KR20230015927A - Sars-cov-2 바이러스 치료를 위한 글루코코르티코이드 수용체(gr) 조절제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세포간 접착 분자(ICAM)로의 글루코코르티코이드의 결합에 의해 매개되는 새로운 치료 메커니즘에 기초한 신규 요법 및 그와 관련된 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 새롭게 제공된 치료 메커니즘에 기초한 신규 치료법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명자들은 글루코코르티코이드의 세포간 접착 분자(ICAM)에 대한 결합을 포함하는, 이전에 알려지지 않은 메커니즘을 통해 작용할 수 있음을 발견하였다. 이는 SARS-COV-2로 인한 중증 급성 호흡기 질환인 COVID-19와 같은 생명을 위협하는 질병을 치료하기 위한 새로운 치료 양식을 제시한다.
접착 분자는 세포 표면에서 발현되는 당단백질이며, 이는 두 세포 사이(동형 및 이형 상호 작용을 모두 포함함) 또는 세포와 세포외 기질 사이의 접촉을 매개한다(Hua et al, 2013; 전체 내용 참조). ICAM은 면역글로불린 슈퍼패밀리의 I형 막관통 당단백질이며, 백혈구 인테그린(leukocyte integrins)과 같은 면역 세포의 표면에서 발현되는 항원에 대한 리간드이다.
ICAM-1은 라이노바이러스(rhinoviruses)에 대한 주요한 표면 수용체로 알려져 있다(Staunton et al, 1989; Bhella, 2015). ICAM-1이 많은 연구의 주요한 표적으로써 주로 연구되어왔으나(Hua et al), ICAM 패밀리에는 ICAM2, 3, 4 및 5로 표시된 4개의 다른 구성원들 또한 포함된다.
ICAM3(CD50로도 지칭될 수 있음)은 림프구, 단핵구, 호산구 및 호중구(뿐만 아니라 림프종 세포 및 일부 흑색종, 육종, 기타 암세포 및 세기관지 상피 세포가 포함됨)에 의해 발현된다. 기본 ICAM3 유전자에 대한 정보는 Ensemble 데이터베이스와 같은 온라인에서 접근가능하다; entry ENSG00000076662 참조. ICAM3 매개 신호전달은 ICAM3 세포내 도메인에서 YLPL 모티프에 의한 Src 모집을 통해 진행되어 PI3K-AKT 인산화 캐스케이드를 유도한다(Shen et al, 2018). 호산구에 대한 ICAM3 발현은 적당한 농도의 덱사메타손(100pM ~ 1μM)에 노출되면 감소한다(Juan et al, 1999). ICAM3는 바이러스에 대한 후보 세포 진입 수용체(cell-entry receptor)이다. 예시로, ICAM3에 특이적인 일부 항체는 바이러스 수명주기의 초기 단계를 상당히 억제하기 때문에 ICAM3은 HIV-1 엔트리(entry)에서 역할을 하는 것으로 제안되었다(Sommerfelt and Asjo, 1995; Barat et al, 2004). 특정 ICAM3 유전자 변이체는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 병인(pathogenesis)과 관련이 있는 것으로 보고되었다(Chan et al, 2007).
ICAM4는 원래 'LW 당단백질'로 명명되었으며 그 발현은 주로 적혈구에 국한된 것으로 생각되었지만 최근 연구에서는 대식세포에서도 발현되는 것으로 나타났다(Choi et al, 2017). 기본 ICAM4 유전자에 대한 정보는 Ensemble 데이터베이스에서 온라인으로 사용할 수 있다; 항목 ENSG00000105371을 참조. ICAM4는 Mycobacterium tuberculosis 및 Plasmodium falciparum과 같은 일부 병원체에 대한 세포 진입 수용체 후보이다lla et al, 2015).
코로나바이러스는 단일 가닥 RNA 바이러스로 분류된다. 코로나 바이러스에는 네 가지 유형이 있다(Chan et al, 2013): α 코로나바이러스(α-COV), β 코로나바이러스(β-COV), γ 코로나바이러스(γ-COV) 및 δ 코로나바이러스(δ-COV). 그 중 몇몇 코로나바이러스는 인간에게 질병을 일으키는 것으로 알려져 있다. β 코로나바이러스인 SARS-CoV(여기서는 SARS-Cov-1 또는 'CoV1'이라고도 함) 및 MERS-CoV로 인한 치명적인 SARS 및 MERS 전염병에 이어서, 또 다른 β 코로나바이러스는 2020년에 전 세계에 퍼진 COVID-19라는 주요 전염병을 초래했다. COVID-19의 원인은 SARS-CoV-2 바이러스로, 게놈 서열 상동성으로 원래의 SARS-CoV와 약 79% 상동성이 있으며(Wang et al, 2020) 박쥐를 감염시키는 SARS 유사 코로나바이러스(MG772933)와 더욱 밀접한 관련이 있다(Wu et al, 2020).
코로나바이러스는 주로 표면의 스파이크(S) 당단백질을 통해 표적 세포의 해당 수용체를 인식하고 세포에 들어간 후 감염을 일으키는 것으로 여겨진다(Wang et al, 2020). 일부 분석에 따르면, SARS-CoV-2는 SARS-CoV-1과 마찬가지로 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)를 세포 진입 수용체로 사용하며; 구조-모델 분석은 SARS-CoV-2가 바이러스 감염에 필요한 임계값보다 높은 SARS-CoV보다 10배 이상 높은 친화도로 ACE2에 결합하는 것으로 나타났다(Wrapp et al, 2020). 그러나 SARS-CoV-2가 S-단백질과 ACE2의 결합을 통해 인간을 감염시키는지 여부, 상호작용이 인간 전파에 얼마나 영향을 미치는지, SARS-CoV-2가 어떻게 병리학적 질병과 장기 손상을 유발하는지에 대한 자세한 메커니즘은 아직 알려지지 않았고, 더 많은 연구가 필요하다(Wang et al, 2020). 2020년 4월을 기준으로, COVID-19에 대한 백신이나 특정 항바이러스 치료법은 존재하지 않으며, 질병 관리는 증상 치료 및 지지 요법에 중점을 두고 있다.
SARS-CoV-1에 의해 유발된 SARS 발병에 대한 연구에서 C형 렉틴 L-SIGN(liver-specific ICAM3 grabbing nonintegrin) 및 DC-SIGN(dendritic cell-specific ICAM3 grabbing nonintegrin)은 안지오텐신 전환 효소-2(ACE2)에 결합하는 것 외에도, 바이러스 세포 진입을 촉진하는 역할을 수행하는 "두 번째" 또는 "지지" 수용체를 구성하는 것으로 보고되었다(Jia et al, 2005; Kuba et al, 2006). L-SIGN 및 DC-SIGN은 ACE2와 독립적인 SARS-CoV-1 수용체이지만, SARS-CoV-1 S 당단백질의 여러 아스파라긴 잔기에서 N-연결 글리코실화는 L-SIGN / DC-SIGN 매개 세포 진입에 중요하다(Han et al, 2017). 상기 L-SIGN은 간, 림프절 및 폐에 존재한다(Han et al, 2017).
N-글리코실화는 ICAM3 기능에도 중요하다. ICAM3은 리간드-결합 도메인 상에 5개의 N-연결된 글리코실화 부위를 가지며, ICAM 패밀리에서 가장 많이 글리코실화된 단백질이다(Song et al, 2005).
초기 연구에서는 SARS-Cov-2가 주로 ACE2를 통해 인간 세포에 들어간다고 가정했다. 그러나 SARS-Cov-2의 주요 표적으로 여겨졌던 폐포 II형(alveolar type II; AT2) 세포는 낮은 수준의 ACE2를 발현하는 것으로 보고되었다. 상기 AT2 세포에 대한 SARS-Cov-2 진입에 대한 몇 가지 후보 수용체는 조사 중에 있다(Qi et al, 2020).
본 발명자는 이전에 고농도의 글루코코르티코이드가 환자에서 림프구 고갈을 유발하는 데 사용될 수 있음을 발견했다. 예시로, (WO2020/072713A1)에 기술된 바와 같이 림프구 매개 질병을 치료하거나, (WO2018/183927)에 기술된 바와 같이 입양(adoptive) T 세포 요법과 같은 세포 면역 요법의 효능을 향상시키는 것으로 활용이 가능하다.
COVID-19와 같은 바이러스 감염에 대한 추가적인 치료법이 필요성이 존재하며, 특히 간단하고 독성이 낮고 비용이 적게 드는 치료법이 요구된다.
본 발명은 이러한 점을 감안하여 이루어진 것이다.
본 발명은 글루코코르티코이드 분자를 고용량으로 투여 시, ICAM3과 같은 세포간 부착 분자에 결합하여 그를 차단할 수 있다는 발견에 기초한다. 결합은 협력적으로 이루어지며 최대 26개의 분자가 ICAM3의 첫 번째 Ig 도메인에 결합한다. 본 발명자들은 또한 SARS-Cov-2의 스파이크(S) 당단백질과 DC-SIGN 및 L-SIGN 간의 실질적인 기능적 상동성을 확인하였고, DC-SIGN 및 L-SIGN과 같은 SARS-Cov-2 S 당단백질이 L-SIGN 및 DC-SIGN과 잠재적으로 결합할 뿐만 아니라 ICAM3에 결합해야 한다는 사실을 밝혀냈다. 그런 다음 분자 모델링 연구를 수행하여 SARS-Cov-2의 수용체 결합 도메인(RBD)과 ICAM3 사이의 결합 에너지와 SARS-Cov-2의 RBD와 ACE2 사이의 결합 에너지를 비교하여 ICAM3 사이의 결합이 더욱 선호됨을 확인했다. 또한, 발명자들에 의해 수행된 예비 마이크로스케일 열영동(MicroScale Thermophoresis) 실험은 SARS-Cov-2 및 ICAM3의 수용체 결합 도메인(RBD)의 결합 친화도(KD)가 SARS-Cov-2 및 ACE2의 RBD에 대한 결합친화도보다 낮다는 것을 나타낸다. 이러한 발견으로 본 발명자들은 고용량 글루코코르티코이드 요법이, SARS-Cov-2가 표적 세포를 감염시키는 현상을 억제하는 다중 협력 작용을 가질 수 있다는 놀라운 결론에 도달했으며, 이는 COVID-19 치료에 대한 중요한 새로운 접근 방식을 시사한다.
글루코코르티코이드는 고용량 투여 시에 림프구, 단핵구 및 호중구와 같은 세포에서 상당한 수준으로 발현되고 세기관지 세포에서도 발현되는 ICAM3에 의해 '흡수'될 수 있으므로, 글루코코르티코이드 수용체를 통해 작용하지 않는다. 본 발명자들은 ICAM3에 대한 이러한 결합이 비장, 흉선 또는 골수로부터 순환계로의 신규 자연 살해 T(NKT) 세포의 생성 및 동원(mobilization)을 유도할 수 있다고 가정했다. 이 새로운 NKT 세포는 SAR CoV2 감염 세포를 식별하고 파괴를 위한 표적으로 삼을 수 있다. ICAM3에 대한 글루코코르티코이드 결합은 또한 세포가 NKT 세포 및 CD8+ T 세포와 같은 림프구에 의해 공격받도록 하는 표시를 유도할 수 있다. ICAM3 유출(shedding)은 글루코코르티코이드 결합 후에 발생할 수도 있으며, 면역 반응을 더욱 자극할 뿐만 아니라, ICAM3이 세포 유입의 1차 수용체인 경우 SARS-CoV-2 바이러스가 호흡기를 통해 체내에 유입되는 것을 방지할 수 있다. ICAM3은 인체에서 가장 많이 Asp-글리코실화된 단백질 중 하나이며, 일 실시양태에 있어, 상기 ICAM3이 용해되는 경우에 SARS-CoV-2 세포 진입을 차단하는 작용에 기여할 수 있다. 추가적으로, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드 분자가 ICAM3에 결합하면 L-SIGN 및 DC-SIGN에 대한 결합이 강화되어 SARS-CoV-2가 상기 ICAM3에 결합하는 것을 대체할 수 있다.
본 발명자들은 ICAM3이 SARS-CoV-2 바이러스가 세포(특히, ICAM3를 높게 발현하는 면역 세포)에 들어가는 중요한 진입점을 나타내는 것으로 가정했다. 따라서 ICAM3의 글루코코르티코이드 점유(occupancy)는 SARS-CoV-2가 이러한 세포에 들어가는 것을 억제하여 바이러스에 의해 손상되는 환자의 면역 체계를 보호하는 중요한 방법을 제공한다. 또한, 세포가 SARS-Cov-2에 감염되면 ICAM3의 글루코코르티코이드 점유가 위에 개시된 메커니즘을 통해 감염된 세포를 파괴하도록 표시한다. 따라서 위에 설명한 종류의 조절제(agent)에 의한 ICAM3 결합은 개인 내에서 SARS-CoV-2 바이러스의 확산을 억제하는 잠재적인 시너지 효과를 나타낸다. 따라서 여기에 설명된 치료법은 COVID-19의 확산을 억제하는 유용한 방법에 대한 것이다.
따라서 본 발명은 일 관점에서, 숙주 세포를 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 숙주 세포에 대한 SARS-Cov-2 바이러스의 진입 억제방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 숙주 세포의 표면에 존재하는 세포간 접착 분자 3(ICAM3)에 결합할 수 있다. 상기 GR 조절제는 ICAM3 작용제(agonist) 또는 길항제(antagonist)로서 작용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 SARS-Cov-2의 스파이크(S) 당단백질이 숙주 세포 표면에 존재하는 ICAM3에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 숙주 세포의 표면으로부터 세포외 공간으로의 ICAM3 유출을 유발한다. 이러한 ICAM3 유출을 통해 호흡기에서 SARS-CoV-2 바이러스가 체내로 유입되는 것을 방지할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조정제는 추가 세포와 접촉하고 추가 세포의 표면으로부터 세포외 공간으로 ICAM3 유출을 유발할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 세포외 공간으로 유출된 ICAM3는 SARS-Cov-2가 숙주 세포 표면에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 세포외 공간으로 유출된 ICAM3은 SARS-Cov-2가 숙주 세포 표면에서 L-SIGN 및/또는 DC-SIGN에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 세포외 공간으로 유출된 ICAM3은 SARS-Cov-2 자체에 결합하여 숙주 세포 표면에서 ICAM3, L-SIGN 및/또는 DC-SIGN에 대한 결합을 감소시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 SARS-Cov-2에 결합하여 숙주 세포 상의 바이러스 진입 수용체에 대한 결합을 차단함으로써 작용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 숙주세포는 면역 세포(예를 들어 림프구, 단핵구, 호산구, 호중구 또는 수지상 세포)일 수 있다. 다른 실시 양태에서 상기 숙주세포는 폐세포(예를 들어 폐포 2형 세포 또는 세기관지 상피 세포와 같은 세기관지 세포)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 글루코코르티코이드일 수 있으며, 특정 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드닐리덴, 코르티손, 부데소니드, 베타메타손, 플루메타손 및 베클로메타손으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손(예를 들어, 덱사메타손 염기 또는 덱사메타손 인산나트륨)이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 SARS-Cov-2 입자에 의한 환자의 세포 감염의 억제 및/또는 환자의 SARS-Cov-2에 대한 효과적 면역 반응의 유발 또는 지원을 위해, 충분히 높은 용량의 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절제를 투여하는 단계을 포함하는 COVID-19의 치료방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 SARS-Cov-2로 감염될 수 있는 ICAM3 발현 세포에 대해 직접적인 사멸 효과를 가질 수 있다.
관련된 측면에서, 본 발명은 환자의 COVID-19 치료방법에 사용하기 위한 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절제를 제공하고, 상기 치료방법은 SARS-Cov-2 입자가 환자의 세포를 감염시키는 것을 억제하기에 충분히 높은 용량 및/또는 환자에게 SARS-Cov-2에 대한 효과적인 면역 반응을 지원하거나 촉발하기에 충분히 높은 용량으로 GR 조절제를 투여하는 것을 포함한다.
관련된 측면에서, 본 발명은 환자의 COVID-19를 치료하기 위한 약제 제조에 대한 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절제의 용도를 제공하고, 상기 치료방법은 SARS-Cov-2 입자가 환자의 세포를 감염시키는 것을 억제하기에 충분히 높은 용량 및/또는 환자에게 SARS-Cov-2에 대한 효과적인 면역 반응을 지원하거나 촉발하기에 충분히 높은 용량으로 GR 조절제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 글루코코르티코이드일 수 있으며, 특정 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드(예를들어, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드닐리덴, 코르티손, 부데소니드, 베타메타손, 플루메타손 및 베클로메타손)일 수 있다. 바람직하게는, 상기 글루코코르티코이드는 본원에 개시된 덱사메타손 화합물 또는 제제(formulation)이다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제의 용량은 덱사메타손 염기의 인간 등가 용량(HED)으로써 약 12 mg/kg 이상, 약 15mg/kg 이상, 약 18mg/kg 이상, 약 24mg/kg 이상, 약 30mg/kg 이상, 또는 약 45 mg/kg 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명에서, 상기 환자는 바람직하게는 인간 환자이다. 따라서, 본 발명의 치료 관련 측면이 인간 환자에게 수행되고 덱사메타손 화합물이 치료를 위해 사용되는 경우, 상기 덱사메타손 용량은 약 12 mg/kg 이상, 약 15mg/kg 이상, 약 18mg/kg 이상, 약 24mg/kg 이상, 약 30mg/kg 이상, 또는 약 45 mg/kg 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 SARS-Cov-2 입자는 면역 세포 표면에 존재하는 세포간 접착분자(ICAM3)에 결합하여 환자의 면역 세포 감염을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 ICAM3 작용제 또는 길항제로 작용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 면역 세포 표면에 존재하는 ICAM3에 대한 SARS-Cov-2의 스파이크(S) 당단백질의 결합을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 면역 세포는 림프구, 단핵구, 호산구, 호중구 또는 수지상 세포일 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 SARS-Cov-2 입자에 의한 환자의 폐 세포 감염을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있다. 여기서, 상기 고용량의 GR 조절제는 (폐 세포 및/또는 다른 세포로부터) 세포외 공간으로의 ICAM3 유출을 유발할 수 있으며 세포외 공간으로 유출된 상기 ICAM3는 SARS-Cov-2가 폐 세포 표면에 결합하는 것을 억제한다.
특정 실시 양태에서, 상기 세포외 공간으로 유출된 ICAM3는 폐 세포 표면에서 SARS-Cov-2가 L-SIGN 및/또는 DC-SIGN에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 폐 세포는 폐포 2형 세포 및/또는 세기관지 세포이다.
특정 실시양태에서, 상기 폐 세포는 폐포 2형 세포이다. 다른 실시양태에서, 상기 폐 세포는 세기관지 상피 세포와 같은 세기관지 세포이다.
특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제가 SARS-Cov-2 입자에 결합하여 환자의 세포상의 바이러스 진입 수용체에 대한 결합을 차단함으로써 작용하는 것을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 환자의 COVID-19 치료는 효과적인 면역 반응을 촉발하거나 지원합니다.
특정 실시양태에서, 상기 치료방법은 효과적 면역 반응을 촉발 또는 지원할 수 있다. 본 발명의 용어 "촉발 또는 지원"은 상기 면역 반응을 촉발하고 지원하는 치료를 포함하여 지칭하는 것으로서, 용어 "촉발 또는 지원"은 "촉발 및/또는 지원"과 동일한 의미에서 상호호환적으로 사용될 수 있다. 상기 효과적 면역 반응은 고용량 GR 조절제가 바이러스와 싸우기 위해 면역 세포를 유도 및/또는 동원할 수 있기 때문에 촉발 또는 지원될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 효과적 면역반응은 NKT 세포 집단의 유도 및/또는 동원을 포함하고, 여기서 상기 NKT 세포 집단은 다음의 특징을 가질 수 있다.
a) CD3, CD4, CD8, CD45, CD49b(인간의 경우 CD56), CD62L, NK1.1, Ly6G, Sca1, 및/또는 TCR 감마/델타를 발현하고; 및/또는
b) C-kit, B220, FoxP3 및/또는 TCR 알파/베타를 발현하지 않음.
특정 실시양태에서, 상기 효과적 면역 반응이 CD3를 매우 높은 수준으로 발현하는 T 세포 집단의 유도 및/또는 동원에 의하여 촉발 또는 지원되는 것임을 특징으로 할 수 있다("CD3-고발현").
특정 실시양태에서, 상기 효과적 면역 반응이 CD11b를 매우 높은 수준으로 발현하는 수지상 세포(DC) 집단의 유도 및/또는 동원에 의하여 촉발 또는 지원되는 것임을 특징으로 할 수 있다("CD11b-고발현 수지상 세포").
본 발명은 그러한 조합이 분명히 허용되지 않거나 명시적으로 회피되는 경우를 제외하고, 기술된 측면 및 바람직한 특징의 조합을 포함한다.
본 발명의 원리를 설명하는 실시예 및 실험은 첨부된 도면을 참조하여 하기에 개시될 것이다:
도 1은 인간 DC-SIGN, L-SIGN, SARS-Cov 및 SARS-Cov-2 스파이크 당단백질의 서열 정렬을 나타낸 그림이다. ARS-Cov-2 스파이크와 DC/L-SIGN 사이의 상동성 영역이 표시된다. 상동성은 SARS-Cov 스파이크 당단백질에 의해 공유되지 않는다.
도 2은 ICAM3의 아미노산 서열을 나타낸다. 밑줄 친 잔기는 위치 52, 84, 87, 101, 110, 134, 206, 264, 295, 308, 320, 363, 389, 453 및 457에 있는 N-연결 글리코실화 아스파라긴 잔기이다.
도 3은 덱사메타손 염기(1nM - 250μM)로 4시간 배양한 후의 비장 세포 생존력을 나타낸 그림이다.
도 4는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 RBD(수용체 결합 도메인)와 도킹하는 ACE2의 ClusPro 모델(왼쪽 패널) 및 상기 도킹 모델의 Rosetta Interference Score 플롯(오른쪽 패널)을 나타낸 그림이다.
도 5는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 도킹된 ICAM3의 ClusPro 모델(왼쪽 패널) 및 상기 도킹 모델의 Rosetta Interference Score 플롯(오른쪽 패널)을 나타낸 그림이다.
도 6은 SARS-CoV-1 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 도킹된 ICAM3의 ClusPro 모델(왼쪽 패널) 및 상기 도킹 모델의 Rosetta Interference Score 플롯(오른쪽 패널)을 나타낸 그림이다.
도 7은 ClusPro 모델링의 독립적인 반복 결과 및 결합 에너지의 예측 결과를 나타낸 그림이다. 도 7a는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 ACE2 도킹의 반복 도킹 모델에 대한 Rosetta Interference Score 플롯을 나타낸다. 도 7b는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 ICAM3 도킹의 반복 도킹 모델에 대한 Rosetta Interference Score 플롯을 나타낸다. 도 7c는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 ICAM3 도킹의 반복 도킹 모델에 대한 Rosetta 간섭 점수 플롯을 나타낸다.
도 8은 SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인, ICAM3 및 DC-SIGN의 결합 상호작용에 대한 ClusPro 모델을 나타낸 그림이다. SARS CoV2 SPIKE RBD(왼쪽 하단 분자)가 ICAM3(상단 분자)에 결합하면 DC-SIGN(오른쪽 하단 분자)은 결합할 수 없으며 그 반대도 마찬가지이다.
도 1은 인간 DC-SIGN, L-SIGN, SARS-Cov 및 SARS-Cov-2 스파이크 당단백질의 서열 정렬을 나타낸 그림이다. ARS-Cov-2 스파이크와 DC/L-SIGN 사이의 상동성 영역이 표시된다. 상동성은 SARS-Cov 스파이크 당단백질에 의해 공유되지 않는다.
도 2은 ICAM3의 아미노산 서열을 나타낸다. 밑줄 친 잔기는 위치 52, 84, 87, 101, 110, 134, 206, 264, 295, 308, 320, 363, 389, 453 및 457에 있는 N-연결 글리코실화 아스파라긴 잔기이다.
도 3은 덱사메타손 염기(1nM - 250μM)로 4시간 배양한 후의 비장 세포 생존력을 나타낸 그림이다.
도 4는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 RBD(수용체 결합 도메인)와 도킹하는 ACE2의 ClusPro 모델(왼쪽 패널) 및 상기 도킹 모델의 Rosetta Interference Score 플롯(오른쪽 패널)을 나타낸 그림이다.
도 5는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 도킹된 ICAM3의 ClusPro 모델(왼쪽 패널) 및 상기 도킹 모델의 Rosetta Interference Score 플롯(오른쪽 패널)을 나타낸 그림이다.
도 6은 SARS-CoV-1 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 도킹된 ICAM3의 ClusPro 모델(왼쪽 패널) 및 상기 도킹 모델의 Rosetta Interference Score 플롯(오른쪽 패널)을 나타낸 그림이다.
도 7은 ClusPro 모델링의 독립적인 반복 결과 및 결합 에너지의 예측 결과를 나타낸 그림이다. 도 7a는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 ACE2 도킹의 반복 도킹 모델에 대한 Rosetta Interference Score 플롯을 나타낸다. 도 7b는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 ICAM3 도킹의 반복 도킹 모델에 대한 Rosetta Interference Score 플롯을 나타낸다. 도 7c는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 ICAM3 도킹의 반복 도킹 모델에 대한 Rosetta 간섭 점수 플롯을 나타낸다.
도 8은 SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인, ICAM3 및 DC-SIGN의 결합 상호작용에 대한 ClusPro 모델을 나타낸 그림이다. SARS CoV2 SPIKE RBD(왼쪽 하단 분자)가 ICAM3(상단 분자)에 결합하면 DC-SIGN(오른쪽 하단 분자)은 결합할 수 없으며 그 반대도 마찬가지이다.
이제 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 측면 및 실시예를 논의할 것이다. 추가 측면 및 실시예는 당업자에게 명백할 것이다. 여기에 언급된 모든 문서는 하기 참조에 포함된다.
SARS CoV2
SARS CoV2(CoV2) 초기 증상은 SARS CoV(CoV1)의 특징인 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)으로 이어지는 인플루엔자 증상과 다르며, CoV2 초기 증상에는 폐포 유발 ARDS보다는 기관지 매개 무성 저산소증이 포함된다. CoV1 SPIKE는 감염/병인에 ACE2, L-SIGN(정현파 내피 세포; sinusoidal endothelial cells) 및 DC-SIGN(수지상 세포; dendritic cells)을 사용한다. SIGNS는 RBD 외부의 CoV1 SPIKE에 결합한다(Jeffers, 2004; Marzi, 2004). CoV1에 의한 림프구 감염은 흔하지 않은 반면(Panesar 2008), CoV2에 의한 림프구(Shih 2020; Feng 2020) 및 단핵구(Zhang 2020) 감염은 일반적으로 관찰된다. CoV1 SPIKE가 아닌, CoV2 SPIKE는 ACE2를 전혀 또는 거의 발현하지 않는 T-림프구를 감염시킬 수 있다(Wang 2020). 이러한 정보는 CoV2가 세포 진입을 위해 다른 수용체를 사용할 수 있음을 시사한다. 바이러스 결합에 중요한 역할을 하는 ICAM3은 가장 많이 만노실화(mannosylated)되었으며; 그 발현은 림프구, 단핵구, 과립구, 폐포 및 세기관지 상피 세포로 제한되며(인간 프로테옴 프로젝트; ATTC) ARDS 중증도와 연관되어 있어(Chan 2007) CoV2 SPIKE 결합 후보로 제안되었다. COV2 상호작용에 대한 스크리닝에 주로 이용되는 HEK293 세포는 ICAM3를 발현하지 않는다.
SARS CoV1과는 상당히 다른 질병으로 보이는 COVID-19 환자의 증상 및 현재까지의 생물학적 발견에 기초하여, 본 발명자들은 hACE2 외에 SARS CoV2 진입에 대한 잠재적인 수용체를 탐색했다. 코로나19 환자는 초기 증상으로 폐포 매개 ARDS가 아닌 세기관지 매개 병리인 무증상 저산소혈증을 보인다. 세기관지는 ACE2가 아닌 ICAM3을 발현한다. 또한 DC-SIGN 및 L-SIGN에 대한 결합을 통해 수지상 세포를 감염시키는 SARS CoV1과 달리 SARS CoV2는 ICAM3을 다량으로, 그리고 선택적으로 발현하는 림프구, 단핵구 및 호중구를 감염시킨다. DC-SIGN 및 L-SIGN은 림프구, 단핵구, 호중구, 세기관지 및 암세포에서 선택적으로 발현되는 수용체인 ICAM3에 대한 천연 리간드이다(인간 프로테옴 프로젝트). 보고에 따르면 흡입 스테로이드를 사용하는 환자는 감염에 대해 80%의 보호가 있는 반면 ACE 억제제나 수용체 차단제를 사용하는 사람은 보호가 되지 않는 것으로 나타났다. 이 결과는 흡입된 덱사메타손이 ICAM3을 절단함을 시사한다. 시험관 내에서 덱사메타손은 세포에서 ICAM3을 절단하고, 중증 COVID-19 환자의 사망률을 감소시키는 것으로 보고되었다(Horby et al, 2021)
N-결합 글리코실화
ICAM3은 인체에서 가장 많이 Asp-글리코실화된 단백질 중 하나이다. 아스파라긴 잔기(Asp)에는 아미드 측기의 질소에 연결된 글리칸이 결합한다. 이것은 3개의 만노스 서브유닛을 포함하는 코어 글리칸의 전달과 함께 소포체에서 시작되는 번역 후 변형과정으로 생물학적으로 중요하다. 이후의 추가 변형은 골지체 및/또는 당단백질이 분비될 수 있는 원형질막에서 발생할 수 있다.
낮은 수준의 만노스-결합 렉틴은 백인 인구와 같은 특정 인종 그룹에서 만연하다(Siljan et al, 2018). 이는 COVID-19와 같은 특정 바이러스성 질병으로 인해 발생하는 심각한 증상이나 합병증 발생에 대한 감수성(susceptibility) 감소와 관련이 있을 수 있다.
약리작용
수용체 길항제(antagonist)는 수용체에 결합하여 수용체 결합 부위를 점유하지만 수용체를 활성화시키지 않는 리간드이다. 대조적으로, 수용체 작용제(agonist)는 일반적으로 신호가 세포 내에서 변환되도록 하는 수용체에 결합하고 활성화한다. 따라서 길항제는 작용제 및 기타 수용체 결합제와 결합을 위해 경쟁함으로써 생물학적으로 관련된 작용을 발휘할 수 있다. 따라서 길항제는 일반적으로 '차단제(blockers)'라고도 지칭된다.
본 발명의 글루코코르티코이드 조절제는 전형적으로 글루코코르티코이드 수용체에 작용제로서 작용한다. 그러나, 본 명세서는 세포내 접착 분자 3(ICAM3)에 결합하는 글루코코르티코이드 수용체 조절제(예를 들어, 덱사메타손 및 다른 글루코코르티코이드)의 놀라운 능력을 개시한다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 글루코코르티코이드 수용체 조절제가 ICAM3에 결합할 수 있고, ICAM3 활성화에 의해 유발되는 정상적인 신호 캐스케이드를 유발하지 않음으로써 ICAM3에 대한 길항 작용을 발휘할 수 있다고 가정하였다.
기타 메커니즘
고용량의 글루코코르티코이드는 COVID-19 치료에 대해 강력한 생물학적 효과를 발휘한다.
상기에 약술한 메커니즘 외에도, 고용량의 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 ICAM3에 대한 결합은, 글루코코르티코이드 수용체 조절제가 ICAM3-발현 세포에 대해 농도 의존적이고 직접적인 살상 효과를 발휘하도록 할 수 있다. 상기 ICAM3-발현 세포는 SARS-Cov-2에 감염된 ICAM3 발현 세포일 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 ICAM3에 대한 결합 후 ICAM3 발현 세포의 사멸을 유도할 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 GR 조정제는 ICAM3에 결합함으로써 ICAM3 발현 세포의 세포자가사멸(Apoptosis)을 유도할 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 ICAM3 발현 세포에 대한 효과적 면역 반응을 촉발 또는 지원할 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 세포 표면으로부터 세포외 공간으로의 ICAM3 유출을 유발할 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 GR 조절제는 ICAM3 발현 세포가 면역 세포에 의한 공격에 대해 표시되도록 한다. 다른 실시양태에서 상기 GR 조절제는 세포자가사멸 경로를 직접 촉발(활성화)시킨다.
세포를 면역 공격의 표적으로 표시하는 생물학적 작용
단핵구와 대식세포는 척추동물의 비특이적 방어 메커니즘과 특이적 방어 메커니즘 모두에서 작용하는 식세포 백혈구이다. 이들은 정지 세포 또는 이동 세포이며, 죽은 세포와 죽어가는 세포, 세포 잔해 및 병원균을 식균 작용(삼켜서 소화)하고 림프구 및 기타 면역 세포가 병원균에 반응하도록 자극하는 역할을 수행한다. 식세포 백혈구 모집(recruitment)의 기본이 되는 분자 메커니즘은 죽어가는 세포 표면에 있는 분자 '플래그'의 인식을 포함하는 것으로 생각되며, 상기 '플래그'는 죽어가는 세포가 먹히고 파괴될 수 있도록 한다(Gregory & Pound, 2010). ICAM3은 죽어가는 세포에서 기능 변화에 따라 분자 '플래그'로 작용하는 것으로 나타났다(Moffatt, et al., 1999).
이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 ICAM3 발현 세포에 대한 급성 고용량 글루코코르티코이드의 직접적인 사멸 효과가 ICAM3에 대한 글루코코르티코이드의 결합에 의해 매개될 수 있다고 가정했다. 상기 ICAM3에 대한 글루코코르티코이드의 결합은 ICAM3 발현 세포가 대식세포 및/또는 백혈구(예를 들어, NKT 세포 및 CD8+ T 세포)에 의한 공격 표적으로 표시되도록 한다. 상기 세포에는 고농도의 글루코코르티코이드에 의해 유도/동원화되는 면역 세포가 포함될 수 있다.
글루코코르티코이드 결합 후 ICAM3이 유출 된 후, 상기 ICAM3은 유출된 세포 부위로 대식세포/식세포의 동원을 촉진하는 화학유인 물질 신호로 작용함으로써 상기 세포 유형에 대한 면역 반응을 추가로 자극할 수 있다(예를 들어; Torr, et al., 2012 참조). ICAM3이 유출된 세포 부위로 모집된 세포는 하기에 더 자세히 설명된 바와 같이 고농도의 글루코코르티코이드에 의해 유도/동원되는 면역 세포를 포함할 수 있다. 본 발명자들은 덱사메타손 결합 후 ICAM3 유출이 초고농도의 글루코코르티코이드 제공 후 위의 새로운 면역 세포의 동원에 기여할 수 있다고 가정했다. ICAM3이 세포 유입 수용체이기 때문에, ICAM3 유출은 SARS-CoV-2 바이러스가 세포에 유입되는 것도 방지할 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서 상기 GR 조절제는 세포 표면으로부터 세포외 공간으로의 ICAM3 유출을 유발할 수 있다.
특정 실시양태에서, 세포에 의해 발현된 총 ICAM3의 적어도 약 10, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 99%가 세포외 공간으로 유출될 수 있다. 바람직하게는, 세포에 의해 발현된 총 ICAM3의 약 30 또는 40%가 세포외 공간으로 유출 될 수 있다.
특정 실시양태에서, 세포에 대해 적어도 약 10, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 99%의 ICAM3 감소가 유도될 수 있다. 바람직하게는 세포에 대해 약 35 또는 40%의 ICAM감소가 유도될 수 있다.
ICAM3 발현 및 소실의 정도(extent) 및 변화(changes)를 결정하기 위한 적합한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다(Juan, et al의 문헌 참조).
면역세포 유도를 통한 생물학적 작용
고용량의 글루코코르티코이드는 COVID-19 치료에 기여할 강력한 생물학적 효과를 발휘한다. 인체 등가 용량(HED 용량)으로써 18mg/kg 이상의 AVM0703은 CD3를 매우 높은 수준으로 발현하는 매우 활동적인 자연 살해 T 세포(AVM_NKT 세포)를 동원하는데, 이 세포는 고용량 치료 없이는 순환계에서 발견되지 않는 세포이다. 이러한 세포 유형은 하기에 자세히 설명되어 있다. 따라서, ICAM3에 대한 글루코코르티코이드 결합은 비장, 흉선 또는 골수로부터 순환계로 새로운 자연 살해 T(NKT) 세포의 생성 및 동원을 유도할 수 있고, 상기 NKT세포는 파괴를 위해 SAR CoV2 감염 세포를 식별하고 표적으로 삼을 수 있다.
HED로써 18mg/kg 이상의 덱사메타손은 위에서 언급한 AVM_NKT 세포를 동원하는 것 외에도 새로운 CD3-very-high T 세포와 CD11b-very-high 수지상 세포도 유도할 수 있다. 놀랍게도, 이러한 용량의 글루코코르티코이드는 시험관 내에서 전혈(whole blood) 또는 비장 세포(아래 실시예 2 참조)에 대해 동일한 농도에서 활성이 없고 생체 내에서 GR이 활성화되는 경우 예상되는 결장, 췌장 또는 뼈에 대한 영향이 없어, GR을 활성화하지 않는 것으로 보인다. 생체 내에서는 림프구, 단핵구, 일부 호중구 및 암세포만 절제(ablated)되었다. 덱사메타손 투여 후 불과 6시간 후에 거의 완전히 절제되는 것으로 확인되었다. 이는 효과가 나타나는 데 며칠이 걸리는 등 느리게 작용하는 COVID-19 대안보다 빠른 작용 속도로 선호될 수 있는 대안임을 시사한다. 가장 중요하게는, 본 명세서에 기술된 신규 NKT 집단의 T 림프구 성분은 장기 면역을 환자에게 제공하여 환자가 바이러스에 다시 노출되는 경우 보호능력을 부여할 수 있다.
중증 COVID-19 환자가 이미 림프구 감소증을 앓고 있는 것으로 보고된 바 있다(광저우 자연과학 재단 지원 연구, S2018010009732, 저자 미공개; Xu, et al., 2020). 따라서 본 발명에 따른 고용량 글루코코르티코이드에 의해 유발되는 림프구 숫자 변화에 의한 악화 효과는 없을 것으로 예상된다. 또한 상기 치료법은 CD3-고발현D3-very-high) NK, CD3-고발현 T 세포 및 CD11b-고발현 수지상 세포를 동원함으로써 바이러스를 직접 죽이고 삼키는 메커니즘을 촉발한다. 림프구 감소증을 보고한 동일한 연구에서는, 중증 COVID-19 환자의 전형적인 NKT 세포는 감소하지 않는 것으로 나타났다. 일반적인 NKT보다 1-1.5 log 더 높은 평균 형광 강도(MFI)에서 CD3를 발현하는 세포가 관찰되지 않았는데, 이는 COVID-19 환자의 내인성 코티솔이 이 AVM_NKT 세포 집단을 동원하기에 충분하지 않다는 것을 나타내며, 이로써 AVM-NKT 세포가 COVID-19 환자의 혈액에 존재하지 않음을 알 수 있다.
AVM_NKT 세포는 NKp46+ 및 Ly6G 양성이며 표적을 삼킬 뿐만 아니라 직접 죽이는 잠재력을 가지고 있다. CD1d가 제한된, 상기 일반적인 AVM_NKT는 Ly6G를 발현하지 않는다. CD11b 고발현 수지상 세포는 또한 AVM0703의 이러한 용량에 의해 활성화된다. 생체 내에서 글루코코르티코이드는 나이브 마우스(naive mice)에 경구 투여 후 6시간 이내에 NK 및 NKT 세포 이외의 림프구와 단핵구를 제거한다. 종양 모델에서 새로운 NKT 및 T 세포는 혈액에서 관찰되지 않으나, F4/80에 대해 음성이어서 대식세포가 아닌 NKp46+ 세포 및 Ly6G+ 세포를 투여한지 48시간 이내에, 남아있는 생존한 주변 영역의 종양 내 형성물에서는 발견되었다. 위 결과는 이들 세포의 기능적 효능을 나타낸다.
NKT 세포의 알려진 특성과 NKT 세포 표적 면역 요법의 장점 외에도, 새로운 AVM_NKT 세포는 다른 유도된 NKT(iNKT) 세포의 알려진 살상 특성에 더하여 직접 표적 세포 삼켜짐 능력(direct target cell engulfment)을 가질 수 있어, 추가적인 이점을 제공한다. 이 기능은 AVM_NKT의 고유한 Ly6G 및 TCRγδ 발현에 기인한다. 또한, COVID-19에 가장 취약한 노인에 있어서 원칙적으로 많은 수의 자연 NKT(및 iNKT 세포)가 자가 치료에 불충분하여 이용이 어려운 것과 달리, AVM_NKT는 고용량 글루코코르티코이드에 의해 유도되므로 용이하게 이용될 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체 조절제
본 발명의 용어, "글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제"는 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 임의의 화합물을 포함한다. 글루코코르티코이드와 같은 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 유전자 발현을 활성화하거나 억제하는 세포질 GR 및 막 GR을 통해 그 효과를 발휘한다. 글루코코르티코이드 및 GR 조절제의 바람직한 림프구 감소 효과 중 일부는, 게놈 효과 뿐만 아니라 막 GR 또는 기타 비-게놈 효과를 통해 매개되는 것으로 여겨진다. 글루코코르티코이드는 투여된 글루코코르티코이드의 농도와 치료 기간에 따라 림프구 수치에 다양한 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 일반적으로, 만성 치료에 일반적으로 사용되는 저용량 글루코코르티코이드는 말초 혈액에서 골수로 림프구를 재분배하는 것으로 보고되었고, 중간 용량의 글루코코르티코이드는 골수, 비장 및 흉선에서 말초 혈액으로 백혈구가 재분배되는 것으로 생각되는 백혈구 증가증을 유발하는 것으로 보고되었으며, 고용량 글루코코르티코이드는 세포자살 및 괴사를 유발하여 림프구에 림프독성 작용을 하는 것으로 보고되었다. 효과 지속 시간은 용량 수준에 따라 다르다; 예를 들어, 단일 경구 0.24mg/kg 덱사메타손 용량은 말초 혈액 T 및 B 림프구를 80% 억제하여 12시간에 회복을 시작하고 24시간까지 정상 수준을 나타내었다(Fauci, et al., 1976). 본 발명자들은 투여 후 24-48시간 후에 말초 혈액 T 및 B 세포를 감소시키기 위해 3mg/kg 이상의 덱사메타손의 급성 경구 투여가 필요하며, 투여 후 약 5-14일에 기준선 수준으로 회복된다는 것을 입증한 바 있다(국제 특허 출원 PCT/US2019/054395).
특정 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드닐리덴, 코르티손, 부데소니드, 베타메타손, 플루메타손 및 베클로메타손으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 베타메타손 및 메틸프레드니손으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 특히 바람직한 실시양태에서 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손 또는 베타메타손일 수 있다.
본 발명의 방법에 대해 특정 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손; 예를 들어 덱사메타손염기, 덱사메타손나트륨인산나트륨, 덱사메타손헤미숙시네이트, 덱사메타손나트륨숙시네이트, 덱사메타손숙시네이트, 덱사메타손이소니코티네이트, 덱사메타손-21-아세테이트, 덱사메타손인산, 덱사메타손-21-인산, 덱사메타손테부테이트, 덱사메타손-17-발세레이트, 덱사메타손데손모노하이드레이트 , 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손-21-팔미테이트, 덱사메타손 디프로피오네이트, 덱사메타손 프로피오네이트, 사메타손 아세테이트 무수물, 덱사메타손-21-페닐프로피오네이트, 덱사메타손-21-설포벤조에이트, 덱사메타손 헤모-설페이트, 덱사메타손 설페이트, 덱사메타손 벨록실, 덱사메타손 산(acid), 덱사메타손 아세푸레이트, 덱사메타손 카르복시미드, 덱사메타손 시페실레이트, 덱사메타손 21-인산이나트륨염, 덱사메타손 메실레이트, 덱사메타손 리놀레이트, 덱사메타손 글루코사이드, 덱사메타손 글루쿠로나이드, 덱사메타손 요오도아세테이트, 덱사메타손 옥세타논, 카르복시메틸티오-덱사메타손, 덱사메타손비에톡심, 덱사메타손 에폭사이드, 덱사메타손리놀레아데이트, 덱사메타손 메틸오르토발레레이트, 덱사메타손 스퍼민, 6-하이드록시 덱사메타손, 덱사메타손 트리부틸아세테이트, 덱사메타손 아스파르트산, 덱사메타손 갈락토피라노스, 덱사메타손 염산염, 하이드록시 덱사메타손, 카르복시 덱사메타손, 데옥시 덱사메타손, 덱사메타손 부타존, 덱사메타손 시클로덱스트린, 디하이드로 덱사메타손, 옥소 덱사메타손, 프로피오닐옥시 덱사메타손, 덱사메타손 갈락토디, 덱사메타손 이소니코티네이트, 덱사메타손인산수소나트륨, 덱사메타손알데하이드, 덱사메타손피블레이트, 덱사메타손트리데실레이트, 덱사메타손크로토네이트, 덱사메타손메탄설포네이트, 덱사메타손부틸아세테이트, 데하이드로덱사메타손, (덱사메타손이소티오시아나토에틸)티오에테르, 덱사메타손 브로모아세테이트, 덱사메타손 헤미글루타레이트, 데옥시 덱사메타손, 덱사메타손 클로람부실레이트, 덱사메타손 멜팔라네이트, 포르밀옥시 덱사메타손, 덱사메타손 부티레이트, 덱사메타손 라우레이트, 덱사메타손 아세테이트 및 덱사메타손의 형태를 포함하는 임의의 병용 치료제(combination treatment)일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손 염기 또는 덱사메타손 인산나트륨일 수 있다.
개시된 방법에 사용될 수 있는 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 예를 들어, 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제(selective glucocorticoid receptor modulators; SEGRMs) 및 선택적 글루코코르티코이드 수용체 작용제(selective glucocorticoid receptor agonists; SEGRAs)를 포함한다. 개시된 방법에서 이용될 수 있는 상기 글루코코르티코이드, 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제 및 선택적 글루코코르티코이드 수용체 작용제(SEGRA)는 당업자에게 잘 알려져 있다.
상기 글루코코르티코이드의 일부는 덱사메타손, 덱사메타손 함유 제제, 히드로코르티손, 메틸프레디손, 프레드니손, 코르티콘, 부데소니드, 베타메타손 및 베클로메타손을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 글루코코르티코이드는 프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론 아세토나이드 및 메틸프레드니솔론을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제는 상기 인용된 제제 중 하나 이상이 아닐 수 있다.
고용량 글루코코르티코이드 제제
본 발명자들은 제형이 보존제(예를 들어 항산화제)를 감소된 양으로 포함하거나 전혀 포함하지 않는 경우에도 안정한 고농도 글루코코르티코이드 제형이 제조될 수 있음을 이전에 보여주었다. 고농도 글루코코르티코이드 제제는 헤드스페이스 부피(ml) 대 글루코코르티코이드(mg)의 비율의 한 측면에 있어서, 우수한 안정성을 보장한다. 예를 들어, 발명자들은 국제 특허 출원 PCT/US2019/061363에서 AVM0703으로 불리는 덱사메타손 인산나트륨 용액이 특히 선호된다는 것을 보여주었다. 상기 AVM0703에는 26.23mg/mL 덱사메타손 인산나트륨(24mg/mL 덱사메타손 포스페이트, DP와 동일), 10mg/mL 구연산나트륨, 0.5mg/mL 에데트산나트륨 및 0.035mg/mL 아황산나트륨(무수)이 포함되어 있다. 상기 고농도 글루코코르티코이드 제제는 본 발명의 방법 및 치료의 일부 실시양태에서 유용성을 보여준다.
글루코코르티코이드 용량 계산
본 발명의 발명에 있어서, 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 고용량, 바람직하게는 약 18mg/kg 이상의 인간 등가 용량(HED)의 덱사메타손 염기와 동등한 용량으로 투여될 수 있다. 다른 글루코코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 등가 용량은 공개적으로 이용 가능한 코르티코이드 변환 알고리즘, 바람직하게는 http://www.medcalc.com을 사용하여 간편하고 쉽게 계산할 수 있다. 예를 들어, 18mg/kg 덱사메타손은 112.5mg/kg 프레드니손으로 변환된다. 프레드니손의 생물학적 반감기가 약 20시간인 반면 덱사메타손의 생물학적 반감기는 약 36~54시간이므로 프레드니손은 동등한 생물학적 투여량을 위해 24시간마다 약 112.5mg/kg으로 투여된다. 보다 구체적으로, 덱사메타손의 18mg/kg 용량은 24시간마다 약 2~3회 용량의 반복 투여를 필요로 하는 프레드니솔론의 112.5mg/kg 용량에 대응한다. 베타메타손의 10mg/kg 용량은 약 12mg/kg 덱사메타손이며 덱사메타손과 유사한 약력학적(생물학적) 반감기를 갖는다.
| 다음 중 하나를 수행하여 동물 투여량(mg/kg)을 HEDa(mg/kg)로 변환 | |||
| 종(Species) | km값을 곱하여 동물 투여량(mg/kg)을 투여량(mg/m²)으로 변환 | 나누기(Divide Animal Dose By) | 곱하기(Multiply Animal Dose By) |
| Human | 37 | --- | --- |
| Child (20 kg)b | 25 | --- | --- |
| Mouse | 3 | 12.3 | 0.08 |
| Hamster | 5 | 7.4 | 0.13 |
| Rat | 6 | 6.2 | 0.16 |
| Ferret | 7 | 5.3 | 0.19 |
| Guinea pig | 8 | 4.6 | 0.22 |
| Rabbit | 12 | 3.1 | 0.32 |
| Dog | 20 | 1.8 | 0.54 |
| 유인원: | |||
| Monkeysc | 12 | 3.1 | 0.32 |
| Marmoset | 6 | 6.2 | 0.16 |
| Squirrel monkey | 7 | 5.3 | 0.19 |
| Baboon | 20 | 1.8 | 0.54 |
| Micro-pig | 27 | 1.4 | 0.73 |
| Mini-pig | 35 | 1.1 | 0.95 |
a는 60kg의 인간을 가정한 값이다. 목록에 없는 종이나 표준 범위를 벗어난 중량의 경우 HED는 다음 공식으로 계산할 수 있다: HED = 동물 투여량(mg/kg) x (동물 체중(kg)/사람 체중(kg))0.33.
b에 나타난 km 값은 건강한 어린이가 1상 시험에 지원하는 경우가 거의 없기 때문에 참고용으로 제공된 것이다.
c의 예시로, cynomolgus, rhesus 및 stumptail이 있다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 적어도 약 6mg/kg, 12mg/kg, 15mg/kg, 18mg/kg, 24mg/kg, 30mg/kg, 또는 약 45mg/kg 이상의 덱사메타손 염기의 인체 등가 용량(HED)과 동등한 용량으로 투여될 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 약 6mg/kg, 약 12mg/kg, 약 15mg/kg, 약 18mg/kg, 약 24mg/kg, 약 30mg/kg, 또는 약 45mg/kg의 덱사메타손 염기의 인체 등가 용량(HED)과 동등한 용량; 또는 적어도 약 6mg/kg, 약 12mg/kg, 약 15mg/kg, 약 18mg/kg, 약 24mg/kg, 약 30mg/kg 또는 약 45mg/kg의 덱사메타손 염기의 인체 등가 용량(HED)과 동등한 용량 값 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 약 6mg/kg 덱사메타손 염기의 인간 등가 용량(HED)과 동등한 용량으로 투여될 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 약 18mg/kg 덱사메타손 염기의 인간 등가 용량(HED)과 동등한 용량으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체 (GR) 조절제는 약 6-45 mg/kg 덱사메타손 염기의 인간 등가 용량(HED); 약 15-24mg/kg 이상의 덱사메타손 염기의 인간 등가 용량(HED); 약 6-12mg/kg 이상의 덱사메타손 염기의 인간 등가 용량(HED); 또는 약 12-15mg/kg 이상의 덱사메타손 염기의 인간 등가 용량(HED); 또는 약 18-30mg/kg 이상의 덱사메타손 염기의 인간 등가 용량(HED)과 동등한 용량으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 단일 급성 용량으로, 또는 약 24, 48 또는 72시간에 걸쳐 주어진 총 용량으로 투여될 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 단일 급성 용량으로 투여된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체(GR) 조절제는 약 72시간에 걸쳐 주어진 총 용량으로 투여된다.
투여 경로
본 발명에 있어서, 용어 "투여"는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 피험자에게 작용제를 물리적으로 도입하는 것을 의미한다. 본 명세서에 개시된 작용제에 대한 예시적인 투여 경로는 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 기타 비경구 투여 경로를 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병소내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제제는 비경구 경로, 예를 들어 경구를 통해 투여될 수 있으며, 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장내, 설하 또는 국소 투여를 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 "전신 주사"는 비배타적으로 정맥내, 복강내, 피하, 비강 점막하, 설측, 기관지경을 통한, 정맥내, 동맥내, 근육내, 안구내, 선조체내, 피하, 피내, 진피 패치에 의해, 피부 패치에 의해, 패치에 의해, 뇌척수액으로, 문맥으로, 뇌로, 림프계로, 흉막내로, 안와뒤로, 진피내로, 비장으로, 림프내와 특히 관련이 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "주사 부위"는 비배타적으로 종양내, 또는 신장 또는 간 또는 췌장 또는 심장 또는 폐 또는 뇌 또는 비장 또는 눈과 같은 기관내, 근육내, 안구내, 선조체내, 피내, 진피 패치에 의해, 피부 패치에 의해, 패치에 의해, 뇌척수액 및 뇌와 특히 관련이 있다. 본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체 조절제는 경구로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 내용의 일부 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드-수용체 조절제에 대한 투여 경로는 상기 인용된 경로 중 하나 이상이 아닐 수 있다.
약학 조성물
약학 조성물은 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 물질로 구성된 약학상 허용되는 "담체"를 사용하여 제조할 수 있다. "약학적으로 허용되는"은 "일반적으로 안전한 것으로 간주되는" 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 생리학적으로 견딜 수 있고, 일반적으로 인간에게 투여될 때 위장 장애 등과 같은 알러지, 또는 이와 유사한 바람직하지 않은 반응을 일으키지 않는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이 용어는 연방 식품, 의약품 및 화장품법 섹션 204(s) 및 409에 따른 GRAS 목록으로서 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 분자 실체 및 조성물로써 FDA 또는 유사 목록, 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 동물용 약전, 특히 사람용 약전의 시판 전 검토 및 승인을 받아야 하는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다.
본 발명에 있어서, 용어 "담체"는 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 의미한다. 당업자는 이러한 약제학적 담체 및 이러한 담체를 사용하여 약학적 조성물을 배합하는 방법에 익숙하다.
본 발명에서 제공되는 제약 조성물은 하나 이상의 부형제(Excipients), 예를 들어 용매, 용해도 향상제, 현탁화제, 완충제, 등장화제, 항산화제 또는 항미생물 보존제를 포함할 수 있다. 조성물의 부형제를 이용하는 경우에도 조성물에 사용되는 활성 성분, 즉 글루코코르티코이드의 안정성, 생체이용률, 안전성 및/또는 효능에 악영향을 미치지 않을 것이다. 따라서, 당업자는 제형의 임의의 성분 사이에 비상용성이 없는 조성물이 제공된다는 것을 인식할 것이다. 상기 부형제는 완충제, 가용화제, 등장화제, 킬레이트제, 항산화제, 항미생물제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
세포 유형
수지상 세포(DC)는 골수 유래 백혈구이며 포유류 면역 체계의 가장 강력한 항원 제시 세포이다. 수지상 세포는 외인성 및 내인성 항원에 대한 면역 감시와 나이브 T 림프구의 추후 활성화를 통해 다양한 면역학적 반응을 일으킨다. 수지상 세포는 병원체의 인식과 조직 손상 신호를 담당하는 센티넬 세포로, T, 자연 살해(NK), NKT 및 B 림프구의 다른 하위 집합의 활성화를 수행하기 위해 림프 기관으로의 이동을 유도한다. 성숙한 표현형 cDC는 MHCII, CD80, CD86 및 CD40의 증가를 특징으로 한다. 수지상 세포는 종종 통상 수지상 세포(conventional dendritic cell; cDC) 및 형질세포양 수지상 세포(plasmacytoid dendritic cell; pDC)로 분류된다. 수지상 세포는 주로 "미성숙" 및 "성숙"의 두 가지 기본 기능 상태로 존재ㅎ한다. 수지상 세포의 활성화(성숙)는 대사, 세포 및 유전자 전사 프로그램을 활성화하여, 수지상 세포가 말초 조직에서 T 림프구 활성화 항원 제시가 발생할 수 있는 2차 림프 기관의 T 의존 영역으로 이동할 수 있도록 한다(Patente et al, 2018). 수지상 세포의 주요 기능은 항원 물질을 처리하고 세포 표면에 T 세포에 제시하여 적응 면역 반응을 시작하는 것이다. 수지상 세포는 또한 병원체 특이적 이펙터 T 세포 분화 및 활성화를 촉진하는 극성화(polarizing) 사이토카인을 생산하고, 조절 T 세포의 분화를 유도하는 관용원성(tolerogenic) 사이토카인을 분비함으로써 자가 내성을 촉진할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 유도된 수지상 세포는 CD11b를 매우 높은 수준으로 발현할 수 있다("CD11b-고발현 수지상 세포").
T 세포는 면역 반응에서 중요한 역할을 하는 림프구의 일종이다. T 세포는 세포 표면에 T 세포 수용체가 존재한다는 점에서 다른 유형의 림프구와 구별된다. T-세포 수용체(TCR)는 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자에 결합된 항원의 단편을 인식하는 역할을 하며 두 개의 서로 다른 단백질 사슬의 이종이량체이다. 인간에서 T 세포의 95%에서 TCR은 알파(α) 사슬과 베타(β) 사슬(각각 TRA와 TRB로 인코딩됨)로 구성되는 반면, T 세포의 5%에서는 TCR이 감마/델타(γ/δ) 사슬(각각 TRG 및 TRD로 인코딩됨)로 구성된다. 이 비율은 질병(예: 백혈병)에 걸리는 경우에 변화한다. MHC 제한 알파 베타 T 세포와 대조적으로, 감마 델타 T 세포는 일부가 MHC 클래스 Ib 분자를 인식하지만 항원 처리 및 활성화를 위한 펩티드 에피토프의 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 제시를 필요로 하지 않는다. 일부 감마 델타 T 세포는 감염 또는 종양 형성으로 인한 세포 스트레스의 마커를 인식한다. 상기 감마 델타 T 세포는 또한 지질 항원을 인식하는 역할을 하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 방법에 의해 유도된 T 세포는 CD3를 매우 높은 수준으로 발현할 수 있다("CD3-고발현").
자연 살해 T 세포(NKT)는 T 세포와 자연 살해(NK) 세포의 특성을 공유하는 이질적인 T 세포 그룹이다. 기존의 T 세포와 달리 NKT는 흉선에서 나올 때 기능적으로 성숙하여 빠르게 사이토카인 생산을 준비한다. NKT는 CD1d 발현 암세포와 종양 미세환경 대식세포를 직접 죽이고, IFN감마 및 IL-4와 같은 면역 활성화 사이토카인을 신속하게 생성 및 방출하며, 수지상 세포(DC), NK 세포, B 림프구 및 T 림프구와 같은 다른 면역 세포를 활성화할 수 있다.
본 발명자들은 관문 억제제(checkpoint inhibitors)의 효능을 나타내기 위해 사용된 종양 사멸 모델에서 종양과 같은 질병 조직에 매우 잘 적응하는 새로운 유형의 NKT 세포(AVM_NKT)를 발견하였다. AVM_NKT는 지속적으로 순환하는 다른 NK 및 NKT와 달리 AVM0703 치료 후에만 동원되므로 AVM_NKT의 숫자는 실제로 제한 없이 커질 수 있다. 상기 AVM_NKT세포들은 인플루엔자 A 매개 염증 및 질병 중증도를 감소시키는 것으로 나타났으며, CD11b+ DC는 호흡기 세포융합 바이러스 및 인플루엔자 A(H1N1)에 대한 보호와 관련이 있다. 따라서, 낮은 Cd3 및 CD11b 수준을 갖는 세포가 효과적인 것으로 알려져 있으며, AVM0703은 CD3-고발현 NKT 및 감마/델타 T 세포를 동원하고, 기존 CD11b 수지상 세포의 수를 증가시킬 뿐만 아니라 일반적으로 관찰되지 않는 CD11b-고발현 수지상 세포를 동원하기 때문에 더욱 효과적일 것으로 예상된다.
폐포 II형(AT2) 세포는 인간 폐에 있어서 SARS-Cov-2의 표적으로 여겨진다. A2T 세포는 표면 장력 조절, 무기폐 예방 및 폐포 내 폐포액 균형 유지에 중요한 폐 계면활성제의 모든 구성 요소를 합성, 저장 및 분비하는 유일한 폐 세포이다(Henry et al, 2017).
세포 마커 발현 수준 결정
본 발명의 방법에 의해 유도된 NKT 세포, T 세포 또는 DC에 의해 발현되는 마커는 전형적인 NKT 세포, T 세포 또는 DC 집단(각각)에 의한 마커 발현 수준을 참조하여 결정될 수 있다. 상기 발현 수준은 예를 들어, 치료 전에 환자에게서 채취될 수 있다. 상기 발현 수준이 "매우 높음"이라고 하는 경우, 이는 각각의 전형적인 세포 집단과 비교하여 마커의 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 더 높은 수준의 발현을 의미할 수 있다. 상기 발현 수준은 유동 세포측정법에 의해 결정될 수 있다.
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전술한 설명, 또는 다음 청구범위, 또는 첨부된 도면에 개시된 특징은 특정 형태로 표현되거나 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 또는 개시된 결과를 얻기 위한 방법 또는 프로세스의 관점에서, 적절하게, 개별적으로 또는 이러한 특징의 조합의 다양한 형태로 본 발명을 실현하는 데 활용될 수 있다.
본 발명은 상기 예시적인 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 본 개시가 주어질 때 많은 등가 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 위에서 설명된 본 발명의 예시적인 실시예들은 예시적인 것으로 간주되며, 제한되지 않는 것으로 간주된다. 설명된 실시예에 대한 다양한 변경이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위하여 본 명세서에 제공된 이론적 설명은 독자의 이해를 향상시키기 위한 목적으로 제공된 것이다. 본 발명자들은 이러한 이론적인 설명에 얽매이기를 원하지 않는다.
여기에 사용된 섹션 제목은 명세서를 조직화하려는 목적으로만 사용된 것이며, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
이어지는 청구범위를 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(include)" 및 "구성하다", 그리고 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"과 같은 변형은 명시된 정수; 단계; 또는 정수 또는 단계의 그룹의 포함을 의미하지만 다른 모든 정수; 단계; 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 본 명세서에 있어서 범위(Range)는 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 다른 실시예는 하나의 특정 값부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 선행사 "약"을 사용하여 값이 근사치로 표현될 때, 특정 값이 다른 실시예를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 숫자 값과 관련하여 "약"이라는 용어는 선택적이며 예를 들어 +/- 10%를 의미한다.
실시예
실시예 1: 인간 DC-SIGN, L-SIGN, SARS-Cov 및 SARS-Cov-2 스파이크 당단백질의 서열 정렬
Clustal 0(1.2.4) 다중 서열 정렬 도구(uniprot.org)를 사용하여 인간 CD209(DC-SIGN), CLEC4M(L-SIGN)의 유전자 산물을 SARS-CoV 및 SARS-Cov-2의 스파이크 당단백질과 정렬했다. 결과는 도 1에 나와 있다. 스파이크 당단백질은 DC-SIGN 및 L-SIGN의 ICAM3 결합 영역과 명확한 상동성을 나타낸다.
실시예 2: 전혈 또는 비장 세포에 대한 고농도 덱사메타손의 생체 외 효과 부재
생체 외 전혈(whole blood) 또는 분리된 비장 세포는 최소 100uM에서 최대 500uM 사이의 농도에서 AVM0703 또는 덱사메타손 염기에 대해 반응하지 않았으며, 이는 인체 등가 용량(HED) 6mg/kg 이상에서 최고 생체 내 투여량에 대해 달성된 등가 농도이다. 이 데이터는 암 및 전염병 치료에 선호되는 용량(HED으로서 최소 6mg/kg에서 최대 30mg/kg)에서 AVM0703이 글루코코르티코이드 수용체를 활성화하지 않으며 림프구, 단핵구 또는 호중구에서 직접 발현되는 수용체를 활성화하지 않는다는 것을 보여준다. 나이브 마우스(naive mice)와 암 모델에서 관찰되는 활발한(profound) 생체 내 활성은 AVM0703를 HED로서 6mg/kg 이상 투여한 후 동원된 과하전(supercharged) 자연 살해 T 세포, T 세포 및 수지상 세포를 통해 매개되어야 한다.
하기 표 2에 나타난 인큐베이션 조건이 조사되었다.
| Study No. | Cell Type | Volume (μL) | Container | Temperature ( o C) | CO 2 (%) | Agitation | Timepoint (hr) |
| 6 | Whole Blood | 300 | 1.5 mL microcentrifuge tube | Room temperature | Atmospheric | None | 16 |
| 24 | Whole Blood | 400 | 24-well plate | Room temperature | Atmospheric | Orbital | 16 |
| Splenocytes | 500 | 24-well plate | 37 | 3% | None | 4 | |
| Venetoclax 1 | Whole blood | See Table 2 | 1.5 mL microcentrifuge tube | Room temperature | Atmospheric | None | 2, 22 |
| Glucocorticoid Comparison | Whole blood | See Table 4 | 1.5 mL microcentrifuge tube | Room temperature | Atmospheric | None | Overnight |
결과; 전혈(연구 6)
샘플은 대조군으로서 500μM 덱사메타손 염기, 50μM RU486(스테로이드 수용체 길항제) 또는 1% DMSO로 3회 처리되었다. RU486 처리에 의해서 유의한 호중구의 증가는 유도되지 않았다. 기타 면역 세포 유형; 림프구, 단핵구, 호산구, 호염기구;에 대해서도 덱사메타손 염기 또는 RU486 치료로 인한 숫자의 변화는 나타나지 않았다. 데이터는 전혈에서 단독으로 덱사메타손 염기가 생체 내 실험에서 보여지는 림프구 살해 활성을 유도하지 않는다는 것을 나타낸다. RU486 단독으로도 림프구에 대한 살상 활성이 없으며, 림프구 수준에 영향을 주지 않고 조합하여 투여할 수 있다.
결과; 비장 세포(연구 24)
분석 실행 전에 16시간 동안 비장 세포를 배양했다. 유세포 분석은 덱사메타손 염기를 첨가하고 4시간 후에 수행되었으며 그 결과는 도 3에 나타냈다. 4시간 후 덱사메타손 염기는 100μM 미만의 농도에서는 직접 살상 활성을 갖는 것으로 보이지만, 100μM 이상에서는 세포 사멸을 유발하지 않았다.
연구 6 및 연구 24의 결과는 덱사메타손 염기의 저농도와 고농도 사이에서 작용 메커니즘이 상이하며, 고용량의 덱사메타손은 비장 세포에 대한 활성이 없음을 시사한다. 이것은 AVM0703 투약에 의해 비장의 무게가 급격히 감소한 이전의 생체 내 데이터와 대조된다(WO2018/183927 및 WO2020/072713). 생체 외와 생체 내 실험 사이의 불일치는 생체 외와 비교하여 생체 내에서 다른 작용 메커니즘이 발생하고 있음을 시사한다.
결과; 베네토클락스 1(Venetoclax 1)
전혈을 위약, DMSO, 500μM의 AVM0703과 함께 단독으로 배양하거나 3μM에서 베네토클락스와 결합했을 때 CBC의 측정된 매개변수에 대해 유의한 차이가 발견되지 않았다. 특히 백혈구에는 큰 영향이 없었다. 림프구, 단핵구 및 호중구에 대하여 생체 내에서 림프구 고갈(lymphodepletion) 또는 절제(ablation)가 관찰되지 않았다. 따라서, 이러한 결과는 전혈의 세포가 GCR 활성화를 통해 AVM0703에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 나타낸다(베네토클락스는 글루코코르티코이드 민감성을 증가시킴).
결과; 생체외 글루코코르티코이드 비교
단핵구, 림프구 및 호중구에 대한 생체 외 효과의 부재가 100 uM 내지 500 uM의 덱사메타손 염기의 농도 때문인지, 아니면 AVM0703의 다른 부형제가 영향을 미치는 것인지 여부를 결정하기 위해 시중에서 판매되는 다른 덱사메타손 포스페이트와 AVM0703에 대하여 생체 외 처리 후 CBC 분석을 비교했다. 서로 다른 제형 사이에 눈에 띄는 차이가 없었는데, 이는 예상치 못한 생체외 효과(즉, 생체 외 세포 사멸의 놀라운 감소)가 있는 것은 덱사메타손 염기의 농도임을 나타낸다.
실시예 3: ICAM3 및 ACE2를 사용한 SARS-CoV-2 및 SARS-CoV 수용체 결합 도메인의 결합 모드 및 에너지 모델링
ClusPro를 사용하여 SARS-CoV-2와 ICAM3 및 ACE2의 수용체 결합 도메인(RBD) 사이의 유리한 결합 모드(모델)를 찾았고, 그 후 Rosetta 소프트웨어를 사용하여 각 결합 모드(모델)의 에너지를 예측했다.
도 4의 왼쪽 그림은 SARS-CoV-2의 RBD와 ACE2의 예시적인 바인딩 모드를 보여준다. 도 4의 오른쪽 그래프는 결합 에너지를 예측하는 인터페이스 점수에 대한 분자의 인터페이스에서 경로 평균 제곱 이탈도(RMSD)를 표시한다(음의 값이 클수록 더욱 발열반응이며 결합 상호 작용이 더 강함을 나타냄). 인터페이스 RMSD 축의 하단을 향한 인터페이스 점수의 "하강(funneling down)"은 SARS-CoV-2의 RBD와 ACE2 사이의 유리한 결합 특성을 나타낸다.
도 5의 왼쪽 그림은 SARS-CoV-2의 RBD와 ICAM3의 예시적인 바인딩 모드를 보여준다. CoV1 SPIKE RBD 외부에 도킹하는 DC-SIGN 또는 L-SIGN의 바인딩 모드와 달리, ICAM3는 ACE2와 마찬가지로 CoV-2 SPIKE 단백질의 RBD 포켓에 도킹한다. CoV-2 RBD-ICAM3 바인딩 모드는 SARS-CoV-2 RBD의 Arg408과 ICAM3의 Glu 43 사이의 첫 번째 염 다리(Salt Bridge)와; Arg6과 Glu484 사이의 두 번째 염 다리(Salt Bridge) 및 바인딩 인터페이스 중앙 부분의 소수성 상호 작용을 예측한다. 도 5의 오른쪽에 있는 그래프는 인터페이스 점수에 대한 CoV-2 및 ICAM3의 인터페이스에서 (RMSD)를 표시한다. 도 4에서와 같이, 도 5에서 인터페이스 RMSD 축의 하단을 향한 인터페이스 점수의 "하강(funneling down)"은 SARS-CoV-2의 RBD와 ICAM3 사이의 유리한 결합 특성을 나타낸다.
도 6의 왼쪽 그림은 SARS-CoV-1의 RBD와 ICAM3의 예시적인 바인딩 모드를 보여준다. 바인딩 모드는 RBD의 Arg395와 ICAM3의 Glu 43 사이에 단일 염 다리(Salt Bridge)를 예측한다. 도 4 및 도 5와 대조적으로, 도 6의 오른쪽 그래프는 인터페이스 RMSD 축의 하단을 향한 인터페이스 점수의 강한 "하강(funneling down)"을 보여주지 않는다. 따라서 도 6은 SARS-CoV-1의 RBD와 ICAM3 사이의 결합 특성이 도 5에 표시된 SARS-CoV-2의 RBD와 ICAM3 사이의 결합 특성보다 훨씬 덜 우호적임을 나타낸다.
도 4, 도 5 및 도 6의 결과는 Rosetta 소프트웨어를 사용하여 각 바인딩 모드의 에너지를 예측하는 모델링 실험의 독립적인 반복을 통해 확인되었다. 그림 7은 이 일련의 반복 실험 결과를 보여준다. - 표시된 것은 결합 에너지를 예측하는 인터페이스 점수에 대한 분자의 경계면에서의 경로 평균 제곱 편차(RMSD)이다(음의 값이 클수록 더욱 발열반응이며, 결합 상호 작용이 더 강함을 나타냄). 도 4 및 도 5에서와 같이 인터페이스 RMSD 축의 하단을 향한 인터페이스 점수의 "하강(funneling down)"은 SARS-CoV-2의 RBD와 ACE2 사이(도 7A 및 도 4 우측 그림에 해당) 및 SARS-CoV-2의 RBD와 ICAM3 사이(도 7B 및 도 5 우측 그림에 해당)에 유리한 결합 특성을 나타낸다. 유사하게, 그림 6에서와 같이 인터페이스 RMSD 축의 하단을 향한 인터페이스 점수의 강한 "하강(funneling down)"이 관찰되지 않았으며, 이는 SARS-CoV-1의 RBD와 ICAM3 사이의 결합 특성이 SARS-CoV-2의 RBD와 ICAM3 사이의 결합 특성보다 훨씬 덜 우호적임을 나타낸다(도 7C 및 도 6 우측 그림에 해당). CoV2 RBD-ICAM3(인터페이스 RMSD -12.7)의 Rosetta 에너지는 CoV1-RBD-ICAM3의 불리한 에너지(-8.6)와 달리 ACE2(-12.2)만큼 유리하다. ICAM3는 CoV1 SPIKE RBD 외부에 도킹하는 DC-SIGN 또는 L-SIGN과 달리 ACE2와 마찬가지로 CoV2 SPIKE RBD 포켓(정전기 및 소수성 상호 작용에 유리함)에 도킹된다.
예비(Preliminary) MicroScale Thermophoresis 실험에서는 CoV2 SPIKE-ICAM3 결합 친화도(KD)가 5~10nM인 반면 CoV2 SPIKE-ACE2의 결합 친화도는 약 10nM인 것으로 확인되었다.
실시예 4: SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인, ICAM3 및 DC-SIGN의 결합 상호작용 모델링
ClusPro 및 Rosetta 소프트웨어를 사용하여 SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인, ICAM3 및 DC-SIGN의 결합 상호작용을 모델링한 결과, SARS CoV2 SPIKE RBD가 ICAM3에 결합할 때 DC-SIGN이 결합할 수 없으며 그 반대도 마찬가지임을 발견했다(도 8). 이것은 SARS CoV2 SPIKE RBD에 대해 생성된 항체가 교차 반응하고 DC-SIGN에 결합하여 면역 체계에 대해 의도치 않게 바람직하지 않은 영향을 미칠 가능성이 있음을 나타낸다.
참조문헌
본 발명 및 본 발명이 속하는 최신 기술을 보다 완전하게 기술하고 개시하기 위해 다수의 간행물이 위에 인용되어 있다. 이러한 참조에 대한 전체 인용은 아래에 제공되며, 이들 각각의 참조문헌 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
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표준 분자 생물학 기술에 대해서는 Sambrook, J., Russel, D.W. Molecular Cloning, A Laboratory Manual. 3 ed. 2001, Cold Spring Harbor, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press 참조할 것.
Claims (30)
- 숙주세포를 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 숙주세포에 SARS-Cov-2 바이러스 진입의 억제방법.
- 제1항에 있어서, 상기 GR 조절제는 숙주세포의 표면에 존재하는 세포간 접착분자3(ICAM3)에 결합하여 작용하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제2항에 있어서, 상기 GR 조절제는 ICAM3 길항제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제3항에 있어서, 상기 GR 조절제는 숙주세포 표면에 존재하는 ICAM3에 대한 SARS-Cov-2의 스파이크(S) 당단백질의 결합을 억제하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GR 조절제가 숙주세포의 표면으로부터 세포외 공간으로의 ICAM3 유출(shedding)을 유발하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제1항에 있어서, 상기 GR 조절제가 추가 세포와 접촉하여 추가 세포의 표면으로부터 세포외 공간으로의 ICAM3 유출을 유발하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 세포외 공간으로 유출된 ICAM3이 숙주세포 표면에 대한 SARS-Cov-2 결합을 억제하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제7항에 있어서, 상기 세포외 공간으로 유출된 ICAM3은:
i) 숙주세포의 표면에서 L-SIGN 및/또는 DC-SIGN에 대한 SARS-Cov-2 결합을 억제하고; 및/또는
ii) SARS-Cov-2 자체에 결합하여 숙주세포 표면에서 ICAM3, L-SIGN 및/또는 DC-SIGN에 대한 결합을 감소시키는 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제4항에 있어서, 상기 숙주세포가 면역세포인 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제9항에 있어서, 상기 면역세포가 림프구, 단핵구, 호산구, 호중구 또는 수지상 세포인 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제8항에 있어서, 상기 숙주세포가 폐세포인 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제11항에 있어서, 상기 폐세포가 폐포 2형 세포 또는 세기관지 세포인 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제1항에 있어서, 상기 GR 조절제가 SARS-Cov-2에 결합하여 숙주세포 상의 바이러스 진입 수용체에 대한 결합을 차단함으로써 작용하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GR 조절제가 글루코코르티코이드인 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제14항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드닐리덴, 코르티손, 부데소니드, 베타메타손, 플루메타손 및 베클로메타손으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
- 제15항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 덱사메타손인 것을 특징으로 하는 억제방법.
- SARS-Cov-2 입자에 의한 환자의 세포 감염의 억제, 및/또는
환자의 SARS-Cov-2에 대한 효과적 면역 반응의 유발 또는 지원을 유발하기에 충분히 높은 용량의 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절제를 투여하는 단계를 포함하는 COVID-19의 치료방법.
- 제17항에 있어서, 상기 SARS-Cov-2 입자가 면역세포 표면에 존재하는 세포간 접착분자(ICAM3)에 결합하여 환자의 면역세포 감염을 억제하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제18항에 있어서, 상기 GR 조절제가 ICAM3 길항제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제19항에 있어서, 상기 GR 조절제가 면역세포 표면에 존재하는 ICAM3에 대한 SARS-Cov-2의 스파이크(S) 당단백질의 결합을 억제하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제20항에 있어서, 상기 면역세포가 림프구, 단핵구, 호산구, 호중구 또는 수지상 세포인 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제17항에 있어서, 상기 치료방법은 SARS-Cov-2 입자에 의한 환자의 폐세포 감염을 억제하고, 상기 고용량의 GR 조절제는 세포외 공간으로의 ICAM3 유출을 유발하며, 세포외 공간으로 유출된 ICAM3은 SARS-Cov-2의 폐세포 표면에 대한 결합을 억제하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제22항에 있어서, 상기 세포외 공간으로 유출된 ICAM3이 폐세포 표면에서 L-SIGN 및/또는 DC-SIGN에 대한 SARS-Cov-2의 결합을 억제하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제23항에 있어서, 상기 폐세포가 폐포 2형 세포 또는 세기관지 세포인 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제17항에 있어서, 상기 GR 조절제가 SARS-Cov-2 입자에 결합하여 환자의 세포상의 바이러스 진입 수용체에 대한 결합을 차단함으로써 작용하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제17항에 있어서, 상기 효과적 면역반응은 NKT 세포 집단의 유도 및/또는 동원을 포함하고, 여기서 상기 NKT 세포 집단은 다음의 특징을 가지는 치료방법.
a) CD3, CD4, CD8, CD45, CD49b(인간의 경우 CD56), CD62L, NK1.1, Ly6G, Sca1, 및/또는 TCR 감마/델타를 발현하고; 및/또는
b) C-kit, B220, FoxP3 및/또는 TCR 알파/베타를 발현하지 않음.
- 제17항에 있어서, 상기 효과적 면역 반응이 CD3를 매우 높은 수준으로 발현하는 T 세포 집단의 유도 및/또는 동원을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법("CD3-고발현").
- 제17항에 있어서, 상기 효과적 면역 반응이 CD11b를 매우 높은 수준으로 발현하는 수지상 세포(DC) 집단의 유도 및/또는 동원을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법("CD11b-고발현 수지상 세포").
- 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GR 조절제의 용량이 덱사메타손 염기의 인간 등가 용량(HED)으로써 약 12 mg/kg 이상, 약 15mg/kg 이상, 약 18mg/kg 이상, 약 24mg/kg 이상, 약 30mg/kg 이상, 또는 약 45 mg/kg 이상인 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GR 조절제가 글루코코르티코이드, 예를 들어 덱사메타손인 것을 특징으로 하는 치료방법.
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