JP2021526517A - ビスフルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物および免疫療法剤を含む組成物ならびにそれらの使用方法 - Google Patents

ビスフルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物および免疫療法剤を含む組成物ならびにそれらの使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2021526517A
JP2021526517A JP2020564907A JP2020564907A JP2021526517A JP 2021526517 A JP2021526517 A JP 2021526517A JP 2020564907 A JP2020564907 A JP 2020564907A JP 2020564907 A JP2020564907 A JP 2020564907A JP 2021526517 A JP2021526517 A JP 2021526517A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzodiazepine
dihydro
oxo
trifluoropropyl
succinamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2020564907A
Other languages
English (en)
Inventor
シドランスキー、デイビッド
Original Assignee
アヤラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
アヤラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アヤラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド, アヤラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド filed Critical アヤラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Publication of JP2021526517A publication Critical patent/JP2021526517A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/417Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/55131,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66Phosphorus compounds
    • A61K31/661Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14Blood; Artificial blood
    • A61K35/17Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/461Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/463Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/464Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643Vertebrate antigens
    • A61K39/4644Cancer antigens
    • A61K39/464402Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412CD19 or B4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/464Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643Vertebrate antigens
    • A61K39/4644Cancer antigens
    • A61K39/464402Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464416Receptors for cytokines
    • A61K39/464417Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR], CD30
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/80Vaccine for a specifically defined cancer
    • A61K2039/804Blood cells [leukemia, lymphoma]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/31Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/38Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622Single chain antibody (scFv)
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/01Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/33Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、キメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)などの免疫療法剤、具体的には、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を標的とするものを、式(I)の化合物またはそのプロドラッグを含むビスフルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物と組み合わせて含む組成物、ならびに癌などの疾患および障害を治療するためのその使用方法を提供する。【化1】【選択図】図1

