CN117120474A - 用于治疗癌症的对CD47/SIRPα结合和NEDD8活化酶E1调节亚基的共同抑制 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或预防或延缓癌症复发或转移的方法，该方法包括共同施用：(a)抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂；和(b)NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂。还提供了用于实践此类方法的试剂盒。

Description

用于治疗癌症的对CD47/SIRPα结合和NEDD8活化酶E1调节亚 基的共同抑制

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2021年4月14日提交的美国临时申请63/174,971号和于2021年7月30日提交的美国临时申请63/227,981号的权益，这些临时申请据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。

序列表

本申请包含序列表，该序列表以ASCII格式以电子方式提交并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2022年3月3日，命名为FSI-008-WO-PCT_SL.txt，并且大小为86,784字节。

背景技术

CD47是介导癌细胞逃避先天免疫系统的吞噬作用的分子。CD47看起来是癌细胞(包括癌症干细胞)时常克服其促吞噬的“吃我”信号的固有表达的重要手段。从正常细胞向癌细胞的进展可以涉及触发程序性细胞死亡(PCD)和程序性细胞清除(PCR)的基因和/或基因表达的变化。癌症进展中的许多步骤破坏了PCD的多种机制，并且抗吞噬信号CD47的表达可以代表重要的检查点。

CD47充当SIRPα的配体，后者在包括巨噬细胞和树突状细胞在内的吞噬细胞上表达。SIRPα在被CD47结合激活时启动信号转导级联，从而导致对吞噬作用的抑制。以这种方式，CD47通过将显性抑制信号递送到吞噬细胞而起到抗吞噬信号的作用。

CD47表达在来自大量不同的人类肿瘤类型的许多癌细胞的表面上增加，这些肿瘤类型包括以下原发性恶性肿瘤，包括但不限于血液癌(例如，白血病和白血病前期)和实体瘤癌症，例如，头颈部鳞状细胞癌、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、平滑肌肉瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在鼠异种移植研究中，已经证实CD47阻断抗体通过能够吞噬和消除来自各种血液恶性肿瘤和几种实体肿瘤的癌细胞来抑制人类癌症生长和转移。

急性髓系白血病(AML)是一种常见的血液恶性肿瘤，其发病率从年轻人的3:100,000上升到老年人的20:100,000以上。对于年龄小于60岁的患者，总存活率(OS)为40％至50％，但对于年龄大于60岁的患者仅为5％。大多数新诊断的AML患者都超过60岁。在该患者群体中，由于年龄和共病导致治疗相关死亡率增加，标准诱导化疗通常不是一种选择。不适合联合化疗的AML患者的标准护理是用低甲基化剂(例如，阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)或瓜达西他滨(guadacitabine))或低剂量阿糖胞苷进行治疗。尽管有这些一线治疗，但是中位OS仅为约10个月。在所有类型的AML中，尽管最初有治疗反应，但是疾病复发是常见的，并且是死亡的最常见原因。标准化疗和同种异体干细胞移植(当使用时)通常无法根除所有的肿瘤增殖细胞，并会选择耐化疗的白血病增殖亚克隆。由于目前的治疗选择极为有限，因此对挽救治疗无效的患者进行姑息治疗。这些患者的中位存活期为2个月。另外，新诊断的中风险或高风险骨髓增生异常综合征(MDS)患者和标准护理后复发的患者的预后差，发展为AML的风险高。

使用抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂与NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂的联合疗法在患有癌症的人中具有临床意义，并且在本文中提供。此外，针对复发性/难治性(R/R)AML和MDS患者、新诊断的基于年龄和共病不适合诱导化疗的AML患者以及新诊断的中/高/极高风险MDS患者的新治疗方式也具有临床意义。

发明内容

提供了在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或预防或延缓癌症进展(例如，进展为更具侵袭性的疾病)、或预防或延缓癌症复发或转移的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的：(a)抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂；和(b)NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂。在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含结合至CD47的抗体。在一些实施方案中，结合至CD47的抗体选自由以下项组成的组：莫洛利单抗(magrolimab)、来佐利单抗(lemzoparlimab)、莱特利单抗(letaplimab)、AK117(莱法利单抗(ligufalimab))、AO-176、IBI-322、ZL-1201、IMC-002、SRF-231、CC-90002(又名INBRX-103)、NI-1701(又名TG-1801)和STI-6643。在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含结合至SIRPα的抗体。在一些实施方案中，结合至SIRPα的抗体选自由以下项组成的组：GS-0189(又名FSI-189)、CC-95251、BI-765063和APX-700。在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含SIRPα-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，SIRPα-Fc融合蛋白选自由以下项组成的组：ALX-148、TTI-621、TTI-622、JMT601(CPO107)和SL-172154。在一些实施方案中，NAE1抑制剂选自由以下项组成的组：培迪司他(pevonedistat)、TAK-243和TAS-4464。在一些实施方案中，同时施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NAE1抑制剂。在一些实施方案中，依次施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NAE1抑制剂。在一些实施方案中，以组合的协同量施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NAE1。在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NAE1抑制剂的施用提供协同效果。在一些实施方案中，当将组合的效果与单独的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂或NAE1抑制剂的效果进行比较时，该协同效果是增加癌细胞死亡和/或减少癌细胞生长。在一些实施方案中，当将组合的效果与单独的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂或NAE1抑制剂的效果进行比较时，该协同效果是增加巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。在一些实施方案中，当将组合的效果与单独的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂或NAE1抑制剂的效果进行比较时，该协同效果是增加或增强癌细胞清除。

还提供了在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或预防或延缓癌症进展(例如，进展为更具侵袭性的疾病)、或预防或延缓癌症复发或转移的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的：(a)莫洛利单抗；和(b)培迪司他。在一些实施方案中，以组合的协同量施用莫洛利单抗和培迪司他。在一些实施方案中，莫洛利单抗和培迪司他的施用提供协同效果。在一些实施方案中，当将组合的效果与单独的莫洛利单抗或培迪司他的效果进行比较时，该协同效果是增加癌细胞死亡和/或减少癌细胞生长。在一些实施方案中，当将组合的效果与单独的莫洛利单抗或培迪司他的效果进行比较时，该协同效果是增加巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。在一些实施方案中，当将组合的效果与单独的莫洛利单抗或培迪司他的效果进行比较时，该协同效果是增加或增强癌细胞清除。在一些实施方案中，将莫洛利单抗首先以小于10mg/kg的初免剂量施用，然后以至少15mg/kg，例如至少30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg的一个或多个治疗剂量施用。在一些实施方案中，静脉内、皮下或瘤内施用所述莫洛利单抗。在一些实施方案中，将培迪司他以10mg/m²至50mg/m²范围内的一个或多个剂量施用。在一些实施方案中，口服、静脉内、肌内或皮下施用培迪司他。

关于该方法的实施方案，在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，癌症是血液癌。在一些实施方案中，癌症是实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症具有增加的CD47细胞表面表达。在一些实施方案中，实体瘤癌症源自选自由以下项组成的组的原发性恶性肿瘤：头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、平滑肌肉瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是白血病或白血病前期。在一些实施方案中，癌症选自由以下项组成的组：骨髓增生异常综合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、B细胞急性淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤选自由以下项组成的组：非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症/淋巴浆细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、未分类的B细胞淋巴瘤或移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。在一些实施方案中，癌症是复发的或难治性的。在一些实施方案中，该方法还需要施用低甲基化剂。在一些实施方案中，低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨和瓜达西他滨。在一些实施方案中，该方法还需要施用Bcl-2抑制剂。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂选自由以下项组成的组：维奈妥拉(venetoclax)、奥巴克拉甲磺酸盐(obatoclax mesylate)、派西妥拉(pelcitoclax)和那维妥拉(navitoclax)。在一些实施方案中，该方法还需要施用一种或多种治疗性抗体。在一些实施方案中，治疗性抗体结合至CD19(例如，博纳吐单抗(blinatumomab)、他法西他单抗(tafasitamab)、伊奈利珠单抗(inebilizumab)、朗妥昔单抗(loncastuximab))、CD20(例如，利妥昔单抗(rituximab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、奥瑞利珠单抗(ocrelizumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、乌利妥昔单抗(ublituximab))、CD33(例如，吉妥珠单抗(gemtuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、伐达妥昔单抗(vadastuximab))、CD123(例如，塔妥珠单抗(talacotuzumab)、维克妥单抗(vibecotamab)、伏妥珠单抗(flotetuzumab))或甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2；TIM3；CD366)(例如，沙巴妥利单抗(sabatolimab)、考伯利单抗(cobolimab))。

还提供了试剂盒。在各个实施方案中，该试剂盒包含一个或多个单位剂量的：(a)抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂；和(b)NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂。在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NAE1抑制剂在分开的容器中。在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含结合至CD47的抗体。在一些实施方案中，结合至CD47的抗体选自由以下项组成的组：莫洛利单抗(magrolimab)、来佐利单抗(lemzoparlimab)、莱特利单抗(letaplimab)、AK117(莱法利单抗(ligufalimab))、AO-176、IBI-322、ZL-1201、IMC-002、SRF-231、CC-90002(又名INBRX-103)、NI-1701(又名TG-1801)和STI-6643。在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含结合至SIRPα的抗体。在一些实施方案中，结合至SIRPα的抗体选自由以下项组成的组：GS-0189(又名FSI-189)、CC-95251、BI-765063和APX-700。在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含SIRPα-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，SIRPα-Fc融合蛋白选自由以下项组成的组：ALX-148、TTI-621、TTI-622、JMT601(CPO107)和SL-172154。在一些实施方案中，NAE1抑制剂选自由以下项组成的组：培迪司他、TAK-243和TAS-4464。在一些实施方案中，试剂盒包含一个或多个单位剂量的莫洛利单抗和一个或多个单位剂量的培迪司他。在一些实施方案中，试剂盒还包含一个或多个单位剂量的低甲基化剂。在一些实施方案中，低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨和瓜达西他滨。在一些实施方案中，试剂盒还包含Bcl-2抑制剂。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂选自由以下项组成的组：维奈妥拉(venetoclax)、奥巴克拉甲磺酸盐(obatoclax mesylate)、派西妥拉(pelcitoclax)和那维妥拉(navitoclax)。在一些实施方案中，试剂盒还包含一种或多种治疗性抗体。在一些实施方案中，治疗性抗体结合至CD19(例如，博纳吐单抗(blinatumomab)、他法西他单抗(tafasitamab)、伊奈利珠单抗(inebilizumab)、朗妥昔单抗(loncastuximab))、CD20(例如，利妥昔单抗(rituximab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、奥瑞利珠单抗(ocrelizumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、乌利妥昔单抗(ublituximab))、CD33(例如，吉妥珠单抗(gemtuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、伐达妥昔单抗(vadastuximab))、CD123(例如，塔妥珠单抗(talacotuzumab)、维克妥单抗(vibecotamab)、伏妥珠单抗(flotetuzumab))或甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2；TIM3；CD366)(例如，沙巴妥利单抗(sabatolimab)、考伯利单抗(cobolimab))。

附图说明

图1示出，Nedd8活化酶亚基1(NAE1)以剂量依赖性方式诱导U937AML细胞的细胞毒性。响应于增加浓度的NAE1小分子抑制剂，监测U937细胞的生长。在处理72小时后，使用商用发光细胞活力测定法测量细胞ATP，作为细胞数量的读出。使用以下等式计算生长抑制：100×(阴性对照-测试样品/阴性对照)。

图2示出，NAE1抑制增强U937 AML细胞的体外吞噬作用。将U937肿瘤细胞用1nM或100nM NAE1抑制剂处理24小时，洗涤，经CFSE标记，并在含有10μg/mL人IgG4同种型或抗CD47抗体(莫洛利单抗)的培养基中与M-CSF单核来源的巨噬细胞混合。培养2小时后，将细胞用荧光抗CD11b抗体标记，并在流式细胞仪上分析。将吞噬作用报告为基于CD11b+CFSE+细胞的百分比相对于PBS处理的增加倍数的指数。一式三份地测试条件并报告为来自五个不同单核细胞供体的平均值。

图3示出，NAE1抑制与CD47阻断的组合在AML异种移植模型中引起稳健的抗肿瘤功效。通过静脉内注射将表达荧光素酶的U937肿瘤细胞转移到NSG小鼠中。在第5天，将小鼠随机分组并用媒介物[20％(2-羟丙基)-β-环糊精]、阿扎胞苷(7.5mg/kg QD，持续5天)或NAE1小分子抑制剂(120mg/kg QD，持续5天，随后2天/休息)通过腹膜内注射进行处理。在化学处理后48小时以单一药剂或组合形式施用莫洛利单抗(对于整个研究为250μg QD)。使用体内生物发光成像监测肿瘤生长，并将所产生的信号报告为总通量。

具体实施方式

1.简介

提供了通过向受试者施用以下各项在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或预防或延缓癌症复发或转移的方法：(a)抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；和(b)NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂(例如，培迪司他)。令人惊讶地，如本文所证明的，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)和NAE1抑制剂(例如，培迪司他)的组合施用导致肿瘤生长中癌细胞减少的协同(即，多于加和)吞噬作用。

2.治疗剂

a.抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂

i.结合至CD47的抗体或其抗原结合片段

在各个实施方案中，抑制CD47与SIRPαCD47之间的结合的药剂是结合至CD47(又名IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961；UniProt Q08722)的抗体或其抗原结合片段。在各个实施方案中，结合至CD47的抗体具有带效应子功能的Fc。在各个实施方案中，结合至CD47的抗体是IgG4或IgG1。使用的抗CD47抗体的示例包括但不限于莫洛利单抗、来佐利单抗、莱特利单抗、AK117(莱法利单抗)、AO-176、IBI-322、ZL-1201、IMC-002、SRF-231、CC-90002(又名INBRX-103)、NI-1701(又名TG-1801)、STI-6643(Vx-1004)、CNTO-7108、RCT-1938、RRx-001、DSP-107、VT-1021和SGN-CD47M。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体是双特异性抗体。靶向CD47的双特异性抗体的示例包括但不限于IBI-322(CD47/PD-L1)、IMM-0306(CD47/CD20)、TJ-L1C4(CD47/PD-L1)、HX-009(CD47/PD-1)、PMC-122(CD47/PD-L1)、PT-217(CD47/DLL3)、IMM-26011(CD47/FLT3)、IMM-0207(CD47/VEGF)、IMM-2902(CD47/HER2)、BH29xx(CD47/PD-L1)、IMM-03(CD47/CD20)、IMM-2502(CD47/PD-L1)、HMBD-004B(CD47/BCMA)、HMBD-004A(CD47/CD33)。抗CD47抗体的示例诸如IBI-188、TJC-4、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102和KD-015。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列(根据Kabat)的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6；

·SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12；

·SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18；

·SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24；

·SEQ ID NO:210、211、212、213、214和215；或

·SEQ ID NO:216、217、218、219、220和221。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列(根据IMGT)的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:25、26、27、28、29和6；

·SEQ ID NO:30、31、32、33、34和12；

·SEQ ID NO:35、36、37、38、39和18；

·SEQ ID NO:40、41、42、43、44和24；

·SEQ ID NO:222、223、224、225、226和215；或

·SEQ ID NO:227、228、229、230、231和221。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列(根据Chothia)的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:45、46、47、48、29和49；

·SEQ ID NO:50、51、52、53、34和54；

·SEQ ID NO:55、56、57、58、39和59；

·SEQ ID NO:60、61、62、62、44和64；

·SEQ ID NO:232、233、234、235、226和236；或

·SEQ ID NO:232、237、238、239、231和240。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列(根据Honegger)的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3:

·SEQ ID NO:65、66、67、68、69和49；

·SEQ ID NO:70、71、72、73、74和54；

·SEQ ID NO:75、76、77、78、79和59；或

·SEQ ID NO:80、81、82、83、84和64。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:25、26、27、28、29和6(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:45、46、47、48、29和49(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:65、66、67、68、69和49(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:30、31、32、33、34和12(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:50、51、52、53、34和54(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:70、71、72、73、74和54(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:35、36、37、38、39和18(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:55、56、57、58、39和59(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:80、81、82、83、84和64(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:40、41、42、43、44和24(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:60、61、62、62、44和64(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:80、81、82、83、84和64(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:210、211、212、213、214和215(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:222、223、224、225、226和215(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:232、233、234、235、226和236(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:241、242、243、244、245和246(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:216、217、218、219、220和221(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:227、228、229、230、231和221(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:232、237、238、239、231和240(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:247、248、249、239、250和251(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含VH和VL，二者分别包含如下所示的氨基酸序列，或分别包含与如下所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列：

·SEQ ID NO:85和86；

·SEQ ID NO:87和88；

·SEQ ID NO:89和90；

·SEQ ID NO:91和92；

·SEQ ID NO:252和253；或

·SEQ ID NO:254和255。序列同一性可以根据BLAST算法(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)使用默认设置来确定。

可用于本发明方法的说明性抗CD47抗体的CDR和可变区(VH/VL)的氨基酸序列描述于表A1、A2、A3、A4和B中。

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在本方法中使用的附加抗CD47抗体包括在WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188和WO2020009725中描述的那些。

ii.结合至SIRPα的抗体或其抗原结合片段

在各个实施方案中，抑制CD47与SIRPαCD47之间的结合的药剂是结合至信号调节蛋白α(SIRPα)(NCBI基因ID：140885；UniProt P78324)的抗体或其抗原结合片段。结合至SIRPα的说明性抗体包括但不限于GS-0189(FSI-189)、ES-004、BI765063、ADU1805和CC-95251。

在某些方面，抗体可以包含1H9的一个或多个CDR。在某些方面，抗体可以包含1H9的所有CDR。在某些方面，抗体可以包含1H9的一个或多个可变序列。在某些方面，抗体可以包含1H9的每个可变序列。在某些方面，抗体可以包含1H9的重链。在某些方面，抗体可以包含1H9的轻链。在某些方面，抗体可以包含1H9的重链和轻链。在某些方面，抗体是1H9。

在某些方面，抗体可以包含3C2的一个或多个CDR。在某些方面，抗体可以包含3C2的所有CDR。在某些方面，抗体可以包含3C2的一个或多个可变序列。在某些方面，抗体可以包含3C2的每个可变序列。在某些方面，抗体可以包含3C2的重链。在某些方面，抗体可以包含3C2的轻链。在某些方面，抗体可以包含3C2的重链和轻链。在某些方面，抗体是3C2。

在某些方面，抗体可以包含9B11的一个或多个CDR。在某些方面，抗体可以包含9B11的所有CDR。在某些方面，抗体可以包含9B11的一个或多个可变序列。在某些方面，抗体可以包含9B11的每个可变序列。在某些方面，抗体可以包含9B11的重链。在某些方面，抗体可以包含9B11的轻链。在某些方面，抗体可以包含9B11的重链和轻链。在某些方面，抗体是9B11。

在某些方面，抗体可以包含7E11的一个或多个CDR。在某些方面，抗体可以包含7E11的所有CDR。在某些方面，抗体可以包含7E11的一个或多个可变序列。在某些方面，抗体可以包含7E11的每个可变序列。在某些方面，抗体可以包含7E11的重链。在某些方面，抗体可以包含7E11的轻链。在某些方面，抗体可以包含7E11的重链和轻链。在某些方面，抗体是7E11。

在本方法中使用的附加抗SIRPα抗体包括在WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、WO2020068752和WO2020088580中描述的那些。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列(根据Kabat)的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:93、94、95、96、97和98；

·SEQ ID NO:99、100、101、102、103和104；

·SEQ ID NO:99、100、105、102、103和106；

·SEQ ID NO:107、108、109、110、111和112；

·SEQ ID NO:113、114、115、116、117和118；或

·SEQ ID NO:119、120、121、122、123和124。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列(根据IMGT)的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:125、126、127、128、129和98；

·SEQ ID NO:125、130、131、132、29和104；

·SEQ ID NO:125、130、133、132、29和106；

·SEQ ID NO:134、135、136、137、138和112；

·SEQ ID NO:139、130、140、141、142和118；或

·SEQ ID NO:143、144、145、146、44和124。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列(根据Chothia)的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:147、148、149、150、129和151；

·SEQ ID NO:147、152、153、154、29和155；

·SEQ ID NO:147、152、156、154、29和157；

·SEQ ID NO:158、159、160、161、138和162；

·SEQ ID NO:163、152、164、165、142和166；或

·SEQ ID NO:167、168、169、170、44和171。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列(根据Honegger)的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3:

·SEQ ID NO:172、173、174、175、176和151；

·SEQ ID NO:172、177、178、179、180和155；

·SEQ ID NO:172、181、182、179、180和157；

·SEQ ID NO:183、184、185、186、187和162；

·SEQ ID NO:188、189、190、191、192和166；或

·SEQ ID NO:193、194、195、196、197和171。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:93、94、95、96、97和98(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:125、126、127、128、129和98(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:147、148、149、150、129和151(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:172、173、174、175、176和151(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:99、100、101、102、103和104(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:125、130、131、132、29和104(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:147、152、153、154、29和155(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:172、177、178、179、180和155(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:99、100、105、102、103和106(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:125、130、133、132、29和106(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:147、152、156、154、29和157(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:172、181、182、179、180和157(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:107、108、109、110、111和112(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:134、135、136、137、138和112(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:158、159、160、161、138和162(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:183、184、185、186、187和162(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:113、114、115、116、117和118(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:139、130、140、141、142和118(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:163、152、164、165、142和166(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:188、189、190、191、192和166(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含分别包含以下氨基酸序列的VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3：

·SEQ ID NO:119、120、121、122、123和124(根据Kabat)；

·SEQ ID NO:143、144、145、146、44和124(根据IMGT)；

·SEQ ID NO:167、168、169、170、44和171(根据Chothia)；或者

·SEQ ID NO:193、194、195、196、197和171(根据Honegger)。

在各个实施方案中，靶向CD47的抗体包含VH和VL，二者分别包含如下所示的氨基酸序列，或分别包含与如下所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列：

·SEQ ID NO:198和199；

·SEQ ID NO:200和201；

·SEQ ID NO:202和203；

·SEQ ID NO:204和205；

·SEQ ID NO:206和207；或

·SEQ ID NO:208和209。

可用于本发明方法的说明性抗SIRPα抗体的CDR和可变区(VH/VL)的氨基酸序列描述于表C1、C2、C3、C4和D中。

/>

/>

/>

iii.SIRPα-Fc融合蛋白

在各个实施方案中，抑制CD47与SIRPαCD47之间的结合的药剂是SIRPα-Fc融合蛋白或“高亲和力SIRPα药剂”，其包括SIRPα衍生的多肽及其类似物。高亲和力SIRPα试剂描述于国际申请WO2013109752A1中，其据此以引用方式明确地并入。高亲和力SIRPα试剂是天然SIRPα蛋白的变体。在一些实施方案中，高亲和力SIRPα试剂是可溶的，其中多肽缺少SIRPα跨膜结构域并且包含相对于野生型SIRPα序列的至少一个氨基酸改变，并且其中该氨基酸变化例如通过降低解离速率来增加SIRPα多肽与CD47结合的亲和力，解离速率降低至至少1/10、至少1/20倍、至少1/50倍、至少1/100倍、至少1/500倍或更低。

高亲和力SIRPα试剂包含SIRPα的足以以可识别的亲和力(例如，高亲和力)结合CD47的部分(该部分通常位于信号序列与跨膜结构域之间)，或其保留结合活性的片段。高亲和力SIRPα试剂通常将至少包含SIRPα的d1结构域，其具有经修饰的氨基酸残基以增加亲和力。在一些实施方案中，SIRPα变体是融合蛋白，例如，与第二多肽框内融合的融合蛋白。在一些实施方案中，第二多肽能够增加该融合蛋白的大小，例如，使得该融合蛋白将不会从循环中迅速清除。在一些实施方案中，第二多肽是免疫球蛋白Fc区的部分或全部。Fc区通过提供“吃我”信号来辅助吞噬作用，这增强了对由高亲和力SIRPα试剂提供的“别吃我”信号的阻断。在其他实施方案中，第二多肽是基本上类似于Fc的任何合适的多肽，例如，提供增加的大小、多聚化结构域和/或与lg分子的附加结合或相互作用。提供增加的亲和力的氨基酸变化位于d1结构域中，因此高亲和力SIRPα试剂包含人SIRPα的d1结构域，其相对于d1结构域中的野生型序列具有至少一个氨基酸变化。此类高亲和力SIRPα试剂任选地包含：附加的氨基酸序列，例如抗体Fc序列；野生型人SIRPα蛋白的除d1结构域以外的部分(包括但不限于天然蛋白质的残基150至374或其片段)通常是与d1结构域邻接的片段；等等。高亲和力SIRPα试剂可以是单体或多聚体，即二聚体、三聚体、四聚体等。

使用的说明性SIRPα-Fc融合蛋白包括ALX-148(又名依沃帕普(evorpacept)，描述于WO2013109752中)、TTI-621或TTI-622(描述于WO2014094122中)、SIRPa-F8、JY002-M2G1(N297A)、JMT601(CPO107)、SS002M91、SIRPα-lgG4-Fc-Fc和hCD172a(SIRPa)-Fc-LIGHT。

b.NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂

本文所述的方法需要施用NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂。NAE1已被指定为NCBI基因ID：8883和Uniprot登记号Q13564。说明性NAE1抑制剂包括但不限于培迪司他、TAK-243和TAS-4464。

在一些实施方案中，NAE1抑制剂是培迪司他。培迪司他的CAS号为905579-51-3。培迪司他的IUPAC名称是氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲酯。培迪司他的结构如下提供。

/>

在一些实施方案中，NAE1抑制剂是TAK-243。TAK-243的CAS号为1450833-55-2。TAK-243的IUPAC名称是氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[[2-[3-(三氟甲硫基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]环戊基]甲酯。TAK-243的结构如下提供。

在一些实施方案中，NAE1抑制剂是TAS-4464。TAS-4464的CAS号为1848959-10-3。TAS-4464的IUPAC名称是7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，7-[5-[(氨基磺酰基)氨基]-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟苯基)乙炔基]-。TAS-4464的结构如下提供。

c.低甲基化剂

在各个实施方案中，本文所述的方法可以包括施用低甲基化剂。低甲基化剂包括但不限于阿扎胞苷(Vidaza，也称为氮杂胞苷)、地西他滨(Dacogen)、口服地西他滨和西达尿苷(cedazuridine，ASTX727)和瓜德希他滨(guadecitabine，SGI-110)。在一些实施方案中，低甲基化剂是阿扎胞苷、地西他滨、地西他滨/西达尿苷或瓜德希他滨。在一些实施方案中，低甲基化剂是阿扎胞苷。在各个实施方案中，低甲基化剂可酌情口服、静脉内或皮下施用。

阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)是胞苷的化学类似物，被美国FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。阿扎胞苷去除DNA上的甲基基团，还抑制DNA甲基转移酶，从而引起DNA的低甲基化。在较高浓度下，阿扎胞苷会结合到DNA和RNA中，导致骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。阿扎胞苷的结构如下所示：

地西他滨(5-氮杂2'-脱氧胞苷)是胞苷的化学类似物，被美国FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)。类似于阿扎胞苷，地西他滨抑制DNA甲基转移酶，从而引起DNA的低甲基化。然而，地西他滨仅整合到DNA链中。一旦整合到DNA中，地西他滨就不可逆地与DNA甲基转移酶(DNMT)结合，并抑制DNMT从DNA链上脱离，从而抑制DNA的甲基化。地西他滨的结构如下所示：

