BR112020023975A2 - composições que compreendem os compostos de bisfluoroalquil-1,4-benzodiazepinona e imunoterapêuticos e métodos de uso das mesmas - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM OS COMPOSTOS DE BISFLUOROALQUIL-1,4-BENZODIAZEPINONA E IMUNOTERAPÊUTICOS E MÉTODOS DE USO DAS MESMAS. A presente invenção fornece composições que compreendem um imunoterapêutico, como células T receptoras de antígeno quimérico (células CAR-T), e especificamente aquelas que têm como alvo um antígeno tumoral clivado por gama secretase, em combinação com compostos de bisfluoroalquil-1,4-benzodiazepinona, incluindo compostos de Fórmula (I) ou profármacos dos mesmos; e métodos de uso das mesmas para o tratamento de doenças e distúrbios como o câncer.

Description

“COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM os COMPOSTOS DE BISFLUOROALQUIL-1,4-BENZODIAZEPINONA E IMUNOTERAPÊUTICOS E MÉTODOS DE USO DAS MESMAS”
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção fornece composições que compreendem um imunoterapêutico, como células T receptoras de antígeno quimérico (células CAR-T), e especificamente aquelas que têm como alvo um antígeno tumoral clivado por gama secretase, em combinação com compostos de bisfluoroalquil-1,4-benzodiazepinona, incluindo compostos de Fórmula (1) ou profármacos dos mesmos; Ra Re E Fe à NHR,
ESA Ri (Rp)z (D, e métodos de uso das mesmas para o tratamento de doenças e distúrbios como o câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O antígeno de maturação de células B (BCMA) promove a sobrevivência das células plasmáticas e desempenha um papel no crescimento e na sobrevivência das células do mieloma. Sua expressão é limitada às células B em estágios posteriores de desenvolvimento e está quase universalmente presente nas células do mieloma, tornando-se um alvo possível para terapias imunológicas contra o câncer, como a terapia com células CAR-T. Na verdade, pelo menos dez terapias com células CAR-T direcionadas a BCMA estão em desenvolvimento clínico para tratar mieloma múltiplo.
[0003] No entanto, a eficácia da terapia com células CAR-T para BCMA pode não ser totalmente realizada. BCMA e outros antígenos tumorais de superfície celular são clivados e desprendidos da membrana celular por enzimas, como gama (y) secretase, tornando as células tumorais difíceis de identificar pelas células CAR-T. A gama secretase é uma protease promíscua que cliva as proteínas da membrana bitópica dentro da bicamada lipídica. A gama secretase não apenas cliva o alvo de BCMA da terapia com células CAR-T direcionadas a BCMA das células cancerosas, mas também causa o desprendimento e a liberação de BCMA solúvel (SBCMA) na corrente sanguínea, onde pode atuar como isca para terapia de células CAR-T direcionada por BCMA.
[0004] Por outro lado, os inibidores de gama secretase (GSls) podem aumentar a expressão de superfície de BCMA e outros antígenos tumorais normalmente clivados pela y-secretase em tumores. O aumento do BCMA da superfície celular e a diminuição do SBCMA podem aumentar a potência da terapia CAR-T direcionada por BCMA. As composições e métodos melhorados de células CAR-T são necessários para aumentar a potência da terapia com células CAR-T.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] A presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígenos de maturação de células B (BCMA) e um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (|): Ra lo Be PA Sad A e, (Rad, ) Tx =—=N Oo Ri (Rp)z
D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0006] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3;
[0007] R2 é -CHCF3z -CHCHCF; ou -
CH2CH2CH2CFs3;
[0008] R3é H, -CH3aou Rx;
[0009] Ra é Hou Ry;
[0010] Rx é: -CH20C(O0)CH(CHs3)NH>, - CH2OC(O)JCH(NH2)CH(CHs3)>, - CH2OC(O)CH((CH(CHs)a)JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>2, H;C rodo do “ernocto ei, / N-omorom, | (HO) I(0)PO ou
N “creio Y-cmortoNoA :
[0011] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0) OH, - SCH2CH(NH2)C(0)OH3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs)3;
[0012] Anel A é fenila ou piridinila;
[0013] cada Ra é independentemente F, Cl, -CN, - OCH3, C1.3 alquila, -CH20H, -CF3, ciclopropila, -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0014] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2OH, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0015] yé zero, 1 ou2Ze
[0016] zé 1lou2.
[0017] A presente invenção também fomece um método para tratar, suprimir ou inibir um distúrbio relacionado ao antígeno de maturação de células B (BCMA) ou uma doença associada à expressão de BCMA em um sujeito que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionado a BCMA e uma segunda composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (|):
R3
NR A A QNHR, (Ra E | O: Ri (Ro)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0018] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0019] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0020] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0021] Ra é HouRy;
[0022] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, H;C nocoaaem do “cromo Norton | (HO) (O)PO ou
N “coco Y-crortoNo,.
[0023] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0024] Anel A é fenila ou piridinila;
[0025] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0026] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0027] yé zero, | ou 2;
[0028] zé 1lou2.
[0029] A presente invenção também fomece um método para tratar, suprimir ou inibir uma doença proliferativa em um sujeito que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígenos de maturação de células B (BCMA) e uma segunda composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (|): R3 e 1 = N o (RJ) DF | N A NHR, ay RW —N H O Ri (Ro)z e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0030] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3;
[0031] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0032] R3 é H, -CH3ou Rx;
[0033] Ra é HouRy;
[0034] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH,, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, 7 CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>,
HC cnocomen ) on “ernocto ei, / N-omorom, | (HO)(O)PO ou
A “crhocto) Y-ciortoor,
[0035] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0036] Anel A é fenila ou piridinila;
[0037] cada Ra é independentemente F, Cl, -CN, - OCH3, C1-3 alquila, -CH2OH, -CF3, ciclopropila, -OCHs3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0038] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0039] yé zero, 1 ou2;e
[0040] zé 1lou2.
[0041] A presente invenção também fomece um método para melhorar a eficácia de uma terapia de antígeno de maturação de células B (BCMA) em um sujeito que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionados a BCMA e um segunda composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1): R; lo o Ra =— N Ã NHR e : S PY ; R; (Ro)z (DD e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0042] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0043] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0044] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0045] Ra é HouRy;
[0046] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH,>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>,
H;C nocoaaem do “erzoctojer</ N-ortoxor | (HO) I(O0)PO ou
N “coco S-enortoNo,,
[0047] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0048] Anel A é fenila ou piridinila;
[0049] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0050] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0051] yé zero, 1 ou2;e
[0052] zé 1lou2.
[0053] A presente invenção também fomece um método para diminuir o desprendimento de antígeno de maturação de células B (BCMA) de uma célula cancerosa em um sujeito que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (|): R3 (Rá Ê | Or" a —N H O Ra (Ry)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0054] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0055] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0056] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0057] R4 é Hou Ry;
[0058] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH2, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, H;C nooaaem Do “erzoctojer</ N-ortoxor | (HO) I(O0)PO ou
N “crocto) | YerortoNo, :
[0059] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0060] Anel A é fenila ou piridinila;
[0061] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0062] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0063] yé zero, 1 ou2;e
[0064] zé 1lou2.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0065] O assunto considerado como a invenção é particularmente apontado e distintamente reivindicado na parte final do relatório descritivo. A invenção, contudo, no que diz respeito tanto à organização quanto ao método de operação, junto com seus objetivos, características e vantagens, pode ser mais bem entendida tomando como referência a descrição detalhada a seguir quando lida em conjunto com os desenhos anexos, dentre os quais:
[0066] Figura 1. Níveis de BCMA ligado a células em células de mieloma múltiplo (MM) incubadas com inibidores de y- secretase (GSIs). Células U266 (linha celular MM) foram incubadas com 0,3 nM, 0,5 nM, 1 nM ou 3 nM de GSI (Composto 1, Composto 22, LY3039478 ou PF3084014) por 24 horas, e os níveis de BCMA foram medidos por citometria de fluxo.
[0067] Figura 2A. Níveis de BCMA solúvel no meio celular após a incubação de células de mieloma múltiplo (MM) com o Composto 22. Células U266 (linha celular MM) foram incubadas com 0,3 nM, 1 nM, 3 nM e 10 nM do Composto 22 por 24 horas, e níveis de BCMA solúvel foram medidos por ELISA.
[0068] Figura 2B. Níveis de BCMA solúvel no meio celular após a incubação de células de mieloma múltiplo (MM) com LY 3039478. Células U266 (linha celular MM) foram incubadas com 0,3 nM, 1 nM, 3 nM e 10 nM de LY3039478 por 24 horas, e os níveis de BCMA solúvel foram medidos por ELISA.
[0069] Figura 2C. Níveis de BCMA solúvel no meio celular após a incubação de células de mieloma múltiplo (MM) com o Composto 1. Células U266 (linha celular MM) foram incubadas com 0,3 nM, 1 nM, 3 nM e 10 nM do Composto 1 por 24 horas, e os níveis de BCMA solúvel foram medidos por ELISA.
[0070] Figura 2D. Níveis de BCMA solúvel em meio celular após incubação de células de mieloma múltiplo (MM) com PF3084014. Células U266 (linha celular MM) foram incubadas com 0,3 nM, 1 nM, 3 nM e 10 nM de PF3084014 por 24 horas, e os níveis de BCMA foram medidos por ELISA.
[0071] Figura 3. Níveis de BCMA solúvel em meio celular após incubação de células de mieloma múltiplo (MM) com inibidores de y-secretase (GSIs). Células U266 (linha celular MM) foram incubadas com 0,3 NM, 1 nM, 3 nM e 10 nM de GSI (Composto 1, Composto 22, LY3039478 ou PF3084014) por 24 horas, e os níveis de BCMA foram medidos por ELISA.
[0072] Figura 4A. Níveis de BCMA em linhas celulares de linfoma após o tratamento com o inibidor de y-secretase (GSI), Composto 1. Células de cinco linhas celulares de linfoma diferentes (SP49 (MCL com Notch4 GOF); Toledo (DLBCL); RC (Double Hit DLBCL - MYC, BCL2); SUDHL-4 (DLBCL); e SUDHL-6 (DLBCL)) foram tratadas por 24 horas com 0, 1 NM, 10 nM, 100 nM, 500 nM, 1.000 nM ou 10.000 nM do GSI Composto 1 (. Os níveis de BCMA de superfície celular foram observados por citometria de fluxo (análise FACS). * indica ponto de dados ausente.
[0073] Figura 4B. Níveis de BCMA em linhas celulares de linfoma após tratamento com inibidor de y-secretase (GSI), Composto 22, Células de cinco linhas celulares de linfoma diferentes (SP49 (MCL com Notch4 GOF); Toledo (DLBCL); RC (Double Hit DLBCL - MYC, BCL2); SUDHL-4 (DLBCL); e SUDHL-6 (DLBCL)) foram tratadas por 24 horas com 0, 1 NM, 10 nM, 100 nM, 500 nM, 1.000 nM ou 10.000 nM do GSI, Composto 22. Os níveis de BCMA de superfície celular foram observados por citometria de fluxo (análise FACS).
[0074] Figura 5A. Níveis de BCMA na linha celular B-ALL RSV411 após tratamento com inibidores de y-secretase (GSIs). As células da linha celular RSV411 de leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA- B) foram tratadas por 24 horas com diferentes concentrações (0 a 10 uM) de GSIs (Composto 1 e Composto 22). Os níveis de BCMA de superfície celular foram observados por citometria de fluxo (análise FACS).
[0075] Figura 5B. Níveis de BCMA na linha celular B-ALL REH após o tratamento com inibidores da y-secretase (GSIs). As células da linha celular REH de leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) foram tratadas por 24 horas com diferentes concentrações (0 a 10 uM) de GSIs (Composto 1 e Composto 22). Os níveis de BCMA de superfície celular foram observados por citometria de fluxo (análise FACS).
[0076] Figura 5C, Níveis de BCMA na linha celular B-ALL O18Z após tratamento com inibidores de y-secretase (GSIs). As células da linha celular 018Z de leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) foram tratadas por 24 horas com diferentes concentrações (0 a 10 UM) de GSIs (Composto 1 e Composto 22). Os níveis de BCMA de superfície celular foram observados por citometria de fluxo (análise FACS).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
[0077] Na descrição detalhada a seguir, inúmeros detalhes específicos são apresentados a fim de fornecer um entendimento completo da invenção. No entanto, será entendido por aqueles versados na técnica que a presente invenção pode ser praticada sem esses detalhes específicos. Em outros exemplos, os métodos, procedimentos e componentes bem conhecidos não foram descritos detalhadamente a fim de causar incompressibilidade da presente invenção.
[0078] Em uma modalidade, as composições da presente invenção ou para uso nos métodos da presente invenção compreendem um ou mais inibidores de gama secretase. Em uma modalidade, o inibidor de gama secretase compreende um composto de bisfluoroalquil-1,4-benzodiazepinona.
COMPOSTOS DE BISFLUOROALQUIL-1,4-
BENZODIAZEPINONA
[0079] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem compostos representados pela estrutura de Fórmula (1): Ra EA o “= O SS =N H 1. Ri (Rv)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0080] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3;
[0081] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0082] R3 é H, -CH3ou Rx;
[0083] Ra é HouRy;
[0084] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH,>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, H;C cnocomeenm d o “erocto ei, / N-omorom, | (HO).(O)PO ou
N “crocto) A Y-cmortoNoA :
[0085] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0086] Anel A é fenila ou piridinila;
[0087] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0088] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0089] yé zero, 1 ou2,e
[0090] zé zero, | ou 2.
[0091] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem compostos como descritos no presente documento, formulados em uma dose de 4 mg. Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem compostos como descritos no presente documento, formulados para administração intravenosa.
[0092] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições que compreende compostos representados pela estrutura de Fórmula (Il):
eh % o O R N z FÊ À NHR,
ANY A. ==N R; o “O = ID) em que R3é H ou -CHs3; e y é zero ou 1.
[0093] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem compostos de Fórmula (Ill): R3 RF ff & RJ É AT S > A Ea A AO 7 I
A (II) ou profármacos ou sais dos mesmos; em que:
[0094] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3;
[0095] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0096] R3 é H ou -CHs;
[0097] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, e/ou -NHCH2CH20CHs; e
[0098] yé zero, | ou 2.
[0099] Em uma modalidade, Ri: é -CH2CF3 ou - CH2CH2CF3 e R2 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3. Em outra modalidade, R: é - CH2CH2CF3 e R2 é -CH2CH2CF3. Em uma modalidade, y é 1 ou 2. Em outra modalidade, y é zero ou 1. Em outra modalidade, y é zero.
[0100] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (Ill) compreende: (2R,3S)-N-((3S)-1-metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-
benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (1) Cr, So N í NHs n =N o O ”
[0101] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (11) compreende: (2R,3S)-N-((3S)-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (2) Cr, N z
à NH
E Es o O ”
[0102] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (11) compreende: (2R,3S)-N-((3S)-1-metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(3,3,3-triluoropropil)succinamida (3); Fr, ” A P o > N. z A NH, ==Nk o
FO
[0103] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (11) compreende: (2R,3S)-N-((3S)-1-metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (4);
+ Ros oo O N. T
CÓNYT o Ez esN o
O E
[0104] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (Ill) compreende: (2R,3S)-N-((3S)-1-(2H3)Metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (5); & ss Roo xN.- HS NO, v PES f
O
[0105] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (Ill) compreende um composto de Fórmula (VI): 4 EM tam A o Yo ' A ANA e L, AS (VD, que, em uma modalidade, compreende (2R,3S)-N-((3S)-7- cloro-1-metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |=succinamida (6), isto é, Y=H e Z=CI; (2R,3S)-N-((3S)-8-metoxi-1- metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)|succinamida (7), isto é, Y=OCH3 e Z=H; (2R,3S)-N-((3S)-8-fluoro-1- metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-
trifluoropropil |succinamida (8), isto é, Y=F e Z=H; (2R,3S)-N-((3S)-7-metoxi-1- metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)|succinamida (9), Y=H e Z=OCHs; (2R,3S)-N-((3S)-7-fluoro-1-metil-2- ox0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |succinamida (10), isto é, Y=H e Z=F; ou (2R,3S)-N-((3S)-8-cloro-1- metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |succinamida (11), isto é, Y=Cl e Z=H.
[0106] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (Ill) compreende um composto de Fórmula (VII): Cr; x s o 8 É
NA AA LT AA K O LC 7 ” l Õ (VII que, em uma modalidade, compreende (2R,3S)-N-((3S)-9- metoxi-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)|succinamida (12), isto é, X=OCH3, Y=H e Z=H; (2R,3S)-N-((3S)-8- metoxi-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)Jsuccinamida (13), isto é, X=H, Y=OCH3 e Z=H; (2R,3S)-N-((3S)-7- metoxi-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)|succinamida (14), isto é, X=H, Y=H e Z=OCHs; (2R,3S)-N-((3S)-8- ciano-9-metoxi-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)|succinamida (15), isto é, X=OCH3, Y=CN e Z=H; (2R,3S)-N-((3S)- 8,9-dicloro-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |=succinamida (16), isto é, X=Cl, Y=CI e Z=H; (2R,3S)-N-((3S)-9-fluoro- 2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |succinamida (17), isto é, X=F, Y=H e Z=H; ou (2R,3S)-N-((3S)-9-
cloro-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |=succinamida (18), isto é, X=CIl, Y=H e Z=H.
[0107] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (11) compreende: (2R,3S)-N-((38S)-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)|succinamida (19); cr, as Bo o Dá N x
POLSAA Ni
H o o
O
[0108] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (Ill) compreende: — (2R,3S)-N-((3S)-8-metoxi-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (20) co CF, mero Í NO,
R n=N O
O
[0109] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (Ill) compreende: (2R,3S)-N-((3S)-9-((2-metoxietil)amino)-2-0x0-5-fenil-2,3-di- hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (21)
ev HJ CO. P” 4 P o >» N. z
NA 4 ==N o O ”
[0110] Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem compostos representados pela estrutura de Fórmula (1): Ra | je
PO O À NHR nO < x À ==N O Ri (Ro)z
D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0111] R1 é -CH2CF3;
[0112] R2 é -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0113] R3 é H, -CH3ou Rx;
[0114] Ra é HouRy;
[0115] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH,, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, 7 CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>,
HC cnocoameD ) o “ernocto ei A NY omorom, : (HO)(O)PO ou
N “crhoeto) Y-ciortoNon, :
[0116] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0117] Anel A é fenila ou piridinila;
[0118] cada Ra é independentemente Cl, C1-3 alquila, - CH2OH, -CFs3, ciclopropila, -OCHs, e/ou -O(ciclopropil);
[0119] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0120] yé zero, 1 ou2;e
[0121] zé 1lou2.
[0122] Em outra modalidade, o Anel A é fenila; e Ra é H. Em outra modalidade, R2 é -CH2CH2CF3; e o Anel A é fenila. Em outra modalidade, R2 é -CH2CH2CF3; Anel A é fenila; Ra é C1-.3 alquila ou -CH2O0H; cada Rv é independentemente F e/ou Cl; e y é 1.
[0123] Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem compostos representados pela estrutura de Fórmula (IV): ') A : NH QT 2 =p H" O A. Ro av)
[0124] Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem compostos representados pela estrutura de Fórmula (V):
CF; CHz3 à. ô 5 f AQ & F (V), em que R3 é H ou Rx.
[0125] Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil- 2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |=succinamida (22); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-clorofenil)-9-etil-2-0x0-2,3-di- hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)Jsuccinamida (23); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-clorofenil)-9-isopropil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (24); (2R,3S)-N-(9- cloro-5-(3,4-dimetilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-3-(4,4,4- trifluorobutil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (25); (2R,3S)-N-(9-cloro-5-(3,5- dimetilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2- (3,3,3-triluoropropil)succinamida (26); (2R,3S)-N-((3S)-9-etil-5-(3-metilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (27); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-clorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (28); (2R,3S)-N-((3S)- 5-(3-clorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-3-(4,4,4- trifluorobutil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)|succinamida (29), (2R,3S)-N-((3S)-5-(3- metilfenil)-2-0x0-9-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-1)-2,3- bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida (30); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3,5- dimetilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)|succinamida (31); (2R,3S)-N-((38S)-5-(3-metilfenil)-2-0x0-9- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-3-(4,4,4-trifluorobutil)-2- (3,3,3-triluoropropil)succinamida (32); (2R,3S)-N-((3S)-9-isopropil-5-(3-metilfenil)-
2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |succinamida (33); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ciclopropiloxi)-5-(3-metilfenil)- 2-0Xx0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3- trifluoropropil)Jsuccinamida (34); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ciclopropiloxi)-5-(3-metilfenil)- 2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |=succinamida (35); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3-metilfenil)-2-0x0-2,3- di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3- trifluoropropil |=succinamida (36); (2R,3S)-N-((3S)-9-metil-2-0x0-5-(3- (trifluorometil )fenil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4,4-trifluorobutil)- 2-(3,3,3-trifluoropropil)succinamida — (37); — (2R,3S)-N-((3S)-9-metil-2-0x0-5-(3- (trifluorometil )fenil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)Jsuccinamida (38); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(2-metilfenil)-2-0x0-2,3- di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida — (39); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin- 3-11)-2,3-bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida (40) (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3- ciclopropilfeni!)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |succinamida (41); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-clorofenil)-9-metoxi-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (42); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-clorofenil)-9-metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (43); (2R,3S)-N-((3S)- 9-cloro-5-(3-metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)Jsuccinamida (44); (2R,3S)-N-((38S)-5-(3-metilfenil)-9-metoxi-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (45); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(hidroximetil )fenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (46); (2R,3S)-N-((3S)- 5-(2-metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |=succinamida (47); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro- 1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (48), (2R,3S)- N-((3S)-9-metoxi-2-0x0-5-(5-(trifluorometil)-2-piridinil)-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (49); (2R,3S)-N-((3S)-
5-(5-cloro-2-piridinil)-9-metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3- bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida (50); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-metoxifenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (51); (2PR3S)-N-((3S)-5-(4-metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3- i1)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (52); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-fluorofenil)- 9-(hidroximetil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |=succinamida (53); L-valinato de ((3S)-3-(((2R,3S)-3-carbamoil-6,6,6- trifluoro-2-(3,3,3-trifluoropropil)nexanoil )amino)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3- di-hidro-1H-1 ,4-benzodiazepin-1-il)]metila (54); L-alaninato de ((3S)-3-(((2R,3S)-3- carbamoil-6,6,6-trifluoro-2-(3,3,3-trifluoropropil)nexanoil)amino)-5-(3-fluorofenil)-9- metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il)]metila (55); S-(((28,3R)-6,6,6- trifluoro-3-(((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin- 3-il)carbamoil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)hnexanoil)amino)-L-cisteíno (56); S-(((2S,3R)- 6,6, 6-trifluoro-3-(((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)carbamoi!)-2-(3,3,3-trifluoropropil)hnexanoil)amino)-L-cisteinato de terc-butila (57), S-(((2S8,3R)-6,6,6-trifluoro-3-(((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2- 0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)carbamoil)-2-(3,3,3- trifluoropropil )nexanoil)amino)-L-cisteinato — de “metila (58) (4-(fosfono- óxi)fenil)acetato de ((388S)-3-(((2R,3S)-3-carbamoil-6,6,6-trifluoro-2-(3,3,3- trifluoropropil )nexanoil)amino)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-1-il)]metila (59) e L-vali-l-valihato de ((3S)-3-(((2R,3S)-3- carbamoil-6,6,6-trifluoro-2-(3,3,3-trifluoropropil)hexanoil)amino)-5-(3-fluorofenil)-9- metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1 ,4-benzodiazepin-1-il)]metila (60); e sais dos mesmos.