Description

本発明は、キメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)などの免疫療法剤、特にガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を標的とするものを、式(I)の化合物またはそのプロドラッグを含む、ビスフルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物と組み合わせて含む組成物ならびに癌などの疾患および障害を治療するためのその使用方法を提供する。
Figure 2021526517
B細胞成熟抗原(BCMA)は、形質細胞の生存を促進し、骨髄腫細胞の成長と生存に役割を果たす。その発現は発生後期のB細胞に限定され、骨髄腫細胞にほぼ普遍的に存在するため、CAR−T細胞療法などの免疫癌療法の標的となる可能性がある。実際、多発性骨髄腫を治療するために、少なくとも10のBCMA標的CAR−T細胞療法が臨床開発中である。
しかしながら、BCMAに対するCAR−T細胞療法の有効性は完全には実現されていない可能性がある。BCMAおよびその他の細胞表面腫瘍抗原は、ガンマ(γ)セクレターゼなどの酵素によって切断されて細胞膜から脱落するため、CAR−T細胞による腫瘍細胞の識別が困難になる。ガンマセクレターゼは、脂質二重層内のバイトピック型膜タンパク質を切断する無差別プロテアーゼである。ガンマセクレターゼは、癌細胞からBCMA指向性CAR−T細胞療法のBCMA標的を切断するだけでなく、可溶性BCMA(sBCMA)を血流へ脱落および放出させ、BCMA指向性(BCMA−directed)CAR−T細胞療法のおとりとして機能できる。
反対に、ガンマセクレターゼ阻害剤(GSI)は、腫瘍上のγ−セクレターゼによって通常切断されるBCMAおよびその他の腫瘍抗原の表面発現を増加させ得る。細胞表面のBCMAの増加とsBCMAの減少は、BCMA指向性CAR−T療法の効力を高める可能性がある。CAR−T細胞療法の効力を高めるには、改善されたCAR−T細胞の組成物および方法が必要である。
本発明は、1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)を標的化免疫療法剤と、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩と、を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、1または2である。
本発明はまた、対象におけるB細胞成熟抗原(BCMA)関連障害またはBCMA発現に関連する疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、1つ以上のBCMA標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、1または2である。
本発明はまた、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、1または2である。
本発明はまた、対象における抗B細胞成熟抗原(BCMA)療法の有効性を改善する方法であって、1つ以上のBCMA標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、1または2である。
本発明はまた、対象の癌細胞から脱落するB細胞成熟抗原(BCMA)を減少させる方法であって、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、1または2である。
本発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分で特に指摘され、明確に特許請求される。しかしながら、本発明は、その目的、特徴、および利点と共に、操作構成および方法の両方に関して、添付の図面と共に読まれる場合、以下の詳細な説明を参照することによって最良に理解され得る。
γ−セクレターゼ阻害剤(GSI)とインキュベートした多発性骨髄腫(MM)細胞の細胞結合BCMAのレベル。U266細胞(MM細胞株)を0.3nM、0.5nM、1nM、または3nMのGSI(化合物1、化合物22、LY3039478またはPF3084014)と24時間インキュベートし、BCMAレベルをフローサイトメトリーで測定した。 多発性骨髄腫(MM)細胞を化合物22とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性BCMAのレベル。U266細胞(MM細胞株)を0.3nM、1nM、3nMおよび10nMの化合物22と24時間インキュベートし、可溶性レベルBCMAをELISAで測定した。 多発性骨髄腫(MM)細胞をLY3039478とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性BCMAのレベル。U266細胞(MM細胞株)を0.3nM、1nM、3nM、および10nMのLY3039478と24時間インキュベートし、可溶性BCMAのレベルをELISAで測定した。 多発性骨髄腫(MM)細胞を化合物1とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性BCMAのレベル。U266細胞(MM細胞株)を0.3nM、1nM、3nM、および10nMの化合物1と24時間インキュベートし、可溶性BCMAのレベルをELISAで測定した。 多発性骨髄腫(MM)細胞をPF3084014とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性BCMAのレベル。U266細胞(MM細胞株)を0.3nM、1nM、3nM、および10nMのPF3084014と24時間インキュベートし、BCMAレベルをELISAで測定した。 多発性骨髄腫(MM)細胞をγ−セクレターゼ阻害剤(GSI)とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性BCMAのレベル。U266細胞(MM細胞株)を0.3nM、1nM、3nM、および10nMのGSI(化合物1、化合物22、LY3039478またはPF3084014)と24時間インキュベートし、BCMAレベルをELISAで測定した。 γ−セクレターゼ阻害剤(GSI)、化合物1で処理した後のリンパ腫細胞株におけるBCMAのレベル。5つの異なるリンパ腫細胞株(SP49(Notch4 GOFを伴うMCL)、Toledo(DLBCL)、RC(ダブルヒットDLBCL−MYC、BCL2)、SUDHL−4(DLBCL)、およびSUDHL−6(DLBCL))からの細胞を0、1nM、10nM、100nM、500nM、1000nM、または10000nMのGSI化合物1で24時間処理した(。細胞表面のBCMAレベルはフローサイトメトリー(FACS分析)によって観察された。*はデータポイントが欠落していることを示す。 γ−セクレターゼ阻害剤(GSI)、化合物22で処理した後のリンパ腫細胞株におけるBCMAのレベル。5つの異なるリンパ腫細胞株(SP49(Notch4 GOFを伴うMCL)、Toledo(DLBCL)、RC(ダブルヒットDLBCL−MYC、BCL2)、SUDHL−4(DLBCL)、およびSUDHL−6(DLBCL))からの細胞を0、1nM、10nM、100nM、500nM、1000nM、または10000nMのGSI、化合物22で24時間処理した。細胞表面のBCMAレベルはフローサイトメトリー(FACS分析)によって観察された。 γ−セクレターゼ阻害剤(GSI)で処理した後のB−ALL細胞株RSV411におけるBCMAのレベル。急性B細胞リンパ芽球性白血病(B−ALL)細胞株RSV411からの細胞を、さまざまな濃度(0〜10μM)のGSI(化合物1および化合物22)で24時間処理した。細胞表面のBCMAレベルはフローサイトメトリー(FACS分析)によって観察された。 γ−セクレターゼ阻害剤(GSI)で処理した後のB−ALL細胞株REHにおけるBCMAのレベル。急性B細胞リンパ芽球性白血病(B−ALL)細胞株REHからの細胞を、さまざまな濃度(0〜10μM)のGSI(化合物1および化合物22)で24時間処理した。細胞表面のBCMAレベルはフローサイトメトリー(FACS分析)によって観察された。 γ−セクレターゼ阻害剤(GSI)で処理した後のB−ALL細胞株O18ZにおけるBCMAのレベル。急性B細胞リンパ芽球性白血病(B−ALL)細胞株018Zからの細胞を、さまざまな濃度(0〜10μM)のGSI(化合物1および化合物22)で24時間処理した。細胞表面のBCMAレベルはフローサイトメトリー(FACS分析)によって観察された。
以下の詳細な説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細が記載される。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細を伴わずに実行されてもよいということが、当業者によって理解されるであろう。他の事例では、本発明を不明瞭にしないように、周知の方法、手順、および構成要素は、詳細に説明されていない。
一実施形態では、本発明の組成物または本発明の方法で使用するための組成物は、1つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤を含む。一実施形態では、ガンマセクレターゼ阻害剤は、ビスフルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物を含む。
ビスフルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物
一実施形態では、本発明は、式(I)の構造によって表される化合物および/またはその少なくとも1つの塩、を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、ゼロ、1、または2である。
一実施形態では、本発明は、4mgの用量で処方された本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、静脈内投与用に処方された、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式(II)の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
式中、RはHまたは−CHであり、yはゼロまたは1である。
一実施形態では、本発明は、式(III)の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
がHまたは−CHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、および/または−NHCHCHOCHであり、
yは、ゼロ、1、または2である。
一実施形態では、Rは−CHCFまたは−CHCHCFであり、Rは−CHCFまたは−CHCHCFである。別の実施形態では、Rは−CHCHCFであり、Rは−CHCHCFである。一実施形態では、yは1または2である。別の実施形態では、yはゼロまたは1である。別の実施形態では、yはゼロである。
一実施形態では、式(III)の化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)を含む。
Figure 2021526517
別の実施形態では、式(III)の化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)を含む。
Figure 2021526517
別の実施形態では、式(III)の化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)を含む。
Figure 2021526517
別の実施形態では、式(III)の化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)を含む。
Figure 2021526517
別の実施形態では、式(III)の化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−1−()メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)を含む。
Figure 2021526517
別の実施形態では、式(III)の化合物は、式(VI)の化合物を含む。
Figure 2021526517
一実施形態では、この化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)、すなわちY=HおよびZ=Cl;(2R,3S)−N−((3S)−8−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)、すなわち、Y=OCHおよびZ=H;(2R,3S)−N−((3S)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)、すなわちY=FおよびZ=H;(2R,3S)−N−((3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)、Y=HおよびZ=OCH;(2R,3S)−N−((3S)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)、すなわちY=HおよびZ=F;または(2R,3S)−N−((3S)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2、3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)、すなわちY=ClおよびZ=H、を含む。
別の実施形態では、式(III)の化合物は、式(VII)の化合物を含む。
Figure 2021526517
一実施形態では、この化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−9−メトキシ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)、すなわちX=OCH、Y=HおよびZ=H;(2R,3S)−N−((3S)−8−メトキシ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)、すなわち、X=H、Y=OCHおよびZ=H;(2R,3S)−N−((3S)−7−メトキシ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)、すなわちX=H、Y=HおよびZ=OCH;(2R,3S)−N−((3S)−8−シアノ−9−メトキシ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)、すなわちX=OCH、Y=CNおよびZ=H;(2R,3S)−N−((3S)−8,9−ジクロロ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)、すなわちX=Cl、Y=ClおよびZ=H;(2R,3S)−N−((3S)−9−フルオロ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)、すなわちX=F、Y=HおよびZ=H;または(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(18)、すなわちX=Cl、Y=HおよびZ=Hを含む。
別の実施形態では、式(III)の化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)を含む。
Figure 2021526517
別の実施形態では、式(III)の化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−8−メトキシ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)を含む。
Figure 2021526517
別の実施形態では、式(III)の化合物は、(2R,3S)−N−((3S)−9−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)を含む。
Figure 2021526517
別の実施形態では、本発明は、式(I)の構造によって表される化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFであり、
は、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、Cl、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、および/または−O(シクロプロピル)であり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、1または2である。
別の実施形態では、環Aはフェニルであり、RはHである。別の実施形態では、Rは−CHCHCFであり、環Aはフェニルである。別の実施形態では、Rは−CHCHCFであり、環Aはフェニルであり、Rは、C1〜3アルキルまたは−CHOHであり、各Rは独立して、Fおよび/またはClであり、yは1である。
別の実施形態では、本発明は、式(IV)の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
別の実施形態では、本発明は、式(V)の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
式中、Rは、HまたはRである。
別の実施形態では、本発明は、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)、(2R,3S)−N−(9−クロロ−5−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)、(2R,3S)−N−(9−クロロ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)、(2R,3S)−N−((3S)−9−エチル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32);(2R,3S)−N−((3S)−9−イソプロピル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)、(2R,3S)−N−((3S)−9−(シクロプロピルオキシ)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)、(2R,3S)−N−((3S)−9−(シクロプロピルオキシ)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)、(2R,3S)−N−((3S)−9−メチル−2−オキソ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(37)、(2R,3S)−N−((3S)−9−メチル−2−オキソ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(38)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(39)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(40)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3−シクロプロピルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(41)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(42)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(43)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(44)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(45)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(46)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(47)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(48)、(2R,3S)−N−((3S)−9−メトキシ−2−オキソ−5−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(49)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(5−クロロ−2−ピリジニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(50)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(51)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(52)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(53)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチルL−バリネート(54)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチルL−アラニネート(55)、S−(((2S,3R)−6,6,6−トリフルオロ−3−(((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバモイル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−L−システイン(56)、tert−ブチルS−(((2S,3R)−6,6,6−トリフルオロ−3−(((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバモイル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−L−システイネート(57)、メチルS−(((2S,3R)−6,6,6−トリフルオロ−3−(((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバモイル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−L−システイン酸(58)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチル(4−(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(59)、および((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチルL−バリル−L−バリネート(60)、およびこれらの塩、を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の構造によって表される化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zはゼロ、1、または2であり、
環Aがフェニルであり、zがゼロであり、yが1または2である場合、少なくとも1つのRは、
1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、または−O(シクロプロピル)であることを条件とし、
がRである場合、RはHであることを条件とし、
がRである場合、Rは、Hまたは−CHであることを条件とする。
別の実施形態では、上記の構造は、以下の条件の1つ以上を含む:環Aがフェニルであり、zがゼロであり、yが1または2である場合、少なくとも1つのRはC1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、または−O(シクロプロピル)であることを条件とし、Rが、Rである場合、RはHであることを条件とし、RがRである場合、Rは、Hまたは−CHであることを条件とする。
別の実施形態では、本発明は、以下の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つ以上の化合物のプロドラッグを含む。
全体が本明細書に組み込まれる米国特許第9,273,014号は、様々な式(I)の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む組成物を開示している。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCHCFであり、
は、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OCH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、Cl、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、および/または−O(シクロプロピル)であり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、1または2である。
米国特許第9,273,014号は、式(22)の化合物も開示している。
Figure 2021526517
この化合物は、一実施形態では、化学名(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミドを有する。米国特許第9,273,014号はまた、本発明の一部と見なされるべき、式(I)の他の化合物と同様にこの化合物を合成するためのプロセスを開示している。
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第8,629,136号は、式(III)の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を開示している。
Figure 2021526517
式中、
は、Hまたは−CHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、および/または−NHCHCHOCHである。
米国特許第8,629,136号は、式(1)の化合物も開示している。
Figure 2021526517
この化合物は、一実施形態では、化学名(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3)−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミドを有する。一実施形態では、化合物はNotch阻害剤である。米国特許第8,629,136号は、本発明の一部と見なされるべき、式(I)の他の化合物と同様にこの化合物を合成するためのプロセスを開示している。
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施形態のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施形態は、追加の実施形態を説明するために、任意の他の実施形態(複数可)と併せて解釈され得ることが理解される。実施形態の各個々の要素は、追加の実施形態を説明するために、任意の実施形態からの任意のおよびすべての他の要素と組み合わされることを意味することも理解されるべきである。
一実施形態では、本発明の組成物または本発明の方法で使用するための組成物は、1つ以上のキメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)を含む。
キメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)
キメラ抗原受容体(CAR)は、抗原認識ドメイン、共刺激ドメイン、およびT細胞活性化ドメインを組み込んだタンパク質である。CARを発現するように遺伝子改変されたT細胞は、標的抗原を発現する悪性細胞を特異的に認識して排除する。
CAR−T細胞療法は、米国食品医薬品局が承認した第2の遺伝子療法である。しかしながら、腫瘍は局所免疫細胞活性の抑制などを介して免疫系による排除を回避するメカニズムを発達させるため、腫瘍の治療におけるCAR−T細胞の有効性は予測できてこなかった。したがって、スタンドアロン治療としてのCAR−T細胞は制限される可能性がある。しかしながら、CAR−T細胞療法を本明細書に記載の組み合わせなどの他の化合物と組み合わせると、CAR−T細胞療法の有効性が大幅に高まる可能性がある。
一実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)は、細胞外腫瘍結合部分、最も一般的にはモノクローナル抗体からの一本鎖可変フラグメント(scFv)に融合した細胞内T細胞シグナル伝達ドメインで構成される一種の抗原標的受容体である。CARは、MHC媒介提示とは関係なく、細胞表面抗原を直接認識し、すべての患者の任意の所与の抗原に特異的な単一の受容体構築物の使用を可能にする。初期のCARは、抗原認識ドメインをT細胞受容体(TCR)複合体のCD3ζ活性化鎖に融合させた。これらの第1世代のCARは、インビトロでT細胞エフェクター機能を誘導したが、インビボでの抗腫瘍効果が乏しいため、大きく制限されていた。後続のCARの反復には、CD28または4−1BB(CD137)およびOX40(CD134)などの様々なTNF受容体ファミリー分子からの細胞内ドメインを含む、CD3ζと並行して二次共刺激シグナルが含まれた。さらに、第3世代の受容体には、CD3ζに加えて、最も一般的にはCD28および4−1BBからの2つの共刺激シグナルが含まれる。第2および第3世代のCARは、抗腫瘍効果を劇的に改善し、場合によっては進行癌患者の一部において完全寛解を誘導する。一実施形態では、4−1BBドメインは、より少ない急性毒性およびより耐久性のあるCAR T細胞持続性のために最適化されている。
一実施形態では、CAR−T細胞は、その受容体がその抗原に結合すると活性化される、抗原受容体を含む免疫応答性細胞である。
一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるCAR T細胞は、第1世代のCAR−T細胞である。別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるCAR T細胞は、第2世代のCAR−T細胞である。別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるCAR T細胞は、第3世代のCAR−T細胞である。別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるCAR T細胞は、第4世代のCAR−T細胞である。
一実施形態では、CAR修飾T細胞効力は、増殖性サイトカイン(すなわち、IL−12)または共刺激リガンド(すなわち、4−1BBL)をコードする遺伝子を含む追加の遺伝子の導入によってさらに増強され得、したがって「アーマード(armored)」第4世代のCAR修飾T細胞を生成する。一実施形態では、「アーマードCAR−T細胞」は、抑制性腫瘍微小環境から保護されているCAR−T細胞である。別の実施形態では、「アーマード」CAR技術は、全身性副作用を最小限に抑えることを目的として、腫瘍微小環境内の免疫応答を増幅するために、可溶性シグナル伝達タンパク質の局所分泌を組み込んでいる。一実施形態では、シグナル伝達タンパク質シグナルは、T細胞の活性化および動員を刺激することができるIL−12である。一実施形態では、「アーマード」CAR技術は、微小環境および強力な免疫抑制メカニズムが強力な抗腫瘍応答の確立をより困難にする可能性がある固形腫瘍の適応症において特に有用である。
一実施形態では、CAR T細胞は、アポトーシスの防止、腫瘍微小環境のリモデリング、恒常性増殖の誘導、および方向付けられたT細胞ホーミングを促進するケモカイン受容体に関与する分子をコードするように遺伝子改変される。
別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるCAR T細胞療法は、サイトカイン導入遺伝子の発現、小分子阻害剤との併用療法、またはモノクローナル抗体を使用して増強される。別の実施形態では、腫瘍細胞をより特異的に標的化するためのデュアルCARおよびケモカイン受容体の使用を含む、CAR T細胞療法を改善することを目的とする他の戦略は、本明細書に開示されるCAR T細胞およびCAR T細胞療法の一部と見なされるべきである。
一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法のCAR T細胞は、癌細胞対正常細胞に対するCAR T細胞の特異性を高めるために、阻害または増幅シグナルのいずれかをもたらすことができる第2の結合ドメインを含む。例えば、CAR T細胞は、1つの標的タンパク質の存在下でトリガーとなるが、2番目のタンパク質が存在する場合は阻害されるように操作され得る。あるいは、最大の活性化に2つの標的タンパク質が必要となるように操作することもできる。これらのアプローチは、正常組織と比較して、腫瘍に対するCARの特異性を高めることができる。
別の実施形態では、普遍的なサイトカイン殺傷のためにリダイレクトされたT細胞(T cells redirected for universal cytokine killing)(TRUCK)を使用することができる。一実施形態では、TRUCKは、IL−12などの遺伝子導入産物を産生および放出することによってCAR−T細胞をリダイレクトして、CAR−T細胞には見えない腫瘍細胞に対する自然免疫応答を活性化する方法である。別の実施形態では、標的腫瘍細胞を認識し、細胞傷害性顆粒タンパク質(パーフォリン、グランザイムB)を分泌することに加えて、連続殺傷を誘導するCAR OT−1細胞である。別の実施形態では、CAR−T細胞は、インターフェロンガンマを産生するように操作される。別の実施形態では、CAR−T細胞機能は、マクロファージおよびNK細胞の同時活性化を通じて改善される。
一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるCAR T細胞は、抗体ベースの外部受容体構造および免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフから構成されるシグナル伝達モジュールをコードするサイトゾルドメインをコードする。
したがって、本明細書に開示される一実施形態は、キメラ抗原受容体(CAR)を含み、それによって細胞がそれらの細胞傷害性機能を保持する、細胞傷害性免疫細胞(例えば、NK細胞またはT細胞)に関する。別の実施形態では、キメラ抗原受容体は、T細胞に対して外因性である。別の実施形態では、CARは組換え的に発現される。別の実施形態では、CARはベクターから発現される。
一実施形態では、CAR T細胞を生成するために利用されるT細胞は、ナイーブCD4T細胞である。別の実施形態では、CAR T細胞を生成するために利用されるT細胞は、ナイーブCD8T細胞である。別の実施形態では、CAR T細胞を生成するために利用されるT細胞は、エフェクターT細胞である。別の実施形態では、CAR T細胞を生成するために利用されるT細胞は、制御性T細胞(Treg)である。別の実施形態では、CAR T細胞を生成するために利用されるT細胞は、細胞傷害性T細胞である。別の実施形態では、CAR−T細胞は、高い割合の幹細胞メモリT細胞(TSCM)を含む。
一実施形態では、本明細書に開示されるのは、遺伝子改変された免疫細胞を含む組成物である。別の実施形態では、遺伝子改変された免疫細胞は、T細胞である。別の実施形態では、T細胞はナイーブT細胞である。別の実施形態では、T細胞は、ナイーブCD4T細胞である。別の実施形態では、T細胞は、ナイーブCD8T細胞である。別の実施形態では、遺伝子改変された免疫細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞である。別の実施形態では、遺伝子改変された免疫細胞は樹状細胞である。さらに別の実施形態では、遺伝子改変されたT細胞は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL細胞)である。別の実施形態では、遺伝子改変されたT細胞は、制御性T細胞(Treg)である。別の実施形態では、遺伝子改変されたT細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞である。別の実施形態では、遺伝子改変されたT細胞は、遺伝子改変されたT細胞受容体(TCR)細胞である。