瓜德希他滨(SGI-110钠)是第二代DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂。瓜德希他滨的CAS号为929901-49-5。瓜德希他滨的IUPAC名称为[(2R,3S,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9-基)-3-羟基氧杂环戊-2-基]甲基[(2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)-2-(羟甲基)氧杂环戊-3-基]磷酸氢盐。瓜德希他滨钠的结构如下所示。也可以使用瓜德希他滨的其他碱金属盐(例如，锂盐、钠盐、钾盐)。

d.附加的组合药剂

适用于治疗血液恶性肿瘤的附加药剂(诸如小分子、抗体、过继性细胞疗法和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、检查点抑制剂和疫苗)可以与本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂(例如，培迪司他)组合施用。用于血液恶性肿瘤的附加免疫治疗剂描述于Dong等人,JLife Sci(WestlakeVillage).2019年6月；1(1):46–52；和Cuesta-Mateos等人,Front.Immunol.8:1936.doi:10.3389/fimmu.2017.01936中，这些文献中的每一者据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种附加治疗剂组合，该附加治疗剂例如为抑制性免疫检查点阻断剂或抑制剂、刺激性免疫检查点刺激剂、激动剂或活化剂、化学治疗剂、抗癌剂、放射性治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫治疗剂、治疗性抗原结合分子(任何形式的单特异性和多特异性抗体及其片段(例如，包括但不限于BiKEs、TriKEs、/>scFvs、Fab、Fab衍生物)、双特异性抗体、非免疫球蛋白抗体模拟物(例如，包括但不限于adnectin、亲和体分子、affilin、affimer、affitin、阿尔法体(alphabody)、抗运载蛋白(anticalin)、肽适配体、犰狳重复蛋白(ARM)、阿特里体(atrimer)、高亲合性多聚体(avimer)、设计的锚蛋白重复蛋白/>菲诺体(fynomer)、打结素(knottin)、库尼茨型结构域肽(Kunitz domain peptide)、单体抗体(monobody)和nanoCLAMP)、抗体-药物缀合物(ADC)、抗体-肽缀合物)、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑剂、包含嵌合抗原受体(CAR)的细胞(例如，包括T细胞免疫治疗剂、NK细胞免疫治疗剂或巨噬细胞免疫治疗剂)、包含工程化T细胞受体的细胞(TCR-T)，或它们的任何组合。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种附加治疗剂结合，该附加治疗剂包括但不限于靶标(例如，多肽或多核苷酸)的抑制剂、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化剂或阻抑剂，包括但不限于：爱柏森鼠白血病病毒癌基因同源物1基因(ABL，诸如ABL1)、乙酰辅酶A羧化酶(诸如ACC1/2)、活化的CDC激酶(ACK，诸如ACK1)、腺苷脱氨酶、腺苷受体(诸如A2BR、A2aR、A3aR)、腺苷酸环化酶、ADP核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(ACTH)、气单胞菌溶素、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺受体、α2肾上腺受体、α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)、氨基肽酶N、AMP活化的蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(ALK，诸如ALK1)、雄激素受体、血管生成素(诸如配体-1、配体-2)、血管紧张素原(AGT)基因、鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(AKT)蛋白激酶(诸如AKT1、AKT2、AKT3)、载脂蛋白A-I(APOA1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(诸如1、2)、凋亡信号调节激酶(ASK，诸如ASK1)、精氨酸酶(I)、精氨酸脱亚氨酶、芳香酶、类固醇同源物1(ASTE1)基因、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、Aurora蛋白激酶(诸如1、2)、Axl酪氨酸激酶受体、4-1BB配体(CD137L)、含杆状病毒IAP重复序列蛋白5(BIRC5)基因、Basigin、B细胞淋巴瘤2(BCL2)基因、Bcl2结合组分3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR(裂点簇区)蛋白和基因、β肾上腺受体、β-连环蛋白、B-淋巴细胞抗原CD19、B-淋巴细胞抗原CD20、B-淋巴细胞粘附分子、B-淋巴细胞刺激剂配体、骨形态发生蛋白-10配体、骨形态发生蛋白-9配体调节剂、Brachyury蛋白、Bradykinin受体、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪氨酸激酶、含溴结构域和外部结构域(BET)溴结构域的蛋白(诸如BRD2、BRD3、BRD4)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、钙调蛋白、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK，诸如CAMKII)、癌症/睾丸抗原2、癌症/睾丸抗原NY-ESO-1、癌症/睾丸抗原1B(CTAG1)基因、大麻素受体(诸如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK，诸如CKI、CKII)、胱天蛋白酶(诸如胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-9)、胱天蛋白酶8凋亡相关的半胱氨酸肽酶CASP8-FADD样调节子、胱天蛋白酶募集结构域蛋白-15、组织蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、检查点激酶(诸如CHK1、CHK2)、趋化因子(C-C基序)受体(诸如CCR2、CCR4、CCR5、CCR8)、趋化因子(C-X-C基序)受体(诸如CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4)、趋化因子CC21配体、缩胆囊素CCK2受体、绒膜促性腺激素、c-Kit(酪氨酸-蛋白激酶Kit或CD117)、CISH(含细胞因子诱导型SH2的蛋白)、封闭蛋白(诸如6、18)、分化簇(CD)(诸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配体受体、CD40配体、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e(CEACAM6)、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原)；簇蛋白(CLU)基因、簇蛋白、c-Met(肝细胞生长因子受体(HGFR))、补体C3、结缔组织生长因子、COP9信号体亚基5、CSF-1(集落刺激因子1受体)、CSF2、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞蛋白4)、C型凝集素结构域蛋白9A(CLEC9A)、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白G1、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK，诸如CDK1、CDK12、CDK1B、CDK2-9)、环氧化酶(诸如COX1、COX2)、CYP2B1基因、半胱氨酸棕榈酰基转移酶豪猪、细胞色素P45011B2、细胞色素P450 17、细胞色素P450 17A1、细胞色素P450 2D6、细胞色素P450 3A4、细胞色素P450还原酶、细胞因子信号传导-1、细胞因子信号传导-3、细胞质异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶DNA甲基转移酶、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4、DDR2基因、DEAD-盒螺旋酶6(DDX6)、死亡受体5(DR5，TRAILR2)、死亡受体4(DR4，TRAILR1)、Delta样蛋白配体(诸如3、4)、脱氧核糖核酸酶、去泛素化酶(DUB)、Dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(DHFR)、二氢吡啶脱氢酶、二肽基肽酶IV、盘状结构域受体(DDR，诸如DDR1)、二酰甘油激酶ζ(DGKZ)、DNA结合蛋白(诸如HU-β)、DNA依赖性蛋白激酶、DNA回旋酶、DNA甲基转移酶、DNA聚合酶(诸如α)、DNA引物酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素同工酶、E3泛素蛋白连接酶(诸如RNF128、CBL-B)、棘皮动物微管样蛋白4、表皮生长因子受体酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、伸长因子1α2、延伸因子2、内皮糖蛋白、核酸内切酶、内质网氨肽酶(ERAP，诸如ERAP 1、ERAP2)、内质蛋白、内皮唾液酸蛋白、内皮抑素、内皮素(诸如ET-A、ET-B)、Zeste同源物增强子2(EZH2)、肝配蛋白(EPH)酪氨酸激酶(诸如Epha3、Ephb4)、肝配蛋白B2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)基因、Epigen、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、Erb-b2(v-erb-b2禽红细胞白血病病毒癌基因同源物2)酪氨酸激酶受体、Erb-b3酪氨酸激酶受体、Erb-b4酪氨酸激酶受体、E-选择素、雌二醇17β-脱氢酶、雌激素受体(诸如α、β)、雌激素相关受体、真核翻译起始因子5A(EIF5A)基因、导出素1、细胞外信号相关激酶(诸如1、2)、细胞外信号调节激酶(ERK)、缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH或EGLN)、因子(诸如Xa、VIIa)、类雌激素x受体(FXR)、Fas配体、脂肪酸合成酶(FASN)、铁蛋白、FGF-2配体、FGF-5配体、成纤维细胞生长因子(FGF，诸如FGF1、FGF2、FGF4)、纤连蛋白、病灶粘附激酶(FAK，诸如FAK2)、叶酸水解酶前列腺特异性膜抗原1(FOLH1)、叶酸受体(诸如α)、叶酸、叶酸转运体1、FYN酪氨酸激酶、成对碱性氨基酸裂解酶(FURIN)、β-葡糖醛酸酶、半乳糖基转移酶、半乳凝素-3、神经节苷脂GD2、糖皮质激素、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR受体、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽S-转移酶P、糖原合酶激酶(GSK，诸如3-β)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)、促性腺激素释放激素(GNRH)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体、粒细胞集落刺激因子(GCSF)配体、生长因子受体结合蛋白2(GRB2)、Grp78(78kDa葡萄糖调节蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groEL2基因、血红素加氧酶1(HO1)、血红素加氧酶2(HO2)、热休克蛋白(诸如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳定肠毒素受体、刺猬蛋白、肝酶、肝细胞生长因子、HERV-H LTR关联蛋白2、己糖激酶、组胺H2受体、组蛋白甲基转移酶(DOT1L)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC，诸如1、2、3、6、10、11)、组蛋白H1、组蛋白H3、HLA I类抗原(A-2α)、HLA II类抗原、HLA I类抗原αG(HLA-G)、非类HLA、同源框蛋白NANOG、HSPB1基因、人白细胞抗原(HLA)、人乳头瘤病毒(诸如E6、E7)蛋白、透明质酸、透明质酸酶、低氧诱导因子-1α(HIF1α)、印迹母体表达转录本(H19)基因、丝裂原活化蛋白激酶1(MAP4K1)、酪氨酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，诸如IKKbe)、IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受体α亚基、IL-2、IL-3受体、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(诸如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受体、免疫球蛋白γFc受体(诸如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO，诸如IDO1和IDO2)、吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶1抑制剂、胰岛素受体、胰岛素样生长因子(诸如1、2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、干扰素(诸如α、α2、β、γ)、黑素瘤中缺失的干扰素诱导蛋白2(AIM2)、干扰素I型受体、白介素1配体、白介素13受体α2、白介素2配体、白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)、白介素-2、白介素-29配体、白介素35(IL-35)、异柠檬酸脱氢酶(诸如IDH1、IDH2)、Janus激酶(JAK，诸如JAK1、JAK2)、Jun N末端激酶、激肽释放酶相关肽酶3(KLK3)基因、杀伤细胞Ig样受体、激酶插入结构域受体(KDR)、驱动蛋白样蛋白KIF11、大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)基因、吻素(KiSS-1)受体、KIT基因、v-kitHardy-Zuckerman4猫科肉瘤病毒致癌基因同源物(KIT)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、羊毛甾醇-14脱甲基酶、LDL受体相关蛋白-1、白细胞免疫球蛋白样受体B亚家族成员1(ILT2)、白细胞免疫球蛋白样受体B亚家族成员2(ILT4)、白三烯A4水解酶、李斯特溶酶、L-选择素、促黄体生成素受体、裂解酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、淋巴细胞趋化蛋白、Lyn(Lck/Yes novel)酪氨酸激酶、赖氨酸脱甲基酶(诸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸根-1受体、溶酶体相关膜蛋白家族(LAMP)基因、溶酶体氧化酶同源物2、溶酶体氧化酶蛋白(LOX)、5-脂氧合酶(5-LOX)、造血祖细胞激酶1(HPK1)、肝细胞生长因子受体(MET)基因、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)配体、巨噬细胞迁移抑制因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、主要穹窿蛋白、MAPK活化的蛋白激酶(诸如MK2)、Mas相关G蛋白偶联受体、基质金属蛋白酶(MMP，诸如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白、Mdm2 p53结合蛋白、Mdm4蛋白、Melan-A(MART-1)黑素瘤抗原、黑素细胞蛋白Pmel 17、黑素细胞刺激素配体、黑素瘤抗原家族A3(MAGEA3)基因、黑素瘤相关抗原(诸如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、MET酪氨酸激酶、促代谢型谷氨酸受体1、金属还原酶STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原1)、转移酶、蛋氨酸氨肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3-酮酰基辅酶硫醇酶、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、丝裂原活化蛋白激酶(MEK，诸如MEK1、MEK2)、mTOR(雷帕霉素机制靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶))、mTOR复合物(诸如1、2)、粘蛋白(诸如1、5A、16)、mut T同源物(MTH，诸如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、髓样细胞白血病1(MCL1)基因、肉豆蔻酰化富丙氨酸蛋白激酶C底物(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基转移酶、钠尿肽受体C、神经细胞粘附分子1、神经激肽1(NK1)受体、神经激肽受体、神经蛋白激酶2、NFκB活化蛋白、NIMA相关激酶9(NEK9)、一氧化氮合酶、NK细胞受体、NK3受体、NKG2 A B活化NK受体、NLRP3(NACHT LRR PYD结构域蛋白3)调节剂、去甲肾上腺素转运体、Notch(诸如Notch-2受体、Notch-3受体、Notch-4受体)、核红细胞2相关因子2、核因子(NF)κB、核蛋白、核仁磷酸蛋白、核糖蛋白-无性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2-氧代戊二酸脱氢酶、2,5-醇腺苷酸合成酶、O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶、阿片受体(诸如delta)、鸟氨酸脱羧酶、鸟氨酸磷酸核糖基转移酶、孤儿核激素受体NR4A1、骨钙素、破骨细胞分化因子、骨化素、OX-40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4TNFRSF4，或CD134)受体、P3蛋白、p38激酶、p38MAP激酶、p53肿瘤抑制蛋白、甲状旁腺激素配体、过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR，诸如α、δ、γ)、P-糖蛋白(诸如1)、磷酸酶和天丝蛋白同源物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K，诸如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盘生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF，诸如α、β)、血小板衍生生长因子(PDGF，诸如α、β)、多向抗药性转运体、丛状蛋白B1、PLK1基因、polo样激酶(PLK)、Polo样激酶1、聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP，诸如PARP1、PARP2和PARP3、PARP7以及单PARP)、黑素瘤优先表达抗原(PRAME)基因、异戊二烯基结合蛋白(PrPB)、可能的转录因子PML、孕酮受体、程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1抑制剂(PD-L1)、前列腺素(PSAP)基因、前列腺素受体(EP4)、前列腺素E2合成酶、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、蛋白酶体、蛋白E7、蛋白法尼基转移酶、蛋白激酶(PK，诸如A、B、C)、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶β、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PIM，诸如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-选择素、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受体P2X配体门控离子通道7(P2X7)、丙酮酸脱氢酶(PDH)、丙酮酸脱氢酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-还原酶、Raf蛋白激酶(诸如1、B)、RAF1基因、Ras基因、RasGTP酶、RET基因、Ret酪氨酸激酶受体、视网膜母细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(诸如γ)、视黄醇X受体、Rheb(脑中富集的Ras同源物)GTP酶、Rho(Ras同源物)相关蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(诸如M2亚基)、核糖体蛋白S6激酶、RNA聚合酶(诸如I、II)、Ron(Recepteur d'Origine Nantais)酪氨酸激酶、ROS1(ROS原癌基因1、受体酪氨酸激酶)基因、Ros1酪氨酸激酶、Runt相关转录因子3、γ-分泌酶、S100钙结合蛋白A9、肌浆网钙ATP酶、第二线粒体衍生的胱天蛋白酶活化剂(SMAC)蛋白、分泌型皱纹相关蛋白-2、分泌型磷脂酶A2、脑信号蛋白-4D、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(TBK，诸如TBK1)、信号转导和转录(STAT，诸如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员7、前列腺六膜上皮抗原(STEAP)基因、SL细胞因子配体、平滑(SMO)受体、碘化钠共转运体、磷酸氢二钠共转运体2B、体生长抑素受体(诸如1、2、3、4、5)、音速刺猬蛋白、无七之子(SOS)、特异性蛋白1(Sp1)转录因子、球鞘霉素合成酶、球鞘霉素激酶(诸如1、2)、球鞘霉素-1-磷酸受体-1、脾酪氨酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪氨酸激酶、稳定蛋白-1(STAB1)、STAT3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因刺激剂(STING)受体、干扰素基因刺激剂蛋白、基质细胞衍生因子1配体、SUMO(小泛素样修饰物)、超氧化物歧化酶、细胞因子信号传导调节抑制因子(SOCS)、生存素蛋白、突触素3、多配体蛋白聚糖-1、突触核蛋白α、T细胞表面糖蛋白CD28、tank结合激酶(TBK)、TATA盒结合蛋白相关因子RNA聚合酶I亚基B(TAF1B)基因、T细胞CD3糖蛋白ζ链、T细胞分化抗原CD6、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域-3(TIM-3)、T细胞表面糖蛋白CD8、Tec蛋白酪氨酸激酶、Tek酪氨酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(TERT)基因、腱鞘蛋白、三素修复核酸外切酶1(TREX1)、三素修复核酸外切酶2(TREX2)、血小板生成素受体、胸腺嘧啶激酶、胸腺嘧啶磷酸化酶、胸苷酸合酶、胸腺素(诸如α1)、甲状腺激素受体、促甲状腺激素受体、组织因子、TNF相关凋亡诱导配体、TNFR1相关死亡结构域蛋白、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体、TNFSF11基因、TNFSF9基因、Toll样受体(TLR，诸如1-13)、拓扑异构酶(诸如I、II、III)、转录因子、转铁蛋白(TF)、转化生长因子α(TGFα)、转化生长因子β(TGFB)及其异构体、TGFβ2配体、转化生长因子TGF-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、转运相关蛋白、跨膜糖蛋白NMB、Trop-2钙信号转导器、滋养层糖蛋白(TPBG)基因、滋养细胞糖蛋白、肌球蛋白受体激酶(Trk)受体(诸如TrkA、TrkB、TrkC)、色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)、色氨酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(TNF，诸如α、β)、肿瘤坏死因子13C受体、肿瘤进展基因座2(TPL2)、肿瘤蛋白53(TP53)基因、肿瘤抑制候因子选基因2(TUSC2)、肿瘤特异性新抗原、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(TK)、酪氨酸激酶受体、具有免疫球蛋白样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(TIE)受体、酪氨酸蛋白激酶ABL1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素缀合酶E2I(UBE2I、UBC9)、泛素特异性加工蛋白酶7(USP7)、尿素酶、尿激酶纤溶酶原活化剂、子宫肌红蛋白、香草素VR1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)、VEGF-1受体、VEGF-2受体、VEGF-3受体、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、维生素D3受体、原癌基因酪氨酸蛋白激酶、Mer(Mer酪氨酸激酶受体调节剂)、YAP(Yes相关蛋白调节剂)、Wee-1蛋白激酶、Werner综合征RecQ样解旋酶(WRN)、Wilms肿瘤抗原1、Wilms肿瘤蛋白、含WW结构域的转录调节蛋白1(TAZ)、X-连锁凋亡抑制蛋白、锌指蛋白转录因子，或它们的任何组合。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)与一种或多种附加治疗剂组合，该附加治疗剂可以根据其作用机理分类为例如以下组：抗代谢物/抗癌剂，诸如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、CPX-351(脂质体阿糖胞苷、柔红霉素)和TAS-118；α1肾上腺素受体/α2肾上腺素受体拮抗剂，诸如盐酸苯氧苄胺(可注射，嗜铬细胞瘤)；雄激素受体拮抗剂，诸如尼鲁米特；抗钙粘蛋白抗体，诸如HKT-288；抗含富亮氨酸重复蛋白15(LRRC15)抗体，诸如ABBV-085、ARGX-110；血管紧张素受体阻断剂、一氧化氮供体；反义寡核苷酸，诸如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100(普瑞希伯森(prexigebersen))、IONIS-STAT3-2.5Rx；抗血管生成素(ANG)-2抗体，诸如MEDI3617和LY3127804；抗ANG-1/ANG-2抗体，诸如AMG-780；抗CSF1R抗体，诸如依米妥珠单抗(emactuzumab)、LY3022855、AMG-820、FPA-008(卡比利珠单抗(cabiralizumab))；抗内皮糖蛋白抗体，诸如TRC105(卡罗妥昔单抗(carotuximab))；抗ERBB抗体，诸如CDX-3379、HLX-02、瑟瑞妥单抗(seribantumab)；抗HER2抗体，诸如(曲妥珠单抗)、曲妥珠单抗生物仿制药、马吉妥昔单抗、MEDI4276、BAT-8001、帕妥珠单抗(Perjeta)、RG6264、ZW25(靶向细胞外结构域2和4的双特异性HER2导向抗体；Cancer Discov.2019年1月；9(1):8；PMID：30504239)；抗HLA-DR抗体，诸如IMMU-114；抗IL-3抗体，诸如JNJ-56022473；抗TNF受体超家族成员18(TNFRSF18、GITR；NCBI基因ID：8784)抗体，诸如MK-4166、MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323；以及例如在国际专利公开号WO2017/096179、WO 2017/096276、WO 2017/096189；和WO 2018/089628中描述的那些；抗EphA3抗体，诸如KB-004；抗CD37抗体，诸如奥妥珠单抗(otlertuzumab，TRU-016)；抗FGFR-3抗体，诸如LY3076226、B-701；抗FGFR-2抗体，诸如GAL-F2；抗C5抗体，诸如ALXN-1210；抗EpCAM抗体，诸如VB4-845；抗CEA抗体，诸如RG-7813；抗癌胚抗原相关细胞粘附分子-6(CEACAM6、CD66C)抗体，诸如BAY-1834942、NEO-201(CEACAM 5/6)；抗GD2抗体，诸如APN-301；抗白细胞白介素-17(IL-17)抗体，诸如CJM-112；抗白细胞白介素-1β抗体，诸如卡那单抗(canakinumab，ACZ885)、VPM087；抗碳酸酐酶9(CA9、CAIX)抗体，诸如TX-250；抗粘蛋白1(MUC1)抗体，诸如伽妥珠单抗(gatipotuzumab)、Mab-AR-20.5；抗KMA抗体，诸如MDX-1097；抗CD55抗体，诸如PAT-SC1；抗c-Met抗体，诸如ABBV-399；抗PSMA抗体，诸如ATL-101；抗CD100抗体，诸如VX-15；抗EPHA3抗体，诸如法妥组单抗(fibatuzumab)；抗APRIL抗体，诸如BION-1301；抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗体，诸如RG7461；抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗体，诸如RG7386；抗岩藻糖基-GM1抗体，诸如BMS-986012；抗IL-8(白介素-8)抗体，诸如HuMax-Inflam；抗肌抑素抑制剂，诸如兰度戈珠单抗(landogrozumab)；抗δ样蛋白配体3(DDL3)抗体，诸如罗伐匹妥单抗替西林(rovalpituzumab tesirine)；抗DLL4(δ样配体4)抗体，诸如地珠单抗(demcizumab)；抗簇蛋白抗体，诸如AB-16B5；抗肝配蛋白-A4(EFNA4)抗体，诸如PF-06647263；抗间皮素抗体，诸如BMS-986148、抗MSLN-MMAE；抗磷酸钠共转运蛋白2B(NaP2B)抗体，诸如利法妥珠单抗(lifastuzumab)；抗TGFβ抗体，诸如SAR439459；抗转化生长因子-β(TGF-β)抗体，诸如ABBV-151、LY3022859、NIS793、XOMA 089；嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(诸如普拉曲沙(pralatrexate))、克拉屈滨(cladribine)、喷司他丁(pentostatin)、氟达拉滨(fludarabine)和相关抑制剂；抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产物，诸如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱)；以及微管破坏剂，诸如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春碱、诺考达唑、埃博霉素、长春瑞滨/>和表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)；DNA损伤剂，诸如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺/>更生霉素、柔红霉素、多柔比星、DEBDOX、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、氮芥(merchlorethamine)、丝裂霉素C、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴嗪、他克唑、泰素帝、替尼泊苷、依托泊苷和三乙烯硫代磷酰胺；DNA低甲基化剂，诸如瓜德希他滨(SGI-110)、口服地西他滨和西达尿苷(ASTX727)；抗生素，诸如更生霉素、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)；酶，诸如L-天冬酰胺酶，其全身性代谢L-天冬酰胺并且剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞；靶向Bcl-2的DNAi寡核苷酸，诸如PNT2258；活化或再活化潜伏性人免疫缺陷病毒(HIV)的药剂，诸如帕比司他和罗米地辛；天冬酰胺酶刺激剂，诸如克瑞他酶(crisantaspase)和GRASPA(ERY-001、ERY-ASP)、卡拉斯巴加斯聚乙二醇(calaspargasepegol)、培门冬酶；泛Trk、ROS1和ALK抑制剂，诸如恩曲替尼(entrectinib)、TPX-0005；间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，诸如艾乐替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)、安圣莎(alecensa，RG7853)、/>(布加替尼(brigatinib))；抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂，诸如氮芥环磷酰胺和类似物(例如美法仑、苯丁酸氮芥、六甲嘧胺、噻替哌)、烷基亚硝基脲(例如卡莫司汀)和类似物、链脲菌素和三氮烯(例如达卡巴嗪)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，诸如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位络合物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)、丙卡巴嗪、羟基脲、米托坦和氨格鲁米特；激素、激素类似物(例如雌激素、它莫西芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺和尼鲁胺)和芳香酶抑制剂(例如来曲唑和阿那曲唑)；抗血小板剂；抗凝剂，诸如肝素、合成肝素盐和凝血酶的其他抑制剂；纤维蛋白溶解剂，诸如组织纤溶酶原活化剂、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶和氯吡格雷；抗迁移剂；抗分泌剂(例如布雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制剂，诸如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和霉酚酸酯；生长因子抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂；成纤维细胞生长因子抑制剂，诸如FPA14；AMP活化蛋白激酶刺激剂，诸如盐酸二甲双胍；ADP核糖基环化酶-1抑制剂，诸如达雷木单抗胱天蛋白酶募集结构域蛋白-15刺激剂，诸如米伐木肽(脂质体)；CCR5趋化因子拮抗剂，诸如MK-7690(维克韦罗(vicriviroc))；CDC7蛋白激酶抑制剂，诸如TAK-931；胆固醇侧链切割酶抑制剂，诸如ODM-209；二氢嘧啶脱氢酶/乳清酸磷酸核糖基转移酶抑制剂，诸如Cefesone(替加氟(tegafur)+吉莫斯特(gimeracil)+氧嗪酸钾(oteracilpotassium))；DNA聚合酶/核糖核苷酸还原酶抑制剂，诸如氯法拉滨；DNA干扰寡核苷酸，诸如PNT2258、AZD-9150；雌激素受体调节剂，诸如巴多昔芬(bazedoxifene)；雌激素受体激动剂/孕酮受体拮抗剂，诸如TRI-CYCLEN LO(炔诺酮+乙炔雌二醇)；HLA I类抗原A-2α调节剂，诸如FH-MCVA2TCR；HLA I类抗原A-2α/MART-1黑素瘤抗原调节剂，诸如MART-1F5 TCR工程化PBMC；人粒细胞集落刺激因子，诸如PF-06881894；GNRH受体激动剂，诸如醋酸亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林缓释贮库(ATRIGEL)、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸戈舍瑞林；GNRH受体拮抗剂，诸如噁拉戈利(elagolix)、瑞格列克(relugolix)、地加瑞克(degarelix)；内质蛋白调节剂，诸如安罗替尼；H+K+ATP酶抑制剂，诸如奥美拉唑、埃索美拉唑；ICAM-1/CD55调节剂，诸如cavatak(V-937)；IL-15/IL-12调节剂，诸如SAR441000；白介素23A抑制剂，诸如古塞奇尤单抗(guselkumab)；赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1抑制剂，诸如CC-90011；IL-12Mrna，诸如MEDI1191；RIG-I调节剂，诸如RGT-100；NOD2调节剂，诸如SB-9200和IR-103；孕酮受体激动剂，诸如左炔诺孕酮；cereblon蛋白调节剂，诸如CC-92480、CC-90009；cereblon蛋白调节剂/DNA结合蛋白Ikaros抑制剂/锌指结合蛋白Aiolos抑制剂，诸如伊贝多胺(iberdomide)；Retinoid X受体调节剂，诸如阿利维A酸、蓓萨罗丁(口服制剂)；RIP-1激酶抑制剂，诸如GSK-3145095；选择性雌激素受体降解剂，诸如AZD9833；SUMO抑制剂，诸如TAK-981；血小板生成素受体激动剂，诸如艾曲波帕(eltrombopag)；甲状腺激素受体激动剂，诸如左甲状腺素钠；TNF激动剂，诸如他索纳明；酪氨酸磷酸酶底物1抑制剂，诸如CC-95251；HER2抑制剂，诸如来那替尼(neratinib)、图卡替尼(tucatinib，ONT-380)；EGFR/ErbB2/Ephb4抑制剂，诸如特伐替尼(tesevatinib)；EGFR/HER2抑制剂，诸如TAK-788；EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，诸如DZD-9008；EGFR/ErbB-2抑制剂，诸如瓦尼替尼(varlitinib)；突变型选择性EGFR抑制剂，诸如PF-06747775、EGF816(纳扎替尼(nazartinib))、ASP8273、ACEA-0010、BI-1482694；epha2抑制剂，诸如MM-310；多梳蛋白(EED)抑制剂，诸如MAK683；DHFR抑制剂/叶酸转运体1调节剂/叶酸受体拮抗剂，诸如普拉曲沙；DHFR/GAR转甲酰酶/胸苷酸合酶/转移酶抑制剂，诸如培美曲塞二钠；p38 MAP激酶抑制剂，诸如雷利美替尼(ralimetinib)；PRMT抑制剂，诸如MS203、PF-06939999、GSK3368715、GSK3326595；鞘氨醇激酶2(SK2)抑制剂，诸如奥帕尼布(opaganib)；核类红细胞2相关因子2刺激剂，诸如奥马索龙(RTA-408)；原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，诸如LOXO-195、ONO-7579；粘蛋白1抑制剂，诸如GO-203-2C；MARCKS蛋白抑制剂，诸如BIO-11006；叶酸拮抗剂，诸如阿夫替索林(arfolitixorin)；半乳凝素-3抑制剂，诸如GR-MD-02；磷酸化的P68抑制剂，诸如RX-5902；CD95/TNF调节剂，诸如奥巴-奥雷呐近(ofranergene obadenovec)；泛PIM激酶抑制剂，诸如INCB-053914；IL-12基因刺激剂，诸如EGEN-001、tavokinogene telseplasmid；热休克蛋白HSP90抑制剂，诸如TAS-116、PEN-866；VEGF/HGF拮抗剂，诸如MP-0250；VEGF配体抑制剂，诸如贝伐珠单抗(bevacizumab)生物类似物；VEGF受体拮抗剂/VEGF配体抑制剂，诸如雷莫卢单抗；VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3受体拮抗剂，诸如呋喹替尼；VEGF-1/VEGF-2受体调节剂，诸如HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗；胎盘生长因子配体抑制剂/VEGF-A配体抑制剂，诸如阿柏西普；SYK酪氨酸激酶/JAK酪氨酸激酶抑制剂，诸如ASN-002；Trk酪氨酸激酶抑制剂，诸如硫酸拉罗替尼(larotrectinib)；JAK3/JAK1/TBK1激酶抑制剂，诸如CS-12912；IL-24拮抗剂，诸如AD-IL24；NLRP3(NACHT LRRPYD结构域蛋白3)调节剂，诸如BMS-986299；RIG-I激动剂，诸如RGT-100；气单胞菌溶素刺激剂，诸如托沙来新(topsalysin)；P-糖蛋白1抑制剂，诸如HM-30181A；CSF-1拮抗剂，诸如ARRY-382、BLZ-945；CCR8抑制剂，诸如JTX-1811、I-309、SB-649701、HG-1013、RAP-310；抗间皮素抗体，诸如SEL-403；胸苷激酶刺激剂，诸如贝沙-阿拉替玛近(aglatimagenebesadenovec)；Polo样激酶1抑制剂，诸如PCM-075、恩万塞替尼(onvansertib)；NAE抑制剂，诸如培迪司他(MLN-4924)、TAS-4464；多效途径调节剂，诸如阿伐度胺(avadomide，CC-122)；淀粉样蛋白结合蛋白-1抑制剂/泛素连接酶调节剂，诸如培迪司他(pevonedistat)；FoxM1抑制剂，诸如硫链丝菌肽；UBA1抑制剂，诸如TAK-243；Src酪氨酸激酶抑制剂，诸如VAL-201；VDAC/HK抑制剂，诸如VDA-1102；Elf4a抑制剂，诸如罗西替布(rohinitib)、eFT226；TP53基因刺激剂，诸如ad-p53；视黄酸受体激动剂，诸如维甲酸；视黄酸受体α(RARα)抑制剂，诸如SY-1425；SIRT3抑制剂，诸如YC8-02；基质细胞衍生因子1配体抑制剂，诸如培戈-奥拉替塞(olaptesed pegol，NOX-A12)；IL-4受体调节剂，诸如MDNA-55；精氨酸酶-I刺激剂，诸如聚乙二醇精氨酸酶(pegzilarginase)；拓扑异构酶I抑制剂，诸如盐酸伊立替康、Onivyde；拓扑异构酶I抑制剂/低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如PEG-SN38(培戈-菲尔替康(firtecan pegol))；低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如PT-2977、PT-2385；CD122(IL-2受体)激动剂，诸如阿地白介素(proleukin，aldesleukin，IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如NKTR-214)；IL-2的经修饰变体(例如THOR-707)；TLR7/TLR8激动剂，诸如NKTR-262；TLR7激动剂，诸如DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特(imiquimod))；p53肿瘤抑制蛋白刺激剂，诸如kevetrin；Mdm4/Mdm2 p53结合蛋白抑制剂，诸如ALRN-6924；驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)抑制剂，诸如非兰尼塞(filanesib，ARRY-520)；CD80-Fc融合蛋白抑制剂，诸如FPT-155；多发性内分泌癌蛋白和混合谱系白血病(MLL)抑制剂，诸如KO-539；肝脏x受体激动剂，诸如RGX-104；IL-10激动剂，诸如培伊洛白介素(Pegilodecakin，AM-0010)；VEGFR/PDGFR抑制剂，诸如伏罗尼布(vorolanib)；IRAK4抑制剂，诸如CA-4948；抗TLR-2抗体，诸如OPN-305；钙调蛋白调节剂，诸如CBP-501。

