성 신생물, 기타 양성 신생물 피부/귀 및 외이도, 기타 양성 신생물 피부/ 왼쪽 귀 및 외이도, 기타 및 상세불명의 얼굴 부분의 피부의 기타 양성 신생물, 얼굴의 기타부분의 피부의 기타 양성 신생물, 두피 및 목의 피부의 기타 양성 신생물, 몸통의 피부의 기타 양성 신생물, 기타 양성 신생물 피부/어깨를 포함하는 상지, 엉덩이를 포함하는 하지의 피부의 기타 양성 신생물, 상세불명의 피부의 기타 양성 신생물, 유방의 양성 신생물, 상세불명의 유방의 양성 신생물, 자궁 근종(Leiomyoma of uterus), 자궁의 기타 양성 신생물, 난소의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 여성 생식기관의 양성 신생물, 남성 생식 기관의 양성 신생물, 비뇨기관의 양성 신생물, 신장의 양성 신생물, 신우의 양성 신생물, 요관의 양성 신생물, 방광의 양성 신생물, 요도의 양성 신생물, 기타 명시된 비뇨기관의 양성 신생물, 상세불명의 비뇨기관의 양성 신생물, 안구 및 부속기의 양성 신생물, 결막의 양성 신생물, 각막의 양성 신생물, 망막의 양성 신생물, 맥락막의 양성 신생물, 모양체의 양성 신생물, 눈물샘 및 관의 양성 신생물, 안와(orbit)의 상세불명의 부위의 양성 신생물, 눈의 상세불명의 부위의 양성 신생물, 뇌막의 양성 신생물, 뇌 및 중추신경계의 양성 신생물, 갑상선의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 내분비 샘의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 부위의 양성 신생물, 림프절의 양성 신생물, 말초 신경계 및 자율신경계의 양성 신생물, 기타 명시된 부위의 양성 신생물, 양성 신경내분비 종양, 기타 양성 신경내분비 종양, 구강 및 소화기관의 행동양식 불명의, 주요 침샘의 행동양식 불명의 신생물, 인두의 행동양식 불명의 신생물, 구강의 부위의 행동양식 불명의 신생물, 위의 행동양식 불명의 신생물, 소장의 행동양식 불명의 신생물, 맹장의 행동양식 불명의 신생물, 결장의 행동양식 불명의 신생물, 직장의 행동양식 불명의 신생물, 간, GB 및 담도의 행동양식 불명의 신생물, 기타 소화기관의 행동양식 불명의 신생물, 소화기관의 행동양식 불명의 신생물, 중이 및 흉곽 내 기관의 신생물, 후두의 행동양식 불명의 신생물, 기관, 기관지 및 폐의 행동양식 불명의 신생물, 늑막의 행동양식 불명의 신생물, 종격의 행동양식 불명의 신생물, 흉선의 행동양식 불명의 신생물, 기타 호흡기관의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 호흡기관의 행동양식 불명의 신생물, 여성 생식기관의 행동양식 불명의 신생물, 자궁의 행동양식 불명의 신생물, 난소의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 난소의 행동양식 불명의 신생물, 태반의 행동양식 불명의 신생물, 남성 생식기관의 행동양식 불명의 신생물, 비뇨기관의 행동양식 불명의 신생물, 신장의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 신장의 행동양식 불명의 신생물, 신우의 행동양식 불명의 신생물, 요관의 행동양식 불명의 신생물, 방광의 행동양식 불명의 신생물, 기타 비뇨기관의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 비뇨기관의 행동양식 불명의 신생물, 뇌막(meninges)의 행동양식 불명의 신생물, 뇌수막(cerebral meninge)의 행동양식 불명의 신생물, 뇌척수막의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 뇌막의 행동양식 불명의 신생물, 뇌의 행동양식 불명의 신생물, 뇌의 행동양식 불명의 신생물, 뇌, 천막하(infratentorial)의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 뇌의 행동양식 불명의 신생물, 뇌신경의 행동양식 불명의 신생물, 척수의 행동양식 불명의 신생물, 중추신경계의 행동양식 불명의 신생물, 내분비 샘의 행동양식 불명의 신생물, 갑상샘의 행동양식 불명의 신생물, 부신의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 부신의 행동양식 불명의 신생물, 부갑상샘의 행동양식 불명의 신생물, 뇌하수체 샘의 행동양식 불명의 신생물, 두개인두관(craniopharyngeal duct)의 행동양식 불명의 신생물, 송과샘의 행동양식 불명의 신생물, 경동맥체의 행동양식 불명의 신생물, 대동맥체 및 기타 파라갱글리아(paraganglia)의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 내분비샘의 행동양식 불명의 신생물, 진성 다혈구증(Polycythemia vera), 골수이형성 증후군(Myelodysplastic syndromes), 철적모구가 없는 불응성 빈혈(Refractory anemia without ring sideroblasts, so stated), 철적모구가 있는 불응성 빈혈(Refractory anemia with ring sideroblasts), 모구과잉의 불응성 빈혈 (Refractory anemia with excess of blasts [RAEB]), 상세불명의 골수이형성 증후군( Myelodysplastic syndrome), 림프, 조혈조직, 조직구 및 비만세포의 행동양식 불명의 기타 신생물 행동양식 불명의 종양, 만성 골수증식 질환, 단세포군 감마글로불린병증(Monoclonal gammopathy), 본태성 (출혈성) 혈소판혈증(Essential (hemorrhagic) thrombocythemia), 골수섬유증(Osteomyelofibrosis), 림프, 조혈조직의 행동양식 불명의 기타 신생물, 상세불명의 림프, 조혈의 행동양식 불명의 신생물, 기타 및 상세불명의 부위의 행동양식 불명의 신생물, 뼈/아틱(artic) 연골의 행동양식 불명의 신생물, 결합/연 조직의 행동양식 불명의 신생물, 말초 신경계 및 자율 신경계의 행동양식 불명의 신생물, 후복막강의 행동양식 불명의 신생물, 복막강의 행동양식 불명의 신생물, 피부의 행동양식 불명의 신생물, 유방의 행동양식 불명의 신생물, 소화계의 행동양식 불명의 신생물, 호흠계의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 뼈, 연조직 및 피부의 신생물, 유방의 상세불명의 행동양식의 신생물, 방광의 상세불명의 행동양식의 신생물, 기타 비뇨생식기관의 상세불명의 행동양식의 신생물, 신장의 상세불명의 행동양식의 신생물, 기타 GU 기관의 상세불명의 행동양식의 신생물, 뇌의 상세불명의 행동양식의 신생물, 엔도 샘(endo gland) 및 기타 신경계의 부분의 상세불명의 행동양식의 신생물, 망막 및 맥락막의 상세불명의 행동양식의 신생물, 상세불명의 부위의 상세불명의 행동양식의 신생물, 철 결핍성 빈혈(Iron deficiency anemia), 비타민 B12 결핍성 빈혈, 엽산 결핍성 빈혈, 단백질 결핍성 빈혈, 기타 거대적혈모구 빈혈, 분류되지 않은(not elsewhere classified), 괴혈병성 빈혈(Scorbutic anemia), 기타 명시된 상세불명의 영양성 빈혈, 효소장애에 의한 빈혈, 빈혈, 지중해 빈혈증(Thalassemia), 태아 헤모글로빈의 유전적 존속 [HPFH], 헤모글로빈 E-베타 지중해빈혈 (Hemoglobin E-beta thalassemia), 기타 지중해빈혈, 상세불명의 지중해 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈(Sickle-cell disorders), 기타 유전성 용혈성 빈혈(hereditary hemolytic anemias), 후천성 용혈성 빈혈(Acquired hemolytic anemia), 후천성 순수 적혈구 무형성증 (Acquired pure red cell aplasia, [erythroblastopenia]), 상세불명의 후천성 순수 적혈구 무형성증, 기타 재생불량성 빈혈 및 기타 골수 기능상실 증후군, 약물 유도된 재생불량성 빈혈, 기타 외부요인에 의한 재생불량성 빈혈, 기타 재생불량성 빈혈, 기타 재생불량성 빈혈 및 기타 골수 기능상실 증후군, 상세불명의 재생불량성 빈혈, 급성 출혈후 빈혈 (Acute posthemorrhagic anemia), 빈혈(Anemia), 파종성 혈관 내 응고(Disseminated intravascular coagulation), 유전성 인자 VIII 결핍(Hereditary factor VIII deficiency), 유전성 인자 IX 결핍 (Hereditary factor IX deficiency), 기타 응고 결함(other coagulation defects), 후천성 응고 인자 결핍(Acquired coagulation factor deficiency), 원발성 혈전성향증(Primary thrombophilia), 기타 혈전성향증, 자반병(Purpura) 및 기타 출혈성 병태(hemorrhagic conditions), 이차 진행성 혈소판감소증(thrombocytopenia), 상세불명의 혈소판감소증(Thrombocytopenia), 기타 명시된 출혈성 병태(hemorrhagic conditions), 상세불명의 출혈성 병태(Hemorrhagic condition), 백혈구 감소증(Neutropenia), 선천성 무과립구증(Congenital agranulocytosis), 암화학요법을 위한 무과립구증 이차 진행성(Agranulocytosis secondary to cancer chemotherapy), 기타 약물-유도된 무과립구증, 감염에 의한 백혈구 감소증, 순환성 호중구 감소증(Cyclic neutropenia), 기타 호중구 감소증, 기타 백혈구의 장애, 백혈구의 유전적 이상(Genetic anomalies of leukocytes, Eosinophilia), 기타 명시된 백혈구의 장애, 백혈구 수의 감소, 림프구 증가증 (Lymphocytosis (symptomatic)), 비장의 질병 (Diseases of spleen), 메트헤모글로불린혈증(Methemoglobinemia), 선천성 메트헤모글로불린 혈증(Congenital methemoglobinemia), 기타 메트헤모글로불린 혈증(methemoglobinemias), 상세불명의 메트헤모글로빈 혈증(Methemoglobinemia), 혈액 및 조혈 기관의 기타 및 상세불명의, 가족성 적혈구 증가증(Familial erythrocytosis), 이차 진행성 적혈구 증가증(polycythemia), 기타 명시된 혈액 및 조혈 기관의 질환, 골수섬유증(Myelofibrosis), 헤파린 유도된 혈소판 감소증 (Heparin induced thrombocytopenia (HIT)), 기타 명시된 혈액 및 조혈기관의 질병, 림프세망 및 세망조직구 조직을 동반한 기타 질환, 비장의 수술 중 및 처치 후 합병증, 항체결손이 현저한 면역결핍, 유전성 저감마글로불린 혈증(Hereditary hypogammaglobulinemia), 비가족성 저감마글로불린 혈증, 면역글로불린 A의 선택적 결핍(Selective deficiency of immunoglobulin A [IgA]), 면역글로불린G 서브클래스의 선택적 결핍 (Selective deficiency of immunoglobulin G [IgG] subclasses), 면역글로불린 M의 선택적 결핍 (Selective deficiency of immunoglobulin M [IgM]), 면역그로불린M의 증가를 동반한 면역결핍 (Immunodeficiency with increased immunoglobulin M [IgM]),거의 정상의 면역글로불린 또는 고면역글로불린 혈증을 동반한 항체 결핍, 유아기 일시적 저감마글로불린 혈증, 기타 항체결손이 현저한 면역결핍, 상세불명의 항체결손이 현저한 면역결핍, 복합 면역결핍(Combined immunodeficiencies), 세망발육부전을 동반한 심각한 복합 면역결핍, 낮은 T 및 B 세포 수를 동반한 심각한 복합 면역결핍, 낮거나 정상적인 B 세포수를 동반한 심각한 복합 면역결핍, 아데노신 디아미네이즈 결핍(Adenosine deaminase [ADA] deficiency), 네젤로프 증후군(Nezelof's syndrome), 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소 결핍(Purine nucleoside phosphorylase [PNP] deficiency), 주요 조직적합 복합체 클래스 I 결핍(Major histocompatibility complex class I deficiency), 주요 조직적합 복합체 클래스 II 결핍, 기타 복합 면역결핍 , 상세 불명의 복합 면역 결핍, 기타 주요 결핍과 관련된 면역결핍, 비스코트-얼드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 디죠지 증후군(Di George's syndrome), 짧은 사지체구를 동반한 면역결핍, 엡스타인-바 바이러스에 대한 반응으로 따라오는 면역결핍, 고면역글로불린 E 증후군(Hyperimmunoglobulin E [IgE] syndrome), 기타 주요 결손과 관련된 면역결핍, 상세불명의 주요 결손과 관련된 면역결핍, 일반적인 다양한 면역 결핍, 기타 면역결핍, 림프구 기능 항원-1 결손 (Lymphocyte function antigen-1 [LFA-1] defect), 보체계의 결손(Defects in the complement system), 기타 명시된 면역결핍, 사르코이드증(Sarcoidosis), 면역 메커니즘을 침범하는 기타 장애, NEC, 다중클론성 고면역글로불린 혈증(Polyclonal hypergammaglobulinemia), 상세불명의 한랭 글로불린 혈증(Cryoglobulinemia, Hypergammaglobulinemia), 면역 재구성 증후군(Immune reconstitution syndrome), 지방세포 활성화 증후군 및 관련 장애 (Mast cell activation syndrome 및 related disorders), 상세불명의 지방세포 활성화, 단일클론 비만세포 활성화 증후군(Monoclonal mast cell activation syndrome), 특발성 지방세포 활성화 증후군, 이차 진행성 지방세포 활성화, 기타 지방세포 활성화 장애, 면역 매커니즘을 침범하는 기타 장애, NEC, 이식편대숙주병(Graft-versus-host disease), 급성 이식편대숙주병(Acute graft-versus-host disease), 만성 이식편대숙주병(Chronic graft-versus-host disease), 만성 이식편대숙주병 경과중 급성 악화(Acute on chronic graft-versus-host disease), 상세불명의 이식편대숙주병, 자가면역 림프구증식 증후군 (Autoimmune lymphoproliferative Syndrome [ALPS]), 면역 메커니즘을 침범하는 기타 장애, NEC, 상세불명의 면역 메커니즘을 침범하는 기타 장애, 자가면역성 갑상선염(Autoimmune thyroiditis), 1형 당뇨병(Type 1 diabetes mellitus), 기타 명시된 합병증을 동반한 기타 당뇨병, 원발성 부신피질부전(Primary adrenocortical insufficiency), 자가면역성 폴리글랜다뷸러 결손(Autoimmune polyglandabular failure), 인체 면역결핍 바이러스 병에서의 치매(Dementia in human immunodeficiency virus [HIV] diseases (B22.0)), 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome), (급성) 약화를 동반하지 않은 중증근무력증(Myasthenia gravis without (acute) exacerbation), (급성) 약화를 동반한 중증근무력증 (Myasthenia gravis with (acute) exacerbation), 세포독성 근육 장애(Cytotoxic myoneural disorders), 선천성 및 발달성 근무력증(Congenital and developmental myasthenia), 상세불명의 Lambert-Eaton 증후군, 달리 분류된 질환에서의 Lambert-Eaton 증후군, 기타 명시된 근육 장애, 상세불명의 근육 장애 (Myoneural disorder), 상세불명의, 상세불명의 급성 및 아급성 홍채모양체염(iridocyclitis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 (만성) 범대장염 (Ulcerative (chronic) pancolitis), 결장의 염증성 폴립(Inflammatory polyps of colon), 좌측 결장염(Left sided colitis), 합병증을 동반한/동반하지 않은 기타 궤양성 대장염, 만성 지속 간염(Chronic persistent hepatitis), 만성 소엽 간염(Chronic lobular hepatitis), 만성 활성 간염(Chronic active hepatitis), 기타 만성 간염, 상세 불명의 만성 간염, 원발성 담즙성 간경변증(Primary biliary cirrhosis), 자가면역성 간염 (Autoimmune hepatitis), 셀리악병(Celiac disease), 천포창(Pemphigus), 수포성 유사천포창(Bullous pemphigoid), 흉터유사천포창 (Cicatricial pemphigoid), 소아 만성 수포성 질환(Chronic bullous disease of childhood), 상세불명의 후천성 표피 수포성 박리증 (Acquired epidermolysis bullosa), 기타 후천성 표피 수포성 박리증 (acquired epidermolysis bullosa), 기타 유사천포창(pemphigoid), 심상성 건성(Psoriasis vulgaris), 기타 건선성 관절질환(psoriatic arthropathy), 전두 (머리의) 탈모(Alopecia (capitis) totalis), 전신 탈모증 (Alopecia universalis), 뱀모양탈모증(Ophiasis), 기타 원형 탈모(alopecia areata), 상세불명의 원형 탈모(Alopecia areata), 백반증 (Vitiligo), Felty's 증후군, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스성 폐질환, 상세불명의 부위의 류바티스 관절염을 동반한 류마티스 혈관염, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 혈관염, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 심장질환, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 근육 질환, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 말초신경질환, 류마티스 관절염, 류마티스 인자를 동반하는/동반하지 않은 류마티스 관절염, 성인-발병 스틸병(Adult-onset Still's disease), 류마티스 윤활낭염, 류마티스 결절, 염증성 다발성 관절질환(Inflammatory polyarthropathy), 기타 명시된 류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 청소년 강직성 척추염, 청소년 관절염, 신장 침범이 없는 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis without renal involvement), 신장 침범을 동반한 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis with renal involvement), 청소년 피부다발근육염(dermatopolymyositis), 다발성 근육염(Polymyositis), 피부다발근육염(Dermatopolymyositis), 류마티스성 다발근통을 동반한 거대세포 동맥염(Giant cell arteritis with polymyalgia rheumatic), 전신 홍반 루푸스(Systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 심내막염(Endocarditis in systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 심낭염 (Pericarditis in systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 폐 침범 (Lung involvement in systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 사구체 질환, 전신 홍반 루푸스에서 간질성 신경병, 진행성 전신성 경화증(Progressive systemic sclerosis), CR(E)ST 증후군, 전신성 경화증(Systemic sclerosis), Sicca 증후군, 류마티스성 다발근통 (Polymyalgia rheumatic), 결합조직의 전신 침범 (Systemic involvement of connective tissue), 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 인체 면역결핍 바이러스의 검사실 증거(Laboratory evidence of human immunodeficiency virus [HIV]).