一実施形態では、免疫細胞は細胞傷害性である。別の実施形態では、遺伝子改変のための細胞傷害性細胞は、対象(自家)またはドナー(同種異系)の骨髄から得ることができる。他の場合では、細胞は幹細胞から得られる。例えば、細胞傷害性細胞は、ヒト胚性幹細胞またはヒト人工多能性T細胞などのヒト多能性幹細胞に由来することができる。人工多能性幹細胞(IPSC)の場合、そのような多能性T細胞は、遺伝子改変細胞傷害性細胞が提供される対象の体細胞を使用して得ることができる。一実施形態では、免疫細胞は、静脈穿刺、アフェレーシス法、白血球動員とそれに続くアフェレーシスまたは静脈穿刺、または骨髄穿刺によって細胞を採取することによって、対象またはドナーから得ることができる。
一実施形態では、インビボでの免疫細胞、例えばT細胞は、特定の因子の存在によって生成および増大される。別の実施形態では、インビボでのT細胞の生成および維持は、サイトカインによって影響を受ける。別の実施形態では、インビボでのTヘルパー細胞の生成および維持に影響を与えるサイトカインは、IL−1、IL−2、IL−4、IL−6、IL−12、IL−21、IL−23、IL−25、IL−33、およびTGFβを含む。
CAR T細胞は、文献に広く記載されており、例えば、Themelli et al.(2015)New Cell Sources for T Cell Engineering and Adoptive Immunotherapy.Cell Stem Cell 16:357−366、Sharpe and Mount(2015)Genetically modified T cells in cancer therapy:opportunities and challenges.Disease Models&Mechanisms 8:337−350、Han et al.(2013)Journal of Hematology&Oncology 6:47−53、Wilkie et al.(2010)J Bio Chem 285(33):25538−25544、およびvan der Stegen et al.(2013)J.Immunol 191:4589−4598を、参照されたい。CAR T細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)のカスタム構築および製造サービスを提供し、組換えアデノウイルスワクチンによってコードされる防御免役を誘導することができる、作成済みのCAR構築物ストックも提供する、Creative Biolabs(NY USA)などの商業的供給元から注文可能である。
T細胞受容体(TCR)細胞
一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法は、CAR T細胞に加えて、またはその代わりに、デザイナーT細胞受容体(TCR)細胞を利用する。TCRは、T細胞の抗原特異的活性化を媒介するマルチサブユニット膜貫通複合体である。TCRは2つの異なるポリペプチド鎖で構成されている。TCRは、例えば腫瘍細胞や癌細胞などの標的細胞上の抗原エピトープを認識することにより、T細胞に抗原特異性を付与する。腫瘍または癌細胞に存在する抗原と接触した後、T細胞は増殖して表現型と機能を獲得し、癌または腫瘍細胞を排除できるようにする。
一実施形態では、TCR T細胞療法は、目的のタンパク質のエピトープに特異的なT細胞受容体(TCR)をT細胞に導入することを含む。別の実施形態では、目的のタンパク質は、腫瘍関連抗原である。別の実施形態では、遺伝子操作されたTCRは、T細胞活性化ドメインと共に腫瘍細胞上の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)によって提示される腫瘍抗原エピトープを認識する。別の実施形態では、T細胞受容体は、それらの細胞内または膜局在化に関係なく、抗原を認識する。別の実施形態では、TCRは、腫瘍関連抗原を細胞内に発現する腫瘍細胞を認識する。一実施形態では、TCRは内部抗原を認識する。別の実施形態では、TCRは血管新生因子を認識する。別の実施形態では、血管新生因子は、新しい血管の形成に関与する分子である。様々な遺伝子改変されたT細胞受容体およびそれらの産生方法が当技術分野で知られている。
一実施形態では、TCR T細胞療法は、癌または腫瘍の治療、予防、阻害、改善、発生率の低下、または軽減するために使用される。一実施形態では、TCR T細胞療法は、血液学的(リンパ腫および白血病)および固形腫瘍(難治性黒色腫、肉腫)を伴うものを含む進行性転移性疾患の治療、予防、阻害、改善、発生率の低下、または軽減に使用される。一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるTCR T細胞療法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Sadelain et al.,(Cancer Discov.2013 Apr;3(4):388−398)の表1に列挙された悪性腫瘍を治療する。
別の実施形態では、T細胞受容体は、NY−ESO−1エピトープに結合するように遺伝子改変されており、TCRで操作されたT細胞は、抗NY−ESO−1である。別の実施形態では、T細胞受容体は、HPV−16 E6エピトープに結合するように遺伝子改変されており、TCRで操作されたT細胞は、抗HPV−16 E6である。別の実施形態では、T細胞受容体は、HPV−16 E7エピトープに結合するように遺伝子改変されており、TCRで操作されたT細胞は、抗HPV−16 E7である。別の実施形態では、T細胞受容体は、MAGE A3/A6エピトープに結合するように遺伝子改変されており、TCRで操作されたT細胞は、抗MAGE A3/A6である。別の実施形態では、T細胞受容体は、MAGE A3エピトープに結合するように遺伝子改変されており、TCRで操作されたT細胞は、抗MAGE A3である。別の実施形態では、T細胞受容体は、SSX2エピトープに結合するように遺伝子改変されており、TCRで操作されたT細胞は、抗SSX2である。別の実施形態では、T細胞受容体は、本明細書に開示される標的抗原に結合するように遺伝子改変されている。当技術分野で周知のツールを使用して、当業者は、T細胞受容体は、癌または腫瘍細胞に存在する標的抗原に結合するように遺伝子改変させることができ、TCRエンジニアT細胞が抗腫瘍または抗癌細胞を含むことを理解するであろう。
一実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象から免疫細胞を得ることと、免疫細胞を遺伝子改変して組換えT細胞受容体(TCR)を発現させることと、を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象から免疫細胞を得ることと、免疫細胞を遺伝子改変して組換えTCRを発現させることと、追加の薬剤と組み合わせることと、を含み、該追加の薬剤は、アポトーシス細胞集団、アポトーシス細胞上清、CTLA−4遮断薬、アルファ−1抗トリプシンもしくはそのフラグメントまたはその類似体、テルリウムベースの化合物、または免疫調節剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
TCR T細胞は、文献に広く記載されており、例えば、Sharpe and Mount(2015)上記箇所、Essand M,Loskog ASI(2013)Genetically engineered T cells for the treatment of cancer(Review).J Intern Med 273:166−181、およびKershaw et al.(2014)Clinical application of genetically modified T cells in cancer therapy.Clinical&Translational Immunology 3:1−7を参照されたい。
その他の免疫療法
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を、癌ワクチンと組み合わせて含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および免疫療法剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、免疫療法剤はモノクローナル抗体を含む。
別の実施形態では、本発明は、1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤と、1つ以上の免疫療法化合物と、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩と、を含む組成物を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、ゼロ、1、または2である。
別の実施形態では、zは1または2である。
一実施形態では、BCMA標的化免疫療法は、抗体薬物複合体(antibody drug conjugate)、二重特異性抗体、三重特異性抗体、三機能性抗体、化学的に連結されたFab、または二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)を含む。
別の実施形態では、本発明はまた、1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、1つ以上の免疫療法化合物を含む第2の組成物と、ならびに式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第3の組成物と、を含む医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、本明細書に記載の方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、ゼロ、1、または2である。
別の実施形態では、zは1または2である。
標的化抗原
一実施形態では、CARまたはTCRは、抗原に向けられた抗体または抗体フラグメントを介して抗原のエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。別の実施形態では、抗体フラグメントは一本鎖可変フラグメント(scFv)である。
CAR T細胞療法の適切な標的抗原は、治療される悪性腫瘍で均一に発現されるべきであり、正常な必須の細胞では発現されるべきではない。B細胞成熟抗原(BCMA)はそのような適切な標的抗原である。BCMAは腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーである。血液細胞の中で、BCMAは一部のB細胞、正常な形質細胞、および悪性の形質細胞によってのみ発現され、BCMAは造血幹細胞では発現されない。BCMAは、多発性骨髄腫(MM)の多くの症例の悪性形質細胞によって均一に発現され、BCMAは正常な必須の非造血性組織によっては発現されない。したがって、一実施形態では、CAR−T標的抗原はBCMAである。
本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物と組み合わせて使用できるBCMA標的化方法は当技術分野で知られており、BCMA指向性CAR−T、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、および三重特異性抗体が含まれる。
BCMA CAR−T細胞は当技術分野で知られており、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWO2016/090320A1に記載されている。別の実施形態では、ペンシルベニア大学と共同研究でNovartisの(一実施形態では、CAR−T BCMA細胞、別の実施形態では、MTV273、別の実施形態では、MCM998)、Unicar−Therapy Biomedicineの(一実施形態では、CD19およびBCMA特異的CAR−T細胞)、Bluebird&Celgeneの(一実施形態では、Bb2121、別の実施形態では、Bb21217、別の実施形態では、JCARH123)、Gilead/Kiteの(一実施形態では、KITE−585)、Poseida Therapeutics Inc.の(一実施形態では、P−BCMA−101)、CARsgen Therapeutics Co.Ltdの(一実施形態では、CAR−BCMA)、Celgene(Juno)の(一実施形態では、JCARH125)、Cellectisの、Allogene&Pfizer Allianceの、国立衛生研究所の(一実施形態では、CAR−BCMA)、Autolus Ltd.の(一実施形態では、APRIL CAR (AUTO02))、Celyadの、BCMA CAR−T細胞、またはそれらの組み合わせを、本発明で使用することができる。
一実施形態では、CAR−T細胞は2つ以上の標的を有する。一実施形態では、CAR−T細胞は2つの標的を有する。一実施形態では、2つの標的は、BCMAおよび膜貫通活性化因子およびCAML相互作用物質(TACI)を含む。
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法のための抗体薬物複合体は、化学療法薬を含む。一実施形態では、抗体薬物複合体は、Bluebird&Celgene(Sutro)(一実施形態では、BCMA ADC)からのものである。
一実施形態では、抗体薬物複合体中の薬物は、抗有糸分裂剤モノメチルオーリスタチンF(MMAF)を含む。一実施形態では、MMAFを含む抗体薬物複合体は、GSKのGSK2857916を含む。
一実施形態では、抗体薬物複合体中の薬物は、一実施形態では、分裂し静止している腫瘍細胞を殺傷する、真核生物の転写の特異的かつ効果的な阻害剤で、RNAポリメラーゼIIを特異的に阻害し、膜透過性が低いため、遊離毒素の低い毒性である、アマニチンを含む。一実施形態では、アマニチンを含む抗体薬物複合体は、Heidelberg Pharma AGからのHDP−101である。
一実施形態では、抗体薬物複合体は、マレイミドカプロイルリンカーを介して連結している。一実施形態では、マレイミドカプロイルリンカーを含む抗体薬物複合体は、GSKのGSK2857916を含む。
一実施形態では、本発明の組成物および方法のためのBCMAを標的とする二重特異性抗体は、Bluebird&Celgeneの二重特異性抗体(一実施形態では、CC93569)を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、T細胞二重特異性抗体を含む。別の実施形態では、二重特異性抗体は、三機能性抗体、化学的に連結されたFab、または二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)を含む。一実施形態では、T細胞エンゲージャーは、CD3 T細胞およびBCMAを標的とする。一実施形態では、T細胞エンゲージャーは、CC−93269を含む。別の実施形態では、T細胞エンゲージャーは、Amgen(BI)のAMG 420(BI836909)を含む。別の実施形態では、T細胞エンゲージャーは、AmgenのAMG701を含む。別の実施形態では、T細胞エンゲージャーは、HarpoonのHPN217を含む。別の実施形態では、T細胞エンゲージャーは、3つの結合ドメインを含む単一の柔軟なポリペプチドを含む。
一実施形態では、BCMAを標的とする二重特異性抗体は、BCMAおよびCD16A+に向けられる。一実施形態では、CD16A+(Fc受容体FcγRIIIa)は、NK細胞による溶解を誘発することに関係しており、これは、一実施形態では、治療の有効性を改善するのに役立つ。一実施形態では、BCMAおよびCD16A+に向けられた二重特異性抗体は、Affimed N.V.のAFM26である。
一実施形態では、BCMAを標的とする二重特異性抗体は、2つの異なるBCMAエピトープに向けられた二重特異性抗体を含む。一実施形態では、2つの主要なBCMAエピトープを活性化することは、治療の有効性を改善するのに役立つ。一実施形態では、2つの主要なBCMAエピトープに向けられたBCMAを標的とする二重特異性抗体は、Nanjjing Legend Biotech Co.LtdのLCAR−B38Mを含む。
一実施形態では、BCMAを標的とする二重特異性抗体は、BCMAおよびCD3に向けられた二重特異性抗体を含む。一実施形態では、CD3は、細胞傷害性T細胞およびTヘルパー細胞の両方を活性化し、これは、一実施形態では、治療の有効性を改善する。一実施形態では、BCMAおよびCD3に向けられた二重特異性抗体は、Celgene Corp.のEM801を含む。別の実施形態では、BCMAおよびCD3に向けられた二重特異性抗体は、PfizerのPF−06863135を含む。別の実施形態では、BCMAおよびCD3に向けられた二重特異性抗体は、Teneobio IncのTNB−381M、TNB−383MまたはTNB−383Bを含む。別の実施形態では、BCMAおよびCD3に向けられた二重特異性抗体は、Johnson&JohnsonのJNJ−64007957を含む。別の実施形態では、BCMAおよびCD3に向けられた二重特異性抗体は、Amgen(BI)のAMG 420(BI836909)を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、完全なヒトのVHドメインを含む。
別の実施形態では、BCMAを標的とする三重特異性抗体は、本発明の組成物および方法において使用され得る。一実施形態では、三重特異性抗体は、ヒト血清アルブミン(HSA)、CD3およびBCMAに向けられている。一実施形態では、三重特異性抗体は、HarpoonのHPN217を含む。
一実施形態では、BCMAは、以下に記載のアミノ酸配列またはそのフラグメントを有するヒトBCMAである。
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR(配列番号1)。
別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法のCAR T細胞は、腫瘍抗原を発現する。別の実施形態では、腫瘍抗原は、ガンマセクレターゼによって切断される。一実施形態では、ガンマセクレターゼによって切断される腫瘍抗原は、BCMAを含む。別の実施形態では、ガンマセクレターゼによって切断される腫瘍抗原は、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)を含む。一実施形態では、VEGFRは、VEGFR−1を含む。一実施形態では、VEGFRは、VEGFR−2を含む。別の実施形態では、ガンマセクレターゼによって切断される腫瘍抗原は、CD44またはErbB4を含む。
別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法のCAR T細胞は、γ−セクレターゼの基質を標的とする。一実施形態では、γ−セクレターゼ基質は、表面抗原分類43(CD43)、CD44、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R、CSF−1R)、デルタ1、E−カドヘリン、エフリンB1、エフリンB2、EphB2、ErbB4、成長ホルモン受容体(GHR)、HLA−A2、インスリン様成長因子1受容体(IGF−1R)、インターフェロンアルファおよびベータ受容体サブユニット2(IFNaR2)、インターロイキン1受容体タイプ2(IL1R2)、インスリン受容体(IR)、Ire1α、Jagged2、リポタンパク質受容体関連タンパク質(LRP)、LRP1B、N−カドヘリン、ネクチン−1α、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、またはこれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、γ−セクレターゼ基質は、アルカデイン−α、アルカデイン−γ、アミロイドベータ前駆体様タンパク質1(APLP1)、APLP2、アポリポタンパク質E受容体2(ApoER2)、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、ケモカイン(CXCモチーフ)リガンド16(CXCL16)、CX3CL1、ネトリン受容体(deleted in colorectal cancer)(DCC)、L1、LRP2、LRP6、ニューロトロフィン受容体様デスドメインタンパク質(NRADD)、p75−ニューロトロフィン受容体(NTR)、多発嚢胞腎および肝疾患1(PKHD1)、プロトカドヘリン(Pcdh)α4、Pcdhγ−C3、プロテインチロシンホスファターゼ(PTP)κ、PTPμ、PTP−白血球共通抗原関連タンパク質(LAR)、ソルチリン関連VPS10ドメイン含有受容体1b(SorCS1b)、Aタイプリピートを有するソーティング関連受容体(SorLA)、ソルチリン、シンデカン−3、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質1(TYRP1)、TYRP2、血管内皮増殖因子(VEGF)−1R、VEGF−R1、電位開口型ナトリウムチャネル(VGSC)β2、超低密度リポタンパク質受容体(VLDLR)、またはこれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、本明細書に開示される組成物のCAR T細胞は、腫瘍関連抗原(TAA)を発現する。一実施形態では、腫瘍関連抗原は、ムチン1、細胞表面関連(MUC1)または多形性上皮ムチン(PEM)、アルギニンリッチで、初期腫瘍で変異されたもの(Arginine−rich,mutated in early stage tumors)(Armet)、熱ショックタンパク質60(HSP60)、カルネキシン(CANX)、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存)2、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ(MTHFD2)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、マトリックスメタロペプチダーゼ(MMP6)、Bメラノーマ抗原−1(BAGE−1)、N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼVの異常転写物(GnTV)、Q5H943、癌胎児性抗原(CEA)、Pmel、カリクレイン−4、マンマグロビン−1、MART−1、GPR143−OA1、前立腺特異的抗原(PSA)、TRP1、チロシナーゼ、FGP−5、NEUプロトオンコジーン、Aft、MMP−2、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、テロメラーゼ関連タンパク質−2、前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、ウロプラキンIIまたはプロテイナーゼ3である。
別の実施形態では、白血病のようにB細胞を破壊したい場合、CARはCD19またはCD20に結合してB細胞を標的とする。CD19はB細胞系統に特異的な表面受容体であり、プロB細胞から初期の形質細胞まで幅広い発現を示すため、B細胞悪性腫瘍の免疫療法の魅力的な標的となる。別の実施形態では、CARはCD116に結合する。別の実施形態では、CARは、ROR1、CD22、またはGD2に結合する。別の実施形態では、CARはNY−ESO−1に結合する。別の実施形態では、CARは、MAGEファミリータンパク質に結合する。別の実施形態では、CARはメソテリン(MSLN)に結合する。別の実施形態では、CARはc−erbB2に結合する。別の実施形態では、CARは、BRAFV600E突然変異およびBCR−ABL転座などの腫瘍特異的である突然変異抗原に結合する。別の実施形態では、CARは、HDのEBV、子宮頸癌のHPV、およびメルケル癌のポリオーマウイルスなどの腫瘍特異的ウイルス抗原に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は、Her2/neuに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はEGFRvIIIに結合する。
一実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞は、CD19抗原に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD22抗原に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は、アルファ葉酸受容体に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は、カルボキシ脱水酵素−IX(CAIX)に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD20に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD23に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD24に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD30に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD33に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD38に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD44v6に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD44v7/8に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD123に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD171に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は、癌胎児性抗原(CEA)に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はEGFRvIIIに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はEGP−2に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はEGP−40に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はEphA2に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はErb−B2に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はErb−B2、3、4に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はErb−B3/4に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はFBPに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は胎児のアセチルコリン受容体に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はGD2に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はGD3に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はHER2に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はHMW−MAAに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はIL−11Rアルファに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はIL−13Rアルファ1に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はKDRに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はカッパ軽鎖に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はルイスYに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はL1細胞接着分子(CAM)に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はMAGE−A1に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はメソテリンに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCMV感染細胞に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はMUC1に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はMUC16に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はNKG2Dリガンドに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はNY−ESO−1(アミノ酸157〜165)に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は、癌胎児性抗原(h5T4)に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はPSCAに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はPSMAに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はROR1に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はTAG−72に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はVEGF−R2または他のVEGF受容体に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はB7−H6に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はCA9に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はαβインテグリンに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は8H9に結合する。別の実施形態では、CAR T細胞はNCAMに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は胎児のアセチルコリン受容体に結合する。