糖皮质激素受体拮抗剂，诸如瑞拉可兰(relacorilant)(CORT-125134)；第二线粒体衍生的胱天蛋白酶活化剂(SMAC)蛋白抑制剂，诸如BI-891065；乳铁蛋白调节剂，诸如LTX-315；KIT原癌基因、受体酪氨酸激酶(KIT)抑制剂，诸如PLX-9486；血小板衍生生长因子α(PDGFRA)/KIT原癌基因、受体酪氨酸激酶(KIT)突变体特异性拮抗剂/抑制剂，诸如BLU-285、DCC-2618；导出素1抑制剂，诸如埃他奈索(eltanexor)；CHST15基因抑制剂，诸如STNM-01；体生长抑素受体拮抗剂，诸如OPS-201；CEBPA基因刺激剂，诸如MTL-501；DKK3基因调节剂，诸如MTG-201；趋化因子(CXCR1/CXCR2)抑制剂，诸如SX-682；p70s6k抑制剂，诸如MSC2363318A；蛋氨酸氨肽酶2(MetAP2)抑制剂，诸如M8891、APL-1202；精氨酸N-甲基转移酶5抑制剂，诸如GSK-3326595；CD71调节剂，诸如CX-2029(ABBV-2029)；ATM(共济失调毛细血管扩张症)抑制剂，诸如AZD0156、AZD1390；CHK1抑制剂，诸如GDC-0575、LY2606368(普瑞色替(prexasertib))、SRA737、RG7741(CHK1/2)；CXCR4拮抗剂，诸如BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor)(TG-0054)、X4P-002、X4P-001-IO、普乐沙福；EXH2抑制剂，诸如GSK2816126；KDM1抑制剂，诸如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552；CXCR2拮抗剂，诸如AZD-5069；DNA依赖性蛋白激酶抑制剂，诸如MSC2490484A(尼迪西替布(nedisertib))、VX-984、AsiDNA(DT-01)；蛋白激酶C(PKC)抑制剂，诸如LXS-196、sotrastaurin；选择性雌激素受体下调剂(SERD)，诸如氟维司群(fulvestrant，)、RG6046、RG6047、RG6171、艾拉司群(elacestrant，RAD-1901)、SAR439859和AZD9496；选择性雌激素受体共价拮抗剂(SERCA)，诸如H3B-6545；选择性雄激素受体调节剂(SARM)，诸如GTX-024、达罗他胺(darolutamide)；转化生长因子-β(TGF-β)激酶拮抗剂，诸如加尼舍替(galunisertib)、LY3200882；WO 2019/103203中所述的TGF-β抑制剂；TGF-β受体1抑制剂，诸如PF-06952229；双特异性抗体，诸如ABT-165(DLL4/VEGF)、MM-141(IGF-1/ErbB3)、MM-111(Erb2/Erb3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、JNJ-61186372(EGFR/cMET)、AMG-211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)vancizumab(血管生成素/VEGF)、PF-06671008(钙粘蛋白/CD3)、AFM-13(CD16/CD30)、APVO436(CD123/CD3)、氟替珠单抗(CD123/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、MCLA-128(HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/血红素)、AMG-757(DLL3-CD3)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)、MGD-019(PD-1/CTLA-4)、KN-046(PD-1/CTLA-4)、MEDI-5752(CTLA-4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA-4)、AK-104(CTLA-4/PD-1)、AMG-420(BCMA/CD3)、BI-836880(VEFG/ANG2)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)、AGEN1223、IMCgp100(CD3/gp100)、AGEN-1423、ATOR-1015(CTLA-4/OX40)、LY-3415244(TIM-3/PDL1)、INHIBRX-105(4-1BB/PDL1)、法立昔单抗(faricimab)(VEGF-A/ANG-2)、FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP)、XmAb-13676(CD3/CD20)、TAK-252(PD-1/OX40L)、TG-1801(CD19/CD47)、XmAb-18087(SSTR2/CD3)、卡妥索单抗(CD3/EpCAM)、SAR-156597(IL4/IL13)、EMB-01(EGFR/cMET)、REGN-4018(MUC16/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)、纳维西单抗(navicixizumab)(DLL4/VEGF)、GRB-1302(CD3/Erbb2)、vanucizumab(VEGF-A/ANG-2)、GRB-1342(CD38/CD3)、GEM-333(CD3/CD33)、IMM-0306(CD47/CD20)、RG6076、MEDI5752(PD-1/CTLA-4)、LY3164530(MET/EGFR)；α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)抑制剂，诸如CPI-613；XPO1抑制剂，诸如塞利尼索(selinexor，KPT-330)；异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂，诸如伊那尼布(AG-221)；IDH1抑制剂，诸如AG-120和AG-881(IDH1和IDH2)、IDH-305、BAY-1436032；IDH1基因抑制剂，诸如艾伏尼布(ivosidenib)；白介素-3(IL-3R)调节剂，诸如SL-401；精氨酸脱亚胺酶刺激剂，诸如精氨酸脱亚胺酶(pegargiminase，ADI-PEG-20)；封闭蛋白-18抑制剂，诸如克劳迪昔单抗(claudiximab)；β-连环蛋白抑制剂，诸如CWP-291；趋化因子受体2(CCR)抑制剂，诸如PF-04136309、CCX-872、BMS-813160(CCR2/CCR5)；胸苷酸合成酶抑制剂，诸如ONX-0801；ALK/ROS1抑制剂，诸如劳拉替尼(lorlatinib)；端锚聚合酶抑制剂，诸如G007-LK；髓样细胞表达触发性受体1(TREM1；NCBI基因ID：54210)，诸如PY159；髓样细胞表达触发性受体2(TREM2；NCBI基因ID：54209)，诸如PY314；Mdm2 p53结合蛋白抑制剂，诸如CMG-097、HDM-201；c-PIM抑制剂，诸如PIM447；鞘氨醇激酶-2(SK2)抑制剂，诸如/>(ABC294640)；DNA聚合酶抑制剂，诸如沙帕他滨；细胞周期/微管抑制剂，诸如甲磺酸艾瑞布林；c-MET抑制剂，诸如AMG-337、赛沃替尼(savolitinib)、替万替尼(tivantinib，ARQ-197)、卡马替尼(capmatinib)和特泊替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618(OMO-1)、美沙替尼(merestinib)、HQP-8361；c-Met/VEGFR抑制剂，诸如BMS-817378、TAS-115；c-Met/RON抑制剂，诸如BMS-777607；BCR/ABL抑制剂，诸如瑞巴替尼(rebastinib)、阿西米尼(asciminib)、普那替尼(ponatinib，/>)；MNK1/MNK2抑制剂，诸如eFT-508；细胞色素P450 11B2/细胞色素P450 17/AKT蛋白激酶抑制剂，诸如LAE-201；细胞色素P4503A4刺激剂，诸如米托坦(mitotane)；赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)抑制剂，诸如CC-90011；CSF1R/KIT和FLT3抑制剂，诸如培西达替尼(pexidartinib，PLX3397)；Flt3酪氨酸激酶/Kit酪氨酸激酶抑制剂和PDGF受体拮抗剂，诸如奎扎替尼二盐酸盐；激酶抑制剂，诸如凡德他尼；E选择素拮抗剂，诸如GMI-1271；分化诱导剂，诸如维甲酸；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如奥希替尼(AZD-9291)、西妥昔单抗；拓扑异构酶抑制剂，诸如阿霉素、多柔比星、柔红霉素、更生霉素、DaunoXome、Caelyx、恩尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹杉琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、MM-398(脂质体伊立替康)、沃沙罗辛和GPX-150、阿多柔比星、AR-67、马维替尼(mavelertinib)、AST-2818、艾维替尼(avitinib)(ACEA-0010)、伊洛福芬(MGI-114)；皮质类固醇，诸如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙；生长因子信号转导激酶抑制剂；核苷类似物，诸如DFP-10917；Axl抑制剂，诸如BGB-324(比美替尼(bemcentinib))、SLC-0211；Axl/Flt3抑制剂，诸如吉瑞替尼(gilteritinib)；溴区结构域和末端外基序(BET)蛋白的抑制剂，包括ABBV-744、BRD2(NCBI基因ID：6046)、BRD3(NCBI基因ID：8019)、BRD4(NCBI基因ID：23476)和溴区结构域睾丸特异性蛋白(BRDT；NCBI基因ID：676)，诸如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762(莫尼西布(molibresib))、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、CC-95775、米维西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、GS-5829；PARP抑制剂，诸如奥拉帕尼(olaparib，MK7339)、卢卡帕利(rucaparib)、维利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、ABT-767、BGB-290、氟唑帕利(fluzolepali，SHR-3162)、尼拉帕尼(niraparib，JNJ-64091742)、盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)；PARP/端锚聚合酶抑制剂，诸如2X-121(e-7499)；IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CK-102、西米帕尼(simmiparib)；蛋白酶体抑制剂，诸如伊沙佐米(ixazomib)/>卡非佐米(carfilzomib)/>马里佐米(marizomib)、硼替佐米；谷氨酰胺抑制剂，诸如CB-839(特拉格司他(telaglenastat))、双-2-(5-苯乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)；线粒体复合物I抑制剂，诸如二甲双胍、苯乙双胍；疫苗，诸如肽疫苗TG-01(RAS)、GALE-301、GALE-302、nelipepimut-s、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、galinpepimut-S、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131、肽亚单位疫苗(急性淋巴母细胞性白血病，图宾根大学儿童医院(University Children’sHospital Tuebingen))；细菌载体疫苗，诸如CRS-207/GVAX、axalimogene filolisbac(ADXS11-001)；腺病毒载体疫苗，诸如nadofaragene firadenovec；自体Gp96疫苗；树突状细胞疫苗，诸如CVactm、stapuldencel-T、eltrapuldencel-T、rocapuldencel-T(AGS-003)、DCVAC、SL-701、BSK01TM、ADXS31-142、自体树突状细胞疫苗(转移性恶性黑素瘤，真皮内/静脉内，Universitatsklinikum Erlangen)；溶瘤疫苗，诸如talimogene laherparepvec、pexastimogene devacirepvec、GL-ONC1、MG1-MA3、细小病毒H-1、ProstAtak、enadenotucirev、MG1MA3、ASN-002(TG-1042)；治疗性疫苗，诸如CVAC-301、CMP-001、CreaVax-BC、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVax^TM；肿瘤细胞疫苗，诸如/>(IND-14205)、Oncoquest-L疫苗；活减毒的重组1型血清型脊髓灰质炎病毒疫苗，诸如PVS-RIPO；Adagloxad simolenin；MEDI-0457；DPV-001肿瘤来源的富含自噬体的癌症疫苗；RNA疫苗，诸如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，诸如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表达p53的修饰牛痘病毒安卡拉疫苗，诸如MVA-p53；DPX-Survivac；BriaVax^TM；GI-6301；GI-6207；GI-4000；IO-103；新抗原肽疫苗，诸如AGEN-2017、GEN-010、NeoVax、RG-6180、GEN-009、PGV-001(TLR-3激动剂)、GRANITE-001、NEO-PV-01；靶向热休克蛋白的肽疫苗，诸如PhosphoSynVax^TM；Vitespen(HSPPC-96-C)、含aldoxorubicin的NANT结肠直肠癌疫苗、自体肿瘤细胞疫苗+全身性CpG-B+IFN-α(癌症)、IO-120+IO-103(PD-L1/PD-L2疫苗)、HB-201、HB-202、HB-301、基于/>的疫苗；TLR-3激动剂/干扰素诱导剂，诸如Poly-ICLC(NSC-301463)；STAT-3抑制剂，诸如那巴布卡星(BBI-608)；ATP酶p97抑制剂，诸如CB-5083；平滑(SMO)受体抑制剂，诸如/>(索尼吉布(sonidegib)，以前称为LDE-225)、LEQ506、维斯莫吉布(vismodegib)(GDC-0449)、BMS-833923、格拉吉布(glasdegib)(PF-04449913)、LY2940680和依曲康唑；干扰素α配体调节剂，诸如干扰素α-2b、干扰素α-2a生物仿制药(Biogenomics)、ropeg干扰素α-2b(AOP-2014、P-1101、PEG IFNα-2b)、Multiferon(Alfanative，Viragen)、干扰素α1b、Roferon-A(Canferon，Ro-25-3036)、干扰素α-2a后续生物制剂(Biosidus)(Inmutag，Inter 2A)、干扰素α-2b后续生物制剂(Biosidus-Bioferon，Citopheron，Ganapar，Beijing Kawin Technology–Kaferon)、Alfaferone、聚乙二醇化干扰素α-1b、聚乙二醇化干扰素α-2b后续生物制剂(Amega)、重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2a、重组人干扰素α-2b、维妥珠单抗-IFNα2b偶联物、Dynavax(SD-101)和干扰素α-n1(Humoferon，SM-10500，Sumiferon)；干扰素γ配体调节剂，诸如干扰素γ(OH-6000、Oγ100)；端粒酶调节剂，诸如特莫肽(tertomotide)(GV-1001，HR-2802，Riavax)和伊美司他(GRN-163，JNJ-63935937)；DNA甲基转移酶抑制剂，诸如替莫唑胺(CCRG-81045)、地西他滨、口服地西他滨和西达尿苷(ASTX727)、瓜德希他滨(S-110，SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001和氮杂胞苷(CC-486)；DNA旋转酶抑制剂，诸如匹杉琼和索布佐生；DNA旋转酶抑制剂/拓扑异构酶II抑制剂，诸如氨柔比星；Bcl-2家族蛋白抑制剂，诸如ABT-263、维奈妥拉(ABT-199)、奥巴克拉甲磺酸盐、派西妥拉、ABT-737、RG7601和AT-101；Bcl-2/Bcl-XL抑制剂，诸如那维妥拉(ABT-263；RG-7433)；Notch抑制剂，诸如LY3039478(克瑞伽司他(crenigacestat))、他瑞妥单抗(tarextumab，抗Notch2/3)、BMS-906024；透明酯酸酶刺激剂，诸如PEGPH-20；Erbb2酪氨酸激酶抑制剂/透明酯酸酶刺激剂，诸如赫赛汀Hylecta；Wnt通路抑制剂，诸如SM-04755、PRI-724、WNT-974；γ-分泌酶抑制剂，诸如PF-03084014、MK-0752、RO-4929097；Grb-2(生长因子受体结合蛋白-2)抑制剂，诸如BP1001；TRAIL通路诱导化合物，诸如ONC201、ABBV-621；TRAIL调节剂，诸如SCB-313；病灶粘附激酶抑制剂，诸如VS-4718、地法替尼(defactinib)、GSK2256098；刺猬抑制剂，诸如萨瑞德吉(saridegib)、索尼德吉(sonidegib，LDE225)、格拉吉布(glasdegib)；极光激酶抑制剂，诸如阿立塞替(alisertib，MLN-8237)和AZD-2811、AMG-900、巴拉塞替(barasertib)、ENMD-2076；HSPB1调节剂(热休克蛋白27、HSP27)，诸如溴夫定(brivudine)、阿帕托森(apatorsen)；ATR抑制剂，诸如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970(柏佐舍替(berzosertib))和VX-970；Hsp90抑制剂，诸如AUY922、奥那司匹(onalespib，AT13387)、SNX-2112、SNX5422；鼠双微体(mdm2)癌基因抑制剂，诸如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201和依达奴林(idasanutlin，RG7388)；CD137激动剂，诸如乌瑞芦单抗(urelumab)、乌托鲁单抗(utomilumab，PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480、QL1806；STING激动剂，诸如ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、GSK3745417；FGFR抑制剂，诸如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455、Debio-1347；脂肪酸合酶(FASN)抑制剂，诸如TVB-2640；CD44结合剂，诸如A6；蛋白质磷酸酶2A(PP2A)抑制剂，诸如LB-100；CYP17抑制剂，诸如司维特奈(seviteronel，VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920、醋酸阿比特龙(abirateroneacetate)；RXR激动剂，诸如IRX4204；刺猬蛋白/平滑(hh/Smo)拮抗剂，诸如塔拉吉布(taladegib)、帕替吉布(patidegib)、维莫德吉(vismodegib)；补体C3调节剂，诸如ImprimePGG；IL-15激动剂，诸如ALT-803、NKTR-255、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985和hetIL-15；EZH2(Zeste同源物增强子2)抑制剂，诸如他泽司他(tazemetostat)、CPI-1205、GSK-2816126、PF-06821497；溶瘤病毒，诸如pelareorep、CG-0070、MV-NIS疗法、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、tasadenoturev(DNX-2401)、安-沃西玛近(vocimagene amiretrorepvec)、RP-1、CVA21、Celyvir、LOAd-703、OBP-301、/>DOT1L(组蛋白甲基转移酶)抑制剂，诸如匹诺司他(EPZ-5676)；毒素，诸如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏杆菌(Bordetella pertussis)腺苷酸环化酶毒素、白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；DNA质粒，诸如BC-819；PLK 1、2和3的PLK抑制剂，诸如伏拉塞替(volasertib，PLK1)；WEE1抑制剂，诸如AZD-1775(阿达色替(adavosertib))；Rho激酶(ROCK)抑制剂，诸如AT13148、KD025；凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂，诸如ASTX660、debio-1143、比瑞那帕(birinapant)、APG-1387、LCL-161；RNA聚合酶抑制剂，诸如卢比替定(lurbinectedin，PM-1183)、CX-5461；微管蛋白抑制剂，诸如PM-184、BAL-101553(利沙布林(lisavanbulin))和OXI-4503、氟莱哌素(fluorapacin，AC-0001)、普那布林(plinabulin)、长春氟宁(vinflunine)；Toll样受体4(TLR-4)激动剂，诸如G100、GSK1795091和PEPA-10；延伸因子1α2抑制剂，诸如普利迪星(plitidepsin)；延伸因子2抑制剂/白介素-2配体/NADADP核糖基转移酶刺激剂，诸如地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)；CD95抑制剂，诸如APG-101、APO-010、阿苏赛普(asunercept)；WT1抑制剂，诸如DSP-7888；剪接因子3B亚基1(SF3B1)抑制剂，诸如H3B-8800；类视黄醇Z受体γ(RORγ)激动剂，诸如LYC-55716；以及微生物组调节剂，诸如SER-401、EDP-1503、MRx-0518。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种附加治疗剂组合，该附加治疗剂包括以下各项的抑制剂或拮抗剂：骨髓细胞白血病序列1(MCL1)细胞凋亡调节因子(NCBI基因ID：4170)；丝裂原活化蛋白激酶1(MAP4K1)(也称为造血祖细胞激酶1(HPK1)，NCBI基因ID：11184)；二酰基甘油激酶α(DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α；NCBI基因ID：1606)；5'-胞外核苷酸酶(NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907)；胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶1(ENTPD1或CD39；NCBI基因ID：593)；转化生长因子β1(TGFB1或TGFβ；NCBI基因ID：7040)；血红素加氧酶1(HMOX1、HO-1或HO1；NCBI基因ID：3162)；血红素加氧酶2(HMOX2、HO-2或HO2；NCBI基因ID：3163)；血管内皮生长因子A(VEGFA或VEGF；NCBI基因ID：7422)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(ERBB2、HER2、HER2/neu或CD340；NCBI基因ID：2064)、表皮生长因子受体(EGFR、ERBB、ERBB1或HER1；NCBI基因ID：1956)；ALK受体酪氨酸激酶(ALK，CD246；NCBI基因ID：238)；聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1；NCBI基因ID：142)；聚(ADP-核糖)聚合酶2(PARP2；NCBI基因ID：10038)；TCDD诱导型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976)；细胞周期素依赖性激酶4(CDK4；NCBI基因ID：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(CDK6；NCBI基因ID：1021)；TNF受体超家族成员14(TNFRSF14、HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；X连锁的细胞凋亡抑制剂(XIAP、BIRC4、IAP-3；NCBI基因ID：331)；含杆状病毒IAP重复序列蛋白2(BIRC2、cIAP1；NCBI基因ID：329)；含杆状病毒IAP重复序列蛋白3(BIRC3、cIAP2；NCBI基因ID：330)；含杆状病毒IAP重复序列蛋白5(BIRC5、生存素；NCBI基因ID：332)；C-C基序趋化因子受体2(CCR2、CD192；NCBI基因ID：729230)；C-C基序趋化因子受体5(CCR5、CD195；NCBI基因ID：1234)；C-C基序趋化因子受体8(CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237)；C-X-C基序趋化因子受体2(CXCR2、CD182；NCBI基因ID：3579)；C-X-C基序趋化因子受体3(CXCR3、CD182、CD183；NCBI基因ID：2833)；C-X-C基序趋化因子受体4(CXCR4、CD184；NCBI基因ID：7852)；精氨酸酶(ARG1(NCBI基因ID：383)、ARG2(NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)和/或可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)；分泌型磷脂酶A2(例如，PLA2G1B(NCBI基因ID：5319)；PLA2G7(NCBI基因ID：7941)、PLA2G3(NCBI基因ID：50487)、PLA2G2A(NCBI基因ID：5320)；PLA2G4A(NCBI基因ID：5321)；PLA2G12A(NCBI基因ID：81579)；PLA2G12B(NCBI基因ID：84647)；PLA2G10(NCBI基因ID：8399)；PLA2G5(NCBI基因ID：5322)；PLA2G2D(NCBI基因ID：26279)；PLA2G15(NCBI基因ID：23659))；吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)；吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2；NCBI基因ID：169355)；低氧诱导因子1亚基α(HIF1A；NCBI基因ID：3091)；促血管生成素1(ANGPT1；NCBI基因ID：284)；内皮TEK酪氨酸激酶(TIE-2、TEK、CD202B；NCBI基因ID：7010)；Janus激酶1(JAK1；NCBI基因ID：3716)；连环蛋白β1(CTNNB1；NCBI基因ID：1499)；组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9；NCBI基因ID：9734)和/或5'-3'核糖核酸外切酶1(XRN1；NCBI基因ID：54464)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与以下各项的激动剂组合：fms相关受体酪氨酸激酶3(FLT3)；FLK2；STK1；CD135；FLK-2；NCBI基因ID：2322)。FLT3激动剂的示例包括但不限于CDX-301和GS-3583。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD19剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD19剂或抗体的示例包括但不限于：博纳吐单抗、他法西他单抗、XmAb5574(Xencor)、AFM-11、伊奈利珠单抗、朗妥昔单抗、MEDI 551(Cellective Therapeutics)；和MDX-1342(Medarex)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD20剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD20剂或抗体的示例包括但不限于：IGN-002、PF-05280586；利妥昔单抗(Rituxan/Biogen Idec)、奥法木单抗(Arzerra/Genmab)、奥滨尤妥珠单抗(Gazyva/Roche GlycartBiotech)、阿仑单抗、维妥珠单抗、维妥珠单抗、奥瑞利珠单抗(Ocrevus/Biogen Idec；Genentech)、奥卡妥珠单抗和乌利妥昔单抗，以及LFB-R603(LFB Biotech.；rEVOBiologics)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD22剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD22剂或抗体的示例包括但不限于：依帕珠单抗、AMG-412、IMMU-103(Immunomedics)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD30剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD30剂或抗体的示例包括但不限于：维布妥昔单抗(Seattle Genetics)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD33剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD33剂或抗体的示例包括但不限于：吉妥珠单抗、林妥珠单抗、伐达妥昔单抗、CIK-CAR.CD33；CD33CART、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-673(CD33/CD3)和GEM-333(CD3/CD33)，以及IMGN-779。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD37剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD37剂或抗体的示例包括但不限于：BI836826(Boehringer Ingelheim)、奥妥珠单抗和TRU-016(Trubion Pharmaceuticals)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD38剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD38剂或抗体的示例包括但不限于：CD38，诸如T-007、UCART-38；Darzalex(Genmab)、达雷木单抗、JNJ-54767414(Darzalex/Genmab)、艾沙妥昔单抗(Isatuximab)、SAR650984(ImmunoGen)、MOR202、MOR03087(MorphoSys)、TAK-079；和抗CD38-attenukine，诸如TAK573。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD52剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD52剂或抗体的示例包括但不限于：抗CD52抗体，诸如阿仑单抗(Campath/剑桥大学)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD98(4F2、FRP-1)剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD98剂或抗体的示例包括但不限于：IGN523(Igenica)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD157(BST-1)剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD157剂或抗体的示例包括但不限于：OBT357、MEN1112(Menarini；OxfordBioTherapeutics)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗DKK-1剂或抗体组合。可以共同施用的抗DKK-1剂或抗体的示例包括但不限于：BHQ880(MorphoSys；Novartis)和DKN-01、LY-2812176(Eli Lilly)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗GRP78(BiP)剂或抗体组合。可以共同施用的抗GRP78剂或抗体的示例包括但不限于：PAT-SM6(OncoMab GmbH)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗NOTCH1剂或抗体组合。可以共同施用的抗NOTCH1剂或抗体的示例包括但不限于：布朗妥珠单抗(Brontictuzumab)、OMP-52M51(OncoMed Pharmaceuticals)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗ROR1剂或抗体组合。可以共同施用的抗ROR1剂或抗体的示例包括但不限于：马帕木单抗、TRM1和HGS-1012(CambridgeAntibody Technology)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗SLAMF7(CS1、CD319)剂或抗体组合。可以共同施用的抗SLAMF7剂或抗体的示例包括但不限于：埃罗妥珠单抗、HuLuc63、BMS-901608(Empliciti/PDL BioPharma)、莫格利珠单抗(KW-0761)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗TNFRSF10A(DR4；APO2；CD261；TRAILR1；TRAILR-1)剂或抗体组合。可以共同施用的抗TNFRSF10A剂或抗体的示例包括但不限于：马帕木单抗、TRM1和HGS-1012(Cambridge Antibody Technology)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗运铁蛋白受体(TFRC；CD71)剂或抗体组合。可以共同施用的抗转铁蛋白受体剂或抗体的示例包括但不限于：E2.3/A27.15(亚利桑那大学)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗EPHA3剂或抗体组合。可以共同施用的抗EPHA3剂或抗体的示例包括但不限于：伊法博图单抗(Ifabotuzumab)、KB004(路德维格癌症研究所(Ludwig Institute for Cancer Research))。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CCR4剂或抗体组合。可以共同施用的抗CCR4剂或抗体的示例包括但不限于：莫格利珠单抗、KW-0761(Poteligeo/Kyowa HakkoKirinCo.)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CXCR4剂或抗体组合。可以共同施用的抗CXCR4剂或抗体的示例包括但不限于：乌洛鲁单抗、BMS-936564、MDX-1338(Medarex)和PF-06747143(Pfizer)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗BAFF剂或抗体组合。可以共同施用的抗BAFF剂或抗体的示例包括但不限于：他贝芦单抗、LY2127399(Eli Lilly)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗BAFF受体(BAFF-R)剂或抗体组合。可以共同施用的抗BAFF-R剂或抗体的示例包括但不限于：VAY736(MorphoSys；Novartis)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗RANKL剂或抗体组合。可以共同施用的抗RANKL剂或抗体的示例包括但不限于：地舒单抗、AMG-162(Prolia；Ranmark；Xgeva/Amgen)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗IL-6剂或抗体组合。可以共同施用的抗IL-6剂或抗体的示例包括但不限于：司妥昔单抗、CNTO-328(Sylvant/Centocor)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗IL-6受体(IL-6R)剂或抗体组合。可以共同施用的抗IL-6R剂或抗体的示例包括但不限于：托珠单抗、R-1569(Actemra/ChugaiPharmaceutical；大阪大学)或AS-101(CB-06-02，IVX-Q-101)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗IL3RA(CD123)剂或抗体组合。可以共同施用的抗IL3RA(CD123)剂或抗体的示例包括但不限于：CSL360(CSL)、塔妥珠单抗、JNJ-56022473、CSL362(CSL)；维克妥单抗(XmAb14045；Xencor)；KHK2823(Kyowa HakkoKirin Co.)；APVO436(CD123/CD3)；氟替珠单抗(CD123/CD3)；JNJ-63709178(CD123/CD3)；和XmAb-14045(CD123/CD3)(Xencor)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗IL2RA(CD25)剂或抗体组合。可以共同施用的抗IL2RA剂或抗体的示例包括但不限于：巴利昔单抗、SDZ-CHI-621(Simulect/Novartis)和达利珠单抗。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗IGF-1R(CD221)剂或抗体组合。可以共同施用的抗IGF-1R剂或抗体的示例包括但不限于：加尼妥单抗、AMG-479(Amgen)；加尼妥单抗、AMG-479(Amgen)、达罗托组单抗、MK-0646(Pierre Fabre)和AVE1642(ImmunoGen)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗GM-CSF(CSF2)剂或抗体组合。可以共同施用的抗GM-CSF剂或抗体的示例包括但不限于：仑兹鲁单抗(Lenzilumab)(又名KB003；KaloBios Pharmaceuticals)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗HGF剂或抗体组合。可以共同施用的抗HGF剂或抗体的示例包括但不限于：非卡妥珠单抗、AV-299(AVEO Pharmaceuticals)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD44剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD44剂或抗体的示例包括但不限于：RG7356、RO5429083(ChugaiBiopharmaceuticals；Roche)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗VLA-4(CD49d)剂或抗体组合。可以共同施用的抗VLA-4剂或抗体的示例包括但不限于：那他珠单抗、BG-0002-E(Tysabri/ElanCorporation)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗ICAM-1(CD54)剂或抗体组合。可以共同施用的抗ICAM-1剂或抗体的示例包括但不限于：BI-505(BioInvent International)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗VEGF-A剂或抗体组合。可以共同施用的抗VEGF-A剂或抗体的示例包括但不限于：贝伐珠单抗(Avastin/Genentech；哈肯萨克大学医学中心(Hackensack University Medical Center))。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗内皮唾液酸蛋白(CD248、TEM1)剂或抗体组合。可以共同施用的抗内皮唾液酸蛋白剂或抗体的示例包括但不限于：翁特珠单抗(Ontecizumab)、MORAB-004(路德维格癌症研究所；Morphotek)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗CD79剂或抗体组合。可以共同施用的抗CD79剂或抗体的示例包括但不限于：泊洛妥珠单抗、DCDS4501A、RG7596(Genentech)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗异柠檬酸脱氢酶(IDH)剂或抗体组合。可以共同施用的抗IDH剂或抗体的示例包括但不限于：IDH1抑制剂依维替尼(Tibsovo；Agios)和IDH2抑制剂恩西地平(Idhifa；Celgene/Agios)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与靶向肿瘤相关钙信号转导器2(TACSTD2)(NCBI基因ID：4070；EGP-1、EGP1、GA733-1、GA7331、GP50、M1S1、TROP2)的抗体，诸如沙妥珠单抗(sacituzumab)，例如，戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan-hziy，TRODELVY^TM)组合。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗I类、G类主要组织相容性复合体(HLA-G；NCBI基因ID：3135)抗体(诸如TTX-080)组合。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗白细胞免疫球蛋白样受体B2(LILRB2，又名CD85D、ILT4；NCBI基因ID：10288)抗体(诸如JTX-8064或MK-4830)组合。

TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合，该激动剂例如为以下中的一者或多者的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。

可以共同施用的抗TNFRSF4(OX40)抗体的示例包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些，这些专利中的每一者据此全文以引用方式并入本文。

可以共同施用的抗TNF受体超家族成员10b(TNFRSF10B、DR5、TRAILR2)抗体的示例包括但不限于：诸如DS-8273、CTB-006、INBRX-109和GEN-1029。

可以共同施用的抗TNFRSF5(CD40)抗体的示例包括但不限于：塞鲁单抗(RO7009789)、米他利单抗(mitazalimab)(又名vanalimab)、ADC-1013、JNJ-64457107、RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428、ABBV-927和JNJ-64457107。

可以共同施用的抗TNFRSF7(CD27)的示例包括但不限于伐立鲁单抗(CDX-1127)。

可以共同施用的抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体的示例包括但不限于：乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106、BT-7480和QL1806。

可以共同施用的抗TNFRSF17(BCMA)的示例包括但不限于GSK-2857916。

可以共同施用的抗TNFRSF18(GITR)抗体的示例包括但不限于：MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中所述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体描述于例如WO2017096179和WO2018089628中，这些专利中的每一者据此全文以引用方式并入本文。

可以共同施用的抗TRAILR1抗体、抗TRAILR2抗体、抗TRAILR3抗体、抗TRAILR4抗体的示例包括但不限于ABBV-621。

可以共同施用的靶向TNFRSF家族成员的双特异性抗体的示例包括但不限于：PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、AFM-13(CD16/CD30)、REGN-1979(CD20/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、INHIBRX-105(4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP)、XmAb-13676(CD3/CD20)、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)、IMM-0306(CD47/CD20)和AMG-424(CD38.CD3)。

可以共同施用的含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)的抑制剂的示例包括但不限于：COM-701。

可以共同施用的具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT；NCBI基因ID：201633)的抑制剂的示例包括但不限于：BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307和COM-902、艾替吉单抗(etigilimab)、替瑞利尤单抗(又名MTIG-7192A；RG-6058；RO 7092284)、AGEN1777、IBI-939、AB154、MG1131和EOS884448(EOS-448)。

可以共同施用的甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM-3)的抑制剂的示例包括但不限于：考伯利单抗(TSR-022)、LY-3321367、沙巴妥利单抗(MBG-453)、INCAGN-2390、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、LY-3415244(TIM-3/PDL1)和RG7769(PD-1/TIM-3)。

可以共同施用的淋巴细胞活化3(LAG-3、CD223)的抑制剂的示例包括但不限于：瑞拉特利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385、TSR-033、MGD-013(PD-1/LAG-3)和FS-118(LAG-3/PD-L1)。

抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1；KIR；NCBI基因ID：3811)单克隆抗体的示例，诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)(IPH-2102)和IPH-4102。

可以共同施用的抗NKG2a抗体的示例包括但不限于：莫那利珠单抗。

可以共同施用的抗V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)抗体的示例包括但不限于：HMBD-002和CA-170(PD-L1/VISTA)。

可以共同施用的抗CD70抗体的示例包括但不限于：AMG-172。

可以共同施用的抗ICOS抗体的示例包括但不限于：JTX-2011、GSK3359609。

可以共同施用的ICOS激动剂的示例包括但不限于：ICOS-L.COMP(Gariepy,J.等人，第106届美国免疫学家协会年会(AAI)(2019年5月9日至13日，San Diego)，摘要71.5)。

免疫检查点抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种免疫检查点抑制剂组合。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂为PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质类(例如，抗体或其片段，或者抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。

可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、HBM-4003，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。

可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂/抗体的示例包括但不限于赛帕利单抗(zimberelimab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab，MK-3477)、纳武单抗(nivolumab，/>BMS-936558，MDX-1106)、西米普利单抗(cemiplimab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab，PDR-001)、阿特珠单抗(atezolizumab，RG-7446；TECENTRIQ，MPDL3280A)、度伐利尤单抗(durvalumab，MEDI-4736)、阿维单抗(avelumab，MSB0010718C)、替雷利珠单抗(tislelizumab，BGB-A317)、特瑞普利单抗(toripalimab，JS-001)、杰诺单抗(genolimzumab，CBT-501)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab，SHR-1210)、多塔利单抗(dostarlimab，TSR-042)、信迪利单抗(sintilimab，IBI-308)、替雷利珠单抗(tislelizumab，BGB-A317)、西米普利单抗(cemiplimab，REGN-2810)、兰洛利珠单抗(lambrolizumab，CAS注册号：1374853-91-4)、AMG-404、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、GEN-1046(PD-L1/4-1BB)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JNJ-63723283、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、CX-072、CBT-502、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、RO-7247669(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM-3/PDL1)、RG7769(PD-1/TIM-3)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GNS-1480(PD-L1/EGFR)、SCH-900475、PF-06801591、AGEN-2034、AK-105、PD1-PIK、BAT-1306、BMS-936559、CK-301、MEDI-0680、PDR001+/>以及例如在国际专利公开号WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882和WO2018195321中所述的那些。

在各种实施方案中，将如本文所述的抗CD47剂与MCL1细胞凋亡调节因子(BCL2家族成员)(MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170)的抑制剂组合。MCL1抑制剂的示例包括AMG-176、AMG-397、S-64315和AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037以及WO2018183418、WO2016033486和WO2017147410中所述的那些。

Toll样受体(TLR)激动剂

在各种实施方案中，将如本文所述的抗CD47剂或抗SIRPα剂与toll样受体(TLR)的激动剂组合，所述激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)的激动剂。可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于：DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(VentirxPharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(NoviraTherapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262。可以共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(ArrayBiopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的示例TLR9激动剂包括但不限于AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(leftolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、Apoxxim、IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。

TLR8抑制剂的示例包括但不限于E-6887、IMO-8400、IMO-9200和VTX-763。

TLR8激动剂的示例包括但不限于MCT-465、莫托莫德、GS-9688和VTX-1463。

TLR9激动剂的示例包括但不限于AST-008、IMO-2055、IMO-2125、来菲特莫德(lefitolimod)、利尼莫特、MGN-1601和PUL-042。

TLR7/TLR8激动剂的示例包括但不限于NKTR-262、IMO-4200、MEDI-9197(替拉莫德(telratolimod))和瑞喹莫德。

TLR激动剂的示例包括但不限于：来菲特莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、雷他莫德、DSP-0509、AL-034、G-100、可比托莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、替拉莫德。

在一些实施方案中，该治疗剂是干扰素基因(STING)的刺激剂。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。

TCR信号传导调节剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与T细胞受体(TCR)信号传导调节剂的一种或多种激动剂或拮抗剂组合。T细胞通过TCR活化对于胸腺细胞发育和效应T细胞功能是必需的。TCR活化促进信号传导级联反应，其通过调节细胞因子产生、细胞存活、增殖和分化最终决定细胞的命运。TCR信号传导调节剂的示例包括但不限于：CD2(分化簇2、LFA-2、T11、LFA-3受体)、CD3(分化簇3)、CD4(分化簇4)、CD8(分化簇8)、CD28(分化簇28)、CD45(PTPRC、B220、GP180)、LAT(用于活化T细胞的接头，LAT1)、Lck、LFA-1(ITGB2、CD18、LAD、LCAMB)、Src、Zap-70、SLP-76、DGKα、CBL-b、CISH、HPK1。可以共同施用的分化簇3(CD3)的激动剂的示例包括但不限于MGD015。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂和/或与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可以正向调节T细胞或NK细胞活化并防止肿瘤微环境内癌细胞的免疫逃逸。刺激性免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的效果。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如以下文献中所综述的：Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64–75；以及Chiossone等人,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688)。

免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD-1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM-3)；半乳凝集素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG-3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG-3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM-3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人,J ExpClin Cancer Res.(2018)37:110。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64–75；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54；以及Chiossone等人,NatRev Immunol.(2018)18(11):671-688。

腺苷生成和信号传导

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与A1R、A2AR、A2BR、A3R、CD73、CD39、CD26的激动剂或拮抗剂组合；该激动剂或拮抗剂例如为腺苷A3受体(A3R)激动剂，诸如纳莫德森(namodenoson，CF102)；A2aR/A2bR拮抗剂，诸如AB928；抗CD73抗体，诸如MEDI-9447(奥来鲁单抗(oleclumab))、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006；CD73抑制剂，诸如AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708和国际专利公开号WO19173692中描述的那些；CD39/CD73抑制剂，诸如PBF-1662；抗CD39抗体，诸如TTX-030；腺苷A2A受体拮抗剂，诸如CPI-444、AZD-4635、瑞德南特(preladenant)、PBF-509；以及腺苷脱氨酶抑制剂，诸如喷司他丁、克拉屈滨。

双特异性T细胞衔接物

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与双特异性T细胞衔接子(例如，不具有Fc)或抗CD3双特异性抗体(例如，具有Fc)组合。可以共同施用的说明性抗CD3双特异性抗体或BiTE包括：AMG-160(PSMA/CD3)、AMG-212(PSMA/CD3)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、AMG-427(FLT3/CD3)、AMG-562(CD19/CD3)、AMG-596(EGFRvIII/CD3)、AMG-701(BCMA/CD3)、AMG-757(DLL3/CD3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、AMG-211(CEA/CD3)、(CD19/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)、huGD2-BsAb(CD3/GD2)、PF-06671008(钙粘蛋白/CD3)、APVO436(CD123/CD3)、ERY974、氟替珠单抗(CD123/CD3)、GEM333(CD3/CD33)、GEMoab(CD3/PSCA)、REGN-1979(CD20/CD3)、REGN-5678(PSMA/CD28)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/血红素)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)、IMCgp100(CD3/gp100)、XmAb-14045(CD123/CD3)、XmAb-13676(CD3/CD20)、XmAb-18087(SSTR2/CD3)、卡妥索单抗(CD3/EpCAM)、REGN-4018(MUC16/CD3)、RG6026、RG6076、RG6194、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)、GRB-1302(CD3/Erbb2)、GRB-1342(CD38/CD3)、PF-06863135(BCMA/CD3)、SAR440234(CD3/CDw123)。视情况而定，抗CD3结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性T细胞衔接物靶向CD3和如本文所述的肿瘤相关抗原，包括例如CD19(例如，博纳吐单抗)；CD33(例如，AMG330)；CEA(例如，MEDI-565)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)(Gohil等人,Oncoimmunology.(2017)5月17日；6(7):e1326437)；PD-L1(Horn等人,Oncotarget.2017年8月3日；8(35):57964-57980)；以及EGFRvIII(Yang等人,Cancer Lett.2017年9月10日；403:224-230)。

双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与双特异性NK细胞衔接子(BiKE)或三特异性NK细胞衔接子(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。可以共同施用的例示性抗CD16双特异性抗体、BiKE或TriKE包括AFM26(BCMA/CD16A)和AFM-13(CD16/CD30)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和如本文所述的一种或多种肿瘤相关抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神经节苷脂GD2、HER2/neu、HLA II类和FOLR1。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人,Methods Mol Biol.(2016)1441:333–346；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54。

造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1，HPK1；NCBI基因ID：11184)的抑制剂组合。造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的示例包括但不限于WO-2018183956、WO-2018183964、WO-2018167147、WO-2018183964、WO-2016205942、WO-2018049214、WO-2018049200、WO-2018049191、WO-2018102366、WO-2018049152、WO2020092528、WO2020092621和WO-2016090300中所述的那些。

细胞凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与ASK抑制剂，例如，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217)的抑制剂组合。ASK1抑制剂的示例包括但不限于WO 2011/008709(Gilead Sciences)和WO 2013/112741(GileadSciences)中所述的那些。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与布鲁顿酪氨酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)的抑制剂组合。BTK抑制剂的示例包括但不限于：(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼(Imbruvica)、M-2951(依武布替尼(evobrutinib))、M7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、TAK-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、Calquence+AZD6738、Calquence+danvatirsen。

细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与以下各项的抑制剂组合：细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983)；细胞周期素依赖性激酶2(CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID：1017)；细胞周期素依赖性激酶3(CDK3；NCBI基因ID：1018)；细胞周期素依赖性激酶4(CDK4，CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021)；细胞周期素依赖性激酶7(CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022)；细胞周期素依赖性激酶9(CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025)。CDK 1、2、3、4、6、7和/或9的抑制剂包括但不限于：阿贝西利、阿伏西地(HMR-1275，夫拉平度)、AT-7519、迪那西利、爱博新(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西利、瑞博西利、利戈替布(rigosertib)、selinexor、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米尔西利、曲拉西利、PF-06873600、AZD4573和TG-02。

盘状结构域受体(DDR)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与以下各项的抑制剂组合：盘状结构域受体酪氨酸激酶1(DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780)；以及/或者盘状结构域受体酪氨酸激酶2(DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921)。DDR抑制剂的示例包括但不限于达沙替尼以及WO2014/047624(Gilead Sciences)、US2009-0142345(Takeda Pharmaceutical)、US2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical)和WO2013/034933(Imperial Innovations)中所公开的那些。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与组蛋白脱乙酰酶，例如，组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)的抑制剂组合。HDAC抑制剂的示例包括但不限于：艾贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)、恩替司他(entinostat)、罗米地辛、妥西司他(tucidinostat)。

吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)的抑制剂组合。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。

Janus激酶(JAK)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与以下各项的抑制剂组合：Janus激酶1(JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716)；Janus激酶2(JAK2，JTK10；THCYT3；NCBI基因ID：3717)；以及/或者Janus激酶3(JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718)。JAK抑制剂的示例包括但不限于AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、菲卓替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、甘地替尼(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110(伊他替尼(itacitinib))、来他替尼(lestaurtinib)、莫米替尼(momelotinib)(CYT0387)、NS-018、帕克替尼(pacritinib)(SB1518)、培非替尼(peficitinib)(ASP015K)、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)(以前称为枸橼酸托法替尼(tasocitinib))、INCB052793和XL019。

基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂组合，该抑制剂例如为以下各项的抑制剂：MMP1(NCBI基因ID：4312)、MMP2(NCBI基因ID：4313)、MMP3(NCBI基因ID：4314)、MMP7(NCBI基因ID：4316)、MMP8(NCBI基因ID：4317)、MMP9(NCBI基因ID：4318)、MMP10(NCBI基因ID：4319)；MMP11(NCBI基因ID：4320)；MMP12(NCBI基因ID：4321)、MMP13(NCBI基因ID：4322)、MMP14(NCBI基因ID：4323)、MMP15(NCBI基因ID：4324)、MMP16(NCBI基因ID：4325)、MMP17(NCBI基因ID：4326)、MMP19(NCBI基因ID：4327)、MMP20(NCBI基因ID：9313)、MMP21(NCBI基因ID：118856)、MMP24(NCBI基因ID：10893)、MMP25(NCBI基因ID：64386)、MMP26(NCBI基因ID：56547)、MMP27(NCBI基因ID：64066)和/或MMP28(NCBI基因ID：79148)。MMP9抑制剂的示例包括但不限于马立马司他(BB-2516)、西马司他(Ro 32-3555)、GS-5745(安德卡利昔单抗)以及WO 2012/027721(Gilead Biologics)中所述的那些。

RAS和RAS途径抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与以下各项的抑制剂组合：KRAS原癌基因、GTP酶(KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845)；NRAS原癌基因GTP酶(NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID：4893)；HRas原癌基因GTP酶(HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID：3265)。Ras抑制剂可以在多核苷酸(例如，转录抑制剂)或多肽(例如，GTP酶抑制剂)水平上抑制Ras。在一些实施方案中，抑制剂靶向Ras途径中的一种或多种蛋白质，例如抑制EGFR、Ras、Raf(A-Raf、B-Raf、C-Raf)、MEK(MEK1、MEK2)、ERK、PI3K、AKT和mTOR中的一种或多种。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与KRAS的抑制剂组合。KRAS抑制剂的示例包括AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620(G12C)、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065/2602(Ras GTP)、RT11、MRTX-849(G12C)和K-Ras(G12D)-选择性抑制肽，包括KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)(SEQ ID NO:256)和KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)(SEQ ID NO:257)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与KRAS mRNA的抑制剂组合。说明性KRASmRNA抑制剂包括抗KRAS U1适配物、AZD-4785、siG12D-LODER^TM和siG12D外泌体。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与MEK的抑制剂组合。可以共同施用的说明性MEK抑制剂包括比美替尼、考比替尼、PD-0325901、匹马替布、RG-7304、司美替尼、曲美替尼和司美替尼。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与AKT的抑制剂组合。可以共同施用的例示性AKT抑制剂包括RG7440、MK-2206、伊帕曲替尼、阿富塞替尼、AZD5363、ARQ-092、卡帕塞替尼、曲西立滨、ABTL-0812(PI3K/Akt/mTOR)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与Raf的抑制剂组合。可以共同施用的例示性Raf抑制剂包括BGB-283(Raf/EGFR)、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304、TAK-580、达拉非尼、维莫非尼、康奈非尼(LGX818)、PLX8394、RAF-265(Raf/VEGFR)、ASN-003(Raf/PI3K)。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与ERK的抑制剂组合。可以共同施用的例示性ERK抑制剂包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉伏替尼(ravoxertinib)、GDC-0994和优立替尼。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与PI3K的抑制剂组合。可以共同施用的说明性PI3K抑制剂包括艾德利西布阿博利西布、布帕利西布、吡替西布(pictilisib)、依格尼西布(IPI-549)。可以共同施用的说明性PI3K/mTOR抑制剂包括达托利西布(dactolisib)、奥米帕西布(omipalisib)、沃塔西布(voxtalisib)、吉达利塞(gedatolisib)、GSK2141795、RG6114。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与mTOR的抑制剂组合。可以共同施用的说明性mTOR抑制剂包括：沙帕色替、维斯图替尼(vistusertib)(AZD2014)、ME-344、西罗莫司(口服纳米无定形制剂，癌症)、TYME-88(mTOR/细胞色素P450 3A4)。

在某些实施方案中，具有CDKN2A突变的Ras驱动的癌症(例如，NSCLC)可以通过共同施用MEK抑制剂司美替尼和CDK4/6抑制剂帕博西利来抑制。参见例如，Zhou等人,CancerLett.2017年11月1日；408:130-137。而且，K-RAS和突变体N-RAS可以通过不可逆的ERBB1/2/4抑制剂来那替尼来降低。参见例如，Booth等人,Cancer Biol Ther.2018年2月1日；19(2):132-137。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与RAS的抑制剂组合。RAS抑制剂的示例包括NEO-100和瑞格色替。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与EGFR的拮抗剂组合，该EGFR拮抗剂诸如AMG-595、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、ABBV-221、玛汀-迪妥昔珠单抗(depatuxizumabmafodotin，ABT-414)、托木妥昔单抗(tomuzotuximab)、ABT-806、帕尼单抗(vectibix)、扎妥昔单抗(modotuximab)、RM-1929。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型(PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781)的抑制剂组合。SHP2抑制剂的示例包括TNO155(SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、SAR442720，以及WO2018172984和WO2017211303中所述的那些。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与丝裂原活化蛋白激酶7(MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609)的抑制剂组合。MEK抑制剂的示例包括：安卓奎诺尔、比美替尼(binimetinib)、CK-127、考比替尼(cobimetinib)(GDC-0973，XL-518)、MT-144、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib)+曲美替尼、PD-0325901、匹马替布(pimasertib)、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法替尼(refametinib)、TAK-733、CI-1040、RG7421。