[0126] Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem compostos representados pela estrutura de Fórmula (1):
R3 RE o (RÁ : x NHR, —N Oo Ri (Rp)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0127] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0128] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0129] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0130] Ra é HouRy;
[0131] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>,
HC cnocomeD ) om “eroctojern A N-ortono, | (HO).(O)PO ou
N “enocto A N-cortoNoH :
[0132] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0133] Anel A é fenila ou piridinila;
[0134] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0135] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0136] yé zero, 1 ou2;e
[0137] zé zero, | ou 2
[0138] desde que se o Anel A for fenila, z for zero e y for 1 ou 2, então pelo menos um Ra seja C1-3 alquila, -CH2O0H, -CFs3, ciclopropila ou -O (ciclopropila);
[0139] desde que se R3 for Rx, então Ra seja H; e
[0140] desde que se Ra for Ry então R3 seja H ou -CHsz.
[0141] Em outra modalidade, a estrutura como descrita acima compreende uma ou mais das seguintes condições: desde que se o Anel A for fenila, z for zero e y for 1 ou 2, então pelo menos um Ra seja C1-3 alquila, - CH2OH, -CFs3, ciclopropila ou -O(ciclopropil); desde que se R3 for Rx, então Ra seja H; e desde que se Ra for Ry, então R3 seja H ou -CH3.
[0142] Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições que compreendem compostos representados pela seguinte estrutura: 2 RL o
O TO =p +" o CF3 F (22).
[0143] Em outra modalidade, os compostos conforme descritos neste documento compreendem profármacos de um ou mais dos compostos.
[0144] A Patente nº US 9.273.014, que é incorporada neste documento em sua totalidade, divulga diversos compostos de Fórmula (1):
Ra | je [> no LA NHRA, O" =N o Ri (Ro)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0145] R1 é -CH2CH2CFs3;
[0146] R2 é -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0147] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0148] Ra é HouRy;
[0149] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH,>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, “crocojei.—Ó NS orroXoH H3C encena dor N -CH oco Yen OP(O)(OH) (HO)(O0)PO ou ? — ? ?
[0150] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)OCH;3 ou -SCHCH(NH2)C(0)OC(CHs3)s;
[0151] Anel A é fenila ou piridinila;
[0152] cada Ra é independentemente Cl, C1-3 alquila, - CH2OH, -CFs3, ciclopropila, -OCHs, e/ou -O(ciclopropil);
[0153] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0154] yé zero, 1 ou2,e
[0155] zé lou?
[0156] A Patente nº US 9.273.014 também divulga o composto de Fórmula (22): nº Hon o É N pt O Ns NH, =N H O O CF; F e que, em uma modalidade, tem o nome químico (2R,3S)-N- ((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-1)-2,3- bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida. A Patente nº US 9.273.014 também divulga um processo para sintetizar os compostos, bem como outros compostos de Fórmula (1), que devem ser considerados como parte da presente invenção.
[0157] A Patente nº US 8.629.136, que é incorporada neste documento a título de referência em sua totalidade, divulga compostos de Fórmula (Ill): Re SD 1 Fº o R. o o pi ã NH. Rj Í Dan É É ' > = ' R O
Õ é am e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0158] R3 é H ou -CH3; e
[0159] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, e/ou -NHCH2CH20CHs.
[0160] A Patente nº US 8.629.136 também divulga o composto de Fórmula (1):
CF; x: UN. No :
CY PS da À p pr o US (O, que, em uma modalidade, tem o nome químico (2R,3S)-N- ((3S)-1-metil-2-0x0-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil |succinamida. Em uma modalidade, os compostos são inibidores de Notch. A Patente nº US 8.629.136 divulga um processo para sintetizar os compostos, bem como outros compostos de Fórmula (|)) que devem ser considerados como parte da presente invenção.
[0161] A presente invenção pode ser realizada em outras formas específicas sem se afastar do escopo ou dos atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações dos aspectos e/ou modalidades da invenção observadas neste documento. Entende-se que toda e quaisquer modalidades da presente invenção pode ser considerada em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Também deve ser entendido que cada elemento individual das modalidades se destina a ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
[0162] Em uma modalidade, as composições da presente invenção ou para uso nos métodos da presente invenção compreendem uma ou mais células T receptoras de antígeno quimérico (células CAR-T).
CÉLULAS T RECEPTORAS DE ANTÍGENOS QUIMÉRICOS (CÉLULAS CAR-T)
[0163] Receptores de antígenos quiméricos (CARs) são proteínas que incorporam um domínio de reconhecimento de antígeno, domínios coestimuladores e domínios de ativação de células T. As células T geneticamente modificadas para expressar CARs especificamente reconhecem e eliminam células malignas que expressam um antígeno-alvo.
[0164] A terapia com células CAR-T é a segunda terapia genética aprovada pela agência dos Estados Unidos Food and Drug Administration. No entanto, a eficácia das células CAR-T no tratamento de tumores tem sido imprevisível, porque os tumores desenvolvem mecanismos para evitar a eliminação pelo sistema imunológico, como por meio da supressão da atividade das células imunológicas locais. Portanto, as células CAR-T como um tratamento independente podem ser limitadas. No entanto, a combinação da terapia com células CAR-T com outros compostos, como as combinações descritas no presente documento, pode aumentar significativamente a eficácia da terapia com células CAR-T.
[0165] Em uma modalidade, os receptores de antígenos quiméricos (CARs) são um tipo de receptor direcionado ao antígeno composto de domínios de sinalização de células T intracelulares fundidos a porções químicas de ligação a tumor extracelular, mais comumente fragmentos variáveis de cadeia única (scFvs) de anticorpos monoclonais. Os CARs reconhecem diretamente os antígenos da superfície celular, independentemente da apresentação mediada por MHC, permitindo o uso de um único construto receptor específico para qualquer antígeno determinado em todos os pacientes. CARs iniciais fundiram domínios de reconhecimento de antígeno à cadeia de ativação de CD37 do complexo de receptor de célula T (TCR). Enquanto esses CARs de primeira geração induziram a função efetora de células T in vitro, eles foram amplamente limitados pela eficácia antitumoral fraca in vivo. As iterações de CAR subsequentes incluíram sinais coestimuladores secundários em tandem com CD36, incluindo domínios intracelulares de CD28 ou uma variedade de moléculas da família de receptores TNF, como 4-1BB (CD137) e OX40 (CD134). Além disso, os receptores de terceira geração incluem dois sinais coestimuladores além de CD36, mais comumente de CD28 e 4-1BB. Os CARs de segunda e terceira gerações melhoraram dramaticamente a eficácia antitumoral, em alguns casos induzindo remissões completas em uma proporção de pacientes com câncer avançado. Em uma modalidade, o domínio 4-1BB é otimizado para toxicidade menos aguda e persistência de células T CAR mais durável.
[0166] Em uma modalidade, uma célula CAR-T é uma célula imunorresponsiva que compreende um receptor de antígeno, que é ativado quando seu receptor se liga ao seu antígeno.
[0167] Em uma modalidade, as células CAR-T usadas nas composições e métodos divulgados no presente documento são células CAR- T de primeira geração. Em outra modalidade, as células CAR-T usadas nas composições e métodos divulgados no presente documento são células CAR-T de segunda geração. Em outra modalidade, as células CAR-T usadas nas composições e métodos divulgados no presente documento são células CAR-T de terceira geração. Em outra modalidade, as células CAR-T usadas nas composições e métodos divulgados no presente documento são células CAR-T de quarta geração.
[0168] Em uma modalidade, a potência de células T modificadas por CAR pode ser ainda mais aumentada através da introdução de genes adicionais, incluindo aqueles que codificam citocinas proliferativas (isto é, IL- 12) ou ligantes coestimuladores (isto é, 4-1BBL), produzindo assim células T modificadas com CAR de quarta geração “blindadas”, Em uma modalidade, “células CAR-T blindadas” são células CAR-T que são protegidas do microambiente tumoral inibitório. Em outra modalidade, a tecnologia CAR “blindada” incorpora a secreção local de proteínas de sinalização solúveis para amplificar a resposta imune dentro do microambiente tumoral com o objetivo de minimizar os efeitos colaterais sistêmicos. Em uma modalidade, o sinal da proteína de sinalização é IL-12, que pode estimular a ativação e o recrutamento de células T. Em uma modalidade, a tecnologia CAR “blindada” é especialmente útil em indicações de tumor sólido, em que o microambiente e os mecanismos imunossupressores potentes têm o potencial de tornar o estabelecimento de uma resposta antitumoral robusta mais desafiadora.
[0169] Em uma modalidade, as células CAR T são geneticamente modificadas para codificar moléculas envolvidas na prevenção da apoptose, a remodelação do microambiente tumoral, a indução da proliferação homeostática e os receptores de quimiocinas que promovem o homing direcionado das células T.
[0170] Em outra modalidade, a terapia com células CAR T usada nas composições e métodos conforme divulgados neste documento é aprimorada com o uso de expressão de transgenes de citocinas, terapia de combinação com inibidores de moléculas pequenas ou anticorpos monoclonais. Em outra modalidade, outras estratégias destinadas a melhorar a terapia com células CAR T, incluindo o uso de CARs duplos e receptores de quimiocina para alvejar mais especificamente as células tumorais, devem ser consideradas parte das células CAR T e da terapia com células CAR T, conforme divulgado neste documento.
[0171] Em uma modalidade, as células CAR T das composições e métodos divulgados no presente documento compreendem um segundo domínio de ligação que pode levar a um sinal inibitório ou amplificador, a fim de aumentar a especificidade das células CAR T para células cancerosas versus células normais. Por exemplo, uma célula CAR T pode ser projetada de modo que seja acionada na presença de uma proteína alvo, mas se uma segunda proteína estiver presente, ela será inibida. Alternativamente, a mesma também pode ser projetada de modo que duas proteínas alvo sejam necessárias para a ativação máxima. Essas abordagens podem aumentar a especificidade do CAR para o tumor em relação ao tecido normal.
[0172] Em outra modalidade, podem ser utilizadas células T redirecionadas para extermínio universal de citocinas (TRUCK). Em uma modalidade, TRUCK é uma forma de redirecionar células CAR-T produzindo e liberando um produto transgênico, como IL-12, para ativar a resposta imune inata contra células tumorais que são invisíveis para células CAR-T. Em outra modalidade, as células CAR OT-I que induzem o extermínio em série, além de reconhecer as células tumorais alvo e segregar proteínas de grânulos citotóxicas (perforina, granzima B). Em outra modalidade, as células CAR-T são projetadas para produzir interferon gama. Em outra modalidade, a função das células CAR-T é melhorada por meio da coativação de macrófagos e células NK.
[0173] Em uma modalidade, as células CAR T usadas nas composições e métodos conforme divulgados neste documento codificam estruturas de receptor externo à base de anticorpos e domínios citosólicos que codificam os módulos de transdução de sinal compostos pelo motivo de ativação à base de tirosina imunorreceptor.
[0174] Consequentemente, uma modalidade como divulgada no presente documento se refere a células imunes citotóxicas (por exemplo, células NK ou células T) que compreendem receptores de antígenos quiméricos (CARs) em que as células retêm sua função citotóxica. Em outra modalidade, o receptor de antígeno quimérico é exógeno à célula T. Em outra modalidade, o CAR é expresso de forma recombinante. Em outra modalidade, o CAR é expresso a partir de um vetor.
[0175] Em uma modalidade, a célula T utilizada para gerar células CAR T é uma célula T CD4* virgem. Em outra modalidade, a célula T utilizada para gerar células CAR T é uma célula T CD8* virgem. Em outra modalidade, a célula T utilizada para gerar células CAR T é uma célula T efetora. Em outra modalidade, a célula T utilizada para gerar células CAR T é uma célula T reguladora (Treg). Em outra modalidade, a célula T utilizada para gerar células CAR T é uma célula T citotóxica. Em outra modalidade, as células CAR-T compreendem uma alta proporção de células T de memória de células-tronco (Tscwm).
[0176] Em uma modalidade, são divulgadas no presente documento composições que compreendem células imunes geneticamente modificadas. Em outra modalidade, a célula imune geneticamente modificada é uma célula T. Em outra modalidade, uma célula T é uma célula T virgem. Em outra modalidade, uma célula T é uma célula T CD4* virgem. Em outra modalidade, uma célula T é uma célula T CD8* virgem. Em outra modalidade, a célula imune geneticamente modificada é uma célula exterminadora natural (NK). Em outra modalidade, a célula imune geneticamente modificada é uma célula dendrítica. Em ainda outra modalidade, a célula T geneticamente modificada é um linfócito T citotóxico (célula CTL). Em outra modalidade, a célula T geneticamente modificada é uma célula T reguladora (Treg). Em outra modalidade, a célula T geneticamente modificada é uma célula T do receptor de antígeno quimérico (CAR). Em outra modalidade, a célula T geneticamente modificada é uma célula receptora de célula T geneticamente modificada (TCR).
[0177] Em uma modalidade, as células imunes são citotóxicas. Em outra modalidade, as células citotóxicas para modificação genética podem ser obtidas da medula óssea do sujeito (autóloga) ou de um doador (alogênico). Em outros casos, as células são obtidas a partir de uma célula-tronco. Por exemplo, as células citotóxicas podem ser derivadas de células-tronco pluripotentes humanas, como células-tronco embrionárias humanas ou células-T pluripotentes induzidas por seres humanos. No caso de células-tronco pluripotentes induzidas (IPSCs), tais células T pluripotentes podem ser obtidas com o uso de uma célula somática do sujeito ao qual as células citotóxicas geneticamente modificadas serão fornecidas. Em uma modalidade, as células imunes podem ser obtidas de um sujeito ou doador ao colher células por punção venosa, por métodos de aférese, por mobilização de células brancas seguida por aférese ou punção venosa ou por aspiração da medula óssea.
[0178] Em uma modalidade, as células imunes, por exemplo, células T, são geradas e expandidas pela presença de fatores específicos in vivo. Em outra modalidade, a geração e manutenção de células T são afetadas por citocinas in vivo. Em outra modalidade, as citocinas que afetam a geração e manutenção de células T auxiliares in vivo compreendem IL-1, IL-2, IL- 4, 1L-6, 11-12, 11-21, 11-23, 11-25, 11-33, e TGFB.
[0179] As células CAR T foram descritas extensivamente na literatura, consultar por exemplo Themelli et al. (2015) New Cell Sources for T Cell Engineering and Adoptive Immunotherapy. Cell Stem Cell 16: 357 a 366; Sharpe and Mount (2015) Genetically modified T cells in cancer therapy: opportunities and challenges. Disease Models & Mechanisms 8: 337 a 350; Han et al.(2013) Journal of Hematology & Oncology 6: 47 a 53; Wilkie et al.(2010) J Bio Chem 285(33): 25.538 a 25.544; e van der Stegen et al.(2013) J. Immunol 191:
4.589 a 4.598. As células CAR T estão disponíveis para encomenda de uma fonte comercial como a Creative Biolabs (NY USA), que fornece serviços de construção e produção personalizados para receptores de antígenos quiméricos (CAR) e também fornece estoque de construtos CAR pré-fabricados, que podem induzir imunidade protetora codificada por vacina de adenovírus recombinante.
CÉLULAS RECEPTORAS DE CÉLULAS T (TCR)
[0180] Em uma modalidade, as composições e métodos divulgados no presente documento utilizam células receptoras de células T projetadas (TCR), além de ou no lugar de células CAR T. O TCR é um complexo transmembranar de múltiplas subunidades que medeia a ativação específica do antígeno das células T. O TOCR é composto por duas cadeias polipeptídicas diferentes. O TOR confere especificidade antigênica na célula T reconhecendo-se um epítopo de antígeno na célula alvo, por exemplo um tumor ou célula cancerosa. Após o contato com o antígeno presente no tumor ou célula cancerosa, as células T proliferam e adquirem o fenótipo e funcionam para permitir que eliminem o câncer ou células tumorais.
[0181] Em uma modalidade, a terapia com células T TCR compreende a introdução de um receptor de células T (TCR) que é específico a um epítopo de uma proteína de interesse em uma célula T. Em outra modalidade, a proteína de interesse é um antígeno associado a tumor. Em outra modalidade, o TCR geneticamente modificado reconhece um epítopo de antígeno tumoral apresentado pelo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) na célula tumoral juntamente com os domínios de ativação de células T. Em outra modalidade, —os receptores de células T reconhecem antígenos independentemente de sua localização intracelular ou na membrana. Em outra modalidade, os TCRs reconhecem células tumorais que expressam intracelularmente um antígeno associado a tumor. Em uma modalidade, os TORs reconhecem antígenos internos. Em outra modalidade, os TCRs reconhecem fatores angiogênicos. Em outra modalidade, um fator angiogênico é uma molécula envolvida na formação de novos vasos sanguíneos. Vários receptores de células T geneticamente modificados e métodos de produção dos mesmos são conhecidos na técnica.
[0182] Em uma modalidade, a terapia com células T TCR é usada para tratar, prevenir, inibir, melhorar, reduzir a incidência de ou aliviar um câncer ou tumor. Em uma modalidade, a terapia com células T TCR é usada para tratar, prevenir, inibir, melhorar, reduzir a incidência de ou aliviar a doença metastática avançada, incluindo aquelas com tumores hematológicos (linfoma e leucemia) e sólidos (melanoma refratário, sarcoma). Em uma modalidade, a terapia com células T TCR usada nas composições e métodos conforme divulgados no presente documento tratam uma malignidade listada na Tabela 1 de Sadelain et al., (Cancer Discov. Abril de 2013; 3 (4): 388 a 398), que é incorporado neste documento a título de referência em sua totalidade.
[0183] Em outra modalidade, o receptor de células T é geneticamente modificado para ligar epitopos NY-ESO-1, e a célula T modificada geneticamente por TCR é anti-NY-ESO-1. Em outra modalidade, o receptor de células T é geneticamente modificado para se ligar a epíitopos HPV-16 E6, e a célula T modificada geneticamente por TCR é anti-HPV-16 E6. Em outra modalidade, o receptor de células T é geneticamente modificado para ligar epítopos HPV-16 E7, e a célula T modificada geneticamente por TCR é anti-HPV- 16 E7. Em outra modalidade, o receptor de células T é geneticamente modificado para se ligar a epítopos MAGE A3/A6, e a célula T modificada geneticamente por TCR é anti-MAGE A3/A6. Em outra modalidade, o receptor de células T é geneticamente modificado para se ligar a epítopos MAGE A3, e a célua T modificada geneticamente por TOR é anti-MAGE A3. Em outra modalidade, o receptor de células T é geneticamente modificado para ligar epítopos SSX2, e a célula T modificada geneticamente por TCR é anti-SSX2. Em outra modalidade, o receptor de células T é geneticamente modificado para se ligar a um antígeno alvo divulgado no presente documento. Usando as ferramentas bem conhecidas na técnica, um indivíduo versado na técnica observaria que o receptor de células T pode ser geneticamente modificado para se ligar a um antígeno alvo presente em uma célula cancerígena ou tumoral, em que a célula T de modificação genética de TCR compreende uma célula antitumoral ou anticâncer.
[0184] Em uma modalidade, um método como divulgado no presente documento compreende obter células imunes de um sujeito e modificar geneticamente as células imunes para expressar um receptor de células T recombinantes (TCR). Em outra modalidade, um método como divulgado no presente documento compreende obter células imunes de um sujeito, modificar geneticamente as células imunes para expressar um TCR recombinante e combinar com um agente adicional, em que o dito agente adicional compreende uma população de células apoptóticas, um sobrenadante de células apoptóticas, um agente de bloqueio de CTLA-4, uma anti-tripsina alfa-1 ou fragmento do mesmo ou análogo do mesmo, um composto à base de telúrio ou um agente de modulação imunológica, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0185] As células TTCR foram descritas extensivamente na literatura, consultar por exemplo Sharpe e Mount (2015) ibid.; Essand M, Loskog ASI (2013) Genetically engineered T cells for the treatment of cancer (Review). J Intem Med 273: 166 a 181; and Kershaw et al.(2014) Clinical application of genetically modified T cells in cancer therapy. Clinical & Translational Immunology 3:1a7.
