JP2018508483A - 抗lapモノクローナル抗体による癌の処置 - Google Patents
抗lapモノクローナル抗体による癌の処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018508483A JP2018508483A JP2017537436A JP2017537436A JP2018508483A JP 2018508483 A JP2018508483 A JP 2018508483A JP 2017537436 A JP2017537436 A JP 2017537436A JP 2017537436 A JP2017537436 A JP 2017537436A JP 2018508483 A JP2018508483 A JP 2018508483A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lap
- antibody
- antigen
- binding fragment
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/626—Diabody or triabody
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/475—Assays involving growth factors
- G01N2333/495—Transforming growth factor [TGF]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は2015年1月14日出願のU.S.仮出願No.:62/103,401の米国特許法第119条(e)の下における優先権を主張し、その内容はその全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
技術分野は、抗LAP抗体および癌を処置するための方法に関する。
世界保健機関からのデータによれば、全世界の1千万人が2000年に癌と診断され、600万がそのために死亡した。その上、統計は癌罹患率が世界中で上昇中であるということを示している。例えば、米国において、見通しは、今日生存しているものの50パーセントがそれらの一生の何らかの時点において癌の何らかの形態と診断されるであろうということを示している。
LAPまたは潜在性関連ペプチドはTGF−βのN末端蛋白質部分の分離からもたらされる。LAPは分泌され、細胞外マトリックス中に見出され得る。加えて、LAPは血小板においてもまた発現され得る。重要なことに、本明細書に記載されるように、LAPは活性化した制御性T細胞において見いだされる。本明細書に記載される組成物および方法は、部分的に、抗LAP抗体によって処置されたときに腫瘍成長がより低く、マウスがより長く生存するという発見と、本明細書に記載される抗LAP抗体が、部分的に、TGF−βシグナル伝達を防ぐかもしくは阻害すること(LAP/TGF−b複合体からのTGF−βの放出をブロックすることを包含する)ならびに/または活性化したCD4+およびCD8+制御性T細胞集団両方を枯渇させることによって作用するという発見とに基づく。より具体的には、本明細書において示されているように、抗LAP抗体処置は次のように全身および腫瘍内免疫両方に影響した。(1)腫瘍は細胞傷害性CD8+T細胞の増大した数によって浸潤され、腫瘍内Foxp3Tregは減少した。CD4+およびCD8+腫瘍内T細胞はPD−1、LAG3、およびCD103の減少した発現を有した。(2)末梢においては、IFN−γおよびグランザイムBを発現するCD4+およびCD8+T細胞がそれぞれ増大し、その一方でCD103+T細胞は減少した。最後に、CD103およびPD−L1を発現する免疫寛容誘導性樹状細胞の低減された数があり、その一方でMHCIIは脾臓の骨髄系細胞において上昇した。抗LAP抗体はGBMモデル、メラノーマモデル、および結腸癌腫モデルを包含する種々の癌モデルにおいて有効性を示し、類似の腫瘍内および末梢免疫効果が観察され、癌療法のためのこのアプローチの広範な適用性を示した。それゆえに、本明細書において示されているように、抗LAP抗体は、自然および獲得免疫両方を活性化することと腫瘍特異的免疫を抑制するメカニズムを克服することとによって、全身および腫瘍内免疫応答に強く影響する。結論として、単独療法としてのまたは従来の抗腫瘍モダリティーと組み合わせての抗LAP抗体は、癌の処置のための新規の免疫療法アプローチを表している。
●LAP+T制御性細胞の望ましくない数または活性を特徴とするかまたはそれが関わる疾患または障害の処置、
●腫瘍中の腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞の数または活性を減少させることによる癌の処置であって、使用が、腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞を含む腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含み、それによって、かかる細胞の数または活性が減少すること、
●腫瘍特異的免疫を増大させることによる癌の処置であって、使用が、それが必要な対象にLAP結合剤の治療有効量を投与することを含むこと、
●LAP発現および/または活性が癌または腫瘍特異的免疫の抑制に関連する癌または腫瘍の処置であって、使用が、それが必要な対象にLAP結合剤の治療有効量を投与することを含むこと、
●腫瘍中のCD8+細胞傷害性T細胞の数を増大させることによる、癌または腫瘍の処置であって、使用が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含むこと、
●それが必要な対象において、IFNγを発現する末梢CD4+T細胞を増大させることによる、癌または腫瘍の処置であって、使用が、対象にLAP結合剤を投与することを含むこと、
●それが必要な対象において、グランザイムBを発現する末梢CD8+T細胞を増大させることによる、癌または腫瘍の処置であって、使用が、対象にLAP結合剤を投与することを含むこと、
●腫瘍中のFoxP3+制御性T細胞の数を減少させることによる、癌または腫瘍の処置であって、使用が、対象にLAP結合剤を投与することを含むこと、
●腫瘍中のCD8+および/またはCD4+T細胞による免疫抑制性因子の発現を阻害することによる、癌または腫瘍の処置であって、使用が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含むこと、
●抗腫瘍免疫応答を促進することであって、使用が、腫瘍抗原によって腫瘍の処置が必要な対象にワクチン接種することと対象にLAP結合剤を投与することとを含むこと、
●免疫チェックポイント阻害剤による処置に不応性である癌を処置することであって、使用が、かかる癌を有する対象にLAP結合剤を投与することを含むこと、
●癌を処置することであって、使用が、対象からの腫瘍サンプルを解析してLAP+T制御性細胞の存在を決定することと、LAP+T制御性細胞が存在する場合には、対象にLAP結合剤を投与し、それによって抗腫瘍免疫応答を促進することとを含むこと、
●対象の癌または感染の処置のために、関心の抗原に特異的なメモリーT細胞の形成を促進することであって、使用が、対象にLAP結合剤と関心の抗原とを投与することを含むこと、
のためのLAP結合剤の使用もまた記載される。
本明細書において別様に定義されない限り、本願とのつながりで用いられる科学および技術用語は、本開示が属する分野の業者によって一般に理解される意味を有するものとする。本発明が本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール、および試薬などに限定されず、つまり変わり得るということは理解されるべきである。本明細書において用いられる術語は特定の態様を記載する目的のためのみであり、もっぱら請求項によって定義される本発明の範囲を限定することは意図されていない。免疫学および分子生物学における一般の用語の定義はThe Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18th Edition, published by Merck Research Laboratories, 2006 (ISBN 0-911910-18-2)、Robert S. Porter et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9)、およびRobert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)、Immunology by Werner Luttmann, published by Elsevier, 2006に見いだされ得る。分子生物学における一般の用語の定義はBenjamin Lewin, Genes IX, published by Jones & Bartlett Publishing, 2007 (ISBN-13: 9780763740634)、Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9)、およびRobert A. Meyers (ed.), Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., USA (1982)、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2 ed.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., USA (1989)、Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier Science Publishing, Inc., New York, USA (1986)、またはMethods in Enzymology: Guide to Molecular Cloning Techniques Vol.152, S. L. Berger and A. R. Kimmerl Eds., Academic Press Inc., San Diego, USA (1987)、Current Protocols in Molecular Biology (CPMB) (Fred M. Ausubel, et al. ed., John Wiley and Sons, Inc.)、Current Protocols in Protein Science (CPPS) (John E. Coligan, et. al., ed., John Wiley and Sons, Inc.)、およびCurrent Protocols in Immunology (CPI) (John E. Coligan, et. al., ed. John Wiley and Sons, Inc.)に見いだされ、これらは全てそれらの全体として本明細書に参照によって組み込まれる。
組成物および方法が提供され、それらは、抗LAP抗体によって処置されたときに腫瘍成長がより低く、マウスがより長く生存するという本明細書に記載される発見と、本明細書に記載される抗LAP抗体がTGF−β放出をブロックし、CD4+LAP+T細胞およびCD8+CD103+T細胞を包含する抑制性制御性T細胞集団を枯渇させるという本明細書に記載される発見とに関する。抗LAP抗体を、膠芽腫モデル、メラノーマモデル、および大腸癌モデルを包含する種々の癌モデルにおいて試験し、本明細書に記載されるように類似の腫瘍内および末梢免疫効果が観察された。それゆえに、本明細書において示されているように、部分的に、TGF−β放出をブロックすることと抑制性CD4+T細胞を枯渇させることとによって作用する抗LAP抗体による処置は、自然および獲得免疫両方を活性化することによって全身および腫瘍内免疫応答に強く影響し、腫瘍特異的免疫を抑制するメカニズムを克服する。
LAPおよびTGF−βは1つの前駆体ポリペプチドとして翻訳され、これはフーリンによる細胞内切断を経て、TGF−βからのN末端LAP蛋白質部分の分離をもたらす。TGF−βは、小型潜在型複合体(SLC)を形成することによって直ちにLAPと非共有結合的に再アセンブリされ、これは、TGF−βを、GARP受容体に結合して細胞表面に留まったまたは潜在型TGF−β結合蛋白質1(LTBP−1)へのSLC結合後に細胞外マトリックスに埋め込まれたその不活性形態で保持する。TGF−βは、シグナル伝達を開始するためには特異的シグナルによってその潜在型形態から放出されなければならない。このメカニズムは、必要とされるときに活性なサイトカインの直ちの利用可能性および素早い放出を許すと信じられており、なぜTGF−βが他のサイトカインとは異なって多くの組織において恒常的に発現されているがサイレントであるのかを説明する。
LSTCKTIDMELVKRKRIEAIRGQILSKLRLASPPSQGEVPPGPLPEAVLALYNSTRDRVAGESAEPEPEPEADYYAKEVTRVLMVETHNEIYDKFKQSTHSIYMFFNTSELREAVPEPVLLSRAELRLLRLKLKVEQHVELYQKYSNNSWRYLSNRLLAPSDSPEWLSFDVTGVVRQWLSRGGEIEGFRLSAHCSCDSRDNTLQVDINGFTTGRRGDLATIHGMNRPFLLLMATPLERAQHLQSSRHRR(配列番号1)を有するヒトTGF−β1前駆体ペプチドのアミノ末端ドメイン、例えばNP_001129071.1のアミノ酸21〜302によって記載されるアミノ酸配列
LSTCSTLDMDQFMRKRIEAIRGQILSKLKLTSPPEDYPEPEEVPPEVISIYNSTRDLLQEKASRRAAACERERSDEEYYAKEVYKIDMPPFFPSENAIPPTFYRPYFRIVRFDVSAMEKNASNLVKAEFRVFRLQNPKARVPEQRIELYQILKSKDLTSPTQRYIDSKVVKTRAEGEWLSFDVTDAVHEWLHHKDRNLGFKISLHCPCCTFVPSNNYIIPNKSEELEARFAGIDGTSTYTSGDQKTIKSTRKKNSGKTPHLLLMLLPSYRLESQQTNRRKKR(配列番号2)を有するヒトTGF−β2前駆体ペプチドのアミノ末端ドメイン、例えばNP_003230.1のアミノ酸24〜300によって記載されるアミノ酸配列
LSTCTTLDFGHIKKKRVEAIRGQILSKLRLTSPPEPTVMTHVPYQVLALYNSTRELLEEMHGEREEGCTQENTESEYYAKEIHKFDMIQGLAEHNELAVCPKGITSKVFRFNVSSVEKNRTNLFRAEFRVLRVPNPSSKRNEQRIELFQILRPDEHIAKQRYIGGKNLPTRGTAEWLSFDVTDTVREWLLRRESNLGLEISIHCPCHTFQPNGDILENIHEVMEIKFKGVDNEDDHGRGDLGRLKKQKDHHNPHLILMMIPPHRLDNPGQGGQRKKR(配列番号3)を有するヒトTGF−β3前駆体ペプチドのアミノ末端ドメイン、例えばNP_035707.1のアミノ酸30〜278によって記載されるアミノ酸配列
LSTCKTIDMELVKRKRIEAIRGQILSKLRLASPPSQGEVPPGPLPEAVLALYNSTRDRVAGESADPEPEPEADYYAKEVTRVLMVDRNNAIYEKTKDISHSIYMFFNTSDIREAVPEPPLLSRAELRLQRLKSSVEQHVELYQKYSNNSWRYLGNRLLTPTDTPEWLSFDVTGVVRQWLNQGDGIQGFRFSAHCSCDSKDNKLHVEINGISPKRRGDLGTIHDMNRPFLLLMATPLERAQHLHSSRHRR(配列番号4)を有するマウスTGF−β1前駆体ペプチドのアミノ末端ドメイン、例えばNP_033393.2のアミノ酸21〜302によって記載されるアミノ酸配列
LSTCSTLDMDQFMRKRIEAIRGQILSKLKLTSPPEDYPEPDEVPPEVISIYNSTRDLLQEKASRRAAACERERSDEEYYAKEVYKIDMPSHLPSENAIPPTFYRPYFRIVRFDVSTMEKNASNLVKAEFRVFRLQNPKARVAEQRIELYQILKSKDLTSPTQRYIDSKVVKTRAEGEWLSFDVTDAVQEWLHHKDRNLGFKISLHCPCCTFVPSNNYIIPNKSEELEARFAGIDGTSTYASGDQKTIKSTRKKTSGKTPHLLLMLLPSYRLESQQSSRRKKR(配列番号5)を有するマウスTGF−β2前駆体ペプチドのアミノ末端ドメイン、例えばNP_033394.2のアミノ酸24〜298によって記載されるアミノ酸配列
LSTCTTLDFGHIKKKRVEAIRGQILSKLRLTSPPEPSVMTHVPYQVLALYNSTRELLEEMHGEREEGCTQETSESEYYAKEIHKFDMIQGLAEHNELAVCPKGITSKVFRFNVSSVEKNGTNLFRAEFRVLRVPNPSSKRTEQRIELFQILRPDEHIAKQRYIGGKNLPTRGTAEWLSFDVTDTVREWLLRRESNLGLEISIHCPCHTFQPNGDILENVHEVMEIKFKGVDNEDDHGRGDLGRLKKQKDHHNPHLILMMIPPHRLDSPGQGSQRKKR(配列番号6)を有するマウスTGF−β3前駆体ペプチドのアミノ末端ドメインを、そのいずれかの他の天然に存在するアレル、スプライスバリアント、およびプロセシング形態と一緒に言う。用語「LAP」は、いくつかの態様においては、LAPポリペプチドの末端欠失形態または断片を参照するためにもまた用いられる。LAPのいずれかのかかる形態への参照は、本願においては例えば「LAP(215〜217)」によって同定され得る。LAPの具体的な残基は例えば「LAP(194)」、「配列番号1のアミノ酸194」、または「配列番号1のLAPのCys194」と言われ得る。