투여경로

본 발명의 일 실시예에서, 세포 면역요법은 다음과 같은 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다: 비강 점막하(via nasal submucosa), 혀(lingual), 기관지 내시경(via bronchoscopy), 정맥 내(intravenous), 종양 내(intra-tumor), 동맥 내(intra-arterial), 근육 내(intra-muscular), 안구 내 (intro-ocular), 쇄골 내(intra-striatal), 피하(subcutaneous), 피내(intradermal), 피부 패치에 의해(by dermal patch), 스킨 패치에 의해(by skin patch), 패치에 의해(by patch), 뇌척수액으로 (into the cerebrospinal fluid), 복막 내(intra-peritoneal), 간문맥으로(into the portal vein), 비장으로 (into the spleen), 뇌로(into the brain), 림프계로(into the lymphatic system), 늑막 내(intra-pleural), 눈 뒤로(retro-orbital), 림프 내(intralymphatic), 피내(intra-dermal), 다른 기타 침투를 통해(by systemic among others). 세포 면역요법은 이전에 알려진 것과 같이 전신 주사 또는 주사 부위에 의해 투여될 수 있다.

본 발명 명세서의 일 실시예에서, 세포 면역 치료제의 기관 또는 종양으로 직접적을 적용하는 것은 비-배타적으로, 콜라겐 매트릭스, 세포외 매트릭스 조성물, 피브린 또는 다른 세포외 매트릭스 물질로 만들어진 바이오 폴리머 마이크로스레드(biopolymer microthreads), 세포외 매트릭스 및 생분해성 물질을 함유하는 패치, 피브린 패치, 알긴산 또는 아가로스 기반 패치, 세포 외 매트릭스 물질 및 비-배타적으로 덱스트란과 같은 조성물과 연관된 생분해성 생리학적 불활성 물질로 구성된 스캐폴드, 기관 특이적 항원 또는 결합 분자로 코팅된 줄기세포, 스캐폴드로도 알려진 잔여 세포외 매트리스 또는 ex vivo 소화된 기관 공여자 또는 사체기관 유래의 탈세포화 기관 및 기타 다른 콘텍트 렌즈와 관련이 있다.

세포 면역 치료제를 전달하는데 사용될 수 있는 카테터 기반의 전달 시스템은, 표준 풍선 혈관성형 주입 카테터(standard balloon angioplasty infusion catheters), 경피 관상 동맥 전달 카테터(percutaneous coronary artery delivery catheters), 오버 와이어 풍선 카테터의 흐름 팽창의 중지(stop flow inflations of over-the-wire balloon catheters), Swan Ganz형 카테터, Hickman형 카테터, Foley형 카테터, 중앙 정맥 카테터(central venous catheters), 돼지꼬리형 카테터 (pigtail type catheters), SmartPort®시스템, Stereotaxis Inc 또는 Mitralign 에 의해 개발된 Gentle Touch™Magnetic Navigation System과 같은 금속-팁 자기 가이드 카테터, Accucinch System®및 HELIX™, MyoCath™ NOGA R-guided Myostar™™또는 혈관 내 초음파 (intravascular ultrasound (IVUS)) 가이드된 TransAccess Delivery System™와 같은 기관에 직접적으로 주입하는 카테터에의해, 또는 OpenSail™Concerto™Mercator, 및 Maverick™의 마이크로 실린지 주입 카테터와 같은 동맥 경로를 통해 전달하는 카테터, 또는 좌심실 보조 장치(left ventricular assist devices (LVADs)), 양심실 보조 장치(biventricular assist devices (BiVADs)), the Optimizer™US 2009/0299269에 개시된 세포-전달 카테터와 같은 이식 가능한 장치 요법을 통한 것과 관련이 있다.

세포 면역요법의 이차 림프 조직에의 결합을 억제하는 항체 치료제를 투여함에있어서, 세포 면역요법을 투여하기 약 3주 전에 이들을 전신에 반복적으로 투여하는 것이 바람직하다. 세포 면역 요법의 이차 림프 조직에 대한 결합을 억제하는 소분자 치료제를 투여함에있어서, 약 1 내지 약 4주 동안 전신에 반복적으로 투여하는 것이 바람직하다. 덱사메타손 함유 제제의 경우, 세포 면역요법을 투여하기 전에 약 12 내지 약 72시간 동안 이들을 전신에 투여하는 것이 바람직하며, 세포 면역요법을 투여하기 전에 약 36 내지 약 48시간 동안 NTLA를 함유하는 덱사메타손을 전신적으로 투여하는 것이 가장 바람직하다.

실시예 1: T 세포 면역요법은 비장 및 이차 림프의 배아 중심 영역과 가장자리 영역에 결합하고 NTLA 덱사메타손 투여에 의해 결합이 감소된다.

마우스는 DiR 및 CTO와 같은 생체 염료로 라벨링된 동계유전자형(syngeneic) 마우스로부터 (시판 키트를 사용하여) 분리된 NK 세포주, NK 세포주 KIL(ATCC 유래), (시판 키트를 사용하여) 동질유전자 마우스로부터 분리된 T 세포의 CD4+/CD8+ 혼합물 또는 다른 ACTs로 IV 주입되었다. 마우스는 꼬리 정맥에 의해 약 1x10⁵ 세포/kg 내지 약 1x10⁷ 세포/kg로 정맥 내에 주사되었다, 1시간에서 48시간 이후에 마우스는 과량출혈(exsanguination)에 의해 희생되었으며, 잔류 혈액 세포는 역행 플러쉬(retrograde flush)를 통해 5U 헤파린/ml PBS을 사용하여 흉부 경정맥으로 플러싱 아웃(flushed out)되었다. 비장을 제거하고 습윤한 후, 10% 포르말린으로 고정시켰다. 그 후 비장은 비장의 온도를 고정하지 않거나, 나중에 조정하는 상표독점된 방법(proprietary method)을 통해 분할된 다음, FITC-PNA로 배아 중심을 공동 라벨링하기 위해 FITC-항-CD21(10 ugs)로 가장자리 영역을 공동라벨링하기 위해 4℃에서 24시간동안 인큐베이션하고, 세척하고, 슬라이드위에 놓고 면역 형광 이미지를 포착하였다. 변성 소프트웨어(Metamorph software)는 면역 형광 신호를 정량화하는데 사용되었다. T세포 NK 세포 및 KIL 결합 형광은 FITC-PNA 및 FITC-항-CD21 형광과 공동 국소화되어, 세포가 이차 림프의 가장자리 영역 및 배아 중심에 격리되어 있음을 나타내었다.

약 25gms 무게의 C57BI/6 수컷 마우스를 위약 또는 HED 12mg/kg 덱사메타손으로 -2일에 경구로 처리하였다. 나이브 T 세포(Naive T cells)는 -1일에 공여자 C57BI/6 마이스의 비장으로부터 Miltenyi의 EasySep™ Mouse Pan-Naive T Cell 분리 키트를 사용하여 분리하였다. 생성된 CD4+/CD8+ T 세포를 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션 하였다. 0일에, 새로운 CMPTX 염색 용액을 5μM의 농도로 제조하였다. -1일에 분리된 T세포를 37℃, 5% CO₂에서 40분동안 CMPTX 염색 용액과 함께 인큐베이션하였다. -2일에 경구로 처리된 마우스는 80μL 부피로 5M 표지된 T 세포를 각각의 꼬리 정맥에 주사하였다. 3시간 후, 마우스를 과량출혈(exsanguination)로 안락사시키고, 비장의 무게를 잰 후, 시각적 T 세포 결합 영역에 대해 두꺼운 섹션으로 절단하였다. 비장 절편을 FITC-PNA와 함께 4℃에서 밤새 배양하여 배아 중심을 표지하고, 항-CD21/CD35로 가장자리 영역에 표지하였다. 다음날 섹션을 행구고, 4% PFA/PBS 5% 수크로즈로 고정하고 EVOS 형광 현미경을 사용하여 이미지를 수집하였다.

표지된 T 세포를 비장 섹션의 배아 중심 영역 및 가장자리 영역의 클러스터에 결합하여 가시화하였다. 위약 처리된 마우스와 비교하여, 덱사메타손 전처리된 마우스로부터의 비장은 상당히 작았으며, 형광 강도에 의해 측정된 T 세포의 총 결합은 극적으로 감소되었다.

약 25gms 무게의 C57BI/6 수컷 마우스를 위약 또는 HED 12mg/kg 덱사메타손으로 -2일에 경구로 처리하였다. 비장의 NK 세포(splenic NK cells)는 -1일에 공여자 C57BI/6 마이스의 비장으로부터 BioLegend의 MojoSort ™마우스 NK 세포 분리 키트를 사용하여 분리하였다. 생성된 NK 세포를 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션 하였다. 0일에, 새로운 CMPTX 염색 용액을 5μM의 농도로 제조하였다. -1일에 분리된 NK 세포를 37℃, 5% CO₂에서 40분동안 CMPTX 염색 용액과 함께 인큐베이션하였다. -2일에 경구로 처리된 마우스는 80μL 부피로 3M 표지된 NK 세포를 각각의 꼬리 정맥에 주사하였다. 3시간 후, 마우스를 과량출혈(exsanguination)로 안락사시키고, 비장의 무게를 잰 후, 시각적 NK 세포 결합 영역에 대해 두꺼운 섹션으로 절단하였다. 다음날 섹션을 행구고, 4% PFA/PBS 5% 수크로즈로 고정하고 EVOS 형광 현미경을 사용하여 이미지를 수집하였다.

표지된 NK 세포를 비장 섹션의 가장자리 영역을 따라 클러스터에 결합하여 가시화하였다. 위약 처리된 마우스와 비교하여, 덱사메타손 전처리된 마우스로부터의 비장은 상당히 작았으며, 형광 강도에 의해 측정된 NK 세포의 총 결합은 극적으로 감소되었다.

실시예 2: 세포 면역요법이 결합되고 격리된 이차림프의 부위의 면역억제제 감소

마우스의 경우, 0일에 수컷 마우스에게 114.6mg/kg의 덱사메타손 베이스(HED 9.32 mg/kg)로 덱사메타손 나트륨 포스페이트를 복강내 주사하고, 덱사메타손 주사 수 96시간째에 희생시켰다. 급성 고용량 덱사메타손은 또한 본 명세서에서, Dex, AugmenStem™, PlenaStem™ 또는 AVM0703로 지칭된다. 마우스는 과량출혈로 희생된 뒤, 잔류 혈액 세포는 역행 플러쉬(retrograde flush)를 통해 5U 헤파린/ml PBS을 사용하여 흉부 경정맥으로 플러싱 아웃(flushed out)되었다. 비장을 제거하고 습윤한 후, 10% 포르말린으로 고정시켰다. 이어서, 상표독점된 방법(proprietary method)을 통해 비장을 분할한 다음, FITC-PNA로 4℃에서 24시간동안 인큐베이션하고, 세척하고, 슬라이드위에 놓고 면역 형광 이미지를 포착하였다. 변성 소프트웨어(Metamorph software)는 면역 형광 신호를 정량화하는데 사용되었다. 비장영역으로 정규화된 샘플 이미지 및 결과를 도 1에 도시하였다. 대조군 마우스는 현저한 FITC-PNA 면역 형광을 갖는 반면, 덱사메타손 나트륨 포스페이트를 주사한 마우스는 면역 형광 신호가 거의 없다. FITC-PNA는 세포 면역요법이 이차림프에서 결합하는 부위인 배아 중심을 라벨링하며, 비-배타적으로 비장 및 림프절과 관련이 있다. 본 실시예는 세포 면역요법이 배아 중심을 제거하기에 유효한 용량으로 면역 억제제로 처리된 후, 2차 림프에서 결합 및 격리될 수 없음을 입증한다. 세포 면역요법이 2차 림프에 결합할 수 없는 경우, 그들은 암, 자가면역 세포 또는 병원성 표적이 위치하고 죽일 수 있는 주사부위 또는 순환계 내에 장기간동안 유지된다. 또한, 세포 면역요법의 장기 생착이 향상된다.

도 2는 마우스의 비장에서 배아 중심 수에 대한 급성 고용량 덱사메타손(HED) 효과의 용량 반응을 나타낸다. 배아 중심 감소는 HED 6mg/kg에서 명백하게 나타나지만, 9 및 12 mg/kg의 HED까지 현저하게 감소하지는 않는다.

랫(rat)의 경우, 48시간 후 GC 및 가장자리 영역 억제를 결정하기 위해, 3.23, 6.45 및 12.9mg/kg(랫 용량 20, 40 및 80 mg/kg) 사이의 Dex HED를 투여하였다(IV 또는 PO). 랫에서 12.9mg/kg의 HED Dex 용량은 도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이 GC 및 가장자리 영역 수 및 면적 둘다 최대로 억제했다. 포르말린 고정된 비장을 4개의 조각으로 분할하고, 파라핀에 손질하여 매립하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 분할 및 염색하였다. 동맥주위 림프 시스(periarterial lymphoid sheath; PAL) 직경 및 가장 큰 직경을 갖는 PAL을 갖는 백색 펄프의 가장자리 영역(marginal zone; MZ)의 폭의 측정은 접안 마이크로미터(ocular micrometer)를 사용하여 측정되었다. GC 영역을 결정하기 위해 랫 비장에서의 BCL-6 면역조직화학 염색을 자동화된 이미지 분석 방법을 사용하여 평가하였다.

실시예 3: 호중구, RBC, 혈소판 및 줄기 세포 스페어링(sparing) 특성을 갖는 덱사메타손의 급성 투여 36 내지 48시간 뒤 마우스, 랫 및 인간에서의 면역 억제성 림프구고갈.

도 5에 도시된 바와 같이, 체중 250 내지 300 gram의 수컷 루이스 랫(Lewis rat)에게 20 (3.2 HED), 40 (6.5 HED) 또는 80 (12.9 HED) mg/kg의 덱사메타손의 IV 또는 PO 투여는 위약 투여후 48시간이 지난 것과 비교하여 모든 용량에서 림프구의 수를 현저히 감소시켰다. 대조적으로 도 6에 도시된 바와 같이, 호중구는 급성 용랭 덱사메타손에 의해 감소되지 않아았다. 디마지네이션 효과(demargination effect)를 통한 것과 유사하게 호중구 수는 실질적으로 모든 용량의 덱사메타손에 의해 증가되었다. RBCs, 혈소판, Hct, HgB는 덱사메타손 처리에 의해 영향받지 않았다

C57B1 수컷 마우스에 대한 3 mg/kg (n=4), HED 6 mg/kg (n=6), 9 mg/kg (n=4) 또는 12 mg/kg (n=4) HED의 덱사메타손의 경구 급성 투여는 위약(n=7)과 비교하여, CD3+ T 림프구를 65% 및 CD4+ T 림프구를 75% 감소시켰으며(도 7), CD8+ T 림프구는 56% 및 Treg은 78% 감소시키고(도 8), 자연 살해 세포(NK)는 87% 및 B 림프구는 83% 감소시키고(도 9), 절대 립프구 수는 84% 감소했지만 호중구(도10), 적혈구(도 11) 및 혈소판(도 11)은 유지하였다. 경구 위관영양법(oral gavage)에 의한 덱사메타손의 투여 48시간 후 CBC 및 유동세포 분석을 위해 혈액을 채취하였다.

3mg/kg의 덱사메타손 베이스 등가물 (본 실시예에서, 주어진 모든 용량은 덱사 메타손 베이스 등가물임)의 경구 급성 투여가 4명의 환자, 무릎 골 관절염 환자 3명 및 대동맥류 환자 1명에게 투여되었다. CBC 분석 및 유동세포 분석을 위해 약물 처리 전 및 처리 48시간 후에 혈액을 채혈하여, 림프구 및 다르 혈액 세포 집단을 결정하였다. 사이토카인 수준에 대해 혈청을 분석하였다. 한 환자의 경우, 전 처리 CBC가 추출되지 않았으며, 따라서, 정규화된 유동세포 분석 데이터는 3명의 환자에 대해서만 표시하였다. 비-정규화된 유동 세포 분석 데이터에 따르면 4명의 환자중 2명만이 림프구고갈로 덱사메타손에 반응한 반면 (도 12, 13 및 14), 4명의 환자중 1명은 CD8, B 림프구 및 NK 세포에서 해당 용량의 덱사메타손에 대한 림프구 증가반응을 나타냈다. 4명의 환자 중 3명은 IL-2의 수준의 상승을 나타냈으며, 4명 중 4명은 급성 경구 덱사메타손 베이스 투여(3mg/kg) 48시간 후 IL-15의 수준의 상승을 나타냈다(도 15). 잠재적으로 치명적인 사이토카인 방출 증후군 (CRS)의 주요 원인인 것으로 알려진 사이토카인인 IL-6는 어느 환자에서도 상승하지 않았다. 3mg/kg 용량에서 비암 환자 4명 중 2명에서 관찰된 림프구 증가반응에 근거할 때, ACT 이전의 바람직한 림프구고갈성 사전컨디셔닝 용량은 건강한 마우스에서 최저 치사량이 HED 114mg/kg 인것에 비해 종양 보유 마우스는 43mg/kg인 것처럼 덱사메타손에 대한 종양 보유 마우스의 증가된 민감도에 기반하여 3mg/kg 또는 그 이상일 것이다 (P. Scorza Barcellona, Arch. Toxiccl., Supp!. 7, 90-93 (1984)).