別の実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞は、CD19抗原を標的とし、B細胞悪性腫瘍、ALL、濾胞性リンパ腫、CLL、およびリンパ腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD22抗原を標的とし、B細胞悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、アルファ葉酸受容体または葉酸受容体アルファ(FR−α)を標的とし、卵巣癌または上皮癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CART細胞は、CAIXまたはG250/CAIXを標的とし、腎細胞癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はCD20を標的とし、リンパ腫、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、および無痛性B細胞リンパ腫を有する対象に治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD23を標的とし、CLLを有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD24を標的とし、膵臓腺癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD30を標的とし、リンパ腫またはホジキンリンパ腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD33を標的とし、AMLを有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD38を標的とし、非ホジキンリンパ腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD44v6を標的とし、いくつかの悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD44v7/8を標的とし、子宮頸癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD123を標的とし、骨髄性悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はCEAを標的とし、結腸直腸癌、結腸直腸癌腫、膵臓腺癌、乳癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、EGFRvIIIを標的とし、神経膠芽腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、上皮成長因子受容体(EGFR)を標的とし、NSCLC、上皮癌、神経膠腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、EGP−2を標的とし、複数の悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、EGP−40を標的とし、結腸直腸癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、EphA2を標的とし、神経膠芽腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、Erb−B2またはErbB3/4を標的とし、乳癌など、前立腺癌、結腸癌、様々な腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、Erb−B2,3,4を標的とし、乳癌などを有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、FBPを標的とし、卵巣癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、胎児のアセチルコリン受容体を標的とし、横紋筋肉腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はGD2を標的とし、神経芽細胞腫、黒色腫、またはユーイング肉腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はGD3を標的とし、黒色腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はHER2を標的とし、髄芽腫、膵臓腺癌、神経膠芽腫、骨肉腫、乳癌、結腸癌、または卵巣癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、HMW−MAAを標的とし、黒色腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、IL−11Rアルファを標的とし、骨肉腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、IL−13Rアルファ1を標的とし、神経膠腫、神経膠芽腫、または髄芽腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、IL−13受容体アルファ2を標的とし、神経膠腫または他の悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はKDRを標的とし、腫瘍新生血管系を標的とすることにより、腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はカッパ軽鎖を標的とし、B細胞悪性腫瘍(B−NHL,CLL)を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、ルイスYを標的とし、様々な癌腫または上皮由来腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、L1細胞接着分子(L1−CAM)を標的とし、神経芽細胞腫、黒色腫、卵巣腺癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、MAGE−A1またはHLA−A1 MAGE A1を標的とし、黒色腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、メソテリンを標的とし、中皮腫、卵巣癌、膵臓腺癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CMV感染細胞を標的とし、CMVを有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はMUC1を標的とし、乳癌もしくは卵巣癌を有する対象または精嚢癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、癌抗原125(MUC16としても知られている)(CA125)を標的とし、上皮性卵巣癌を含む卵巣癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、NKG2Dリガンドを標的とし、骨髄腫、卵巣、およびその他の腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、癌/精巣抗原1B(NY−ESO−1としても知られる)(CTAG1B)を標的とし、黒色腫および卵巣癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、NY−ESO−1(157−165)またはHLA−A2 NY−ESO−1を標的とし、多発性骨髄腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、癌胎児性抗原(h5T4)を標的とし、様々な腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、PSCAを標的とし、前立腺癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、PSMAを標的とし、前立腺癌/腫瘍血管系を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はROR1を標的とし、B−CLLおよびマントル細胞リンパ腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はTAG−72を標的とし、腺癌または胃腸癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、VEGF−R2または他のVEGF受容体を標的とし、腫瘍新生血管系を標的とすることによって腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CA9を標的とし、腎細胞癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、CD171を標的とし、腎神経芽細胞腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞はNCAMを標的とし、神経芽細胞腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、胎児のアセチルコリン受容体を標的とし、横紋筋肉腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、グリピカン−3(GPC3)を標的とし、肝細胞癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、表面抗原分類133(プロミニン−1としても知られる)(CD133)を標的とし、神経膠芽腫、胆管癌(CCA)を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、CAR T細胞は、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)を標的とし、悪性胸膜中皮腫(MPM)を有する対象に対して治療効果を有する。
別の実施形態では、CARは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Sadelain et al.(Cancer Discov.2013 Apr;3(4):388−398)の表1に列挙されている標的抗原の1つに結合する。別の実施形態では、CAR T細胞は、炭水化物または糖脂質構造を発現する。
一実施形態では、CARは血管新生因子に結合し、それによって腫瘍血管系を標的とする。一実施形態では、血管新生因子はVEGFR−2である。別の実施形態では、血管新生因子はVEGFR−1である。別の実施形態では、血管新生因子はエンドグリンである。別の実施形態では、本発明の血管新生因子はアンジオゲニン、アンジオポエチン−1、Del−1、線維芽細胞増殖因子:酸性(aFGF)および塩基性(bFGF)、フォリスタチン、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、肝細胞増殖因子(HGF)/分散因子(SF)、インターロイキン−8(IL−8)、レプチン、ミッドカイン、胎盤増殖因子、血小板由来内皮細胞増殖因子(PD−ECGF)、血小板由来増殖因子−BB(PDGF−BB)、プレイオトロフィン(PTN)、プログラニュリン(Progranulin)、プロリフェリン、トランスフォーミング増殖因子−アルファ(TGF−アルファ)、トランスフォーミング増殖因子−ベータ(TGF−ベータ)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、血管内皮増殖因子(VEGF)/血管透過性因子(VPF)である。別の実施形態では、血管新生因子は、血管新生タンパク質である。一実施形態では、増殖因子は血管新生タンパク質である。一実施形態では、本発明の組成物および方法で使用するための血管新生タンパク質は、線維芽細胞増殖因子(FGF);VEGF、VEGFRおよびニューロピリン1(NRP−1);アンジオポエチン1(Ang1)およびTie2;血小板由来増殖因子(PDGF、BBホモダイマー)およびPDGFR;トランスフォーミング増殖因子−ベータ(TGF−β)、エンドグリンおよびTGF−β受容体;単球走化性タンパク質−1(MCP−1);インテグリンαVβ3、αVβ5およびα5β1;VE−カドヘリンおよびCD31;エフリン;プラスミノーゲン活性化因子;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1;一酸化窒素シンターゼ(NOS)およびCOX−2;AC133;またはId1/Id3である。一実施形態では、本発明の組成物および方法で使用するための血管新生タンパク質は、アンジオポエチンであり、一実施形態では、アンジオポエチン1、アンジオポエチン3、アンジオポエチン4またはアンジオポエチン6である。一実施形態では、エンドグリンはCD105、EDG、HHT1、ORW、またはORW1としても知られている。一実施形態では、エンドグリンはTGFベータ共受容体である。
別の実施形態では、CAR T細胞は、感染性病原体に関連する抗原を発現する。一実施形態では、感染性病原体はMycobacterium tuberculosisである。一実施形態では、該Mycobacterium tuberculosis関連抗原は、抗原85B、リポタンパク質IpqH、ATP依存性ヘリカーゼ推定、特徴のないタンパク質Rv0476/MTO4941前駆体または特徴のないタンパク質Rv1334/MT1376前駆体、である。
別の実施形態では、CARは抗体に結合する。一実施形態では、CAR T細胞は「抗体結合T細胞受容体」(ACTR)である。この実施形態によれば、CAR T細胞は、ユニバーサルCAR T細胞である。別の実施形態では、抗体受容体を有するCAR T細胞は、抗体が投与される前、後、または同時に投与され、次いで抗体に結合し、T細胞を腫瘍または癌に近接させる。別の実施形態では、抗体は腫瘍細胞抗原に対して向けられる。別の実施形態では、抗体は、CD20に対して向けられる。別の実施形態では、抗体はリツキシマブである。
別の実施形態では、抗体は、トラスツズマブ(ハーセプチン、Genentech):ERBB2に対して向けられるヒト化IgG1である。別の実施形態では、抗体は、ベバシズマブ(アバスチン、Genentech/Roche):VEGFに対して向けられるヒト化IgG1である。別の実施形態では、抗体は、セツキシマブ(アービタックス、Bristol−Myers Squibb):EGFRに対して向けられるキメラヒトマウスIgG1である。別の実施形態では、抗体は、パニツムマブ(ベクティビックス、Amgen):EGFRに対して向けられるヒトIgG2である。別の実施形態では、抗体は、CTLA4に対して向けられるイピリムマブ(ヤーボイ、Bristol−Myers Squibb):IgG1である。
別の実施形態では、抗体は、アレムツズマブ(キャンパス、Genzyme):CD52に対して向けられるヒト化IgG1である。別の実施形態では、抗体は、オファツムマブ(アーゼラ、Genmab):CD20に対して向けられるヒトIgG1である。別の実施形態では、抗体は、ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ、Wyeth):CD33に対して向けられるヒト化IgG4である。別の実施形態では、抗体は、ブレンツキシマブベドチン(アドセトリス、Seattle Genetics):CD30に対して向けられるキメラIgG1である。別の実施形態では、抗体は、90Y標識イブリツモマブチウキセタン(ゼバリン、IDEC Pharmaceuticals):CD20に対して向けられるマウスIgG1である。別の実施形態では、抗体は、131I標識トシツモマブ(ベキサール、GlaxoSmithKline):CD20に対して向けられるマウスIgG2である。
別の実施形態では、抗体は、血管内皮増殖因子受容体−2(VEGFR−2)に対して向けられる、ラムシルマブである。別の実施形態では、抗体は、ラムシルマブ(サムライザ注射剤、Eli Lilly and Company)、ブリナツモマブ(BLINCYTO、Amgen Inc.)、ペンブロリズマブ(KEYTRUDA、Merck Sharp&Dohme Corp.)、オビヌツズマブ(GAZYVA、Genentech,Inc.、以前はGA101として知られている)、ペルツズマブ注射剤(PERJETA、Genentech,Inc.)、またはデノスマブ(Xgeva、Amgen Inc.)である。別の実施形態では、抗体はバシリキシマブ(シムレクト、Novartis)である。別の実施形態では、抗体はダクリズマブ(ゼナパックス;Roche)である。
別の実施形態では、CAR T細胞が結合している抗体は、本明細書に記載されているおよび/または当技術分野で知られている、腫瘍または癌抗原またはその一部に向けられている。別の実施形態では、CAR T細胞が結合する抗体は、腫瘍関連抗原に向けられる。別の実施形態では、CAR T細胞が結合する抗体は、血管新生因子である腫瘍関連抗原またはその一部に向けられる。
当業者は、遺伝子改変されたTCRが、CARが結合する上記の抗原のいずれかを認識するように操作され得ることを理解するであろう。一実施形態では、TCR T細胞は、CAR T細胞結合標的として上記の抗原に結合する。別の実施形態では、TCRは、本明細書に開示される任意の抗原を認識する。別の実施形態では、TCRが認識する抗原は、腫瘍または癌抗原またはその一部であり、本明細書に記載され、および/または当技術分野で知られている。別の実施形態では、TCRは腫瘍関連抗原を認識する。別の実施形態では、TCRは、血管新生因子である腫瘍関連抗原またはその一部を認識する。
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、一実施形態では、PD−1/PD−L1遮断を含む免疫チェックポイント遮断を組み込んでいる。一実施形態では、PD−1/PD−L1遮断は、抗PD−1、抗PD−L1、抗CTLA−4抗体、またはこれらの組み合わせの投与を含む。
別の実施形態では、CAR−T細胞は、PD−1/PD−L1を遮断する分子を産生するように操作される。一実施形態では、CAR−T細胞は、抗PD−1/PD−L1または抗CTLA−4抗体を分泌するように操作される。別の実施形態では、CAR−T細胞は、PD−1ドミナントネガティブ受容体(DNR)またはPD−1:CD28キメラスイッチ受容体(CSR)を発現するように操作される。別の実施形態では、CAR−T細胞はPD−1欠損である。別の実施形態では、PD−1発現は、PD−1 shRNAレンチウイルスカセットによって下方制御される。別の実施形態では、CAR−T細胞は、TCR、ベータ2−ミクログロブリンおよび/またはヒト白血球抗原(HLA)のノックアウトで操作される。一実施形態では、内因性TCRを除去し、続いて天然TCR+細胞を選択的に枯渇させることにより、非CAR抗原を標的とする任意の能力を欠く非常に強力な腫瘍特異的CAR−T細胞の生成が可能になる。別の実施形態では、CAR−T細胞は、TRAC遺伝子プロモーターの下で発現されるように操作され、これは、一実施形態では、均一なレベルのCAR発現をもたらし、強壮性(tonic)CARシグナル伝達を回避し、抗原への単一のまたは繰り返しの曝露後にCARの効果的な内在化および再発現を確立し、エフェクターT細胞の分化と枯渇を遅らせる。
別の実施形態では、免疫チェックポイント遮断は、上記に記載されたPD−1/PD−L1遮断について記載された技術のいずれかを使用する、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、SHP−1、アデノシン2A受容体(A2AR)、またはそれらの組み合わせの遮断を含む。
これらのすべては、本発明の実施形態と見なされるべきである。
併用治療
癌の治療において、化学療法剤および/または他の治療(例えば、放射線療法)の組み合わせがしばしば有利である。追加の薬剤は、一次治療薬と同じまたは異なる作用機序を有し得る。例えば、投与される2つ以上の薬物が異なる方法または細胞周期の異なる段階で作用する場合、および/または2つ以上の薬物が重複しない毒性または副作用を有する場合、および/またはそれぞれ組み合わせた薬剤が患者によって明らかにされた特定の病状を治療するのに実証された効果を有する場合、薬物の組み合わせを使用することができる。
一実施形態では、癌の治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載の組成物を投与し、かつ1つ以上の追加の抗癌剤を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供する。
一実施形態では、「追加の抗癌剤」という句は、以下のいずれか1つ以上から選択される薬物を指す:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、メタンスルホン酸塩、ブスルファン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼン、またはそれらの組み合わせを含む);抗血管新生薬(マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む);代謝拮抗剤(アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗薬、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む);抗生物質または抗体(モノクローナル抗体、CTLA−4抗体、アントラサイクリンを含む);アロマターゼ阻害剤;細胞周期応答修飾物質;酵素;ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン剤および抗ホルモン剤およびステロイド(合成類似体、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン[例えば、SERM]、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、および黄体形成ホルモン放出[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニストを含む);インスリン様増殖因子(IGF)/インスリン様増殖因子受容体(IGFR)システムモジュレーター(IGFR1阻害剤を含む);インテグリンシグナル伝達阻害剤;キナーゼ阻害剤(マルチキナーゼ阻害剤および/またはSrcキナーゼまたはSrc/ab1の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、panHer、Her−1およびHer−2抗体、抗VEGF抗体を含むVEGF阻害剤、EGFR阻害剤、PARP(ポリADP−リボースポリメラーゼ)阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質[MAP]阻害剤、MET阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、およびその他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む;微小管破壊剤、例えばエクテイナシジンまたはそれらの類似体および誘導体など;微小管安定剤、例えばタキサン、白金ベースの抗腫瘍薬(プラチン(platin))、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチンおよびサトラプラチン、ならびに天然に存在するエポチロンおよびそれらの合成および半合成類似体;微小管結合、不安定化剤(ビンカアルカロイドを含む);トポイソメラーゼ阻害剤;プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;白金配位錯体;シグナル伝達阻害剤;および抗癌剤および細胞傷害性剤として使用される他の薬剤、例えば生物学的応答修飾物質、増殖因子、および免疫変調成分など。
別の実施形態では、本発明は、ラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤(mTOR)と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、mTOR阻害剤はエベロリムスを含む。別の実施形態では、mTOR阻害剤はシロリムス(ラパマイシン)を含む。別の実施形態では、mTOR阻害剤はテムシロリムスを含む。
別の実施形態では、mTOR阻害剤は、ラパマイシン/ホスホイノシチド3キナーゼ阻害剤の二重の哺乳動物標的を含み、これは、一実施形態では、NVP−BEZ235(ダクトリシブ)、GSK2126458、XL765、またはそれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、mTOR阻害剤は、第2世代のmTOR阻害剤を含み、これは、一実施形態では、AZD8055、INK128/MLN0128、OSI027、またはこれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、mTOR阻害剤は、第3世代のmTOR阻害剤を含み、これは、一実施形態では、RapaLinkを含む。
別の実施形態では、本発明は、mTOR阻害剤および化学療法剤と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、mTOR阻害剤はエベロリムスを含む。一実施形態では、化学療法剤はシスプラチンを含む。
別の実施形態では、本発明は、ビスホスホネートと組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌増殖遮断薬と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、プロテアソーム阻害剤と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、1つ以上のインターフェロンと組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、1つ以上のインターロイキンと組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、アルキル化薬と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、アルキル化薬は、プロカルバジン(マチュラン)、ダカルバジン(DTIC)、アルトレタミン(ヘキサレン)、またはこれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、本発明は、代謝拮抗剤と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、代謝拮抗剤は、抗葉酸性化合物(メトトレキサート)、アミノ酸アンタゴニスト(アザセリン)、またはそれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、本発明は、プリンアンタゴニストと組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、プリンアンタゴニストは、メルカプトプリン(6−MP)、チオグアニン(6−TG)、フルダラビンホスフェート、クラドリビン(ロイスタチン(Leustatin))、ペントスタチン(ナイペント(Nipent))、またはこれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、本発明は、ピリミジンアンタゴニストと組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ピリミジンアンタゴニストは、フルオロウラシル(5−FU)、シタラビン(ARA−C)、アザシチジン、またはこれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、本発明は、植物アルカロイドと組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ピリミジンアンタゴニストは、ビンブラスチン(ベルバン)、ビンクリスチン(オンコビン)、エトポシド(VP−16、VePe−sid)、テニポシド(ブモン)、トポテカン(ハイカムチン(Hycamtin))、イリノテカン(カンプトサール((Camptosar)))、パクリタキセル(タキソール(Taxol))、ドセタキセル(タキソテール)、またはこれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、本発明は、FOLFIRIと組み合わせて本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供し、一実施形態では、FOLFIRIは、フォリン酸(ロイコボリン)、フルオロウラシル(5−FU)およびイリノテカン(カンプトサール)を含む。別の実施形態では、本発明は、フォリン酸(ロイコボリン)、フルオロウラシル(5−FU)、イリノテカン(カンプトサール)、またはこれらの組み合わせ、と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、抗生物質と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、抗生物質は、アントラサイクリン、ドキソルビシン(アドリアマイシン(Adriamycin)、ルベックス(Rubex)、ドキシル(Doxil))、ダウノルビシン(ダウノキソーム(DaunoXome))、ダクチノマイシン(コスメゲン(Cosmegen))、イダルビンシン(イダマイシン(Idamycin))、プリカマイシン(ミトラマイシン(Mithramycin))、ミトマイシン(ムタマイシン(Mutamycin))、ブレオマイシン(ブレノキサン(Blenoxane))またはこれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、本発明は、免疫療法剤と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、免疫療法剤はモノクローナル抗体を含む。一実施形態では、モノクローナル抗体は一実施形態ではニボルマブを含む抗PD−1抗体を含む。
別の実施形態では、モノクローナル抗体は、アレムツズマブ(キャンパス(Campath(登録商標)))、トラスツズマブ(ハーセプチン(Herceptin(登録商標)))、ベバシズマブ(アバスチン(Avastin(登録商標)))、セツキシマブ(アービタックス(Erbitux(登録商標)))、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、放射性標識抗体を含み、これは、一実施形態では、イブリツモマブ、チウキセタン(ゼバリン(Zevalin(登録商標)))、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、化学標識抗体(chemolabeled antibody)、一実施形態では備えるブレンツリキシマブ ベドチン(アドセトリス(Adcetris(登録商標)))、トラスツズマブ エムタンシン(Ado−trastuzumab emtansine)(カドサイラ(Kadcyla(登録商標))、またTDM−1と呼ばれる)、デニロイキン ディフティトックス(オンタック(Ontak(登録商標)))、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、一実施形態ではブリナツモマブ(ビーリンサイト(Blincyto))を含む二重特異性抗体を含む。
別の実施形態では、本発明は、ホルモン剤と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ホルモン剤は、タモキシフェン(ノルバデックス(Nolvadex))、フルタミド(ユーレキシン(Eulexin))、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬(リュープロリドおよびゴセレリン(ゾラデックス(Zoladex))、アロマターゼ阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール(アリミデックス(Arimidex))、またはこれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、本発明は、アムサクリン、ヒドロキシ尿素(ハイドレア)、アスパラギナーゼ(エルスパー(El−spar))、ミトキサントロン(ノバントロン(Novantrone))、ミトタン、レチノイン酸誘導体、骨髄増殖因子、アミフォスチン、またはこれらの組み合わせ、と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、1つ以上の癌幹細胞経路を阻害する薬剤と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、そのような薬剤は、ヘッジホッグ、WNT、BMP、またはこれらの組み合わせの阻害剤を含む。
別の実施形態では、本発明は、以下のいずれか1つ以上と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する:レプラミド(Revlimid)、アバスチン(Avastin)、ハーセプチン(Herceptin)、リツキサン(Rituxan)、オプジーボ(Opdivo)、グリベック(Gleevec)、イムブルビカ(Imbruvica)、ベルケイド(Velcade)、ザイティガ(Zytiga)、イクスタンジ(Xtandi)、アリムタ(Alimta)、ガーダシル(Gadasil)、イブランス(Ibrance)、パージェタ(Perjeta)、タシグナ(Tasigna)、ザイゲバ(Xgeva)、アフィニトール(Afinitor)、ジャカフィ(Jakafi)、タルセバ(Tarceva)、キイトルーダ(Keytruda)、スーテント(Sutent)、ヤーボイ(Yervoy)、ネクサバール(Nexavar)、ゾラデックス(Zoladex)、アービタックス(Erbitux)、ダラザレックス(Dazalex)、ゼローダ(Xeloda)、ガジーバ(Gazyva)、ベンクレクスタ(Venclexta)、およびテセントリク(Tecentriq)。
別の実施形態では、本発明は、以下のいずれか1つ以上と組み合わせて、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する:アベマシクリブ、エパカドスタット、アパルタミド、カルフィルゾミブ、クリゾチニブ(PF−02341066)、GDC−0449(ビスモデギブ)、OncoVex、PLX4032(RG7204)、ポナチニブ、SGN−35(ブレンツキシマブベドチン)、ティボザニブ(AV−951)、T−DM1(トラスツズマブ−DM1)、およびXL184(カボザンチニブ)。
したがって、本発明の組成物は、癌または他の増殖性疾患の治療に有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。本明細書における本発明は、癌の治療のための薬剤を調製する際の本発明の組成物の使用をさらに含み、および/またはそれは、組成物が他の抗癌剤または細胞傷害性剤および癌の治療のための治療と組み合わせて使用されるという指示と共に、本発明の組成物のパッケージングを含む。
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式(I)の化合物とCAR−T療法との組み合わせを投与することと、ダサチニブ、および任意選択で、1つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式(I)の化合物とCAR−T療法との組み合わせを投与することと、パクリタキセル、および任意選択で、1つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式(I)の化合物とCAR−T療法との組み合わせを投与することと、タモキシフェン、および任意選択で、1つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式(I)の化合物とCAR−T療法との組み合わせを投与することと、糖質コルチコイド、および任意選択で、1つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。適切な糖質コルチコイドの例は、デキサメタゾンである。
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式(I)の化合物とCAR−T療法との組み合わせを投与することと、カルボプラチン、および任意選択で、1つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。
本発明の化合物は、前述の状態に関連する副作用に対処する際のそれらの特定の有用性のために選択される他の治療薬と処方または同時投与することができる。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏、および胃の刺激を防止するための薬剤、例えば制吐剤ならびにHおよびH抗ヒスタミン薬と共に処方することができる。
一実施形態では、式(I)の化合物またはそのプロドラッグと、キナーゼ阻害剤(小分子、ポリペプチド、および抗体)、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される1つ以上の追加の薬剤と、任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと、を含む医薬組成物が提供される。
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、医師用添付文書集(PDR)に示される量で、または当業者によって決定される量で使用され得る。本発明の方法において、そのような他の治療薬(複数可)は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与され得る。
医薬組成物
製剤(化合物I)
また、本発明には、式(I)の化合物と、1つ以上の非毒性の、薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書では「担体」材料と総称される)と、必要に応じて、他の有効成分と、を含む医薬組成物群が含まれる。
式(I)の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、そして意図される治療に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で投与することができる。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースと微結晶性セルロースとの混合物を含み得る。混合物は、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスポビドンなどの追加の成分を含み得る。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤として圧縮することができる。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製される。例えば、医薬組成物は、約1〜2000mg、好ましくは約1〜500mg、より好ましくは約5〜150mgの範囲の量の有効成分を含む錠剤またはカプセルとして提供され得る。ヒトまたは他の哺乳動物に適した1日量は、患者の状態および他の要因に応じて広範に変化し得るが、日常的な方法を使用して決定することができる。
本明細書で企図される任意の医薬組成物は、例えば、任意の許容可能かつ適切な経口製剤(oral preparations)を介して経口的に送達することができる。例示的な経口製剤には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質および軟質カプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。経口投与を目的とする医薬組成物は、経口投与を目的とする医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができる。薬学的に口当たりの良い製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および保存剤から選択される少なくとも1つの薬剤を含むことができる。