ATGAAGTTGTGGCTGAACTGGATTTTCCTTGTAACACTTTTAAATGATATCCAGTGTGAGGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGTTCTCTGAGTCTCTCCTGTGCAGCTTCTGGATTCACCTTCACTGATTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGGAAGGCACTTGAGTGGTTGGGTTTTATTAGAAACAAACCTAATGGTTACACAACAGAGTACAGTGCATCTGTGAAGGGTCGGTTCACCATCTCCAGAGATAATTCCCAAAGCATCCTCTATCTTCAAATGAATGTCCTGAGAGCTGAGGACAGTGCCACTTATTACTGTGCAAGATATACGGGGGGGGGTTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA(配列番号7)
である。
MKLWLNWIFLVTLLNDIQCEVKLVESGGGLVQPGGSLSLSCAASGFTFTDYYMSWVRQPPGKALEWLGFIRNKPNGYTTEYSASVKGRFTISRDNSQSILYLQMNVLRAEDSATYYCARYTGGGYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号8)
である。
ATGATGTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGACTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGCAGATATTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTGATACACTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(配列番号12)
である。
MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRLTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQADIATYFCQQGDTLPWTFGGGTKLEIK(配列番号13)
である。
本明細書において示されるように、抗LAP抗体によって処置されたときに、頭蓋内および皮下GBM腫瘍成長はより低く、マウスはより長く生存する。抗LAP抗体処置は次のように全身および腫瘍内免疫両方にもまた影響した。(1)腫瘍は、細胞傷害性CD8+T細胞の増大した数によって浸潤され、腫瘍内Foxp3Tregは減少した。CD4+およびCD8+腫瘍内T細胞はPD−1、LAG3、およびCD103の減少した発現を有した。(2)末梢においては、IFN−γおよびグランザイムBを発現するCD4+およびCD8+T細胞がそれぞれ増大し、その一方でCD103+T細胞は減少した。最後に、CD103およびPD−L1を発現する免疫寛容誘導性樹状細胞の低減された数があり、その一方でMHCIIは脾臓の骨髄系細胞において上昇していた。抗LAP抗体をメラノーマモデルおよび大腸癌モデルにおいてもまた試験し、類似の腫瘍内および末梢免疫効果が観察された。それゆえに、本明細書において示されているように、LAPの阻害は、自然および獲得免疫両方を活性化することによって全身および腫瘍内免疫応答に強く影響し、腫瘍特異的免疫を抑制するメカニズムを克服する。結論として、単独療法としてのまたは従来の抗腫瘍モダリティーと組み合わされてのLAP結合剤は、種々の癌(脳腫瘍、メラノーマ、および大腸癌を包含するが、これに限定されない)の処置のための新規の免疫療法アプローチを表す。
1. LAPに特異的に結合する単離された抗LAP(潜在性関連ペプチド)抗体またはその抗原結合断片であって、
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
d.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
e.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および
f.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3、
からなる群から選択される1つ以上の重および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む。
2. パラグラフ1の単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、重鎖相補性決定領域(CDR)の
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1と、
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2と、
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3と、
を含む。
3. パラグラフ1〜2のいずれか1つの単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、軽鎖相補性決定領域(CDR)の
a.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1と、
b.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2と、
c.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3と、
を含む。
4. パラグラフ1〜2のいずれか1つの単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、相補性決定領域(CDR)の
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1と、
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2と、
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3と、
d.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1と、
e.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2と、
f.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3と、
を含む。
5. パラグラフ1〜4のいずれか1つの単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖を含む。
6. パラグラフ1〜5のいずれか1つの単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、配列番号13の配列を有する軽鎖を含む。
7. LAPに特異的に結合する単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
d.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
e.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および
f.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3、
を含む。
8. LAPに特異的に結合する単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
からなる群から選択される1つ以上の重鎖相補性決定領域(CDR)を含む。
9. LAPに特異的に結合する単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、
a.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
b.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および
c.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3、
からなる群から選択される1つ以上の軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む。
10. パラグラフ1〜9のいずれか1つの単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、抗体がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、コンポジットヒトもしくは完全ヒト抗体、または二重抗体、あるいはその抗原結合断片である。
11. パラグラフ1〜10のいずれか1つの単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、抗体断片がFab断片、Fab’断片、Fd断片、Fd’断片、Fv断片、dAb断片、F(ab’)2断片、一本鎖断片、ダイアボディ、またはリニア抗体である。
12. パラグラフ1〜10のいずれか1つの単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、抗体またはその抗体断片がヒトアクセプターフレームワークを含む。
13. LAP結合剤とTGF−βシグナル伝達の阻害剤とを含む組成物。
14. パラグラフ13の組成物であって、LAP結合剤が抗LAP抗体またはその抗原結合断片を含む。
15. パラグラフ14の組成物であって、抗体がモノクローナル抗体である。
16. パラグラフ14の組成物であって、抗体がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
17. パラグラフ14の組成物であって、抗LAP抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のものから選択される。
18. パラグラフ13の組成物であって、TGF−βシグナル伝達の阻害剤が、TGF−βまたはその受容体に結合する抗体またはその抗原結合断片、二本鎖RNAまたは二本鎖RNAをコードする核酸、アプタマー、および小分子からなる群から選択される。
19. パラグラフ18の組成物であって、小分子が、4−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]ベンズアミド(SB431542)、N−(オキサン−4−イル)−4−[4−(5−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド(GW788388)、4−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−キノリン(LY364947)、および2−(3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン(「ALK5阻害剤II」)からなる群から選択される。
20. LAP結合剤と免疫調節または化学療法剤とを含む組成物。
21. パラグラフ20の組成物であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
22. パラグラフ21の組成物であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
23. パラグラフ21の組成物であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
24. パラグラフ21の組成物であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
25. パラグラフ20の組成物であって、免疫調節剤が免疫チェックポイントモジュレーターを含む。
26. パラグラフ25の組成物であって、免疫チェックポイントモジュレーターが、PD−1、PD−L1、PDL2、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、および/またはCD103からなる群から選択されるポリペプチドの効果を調節する。
27. パラグラフ20の組成物であって、免疫調節剤が腫瘍抗原ワクチンを含む。
28. パラグラフ27の組成物であって、腫瘍抗原ワクチンが樹状細胞腫瘍抗原ワクチンを含む。
29. TGF−βと複合体化したときのLAPに結合し、LAP/TGF−β複合体からのTGF−βの放出を阻害する、抗体またはその抗原結合断片。
30. パラグラフ29の組成物であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
31. パラグラフ29の組成物であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
32. パラグラフ29の組成物であって、抗体またはその抗原結合断片が、パラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
33. パラグラフ29の抗体または抗原結合断片であって、TGF−βへのLAPの結合によって形成されるエピトープに結合する。
34. パラグラフ29の抗体または抗原結合断片であって、パラグラフ7の抗体のCDRを含む。
35. パラグラフ1〜34のいずれか1つの組成物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
36. 対象におけるLAP+T制御性細胞の集団の数または活性を減少させる方法であって、方法が、対象にLAP結合剤を投与することを含み、それによって集団の数または活性が減少する。
37. パラグラフ36の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
38. パラグラフ37の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
39. パラグラフ37の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
40. パラグラフ37の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
41. パラグラフ36の方法であって、LAP結合剤が細胞傷害性薬にコンジュゲーションされる。
42. 腫瘍中の腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞の数または活性を減少させる方法であって、方法が、腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞を含む腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含み、それによってかかる細胞の数または活性が減少する。
43. パラグラフ42の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
44. パラグラフ43の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
45. パラグラフ43の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
46. パラグラフ43の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
47. パラグラフ42の方法であって、LAP結合剤が細胞傷害性薬にコンジュゲーションされる。
48. 腫瘍特異的免疫を増大させる方法であって、それが必要な対象にLAP結合剤の治療有効量を投与することを含む。
49. パラグラフ48の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
50. パラグラフ49の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
51. パラグラフ49の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
52. パラグラフ49の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
53. LAP発現および/または活性が癌または腫瘍特異的免疫の抑制に関連する癌または腫瘍を処置する方法であって、それが必要な対象にLAP結合剤の治療有効量を投与することを含む。
54. パラグラフ53の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
55. パラグラフ54の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
56. パラグラフ54の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
57. パラグラフ54の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
58. 腫瘍中のCD8+細胞傷害性T細胞の数を増大させる方法であって、方法が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む。