덱사메타손 투여 48시간 후 골수를 채취하고, 중간엽 줄기 세포(MSC) 수를 콜로니-형성 분석 섬유아세포(CFU-F)를 사용하여 결정하였다. 덱사메타손 베이스 3mg/kg의 경구 투여는 회장 무늬 BM MSC(ileac crest BM MSC)를 거의 2배 증가시켰다(도 16). BM MSC의 삼계열 분화 능력(Trilineage differentiation capacity)은 또한 말의 연구를 통해 결정되었다. 6mg/kg HED 는 말에 1시간의 IV 주입을 통환 투여 48시간 후에 흉골 BM MSC 줄기 세포 수를 2배로 증가시켰으나, 골세포, 연골세포 또는 지방세포에 대한 MSC의 삼계열 분화 능력을 변화시키지는 않았다.

실시예 4: 급성 12 mg/kg 덱사메타손 베이스 HED와 표준 Cy(사이클로포스파미드) Flu(플루다라빈) 사전컨디셔닝 요법과의 비교

덱사베타손 베이스를 -2일에 12mg/kg HED로 성인 수컷 마우스에 경구 위관 영양법으로 투여하였다. 다른 구룹의 마우스 Cy에 -5일 및 -4일에 166mg/kg (HED 500mg/m²)으로 IP를 주사하였으며, -5, -4, -3, -2일에 플루다라빈 10mg/kg(HED 30mg/m²)으로 투여하였고, 세번째 그룹의 마우스 Cy에 -4일에 166mg/kg (HED 500mg/m²)으로 IP를, -5일에 플루다라빈 10mg/kg(HED 30mg/m²) 투여에 이어서, -2일에 12mg/kg HED 덱사메타손 베이스를 경구투여 하였다. CBC 및 유동 세포 분석 결과는 도 17 내지 도 22에 도시되어 있으며, 체중은 도 23에 도시되었다. 혈액 채취 전 12 내지 72시간 사이에 제공된 덱사메타손 베이스 12mg/kg HED는 -2일의 12mg/kg 덱사메타손 HED 와 -5일의 단일 Cy 및 -5일의 단일 Flu의 조합과 마찬가지로, 4일의 Flu를 동반한 표준 2일 Cy와 비교되는 비교 림프구고갈 프로파일을 유발한다. 단일 Cy 및 단일 Flu 용량은 -6일, -4일, 또는 -3일에 동일한 효과로 투여될 수 있다. 덱사메타손 단독의 림프구고갈 프로파일은 CyFlu에서 처럼 급격하게 절대 림프구가 고갈되지 않기 때문에, 바람직할 수 있으며, 림프구고갈의 정도는 CyFlu 이후 ACT가 제공될 때 신경부종과 관련이 있을 수 있다.

표준 반복 CyFlu 전처리는 독성의 일반적인 척도로서의 체중을 크게 감소시킨 반면, 12mg/kg 덱사메타손 베이스 HED는 체중에 영향을 미치지 않았으며, 5일에 하나의 Cy 및 하나의 Flu 복용과 12mg/kg 덱사메타손 HED의 조합은 표준 CyFlu 요법보다 현저히 적게 체중에 영향을 미쳤다.

단일 용량으로 -1일 또는 -2일 또는 -3일 또는 -4일 또는 -4일에 제공될 수 있고, -2일에 약 3 내지 약 12mg/kg 사이의 덱사메타손과 조합될 수 있는 다른 표준 사전컨디셔닝 제제는 다음 포함한다: Cy 120 mg/kg 및 Flu 75 mg/m²; 30 mg/m² flu 및 50 mg/kg Cy 및 200 cGy TBI; Cy 1500 mg/m² 및 벤다무스틴(Bendamustine) 120 mg/m²; 약 300 mg/m² 및 약 2300 mg/m² 사이의 Cy; 약 10 mg/m² 및 약 900 mg/m² 사이의 Flu; Cy 600 mg/m² 및

Flu 30 mg/m²; 부술판(Busulfan) 및 메팔란(Melphalan) 및 Flu; 부술판(Busulfan) (체중에 따라 용량을 조절) 및 티오테파(Thiotepa) (10 mg/kg) 및 플루다라빈(Fludarabine) (160 mg/m²); Flu 30 mg/m² 및 Cy 300 mg/m² 및 멘사(Mensa) 300 mg/m²; Flu 30 mg/m² 및 Cy 60 mg/m² 및 알렘투주맙(Alemtuzumab) 0.2 mg/kg.

실시예 5: 다발성 골수종의 면역적격(immunocompetent) 마우스 모델

ATCC로부터 입수 가능한 마우스 다발성 골수종 MOPC315 세포주는 2x10⁶ 세포에서 면역성 Balbc 마우스에 꼬리 정맥 접종 되었다. 약 21 일 후에 뒷다리 마비를 포함한 증상이 시작되었다. 접종 후 약 21일 및 67일 사이에 접종된 마우스의 90 % 이상이 질병에 영향을 받을 것이다.

마우스는 표준 CyFlu (Cy 300mg/m² 내지 2100 mg/m²로 ACT 전 -6, -5, -4, -3, -2, 또는 -1일에 2 내지 5일 동안 및 Flu 10mg/m² 내지 30 mg/m²로 ACT 전 -6, -5, -4, -3, -2, 또는 -1일에 2 내지 5일 동안)로 사전컨디셔닝 되었다; 다른 마우스는 경구 또는 15-60분 동안 정맥 내주입으로 투여된 3 내지 12mg/kg 사이의 덱사메타손 베이스 HED로 사전컨디셔닝되었다; 다른 마우스는 단일 용량의 Cy(-6일 내지 day -2일 사이에 300 mg/m² 내지 2100 mg/m²) 및 Flu (-6일 내지 day -2일 사이에 10 mg/m² 내지 30 mg/m²) + 사전컨디셔닝 시간 계획을 위해 0일로 간주되는 동종이형 HSCT 또는 자연 살해 세포(NK cell) 투여 전 12 내지 72시간 사이에 경구 또는 15-60분 동안 정맥 내주입으로 투여된 3 내지 12mg/kg 사이의 덱사메타손 베이스 HED로 사전컨디셔닝 되었다.

또한 마우스는 다음으로 사전컨디셔닝될 수 있다: 하이드로코티손(hydrocortisone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 약 매 12시간마다 약 75 내지 약 300mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 코티손(cortisone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 약 매 12시간마다 약 93 내지 약 375mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 프레드니솔론(prednisolone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 60시간 사이에 약 매 24시간마다 약 19 내지 약 75mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 60시간 사이에 약 매 24시간마다 약 15 내지 약 60mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 트리암시놀론(triamcinolone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 60시간 사이에 약 매 24시간마다 약 15 내지 약 60mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 파라메타손(paramethasone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 약 7.5 내지 약 30mg/kg의 단일 급성 용량 또는 누적 용량(cumulative doses)으로 투여된다. 베타메타손(betamethasone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 약 2.5 내지 약 10mg/kg의 단일 급성 용량 또는 누적 용량(cumulative doses)으로 투여된다.

Balb/cJ (H-2d) 및 B10.D2 (H-2d) 마우스는 Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA)로부터 구매하였다. 마우스는 생후 10-내지 14-주령 사이에서 사용되었다. 동종이형 HSCT의 경우에, 공여자 B10.D2 마우스로부터의 비장 및 골수 (대퇴골 및 경골)를 10 % FBS 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (5 완전 배지)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 수확하고 균질화하였다. 멸균 여과된 RBC 용해 버퍼 (eBioscience, San Diego, USA)를 사용하여 적혈구를 용해시키고 세포를 세척하고 3% FBS를 함유하는 포스페이트 완충 식염수(PBS)에 재현탁한후 70mM 나일론 막을 통해 여과하였다. CD8 T 세포 고갈의 경우 제조업체의 EASYSEP 고갈 프로토콜에 따라 '마우스 CD8a 양성 선별 키트' (Stem Cell, Grenoble, France)를 사용하였다. 마지막으로 세포를 i.v. 주사를 위해 200ml PBS에 현탁하였다. MOPC315 접종 후 10 및 30일 사이에 공여자 B10.D2 마우스 유래의 1x10⁷ 골수 세포 및 7x10⁷ 비장세포의 i.v. 꼬리 정맥 주사를 통해 Balbc 마우스에게 이식되었다. 마우스 94%는 alloHSCT 후 MOPC315 세포의 완전한 제거를 나타낼 것이다. 덱사메타손 사전컨디셔닝을 받은 그룹은 표준 CyFlu와 비교하여 alloHSCT 후 MOPC315세포가 유사하게 제거되나, CyFlu 사전컨디셔닝에 의해 체중이 20% 감소하지만 Dex 사전컨디셔닝에 의해 체중이 감소되지 않기 때문에 독성이 적다. 1회 용량의 CyFlu + Dex의 조합 또한 효과적이며, 표준 반복 CyFlu 사전컨디셔닝보다 독성이 낮다. 2 내지 5일 동안 CyFlu로 사전컨디셔닝된 마우스에 비해 Dexa 사전컨디셔닝된 그룹은 유사하거나 더 나은 항 종양 효과, 개선된 무진행 생존, 감소된 질병 진행율, 개선된 반응의 지속 기간, 개선된 전체 생존기간, 감소된 최소 잔류 질환을 가질 것이다.

동종 이형 NK 세포 투여를 위해, Miltenyi사의 것과 같은 시판 키트를 사용하여, 공여체 B10.D2 마우스로부터 완전 기능성 NK 세포를 분리하였다. 선택적으로, 마우스 NK 세포는 ATCC(KIL 세포)로부터 구매할 수 있다. NK 세포 분리 키트는 쥐 비장의 단일-세포 현탁액으로부터 비-접촉 NK 세포의 분리를 위해 개발되었다. 비-NK 세포, 즉, T 세포, 수지상 세포, B 세포, 과립구, 대식세포 및 적혈구 세포는 바이오틴-접합 항체 및 항 바이오틴 마이크로비드의 칵테일을 사용하여 자기적으로(magnetically) 표지된다. 고순도의 비표지 NK 세포의 분리는 비 표적 세포의 고갈에 의해 달성된다. 상기 키트는 C57BL/6J 마우스에서 뛰어난 순도를 제공하도록 최적화되었다. 1x10⁷ 개의 분리된 NK 세포는 IV 꼬리 정맥 주사에 의해 MOPC318 접종 후 10일 내지 30일 사이에 이식된다. MOPC315 세포의 Dexa 사전컨디셔닝을 사용할 때 NK 세포 박멸은 훨씬 적은 세포독성과 함께, 표준 CyFlu 사전컨디셔닝을 사용할 때만큼 효과적이다. 단일 용량의CyFLu + Dex의 조합도 효과적이며, 표준 반복 CyFlu 사전컨디셔닝보다 독성이 낮다. 2 내지 5일동안 CyFlu로 사전컨디셔닝된 마우스와 비교하여, Dexa 사전컨디셔닝된 그룹은 유사하거나 더욱 우수한 항-종양 효과, 개선된 무진행 생존, 감소된 질병 진행율, 향상된 반응의 지속 기간, 개선된 전체 생존기간, 감소된 최소 잔류 질환을 가질 것이다.

실시예 6: 하기로 구성된 군에서 선택되는 증상을 겪는 환자:

혈구탐식성 림프조직구 증식증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis), 다발성 골수종(multiple myeloma), 알레르겐 특이적 면역요법(allergen specific immunotherapy), 보통염색체 우성 반가불충분성(autosomal dominant haploinsufficiency), 전방골간 신경증후군(anterior interosseous nerve syndrome), 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 전신성 혈관염(Systemic vasculitis), 만성 이식편 대숙주 질환(chronic graft versus host disease), 안구간대경련-근간대경련 증후군(Opsoclonus-Myoclonus Syndrome), 괴사성 자가면역 근위축증(Necrotising Autoimmune Myopathy; NAM), 폐 육종암(Pulmonary Sarcomatoid carcinomas), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinaemia; WM), 불임(fertility), 베체트병(Behcets Disease), 원형 탈모(Alopecia areata; AA), 만성간질환에서의 급성 장기부전(Acute-on-chronic Liver Failure), 흑색종(흑색종), 조직 모세기관지 증후군 (organizing bronchiolitis syndrome), 뇌염 (encephalitis), 미세변화 질환(minimal change disease), 또는 종양 플레어 반응요법(Tumor flare reaction therapy) 또는 설하 면역요법(Sublingual immunotherapy; SLIT) 또는 피하면역요법 (subcutaneous immunotherapy; (SCIT) 을 겪는 환자, 또는 다음을 겪는 환자:

질병(질병의 근원)

아시네토박테리아 감염(Acinetobacter infections) Acinetobacter baumannii), 방선균증 (Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae 및 Propionibacterium propionicus) 아프리카 수면병 (African sleeping sickness) 또는 아프리카 파동편모충증(African trypanosomiasis; Trypanosoma brucei), 에이즈(AIDS; 후천성 면역 결핍 증후군) (인간 면역 결핍 바이러스), 아메바성 감염(Amebiasis) (Entamoeba histolytica), 아나플라즈마 감염증(Anaplasmosis) (Anaplasma species), 광동주혈선충증(Angiostrongyliasis) (Angiostrongylus), 고래회충증(Anisakiasis) (Anisakis), 탄저병(Anthrax) (Bacillus anthracis), 알카노박테리움 용혈균 감염증(Arcanobacterium haemolyticum infection) (Arcanobacterium haemolyticum), 아르헨티나 출열열(Argentine hemorrhagic fever) (Junin virus), 회충증(Ascariasis) (Ascaris lumbricoides), 아스페르길루스증(Aspergillosis) (Aspergillus species), 아스트로바이러스 감염증(Astrovirus infection) (Astroviridae family), 바베시아 감염증(Babesiosis) (Babesia species), 바실러스 세레우스 감염증(Bacillus cereus infection) (Bacillus cereus), 세균성 폐렴(Bacterial pneumonia) (multiple bacteria), 세균성 질염(Bacterial vaginosis) (세균성 질염 미생물군의 목록), 박테로이드 감염증(Bacteroides infection) (Bacteroides 종), 바란티디움증(Balantidiasis) (Balantidium coli), 바르토넬라증(Bartonellosis) (Bartonella), 베일리사스카리스 감염증(Baylisascaris infection) (Baylisascaris species), BK 바이러스 감염증 (BK virus), 흑색털결절진균증(Black piedra) (Piedraia hortae), 블라스토시스티스증(Blastocystosis) (Blastocystis species), 분아균증(Blastomycosis) (Blastomyces dermatitidis), 볼리비아 출혈열(Bolivian hemorrhagic fever) (Machupo virus), 보툴리눔 독소증(Botulism) (및 유아 보툴리눔독소증) (Clostridium botulinum; 참고: 보툴리눔독소증은 Clostridium botulinum에 의한 감염이 아니라 보툴리눔 독소의 유입으로 발생한다), 브라질 출열열(Brazilian hemorrhagic fever) (Sabia virus), 브루셀라병 (Brucellosis) (Brucella species), 선페스트(Bubonic plague) (박테리아 패밀리 Enterobacteriaceae), 버크홀데리아 감염증(Burkholderia infection), 일반적으로 Burkholderia cepacia 및 기타 Burkholderia 종, 부룰리 궤양 (Buruli ulcer) (Mycobacterium ulcerans), 칼리시바이러스 감염증(Calicivirus infection) (Norovirus 및 Sapovirus) (Caliciviridae family), 캄필로박테리아증(Campylobacteriosis) (Campylobacter species), 칸디다증(Candidiasis) (Moniliasis; Thrush) (일반적으로 Candida albicans 및 기타 Candida species), 카필라리아증(Capillariasis) (Capillaria philippinensis에 의한 내장 질환, Capillaria hepatica에 의한 간질환 및 Capillaria aerophila에 의한 폐질환), 캐리온씨 병(Carrion's disease) (Bartonella bacilliformis), 고양이 발톱병(Cat-scratch disease) (Bartonella henselae), 봉와직염(Cellulitis) (일반적으로 Group A Streptococcus 및 Staphylococcus), 샤가스 병(Chagas Disease) (American trypanosomiasis) (Trypanosoma cruzi), 연성하감(Chancroid) (Haemophilus ducreyi), 수두(Chickenpox) (Varicella zoster virus (VZV)), 치쿤구니야(Chikungunya) (Alphavirus), 클라미디아(Chlamydia) (Chlamydia trachomatis), 클라미디아 폐렴균 감염증(Chlamydophila pneumoniae infection) (Taiwan acute respiratory agent 또는 TWAR) (Chlamydophila pneumoniae), 콜레라(Cholera) (Vibrio cholerae), 크로모블라스트 진균증(Chromoblastomycosis) (일반적으로 Fonsecaea pedrosoi), 치트리디오 진균증(Chytridiomycosis) (Batrachochytrium dendrabatidis), 간흡충증(Clonorchiasis) (Clonorchis sinensis), 클로스트리디움 디피실 대장염(Clostridium difficile colitis) (Clostridium difficile), 콕시디오이데스 진균증(Coccidioidomycosis) (Coccidioides immitis 및 Coccidioides posadasii), 콜로라도 진드기 열(Colorado tick fever; CTF) (Colorado tick fever virus (CTFV)), 일반 감기(Common cold) (Acute viral rhinopharyngitis; Acute coryza) (일반적으로 rhinoviruses 및 coronaviruses), 크루이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jakob disease; CJD) (PRNP), 크림반도 콩고 유행성 출혈열(Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF)) (Crimean-Congo hemorrhagic fever virus), 크립토콕쿠스증(Cryptococcosis) (Cryptococcus neoformans), 크립토포리디움증(Cryptosporidiosis) (Cryptosporidium species), 피부 유충 이행증(Cutaneous larva migrans) (CLM) (일반적으로 Ancylostoma braziliense; multiple other parasites), 시클로포라증(Cyclosporiasis) (Cyclospora cayetanensis), 유구 낭미충증(Cysticercosis) (Taenia solium), 거대세포바이러스 감염(Cytomegalovirus infection) (Cytomegalovirus), 댕기열(Dengue fever) (Dengue viruses (DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4) - Flaviviruses), 데스모데스무스 감염증(Desmodesmus infection) (Green algae Desmodesmus armatus), 디엔트아메바증(Dientamoebiasis) (Dientamoeba fragilis), 디프테리아(Diphtheria) (Corynebacterium diphtheriae), 열두조충증(Diphyllobothriasis) (Diphyllobothrium), Dracunculiasis (Dracunculus medinensis), 에볼라 출혈열(Ebola hemorrhagic fever) (Ebolavirus (EBOV)), 포충증(Echinococcosis) (Echinococcus species), 엘리히증(Ehrlichiosis) (Ehrlichia species), 요충증(Enterobiasis) (Pinworm infection) (Enterobius vermicularis), 엔테로코쿠스 감염증(Enterococcus infection) (Enterococcus species), 엔테로바이러스 감염증(Enterovirus infection) (Enterovirus species), 발진 티푸스(Epidemic typhus) (Rickettsia prowazekii), 전염성 홍반(Erythema infectiosum) (Fifth disease) (Parvovirus B19), 돌발진(Exanthem subitum) (Sixth disease) (Human herpesvirus 6 (HHV-6) 및 Human herpesvirus 7 (HHV-7)), 파시올라증(Fasciolasis) (Fasciola hepatica 및 Fasciola gigantica), 비대흡충증(Fasciolopsiasis) (Fasciolopsis buski), 치명적 가족성 불면증(Fatal familial insomnia) (FFI) (PRNP), 사상충증(Filariasis) (Filarioidea superfamily), Clostridium perfringens에 의한 식중독 (Clostridium perfringens), 자유-생활 아메바 감염증(Free-living amebic infection) (multiple), 푸소박테리아 감염증(Fusobacterium infection) (Fusobacterium species), 가스 괴저병(Gas gangrene) (Clostridial myonecrosis) (일반적으로 Clostridium perfringens; other Clostridium species), 지오트리쿰증(Geotrichosis) (Geotrichum candidum), 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 증후군(Gerstmann-Str