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与以下各项的抑制剂组合：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基，例如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基β(PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ(PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494)；以及/或者磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ(PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293)。在一些实施方案中，PI3K抑制剂是泛PI3K抑制剂。PI3K抑制剂的示例包括但不限于ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 1082439、BEZ235、贝利尤单抗(PQR309)、布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、BYL719(阿培利昔布(alpelisib))、羧胺三唑乳清酸盐(CTO)、CH5132799、CLR-457、CLR-1401、库潘尼西(copanlisib)(BAY 80-6946)、DS-7423、达托利西布、杜韦利昔布(duvelisib)(IPI-145)、非美诺司他(fimepinostat)(CUDC-907)、吉达昔布(gedatolisib)(PF-05212384)、GDC-0032、GDC-0084(RG7666)、GDC-0077、匹克昔布(pictilisib)(GDC-0941)、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269577、GSK2141795、艾代拉里斯(idelalisib)INCB040093、INCB50465、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、/>(来那替尼(neratinib))、奈米昔布(nemiralisib)(GSK2269557)、奥米昔布(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、OXY111A、帕努昔布(panulisib)(P7170、AK151761)、PA799、哌立福新(perifosine)(KRX-0401)、匹拉昔布(Pilaralisib)(SAR245408；XL147)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)(XC-302)、SAR260301、塞来昔布(seletalisib)(UCB-5857)、塞拉昔布(serabelisib)(INK-1117、MLN-1117、TAK-117)、SF1126、松里昔布(sonolisib)(PX-866)、RG6114、RG7604、瑞格色替钠(rigosertib sodium)(ON-01910钠)、RP5090、替尼昔布(tenalisib)(RP6530)、RV-1729、SRX3177、泰尼昔布(taselisib)、TG100115、温布昔布(umbralisib)(TGR-1202)、TGX221、沃塔昔布(voxtalisib)(SAR245409)、VS-5584、WX-037、X-339、X-414、XL499、XL756、渥曼青霉素(wortmannin)、ZSTK474，以及以下专利中描述的化合物：WO 2005/113556(ICOS)、WO2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)和WO 2014/201409(GileadSciences)。

脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与脾相关酪氨酸激酶(SYK，p72-Syk，基因ID：6850)的抑制剂组合。SYK抑制剂的示例包括但不限于6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、赛度替尼(cerdulatinib)(PRT-062607)、依托司替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib)(R788)、HMPL-523、NVP-QAB205AA、R112、R343、他马替尼(tamatinib)(R406)，以及US 8450321(Gilead Connecticut)中所述的那些和U.S.2015/0175616中所述的那些。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)组合。TKI可靶向表皮生长因子受体(EGFR)以及成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的受体。TKI的示例包括但不限于：阿西替尼、阿法替尼、ARQ-087(德拉赞替尼)、asp5878、AZD3759、AZD4547、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、西地尼布、克伦奥尼布、达克替尼、达沙替尼、多韦替尼、E-6201、厄达替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉瑞替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼、伊马替尼、KX2-391(Src)、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、米哚妥林、尼达尼布、ODM-203、奥莫替尼、奥希替尼(AZD-9291)、帕唑帕尼、帕纳替尼、波齐替尼、奎扎替尼、拉多替尼、罗西替尼、索凡替尼(HMPL-012)、舒尼替尼、L-苹果酸法米替尼(MAC-4)、替沃尼布、TH-4000、替沃尼布和MEDI-575(抗PDGFR抗体)、TAK-659、卡博替尼。

化学治疗剂(护理标准)

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与化学治疗剂或抗肿瘤剂组合。

如本文所用，术语“化学治疗剂”或“化学疗剂”(或在用化学治疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意在涵盖可用于治疗癌症的任何非蛋白质性(例如非肽性)化合物。化学治疗剂的示例包括但不限于：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺(trimemylolomelamine)；内脂，例如布拉酸和布拉它辛酮；喜树碱，包括合成类似物拓扑替康；苔藓虫素、愈伤组织抑制素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物；念珠藻素，尤其是念珠藻素1和念珠藻素8；尾海兔素；倍癌霉素，包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮杂胞苷；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷酰胺、艾伏磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化二氯甲基二乙胺、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γII和卡奇霉素phiI1)、达尼霉素(包括达尼霉素A)、双膦酸盐(诸如氯膦酸盐)、埃斯帕米霉素、新抑癌素发色团和相关的发色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔比星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如去甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨、喷司他汀、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷和睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；放疗剂，诸如镭-223；177-Lu-PSMA-617；单端孢霉烯，尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine)；紫杉烷类，诸如紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel，/>)、多西他赛(docetaxel，/>)、卡巴他赛(cabazitaxel)、BIND-014、替司他赛(tesetaxel)；铂类似物，诸如顺铂和卡铂、NC-6004纳米铂；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西尔(hestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elformthine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸；氯尼达明；美登木生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-K(PSK)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；曲贝替定、三亚胺醌；2,2',2”-三氯三甲胺；氨基甲酸酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；苯丁酸氮芥；吉西他滨/>6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；昔洛达(xeoloda)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DFMO)；类视色素，诸如视黄酸；卡培他滨；NUC-1031；FOLFOX(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂)；FOLFIRI(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康)；FOLFOXIRI(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)、FOLFIRINOX(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。此类试剂可以缀合到抗体或本文所述的任何靶向剂上，以形成抗体-药物缀合物(ADC)或靶向药物缀合物。

“化学治疗剂”的定义中还包括抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂、抗雄激素以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物，其用于调节或抑制激素对肿瘤的作用。抗雌激素和SERM的示例包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬盐酸盐、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬芳香酶的抑制剂调节肾上腺中雌激素的产生。示例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮/>依西美坦、福美司坦、法倔唑、伏氯唑/>来曲唑/>和阿那曲唑/>抗雄激素的示例包括阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、加来特龙、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204。孕酮受体拮抗剂的示例包括奥那司酮。

抗血管生成剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗血管生成剂组合。可以共施用的抗血管生成剂包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、瑞戈非尼、尼古帕尼、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨来源的抑制剂、紫杉醇(纳布-紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化甲壳素衍生物(由雪蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂(包括脯氨酸类似物，诸如l-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺式羟基脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈延胡索酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、鸡金属蛋白酶-3的抑制剂(ChIMP-3)、糜蛋白酶抑素、β-环糊精十四硫酸盐、依泊霉素、夫马菌素、硫代苹果酸金钠、右旋青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯蒽酮酸二钠或“CCA”、沙利度胺、血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂(诸如BB-94)、S100A9的抑制剂(诸如他喹莫德)。其他抗血管新生剂包括抗体、优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。

抗纤维化剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗纤维化剂组合。可以共同施用的抗纤维化剂包括但不限于诸如β-氨基丙腈(BAPN)的化合物，以及US 4965288中公开的涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症中的用途和US 4997854中公开的涉及抑制LOX以治疗各种病理纤维化状态的化合物的化合物，这些专利以引用方式并入本文。另外的示例性抑制剂在涉及诸如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺的化合物的US 4943593、涉及2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺的US 5021456、US 5059714、US5120764、US 5182297、US 5252608以及US2004-0248871中描述，这些专利以引用方式并入本文。

示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基基团反应的伯胺，并且更具体地，与羰基结合后产生通过共振稳定的产物的那些，诸如以下伯胺：乙二胺、肼、苯肼以及它们的衍生物；氨基脲和脲衍生物；氨基腈，诸如BAPN或2-硝基乙胺；不饱和或饱和的卤代胺，诸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺和对卤代苄胺；以及硒高半胱氨酸内酯。

其他抗纤维化剂是渗入或不渗入细胞的铜螯合剂。示例性化合物包括间接抑制剂，其阻断源自赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟基赖氨酰残基氧化脱氨基的醛衍生物。示例包括硫醇胺(特别是D-青霉胺)及其类似物，诸如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、p-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((p-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫代)丁烷硫酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇硫酸盐和4-巯基丁烷亚磺酸钠三水合物。

抗炎剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与抗炎剂组合。示例性抗炎剂包括但不限于以下项中的一种或多种的抑制剂：精氨酸酶(ARG1(NCBI基因ID：383)、ARG2(NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)、可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326)。在一些实施方案中，抑制剂是双重抑制剂，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX的双重抑制剂。

可共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1，COX-1；NCBI基因ID：5742)的抑制剂的示例包括但不限于莫苯唑酸、GLY-230和TRK-700。

可共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2，COX-2；NCBI基因ID：5743)的抑制剂的示例包括但不限于：双氯芬酸、美洛昔康、帕瑞昔布、依托昔布、AP-101、塞来昔布、AXS-06、双氯芬酸钾、DRGT-46、AAT-076、美索舒利、罗美昔布、美洛昔康、伐地昔布、扎托洛芬、尼美舒利、阿尼扎芬、阿利考昔、西米考昔、地拉考昔、氟鲁咪唑、非罗昔布、马伐昔布、NS-398、帕米格雷、帕瑞昔布、罗贝昔布、罗非昔布、吴茱萸次碱、替莫昔布和扎托洛芬。可共同施用的双重COX1/COX2抑制剂的示例包括但不限于HP-5000、氯诺昔康、酮咯酸氨丁三醇、溴芬酸钠、ATB-346、HP-5000。可共同施用的双重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制剂的示例包括但不限于波马昔布和艾瑞昔布。

可以共同施用的分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)的抑制剂的示例包括但不限于LY3023703、GRC 27864，以及WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987和WO2008071173中所述的化合物。还发现二甲双胍可抑制COX2/PGE2/STAT3轴，并且可以共同施用二甲双胍。参见例如，Tong等人,Cancer Lett.(2017)389:23-32；以及Liu等人,Oncotarget.(2016)7(19):28235-46。

可以共同施用的碳酸酐酶(例如，CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632)中的一种或多种)的抑制剂的示例包括但不限于乙酰唑胺、甲醋唑胺、多佐胺、唑尼沙胺、布林佐胺和二氯苯磺胺。可共同施用的双重COX-2/CA1/CA2抑制剂包括CG100649。

可以共同施用的花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)的抑制剂的示例包括但不限于甲氯芬那酸钠、齐留通(zileuton)。

可以共同施用的可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)的抑制剂的示例包括但不限于WO2015148954中所述的化合物。可以共同施用的COX-2/SEH的双抑制剂包括WO2012082647中所述的化合物。可以共同施用的SEH和脂肪酸酰胺水解酶(FAAH；NCBI基因ID：2166)的双抑制剂包括WO2017160861中所述的化合物。

可以共同施用的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8、肿瘤进展位点2、TPL2；NCBI基因ID：1326)的抑制剂的示例包括但不限于GS-4875、GS-5290、BHM-078，以及例如以下文献中所述的那些：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435；Teli等人,J Enzyme Inhib Med Chem.(2012)27(4):558-70；Gangwall等人,Curr Top Med Chem.(2013)13(9):1015-35；Wu等人,Bioorg Med Chem Lett.(2009)19(13):3485-8；Kaila等人,Bioorg Med Chem.(2007)15(19):6425-42；以及Hu等人,Bioorg Med Chem Lett.(2011)21(16):4758-61。

肿瘤氧合剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与促进或增加肿瘤氧合或再氧合、或者防止或减少肿瘤缺氧的药剂组合。可共同施用的例示性药剂包括例如低氧诱导因子-1α(HIF-1α)抑制剂，诸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制剂，诸如贝伐珠单抗(bevasizumab)、IMC-3C5、GNR-011、塔尼单抗(tanibirumab)、LYN-00101、ABT-165；和/或氧载体蛋白(例如，血红素一氧化氮和/或氧结合蛋白(HNOX))，诸如WO 2007/137767、WO 2007/139791、WO2014/107171和WO 2016/149562中描述的OMX-302和HNOX蛋白。

免疫治疗剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与免疫治疗剂组合。可以共同施用的示例性免疫治疗剂包括但不限于阿巴伏单抗(abagovomab)、ABP-980、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿麦妥单抗(amatuximab)、安那莫单抗(anatumomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴威单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)生物仿制药、比瓦妥珠单抗(bivatuzumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠单抗(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、克利妥珠单抗(clivatuzumab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛珠单抗(dalotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、地莫单抗(detumomab)、迪妥昔单抗(dinutuximab)、曲齐妥单抗(drozitumab)、度利戈妥单抗(duligotumab)、杜西格单抗(dusigitumab)、埃克莫昔单抗(ecromeximab)、依米妥单抗(emibetuzumab)、恩司昔单抗(ensituximab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法妥珠单抗(farletuzumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、弗兰妥他单抗(flanvotumab)、氟妥昔单抗(futuximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉妥昔单抗(girentuximab)、格伦巴单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈单抗(igovomab)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、英达妥昔单抗(indatuximab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)(MDX-010、BMS-734016和MDX-101)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛尔妥珠单抗(lorvotuzumab)、卢卡木单抗(lucatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫西妥单抗(moxetumomab)、莫西妥单抗pasudotox、那普妥莫单抗(naptumomab)、那呐妥单抗(narnatumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、OBI-833、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥纳妥珠单抗(onartuzumab)、莫妥组单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨妥珠单抗(parsatuzumab)、假单康(pasudotox)、帕曲妥单抗(patritumab)、培妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥莫单抗(pintumomab)、普林木单抗(pritumumab)、雷克图玛单抗(racotumomab)、雷曲妥单抗(radretumab)、雷莫卢单抗(ramucirumab)/>利妥木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、萨马利珠单抗(samalizumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、索洛他单抗(solitomab)、辛妥珠单抗(simtuzumab)、替组单抗(tacatuzumab)、塔普妥单抗(taplitumomab)、特那妥单抗(tenatumomab)、替妥木单抗(teprotumumab)、替加妥珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗生物仿制药、土考妥珠单抗(tucotuzumab)、乌布妥昔单抗(ubilituximab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、沃瑟妥珠单抗(vorsetuzumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)和3F8。利妥昔单抗可用于治疗惰性B细胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。利妥昔单抗和化学治疗剂的组合是特别有效的。

可进一步对例示的治疗抗体进行标记，或将其与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90(90Y-克利妥珠单抗)或碘-131)组合。

在一些实施方案中，免疫治疗剂是抗体-药物缀合物(ADC)。可以共同施用的例示性ADC包括但不限于药物缀合的抗体、其片段或靶向上文和本文(例如，表B中)列出的蛋白质或抗原的抗体模拟物。可以共同施用的示例ADC包括但不限于：吉妥单抗、本妥昔单抗、曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、格伦巴单抗、阿奈妥单抗、米韦妥昔单抗(mirvetuximab)、德帕妥昔组单抗(depatuxizumab)、罗伐匹妥单抗、伐达妥昔单抗、拉贝珠单抗、赛妥珠单抗、利法妥珠单抗、英度妥单抗、泊妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、罗伐匹妥单抗、ABBV-011、ABBV-2029、ABBV-321、ABBV-647、MLN0264(抗GCC，鸟苷酸环化酶C)、T-DM1(恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)，Kadcycla)；SYD985(抗HER2、倍癌霉素)、米拉妥珠单抗多柔比星(hCD74-DOX)、DCDT2980S、贝兰他单抗莫福汀(GSK2857916)、泊洛妥珠单抗维多汀(RG-7596)、SGN-CD70A、SGN-CD19A、奥英妥珠单抗奥唑米星(CMC-544)、洛尔妥珠单抗美坦新、SAR3419、爱莎妥珠单抗戈维替康、恩富妥单抗维多汀(ASG-22ME)、ASG-15ME、DS-8201(曲妥珠单抗德鲁替康)、225Ac-林妥珠单抗、U3-1402、177Lu-替曲塞坦特拉克斯坦-特图玛(tetraxetan-tetuloma)、替索妥单抗维多汀、阿奈妥单抗瑞维坦新、CX-2009、SAR-566658、W-0101、ABBV-085、吉妥单抗奥唑米星、ABT-414、格伦巴单抗维多汀(CDX-011)、拉贝珠单抗戈维替康(IMMU-130)、赛妥珠单抗戈维替康(IMMU-132；TRODELVY^TM)、利法妥珠单抗维多汀(RG-7599)、多柔比星米拉妥珠单抗(IMMU-110)、英达妥昔单抗瑞维坦新(BT-062)、匹那妥珠单抗维多汀(RG-7593)、SGN-LIV1A、SGN-CD33A、SAR566658、MLN2704、SAR408701、罗伐匹妥单抗替西林、ABBV-399、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG 172、AMG 595、AGS-15E、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-934(阿奈妥单抗瑞维坦新)、GSK2857916、Humax-TF-ADC(替索妥单抗维多汀)、IMGN289、IMGN529、IMGN853(米韦妥昔单抗索维坦新)、LOP628、PCA062、MDX-1203、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、PF-06688992、PF-06804103、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD33A、DS-1602和DS-7300、DS-6157、DS-6000、TAK-164、MEDI2228、MEDI7247、AMG575。可以共同施用的ADC例如在Lambert等人,Adv Ther(2017)34:1015–1035以及de Goeij,Current Opinion in Immunology(2016)40:14–23中描述。

可以与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的例示性治疗剂(例如，抗癌剂或抗肿瘤剂)包括但不限于一甲基瑞奥西汀E(MMAE)、一甲基瑞奥西汀F(MMAF)、卡奇霉素、安丝菌素、美登素或其类似物(例如，美坦新(mertansine)/恩坦新(emtansine)(DM1)、瑞维坦新(ravtansine)/索维坦新(soravtansine)(DM4))、蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星)、吡咯并苯二氮杂卓(PBD)DNA交联剂SC-DR002(D6.5)、倍癌霉素、微管抑制剂(MTI)(例如，紫杉烷、长春花生物碱、埃博霉素)、吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)或其二聚体、倍癌霉素(A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065)以及本文所述的其他抗癌剂或抗肿瘤剂。

癌症基因疗法和细胞疗法

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与癌基因疗法和细胞疗法组合。癌症基因疗法和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞中以替换突变或改变的基因；沉默突变基因的遗传修饰；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对癌细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统(T细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞，或找到并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答的遗传方法。

细胞疗法

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与一种或多种细胞疗法组合。说明性的细胞疗法包括但不限于共同施用一种或多种免疫细胞群。在一些实施方案中，免疫细胞是自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、γδT细胞、B细胞、细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、粒细胞、先天淋巴样细胞、巨核细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、胸腺细胞、骨髓细胞和/或树突细胞(DC)。在一些实施方案中，细胞疗法需要T细胞疗法，例如，共同施用α/βTCR T细胞、γ/δTCR T细胞、调节性T(Treg)细胞和/或TRuC^TMT细胞的群体。在一些实施方案中，细胞疗法需要NK细胞疗法，例如共同施用NK-92细胞。视情况而定，细胞疗法可能需要共同施用对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。

在一些实施方案中，细胞疗法需要共施用经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)TCR的免疫细胞。在特定实施方案中，免疫细胞群经工程改造以表达CAR，其中CAR包含肿瘤抗原结合结构域。在其他实施方案中，免疫细胞群经工程改造以表达经工程改造以靶向在肿瘤细胞表面上呈递的肿瘤衍生肽的T细胞受体(TCR)。在一个实施方案中，经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)TCR的免疫细胞是T细胞。在另一个实施方案中，经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)TCR的免疫细胞是NK细胞。

就CAR的结构而言，在一些实施方案中，CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号结构域。在一些实施方案中，胞内结构域包含初级信号结构域、共刺激结构域或初级信号结构域和共刺激结构域两者。在一些实施方案中，初级信号传导结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能信号传导结构域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、常见FcRγ(FCERIG)、FcRβ(FcεRlb)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10和DAP12 4-1BB/CD137、活化NK细胞受体、免疫球蛋白、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)、BTLA、CD100(SEMA4D)、CD103、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD28、CD29、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8α、CD8β、CD96(Tactile)、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDS、CEACAM1、CRT AM、细胞因子受体、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcγ受体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igα(CD79a)、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-7Rα、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、整合素、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、与CD83结合的配体、LIGHT、LIGHT、LTBR、Ly9(CD229)、Ly108、淋巴细胞功能相关联抗原-1(LFA-1；CD1-1a/CD18)、MHC 1类分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、程序性死亡-1(PD-1)、PSGL1、SELPLG(CD162)、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM蛋白)、SLAM(SLAMF1；CD150；IPO-3)、SLAMF4(CD244；2B4)、SLAMF6(NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TNF受体蛋白、TNFR2、TNFSF14、Toll配体受体、TRANCE/RANKL、VLA1或VLA-6，或它们的片段、截短形式或组合。

在一些实施方案中，共刺激结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能结构域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、MYD88、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRFI)、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A(NCBI基因ID：909)、CD1B(NCBI基因ID：910)、CD1C(NCBI基因ID：911)、CD1D(NCBI基因ID：912)、CD1E(NCBI基因ID：913)、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2(CD18、LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D。

在一些实施方案中，跨膜结构域包含来源于选自由以下项组成的组的蛋白质的跨膜结构域：T-细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD45、CD4、CD5、CD7、CD8α、CD8β、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD16、CD18、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD19、CD19a、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、CD29、ITGB2(LFA-1、CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D和NKG2C活化NK细胞受体、免疫球蛋白、BTLA、CD247、CD276(B7-H3)、CD30、CD84、CDS、细胞因子受体、Fcγ受体、GADS、ICAM-1、Igα(CD79a)、整联蛋白、LAT、与CD83结合的配体、LIGHT、MHC 1类分子、PAG/Cbp、TNFSF14、Toll配体受体、TRANCE/RANKL，或它们的片段、截短形式或组合。

在一些实施方案中，CAR包含铰链结构域。铰链结构域可来源于选自由以下项组成的组的蛋白质：CD2、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD4、CD7、CD8.α、CD8.β、CD11a(ITGAL)、CD11b(ITGAM)、CD11c(ITGAX)、CD11d(ITGAD)、CD18(ITGB2)、CD19(B4)、CD27(TNFRSF7)、CD28、CD28T、CD29(ITGB1)、CD30(TNFRSF8)、CD40(TNFRSF5)、CD48(SLAMF2)、CD49a(ITGA1)、CD49d(ITGA4)、CD49f(ITGA6)、CD66a(CEACAM1)、CD66b(CEACAM8)、CD66c(CEACAM6)、CD66d(CEACAM3)、CD66e(CEACAM5)、CD69(CLEC2)、CD79A(B细胞抗原受体复合物相关α链)、CD79B(B细胞抗原受体复合物相关β链)、CD84(SLAMF5)、CD96(Tactile)、CD100(SEMA4D)、CD103(ITGAE)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD158A(KIR2DL1)、CD158B1(KIR2DL2)、CD158B2(KIR2DL3)、CD158C(KIR3DP1)、CD158D(KIRDL4)、CD158F1(KIR2DL5A)、CD158F2(KIR2DL5B)、CD158K(KIR3DL2)、CD160(BY55)、CD162(SELPLG)、CD226(DNAM1)、CD229(SLAMF3)、CD244(SLAMF4)、CD247(CD3-zeta)、CD258(LIGHT)、CD268(BAFFR)、CD270(TNFSF14)、CD272(BTLA)、CD276(B7-H3)、CD279(PD-1)、CD314(NKG2D)、CD319(SLAMF7)、CD335(NK-p46)、CD336(NK-p44)、CD337(NK-p30)、CD352(SLAMF6)、CD353(SLAMF8)、CD355(CRTAM)、CD357(TNFRSF18)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、LFA-1(CD11a/CD18)、NKG2C、DAP-10、ICAM-1、NKp80(KLRF1)、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-7Rα、LFA-1、SLAMF9、LAT、GADS(GrpL)、SLP-76(LCP2)、PAG1/CBP、CD83配体、Fcγ受体、MHC 1类分子、MHC 2类分子、TNF受体蛋白、免疫球蛋白、细胞因子受体、整联蛋白、激活NK细胞受体或Toll配体受体、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM，或它们片段或组合。

在一些实施方案中，TCR或CAR抗原结合结构域或本文所述的免疫治疗剂(例如，单特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段或抗体模拟物)结合肿瘤相关抗原(TAA)。在一些实施方案中，肿瘤相关抗原选自由以下项组成的组：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也称为CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRvlll)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神经节苷脂GM3(αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；GM-CSF受体；TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)；B-淋巴细胞细胞粘附分子；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(RORI)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(Testisin或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；HLA I类抗原A-2α；HLA抗原；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；δ样3(DLL3)；叶酸受体α；叶酸受体β、GDNFα4受体、受体酪氨酸蛋白激酶、ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；APRIL受体；ADP核糖基环化酶-1；Ephb4酪氨酸激酶受体、DCAMKL1丝氨酸苏氨酸激酶、天冬氨酸β-羟化酶、表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(PAP)；突变的延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(Prosome、Macropain)亚基β型9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由裂点簇区(BCR)和Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abl)(bcr-abl)组成的癌基因融合蛋白；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；肝配蛋白A型受体3(EphA3)、岩藻糖基GM1；唾液酸化Lewis粘附分子(sLe)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；邻乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标志物1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标志物7相关(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原I(STEAP1)；封闭蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRCSD)；IL-15受体(IL-15)；染色体X开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺的六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿母细胞蛋白(uroplakin)2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K9(LY6K)；嗅觉受体51E2(ORS IE2)；TCRγ交替阅读框蛋白(TARP)；Wilms肿瘤蛋白(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-la)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；黑素瘤相关抗原3(MAGE-A3)；黑素瘤相关抗原4(MAGE-A4)；T细胞受体β2链C；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员1A(XAGE1)；促血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌睾丸抗原-1(MADCT-1)；黑素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos-相关抗原1；肿瘤蛋白p53，(p53)；p53突变体；prostein；生存素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳凝素8)、被T细胞1识别的黑素瘤抗原(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶、丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡糖胺转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期素-A1；细胞周期素B1；v-myc禽骨髓细胞瘤病毒癌基因成神经细胞瘤衍生的同源物(MYCN)；Ras同源物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 1B1(CYP IBI)；CCCTC结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节物兄弟因子)、被T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对盒蛋白Pax-5(PAX5)；前顶体素结合蛋白sp32(OY-TES I)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；肽聚糖识别蛋白、滑膜肉瘤、X断点2(SSX2)；终期糖化终产物的受体(RAGE-I)；肾遍在蛋白1(RUI)；肾遍在蛋白2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(muthsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRI)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含有粘蛋白样激素受体样的EGF样模块2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-2(GPC2)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)。在一些实施方案中，靶标是在MHC中呈递的肿瘤相关抗原的表位。

在一些实施方案中，肿瘤抗原选自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纤粘蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、HER1-HER2组合、HER2-HER3组合、HERV-K、HIV-1包膜糖蛋白gp120、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HLA-DR、HLA I类抗原αG、HM1.24、K-Ras GTP酶、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1细胞粘附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配体、NKG2D配体、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶联受体、α胎蛋白(AFP)、血管生成因子、外源同源结合分子(ExoCBM)、癌基因产物、抗叶酸受体、c-Met、癌胚抗原(CEA)、细胞周期素(D1)、肝配蛋白B2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胎儿乙酰胆碱e受体、叶酸结合蛋白、gp100、乙型肝炎表面抗原、Epstein-Barr核抗原1、潜伏膜蛋白1、分泌蛋白BARF1、P2X7嘌呤受体、多配体聚糖-1、κ链、κ轻链、kdr、λ链、活素、黑素瘤相关抗原、间皮素、小鼠双分钟2同源物(MDM2)、粘蛋白16(MUC16)、突变p53、突变ras、坏死抗原、癌胚胎抗原、ROR2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tEGFR、腱生蛋白、P2-Microgiobuiin、Fc受体样5(FcRL5)。

细胞疗法的示例包括但不限于：AMG-119、Algenpantucel-L、Sipuleucel-T、(BPX-501)rivogenlecleucel US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化的同种异体自然杀伤细胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血干细胞、Imilecleucel-T、baltaleucel-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、经FT-1050处理的骨髓干细胞疗法、CD4CARNK-92细胞、SNK-01、NEXI-001、CryoStim、AlloStim、慢病毒转导的huCART内消旋细胞、CART-22细胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T细胞、自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、CSG-005、LAAP T细胞疗法、PD-1敲除T细胞疗法(食管癌/NSCLC)、抗MUC1 CAR T细胞疗法(食管癌/NSCLC)、抗MUC1 CAR T细胞疗法+PD-1敲除T细胞疗法(食管癌/NSCLC)、抗KRASG12D mTCR PBL、抗CD123 CAR T细胞疗法、抗突变新抗原TCR T细胞疗法、肿瘤裂解物/MUC1/生存素加载PepTivator的树突状细胞疫苗、自体树突状细胞疫苗(转移性恶性黑素瘤，真皮内/静脉内)、抗LeY-scFv-CD28-ζCAR T细胞、PRGN-3005、iC9-GD2-CAR-IL-15T细胞、HSC-100、ATL-DC-101、MIDRIX4-LUNG、MIDRIXNEO、FCR-001、PLX干细胞疗法、MDR-101、GeniusVac-Mel4、ilixadencel、同种异体间充质干细胞疗法、romyelocel L、CYNK-001、ProTrans、ECT-100、MSCTRAIL、dilanubicel、FT-516、ASTVAC-2、E-CEL UVEC、CK-0801、同种异体α/βCD3+T细胞和CD19+B细胞耗尽的干细胞(血液病，TBX-1400、HLCN-061、脐带衍生的Hu-PHEC细胞(血液恶性肿瘤/再生障碍性贫血)、AP-011、apceth-201、apceth-301、SENTI-101、干细胞疗法(胰腺癌)、ICOVIR15-cBiTE、CD33HSC/CD33 CAR-T、PLX-免疫、SUBCUVAX、基于CRISPR同种异体γ-δT细胞的基因疗法(癌症)、基于离体CRISPR同种异体健康供体NK细胞的基因疗法(癌症)、基于离体同种异体诱导的多能干细胞衍生的NK细胞的基因疗法(实体瘤)和抗CD20 CAR T细胞疗法(非霍奇金淋巴瘤)。