OUTROS IMUNOTERAPÊUTICOS
[0186] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com uma vacina contra o câncer. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, e um imunoterapêutico. Em uma modalidade, o imunoterapêutico compreende um anticorpo monoclional.
[0187] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígeno de maturação de célula B (BCMA), um ou mais compostos imunoterapêuticos e um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1): Ra Ro = o À x NHR, e ; A ' R: (Rp)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0188] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0189] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0190] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0191] Ra é HouRy;
[0192] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH,>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, H;C cnocoameD ) om “ernocto ei A NY omorom, : (HO)(O)PO ou
N “criocto)' Y-cnorIoNoA :
[0193] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0194] Anel A é fenila ou piridinila;
[0195] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0196] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0197] yé zero, 1 ou2;e
[0198] zé zero, | ou 2.
[0199] Em outra modalidade, z é 1 ou 2.
[0200] Em uma modalidade, o imunoterapêutico direcionado a BCMA compreende um conjugado de fármaco e anticorpo, anticorpo biespecífico, anticorpo triespecífico, anticorpo trifuncional, Fab quimicamente ligado ou um engager de células T biespecífico (BiTE).
[0201] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece um método conforme descrito neste documento que compreende a etapa de administração a um sujeito de uma primeira composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígenos de maturação de células B (BCMA), uma segunda composição que compreende um ou mais compostos imunoterapêuticos e uma terceira composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (|): R3 lo R2 DANA “. à NHR, (RS, ) TY —N O Ri (Rv)z e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0202] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0203] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0204] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0205] Ra é HouRy;
[0206] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH,>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, H;C cnocomeenm ) o “ernocto ei, / N-omorom, | (HO).(O)PO ou
N “creio Y-cmortoNoA :
[0207] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0208] Anel A é fenila ou piridinila;
[0209] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0210] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0211] yé zero, 1 ou2,e
[0212] zé zero, | ou 2.
[0213] Em outra modalidade, z é 1 ou 2.
DIRECIONAMENTO DE ANTÍGENOS
[0214] Em uma modalidade, o CAR ou TCR se liga a um epítopo de um antígeno por meio de um anticorpo ou fragmento de anticorpo que é direcionado ao antígeno. Em outra modalidade, o anticorpo é um anticorpo monoclonal. Em outra modalidade, o anticorpo é um anticorpo policlonal. Em outra modalidade, o fragmento de anticorpo é um fragmento variável de cadeia única (scFv).
[0215] Antígenos alvo apropriados para terapias com células CAR T devem ser expressos uniformemente na malignidade a ser tratada e não devem ser expressos em células essenciais normais. O antígeno de maturação de células B (BCMA) é um antígeno alvo apropriado. BCMA é um membro da superfamília do fator de necrose tumoral. Entre as células hematológicas, o BCMA é expresso apenas por algumas células B, células plasmáticas normais e células plasmáticas malignas; BCMA não é expresso por células-tronco hematopoiéticas. O BCMA é uniformemente expresso pelas células plasmáticas malignas de muitos casos de mieloma múltiplo (MM) e esse BCMA não é expresso pelos tecidos essenciais não hematopoiéticos normais. Assim, em uma modalidade, o antígeno alvo CAR-T é BCMA.
[0216] Os métodos de direcionamento de BCMA que podem ser usados em combinação com um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1), conforme descrito neste documento, são conhecidos na técnica e incluem CAR-T direcionado por BCMA, conjugado de anticorpo e fármaco, anticorpo biespecífico e anticorpo triespeciífico.
[0217] As células BCMA CAR-T são conhecidas na técnica e são descritas, por exemplo, no documento WO2016090320A1, que é incorporado ao presente documento a título de referência na sua totalidade. Em outra modalidade, células BCMA CAR-T da Novartis em colaboração com a University of Pennsylvania (em uma modalidade, células CAR-T BCMA, em outra modalidade, MTV273, em outra modalidade, MCM998), Unicar-Therapy Biomedicine (em uma modalidade, CD19 e células CAR-T específicas de BCMA), Bluebird & Celgene (em uma modalidade, Bb2121, em outra modalidade, Bb21217, em outra modalidade, JCARH123), Gilead/Kite (em uma modalidade, KITE-585), Poseida Therapeutics Inc. (em uma modalidade, P-BCMA-101), CARsgen therapeutics Co. Ltd (em uma modalidade, CAR-BCMA), Celgene (Juno) (em uma modalidade, JCARH125), Cellectis, Allogene & Pfizer Alliance, National Institutes of Health (em uma modalidade, CAR-BCMA), Autolus Ltd. (em uma modalidade, APRIL CAR (AUTOO02)), Celyad ou uma combinação dos mesmos podem ser usados na presente invenção.
[0218] Em uma modalidade, a célula CAR-T tem mais de um alvo. Em uma modalidade, a célula CAR-T tem dois alvos. Em uma modalidade, os dois alvos compreendem BCMA e ativador Transmembrana e interator CAML (TACI).
[0219] Em uma modalidade, um conjugado anticorpo- fármaco para as composições e métodos descritos no presente documento compreende um fármaco de quimioterapia. Em uma modalidade, o conjugado anticorpo-fármaco é da Bluebird & Celgene (Sutro) (em uma modalidade, BCMA ADC).
[0220] Em uma modalidade, o fármaco no conjugado anticorpo-fármaco compreende o agente antimitótico Monometil auristatina F (MMAF). Em uma modalidade, o conjugado anticorpo-fármaco que compreende MMAF compreende GSK2857916 da GSK.
[0221] Em uma modalidade, o fármaco no conjugado anticorpo-fármaco compreende Amanitina, o que, em uma modalidade, extermina células tumorais em divisão e quiescentes; inibidor específico e eficaz da transcrição eucariótica, especificamente inibe a RNA polimerase || e tem baixa toxicidade da toxina livre devido à baixa permeabilidade da membrana. Em uma modalidade, o conjugado anticorpo-fármaco que compreende Amanitina é HDP- 101 da Heidelberg Pharma AG.
[0222] Em uma modalidade, o conjugado anticorpo- fármaco é ligado através de um ligante maleimidocaproil. Em uma modalidade, o conjugado anticorpo-fármaco que compreende um ligante maleimidocaproil compreende GSK2857916 da GSK.
[0223] Em uma modalidade, um anticorpo biespecífico direcionado a BCMA para as composições e métodos da presente invenção compreende um anticorpo biespecífico de Bluebird & Celgene (em uma modalidade, CC93569). Em uma modalidade, o anticorpo biespecífico compreende um anticorpo biespecífico de células T. Em outra modalidade, o anticorpo biespecífico compreende um anticorpo trifuncional, Fab quimicamente ligado ou um engager de células T biespecífico (BITE). Em uma modalidade, o engager de células T tem como alvo células T CD3 e BCMA. Em uma modalidade, o engager de células T compreende CC-93269. Em outra modalidade, o engager de células T compreende AMG 420 (BI836909) da Amgen (Bl). Em outra modalidade, o engager de células T compreende AMG 701 da Amgen. Em outra modalidade, o engager de células T compreende HPN217 da Harpoon. Em outra modalidade, o engager de células T compreende um único polipeptídeo flexível que compreende três domínios de ligação.
[0224] Em uma modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA é direcionado a BCMA e CD1I6A+. Em uma modalidade, CD16At (receptor Fc FeyRllla) está implicado no desencadeamento da lise pelas células NK, o que, em uma modalidade, ajuda a melhorar a eficácia do tratamento. Em uma modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA e CD16A+ é AFMZ26 da Affimed N.V.
[0225] Em uma modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA compreende um anticorpo biespecífico direcionado a dois epítopos BCMA diferentes. Em uma modalidade, a ativação de dois epítopos principais de BCMA ajuda a melhorar a eficácia do tratamento. Em uma modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA direcionado a dois epítopos principais de BCMA compreende LCAR-B38M de Nanjjing Legend Biotech Co. Ltd.
[0226] Em uma modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA compreende um anticorpo biespecífico direcionado a BCMA e CD3. Em uma modalidade, o CD3 ativa as células T citotóxicas e as células T auxiliares, o que, em uma modalidade, melhora a eficácia do tratamento. Em uma modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA e CD3 compreende EM801 da Celgene Corp. Em outra modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA e CD3 compreende PF-06863135 da Pfizer. Em outra modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA e CD3 compreende
TNB-381M, TNB-383M ou TNB-383B da Teneobio Inc. Em outra modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA e CD3 compreende JNJ-64007957 da Johnson & Johnson. Em outra modalidade, o anticorpo biespecífico direcionado a BCMA e CD3 compreende AMG 420 (BI836909) da Amgen (Bl). Em uma modalidade, o anticorpo biespecífico compreende domínios VH totalmente humanos.
[0227] Em outra modalidade, um anticorpo triespecífico direcionado a BCMA pode ser usado nas composições e métodos da presente invenção. Em uma modalidade, o anticorpo triespecífico é direcionado à albumina de soro humano (HSA), CD3 e BCMA. Em uma modalidade, o anticorpo triespecífico compreende HPN217 da Harpoon.
[0228] Em uma modalidade, BCMA é BCMA humano com a sequência de aminoácidos apresentada abaixo ou fragmentos da mesma:
[0229] MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSN
TPPLTCARYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKD EFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDE!IILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDH CFPLPAMEEGATILVTITKTNDY CKSLPAALSATEIEKSISAR (SEQ ID NO:1).
[0230] Em outra modalidade, as células CAR T das composições e métodos divulgados no presente documento expressam um antígeno tumoral. Em outra modalidade, o antígeno tumoral é clivado pela gama secretase. Em uma modalidade, o antígeno tumoral clivado pela gama secretase compreende BCMA. Em outra modalidade, o antígeno tumoral clivado pela gama secretase compreende um receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR). Em uma modalidade, o VEGFR compreende VEGFR-1. Em uma modalidade, o VEGFR compreende VEGFR-2. Em outra modalidade, o antígeno tumoral clivado pela gama secretase compreende CD44 ou ErbB4.
[0231] Em outra modalidade, as células CAR T das composições e métodos divulgados neste documento têm como alvo um substrato de y-secretase. Em uma modalidade, o substrato de y-secretase compreende agrupamento de diferenciação 43 (CD43), CD44, receptor de fator | de estimulação de colônia (CSF1IR, CSF-1R), Delta1, E-caderina, Efrina B1, Efrina B2, EphB2, ErbB4, receptor do hormônio do crescimento (GHR), HLA-A2, receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R), subunidade 2 do receptor dointerferon alfa e beta (IFNaR2), receptor da interleucina 1 tipo 2 (ILIR2), receptor da insulina (IR), Ire1a, Jagged2, proteína relacionada ao receptor de lipoproteína (LRP), LRP1B, N-caderina, Nectina-1a, Notch1, Notch2, Notch3, Notch4 ou uma combinação dos mesmos.
[0232] Em outra modalidade, o substrato y-secretase compreende alcadeína-a, alcadeína-y, proteína semelhante ao precursor beta amiloide 1 (APLP1), APLP2, receptor 2 de apolipoproteína E (ADoER2), proteína precursora de amiloide (APP), Ligante 16 de quimiocina (motivo C-X-C) (CXCL16), CX3CL1, deletado em câncer colorretal (DCC), L1, LRP2, LRP6, proteína de domínio de extermínio semelhante ao receptor de neurotrofina (NRADD), receptor de neurotrofina p75 (NTR), Rim Policístico e Doença Hepática 1 (PKHD1), protocaderina (Pcdh) a4, Pcdh y-C3, Proteína Tirosina Fosfatase (PTP)K, PTPy, PTP- proteína relacionada ao antígeno comum de leucócito (LAR), Receptor 1b Contendo Domínio VPS10 Relacionado à Sortiina (SorCS1b) Receptor relacionado à classificação com repetições do tipo A (SorLA), Sortilina, syndecan- 3, tirosinase, proteína relacionada à tirosinase 1 (TYRP1), TYRP2, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)-1R, VEGF-R1, canal de sódio controlado por tensão (VGSC) B2, Receptor de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDLR), ou uma combinação dos mesmos.
[0233] Em outra modalidade, as células CAR T das composições, conforme divulgadas neste documento, expressam um antígeno associado a tumor (TAA). Em uma modalidade, o antígeno associado ao tumor é: Mucina 1, associada à superfície celular (MUC1) ou mucina epitelial polimórfica (PEM), rica em arginina, mutada em tumores em estágio inicial (Armet), Proteína de choque térmico 60 (HSP60), calnexina (CANX), metilenotetra-hidrofolato desidrogenase (dependente de NADP+) 2, meteniltetra-hidrofolato ciclo-hidrolase (MTHFD2), proteína de ativação de fibroblastos (FAP), metalopeptidase de matriz
(MMP6), Antígeno-1 de melanoma B (BAGE-1), transcrito aberrante de transferência de N-acetil glucosamil transferase V (GnTV), Q5H943, antígeno carcinoembrionário (CEA), Pmel, Kallikrein-4, Mammaglobin-1, MART-1, GPR143- OA1, antígeno específico da próstata (PSA), TRP1, Tirosinase, FGP-5, proto- oncogene NEU, Aft, MMP-2, antígeno de membrana específico da próstata (PSMA), Proteína 2 associada à telomerase, Fosfatase ácida prostática (PAP), Uroplakin Il ou Proteinase 3.
[0234] Em outra modalidade, o CAR se liga a CD19 ou CD?20 para alvejar células B no caso de desejar destruir as células B como na leucemia. O CD19 é um receptor de superfície específico da linhagem de células B, cuja ampla expressão, de células pró-B a células plasmáticas iniciais, o torna um alvo atraente para a imunoterapia de neoplasias de células B. Em outra modalidade, o CAR se liga ao CD116. Em outra modalidade, o CAR se liga a ROR1, CD22 ou GD2. Em outra modalidade, o CAR se liga a NY-ESO-1. Em outra modalidade, o CAR se liga às proteínas da família MAGE. Em outra modalidade, o CAR se liga à mesotelina (MSLN). Em outra modalidade, o CAR se liga a c-erbB2. Em outra modalidade, o CAR se liga a antígenos mutacionais que são específicos do tumor, como mutações de BRAFV60OE e translocações de BCR-ABL. Em outra modalidade, o CAR se liga a antígenos virais que são específicos do tumor, como EBV em HD, HPV em câncer cervical e poliomavírus em câncer de Merkel. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a Her2/neu. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a EGFRvIII.
[0235] Em uma modalidade, a célula T do receptor de antígeno quimérico (CAR) se liga ao antígeno CD19. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao antígeno CD22. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao receptor de alfa folato. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga à carboxi- anidrase-lX (CAIX). Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao CD20. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao CD23. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao CD24. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao CD30. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao CD33. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao CD38. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a CD44v6. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a CD44v7/8. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a CD123. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a CD171. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao antígeno carcinoembrionário (CEA). Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a EGFRvIIl.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a EGP-2. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a EGP-40. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao EphA2. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a Erb-B2. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a Erb-B 2,34. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a Erb-B3/4. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a FBP.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao receptor fetal de acetilcolina.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a Gp2. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a Gp3. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a HER2. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a HMW-MAA.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a IL-11Ralpha.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a IL-13Ralpha1. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a KDR.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga à cadeia leve kappa.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a Lewis Y.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga à molécula de adesão de célula L1 (CAM). Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a MAGE-A1. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga à mesotelina.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga às células infectadas por CMV.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a MUC1. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a MUC16. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a ligantes NKG2D.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a NY-ESO-1 (aminoácidos 157-165). Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao antígeno oncofetal (h5T4). Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a PSCA.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao PSMA.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a ROR1. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a TAG-72. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao VEGF-R2 ou a outros receptores de VEGF.
Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a B7-H6. Em outra modalidade, a célula CAR
T se liga a CA9. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a integrina avBe. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a 8H9. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga a NCAM. Em outra modalidade, a célula CAR T se liga ao receptor fetal de acetilcolina.
[0236] Em outra modalidade, a célula T do receptor de antígeno quimérico (CAR) tem como alvo o antígeno CD19 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com doenças malignas de células B, LLA, linfoma folicular, LLC e linfoma. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o antígeno CD22 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com neoplasias de células B. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o receptor de folato alfa ou alfa receptor de folato (FR-a), e tem um efeito terapêutico em sujeitos com câncer de ovário ou câncer epitelial. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CAIX ou G250/CAIX e tem um efeito terapêutico em sujeitos com carcinoma de células renais. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD20 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Linfomas, doenças malignas de células B, linfomas de células B, linfoma de células do manto e linfomas indolentes de células B. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD23 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com LLC. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD24 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com adenocarcinoma pancreático. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD30 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Linfomas ou Linfoma de Hodgkin. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD33 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com AML. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD38 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Linfoma não Hodgkin. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD44v6 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com várias doenças malignas. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD44v7/8 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com carcinoma cervical. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD123 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com neoplasias mieloides. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o CEA e tem um efeito terapêutico em sujeitos com câncer colorretal, carcinoma colorretal, adenocarcinoma pancreático, câncer de mama.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo EGFRvIIl e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Glioblastoma.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e tem um efeito terapêutico em sujeitos com NSCLC, carcinoma epitelial, gioma.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo EGP-2 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com múltiplas neoplasias.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo EGP-40 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com câncer colorretal.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo EphA2 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Glioblastoma.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo Erb-B2 ou ErbB3/4 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com câncer de mama e outros, câncer de próstata, câncer de cólon, diversos tumores.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo Erb-B 2,34 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com câncer de mama e outros.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo FBP e tem um efeito terapêutico em sujeitos com câncer de ovário.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o receptor fetal de acetilcolina e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Rabdomiossarcoma.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo Gpz, e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Neuroblastoma, melanoma ou sarcoma de Ewing.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo Gp3, e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Melanoma.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo HER? e tem um efeito terapêutico em sujeitos com meduloblastoma, adenocarcinoma pancreático, glioblastoma, osteossarcoma, câncer de mama, câncer de cólon ou câncer de ovário.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo HMW-MAA e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Melanoma.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo IL-11Ralpha e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Osteosarcoma.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo IL-13Ralpha1 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Glioma, Glioblastoma ou meduloblastoma.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o receptor alpha2 de IL-13 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com glioma ou outras doenças malignas.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo KDR e tem um efeito terapêutico em sujeitos com tumores ao direcionar a neovasculatura tumoral.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo a cadeia leve kappa e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Neoplasias de células B (B-NHL, LLC). Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo Lewis Y e tem um efeito terapêutico em sujeitos com vários carcinomas ou tumores derivados do epitélio.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo a molécula de adesão da célula L1 (LI-CAM) e tem um efeito terapêutico em sujeitos com neuroblastoma, melanoma, adenocarcinoma ovariano.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo MAGE-A1 ou HLA- A1l MAGE A1 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Melanoma.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo a mesotelina e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Mesotelioma, câncer de ovário, adenocarcinoma pancreático.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo as células infectadas por CMV e tem um efeito terapêutico em sujeitos com CMV.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo MUC1 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com câncer de mama ou ovário ou em sujeitos com câncer de vesícula seminal.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o antígeno de câncer 125 (também conhecido como MUC16) (CA125) e tem um efeito terapêutico em sujeitos com câncer de ovário, incluindo câncer epitelial de ovário.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo os ligantes NKG2D e tem um efeito terapêutico em sujeitos com mieloma, tumor ovariano e outros tumores.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o antígeno 1B de câncer/testículo (também conhecido como NY-ESO-1) (CTAG1B) e tem um efeito terapêutico em sujeitos com melanoma e câncer de ovário.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo NY-ESO-1 (157-165) ou HLA-A2 NY-ESO-1 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com mieloma múltiplo.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o antígeno oncofetal (h5T4) e tem um efeito terapêutico em sujeitos com vários tumores.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo PSCA e tem um efeito terapêutico em sujeitos com carcinoma de próstata.
Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o PSMA e tem um efeito terapêutico em sujeitos com câncer de próstata/vasculatura tumoral. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo ROR1 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com B-LLC e linfoma de células do manto. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo TAG-72 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com adenocarcinomas ou cânceres gastrointestinais. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo VEGF-R2 ou outros receptores VEGF e tem um efeito terapêutico em sujeitos com tumores ao direcionar a neovasculatura tumoral. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CAS9 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com carcinoma de células renais. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo CD171 e tem um efeito terapêutico em sujeitos com neuroblastoma renal. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo NCAM e tem um efeito terapêutico em sujeitos com neuroblastoma. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o receptor de acetilcolina fetal e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Rabdomiossarcoma. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo Glypican-3 (GPC3) e tem um efeito terapêutico em sujeitos com carcinoma hepatocelular. Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo o Agrupamento de diferenciação 133 (também conhecido como proeminina- 1) (CD133) e tem um efeito terapêutico em sujeitos com glioblastoma, colangiocarcinoma (CCA). Em outra modalidade, a célula CAR T tem como alvo a proteína de ativação de Fibroblastos (FAP) e tem um efeito terapêutico em sujeitos com Mesotelioma pleural maligno (MPM).
[0237] Em outra modalidade, o CAR se liga a um dos antígenos alvo listados na Tabela 1 de Sadelain et al. (Cancer Discov. Abril de 2013; 3 (4): 388 a 398), que é incorporado a título de referência neste documento em sua totalidade. Em outra modalidade, as células CAR T expressam estruturas de carboidratos ou glicolipídios.
[0238] Em uma modalidade, o CAR se liga a um fator angiogênico, alvejando, assim, a vasculatura tumoral. Em uma modalidade, o fator angiogênico é VEGFR-2. Em outra modalidade, o fator angiogênico é VEGFR-1.
