CN110898226A - Iap抑制剂与免疫检查点分子调节剂的组合用于治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，并具体涉及治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的IAP抑制剂、治疗有效量的免疫检查点分子调节剂，并且任选地给药治疗有效量的微管蛋白抑制剂。本发明还涉及包含IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂以及任选存在的微管蛋白抑制剂的药物组合物或药盒。

Description

IAP抑制剂与免疫检查点分子调节剂的组合用于治疗癌症的 方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，并具体涉及治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的IAP抑制剂、治疗有效量的免疫检查点分子调节剂，并且任选地给药治疗有效量的微管蛋白抑制剂。本发明还涉及包含IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂以及任选存在的微管蛋白抑制剂的药物组合物或药盒。
背景技术
抗凋亡蛋白(IAP)是一类能负性调节半胱氨酸蛋白酶(caspase)和细胞凋亡的蛋白质。在许多癌症中IAP蛋白表达增多，并且被认为是导致许多抗癌药物耐药的常见原因。在多种人类癌症(包括肺癌、胰腺癌和肝癌)中发现细胞IAP-1(cIAP-1)和IAP-2(cIAP-2)基因(分别为BIRC2和BIRC3)的DNA扩增。在各种癌细胞系和肿瘤样品中，经常在蛋白质水平上也能观察到IAP蛋白的失调。IAP促进肿瘤细胞存活，与药物耐药、疾病发展和预后不良密切相关。此外，IAP在免疫调节中也发挥很重要的作用。例如，IAP通过泛素(Ub)依赖性途径对核转录因子κB(NF-κB)进行激活来调节先天免疫信号。由于IAP蛋白在细胞凋亡和免疫应答中具有显著的生物学功能，IAP已成为多种恶性肿瘤的药物靶点。
目前已经开发了数种IAP抑制剂(如LCL161、Birinapant)。其中，APG-1387是一种新型的IAP抑制剂，可同时靶向XIAP、cIAP1和cIAP2。在多种癌细胞和异种移植肿瘤中，APG-1387诱导cIAP-1和XIAP蛋白的降解，以及casepase-3活化和PARP剪切，导致细胞凋亡。
发明内容
在一个方面中，本发明提供治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的IAP抑制剂以及治疗有效量的免疫检查点分子调节剂。
在另一方面中，本发明提供IAP抑制剂在制备用于与免疫检查点分子调节剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供IAP抑制剂，其用于与免疫检查点分子调节剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含IAP抑制剂和免疫检查点分子调节剂以及药学上可接受的载体。
在另一方面中，本发明提供药盒，其包含：
(a)位于第一容器中的第一组分，所述第一组分包含IAP抑制剂和任选存在的药学上可接受的载体；
(b)位于第二容器中的第二组分，所述第二组分包含免疫检查点分子调节剂和任选存在的药学上可接受的载体；以及
(c)任选存在的说明书。
在一个方面中，本发明提供治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的IAP抑制剂、治疗有效量的免疫检查点分子调节剂以及治疗有效量的微管蛋白抑制剂。
在另一方面中，本发明提供IAP抑制剂在制备用于与免疫检查点分子调节剂以及微管蛋白抑制剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供IAP抑制剂，其用于与免疫检查点分子调节剂以及微管蛋白抑制剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂和微管蛋白抑制剂，以及药学上可接受的载体。
在另一方面中，本发明提供药盒，其包含：
(a)位于第一容器中的第一组分，所述第一组分包含IAP抑制剂和任选存在的药学上可接受的载体；
(b)位于第二容器中的第二组分，所述第二组分包含免疫检查点分子调节剂和任选存在的药学上可接受的载体；
(c)位于第三容器中的第三组分，所述第三组分包含微管蛋白抑制剂和任选存在的药学上可接受的载体；以及
(d)任选存在的说明书。
在本发明的某些实施方案中，所述IAP抑制剂为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002148872490000031
其中：
X选自
Figure BDA0002148872490000032
和-SO2-；
Y选自-NH-、-O-、-S-和不存在；
R选自
Figure BDA0002148872490000033
-C3-6亚环烷基
Figure BDA0002148872490000034
Figure BDA0002148872490000035
R1选自-(CH2)4-10-，
Figure BDA0002148872490000036
—(CH2)1-3CH＝CH—（CH2）1-3—