ussler-Scheinker syndrome) (GSS) (PRNP), 편모충증(Giardiasis) (Giardia lamblia) 마비저 (Glanders) (Burkholderia mallei), 악구충증 (Gnathostomiasis) (Gnathostoma spinigerum 및 Gnathostoma hispidum), 임질(Gonorrhea) (Neisseria gonorrhoeae), 사타구니 육아종(Granuloma inguinale) (Donovanosis) (Klebsiella granulomatis), 그룹 A 스트렙토코쿠스 감염증(Group A streptococcal infection) (Streptococcus pyogenes), 그룹 B 스트렙토코쿠스 감염증(Group B streptococcal infection) (Streptococcus agalactiae), 헤모필루스 인플루엔자 감염증(Haemophilus influenzae infection) (Haemophilus influenzae) 손 발 및 구강 질환 (HFMD) (Enteroviruses, mainly Coxsackie A virus 및 Enterovirus 71 (EV71)), 한타바이러스 폐 증후군(Hantavirus Pulmonary Syndrome) (HPS) (Sin Nombre virus), 허틀렌드 바이러스 병(Heartland virus disease) (Heartland virus), 헬리코박터 파이로리 감염증(Helicobacter pylori infection) (Helicobacter pylori), 용혈성 요독성 증후군 (Hemolytic-uremic syndrome) (HUS), Escherichia coli O157:H7, O111 및 O104:H4, 신증후군 출혈열 (Hemorrhagic fever with renal syndrome) (HFRS) (Bunyaviridae family), 헤파티티스 A(Hepatitis A) (Hepatitis A virus), 헤파티티스 B(Hepatitis B) (Hepatitis B virus), 헤파티티스 C (Hepatitis C) (Hepatitis C virus), 헤파티티스 D (Hepatitis D) (Hepatitis D Virus), 헤파티티스 E (Hepatitis E) (Hepatitis E virus), 단순 포진(Herpes simplex) (Herpes simplex virus 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2)), 히스토플라즈마증(Histoplasmosis) (Histoplasma capsulatum), 구충 감염증(Hookworm infection) (Ancylostoma duodenale 및 Necator americanus), 인간 보카바이러스 감염증(Human bocavirus infection) (Human bocavirus (HBoV)), 인간 에윙기 엘리히증(Human ewingii ehrlichiosis) (Ehrlichia ewingii), 인간 과립구성 아나플라즈마증(Human granulocytic anaplasmosis) (HGA) (Anaplasma phagocytophilum), 인간 메타뉴모바이러스 감염증(Human metapneumovirus infection), 인간 메타뉴모 바이러스(Human metapneumovirus- (hMPV), 인간 단핵구 엘리히증(Human monocytic ehrlichiosis (Ehrlichia chaffeensis), 인간 유두종 바이러스 (Human papillomavirus) (HPV) 감염증 (Human papillomavirus (HPV)), 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염증(Human parainfluenza virus infection) (Human parainfluenza viruses (HPIV)), 왜소 조충증(Hymenolepiasis) (Hymenolepis nana 및 Hymenolepis diminuta), 엔스타인-바 바이러스 감염성 단핵증(Epstein-Barr virus infectious mononucleosis) (Mono) (Epstein-Barr virus (EBV)), 인플루엔자(Influenza) (flu) (Orthomyxoviridae family) 등포자충증(Isosporiasis) (Isospora belli), 가와사키 병(Kawasaki disease) (알려지지 않음; 증거들은 감염성 질환임을 지지) 각막염(Keratitis) (multiple), 킹겔라 킹게 감염증 (Kingella kingae infection) (Kingella kingae), 쿠루(Kuru) (PRNP), 랏사열(Lassa fever) (Lassa virus), 레지오넬라증(Legionellosis) (Legionnaires' disease) (Legionella pneumophila), Legionellosis (Pontiac fever) (Legionella pneumophila), 리슈마니아증(Leishmaniasis) (Leishmania species), 한센병(Leprosy) (Mycobacterium leprae 및 Mycobacterium lepromatosis), 렙토스피라증(Leptospirosis) (Leptospira species), 리스테리아증(Listeriosis) (Listeria monocytogenes), 라임병(Lyme disease) (Lyme borreliosis) (Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, 및 Borrelia afzelii), 림프 사상충증(Lymphatic filariasis) (Elephantiasis) (Wuchereria bancrofti 및 Brugia malayi), 림프구성 맥락수막염(Lymphocytic choriomeningitis) (Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV)), 말라리아(Malaria) (Plasmodium species), 마르부르크 출혈열 (Marburg hemorrhagic fever) (MHF) (Marburg virus), 홍역(Measles) (Measles virus), 중동 호흡기 증후군(Middle East respiratory syndrome) (MERS) (Middle East respiratory syndrome coronavirus), 유비저(Melioidosis) (Whitmore's disease) (Burkholderia pseudomallei), 뇌수막염(Meningitis) (multiple), 수막 구균성 질환(Meningococcal disease) (Neisseria meningitidis), 요코가와흡충증(Metagonimiasis) (일반적으로 Metagonimus yokagawai), 미포자충병(Microsporidiosis) (Microsporidia phylum), 전염성 연속종(Molluscum contagiosum) (MC) (Molluscum contagiosum virus (MCV)), 원숭이 두창(Monkeypox) (Monkeypox virus), 유행성 이하선염(Mumps) (Mumps virus), 발진열(Murine typhus) (Endemic typhus) (Rickettsia typhi), 마이코플라즈마 폐렴(Mycoplasma pneumonia (Mycoplasma pneumoniae), 진균종(Mycetoma) (disambiguation) (bacteria (Actinomycetoma) 및 fungi (Eumycetoma)의 다양한 종), 구더기증(Myiasis) (parasitic dipterous fly larvae), 신생아 결막염(Neonatal conjunctivitis) (Ophthalmia neonatorum) (가장 일반적으로 Chlamydia trachomatis 및 Neisseria gonorrhoeae), 노로바이러스(Norovirus) (아이 및 아기) ((신규) 변종 크루이츠펠트-야콥 병(Variant Creutzfeldt-Jakob disease) (vCJD, nvCJD), PRNP), 노르카디아증(Nocardiosis) (일반적으로 Nocardia asteroides 및 other Nocardia species), 회선사상충증(Onchocerciasis) (River blindness) (Onchocerca volvulus), 간흡충증(Opisthorchiasis) (Opisthorchis viverrini 및 Opisthorchis felineus), 파라콕시디오이드 진균증(Paracoccidioidomycosis) (South American blastomycosis) (Paracoccidioides brasiliensis) , 폐 흡충증(Paragonimiasis) (일반적으로 Paragonimus westermani 및 other Paragonimus species), 파스튜렐라병(Pasteurellosis) (Pasteurella species), 두슬증(Pediculosis capitis) (Head lice) (Pediculus humanus capitis ), 구슬증(Pediculosis corporis) (Body lice) (Pediculus humanus corporis), 사면발이증(Pediculosis pubis) (Pubic lice, Crab lice) (Phthirus pubis), 골반염(Pelvic inflammatory disease) (PID) (multiple), 백일해(Pertussis) (Whooping cough) (Bordetella pertussis), 흑사병(Plague) (Yersinia pestis), 폐렴구균 감염증(Pneumococcal infection) (Streptococcus pneumoniae), 주폐포자충 폐렴(Pneumocystis pneumonia) (PCP) (Pneumocystis jirovecii), 폐렴(Pneumonia) (multiple), 소아마비(Poliomyelitis) (Poliovirus), 프레보텔라 감염증(Prevotella infection) (Prevotella species), 원발성 아메바성 수막뇌염)Primary amoebic meningoencephalitis (PAM) (일반적으로 Naegleria fowleri), 진행성 다초점백질 뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy) (JC virus), 앵무새병(Psittacosis) (Chlamydophila psittaci), Q 열(Q fever) (Coxiella burnetii), 광견병(Rabies) (Rabies virus), 재귀열(Relapsing fever) (Borrelia hermsii, Borrelia recurrentis, 및 other Borrelia species), 호흡기 세포융합 바이러스 감염증(Respiratory syncytial virus infection) (Respiratory syncytial virus (RSV)), 라이노스포리듐증(Rhinosporidiosis) (Rhinosporidium seeberi), 라이노바이러스 감염증(Rhinovirus infection) (Rhinovirus), 리케차 감염증(Rickettsial infection) (Rickettsia species ), 리케차폭스(Rickettsialpox) (Rickettsia akari), 리프트 계곡 열(Rift Valley fever) (RVF) (Rift Valley fever virus), 록키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever) (RMSF) (Rickettsia rickettsii ), 로타바이러스 감염증(Rotavirus infection) (Rotavirus), 풍진(Rubella) (Rubella virus), 살모넬라증(Salmonellosis) (Salmonella species), SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) (SARS coronavirus), 옴(scabies) (Sarcoptes scabiei), 주혈흡충증(Schistosomiasis) (Schistosoma species), 패혈증(Sepsis) (multiple) , 세균성 이질(Shigellosis) (Bacillary dysentery) (Shigella species), 대상 포진(Shingles) (Herpes zoster) (Varicella zoster virus (VZV)), 천연두(Smallpox) (Variola) (Variola major 또는 Variola minor), 스포로트릭스증(Sporotrichosis) (Sporothrix schenckii), 포도상구균 식중독 (Staphylococcus species), 포도상구균 감염증(Staphylococcal infection) (Staphylococcus species), 분선충증(Strongyloidiasis) (Strongyloides stercoralis), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis) (Measles virus), 매독(Syphilis) (Treponema pallidum), 조충증(Taeniasis) (Taenia species), 파상풍(Tetanus) (Lockjaw) (Clostridium tetani), 백선성 모창(Tinea barbae) (Barber's itch) (일반적으로 Trichophyton species), 두부 백선 (Tinea capitis) (두피의 링웜) (일반적으로 Trichophyton tonsurans), 체부 백선(Tinea corporis) (신체의 링웜) (일반적으로 Trichophyton species), 완선(Tinea cruris) (Jock itch) (일반적으로 Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, 및 Trichophyton mentagrophytes ), 손 백선(Tinea manum) (Ringworm of the Hand) (Trichophyton rubrum), 흑색선(Tinea nigra) (일반적으로 Hortaea werneckii), 무좀(Tinea pedis) (Athlete's foot) (일반적으로 Trichophyton species), 조백선(Tinea unguium) (Onychomycosis) (일반적으로 Trichophyton species), 전풍(Tinea versicolor) (Pityriasis versicolor) (Malassezia species), 톡소카라증(Toxocariasis) (Ocular Larva Migrans (OLM)) (Toxocara canis 또는 Toxocara cati), 톡소카라증(Toxocariasis) (Visceral Larva Migrans (VLM)) (Toxocara canis 또는 Toxocara cati), 트라코마(Trachoma) (Chlamydia trachomatis), 톡소플라즈마증(Toxoplasmosis) (Toxoplasma gondii), 선모충증(Trichinosis) (Trichinella spiralis), 질편모충증(Trichomoniasis) (Trichomonas vaginalis), 편충증(Trichuriasis) (Whipworm infection) (Trichuris trichiura), 폐 결핵(Tuberculosis) (일반적으로 Mycobacterium tuberculosis), 야토병(Tularemia) (Francisella tularensis), 장티푸스(Typhoid fever) (Salmonella enterica subsp. enterica, serovar typhi), 티푸스 열(Typhus fever) (Rickettsia), 우레아플라스마 우레알리티쿰 감염증(Ureaplasma urealyticum infection) (Ureaplasma urealyticum), 계곡열(Valley fever) (Coccidioides immitis 또는 Coccidioides posadasii), 베네수엘라 말뇌염 (Venezuelan equine encephalitis) (Venezuelan equine encephalitis virus), 베네수엘라 출혈열(Venezuelan hemorrhagic fever) (Guanarito virus), 비브리오 불니피쿠스 감염증(Vibrio vulnificus infection) (Vibrio vulnificus), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 장염(Vibrio parahaemolyticus enteritis) (Vibrio parahaemolyticus), 바이러스성 폐렴(Viral pneumonia) (multiple viruses), 웨스트나일강열 (West Nile Fever) (West Nile virus), 백색사모(White piedra) (Tinea blanca) (Trichosporon beigelii) , 예르시니아 슈도튜버쿨로시스 감염증(Yersinia pseudotuberculosis infection) (Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아증(Yersiniosis) (Yersinia enterocolitica), 황열(Yellow fever) (Yellow fever virus), 접합진균증(Zygomycosis) (Mucorales order (Mucormycosis) 및 Entomophthorales order (Entomophthoramycosis)) 인간 면역결핍증 바이러스(Human immunodeficiency virus) [HIV] 병, 전염 동반 HIV 병 및 기생병(parasitic diseases), 마이코 박테리아 감염증 동반 HIV 병, 거대세포 바이러스 병 동반 HIV 병, 기타 바이러스 감염증 동반 HIV, 칸디다증 동반 HIV, 기타 진균증 동반 HIV, 뉴모시스티스 카리니 폐렴 동반 HIV, 악성 신생물 동반 HIV, Kaposi's sarcoma 동반 HIV, Burkitt's 림프종 동반 HIV, 기타 유형 비-호지킨 림프종 동반 HIV, 림프, 조혈(hematopoietic) 및 조직 의 기타 악성 신생물 동반 HIV, 다중 악성 신생물 동반 HIV, 기타 악성 신생물 동반 HIV, 미상 악성 신생물 동반 HIV, 뇌증 동반 HIV, 림프구 간질성 폐렴 동반 HIV, 소모증후군 동반 HIV, 달리 분류된 다중 질병 동반 HIV, 기타 증상 동반 HIV, 급성 HIV 감염 증후군 HIV 병, 지속성 전신 림프절 병증 동반 HIV, 달리 분류되지 않은 혈액 및 면역 이상 동반 HIV, 기타 명시된 증상 동반 HIV, 상세불명 HIV 병, 입술의 악성 신생물, 편도의 악성 신생물, 혀의 악성 신생물, 치육(gum)의 악성 신생물, 구강의 악성 신생물, 이하선의 악성 신생물, 침샘의 악성 신생물, 인두(pharynx)의 악성 신생물, 식도의 악성 신생물, 위의 악성 신생물, 소장의 악성 신생물, 대장의 악성 신생물, 직장 구불결장 연결부(recto sigmoid junction)의 악성 신생물, 직장의 악성 신생물, 항문의 악성 신생물, 간의 악성 신생물, 쓸개의 악성 신생물, 담도의 악성 신생물, 췌장의 악성 신생물, 내장관의 악성 신생물, 비장의 악성 신생물, 비강 및 중이의 악성 신생물, 부비동(accessory sinuses )의 악성 신생물, 후두의 악성 신생물, 기관지의 악성 신생물, 기관지 및 폐의 악성 신생물, 흉선의 악성 신생물, 심장, 종격 및 흉막의 악성 신생물, 호흡기 및 흉곽내 기관의 악성 신생물, 사지의 뼈 및 관절 연골의 악성 신생물, 두개골 및 안면골의 악성 신생물, 척주(vertebral column)의 악성 신생물, 늑골 흉골 및 쇄골의 악성 신생물, 치골, 천골(sacrum) 및 미추골(coccyx)의 악성 신생물, 피부의 악성 흑색종, 입술의 악성 흑색종, 안각을 포함하는 눈꺼풀의 악성 흑색종, 귀 및 외이도의 악성 흑색종, 안면의 악성 흑색종, 항문 피부의 악성 흑색종, 유방의 피부의 악성 흑색종, 어깨를 포함하는 사지의 악성 흑색종, 메르켈 세포암(Merkel cell carcinoma), 입술의 피부의 기저 세포암, 입술의 피부의 편평상피세포암, 기타 및 상세불명의 악성 신생물 피부/안각을 포함하는 눈꺼풀, 악성 신생물 피부/귀 및 외이도, 기타 및 상세불명의 악성 신생물 피부/ 및 상세불명의 안면 일부, 기타 및 상세불명의 안면 부분의 피부의 기저세포암, 기타 및 상세불명의 안면 부분의 편평상피 세포암, 두피 및 목 피부의 기저 세포암, 두피 및 목 피부의 편평상피세포암, 몸통 피부(skin of trunk)의 기저세포암, 항문 피부의 기저 세포암, 유방 피부의 기저 세포암, 몸통 피부의 편평상피 세포암, 항문 피부의 편평상피 세포암, 유방 피부의 편평상피 세포암, 몸통 기타 일부 피부의 편평상피 세포암, 기타 및 상세불명의 악성 신생물 피부/어깨를 포함하는 사지, 기저 세포암 피부/어깨를 포함하는 사지, 편평상피 세포암 피부/어깨를 포함하는 사지, 엉덩이를 포함하는 사지 피부의 기저 세포암, 엉덩이를 포함하는 사지 피부의 편평상피 세포암, 악성중피종(Mesothelioma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 말초 신경계 및 자율신경계의 악성 신생물, 후복막강(retroperitoneum) 및 복막(peritoneum)의 악성 신생물, 기타 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 흉부의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 복부의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 골반의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 상세 불명의 몸통의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 결합조직 및 연조직의 오버래핑 부위의 악성 신생물, 상세 불명의 결합조직 및 연조직의 악성 신생물, 위장관 기질 종양(Gastrointestinal stromal tumor), 유방의 악성 신생물, 외음부(vulva)의 악성 신생물, 질의 악성 신생물, 자궁 경부의 악성 신생물, 자궁 체부의 악성 신생물, 상세불명의 자궁 부분의 악성 신생물, 난소의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 여성 생식 기관의 악성 신생물, 태반의 악성 신생물, 음경의 악성 신생물, 전립선의 악성 신생물, 고환의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 남성 생식 기관의 악성 신생물, 신장의 악성 신생물, 신우의 악성 신생물, 요관의 악성 신생물, 방광의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 비뇨기관의 악성 신생물, 눈 및 부속기(adnexa)의 악성 신생물, 뇌막의 악성 신생물, 뇌의 악성 신생물, 척수 및 뇌신경의 악성 신생물, 시신경의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 뇌신경의 악성 신생물, 상세불명의 중추신경계의 악성 신생물, 갑상선샘의 악성 신생물, 부신의 악성 신생물, 내부 샘(endo glands) 및 관련 구조의 악성 신생물, 악성 신경내분비 종양, 악성 유암 종양, 이차 진행성 신경내분비 종양, 머리 안면 목의 악성 신생물, 흉부의 악성 신생물, 복부의 악성 신생물, 골반의 악성 신생물, 사지의 악성 신생물, 하부 사지의 악성 신생물, 림프절의 이차 진행성 및 상세불명의 악성 신생물, 호흡기관 및 소화기관의 이차 진행성 악성 신생물, 신장 및 신우의 이차 진행성 악성 신생물, 방광 및 기타 상세불명의 비뇨기관의 이차 진행성 악성 신생물, 피부의 이차 진행성 악성 신생물, 뇌 및 뇌막의 이차 진행성 악성 신생물, 신경계의 기타 및 상세불명의 부분의 이차 진행성 악성 신생물, 뼈 및 골수의 이차 진행성 악성 신생물, 난소의 이차 진행성 악성 신생물, 부신의 이차 진행성 악성 신생물, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 소포성 림프종(Follicular lymphoma), 비-소포성 림프종(Non-follicular lymphoma), 작은 세포 B-세포 림프종 (Small cell B-cell lymphoma), 맨틀 세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma), 미분화림프구 (미만성) 림프종(Lymphoblastic (diffuse) lymphoma), 버킷 림프종 (Burkitt lymphoma), 기타 비-소포성 림프종, 상세불명의 비-소포성 (미만성) 림프종 (Non-follicular (diffuse) lymphoma), 성숙 T/NK-세포 림프종 (Mature T/NK-cell lymphomas), 시자리병(Sezary disease), 미분류된 말초 T-세포 림프종 (Peripheral T-cell lymphoma), 퇴행성 거대 세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma, ALK-양성), 퇴행성 거대 세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma, ALK-음성), 상세불명의 피부 T-세포 림프종, 기타 성숙 T/NK-세포 림프종, 상세불명의 성숙 T/NK-세포 림프종, 기타 및 상세불명의 유형의 비-호지킨 림프종, 악성 면역 증식장애(Immunoproliferative dis) 및 특정 기타 B-세포 림프, 다발성 골수종 및 악성 플라즈마 세포 신생물, 림프성 백형병(Lymphoid leukemia), 급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia) [ALL], B-세포형 만성 림프구 백혈병, B-세포형 전림프구성 백혈병(Prolymphocytic leukemia of B-cell type), 털 세포 백혈병(Hairy cell leukemia), 성인 T 세포 림프종/백혈병 (Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1-관련)), T-세포형 전림프구성 백혈병, 버킷형 성숙 B-세포 백혈병 (Mature B-cell leukemia Burkitt-type), 기타 림프성 백혈병, 상세불명의 림프성 백혈병, 골수성 백혈병 (Myeloid leukemia), 급성 골수성 백혈병( Acute myeloblastic leukemia), 만성 골수성 백혈병 (Chronic myeloid leukemia, BCR/ABL-양성), 비전형 만성 골수성 백혈병 (Atypical chronic myeloid leukemia, BCR/ABL-음성), 골수성 육종(Myeloid sarcoma), 급성 전골수세포 백혈병(Acute promyelocytic leukemia), 급성 골수단핵구 백혈병(Acute myelomonocytic leukemia), 11q23-비정상 급성 골수성 백혈병, 기타 골수성 백혈병, 상세불명의 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(Chronic myelomonocytic leukemia), 연소성 골수단핵구성 백혈병(Juvenile myelomonocytic leukemia), 기타 단핵구성 백혈병, 상세불명의 단핵구성 백혈병, 특정 세포형 기타 백혈병, 급성 적혈구 백혈병 (Acute erythroid leukemia), 급성 거핵구 백혈병(Acute megakaryoblastic leukemia), 비만세포 백혈병 (Mast cell leukemia), 골수 섬유증 동반 급성 범골수증, 미분류된 골수이형성 질병 (Myelodysplastic disease, not classified), 기타 명시된 백혈병, 상세불명의 세포형 백혈병, 상세불명의 세포형 만성 백혈병, 상세불명의 백혈병, 림프, 조혈 조직의 기타 & 상세불명의 악성 신생물, 구강, 식도 및 위의 제자리암종, 대장의 제자리암종, 직장 구불결장 