錠剤は、例えば、式(I)の少なくとも1つの化合物を、錠剤の製造に適した少なくとも1つの非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。例示的な賦形剤には、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど;造粒および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアなど;および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなど、が含まれるが、これらに限定されない。さらに、錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技術によってコーティングされて、不快な味の薬物の悪い味をマスクするか、または消化管での有効成分の崩壊および吸収を遅らせ、それによって有効成分の効果をより長く持続させることができる。例示的な水溶性味マスキング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。例示的な時間遅延材料には、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートが含まれるが、これらに限定されない。
硬質ゼラチンカプセルは、例えば、式(I)の少なくとも1つの化合物を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンなどの少なくとも1つの不活性固体希釈剤と混合することによって調製することができる。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、式(I)の少なくとも1つの化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも1つの水溶性担体および、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、およびオリーブ油などの少なくとも1つの油媒体と混合することによって調製することができる。
水性懸濁液は、例えば、式(I)の少なくとも1つの化合物を、水性懸濁液の製造に適した少なくとも1つの賦形剤と混合することによって調製することができる。水性懸濁液の製造に適した例示的な賦形剤には、例えば、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム;分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど;アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど;エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールなど;エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど;エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなど、が含まれるがこれらに限定されない。水性懸濁液はまた、例えば、エチルおよびn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエートなどの少なくとも1つの防腐剤、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの香料、および/または、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含むがこれらに限定されない少なくとも1つの甘味料、を含むことができる。
油性懸濁液は、例えば、式(I)の少なくとも1つの化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油などの植物油中、または、例えば流動パラフィンなどの鉱油中、のいずれかに懸濁することによって調製することができる。油性懸濁液はまた、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、およびセチルアルコールなどの少なくとも1つの増粘剤を含むことができる。口当たりの良い油性懸濁液を提供するために、上記で既に記載された甘味剤の少なくとも1つ、および/または少なくとも1つの香味剤を油性懸濁液に加えることができる。油性懸濁液は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびα−トコフェロールなどの抗酸化剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの防腐剤をさらに含むことができる。
分散性粉末および顆粒は、例えば、式(I)の少なくとも1つの化合物を少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁剤、および/または少なくとも1つの防腐剤と混合することによって調製することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁剤は、すでに上記したとおりである。例示的な防腐剤には、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、例えば甘味料、香料、および着色剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの賦形剤を含むことができる。
式(I)の少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製することができる。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。油相は、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油;例えば、流動パラフィンなどの鉱油、およびそれらの混合物によって提供することができるが、これらに限定されない。相は単に乳化剤を含み得るが、それは少なくとも1つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含み得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン;脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート;部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含めることも好ましい。安定剤(複数可)と一緒にまたは無しで乳化剤(複数可)は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と一緒のワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を含むことができる。本発明の製剤での使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、単独またはワックスと一緒のジステアリン酸グリセリル、または当技術分野で周知の他の材料が含まれる。
別の実施形態では、式(I)の化合物は、ナノ粒子、脂質ナノ粒子、微粒子またはリポソームとして処方することができる。
式(I)の化合物はまた、例えば、任意の薬学的に許容され、適切な注射可能な形態を介して、静脈内、皮下、および/または筋肉内に送達され得る。例示的な注射可能な形態には、例えば、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液などの許容可能なビヒクルおよび溶媒を含む滅菌水溶液;滅菌水中油型マイクロエマルジョン;および水性または油性懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。
例えば、組成物は、約0.2〜150mgの範囲の量の有効成分を含む静脈内投与のために提供され得る。別の実施形態では、有効成分は、約0.3〜10mgの範囲で存在する。別の実施形態では、有効成分は、約4〜8.4mgの範囲で存在する。一実施形態では、有効成分は、約4mgの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約6mgの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約8.4mgの用量で投与される。
別の実施形態では、有効成分は、約0.3mgの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約0.6mgの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約1.2mgの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約2.4mgの用量で投与される。
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤で使用するために言及された担体または希釈剤の1つ以上を使用する、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用することによって、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野でよくかつ広く知られている。有効成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水を含む適切な担体、またはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween80)を含む組成物として注射によって投与され得る。
無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用されている。
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、1)例えば、大豆油とレシチンの混合物などの油相に式(I)の少なくとも1つの化合物を溶解することと、2)油相を含む式(I)を水およびグリセロール混合物と組み合わせることと、3)組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することと、によって調製することができる。
無菌の水性または油性懸濁液は、当技術分野で既に知られている方法に従って調製することができる。例えば、無菌の水溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、1,3−ブタンジオールを用いて調製することができ、無菌の油性懸濁液は、無菌の非毒性の許容可能な溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌の固定油、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドおよび、例えば、オレイン酸などの脂肪酸を用いて調製することができる。
本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム(SEDDS)、例えばd−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸塩など、医薬品剤形で使用される界面活性剤、例えばTweensなど、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えばCREMOPHOR(登録商標)界面活性剤(BASF)など、または他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂(wool fat)を含むが、これらに限定されない。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2−および3−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
本発明の薬学的に活性な化合物は、従来の薬局の方法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を産生することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供され得、および/または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来のアジュバントを含み得る。錠剤およびピルは、腸溶コーティングでさらに調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
本発明の化合物および/または組成物で疾患状態を治療するために投与される化合物の量および投与レジメンは、年齢、体重、性別、対象の病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。したがって、投与レジメンは広範に変化し得るが、標準的な方法を使用して日常的に決定することができる。約0.001〜100mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50mg/kg体重、最も好ましくは約0.01〜10mg/kg体重の1日用量が適切であり得る。1日用量は1日1〜4回で投与できる。
一実施形態では、化合物は週に1回、対象に投与される。別の実施形態では、化合物は2週間に1回、対象に投与される。
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、示された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与する場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与に便利なように錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体で提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は、式(I)の少なくとも1つの化合物および/またはその少なくとも1つの塩、ならびに、任意選択で、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルから選択される、追加の薬剤を含む。本発明の代替組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。
式(I)による化合物は、治療される状態に適した任意の手段によって投与することができ、それは、部位特異的治療の必要性または送達される式(I)化合物の量に依存し得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、または血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含めて非経口的に、投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、静脈内投与される。
製剤(CAR−T)
本開示の主題の組成物は、BCMA標的または他を標的としたCARを発現する免疫応答性細胞および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。投与は、自家または非自家にすることができる。例えば、CARおよびそれを含む組成物を発現する免疫応答性細胞は、1人の対象から得られ、同じ対象または異なる適合性のある対象に投与され得る。本開示の主題またはそれらの後代(例えば、インビボ、エクスビボまたはインビトロ由来)の末梢血由来T細胞は、カテーテル投与、全身注射、局所注射、静脈内注射、または非経口投与、を含む局所注射を介して投与することができる。本開示の主題の医薬組成物(例えば、BCMA標的CARを発現する免疫応答性細胞を含む医薬組成物)を投与する場合、それは、単位用量の注射可能な形態(溶液、懸濁液、エマルジョン)で処方することができる。
CARを発現する免疫応答性細胞およびそれを含む本開示の主題の組成物は、無菌液体製剤、例えば、等張水溶液、懸濁液、エマルジョン、分散液、または粘性組成物として都合よく提供され得、これらは、選択されたpHに緩衝され得る。液体製剤は通常、ゲル、他の粘性組成物、および固体組成物よりも調製が容易である。さらに、液体組成物は、特に注射による投与がより都合が良い。他方、粘性組成物は、特定の組織とのより長い接触期間を提供するために、適切な粘度範囲内で処方することができる。液体または粘性組成物は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る担体を含むことができる。
無菌注射液は、本開示の主題の一般的にBCMA標的CARを発現する免疫応答性細胞を含む組成物を、必要に応じて、様々な量の他の成分と共に必要な量の適切な溶媒に、組み込むことによって調製することができる。そのような組成物は、適切な担体、希釈剤、または滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどの賦形剤と混合されていてもよい。組成物はまた、凍結乾燥することができる。組成物は、投与経路および所望の調製に応じて、湿潤剤、分散剤、または乳化剤(例えば、メチルセルロース)、pH緩衝剤、ゲル化または粘度増強添加剤、防腐剤、香味剤、着色剤などの補助物質を含むことができる。参照により本明細書に組み込まれる、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE",17th edition,1985などの標準的なテキストは、過度の実験なしに適切な調製物を調製するために参照することができる。
抗菌防腐剤、抗酸化剤、キレート剤、および緩衝剤を含む、組成物の安定性および無菌性を高める様々な添加剤を加えることができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。注射可能な剤形の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。しかしながら、本発明によれば、使用される任意のビヒクル、希釈剤、または添加剤は、本開示の主題の一般的に標的化CARを発現する免疫応答性細胞と適合性でなければならない。
組成物は等張性であり得、すなわち、それらは、血液および涙液と同じ浸透圧を有することができる。本開示の主題の組成物の所望の等張性は、塩化ナトリウム、またはデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機または有機溶質などの他の薬学的に許容される薬剤を使用して達成され得る。塩化ナトリウムは、ナトリウムイオンを含む緩衝液に特に好ましい。
組成物の粘度は、必要に応じて、薬学的に許容される増粘剤を使用して選択されたレベルに維持することができる。容易かつ経済的に入手可能であり、取り扱いが容易であるため、メチルセルロースを使用することができる。他の適切な増粘剤には、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどが含まれる。増粘剤の濃度は、選択した薬剤によって異なる。重要な点は、選択した粘度を達成する量を使用することである。明らかに、適切な担体および他の添加剤の選択は、投与の正確な経路および特定の剤形の性質、例えば、液体剤形(例えば、組成物が溶液、懸濁液、ゲルまたは別の液体形態、例えば徐放性形態または液体充填形態に処方されるかどうか)に依存する。
当業者は、組成物の成分が化学的に不活性であるように選択されるべきであり、本開示の主題に記載されるように免疫応答性細胞の生存率または効力に影響を及ぼさないことを認識するであろう。このことは、化学的および薬学的原則の当業者には問題を提示しないか、または本開示および本明細書に引用された文献から、標準テキストを参照することによって、または簡単な実験(過度の実験を含まない)によって問題を容易に回避することができる。
本開示の主題の免疫応答性細胞の治療的使用に関する1つの考慮事項は、最適な効果を達成するために必要な細胞の量である。投与される細胞の量は、治療される対象によって異なる。特定の実施形態では、約10〜約1010、約10〜約10、または約10〜約10の本開示の主題の免疫応答性細胞が、対象に投与される。より効果的な細胞は、さらに少ない数で投与され得る。特定の実施形態では、少なくとも約1×10、約2×10、約3×10、約4×10、および約5×10の本開示の主題の免疫応答性細胞が、ヒト対象に投与される。有効用量と見なされるものの正確な決定は、特定の対象のサイズ、年齢、性別、体重、および状態を含む、各対象に固有の要因に基づくことができる。投薬量は、本開示および当業者の知識から当業者によって容易に確認することができる。
当業者は、組成物中の細胞および任意選択の添加剤、ビヒクル、および/または担体の量を容易に決定することができ、本開示の主題の方法で投与される。典型的には、(活性細胞(複数可)および/または薬剤(複数可)に加えて)任意の添加剤は、リン酸緩衝生理食塩水の約0.001重量%から約50重量%)溶液の量で存在し、そして有効成分は、マイクログラムからミリグラムのオーダーで、例えば、約0.0001重量%〜約5重量%、約0.0001重量%〜約1重量%、約0.0001重量%〜約0.05重量%、約0.001重量%〜約20重量%、約0.01重量%〜約10重量%、または約0.05重量%〜約5重量%で存在する。動物またはヒトに投与される任意の組成物、および任意の特定の投与方法では、毒性は、適切な動物モデル、例えば、マウスなどのげっ歯類における致死量(LD)およびLD50を決定することによって決定されるべきであり、かつ適切な応答を誘発する、組成物(複数可)の投薬量、その中の成分の濃度、および組成物(複数可)を投与するタイミングを決定することによって決定されるべきである。そのような決定は、当業者の知識、本開示、および本明細書に引用された文献から過度の実験を必要としない。さらに、連続投与の時間は、過度の実験なしに確認することができる。
抗原特異的T細胞を使用する養子免疫療法の場合、典型的には、約10〜約1010の範囲(例えば、約10)の細胞用量が注入される。免疫応答性細胞を対象に投与し、その後分化させると、1つの特定の抗原(例えば、BCMA)に対して特異的に向けられる免疫応答性細胞が誘導される。T細胞の「誘導」は、欠失またはアネルギーなどによる抗原特異的T細胞の不活性化を含み得る。不活化は、自己免疫疾患などの耐性を確立または再確立するのに特に有用である。本開示の主題の免疫応答性細胞は、胸膜投与、静脈内投与、皮下投与、結節内投与、腫瘍内投与、髄腔内投与、胸膜内投与、腹腔内投与、および胸腺への直接投与を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られる任意の方法によって投与することができる。特定の実施形態では、免疫応答性細胞およびそれを含む組成物は、必要とする対象に静脈内投与される。
使用方法
一実施形態では、本発明は、対象におけるB細胞成熟抗原(BCMA)関連障害またはBCMA発現に関連する疾患を治療、抑制または阻害するための記載された化合物または組成物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明はまた、対象におけるB細胞成熟抗原(BCMA)関連障害またはBCMA発現に関連する疾患を治療、抑制または阻害するための方法であって、1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、ゼロ、1、または2である。
別の実施形態では、zは1または2である。
一実施形態では、BCMA関連障害は、増殖性疾患を含む。別の実施形態では、BCMA関連障害は、多発性骨髄腫、好酸球増加症を伴う急性骨髄単球性白血病(AMML)、T細胞リンパ腫、急性単球性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、またはそれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するための記載された化合物または組成物の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を発現する1つ以上のキメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)を含む第1の組成物と、式(I)の化合物を含む1つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
がHまたは−CHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、および/または−NHCHCHOCHであり、
zは、ゼロ、1、または2である。
別の実施形態では、本発明はまた、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、ゼロ、1、または2である。
別の実施形態では、zは1または2である。
一実施形態では、本発明は、対象における抗B細胞成熟抗原(BCMA)療法の有効性を改善するための記載された化合物または組成物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明はまた、対象における抗B細胞成熟抗原(BCMA)療法の有効性を改善する方法であって、1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、ゼロ、1、または2である。
別の実施形態では、zは1または2である。
一実施形態では、抗B細胞成熟抗原(BCMA)療法は、抗癌療法を含む。
一実施形態では、本発明は、対象の癌細胞から脱落するB細胞成熟抗原(BCMA)を減少させるための記載された化合物または組成物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明はまた、対象の癌細胞から脱落するB細胞成熟抗原(BCMA)を減少させる方法であって、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
Figure 2021526517
式中、
は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
は、H、−CHまたはRxであり、
は、HまたはRであり、
は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
Figure 2021526517
であり、
は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
yは、ゼロ、1、または2であり、
zは、ゼロ、1、または2である。
別の実施形態では、zは1または2である。
別の実施形態では、本発明はまた、対象の細胞から脱落するB細胞成熟抗原(BCMA)を減少させる方法であって、本明細書に記載の式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物を含む組成物を該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、細胞は、形質細胞(PC)分化に関与する後期メモリB細胞またはPCを含む。別の実施形態では、細胞は多発性骨髄腫細胞を含む。
一実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載の1つ以上の化合物または組成物の治療的に許容可能な量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載の1つ以上の化合物または組成物の治療有効量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載の1つ以上の化合物または組成物の相乗的有効量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載の1つ以上の化合物または組成物の相乗的に治療有効量の使用を提供する。
一実施形態では、増殖性疾患は、デスモイド腫瘍を含む。
一実施形態では、増殖性疾患は、前癌状態または良性増殖性障害を含む。
一実施形態では、本明細書で交換可能に使用される「前癌性」またはあるいは「前悪性」という用語は、癌のリスクの増加に関連する疾患、症候群または他の状態を指す。本発明の文脈における前癌状態には、乳房石灰化、膣上皮内新生物、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、光線性角化症、日光弾性線維症、子宮頸部異形成、白板症および紅板症が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書で使用される「良性過剰増殖性障害」という用語は、細胞の異常な成長および分化、ならびに細胞増殖に起因する有機組織の量の増加が存在する状態を指す。良性過剰増殖性障害は、調節因子に対する応答の欠如または不適切な応答あるいは機能不全の調節因子に起因する可能性がある。良性の過剰増殖性障害の非限定的な例は、乾癬および良性の前立腺肥大症(BPH)である。
別の実施形態では、増殖性疾患は癌を含む。
一実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。別の実施形態では、癌は、血液学的悪性腫瘍を含む。
一実施形態では、本明細書に記載の対象は癌を有する。一実施形態では、本発明の文脈における「癌」という用語は、固形または非固形腫瘍の形態であるかどうかにかかわらず、すべてのタイプの新生物を含み、悪性および前悪性状態の両方ならびにそれらの転移を含む。
一実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。別の実施形態では、癌は混合型である。
一実施形態では、混合型癌は、いくつかのタイプの細胞を含む。型構成要素は、1つのカテゴリ内にある場合と、異なるカテゴリからのものである場合がある。いくつかの例は、腺扁平上皮癌、混合性中胚葉腫瘍、癌肉腫、奇形腫である。
別の実施形態では、癌はノッチ(Notch)活性化に依存している。別の実施形態では、癌はノッチ活性化に依存しない。
別の実施形態では、癌腫は腺様嚢胞癌(ACC)を含む。別の実施形態では、癌腫は胃食道接合部癌を含む。
一実施形態では、癌腫は腺癌である。別の実施形態では、癌腫は扁平上皮癌である。
一実施形態では、肉腫は、骨肉腫または骨原性肉腫(骨)、軟骨肉腫(軟骨)、平滑筋肉腫(平滑筋)、横紋筋肉腫(骨格筋)、中皮肉腫または中皮腫(体腔の膜状の内層(membranous lining of body cavities))、線維肉腫(線維性組織)、血管肉腫または血管内皮腫(血管)、脂肪肉腫(脂肪組織)、神経膠腫または星状細胞腫(脳に見られる神経原性結合組織)、粘液肉腫(原始胚性結合組織)、および間葉性または混合性中胚葉腫瘍(混合性結合組織型)を含む。
一実施形態では、癌は骨髄腫を含み、これは、一実施形態では、骨髄の形質細胞に由来する癌である。形質細胞は、血液中に見られるタンパク質のいくつかを産生する。一実施形態では、癌は多発性骨髄腫を含む。
別の実施形態では、癌は白血病(「非固形腫瘍」または「血液癌」)を含み、これは、一実施形態では、骨髄(血球産生部位)の癌である。一実施形態では、白血病は、骨髄性または顆粒球性白血病(骨髄性および顆粒球性白血球系列の悪性腫瘍);リンパ性、リンパ球性、またはリンパ芽球性白血病(リンパ性およびリンパ球性血球系列の悪性腫瘍);および真性多血症または赤血病(様々な血球産物の悪性腫瘍であるが、赤血球が優勢である)を含む。
別の実施形態では、癌は、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)を含む。別の実施形態では、癌は、Tリンパ芽球性白血病/リンパ腫(TLL)を含む。別の実施形態では、癌は慢性リンパ性白血病(CLL)を含む。
別の実施形態では、癌はリンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫は節外性リンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫はホジキンリンパ腫を含む。別の実施形態では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫は、辺縁帯B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫を含む。
別の実施形態では、癌はノッチ活性化に依存している。別の実施形態では、癌はノッチ活性化突然変異を含む。別の実施形態では、癌はノッチ活性化に依存しない。
一実施形態では、本明細書に記載の癌は、遺伝子変更を活性化するノッチを含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化変更を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化遺伝子突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ変更突然変異を含む。
一実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変更は、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異を含む。
一実施形態では、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ノッチ活性の機能獲得(GOF)を誘導する。
別の実施形態では、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ミスセンス突然変異を含む。別の実施形態では、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ナンセンス突然変異を含む。別の実施形態では、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、挿入突然変異を含む。別の実施形態では、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、欠失突然変異を含む。別の実施形態では、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、重複突然変異を含む。別の実施形態では、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、フレームシフト突然変異を含む。別の実施形態では、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、反復拡張を含む。別の実施形態では、1つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、融合を含む。
一実施形態では、B細胞成熟抗原(BCMA)関連障害またはBCMA発現に関連する疾患は、活性化ノッチシグネチャを有する1つ以上の細胞を含む。一実施形態では、活性化ノッチシグネチャは、1つ以上のノッチ関連遺伝子の発現の上方制御を含む。別の実施形態では、活性化ノッチシグネチャは、1つ以上のノッチ関連遺伝子の発現の下方制御を含む。別の実施形態では、活性化ノッチシグネチャは、いくつかのノッチ関連遺伝子の発現の上方制御およびいくつかのノッチ関連遺伝子の発現の下方制御を含む。
別の実施形態では、癌は、星状細胞腫、膀胱癌、乳癌、胆管癌(CCA)、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌腫、上皮癌、上皮卵巣癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、非小細胞肺癌(NSCLC)を含む肺癌、悪性線維性組織球腫(MFH)、悪性胸膜中皮腫(MPM)、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、卵巣癌、膵臓腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌(RCC)、横紋筋肉腫、精巣小胞癌、および甲状腺癌を含む。
一実施形態では、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、および混合型腫瘍の上記のカテゴリを含む。特に、癌という用語には、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系癌、脳癌、末梢神経系癌、皮膚癌、腎臓癌、および上記すべての転移を含む。より具体的には、本明細書で使用される場合、この用語は、肝細胞癌、血腫、肝芽細胞腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞腫(ganglioblastoma)、神経膠芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、ラブドテリオ肉腫(rhabdotheliosarcoma)、浸潤性乳管癌、乳頭状腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化型、中分化型、低分化型または未分化型)、腎細胞癌、副腎腫、副腎腺癌(hypernephroid adenocarcinoma)、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞、非小細胞および大細胞肺癌を含む肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、結腸癌、直腸癌、急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マスト細胞白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫(myeloid lymphoma)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含むすべてのタイプの白血病およびリンパ腫を含む血液悪性腫瘍を指すことができる。