Em outra modalidade, o fator angiogênico é endoglina. Em outra modalidade, um fator angiogênico da presente invenção é a angiogenina; Angiopoietina-1; Del-1; fatores de crescimento de fibroblastos: ácidos (aFGF) e básicos (bFGF); folistatina; fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF); fator de crescimento de Hepatócitos (HGF)/fator de dispersão (SF); Interleucina-8 (IL-8); leptina; midkine; fator de crescimento da placenta; fator de crescimento de células endoteliais derivado de plaquetas (PD-ECGF); fator de crescimento derivado de plaquetas-BB (PDGF-BB); pleiotrofina (PTN); progranulina; proliferina; fator de crescimento de transformação-alfa (TGF-alfa); fator de crescimento de transformação-beta (TGF- beta); fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa); fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/fator de permeabilidade vascular (VPF). Em outra modalidade, um fator angiogênico é uma proteína angiogênica. Em uma modalidade, um fator de crescimento é uma proteína angiogênica. Em uma modalidade, uma proteína angiogênica para uso nas composições e métodos da presente invenção são fatores de crescimento de fibroblastos (FGF); VEGF; VEGFR e Neuropilina 1 (NRP-1); Angiopoietina 1 (Ang1) e Tie2; fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF; BB-homodímero) e PDGFR; fator de crescimento de transformação-beta (TGF-B), receptores de endoglina e TGF-B; proteína-1 quimiotática de monócitos (MCP-1); Integrinas aVB3, aVB5 e a5B1; VE-caderina e CD31; efrina; ativadores do plasminogênio; inibidor 1 do ativador do plasminogênio; Óxido nítrico sintase (NOS) e COX-2; AC133; ou ldi/ld3. Em uma modalidade, uma proteína angiogênica para uso nas composições e métodos da presente invenção é uma angiopoietina, que, em uma modalidade, é Angiopoietina 1, Angiopoietina 3, Angiopoietina 4 ou Angiopoietina 6. Em uma modalidade, a endoglina também é conhecida como CD105; EDG; HHT1; ORW; ou ORW1. Em uma modalidade, a endoglina é um correceptor TGFbeta.
[0239] Em outra modalidade, as células CAR T expressam um antígeno associado a um agente infeccioso. Em uma modalidade, o agente infeccioso é Mycobacterium tuberculosis. Em uma modalidade, o dito antígeno associado a Mycobacterium tuberculosis é: Antígeno 85B, Lipoproteína
IpqH, helicase putativa dependente de ATP, proteína RvO476/MTO4941 não caracterizada ou precursor de proteína Rv1334/MT1376 não caracterizada.
[0240] Em outra modalidade, o CAR se liga a um anticorpo. Em uma modalidade, a céluia CAR T é um “receptor de célula T acoplado a anticorpo” (ACTR). De acordo com essa modalidade, a célula CAR T é uma célula CAR T universal. Em outra modalidade, a célula CAR T com um receptor de anticorpo é administrada antes, depois ou ao mesmo tempo que o anticorpo é administrado e, em seguida, se liga ao anticorpo, trazendo a célula T em estreita proximidade com o tumor ou câncer. Em outra modalidade, o anticorpo é direcionado contra um antígeno de células tumorais. Em outra modalidade, o anticorpo é direcionado contra CD20. Em outra modalidade, o anticorpo é rituximabe.
[0241] Em outra modalidade o anticorpo é Trastuzumabe (Herceptin, Genentech): IgG1 humanizado, que é direcionado contra ERBB2. Em outra modalidade, o anticorpo é Bevacizumabe (Avastin; Genentech/Roche): IgG1 humanizado, que é direcionado contra VEGF. Em outra modalidade, o anticorpo é Cetuximabe (Erbitux; Bristol-Myers Squibb): IgG1 humano-murino quimérico, que é direcionado contra EGFR. Em outra modalidade, o anticorpo é Panitumumabe (Vectibix; Amgen): IgG2 humano, que é direcionado contra EGFR. Em outra modalidade, o anticorpo é Ipilimumabe (Yervoy; Bristol- Myers Squibb): IgG1, que é direcionado contra CTLAA.
[0242] Em outra modalidade” o anticorpo é Alemtuzumabe (Campath; Genzyme): IgG1 humanizado, que é direcionado contra CD52. Em outra modalidade, o anticorpo é Ofatumumaba (Arzerra; Genmab): IgG1 humano, que é direcionado contra CD20. Em outra modalidade, o anticorpo é Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarajy Wyeth): IgG4 humanizado, que é direcionado contra CD33. Em outra modalidade, o anticorpo é Brentuximab vedotin (Adcetris; Seattle Genetics): I9G1 quimérico, que é direcionado contra CD30. Em outra modalidade, o anticorpo é ibritumomab tiuxetan marcado com 90Y (Zevalin; IDEC Pharmaceuticals): I9G1 murino, que é direcionado contra CD20. Em outra modalidade, o anticorpo é tositumomab marcado com 131l (Bexxar, GlaxoSmithKline): IgG2 murino, que é direcionado contra CD20.
[0243] Em outra modalidade” o anticorpo é Ramucirumabe, que é direcionado contra o receptor-2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2). Em outra modalidade, o anticorpo é ramucirumabe (Cyramza Injection, Eli Lilly and Company), blinatumomabe (BLINCYTO, Amgen Inc.) pembrolizumabe (KEYTRUDA, Merck Sharp & Dohme Corp.), obinutuzumabe (GAZYVA, Genentech, Inc.; conhecido anteriormente como GA101), injeção de pertuzumabe (PERJETA, Genentech, Inc.) ou denosumab (Xgeva, Amgen Inc.). Em outra modalidade, o anticorpo é Basilixóimabe (Simulect; Novartis). Em outra modalidade, o anticorpo é Daclizumabe (Zenapax; Roche).
[0244] Em outra modalidade, o anticorpo ao qual a célula CAR T é acoplada é direcionado a um tumor ou antígeno de câncer ou uma porção do mesmo, que é descrito neste documento e/ou que é conhecido na técnica. Em outra modalidade, o anticorpo ao qual a célula CAR T se acopla é direcionado a um antígeno associado ao tumor. Em outra modalidade, o anticorpo ao qual a célula CAR T se acopla é direcionado a um antígeno associado a tumor ou uma porção do mesmo que é um fator angiogênico.
[0245] Um indivíduo versado na técnica apreciaria que um TCR geneticamente modificado pode ser projetado para reconhecer qualquer um dos antígenos descritos acima aos quais um CAR se liga. Em uma modalidade, uma célula TCR se liga a um antígeno descrito acima como um alvo de ligação à célula CAR T. Em outra modalidade, um TCR reconhece qualquer antígeno divulgado no presente documento. Em outra modalidade, o antígeno para o qual o TCR reconhece é um tumor ou antígeno de câncer ou uma porção do mesmo, que é descrito no presente documento e/ou que é conhecido na técnica. Em outra modalidade, o TCR reconhece um antígeno associado a tumor. Em outra modalidade, o TCR reconhece um antígeno associado ao tumor ou uma porção do mesmo que é um fator angiogênico.
[0246] Em uma modalidade, as composições e métodos descritos neste documento incorporam o bloqueio do ponto de verificação imunológico, que, em uma modalidade, compreende o bloqueio de PD-1/PD-L1. Em uma modalidade, o bloqueio de PD-1/PD-L1 compreende a administração de anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou uma combinação dos mesmos.
[0247] Em outra modalidade, as células CAR-T são modificadas geneticamente para produzir moléculas que bloqueiam PD-1/PD-L1. Em uma modalidade, as células CAR-T são modificadas geneticamente para secretar anticorpos anti-PD-1/PD-L1 ou anti-CTLA-4. Em outra modalidade, as células CAR-T são modificadas geneticamente para expressar um receptor PD-1 dominante negativo (DNR) ou um receptor de troca quimérico PD-1:CD28 (CSR). Em outra modalidade, as células CAR-T são deficientes em PD-1. Em outra modalidade, a expressão de PD-1 é regulada de modo decrescente por um cassete lentiviral de PD-1 ShRNA. Em outra modalidade, as células CAR-T são modificadas geneticamente com knockouts de TCR, Beta2-Microglobulina e/ou Antígeno Leucocitário Humano (HLA). Em uma modalidade, a ablação do TOR endógeno seguido pela depleção seletiva de células TOR+ nativas permite a geração de células CAR-T específicas de tumor altamente potentes sem qualquer capacidade de direcionar antígenos não CAR. Em outra modalidade, as células CAR-T são projetadas para serem expressas sob o promotor do gene TRAC, que, em uma modalidade, leva a níveis uniformes de expressão de CAR, evita a sinalização de CAR tônica, estabelece internalização eficaz e nova expressão de CAR após uma exposição única ou repetida ao antígeno, e retarda a diferenciação e exaustão das células T efetoras.
[0248] Em outra modalidade, o bloqueio do ponto de verificação imunológico compreende o bloqueio de LAG-3, TIM-3, CTLA-4, SHP-1, receptor de adenosina 2A (A2AR), ou uma combinação dos mesmos, usando qualquer uma das técnicas descritas para bloqueio PD-1/PD-L1 conforme descrito acima.
[0249] Todos estas devem ser considerados como modalidades da presente invenção.
TRATAMENTOS COMBINADOS
[0250] No tratamento do câncer, uma combinação de agentes quimioterápicos e/ou outros tratamentos (por exemplo, terapia de radiação) é frequentemente vantajosa. Um agente adicional pode ter o mesmo mecanismo ou mecanismo diferente de ação do que os agentes terapêuticos primários. Por exemplo, combinações de fármacos podem ser empregadas em que os dois ou mais fármacos sendo administrados atuam de maneiras diferentes ou em diferentes fases do ciclo celular, e/ou em que os dois ou mais fármacos têm toxicidades ou efeitos colaterais não sobrepostos, e/ou em que os fármacos sendo combinados têm, cada um, uma eficácia demonstrada no tratamento do estado de doença particular manifestado pelo paciente.
[0251] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma composição como descrito no presente documento e administrar um ou mais agentes anticâncer adicionais.
[0252] Em uma modalidade, a frase “agente anticâncer adicional” se refere a um fármaco selecionado a partir de qualquer um ou mais dos seguintes: — agentes — alquilantes — (incluindo —“mostardas de nitrogênio, metanossulfonato, bussulfano, sulfonatos de alquila, nitrosoureias, derivados de etilenimina e triazenos, ou uma combinação dos mesmos); antiangiogênicos (incluindo inibidores de metaloproteinase de matriz); antimetabólitos (incluindo inibidores da adenosina desaminase, antagonistas do ácido fólico, análogos da purina e análogos da pirimidina); antibióticos ou anticorpos (incluindo anticorpos monoclonais, anticorpos CTLA-4, antraciclinas), inibidores de aromatase; modificadores de resposta do ciclo celular; enzimas; inibidores da famesil-proteína transferase; agentes hormonais e anti-hormonais e esteroides (incluindo análogos sintéticos, glucocorticoides, estrogênios/antiestrogênios [por exemplo, SERMs], androgênios/antiandrogênios, progestinas, agonistas do receptor de progesterona e agonistas e antagonistas liberadores do hormônio luteinizante [LHRH]); moduladores do sistema do fator de crescimento semelhante à insulina
(IGF)/receptor do fator de crescimento semelhante à insulina (IGFR) (incluindo inibidores de IGFR1); inibidores de sinalização de integrina; inibidores de quinase (incluindo inibidores de multiquinase e/ou inibidores de Src quinase ou Src/ab1, inibidores de quinase dependente de ciclina [CDK], panHer, anticorpos Her-1 e Her-2, inibidores de VEGF, incluindo anticorpos anti-VEGF, inibidores de EGFR, inibidores de PARP (poli ADP-ribose polimerase), inibidores de proteína ativada por mitogênio [MAP], inibidores de MET, inibidores de MEK, inibidores de Aurora quinase, inibidores de PDGF e outros inibidores de tirosina quinase ou inibidores de serina/treonina quinase; agentes disruptivos de microtúbulos, tais como ecteinascidinas ou seus análogos e derivados; agentes estabilizadores de microtúbulos, tais como taxanos, fármacos antineoplásicos à base de platina (platinas), tais como cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina e satraplatina, e as epotilonas de ocorrência natural e seus análogos sintéticos e semissintéticos; agentes desestabilizadores e de ligação a microtúbulos (incluindo alcaloides de vinca); inibidores de topoisomerase; inibidores da prenil-proteína transferase; complexos de coordenação de platina; inibidores de transdução de sinal; e outros agentes usados como agentes anticâncer e citotóxicos, tals como modificadores de resposta biológica, fatores de crescimento e moduladores imunológicos.
[0253] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um inibidor de mamífero alvo de rapamicina (MTOR). Em uma modalidade, o inibidor de MTOR compreende Everolimus. Em outra modalidade, o inibidor de mMTOR compreende sirolimus (rapamicina). Em outra modalidade, o inibidor de mMTOR compreende temsirolimus.
[0254] Em outra modalidade, o inibidor de mMTOR compreende um alvo duplo de mamífero de inibidor de rapamicina/fosfoinositídeo 3-quinase, que, em uma modalidade, compreende NVP-BEZ235 (dactolisib), GSK2126458, XL765 ou uma combinação dos mesmos.
[0255] Em outra modalidade, o inibidor de mMTOR compreende um inibidor de MTOR de segunda geração que, em uma modalidade, compreende AZD8055, INK128/MLN0128, OSI027 ou uma combinação dos mesmos.
[0256] Em outra modalidade, o inibidor de mMTOR compreende um inibidor de MTOR de terceira geração, que, em uma modalidade, compreende RapaLinks.
[0257] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um inibidor de MTOR e um fármaco quimioterapêutico. Em uma modalidade, o inibidor de MTOR compreende everolimus. Em uma modalidade, o fármaco quimioterapêutico compreende cisplatina.
[0258] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com bifosfonatos.
[0259] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com bloqueadores de crescimento de câncer.
[0260] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com inibidores de proteassoma.
[0261] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um ou mais interferons.
[0262] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com uma ou mais interleucinas.
[0263] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um fármaco alquilante. Em uma modalidade, o fármaco alquilante compreende —Procarbazina (Matulane) Dacarbazina (DTIC), Altretamina (Hexaleno) ou uma combinação dos mesmos.
[0264] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um antimetabólito. Em uma modalidade, o antimetabólito compreende um composto de ácido antifólico (metotrexato), um antagonista de aminoácido (azasserina) ou uma combinação dos mesmos.
[0265] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um antagonista de purina. Em uma modalidade, o antagonista de purina compreende Mercaptopurina (6-MP), Tioguanina (6-TG), Fosfato de Fludarabina, Cladribina (Leustatina), Pentostatina (Nipent) ou uma combinação dos mesmos.
[0266] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um antagonista de pirimidina. Em uma modalidade, o antagonista de pirimidina compreende Fluorouracil (5-FU), Citarabina (ARA-C), Azacitidina ou uma combinação dos mesmos.
[0267] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um alcaloide vegetal. Em uma modalidade, o antagonista de pirimidina compreende Vinblastina (Velban), Vincristina (Oncovin), Etoposídeo (VP-16, VePe-sid) Teniposídeo — (Vumon), Topotecano (Hycamtin) Irinotecano (Camptosar), Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (Taxotere), ou uma combinação dos mesmos.
[0268] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1), conforme descrito neste documento em combinação com FOLFIRI, em que em uma modalidade FOLFIRI compreende ácido folínico (leucovorina), fluorouracil (5-FU) e irinotecano (Camptosar). Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1), conforme descrito neste documento em combinação com ácido folínico (leucovorina), fluorouracil (5-FU), irinotecano (Camptosar), ou uma combinação dos mesmos.
[0269] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um antibiótico. Em uma modalidade, o antibiótico compreende antraciclinas, doxorrubicina — (adriamicina, rubex, doxil) daunorrubicina (DaunoXome), dactinomicina (cosmegen), idarrubincina (idamicina), plicamicina (mitramíicina), mitomicina (mutamicina) ou bleomicina (blenoxano), ou uma combinação dos mesmos.
[0270] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um imunoterapêutico. Em uma modalidade, o imunoterapêutico compreende um anticorpo monoclonal. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal compreende um anticorpo anti-PD-1, que, em uma modalidade, compreende nivolumabe.
[0271] Em outra modalidade, o anticorpo monocional compreende alemtuzumab (CampathO), trastuzumab (HerceptinO), Bevacizumabe (AvastinO), Cetuximabe (Erbitux&), ou uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade, o anticorpo monocolonal compreende um anticorpo radiomarcado, que, em uma modalidade, compreende britumomab, tiuxetan (Zevalin&O) ou uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade, o anticorpo monocolonal compreende um anticorpo quimicamente marcado, que em uma modalidade compreende Brentuximab vedotin (Adcetrisº), Ado-trastuzumab emtansina (Kadcylaº, também chamado de TDM-1), diftitox denileucina (Ontakº) ou uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade, o anticorpo monocolonal compreende um anticorpo biespecífico, que, em uma modalidade, compreende blinatumomab (Blincyto).
[0272] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um agente hormonal. Em uma modalidade, o agente hormonal compreende Tamoxifeno (Nolvadex), Flutamida (Eulexin), Agonistas de Hormônio Liberador de Gonadotropina, (Leuprolida e Goserelina (Zoladex)), Inibidores de Aromatase, Aminoglutetimida, Anastrozol (Arimidax) ou uma combinação dos mesmos.
[0273] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1), conforme descrito neste documento em combinação com Amsacrina, Hidroxiureia (Hidreia), Asparaginase (El-spar), Mitoxantrona (Novantrona), Mitotano, Derivados do ácido retinoico, fatores de crescimento da medula óssea, amifostina ou uma combinação dos mesmos.
[0274] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com um agente que inibe uma ou mais vias de células-tronco cancerosas. Em uma modalidade, tal agente compreende um inibidor de Hedgehog, WNT, BMP ou uma combinação dos mesmos.
[0275] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1)) como descrito no presente documento em combinação com qualquer um ou mais dos seguintes: Revlimid, Avastin, Herceptin, Rituxan, Opdivo, Gleevec, Imbruvica, Velcade, Zytiga, Xtandi, Alimta, Gadasil, Ibrance, Perjeta, Tasigna, Xgeva, Afinitor, Jakafi, Tarceva, Keytruda, Sutent, Yervoy, Nexavar, Zoladex, Erbitux, Dazalex, Xeloda, Gazyva, Venclexta, e Tecentriq.
[0276] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1), conforme descrito neste documento, em combinação com qualquer um ou mais dos seguintes: abemaciclib, epacadostat, apalutamida, Carfilzomib, Crizotinib (PF- 02341066), GDC-0449 (vismodegib), OncoVex, PLX4032 (RG7204), Ponatinib, SGN-35 (brentuximab vedotin), Tivozanib (AV- 951), T-DM1 (Trastuzumab-DM1) e XL184 (cabozantinib).
[0277] Consequentemente, as composições da presente invenção podem ser administradas em combinação com outros tratamentos anticâncer úteis no tratamento de câncer ou outras doenças proliferativas. À invenção neste documento compreende ainda o uso das composições da presente invenção na preparação de medicamentos para o tratamento do câncer e/ou compreende a embalagem das composições da presente invenção, juntamente com as instruções de que as composições sejam usadas em combinação com outros agentes citotóxicos ou anticâncer e tratamentos para o tratamento do câncer.
[0278] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma combinação de um composto de Fórmula (|) e terapia CAR-T; administrar dasatinib; e, opcionalmente, um ou mais agentes anticâncer adicionais.
[0279] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma combinação de um composto de Fórmula (|) e terapia CAR-T; administrar paclitaxel; e, opcionalmente, um ou mais agentes anticâncer adicionais.
[0280] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma combinação de um composto de Fórmula (|) e terapia CAR-T; administrar Tamoxifeno; e, opcionalmente, um ou mais agentes anticâncer adicionais.
[0281] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma combinação de um composto de Fórmula (|) e terapia CAR-T; administrar um glicocorticoide; e, opcionalmente, um ou mais agentes anticâncer adicionais. Um exemplo de um glucocorticoide adequado é a dexametasona.
[0282] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma combinação de um composto de Fórmula (|) e terapia CAR-T; administrar carboplatina; e, opcionalmente, um ou mais agentes anticâncer adicionais.
[0283] Os compostos da presente invenção podem ser formulados ou coadministrados com outros agentes terapêuticos que são selecionados pela sua utilidade particular no tratamento dos efeitos colaterais associados às condições acima mencionadas. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados com agentes para prevenir náuseas, hipersensibilidade e irritação gástrica, tais como antieméticos e anti-histamínicos Hi e H2.
[0284] Em uma modalidade, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (1) ou profármaco do mesmo; um ou mais agentes adicionais selecionados de um agente inibidor de quinase (molécula pequena, polipeptídeo e anticorpo) um imunossupressor, um agente anticâncer, um agente antiviral, agente anti- inflamatório, agente antifúngico, antibiótico ou um composto de hiperproliferação vascular; e qualquer carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0285] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, nas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou de outra forma determinado por um versado na técnica. Nos métodos da presente invenção, esse outro agente (ou agentes) terapêutico podem ser administrados antes, simultaneamente ou após a administração dos compostos da invenção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS FORMULAÇÕES (COMPOSTO |)
[0286] Também englobada nesta invenção está uma classe de composições farmacêuticas compreendendo o composto de Fórmula (1) e um ou mais carreadores e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis (coletivamente referidos neste documento como materiais “carreadores”) e, se desejado, outros ingredientes ativos.
[0287] Os compostos de Fórmula (|) podem ser administrados por qualquer via adequada, de preferência na forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados em formulações de unidades de dosagem contendo carreadores, adjuvantes e veículos convencionais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, o carreador farmacêutico pode conter uma mistura de manitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter componentes adicionais, como um agente lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio e um agente desintegrante como a crospovidona. A mistura carreadora pode ser introduzida em uma cápsula de gelatina ou comprimida como um comprimido. À composição farmacêutica pode ser administrada como uma forma de dosagem oral ou uma infusão, por exemplo.