연결부(recto sigmoid junction)의 제자리암종, 결장의 제자리암종, 항문 및 항문관의 제자리암종, 내장의 기타 및 상세불명의 부분의 제자리암종, 내장의 상세불명 부분의 제자리암종, 내장의 기타부분의 제자리암종, 간, 쓸개 및 담도의 제자리암종, 기타 명시된 소화기관의 제자리암종, 상세불명의 소화기관의 제자리암종, 중이 및 호흡계의 제자리암종, 후두의 제자리암종, 기관(trachea)의 제자리암종, 기관지(bronchus) 및 폐의 제자리암종, 호흡계의 기타부분의 제자리암종, 제자리흑색종, 입술의 제자리흑색종, 안각을 포함하는 눈커풀의 제자리흑색종, 귀 및 외이도의 제자리흑색종, 안면의 상세불명의 부분의 제자리흑색종, 두피 및 목의 제자리흑색종, 몸통의 제자리흑색종, 항문 피부의 제자리흑색종, 유방(피부)(연조직)의 제자리흑색종, 어깨를 포함하는 상지의 제자리흑색종, 엉덩이를 포함하는 하지의 제자리흑색종, 기타 부분의 제자리흑색종, 피부의 제자리암종, 입술의 피부의 제자리암종, 안각을 포함하는 눈커풀의 피부의 제자리암종, 귀 및 외이도 피부의 제자리암종, 안면의 기타 및 상세불명의 부분 피부의 제자리암종, 두피 및 목 피부의 제자리암종, 몸통 피부의 제자리암종, 어깨를 포함하는 상지 피부의 제자리암종, 엉덩이를 포함하는 하지 피부의 제자리암종, 기타 부분 피부의 제자리암종, 유방의 제자리암종, 유방의 소엽(Lobular) 제자리암종, 유방의 젖샘관내(Intraductal) 제자리암종, 유방의 기타 명시된 유형의 제자리암종, 유방의 상세불명의 유형의 제자리암종, 자궁 경부의 제자리암종, 자궁경부의 기타 부위의 제자리암종, 상세불명의 자궁경부의 제자리암종, 기타 및 상세불명의 생식기관의 제자리암종, 자궁 내막의 제자리암종, 외음부의 제자리암종, 질의 제자리암종, 기타 및 상세불명의 여성 생식기관의 제자리암종, 음경의 제자리암종, 전립선의 제자리암종, 상세불명의 남성 생식기관의 제자리암종, 음낭의 제자리암종, 기타 남성 생식기관의 제자리암종, 방광의 제자리암종, 기타 및 상세불명의 비뇨기관의 제자리암종, 눈의 제자리암종, 갑상선 및 기타 내분비샘의 제자리암종, 입 및 인두의 양성 신생물, 주요 침샘의 양성 신생물, 결장, 직장, 항문 및 항문관의 양성 신생물, 소화계의 상세불명의 부분의 양성 신생물, 식도의 양성 신생물, 위의 양성 신생물, 십이지장의 양성 신생물, 소장의 기타 및 상세불명의 부분의 양성 신생물, 간의 양성 신생물, 간외담도(extrahepatic bile ducts)의 양성 신생물, 췌장의 양성 신생물, 내분비 췌장의 양성 신생물, 소화계 내의 상세불명의 부분의 양성 신생물, 중이 및 호흠계의 양성 신생물, 상세불명의 호흡계의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 흉곽내 기관의 양성 신생물, 흉선의 양성 신생물, 심장의 양성 신생물, 종격(mediastinum)의 양성 신생물, 기타 명시된 흉곽내 기관의 양성 신생물, 상세불명의 흉곽내 기관의 양성 신생물, 뼈 및 관절 연골의 양성 신생물, 상지의 단골의 양성 신생물, 하지의 장골의 양성 신생물, 하지의 단골의 양성 신생물, 두개골 및 안면골의 양성 신생물, 아래 턱뼈의 양성 신생물, 척추의 양성 신생물, 늑골, 흉골 및 쇄골의 양성 신생물, 치골, 천골(sacrum) 및 미추골 (coccyx) 의 양성 신생물, 상세불명의 뼈 및 관절연골의 양성 신생물, 양성 지방종성 신생물(Benign lipomatous neoplasm), 머리, 안면 및 목의 피부, 피하의 양성 지방종성 신생물, 흉곽내 기관의 양성 지방종성 신생물, 복강내 기관의 양성 지방종성 신생물, 정색(spermatic cord)의 양성 지방종성 신생물, 기타 부위의 양성 지방종성 신생물, 신장의 양성 지방종성 신생물, 기타 바뇨생식기관의 양성 지방종성 신생물, 혈관종(Hemangioma) 및 림프관종(림프관종), 임의의 부위의 혈관종, 상세불명의 부위의 혈관종, 피부 및 피하조직의 혈관종, 두개 내 구조의 혈관종, 복강 내 구조의 혈관종, 기타 부위의 혈관종, 임의의 부위의 림프관종, 중피조직의 양성 신생물, 후복막 및 복막의 연조직의 양성 신생물, 결합 및 기타 연조직의 기타 양성 신생물, 멜라닌 세포모반(Melanocytic nevi), 입술의 멜라닌 세포모반, 안각을 포함하는 눈커풀의 멜라닌 세포모반, 안각을 포함하는 상세불명의 눈커풀의 멜라닌 세포모반, 귀 및 외이도의 멜라닌 세포모반, 기타 및 상세불명의 안면 부분의 멜라닌 세포모반, 두피 및 목의 멜라닌 세포모반, 몸통의 멜라닌 세포모반, 어깨를 포함하는 상지의 멜라닌 세포모반, 엉덩이를 포함하는 하지의 멜라닌 세포모반, 상세불명의 멜라닌 세포모반, 안각을 포함하는 눈커풀의 기타 양성 신생물, 기타 양성 신생물 피부/귀 및 외이도, 기타 양성 신생물 피부/ 왼쪽 귀 및 외이도, 기타 및 상세불명의 얼굴 부분의 피부의 기타 양성 신생물, 얼굴의 기타부분의 피부의 기타 양성 신생물, 두피 및 목의 피부의 기타 양성 신생물, 몸통의 피부의 기타 양성 신생물, 기타 양성 신생물 피부/어깨를 포함하는 상지, 엉덩이를 포함하는 하지의 피부의 기타 양성 신생물, 상세불명의 피부의 기타 양성 신생물, 유방의 양성 신생물, 상세불명의 유방의 양성 신생물, 자궁 근종(Leiomyoma of uterus), 자궁의 기타 양성 신생물, 난소의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 여성 생식기관의 양성 신생물, 남성 생식 기관의 양성 신생물, 비뇨기관의 양성 신생물, 신장의 양성 신생물, 신우의 양성 신생물, 요관의 양성 신생물, 방광의 양성 신생물, 요도의 양성 신생물, 기타 명시된 비뇨기관의 양성 신생물, 상세불명의 비뇨기관의 양성 신생물, 안구 및 부속기의 양성 신생물, 결막의 양성 신생물, 각막의 양성 신생물, 망막의 양성 신생물, 맥락막의 양성 신생물, 모양체의 양성 신생물, 눈물샘 및 관의 양성 신생물, 안와(orbit)의 상세불명의 부위의 양성 신생물, 눈의 상세불명의 부위의 양성 신생물, 뇌막의 양성 신생물, 뇌 및 중추신경계의 양성 신생물, 갑상선의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 내분비 샘의 양성 신생물, 기타 및 상세불명의 부위의 양성 신생물, 림프절의 양성 신생물, 말초 신경계 및 자율신경계의 양성 신생물, 기타 명시된 부위의 양성 신생물, 양성 신경내분비 종양, 기타 양성 신경내분비 종양, 구강 및 소화기관의 행동양식 불명의, 주요 침샘의 행동양식 불명의 신생물, 인두의 행동양식 불명의 신생물, 구강의 부위의 행동양식 불명의 신생물, 위의 행동양식 불명의 신생물, 소장의 행동양식 불명의 신생물, 맹장의 행동양식 불명의 신생물, 결장의 행동양식 불명의 신생물, 직장의 행동양식 불명의 신생물, 간, GB 및 담도의 행동양식 불명의 신생물, 기타 소화기관의 행동양식 불명의 신생물, 소화기관의 행동양식 불명의 신생물, 중이 및 흉곽 내 기관의 신생물, 후두의 행동양식 불명의 신생물, 기관, 기관지 및 폐의 행동양식 불명의 신생물, 늑막의 행동양식 불명의 신생물, 종격의 행동양식 불명의 신생물, 흉선의 행동양식 불명의 신생물, 기타 호흡기관의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 호흡기관의 행동양식 불명의 신생물, 여성 생식기관의 행동양식 불명의 신생물, 자궁의 행동양식 불명의 신생물, 난소의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 난소의 행동양식 불명의 신생물, 태반의 행동양식 불명의 신생물, 남성 생식기관의 행동양식 불명의 신생물, 비뇨기관의 행동양식 불명의 신생물, 신장의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 신장의 행동양식 불명의 신생물, 신우의 행동양식 불명의 신생물, 요관의 행동양식 불명의 신생물, 방광의 행동양식 불명의 신생물, 기타 비뇨기관의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 비뇨기관의 행동양식 불명의 신생물, 뇌막(meninges)의 행동양식 불명의 신생물, 뇌수막(cerebral meninge)의 행동양식 불명의 신생물, 뇌척수막의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 뇌막의 행동양식 불명의 신생물, 뇌의 행동양식 불명의 신생물, 뇌의 행동양식 불명의 신생물, 뇌, 천막하(infratentorial)의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 뇌의 행동양식 불명의 신생물, 뇌신경의 행동양식 불명의 신생물, 척수의 행동양식 불명의 신생물, 중추신경계의 행동양식 불명의 신생물, 내분비 샘의 행동양식 불명의 신생물, 갑상샘의 행동양식 불명의 신생물, 부신의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 부신의 행동양식 불명의 신생물, 부갑상샘의 행동양식 불명의 신생물, 뇌하수체 샘의 행동양식 불명의 신생물, 두개인두관(craniopharyngeal duct)의 행동양식 불명의 신생물, 송과샘의 행동양식 불명의 신생물, 경동맥체의 행동양식 불명의 신생물, 대동맥체 및 기타 파라갱글리아(paraganglia)의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 내분비샘의 행동양식 불명의 신생물, 진성 다혈구증(Polycythemia vera), 골수이형성 증후군(Myelodysplastic syndromes), 철적모구가 없는 불응성 빈혈(Refractory anemia without ring sideroblasts, so stated), 철적모구가 있는 불응성 빈혈(Refractory anemia with ring sideroblasts), 모구과잉의 불응성 빈혈 (Refractory anemia with excess of blasts [RAEB]), 상세불명의 골수이형성 증후군( Myelodysplastic syndrome), 림프, 조혈조직, 조직구 및 비만세포의 행동양식 불명의 기타 신생물 행동양식 불명의 종양, 만성 골수증식 질환, 단세포군 감마글로불린병증(Monoclonal gammopathy), 본태성 (출혈성) 혈소판혈증(Essential (hemorrhagic) thrombocythemia), 골수섬유증(Osteomyelofibrosis), 림프, 조혈조직의 행동양식 불명의 기타 신생물, 상세불명의 림프, 조혈의 행동양식 불명의 신생물, 기타 및 상세불명의 부위의 행동양식 불명의 신생물, 뼈/아틱(artic) 연골의 행동양식 불명의 신생물, 결합/연 조직의 행동양식 불명의 신생물, 말초 신경계 및 자율 신경계의 행동양식 불명의 신생물, 후복막강의 행동양식 불명의 신생물, 복막강의 행동양식 불명의 신생물, 피부의 행동양식 불명의 신생물, 유방의 행동양식 불명의 신생물, 소화계의 행동양식 불명의 신생물, 호흠계의 행동양식 불명의 신생물, 상세불명의 뼈, 연조직 및 피부의 신생물, 유방의 상세불명의 행동양식의 신생물, 방광의 상세불명의 행동양식의 신생물, 기타 비뇨생식기관의 상세불명의 행동양식의 신생물, 신장의 상세불명의 행동양식의 신생물, 기타 GU 기관의 상세불명의 행동양식의 신생물, 뇌의 상세불명의 행동양식의 신생물, 엔도 샘(endo gland) 및 기타 신경계의 부분의 상세불명의 행동양식의 신생물, 망막 및 맥락막의 상세불명의 행동양식의 신생물, 상세불명의 부위의 상세불명의 행동양식의 신생물, 철 결핍성 빈혈(Iron deficiency anemia), 비타민 B12 결핍성 빈혈, 엽산 결핍성 빈혈, 단백질 결핍성 빈혈, 기타 거대적혈모구 빈혈, 분류되지 않은(not elsewhere classified), 괴혈병성 빈혈(Scorbutic anemia), 기타 명시된 상세불명의 영양성 빈혈, 효소장애에 의한 빈혈, 빈혈, 지중해 빈혈증(Thalassemia), 태아 헤모글로빈의 유전적 존속 [HPFH], 헤모글로빈 E-베타 지중해빈혈 (Hemoglobin E-beta thalassemia), 기타 지중해빈혈, 상세불명의 지중해 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈(Sickle-cell disorders), 기타 유전성 용혈성 빈혈(hereditary hemolytic anemias), 후천성 용혈성 빈혈(Acquired hemolytic anemia), 후천성 순수 적혈구 무형성증 (Acquired pure red cell aplasia, [erythroblastopenia]), 상세불명의 후천성 순수 적혈구 무형성증, 기타 재생불량성 빈혈 및 기타 골수 기능상실 증후군, 약물 유도된 재생불량성 빈혈, 기타 외부요인에 의한 재생불량성 빈혈, 기타 재생불량성 빈혈, 기타 재생불량성 빈혈 및 기타 골수 기능상실 증후군, 상세불명의 재생불량성 빈혈, 급성 출혈후 빈혈 (Acute posthemorrhagic anemia), 빈혈(Anemia), 파종성 혈관 내 응고(Disseminated intravascular coagulation), 유전성 인자 VIII 결핍(Hereditary factor VIII deficiency), 유전성 인자 IX 결핍 (Hereditary factor IX deficiency), 기타 응고 결함(other coagulation defects), 후천성 응고 인자 결핍(Acquired coagulation factor deficiency), 원발성 혈전성향증(Primary thrombophilia), 기타 혈전성향증, 자반병(Purpura) 및 기타 출혈성 병태(hemorrhagic conditions), 이차 진행성 혈소판감소증(thrombocytopenia), 상세불명의 혈소판감소증(Thrombocytopenia), 기타 명시된 출혈성 병태(hemorrhagic conditions), 상세불명의 출혈성 병태(Hemorrhagic condition), 백혈구 감소증(Neutropenia), 선천성 무과립구증(Congenital agranulocytosis), 암화학요법을 위한 무과립구증 이차 진행성(Agranulocytosis secondary to cancer chemotherapy), 기타 약물-유도된 무과립구증, 감염에 의한 백혈구 감소증, 순환성 호중구 감소증(Cyclic neutropenia), 기타 호중구 감소증, 기타 백혈구의 장애, 백혈구의 유전적 이상(Genetic anomalies of leukocytes, Eosinophilia), 기타 명시된 백혈구의 장애, 백혈구 수의 감소, 림프구 증가증 (Lymphocytosis (symptomatic)), 비장의 질병 (Diseases of spleen), 메트헤모글로불린혈증(Methemoglobinemia), 선천성 메트헤모글로불린 혈증(Congenital methemoglobinemia), 기타 메트헤모글로불린 혈증(methemoglobinemias), 상세불명의 메트헤모글로빈 혈증(Methemoglobinemia), 혈액 및 조혈 기관의 기타 및 상세불명의, 가족성 적혈구 증가증(Familial erythrocytosis), 이차 진행성 적혈구 증가증(polycythemia), 기타 명시된 혈액 및 조혈 기관의 질환, 골수섬유증(Myelofibrosis), 헤파린 유도된 혈소판 감소증 (Heparin induced thrombocytopenia (HIT)), 기타 명시된 혈액 및 조혈기관의 질병, 림프세망 및 세망조직구 조직을 동반한 기타 질환, 비장의 수술 중 및 처치 후 합병증, 항체결손이 현저한 면역결핍, 유전성 저감마글로불린 혈증(Hereditary hypogammaglobulinemia), 비가족성 저감마글로불린 혈증, 면역글로불린 A의 선택적 결핍(Selective deficiency of immunoglobulin A [IgA]), 면역글로불린G 서브클래스의 선택적 결핍 (Selective deficiency of immunoglobulin G [IgG] subclasses), 면역글로불린 M의 선택적 결핍 (Selective deficiency of immunoglobulin M [IgM]), 면역그로불린M의 증가를 동반한 면역결핍 (Immunodeficiency with increased immunoglobulin M [IgM]),거의 정상의 면역글로불린 또는 고면역글로불린 혈증을 동반한 항체 결핍, 유아기 일시적 저감마글로불린 혈증, 기타 항체결손이 현저한 면역결핍, 상세불명의 항체결손이 현저한 면역결핍, 복합 면역결핍(Combined immunodeficiencies), 세망발육부전을 동반한 심각한 복합 면역결핍, 낮은 T 및 B 세포 수를 동반한 심각한 복합 면역결핍, 낮거나 정상적인 B 세포수를 동반한 심각한 복합 면역결핍, 아데노신 디아미네이즈 결핍(Adenosine deaminase [ADA] deficiency), 네젤로프 증후군(Nezelof's syndrome), 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소 결핍(Purine nucleoside phosphorylase [PNP] deficiency), 주요 조직적합 복합체 클래스 I 결핍(Major histocompatibility complex class I deficiency), 주요 조직적합 복합체 클래스 II 결핍, 기타 복합 면역결핍 , 상세 불명의 복합 면역 결핍, 기타 주요 결핍과 관련된 면역결핍, 비스코트-얼드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 디죠지 증후군(Di George's syndrome), 짧은 사지체구를 동반한 면역결핍, 엡스타인-바 바이러스에 대한 반응으로 따라오는 면역결핍, 고면역글로불린 E 증후군(Hyperimmunoglobulin E [IgE] syndrome), 기타 주요 결손과 관련된 면역결핍, 상세불명의 주요 결손과 관련된 면역결핍, 일반적인 다양한 면역 결핍, 기타 면역결핍, 림프구 기능 항원-1 결손 (Lymphocyte function antigen-1 [LFA-1] defect), 보체계의 결손(Defects in the complement system), 기타 명시된 면역결핍, 사르코이드증(Sarcoidosis), 면역 메커니즘을 침범하는 기타 장애, NEC, 다중클론성 고면역글로불린 혈증(Polyclonal hypergammaglobulinemia), 상세불명의 한랭 글로불린 혈증(Cryoglobulinemia, Hypergammaglobulinemia), 면역 재구성 증후군(Immune reconstitution syndrome), 지방세포 활성화 증후군 및 관련 장애 (Mast cell activation syndrome 및 related disorders), 상세불명의 지방세포 활성화, 단일클론 비만세포 활성화 증후군(Monoclonal mast cell activation syndrome), 특발성 지방세포 활성화 증후군, 이차 진행성 지방세포 활성화, 기타 지방세포 활성화 장애, 면역 매커니즘을 침범하는 기타 장애, NEC, 이식편대숙주병(Graft-versus-host disease), 급성 이식편대숙주병(Acute graft-versus-host disease), 만성 이식편대숙주병(Chronic graft-versus-host disease), 만성 이식편대숙주병 경과중 급성 악화(Acute on chronic graft-versus-host disease), 상세불명의 이식편대숙주병, 자가면역 림프구증식 증후군 (Autoimmune lymphoproliferative Syndrome [ALPS]), 면역 메커니즘을 침범하는 기타 장애, NEC, 상세불명의 면역 메커니즘을 침범하는 기타 장애, 자가면역성 갑상선염(Autoimmune thyroiditis), 1형 당뇨병(Type 1 diabetes mellitus), 기타 명시된 합병증을 동반한 기타 당뇨병, 원발성 부신피질부전(Primary adrenocortical insufficiency), 자가면역성 폴리글랜다뷸러 결손(Autoimmune polyglandabular failure), 인체 면역결핍 바이러스 병에서의 치매(Dementia in human immunodeficiency virus [HIV] diseases (B22.0)), 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome), (급성) 약화를 동반하지 않은 중증근무력증(Myasthenia gravis without (acute) exacerbation), (급성) 약화를 동반한 중증근무력증 (Myasthenia gravis with (acute) exacerbation), 세포독성 근육 장애(Cytotoxic myoneural disorders), 선천성 및 발달성 근무력증(Congenital and developmental myasthenia), 상세불명의 Lambert-Eaton 증후군, 달리 분류된 질환에서의 Lambert-Eaton 증후군, 기타 명시된 근육 장애, 상세불명의 근육 장애 (Myoneural disorder), 상세불명의, 상세불명의 급성 및 아급성 홍채모양체염(iridocyclitis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 (만성) 범대장염 (Ulcerative (chronic) pancolitis), 결장의 염증성 폴립(Inflammatory polyps of colon), 좌측 결장염(Left sided colitis), 합병증을 동반한/동반하지 않은 기타 궤양성 대장염, 만성 지속 간염(Chronic persistent hepatitis), 만성 소엽 간염(Chronic lobular hepatitis), 만성 활성 간염(Chronic active hepatitis), 기타 만성 간염, 상세 불명의 만성 간염, 원발성 담즙성 간경변증(Primary biliary cirrhosis), 자가면역성 간염 (Autoimmune hepatitis), 셀리악병(Celiac disease), 천포창(Pemphigus), 수포성 유사천포창(Bullous pemphigoid), 흉터유사천포창 (Cicatricial pemphigoid), 소아 만성 수포성 질환(Chronic bullous disease of childhood), 상세불명의 후천성 표피 수포성 박리증 (Acquired epidermolysis bullosa), 기타 후천성 표피 수포성 박리증 (acquired epidermolysis bullosa), 기타 유사천포창(pemphigoid), 심상성 건성(Psoriasis vulgaris), 기타 건선성 관절질환(psoriatic arthropathy), 전두 (머리의) 탈모(Alopecia (capitis) totalis), 전신 탈모증 (Alopecia universalis), 뱀모양탈모증(Ophiasis), 기타 원형 탈모(alopecia areata), 상세불명의 원형 탈모(Alopecia areata), 백반증 (Vitiligo), Felty's 증후군, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스성 폐질환, 상세불명의 부위의 류바티스 관절염을 동반한 류마티스 혈관염, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 혈관염, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 심장질환, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 근육 질환, 류마티스 관절염을 동반한 류마티스 말초신경질환, 류마티스 관절염, 류마티스 인자를 동반하는/동반하지 않은 류마티스 관절염, 성인-발병 스틸병(Adult-onset Still's disease), 류마티스 윤활낭염, 류마티스 결절, 염증성 다발성 관절질환(Inflammatory polyarthropathy), 기타 명시된 류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 청소년 강직성 척추염, 청소년 관절염, 신장 침범이 없는 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis without renal involvement), 신장 침범을 동반한 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis with renal involvement), 청소년 피부다발근육염(dermatopolymyositis), 다발성 근육염(Polymyositis), 피부다발근육염(Dermatopolymyositis), 류마티스성 다발근통을 동반한 거대세포 동맥염(Giant cell arteritis with polymyalgia rheumatic), 전신 홍반 루푸스(Systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 심내막염(Endocarditis in systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 심낭염 (Pericarditis in systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 폐 침범 (Lung involvement in systemic lupus erythematosus), 전신 홍반 루푸스에서 사구체 질환, 전신 홍반 루푸스에서 간질성 신경병, 진행성 전신성 경화증(Progressive systemic sclerosis), CR(E)ST 증후군, 전신성 경화증(Systemic sclerosis), Sicca 증후군, 류마티스성 다발근통 (Polymyalgia rheumatic), 결합조직의 전신 침범 (Systemic involvement of connective tissue), 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 인체 면역결핍 바이러스의 검사실 증거(Laboratory evidence of human immunodeficiency virus [HIV]), 혈청의 기타 비정상 면역학적 검출, 면역 억제제, 면역 글로불린은 세포 면역 치료제의 투여 전에 NTLA 면역 억제제 또는 CD26에 대한 길항제로 처리된다. NTLA는 다음으로 구성된 리스트에서 선택될 수 있다: 세포 면역요법의 투여 전 12 내지 72시간 사이의 경구 또는 15 내지 60분 정맥 내 주입으로 투여된 3 내지 12 mg/kg 사이의 덱사메타손 베이스 HED. 마우스는 또한 하기의 제제로 사전컨디셔닝될 수 있다: 하이드로코티손(hydrocortisone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 약 매 12시간마다 약 75 내지 약 300mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 코티손(cortisone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 약 매 12시간마다 약 93 내지 약 375mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 프레드니솔론(prednisolone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 60시간 사이에 약 매 24시간마다 약 19 내지 약 75mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 60시간 사이에 약 매 24시간마다 약 15 내지 약 60mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 트리암시놀론(triamcinolone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 60시간 사이에 약 매 24시간마다 약 15 내지 약 60mg/kg의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 투여된다. 파라메타손(paramethasone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 약 7.5 내지 약 30mg/kg의 단일 급성 용량 또는 누적 용량(cumulative doses)으로 투여된다. 베타메타손(betamethasone)을 함유하는 제제는 세포 면역요법의 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 약 2.5 내지 약 10mg/kg의 단일 급성 용량 또는 누적 용량(cumulative doses)으로 투여된다.