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれかの投与は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖を、組成物で治療されていない固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖と比較して40%、50%、60%、70%、80%、90%または95%減少させる。併用治療の場合、記載された組み合わせのいずれかの投与は、異なる癌治療を介して、組成物のいずれか1つで治療された対象、または治療されていない対象と比較して、固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖を減少させる。別の実施形態では、本発明は、新生物を有する対象の生存を増加または延長する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「新生物」という用語は、細胞または組織の病理学的増殖およびその後の他の組織または器官への移動または浸潤を特徴とする疾患を指す。新生物の増殖は、通常、制御されておらず、進行性であり、正常細胞の増殖を誘発しない、またはその増殖の停止を引き起こすであろう条件下で起こる。新生物は、膀胱、結腸、骨、脳、乳房、軟骨、グリア、食道、ファロピウス管、胆嚢、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、神経組織、卵巣、胸膜、膵臓、前立腺、骨格筋、皮膚、脊髄、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、気管、尿生殖路、尿管、尿道、子宮、および膣からなる群から選択される器官、またはそれらの組織または細胞型を含むがこれらに限定されない、様々な細胞型、組織、または器官に影響を及ぼし得る。新生物には、肉腫、癌腫、または形質細胞腫(形質細胞の悪性腫瘍)などの癌が含まれる。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載のガンマセクレターゼ阻害剤および本明細書に記載のCAR−T細胞の組み合わせを対象に投与することを含む、B細胞状態または障害を有する対象を治療する方法、または対象のB細胞からのBCMA脱落を防止する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、病原性B細胞を治療する方法を提供する。
一実施形態では、本明細書に記載の対象は、放射線療法、化学療法、移植、免疫療法、ホルモン療法、または光線力学療法で治療されているか、または以前に治療されたことがある。
定義
本明細書で特に明記しない限り、単数形で行われる言及は複数形も含み得る。例えば、「a」および「an」は、1つまたは1つ以上を指す場合がある。
本明細書に記載の定義は、参照により本明細書に組み込まれる特許、特許出願、および/または特許出願の刊行物に記載される定義よりも優先される。
以下に列挙されているのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部として(特定の場合に制限されている場合を除いて)明細書全体で使用される用語に適用される。
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、本発明の化合物と接触させることを指す。一実施形態では、組成物は局所的に適用される。別の実施形態では、組成物は全身的に適用される。投与は、細胞または組織培養物、あるいは生物、例えばヒトに達成することができる。
本明細書で使用される場合、「投与すること(administering)」、「投与する(administer)」、または「投与(administration)」という用語は、1つ以上の化合物または組成物を、非経口的、経腸的、または局所的に対象に送達することを指す。非経口投与の例示的な例には、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内(intracapsular)、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。経腸投与の例示的な例には、経口、吸入、鼻腔内、舌下、および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。局所投与の実例には、経皮投与および膣投与が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、薬剤または組成物は、非経口的に、任意選択で、対象への静脈内投与または経口投与によって投与される。
一実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容される組成物を含む。一実施形態では、「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わないヒトおよび動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益/リスク比に釣り合っている化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために本明細書で採用される。
一実施形態では、本発明の組成物は、治療有効量で投与される。一実施形態では、「治療有効量」は、本発明の化合物単独の量、または請求された化合物の組み合わせの量、またはNOTCH受容体に対する阻害剤として作用するのに有効であるか、ガンマセクレターゼを阻害するのに有効であるか、または癌などの増殖性疾患を治療または予防するのに有効である他の有効成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことを意図する。一実施形態では、本発明の組成物の「治療有効量」は、組成物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な組成物の量である。
本明細書で使用される場合、「治療すること(treating)」または「治療(treatment)」は、哺乳動物、特にヒトにおける病状の治療をカバーし、以下を含む:(a)特に、そのような哺乳動物が病状にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、哺乳動物において病状が発生するのを防止すること、(b)病状を阻害する、すなわちその発症を阻止すること、および/または(c)病状を緩和する、すなわち、病状の退行を引き起こすこと。
一実施形態では、「治療すること」は治療上の処置および予防的または防止的手段の療法を指し、その目的は、上述の標的とする病的状態または障害を予防または軽減することである。したがって、一実施形態では、治療することは、疾患、障害、もしくは状態と関連する症状、またはその組み合わせに直接影響を与える、またはそれを治癒する、抑制する、阻害する、予防する、その重症度を低減する、その発症を遅らせる、それを低減することを含み得る。したがって、一実施形態では、「治療すること」は、とりわけ、進行を遅らせること、寛解を促進すること、寛解を誘導すること、寛解を増強させること、回復を加速させること、代替療法の有効性を高めるもしくはそれに対する耐性を減少させること、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態では、「予防すること」は、とりわけ、症状の発症を遅らせること、疾患への再発を予防すること、再発エピソードの数もしくは頻度を減少させること、症候性エピソード間の潜伏期を増加させること、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態では、「抑制する」または「阻害する」は、とりわけ、症状の重症度を低減すること、急性エピソードの重症度を低減すること、症状の数を低減すること、疾患関連症状の発生を低減すること、症状の潜伏期を低減すること、症状を寛解させること、二次症状を低減させること、二次感染を低減させること、患者の生存期間を延長させること、またはこれらの組み合わせを指す。
一実施形態では、本明細書で使用される「腫瘍のサイズを減少させる」という用語は、「固形腫瘍における応答評価基準」(RECIST)を使用して評価される。一実施形態では、RECISTは、標的病変の最長寸法を測定することによって腫瘍サイズの縮小を測定する。一実施形態では、標的病変は、そのサイズ(最も長い直径を有する病変)および正確な反復測定(画像化技術または臨床的のいずれかによる)に対するその適合性に基づいて選択される。一実施形態では、他のすべての病変(または疾患部位)は、非標的病変として識別され、ベースラインでも記録される。これらの病変の測定は必要ないが、フォローアップを通してそれぞれの有無を記録する。
一実施形態では、本明細書で使用される「腫瘍の体積を減少させる」という用語は、放射線学的腫瘍応答評価基準を使用して評価される。これにより、世界保健機関(WHO)によると、腫瘍は平行移動面での最大直径(幅)と同じ画像での最大垂直直径(厚さ)の2次元で測定される。
本発明の方法のいずれかによれば、一実施形態では、本明細書に記載の対象はヒトである。別の実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象は霊長類であり、一実施形態では、非ヒト霊長類である。別の実施形態では、対象はネズミ科(murine)であり、これは、一実施形態ではマウスであり、別の実施形態ではラットである。別の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、サル、クマ、キツネ、またはオオカミである。一実施形態では、対象は、ニワトリまたは魚である。
一実施形態では、本明細書に記載された組成物は、本明細書に記載された組成物(すなわち、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を発現する1つ以上のキメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)および式(I)の化合物を含む1つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤)を含む。別の実施形態では、本明細書に記載された組成物は、本明細書に記載された組成物(すなわち、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を発現する1つ以上のキメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)および式(I))の化合物を含む1つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤)からなる。別の実施形態では、本明細書に記載された組成物は、本質的に、本明細書に記載された組成物の成分(すなわち、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を発現する1つ以上のキメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)および式(I)の化合物を含む1つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤)からなる。
本明細書に記載の要素またはステップを含む本発明の組成物および方法は、別の実施形態では、それらの要素またはステップからなり得、または別の実施形態では、本質的にそれらの要素またはステップからなり得ることを理解されたい。いくつかの実施形態では、用語「含む(comprise)」は、製薬業界で知られているように、CAR−T細胞およびガンマセクレターゼ阻害剤などの示された活性剤の包含、ならびに他の活性剤、ならびに薬学的または生理学的に許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定剤などの包含を指す。いくつかの実施形態では、「から本質的になる」という用語は、その有効成分のみが示された有効成分である組成物を指す。しかしながら、製剤を安定化、保存などするためのものであるが、示された有効成分の治療効果に直接関与しない他の化合物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、用語「から本質的になる」は、有効成分の放出を促進する構成成分を指すことができる。いくつかの実施形態では、「からなる」という用語は、有効成分および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を指す。
投与のタイミングと部位
一実施形態では、CAR T細胞の投与は、式(I)の化合物の投与の前、同時、または後に行われる。
一実施形態では、CAR−T細胞の投与は、式(I)の化合物の投与と同じ部位で行われる。
一実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞の投与の数日前および数日後に投与される。一実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞の投与の1、2、3、4、または5日前に投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞の投与の6、7、8、9、または10日前に投与される。一実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞の投与の1、2、3、4、または5日後に投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞の投与の6、7、8、9、または10日後に投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞の投与の1、2、3、または4週間後に投与される。
別の実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞投与の1日前および9日後まで投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞投与の1日前および1日後、8日後、および9日後に投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞投与の1日前および9日後に投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞投与の1日前および投与後9日間毎日投与される。別の実施形態では、式(I)の化合物は、CAR−T細胞投与の1日前および9日後に投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の1つ以上の組成物は、治療サイクル中に少なくとも1回投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、異なる日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の1つ以上の組成物は、治療スケジュールに従って、同じ日に、および異なる日に対象に投与される。
特定の実施形態では、本発明の1つ以上の組成物は、1つ以上の治療サイクルにわたって対象に投与される。治療サイクルは、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも14日、少なくとも21日、少なくとも28日、少なくとも48日、または少なくとも96日またはそれ以上であり得る。一実施形態では、治療サイクルは28日である。特定の実施形態では、組成物は、同じ治療サイクルにわたって、または各組成物に割り当てられた異なる治療サイクルにわたって同時に投与される。様々な実施形態では、治療サイクルは、対象の状態および必要性に基づいて医療専門家によって決定される。
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物は、28日間の治療サイクルのうちの少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも8日、少なくとも9日、少なくとも10日、少なくとも11日、少なくとも12日、少なくとも13日、少なくとも14日、少なくとも21日投与され、あるいは28日すべてに投与される。特定の実施形態では、組成物は、対象に1日1回投与される。他の特定の実施形態では、組成物は1日2回投与される。特定の実施形態では、組成物は、1日2回を超えて投与される。
一実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、1日1回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、1日2回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、1日3回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、1日4回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、2日に1回、3日に1回、週に2回、週に1回、2週間に1回、3週間に1回投与される。
一実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、7日〜28日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、7日〜8週間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、7日〜50日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、7日〜6ヶ月間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、7日〜1年半の間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、14日〜12ヶ月間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、14日〜3年間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、数年間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、1ヶ月〜6ヶ月間投与される。
一実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、7日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、14日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、21日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、28日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、50日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、56日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、84日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の組成物は、90日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の1つ以上の組成物は、120日間投与される。
組成物がそれを必要とする対象に投与される回数は、医療専門家の裁量、障害、障害の重症度、および製剤に対する対象の反応に依存する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする軽度の急性状態の対象に1回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、中等度または重度の急性状態を有するそれを必要とする対象に2回以上投与される。対象の状態が改善しない場合、医師の裁量により、組成物を慢性的に、すなわち、対象の疾患または状態の症状を改善するか、さもなければ制御または制限するために、対象の生涯にわたる期間を含む長期間にわたって投与することができる。
対象の状態が改善する場合、医師の裁量により、組成物を継続的に投与することができ、または、投与される薬物の用量は、一時的に減らされるか、または特定の期間(すなわち、「休薬」)の間一時的に中断され得る。休薬期間の長さは2日〜1年の間で変化し、一例としてほんの2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、365日間が含まれる。休薬期間中の用量低減は、10%〜100%であり、一例としてほんの10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、および100%が含まれる。
キット
本発明はさらに、本発明の組成物と、任意選択で、1つ以上の追加の薬剤の組み合わせをキット形態で含み、例えば、それらが一緒にパッケージ化されるか、またはキットとして一緒に販売される別個のパッケージに配置されるか、それらが一緒に処方されるようにパッケージ化されている。
特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載されるように、単位剤形中のBCMAまたはその他を標的とするCARを含む有効量の免疫応答性細胞および有効量のガンマセクレターゼ阻害剤化合物を含む治療または予防組成物を含む。特定の実施形態では、細胞は、少なくとも1つの共刺激リガンドをさらに発現する。特定の実施形態では、キットは、治療用または予防用ワクチンを含む滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、または当技術分野で知られている他の適切な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または薬剤を保持するのに適した他の材料で作ることができる。
必要に応じて、免疫応答性細胞は、新生物(例えば、多発性骨髄腫)を有するまたは発症するリスクのある対象に細胞を投与するための使用説明書と共に提供される。使用説明書は、一般に、新生物(例えば、多発性骨髄腫)の治療または予防のための組成物の使用に関する情報を含むであろう。他の実施形態では、使用説明書は、以下のうちの少なくとも1つを含む:治療薬の説明、新生物(例えば、多発性骨髄腫)またはその症状の治療または予防のための投与スケジュールおよび投与、注意、警告、効能、反対の効能(counter−indication)、過剰摂取情報、副作用、動物薬理学、臨床試験、および/または参照文献。使用説明書は、容器に直接印刷するか(存在する場合)、容器に貼付するラベルとして、または容器内または容器に付属する別のシート、パンフレット、カード、またはフォルダーとして印刷できる。
実施例1
多発性骨髄腫(MM)細胞株におけるB細胞成熟抗原(BCMA)発現に対するγ−セクレターゼ阻害剤の効果
MM細胞におけるBCMAの基底細胞表面発現および(a)細胞表面でのBCMAの発現およびb)可溶性BCMAのレベルに対するγ−セクレターゼ阻害剤の効果を調べた。
可溶性および細胞結合BCMAのレベルを検出するため、U266細胞(MM細胞株)を96ウェルプレートに250μlの総容量で1×10細胞/ウェルで播種した。細胞を、10%FCSを添加したRPMI培地で培養した。GSI(化合物1、化合物22、LY3039478(Lilly)、およびPF3084014(Pfizer))をU266細胞培養に可溶性BCMAの場合は0.3nM、0.5nM、1nM、および3nMの濃度で、細胞結合BCMAの場合は0.3nM、1nM、3nM、および10nMの濃度で添加した。37℃で24時間インキュベーションした後、細胞を回収し、細胞(細胞結合BCMA)と細胞培地(可溶性BCMA)の両方でBCMAレベルを評価した。細胞を抗BCMA抗体(PE抗ヒトCD269 BCMA、Biolegend)で染色した。可溶性BCMAレベルをELISA(ヒトBCMA/TNFRSF17 DuoSetキット:R&DSystems)によって分析した。
まず、基礎レベルのBCMA発現を、非処理の細胞で蛍光活性化セルソーティング(FACS)によって測定した。BCMAはMM細胞株の細胞表面に存在していた(図1GSI濃度0nM)。
MM細胞を化合物1、化合物22、LY3039478、およびPF3084014とインキュベーションすると、細胞結合BCMAレベルが増加した(図1)。化合物1および22は、0.3nMを超えるすべての用量で細胞結合BCMAの増加において、LY3039478と同じくらい効果的であり、PF3084014よりも効果的であった。
MM細胞をGSIとインキュベートすると、細胞培地中の可溶性BCMAも減少した(図2〜3)。化合物22は、細胞培地中の可溶性BCMAの減少において、化合物1よりも強力であり(図2A、2C、および3)。実際、LY3039478(図2B)と同じくらい強力で、PF3084014(図2D、図3)よりも強力であった。
BCMAはMM細胞で高度に発現するタンパク質である。BCMAは、ガンマセクレターゼによって媒介されるプロセスであるMM細胞から活発に脱落する。本明細書において、化合物1および22は、他のGSIと同様に、またはそれよりも良好に、BCMA脱落を阻害する(例えば、標的MM細胞上のBCMAレベルを増加させ、可溶性BCMAのレベルを減少させる)ことが実証された。可溶性BCMAは、BCMA CAR−Tや抗BCMA二重特異性モノクローナル抗体などの抗BCMA療法を隔離し、治療を妨げる可能性があるため、化合物1や22などのBCMA脱落を阻害するGSIは、抗BCMA療法との併用に適した候補である。
実施例2〜4:材料と方法
BCMA特異的CAR−T細胞の構築
BCMAに対する複数の固有の完全ヒトscFvが生成され、これらのscFvに基づくCARが生成される。複数のscFvは、完全ヒトscFvファージライブラリー(>6×1010scFv)をBCMA−Fc融合タンパク質でスクリーニングし、次にヒトBCMAを発現する3T3細胞でスクリーニングすることにより同定される。BCMA−3T3および親3T3細胞株に対するファージ抗体クローンのFACS分析を使用して、固有の陽性クローンを確認する。
生成されたscFvは、BCMA標的CARを生成するために使用される。これらのBCMA標的CARは、同様の構造を有し、例えば、それぞれが、CD28ポリペプチドを含む膜貫通ドメイン、ならびにCD3ξポリペプチドおよびCD28ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む細胞内ドメインを有する。これらのBCMA標的CARのそれぞれを、レトロウイルスベクターにクローン化する。次に、これらのウイルスベクターをHEK293galv9ウイルスパッケージング細胞に形質導入して、CAR+T細胞を生成するための安定したパッケージング系統を生成する。ヒトT細胞(健康なドナーからの選択されていない(CD4およびCD8)ヒトT細胞)は、T細胞がBCMA標的CARを発現するように各BCMA標的CARを発現するためにレトロウイルスで形質導入される。ヒトT細胞上のBCMA標的CARの細胞表面発現は、A647結合BCMA−Fc融合タンパク質の結合を介して決定される。BCMA標的28z CAR24の細胞表面発現を評価し、細胞表面の検出をフローサイトメトリーで検証する。
ヒトBCMAとマウスBCMA間の20個のヒトscFvの交差反応活性を評価する。マウスBCMAと交差反応するscFvは、同系マウスの研究に使用される。
実施例2
BCMA標的CAR−T細胞と化合物(1)のインビトロでの抗腫瘍活性
BCMA−CAR−T細胞および化合物(1)の、ヒト骨髄腫細胞株(HMCL)を特異的に溶解する能力を試験する。BCMA−CAR−T細胞および/または化合物(1)を、GFP発現腫瘍細胞株SET2(急性骨髄性白血病(AML)、CD19−BCMA−)と、BCWM1(リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、CD19−BCMA−)と、L363(多発性骨髄腫(MM)、CD19−BCMA)と、NCL−H929と、およびU266とインキュベートする。時間0で、GFP腫瘍系統の割合が決定される。36時間で、BCMA−CAR−T細胞と化合物(1)は、いずれかの処理単独よりも多くのGFPLPL株の細胞を特異的に死滅させた。細胞傷害性は、BCMA−CAR−T細胞と化合物(1)の組み合わせも、それぞれ単独でもBCMA陰性CD19陽性Raji Burkettリンパ腫細胞株を溶解しないため、BCMA発現細胞に特異的であった。
薬物相互作用の分析と相乗効果の確認は、ChouとTalalayの方法によって決定される。用量反応データの線形回帰分析は、Calcusyn 1.2ソフトウェア(Biosoft、ケンブリッジ、英国)を使用して実行され、個々の薬剤の組み合わせごとに組み合わせ指数(CI)を計算する。有効な統計分析を確実にするために、中央値効果プロットの線形相関係数が0.9を超える実験データのみが含まれる。CI値は次のように定義される。
Figure 2021526517
インビトロでのヒト多発性骨髄腫のモデルにおける化合物(1)とBCMA−CAR−Tの組み合わせは、相乗的な細胞死滅をもたらす。具体的には、化合物(1)を10〜80nMの濃度(患者に関連する濃度)で10細胞の濃度でのBCMA−CAR−Tと組み合わせて使用すると、U266およびRPMI−8226ヒト多発性骨髄腫細胞株で相乗的な細胞死滅が生じる。
実施例3
BCMA標的CAR−T細胞と化合物(1)のインビボでの抗腫瘍活性
BCMA標的CAR−T細胞は、抗骨髄腫免疫反応を仲介する。1x10U266ヒト骨髄腫細胞株細胞を、0日目にNSGマウスに静脈内注射する。4日目に、(a)1x10BCMA標的第2世代CAR−T細胞、化合物(1)、またはその両方を静脈内注射する。11日目(CAR−T細胞注射後7日目)の腫瘍の画像は、併用療法が、BCMA標的CAR−Tまたは化合物(1)単独のいずれかと比較して改善された抗腫瘍応答を媒介することを示す。
実施例4
BCMA標的CAR−T細胞と化合物(1)を組み合わせたインビボでの抗腫瘍活性−ヒト
材料および方法
すべての患者は、300mgの/mのシクロホスファミドの3用量および30mg/mのフルダラビンの3用量を受ける。レシピエントの白血球の枯渇が養子移入されたT細胞の活性を高めるため、化学療法が実施される。両方の化学療法剤は、0日目のCAR−BCMA T細胞注入の前の−5、−4、および−3日目に毎日投与される。CAR−BCMA T細胞は、化合物(1)を含む組成物と共に各患者に投与される。用量漸増計画では、0.3×10CART細胞/kgの初期用量を必要とし、その後の各用量レベルまで3倍に増加する。
フォローアップと病期分類
骨髄腫の病期分類は、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準に従って実施される。毒性は、有害事象の共通用語基準バージョン4.02によって評価される。CAR−BCMA注入後2週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、および6ヶ月、MMは標準的な病期分類試験で評価される。
CART細胞の生産
自家末梢血単核細胞(PBMC)は、抗CD3モノクローナル抗体と共に培養され、T細胞の増殖を誘導する。細胞にそのCARをコードするγ−レトロウイルスベクターを形質導入し、培養開始から9日後にCAR−BCMA T細胞を注入する。
免疫学的アッセイ
CAR−BCMA T細胞は、フィコエリスリン標識BCMAコンスタントフラグメント試薬(PE−BCMA−Fc)で染色した後、フローサイトメトリーで検出する。CAR−BCMA T細胞は、定量PCR(qPCR)を実行することによっても検出される。インターフェロンγ(IFNγ)の酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を、CAR−BCMA T細胞試料プラス標的細胞の培養物からの上清に対して実行する。インターロイキン−6(IL−6)ELISA、可溶性BCMA ELISA、およびマルチサイトカインアッセイを、患者の血清に対して実行する。
CAR−BCMAの設計とCART細胞の産生
抗BCMA CAR(CAR−BCMA)には、11D−5−3抗BCMA一本鎖可変フラグメント(scFv)、CD28共刺激ドメイン、およびCD3−ζT細胞活性化ドメインが組み込まれている。CAR配列はγ−レトロウイルスベクターバックボーンによって発現される。CAR−BCMAは、形質導入されたCD4およびCD8 T細胞の表面に一貫して発現しており、形質導入されたT細胞は培養で広範囲に増殖する。ほとんどの注入T細胞はCAR−BCMAを発現する。CAR−BCMA T細胞はインビトロでBCMAを特異的に認識する。
結果は、併用療法が、BCMA標的CAR−Tまたは化合物(1)単独の治療と比較して改善された抗腫瘍応答を媒介することを示している。
実施例5
γ−セクレターゼ阻害剤は、リンパ腫細胞株ではB細胞成熟抗原(BCMA)レベルを増加させたが、B−ALL細胞株では増加させなかった。
材料および方法
細胞を250μlの総容量で1×10細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。細胞を、10%FCSを添加したRPMIで培養した。
試験する化合物(化合物1および化合物22)を、0、10、1、0.5、0.1、0.01、0.001μM(0、1nM、10nM、100nM、500nM、1000nM、および10000nM)の濃度で細胞培養物に添加した。37℃で24時間インキュベートした後、細胞を回収し、抗BCMA抗体で染色し、直ちにFACSで分析した。
結果
リンパ腫細胞株の細胞表面BCMAレベルに対するγ−セクレターゼ阻害剤の効果を、フローサイトメトリー(FACS分析)を使用して観察した(図4)。5つの異なるリンパ腫細胞株からの細胞を異なる濃度の化合物1(図4A)または化合物22(図4B)で24時間処理した。治療されたリンパ腫細胞株は次のとおりであった:SP49(Notch4 GOFを伴うMCL)、Toledo(DLBCL)、RC(ダブルヒットDLBCL−MYC、BCL2)、SUDHL−4(DLBCL)、およびSUDHL−6(DLBCL)。GSI濃度は、0、1nM、10nM、100nM、500nM、1000nM、および10000nMであった。すべてのリンパ腫細胞株は、10nM以上の化合物1または化合物22での治療後にBCMAレベルが上昇していた。
急性B細胞リンパ芽球性白血病(B−ALL)細胞株の細胞表面BCMAレベルに対するγ−セクレターゼ阻害剤の効果も、フローサイトメトリーを使用して観察した(図5)。3つの異なるB−ALL細胞株からの細胞を、異なる濃度(0〜10μM)のGSI(化合物1および化合物22)で24時間処理した。3つのB−ALL細胞株、RSV411(図5A)、REH(図5B)、およびO18Z(図5C)はBCMAを発現せず、化合物1または化合物22などの最大10μMGSIでの処理はBCMA発現に影響を与えなかった(図5A−5C)。同様の結果が、低用量のGSIで実証された(1、0.5、0.1、0.01、0.001μM、データは示さず)。
本明細書では本発明の特定の特徴が図示され、説明されてきたが、多くの修正、置換、変更、および同等物が当業者に実施されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神に収まるように、全てのそのような修正および変更を網羅することを意図していることを理解されたい。