[0288] Para administração oral a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula,
cápsula líquida, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferencialmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de cerca de 1 a 2.000 mg, preferencialmente de cerca de 1 a 500 mg, e mais preferencialmente de cerca de a 150 mg. Uma dose diária adequada para um ser humano ou outro mamífero pode variar amplamente, dependendo da condição do paciente e de outros fatores, mas pode ser determinada usando métodos de rotina.
[0289] Qualquer composição farmacêutica contemplada no presente documento pode, por exemplo, ser entregue oralmente por meio de quaisquer preparações orais aceitáveis e adequadas. As preparações orais exemplares incluem, porém sem limitação, por exemplo, comprimidos, pastilhas, pastilhas expectorantes, suspensões aquosas e oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras e moles, cápsulas líquidas, xaropes e elixires. As composições farmacêuticas destinadas à administração oral podem ser preparadas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas destinadas à administração oral. A fim de fornecer preparações farmaceuticamente agradáveis, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado a partir de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, demulcentes, antioxidantes e agentes conservantes.
[0290] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado misturando pelo menos um composto de Fórmula (|) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico adequado para a fabricação de comprimidos. Excipientes exemplificativos incluem, porém sem limitação, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho e ácido algínico; agentes aglutinantes, tais como, por exemplo, amido, gelatina, polivinil-pirrolidona e acácia; e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Além disso, um comprimido pode ser não revestido ou revestido por técnicas conhecidas para mascarar o gosto ruim de um fármaco de sabor desagradável ou atrasar a desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, sustentando assim os efeitos do ingrediente ativo por mais tempo. Materiais de mascaramento de sabor solúveis em água exemplares incluem, porém sem limitação, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. Os materiais de retardo de tempo exemplares incluem, porém sem limitação, etilcelulose e butirato de acetato de celulose.
[0291] As cápsulas de gelatina dura podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (|) com pelo menos um diluente sólido inerte, tal como, por exemplo, carbonato de cálcio; fosfato de cálcio; e caolim.
[0292] As cápsulas de gelatina mole podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (|) com pelo menos um carreador solúvel em água, tal como, por exemplo, polietilenoglicol; e pelo menos um meio oleoso, como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida e azeite.
[0293] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo menos um excipiente adequado para a fabricação de uma suspensão aquosa. Excipientes exemplificativos adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa incluem, porém sem limitação, por exemplo, agentes de suspensão, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, ácido algínico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes, tais como, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, como, por exemplo, estearato de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, como, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol; e produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, como, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano. Uma suspensão aquosa também pode conter pelo menos um conservante, como, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila e n-propila; pelo menos um corante; pelo menos um agente aromatizante; e/ou pelo menos um agente adoçante, incluindo, porém sem limitação, por exemplo, sacarose, sacarina e aspartame.
[0294] As suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (1) em um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de arachis; azeite; óleo de gergelim; e óleo de coco; ou em óleo mineral, como, por exemplo, parafina líquida. Una suspensão oleosa também pode conter pelo menos um agente espessante, como, por exemplo, cera de abelha; parafina dura; e álcool cetílico. A fim de fornecer uma suspensão oleosa saborosa, pelo menos um dos agentes adoçantes já descritos acima e/ou pelo menos um agente aromatizante pode ser adicionado à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode conter ainda pelo menos um conservante, incluindo, porém sem limitação, por exemplo, um antioxidante, tal como, por exemplo, hidroxianisol butilado e alfa-tocoferol.
[0295] Os pós e grânulos dispersíveis podem, por exemplo, ser preparados misturando pelo menos um composto de Fórmula (|) com pelo menos um agente dispersante e/ou umectante; pelo menos um agente de suspensão; e/ou pelo menos um conservante. Os agentes de dispersão, agentes umectantes e agentes de suspensão adequados são como já descritos acima. Conservantes exemplares incluem, porém sem limitação, por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico. Além disso, os pós e grânulos dispersíveis também podem conter pelo menos um excipiente, incluindo, porém sem limitação, por exemplo, agentes adoçantes; agentes aromatizantes; e agentes corantes.
[0296] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (1) pode, por exemplo, ser preparada como uma emulsão óleo-em-água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (1) pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. A fase oleosa pode ser fornecida por, porém sem limitação, por exemplo, um óleo vegetal, tal como, por exemplo, azeite e óleo de arachis; um óleo mineral, como, por exemplo, parafina líquida; e suas misturas. Embora a fase possa compreender apenas um emulsionante, pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com uma gordura e um óleo. Os agentes emulsionantes adequados incluem, porém sem limitação, por exemplo, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, mono-oleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, tais como, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizador. É também preferencial incluir um óleo e uma gordura. Juntos, o emulsionante (ou emulsionantes) com ou sem estabilizante (ou estabilizantes) compõe a chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com 0 óleo e a gordura compõem a chamada base de pomada emulsionante que forma a fase oleosa dispersa do formulações de creme. Uma emulsão também pode conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um conservante e/ou um antioxidante. Emulsionantes e estabilizadores de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, lauril sulfato de sódio, diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
[0297] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) podem ser formulados como uma nanopartícula, nanopartícula lipídica, micropartícula ou lipossoma.
[0298] Os compostos de Fórmula (1) podem, por exemplo, também ser administrados por via intravenosa, subcutânea e/ou intramuscular por meio de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitável e adequada. As formas injetáveis exemplificativas incluem, porém sem limitação, por exemplo, soluções aquosas estéreis compreendendo veículos e solventes aceitáveis, tais como, por exemplo, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio; microemulsões esterilizadas de óleo em água; e suspensões aquosas ou oleaginosas.
[0299] Por exemplo, a composição pode ser fomecida para administração intravenosa compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,2 a 150 mg. Em outra modalidade, o ingrediente ativo está presente na faixa de cerca de 0,3 a 10 mg. Em outra modalidade, o ingrediente ativo está presente na faixa de cerca de 4 a 8,4 mg. Em uma modalidade, o ingrediente ativo é administrado em uma dose de cerca de 4 mg. Em outra modalidade, o ingrediente ativo é administrado em uma dose de cerca de 6 mg. Em outra modalidade, o ingrediente ativo é administrado em uma dose de cerca de 8,4 mg.
[0300] Em outra modalidade, o ingrediente ativo é administrado em uma dose de cerca de 0,3 mg. Em outra modalidade, o ingrediente ativo é administrado em uma dose de cerca de 0,6 mg. Em outra modalidade, o ingrediente ativo é administrado em uma dose de cerca de 1,2 mg. Em outra modalidade, o ingrediente ativo é administrado em uma dose de cerca de 2,4 mg.
[0301] As formulações para administração parenteral podem estar na forma de soluções ou suspensões para injeção estéril isotônica aquosa ou não aquosa. Essas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis com o uso de um ou mais dos carreadores ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma de tragacanto elou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo também pode ser administrado por injeção como uma composição com carreadores adequados, incluindo solução salina, dextrose ou água, ou com ciclodextrina (ou seja, CAPTISOLO), solubilização de cossolvente (ou seja, propilenoglicol) ou solubilização micelar (ou seja, Tween 80).
[0302] O preparado injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável atóxico, por exemplo, na forma de uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os carreadores e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos estéreis e fixos são convencionalmente usados como solvente ou meio suspensor. Para esse propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, como o ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.
[0303] Uma microemulsão de óleo em água injetável estéril pode, por exemplo, ser preparada por 1) dissolvendo pelo menos um composto de Fórmula (1) em uma fase oleosa, tal como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinar a Fórmula (1) contendo fase oleosa com uma mistura de água e glicerol; e 3) processamento da combinação para formar uma microemulsão.
[0304] Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser preparada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, tal como, por exemplo, 1,3-butanodiol; e uma suspensão oleaginosa estéril pode ser preparada com um solvente ou meio de suspensão estéril não tóxico aceitável, tal como, por exemplo, Óleos fixos estéreis, por exemplo, mono ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tais como, por exemplo, ácido oleico.
[0001] Os carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, porém sem limitação, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de entrega de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), tais como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêutica, como Tweens, óleo de rícino polietoxilado, como tensoativo CREMOPHORO (BASF), ou outras matrizes de distribuição poliméricas semelhantes, proteínas séricas, como albumina de soro humano, substâncias tampão, como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglico! e gordura de lã. Ciclodextrinas, como alfa, beta e gama- ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser vantajosamente usados para aumentar a entrega de compostos das fórmulas descritas neste documento.
[0305] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo seres humanos e outros mamíferos. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização, e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, tampões, etc. Comprimidos e pílulas podem ser preparados adicionalmente com revestimentos entéricos. Essas composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[0306] As quantidades de compostos que são administrados e o regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção dependem de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso, sexo, a condição médica do sujeito, o tipo da doença, a gravidade da doença, a via e frequência de administração e o composto particular utilizado. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrão. Uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferencialmente entre cerca de 0,005 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal e mais preferencialmente entre cerca de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia.
[0307] Em uma modalidade, o composto é administrado ao sujeito uma vez por semana. Em outra modalidade, o composto é administrado ao sujeito uma vez a cada duas semanas.
[0308] Para fins terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados por via oral, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio dos ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinílico e, em seguida, comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada que pode ser fomecida em uma dispersão de composto ativo em hidroxipropilmetilcelulose.
[0309] As composições farmacêuticas desta invenção compreendem pelo menos um composto de Fórmula (1) e/ou pelo menos um sal do mesmo e, opcionalmente, um agente adicional selecionado a partir de qualquer carreador, adjuvante e veículo farmaceuticamente aceitável. As composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (1) descrito no presente documento, ou um profármaco do mesmo, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0310] O composto de acordo com a Fórmula (1) pode ser administrado por qualquer meio adequado para a condição a ser tratada, o que pode depender da necessidade de tratamento específico ao local ou da quantidade do composto de Fórmula (1) a ser administrado. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados por via oral, mucosa ou parenteral, incluindo de forma intravascular, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular e intrasternal. Em outra modalidade, os compostos e composições da presente invenção são administrados por via intravenosa.
FORMULAÇÕES (CAR-T)
[0311] As composições do assunto presentemente divulgado compreendem composições farmacêuticas que compreendem células imunorresponsivas que expressam um CAR direcionado para BCMA ou outro CAR direcionado e um carreador farmaceuticamente aceitável. A administração pode ser autóloga ou não autóloga. Por exemplo, células imunorresponsivas que expressam um CAR e composições compreendendo as mesmas podem ser obtidas de um sujeito e administradas ao mesmo sujeito ou a um sujeito diferente e compatível. Células T derivadas de sangue periférico do assunto presentemente divulgado ou sua progênie (por exemplo, in vivo, ex vivo ou derivadas in vitro) podem ser administradas por meio de injeção localizada, incluindo administração de cateter, injeção sistêmica, injeção localizada, injeção intravenosa ou administração parenteral. Ao administrar uma composição farmacêutica do assunto presentemente divulgado (por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende células imunorresponsivas que expressam um CAR direcionado a BCMA), a mesma pode ser formulada em uma forma de dosagem unitária injetável (solução, suspensão, emulsão).
[0312] Células imunorresponsivas que expressam um CAR e composições que compreendem as mesmas do assunto presentemente divulgado podem ser convenientemente fornecidas como preparações líquidas estéreis, por exemplo, soluções aquosas isotônicas, suspensões, emulsões, dispersões ou composições viscosas, que podem ser tamponadas a um pH selecionado. As preparações líquidas são normalmente mais fáceis de preparar do que géis, outras composições viscosas e composições sólidas. Além disso, as composições líquidas são um pouco mais convenientes de administrar, especialmente por injeção. As composições viscosas, por outro lado, podem ser formuladas dentro da faixa de viscosidade apropriada para fornecer períodos de contato mais longos com tecidos específicos. As composições líquidas ou viscosas podem compreender carreadores, que podem ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, solução salina, solução salina tamponada com fosfato, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglico! líquido e semelhantes) e misturas adequadas dos mesmos.
[0313] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando as composições que compreendem células imunorresponsivas que expressam um CAR geralmente direcionado a BCMA do assunto presentemente divulgado na quantidade necessária do solvente apropriado com várias quantidades dos outros ingredientes, conforme desejado. Essas composições podem estar em mistura com um carreador, diluente ou excipiente adequado, como água estéril, soro fisiológico, glicose, dextrose ou semelhantes. As composições também podem ser liofiizadas. As composições podem conter substâncias auxiliares, tais como agentes umectantes, dispersantes ou emulsificantes (por exemplo, metilcelulose), agentes tamponantes de pH, aditivos gelificantes ou de aumento de viscosidade, conservantes, agentes aromatizantes, cores e semelhantes, dependendo da via de administração e da preparação — desejada. Textos padrão, tais como REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE”, 17º edição, 1985, incorporado ao presente documentos a título de referência, podem ser consultados para preparar preparações adequadas, sem experimentação indevida.
[0314] Vários aditivos que aumentam a estabilidade e esterilidade das composições, incluindo conservantes antimicrobianos,
antioxidantes, agentes quelantes e tampões, podem ser adicionados. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato inurno de alúmen e gelatina. De acordo com a presente invenção, no entanto, qualquer veículo, diluente ou aditivo usado teria que ser compatível com as células imunorresponsivas que expressam um CAR geralmente direcionado do assunto presentemente divulgado.
[0315] As composições podem ser isotônicas, ou seja, podem ter a mesma pressão osmótica do sangue e do fluido lacrimal. À isotonicidade desejada das composições do assunto presentemente divulgado pode ser conseguida usando cloreto de sódio ou outros agentes farmaceuticamente aceitáveis, tais como dextrose, ácido bórico, tartarato de sódio, propilenoglicol ou outros solutos inorgânicos ou orgânicos. O cloreto de sódio é preferencial particularmente para tampões contendo íons de sódio.
[0316] A viscosidade das composições, se desejado, pode ser mantida no nível selecionado usando um agente espessante farmaceuticamente aceitável. A metilcelulose pode ser usada porque está prontamente e economicamente disponível e é fácil de trabalhar. Outros agentes espessantes — adequados — incluem, por exemplo goma xantana, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carbômero e semelhantes. A concentração do espessante pode depender do agente selecionado. O importante é usar uma quantidade que atinja a viscosidade selecionada. Obviamente, a escolha de carreadores adequados e outros aditivos dependerá da via exata de administração e da natureza da forma de dosagem particular, por exemplo, forma de dosagem líquida (por exemplo, se a composição deve ser formulada em uma solução, uma suspensão, gel ou outra forma líquida, como uma forma de liberação temporizada ou forma cheia de líquido).
[0317] Os versados na técnica reconhecerão que os componentes das composições devem ser selecionados para serem quimicamente inertes e não afetarão a viabilidade ou eficácia das células imunorresponsivas conforme descrito no assunto presentemente divulgado. Isso não apresentará problema algum para aqueles versados em princípios químicos e farmacêuticos, ou os problemas podem ser facilmente evitados com referência a textos padrão ou por experimentos simples (não envolvendo experimentação indevida), a partir desta divulgação e dos documentos citados neste documento.
[0318] Uma consideração relativa ao uso terapêutico das células imunorresponsivas do assunto presentemente divulgado é a quantidade de células necessária para atingir um efeito ideal. A quantidade de células a serem administradas variará para o sujeito a ser tratado. Em certas modalidades, de cerca de 10% a cerca de 10º, de cerca de 105 a cerca de 10º ou de cerca de 10º a cerca de 10º células imunorresponsivas do assunto presentemente divulgado são administradas a um sujeito. Células mais eficazes podem ser administradas em números ainda menores. Em certas modalidades, pelo menos cerca de 1 x 108, cerca de 2 x 108, cerca de 3 x 108, cerca de 4 x 10º e cerca de 5 x 10º células imunorresponsivas do assunto presentemente divulgado são administradas a um sujeito humano. A determinação precisa do que seria considerada uma dose eficaz pode ser baseada em fatores individuais para cada sujeito, incluindo seu tamanho, idade, sexo, peso e condição do sujeito particular. As dosagens podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na técnica a partir desta divulgação e do conhecimento na técnica.
[0319] O indivíduo versado na técnica pode facilmente determinar a quantidade de células e aditivos opcionais, veículos e/ou carreadores em composições e a serem administrados em métodos do assunto presentemente divulgado. Normalmente, quaisquer aditivos (além da célula (ou células) e/ou agente (ou agentes) ativos) estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 50% em peso) solução em solução salina tamponada com fosfato, e o ingrediente ativo está presente na ordem de microgramas a miligramas, tal como de cerca de 0,0001% em peso a cerca de 5% em peso, de cerca de
0,0001% em peso a cerca de 1% em peso, de cerca de 0,0001% em peso a cerca de 0,05% em peso, de cerca de 0,001% em peso a cerca de 20% em peso, de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso ou de cerca de 0,05% em peso a cerca de 5% em peso. Para qualquer composição a ser administrada a um animal ou ser humano, e para qualquer método particular de administração, a toxicidade deve ser determinada, tal como determinando a dose letal (LD) e LD5O0 em um modelo animal adequado, por exemplo, roedores como camundongos; e, a dosagem da composição (ou composições), concentração de componentes na mesma e tempo de administração da composição (ou composições), que induzem uma resposta adequada. Tais determinações não requerem experimentação indevida a partir do conhecimento do versado na técnica, desta divulgação e dos documentos citados neste documento. E o tempo para administrações sequenciais pode ser verificado sem experimentação indevida.
[0320] Para imunoterapia adotiva usando células T específicas para antígenos, doses de células na faixa de cerca de 10º a cerca de 10º (por exemplo, cerca de 10º) são tipicamente infundidas. Após a administração das células imunorresponsivas ao sujeito e subsequente diferenciação, as células imunorresponsivas são induzidas, as quais são especificamente direcionadas contra um antígeno específico (por exemplo, BCMA). A “indução” de células T pode incluir a inativação de células T específicas do antígeno, como por deleção ou anergia. A inativação é particularmente útil para estabelecer ou restabelecer a tolerância, como em doenças autoimunes. As células imunorresponsivas do assunto presentemente divulgado podem ser administradas por quaisquer métodos conhecidos na técnica, incluindo, porém sem limitação, administração pleural, administração intravenosa, administração subcutânea, administração intranodal, administração intratumoral, administração intratecal, administração intrapleural, administração intraperitoneal e administração direta ao timo. Em certas modalidades, as células imunorresponsivas e as composições que compreendem as mesmas são administradas por via intravenosa ao sujeito em necessidade.
MÉTODOS DE USO
[0321] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso dos compostos ou composições descritos para tratar, suprimir ou inibir um distúrbio relacionado ao antígeno de maturação de células B (BCMA) ou uma doença associada a uma expressão de BCMA em um sujeito.
[0322] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece um método para tratar, suprimir ou inibir um distúrbio relacionado ao antígeno de maturação de células B (BCMA) ou uma doença associada a uma expressão de BCMA em um sujeito que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição compreendendo um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígenos de maturação de células B (BCMA) e uma segunda composição compreendendo um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (|): R3 lo R2 DANA “. à: NHR, (RS, ) TY —N O Ri (Rp)z e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0323] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0324] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0325] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0326] Ra é HouRy;
[0327] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, H;C nocao “ernocto ei, / N-omoror, | (HO)(O)PO ou
N “crhoeto) Y-ciortoNon, :
[0328] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0329] Anel A é fenila ou piridinila;
[0330] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0331] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0332] yé zero, 1 ou2;e
[0333] zé zero, | ou 2.
[0334] Em outra modalidade, z é 1 ou 2.
[0335] Em uma modalidade, o distúrbio relacionado ao BCMA compreende uma doença proliferativa. Em outra modalidade, o distúrbio relacionado ao BCMA compreende mieloma múltiplo, leucemia mielomonocítica aguda (LMA) com eosinofilia, linfoma de células T, leucemia monociítica aguda, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma de células do manto (LCM), ou uma combinação dos mesmos.
[0336] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso dos compostos ou composições descritos para tratar, suprimir ou inibir uma doença proliferativa em um sujeito. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar, suprimir ou inibir uma doença proliferativa em um sujeito que compreendendo a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição compreendendo uma ou mais células T receptoras de antígeno quimérico (células CAR-T) que expressam um antígeno tumoral clivado por gama secretase e uma segunda composição compreendendo um ou mais inibidores de gama secretase compreendendo um composto de Fórmula (1):
Tr Ra PA on &
N TF : x. LA Rd E à == R o em que:
[0337] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3;
[0338] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0339] R3 é H ou -CHs;
[0340] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, e/ou -NHCH2CH20CHs; e
[0341] zé zero, | ou 2.
[0342] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece um método para tratar, suprimir ou inibir uma doença proliferativa em um sujeito que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígenos de maturação de células B (BCMA) e uma segunda composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (|): R3 | o R2 N 9 = É NHR, (Rd ) N Ri (Rp)z e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0343] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0344] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0345] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0346] Ra é HouRy;
[0347] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, H;C cnocomeanm ) o “erzoctoei, A N-omorom, | (HO)(O)PO ou
N “crgocto) A Y-cnorIoNoA :
[0348] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0349] Anel A é fenila ou piridinila;
[0350] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0351] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0352] yé zero, 1 ou2;e
[0353] zé zero, | ou 2.
[0354] Em outra modalidade, z é 1 ou 2.
[0355] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso dos compostos ou composições descritos para melhorar a eficácia de uma terapia com antígeno de maturação de células B (BCMA) em um sujeito.