59. パラグラフ58の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
60. パラグラフ59の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
61. パラグラフ59の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
62. パラグラフ59の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
63. それが必要な対象において、IFNγを発現する末梢CD4+T細胞を増大させる方法であって、方法が、対象にLAP結合剤を投与することを含む。
64. パラグラフ63の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
65. パラグラフ64の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
66. パラグラフ64の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
67. パラグラフ64の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
68. それが必要な対象において、グランザイムBを発現する末梢CD8+T細胞を増大させる方法であって、方法が、対象にLAP結合剤を投与することを含む。
69. パラグラフ68の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
70. パラグラフ69の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
71. パラグラフ69の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
72. パラグラフ69の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
73. 腫瘍中のFoxP3+制御性T細胞の数を減少させる方法であって、方法が、対象にLAP結合剤を投与することを含む。
74. パラグラフ73の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
75. パラグラフ74の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
76. パラグラフ74の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
77. パラグラフ74の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
78. 腫瘍中のCD8+および/またはCD4+T細胞による免疫抑制性因子またはマーカーの発現を阻害する方法であって、方法が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む。
79. パラグラフ78の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
80. パラグラフ79の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
81. パラグラフ79の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
82. パラグラフ79の方法であって、抗体またはその抗原結合断片が、パラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
83. パラグラフ78の方法であって、免疫抑制性因子またはマーカーがPD−1、LAG−3、およびCD103の1つ以上を含む。
84. 抗腫瘍免疫応答を促進する方法であって、方法が、腫瘍抗原によって腫瘍の処置が必要な対象にワクチン接種することと、対象にLAP結合剤を投与することとを含む。
85. パラグラフ84の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
86. パラグラフ85の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
87. パラグラフ85の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
88. パラグラフ85の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
89. 免疫チェックポイント阻害剤による処置に不応性である癌を処置する方法であって、方法が、かかる癌を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む。
90. パラグラフ89の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
91. パラグラフ90の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
92. パラグラフ90の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
93. パラグラフ90の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
94. パラグラフ89の方法であって、免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。
95. パラグラフ89の方法であって、癌が膠芽腫、大腸癌腫、またはメラノーマである。
96. パラグラフ89の方法であって、LAP結合剤による処置の前に、癌がPD−1またはPD−L1阻害剤に不応性である。
97. 癌を処置するための方法であって、方法が、対象からの腫瘍サンプルを解析してLAP+T制御性細胞の存在を決定することと、LAP+T制御性細胞が存在する場合には、対象にLAP結合剤を投与し、それによって抗腫瘍免疫応答を促進することとを含む。
98. パラグラフ97の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
99. パラグラフ97の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
100. パラグラフ97の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
101. パラグラフ97の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
102. 癌患者の集団から、その癌がLAP結合剤による療法に応答する可能性が高い患者を選択する方法であって、方法が、患者からの腫瘍サンプルをLAP+T制御性細胞の存在について解析することを含み、LAP+T制御性細胞が患者の腫瘍中に存在することが見いだされた場合には、患者の腫瘍はLAP結合剤による療法に応答する可能性が高いとして同定される。
103. パラグラフ102の方法であって、LAP+T制御性細胞が前記の腫瘍中に見いだされたときに、その患者にLAP結合剤を投与することと、LAP+T制御性細胞が前記の腫瘍中に見いだされないときに、患者にLAP結合剤以外の免疫調節または抗腫瘍剤を投与することとをさらに含む。
104. パラグラフ102または103の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
105. パラグラフ104の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
106. パラグラフ104の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである。
107. パラグラフ104の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
108. パラグラフ102の方法であって、LAP+T制御性細胞の存在についての患者からの腫瘍サンプルの解析が、存在するLAP+T制御性細胞の量の定量的測定と、LAP+T制御性細胞が存在することが見いだされたときには、それらの量を参照と比較することとを含み、LAP+T制御性細胞のより高い相対的なレベルを有する腫瘍は、LAP結合剤による療法に応答する可能性がより高いとして同定される。
109. パラグラフ103の方法であって、免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤を含む。
110. パラグラフ103の方法であって、抗腫瘍剤がガンマ放射線または化学療法剤を含む。
111. それが必要な対象において、関心の抗原に特異的なメモリーT細胞の形成を促進する方法であって、方法が、対象にLAP結合剤と関心の抗原とを投与することを含む。
112. パラグラフ111の方法であって、LAP結合剤の投与後に、CD44+および/またはIL7R+T細胞が増大する。
113. パラグラフ111の方法であって、関心の抗原が、腫瘍抗原または感染性病原体によって発現される抗原を含む。
114. パラグラフ113の方法であって、腫瘍抗原が樹状細胞ワクチンとして投与される。
115. パラグラフ111の方法であって、LAP結合剤が抗体またはその抗原結合断片を含む。
116. パラグラフ115の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
117. パラグラフ115の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がキメラ、ヒト化、または完全ヒトである。
118. パラグラフ115の方法であって、抗体またはその抗原結合断片がパラグラフ1〜12のいずれか1つの抗体組成物を含む。
119. LAP+T制御性細胞の望ましくない数または活性を特徴とするかまたはそれが関わる疾患または障害を処置するためのLAP結合剤の使用。
120. 腫瘍中の腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞の数または活性を減少させるためのLAP結合剤の使用であって、使用が、腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞を含む腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含み、それによってかかる細胞の数または活性が減少する。
121. 腫瘍特異的免疫を増大させるためのLAP結合剤の使用であって、使用が、それが必要な対象にLAP結合剤の治療有効量を投与することを含む。
122. LAP発現および/または活性が癌または腫瘍特異的免疫の抑制に関連する癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、それが必要な対象にLAP結合剤の治療有効量を投与することを含む。
123. 腫瘍中のCD8+細胞傷害性T細胞の数を増大させることによる、癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む。
124. それが必要な対象においてIFNγを発現する末梢CD4+T細胞を増大させることによる、癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、対象にLAP結合剤を投与することを含む。
125. それが必要な対象においてグランザイムBを発現する末梢CD8+T細胞を増大させることによる、癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、対象にLAP結合剤を投与することを含む。
126. 腫瘍中のFoxP3+制御性T細胞の数を減少させることによる、癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、対象にLAP結合剤を投与することを含む。
127. 腫瘍中のCD8+および/またはCD4+T細胞による免疫抑制性因子の発現を阻害することによる、癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む。
128. 抗腫瘍免疫応答を促進するためのLAP結合剤の使用であって、使用が、腫瘍抗原によって腫瘍の処置が必要な対象にワクチン接種することと、対象にLAP結合剤を投与することとを含む。
129. 免疫チェックポイント阻害剤による処置に不応性である癌を処置するためのLAP結合剤の使用であって、使用が、かかる癌を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む。
130. 癌を処置するためのLAP結合剤の使用であって、使用が、対象からの腫瘍サンプルを解析してLAP+T制御性細胞の存在を決定することと、LAP+T制御性細胞が存在する場合には、対象にLAP結合剤を投与し、それによって抗腫瘍免疫応答を促進することとを含む。
131. 対象において、癌または感染の処置のために、関心の抗原に特異的なメモリーT細胞の形成を促進する、LAP結合剤の使用であって、使用が、対象にLAP結合剤と関心の抗原とを投与することを含む。
132. パラグラフ13〜32のいずれか1つの組成物、またはパラグラフ36〜118のいずれか1つの方法、またはパラグラフ119〜131のいずれか1つの使用であって、LAP結合剤が、配列番号1〜3のいずれか1つに示される配列を有するLAP分子に特異的に結合する。
133. パラグラフ13〜28のいずれか1つの組成物、またはパラグラフ37、43、49、54、59、64、69、74、79、85、90、98、104、もしくは115のいずれか1つの方法であって、抗体またはその抗原結合断片がLAPリガンド相互作用部位に結合する。
134. パラグラフ133の組成物または方法であって、LAPリガンド相互作用部位が、成熟TGFβと相互作用する部位、インテグリンと相互作用する部位、および/または潜在型TGFβ結合蛋白質(LTBP)と相互作用する部位である。
135. パラグラフ1〜28のいずれか1つの組成物、またはパラグラフ36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97、102、111のいずれか1つの方法、またはパラグラフ119〜131のいずれか1つの使用であって、LAP結合剤が、TGF−βと複合体化したLAPに結合し、複合体からのTGF−βの放出を阻害する。
136. パラグラフ15、22、30のいずれか1つの組成物、またはパラグラフ38、44、50、55、60、65、70、75、80、86、91、99、105、もしくは116のいずれか1つの方法であって、モノクローナル抗体が、TW4-9E7、TW4-5A8、TW4-3E5、TW4-4E5、TW4-12B12、TW4-13B12、TW4-1G12、TW4-3G5、TW4-2F8、TW4-6H10、TW4-1G2、TW4-1E1、TW4-16F4、TW4-8F10、TW4-3H6、TW4-2C9、TW7-16B4、TW7-28G11、TW7-7H4、およびTW7-20B9から選択されるハイブリドーマクローンのいずれか1つによって産生される。
137. パラグラフ13、20、もしくは35のいずれか1つの組成物、またはパラグラフ36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97、102、111のいずれか1つの方法、またはパラグラフ119〜131のいずれか1つの使用であって、LAP結合剤が小分子阻害剤、薬剤、または化合物である。
138. パラグラフ13、20、もしくは35のいずれか1つの組成物、またはパラグラフ36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97、102、111のいずれか1つの方法、またはパラグラフ119〜131のいずれか1つの使用であって、LAP結合剤が、LAPと結合または物理的に相互作用するRNAまたはDNAアプタマーである。
139. パラグラフ36〜101、111〜118のいずれか1つの方法またはパラグラフ120〜131のいずれか1つの使用であって、対象が癌を有するか、またはそれと診断されている。
140. パラグラフ139の方法または使用であって、対象は脳腫瘍、メラノーマ、もしくは大腸癌を有するか、またはそれと診断されている。
141. パラグラフ140の方法または使用であって、脳腫瘍が膠芽腫である。
142. パラグラフ36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97、111のいずれか1つの方法またはパラグラフ119〜131のいずれか1つの使用であって、方法が、対象に抗癌療法、化学療法、または免疫調節剤を投与することをさらに含む。
143. パラグラフ142の方法または使用であって、免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤を含む。
144. パラグラフ143の方法または使用であって、免疫チェックポイント阻害剤が次のPD1、PDL1、PDL2、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、および/またはCD103の1つ以上に結合する。
145. パラグラフ143の方法または使用であって、免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、MK-3475、MPDL3280A、MEDI0680、MEDI4736、AMP-224、およびMSB0010718Cから選択されるPD1、PDL1、および/またはPDL2阻害剤である。