Claims (42)

  1. 1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤と、
    式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩と、を含む組成物。
    Figure 2021526517
    式中、
    は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
    は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
    は、H、−CHまたはRxであり、
    は、HまたはRであり、
    は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
    Figure 2021526517
    であり、
    は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
    環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
    yは、ゼロ、1、または2であり、
    zは、1または2である。
  2. 前記式(I)の1つ以上の化合物が、式(II)の構造によって表される、請求項1に記載の組成物。
    Figure 2021526517
    式中、
    がHまたは−CHであり、
    yがゼロまたは1である、
  3. 前記1つ以上の化合物が、式(IV)の構造によって表される、請求項2に記載の組成物。
    Figure 2021526517
  4. が−CHCHCFであり、
    が−CHCHCFまたは−CHCHCHCFであり、
    各Rが独立して、Cl、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、および/または−O(シクロプロピル)である、請求項1に記載の組成物。
  5. 環Aがフェニルであり、RがHである、請求項4に記載の組成物。
  6. が−CHCHCFであり、環Aがフェニルである、請求項4に記載の組成物。
  7. が−CHCHCFであり、
    環Aがフェニルであり、
    がC1〜3アルキルまたは−CHOHであり、
    各Rが独立して、Fおよび/またはClであり、yが1である、請求項4に記載の組成物。
  8. 前記1つ以上の化合物が式(V)の構造によって表される、請求項4に記載の組成物。
    Figure 2021526517
    式中、
    は、HまたはRである。
  9. 前記1つ以上の化合物が、
    (2R,3S)−N−((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)、(2R,3S)−N−(9−クロロ−5−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)、(2R,3S)−N−(9−クロロ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)、(2R,3S)−N−((3S)−9−エチル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)、(2R,3S)−N−((3S)−9−イソプロピル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)、(2R,3S)−N−((3S)−9−(シクロプロピルオキシ)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)、(2R,3S)−N−((3S)−9−(シクロプロピルオキシ)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)、(2R,3S)−N−((3S)−9−メチル−2−オキソ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(37)、(2R,3S)−N−((3S)−9−メチル−2−オキソ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(38)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(39)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(40)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3−シクロプロピルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(41)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(42)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(43)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(44)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(45)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(46)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(47)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(48)、(2R,3S)−N−((3S)−9−メトキシ−2−オキソ−5−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(49)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(5−クロロ−2−ピリジニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(50)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(51)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(52)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(53)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチルL−バリネート(54)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチルL−アラニネート(55)、S−(((2S,3R)−6,6,6−トリフルオロ−3−(((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバモイル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−L−システイン(56)、tert−ブチルS−(((2S,3R)−6,6,6−トリフルオロ−3−(((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバモイル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−L−システイネート(57)、メチルS−(((2S,3R)−6,6,6−トリフルオロ−3−(((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバモイル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−L−システイネート(58)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチル(4−(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(59)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチルL−バリル−L−バリネート(60)、およびこれらの塩、から選択される、請求項4に記載の組成物。
  10. 前記化合物が、以下を含む、請求項8に記載の組成物。
    Figure 2021526517
  11. 前記B細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤が、キメラ抗原受容体T(CAR−T)細胞を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記B細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤が、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、三機能性抗体(trifunctional antibody)、化学的に連結されたFab、または二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 対象における、B細胞成熟抗原(BCMA)関連障害またはBCMA発現に関連する疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、
    1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、
    式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む方法。
    Figure 2021526517
    式中、
    は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
    は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
    は、H、−CHまたはRxであり、
    は、HまたはRであり、
    は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
    Figure 2021526517
    であり、
    は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
    環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
    yは、ゼロ、1、または2であり、
    zは、1または2である。
  14. 前記B細胞成熟抗原(BCMA)関連障害が、増殖性疾患を含む、請求項13に記載の方法。
  15. 対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、
    1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む方法。
    Figure 2021526517
    式中、
    は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
    は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
    は、H、−CHまたはRxであり、
    は、HまたはRであり、
    は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
    Figure 2021526517
    であり、
    は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
    環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
    yは、ゼロ、1、または2であり、
    zは、1または2である。
  16. 前記増殖性疾患が、前癌状態または良性増殖性障害である、請求項14〜15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記増殖性疾患が、癌である、請求項14〜15のいずれか一項に記載の方法。
  18. 対象における抗B細胞成熟抗原(BCMA)療法の有効性を改善する方法であって、
    1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤を含む第1の組成物と、
    式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む第2の組成物と、を含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む方法。
    Figure 2021526517
    式中、
    は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
    は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
    は、H、−CHまたはRxであり、
    は、HまたはRであり、
    は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
    Figure 2021526517
    であり、
    は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
    環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
    yは、ゼロ、1、または2であり、
    zは、1または2である。
  19. 前記抗B細胞成熟抗原(BCMA)療法が抗癌療法を含む、請求項18に記載の方法。
  20. 前記B細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤が、キメラ抗原受容体T(CAR−T)細胞を含む、請求項13〜19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記B細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤が、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、三機能性抗体、化学的に連結されたFab、または二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)を含む、請求項13〜19のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記第1の組成物および/または前記第2の組成物が、前記対象に静脈内投与される、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記第1の組成物および/または前記第2の組成物が、前記対象に経口投与される、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記第1の組成物および前記第2の組成物が、一緒に投与される、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記第1の組成物および前記第2の組成物が、別個の部位または別個の時間に投与される、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
  26. 式(I)を含む前記組成物が、前記1つ以上のB細胞成熟抗原(BCMA)標的化免疫療法剤を含む前記組成物の投与の前に、そしてその後再び投与される、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
  27. 対象の癌細胞から脱落するB細胞成熟抗原(BCMA)を減少させる方法であって、式(I)の構造によって表される1つ以上の化合物および/またはその少なくとも1つの塩を含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む方法。
    Figure 2021526517
    式中、
    は、−CHCFまたは−CHCHCFであり、
    は、−CHCF、−CHCHCF、または−CHCHCHCFであり、
    は、H、−CHまたはRxであり、
    は、HまたはRであり、
    は、−CHOC(O)CH(CH)NH、−CHOC(O)CH(NH)CH(CH、−CHOC(O)CH((CH(CH)NHC(O)CH(NH)CH(CH
    Figure 2021526517
    であり、
    は、−SCHCH(NH)C(O)OH、−SCHCH(NH)C(O)OH、または−SCHCH(NH)C(O)OC(CHであり、
    環Aは、フェニルまたはピリジニルであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CN、−OCH、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、−O(シクロプロピル)および/または−NHCHCHOCHであり、
    各Rは独立して、F、Cl、−CH、−CHOH、−CF、シクロプロピル、および/または−OCHであり、
    yは、ゼロ、1、または2であり、
    zは、1または2である。
  28. 前記組成物が、前記対象に静脈内または経口投与される、請求項27に記載の方法。
  29. 前記癌が、多発性骨髄腫を含む、請求項17および19〜28のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記癌が、白血病を含む、請求項17および19〜28のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記白血病が、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)を含む、請求項30に記載の方法。
  32. 前記癌が、リンパ腫を含む、請求項17および19〜28のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記癌が、固形腫瘍を含む、請求項17および19〜28のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記式(I)の1つ以上の化合物が、式(II)の構造によって表される、請求項13〜33のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 2021526517
    式中、
    がHまたは−CHであり、
    yはゼロまたは1である。
  35. 前記1つ以上の化合物が、式(IV)の構造によって表される、請求項34に記載の方法。
    Figure 2021526517
  36. が−CHCHCFであり、
    が−CHCHCFまたは−CHCHCHCFであり、
    各Rが独立して、Cl、C1〜3アルキル、−CHOH、−CF、シクロプロピル、−OCH、および/または−O(シクロプロピル)である、請求項34に記載の方法。
  37. 環Aがフェニルであり、RがHである、請求項36に記載の方法。
  38. が−CHCHCFであり、環Aがフェニルである、請求項36に記載の方法。
  39. が−CHCHCFであり、環Aがフェニルであり、RがC1〜3アルキルまたは−CHOHであり、各Rが独立して、Fおよび/またはClであり、yが1である、請求項36に記載の方法。
  40. 前記1つ以上の化合物が式(V)の構造によって表される、請求項36に記載の方法。
    Figure 2021526517
    式中、Rは、HまたはRである。
  41. 前記1つ以上の化合物が、
    (2R,3S)−N−((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)、(2R,3S)−N−(9−クロロ−5−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)、(2R,3S)−N−(9−クロロ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)、(2R,3S)−N−((3S)−9−エチル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)、(2R,3S)−N−((3S)−9−イソプロピル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)、(2R,3S)−N−((3S)−9−(シクロプロピルオキシ)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)、(2R,3S)−N−((3S)−9−(シクロプロピルオキシ)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)、(2R,3S)−N−((3S)−9−メチル−2−オキソ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(37)、(2R,3S)−N−((3S)−9−メチル−2−オキソ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(38)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(39)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(40)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3−シクロプロピルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(41)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(42)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(43)、(2R,3S)−N−((3S)−9−クロロ−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(44)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(45)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(46)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(47)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(48)、(2R,3S)−N−((3S)−9−メトキシ−2−オキソ−5−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(49)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(5−クロロ−2−ピリジニル)−9−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(50)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(51)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(52)、(2R,3S)−N−((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド(53)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチルL−バリネート(54)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチルL−アラニネート(55)、S−(((2S,3R)−6,6,6−トリフルオロ−3−(((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバモイル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−L−システイン(56)、tert−ブチルS−(((2S,3R)−6,6,6−トリフルオロ−3−(((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバモイル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−L−システイネート(57);メチルS−(((2S,3R)−6,6,6−トリフルオロ−3−(((3S)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバモイル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−L−システイネート(58)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチル(4−(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(59)、((3S)−3−(((2R,3S)−3−カルバモイル−6,6,6−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)−5−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチルL−バリル−L−バリネート(60)、およびこれらの塩、から選択される、請求項36に記載の方法。
  42. 前記化合物が、以下を含む、請求項36に記載の方法。
    Figure 2021526517
JP2020564907A 2018-05-24 2019-05-07 ビスフルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物および免疫療法剤を含む組成物ならびにそれらの使用方法 Pending JP2021526517A (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862675787P 2018-05-24 2018-05-24
US62/675,787 2018-05-24
US201862667644P 2018-05-28 2018-05-28
US62/667,644 2018-05-28
US201862715293P 2018-08-07 2018-08-07
US62/715,293 2018-08-07
US201962787406P 2019-01-02 2019-01-02
US62/787,406 2019-01-02
PCT/US2019/030996 WO2019226329A1 (en) 2018-05-24 2019-05-07 Compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds and immunotherapeutics and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2021526517A true JP2021526517A (ja) 2021-10-07