세포 면역요법은 0일에 투여되며, 하기의 목록으로부터 선택될 수 있다: 관용성 수지상 세포(toleragenic dendritic cells), 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes), 입양 세포 전달(adoptive cell transfer), 입양 세포 요법(adoptive cell therapy), 키메라 항원 수용체 세포(chimeric antigen receptor cells), 유전적으로 엔지니어링된 TCR 세포(genetically engineered TCR cells), 조절 T 세포 이식(regulatory T cell transfer), 세포 입양 면역요법(cellular adoptive immunotherapy), 세포 면역요법(cellular immunotherapy), 세포 면역-종양학(cellular immune-oncology), IL-2 및 항 IL-2 단일클론항체(JES6-1)로 구성된 생체 내 복합체 확장된 Tregs, T-세포 백신요법을 위한 T-세포 수용체 면역원성 (T-Cell receptor (TCR) immunogenicity for T-cell vaccinations), 자가유래 다클론 T 세포 백신(autological polyclonal T-cell vaccines (TCVs)), B 세포의 Treg의 입양 이식 (adoptive transfer of Treg-of-B cells (B 세포 유도된 조절 T의 부분 서브셋)), GC-유도되거나 ATF3 결핍된 G-MDSC의 입양이식 (adoptive transfer of GC-induced or ATF3-deficient G-MDSCs (골수 유래 억제 세포)), 유전적으로 엔지니어링된 림프구(genetically engineered lymphocytes), , RNA 리다이렉트된(redirected) 자가유래 T 세포(autologous T cells), T-세포 자연 살해 세포, 수용체 NKG2D 세포, CD4+ 세포, CD8+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ 및 CD8 T 세포의 혼합물, MDSCs, CTLs, EBV-CTLs, 바이러스 특이적 세포독성 T 림프구(virus specific cytocytotoxic T lymphocytes; CTLs), 사이토카인 유도된 살해세포(cytokine-induced killer cells), 항원 펄스 수지상 세포(antigen pulsed dendritic cells), CMV-CTLs, 자연 수지상 세포(natural dendritic cells), 수지상 세포(dendritic cells), 제3자 공여자 유래의 CTL's, 자가유래 γδT 림프구 요법, CD45RA 고갈된 T-세포 주입, 실험 처리된 T 세포(Laboratory-treated T Cells), HER2Bi-armed 활성화 T 세포, 자가 유래 종양 DC 백신, 동종이형 전립선 세포주(Allogeneic Prostate Cell Lines)가 로딩된 수지상 세포-기반 백신, 수지상 세포/AML 백신, 수지상 세포 백신, 유전자-변형된 림프구, 수지상 세포 요법, ESO-1 림프구, 종양-펄스 수지상 세포(Tumor-Pulsed Dendritic Cells), 자가 유래 종양 라이세이트-펄스 수지상 세포(Autologous Tumor Lysate-pulsed Dendritic Cell), 유전자-변형 면역 세포(gene-modified immune cells), 골수 침윤 림프구(Marrow Infiltrating Lymphocytes), 알파-갈락토실세라마이드-펄스 수지상 세포(Alpha-galactosylceramide-pulsed Dendritic Cells), 알파-갈락토실세라마이드 펄스 자연살해 T 세포, 알파-갈락토세라마이드-펄스 수지상 세포 및 자연 살해 T(NKT) 세포, 자가유래 감마/델타 T세포, 활성화 자가-림프구(Activated Self-lymphocytes), 일반 HLA-호환성 또는 부분적으로 매치된 제3자 공여자 유래의 엡스타인-바 바이러스 면역 T 림프구, 과립구 대식세포 콜로니-자극된 인자+ bishRNAi 퓨린 벡터 형질 주입된 자가 종양 세포 (granulocyte macrophage colony-stimulating factor plus bi-shRNAi furin vector transfected autologous tumor cells), 알파-갈락도실세라마이드 펄스 수지상세포 (Chiba-NKT), P53-펄스 수지상 세포(P53-Pulsed Dendritic Cells), 1차 이식 공여자 유래의 CMVpp65 특이적 T 세포, 혼합 T- 및 자연 살해 (NK) 세포-유사 표현형(mixed T- 및 natural killer (NK) cell-like phenotype; CIK Cells), 항원 펄스 수지상 세포 (APDC), DC-CIK, Alpha-galcer 펄스 APC, 졸레드로네이트-활성화 자가유래 살해 림프구 (Zak Cells), Chiba NKT 세포, 자가유래 종양 라이세이트 또는 파쇄액이 로딩된 자가유래 수지상세포, 제3 공여자 유래의 CMVpp65 특이적 T-세포, 자가유래 종양 라이세이트 펄스 D-CIK, 다-에피토프 TARP 펩타이드 자가유래 수지상 세포(Multi-epitope TARP Peptide Autologous Dendritic Cells), T-reg 입양 세포 전달 (TRACT), 변형된 DLI (Donor Double Negative T Cells), 1형 양극화 수지상 세포(Type-1 Polarized Dendritic Cells; AlphaDC1), 자가유래 종양 조직 항원 감작 DC-CIK 세포(Autologous Tumor Tissue Antigen-sensitized DC-CIK Cells), 펩타이드 펄스 수지상 세포(Peptide Pulsed Dendritic Cells), 수지상 세포 독성 림프구 (DC-CTL) 세포, MTCR-형질 도입된 자가유래 말초 혈액 림프구, 사이토카인 유도된 기억 유사 NK 세포, LMP-특이적 T-세포, 변형된 DLI (Related-donor Double Negative T Cells), 자가유래 종양 파쇄액이 로딩된 자가유래 수지상 세포, Vigil®엔지니어링된 자가유래 종양 세포(EATC) 요법, 새로운 항원 반응성 면역 세포 요법(NRT), 자가유래 사이토카인 유도된 살해세포, 융합 자가유래 수지상 세포, 펩타이드 특이적 CTL, 동종 이형 세포 면역 요법 ACIT-1, PD-1 Knockout 엔지니어링된 T 세포, DC/AML 융합 세포, (DC/PC3), 실험실-처리된 T 세포, 수지상 세포 종양 융합(Dendritic Cell Tumor Fusions), 치명적으로 방사선 조사된(Lethally Irradiated), 자가유래 유방암 세포(Autologous Breast Cancer Cells), CD4-ZETA 유전자 변형 T 세포, EBV-특이적 면역 이펙터 세포 (EBV-IE), 헤르페스 바이러스 (HHV) 특이적 면역 이펙터 (IE) 세포, mRNA-형질감염된 수지상 세포 요법, 거대세포 바이러스 (CMV) Pp65-특이적 림프구, 알파-갈락토실세라마이드 펄스 IL-2/GM-CSF-배양된 말초 혈액 단핵 세포, 고갈된 T 세포(Depleted T Cells), 공여자 세포 수지상 백신요법(Donor Cells Dendritic Vaccination), 사이토카인 유도된 살해세포와 결합된 DC 백신, CIK 세포와 결합된 DC 백신, HB-vac 활성화-DCs, 하플로이덴티컬 NK-세포 주입(Haploidentical NK-cell Infusion), ZNK 세포, WT1 및 MUC1 펩타이드-펄스 수지상 세포, ONETreg1 세포, Alpha DC1, ADCC 동반 자가유래 T 림프구, 기억 T-세포 주입, HER-2/Neu 펄스 DC1, 자극된 자가유래 CD4+T 세포, Gamma delta T 세포, 방사선 조사된 동종이형 폐 선암종 세포 (irradiated allogeneic lung adenocarcinoma cells), CD40LGVAX, hCD40L 및 hGM-CSF로 형질감염된 바이스탠더 세포주 (bystander cell line) 결합된 방사선 조사된 동종이형 폐 선암종 세포, EGFRBi-무장 자가유래 T 세포, MiHA-로딩된 PD-L-침묵 DC, MyDC/pDC, ROR-1.taNK, PDL1.taNK, 보조 수지상 세포-면역요법(Adjuvant Dendritic Cell-immunotherapy), D-CIK, DOT-세포, 자가유래 종양 라이세이트 (TL)+ 효모 세포 벽 입자 (YCWP)+ 수지상세포, 자가유래 EBV-특이적 세포독성 T 세포, 자가유래 TLPLDC 백신 (종양 라이세이트, 입자 로딩된 수지상 세포), 조절 T 세포, 개인화된 세포 백신 (PERCELLVAC), CAR-pNK 세포, HER2.taNK, MUC16.taNK, DC1s-CTLs, (PERCELLVAC2), (PERCELLVAC3), MASCT, CAR-pNK 세포, CD33.taNK, 후기 제대혈 HCT 수지상 세포(Post Cord Blood HCT Dendritic Cells), 탯줄 제대혈 조절 T 세포(Umbilical Cord Blood Regulatory T Cells), 고-활성 자연 살해 세포(High-activity Natural Killer cells), PD-1 Knockout EBV-CTLs, CIK 결합된 DC-CTL, 항원-베어링 수지상세포(Antigen-Bearing Dendritic Cells), 수지상 세포/종양 융합, 형질감염된 수지상 세포(Transfected Dendritic Cell), Her2 및 TGFBeta CTLs, 혈액 T 세포 및 EBV 특이적 CTLs, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 분비하도록 엔지니어링된 자가유래 유방암 세포, 유전자 변형된 백혈구, 에피토프 증진된 TARP 펩타이드(Epitope-enhanced TARP Peptide) 및 TARP 펩타이드 펄스 수지상세포, 실험실 처리된 자가유래 림프구, 다중-바이러스 CTLs, 거대세포바이러스-특이적 T 세포 입양 전달 (ERaDICATe), GM-K562 세포, Kappa-CD28 T 림프구, TGFB2-Antisense-GMCSF 유전자 변형된 자가유래 종양세포, Bi-shRNA-furin 및 과립구 대식세포 콜로니 자극인자 (GMCSF) 증강된 자가유래 종양 세포, CMV-PP65 단백질의 펜타데카펩타이드로 감작된 공여자 T 세포(Donor T Cells Sensitized with Pentadecapeptides of the CMV-PP65 Protein), 입양 전달된 CMV 특이적 세포독성 T 림프구를 확장하기 위한 펩타이드 펄스 단핵구 유래 수지상 세포 백신요법, 3-6/6 HLA Matched Family Member 유래의 CMV 특이적 DLIs, CMV 특이적 DLIs, 자가유래 OC-DC 결합된 자가유래 T 세포, TAA-특이적 CTLs, 자가유래 림프구, 자가유래 관용 수지상 세포, 랑게르한스 형 수지상세포(Langerhans-type Dendritic Cells), 종양-관련 항원을 코딩하는 mRNA로 전기천공된 랑게르한스 형 수지상 세포, 자가유래 T 세포, 다중-바이러스 세포독성 T-세포, 자가유래 IL2 및 CD40 리간드 발현 종양 세포, 다중 항원-엔지니어링된 DC(Multiple Antigen-Engineered DC). WT1 및/또는 종양 라이세이트 펄스 수지상세포, 자가유래 인간 거대세포바이러스 (HCMV)-특이적 T 세포 요법, Ad/HER2/Neu 수지상 세포, WT1 펩타이드(Peptivator)-펄스 수지상 세포, 공여자 유래, 다중-바이러스-특이적, 세포독성 T-립프구, 생체 외 확장된 공여자 조절 T 세포(Ex-vivo Expanded Donor Regulatory T Cells), Alpha-GalCer-펄스 항원 제시 세포 (APCs), 사이토카인 유도된 기억 유사 NK 세포, "재-자극된(Re-stimulated)" 종양-침윤 림프구, 자가유래 랑게르한스 형 수지상세포, 기억 풍부화 T 세포, 확장된 다중-항원 특이적으로 배향된 림프구(Expanded Multi-antigen Specifically Oriented Lymphocytes), TAA-특이적 CTLs, 조절 수지상 세포, 가깝게 매치된 제3자 급속 생성된 LMP(Closely Matched Third Party Rapidly Generated LMP), BARF1 및 EBNA1 특이적 CTL, 활성화 골수 침윤 림프구, 자가유래 종양 라이세이트 로딩된 수지상 세포, 다중-에피토프 DARP 펩타이드 자가유래 수지상 세포(Multi-Epitope TARP Peptide Autologous Dendritic Cells), HPV-16/18 E6/E7-특이적 T 림프구, 자가유래 엡스타인-바 바이러스 특이적 T 세포, 활성화 T-세포, 공여자 Multitaa-특이적 T 세포, Multitaa-특이적 T 세포, I형 양극화 자가유래 수지상 세포(Type I-Polarized Autologous Dendritic Cells), 자가유래 활성화된 T 세포 풍부 백신, 다중 바이러스 특이적 세포독성 T 림프구 (mCTL), 동종이형 바이러스 특이적 T 세포주(Allogeneic Virus-specific T Cell Lines; VSTs), 공여자 조절 T 세포, TCR-변형 T 세포 (TCRs), MIC 세포, 활성화 P53 특이적 T 세포를 이용한 입양 T 세포 요법, MUC1-DC-CTL, T 세포 수용체-변형 T 세포, "음성(Negative)" 수지상 세포-기반 백신(Dendritic Cell-based Vaccine), tolDC, CD22 리다이렉티드(Redirected) 자가유래 T 세포, 덴드리스팀(Dendristim), 1차 NK 세포, 렌티바이러스 기반 CART EGFRvIII 유전자-변형 세포 요법 생성물(Lentiviral-based CART-EGFRvIII Gene-modified Cellular Therapy Products), 용해된 Allegenic 종양 라인으로 펄스된 자가유래 수지상 세포, 확장된 다중-항원 특이적 림프구, PD-1 Knockout 엔지니어링된 T 세포, GSC-로딩된 수지상 세포, Treg 입양 세포 전달 (TRACT), E7 TCR T 세포, PD-1 Knockout 엔지니어링된 T 세포, CAR-Treg (ENTX-DN), 키메라 스위치 수용체 변형 T 세포(Chimeric Switch Receptor Modified T Cells), 신생항원-프라임 수지상세포(Neoantigen-primed Dendritic Cells (DC)), 사전 활성화 T (PreT) 세포, TSA-CTL (종양 특이적 항원 유도된 세포 독성 T 림프구), 동종이형 세포 면역 치료제(Allogeneic Cell Immunotherapy (ACIT-1)), 자가유래 OC-DC, 성숙 수지상 세포, CD8+NKG2D+ AKT 세포, 자연 살해 세포(Natural Killer (NK) cells - oNKord®), 항원 제시 세포 - sDCord®.