Figure BDA0002148872490000037
Z是O、S或NH；
n是0、1或2；
环A是C4-8脂族环；且
B环是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，且B环是任选取代的。
在某些实施方案中，R是：
Figure BDA0002148872490000041
在某些实施方案中，R1是：
—(CH2)4—，—(CH2)6—，—(CH2)8—，
Figure BDA0002148872490000042
在某些实施方案中，X是SO2，且Y不存在。
在某些实施方案中，所述式(I)的化合物是：
Figure BDA0002148872490000051
在本发明的某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂是抗体、抗体Fab片段、二价抗体、抗体药物缀合物、scFv、融合蛋白、或四价抗体，优选地，所述免疫检查点分子调节剂为单克隆抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG3、CD160、2B4、TGFβ、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、NKG2C、SLAMF7、NKp80、B7-H3、LFA-1、1COS、4-1BB、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT或CD83配体，优选地，所述免疫检查点分子是PD-1、PD-L1或CTLA-4。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂用于恢复抗肿瘤T细胞活性和/或阻断T细胞抑制细胞活性。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂是共刺激检查点分子激活剂，所述共刺激检查点分子激活剂改变完整T细胞激活所需的共刺激信号。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂是PD-1抗体、CLTA-4抗体、或PD-L1抗体。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂是帕博利珠单抗(pembrolizumab)、伊匹木单抗、nivolumab、atezolizumab，avelumab、durvalumab、AGEN-1884、BMS-986016、CS1001(WO2017020858A1其中全部内容通过援引加入本申请中)、CS1002、LAG525、MBG453、MEDI-570、OREG-103/BY40、lirilumab、tremelimumab、JS001、SHR-1210、BGB-A317、IBI-308、REGN2810、JS003、SHR-1316、KN035或BMS-936559，优选地，所述免疫检查点分子调节剂是帕博利珠单抗。
在本发明的某些实施方式中，所述微管蛋白抑制剂选自紫杉醇(泰素)、埃博霉素、多西他赛、海绵内酯(discodermolide)、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧基雌二醇、甲氧基苯磺酰胺(E7010)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁(vinfluine)、多拉司他汀(dolastatin)、软海绵素(halichondrin)、哈米特林(hemiasterlin)和cryptophysin 52。
在某些实施方案中所述微管蛋白抑制剂是多西他赛或紫杉醇。
在上述方面的某些实施方案中，所述IAP抑制剂是APG-1387，所述免疫检查点分子调节剂是PD-1抗体，所述微管蛋白抑制剂是多西他赛或紫杉醇。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂和微管蛋白抑制剂一起、同时、顺序或交替给药。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂或者微管蛋白抑制剂以相同或不同的给药途径施用，所述给药途径包括口服、静脉注射或皮下注射。
在某些实施方能中，所述IAP抑制剂增强所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂在治疗癌症中的疗效和/或降低了所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂在治疗癌症中的副作用。
在某些实施方式中，所述IAP抑制剂增强所述免疫检查点分子调节剂对抗原特异性免疫应答的激活或提高作用。
在另一个方面中，本发明还提供治疗癌症的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的IAP抑制剂，其中该方法包括至少一个21天的治疗周期，其中在所述治疗周期中的连续3周中的第1、8和15天施用所述IAP抑制剂。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂是APG-1387。
在某些实施方案中，APG-1387通过静脉输注施用。