146. パラグラフ142の方法または使用であって、方法が、対象に腫瘍または癌抗原を投与することをさらに含む。
147. パラグラフ146の方法または使用であって、方法が、樹状細胞(DC)ワクチン接種と同時にまたは組み合わせでLAP結合剤を投与することを含む。
148. パラグラフ24の方法であって、LAP結合剤が、パラグラフ1〜11のいずれか1つの単離された抗体もしくはその抗原結合断片またはパラグラフ12の医薬組成物である。
149. パラグラフ13、20、もしくは35のいずれか1つの組成物、またはパラグラフ36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97、102、111のいずれか1つの方法、またはパラグラフ119〜131のいずれか1つの使用であって、LAP結合剤がパラグラフ1〜11のいずれか1つの単離された抗体もしくはその抗原結合断片またはパラグラフ12の医薬組成物である。
例1
膜に結合したLAP発現は、頭部および頸部癌患者の腫瘍からのFOXP3+CD4+リンパ球において上方制御されていた。LAP+CD4+リンパ球は、大腸癌(CRC)患者の血液および腫瘍両方において増強されたサプレッサーT細胞として見いだされた。血液由来LAP+CD4+サブセットは、ナイーブT細胞の増殖をTGF−β依存的な様式で抑制する。大腸癌においては、腫瘍内CD4+FOXP3−制御性T細胞の30%がLAPおよびLAG陽性である。それらはIL−10を分泌し、膜に結合したTGF−βを産生する。IFN−γは血液中ではvs.LAP陰性T細胞でLAP陽性においてわずかにより高いが、腫瘍浸潤LAP陽性Tリンパ球(LAP+TIL)はLAP−TILと比較してIFN−γの有意により低い量およびより高いIL−10を分泌する。興味深いことに、これらのCD4+LAP+TILはCD4+LAP−細胞よりも50倍抑制性であることが見いだされ、これは部分的にTGF−βに依存的であった。
CD4+LAP+T細胞の重要な制御上の役割に鑑みて、我々は細胞表面に発現したLAPを認識するモノクローナル抗LAP抗体を開発した。我々は、インビボのCD4+LAP+T細胞を枯渇させかつTGF−β放出をブロックするマウスおよびヒト特異的モノクローナル抗LAP抗体両方を作製した。本明細書に記載されている我々の結果は、同系モデルにおいて、メラノーマ、GBM、およびCRC腫瘍成長の減少におけるマウス抗体の有効性を示している(図55A〜55N)。具体的には、B16同所腫瘍モデルを抗LAPによって処置した(28G11クローン、図55A、55B)。加えて、我々は、GBM/GL261モデル、同所/頭蓋内および皮下モデル両方において抗LAPを試験した。頭蓋内モデルを16B4によって処置し(図55C〜55F)、皮下モデルを16B4(図55G)または28G11(図55H)いずれかによって処置した。最後に、大腸癌腫(CRC)モデルを28G11(図55I〜55N)または16B4(示していない)によって処置した。AOM/DSSによって誘導された同所(図55I〜55K)および皮下MC38(図55L)およびCT26(図55M、55N)CRCモデルを抗LAPによって処置した。全ての腫瘍モデルにおいて、抗LAP処置は治療効果をもたらした。それゆえに、抗LAP抗体は、LAPによって媒介される免疫抑制をメラノーマ、GBM、およびCRCのモデルにおいてブロックするために用いられ得る。
我々は、抗LAP抗体TW7-28G11(図58A)またはTW7-16B4(図39)いずれかによる処置が、非競合抗LAPクローンを用いるそれらの細胞の検出によって示されるマウスのCD4+LAP+T細胞の低減された蓄積をもたらすということを見いだした(図58A)。これらの結果は、抗LAP処置がインビボのCD4+LAP+T細胞の枯渇に至るということを示している。近年の研究は、種々の免疫細胞によって発現されたLAPが免疫抑制を媒介し得るということを示している。フローサイトメトリー解析を用いて,我々は、B16メラノーマから単離されたLAP+CD4+T細胞が免疫抑制マーカーFoxP3、LAG3、PD1、PD−L1、Tim3、CD103のより高レベルを発現するということを見いだし(図58B)、これらの細胞について抑制能力を示唆した。癌におけるLAP+CD4+T細胞の抑制特性を評価するために、我々はB16腫瘍保有マウスの脾臓(アッセイのためのLAP+細胞の十分量を提供する)からLAP+CD4+細胞をソーティングし、それらをDCの存在下においてナイーブCD4+T細胞と共培養した。我々は、抑制細胞が追加されなかった条件と比較して、LAP+CD4+T細胞の存在下においてナイーブT細胞のほぼ2倍低減された増殖を観察した(図58C)。負のコントロールとして我々はLAP−CD4+T細胞を用い、これはおそらくFoxP3+T細胞の存在ゆえにT細胞増殖をわずかにのみ減少させた。興味深いことに、B16メラノーマを保有するマウスの脾臓または流入領域リンパ節(dLN)いずれかから単離されたCD4+LAP+T細胞は、抗LAP処置後に低減された抑制特性を有した(図58D)。マウスをTW7-28G11によって処置し、CD4+LAP+T細胞をTW7-16B4クローンによってソーティングした。
LAP+免疫細胞(αβ+およびγδ+Tリンパ球;CD11b+およびCD11c+骨髄系細胞)の表現型を調べるために、LAP+vs.LAP−免疫細胞の遺伝子プロファイリングを、我々が早くに示したようにNanostringに基づく炎症アレイを使用し、それから具体的な遺伝子の発現をqRT−PCRによって検証することによって行う(例えばTGF−β、TNF−α、IL−10、およびIL−12)。炎症関連および制御遺伝子(例えば、T細胞におけるIFN−γ、GRZB、CD107a、IL−10、FoxP3、および骨髄系細胞におけるPD−L1、CD39、CD103)の蛋白質レベルを、休止および刺激条件下においてフローサイトメトリーおよびELISAによって決定する。骨髄系細胞の抗原提示ポテンシャルを評価するために、MHCI、MHCII、CD80、CD86、およびCD40のレベルを測定する。これらの研究を異なる疾患ステージにおいて行って、どのようにLAP発現および細胞表現型が疾患進行にリンクするのかを決定する。
膜に結合したLAPを発現する免疫細胞の機能を研究するために、T細胞機能に影響するそれらの能力を決定する。Tリンパ球および骨髄系細胞を調べる。次のパラメータを試験して、対応するLAP+およびLAP−細胞の抑制能力を解析する。a)リンパ球の機能:LAP+vs.LAP−T細胞の存在下におけるT細胞増殖(αβ+およびγδ+Tリンパ球両方)をエクスビボで調べる。OT-IIマウス(OVA-TCR Tg)を用い、非特異的応答T細胞活性化(抗CD3による)および抗原特異的活性化(オボアルブミンによる)を用いるアッセイの2つの型を行う。
我々の結果は、抗LAP抗体が末梢グリオーマモデルにおいて腫瘍成長を排除するということを示しており、それらが頭蓋内GBMモデルにおいて生存を増大させ得るということを示している(図55C〜55H)。我々のラボにおいて開発された抗LAP抗体が免疫系に及ぼす効果と、この調節が頭蓋内GBMモデルにおいて治療効果を有するかどうかとを体系的に評価する。
どのように抗LAPが免疫系に影響するのかを研究するために、ナイーブおよび頭蓋内腫瘍を保有するGBMマウスをi.p.の抗LAPおよびIC抗体によって1日おきに3週間処置する。脾臓および腫瘍を摘出し、獲得および自然免疫応答を調べる。抗LAP抗体が獲得および自然免疫応答両方に及ぼす効果を決定する。
GBM関連の免疫抑制を標的化する抗体が処置として用いられ得る。我々のラボで作製された抗LAP抗体を用いて、GBMにおけるそれらの治療ポテンシャルを試験する。
我々は、頭蓋内GBMを保有しかつ抗LAPによって処置されたマウスにおいて、腫瘍浸潤T細胞がメモリーマーカー(IL7RおよびCD44、図67)のより高レベルを発現するということを見いだした。これらの結果に基づいて、我々は、抗LAPが免疫メモリーを増強し、腫瘍関連抗原を発現するDCワクチンによる事前接種から利し得るという仮説を立てた。我々は、オボアルブミンをローディングした樹状細胞をマウスに事前接種することと、抗LAP(16B4クローン)によってマウスを処置することと、1週間後に頭蓋内腫瘍(GL261-OVA)を注射することとによって、この仮説を試験した(図60A)。我々はMRIイメージングおよび生存によって疾患発生を追跡した。抗LAPによって処置された全てのマウスは腫瘍を生じなかったが、5匹のIC処置されたマウスのうち4匹はGBMを生じ、屠殺されねばならず、それゆえに我々の仮説を支持した(図60B、60C)。長期免疫を試験するために、残りのマウスを3ヶ月後に皮下GL261-OVAによって再チャレンジした。これらのマウスは腫瘍を生じず、それらがこの腫瘍に対する免疫メモリーを保っているということを示した。抗LAP処置されたマウスはIL7Rのより高レベルを発現し(図60D、60E)、四量体シグナルはナイーブマウスまたはICによって処置されたマウスと比較してCD8+T細胞においてより高く(図60F)、抗LAPがCD8+腫瘍抗原特異的T細胞を増大させるということを示唆した。これらの観察は、抗LAPの28G11クローンによって処置されたメラノーマモデルにおける類似の観察によって支持された(図61)。それゆえに、抗LAPは免疫メモリーを増強し得、可能性として、腫瘍関連抗原による付随的なワクチン接種から利するであろう。
抗LAP抗体コンストラクトの調製
トータルRNAを、TRIZOL(登録商標)試薬(Thermo Fisher Scientific)を用いて、TRIZOL(登録商標)試薬の技術マニュアルに従ってTW7-28G11ハイブリドーマ細胞から単離した。トータルRNAをアガロースゲル電気泳動によって解析した。
Claims (149)
- LAPに特異的に結合する、単離された抗LAP(潜在性関連ペプチド)抗体またはその抗原結合断片であって、以下からなる群から選択される1つ以上の重および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、前記単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片:
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2;
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3;
d.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;
e.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;および
f.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3。 - 重鎖相補性決定領域(CDR):
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR;および
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3
を含む、請求項1に記載の単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片。 - 軽鎖相補性決定領域(CDR):
a.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;
b.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;および
c.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3
を含む、請求項1または2に記載の単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片。 - 相補性決定領域(CDR):
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2;
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3;
d.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;
e.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;および
f.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3
を含む、請求項1または2に記載の単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号13の配列を有する軽鎖を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片。
- LAPに特異的に結合する、単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、以下:
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2;
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3;
d.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;
e.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;および
f.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3
を含む、前記単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片。 - LAPに特異的に結合する、単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、以下からなる群から選択される1つ以上の重鎖相補性決定領域(CDR)を含む、前記単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片:
a.配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;
b.配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2;および
c.配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3。 - LAPに特異的に結合する、単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片であって、以下からなる群から選択される1つ以上の軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、前記単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片:
a.配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;
b.配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;および
c.配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3。 - 抗体が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、コンポジットヒトもしくは完全ヒト抗体、または二重抗体、あるいはその抗原結合断片である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体断片が、Fab断片、Fab’断片、Fd断片、Fd’断片、Fv断片、dAb断片、F(ab’)2断片、一本鎖断片、ダイアボディ、またはリニア抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体またはその抗体断片が、ヒトアクセプターフレームワークを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離された抗LAP抗体またはその抗原結合断片。
- LAP結合剤およびTGF−βシグナル伝達の阻害剤を含む、組成物。
- LAP結合剤が、抗LAP抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項13に記載の組成物。
- 抗体が、モノクローナル抗体である、請求項14に記載の組成物。
- 抗体が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項14に記載の組成物。
- 抗LAP抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12に記載のものから選択される、請求項14に記載の組成物。