[0356] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece um método para melhorar a eficácia de uma terapia de antígeno de maturação de células B (BCMA) em um sujeito que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição compreendendo um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígeno de maturação de célula B (BCMA) e uma segunda composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (|):
R3
RAE (RÉ O OS RWANoN H O Ri (Rp)z e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0357] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0358] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0359] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0360] Ra é HouRy;
[0361] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH>, - CH2OC(O0)CH(NH2)CH(CHs3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, H;C cnocoameD A ) om “ernocto ei, / N-omorom, : (HO)(O)PO ou
N “criocto) A Y-cortoNoA :
[0362] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0363] Anel A é fenila ou piridinila;
[0364] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0365] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0366] yé zero, 1 ou2;e
[0367] zé zero, | ou 2.
[0368] Em outra modalidade, z é 1 ou 2.
[0369] Em uma modalidade, a terapia com antígeno de maturação de células B (BCMA) compreende uma terapia anticâncer.
[0370] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso do composto ou composições descritos para diminuir o desprendimento de antígeno de maturação de células B (BCMA) de uma célula cancerosa em um sujeito.
[0371] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece um método para diminuir o desprendimento de antígeno de maturação de células B (BCMA) de uma célula cancerosa em um sujeito que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1): R3 lo R2 2 ". à: NHR, (RS, ) TY —N O Ri (Rp)z e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que:
[0372] R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CFs3;
[0373] R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3;
[0374] R3 é H, -CH3 ou Rx;
[0375] Ra é HouRy;
[0376] Rx é: -CH20C(O0)CH(CH3)NH>, - CHOC(O)JCH(NH2)JCH(CH3)2, - CH2OC(O)CH((CH(CH3) JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>, H;C nocao “ernocto ei, / N-omoror, | (HO)(O)PO ou
N “crhoeto) Y-ciortoNon, :
[0377] Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0)OH, - SCH2CH(NH2)C(0)O H3 ou -SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);:;
[0378] Anel A é fenila ou piridinila;
[0379] cada Ra é independentemente F, CI, -CN, -OCHs, C13 alguila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil) e/ou - NHCH2CH20CHs;
[0380] cada Rv é independentemente F, Cl, -CHs, - CH2O0H, -CF3, ciclopropila e/ou -OCHs;
[0381] yé zero, 1 ou2;e
[0382] zé zero, | ou 2.
[0383] Em outra modalidade, z é 1 ou 2.
[0384] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece um método para diminuir o desprendimento de antígeno de maturação de células B (BCMA) de uma célula em um sujeito que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1) conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, a célula compreende uma célula B de memória tardia comprometida com a diferenciação de células plasmáticas (PC) ou uma PC. Em outra modalidade, a célula compreende uma célula de mieloma múltiplo.
[0385] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um ou mais compostos ou composições como descrito no presente documento para tratar, suprimir ou inibir uma doença proliferativa em um sujeito. Em outra modalidade, a presente invenção fomece o uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos ou composições como descrito no presente documento para tratar, suprimir ou inibir uma doença proliferativa em um sujeito. Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma quantidade sinergicamente eficaz de um ou mais compostos ou composições como descrito no presente documento para tratar, suprimir ou inibir uma doença proliferativa em um sujeito. Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz sinergicamente de um ou mais compostos ou composições como descrito no presente documento para tratar, suprimir ou inibir uma doença proliferativa em um sujeito.
[0386] Em uma modalidade, a doença proliferativa compreende um tumor Desmoide.
[0387] Em uma modalidade, a doença proliferativa compreende uma condição pré-cancerosa ou um distúrbio proliferativo benigno.
[0388] Em uma modalidade, o termo “pré-canceroso” ou, alternativamente, “pré-maligno”, tal como utilizado no presente documento, se refere indistintamente a doenças, síndromes ou outras condições associadas a um risco aumentado de câncer. Condições pré-câncer no contexto da presente invenção incluem, porém sem limitação: calcificações mamárias, neoplasia intra- epitelial vaginal, esôfago de Barrett, gastrite atrófica, disceratose congênita, disfagia sideropênica, líquen plano, fibrose submucosa oral, ceratose actínica, elastose solar, displasia cervical, leucoplasia e eritroplasia.
[0389] Em uma modalidade, o termo “distúrbio hiperproliferativo benigno”, conforme utilizado no presente documento, se refere a uma afecção na qual há um crescimento e diferenciação anormais de células e um aumento na quantidade de tecido orgânico que resulta da proliferação celular. O distúrbio hiperproliferativo benigno pode ser atribuído à falta de resposta ou resposta inadequada a fatores reguladores ou, alternativamente, a fatores reguladores disfuncionais. Exemplos não limitantes de distúrbio hiperproliferativo benigno são psoríase e hiperplasia prostática benigna (BPH).
[0390] Em outra modalidade, a doença proliferativa compreende um câncer.
[0391] Em uma modalidade, o câncer compreende um tumor sólido. Em outra modalidade, o câncer compreende uma malignidade hematológica.
[0392] Em uma modalidade, um sujeito, conforme descrito neste documento, tem câncer. Em uma modalidade, o termo “câncer” no contexto da presente invenção inclui todos os tipos de neoplasias, seja na forma de tumores sólidos ou não sólidos, e inclui condições malignas e pré-malignas, bem como suas metástases.
[0393] Em uma modalidade, o câncer é um carcinoma, sarcoma, mieloma, leucemia ou linfoma. Em outra modalidade, o câncer é um tipo misto.
[0394] Em uma modalidade, os cânceres de tipo misto contêm vários tipos de células. Os componentes de tipo podem estar em uma categoria ou em categorias diferentes. Alguns exemplos são: carcinoma adenoescamoso; tumor mesodérmico misto; carcinossarcoma; teratocarcinoma.
[0395] Em outra modalidade, o câncer depende da ativação de Notch. Em outra modalidade, o câncer não depende da ativação de Notch.
[0396] Em outra modalidade, o carcinoma compreende Carcinoma Adenoide Cístico (CAC). Em outra modalidade, o carcinoma compreende carcinoma da junção gastroesofágica.
[0397] Em uma modalidade, o carcinoma é um adenocarcinoma. Em outra modalidade, o carcinoma é um carcinoma de células escamosas.
[0398] Em uma modalidade, o sarcoma compreende osteossarcoma ou sarcoma osteogênico (osso); Condrossarcoma (cartilagem); Leiomiossarcoma (músculo liso); Rabdomiossarcoma (músculo esquelético); Sarcoma mesotelial ou mesotelioma (revestimento membranoso das cavidades corporais); Fibrossarcoma (tecido fibroso); Angiossarcoma ou hemangioendotelioma (vasos sanguíneos); Lipossarcoma (tecido adiposo); Glioma ou astrocitoma (tecido conjuntivo neurogênico encontrado no cérebro);
Mixossarcoma (tecido conjuntivo embrionário primitivo); e Tumor mesenquímico ou mesodérmico misto (tipos de tecido conjuntivo mistos).
[0399] Em uma modalidade, o câncer compreende mieloma, que, em uma modalidade, é o câncer que se origina nas células plasmáticas da medula óssea. As células plasmáticas produzem algumas das proteínas encontradas no sangue. Em uma modalidade, o câncer compreende mieloma múltiplo.
[0400] Em outra modalidade, o câncer compreende leucemia (“tumor não sólido” ou “câncer do sangue”), que, em uma modalidade, é um câncer da medula óssea (o local de produção de células do sangue). Em uma modalidade, a leucemia compreende leucemia mieloide ou granulocítica (malignidade das séries de leucócitos mieloides e granulocíticos); Leucemia linfática, linfocítica ou linfoblástica (malignidade das séries de células sanguíneas linfoide e linfocítica); e Policitemia vera ou eritremia (neoplasia de diversos produtos das células sanguíneas, mas com predomínio de glóbulos vermelhos).
[0401] Em outra modalidade, o câncer compreende leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T). Em outra modalidade, o câncer compreende leucemia linfoblástica T/linfoma linfoblástico T (LLT). Em outra modalidade, o câncer compreende leucemia linfocítica crônica (LLC).
[0402] Em outra modalidade, o câncer compreende um linfoma. Em uma modalidade, o linfoma compreende um linfoma extranodal. Em uma modalidade, o linfoma compreende um linfoma de Hodgkin. Em outra modalidade, o linfoma compreende um linfoma não Hodgkin. Em uma modalidade, o linfoma compreende um linfoma de células B de zona marginal, um linfoma difuso de grandes células B ou um linfoma de células do manto.
[0403] Em outra modalidade, o câncer depende da ativação de Notch. Em outra modalidade, o câncer compreende uma mutação de ativação de Notch. Em outra modalidade, o câncer não depende da ativação de Notch.
[0404] Em uma modalidade, um câncer, conforme descrito neste documento, compreende uma alteração genética de ativação de Notch. Em outra modalidade, um câncer, conforme descrito neste documento, compreende uma alteração de ativação de Notch. Em outra modalidade, um câncer, conforme descrito neste documento, compreende uma mutação de ativação de Notch. Em outra modalidade, um câncer, conforme descrito neste documento, compreende uma mutação genética de ativação de Notch. Em outra modalidade, um câncer, conforme descrito neste documento, compreende uma mutação de Notch. Em outra modalidade, um câncer, conforme descrito neste documento, compreende uma mutação de alteração de Notch.
[0405] Em uma modalidade, as alterações genéticas de ativação de Notch compreendem mutação em um ou mais genes relacionados a Notch.
[0406] Em uma modalidade, a mutação em um ou mais genes relacionados a Notch induz um ganho de função (GOF) na atividade de Notch.
[0407] Em outra modalidade, a mutação em um ou mais genes relacionados a Notch compreende uma mutação missense. Em outra modalidade, a mutação em um ou mais genes relacionados a Notch compreende uma mutação sem sentido. Em outra modalidade, a mutação em um ou mais genes relacionados a Notch compreende uma mutação de inserção. Em outra modalidade, a mutação em um ou mais genes relacionados a Notch compreende uma mutação de deleção. Em outra modalidade, a mutação em um ou mais genes relacionados a Notch compreende uma mutação de duplicação. Em outra modalidade, a mutação em um ou mais genes relacionados a Notch compreende uma mutação de frameshift. Em outra modalidade, a mutação em um ou mais genes relacionados a Notch compreende uma expansão de repetição. Em outra modalidade, a mutação em um ou mais genes relacionados a Notch compreende uma fusão.
[0408] Em uma modalidade, o distúrbio relacionado ao antígeno de maturação de células B (BCMA) ou uma doença associada à expressão de BCMA compreende uma ou mais células com uma assinatura Notch de ativação. Em uma modalidade, a assinatura Notch de ativação compreende a regulação crescente da expressão de um ou mais genes relacionados a Notch. Em outra modalidade, a assinatura de ativação Notch compreende a regulação decrescente da expressão de um ou mais genes relacionados a Notch. Em outra modalidade, a assinatura de ativação Notch compreende a regulação crescente da expressão de alguns genes relacionados a Notch e a regulação decrescente da expressão de alguns genes relacionados a Notch.
[0409] Em outra modalidade, o câncer compreende astrocitoma, câncer de bexiga, câncer de mama, colangiocarcinoma (CCA), câncer de cólon, câncer colorretal, carcinoma colorretal, carcinoma epitelial, câncer epitelial de ovário, fibrossarcoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, glioblastoma, glioma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), histiocitoma fibroso maligno (MFH), mesotelioma pleural! maligno — (MPM), meduloblastoma, — melanoma, — mesotelioma, neuroblastoma, osteossarcoma, adenocarcinoma de ovário, câncer de ovário, adenocarcinoma de pâncreas, câncer de pâncreas, câncer de próstata, carcinoma de células renais (RCC), rabdomiossarcoma, câncer de vesícula seminal e câncer de tireoide.
[0410] Em uma modalidade, o câncer de mama é o câncer de mama triplo negativo.
[0411] Tal como utilizado neste documento, o termo “câncer” inclui as categorias anteriores de carcinoma, sarcoma, mieloma, leucemia, linfoma e tumores de tipo misto. Em particular, o termo câncer inclui: doenças linfoproliferativas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer da tiroide, câncer da cabeça e pescoço, câncer do sistema nervoso central, câncer do cérebro, câncer do sistema nervoso periférico, câncer de pele, câncer do rim, bem como metástases de todos os anteriores. Mais particularmente, tal como utilizado neste documento, o termo pode referir-se a: carcinoma hepatocelular, hematoma, hepatoblastoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de esôfago, carcinoma da tireoide, ganglioblastoma, glioblastoma, fibrossarcoma, — mixossarcoma, — lipossarcoma, — condrossarcoma, — sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, tumor de Ewing, leimiossarcoma, rabdoteliossarcoma, carcinoma ductal invasivo, adenocarcinoma papilar, melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma (bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pouco diferenciado ou indiferenciado), carcinoma de células renais, hipemefroma, adenocarcinoma hipernefroide, carcinoma do ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, tumor testicular, carcinoma do pulmão incluindo células pequenas, carcinoma do pulmão de células não pequenas e grandes, carcinoma da bexiga, glioma, astrocoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, retinoblastoma, neuroblastoma, carcinoma do cólon, carcinoma retal, neoplasias hematopoiéticas, incluindo todos os tipos de leucemia e linfoma, incluindo: leucemia mieloide aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de mastócitos, mieloma múltiplo, linfoma mieloide, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom.
[0412] Em outra modalidade, a administração de qualquer uma das composições, conforme descrito neste documento, reduz o crescimento das células de um tumor sólido ou malignidade hematológica em 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% em comparação com o crescimento das células do tumor sólido ou neoplasia hematológica que não foram tratadas com as composições. No caso de tratamentos de combinação, a administração de qualquer uma das combinações descritas reduz o crescimento das células de um tumor sólido ou malignidade hematológica em comparação com sujeitos tratados com qualquer uma das composições, por meio de um tratamento de câncer diferente, ou que não foram tratados. Em outra modalidade, a presente invenção fornece métodos para aumentar ou prolongar a sobrevivência de um sujeito com uma neoplasia. Tal como utilizado neste documento, o termo “neoplasia” se refere a uma doença caracterizada pela proliferação patológica de uma célula ou tecido e sua migração subsequente ou invasão de outros tecidos ou órgãos. O crescimento da neoplasia é tipicamente descontrolado e progressivo e ocorre em condições que não provocariam ou causariam a interrupção da multiplicação de células normais. As neoplasias podem afetar uma variedade de tipos de células, tecidos ou órgãos, incluindo, porém sem limitação, um órgão selecionado a partir do grupo que consiste em bexiga, cólon, osso, cérebro, mama, cartilagem, glia, esôfago, trompa de Falópio, vesícula biliar, coração, intestinos, rim, fígado, pulmão, linfonodo, tecido nervoso, ovários, pleura, pâncreas, próstata, músculo esquelético, pele, medula espinhal, baço, estômago, testículos, timo, tireoide, traqueia, trato urogenital, ureter, uretra, útero e vagina, ou um tecido ou tipo de célula dos mesmos. As neoplasias incluem cânceres, como sarcomas, carcinomas ou plasmocitomas (tumor maligno das células plasmáticas).
[0413] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar um sujeito com uma condição ou distúrbio de células B ou impedir o desprendimento de BCMA de uma célula B em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma combinação de um inibidor de gama secretase como descrito no presente documento e células CAR-T conforme descrito neste documento. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de células B patogênicas.
[0414] Em uma modalidade, um sujeito, conforme descrito neste documento, está sendo tratado ou foi previamente tratado com radioterapia, quimioterapia, transplante, imunoterapia, terapia hormonal ou terapia fotodinâmica.
DEFINIÇÕES
[0415] A menos que especificamente indicado de outra forma neste documento, as referências feitas no singular também podem incluir o plural. Por exemplo, “um” e “uma” podem referir-se a um ou um ou mais.
[0416] As definições estabelecidas neste documento têm precedência sobre as definições estabelecidas em qualquer patente, pedido de patente e/ou publicação de pedido de patente incorporada neste documento a título de referência.
[0417] Listadas abaixo estão as definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Essas definições se aplicam aos termos conforme são usados ao longo do relatório descritivo (a menos que sejam limitados em casos específicos) individualmente ou como parte de um grupo maior.
[0418] Conforme usado neste documento, o termo “administrar” se refere a colocar em contato com um composto da presente invenção. Em uma modalidade, as composições são aplicadas localmente. Em outra modalidade, as composições são aplicadas sistemicamente. A administração pode ser realizada em células ou culturas de tecidos, ou em organismos vivos, por exemplo seres humanos.
[0419] Tal como utilizado neste documento, os termos “administrando”, “administrar” ou “administração” se referem a entregar um ou mais compostos ou composições a um sujeito parenteralmente, entericamente ou topicamente. Exemplos ilustrativos de administração parenteral incluem, porém sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intraesternal e infusão. Exemplos ilustrativos de administração enteral incluem, porém sem limitação, administração oral, inalatória, intranasal, sublingual e retal. Exemplos ilustrativos de administração tópica incluem, porém sem limitação, administração transdérmica e vaginal. Em modalidades particulares, um agente ou composição é administrado parenteralmente, opcionalmente por administração intravenosa ou administração oral a um sujeito.
[0420] Em uma modalidade, uma composição da presente invenção compreende uma composição farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco/benefício razoável.
[0421] Em uma modalidade, uma composição da presente invenção é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em uma modalidade, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” se destina a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção sozinho ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficazes para atuar como um inibidor de um receptor NOTCH, eficaz para inibir a gama secretase, ou eficaz para tratar ou prevenir doenças proliferativas, como o câncer. Em uma modalidade, uma “quantidade terapeuticamente eficaz" de uma composição da invenção é aquela quantidade de composição que é suficiente para fornecer um efeito benéfico ao sujeito ao qual a composição é administrada.
[0422] Tal como utilizado neste documento, “tratar” ou “tratamento” cobre o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um ser humano, e inclui: (a) prevenir que o estado de doença ocorra em um mamífero, em particular, quando tal o mamífero está predisposto ao estado de doença, mas ainda não foi diagnosticado como portador; (b) inibir o estado da doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado da doença, isto é, causar a regressão do estado de doença.
[0423] Em uma modalidade, “tratar” se refere ao tratamento terapêutico e medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou diminuir a condição ou distúrbio patológico direcionado como descrito acima. Assim, em uma modalidade, o tratamento pode incluir afetar ou curar diretamente, suprimir, inibir, prevenir, reduzir a gravidade de, retardar o início de, reduzir os sintomas associados à doença, distúrbio ou condição, ou uma combinação dos mesmos. Assim, em uma modalidade, “tratar” se refere, entre outros, a retardar a progressão, acelerar a remissão, induzir a remissão, aumentar a remissão, acelerar a recuperação, aumentar a eficácia ou diminuir a resistência a terapêuticas alternativas ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, “prevenir” se refere, entre outros, a retardar o início dos sintomas, prevenir a recaída de uma doença, diminuir o número ou frequência de episódios de recaída, aumentar a latência entre episódios sintomáticos ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, “suprimir” ou “inibir” se refere, entre outros, a reduzir a gravidade dos sintomas, reduzir a gravidade de um episódio agudo, reduzir o número de sintomas, reduzir a incidência de sintomas relacionados à doença, reduzir a latência dos sintomas, melhorar os sintomas, reduzir os sintomas secundários, reduzir as infecções secundárias, prolongar a sobrevida do paciente ou uma combinação dos mesmos.
[0424] Em uma modalidade, o termo “diminuir o tamanho do tumor”, conforme usado neste documento, é avaliado usando o documento “Response Evaluation Criteria In Solid Tumors” (RECIST). Em uma modalidade, o RECIST mede a redução no tamanho do tumor medindo a dimensão mais longa de uma lesão alvo. Em uma modalidade, a lesão alvo é selecionada com base em seu tamanho (lesão com o diâmetro mais longo) e sua adequação para medições repetidas precisas (por técnicas de imagem ou clinicamente). Em uma modalidade, todas as outras lesões (ou locais de doença) são identificadas como lesões não alvo e também são registradas na linha de referência. As medições dessas lesões não são necessárias, mas a presença ou ausência de cada uma é observada durante o acompanhamento.
[0425] Em uma modalidade, o termo “diminuir o volume do tumor”, conforme usado neste documento, é avaliado usando os critérios de avaliação de resposta radiológica do tumor. Assim, o tumor é medido em duas dimensões, seu diâmetro máximo (largura) no plano de translação e seu maior diâmetro perpendicular na mesma imagem (espessura), de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS).
[0426] De acordo com qualquer um dos métodos da presente invenção e em uma modalidade, um sujeito como descrito no presente documento é ser humano. Em outra modalidade, o sujeito é mamífero. Em outra modalidade, o sujeito é um primata, que, em uma modalidade, é um primata não humano. Em outra modalidade, o sujeito é murino, que em uma modalidade é um camundongo e, em outra modalidade, é um rato. Em outra modalidade, o sujeito é canino, felino, bovino, equino, caprino, ovino, porcino, símio, ursino, vulpino ou tremoço. Em uma modalidade, o sujeito é uma galinha ou peixe.
[0427] Em uma modalidade, as composições, conforme descrito neste documento, compreendem os componentes da composição (isto é, uma ou mais células T receptoras de antígeno quimérico (células CAR-T) que expressam um antígeno tumoral clivado por gama secretase e um ou mais inibidores de gama secretase que compreendem um composto de Fórmula (1)) como descrito no presente documento. Em outra modalidade, as composições, conforme descrito neste documento, consistem nos componentes da composição (ou seja, uma ou mais células T receptoras de antígeno quimérico (células CAR-T) que expressam um antígeno tumoral clivado por gama secretase e um ou mais inibidores de gama secretase compreendendo um composto de Fórmula (1)) como descrito no presente documento. Em outra modalidade, as composições, conforme descrito neste documento, consistem essencialmente nos componentes da composição (isto é, uma ou mais células T receptoras de antígeno quimérico (células CAR-T) que expressam um antígeno tumoral clivado por gama secretase e um ou mais inibidores de gama secretase compreendendo um composto de Fórmula (1)) como descrito no presente documento.