靶向肿瘤的附加药剂

用于靶向肿瘤的附加药剂包括但不限于：α-甲胎蛋白调节剂，诸如ET-1402和AFP-TCR；炭疽毒素受体1调节剂，诸如抗TEM8 CAR T细胞疗法；TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)，诸如bb-2121(ide-cel)、bb-21217、JCARH125、UCART-BCMA、ET-140、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、ET-140、P-BCMA-101、AUTO-2(APRIL-CAR)、JNJ-68284528；抗CLL-1抗体(参见例如，PCT/US2017/025573)；抗PD-L1-CAR tank细胞疗法，诸如KD-045；抗PD-L1 t-haNK，诸如PD-L1 t-haNK；抗CD45抗体，诸如131I-BC8(lomab-B)；抗HER3抗体，诸如LJM716、GSK2849330；APRIL受体调节剂，诸如抗BCMACAR T细胞疗法，Descartes-011；ADP核糖基环化酶-1/APRIL受体调节剂，诸如双重抗BCMA/抗CD38 CAR T细胞疗法；CART-ddBCMA；B7同源物6，诸如CAR-NKp30和CAR-B7H6；B淋巴细胞抗原CD19，诸如TBI-1501、CTL-119huCART-19T细胞、l iso-cel、JCAR-015US7446190、JCAR-014、JCAR-017(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、阿基仑赛(KTE-C19、)、KTE-X19、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、Ttisagenlecleucel-T(CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的T细胞、装甲CD19/4-1BBL的CAR T细胞疗法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζT细胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110；抗CD19 CAR T细胞疗法(B细胞急性成淋巴细胞性白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia)；抗CD19 CAR T细胞疗法(急性成淋巴细胞性白血病/非霍奇金淋巴瘤，University Hospital Heidelberg)、抗CD19 CAR T细胞疗法(IL-6表达沉默，癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology)、MB-CART2019.1(CD19/CD20)、GC-197(CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T细胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR(CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132(CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、双重抗CD19/抗CD20 CAR T细胞(慢性淋巴细胞性白血病/B细胞淋巴瘤)、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012(CD19/APRIL)、GC-022(CD19/CD22)、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的Tn/mem；UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540；同种异体抗CD19 CART细胞，诸如GC-007G；APRIL受体调节剂；SLAM家族成员7调节剂BCMA-CS1 cCAR；自体树突状细胞肿瘤抗原(ADCTA)，诸如ADCTA-SSI-G；B-淋巴细胞抗原CD20，诸如ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A；表达CD20 CAR的同种异体T细胞，诸如LB-1905；B淋巴细胞抗原CD19/B淋巴细胞抗原22，诸如TC-310；B淋巴细胞抗原22细胞粘附，诸如UCART-22、JCAR-018WO2016090190；NY-ESO-1调节剂，诸如GSK-3377794、TBI-1301、GSK3537142；碳酸酐酶，诸如DC-Ad-GMCAIX；胱天蛋白酶9自杀基因，诸如CaspaCIDe DLI、BPX-501；CCR5，诸如SB-728；CCR5基因抑制剂/TAT基因/TRIM5基因刺激剂，诸如慢病毒载体CCR5shRNA/TRIM5α/TAR诱饵转导的自体CD34阳性造血祖细胞；CDw123，诸如MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123；CD4，诸如ICG-122；CD5调节剂，诸如CD5.28z CART细胞；抗CD22，诸如抗CD22 CART；抗CD30，诸如TT-11；双重抗CD33/抗CLL1，诸如LB-1910；CD40配体，诸如BPX-201、MEDI5083；CD56，诸如同种异体CD56阳性CD3阴性天然杀伤细胞(髓样恶性肿瘤)；CD19/CD7调节剂，诸如GC-197；T细胞抗原CD7调节剂，诸如抗CD7 CAR T细胞疗法(CD7阳性血液恶性肿瘤)；CD123调节剂，诸如UniCAR02-T-CD123；抗CD276，诸如抗CD276 CART；CEACAM蛋白5调节剂，诸如MG7-CART；封闭蛋白6，诸如CSG-002；封闭蛋白18.2，诸如LB-1904；氯毒素，诸如CLTX-CART；EBV靶向，诸如CMD-003；MUC16EGFR，诸如自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞；核酸内切酶，诸如PGN-514、PGN-201；Epstein-Barr病毒特异性T淋巴细胞，诸如TT-10；Epstein-Barr核抗原1/潜膜蛋白1/分泌蛋白BARF1调节剂，诸如TT-10X；Erbb2，诸如CST-102、CIDeCAR；神经节苷脂(GD2)，诸如4SCAR-GD2；γδT细胞，诸如ICS-200；叶酸水解酶1(FOLH1、谷氨酸羧肽酶II、PSMA；NCBI基因ID：2346)，诸如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFβRDN、P-PSMA-101；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)，诸如TT-16、GLYCAR；血红蛋白，诸如PGN-236；肝细胞生长因子受体，诸如抗cMet RNA CAR T；HLA I类抗原A-2α调节剂，诸如FH-MCVA2TCR；HLA I类抗原A-2α/黑素瘤相关抗原4调节剂，诸如ADP-A2M4CD8；HLA抗原调节剂，诸如FIT-001、NeoTCR-P1；人乳头瘤病毒E7蛋白，诸如KITE-439(参见例如，PCT/US2015/033129)；ICAM-1调节剂，诸如AIC-100；免疫球蛋白γFc受体III，诸如ACTR087；IL-12，诸如DC-RTS-IL-12；IL-12激动剂/粘蛋白16，诸如JCAR-020；IL-13α2，诸如MB-101；IL-15受体激动剂，诸如PRGN-3006、ALT-803；白介素-15/Fc融合蛋白(例如，XmAb24306)；重组白介素-15(例如，AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15(例如，NKTR-255)；IL-2，诸如CST-101；干扰素α配体，诸如自体肿瘤细胞疫苗+系统性CpG-B+IFN-α(癌症)；K-Ras GTP酶，诸如抗KRAS G12VmTCR细胞疗法；神经细胞粘附分子L1 L1CAM(CD171)，诸如JCAR-023；潜伏膜蛋白1/潜伏膜蛋白2，诸如Ad5f35-LMPd1-2转导的自体树突状细胞；MART-1黑素瘤抗原调节剂，诸如MART-1F5 TCR工程改造的PBMC；黑素瘤相关抗原10，诸如MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR；黑素瘤相关抗原3/黑素瘤相关抗原6(MAGE A3/A6)，诸如KITE-718(参见例如，PCT/US2013/059608)；间皮素，诸如CSG-MESO、TC-210；粘蛋白1调节剂，诸如ICTCAR-052、Tn MUC-1CAR-T、ICTCAR-053；抗MICA/MICB，诸如CYAD-02；NKG2D，诸如NKR-2；Ntrkr1酪氨酸激酶，诸如JCAR-024；PRAMET细胞受体，诸如BPX-701；前列腺干细胞抗原调节剂，诸如MB-105；Roundabout同源物1调节剂，诸如ATCG-427；肽聚糖识别蛋白调节剂，诸如Tag-7基因修饰的自体肿瘤细胞疫苗；PSMA，诸如PSMA-CAR T细胞疗法(慢病毒载体、去势抵抗性前列腺癌)；SLAM家族成员7调节剂，诸如IC9-Luc90-CD828Z；TGFβ受体调节剂，诸如DNR.NPC T细胞；T淋巴细胞，诸如TT-12；T淋巴细胞刺激剂，诸如ATL-001；TSH受体调节剂，诸如ICTCAR-051；肿瘤浸润性淋巴细胞，诸如LN-144、LN-145；和/或Wilms肿瘤蛋白，诸如JTCR-016、WT1-CTL、ASP-7517。

MCL1细胞凋亡调节因子，BCL2家族成员(MCL1)抑制剂

在各种实施方案中，将如本文所述的抗CD47剂或抗SIRPα剂与MCL1细胞凋亡调节因子(BCL2家族成员)(MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170)的抑制剂组合。MCL1抑制剂的示例包括AMG-176、AMG-397、S-64315和AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037，以及WO2018183418、WO2016033486、WO2019222112和WO2017147410中所述的那些。

细胞因子诱导型含SH2的蛋白(CISH)抑制剂

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与细胞因子诱导型含SH2的蛋白(CISH；CIS；G18；SOCS；CIS-1；BACTS2；NCBI基因ID：1154)的抑制剂组合。CISH抑制剂的示例包括WO2017100861、WO2018075664和WO2019213610中所述的那些。

基因编辑物

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与基因编辑器组合。可以共同施用的例示性基因编辑系统包括但不限于CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统(例如ARCUS)和归巢大范围核酸酶系统。

具有未指定靶标的其他药物

在各个实施方案中，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NAE1抑制剂(例如，培迪司他)进一步与以下各项组合：人免疫球蛋白(10％液体制剂)、Cuvitru(人免疫球蛋白(20％溶液))、左亚叶酸二钠、IMSA-101、BMS-986288、IMUNO BGC Moreau RJ、R-OKY-034F、GP-2250、AR-23、左亚叶酸钙、卟吩姆钠、RG6160、ABBV-155、CC-99282、具有卡莫司汀的聚苯丙生20、酚瑞净(Veregen)、钆塞酸二钠(gadoxetatedisodium)、钆布醇(gadobutrol)、钆特酸葡甲胺(gadoterate meglumine)、钆特醇(gadoteridol)、99mTc-司他比、泊马度胺(pomalidomide)、pacibanil和/或戊柔比星(valrubicin)。

例示的联合疗法

淋巴瘤或白血病联合疗法

一些化学治疗剂适用于治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β-阿理新(alethine)、BMS-345541硼替佐米(PS-341)、苔藓虫素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1H、卡铂、卡非佐米/>卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素(denileukin diftitox)、地塞米松、多西他赛、尾海兔素10、多柔比星、盐酸多柔比星、DT-PACE(地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)、恩扎妥林、阿法依泊汀、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、芬维A胺、非格司亭、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨、FR(氟达拉滨和利妥昔单抗)、格尔德霉素(17AAG)、hyperCVAD(高分次环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)、ICE(异磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺(/>CC-5013)、泊马度胺/>淋巴因子活化的杀伤细胞、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)、奥利默森(oblimersen)、醋酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am(WNIG、Omrix)、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼(PD0332991)、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、派瑞弗辛(perifosin)、泼尼松龙、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、R-CHOP(利妥昔单抗和CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗和CVP)、R-FCM(利妥昔单抗和FCM)、R-ICE(利妥昔单抗和ICE)和R MCP(利妥昔单抗和MCP)、R-罗斯科维汀(R-roscovitine)(塞利西利布(seliciclib)、CYC202)、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、替西罗莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、SAHA(辛二酸胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、维莫非尼维奈托克(ABT-199)。

一种改良方法是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90和碘-131)组合。联合疗法的示例包括但不限于碘-131托西莫单抗钇-90替伊莫单抗/>和/>与CHOP。

可将上述疗法用干细胞移植或治疗补充或者与干细胞移植或治疗组合。治疗程序包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、具有干细胞支持的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非清髓性异基因造血干细胞移植。

非霍奇金淋巴瘤联合疗法

非霍奇金淋巴瘤(NHL)(尤其是B细胞来源的那些)的治疗包括使用单克隆抗体、标准化学疗法方法(例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥、泼尼松龙)，所有任选地包括利妥昔单抗(R)等)、放射免疫疗法以及它们的组合，尤其是抗体疗法与化学疗法的整合。

用于治疗NHL/B细胞癌症的未缀合单克隆抗体的示例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗CD20抗体、鲁米昔单抗(lumiliximab)、抗TNF相关细胞凋亡诱导配体(抗TRAIL)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、加利昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、SGN-40和抗CD74。

用于治疗NHL/B细胞癌症的实验抗体药剂的示例包括奥法木单抗(ofatumumab)、ha20、PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁米昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)和贝伐珠单抗。

NHL/B细胞癌症的化学疗法的标准方案的示例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、R-FCM、R-CVP和R MCP。

NHL/B细胞癌症的放射免疫疗法的示例包括钇-90替伊莫单抗和碘-131托西莫单抗/>

套细胞淋巴瘤联合疗法

套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性治疗包括组合化学疗法，诸如CHOP、hyperCVAD和FCM。这些方案也可以用单克隆抗体利妥昔单抗补充以形成联合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。上述疗法中的任一种可与干细胞移植或ICE组合以治疗MCL。

治疗MCL的替代方法是免疫疗法。一种免疫疗法使用单克隆抗体如利妥昔单抗。另一种使用癌症疫苗，诸如GTOP-99，这些癌症疫苗基于个体患者肿瘤的基因构成。

治疗MCL的改良方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如碘-131托西莫单抗和钇-90替伊莫单抗/>组合。在另一个示例中，/>用于与CHOP顺序治疗。

治疗MCL的其他方法包括自体干细胞移植联合高剂量化学疗法、施用蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(或PS-341)或施用抗血管生成剂诸如沙利度胺，尤其是与利妥昔单抗组合。

另一种治疗方法是与其他化学治疗剂组合施用导致Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化学疗法(诸如奥利默森)的敏感性的药物。

另一种治疗方法包括施用可以导致对细胞生长的抑制甚至细胞死亡的mTOR抑制剂。非限制性示例为西罗莫司、替西罗莫司(CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309(比拉利西布(bimiralisib))、沃塔西布(voxtalisib)、GSK-2126458以及与或其他化学治疗剂组合的替西罗莫司。

已经公开了其他最近的MCL疗法。此类示例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-罗斯科维汀(塞利西利布、CYC202)、苯乙烯基砜、奥巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受体DR4和DR5抗体、替西罗莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、SAHA、沙利度胺、来那度胺(/>CC-5013)和格尔德霉素(17AAG)。

华氏巨球蛋白血症联合疗法

用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的治疗剂包括阿地白介素、阿仑单抗、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人肿瘤来源的HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β-阿理新、硼替佐米苔藓虫素1、布舒凡、坎帕斯-1H、卡铂、卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西他塞、尾海兔素10、盐酸多柔比星、DT-PACE、恩扎妥林、阿法依泊汀、依帕珠单抗(hLL2-抗-CD22人源化抗体)、依托泊苷、依维莫司、芬维A胺、非格司亭、氟达拉滨、依鲁替尼、异磷酰胺、铟-111单克隆抗体MN-14、碘-131托西莫单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴因子活化的杀伤细胞、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体CD19(诸如tisagenlecleucel-T、CART-19、CTL-019)、单克隆抗体CD20、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥利默森、醋酸奥曲肽、Ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、喷司他丁、派瑞弗辛、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非/>辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、托西莫单抗、优库路单抗(ulocuplumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、伏立诺他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1类似肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人源化依帕珠单抗以及它们的任何组合。

用于治疗WM的治疗程序的示例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、干细胞支持下进行骨髓消融、经体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非骨髓消融性同种异体造血干细胞移植。

弥漫性大B细胞淋巴瘤联合疗法

用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗剂包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对WM列出的许多药剂，以及它们的任何组合，诸如ICE和RICE。

慢性淋巴细胞白血病联合疗法

用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗剂的示例包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、针对WM列出的许多药剂以及组合化学疗法和化学免疫疗法，包括以下常见组合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR和FR。

骨髓纤维化联合疗法

骨髓纤维化抑制剂包括但不限于刺猬蛋白(hedgehog)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。刺猬蛋白抑制剂的非限制性示例为萨瑞德吉(saridegib)和维斯莫吉布(vismodegib)。HDAC抑制剂的示例包括但不限于普西司他(pracinostat)和帕比司他(panobinostat)。酪氨酸激酶抑制剂的非限制性示例为来他替尼、博舒替尼、伊马替尼、雷多替尼和卡博替尼。

过度增生性障碍联合疗法

吉西他滨、纳布-紫杉醇和吉西他滨/纳布-紫杉醇可与JAK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂一起使用以治疗过度增生性障碍。

3.给药和时间安排

本文所述的方法包括施用治疗有效量的组合物，例如，治疗有效量的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂和治疗有效量的NAE1抑制剂。

如上所述，组合物以足以基本上消融靶细胞的量施用于患者。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”，其可以提供整体存活率的改善。术语“治疗有效量”是有效改善疾病(例如，本文所述的癌症)的症状的量。治疗有效量可以是“预防有效量”，因为预防可以被认为是治疗。根据患者需要和耐受的剂量和频率，可以单次施用或多次施用所述组合物。用于治疗的具体剂量将取决于哺乳动物的身体状况和医疗病史，以及其他因素，诸如年龄、体重、性别、施用途径、效率等。

在一些实施方案中，组合治疗量的本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂；以及NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂，任选地与本文所述的一种或多种附加治疗剂一起，可以(i)减少患病细胞的数量；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、阻滞、减缓并且优选地阻止患病细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(例如，在一定程度上减缓并且优选地阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤发生和/或复发；并且/或者(vii)在一定程度上缓解与癌症或骨髓增生性疾病相关的症状中的一种或多种。在一些实施方案中，组合治疗量的本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂；以及NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂，任选地与本文所述的一种或多种附加治疗剂一起，可以(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、阻滞、减缓并且优选地阻止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(例如，在一定程度上减缓并且优选地阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤发生和/或复发；并且/或者(vii)在一定程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种。在各种实施方案中，该量足以改善、缓和、减轻和/或延迟癌症的症状中的一种或多种。

“增加”或“增强”量(例如，关于癌细胞增殖或扩增、抗肿瘤反应、癌细胞转移)是指是本文所述的量或水平的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50倍或更多倍(例如，100倍、500倍、1000倍)(包括介于它们之间且大于1之间的所有整数和小数点，例如2.1、2.2、2.3、2.4等)的增加。其还可包括本文所述的量或水平的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少500％或至少1000％的增加。

“降低”或“减少”或“更小”量(例如，关于肿瘤大小、癌细胞增殖或生长)是指是本文所述的量或水平的约1/1.1、1/1.2、1/1.3、1/1.4、1/1.5、1/1.6、1/1.7、1/1.8、1/1.9、1/2、1/2.5、1/3、1/3.5、1/4、1/4.5、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、1/10、1/15、1/20、1/30、1/40或1/50或更低(例如，1/100、1/500、1/1000)(包括介于它们之间且小于1之间的所有分数，例如，1/1.5、1/1.6、1/1.7、1/1.8等)的降低。其还可包括本文所述的量或水平的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少500％或至少1000％的降低。

如本文所用，“抗肿瘤作用”是指可以表现为肿瘤体积减小、肿瘤细胞数目减少、肿瘤细胞增殖减少、转移瘤数目减少、总生存期或无进展生存期延长、预期寿命延长，或者与肿瘤相关的各种生理症状改善的生物学作用。抗肿瘤作用还可以指预防肿瘤的发生或复发，例如，缓解后的复发。

用于治疗癌症的组合药剂的有效剂量取决于许多不同因素而变化，这些因素包括施用的方式、目标部位、患者的生理状态、患者是人还是动物、施用的其他药品，以及治疗是预防性的还是治疗性的。通常，患者是人类，但是也可以治疗非人哺乳动物，例如，伴侣动物(诸如狗、猫、马等)、实验室哺乳动物(诸如非人灵长类动物、兔子、小鼠、大鼠等)等。可以滴定治疗剂量，以优化安全性和功效。

抗CD47抗体的治疗有效剂量可以取决于所使用的具体药剂，但是通常为约10mg/kg体重或更多(例如，约10mg/kg或更多、约15mg/kg或更多、20mg/kg或更多、约25mg/kg或更多、约30mg/kg或更多、约35mg/kg或更多、约40mg/kg或更多、约45mg/kg或更多、约50mg/kg或更多、或约55mg/kg或更多、或约60mg/kg或更多、或约65mg/kg或更多、或约70mg/kg或更多)或者约10mg/kg、约15mg/kg至约70mg/kg(例如，约10mg/kg至约67.5mg/kg、或约10mg/kg、约15mg/kg至约60mg/kg)。

在一些实施方案中，抗CD47抗体的治疗有效剂量为10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg或67.5mg/kg。在一些实施方案中，抗CD47抗体的治疗有效剂量为10mg/kg至60mg/kg。在一些实施方案中，抗CD47抗体的治疗有效剂量为10mg/kg至67.5mg/kg。在一些实施方案中，抗CD47抗体以每kg体重至少10mg-30mg、20mg-30mg、15mg-60mg、30mg-60mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg或60mg抗体的剂量施用。

抗CD47抗体的治疗剂量可以是固定剂量。例如，可以给予固定剂量，而不考虑特定受试者的体重。另选地，可以基于落入特定体重范围(例如，小于或等于100kg的第一范围；或者大于100kg的第二范围)内的特定受试者的体重来给予固定剂量。固定剂量可以为例如1000mg-5000mg、2000mg-4000mg、2000mg-3500mg、2400mg-3500mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3200mg、3300mg、3400mg、3500mg、3600mg、3700mg、3800mg、3900mg、4000mg、4100mg、4200mg、4300mg、4400mg、4500mg、4600mg、4700mg、4800mg、4900mg、5000mg，或者它们的中间mg数。

该方法可以包括将初免剂施用于受试者的步骤，之后是将治疗有效剂量的抗CD47施用于受试者的步骤。在一些实施方案中，施用治疗有效剂量的步骤在开始施用初免剂之后至少约3天(例如，至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天或至少约10天)之后进行。该时间段例如足以使个体的网织红细胞产量增加。在一些实施方案中，抗CD47剂是分离的抗CD47抗体。

治疗有效剂量的抗CD47的施用能够以许多不同的方式实现。在一些情况下，在施用初免剂之后施用两个或更多个治疗有效剂量。治疗有效剂量的适当施用可能需要施用单次剂量，或者可能需要每天一次、半周一次、每周一次、每两周一次、每月一次、每年一次等施用多个剂量。在一些情况下，治疗有效剂量作为两个或更多个浓度递增剂量(即，逐渐增大的剂量)施用，其中(i)所有的剂量都是治疗剂量，或者其中(ii)最初给予一个亚治疗剂量(或者两个或更多个亚治疗剂量)并且通过所述递增实现治疗剂量。作为说明递增浓度(即，逐渐增大的剂量)的一个非限制性示例，治疗有效剂量可以从亚治疗剂量(例如，少于10mg/kg的剂量，例如，5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg的剂量)开始每周施用，并且每个后续剂量可以增加特定增量(例如，增加5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)，或者增加可变增量，直到达到治疗剂量(例如，15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg)为止，此时可停止施用，或者可继续施用一个或多个附加治疗剂量(例如，连续的治疗剂量或递增的治疗剂量，例如，15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg的剂量)。作为说明递增浓度(即，逐渐增大的剂量)的另一个非限制性示例，治疗有效剂量可以从一个或多个相对较低的治疗剂量(例如，10mg/kg、15mg/kg或30mg/kg的剂量)开始每周施用，并且每个后续剂量可以增加特定增量(例如，增加10mg/kg或15mg/kg)，或者增加可变增量，直到达到相对较高的治疗剂量(例如，30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg、100mg/kg等)为止，此时可停止施用，或者可继续施用(例如，一个或多个连续的治疗剂量或递增的治疗剂量，例如，30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg、100mg/kg等剂量)。在各种实施方案中，更频繁地施用相对较低的治疗剂量(例如每周(Q1W)施用两个或更多个15mg/kg剂量，或者每两周(Q2W)施用两个或更多个30mg/kg剂量)，并且不那么频繁地施用相对较高的治疗剂量(例如每3周(Q3W)施用两个或更多个45mg/kg剂量，或者每月或每4周(Q4W)施用两个或更多个60mg/kg剂量)。在一些实施方案中，治疗有效剂量的施用可以是连续输注，并且该剂量可以随时间推移而改变(例如，递增)。

达到和/或维持所施用组合物的特定血清水平所需的剂量与剂量之间的时间量成正比，并且与所施用的剂量的数量成反比。因此，随着给药频率增加，所需的剂量减少。本领域的普通技术人员将容易理解和实践对给药策略的优化。示例性的治疗方案需要每两周一次或每月一次或每3至6个月一次施用。本文所述的治疗实体通常多次施用。单次剂量之间的间隔可以是每周、每月或每年。间隔也可以是不规则的，如通过测量患者中的治疗实体的血液水平所指示的。另选地，本文所述的治疗实体可以作为缓释制剂施用，在这种情况下，以较低的频率施用。剂量和频率根据多肽在患者中的半衰期而变化。在一些实施方案中，每个单剂量之间的间隔是一周。在一些实施方案中，每个单剂量之间的间隔是两周。在一些实施方案中，每个单剂量之间的间隔是三周。在一些实施方案中，每个单剂量之间的间隔是四周。在一些实施方案中，每个单剂量的抗CD47抗体之间的间隔是一周。在一些实施方案中，每个单剂量的抗CD47抗体之间的间隔是两周。在一些实施方案中，每个单剂量的抗CD47抗体之间的间隔是三周。在一些实施方案中，每个单剂量的抗CD47抗体之间的间隔是四周。在一些实施方案中，每个单剂量的莫洛利单抗之间的间隔是一周。在一些实施方案中，每个单剂量的莫洛利单抗之间的间隔是两周。在一些实施方案中，每个单剂量的莫洛利单抗之间的间隔是三周。在一些实施方案中，每个单剂量的莫洛利单抗之间的间隔是四周。

“维持剂量”是旨在作为治疗有效剂量的剂量。例如，在确定治疗有效剂量的实验中，可以对不同受试者施用多个不同的维持剂量。因此，一些维持剂量可以是治疗有效剂量，而其他维持剂量可以是亚治疗剂量。

在预防性应用中，可以在较长的时间段内以相对不频繁的间隔施用相对低的剂量。一些患者在余生中继续接受治疗。在其他治疗应用中，有时使用相对短间隔的相对高剂量，直到疾病的进展减少或终止，并且优选地直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以对患者施用预防性方案。

CD47或SIRPα结合剂的初始剂量(包括但不限于初免剂量)可在输注后立即导致贫血或血凝一段时间。不受理论的约束，据信多价CD47或SIRPα结合剂的初始剂量可以引起与该结合剂结合的RBC的交联。在某些实施方案中，将CD47或SIRPα结合剂以初始剂量，并且任选地以后续剂量，在一定时间段内并且/或者以一定的浓度输注给患者，该时间段和/或浓度降低其中存在高局部浓度的RBC和该结合剂的血液微环境的可能性。

术语“初免剂量”或如本文所用，是指抗CD47抗体的以下剂量：其对受试者进行初免以便施用治疗有效剂量的抗CD47抗体，使得该治疗有效剂量不会导致RBC严重损失(血细胞比容降低或血红蛋白减少)。抗CD47抗体的具体的适当初免剂量可以根据所使用药剂的性质和许多受试者特异性因素(例如，年龄、体重等)而变化。抗CD47抗体的合适的初免剂量的示例包括约0.5mg/kg至约5mg/kg、约0.5mg/kg至约4mg/kg、约0.5mg/kg至约3mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约4mg/kg、约1mg/kg至约3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg。在一些实施方案中，初免剂量优选地为1mg/kg。