- TGF−βシグナル伝達の阻害剤が、TGF−βまたはその受容体に結合する抗体またはその抗原結合断片、二本鎖RNAまたは二本鎖RNAをコードする核酸、アプタマー、および小分子からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 小分子が、4−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]ベンズアミド(SB431542)、N−(オキサン−4−イル)−4−[4−(5−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド(GW788388)、4−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−キノリン(LY364947)、および2−(3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン(「ALK5阻害剤II」)からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- LAP結合剤と免疫調節または化学療法剤とを含む、組成物。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項20に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項21に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項21に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項21に記載の組成物。
- 免疫調節剤が、免疫チェックポイントモジュレーターを含む、請求項20に記載の組成物。
- 免疫チェックポイントモジュレーターが、PD−1、PD−L1、PDL2、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、および/またはCD103からなる群から選択されるポリペプチドの効果を調節する、請求項25に記載の組成物。
- 免疫調節剤が、腫瘍抗原ワクチンを含む、請求項20に記載の組成物。
- 腫瘍抗原ワクチンが、樹状細胞腫瘍抗原ワクチンを含む、請求項27に記載の組成物。
- TGF−βと複合体化したときのLAPに結合し、LAP/TGF−β複合体からのTGF−βの放出を阻害する、抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項29に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項29に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項29に記載の組成物。
- LAPのTGF−βへの結合によって形成されるエピトープに結合する、請求項29に記載の抗体または抗原結合断片。
- 請求項7に記載の抗体のCDRを含む、請求項29に記載の抗体または抗原結合断片。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の組成物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 対象におけるLAP+T制御性細胞の集団の数または活性を減少させる方法であって、方法が、対象にLAP結合剤を投与し、それによって集団の数または活性が減少することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項36に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項37に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項37に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項37に記載の方法。
- LAP結合剤が、細胞傷害性薬にコンジュゲーションされる、請求項36に記載の方法。
- 腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞の腫瘍中の数または活性を減少させる方法であって、方法が、腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞を含む腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与し、それによってかかる細胞の数または活性が減少することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項42に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項43に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項43に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項43に記載の方法。
- LAP結合剤が、細胞傷害性薬にコンジュゲーションされる、請求項42に記載の方法。
- LAP結合剤の治療有効量の投与を、それが必要な対象に行うことを含む、腫瘍特異的免疫を増大させる方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項48に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項49に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項49に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項49に記載の方法。
- LAP結合剤の治療有効量の投与を、それが必要な対象に行うことを含む、LAP発現および/または活性が、癌または腫瘍特異的免疫の抑制に関連する、癌または腫瘍を処置する方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項53に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項54に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項54に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項54に記載の方法。
- 腫瘍中のCD8+細胞傷害性T細胞の数を増大させる方法であって、方法が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項58に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項59に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項59に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項59に記載の方法。
- IFNγを発現する末梢CD4+T細胞の増大を、それが必要な対象において行う方法であって、方法が、対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項63に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項64に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項64に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項64に記載の方法。
- グランザイムBを発現する末梢CD8+T細胞の増大を、それが必要な対象において行う方法であって、方法が、対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項68に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項69に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項69に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項69に記載の方法。
- 腫瘍中のFoxP3+制御性T細胞の数を減少させる方法であって、方法が、対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項73に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項74に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項74に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項74に記載の方法。
- 腫瘍中のCD8+および/またはCD4+T細胞による免疫抑制性因子またはマーカーの発現を阻害する方法であって、方法が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項78に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項79に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項79に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項79に記載の方法。
- 免疫抑制性因子またはマーカーが、PD−1、LAG−3、およびCD103の1つ以上を含む、請求項78に記載の方法。
- 抗腫瘍免疫応答を促進する方法であって、方法が、腫瘍抗原によって腫瘍の処置が必要な対象にワクチン接種すること、および対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項84に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項85に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項85に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項85に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤による処置に不応性である癌を処置する方法であって、方法が、かかる癌を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項89に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項90に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項90に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項90に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項89に記載の方法。
- 癌が、膠芽腫、大腸癌腫、またはメラノーマである、請求項89に記載の方法。
- 癌が、LAP結合剤による処置の前は、PD−1またはPD−L1阻害剤に不応性である、請求項89に記載の方法。
- 癌を処置するための方法であって、方法が、対象からの腫瘍サンプルを解析してLAP+T制御性細胞の存在を決定すること、および、LAP+T制御性細胞が存在する場合には、対象にLAP結合剤を投与し、それによって抗腫瘍免疫応答を促進することを含む、前記方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項97に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項97に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項97に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項97に記載の方法。
- 癌患者の集団から、その癌がLAP結合剤による療法に応答する可能性が高い患者を選択する方法であって、方法が、患者からの腫瘍サンプルをLAP+T制御性細胞の存在について解析することを含み、ここでLAP+T制御性細胞が患者の腫瘍中に存在することが見いだされた場合には、患者の腫瘍が、LAP結合剤による療法に応答する可能性が高いものとして同定される、前記方法。
- LAP+T制御性細胞が腫瘍中に見いだされたときには、その患者にLAP結合剤を投与すること、および、LAP+T制御性細胞が該腫瘍中に見いだされないときには、患者にLAP結合剤以外の免疫調節剤または抗腫瘍剤を投与することをさらに含む、請求項102に記載の方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項102または103に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項104に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、または完全ヒトである、請求項104に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項104に記載の方法。
- 患者からの腫瘍サンプルの、LAP+T制御性細胞の存在についての解析が、存在するLAP+T制御性細胞の量の定量的測定、および、LAP+T制御性細胞が存在することが見いだされたときには、それらの量を参照と比較することを含み、ここでLAP+T制御性細胞のより高い相対的なレベルを有する腫瘍が、LAP結合剤による療法に応答する可能性がより高いものとして同定される、請求項102に記載の方法。
- 免疫調節剤が、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項103に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、ガンマ放射線または化学療法剤を含む、請求項103に記載の方法。
- 関心の抗原に特異的なメモリーT細胞の形成の促進を、それが必要な対象において行う方法であって、方法が、対象にLAP結合剤と関心の抗原とを投与することを含む、前記方法。
- CD44+および/またはIL7R+T細胞が、LAP結合剤の投与後に増大する、請求項111に記載の方法。
- 関心の抗原が、腫瘍抗原または感染性病原体によって発現される抗原を含む、請求項111に記載の方法。
- 腫瘍抗原が、樹状細胞ワクチンとして投与される、請求項113に記載の方法。
- LAP結合剤が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項111に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項115に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、キメラ、ヒト化、または完全ヒトである、請求項115に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体組成物を含む、請求項115に記載の方法。
- LAP+T制御性細胞の望ましくない数または活性を特徴とするかまたはそれが関わる疾患または障害を処置するための、LAP結合剤の使用。
- 腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞の腫瘍中の数または活性を減少させるためのLAP結合剤の使用であって、使用が、腫瘍に浸潤した免疫抑制性T細胞を含む腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与し、それによってかかる細胞の数または活性が減少することを含む、前記使用。
- 腫瘍特異的免疫を増大させるためのLAP結合剤の使用であって、使用が、LAP結合剤の治療有効量の投与を、それが必要な対象に行うことを含む、前記使用。
- LAP発現および/または活性が、癌または腫瘍特異的免疫の抑制に関連する癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、LAP結合剤の治療有効量の投与を、それが必要な対象に行うことを含む、前記使用。
- 腫瘍中のCD8+細胞傷害性T細胞の数を増大させることによる、癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記使用。
- IFNγを発現する末梢CD4+T細胞を増大させることによる、癌または腫瘍の処置を、それが必要な対象において行うためのLAP結合剤の使用であって、使用が、対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記使用。
- グランザイムBを発現する末梢CD8+T細胞を増大させることによる、癌または腫瘍の処置を、それが必要な対象において行うためのLAP結合剤の使用であって、使用が、対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記使用。
- 腫瘍中のFoxP3+制御性T細胞の数を減少させることによる、癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記使用。
- 腫瘍中のCD8+および/またはCD4+T細胞による免疫抑制性因子の発現を阻害することによる、癌または腫瘍の処置のためのLAP結合剤の使用であって、使用が、腫瘍を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記使用。
- 抗腫瘍免疫応答を促進するためのLAP結合剤の使用であって、使用が、腫瘍抗原によって腫瘍の処置が必要な対象にワクチン接種すること、および、対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記使用。
- 免疫チェックポイント阻害剤による処置に不応性である癌を処置するためのLAP結合剤の使用であって、使用が、かかる癌を有する対象にLAP結合剤を投与することを含む、前記使用。