[0428] Deve ser entendido que as composições e métodos da presente invenção compreendendo os elementos ou etapas conforme descrito neste documento podem, em outra modalidade, consistem nesses elementos ou etapas, ou em outra modalidade, consistem essencialmente nesses elementos ou etapas. Em algumas modalidades, o termo “compreende” se refere à inclusão dos agentes ativos indicados, como as células CAR-T e o inibidor de gama secretase, bem como a inclusão de outros agentes ativos e carreadores, excipientes farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitáveis, emolientes, estabilizantes, etc., como são conhecidos na indústria farmacêutica. Em algumas modalidades, o termo “consistindo essencialmente em” se refere a uma composição, cujos únicos ingredientes ativos são os ingredientes ativos indicados. No entanto, podem ser incluídos outros compostos que se destinam a estabilizar, conservar, etc. a formulação, mas não estão diretamente envolvidos no efeito terapêutico dos ingredientes ativos indicados. Em algumas modalidades, o termo “consistindo essencialmente em” pode referir-se a componentes que facilitam a liberação do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o termo “que consiste” se refere a uma composição que contém os ingredientes ativos e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
TEMPO E LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO
[0429] Em uma modalidade, a administração das células CAR T ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do composto de Fórmula (1).
[0430] Em uma modalidade, a administração das células CAR-T ocorre no mesmo local que a administração do composto de Fórmula (|).
[0431] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado vários dias antes e vários dias após a administração de células CAR-T. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado 1, 2, 3,4 ou 5 dias antes da administração de células CAR-T. Em outra modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado 6, 7, 8, 9 ou 10 dias antes da administração de células CAR-T. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado 1,2, 3,4 ou 5 dias após a administração de células CAR-T. Em outra modalidade, o composto de Fórmula (|) é administrado 6, 7, 8, 9 ou 10 dias após a administração de células CAR-T. Em outra modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado 1, 2, 3 ou 4 semanas após a administração de células CAR-T.
[0432] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado um dia antes e até 9 dias após a administração de células CAR-T.
Em outra modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado um dia antes e nos dias 1, 8 e 9 após a administração de células CAR-T. Em outra modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado um dia antes e 9 dias após a administração de células CAR-T. Em outra modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado um dia antes e diariamente durante 9 dias após a administração de células CAR- T. Em outra modalidade, o composto de Fórmula (1) é administrado um dia antes e no dia 9 após a administração de células CAR-T.
[0433] Em algumas modalidades, uma ou mais composições da presente invenção são administradas pelo menos uma vez durante um ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, as composições da presente invenção são administradas ao sujeito nos mesmos dias. Em algumas modalidades, as composições da presente invenção são administradas ao sujeito em dias diferentes. Em algumas modalidades, uma ou mais composições da presente invenção são administradas ao sujeito nos mesmos dias e em dias diferentes de acordo com os esquemas de tratamento.
[0001] Em modalidades particulares, uma ou mais composições da presente invenção são administradas ao sujeito ao longo de um ou mais ciclos de tratamento. Um ciclo de tratamento pode ser pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete, pelo menos 14, pelo menos 21, pelo menos 28, pelo menos 48 ou pelo menos 96 dias ou mais. Em uma modalidade, um ciclo de tratamento é de 28 dias. Em certas modalidades, as composições são administradas ao longo do mesmo ciclo de tratamento ou simultaneamente ao longo de diferentes ciclos de tratamento atribuídos para cada composição. Em várias modalidades, o ciclo de tratamento é determinado por um profissional de saúde com base nas condições e necessidades do sujeito.
[0434] Em algumas modalidades, uma composição é administrada em pelo menos um dia, pelo menos dois dias, pelo menos três dias, pelo menos quatro dias, pelo menos cinco dias, pelo menos seis dias, pelo menos sete dias, pelo menos oito dias, em pelo menos nove dias, pelo menos dez dias,
pelo menos onze dias, pelo menos doze dias, pelo menos 13 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias ou todos os 28 dias de um ciclo de tratamento de 28 dias. Em modalidades particulares, uma composição é administrada a um sujeito uma vez por dia. Em outras modalidades particulares, uma composição é administrada duas vezes ao dia. Em certas modalidades, uma composição é administrada mais de duas vezes ao dia.
[0435] Em uma modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito no presente documento, são administradas uma vez por dia. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas duas vezes por dia. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas três vezes por dia. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas quatro vezes por dia. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito no presente documento, são administradas uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas.
[0436] Em uma modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 7 dias a 28 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 7 dias a 8 semanas. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 7 dias a 50 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 7 dias a seis meses. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 7 dias a um ano e meio. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 14 dias a 12 meses. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 14 dias a 3 anos. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por vários anos. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por um mês a seis meses.
[0437] Em uma modalidade uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 7 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 14 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 21 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 28 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 50 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 56 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 84 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 90 dias. Em outra modalidade, uma ou mais das composições, conforme descrito neste documento, são administradas por 120 dias.
[0438] O número de vezes que uma composição é administrada a um sujeito em necessidade depende do critério de um profissional médico, do distúrbio, da gravidade do distúrbio e da resposta do sujeito à formulação. Em algumas modalidades, uma composição divulgada neste documento é administrada uma vez a um sujeito em necessidade com uma afecção aguda leve. Em algumas modalidades, uma composição divulgada neste documento é administrada mais de uma vez a um sujeito em necessidade com uma afecção aguda moderada ou grave. No caso em que a condição do sujeito não melhora, a critério do médico, a composição pode ser administrada cronicamente, isto é, por um período de tempo prolongado, incluindo durante toda a duração da vida do sujeito, a fim de melhorar ou de outra forma controlar ou limitar os sintomas da doença ou afecção do sujeito.
[0439] No caso em que o estado do sujeito melhora, a critério do médico, a composição pode ser administrada continuamente; ou, a dose do medicamento administrado pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um certo período de tempo (ou seja, um “férias do fármaco”). A duração das férias do fármaco varia entre 2 dias e 1 ano, incluindo a título de exemplo apenas 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias e 365 dias. A redução da dose durante um período de férias do fármaco pode ser de 10% a 100%, incluindo a título de exemplo apenas 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% e 100%.
KITS
[0440] A presente invenção compreende ainda combinações das composições da presente invenção e, opcionalmente, um ou mais agentes adicionais na forma de kit, por exemplo, em que eles são embalados juntos ou colocados em embalagens separadas para serem vendidos juntos como um kit, ou em que eles são embalados para serem formulados juntos.
[0441] Em certas modalidades, o kit compreende uma composição terapêutica ou profilática que contém uma quantidade eficaz de uma célula imunorresponsiva que compreende um BCMA ou outro CAR direcionado em forma de dosagem unitária e uma quantidade eficaz do composto inibidor de gama secretase, conforme descrito neste documento. Em modalidades particulares, as células expressam ainda pelo menos um ligante coestimulador. Em certas modalidades, o kit compreende um recipiente estéril que contém uma vacina terapêutica ou profilática; tais recipientes podem ser caixas, ampolas, garrafas, frascos, tubos, sacos, bolsas, embalagens de envoltório plástico ou outras formas de recipientes adequadas conhecidas na técnica. Esses recipientes podem ser feitos de plástico, vidro, papel laminado, folha de metal ou outros materiais adequados para conter medicamentos.
[0442] Se desejado, a célula imunorresponsiva é fornecida junto com instruções para administrar a célula a um sujeito com ou em risco de desenvolver uma neoplasia (por exemplo, mieloma múltiplo). As instruções geralmente incluirão informações sobre o uso da composição para o tratamento ou prevenção de uma neoplasia (por exemplo, mieloma múltiplo). Em outras modalidades, as instruções incluem pelo menos um dos seguintes: descrição do agente terapêutico; esquema e administração de dosagem para tratamento ou prevenção de uma neoplasia (por exemplo, mieloma múltiplo) ou seus sintomas; precauções; avisos; indicações; contraindicações; informações de sobredosagem; reações adversas; farmacologia animal; estudos clínicos; e/ou referências. As instruções podem ser impressas diretamente no recipiente (quando presente), ou como uma etiqueta aplicada ao recipiente, ou como uma folha separada, panfleto, cartão ou pasta fornecida no ou com o recipiente.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 EFEITO DOS INIBIDORES DA [-SECRETASE NA EXPRESSÃO DO ANTÍGENO DE MATURAÇÃO DE CÉLULAS B (BCMA) EM LINHAS CELULARES DE MIELOMA MÚLTIPLO (MM)
[0443] A expressão da superfície celular basal de BCMA em células MM e o efeito de inibidores de y-secretase em a) a expressão de BCMA na superfície celular, bem como b) o nível de BCMA solúvel foram examinados.
[0444] Para detectar os níveis de BCMA solúvel e ligado às células, as células U266 (linha celular MM) foram semeadas a 1x105 células/poço em um volume total de 2504! em uma placa de 96 poços. As células foram cultivadas em meio RPM! suplementado com 10% de FCS. GSIs (Composto 1, Composto 22, LY3039478 (Lilly) e PF3084014 (Pfizer)) foram adicionados a culturas de células U266 a uma concentração de 0,3 nM, 0,5 nM, 1 nM e 3 nM para BCMA solúvel e a uma concentração de 0,3 nM, 1 nM, 3 nM e 10 nM para BCMA ligado à célula. Após 24 horas de incubação a 37 “C, as células foram coletadas e os níveis de BCMA foram avaliados tanto nas células (BCMA ligado à célula) quanto no meio celular (BCMA solúvel). As células foram coradas com um anticorpo anti-BCMA (PE anti-CD269 BCMA humano, Biolegend). Os níveis de BCMA solúvel foram analisados por ELISA (kit Human BCMA/TNFRSF17 DuoSet: R&D Systems).
[0445] Em primeiro lugar, a expressão de BCMA de nível basal foi medida por classificação de células ativadas por fluorescência (FACS) em células não tratadas. BCMA estava presente na superfície celular da linha celular MM (Figura 1. Concentração de GSI O nM).
[0446] A incubação de células MM com Composto 1, Composto 22, LY3039478 e PF3084014 aumentou os níveis de BCMA ligado à célula (Figura 1). Os compostos 1 e 22 foram tão eficazes quanto LY3039478 e mais eficazes do que PF3084014 no aumento de BCMA ligado à célula em todas as doses acima de 0,3 nM.
[0447] A incubação de células MM com GSIs também reduziu o BCMA solúvel no meio celular (Figuras 2-3). O Composto 22 foi mais potente do que o Composto 1 na redução de BCMA solúvel em meios celulares (Figuras 2A, 2C e 3) e era de fato tão potente quanto LY 3039478 (Figura 2B) e mais potente do que PF3084014 (Figura 2D, Figura 3).
[0448] BCMA é uma proteína altamente expressa nas células MM. O BCMA é ativamente desprendido das células MM, um processo mediado pela gama secretase. Foi demonstrado aqui que os Compostos 1 e 22 inibem o desprendimento de BCMA (por exemplo, aumentam os níveis de BCMA nas células alvo MM e diminuem os níveis de BCMA solúvel) tão bem ou melhor do que outros GSIs. Uma vez que BCMA solúvel pode sequestrar terapias anti- BCMA, como BCMA CAR-T e anticorpos monoclonais biespecíficos anti-BCMA, e dificultar o tratamento, GSIs que inibem o desprendimento de BCMA, como os Compostos 1 e 22, são bons candidatos para combinação com terapias anti- BCMA.
EXEMPLOS 2-4: MATERIAIS E MÉTODOS CONSTRUTO DE CÉLULAS CAR-T ESPECÍFICAS DE
BCMA
[0449] Vários scFvs totalmente humanos exclusivos para BCMA são gerados e CARs baseados nesses scFvs são gerados. Múltiplos scFvs são identificados pela triagem de uma biblioteca de fago scFv totalmente humano (> 6 x 10ºº scFvs) com proteína de fusão BCMA-Fc e, em seguida, células 3T3 que expressam BCMA humano. A análise FACS de clones de anticorpos de fagos contra BCMA-3T3 e linhas de células parentais 3T3 é usada para confirmar clones positivos únicos.
[0450] Os scFvs gerados são usados para gerar CARs direcionados ao BCMA. Esses CARs direcionados a BCMA têm estrutura semelhante, por exemplo, cada um tem um domínio transmembranar que compreende um polipeptídeo CD28 e um domínio intracelular que compreende um polipeptídeo CD3£ e uma região de sinalização coestimuladora que compreende um polipeptídeo CD28. Cada um desses CARs direcionados a BCMA são clonados em um vetor retroviral. Esses vetores virais são então transduzidos em células de empacotamento viral HEK 293galv9 a fim de gerar uma linha de empacotamento estável para geração de células CAR+ T. Células T humanas (células T humanas não selecionadas (CD4 e CD8) de um doador saudável) são transduzidas com retrovírus para expressar cada CAR direcionado a BCMA de modo que as células T expressem os CARs direcionados a BCMA. A expressão da superfície celular de CARs direcionados a BCMA em células T humanas é determinada através da ligação da proteína de fusão BCMA-Fc conjugada com A647. A expressão da superfície celular do 28z CAR24 direcionado a BCMA é avaliada e a detecção da superfície celular é validada por citometria de fluxo.
[0451] A atividade de reação cruzada de vinte scFvs humanos entre BCMA humano e BCMA de camundongo é avaliada. scFvs que reagem de forma cruzada com BCMA de camundongo são usados para estudos singênicos em camundongos.
EXEMPLO 2 ATIVIDADE ANTITUMORAL DE CÉLULAS CAR-T DIRECIONADAS A BCMA COMBINADAS E COMPOSTO (1) /N VITRO
[0452] A capacidade das células BCMA-CAR-T e do Composto (1) para lisar especificamente a linha celular de mieloma humano (HMCL) é testada. Células BCMA-CAR-T e/ou Composto (1) são incubadas com GFP expressando linhas de células tumorais SET2 (Leucemia mieloide aguda (LMA), CD19-BCMA-); BCWM1 (Linfoma Linfoplasmocitário (LLP), CD19-BCMA-); L363 (Mieloma Múltiplo (MM), CD19-BCMA*); NCL-H929; e U266. No tempo 0, a porcentagem da linha de tumor GFP* é determinada. Às 36h, as células BCMA- CAR-T e o Composto (1) exterminaram especificamente mais células da linha GFP* LPL do que qualquer tratamento sozinho. A citotoxicidade foi específica para células que expressam BCMA, uma vez que nem a combinação de células BCMA- CAR-T e Composto (1) nem cada uma sozinha lise a linha celular de linfoma Raji Burkett CD19 positiva para BCMA negativa.
[0453] A análise da interação de fármaco e a confirmação do sinergismo são determinadas pelo método de Chou e Talalay. À análise de regressão linear dos dados de resposta à dose é realizada usando o software Calcusyn 1.2 (Biosoft, Cambridge, Reino Unido) para calcular um índice de combinação (CI) para cada combinação de fármaco individual. Para garantir uma análise estatística válida, apenas os dados experimentais para os quais o coeficiente de correlação linear do gráfico de efeito mediano foi superior a 0,9 são incluídos. Os valores de IC são definidos como:
[0454] A combinação do Composto (1) com BCMA-CAR- T em modelos de mieloma múltiplo humano in vitro leva ao extermínio celular sinérgico. Especificamente, o Composto (1) quando usado em concentrações entre 10-80 nM (concentrações que são relevantes em pacientes) em combinação com BCMA-CAR-T em concentrações de 10º células produzem extermínio celular sinérgico no múltiplo humano U266 e RPMI-8226 linhas de células de mieloma.
EXEMPLO 3 ATIVIDADE ANTITUMORAL DE CÉLULAS CAR-T DIRECIONADAS A BCMA COMBINADAS E COMPOSTO (1) IN VIVO
[0455] As células CAR-T direcionadas de BCMA medeiam uma resposta imune antimieloma. 1x107 células da linha celular de mieloma humano U266 são injetadas IV em camundongos NSG no dia 0. No dia 4, a) 1xX106 células CAR-T de segunda geração direcionadas a BCMA, Composto (1) ou ambos são injetados IV. A imagem de tumores no dia 11 (dia 7 s/p injeção de células CAR-T) mostra que o tratamento de combinação medeia uma resposta antitumoral melhorada em comparação com o tratamento com CAR-T direcionado com BCMA ou Composto (1) sozinho.
EXEMPLO 4 ATIVIDADE ANTITUMORAL DE CÉLULAS CAR-T DIRECIONADAS A BCMA COMBINADAS E COMPOSTO (1) /N VIVO - HUMANO
MATERIAIS E MÉTODOS
[0456] Todos os pacientes receberam 3 doses de 300 mg/m? de ciclofosfamida e 3 doses de 30 mg/m? de fludarabina. A quimioterapia é administrada porque a depleção de leucócitos do receptor aumenta a atividade das células T transferidas de forma adotiva. Ambos os agentes quimioterápicos são administrados diariamente nos dias -5, -4 e -3 antes da infusão de células T CAR- BCMA no dia 0. As células T CAR-BCMA são administradas a cada paciente com uma composição que compreende o Composto (1). O plano de escalonamento de dose exige uma dose inicial de 0,3 x 106 células CAR*T/kg com aumentos de três vezes para cada nível de dose subsequente.
ACOMPANHAMENTO E ESTADIAMENTO
[0457] O estadiamento do mieloma é realizado de acordo com os Critérios de Resposta Uniforme Internacional para Mieloma Múltiplo. A toxicidade é classificada pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 4.02. Duas semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses após a infusão de CAR-BCMA, o MM é avaliado com testes de estadiamento padrão.
PRODUÇÃO DE CÉLULAS CAR T
[0458] Células mononucleares autólogas de sangue periférico (PBMCs) são cultivadas com um anticorpo monoclional anti-CD3 para induzir a proliferação de células T. As células são transduzidas com o vetor y- retroviral que codifica esse CAR e, 9 dias após o início das culturas, as células T CAR-BCMA são infundidas.
ENSAIOS IMUNOLÓGICOS
[0459] As células T CAR-BCMA são detectadas por citometria de fluxo após coloração com um reagente de fragmento constante BCMA marcado com ficoeritrina (PE-BCMA-Fc). As células T CAR-BCMA também são detectadas pela realização de PCR quantitativo (PCR). Os ensaios de imunoabsorção enzimática (ELISA) para interferon y (IFNy) são realizados em sobrenadantes de culturas de amostras de células T CAR-BCMA mais células alvo. Os ELISAs de interleucina-6 (IL-6), os ELISAs de BCMA solúveis e os ensaios de multicitocinas são realizados no soro do paciente.
PROJETO CAR-BCMA E PRODUÇÃO DE CÉLULAS CAR T
[0460] O anti-BCMA CAR (CAR-BCMA) incorpora o fragmento variável de cadeia única anti-BCMA 11D-5-3 (scFv), um domínio coestimulador de CD28 e o domínio de ativação de células T CD3-7. A sequência CAR é expressa por uma estrutura principal de vetor y-retroviral. CAR-BCMA é consistentemente expresso na superfície das células T CD4 e CD8 transduzidas, e as células T transduzidas proliferam extensivamente em cultura. A maioria das células T de infusão expressa CAR-BCMA. As células T CAR-BCMA reconhecem especificamente o BCMA in vitro.
[0461] Os resultados demonstram que o tratamento de combinação medeia uma resposta antitumoral melhorada em comparação com o tratamento com CAR-T direcionado com BCMA ou com o Composto (1) sozinho.
EXEMPLO 5 OS INIBIDORES DA [|-SECRETASE AUMENTARAM OS NÍVEIS DE ANTÍGENO DE MATURAÇÃO DE CÉLULAS B (BCMA) EM LINHAS DE CÉLULAS DE LINFOMA, MAS NÃO EM LINHAS DE CÉLULAS B-ALL
MATERIAIS E MÉTODOS
[0462] As células foam semeadas em 1x10º células/poço em um volume total de 250 ul em uma placa de 96 poços. As células foram cultivadas em RPM! suplementado com FCS a 10%.
[0463] Os compostos testados (Composto 1 e Composto 22) foram adicionados às culturas de células em concentrações de: 0, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,01, 0,001 UM (0, 1 NM, 10 nM, 100 nM, 500 nM, 1.000 nM e 10.000 nM). Após 24 horas de incubação a 37 “C, as células foram coletadas e coradas com anticorpo anti-BCMA e imediatamente analisadas por FACS.
RESULTADOS
[0464] O efeito dos inibidores da y-secretase nos níveis de BCMA da superfície celular em linhas de células de linfoma foi observado usando citometria de fluxo (análise FACS) (Figura 4). As células de cinco linhas de células de linfoma diferentes foram tratadas durante 24 horas com diferentes concentrações de Composto 1 (Figura 4A) ou Composto 22 (Figura 4B). As linhas de células de linfoma tratadas foram: SP49 (MCL com Notch4 GOF); Toledo (DLBCL); RC (Double Hit DLBCL - MYC, BCL2), SUDHL-4 (DLBCL); e SUDHL-6 (DLBCL). As concentrações de GSI foram 0, 1 nM, 10 nM, 100 nM, 500 nM, 1.000 nM e 10.000 nM. Todas as linhas de células de linfoma tiveram níveis elevados de BCMA após tratamento com 10 nM ou mais do Composto 1 ou Composto 22.
[0465] O efeito dos inibidores da y-secretase nos níveis de BCMA da superfície celular em linhas de células de leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) também foi observado usando citometria de fluxo (Figura 5). As células de três diferentes linhas de células B-ALL foram tratadas por 24 horas com diferentes concentrações (0 a 10 uM) de GSIs (Composto 1 e Composto 22). As três linhas de células LLA-B, RSV411 (Figura 5A); REH (Figura 5B); e 018Z
(Figura 5C), não expressam BCMA, e o tratamento com até 10 uM GSIs, como Composto 1 ou Composto 22, não afetou a expressão de BCMA (Figuras 5A a 5C). Resultados semelhantes foram demonstrados com doses mais baixas de GSIs (1, 0,5, 0,1, 0,01, 0,001 UM; dados não mostrados).