NTLA 면역 억제제, NTLA 덱사메타손 용량 또는 CD26에 대한 길항제로의 사전컨디셔닝 없이 세포 면역요법을 투여하는 것과 비교하여, 환자가 NTLA 면역억제제, NTLA 덱사메타손 용량 또는 CD26에 대한 길항제로 전처리된 경우, 투여된 면역 세포치료제는 표적을 찾아 죽일 수 있는 순환계 또는 주사부위에서 유지되며, 암 또는 종양 또는 자가면역 세포 또는 병원체의 더욱 큰 사멸 또는 느린 성장을 초래한다. NTLA 사전컨디셔닝된 환자는 방사선 또는 반복 용량의 세포독성 화학요법으로 사전컨디셔닝된 환자와 비교하여, 유사하거나 더 나은 항 종양 효과, 개선된 무진행 생존, 감소된 질병 진행, 개선된 반응의 지속 기간, 개선된 전체 생존기간, 감소된 최소 잔류 질환을 가질 것이다.

실시예 7: 재발을 방지하기 위한 NTLA 및 세포 면역요법으로의 고형 종양의 수술 후 치료

고형 종양을 앓는 환자는 외과적 제거 또는 감소를 받으며, 이는 암 모세포(cancer blast)를 방출하고 궁극적으로 재발을 유발할 수 있다. 재발은 췌장암과 같은 암의 경우 단기적으로 발생하며, 유방암과 같은 암의 경우 장기적으로 발생할 수 있고, 수술 후 20년까지 재발할 수 있다. 수술로부터 회복된 후, 수술 후 약 1 내지 약 3일에서 약 1년 사이에, 환자는, 약 1 내지 약 4주동안 약 0.48 mg/kg/day 내지 약 10 mgs/kg/day의 경구 용량 또는 주사로 전달된 타크롤리무스 또는 약 7 내지 약 28일동안 약 15 내지 약 100mgs/kg/daily로 투여된 사이클로스포린(일일 용량은 두번에 나누어 매 12시간마다 투여됨), 또는 세포 면역요법 투여 약 12 내지 약 72시간 전 약 3mg/kg 및 약 26mg/kg 사이의 단일 급성 용량 또는 세포 치료제 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 주어진 약 3mg/kg 내지 약 26mg/kg의 총 용량의 덱사메타손 베이스 또는 등가 용량의 기타 글루코코르티코이드(단일 급성 용량은 가장 바람직하게는 세포 면역요법 투여 약 36 내지 약 48시간 전에 제공된다), 또는 약 3 내지 약 4주 동안 투여된 TNF 억제제, 또는 약 -7일 및 약 -1일에 약 7일마다 투여되는 약 375mg/m2 내지 약 500mg/m2 사이로 투여되는 리툭시맙(Rituximab)의 클래스의 면역요법과 같은 NTLA로 사전컨디셔닝된다. 사전컨디셔닝 이후, 사전컨디셔닝 후 약 1일 내지 약 4일 사이에, 환자는 약 1x10⁵ 세포/kg 체중 내지 약 1x10⁷ 세포/kg 체중 사이로 세포 면역 치료제를 투여받는다. 바람직한 세포 치료제는 NK 세포 제품, TCR 세포 제품, TAC 세포 제품 또는 CarT 세포 제품이다. 무재발 생존률이 증가하고 총 생존기간이 향상된다. NTLA 사전컨디셔닝된 환자는 방사선 또는 반복 용량의 세포독성 화학요법으로 사전컨디셔닝된 환자와 비교하여, 유사하거나 더 나은 항 종양 효과, 개선된 무진행 생존, 감소된 질병 진행, 개선된 반응의 지속 기간, 개선된 전체 생존기간, 감소된 최소 잔류 질환을 가질 것이다.

실시예 8: 마우스에서 수술 후 유방 종양의 치료

유방 종양 마우스 모델의 생성을 위해 8개의 BALB/c 마우스의 그룹 각각에 4T1 세포를 유방 지방 패드(mammary fat pad)로 주사하였다. 9-11일 후 또는 종양 크기가 3.5 내지 5 mm 직경에 도달한 후에, 종양은 외과적으로 제거되었다. 1차 종양 제거 1일 후, 하기 표에 따라 사전컨디셔닝 일정이 수행되었다. 사전컨디셔닝후 동계유전자형(syngeneic)(BALB/c 마우스에서 분리된 NK 세포; 3그룹) 또는 동종이형(allogneic)(KIL 세포; 3그룹) NK 세포를 IV 꼬리 정맥 주사를 통해 이식하였다. 마우스는 30일 및 60일 사이에 희생되었다. 이 연구에서 상기 그룹은 하기 표 1에 나타난 것과 같다.

표 1: 실시예 8: 마우스에서 수술 후 유방 종양의 치료에서의 사전컨디셔닝 일정

조사 방법: 추가 분석을 위한 체중, 혈액 및 비장수집. 폐는 육안으로 전이를 세기 위해 절제되고 먹물을 살포하였다. 마우스 생존 플롯은 다른 처리 사이에 생존 이점을 비교하기 위해 만들어질 것이다.

예상 결과: AVM 0703 사전컨디셔닝 후 NK 세포 요법의 효능은 유방암 마우스 모델에서 화학 요법 사전컨디셔닝 후 요법과 동등하거나 우수함이 입증되었다.

실시예 9: 마우스에서 수술 후 고형 종양의 치료

마우스의 옆구리에 고형 종양 세포를 피하주사하였다. B16 또는 B16-F10 악성흑색종 세포 또는 LLC 폐암 세포를 C57BI6 마우스에 주사하였다; RENCA 신장암 세포 또는 CT26 결장암 세포를 Balb/c 마우스에 주사하였다. 종양이 촉진가능한 3.5 내지 5 mm에 도달하면, 종양을 완전히 절제하였다. 1차 종양 제거 1일 후, 표 2의 일정에 따라 사전컨디셔닝 일정을 수행하였다. 사전컨디셔닝 이후 동계유전자형(BALB/c 마우스 또는 C57BI6에서 분리된 NK 세포) 또는 동종이형(BALB/c 마우스 또는 C57BI6 또는 KIL 세포주에서 분리된 NK세포) NK 세포는 IV 꼬리 정맥 주사에 의해 이식되었다. 마우스는 30일 및 60일 사이에 희생되었다. 이 연구에서 상기 그룹은 하기 표 2에 나타난 것과 같다.

표 2: 실시예 9: 마우스에서 수술 후 고형 종양의 치료에서의 사전컨디셔닝 일정

조사 방법: 추가 분석을 위한 체중, 혈액 및 비장수집. 폐는 육안으로 전이를 세기 위해 절제되고 먹물을 살포하였다. 마우스 생존 플롯은 다른 처리 사이에 생존 이점을 비교하기 위해 만들어질 것이다.

예상 결과: AVM0703 사전컨디셔닝 후 NK 세포 요법의 효능은 고형종양 마우스 모델에서 화학 요법 사전컨디셔닝 후 요법과 동등하거나 우수함이 입증되었다.