- 癌を処置するためのLAP結合剤の使用であって、使用が、対象からの腫瘍サンプルを解析してLAP+T制御性細胞の存在を決定すること、および、LAP+T制御性細胞が存在する場合には、対象にLAP結合剤を投与し、それによって抗腫瘍免疫応答を促進することを含む、前記使用。
- 対象において、癌または感染の処置のために、関心の抗原に特異的なメモリーT細胞の形成を促進する、LAP結合剤の使用であって、使用が、対象にLAP結合剤と関心の抗原とを投与することを含む、前記使用。
- LAP結合剤が、配列番号1〜3のいずれか1つに示される配列を有するLAP分子に特異的に結合する、請求項13〜32のいずれか一項に記載の組成物、または請求項36〜118のいずれか一項に記載の方法、または請求項119〜131のいずれか一項に記載の使用。
- 抗体またはその抗原結合断片が、LAPリガンド相互作用部位に結合する、請求項13〜28のいずれか一項に記載の組成物、または請求項37、43、49、54、59、64、69、74、79、85、90、98、104および115のいずれか一項に記載の方法。
- LAPリガンド相互作用部位が、成熟TGFβと相互作用する部位、インテグリンと相互作用する部位、および/または潜在型TGFβ結合蛋白質(LTBP)と相互作用する部位である、請求項133に記載の組成物または方法。
- LAP結合剤が、TGF−βと複合体化したLAPに結合し、複合体からのTGF−βの放出を阻害する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物、または請求項36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97、102および111のいずれか一項に記載の方法、または請求項119〜131のいずれか一項に記載の使用。
- モノクローナル抗体が、TW4-9E7、TW4-5A8、TW4-3E5、TW4-4E5、TW4-12B12、TW4-13B12、TW4-1G12、TW4-3G5、TW4-2F8、TW4-6H10、TW4-1G2、TW4-1E1、TW4-16F4、TW4-8F10、TW4-3H6、TW4-2C9、TW7-16B4、TW7-28G11、TW7-7H4、およびTW7-20B9から選択されるハイブリドーマクローンのいずれか1つによって産生される、請求項15、22および30のいずれか一項に記載の組成物、または請求項38、44、50、55、60、65、70、75、80、86、91、99、105および116のいずれか一項に記載の方法。
- LAP結合剤が、小分子阻害剤、薬剤、または化合物である、請求項13、20および35のいずれか一項に記載の組成物、または請求項36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97、102および111のいずれか一項に記載の方法、または請求項119〜131のいずれか一項に記載の使用。
- LAP結合剤が、LAPと結合または物理的に相互作用するRNAまたはDNAアプタマーである、請求項13、20および35のいずれか一項に記載の組成物、または請求項36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97、102および111のいずれか一項に記載の方法、または請求項119〜131のいずれか一項に記載の使用。
- 対象が、癌を有するか、またはそれと診断されている、請求項36〜101および111〜118のいずれか一項に記載の方法、または請求項120〜131のいずれか一項に記載の使用。
- 対象が、脳腫瘍、メラノーマ、もしくは大腸癌を有するか、またはそれと診断されている、請求項139に記載の方法または使用。
- 脳腫瘍が、膠芽腫である、請求項140に記載の方法または使用。
- 方法が、対象に抗癌療法、化学療法、または免疫調節剤を施すことをさらに含む、請求項36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97および111のいずれか一項に記載の方法、または請求項119〜131のいずれか一項に記載の使用。
- 免疫調節剤が、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項142に記載の方法または使用。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、以下:PD1、PDL1、PDL2、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、および/またはCD103の1つ以上に結合する、請求項143に記載の方法または使用。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、MK-3475、MPDL3280A、MEDI0680、MEDI4736、AMP-224、およびMSB0010718Cから選択されるPD1、PDL1、および/またはPDL2阻害剤である、請求項143に記載の方法または使用。
- 方法が、対象に腫瘍抗原または癌抗原を投与することをさらに含む、請求項142に記載の方法または使用。
- 方法が、樹状細胞(DC)ワクチン接種と同時にまたは組み合わせてLAP結合剤を投与することを含む、請求項146に記載の方法または使用。
- LAP結合剤が、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項12に記載の医薬組成物である、請求項24に記載の方法。
- LAP結合剤が、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項12に記載の医薬組成物である、請求項13、20および35のいずれか一項に記載の組成物、または請求項36、42、48、53、58、63、68、73、78、84、89、97、102および111のいずれか一項に記載の方法、または請求項119〜131のいずれか一項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562103401P | 2015-01-14 | 2015-01-14 | |
US62/103,401 | 2015-01-14 | ||
PCT/US2016/013408 WO2016115345A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-01-14 | Treatment of cancer with anti-lap monoclonal antibodies |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020162554A Division JP2021020904A (ja) | 2015-01-14 | 2020-09-28 | 抗lapモノクローナル抗体による癌の処置 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018508483A true JP2018508483A (ja) | 2018-03-29 |
JP2018508483A5 JP2018508483A5 (ja) | 2019-02-28 |
JP7152156B2 JP7152156B2 (ja) | 2022-10-12 |
Family
ID=56406384
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017537436A Active JP7152156B2 (ja) | 2015-01-14 | 2016-01-14 | 抗lapモノクローナル抗体による癌の処置 |
JP2020162554A Pending JP2021020904A (ja) | 2015-01-14 | 2020-09-28 | 抗lapモノクローナル抗体による癌の処置 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020162554A Pending JP2021020904A (ja) | 2015-01-14 | 2020-09-28 | 抗lapモノクローナル抗体による癌の処置 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10017567B2 (ja) |
EP (1) | EP3244926B1 (ja) |
JP (2) | JP7152156B2 (ja) |
CN (1) | CN107530423B (ja) |
AU (1) | AU2016206682B2 (ja) |
CA (1) | CA2973978A1 (ja) |
GB (1) | GB2557389B (ja) |
HK (1) | HK1245134A1 (ja) |
IL (1) | IL253462B2 (ja) |
SG (2) | SG10201906471PA (ja) |
WO (1) | WO2016115345A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021017413A (ja) * | 2019-07-19 | 2021-02-15 | 国立研究開発法人理化学研究所 | ヒトTGF−βのLAP断片に対する抗体及びその利用 |
JP2021020904A (ja) * | 2015-01-14 | 2021-02-18 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 抗lapモノクローナル抗体による癌の処置 |
JP2022504839A (ja) * | 2018-10-10 | 2022-01-13 | ティロス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 抗lap抗体変異体及びその使用 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3081576T (lt) | 2013-12-12 | 2019-10-25 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antikūnas, antigeną surišantis jo fragmentas ir jų medicininis pritaikomumas |
EP3380126A4 (en) | 2015-11-25 | 2019-07-24 | LegoChem Biosciences, Inc. | ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES COMPRISING BRANCHED LINKS AND RELATED METHODS |
US11583593B2 (en) | 2016-01-14 | 2023-02-21 | Synthis Therapeutics, Inc. | Antibody-ALK5 inhibitor conjugates and their uses |
US11643459B2 (en) | 2016-03-11 | 2023-05-09 | Scholar Rock, Inc. | TGFβ1-binding immunoglobulins and use thereof |
US20190167776A1 (en) * | 2016-08-05 | 2019-06-06 | Duke University | Camkk2 inhibitor compositions and methods of using the same |
WO2018081287A2 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for modulaton of transforming growth factor beta-regulated functions |
WO2018085734A1 (en) * | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Bi-specific activators for tumor therapy |
US20210283068A1 (en) * | 2017-04-19 | 2021-09-16 | St. Jude Children's Research Hospital | Tumor suppression by modulation of non-canonical autophagy (lap) in myeloid cells |
WO2019075090A1 (en) * | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
CA3099680A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-cd19 antibody drug conjugates |
US20210299268A1 (en) * | 2018-07-09 | 2021-09-30 | Synthis Therapeutics, Inc. | Antibody-alk5 inhibitor conjugates and their uses |
WO2020047123A1 (en) * | 2018-08-28 | 2020-03-05 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Chondroinductive peptides and compositions and methods of use thereof |
RU2734432C1 (ru) * | 2019-04-23 | 2020-10-16 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело, которое специфически связывается с GITR |
AR119594A1 (es) | 2019-08-09 | 2021-12-29 | Gilead Sciences Inc | Derivados de tienopirimidina como inhibidores acc y usos de los mismos |
CR20220125A (es) | 2019-08-28 | 2022-05-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-tgf-beta 1 latente y métodos de uso |
KR20210028544A (ko) * | 2019-09-04 | 2021-03-12 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도 |
KR20220101137A (ko) | 2019-11-15 | 2022-07-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Lpa 수용체 길항제로서의 트라이아졸 카르바메이트 피리딜 설폰아미드 및 이의 용도 |
JP2023511255A (ja) | 2020-01-11 | 2023-03-17 | スカラー ロック インコーポレイテッド | TGF-β阻害剤及びその使用 |
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
TWI838626B (zh) | 2020-06-03 | 2024-04-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Lpa受體拮抗劑及其用途 |
CN115867556A (zh) | 2020-06-03 | 2023-03-28 | 吉利德科学公司 | Lpa受体拮抗剂及其用途 |
WO2022180764A1 (en) | 2021-02-26 | 2022-09-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Uses of cross-species anti-latent tgf-beta 1 antibodies |
JP7280400B2 (ja) * | 2021-02-26 | 2023-05-23 | 中外製薬株式会社 | 種交差性抗潜在型TGF-β1抗体の使用 |
WO2022204581A2 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Scholar Rock, Inc. | Tgf-beta inhibitors and use thereof |
EP4337641A1 (en) | 2021-05-11 | 2024-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Lpa receptor antagonists and uses thereof |
EP4337654A1 (en) | 2021-05-13 | 2024-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Lpa receptor antagonists and uses thereof |
EP4348260A2 (en) | 2021-06-03 | 2024-04-10 | Scholar Rock, Inc. | Tgf-beta inhibitors and therapeutic use thereof |
CN113402607B (zh) * | 2021-06-15 | 2022-05-10 | 北京东方百泰生物科技股份有限公司 | 一种抗lap单克隆抗体、其抗原结合片段及其应用 |
WO2023107938A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Lpa receptor antagonists and uses thereof |