[0466] Embora certas características da invenção tenham sido ilustradas e descritas neste documento, muitas modificações, substituições, mudanças e equivalentes ocorrerão agora para aqueles versados na técnica. Deve-se ter em mente, portanto, que as reivindicações anexas se destinam a cobrir todas essas modificações e mudanças que se enquadrem no verdadeiro âmbito da invenção.

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígenos de maturação de células B (BCMA) e um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (|): R3 Ro CA ". Ã x NHR, (Bal, Ts y Ri: (Ro)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que: R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3; R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2C0H2CF3; R3 é H, -CH3 ou Rx; Ra é Hou Ry; Rx é: -CH20C(O)CH(CHs)NH>, - CH2OC(O)JCH(NH2)CH(CHs3)>, - CH2OC(O)CH((CH(CHs)a)JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>2, H3;C anacom A ) o erzocojer</ N-ortoxor | (HO)(O)PO ou
N “crocto) A NY enorto)or) i Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0) OH, -SCH2CH(NH2)C(0)OH;s ou - SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);3; Anel A é fenila ou piridinila; cada Ra é independentemente F, Cl, -CN, -OCHs3, C1-3 alquila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil)ó. e/ou -
NHCH2CH20CHs; cada Rv é independentemente F, Cl, -CH3, -CH2O0H, -CFs3, ciclopropila e/ou -OCHs; yé zero, 1 ou2;e zé 1 ou2.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito um ou mais compostos de Fórmula (|) são representados pela estrutura de Fórmula (Il): 1 AA a. PO RR
CON =AN R; o — a em que R3 é H ou -CH3; e yé zero ou 1.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito um ou mais compostos são representados pela estrutura de Fórmula (IV): Ra N Oo O z
QUO
A Ro av).
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: R1 é -CH2CH2CF3;
R2 é -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3; e cada Ra é independentemente Cl, C1-3 alquila, -CH2O0H, - CF3, ciclopropila, -OCHs3 e/ou -O(ciclopropil).
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que: Anel A é fenila; e Ra é H.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que: R2 é -CH2CH2CF3; e o Anel A é fenila.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que: R2 é -CH2CH2CF3; Anel A é fenila; Ra é C1.3 alquila ou - CH2O0H; cada Rv» é independentemente F e/ou Cl; e yé 1.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o dito um ou mais compostos são representados pela estrutura de Fórmula (V): CF3 CH; s É oo É À -NHR O TS ' =nNn +" o CF;3 F (VV) em que: R3 é H ou Rx.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o dito um ou mais compostos são selecionados a partir de: (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (22); (2R,3S)-N- ((3S)-5-(3-clorofenil)-9-etil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (23), (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-clorofenil)-9- isopropil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3-
triluoropropil)succinamida (24); (2R,3S)-N-(9-cloro-5-(3,4-dimetilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3- triluoropropil)succinamida (25); (2R,3S)-N-(9-cloro-5-(3,5-dimetilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3- triluoropropil)succinamida (26); (2R,3S)-N-((3S)-9-etil-5-(3-metilfenil)-2-0x0-2,3- di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (27); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-clorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (28); (2R,3S)-N- ((3S)-5-(3-clorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3- (4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (29); (2R,3S)-N-((3S)-5- (3-metilfenil)-2-0x0-9-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (30); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3,5- dimetilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (31); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-metilfenil)-2-0x0-9- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2- (3,3,3-trifluoropropil |succinamida (32); (2R,3S)-N-((3S)-9-isopropil-5-(3- metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (33); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ciclopropiloxi)-5-(3- metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 ,4-trifluorobutil)- 2-(3,3,3-trifluoropropil Jsuccinamida (34); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ciclopropiloxi)-5-(3- metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (35), (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3-metilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3- triluoropropil)succinamida (36); (2R,3S)-N-((3S)-9-metil-2-0x0-5-(3- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4,4- triluorobutil)-2-(3,3,3-trifluoropropil |succinamida (37); (2R,3S)-N-((3S)-9-metil-2- ox0-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (38); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(2- metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (39); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-
2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida (40); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3-ciclopropilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (41); (2R,3S)-N- ((3S)-5-(3-clorofenil)-9-metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)- 2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil J|succinamida (42); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-clorofenil)-9- metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (43), (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3-metilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida (44); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-metilfenil)-9-metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)Jsuccinamida (45), (2R,3S)-N- ((3S)-5-(4-(hidroximetil)fenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (46); (2R,3S)-N-((3S)-5-(2-metilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida (47); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin- 3-i1)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (48); (2R,3S)-N-((3S)-9-metoxi-2- ox0-5-(5-(trifluorometil)-2-piridinil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (49); (2R,3S)-N-((3S)-5-(5-cloro-2-piridinil)- 9-metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (50); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-metoxifenil)-2-0x0-2,3-di- hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida — (51); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)- 2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil J|succinamida (52); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-fluorofenil)-9- (hidroximetil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (53), L-valinato de ((3S)-3-(((2R,3S)-3-carbamoil- 6,6, 6-trifluoro-2-(3,3,3-trifluoropropil)hexanoil)amino)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2- o0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il) metila (54); L-alaninato de ((3S)-3- (((2R,3S)-3-carbamoil-6,6,6-trifluoro-2-(3,3,3-trifluoropropil)hexanoil)amino)-5- (3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il)]metila (55); S-(((28,3R)-6,6,6-trifluoro-3-(((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro- 1H-1,4-benzodiazepin-3-il)carbamoil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)hexanoil)amino)-L-
cisteíno (56); S-(((2S,3R)-6,6,6-trifluoro-3-(((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)carbamoi!)-2-(3,3,3- triluoropropil)hexanoil)amino)-L-cisteinato de terc-butila (57); S-(((28,3R)-6,6,6- triluoro-3-(((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)carbamoi!)-2-(3,3,3-trifluoropropil )nexanoil)amino)-L- cisteinato de metila (58); (4-(fosfono-óxi)fenil)acetato de ((3S)-3-(((2R,3S)-3- carbamoil-6,6,6-trifluoro-2-(3,3,3-trifluoropropil )nexanoil)amino)-5-(3-fluorofenil)- 9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il)]metila (59); L-valil-L- valinato de ((3S)-3-(((2R,3S)-3-carbamoil-6,6,6-trifluoro-2-(3,3,3- triluoropropil)hexanoil)amino)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H- 1,4-benzodiazepin-1-il)]metila (60); e sais dos mesmos.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o dito composto compreende: Pá CH;z3 H o o f
ET =Nn +" o
OQ CF F az.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o dito imunoterapêutico direcionado a BCMA compreende células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o dito imunoterapêutico direcionado a BCMA compreende um conjugado de fármaco e anticorpo, anticorpo biespecífico, anticorpo triespecífico, anticorpo trifuncional, Fab quimicamente ligado ou um engager de células T biespecífico (BITE).
13. Método para tratar, suprimir ou inibir um distúrbio relacionado ao antígeno de maturação de células B (BCMA) ou uma doença associada à expressão de BCMA em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionado a BCMA e uma segunda composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1): Ra lo Ra z no À Ã NHR, (Ra&, |) CY Ri (Ro)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que: R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3; R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2C0H2CF3; R3 é H, -CH3 ou Rx; Ra é Hou Ry; Rx é: -CH20C(O)CH(CHs)NH>, - CH2OC(O)JCH(NH2)CH(CHs3)>, - CH2OC(O)CH((CH(CHs)a)JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>2, H3;C anacom do erzoctojer</ N-ortoxor | (HO)(O)PO ou
N “coco Y-enortoNo,, Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0) OH, -SCH2CH(NH2)C(0)OH;s ou - SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);3; Anel A é fenila ou piridinila;
cada Ra é independentemente F, Cl, -CN, -OCHs3, C1-3 alquila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil)ó. e/ou - NHCH2CH20CHs; cada Rv é independentemente F, Cl, -CH3, -CH2O0H, -CFs3, ciclopropila e/ou -OCHs; yé zero, 1 ou2;e zé 1 ou2.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio relacionado ao BCMA compreende uma doença proliferativa.
15. Método para tratar, suprimir ou inibir uma doença proliferativa em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígenos de maturação de células B (BCMA) e uma segunda composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (I): Ra Ro SA eua “ET Tr —N o Ri (Rp)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que: R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3; R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2C0H2CF3; R3 é H, -CH3 ou Rx; Ra é Hou Ry; Rx é: -CH20C(O)CH(CHs)NH>, - CH2OC(O)JCH(NH2)CH(CHs3)>, - CH2OC(O)CH((CH(CHs)a)JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>2,
H;3C anacom do “erzoctojer</ N-ortoxor | (HO)(O)PO ou
N “coco S-enortoNo,, Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0) OH, -SCH2CH(NH2)C(0)OH;s ou - SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);3; Anel A é fenila ou piridinila; cada Ra é independentemente F, Cl, -CN, -OCHs3, C1-3 alquila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil)ó. e/ou - NHCH2CH20CHs; cada Rv é independentemente F, Cl, -CH3, -CH2O0H, -CFs3, ciclopropila e/ou -OCHs; yé zero, 1 ou2;e zé 1 ou2.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 15, caracterizado pelo fato de que a dita doença proliferativa é uma condição pré-cancerosa ou um distúrbio proliferativo benigno.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 15, caracterizado pelo fato de que a dita doença proliferativa é um câncer.
18. Método para melhorar a eficácia de uma terapia de antígeno de maturação de células B (BCMA) em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma primeira composição que compreende um ou mais imunoterapêuticos direcionados a BCMA e um segunda composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura da Fórmula (1):
Ra lo E AV =N H Õ Ri (Rp)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que: R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3; R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2C0H2CF3; R3 é H, -CH3 ou Rx; Ra é Hou Ry; Rx é: -CH20C(O)CH(CHs)NH>, - CH2OC(O)JCH(NH2)CH(CHs3)>, - CH2OC(O)CH((CH(CHs)a)JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>2, H3;C ouocoamae A do -crocojer <A N-ortooH, | (HO)I(O)PO ou
N “coco Y-crortoNo,.
Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0) OH, -SCH2CH(NH2)C(0)OH;s ou - SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);3; Anel A é fenila ou piridinila; cada Ra é independentemente F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 alquila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil)ó. e/ou - NHCH2CH20CHs; cada Rv é independentemente F, Cl, -CH3, -CH2O0H, -CFs3, ciclopropila e/ou -OCHs; yé zero, 1 ou2;e zé 1 ou2.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dita terapia anti-BCMA compreende uma terapia anticâncer.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, caracterizado pelo fato de que o dito imunoterapêutico direcionado a BCMA compreende células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, caracterizado pelo fato de que o dito imunoterapêutico direcionado a BCMA compreende um conjugado de fármaco e anticorpo, anticorpo biespecífico, anticorpo triespecífico, anticorpo trifuncional, Fab quimicamente ligado ou um engager de células T biespecífico (BITE).
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de que a dita primeira composição e/ou a dita segunda composição é administrada por via intravenosa ao dito sujeito.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de que a dita primeira composição e/ou a dita segunda composição é administrada oralmente ao dito sujeito.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de que a dita primeira composição e a dita segunda composição são administradas juntas.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de que a dita primeira composição e a dita segunda composição são administradas em locais separados ou em momentos separados.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de que a dita composição que compreende a Fórmula (|) é administrada antes e depois novamente após a administração da dita composição que compreende o dito um ou mais imunoterapêuticos direcionados a antígeno de maturação de célula B (BCMA).
27. Método para diminuir o desprendimento de antígeno de maturação de células B (BCMA) de uma célula cancerosa em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração ao dito sujeito de uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela estrutura de Fórmula (1): Ra Ro CA +. À x NHR, e XY A Ri (Rp)z (D e/ou pelo menos um sal dos mesmos, em que: R1 é -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3; R2 é -CH2CF3, -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2C0H2CF3; R3 é H, -CH3 ou Rx; Ra é Hou Ry; Rx é: -CH20C(O)CH(CHs)NH>, - CH2OC(O)JCH(NH2)CH(CHs3)>, - CH2OC(O)CH((CH(CHs)a)JNHC(O)CH(NH2)CH(CHs)>2, H3;C anacom A do “erzoctojer <A N-ortoxor : (HO) I(O)PO ou
N “crocto)</ YcrortoNo, i Ry é: -SCH2CH(NH2)C(0) OH, -SCH2CH(NH2)C(0)OH;s ou - SCH2CH(NH2)C(0)OC(CHs3);3; Anel A é fenila ou piridinila; cada Ra é independentemente F, Cl, -CN, -OCHs3, C1-3 alquila, -CHOH, -CF3, ciclopropila -OCH3, -O(ciclopropil)ó. e/ou - NHCH2CH20CHs; cada Rv é independentemente F, Cl, -CH3, -CH2O0H, -CFs3, ciclopropila e/ou -OCHs; yé zero, 1 ou2;e zé 1 ou2.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a dita composição é administrada por via intravenosa ou oral ao dito sujeito.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 e 19 a 28, caracterizado pelo fato de que o dito câncer compreende mieloma múltiplo.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 e 19 a 28, caracterizado pelo fato de que o dito câncer compreende leucemia.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a dita leucemia compreende leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T).
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 e 19 a 28, caracterizado pelo fato de que o dito câncer compreende linfoma.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 e 19 a 28, caracterizado pelo fato de que o dito câncer compreende um tumor sólido.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 33, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais compostos de Fórmula (1) são representados pela estrutura de Fórmula (Il):
(Rod t po DAT" ==N R, o Roi 3 Ne (ID em que R3 é H ou -CH3; e yé zero ou 1.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais compostos é representado pela estrutura de Fórmula (IV): Ra HO o í
QUO =n " o à Ps av).
36. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que: R1 é -CH2CH2CF3; R2 é -CH2CH2CF3 ou -CH2CH2CH2CF3; e cada Ra é independentemente Cl, C1-3 alquila, -CH2O0H, - CF3, ciclopropila, -OCHs3 e/ou -O(ciclopropil).
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que: Anel A é fenila; e Rg é H.
38. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que:
R2 é -CH2CH2CF3; e o Anel A é fenila.
39. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que: R2 é -CH2CH2CF3; Anel A é fenila; Ra é C13 alquila ou - CH2O0H; cada Rv» é independentemente F e/ou Cl; e yé 1.
40. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais compostos é representado pela estrutura de Fórmula (V): CF;
EN OQ CFs F V) em que R3 é H ou Rx.
41. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais compostos são selecionados a partir de: (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di- hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida — (22); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-clorofenil)-9-etil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin- 3-i1)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (23); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3- clorofenil)-9-isopropil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (24); (2R,3S)-N-(9-cloro-5-(3,4-dimetilfenil)- 2-0Xx0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3- triluoropropil)succinamida (25); (2R,3S)-N-(9-cloro-5-(3,5-dimetilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3- triluoropropil)succinamida (26); (2R,3S)-N-((3S)-9-etil-5-(3-metilfenil)-2-0x0-2,3- di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida
(27); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-clorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (28); (2R,3S)-N- ((3S)-5-(3-clorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3- (4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3-trifluoropropil J|succinamida (29); (2R,3S)-N-((3S)-5- (3-metilfenil)-2-0x0-9-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (30); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3,5- dimetilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (31); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-metilfenil)-2-0x0-9- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2- (3,3,3-trifluoropropil |succinamida (32); (2R,3S)-N-((3S)-9-isopropil-5-(3- metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (33); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ciclopropiloxi)-5-(3- metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 ,4-trifluorobutil)- 2-(3,3,3-trifluoropropil Jsuccinamida (34); (2R,3S)-N-((3S)-9-(ciclopropiloxi)-5-(3- metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (35), (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3-metilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4 4-trifluorobutil)-2-(3,3,3- triluoropropil)succinamida (36); (2R,3S)-N-((3S)-9-metil-2-0x0-5-(3- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4,4- trifluorobutil)-2-(3,3,3-trifluoropropil Jsuccinamida (37); (2R,3S)-N-((3S)-9-metil-2- ox0-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (38); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(2- metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (39); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-fluorofenil)-9-metil-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida (40); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3-ciclopropilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (41); (2R,3S)-N- ((3S)-5-(3-clorofenil)-9-metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)- 2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)Jsuccinamida (42); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-clorofenil)-9- metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-
triluoropropil)succinamida (43); (2R,3S)-N-((3S)-9-cloro-5-(3-metilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida (44); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-metilfenil)-9-metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (45); (2R,3S)-N- ((3S)-5-(4-(hidroximetil)fenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (46); (2R,3S)-N-((3S)-5-(2-metilfenil)-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-triluoropropil)succinamida (47); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin- 3-i1)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropilJsuccinamida (48); (2R,3S)-N-((3S)-9-metoxi-2- ox0-5-(5-(trifluorometil)-2-piridinil)-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (49); (2R,3S)-N-((3S)-5-(5-cloro-2-piridinil)- 9-metoxi-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (50); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-metoxifenil)-2-0x0-2,3-di- hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida — (51); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-metilfenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)- 2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil J|succinamida (52); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-fluorofenil)-9- (hidroximetil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1)-2,3-bis(3,3,3- triluoropropil)succinamida (53), L-valinato de ((3S)-3-(((2R,3S)-3-carbamoil- 6,6,6-triluoro-2-(3,3,3-trifluoropropil)hexanoil)amino)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2- 0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il) metila (54); L-alaninato de ((3S)-3- (((2R,3S)-3-carbamoil-6,6,6-trifluoro-2-(3,3,3-trifluoropropil)hexanoil)amino)-5- (3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il)]metila (55); S-(((28,3R)-6,6,6-trifluoro-3-(((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro- 1H-1,4-benzodiazepin-3-il)carbamoil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)hexanoil)amino)-L- cisteíno (56); S-(((2S,3R)-6,6,6-trifluoro-3-(((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)carbamoi!)-2-(3,3,3- triluoropropil)hexanoil)amino)-L-cisteinato de terc-butila (57); S-(((28,3R)-6,6,6- triluoro-3-(((3S)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il)carbamoi!)-2-(3,3,3-trifluoropropil )nexanoil)amino)-L- cisteinato de metila (58); (4-(fosfono-óxi)fenil)acetato de ((3S)-3-(((2R,3S)-3-
carbamoil-6,6,6-trifluoro-2-(3,3,3-trifluoropropil)nexanoil)amino)-5-(3-fluorofenil)- 9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il)]metila (59); L-valil-L- valinato de ((3S)-3-(((2R,3S)-3-carbamoil-6,6,6-trifluoro-2-(3,3,3- triluoropropil)hexanoil)amino)-5-(3-fluorofenil)-9-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-1H- 1,4-benzodiazepin-1-il)]metila (60); e sais dos mesmos.
42. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dito composto compreende:
D Hen o É N Pt O" =N H O OQ CF; F (22,
o o e 0 = =
E
E 7 a : o nº? —- Ss si > ' Tb o x - V F » RSRS e. o ao : "e à SS 6 mm S 6 vo & Do tt tt o o s s se Ss = o 8 8 8 8 8 o o - 8 8 & 8 Ss eipala aquansason|4 apepisuazu|
COMPOSTO 22
100.000 ] E 75.000 1 : 50.000 = Fe [) 1 nm — — — Não 10 nM 3nM 1nM 0,3 nM tratado Tratamento de GSI FIGURA 2A 1Y-3039478
100.000 *
75.000 -
E s 50.000 - És 3 25.000 8 $ 0 T Sg Não 10 nM 3nM 1nM 0,3 nM tratado Tratamento de GSI FIGURA 2B
COMPOSTO 1
100.000 7 E 75.000 1 3 50.000 | g 25.000 $ o +— — — —... ——.. — & Não 10 nM 3nM 1nM 0,3 nM tratado Tratamento de GSI FIGURA 2C PF-3084014
100.000 — 75.000
 & 50.000 $ 25.000 < F Não — qaonM 3nM 1nM — ognM tratado Tratamento de GSI FIGURA 2D
«4 o Í So j 2 S - Í e E Ro | & tt a tn i o o i ESSE 2 o mo Í - SO à = O Í / o. 8RRil o j N É = Í o. | S E | = Í oe bt ” Í v o = Í Í 7 j 9 > Í e EO Í Tv EL j & i o : É d e Í o sô Í o Í «as d ! 2 A o e o o o o o o o o co o <vT nn - epugiagjas ap equi ep jaanjos VINDA ap wabegua2sod
O, 1, 10, 100, 500, 1000, 10,000 nM Composto 1
25.000
20.000 |
15.000 - | mm SP49 = EM Toledo
10.000 m Rc OE SUDHL-4 mm SuUDHL-S
5.000 | E o 2 É ES > P
CS V a É O FIGURA 4A O, 1, 10, 100, 500, 1000, 10,000 nM Composto 22
25.000
20.000
15.000 - mem sP-19 É em Toledo
10.000 m RC O: SuUDHL-4 mm SuUDHL-S
5.000 o » É > P
CP SE SS PS FIGURA 4B
Múltiplas amostras : P1 Controle de Isotipo R5411 EBRrsan o E Composto 1 10uM RS411 SR MM composto 22 10um Rs411
E o À
FA 3 À õ V vB À $ o fi 1º 10º 10º 105 10º BCMA PE-A FIGURA 5A Múltiplas amostras : P1 s Controle de Isotipo REH = [E res EE composto 1 10uM REH 1, , WNcomposto 22 10umMREH : o t o Ss > 8*& MA o Ss AP 102 10º 10º 106 10 BCMAPE-A FIGURA 5B
Múltiplas amostras : P1 ss Controle de Isotipo 018Z s ; EB o18z - yu EE composto 1 10uM018Z H composto 2210WM018Z & | o No 3 dh:
Í Us à | os o 102 10º 10º 105 108 BCMA PE-A FIGURA 5C
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