在本文所述方法的一些实施方案中，抗CD47抗体作为以下范围内的初免剂量施用于受试者：约0.5mg至约10mg，例如约0.5至约5mg/kg的抗体，任选地4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg或1mg/kg的抗体。在一些实施方案中，抗CD47抗体作为以下范围内的治疗剂量施用于受试者：约20mg/kg至约67.5mg/kg的抗体，任选地15mg/kg至60mg/kg的抗体，任选地30mg/kg至60mg/kg的抗体，任选地15mg/kg的抗体、20mg/kg的抗体、30mg/kg的抗体、45mg/kg的抗体、60mg/kg的抗体或67.5mg/kg的抗体。

抗CD47抗体的初免剂量可以是固定初免剂量。例如，可以给予固定初免剂量，而不考虑特定受试者的体重。另选地，可以基于落入特定体重范围(例如，小于或等于100kg的第一范围；或者大于100kg的第二范围)内的特定受试者的体重来给予固定初免剂量。固定初免剂量可以为例如10mg-200mg、50mg-100mg、80mg-800mg、80mg-400mg、80mg-200mg、70mg-90mg、75mg-85mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、240mg、300mg、320mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，或者它们的中间mg数。

在一些实施方案中，提供了有效初免剂量的莫洛利单抗，其中对人类的有效初免剂量为约1mg/kg，例如，至少约0.5mg/kg至最高不超过约5mg/kg；至少约0.75mg/kg至最高不超过约1.25mg/kg；至少约0.95mg/kg至最高不超过约1.05mg/kg；并且可为约1mg/kg。

在一些实施方案中，CD47或SIRPα结合剂的初始剂量在至少约2小时、至少约2.5小时、至少约3小时、至少约3.5小时、至少约4小时、至少约4.5小时、至少约5小时、至少约6小时或更长时间的时期内输注。在一些实施方案中，初始剂量在约2.5小时至约6小时；例如约3小时至约4小时的时间段内输注。在一些此类实施方案中，输注物中药剂的剂量为约0.05mg/ml至约0.5mg/ml；例如，约0.1mg/ml至约0.25mg/ml。

在其他实施方案中，CD47或SIRPα结合剂的初始剂量(例如，初免剂量)通过连续融合(例如，作为渗透泵、递送贴剂等)施用，其中该剂量在至少约6小时、至少约12小时、至少约24小时、至少约2天、至少约3天的时期内施用。许多此类系统在本领域中是已知的。例如，DUROS技术提供了由活塞隔开的双隔室系统。隔室之一包括渗透动力系统，该渗透动力系统特别地配制有过量的固体NaCl，使得其在整个递送期中保持存在并且导致恒定的渗透梯度。该隔室还包括在一端的半透膜，水通过该半透膜被吸入渗透动力系统中，并且在组织水与渗透动力系统之间建立大且恒定的渗透梯度。另一个隔室包括药物溶液和孔，药物由于渗透梯度从该孔释放。这有助于在植入人体时提供部位特异性和全身性的药物递送。优选的植入部位是在上臂内侧皮下放置。

在施用初免剂并且允许经过有效地使网织红细胞产量增加的一段时间之后，施用治疗剂量的抗CD47或抗SIRPα剂。治疗剂量能够以多种不同的方式施用。在一些实施方案中，在施用初免剂之后施用两个或更多个治疗有效剂量，例如，以每周给药时间表。在一些实施方案中，治疗有效剂量的抗CD47剂作为两个或更多个浓度递增剂量施用，在其他情况下剂量是相等的。初免剂量后血凝集减少。

抗SIRPα抗体的治疗有效剂量可取决于所使用的具体药剂，但通常为约10mg或更多，例如，约30mg、50mg、100mg、200mg、400mg或800mg或更多。抗SIRPα抗体(例如，不带Fc效应子功能)的多次施用可以在延长的时间段内，例如，在1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月内，以规则间隔，例如，每2周(Q2W)、每3周(Q3W)、每4周(Q4W)进行。

关于NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂(例如，培迪司他)的给药，在一些实施方案中，培迪司他以10mg/m²至50mg/m²、例如，10mg/m²、15mg/m²、20mg/m²、25mg/m²或50mg/m²范围内的一个或多个剂量施用。

低甲基化剂的治疗有效剂量可以为10mg/kg至150mg/kg。在一些实施方案中，低甲基化剂的治疗有效剂量为10mg/kg-20mg/kg、20mg/kg-30mg/kg、30mg/kg-40mg/kg、40mg/kg-50mg/kg、50mg/kg-60mg/kg、60mg/kg-70mg/kg、75mg/kg、70mg/kg-80mg/kg、80mg/kg-90mg/kg、90mg/kg-100mg/kg、100mg/kg-110mg/kg、110mg/kg-120mg/kg、120mg/kg-130mg/kg、130mg/kg-140mg/kg或140mg/kg-150mg/kg。在一些实施方案中，低甲基化剂的治疗有效剂量为约10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg或150mg/kg。

阿扎胞苷的治疗有效剂量可以为10mg/kg至150mg/kg。在一些实施方案中，阿扎胞苷的治疗有效剂量为10mg/kg-20mg/kg、20mg/kg-30mg/kg、30mg/kg-40mg/kg、40mg/kg-50mg/kg、50mg/kg-60mg/kg、60mg/kg-70mg/kg、75mg/kg、70mg/kg-80mg/kg、80mg/kg-90mg/kg、90mg/kg-100mg/kg、100mg/kg-110mg/kg、110mg/kg-120mg/kg、120mg/kg-130mg/kg、130mg/kg-140mg/kg或140mg/kg-150mg/kg。在一些实施方案中，阿扎胞苷的治疗有效剂量为约10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg或150mg/kg。在一些实施方案中，阿扎胞苷的治疗有效剂量为75mg/kg。在一些实施方案中，阿扎胞苷以至少75mg/m²的剂量施用。

在一些实施方案中，以组合的协同量施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂。如本文所用，“组合的协同量”是指第一量(例如，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂的量)与第二量(例如，NAE1抑制剂的量)的总和，其导致协同效果(即，大于加和效果的效果)。因此，本文可互换使用的术语“协同作用”、“协同性”、“协同”、“组合的协同量”和“协同治疗效果”是指组合施用的化合物的测量效果，其中该测量效果大于作为单一药剂单独施用的每种化合物的单独效果的总和。

抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NAE1抑制剂的共同施用可以允许较低剂量的一种或两种治疗剂。在实施方案中，协同量可以是当与NAE1抑制剂分开使用时抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂的量的约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在实施方案中，协同量可以是当与抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂分开使用时NAE1抑制剂的量的约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。

剂量和频率可以根据治疗剂在患者中的半衰期而变化。本领域的技术人员应当理解，此类指导方针将针对以下过程中的活性剂的分子量进行调整：例如，抗体片段的使用中、抗体偶联物的使用中、SIRPα试剂的使用中、可溶性CD47肽的使用中等。对于局部施用(例如，鼻内、吸入等)，或者对于全身施用(例如，肌内(i.m.)、腹膜内(i.p.)、静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)、瘤内、颅内等)，剂量也可以变化。在一些实施方案中，同时施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NAE1抑制剂。在一些实施方案中，依次施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NAE1抑制剂。例如，本文所述的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂可在施用NAE1抑制剂的数秒、数分钟、数小时或数天内施用。在一些实施方案中，首先施用单位量的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂，然后在数秒、数分钟、数小时或数天内施用单位量的NAE1抑制剂。另选地，首先施用单位量的NAE1抑制剂，然后在数秒、数分钟、数小时或数天内施用单位量的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂。在其他实施方案中，首先施用单位量的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂，然后在数小时的时间段(例如，1小时至12小时、1小时至24小时、1小时至36小时、1小时至48小时、1小时至60小时、1小时至72小时)后施用单位剂量的NAE1抑制剂。在又一些实施方案中，首先施用单位剂量的NAE1抑制剂，然后在数小时的时间段(例如，1小时至12小时、1小时至24小时、1小时至36小时、1小时至48小时、1小时至60小时、1小时至72小时)后施用单位剂量的抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂。

4.接受治疗的条件

提供了在受试者中治疗癌症、改善癌症、减轻癌症、或预防或延缓癌症复发或转移的方法，该方法包括向该受试者施用：(a)抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂；和(b)NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂。

如本文所使用的，“治疗”是用于获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。例如，有益或期望的临床结果可以包括以下中的一项或多项：(i)减少由疾病引起的一种或多种症状；(ii)减轻疾病的程度，稳定疾病(例如，预防或延缓疾病的恶化)；(iii)预防或延缓疾病的扩散(例如，转移)；(iv)预防或延缓疾病的发生或复发，延缓或减缓疾病的进展；(v)改善疾病状态，提供疾病的缓解(无论是部分缓解还是全部缓解)，降低治疗疾病所需的一种或多种其他药品的剂量；(vi)延缓疾病的进展，提高生活质量，和/或(vii)延长生存期。有益或期望的临床结果可在已接受本文所述方法或治疗的更多患者或受试者中观察到。

“预防”意指对疾病或病症(即，癌症)的任何治疗(即，药品、药物、治疗法)，使疾病或病症的临床症状不再发展。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人类)。

“延缓”癌症的发展意指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓疾病的发展。延缓可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或正在治疗的受试者。对本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延缓实际上可涵盖预防，因为个体没有发展出疾病。“延缓”癌症发展的方法是在给定时间范围内降低疾病发展的可能性和/或在给定时间范围内降低疾病程度的方法(与不使用该方法相比)。此类比较通常基于使用统计学上数量显著的受试者的临床研究。疾病发展能够使用标准方法(诸如常规物理检查、抽血、乳房X线照相术、成像或活组织检查)进行检测。发展还可指最初可能无法检测到的疾病进展，并且包括发生、复发和发作。

术语“改善”是指治疗疾病状态(例如，癌症疾病状态)的任何治疗上有益的结果，包括预防、减轻其严重性或进展、缓解或治愈。

在一些实施方案中，受试者患有造血障碍。造血障碍包括血癌、血液癌前病变、血液障碍、血液发育不良、血液过度增殖性障碍、血液系统癌症、血液恶性肿瘤、血液系统障碍、白血病、白血病前期、急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、克隆性造血(CH)、潜质未定的克隆性造血(CHIP)、年龄相关的克隆性造血(ARCH)、意义未明的特发性血细胞减少症(ICUS)和意义未明的克隆性血细胞减少症(CCUS)。造血障碍可以包括含有一个或多个p53突变的血癌或血液癌前病变。造血障碍可以是血癌。造血障碍可以是AML。造血障碍可以是MDS。

用本文所述的抗CD47剂或抗SIRPα剂对患有MDS的受试者进行选择和治疗可以基于受试者的风险分层。观察到超过80％的MDS受试者出现细胞遗传学异常，包括易位或非整倍体(参见Greenberg等人,Myelodysplastic Syndromes，第2.2017版,NCCN ClinicalPractice Guidelines in Oncology.JNatl Compr Canc Netw.15(1):60-87,2017，该文献据此全文以引用方式并入)。国际预后评分系统(IPSS)或修订的IPSS(R-IPSS)是最常见的MDS分类系统(参见Dotson和Lebowicz.Myelodysplastic Syndrome.In:StatPearls[Internet].Treasure Island(FL):StatPearls Publishing；2020.可从以下网址获得：www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534126/，该文献据此全文以引用方式并入)。

IPSS可以用于对受试者的MDS风险水平进行分类，以便用本文所述的抗CD47剂或抗SIRPα剂进行治疗。IPSS基于骨髓中母细胞的百分比、核型和血细胞减少的细胞谱系数量对患者风险进行分层。预后良好的核型可以包括正常核型、-Y、缺失5q或缺失20q。预后不良的核型可以包括复杂的细胞遗传学(例如，多于三个异常)或7号染色体异常。所有其他核型可以被分类为中风险。基于这些发现，可以计算得分以确定低风险、中1风险、中2风险或高风险的风险得分。在一些实施方案中，受试者被分类为患有低风险MDS。在一些实施方案中，受试者被分类为患有中1风险MDS。在一些实施方案中，受试者被分类为患有中2风险MDS。在一些实施方案中，受试者被分类为患有高风险MDS。

R-IPSS可以用于对受试者的MDS风险水平进行分类，以便用本文所述的抗CD47剂或抗SIRPα剂进行治疗。较新的R-IPSS基于细胞遗传学、母细胞百分比对患者风险进行分层，并对中性粒细胞绝对计数、血红蛋白值和血小板值进行单独评分。R-IPSS可以用于将受试者分层成五类中的一类：非常好、良好、中风险、高风险和极高风险。在一些实施方案中，受试者被分类为具有非常好的MDS预后。在一些实施方案中，受试者被分类为具有良好的MDS预后。在一些实施方案中，受试者被分类为具有MDS中风险。在一些实施方案中，受试者被分类为具有MDS高风险。在一些实施方案中，受试者被分类为具有MDS极高风险。

在各个实施方案中，受试者患有B细胞血液恶性肿瘤，例如，CD20+癌症，惰性或侵袭性淋巴瘤，例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(包括复发性或难治性)、滤泡性淋巴瘤(FL)(包括复发性、难治性或无症状性)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括复发性或难治性)、边缘区淋巴瘤(例如，淋巴结外边缘区淋巴瘤)、套细胞淋巴瘤(MCL)(包括复发性或难治性)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性白血病(包括复发性或难治性)、华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、双重打击淋巴瘤(例如，具有MYC和BCL2或BCL6重排中的一者或两者的高级B细胞淋巴瘤)、myc重排淋巴瘤、未分类B细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(ALL)(例如，费城染色体阴性急性淋巴母细胞性白血病)，或移植后淋巴细胞增生性疾病(PTLD)。在一些实施方案中，受试者患有低弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，例如，原发性或转化性DLBCL，或者活化B细胞(ABC)、生发中心B细胞(GCB)或非生发中心B细胞(非GCB)DLBCL。在一些实施方案中，受试者患有NHL，例如，以下中的一者或两者：(i)低级或高风险NHL，或者(ii)滤泡性(例如，大体积、非大体积或晚期滤泡性)或非滤泡性NHL。在一些实施方案中，受试者患有复发性或难治性形式的B细胞血液恶性肿瘤。

本文提供了治疗患有CD20+癌症的个体或者减小受试者中的这种癌症的大小的方法，包括：将治疗有效量的抗CD47抗体施用于该受试者；以及任选地将治疗有效量的至少一种附加药剂(诸如抗CD20剂)施用于该受试者。

在一些实施方案中，CD20+癌症是B细胞癌症。在一些实施方案中，受试者患有B细胞血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，CD20+癌症是惰性或侵袭性淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者患有复发性或难治性形式的B细胞癌症。B细胞癌症可以包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中，NHL是低级NHL或高风险NHL。在一些实施方案中，NHL是滤泡性(例如，大体积、非大体积或晚期滤泡性)或非滤泡性NHL。NHL可以包括惰性淋巴瘤。惰性淋巴瘤可以包括滤泡性淋巴瘤(FL)。惰性淋巴瘤可以包括边缘区淋巴瘤。NHL可以包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。NHL还可以包括DLBCL亚型，诸如从头DLBCL或转化性DLBCL。DLBCL可以来自不同来源的细胞，包括活化B细胞、生发中心B细胞和双重打击淋巴瘤。CD20+癌症可以包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(包括复发性或难治性)、滤泡性淋巴瘤(FL)(包括复发性、难治性或无症状性)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括复发性或难治性)、边缘区淋巴瘤(例如淋巴结外边缘区淋巴瘤)、套细胞淋巴瘤(MCL)(包括复发性或难治性)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性白血病(包括复发性或难治性)、华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、双重打击淋巴瘤(例如，具有MYC和BCL2或BCL6重排中的一者或两者的高级B细胞淋巴瘤)、myc重排淋巴瘤、未分类B细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(ALL)(例如，费城染色体阴性急性淋巴母细胞性白血病)，或移植后淋巴细胞增生性疾病(PTLD)。给定的CD20+癌症亚型(诸如本文所公开的那些)可以基于组织病理学、流式细胞术、分子分类、一种或多种等效测定或者它们的组合进行分类。CD20+癌症可以包括双重打击淋巴瘤(例如，具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级C细胞淋巴瘤)。CD20+癌症可以包括myc重排淋巴瘤。

在一些实施方案中，受试者患有实体瘤。在各个实施方案中，实体瘤源自具有增加的CD47细胞表面表达的原发性恶性肿瘤，例如，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、平滑肌肉瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在各种实施方案中，癌症或肿瘤是恶性的和/或转移性的。在各种实施方案中，受试者患有选自由以下项组成的组的癌症：上皮肿瘤(例如癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、鳞状上皮内瘤形成)、腺肿瘤(例如腺癌、腺瘤、腺肌瘤)、间充质或软组织肿瘤(例如肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、皮肤纤维肉瘤、神经纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、血管肉瘤、血管粘液瘤、平滑肌瘤、软骨瘤、软骨肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、上皮样血管内皮瘤、Spitz肿瘤、滑膜肉瘤)和淋巴瘤。

含有癌细胞(其增殖通过组合施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)；以及NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂(例如，培迪司他)得到减少或抑制)的组织的示例包括但不限于乳腺癌、前列腺、脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、皮肤、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、甲状旁腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、喉咙、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。

在各种实施方案中，受试者患有选自由以下项组成的组的组织或器官中或者源自选自由以下项组成的组的组织或器官的实体瘤：

·骨骼(例如釉质瘤、动脉瘤样骨囊肿、血管肉瘤、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、去分化软骨肉瘤、内生软骨瘤、上皮样血管内皮瘤、骨纤维结构不良、骨巨细胞瘤、血管瘤和相关病变、成骨细胞瘤、骨软骨瘤、骨肉瘤、骨样骨瘤、骨瘤、骨膜软骨瘤、硬纤维瘤、尤文肉瘤)；

·嘴唇和口腔(例如牙源性成釉细胞瘤、口腔白斑、口腔鳞状细胞癌、原发性口腔黏膜黑素瘤)；唾液腺(例如多形性唾液腺腺瘤、唾液腺腺样囊性癌、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺沃辛瘤)；

·食道(例如巴雷特食道症、发育异常和腺癌)；

·胃肠道，包括胃(例如胃腺癌、原发性胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、转移沉积、胃癌、胃肉瘤、神经内分泌癌、胃原发性鳞状细胞癌、胃腺棘皮癌)、肠和平滑肌(例如静脉内平滑肌瘤)、结肠(例如结直肠腺癌)、直肠、肛门；

·胰腺(例如浆液性肿瘤，包括微囊性或大囊性浆液性囊腺瘤、实体浆液性囊腺瘤、Von Hippel-Landau(VHL)相关的浆液性囊性肿瘤、浆液性囊腺癌；粘液性囊性肿瘤(MCN)、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、导管内嗜酸瘤细胞乳头状肿瘤(IOPN)、导管内管状肿瘤、囊性腺泡肿瘤(包括腺泡细胞囊腺瘤、腺泡细胞囊腺癌)、胰腺癌、浸润性胰腺导管腺癌(包括管状腺癌、腺鳞癌)、胶样癌、髓样癌、肝样癌、印戒细胞癌、未分化癌、具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、腺泡细胞癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌微腺瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、神经内分泌癌(NEC)(包括小细胞或大细胞NEC)、胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血清素产生NET、生长抑素瘤、VIPoma、实性假乳头状瘤(SPN)、胰母细胞瘤)；

·胆囊(例如，胆囊癌和肝外胆管、肝内胆管癌)；

·神经内分泌腺(例如肾上腺皮质腺癌、类癌、嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤)；

·甲状腺(例如间变性(未分化)癌、髓样癌、嗜酸瘤细胞肿瘤、乳头状癌、腺癌)；

·肝(例如腺瘤、组合肝细胞和胆管癌、纤维板层癌、肝母细胞癌、肝细胞癌、间充质嵌套基质上皮肿瘤、未分化癌；肝细胞癌、肝内胆管癌、胆管囊腺癌、上皮样血管内皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、横纹肌肉瘤、孤立性纤维瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤、癌肉瘤、横纹肌样瘤)；

·肾(例如ALK重排肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、透明细胞肉瘤、后肾腺瘤、后肾腺纤维瘤、粘液管状和梭形细胞癌、肾瘤、肾胚细胞瘤(Wilms瘤)、乳头状腺瘤、乳头状肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤、肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、集合管癌)；

·乳腺(例如浸润性导管癌，包括但不限于腺泡细胞癌、腺样囊性癌、大汗腺癌、筛状癌、富含糖原的/透明细胞炎性癌、富含脂质的癌、髓样癌、化生性癌、微乳头状癌、粘液癌、神经内分泌癌、嗜酸细胞癌、乳头状癌、皮脂腺癌、分泌乳腺癌、管状癌；小叶癌，包括但不限于多形性癌、印戒细胞癌)；

·腹膜(例如间皮瘤；原发性腹膜癌)；

·女性性器官组织，包括卵巢(例如，绒毛膜癌、上皮细胞瘤、生殖细胞瘤、性索-间质肿瘤)、输卵管(例如，浆液性腺癌、粘液性腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、müllerian肿瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖细胞瘤、绒毛膜癌、滋养叶瘤)、子宫(例如，宫颈癌、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、上皮内癌(EIC)、子宫内膜癌(例如，子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、粘液癌、鳞状细胞癌、移行癌、小细胞癌、未分化癌、间充质瘤)、平滑肌瘤(例如，子宫内膜间质结节、平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤(ESS)、间充质肿瘤)、混合上皮和间充质肿瘤(例如，腺纤维瘤、癌纤维瘤、腺肉瘤、癌肉瘤(恶性混合中胚层肉瘤-MMMT))、子宫内膜基质肿瘤、子宫内膜恶性米勒氏混合肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤(部分水泡状胎块、完全水泡状胎块、侵袭性水泡状胎块、胎盘部位肿瘤))、外阴、阴道；

·男性性器官组织，包括前列腺、睾丸(例如生殖细胞肿瘤、精母细胞性精原细胞瘤)、阴茎；

·膀胱(例如鳞状细胞癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌)；

·脑(例如胶质瘤(例如星形细胞瘤(包括非浸润性、低级、间变性)、成胶质细胞瘤；少突神经胶质瘤、室管膜细胞瘤)、脑膜瘤、神经节神经胶质瘤)；施万细胞瘤(神经鞘瘤)、颅咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、缓性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、垂体肿瘤；

·眼睛(例如视网膜细胞瘤、视网膜母细胞瘤、眼黑素瘤、脉络膜恶性黑素瘤、虹膜错构瘤)；

·头颈部鳞状细胞癌(例如，鼻咽癌、内淋巴囊肿瘤(ELST)、表皮样癌、喉癌(包括鳞状细胞癌(SCC))(例如，声门癌、声门上喉癌、声门下喉癌、贯声门癌)、原位癌、疣状血管瘤、梭形细胞和基底细胞SCC、未分化癌、喉腺癌、腺样囊性癌、神经内分泌癌、喉肿瘤)、头颈副神经节瘤(例如颈动脉体瘤、颈鼓室瘤、迷走神经瘤)；

·胸腺(例如胸腺瘤)；

·心脏(例如心脏粘液瘤)；

·肺(例如小细胞癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)(包括鳞状细胞癌(SCC))、腺癌和大细胞癌)、类癌(典型或非典型)、癌肉瘤、肺母细胞瘤、巨细胞癌、梭形细胞癌、胸膜肺母细胞瘤)；

·淋巴(例如淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、缓性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL，Epstein-Barr病毒(EBV)相关淋巴组织增生性疾病，包括B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤(例如Burkitt淋巴瘤；大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、缓性B细胞淋巴瘤、低级B细胞淋巴瘤、纤维蛋白相关弥漫性大细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；浆母细胞性淋巴瘤；鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；滤泡性T细胞淋巴瘤；系统性T细胞淋巴瘤)、淋巴管平滑肌瘤病)；

·中枢神经系统(CNS)(例如胶质瘤，包括星形细胞肿瘤(例如毛细胞性星形细胞瘤、液样星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、胖细胞型星形细胞瘤、原生质星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤)、胶质母细胞瘤(例如巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、多形性成胶质细胞瘤)和脑胶质瘤病)、少突胶质细胞肿瘤(例如少突胶质细胞瘤、间变性少枝胶质细胞瘤)、少突星形细胞肿瘤(例如少突星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤)、室管膜肿瘤(例如室下膜瘤、黏液乳头型室管膜瘤、室管膜瘤(例如细胞型、乳头状型、透明细胞型、伸长细胞型)、间变性室管膜瘤)、视神经胶质瘤和非胶质瘤(例如脉络丛肿瘤、神经元和混合神经元-胶质肿瘤、松果体区肿瘤、胚胎性肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、垂体腺瘤、颅骨和椎旁神经肿瘤、星状区肿瘤)；神经纤维瘤、脑膜瘤、外周神经鞘肿瘤、外周成神经细胞肿瘤(包括但不限于成神经细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经节瘤)、三染色体细胞19室管膜瘤)；

·神经内分泌组织(例如副神经节系统，包括肾上腺髓质素(嗜铬细胞瘤)和肾上腺外副神经节((肾上腺外)副神经节瘤)；

·皮肤(例如，透明细胞汗腺瘤、皮肤良性纤维组织细胞瘤、圆柱瘤、汗腺瘤、黑素瘤(包括皮肤黑素瘤、粘膜黑素瘤)、基底细胞癌、毛母质瘤、Spitz肿瘤)；以及

·软组织(例如侵袭性血管粘液瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、血管纤维瘤、血管瘤样纤维性组织细胞瘤、滑膜肉瘤、双相滑膜肉瘤、透明细胞肉瘤、隆突性皮纤维肉瘤、硬纤维型纤维瘤、小圆细胞性肿瘤、促结缔织增生小圆细胞性肿瘤、弹性纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肿瘤/原始神经外胚层肿瘤(PNET)、骨外黏液样软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、椎旁肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤肿瘤、脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、纤维黏液样肉瘤、淋巴血管平滑肌瘤、恶性肌上皮瘤、软质部分的恶性黑素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液炎性纤维母细胞肉瘤、未分化肉瘤、周皮细胞瘤、横纹肌肉瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、软组织平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好型脂肪肉瘤。

5.试剂盒

本文还描述了试剂盒，其包含一种或多种单位剂量的活性剂，例如，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)和NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂(例如，培迪司他)，及其制剂，如本文所述，以及使用说明书。在各个实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂以及NAE1抑制剂可以在相同或不同的容器中。试剂盒还可以含有至少一种附加试剂，例如，低甲基化剂(例如，阿扎胞苷)。试剂盒通常包括指示试剂盒内容物的预期用途的标签。术语“标签”包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的，或者以其他方式伴随试剂盒的任何书面材料或记录材料。

在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)和NAE1抑制剂(例如，培迪司他)中的一者或两者以剂型(例如，治疗有效剂型)提供。在一些实施方案中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)和NAE1抑制剂(例如，培迪司他)中的一者或两者以两种或更多种不同剂型(例如，两种或更多种不同的治疗有效剂型)提供。在试剂盒的上下文中，抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂(例如，莫洛利单抗)和NAE1抑制剂(例如，培迪司他)中的一者或两者可以以液体或以任何方便的包装(例如，棒状包装、药剂包装等)出售的形式提供。

在各个实施方案中，本发明的试剂盒包括引物剂(例如，红细胞生成刺激剂(ESA))和抗CD47剂。在一些实施方案中，试剂盒包括两种或更多种引物剂。在一些实施方案中，试剂盒包括两种或更多种抗CD47剂。在一些实施方案中，初免剂以剂型(例如，初免剂型)提供。在一些实施方案中，初免剂以两种或更多种不同的剂型(例如，两种或更多种不同的初免剂型)提供。

除了上述组分之外，主题试剂盒还可以包括(在某些实施方案中)用于实施主题方法的说明。这些说明能够以多种形式存在于主题试剂盒中，其中的一种或多种可以存在于该试剂盒中。这些说明可以存在的一种形式是作为以下印刷信息：在合适的介质或基底(例如，其上印刷该信息的一张或多张纸)上的印刷信息、在试剂盒的包装材料中的印刷信息、在包装说明书中的印刷信息等。这些指令的另一种形式是其上已记录该信息的计算机可读介质，例如，磁盘、光盘(CD)、闪存驱动器等。这些说明可以存在的又一种形式是可以经由互联网使用以访问在远程站点处的信息的网站地址。