US20240124412A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-04-18 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
US20230242508A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-08-03 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
WO2023170608A1 (en) * | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Orum Therapeutics, Inc. | Activators of effector t cells |
US20230373950A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
WO2024137852A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Gilead Sciences, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014059251A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Enhancement of the immune response |
Family Cites Families (125)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3270960A (en) | 1964-09-11 | 1966-09-06 | Sperry Rand Corp | Fluid sensor |
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4747825A (en) | 1984-06-29 | 1988-05-31 | Ferring Laboratories, Inc. | Apparatus and methodology for pulsed administration of growth promoting agents |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5284763A (en) | 1985-03-22 | 1994-02-08 | Genentech, Inc. | Nucleic acid encoding TGF-β and its uses |
DE3587814T2 (de) | 1985-03-30 | 1994-11-10 | Marc Ballivet | Verfahren zum erhalten von dns, rns, peptiden, polypeptiden oder proteinen durch dns-rekombinant-verfahren. |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
DE3600905A1 (de) | 1986-01-15 | 1987-07-16 | Ant Nachrichtentech | Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4948592A (en) | 1986-05-09 | 1990-08-14 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery |
US4723958A (en) | 1986-05-23 | 1988-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pulsatile drug delivery system |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
US5763192A (en) | 1986-11-20 | 1998-06-09 | Ixsys, Incorporated | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US4965251A (en) | 1987-04-03 | 1990-10-23 | The Board Of Regents Of The University Of Washington | Pulse treatment of hemoglobinopathies with erythropoietin |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
CA2016841C (en) | 1989-05-16 | 1999-09-21 | William D. Huse | A method for producing polymers having a preselected activity |
WO1990014443A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-29 | Huse William D | Co-expression of heteromeric receptors |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5413923A (en) | 1989-07-25 | 1995-05-09 | Cell Genesys, Inc. | Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
IE922437A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
DK1136556T3 (da) | 1991-11-25 | 2005-10-03 | Enzon Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af multivalente antigen-bindende proteiner |
ES2341666T3 (es) | 1991-12-02 | 2010-06-24 | Medimmune Limited | Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos. |
JP4157160B2 (ja) | 1991-12-13 | 2008-09-24 | ゾーマ テクノロジー リミテッド | 改変抗体可変領域の調製のための方法 |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
CA2129663C (en) | 1992-02-06 | 2005-07-05 | James S. Huston | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
EP0640094A1 (en) | 1992-04-24 | 1995-03-01 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
HU218069B (hu) | 1992-06-09 | 2000-05-28 | Hoppe Ag. | Kilincses zárrendszer |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5403590A (en) | 1992-12-21 | 1995-04-04 | New England Deaconess Hospital Corporation | Method of pulsatile drug infusion |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
AU691811B2 (en) | 1993-06-16 | 1998-05-28 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US5565352A (en) | 1993-11-24 | 1996-10-15 | Arch Development Corporation | Deubiquitinating enzyme: compositions and methods |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
KR20050085971A (ko) | 1995-04-27 | 2005-08-29 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2249195A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
EP2314625B1 (en) | 1996-12-03 | 2014-05-07 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
US7227002B1 (en) | 1997-04-14 | 2007-06-05 | Micromet Ag | Human antibodies that bind human 17-A1/EpCAM tumor antigen |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6891082B2 (en) | 1997-08-01 | 2005-05-10 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Transgenic non-human animals expressing a truncated activintype II receptor |
US6365185B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-04-02 | University Of Cincinnati | Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
AU6232899A (en) | 1999-10-06 | 2001-05-10 | Campina Melkunie B.V. | Use of transforming growth factor beta and growth factors in the treatment and prevention of diseases of the intestinal mucosa |
US7935531B2 (en) | 2000-02-22 | 2011-05-03 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Methods for the early diagnosis of ovarian cancer |
US7658921B2 (en) | 2000-12-12 | 2010-02-09 | Medimmune, Llc | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
DK1355919T3 (da) | 2000-12-12 | 2011-03-14 | Medimmune Llc | Molekyler med længere halveringstider, sammensætninger og anvendelser deraf |
US6884619B2 (en) | 2001-07-17 | 2005-04-26 | Yale University | Inhibition of BEHAB cleavage and primary central nervous system (CNS) tumors |
US20040014194A1 (en) | 2002-03-27 | 2004-01-22 | Schering Corporation | Beta-secretase crystals and methods for preparing and using the same |
WO2004016643A2 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Tumor associated antigen, peptides thereof, and use of same as anti-tumor vaccines |
WO2005013915A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | The Regents Of The University Of California | Novel indications for transforming growth factor-beta regulators |
US7803553B2 (en) | 2003-09-04 | 2010-09-28 | Riken | Methods of use of antibodies which recognize a protease cleavage site of an LAP fragment of TGF-β |
AU2005230848B9 (en) * | 2004-03-31 | 2011-06-02 | Genentech, Inc. | Humanized anti-TGF-beta antibodies |
EP2286844A3 (en) * | 2004-06-01 | 2012-08-22 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
JP2008501360A (ja) | 2004-06-11 | 2008-01-24 | カソリック ユニバーシティー インダストリー アカデミー コオペレーション ファウンデーション | CEA−特異的な細胞毒性T細胞を生成する組み換えアデノウイルスAdVCEAで形質導入された樹枝状細胞、及びこれを含むワクチン並びに薬剤学的組成物 |
HUE042689T2 (hu) | 2005-02-08 | 2019-07-29 | Genzyme Corp | TGFbéta elleni antitestek |
ATE505489T1 (de) | 2005-04-22 | 2011-04-15 | Lilly Co Eli | Tgf-beta-1-spezifische antikörper |
EP1748067A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-01-31 | Institut Pasteur | Polynucleotides encoding MHC class I-restricted hTERT epitopes, analogues thereof or polyepitopes |
CA2632799A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Eli Lilly And Company | Tgf-beta binding compositions |
ES2356574T3 (es) | 2006-02-24 | 2011-04-11 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Péptidos inmunogénicos y métodos de uso. |
CA2700436C (en) | 2006-09-28 | 2017-04-18 | John S. Yu | Cancer vaccines and vaccination methods |
WO2008127285A2 (en) | 2006-10-05 | 2008-10-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Target peptides for ovarian cancer immunotherapy |
US20080227704A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-09-18 | Kamens Joanne S | CXCL13 binding proteins |
CN101525373A (zh) | 2007-03-08 | 2009-09-09 | 独立行政法人理化学研究所 | TGF-β活化反应阻碍物质 |
JP5932217B2 (ja) | 2007-07-12 | 2016-06-08 | ジーアイティーアール, インコーポレイテッド | Gitr結合分子を使用する併用療法 |
JP5470817B2 (ja) | 2008-03-10 | 2014-04-16 | 日産自動車株式会社 | 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法 |
EP2267125B1 (en) | 2008-03-27 | 2015-09-02 | Tohoku University | Cancer cell migration and cancer cell invasion inhibitor |
ES2702049T3 (es) | 2009-04-24 | 2019-02-27 | Univ Vanderbilt | Inducción anti-TGF-beta de crecimiento óseo |