실시예 10: 고형 종양 환자의 치료

비제한적으로 전립선암, 췌장암, 대장암, 유방암, 육종(sarcoma), 암종(carcinoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 모세포종(blastomas), 섬유종(fibromas), 연골종(chondromas), 림프종(lymphomas), 선종(adenomas), 폐암(lung cancer), 뇌질피복세포증(ependymomas), 크롬세포종(chromocytomas), 조직구종(histiocytomas), 정상피종(seminomas), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer)을 포함하는 고형암 환자들이 선별되었다. 상기 환자는, 약 1 내지 약 4주동안 약 0.48 mg/kg/day 내지 약 10 mgs/kg/day의 경구 용량 또는 주사로 전달된 타크롤리무스 또는 약 7 내지 약 28일동안 약 15 내지 약 100mgs/kg/daily로 투여된 사이클로스포린(일일 용량은 두번에 나누어 매 12시간마다 투여됨), 또는 세포 면역요법 투여 약 12 내지 약 72시간 전 약 3mg/kg 및 약 26mg/kg 사이의 단일 급성 용량 또는 세포 치료제 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 주어진 약 3mg/kg 내지 약 26mg/kg의 총 용량의 덱사메타손 베이스 또는 등가 용량의 기타 글루코코르티코이드(단일 급성 용량은 가장 바람직하게는 세포 면역요법 투여 약 36 내지 약 48시간 전에 제공된다), 또는 약 3 내지 약 4주 동안 투여된 TNF 억제제, 또는 약 -7일 및 약 -1일에 약 7일마다 투여되는 약 375mg/m2 내지 약 500mg/m2 사이로 투여되는 리툭시맙(Rituximab)의 클래스의 면역요법과 같은 NTLA로 사전컨디셔닝된다. 사전컨디셔닝 이후, 사전컨디셔닝 후 약 1일 내지 약 4일 사이에, 환자는 약 1x10⁵ 세포/kg 체중 내지 약 1x10⁷ 세포/kg 체중 사이로 세포 면역 치료제를 투여받는다. 바람직한 세포 치료제는 NK 세포 제품, TCR 세포 제품, TAC 세포 제품 또는 CarT 세포 제품이다. 최소 잔류 질환(Minimal residual disease, MRD)이 감소되고, 완전한 치료관해율(remission rates)이 증가하고, 부분 관해율이 증가하며, 무재발 생존률이 증가하고 총 생존기간이 향상된다. NTLA 사전컨디셔닝된 환자는 방사선 또는 반복 용량의 세포독성 화학요법으로 사전컨디셔닝된 환자와 비교하여, 유사하거나 더 나은 항 종양 효과, 개선된 무진행 생존, 감소된 질병 진행, 개선된 반응의 지속 기간, 개선된 전체 생존기간, 감소된 최소 잔류 질환을 가질 것이다.

실시예 11: 백혈병 또는 림프종 또는 골수종 환자의 치료

다발성 골수종, 급성 림프모세포성 백혈병, 만성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 또는 임의의 백혈병 또는 림프종 또는 골수종을 앓는 환자는 약 1 내지 약 4주동안 약 0.48 mg/kg/day 내지 약 10 mgs/kg/day의 경구 용량 또는 주사로 전달된 타크롤리무스 또는 약 7 내지 약 28일동안 약 15 내지 약 100mgs/kg/daily로 투여된 사이클로스포린(일일 용량은 두번에 나누어 매 12시간마다 투여됨), 또는 세포 면역요법 투여 약 12 내지 약 72시간 전 약 3mg/kg 및 약 26mg/kg 사이의 단일 급성 용량 또는 세포 치료제 투여 전 약 12 내지 약 72시간 사이에 주어진 약 3mg/kg 내지 약 26mg/kg의 총 용량의 덱사메타손 베이스 또는 등가 용량의 기타 글루코코르티코이드(단일 급성 용량은 가장 바람직하게는 세포 면역요법 투여 약 36 내지 약 48시간 전에 제공된다), 또는 약 3 내지 약 4주 동안 투여된 TNF 억제제, 또는 약 -7일 및 약 -1일에 약 7일마다 투여되는 약 375mg/m2 내지 약 500mg/m2 사이로 투여되는 리툭시맙(Rituximab)의 클래스의 면역요법과 같은 NTLA로 사전컨디셔닝된다. 사전컨디셔닝 이후, 사전컨디셔닝 후 약 1일 내지 약 4일 사이에, 환자는 약 1x10⁵ 세포/kg 체중 내지 약 1x10⁷ 세포/kg 체중 사이로 세포 면역 치료제를 투여받는다. 바람직한 세포 치료제는 NK 세포 제품, TCR 세포 제품, TAC 세포 제품 또는 CarT 세포 제품이다. 최소 잔류 질환(Minimal residual disease, MRD)이 감소되고, 완전한 치료관해율(remission rates)이 증가하고, 부분 관해율이 증가하며, 무재발 생존률이 증가하고 총 생존기간이 향상된다. NTLA 사전컨디셔닝된 환자는 방사선 또는 반복 용량의 세포독성 화학요법으로 사전컨디셔닝된 환자와 비교하여, 유사하거나 더 나은 항 종양 효과, 개선된 무진행 생존, 감소된 질병 진행, 개선된 반응의 지속 기간, 개선된 전체 생존기간, 감소된 최소 잔류 질환을 가질 것이다.

실시예 12: 자가면역 질환 환자의 치료

비 제한적으로 SLE, 건선(psoriasis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 스포리아틱 관절염(sporiatic arthritis), I 형 당뇨병 (type I diabetes), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 피부경화증(scleroderma), 그레이브스 병(Grave's Disease), 하시모토 감상선염(Hashimoto's thyroiditis), 셀리악병(Celiac Disease), 애디슨 병(Addison's Disease), 중증근 무력증(Myasthenia Gravis), 자가면역 간염(Autoimmune hepatitis), 항인지질 증후군(Antiphospholipid syndrome), 담도 담관염(biliary cholangitis)과 같은 자가면역 질환을 앓는 환자는 NTLA 면역 억제제, NTLA덱사메타손 용량, 또는 CD26에 대한 길항제로 처리된다. NTLA 덱사메타손(베이스로서)은 약 3mg/kg 내지 약 12mg/kg으로 복용되며, 약 9mg/kg 및 약 12mg/kg 사이의 용량이 바람직하다.

B 림프구 수는 NTLA 덱사메타손 용량으로 90% 이상 감소하고, 기억 B세포가 20세 이상의 사람들에서 B 세포 구획의 약 50%를 구성하기 때문에, 기억 B 세포 집단 또한 90%이상 감소된다. 환자의 자가 면역 공격 B세포가 자연사멸되며, 상기 환자는 자가 면역 공격 활성을 중단한다. 환자의 신체 증상이 개선되거나 제거된다. 자가 면역 질환으로부터의 관해(Remission)는 대부분의 환자에게서 무기한으로 지속되지만 환자가 재발한 경우, NTLA 면역 억제제, NTLA 덱사메타손 용량 또는 CD26에 대한 길항제가 반복 복용될 수 있다. 필요한 경우 반복 치료는 한달에 한번 꼴로 발생할 수 있지만, 바람직하게는 1년 이상 가장 바람직하게는 5년에 1번 이상 발생해서는 안된다.

실시예 13: 잔류 HIV의 치료

잔류 HIV 환자는 NTLA 면역 억제제, NTLA 덱사메타손 용량 또는 CD26에 대한 길항제로 처리된다. NTLA 덱사메타손(베이스로서)은 약 3mg/kg 내지 약 12mg/kg으로 복용되며, 약 9mg/kg 및 약 12mg/kg 사이의 용량이 바람직하다. 상기 치료는 HIV가 숨어있는 비장의 노치를 제거하고, 감염된 T 세포를 비제한적으로 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NTRIs), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NNRTIs), 프로테아제 억제제 (protease inhibitors; PIs), 융합 혹은 엔트리 억제제(fusion and entry inhibitors), 약물동태(pharmacokinetic) 증진 및 통합효소 억제제(integrase strand transfer inhibitors; INSTIs)를 포함하는 항 레트로 바이러스 약물을 포함하는 표준 HIV 요법에 의해 사멸될 수 있는 순환계로 보낸다.

실시예 14: 버킷 림프종과 같은 배아 중심 림프종의 치료

버킷 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL)과 같으나 이에 제한되지는 않는, 배아 중심 림프종 환자는 NTLA 면역 억제제, NTLA 덱사메타손 용량 또는 CD26에 대한 길항제로 처리된다. NTLA 덱사메타손(베이스로서)은 약 3mg/kg 내지 약 12mg/kg으로 복용되며, 약 9mg/kg 및 약 12mg/kg 사이의 용량이 바람직하다. 상기 치료는 배아 중심 림프종이 결합하는 비장의 너치(nuches)를 제거하고, 더 작은 용량의 R-CHOP과 같은 와 같은 화학 요법으로, 또는 리툭산(Rituxan), 벡사르(Bexxar), 또는 제발린(Zevalin)과 같은 CD20에 대한 항체에 의해, 또는 림포사이드(Lymphocide) 또는 보세투주맙 마포도틴(Vorsetuzumab mafodotin)과 같은 CD22 또는 CD70에 대한 항체에 의해, 또는 오블리메르센 나트륨(Oblimersen sodium), ABT-737 (경구 제형 나비토클락스(navitoclax), ABT-263) 또는 펜레티나이드(Fenretinide)와 같은 Bcl-2 억제제에 의해, 또는 포스타마티닙(Fostamatinib) 또는 타마티닙(Tamatinib)과 같은 Syk 억제제에 의해, 보테조밉(Bortezomib (Velcade)) 또는 COMPADME, CODOX-M/IVAC와 같은 프로테아좀 억제제에 의해 더욱 완벽하게 그들을 제거할 수 있는 순환계로 보낸다. 재발률이 감소하고, 무질병 생존률이 증가한다.

실시예 15: 덱사메타손 용량을 동등한 용량의 다른 글루코코르티코이드로의 전환

다른 글루코코르티코이드에 대한 등가 용량을 계산하기 위해, 덱사메타손의 용량은 공개적으로 이용가능한 글루코코르티코이드 전환 계산기, 바람직하게는 http://www.medcalc.com에 입려한다. 그뒤, 총 투약량은 글루코 코르티코이드의 반감기에 기반하여 결정한다. 예를들어, 3 내지 12mg/kg의 덱사메타손은 19 내지 75mg/kg의 프레드니손으로 전환된다. 프레드니손의 생물학적 반감기는 약 20시간인 반면, 덱사메타손의 생물학적 반감기는 36 내지 54시간이다. 따라서, 등가 생물학적 용량을 위해 프레드니손은 19 내지 75mg/kg 사이의 용량으로 매 24시간 복용되어야 한다.

Claims (41)

1. 환자에게서 입양 세포 요법(adoptive cellular therapy; ACT)을 증진시키는 방법으로,
   상기 방법은 비-독성 림프구고갈제(non-toxic lymphodepleting agent; NTLA)를 실질적인 림프구고갈(lymphodepletion) 및/또는 이차 림프 배아 중심(secondary lymphatic germinal centers)의 제거를 유발하는데 효과적인 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
   상기 방법은 ACT 시작 전 약 2주 이내에 1일 초과의 기간 동안 방사선요법 또는 화학요법제의 투여를 포함하지 않는 방법.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 ACT는 상기 환자의 질환을 치료하는데 있어서 면역계를 증진시키기 위해 사용되는 세포 또는 상기 질환을 직접적으로 치료하는 면역 계통으로부터 유래된 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NTLA는 스테로이드인 것을 특징으로 하는 방법.
   
4. 제3항에 있어서, 상기 스테로이드는 글루코코르티코이드인 것을 특징으로 하는 방법.
   
5. 제4항에 있어서, 상기 스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 베이스(dexamethasone base), 프레드니손(prednisone), 메틸프레드니손(methylprednisone) 및 덱사메타손 유사체(dexamethasone analogue)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
   
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NTLA는 타크롤리무스(tacrolimus) 및 사이클로스포린(cyclosporine)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
   
7. 제5항에 있어서, 상기 스테로이드는 덱사메타손인 것을 특징으로 하는 방법.
   
8. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효과적인 용량은 적어도 60% CD3+ 림프구고갈을 달성하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
9. 제7항에 있어서, 상기 덱사메타손은 적어도 약 3 mg/kg, 적어도 약 4mg/kg, 적어도 약 5mg/kg, 적어도 약 6mg/kg, 적어도 약 7mg/kg, 적어도 약 8mg/kg, 적어도 약 9mg/kg, 적어도 약 10mg/kg, 적어도 약 11mg/kg 또는 적어도 약 12mg/kg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
   
10. 제9항에 있어서, 상기 덱사메타손은 최대 약 26 mg/kg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
11. 제10항에 있어서, 상기 덱사메타손은 약 9 mg/kg 내지 약 12mg/kg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
12. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
    
13. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증진된 ACT는 암, 자가면역 또는 감염성 질환을 앓는 환자에서 각각 증진된 암 사멸, 감소된 자가면역 유발 세포 수 또는 감소된 감염원 로드(load)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
14. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NTLA는 ACT 시작 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
15. 제14항에 있어서, 상기 NTLA는 ACT 시작 적어도 12시간 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
16. 제15항에 있어서, 상기 NTLA는 ACT의 시작 약 72 내지 약 12시간 전에 하나 이상의 시각에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
17. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACT는 입양 T 세포요법(adoptive T cell therapy)인 것을 특징으로 하는 방법.
    
18. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선요법 및 화학요법제가 환자에게 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
    
19. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 암환자이고, 상기 ACT는 항암 T 세포 및/또는 항암 NK 세포의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
20. 입양 세포 요법(adoptive cellular therapy; ACT)을 필요로 하는 환자에게 입양 세포 요법을 수행하는 방법으로,
    상기 방법은 이전 청구항 중 어느 한 항의 환자에게서 ACT를 증진시키는 방법을 수행하는 단계; 및
    환자에게 세포를 투여하여 ACT를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
    
21. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NTLA는 환자에서 IL-2, IL-7, IL-12 및 IL-15로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 혈장 사이토카인의 증가를 바람직하게는 약 20 pg/ml 이상의 수준으로 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
22. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이차 림프 결합 부위에서 세포의 결합 및 축적이 개선되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
23. 이차 림프 결합 부위에서 세포 면역요법의 결합 및 축적을 개선하는 다음을 포함하는 방법:
    암을 앓는 환자를 식별하는 단계;
    상기 암의 치료에서 면역계를 증진시키는데 사용되는 세포 또는 상기 암을 직접적으로 치료하는 면역 계통(immune lineage)으로부터 유래된 세포를 포함하는 세포 면역요법(cellular immunotherapy)을 상기 환자에게 투여하는 단계; 및
    상기 세포 면역요법이 결합하고 축적되는 이차 림프 결합 부위를 림프구고갈(lymphodepletion) 및 제거하며 다음으로 구성된 군에서 선택되는 비-독성 림프구고갈제(NTLA)를 투여하는 단계:
    약 1 내지 4주동안 주사 또는 경구용량 0.48 mg/kg 내지 약 10 mg/kg로 전달되는 타크롤리무스(Tacrolimus),
    약 7 내지 28일 동안 매일 약 15 내지 100 mgs/kg 또는 매일 하루에 2번 약 7.5 내지 50 mgs/kg으로 투여되는 사이클로 스포린(Cyclosporine),
    약 12 내지 72시간 동안의 약 3에서 26 mg/kg 사이의 단일 급성 용량 덱사메타손 베이스(Dexamethasone base), 및
    등가 용량의 다른 글루코코르티코이드, 및 약 3 내지 4주간 투여되는 TNF 억제제;
    상기 NTLA의 투여는 예를 들어, 이차 림프 결합 부위에서 상기 세포 면역요법의 결합 및 축적을 개선시키기 위해, 상기 세포 면역요법의 투여 전에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
24. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효과적인 용량은 적어도 60% CD3+ 림프구고갈을 달성하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
    
26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NTLA는 적어도 ACT 시작 12시간 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NTLA는 ACT의 시작 전 약 72시간 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACT는 항암 T 세포 및/또는 항암 NK 세포를 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
29. 제28항에 있어서, 상기 ACT는 입양 T 세포요법인 것을 특징으로 하는 방법.
    
30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 ACT의 시작 전 약 2주 이내에 1일 초과의 기간 동안 방사선요법 또는 화학요법제의 투여를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
    
31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선요법 또는 화학요법제가 환자에게 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
    
32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NTLA는 환자에서 IL-2, IL-7, IL-12 및 IL-15로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 혈장 사이토카인의 증가를 바람직하게는 약 20 pg/ml 이상의 수준으로 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
33. 암, 자가면역, 감염성 질환 환자에서 암, 종양 자가면역 유발 세포 또는 감염원의 살해를 향상시키기 위해 주사 부위 또는 순환계에서 세포 면역요법을 유지하고 세포 면역요법의 장기 생착을 향상시키기 위한 세포 면역요법 전에 투여되는 면역억제제(immunesuppressant)의 용도.
    
34. 제33항에 있어서, 상기 면역억제제는 덱사메타손을 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
    
35. 제34항에 있어서, 상기 면역억제제는 투여되는 용량이 환자 체중 kg 당 약 3.0 내지 약 12.0 mg 덱사메타손 베이스가 되도록 덱사메타손을 함유하는 것을 특징으로 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
    
36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손을 함유하는 면역억제제는 세포 면역요법 전 약 36 내지 약 48 시간 사이에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
    
37. 암을 앓는 환자를 식별하는 단계 및
    세포 면역요법 투여 약 12 내지 약 72 시간 전에 덱사메타손 베이스, 또는 등가 용량의 다른 글루코코르티코이드, 약 3 mg/kg 및 약 26 mg/kg 단일 급성 용량 또는 세포 면역요법 투여 약 12 내지 약 72 시간 전에 약 3mg kg 내지 약 26 mg/kg 의 총 용량을 화학요법 사전컨디셔닝 요법의 하루의 복용과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는 방법으로,
    상기 글루코코르티코이드의 투여는 세포 면역요법으로 환자를 치료하기 전에 수행되고,
    상기 세포 면역요법은 질병과 싸우는 면역계를 돕는데 사용되는 세포 또는 암과 같은 질병과 직접적으로 싸우는 면역 계통 유래의 세포를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
38. 제37항에 있어서, 상기 면역억제제는 덱사메타손을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
39. 제37항에 있어서, 상기 면역억제제는 투여되는 용량이 환자 체중 kg 당 약 3.0 내지 약 12.0 mg 덱사메타손 베이스가 되도록 덱사메타손을 함유하는 것을 특징으로 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱사메타손을 함유하는 면역억제제는 세포 면역요법 전 약 36 내지 약 48 시간 사이에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
41. 제37항에 있어서, 상기 세포독성 림프구고갈요법은 방사선 또는 화학요법인 것을 특징으로 하는 방법
    

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