Family

ID=68616477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020564907A Pending JP2021526517A (ja) 2018-05-24 2019-05-07 ビスフルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物および免疫療法剤を含む組成物ならびにそれらの使用方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20200085839A1 (ja)
EP (1) EP3801551A4 (ja)
JP (1) JP2021526517A (ja)
KR (1) KR20210013184A (ja)
CN (1) CN112203661A (ja)
AU (1) AU2019275284A1 (ja)
BR (1) BR112020023975A2 (ja)
CA (1) CA3101340A1 (ja)
IL (1) IL278829A (ja)
MX (1) MX2020012561A (ja)
SG (1) SG11202011589WA (ja)
WO (1) WO2019226329A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3029209A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Teneobio, Inc. Cd3 binding antibodies
BR112019004873A2 (pt) * 2016-09-14 2019-06-11 Teneobio Inc anticorpos de ligação a cd3
CN117866097A (zh) 2017-06-20 2024-04-12 特尼奥生物股份有限公司 仅有重链的抗bcma抗体
JP7240335B2 (ja) 2017-06-20 2023-03-15 テネオワン, インコーポレイテッド 抗bcma重鎖のみ抗体
KR20220008870A (ko) * 2019-05-15 2022-01-21 아얄라 파마큐티컬즈 아이엔씨. 노치-활성화 유방암을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물
WO2020252366A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Teneobio, Inc. Multispecific heavy chain antibodies binding to cd22 and cd3
EP4132515A1 (en) * 2020-03-13 2023-02-15 Springworks Therapeutics, Inc. A combination therapy with nirogacestat and a bcma-directed therapy and uses thereof
EP4126952A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Seagen Inc. Methods of treating multiple myeloma
CN115916223A (zh) * 2020-04-10 2023-04-04 朱诺治疗学股份有限公司 与用靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体工程化的细胞疗法相关的方法和用途
CA3175159A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 Julius-Maximilians-Universitat Wurzburg Combination therapy of atra or other retinoids with immunotherapeutic agents binding to bcma
US20230203161A1 (en) 2020-04-29 2023-06-29 Teneobio, Inc Multispecific heavy chain antibodies with modified heavy chain constant regions
WO2023064872A1 (en) * 2021-10-14 2023-04-20 Precision Biosciences, Inc. Combinations of anti-bcma car t cells and gamma secretase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523932A (ja) * 1998-12-24 2003-08-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Aβタンパク質生成の阻害剤としてのスクシノイルアミノベンゾジアゼピン
JP2015530411A (ja) * 2012-09-21 2015-10-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company Notch阻害剤としてのビス(フルオロアルキル)−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物
WO2017019496A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 Berenson James Richard Gamma secretase modulators for the treatment of immune system dysfunction
WO2018151836A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙(氟烷基)-1,4-苯二氮呯酮化合物
US9273075B2 (en) * 2012-09-21 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of 1,4-benzodiazepinone compounds
SG11201704549UA (en) 2014-12-05 2017-07-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen and uses thereof
KR102597309B1 (ko) * 2016-11-30 2023-11-02 엘지디스플레이 주식회사 플렉서블 표시장치
EP3615055A1 (en) * 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2018201051A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US11970542B2 (en) * 2017-11-08 2024-04-30 Fred Hutchinson Cancer Center Bispecific antibodies specific for treating hematological malignancies
JP2021523169A (ja) * 2018-05-06 2021-09-02 アヤラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ビスフルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物を含む組み合わせ組成物およびその使用方法
US20210220372A1 (en) * 2018-05-15 2021-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds and methods of use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523932A (ja) * 1998-12-24 2003-08-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Aβタンパク質生成の阻害剤としてのスクシノイルアミノベンゾジアゼピン
JP2015530411A (ja) * 2012-09-21 2015-10-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company Notch阻害剤としてのビス(フルオロアルキル)−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物
WO2017019496A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 Berenson James Richard Gamma secretase modulators for the treatment of immune system dysfunction
WO2018151836A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019226329A1 (en) 2019-11-28
US20200085839A1 (en) 2020-03-19
AU2019275284A1 (en) 2021-01-14
CN112203661A (zh) 2021-01-08
EP3801551A1 (en) 2021-04-14
MX2020012561A (es) 2021-01-29
SG11202011589WA (en) 2020-12-30
IL278829A (en) 2021-01-31
EP3801551A4 (en) 2022-04-06
BR112020023975A2 (pt) 2021-02-23
US20220288088A1 (en) 2022-09-15
KR20210013184A (ko) 2021-02-03
CA3101340A1 (en) 2019-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220288088A1 (en) Combination of immunotherapeutics and bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds for treating cancer
JP7371243B2 (ja) 骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病を治療するための併用療法
CN110996952A (zh) 用于治疗癌症的方法
JP2023165946A (ja) Ep4阻害剤およびその使用
US11986538B2 (en) Immunoswitch nanoparticles for reprogrammed T cell responses
US20230114107A1 (en) Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly
KR20210102341A (ko) 항체-약물 컨쥬게이트와 parp 저해제의 조합
KR20190124268A (ko) Nk 세포의 골수 호밍을 개선시키는 pm21 입자
TW202345908A (zh) 用於治療trop-2表現性癌症之組合療法
US20200197533A1 (en) Combination cancer therapy using chimeric antigen receptor engineered natural killer cells as chemotherapeutic drug carriers
US20180303819A1 (en) Use of hexokinase 2/mitochondria-detaching compounds for activating immune responses
US20220340679A1 (en) CO-INHIBITION OF CD47/SIRPalpha BINDING AND NEDD8-ACTIVATING ENZYME E1 REGULATORY SUBUNIT FOR THE TREATMENT OF CANCER
US20210353749A1 (en) Guanabenz as an adjuvant for immunotherapy
WO2021052386A1 (en) Combination of small molecule inhibitor of the pd-1/pd-l1 interaction and anti-pd-1 antibody for treating cancer
US12000829B2 (en) Selection of patients for combination therapy
WO2023210042A1 (ja) Il-34を発現する腫瘍を治療および/または予防するための医薬
TW202345901A (zh) 用於治療結腸直腸癌之組合療法
Brito CANCER IMMUNOTHERAPY
TW202210071A (zh) 用於治療癌症的pd-1/pd-l1相互作用的小分子抑制劑和抗pd-1抗體的組合
CN117120474A (zh) 用于治疗癌症的对CD47/SIRPα结合和NEDD8活化酶E1调节亚基的共同抑制

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210120

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220404

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230228

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230307

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230601

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230906

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230906

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231114