实施例

提供以下实施例以说明而非限制权利要求。

实施例1

NAE1 SMI与莫洛利单抗的组合增强了急性骨髓性白血病(AML)细胞的吞噬消除

设计该研究以评价NAE1小分子抑制剂(NAE1 SMI)与莫洛利单抗的组合是否可以增加白血病细胞的体外和体内消除。

首先，为了证实NAE1 SMI对白血病癌细胞的治疗效果，将人急性骨髓性白血病(AML)细胞(U937)与渐增剂量的NAE1 SMI一起温育。与NAE1 SMI的已知效果一致，在该研究中证实了NAE1 SMI对U937 AML细胞的剂量依赖性生长抑制(图1)。

接下来，为了评价NAE1 SMI与莫洛利单抗的组合是否可以增加白血病细胞的体外消除，进行了吞噬测定。在存在莫洛利单抗或IgG对照的情况下，将预先暴露于或未预先暴露于NAE1 SMI的U937 AML细胞与源自5个人供体的巨噬细胞一起温育。与结论一致，与单独使用任一药剂的处理相比，莫洛利单抗与NAE1 SMI的组合以剂量依赖性方式增强了U937AML细胞的吞噬作用(图2)。

为了评价NAE1 SMI与莫洛利单抗的组合是否能够增加白血病细胞的体内消除，在移植有U937 AML细胞的小鼠中进行治疗研究。除了NAE1SMI之外，还将适用于AML的阿扎胞苷、低甲基化剂和化学治疗剂包括在该研究中，因为先前已经确定阿扎胞苷在与莫洛利单抗组合时增强AML细胞的消除(Chao等人,Front Oncol(2020)9:1380)。在癌细胞移植和确认植入后，将小鼠随机分成7个治疗组：(1)媒介物对照，(2)阿扎胞苷，(3)NAE1 SMI，(4)莫洛利单抗，(5)阿扎胞苷+莫洛利单抗，(6)NAE1 SMI+莫洛利单抗，(7)阿扎胞苷+NAE1 SMI。与先前的研究一致(Chao等人，同上)，氮杂胞苷与莫洛利单抗的组合在所有小鼠中诱导了持久的癌症缓解，而与媒介物对照相比，单独用氮杂胞苷或莫洛利单抗治疗最初确实减慢了肿瘤生长，但未能停止癌症进展。与结论一致，NAE1 SMI与莫洛利单抗的组合确实在大多数小鼠(6/8)中诱导了持久的癌症缓解并且在其他小鼠(2/8)中减慢了癌症生长，而单独的NAE1 SMI并未实现对癌细胞生长的任何抑制。此外，与使用任一种分子的单一药剂治疗相比，阿扎胞苷与NAE1 SMI的组合更有效地减慢癌症生长，但未能产生持久的癌症缓解(图3)。

总之，NAE1 SMI与莫洛利单抗的组合在体外增强了人巨噬细胞对AML细胞的吞噬消除，并且增强了AML癌细胞的体内清除，而用莫洛利单抗或NAE1 SMI进行的单一药剂治疗分别仅实现了对癌症生长的适度抑制或没有抑制。

应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于例示性目的，并且本领域技术人员将根据这些实施例和实施方案提出各种修改或改变，并将这些修改或改变包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此全文以引用方式并入以用于所有目的。

序列表

<110> 吉利德科学公司（GILEAD SCIENCES, INC.）

<120> 用于治疗癌症的对CD47/SIRPα结合和NEDD8活化酶

E1调节亚基的共同抑制

<130> FSI-008-WO-PCT

<140>

<141>

<150> 63/227,981

<151> 2021-07-30

<150> 63/174,971

<151> 2021-04-21

<160> 257

<170> PatentIn版本3.5

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<212> PRT

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<223> /注=“人工序列的描述：合成的

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<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 10

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Ile Asp Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 11

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 11

Phe Ala Ser Thr Lys Glu Ser

1 5

<210> 12

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 12

Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp Thr

1 5

<210> 13

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 13

Arg Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 14

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 14

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 15

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 15

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 16

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 16

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ala Gly Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 17

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 17

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 18

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 18

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 19

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 19

Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp

1 5

<210> 20

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 20

Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 21

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 21

Gly Lys Thr Gly Ser Ala Ala

1 5

<210> 22

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 22

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 23

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 23

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 24

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 24

Gln Gln Thr Val Ser Phe Pro Ile Thr

1 5

<210> 25

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 25

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn

1 5

<210> 26

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 26

Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Thr

1 5

<210> 27

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 27

Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 28

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 28

Gln Ser Ile Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 29

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 29

Lys Val Ser

1

<210> 30

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 30

Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Tyr

1 5

<210> 31

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 31

Ile Tyr Pro Gly Ile Gly Asn Thr

1 5

<210> 32

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 32

Ala Arg Gly His Tyr Gly Arg Gly Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 33

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 33

Gln Ser Leu Leu Asn Ser Ile Asp Gln Lys Asn Tyr

1 5 10

<210> 34

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 34

Phe Ala Ser

1

<210> 35

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 35

Gly Leu Thr Phe Glu Arg Ala Trp

1 5

<210> 36

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 36

Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr

1 5 10

<210> 37

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 37

Ala Gly Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 38

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 38

Gln Ser Val Leu Tyr Ala Gly Asn Asn Arg Asn Tyr

1 5 10

<210> 39

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 39

Gln Ala Ser

1

<210> 40

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 40

Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr

1 5

<210> 41

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 41

Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr

1 5

<210> 42

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 42

Ala Arg Gly Lys Thr Gly Ser Ala Ala

1 5

<210> 43

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 43

Gln Gly Ile Ser Arg Trp

1 5

<210> 44

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 44

Ala Ala Ser

1

<210> 45

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 45

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1 5

<210> 46

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 46

Pro Gly Asn Asp

1

<210> 47

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 47

Gly Tyr Arg Ala Met Asp

1 5

<210> 48

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 48

Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 49

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 49

Gly Ser His Val Pro Tyr

1 5

<210> 50

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 50

Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr

1 5

<210> 51

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 51

Pro Gly Ile Gly

1

<210> 52

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 52

His Tyr Gly Arg Gly Met Asp

1 5

<210> 53

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 53

Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Ile Asp Gln Lys Asn Tyr

1 5 10

<210> 54

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 54

His Tyr Ser Thr Pro Trp

1 5

<210> 55

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 55

Gly Leu Thr Phe Glu Arg Ala

1 5

<210> 56

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 56

Arg Lys Thr Asp Gly Glu

1 5

<210> 57

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 57

Asn Arg Ala Phe Asp

1 5

<210> 58

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 58

Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ala Gly Asn Asn Arg Asn Tyr

1 5 10

<210> 59

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 59

Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu

1 5

<210> 60

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 60

Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr

1 5

<210> 61

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 61

Tyr Ser Gly

1

<210> 62

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 62

Lys Thr Gly Ser Ala

1 5

<210> 63

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 63

Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp

1 5

<210> 64

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 64

Thr Val Ser Phe Pro Ile

1 5

<210> 65

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 65

Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn

1 5 10

<210> 66

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 66

Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp

1 5 10 15

Arg

<210> 67

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 67

Gly Gly Tyr Arg Ala Met Asp

1 5

<210> 68

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 68

Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 69

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 69

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg

1 5 10

<210> 70

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 70

Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Tyr

1 5 10

<210> 71

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 71

Ile Tyr Pro Gly Ile Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Lys Lys Phe Lys Gly

1 5 10 15

Arg

<210> 72

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 72

Gly His Tyr Gly Arg Gly Met Asp

1 5

<210> 73

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 73

Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Ile Asp Gln Lys Asn Tyr

1 5 10

<210> 74

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 74

Phe Ala Ser Thr Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg

1 5 10

<210> 75

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 75

Ala Ser Gly Leu Thr Phe Glu Arg Ala Trp

1 5 10

<210> 76

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 76

Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val

1 5 10 15

Lys Gly Arg

<210> 77

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 77

Ser Asn Arg Ala Phe Asp

1 5

<210> 78

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 78

Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ala Gly Asn Asn Arg Asn Tyr

1 5 10

<210> 79

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 79

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg

1 5 10

<210> 80

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 80

Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr

1 5 10

<210> 81

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 81

Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg

1 5 10 15

<210> 82

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 82

Gly Lys Thr Gly Ser Ala

1 5

<210> 83

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 83

Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp

1 5

<210> 84

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 84

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg

1 5 10

<210> 85

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 85

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 86

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 86

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 87

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 87

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Ile Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Lys Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly His Tyr Gly Arg Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 88

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 88

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

20 25 30

Ile Asp Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Lys Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln

85 90 95

His Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Arg

<210> 89

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 89

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Glu Arg Ala

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Gly Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 90

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 90

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ala

20 25 30

Gly Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Asn Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 91

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 91

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Lys Thr Gly Ser Ala Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 92

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 92

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Val Ser Phe Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 93

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 93

Ser Tyr Trp Ile Thr

1 5

<210> 94

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 94

Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn His Ile Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Ser

<210> 95

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 95

Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 96

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 96

Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 97

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 97

Thr Ala Lys Thr Leu Ala Glu

1 5

<210> 98

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 98

Gln His Gln Tyr Gly Pro Pro Phe Thr

1 5

<210> 99

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 99

Ser Tyr Trp Met His

1 5

<210> 100

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 100

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 101

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 101

Gly Tyr Ser Lys Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 102

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 102

Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 10 15

<210> 103

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 103

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 104

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 104

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr

1 5

<210> 105

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 105

Tyr Gly Asn Tyr Gly Glu Asn Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 106

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 106

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr

1 5

<210> 107

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 107

Asp Tyr Tyr Ile His

1 5

<210> 108

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 108

Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 109

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 109

Gly Gly Phe Ala Tyr

1 5

<210> 110

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 110

Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Tyr

1 5 10

<210> 111

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 111

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 112

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 112

His Gln Trp Ser Ser His Pro Tyr Thr

1 5

<210> 113

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 113

Ser Tyr Trp Val His

1 5

<210> 114

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 114

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 115

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 115

Gly Gly Thr Gly Thr Leu Ala Tyr Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 116

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 116

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 117

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 117

Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 118

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 118

Phe Gln Gly Thr His Val Pro Tyr Thr

1 5

<210> 119

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 119

Gly Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210> 120

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 120

Trp Ile Ser Ala Tyr Gly Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 121

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 121

Glu Ala Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Phe Asp Leu

1 5 10

<210> 122

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 122

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 123

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 123

Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser

1 5

<210> 124

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 124

Gln Gln Gly Ala Ser Phe Pro Ile Thr

1 5

<210> 125

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 125

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5

<210> 126

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 126

Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr

1 5

<210> 127

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 127

Ala Thr Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 128

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 128

Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr

1 5

<210> 129

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 129

Thr Ala Lys

1

<210> 130

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 130

Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr

1 5

<210> 131

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 131

Ala Arg Gly Tyr Ser Lys Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 132

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 132

Gln Ser Ile Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 133

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 133

Ala Ser Tyr Gly Asn Tyr Gly Glu Asn Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 134

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 134

Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr

1 5

<210> 135

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 135

Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr

1 5

<210> 136

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 136

Ala Lys Gly Gly Phe Ala Tyr

1 5

<210> 137

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 137

Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr

1 5

<210> 138

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 138

Ser Thr Ser

1

<210> 139

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 139

Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5

<210> 140

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 140

Val Arg Gly Gly Thr Gly Thr Leu Ala Tyr Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 141

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 141

Gln Ser Leu Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 142

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 142

Arg Val Ser

1

<210> 143

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 143

Gly Tyr Thr Phe Arg Gly Tyr Gly

1 5

<210> 144

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 144

Ile Ser Ala Tyr Gly Gly Glu Thr

1 5

<210> 145

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 145

Ala Arg Glu Ala Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Phe Asp Leu

1 5 10

<210> 146

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 146

Gln Gly Ile Ser Ser Trp

1 5

<210> 147

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 147

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1 5

<210> 148

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 148

Pro Gly Ser Gly

1

<210> 149

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 149

Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Phe Asp

1 5

<210> 150

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 150

Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr

1 5

<210> 151

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 151

Gln Tyr Gly Pro Pro Phe

1 5

<210> 152

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 152

Pro Ser Asp Ser

1

<210> 153

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 153

Tyr Ser Lys Tyr Tyr Ala Met Asp

1 5

<210> 154

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 154

Ser Gln Ser Ile Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 155

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 155

Gly Ser His Val Pro Tyr

1 5

<210> 156

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 156

Gly Asn Tyr Gly Glu Asn Ala Met Asp

1 5

<210> 157

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 157

Gly Ser His Val Pro Phe

1 5

<210> 158

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 158

Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr

1 5

<210> 159

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 159

Pro Glu Asp Gly

1

<210> 160

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 160

Gly Phe Ala

1

<210> 161

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 161

Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr

1 5

<210> 162

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 162

Trp Ser Ser His Pro Tyr

1 5

<210> 163

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 163

Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

1 5

<210> 164

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 164

Gly Thr Gly Thr Leu Ala Tyr Phe Ala

1 5

<210> 165

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 165

Ser Gln Ser Leu Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 166

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 166

Gly Thr His Val Pro Tyr

1 5

<210> 167

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 167

Gly Tyr Thr Phe Arg Gly Tyr

1 5

<210> 168

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 168

Ala Tyr Gly Gly

1

<210> 169

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 169

Ala Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Phe Asp

1 5

<210> 170

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 170

Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

1 5

<210> 171

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 171

Gly Ala Ser Phe Pro Ile

1 5

<210> 172

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 172

Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5 10

<210> 173

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 173

Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn His Ile Glu Lys Phe Lys Ser

1 5 10 15

Lys

<210> 174

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 174

Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Phe Asp

1 5 10

<210> 175

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 175

Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr

1 5

<210> 176

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 176

Thr Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg

1 5 10

<210> 177

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 177

Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp

1 5 10 15

Arg

<210> 178

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 178

Gly Tyr Ser Lys Tyr Tyr Ala Met Asp

1 5

<210> 179

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 179

Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 180

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 180

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg

1 5 10

<210> 181

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 181

Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp

1 5 10 15

Lys

<210> 182

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 182

Tyr Gly Asn Tyr Gly Glu Asn Ala Met Asp

1 5 10

<210> 183

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 183

Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr

1 5 10

<210> 184

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 184

Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln Gly

1 5 10 15

Lys

<210> 185

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 185

Gly Gly Phe Ala

1

<210> 186

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 186

Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr

1 5

<210> 187

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 187

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg

1 5 10

<210> 188

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 188

Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5 10

<210> 189

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 189

Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly

1 5 10 15

His

<210> 190

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 190

Gly Gly Thr Gly Thr Leu Ala Tyr Phe Ala

1 5 10

<210> 191

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 191

Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 192

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 192

Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg

1 5 10

<210> 193

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 193

Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Gly Tyr Gly

1 5 10

<210> 194

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 194

Ile Ser Ala Tyr Gly Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly

1 5 10 15

Arg

<210> 195

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 195

Glu Ala Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Phe Asp

1 5 10

<210> 196

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 196

Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

1 5

<210> 197

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 197

Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg

1 5 10

<210> 198

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 198

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Thr Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn His Ile Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 199

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 199

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Gln Tyr Gly Pro Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 200

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 200

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Tyr Ser Lys Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 201

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 201

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser

20 25 30

Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 202

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 202

Gln Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Ile Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Tyr Gly Asn Tyr Gly Glu Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 203

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 203

Asp Ile Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser

20 25 30

Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 204

<211> 114

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 204

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

100 105 110

Ser Ala

<210> 205

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 205

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser His Pro

85 90 95

Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 206

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 206

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly His Val Thr Leu Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Gly Gly Thr Gly Thr Leu Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 207

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 207

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser

20 25 30

Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 208

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 208

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Gly Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Gly Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ala Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Phe Asp Leu Trp Gly Arg

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 209

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 209

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ala Ser Phe Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 210

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 210

Ser Tyr Trp Met Asn

1 5

<210> 211

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 211

Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Asn Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 212

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 212

Leu Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val

1 5

<210> 213

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 213

Arg Ala Ser Glu Ile Val Gly Thr Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 214

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 214

Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr

1 5

<210> 215

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 215

Gly Gln Ser Tyr Asn Phe Pro Tyr Thr

1 5

<210> 216

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 216

Ser Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 217

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 217

Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 218

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 218

Ser Thr Leu Trp Phe Ser Glu Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 219

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 219

Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly His Asn Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 220

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 220

Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 221

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 221

Leu Ser Tyr Ala Gly Ser Arg Val Tyr

1 5

<210> 222

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 222

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5

<210> 223

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 223

Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr

1 5

<210> 224

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 224

Ala Arg Leu Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210> 225

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 225

Glu Ile Val Gly Thr Tyr

1 5

<210> 226

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 226

Gly Ala Ser

1

<210> 227

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 227

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr

1 5

<210> 228

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 228

Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr

1 5

<210> 229

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 229

Ala Arg Ser Thr Leu Trp Phe Ser Glu Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 230

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 230

Ser Ser Asp Val Gly Gly His Asn Tyr

1 5

<210> 231

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 231

Asp Val Thr

1

<210> 232

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 232

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1 5

<210> 233

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 233

Pro Ser Asp Ser

1

<210> 234

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 234

Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp

1 5

<210> 235

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 235

Ser Glu Ile Val Gly Thr Tyr

1 5

<210> 236

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 236

Ser Tyr Asn Phe Pro Tyr

1 5

<210> 237

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 237

Pro Ser Gly Gly

1

<210> 238

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 238

Thr Leu Trp Phe Ser Glu Phe Asp

1 5

<210> 239

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 239

Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly His Asn Tyr

1 5 10

<210> 240

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 240

Tyr Ala Gly Ser Arg Val

1 5

<210> 241

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 241

Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5 10

<210> 242

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 242

Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Asn Ala Gln Lys Phe Gln Gly

1 5 10 15

Lys

<210> 243

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 243

Leu Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp

1 5

<210> 244

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 244

Ala Ser Glu Ile Val Gly Thr Tyr

1 5

<210> 245

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 245

Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ala Arg

1 5 10

<210> 246

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 246

Ser Tyr Asn Phe Pro Tyr

1 5

<210> 247

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 247

Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr

1 5 10

<210> 248

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 248

Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly

1 5 10 15

Arg

<210> 249

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 249

Ser Thr Leu Trp Phe Ser Glu Phe Asp

1 5

<210> 250

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 250

Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg

1 5 10

<210> 251

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 251

Tyr Ala Gly Ser Arg Val Tyr

1 5

<210> 252

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 252

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Asn Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 253

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 253

Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Met Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ile Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Ser Tyr Asn Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 254

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 254

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Leu Trp Phe Ser Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 255

<211> 110

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

多肽”

<400> 255

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly His

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Ser Tyr Ala Gly Ser

85 90 95

Arg Val Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 256

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 256

Arg Arg Cys Pro Leu Tyr Ile Ser Tyr Asp Pro Val Cys Arg Arg

1 5 10 15

<210> 257

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注=“人工序列的描述：合成的

肽”

<400> 257

Arg Arg Arg Arg Cys Pro Leu Tyr Ile Ser Tyr Asp Pro Val Cys Arg

1 5 10 15

Arg Arg Arg

Claims (72)

1.一种在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或预防或延缓癌症进展、或预防或延缓癌症复发或转移的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂；和(b)NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是血液癌。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症具有增加的CD47细胞表面表达。

5.根据权利要求3至4中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症源自选自由以下项组成的组的原发性恶性肿瘤：头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、平滑肌肉瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

6.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是白血病或白血病前期。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：骨髓增生异常综合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、B细胞急性淋巴细胞白血病。

8.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述淋巴瘤选自由以下项组成的组：非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症/淋巴浆细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、未分类的B细胞淋巴瘤或移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发的或难治性的。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含结合至CD47的抗体。

12.根据权利要求11所述的方法，所述结合至CD47的抗体选自由以下项组成的组：莫洛利单抗、来佐利单抗、莱特利单抗、AK117(莱法利单抗)、AO-176、IBI-322、ZL-1201、IMC-002、SRF-231、CC-90002(又名INBRX-103)、NI-1701(又名TG-1801)和STI-6643。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含结合至SIRPα的抗体。

14.根据权利要求11所述的方法，所述结合至SIRPα的抗体选自由以下项组成的组：GS-0189(又名FSI-189)、CC-95251、BI-765063和APX-700。

15.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含SIRPα-Fc融合蛋白。

16.根据权利要求15所述的方法，所述SIRPα-Fc融合蛋白选自由以下项组成的组：ALX-148(依沃帕普)、TTI-621、TTI-622、JMT601(CPO107)和SL-172154。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述NAE1抑制剂选自由以下项组成的组：培迪司他、TAK-243和TAS-4464。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中同时施用所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂和所述NAE1抑制剂。

19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中依次施用所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂和所述NAE1抑制剂。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，所述方法还包括施用低甲基化剂。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨、口服地西他滨和西达尿苷(ASTX727)以及瓜达西他滨。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，所述方法还包括施用Bcl-2抑制剂。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂选自由以下项组成的组：维奈妥拉、奥巴克拉甲磺酸盐、派西妥拉和那维妥拉。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种治疗性抗体。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述治疗性抗体结合至CD19(例如，博纳吐单抗、他法西他单抗、伊奈利珠单抗、朗妥昔单抗)、CD20(例如，利妥昔单抗、奥法木单抗、奥滨尤妥珠单抗、阿仑单抗、维妥珠单抗、维妥珠单抗、奥瑞利珠单抗、奥卡妥珠单抗、乌利妥昔单抗)、CD33(例如，吉妥珠单抗、林妥珠单抗、伐达妥昔单抗)、CD123(例如，塔妥珠单抗、维克妥单抗、伏妥珠单抗)或甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2；TIM3；CD366)(例如，沙巴妥利单抗、考伯利单抗)。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中以组合的协同量施用所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂和所述NAE1。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂和所述NAE1抑制剂的施用提供协同效果。

28.根据权利要求27所述的方法，其中当将所述组合的效果与单独的所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂或所述NAE1抑制剂的效果进行比较时，所述协同效果是增加癌细胞死亡和/或减少癌细胞生长。

29.根据权利要求27所述的方法，其中当将所述组合的效果与单独的所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂或所述NAE1抑制剂的效果进行比较时，所述协同效果是增加巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。

30.根据权利要求27所述的方法，其中当将所述组合的效果与单独的所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂或所述NAE1抑制剂的效果进行比较时，所述协同效果是增加或增强癌细胞清除。

31.一种在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或预防或延缓癌症复发或转移的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)莫洛利单抗；和(b)培迪司他。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是血液癌。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。

34.根据权利要求32至33中任一项所述的方法，其中所述癌症具有增加的CD47细胞表面表达。

35.根据权利要求33至34中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症源自选自由以下项组成的组的原发性恶性肿瘤：头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、平滑肌肉瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

36.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是白血病或白血病前期。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：骨髓增生异常综合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、B细胞急性淋巴细胞白血病。

38.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述淋巴瘤选自由以下项组成的组：非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症/淋巴浆细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、未分类的B细胞淋巴瘤或移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。

40.根据权利要求31至39中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发的或难治性的。

41.根据权利要求31至40中任一项所述的方法，所述方法还包括施用低甲基化剂。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨、口服地西他滨和西达尿苷(ASTX727)以及瓜达西他滨。

43.根据权利要求31至42中任一项所述的方法，所述方法还包括施用Bcl-2抑制剂。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂选自由以下项组成的组：维奈妥拉、奥巴克拉甲磺酸盐、派西妥拉和那维妥拉。

45.根据权利要求31至44中任一项所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种治疗性抗体。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述治疗性抗体结合至CD19(例如，博纳吐单抗、他法西他单抗、伊奈利珠单抗、朗妥昔单抗)、CD20(例如，利妥昔单抗、奥法木单抗、奥滨尤妥珠单抗、阿仑单抗、维妥珠单抗、维妥珠单抗、奥瑞利珠单抗、奥卡妥珠单抗、乌利妥昔单抗)、CD33(例如，吉妥珠单抗、林妥珠单抗、伐达妥昔单抗)、CD123(例如，塔妥珠单抗、维克妥单抗、伏妥珠单抗)或甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2；TIM3；CD366)(例如，沙巴妥利单抗、考伯利单抗)。

47.根据权利要求31至46中任一项所述的方法，其中以组合的协同量施用所述莫洛利单抗和所述培迪司他。

48.根据权利要求31至47中任一项所述的方法，其中莫洛利单抗和培迪司他的施用提供协同效果。

49.根据权利要求48所述的方法，其中当将所述组合的效果与单独的莫洛利单抗或培迪司他的效果进行比较时，所述协同效果是增加癌细胞死亡和/或减少癌细胞生长。

50.根据权利要求48所述的方法，其中当将所述组合的效果与单独的莫洛利单抗或培迪司他的效果进行比较时，所述协同效果是增加巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。

51.根据权利要求48所述的方法，其中当将所述组合的效果与单独的所述莫洛利单抗或所述培迪司他的效果进行比较时，所述协同效果是增加或增强癌细胞清除。

52.根据权利要求31至51中任一项所述的方法，其中将所述莫洛利单抗首先以小于10mg/kg的初免剂量施用，然后以至少15mg/kg，例如至少30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg的一个或多个治疗剂量施用。

53.根据权利要求31至52中任一项所述的方法，其中静脉内、皮下或瘤内施用所述莫洛利单抗。

54.根据权利要求31至53中任一项所述的方法，其中将所述培迪司他以10mg/m²至50mg/m²范围内的一个或多个剂量施用。

55.根据权利要求31至54中任一项所述的方法，其中口服、静脉内、肌内或皮下施用所述培迪司他。

56.根据权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

57.一种试剂盒，所述试剂盒包含一个或多个单位剂量的：(a)抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂；和(b)NEDD8活化酶E1调节亚基(NAE1)抑制剂。

58.根据权利要求57所述的试剂盒，其中所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂和所述NAE1抑制剂在分开的容器中。

59.根据权利要求57至58中任一项所述的试剂盒，其中所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含结合至CD47的抗体。

60.根据权利要求59所述的试剂盒，其中所述结合至CD47的抗体选自由以下项组成的组：莫洛利单抗、来佐利单抗、莱特利单抗、AK117(莱法利单抗)、AO-176、IBI-322、ZL-1201、IMC-002、SRF-231、CC-90002(又名INBRX-103)、NI-1701(又名TG-1801)和STI-6643。

61.根据权利要求57至58中任一项所述的试剂盒，其中所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含结合至SIRPα的抗体。

62.根据权利要求61所述的试剂盒，其中所述结合至SIRPα的抗体选自由以下项组成的组：GS-0189(又名FSI-189)、CC-95251、BI-765063和APX-700。

63.根据权利要求57至58中任一项所述的试剂盒，其中所述抑制CD47与SIRPα之间的结合的药剂包含SIRPα-Fc融合蛋白。

64.根据权利要求63所述的试剂盒，其中所述SIRPα-Fc融合蛋白选自由以下项组成的组：ALX-148、TTI-621、TTI-622、JMT601(CPO107)和SL-172154。

65.根据权利要求57至64中任一项所述的试剂盒，其中所述NAE1抑制剂选自由以下项组成的组：培迪司他、TAK-243和TAS-4464。

66.根据权利要求65所述的试剂盒，所述试剂盒包含一个或多个单位剂量的莫洛利单抗和一个或多个单位剂量的培迪司他。

67.根据权利要求57至66中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒还包含一个或多个单位剂量的低甲基化剂。

68.根据权利要求67所述的试剂盒，其中所述低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨、口服地西他滨和西达尿苷(ASTX727)以及瓜达西他滨。

69.根据权利要求57至68中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒还包含Bcl-2抑制剂。

70.根据权利要求69所述的试剂盒，其中所述Bcl-2抑制剂选自由以下项组成的组：维奈妥拉、奥巴克拉甲磺酸盐、派西妥拉和那维妥拉。

71.根据权利要求57至70中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒还包含一种或多种治疗性抗体。

72.根据权利要求71所述的试剂盒，其中所述治疗性抗体结合至CD19(例如，博纳吐单抗、他法西他单抗、伊奈利珠单抗、朗妥昔单抗)、CD20(例如，利妥昔单抗、奥法木单抗、奥滨尤妥珠单抗、阿仑单抗、维妥珠单抗、维妥珠单抗、奥瑞利珠单抗、奥卡妥珠单抗、乌利妥昔单抗)、CD33(例如，吉妥珠单抗、林妥珠单抗、伐达妥昔单抗)、CD123(例如，塔妥珠单抗、维克妥单抗、伏妥珠单抗)或甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2；TIM3；CD366)(例如，沙巴妥利单抗、考伯利单抗)。