CA2774260C (en) * | 2009-09-16 | 2018-10-09 | Immunomedics, Inc. | Class i anti-cea antibodies and uses thereof |
WO2011102483A1 (ja) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | 独立行政法人理化学研究所 | ヒトTGF-βのLAPに結合する抗体 |
EP2378119A1 (de) | 2010-04-15 | 2011-10-19 | Mmi Ag | Plungerpumpe mit manueller Eingriffsmöglichkeit für Volumen unter einem Mikroliter |
AU2012286690A1 (en) * | 2011-07-27 | 2014-03-06 | Baylor Research Institute | Dendritic cell (DC)-vaccine therapy for pancreatic cancer |
AU2013201121A1 (en) * | 2011-09-20 | 2013-04-04 | Vical Incorporated | Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy |
US9782452B2 (en) * | 2011-11-22 | 2017-10-10 | Cornell University | Methods for stimulating hematopoietic recovery by inhibiting TGFβ signaling |
DK2822592T3 (en) | 2012-03-08 | 2018-10-15 | Ludwig Institute For Cancer Res Limited | TGF-1-SPECIFIC ANTIBODIES AND PROCEDURES AND APPLICATIONS THEREOF |
CA3023553A1 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Scholar Rock, Inc. | Compositions and methods for modulating cell signaling |
JP6136279B2 (ja) | 2013-01-15 | 2017-05-31 | 株式会社ジェイテクト | 転がり軸受装置 |
TWI503850B (zh) | 2013-03-22 | 2015-10-11 | Polytronics Technology Corp | 過電流保護元件 |
LT2981822T (lt) * | 2013-05-06 | 2020-12-28 | Scholar Rock, Inc. | Kompozicijos ir būdai, skirti augimo faktoriaus moduliacijai |
US9574476B2 (en) | 2013-08-01 | 2017-02-21 | Elwha Llc | Systems, methods, and apparatuses related to vehicles with reduced emissions |
TWI510996B (zh) | 2013-10-03 | 2015-12-01 | Acer Inc | 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦 |
GB2557389B (en) | 2015-01-14 | 2020-12-23 | Brigham & Womens Hospital Inc | Treatment of cancer with anti-lap monoclonal antibodies |
US9816280B1 (en) | 2016-11-02 | 2017-11-14 | Matthew Reitnauer | Portable floor |
-
2016
- 2016-01-14 GB GB1712905.7A patent/GB2557389B/en active Active
- 2016-01-14 CA CA2973978A patent/CA2973978A1/en active Pending
- 2016-01-14 SG SG10201906471PA patent/SG10201906471PA/en unknown
- 2016-01-14 EP EP16737879.3A patent/EP3244926B1/en active Active
- 2016-01-14 AU AU2016206682A patent/AU2016206682B2/en active Active
- 2016-01-14 SG SG11201705721WA patent/SG11201705721WA/en unknown
- 2016-01-14 CN CN201680015486.3A patent/CN107530423B/zh active Active
- 2016-01-14 JP JP2017537436A patent/JP7152156B2/ja active Active
- 2016-01-14 WO PCT/US2016/013408 patent/WO2016115345A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-07-13 US US15/649,235 patent/US10017567B2/en active Active
- 2017-07-13 US US15/649,373 patent/US10287347B2/en active Active
- 2017-07-13 IL IL253462A patent/IL253462B2/en unknown
-
2018
- 2018-04-12 HK HK18104818.2A patent/HK1245134A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-15 US US16/355,544 patent/US11407823B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-28 JP JP2020162554A patent/JP2021020904A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014059251A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Enhancement of the immune response |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIOLEGEND, 08/27/2014, ULTRA-LEAF(TM) PURIFIED ANTI-MOUSE/HUMAN LAP(TGF-BETA 1) ANTIBODY, JPN6019040956, ISSN: 0004419537 * |
BR J CANCER. 2013, VOL.109, NO.10, P.2629-2635, JPN6020017233, ISSN: 0004269797 * |
INT IMMUNOL, EPUB 2014 SEP 6, VOL.27, NO.2, P.73-82, JPN6019040958, ISSN: 0004139684 * |
PLOS ONE, 2010, VOL.5, NO.11, E15523, JPN6019040954, ISSN: 0004419536 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021020904A (ja) * | 2015-01-14 | 2021-02-18 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 抗lapモノクローナル抗体による癌の処置 |
JP2022504839A (ja) * | 2018-10-10 | 2022-01-13 | ティロス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 抗lap抗体変異体及びその使用 |
JP2021017413A (ja) * | 2019-07-19 | 2021-02-15 | 国立研究開発法人理化学研究所 | ヒトTGF−βのLAP断片に対する抗体及びその利用 |
JP7350242B2 (ja) | 2019-07-19 | 2023-09-26 | 国立研究開発法人理化学研究所 | ヒトTGF-βのLAP断片に対する抗体及びその利用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10017567B2 (en) | 2018-07-10 |
JP2021020904A (ja) | 2021-02-18 |
US20200040068A1 (en) | 2020-02-06 |
IL253462A0 (en) | 2017-09-28 |
IL253462B (en) | 2022-11-01 |
GB201712905D0 (en) | 2017-09-27 |
AU2016206682A1 (en) | 2017-08-10 |
US20180009886A1 (en) | 2018-01-11 |
GB2557389A (en) | 2018-06-20 |
GB2557389B (en) | 2020-12-23 |
EP3244926A1 (en) | 2017-11-22 |
SG10201906471PA (en) | 2019-09-27 |
US11407823B2 (en) | 2022-08-09 |
CA2973978A1 (en) | 2016-07-21 |
EP3244926A4 (en) | 2018-06-27 |
AU2016206682B2 (en) | 2021-11-11 |
US10287347B2 (en) | 2019-05-14 |
US20180030128A1 (en) | 2018-02-01 |
CN107530423A (zh) | 2018-01-02 |
JP7152156B2 (ja) | 2022-10-12 |
CN107530423B (zh) | 2022-04-05 |
HK1245134A1 (zh) | 2018-08-24 |
SG11201705721WA (en) | 2017-08-30 |
IL253462B2 (en) | 2023-03-01 |
WO2016115345A1 (en) | 2016-07-21 |
EP3244926B1 (en) | 2024-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11407823B2 (en) | Treatment of cancer with anti-LAP monoclonal antibodies | |
US20230416397A1 (en) | Anti-cd73 antibodies and methods of use thereof | |
ES2811345T3 (es) | Anticuerpos contra ICOS | |
JP6591428B2 (ja) | 癌治療のためのpd−1拮抗薬およびvegfr阻害剤の組み合わせ | |
CN105451770B (zh) | 使用PD-1拮抗剂和dinaciclib的组合治疗癌症 | |
US20180289771A1 (en) | Methods for treating cancer using ps-targeting antibodies with immuno-oncology agents | |
JP2018532383A (ja) | ヒトt細胞免疫グロブリン及びitimドメイン(tigit)に特異的な抗体 | |
JP2018512397A (ja) | 癌治療の有効性を高めるための組成物及び方法 | |
CN111201038A (zh) | Psgl-1拮抗剂及其用途 | |
JP6792454B2 (ja) | アルファ−フェトプロテイン(afp)を操作するための方法 | |
KR20210031479A (ko) | Cd137 및 ox40에 결합하는 항체 분자 | |
WO2016133059A1 (ja) | Fstl1を利用した抗がん剤・転移抑制剤およびその併用剤 | |
JP2023554422A (ja) | がんの治療のための多重特異性抗体 | |
KR20220123105A (ko) | 항-갈렉틴-9 항체 및 그것의 용도 | |
KR20230008751A (ko) | 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법 | |
JP2022554270A (ja) | 抗pd-1抗体による癌を治療する方法 | |
US11970543B2 (en) | Anti-CD39 antibodies and use thereof | |
US20240190965A1 (en) | Targeting anti-human pd 1h/vista to treat hematologic disorders | |
KR20220070440A (ko) | 치료학적 항체와 인터루킨-2 (il2)를 수반한 치료 | |
CA3233512A1 (en) | Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination with anti pd-1 antibodies for treating cancers | |
KR20240058149A (ko) | Vista 항원-결합 분자를 사용한 암의 치료 및 예방 | |
AU2022387805A1 (en) | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170914 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190115 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191024 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191023 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200324 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200528 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200928 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20200928 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20201007 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20201109 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20201110 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20201228 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20210105 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20210727 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20211213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220314 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220412 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220413 |
|
C302 | Record of communication |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C302 Effective date: 20220523 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20220524 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220719 |
|
C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20220802 |
|
C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20220831 |
|
C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20220831 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220929 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7152156 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |