CN112351795A - 采用抗癌药剂和以包含非典型hla-i及新抗原复合物为靶点的抗体的联合抗癌疗法 - Google Patents

Abstract

这里公开了在特征是由CD94/NKG2A抑制受体表达的癌症中以包含非典型HLA‑I及新抗原复合物为靶点的的方法和组合。这里还公开了用于联合抗癌疗法的方法和组合物。

Description

采用抗癌药剂和以包含非典型HLA-I及新抗原复合物为靶点 的抗体的联合抗癌疗法

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年2月23日提交的美国临时专利申请第62/634,522号的权益，其通过引用以其整体并入本文。

发明内容

在一些实施例中，本发明公开了用于针对癌症以包含非典型HLA-I和新抗原为靶点的复合物的方法和组合物，其中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些实施例中，本文进一步公开了用于联合抗癌疗法的方法和组合物。

在一些实施例中，本发明公开了一种癌症治疗法，其中，在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括对个体施用与包含非典型HLA-I和新抗原的复合物选择性结合的抗体。在一些情况下，该方法进一步包括施用附加抗癌药剂。在一些情况下，该方法进一步包括测定个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些情况下，癌症的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。在一些情况下，其中抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的非典型HLA-I；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，新抗原包含VMAPRTLFL序列、基本上由所述序列组成或由所述序列组成。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E、HLA-F、HLA-G或HLA-H。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E。在一些情况下，HLA-E为HLA-E*0101或HLA-E*0103。在一些情况下，抗体与包含HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合。在一些情况下，抗体与包含以下各项的复合物选择性地结合：(a)HLA-E*0101和新抗原；(b)HLA-E*0103和新抗原；或(c)HLA-E*0101和新抗原，以及HLA-E*0103和新抗原。在一些情况下，复合物包含HLA-E和VMAPRTLFL组成。在一些情况下，抗体为鼠源性抗体、嵌合抗体、骆驼抗体、人源化抗体或人抗体。在一些情况下，抗体为类TCR抗体。在一些情况下，抗体为单域抗体。在一些情况下，单域抗体为骆驼单域抗体。在一些情况下，抗体为多特异性抗体。在一些情况下，抗体为多功能抗体。在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-I和新抗原的复合物选择性地结合，抑制了复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合，诱导表达非典型HLA-I和新抗原的细胞死亡。在一些情况下，细胞为癌细胞。在一些情况下，附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒，以及它们的任一组合。

在一些情况下，附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗，及它们的任一组合。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂同时施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按顺序施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之前施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之后施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以统一剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以单独剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，以治疗有效量施用抗体和附加抗癌药剂。在一些情况下，癌症为乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌或结直肠癌。在一些情况下，癌症为B细胞恶性肿瘤。

在一些实施例中，本文公开了一种癌症治疗法，其中在其需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括对个体施用与包含HLA-E和新抗原的复合物选择性结合的抗体。在一些情况下，该方法进一步包括施用附加抗癌药剂。在一些情况下，该方法进一步包括测定个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些情况下，癌症的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。在一些情况下，其中抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的HLA-E；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，新抗原包含VMAPRTLFL序列、基本上由所述序列组成或由所述序列组成。在一些情况下，HLA-E为HLA-E*0101或HLA-E*0103。在一些情况下，抗体与包含以下各项的复合物选择性地结合：(a)HLA-E*0101和新抗原；(b)HLA-E*0103和新抗原；或(c)HLA-E*0101和新抗原，以及HLA-E*0103和新抗原。在一些情况下，复合物包含HLA-E和VMAPRTLFL组成。在一些情况下，抗体为鼠源性抗体、嵌合抗体、骆驼抗体、人源化抗体或人抗体。在一些情况下，抗体为类TCR抗体。在一些情况下，抗体为单域抗体。在一些情况下，单域抗体为骆驼单域抗体。在一些情况下，抗体为多特异性抗体。在一些情况下，抗体为多功能抗体。在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合，抑制了复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合，诱导表达HLA-E和新抗原的细胞死亡。在一些情况下，细胞为癌细胞。在一些情况下，附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒，以及它们的任一组合。

在一些情况下，附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗，及它们的任一组合。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂同时施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按顺序施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之前施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之后施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以统一剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以单独剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，以治疗有效量施用抗体和附加抗癌药剂。在一些情况下，癌症为乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌或结直肠癌。在一些情况下，癌症为B细胞恶性肿瘤。

在一些实施例中，本文公开一种有需要的个体的癌症治疗法，包括对个体施用：(a)与包含非典型HLA-I和新抗原的复合物选择性结合的抗体，以及(b)附加抗癌药剂。在一些情况下，其中抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的非典型HLA-I；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，新抗原包含VMAPRTLFL序列、基本上由所述序列组成或由所述序列组成。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E、HLA-F、HLA-G或HLA-H。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E。在一些情况下，HLA-E为HLA-E*0101或HLA-E*0103。在一些情况下，抗体与包含HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合。在一些情况下，抗体与包含以下各项的复合物选择性地结合：(a)HLA-E*0101和新抗原；(b)HLA-E*0103和新抗原；或(c)HLA-E*0101和新抗原，以及HLA-E*0103和新抗原。在一些情况下，复合物包含HLA-E和VMAPRTLFL组成。在一些情况下，抗体为鼠源性抗体、嵌合抗体、骆驼抗体、人源化抗体或人抗体。在一些情况下，抗体为类TCR抗体。在一些情况下，抗体为单域抗体。在一些情况下，单域抗体为骆驼单域抗体。在一些情况下，抗体为多特异性抗体。在一些情况下，抗体为多功能抗体。在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-I和新抗原的复合物选择性地结合，抑制了复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合，诱导表达非典型HLA-I和新抗原的细胞死亡。在一些情况下，细胞为癌细胞。在一些情况下，附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒，以及它们的任一组合。在一些情况下，附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗，以及它们的任一组合。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂同时施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按顺序施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之前施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之后施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以统一剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以单独剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌剂连续施用1、2、3、4、5、6、7，8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，以治疗有效量施用抗体和附加抗癌药剂。在一些情况下，癌症的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些情况下，癌症的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。在一些情况下，该方法进一步包括测定个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些情况下，癌症为乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌或结直肠癌。在一些情况下，癌症为B细胞恶性肿瘤。

在一些实施例中，本文进一步公开了有需要的个体癌症治疗法，包括对个体施用：(a)与包含非典型HLA-E和新抗原的复合物选择性结合的抗体，以及(b)附加抗癌药剂。在一些情况下，其中抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的HLA-E；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，新抗原包含VMAPRTLFL序列、基本上由所述序列组成或由所述序列组成。在一些情况下，HLA-E为HLA-E*0101或HLA-E*0103。在一些情况下，抗体与包含以下各项的复合物选择性地结合：(a)HLA-E*0101和新抗原；(b)HLA-E*0103和新抗原；或(c)HLA-E*0101和新抗原，以及HLA-E*0103和新抗原。在一些情况下，复合物包含HLA-E和VMAPRTLFL组成。在一些情况下，抗体为鼠源性抗体、嵌合抗体、骆驼抗体、人源化抗体或人抗体。在一些情况下，抗体为类TCR抗体。在一些情况下，抗体为单域抗体。在一些情况下，单域抗体为骆驼单域抗体。在一些情况下，抗体为多特异性抗体。在一些情况下，抗体为多功能抗体。在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合，抑制了复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合，诱导表达HLA-E和新抗原的细胞死亡。在一些情况下，细胞为癌细胞。在一些情况下，附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒，以及它们的任一组合。

在一些情况下，附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗，及它们的任一组合。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂同时施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按顺序施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之前施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之后施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以统一剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以单独剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，以治疗有效量施用抗体和附加抗癌药剂。在一些情况下，癌症的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些情况下，癌症的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。在一些情况下，该方法进一步包括测定个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些情况下，癌症为乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌或结直肠癌。在一些情况下，癌症为B细胞恶性肿瘤。

在一些实施例中，本文公开了一种在肿瘤微环境中诱导癌细胞死亡的方法，其中在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括向个体施用与包含非典型HLA-I和新抗原的复合物选择性结合的抗体，其中所述复合物由癌细胞表达。在一些情况下，该方法进一步包括施用附加抗癌药剂。在一些情况下，该方法进一步包括测定个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些情况下，肿瘤微环境的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。在一些情况下，其中抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的非典型HLA-I；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，新抗原包含VMAPRTLFL序列、基本上由所述序列组成或由所述序列组成。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E、HLA-F、HLA-G或HLA-H。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E。在一些情况下，HLA-E为HLA-E*0101或HLA-E*0103。在一些情况下，抗体与包含HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合。在一些情况下，抗体与包含以下各项的复合物选择性地结合：(a)HLA-E*0101和新抗原；(b)HLA-E*0103和新抗原；或(c)HLA-E*0101和新抗原，以及HLA-E*0103和新抗原。在一些情况下，复合物包含HLA-E和VMAPRTLFL组成。在一些情况下，抗体为鼠源性抗体、嵌合抗体、骆驼抗体、人源化抗体或人抗体。

在一些情况下，抗体为类TCR抗体。在一些情况下，抗体为单域抗体。在一些情况下，单域抗体为骆驼单域抗体。在一些情况下，抗体为多特异性抗体。在一些情况下，抗体为多功能抗体。在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-I和新抗原的复合物选择性地结合，抑制了复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。在一些情况下，附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒，以及它们的任一组合。在一些情况下，附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗，以及它们的任一组合。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂同时施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按顺序施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之前施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之后施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以统一剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以单独剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，以治疗有效量施用抗体和附加抗癌药剂。在一些情况下，癌细胞为乳腺癌细胞、肾癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞或结直肠癌细胞。在一些情况下，癌细胞为恶性B细胞。

在一些实施例中，本文进一步公开了一种在肿瘤微环境中诱导癌细胞死亡的方法，其中在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括向个体施用与包含非典型HLA-E和新抗原的复合物选择性结合的抗体，其中所述复合物由癌细胞表达。在一些情况下，该方法进一步包括施用附加抗癌药剂。在一些情况下，该方法进一步包括测定个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些情况下，肿瘤微环境的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。在一些情况下，其中抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的HLA-E；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，新抗原包含VMAPRTLFL序列、基本上由所述序列组成或由所述序列组成。在一些情况下，HLA-E为HLA-E*0101或HLA-E*0103。在一些情况下，抗体与包含以下各项的复合物选择性地结合：(a)HLA-E*0101和新抗原；(b)HLA-E*0103和新抗原；或(c)HLA-E*0101和新抗原，以及HLA-E*0103和新抗原。在一些情况下，复合物包含HLA-E和VMAPRTLFL组成。在一些情况下，抗体为鼠源性抗体、嵌合抗体、骆驼抗体、人源化抗体或人抗体。在一些情况下，抗体为类TCR抗体。在一些情况下，抗体为单域抗体。在一些情况下，单域抗体为骆驼单域抗体。在一些情况下，抗体为多特异性抗体。在一些情况下，抗体为多功能抗体。在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合，抑制了复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。在一些情况下，附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒，以及它们的任一组合。在一些情况下，附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗，以及它们的任一组合。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂同时施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按顺序施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之前施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之后施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以统一剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以单独剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，以治疗有效量施用抗体和附加抗癌药剂。在一些情况下，癌细胞为乳腺癌细胞、肾癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞或结直肠癌细胞。在一些情况下，癌细胞为恶性B细胞。

在一些实施例中，本文公开了药物组合物，所述药物组合包含：(a)与包含非典型HLA-I和新抗原的复合物选择性结合的的抗体；(b)附加抗癌药剂；(c)药学上可接受的载体或赋形剂。在一些情况下，本文公开的药物组合物用于治疗癌症。在一些情况下，本文公开的药物组合物用于治疗以CD94/NKG2A抑制性受体的表达为特征的癌症。在一些情况下，本文公开的药物组合物用于治疗以CD94/NKG2A抑制性受体的过表达为特征的癌症。

附图说明

本发明的新特征在所附权利要求书中进行具体阐述。通过参考以下对应用本发明原理的说明性实施例加以阐述的详细描述以及附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好理解，在这些附图中：

图1例示了利用抗HLA-E肽抗体阻断免疫细胞上的抑制信号并致使癌细胞死亡的策略的示例性示意图。

图2例示了外周血单核细胞(PBMC)中抗HLA-E-VMAPRTLFL抗体介导的免疫细胞的激活。在圆底96孔板中进行细胞毒性试验，其中包含1x10⁴个靶细胞。室温下，在RPMI中用0.05μM钙黄绿素AM对体积为10mL的健康捐献者(干细胞技术)的外周血单核细胞染色1分钟。然后，在完全培养基中洗涤细胞两次，并用于基于流式细胞术的细胞毒性试验。将净化后的抗体与15×10⁴个外周血单核细胞加入孔板中14小时。额外的孔用于评估自发死亡(仅靶细胞和最大目标细胞死亡)(靶细胞仅在100μL+完全培养基+100％乙醇100μL中)在采集前10分钟，向每个试管加入1μL 5μMSYTOX(赛默飞世尔科技公司)。

图3A-图3B例示了联合抗癌疗法介导的癌细胞死亡增加情况。图3A例示了抗HLA-E-VMAPRTLFL抗体介导的抗CD20和抗PD-L1介导的自然杀伤细胞(NK)细胞脱粒增加。所示抗体刺激重浮于2.10⁴细胞/孔的JVM2 10分钟。在这些孔中加入1.10⁵原发性自然杀伤细胞，向这些孔中直接加入CD107a-Alexa647抗体。培育细胞1小时，加入布雷非德菌素A(Sigma)和莫奈霉素(BD Biosciences)后，再培育这些细胞5小时。细胞用表面自然杀伤细胞标记物CD56-PE染色30分钟。图3B例示了抗HLA-E-VMAPRTLFL抗体介导的抗CD20介导的自然杀伤-92细胞脱粒的增加。用所示抗体刺激重悬于2.10⁴细胞/孔的EB1 10分钟。在这些孔中加入1.10⁵自然杀伤-92细胞，直接向孔中加入CD107a-Alexa647抗体。培育细胞1小时，加入布雷非德菌素A(西格玛)和莫奈霉素(BD Biosciences)后，再培育这些细胞5小时。细胞用表面自然杀伤细胞标记物CD56-PE染色30分钟。

具体实施方式

在一些实施例中，本文公开了癌症的方法，其特征是在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括对个体施用选择性结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体。在一些实施例中，本文公开了治疗癌症的方法，其特征是在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括对个体施用选择性结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体。

在一些实施例中，本文公开了治疗有需要的个体的癌症的方法，包括对个体施用：(a)选择性地结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体，以及(b)附加抗癌药剂。在一些实施例中，本文公开了治疗有需要的个体的癌症的方法，包括对个体施用：(a)选择性地结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体，以及(b)附加抗癌药剂。

在一些实施例中，本文公开了在肿瘤微环境中诱导癌细胞死亡的方法，其特征是在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括向个体施用选择性地结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体，其中所述复合物由癌细胞表达。在一些实施例中，本文进一步公开了在肿瘤微环境中诱导癌细胞死亡的方法，其特征是在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括向个体施用选择性地结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体，其中所述复合物由癌细胞表达。

在一些实施例中，本文公开了药物组合物，该药物组合包含：(a)选择性地结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体；(b)附加抗癌药剂；(c)药学上可接受的载体或赋形剂。

治疗癌症的传统方法包括手术、放疗、化疗和激素治疗。然而，这些疗法本身并未被证明是有效的。研发用于预防和/或治疗癌症的替代疗法至关重要。近年来,利用抗体和T淋巴细胞的免疫治疗和基因治疗方法已成为医治癌症的新颖及有希望的方法。

主要组织相容性复合体分子,即人中的人类白细胞抗原(HLA)，在身体对疾病的识别以及由此产生的对癌症和入侵抗原的免疫应答中起关键作用。HLA基因家族被划分为两个亚群，HLA I类(HLA-I)和HLA II类(HLA-II)，其中HLA-I进一步划分为典型HLA-I类和非典型HLA-I。每个HLA分子与细胞内的一个肽形成复合物。在癌细胞上，某些肽/HLA复合物是独特存在的，这使得免疫系统能够识别并杀死这些细胞。癌细胞在典型HLA-I表达中显示出下调，但在非典型HLA-I表达(例如，HLA-E)中则显示出上调。因此，在癌细胞上上调的独特存在的非典型HLA-I-肽复合体是开发用于治疗癌症的创新性免疫疗法的新靶标。

某些术语

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员所通常理解的相同含义。应当理解，前述一般描述和以下详细描述仅为示例性和解释性的，并非限制任何请求保护的主题。本文所用的章节标题仅仅是为了组织目的，而不应理解为限制所描述的主题。

除非上下文另有明确规定，否则如本文所用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“抗体”包括多个抗体，并且在一些实施例中，提及“抗体”包括多种抗体，等等。

除非上下文另有明确规定，否则如本文所用的，所有数值或数值范围包括在这样的范围内或构成这些范围的全部整数，以及在范围内或构成该范围的值或整数的分数。因此，例如，提及90-100％的范围包括91％、92％、93％、94％、95％、95％、97％等，以及91.1％、91.2％、91.3％、91.4％、91.5％等、92.1％、92.2％、92.3％、92.4％、92.5％等，诸如此类。在另一实例中，提及1-5,000倍的范围包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍等，以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5倍等、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5倍等，诸如此类。

如本文所用的，“约”一个数字是指包括该数字的范围，并且范围从低于该数字的10％到高于该数字的10％。“约”一个范围是指低于该范围下限10％跨越至高于该范围上限10％。

如本文所用的，术语“MHC”是指主要组织相容性复合体，其是一组指定主要组织相容性抗原的基因座。如本文所用的，术语“HLA”是指人白细胞抗原，是人体中发现的组织相容性抗原。如本文所用的，“HLA”是“MHC”的人形式，并且该术语可互换使用。

如本文所用的，“抗体”是指对特定抗原展现出结合特异性的糖蛋白。本文的抗体还包括该抗体的能够结合抗原的“抗原结合部分”或片段。该术语包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、天然抗体、人源化抗体、人抗体、嵌合抗体、合成抗体、重组抗体、杂合抗体、突变抗体、移植抗体、抗体片段(例如，全长抗体的一部分，通常是其抗原结合区或可变区，例如Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段)，以及体外生成的抗体，只要它们展现出所需的生物学活性即可。该术语还包括单链抗体，例如单链Fv(sFv或scFv)抗体，其中可变重链和可变轻链连接在一起(直接或通过肽连接体)以形成连续多肽。

如本文所用的，在任何结合剂(例如抗体)的上下文中的术语“选择性结合”是指结合剂以例如高亲和力与抗原或表位特异性结合，并且不显著结合其他无关的抗原或表位。

如本文所用的，术语“新抗原”或“新肽”可互换使用，并且是指由患病或应激的细胞(例如癌细胞)表达的肽。

如本文所用的，术语“免疫原”是指任选地可以施用于受试者的部分，其诱导免疫应答。

术语“接受者”、“个体”，“受试者”、“宿主”和“患者”在本文中可互换使用，并且在一些情况下，是指需要诊断、治疗或疗法的任何哺乳动物受试者，特别是人。这些术语都不需要医务人员的监督。

如本文所用的，在一情况下，术语“治疗”和“医治”类似的术语，是指出于获得效果的目的而施用药剂或进行手术。就完全或部分预防疾病或其症状而言，效果可以是预防性的，并且/或者就实现疾病和/或疾病症状的部分或完全治愈而言，效果可以是治疗性的。如本文所用的，“治疗”可包括治疗哺乳动物特别是人的疾病或病症(例如癌症)，并且包括：(a)预防疾病或疾病症状在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病(例如，包括可能与原发疾病相关或由原发疾病引起的疾病)的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)缓解疾病，即，使疾病消退。“”治疗”指成功治疗或改善或预防癌症的任何标志，包括任何客观或主观参数，如症状的减退减轻；或使疾病病况对患者而言更容易忍受使退化或衰退的速度减慢；或使退化的终点不太使人衰弱。症状的治疗或改善基于一个或多个客观或主观参数；包括医生的检查结果。因此，术语“治疗”包括施用本发明的化合物或药剂以预防或延迟、减轻，或阻止或抑制与疾病(例如癌症)相关的症状或病况的发展。术语“治疗效果”是指减轻、消除或预防受试者的疾病、疾病症状或疾病副作用。

如本文所用的，术语“抗癌药剂”是指在癌症治疗中使用的治疗药剂和疗法(如放射疗法)。治疗药剂的例子包括但不限于单克隆抗体、双特异性抗体、抗体-药物偶联物、小分子、嵌合抗原受体T细胞(CAR-Ts)、溶瘤病毒或疫苗、化疗药剂。

主要组织相容性复合体(MHC)或人类白细胞抗原(HLA)

主要组织相容性复合体(MHC)，在人中也称为人白细胞抗原(HLA)，是在有核细胞表面上表达的糖蛋白，其通过提供对细胞健康状态的深入了解而充当蛋白质组扫描芯片。它们不断从正常宿主细胞蛋白、癌细胞、发炎细胞以及被细菌、病毒和寄生虫感染的细胞中对肽进行取样，并在细胞表面呈递较短的肽，以便被T淋巴细胞识别。呈递的肽还可以衍生自构架外的蛋白质或衍生自嵌入内含子中的序列，或衍生自转录起始于除常规甲硫氨酸密码子ATG以外的密码子的蛋白质。

小鼠和人中有两类MHC，即MHC I和MHC II。MHC I包含典型和非典型MHC I亚组。

典型主要组织相容性复合体I(MHC I)或HLA-I

典型MHC I类分子包括人中的HLA-A、HLA-B、HLA-C，小鼠的H-2-K、H-2-D、H-2-B和H-2-L。典型MHC I分子是高度多态性的，具有超过2,735个HLA-A等位基因、3,455个HLA-B等位基因和2,259个HLA-C等位基因。典型MHC I在所有有核细胞的表面上表达，并且将肽呈递给CD8 T淋巴细胞。细胞机制中30％的蛋白质被快速降解，并且是典型MHC I抗原呈递的主要底物。

对于由典型MHC I分子呈递的肽，蛋白质首先通过开始于蛋白酶体的常规加工途径(遍在蛋白蛋白酶体系统)加工。分解产物(长度为2至25个氨基酸残基)被释放到胞质溶胶中。然后选定的胞质肽经由转运蛋白相关蛋白(TAP)复合体转运到内质网中。TAP由异二聚体亚基TAP1和TAP2组成，并且两者都与称为tapasin的跨膜衔接子伴侣糖蛋白结合。内质网中的内质网氨基肽酶(ERAAP)修剪由TAP递送的氨基末端延伸的前体，以生成负载到典型MHC I分子上的长度为8-10个氨基酸的肽。因此，常规的加工路径始于蛋白质在蛋白酶体内的降解和TAP依赖性多肽向内质网(ER)的转运，终于多肽在HLA多肽结合袋内的加载。有助于常规加工路径的蛋白质统称为抗原加工递呈(APM)，其中包括蛋白酶体、转运体相关蛋白(TAP)复合物、tapasin、内质网氨肽酶(ERAAP)、结合免疫蛋白(BiP)、钙联接蛋白以及钙网蛋白。缺乏蛋白酶体亚基、TAP1/2、ErP57或钙网蛋白的细胞其表面上的经典MHC I分子数量更少。

非典型MHC I或HLA-I

非典型MHC I分子包括HLA-E、HLA-F和HLA-G，并且具有有限的多态性。它们在调节先天性和适应性免疫应答中起作用。非典型MHC I分子呈递由健康和疾病状态下的常规加工途径和替代加工途径生成的肽，并且代表用于靶向疾病状态(例如癌症)的一组新颖的标志物。

HLA-E

非典型MHC I类分子HLA-E是非多态的。在自然界中，已鉴别出13种HLA-E等位基因，其中仅具有两种功能变体，即HLAE*0101和HLA-E*0103。HLA-E*0101(HLA-E^107R)和*0103(HLA-E^107G)之间的差异是位于肽结合袋外的第107位的单个氨基酸差异。与经典MHC I分子类似，HLA-E在具有细胞核的所有细胞中表达，但通常以较低水平表达。在应激和疾病期间，细胞和组织中的HLA-E分子表达通常增加。

在健康细胞中，HLA-E呈递衍生自经典MHC分子的肽，以通过接合受体CD94/NKG2来抑制或刺激NK细胞和CD8 T细胞亚群的活性。人类非典型MHC I类分子HLA-E既是抑制性NK细胞受体(CD94/NKG2A)的配体，也是活化性受体(CD94/NKG2C)的配体。根据HLA-E所呈递的特定肽，HLA-E复合体将与CD94/NKG2A结合，以抑制NK细胞和CD8 T细胞亚群；或与CD94/NKG2C结合，以激活NK细胞和CD8 T细胞亚群。肽构象的细微变化会影响CD94/NKG2天然杀伤细胞受体对HLA-E-肽复合体的识别。

在健康细胞中，HLA-E结合长度通常为9至11个氨基酸且展现出高度疏水性的肽。不同于与通常在肽序列内具有2或3个锚定残基的经典MHC I分子结合的肽，非典型HLA-E通过经由5个锚定位置(即p2、3、6、7和9)的相互作用来结合肽。与HLA-E结合的肽复合体显示出P5和P8处的氨基酸从结合袋突出。此外，由于肽的更多残基是锚定肽，因此具有肽结合的HLA-E的结合袋具有几个可以被较小的高度特异性结合分子靶向的深口袋。相反，两个突出的氨基酸(p5和p8)与NK细胞和CD8+T细胞子集上的CD94/NKG2受体相互作用。

与典型HLA-I分子生成的信号肽具有共同特征的另一信号肽是由非典型HLA-G生成的信号肽。正常生理条件下的HLA-G表达受到严格调节，在体内相对较少的组织和细胞中发现其有限的表达。HLA-G作为免疫耐受分子起关键作用，并且在癌组织/细胞中观察到其表达。此外，来自HLA-G的信号肽通过常规抗原加工路径加工，并且通过肽转运蛋白TAP递送至内质网。在一些情况下，信号肽是VMAPRTLFL。

在癌细胞中的HLA-E表达和肽呈递

缺乏抗原加工递呈(APM)的一种或多种组分(例如蛋白酶体、tapasin或TAP)的细胞经由独立于APM依赖性常规加工途径的替代加工途径将肽负载到MHC I类分子中。APM缺陷型细胞不仅在其表面上经典MHC I分子的数目减少，而且还显示出HLA-E分子的细胞表面密度的增加以及所呈递的肽库的增加。替代加工途径组成性地开启并在健康和病变细胞中产生肽。然而，这些肽不是由健康细胞呈递的；相反，它们仅存在于病变或应激的细胞中。因此，由APM缺陷型细胞生成的不同肽库，也称为“与受损的肽加工相关的T细胞表位”(TEIPP)，代表癌细胞特有的新颖靶标，并且代表用于癌症治疗的疗法发展的理想靶标。

经典主要组织相容性复合体II(MHC II)或HLA-II

人中的MHC II分子包括HLA-DM、HLA-DO、HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR，在小鼠中包括H-2I-A和H-2I-E。MHC II表达更局限于B细胞、树突细胞、巨噬细胞、激活的T细胞和胸腺上皮细胞并且MHC II分子将肽呈递给CD4淋巴细胞。

靶向非典型HLA-I/癌症肽的抗体

在一些实施例中，本文公开了靶向包含非典型HLA-I和新抗原的复合体的组合物及其使用方法。在一些情况下，组合物包含抗体。在一些情况下，抗体是来自小鼠和人文库的scFv。在一些情况下，抗体是衍生自免疫接种美洲驼的单域抗体。

在一些实施例中，本文公开了与包含非典型HLA-I和肽的复合体选择性结合的抗体。在一些情况下，抗体对单独的非典型HLA-I没有结合亲和力。在一些情况下，抗体对单独的肽没有结合亲和力。在一些情况下，抗体对包含非典型HLA-I和非相关肽的复合体没有结合亲和力。

在一些情况下，所述肽包含VMAPRTLFL序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。在一些情况下，所述非典型HLA-I是HLA-E、HLA-F、HLA-G或HLA-H。在一些情况下，所述非典型HLA-I是HLA-E。在一些情况下，所述HLA-E是HLA-E*0101。在一些情况下，HLA-E是HLA-E*0103。在一些情况下，抗体与包含HLA-E和肽的复合体选择性结合。在一些情况下，抗体与包含HLA-E*0101和肽的复合体选择性结合。在一些情况下，抗体与包含HLA-E*0103和肽的复合体选择性结合。在一些情况下，抗体与包含HLA-E*0101和肽的复合体，以及HLA-E*0103和肽的复合体选择性结合。在一些情况下，复合体包含HLA-E和VMAPRTLFL。

在一些情况下，所述抗体是鼠抗体。在一些情况下，所述抗体是嵌合抗体。在一些情况下，所述抗体是驼科动物抗体。在一些情况下，所述抗体是人源化抗体。在一些情况下，所述抗体是人抗体。在一些情况下，抗体为类TCR抗体。在一些情况下，抗体为单域抗体。在一些情况下，单域抗体为骆驼单域抗体。在一些情况下，抗体为多特异性抗体。在一些情况下，抗体为多功能抗体。

在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-I和新抗原的复合体的选择性结合将抑制复合体与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合，诱导表达非典型HLA-I和新抗原的细胞死亡。在一些情况下，所述细胞死亡是凋亡性细胞死亡。在一些情况下，所述细胞死亡是非凋亡性细胞死亡在一些情况下，细胞为癌细胞。

在一些情况下，所述癌细胞是乳腺癌细胞。在一些情况下，所述癌细胞是肾癌细胞。在一些情况下，所述癌细胞是肺癌细胞。在一些情况下，所述癌细胞是卵巢癌细胞。在一些情况下，所述癌细胞是结肠直肠癌细胞。在一些情况下，癌细胞为恶性B细胞。

治疗方法

在一些实施例中，本发明公开了一种癌症治疗法，其中，在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，其包括对个体施用与包含非典型HLA-I和新抗原的复合物选择性结合的抗体。在一些实施例中，本文公开了治疗癌症的方法，其特征是在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括对个体施用选择性结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体。

在一些实施例中，本文公开了一种在肿瘤微环境中诱导癌细胞死亡的方法，其特征是在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括向个体施用选择性地结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体，其中所述复合物由癌细胞表达。在一些实施例中，本文进一步公开了在肿瘤微环境中诱导癌细胞死亡的方法，其特征是在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括向个体施用选择性地结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体，其中所述复合物由癌细胞表达。

在一些情况下，所述癌症的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。在一些情况下，肿瘤微环境的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。在一些情况下，该方法进一步包括测定个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达或过表达。

在一些情况下，所述抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的非典型HLA-I；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，新抗原包含VMAPRTLFL序列、基本上由所述序列组成或由所述序列组成。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E、HLA-F、HLA-G或HLA-H。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E。在一些情况下，HLA-E为HLA-E*0101或HLA-E*0103。在一些情况下，抗体与包含HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合。在一些情况下，抗体与包含以下各项的复合物选择性地结合：(a)HLA-E*0101和新抗原；(b)HLA-E*0103和新抗原；或(c)HLA-E*0101和新抗原，以及HLA-E*0103和新抗原。在一些情况下，其中抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的HLA-E；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，复合体包含HLA-E和VMAPRTLFL。

在一些情况下，所述抗体是鼠抗体。在一些情况下，所述抗体是嵌合抗体。在一些情况下，所述抗体是驼科动物抗体。在一些情况下，所述抗体是人源化抗体。在一些情况下，所述抗体是人抗体。在一些情况下，抗体为类TCR抗体。在一些情况下，抗体为单域抗体。在一些情况下，单域抗体为骆驼单域抗体。在一些情况下，抗体为多特异性抗体。在一些情况下，抗体为多功能抗体。

在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-I和新抗原的复合体的选择性结合将抑制复合体与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合，抑制了复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合，诱导表达非典型HLA-I和新抗原的细胞死亡。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合，诱导表达HLA-E和新抗原的细胞死亡。在一些情况下，所述细胞死亡是凋亡性细胞死亡。在一些情况下，所述细胞死亡是非凋亡性细胞死亡在一些情况下，细胞为癌细胞。

在一些情况下，该方法进一步包括施用附加抗癌药剂。在一些情况下，所述抗体和附加抗癌药剂具有协同作用。在一些情况下，附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒，以及它们的任一组合。在一些情况下，所述附加抗癌药剂是CD20抑制剂。在一些情况下，所述附加抗癌药剂是PD-L1抑制剂。在一些情况下，附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗，以及它们的任一组合。在一些实施例中，所述抗癌药剂包含化学治疗剂。在一些实施例中，所述化学治疗剂包括细胞毒素剂、抗代谢剂(例如，叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，喜树碱衍生物、蒽二酮、蒽环类、表鬼臼毒素、喹啉生物碱等)、抗微管剂(例如，紫杉烷、长春花生物碱)、蛋白质合成抑制剂(例如，三尖杉碱、喜树碱衍生物、喹啉生物碱)、烷化剂(例如烷基磺酸盐、乙烯亚胺、氮芥、亚硝基脲、铂衍生物、三氮烯等)、生物碱、萜类化合物和激酶抑制剂等。

在一些情况下，所述抗体和附加抗癌药剂同时施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按顺序施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之前施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之后施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以统一剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以单独剂型施用。

在一些情况下，所述抗体连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述抗体按照预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述抗体间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述抗体以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，所述抗体以治疗有效量施用。

在一些情况下，所述附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述附加抗癌药剂按照预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，所述附加抗癌药剂以治疗有效量施用。

在一些情况下，所述癌症为乳腺癌。在一些情况下，所述癌症为肾癌。在一些情况下，所述癌症为肺癌。在一些情况下，所述癌症为卵巢癌。在一些情况下，所述癌症为结肠直肠癌。在一些情况下，所述癌症为B细胞恶性肿瘤。在一些情况下，癌细胞为乳腺癌细胞。在一些情况下，所述癌细胞是肾癌细胞。在一些情况下，所述癌细胞是肺癌细胞。在一些情况下，所述癌细胞是卵巢癌细胞。在一些情况下，所述癌细胞是结肠直肠癌细胞。在一些情况下，癌细胞为恶性B细胞。

联合抗癌疗法

在一些实施例中，本文公开一种针对有需要的个体提供的癌症治疗方法，包括对个体施用：(a)选择性地结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体，以及(b)附加抗癌药剂。在一些实施例中，本文公开了治疗有需要的个体的癌症的方法，包括对个体施用：(a)选择性地结合包含非典型HLA-I和新抗原的复合物的抗体，以及(b)附加抗癌药剂。

在一些情况下，所述抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的非典型HLA-I；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，新抗原包含VMAPRTLFL序列、基本上由所述序列组成或由所述序列组成。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E、HLA-F、HLA-G或HLA-H。在一些情况下，非典型HLA-I为HLA-E。在一些情况下，HLA-E为HLA-E*0101或HLA-E*0103。在一些情况下，抗体与包含HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合。在一些情况下，抗体与包含以下各项的复合物选择性地结合：(a)HLA-E*0101和新抗原；(b)HLA-E*0103和新抗原；或(c)HLA-E*0101和新抗原，以及HLA-E*0103和新抗原。在一些情况下，其中抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的HLA-E；或(ii)单独的新抗原。在一些情况下，复合体包含HLA-E和VMAPRTLFL。

在一些情况下，所述癌症的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的表达。在一些情况下，癌症的特征在于CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。在一些情况下，该方法进一步包括测定个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达或过表达。

在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-I和新抗原的复合体的选择性结合将抑制复合体与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抗体与包含非典型HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合，抑制了复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合，诱导表达非典型HLA-I和新抗原的细胞死亡。在一些情况下，抑制复合物与CD94/NKG2A抑制性受体的结合，诱导表达HLA-E和新抗原的细胞死亡。在一些情况下，所述细胞死亡是凋亡性细胞死亡。在一些情况下，所述细胞死亡是非凋亡性细胞死亡在一些情况下，细胞为癌细胞。

在一些情况下，所述抗体是鼠抗体。在一些情况下，所述抗体是嵌合抗体。在一些情况下，所述抗体是驼科动物抗体。在一些情况下，所述抗体是人源化抗体。在一些情况下，所述抗体是人抗体。在一些情况下，抗体为类TCR抗体。在一些情况下，抗体为单域抗体。在一些情况下，单域抗体为骆驼单域抗体。在一些情况下，抗体为多特异性抗体。在一些情况下，抗体为多功能抗体。

在一些情况下，所述抗体和附加抗癌药剂具有协同作用。在一些情况下，附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒，以及它们的任一组合。在一些情况下，所述附加抗癌药剂是CD20抑制剂。在一些情况下，所述附加抗癌药剂是PD-L1抑制剂。在一些情况下，附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗，以及它们的任一组合。在一些实施例中，所述抗癌药剂包含化学治疗剂。在一些实施例中，所述化学治疗剂包括细胞毒素剂、抗代谢剂(例如，叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，喜树碱衍生物、蒽二酮、蒽环类、表鬼臼毒素、喹啉生物碱等)、抗微管剂(例如，紫杉烷、长春花生物碱)、蛋白质合成抑制剂(例如，三尖杉碱、喜树碱衍生物、喹啉生物碱)、烷化剂(例如烷基磺酸盐、乙烯亚胺、氮芥、亚硝基脲、铂衍生物、三氮烯等)、生物碱、萜类化合物和激酶抑制剂等。

在一些情况下，所述抗体和附加抗癌药剂同时施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂按顺序施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之前施用。在一些情况下，抗体在附加抗癌药剂之后施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以统一剂型施用。在一些情况下，抗体和附加抗癌药剂以单独剂型施用。

在一些情况下，所述抗体连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述抗体按照预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述抗体间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述抗体以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，所述抗体以治疗有效量施用。

在一些情况下，附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述附加抗癌药剂按照预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，所述附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些情况下，所述附加抗癌药剂以治疗有效量施用。

在一些情况下，癌症类别为乳腺癌。在一些情况下，所述癌症为肾癌。在一些情况下，所述癌症为肺癌。在一些情况下，所述癌症为卵巢癌。在一些情况下，所述癌症为结肠直肠癌。在一些情况下，所述癌症为B细胞恶性肿瘤。

抗癌药剂

在一些实施例中，本发明提供了对有治疗需要的个体癌症的治疗方法和组合物，包含本发明提供的抗体与附加抗癌药剂组合。在一些实施例中，本发明进一步提供了用于诱导有治疗需要个体中的癌细胞死亡的方法和组合物，包含本发明提供的抗体与附加抗癌药剂组合。

在一些实施例中，附加抗癌药剂包括化疗剂、细胞毒素、类固醇、免疫治疗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、靶向治疗剂、抗炎剂、细胞因子疗法、干扰素疗法(例如INF-a)、白细胞介素疗法(例如，IL-2、IL-7、，或IL-11)、集落刺激因子疗法(例如G-CSF)、抗体疗法、激素疗法、病毒疗法、基因疗法、癌症疫苗(例如肿瘤细胞疫苗、抗原疫苗、树突状细胞疫苗、DNA疫苗或载体疫苗)、抗生素、抗肿瘤抗生素或其任何组合。在一些实施例中，抗癌药剂包括抗TNF剂、IL-1受体拮抗剂、IL-2受体拮抗剂、T细胞共刺激阻断剂、B细胞消耗剂、烷基化剂、抗代谢物、植物生物碱、萜类化合物、拓扑异构酶抑制剂、抗糖尿病剂、白三烯抑制剂，或其组合。在一些实施例中，附加抗癌药剂包括B细胞受体通路抑制剂、CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blnk抑制剂、PLCy抑制剂、PKCP抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、hedgehog抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂或其组合。

在一些实施例中，所述附加抗癌药剂包括起调节或抑制肿瘤上激素作用的抗激素制剂，例如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬；芳香化酶抑制4(5)-咪唑类、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、酮氧昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(法乐通)；和抗雄激素药物，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；上述任何药物上可接受的盐、酸或衍生物。进一步的抗癌药剂包括索拉非尼和其他蛋白激酶抑制剂，如阿法替尼、阿昔替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、木利替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、培唑帕尼、哌加他尼钠、雷珠单抗、芦可替尼、曲妥珠单抗、凡德他尼和舒尼替尼；西罗莫司(雷帕霉素)、依维莫司和其他mTOR抑制剂。

附加抗癌药剂的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康、喜树碱及其类似物或代谢物，以及阿霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(如依托泊苷、替尼泊苷和柔红霉素)；烷基化剂(例如，美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素，脱卡巴嗪、甲氨蝶呤、丝裂霉素C和环磷酰胺)；DNA插层剂(如顺铂、奥沙利铂和卡铂)；DNA插层剂和自由基发生器，如博来霉素；和核苷模拟物(如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和羟基脲)。此外，破坏细胞复制的典型抗癌药剂包括：紫杉醇、多西紫杉醇及相关类似物；长春新碱、长春花碱及其类似物；沙利度胺、来那度胺和相关类似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(如甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)；NF-kB抑制剂，包括IkB激酶抑制剂；与癌症中过度表达的蛋白质结合的抗体，以及其他已知在癌症中上调、过度表达或激活的蛋白质或酶抑制剂，其抑制作用可下调细胞复制。

附加抗癌药剂的实例还包括烷基化剂，如塞替派和环磷酰胺(CYTOXAN)；烷基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环啶，如苯并多巴、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙烯矿山和甲胺，包括六甲蜜胺、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯基硫代磷酰胺和三甲氨基三聚氰胺；氮芥，如苯丁酸氮芥、氯吡嗪、胆碱磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氯苯甲胺、盐酸甲氯苯甲胺、美法仑、诺维姆比钦、苯酯酶、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶芥；亚硝脲类，如卡莫司汀、氯唑啉、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷尼司汀；抗菌素，如阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素、卡利卡霉素、卡拉比星、卡米霉素、亲卡津霉素、色霉素、放线菌素、柔红霉素、德托阿霉素、6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、玛赛霉素、丝裂霉素、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、波非霉素、嘌罗霉素、奎拉霉素、罗多比星、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如去甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、噻咪嗪、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安息香碱、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氮尿苷、5-FU；雄激素如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酪；抗肾上腺激素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醒磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；阿莫司汀；比生群；乙茎去氮氨蝶呤；defofamine；秋水仙胺；地吖醌elformithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蔥醌；莫哌达醇；硝曲克林；喷司他丁；苯那美酯；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基肼；丙卡巴肼；

雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；尿烷；长春地辛；氮烯咪胺；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星阿拉伯糖苷(“Ara-C”)环磷酰胺；塞替派类紫杉醇，例如紫杉醇(TAXOL^TM,Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,N.J.)和多烯紫杉醇(TAXOTERE^TM,Rhne-Poulenc Rorer,Antony,France)苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；曲妥珠单抗、多西他赛、铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蔥醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；米托蒽醌；替尼泊苷；正定霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸钠；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)维甲酸衍生物，如Targretin^TM(贝沙罗汀)、Panretin^TM(阿利维甲酸)；ONTAKT^TM(地尼白介素)；esperamicins；卡培他滨；上述任何药物上可接受的盐、酸或衍生物。

在一些实施例中，附加抗癌药剂包括阿法西普、依法珠单抗、甲氨蝶呤、阿维A酸、异维A酸、羟基脲、霉酚酸酯、柳氮磺吡啶、硫鸟嘌呤、卡泊三醇、Taclonex、倍他米松、他扎罗汀、羟氯喹、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、阿巴西普、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、抗CD45单抗AHN-12(NCI)、碘-131抗B1抗体(Corixa公司)、抗CD66单克隆抗体BW 250/183(NCI、南安普敦医院)、抗CD45单克隆抗体(NCI、贝勒医学院)、抗体抗anb3整合素(NCI)、BIW-8962(BioWa公司)、抗体BC8(NCI)、抗体muJ591(NCI)、铟-111单克隆抗体MN-14(NCI)、钇Y 90单克隆抗体MN-14(NCI)、F105单克隆抗体(NIAID)、单克隆抗体RAV12(Raven生物技术)、CAT-192(人类抗TGF-Betal单克隆抗体，健赞公司)、抗体3F8(NCI)、177Lu-J591(康奈尔大学威尔医学院)、TB-403(Bioinvent国际AB)、阿那白滞素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素A、来氟米特、d-青霉胺、阿米替林、或去甲替林、苯丁酸氮芥、氮芥子碱、普拉酯、LJP 394(阿贝莫司钠)、LJP 1082(La Jolla制药公司)、依库丽单抗、贝立单抗、rhuCD40L(NIAID)、依他珠单抗、西罗莫司、他克莫司、吡美莫司、沙利度胺、抗胸腺细胞球蛋白马、抗胸腺细胞球蛋白-兔(胸腺球蛋白、健赞公司)、莫罗单抗-CD3(FDA孤儿产品开发办公室)、巴利昔单抗、达克珠单抗、利鲁唑、克拉屈滨、那他珠单抗β-1b、干扰素β-1a、替扎尼定、巴洛芬、美沙拉嗪、美沙拉秦片、颇得斯安、美沙拉敏、巴拉沙肼、奥沙拉秦、6-巯基嘌呤、AIN457(抗IL-17单克隆抗体、诺华公司)、茶碱、D2E7(人类抗TNF mAb，来自诺尔制药)、美泊利单抗(抗IL-5抗体、SB 240563)、康纳单抗(抗IL-1Beta抗体、NIAMS)、抗IL-2受体抗体(Daclizumab、NHLBI)、CNTO 328(抗IL-6单克隆抗体、Centocor)、ACZ885(全人源抗白介素-lbeta单克隆抗体，诺华)、CNTO 1275(全人源抗IL-12单克隆抗体，Centocor公司)、(3S)-N-羟基-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧基]苯基}磺酰基)-2,2-二甲基-3-硫代吗啉羧酰胺(阿普他司他)、戈利木单抗(CNTO 148)、奥那西普、BG9924(Biogen Idee)、妥珠单抗(CDP870，优时比制药公司)、AZD9056(阿斯利康)、AZD5069(阿斯利康)、AZD9668(阿斯利康)、AZD7928(阿斯利康)、AZD2914(阿斯利康)、AZD6067(阿斯利康)、AZD3342(阿斯利康)、AZD8309(阿斯利康)、[((R)-3-甲基-1(-({S(2S)))-3-苯基-2-[[吡嗪-2-基羰基氨基)丙酰基}氨基)丁基]硼酸(硼替佐米)、AMG-714、(抗IL-15人单克隆抗体、Amgen)、ABT-874(抗IL-12单克隆抗体、Abbott实验室)、MRA(托珠单抗、抗IL-6受体)单克隆抗体、Chugai制药)、CAT-354(人类抗白介素13单克隆抗体，剑桥抗体技术公司，Medlmmune)、阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、胆碱水杨酸镁、胆碱水杨酸、胆碱镁水杨酸、胆碱水杨酸镁、水杨酸镁、水杨酸钠、芬太尼、苯丙酸钙、氟吡洛芬、布洛芬、酮洛芬、那布托酮、酮洛拉克、酮咯酸特罗米明、萘普生、奥沙普嗪、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托氯美定、托美汀、吗啡酸、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布、罗非考昔、伐地昔布、帕瑞昔布、依替考昔、鲁米考昔、CS-502(三共制药)、JTE-522(日本Inbaccobacco公司)、L-745,337(奥米拉)、NS398(西格玛公司)、倍他米松(Celestone)、泼尼松(deltasone)、阿氯米松、醛固酮、氨溴氰菊酯、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可乐酮、氯丁烯醇、可的松、科尔替唑、地塞考松、地塞考松、脱氧皮质酮、地塞米松、地弗洛松、双氟可孕酮、双氟泼尼酸盐、氟氯龙、氟可的松、氟可替考特、氟美松酮、氟尼可乐、氟轻松、氟轻松、氟可可诺尔、氟氟丁二烯、氟替卡松、福莫头醇、福莫特罗、haliconide、卤代米松、氢化可的松、氢化可的松丙酮酸、氢化可的松丁酸、氢化可的松丁酸、甲基戊二酸异戊二烯酯、异戊二烯醇醋酮、呋美他松、糠酸美甲松、泼尼卡酯、泼尼松、美索龙、替考克醇、曲安西龙、乌倍他索、吡格列酮、罗格列酮、格列吡脲、格列吡脲、格列吡脲、格列本脲、酰胺、托拉唑胺、葡聚糖、二甲双胍、(格列本脲+二甲双胍)、罗格列酮+二甲双胍、(罗格列酮+格列美脲)、艾塞那肽、胰岛素、西他列汀、(格列吡嗪和二甲双胍)、瑞格列奈、阿卡波糖、奥利司他、顺铂；卡铂；奥沙利铂；氮芥；环磷酰胺；苯丁酸氮芥；长春新碱；长春碱；长春瑞滨；长春地辛；巯基嘌呤；氟达拉滨；喷司他丁；克拉屈滨；5-氟尿嘧啶(5fu)；氟尿嘧淀脱氧核苷；阿糖胞苷；甲氧苄氨嘧啶；乙嘧啶；培美曲塞；紫杉醇；多西他赛；依托泊苷；替尼泊苷；伊立替康；拓扑替康；安吖啶；依托泊苷；磷酸依托泊苷；替尼泊苷；更生霉素；多柔比星；柔红霉素；戊徽素；idambicine；表阿霉素；博来霉素；普卡霉素；丝裂霉素C；非那雄胺；戈舍瑞林；氨鲁米特；阿那曲唑；来曲唑；伏氯唑；依西美坦；4-雄甾烯-3,6,17-三酮(“6-OXO”；1,4,6-androstatrien-3,17-二酮(ATD)；福美司坦；睾内酯；法倔唑；A-81834(3-(3-(1-，1-二甲基乙硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1)-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙醛肟-O-2-乙酸；AME103(Amira)；AME803(Amira)；阿曲留通；BAY-x-1005((R)-(+)-α-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)；CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯硫基)-苯基)-四氢吡喃-4-羧酸酰胺)；DG-031(DeCode)；DG-051(DeCode)；MK886(1-[((4-氯苯基)甲基]3-[(1,1-二甲基乙基)硫代]-a，a-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-丙酸，钠盐)；MK591(3-(1-4((4-氯苯基)甲基]-3-[(叔丁硫基)-5-((2-喹啉)甲氧基)-1H-吲哚-2]-，二甲基丙基丙酸)；RP64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基丁氧基]乙酸)；(a)SA6541((R)-S-[[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲基-1-氧丙基-L-半胱氨酸)；SC-56938(乙基-1-[2-[4-(苯甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-羧酸盐)；VIA-2291(Via制药)；WY-47,288(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)；齐留通；ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)；强力霉素；或其组合。

药物组合物和制剂

本文还公开了药物组合物，其包含：(a)与包含非典型HLA-1和新抗原的复合体选择性结合的抗体。(b)附加抗癌药剂；(c)药学上可接受的载体或赋形剂。在一些情况下，本文公开的药物组合物用于治疗癌症。在一些情况下，本文公开的药物组合物用于治疗以CD94/NKG2A抑制性受体的表达为特征的癌症。在一些情况下，本文公开的药物组合物用于治疗以CD94/NKG2A抑制性受体的过表达为特征的癌症。

在一些实施例中，与本文公开的组合物一起使用的赋形剂包括马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠、组氨酸、甘氨酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化锌、水、葡萄糖、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二乙二醇单乙醚，以及表面活性剂聚氧乙烯-脱水山梨醇单油酸酯。

在一些实施例中，使药物制剂与特定的局部、区域或全身施用或递送途径相容。因此，药物制剂包含适于通过特定途径施用的载体、稀释剂或赋形剂。本文组合物的施用途径的具体非限制性实例是肠胃外，例如，静脉内、动脉内、皮内、肌肉内、皮下、胸膜内、透皮(局部)、透粘膜、颅内、脊柱内、眼内、直肠、口服(消化道)、粘膜施用，以及适用于治疗方法或施用方案的任何其他制剂。

在一些实施例中，用于肠外应用的溶液或悬浮液包括：无菌稀释剂，如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或羟苯甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节张力的药剂，如氯化钠或葡萄糖。在一些实施例中，用酸或碱如盐酸或氢氧化钠来调节pH。

用于注射的药物制剂包括无菌水溶液(水溶性的情况下)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL^TM(BASF、Parsippany、N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在一些实施例中，载体是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)或它们的合适的混合物。在一些实施例中，例如，通过使用诸如卵磷脂等包衣、通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂来保持流动性。抗细菌剂和抗真菌剂包括，例如，对羟苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞。在一些实施例中，组合物中包含等渗剂，例如糖；甘露醇或山梨醇等多元醇；或氯化钠。在一些情况下，还包含延缓吸收的药剂，在一些实施例中，例如，单硬脂酸铝或明胶延长可注射组合物的吸收。

在一些实施例中，通过在具有上述成分中的一种或组合的适当溶剂中掺入所需量的活性组合物来制备无菌可注射制剂。通常，通过将活性组合物掺入含有基础分散介质和任何其他成分的无菌媒介物中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法包括例如真空干燥和冷冻干燥，这产生活性成分加上来自其预先制备的溶液中的任何其他所需成分的粉末。

对于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用对要渗透的屏障而言合适的渗透剂。此类渗透剂在本领域中是已知的，并且例如对于经粘膜施用而言，包括去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。在一些实施例中，经粘膜施用通过使用鼻喷雾剂、吸入装置(例如，抽吸器)或栓剂来完成。经皮施用时，活性化合物被配制成软膏、药膏、凝胶、乳霜或贴片。

在一些实施例中，用防止从体内快速消除的载体制备药物制剂，如控释制剂或延时材料，如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。在一些实施例中，制剂还使用制品(如植入物和微囊化递送系统)来递送，以实现局部、区域或全身递送，或受控或持续的释放。

药物组合物的治疗方案

在一些实施例中，施用本文所述的药物组合物用于治疗应用。在一些实施例中，药物组合物每天施用一次、每天施用两次、每天施用三次或更多次。药物组合物每日、每天、每隔一天、每周五天、每周一次、每隔一周、每月两周、每月三周、每月一次、每月两次、每月三次或更多次施用。药物组合物施用至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、2年、3年或更长时间。

在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的判断，连续给予组合物的施用；或者，所施用的组合物的剂量暂时减少或暂时停止一段时间(即，“药物假期”)。在一些情况下，药物假期的长度在2天至1年之间变化，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。药物假期期间的剂量减少范围是10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。

一旦患者的病况出现改善，则根据需要施用维持剂量。随后，在一些实施例中，根据症状的变化，可将施用的剂量或频率或两者降低至改善的疾病、病症或病况得以维持的水平。

在一些实施例中，对应于这种量的给定药剂的量根据诸如特定组合物、疾病严重程度、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重)等因素而变化，但以本领域已知的方式根据病例的具体情况常规地确定，该具体情况包括例如所施用的特定药剂、施用途径和所治疗的受试者或宿主。在一些情况下，所需剂量方便地以单剂量或以分开的剂量呈现，该分开的剂量同时施用(或在短时间内施用)或以适当的间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次子剂量。

上述范围仅仅是提示性的，因为关于个体治疗方案的变量数目很大，并且偏离这些推荐值的较大偏差并不罕见。此类剂量根据许多变量而改变，该变量不限于所用组合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用方式、个体受试者的要求、所治疗的疾病或病况的严重程度，以及从业人员的判断。

在一些实施例中，此类治疗方案的毒性和疗效通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于确定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％有疗效的剂量)毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且表示为LD50与ED50的比值。显示出高治疗指数的组合物是优选的。从细胞培养测定和动物研究中获取的数据用于配制适用于人的剂量范围。此类组合物的剂量优选在包含具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可根据所用的剂型以及所用的施用途径在此范围内变化。

实例

以下给出的实例是为了说明本发明的各种实施例，并不意味着以任何方式限制本发明。本实例以及本文所述的方法目前代表优选实施例，均是示例性的，并不旨在限制本发明的范围。

包含在本发明的精神范围内并由所述权利要求限定的变化和其它用途对本领域技术人员而言都是显而易见的。

实例1抗HLA-E肽抗体介导免疫细胞的激活以诱导细胞死亡。

图1例示了利用抗HLA-E肽抗体阻断免疫细胞上的抑制信号并致使癌细胞死亡的策略的示例性示意图。

在圆底96孔板中进行细胞毒性试验，其中包含1x10⁴个靶细胞。室温下，在RPMI中用0.05μM钙黄绿素AM对体积为10mL的健康捐献者(干细胞技术)的外周血单核细胞染色1分钟。然后，在完全培养基中洗涤细胞两次，并用于基于流式细胞术的细胞毒性试验。将净化后的抗体与15×10⁴个外周血单核细胞加入孔板中14小时。额外的孔用于评估自发死亡(仅靶细胞和最大目标细胞死亡)(靶细胞仅在100μL+完全培养基+100％乙醇100μL中)在采集前10分钟，向每个试管加入1μL 5μMSYTOX(赛默飞世尔科技公司)。图2示例了在抗HLA-E-VMAPRTLFL抗体克隆存在下死亡靶细胞的增加。

实例2当抗HLA-E肽抗体与附加抗癌药剂联合使用时，癌细胞死亡增加。

图3A例示了抗HLA-E-VMAPRTLFL抗体与抗CD20或与抗PD-L1增强的自然杀伤(NK)细胞脱粒相结合。所示抗体刺激重浮于2.10⁴细胞/孔的JVM2 10分钟。在这些孔中加入1.10⁵原发性自然杀伤细胞，向这些孔中直接加入CD107a-Alexa647抗体。培育细胞1小时，加入布雷非德菌素A(西格玛)和莫奈霉素(BD Biosciences)后，再培育这些细胞5小时。细胞用表面自然杀伤细胞标记物CD56-PE染色30分钟。图3B例示了抗HLA-E-VMAPRTLFL抗体与抗CD20增强的NK-92脱粒相结合。用所示抗体刺激重悬于2.10⁴细胞/孔的EB1 10分钟。在这些孔中加入1.10⁵自然杀伤-92细胞，直接向孔中加入CD107a-Alexa647抗体。培育细胞1小时，随后加入布雷非德菌素A(西格玛)和莫奈霉素(BD Biosciences)，再培育这些细胞5小时。细胞用表面自然杀伤细胞标记物CD56-PE染色30分钟。

尽管在此已示出和描述了本发明的优选实施例，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施例仅是作为实例提供的。在不脱离本发明的情况下，大量变化、更改和替换当前对于本领域技术人员是显而易见的。应当理解，本文描述的本发明实施例的各种替代方案可以在实施本发明中应用。旨在用下列的权利要求限定本发明的范围，并由此覆盖在这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (107)

1.一种用于治疗癌症的方法，其中在有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括向所述个体施用与包含HLA-E和新抗原的复合体选择性结合的抗体。

2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括施用附加抗癌药剂。

3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括测定所述个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症的特征在于所述CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的所述HLA-E；或(ii)单独的新抗原。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述新抗原包括序列VMAPRTLFL、基本上由序列VMAPRTLFL组成、或者由序列VMAPRTLFL组成。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述HLA-E是HLA-E*0101或者HLA-E*0103。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗体选择性地结合包含以下各项的复合物：

(a)所述HLA-E*0101和所述新抗原；

(b)所述HLA-E*0103和所述新抗原；或者

(c)所述HLA-E*0101和所述新抗原，以及所述HLA-E*0103和所述新抗原。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述复合物包括所述HLA-E和VMAPRTLFL。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是鼠抗体、嵌合抗体、骆驼抗体、人源化抗体、或者人抗体。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是TCR样抗体。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是单域抗体。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述单域抗体是骆驼单域抗体。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是多特异性抗体。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是多功能抗体。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体选择性地结合包含所述HLA-E和所述新抗原的复合物抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合。

17.根据权利要求16所述的方法，其中抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。

18.根据权利要求16所述的方法，其中抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。

19.根据权利要求16所述的方法，其中抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导表达所述HLA-E和所述新抗原的细胞的死亡。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。

21.根据权利要求2所述的方法，其中所述附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒及其任一组合。

22.根据权利要求2所述的方法，其中所述附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗及其任一组合。

23.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂同时施用。

24.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂按顺序施用。

25.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体在所述附加抗癌药剂之前施用。

26.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体在所述附加抗癌药剂之后施用。

27.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以统一剂型施用。

28.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以单独剂型施用。

29.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

30.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂按预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

31.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

32.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。

33.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以治疗有效量施用。

34.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌或结肠直肠癌。

35.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。

36.一种用于在有需要的个体中治疗癌症的方法，包括对所述个体施用：

(a)抗体，所述抗体选择性地与含有HLA-E和新抗原的复合物结合，以及

(b)附加抗癌药剂。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体对(i)单独的所述HLA-E没有结合亲和力；或(ii)单独的新抗原。

38.根据权利要求36所述的方法，其中所述新抗原包含序列VMAPRTLFL、基本上由序列VMAPRTLFL组成、或者由序列VMAPRTLFL组成。

39.根据权利要求36所述的方法，其中所述HLA-E是HLA-E*0101或者HLA-E*0103。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述抗体选择性地与复合物结合

包含：

(a)所述HLA-E*0101和所述新抗原；

(b)所述HLA-E*0103和所述新抗原；或者

(c)所述HLA-E*0101和所述新抗原，以及所述HLA-E*0103和所述新抗原。

41.根据权利要求36所述的方法，其中所述复合物包含所述HLA-E和所述VMAPRTLFL。

42.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体为鼠源性抗体、嵌合抗体、骆驼抗体、人源化抗体或人抗体。

43.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体为TCR样抗体。

44.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体为单域抗体。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述单域抗体为骆驼单域抗体。

46.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体为多特异性抗体。

47.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体为多功能抗体。

48.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体选择性地结合包含所述HLA-E和所述新抗原的复合物抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合。

49.根据权利要求48所述的方法，其中抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。

50.根据权利要求48所述的方法，其中抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。

51.根据权利要求48所述的方法，其中抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导表达所述HLA-E和所述新抗原的细胞死亡。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。

53.根据权利要求36所述的方法，其中所述附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒及其任一组合。

54.根据权利要求36所述的方法，其中所述附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗及其任一组合。

55.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂同时施用。

56.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂按顺序施用。

57.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体在所述附加抗癌药剂之前施用。

58.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体在所述附加抗癌药剂之后施用。

59.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以统一剂型施用。

60.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以单独剂型施用。

61.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

62.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂按预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

63.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

64.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。

65.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以治疗有效量施用。

66.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症的特征在于所述CD94/NKG2A抑制性受体的表达。

67.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症的特征在于所述CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。

68.根据权利要求66所述的方法，其进一步包括测定所述个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。

69.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌或结肠直肠癌。

70.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。

71.一种在肿瘤微环境中诱导癌细胞死亡的方法，其中有需要的个体中表达CD94/NKG2A抑制性受体，包括向个体施用与包含非典型HLA-E和新抗原的复合物选择性结合的抗体，其中所述复合物由癌细胞表达。

72.根据权利要求71所述的方法，其进一步包括施用附加抗癌药剂。

73.根据权利要求71所述的方法，其进一步包括测定所述个体中CD94/NKG2A抑制性受体的表达。

74.根据权利要求71所述的方法，其中所述肿瘤微环境的特征在于所述CD94/NKG2A抑制性受体的过表达。

75.根据权利要求71所述的方法，其中所述抗体对以下各项不具有结合亲和力：(i)单独的所述HLA-E；或(ii)单独的新抗原。

76.根据权利要求71所述的方法，其中所述新抗原包括序列VMAPRTLFL、基本上由序列VMAPRTLFL组成、或者由序列VMAPRTLFL组成。

77.根据权利要求71所述的方法，其中所述HLA-E是HLA-E*0101或者HLA-E*0103。

78.根据权利要求77所述的方法，其中所述抗体选择性地结合包含以下各项的复合物：

(a)所述HLA-E*0101和所述新抗原；

(b)所述HLA-E*0103和所述新抗原；或者

(c)所述HLA-E*0101和所述新抗原，以及所述HLA-E*0103和所述新抗原。

79.根据权利要求71所述的方法，其中所述复合物包括所述HLA-E和VMAPRTLFL。

80.根据权利要求71所述的方法，其中所述抗体为鼠抗体、嵌合抗体、骆驼抗体、人源化抗体或人抗体。

81.根据权利要求71所述的方法，其中所述抗体是类TCR抗体。

82.根据权利要求71所述的方法，其中所述抗体是单域抗体。

83.根据权利要求82所述的方法，其中所述单域抗体是骆驼单域抗体。

84.根据权利要求71所述的方法，其中所述抗体是多特异性抗体。

85.根据权利要求71所述的方法，其中所述抗体是多功能抗体。

86.根据权利要求71所述的方法，其中所述抗体与包含所述HLA-E和所述新抗原的复合物选择性地结合，从而抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合。

87.根据权利要求86所述的方法，其中抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导自然杀伤(NK)细胞的激活。

88.根据权利要求86所述的方法，其中抑制所述复合物与所述CD94/NKG2A抑制性受体的结合诱导CD8+T细胞的激活。

89.根据权利要求72所述的方法，其中所述附加抗癌药剂包括CD20抑制剂、HER-2抑制剂、CD52抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、CCR4抑制剂、PD-L1抑制剂、SLAMF7抑制剂、CD38抑制剂、GD2抑制剂、PTK-7抑制剂，P-钙粘素抑制剂、MCSF抑制剂、IDO1抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂、4-1BB激动剂、雄激素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、溶瘤病毒及其任一组合。

90.根据权利要求72所述的方法，其中所述附加抗癌药剂包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、奥比妥珠单抗、莫格利珠单抗、耐昔妥珠单抗、阿特珠单抗、埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、地努图希单抗及其任一组合。

91.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂同时施用。

92.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂顺序施用。

93.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体在所述附加抗癌药剂之前施用。

94.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体在所述附加抗癌药剂之后施用。

95.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以统一剂型施用。

96.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以单独剂型施用。

97.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

98.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂按预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

99.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

100.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。

101.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体和所述附加抗癌药剂以治疗有效剂量施用。

102.据权利要求71所述的方法，其中癌细胞为乳腺癌细胞、肾癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞或结直肠癌细胞。

103.据权利要求71所述的方法，其中癌细胞为恶性B细胞。

104.药物组合物，其包括：

(a)抗体，所述抗体与包括HLA-E和新抗原的复合物选择性地结合；

(b)附加抗癌药剂；

(c)药学上可接受的载体或赋形剂。

105.权利要求104所述的药物组合物，用于治疗癌症。

106.权利要求104所述的药物组合物，用于治疗以CD94/NKG2A抑制性受体的表达为特征的癌症。

107.权利要求104所述的药物组合物，用于治疗以CD94/NKG2A抑制性受体的过表达为特征的癌症。

Images