在某些实施方案中，所述治疗有效量的IAP抑制剂是从约15mg到约100mg，或从20mg到45mg，或从20mg到60mg。在某些实施方案中，治疗有效量是20mg、30mg、45mg、60mg、80mg。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂与一种或多种系统性抗癌药剂联合施用。
在某些实施方案中，所述系统性抗癌药剂选自抗PD-1抗体(例如帕博利珠单抗)、微管蛋白抑制剂(例如紫杉醇、多西他赛)或卡铂。在某些实施方案中，帕博利珠单抗、紫杉醇和卡铂独立地静脉施用。
在本申请上述的每个实施方案中，所述癌症为早期癌症、中期癌症或者晚期癌症，优选地，所述癌症选自肾上腺皮质癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移癌、成人脑/中枢神经系统肿瘤、儿童脑/中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、原发癌未知癌症、Castleman病、Merkel细胞癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、消化道癌症(如胃癌)、胃肠道间质瘤肿瘤(GIST)、滋养细胞癌、头颈癌、卡波西肉瘤、肾癌、肾细胞癌、喉癌和下咽癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(急性髓性白血病，AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)或儿童白血病)、肝癌(如肝细胞癌)、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、恶性垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(如成人软组织癌或子宫肉瘤)、皮肤癌(如基底和鳞状细胞癌或黑色素瘤)、小肠癌、睾丸癌症、胸腺癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、威尔姆斯肿瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定的实体瘤(高或错配修复缺陷)和绒毛膜癌，优选地，所述癌症为头颈癌、微卫星不稳定的实体瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、Merkel细胞瘤、尿路上皮癌、或结直肠癌。
在本申请上述的每个实施方案中，所述癌症是晚期实体肿瘤或血液恶性肿瘤，优选地，所述癌症是转移性胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、淋巴瘤或肝癌(如肝细胞癌)。
在本申请上述的每个实施方案中，所述个体患有晚期癌症。在某些实施方案中，所述个体患有难治性癌症、复发性癌症或耐药性癌症，特别是患有对于包含所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂的癌症疗法耐药的癌症。
在另一方面中，本发明还提供一种在个体体内激活或提高抗原特异性免疫应答的方法，包括向所需个体给药治疗有效量的IAP抑制剂以激活或提高个体的抗原特异性免疫应答。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂为APG-1387。
在某些实施方案中，所述抗原为肿瘤抗原。
在某些实施方案中，所述抗原特异性免疫应答包括增加效应记忆性细胞的比例。
在某些实施方案中，所述效应记忆性细胞包括效应记忆性CD4+T细胞，和/或效应记忆性CD8+T细胞。
在某些实施方案中，所述抗原特异性免疫应答包括增加的抗原刺激的NK细胞的比例。
在某些实施方案中，所述抗原特异性免疫应答包括增加抗原呈递细胞中的MHC-II表达。
在某些实施方案中，所述对抗原特异性免疫应答的激活或提高是依赖于IL-12的。
附图说明
图1.APG-1387与抗PD-1抗体和多西他赛联合用药在CT26小鼠结直肠癌模型中的协同抗肿瘤作用。
图2.给药后第18天(A)和给药后第25天(B)各组各只小鼠的肿瘤生长曲线和每组的肿瘤反应率。
图3.APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在MC38同源小鼠结肠癌模型中的协同抗肿瘤作用。
图4.APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在MC38同源小鼠结肠癌模型中提高小鼠生存率的作用。
图5.APG-1387促进CD4+和CD8+T细胞的增殖。
图6.胰腺癌的治疗持续时间和反应。
图7.胰腺癌靶病变中相对于基线的最佳百分比变化。
图8.APG-1387在血浆中的药代动力学。
图9.APG-1387治疗后的XIAP抑制。
图10.APG-1387治疗后血清细胞因子水平变化。在基线时和在APG-1387治疗的第一个治疗周期的第16天(APG-1387治疗后24小时)，在从患者收集的血清中的细胞因子的水平的热力图，所示为针对每个患者根据基线进行标准化后的数据。
图11.APG-1387与抗PD-1抗体联合用药显著抑制荷鼠源MC38皮下移植瘤小鼠的肿瘤生长(图11A，11B)并显著延长小鼠的生存时间(图11C，11D)。
图12.APG-1387与抗PD-1抗体联合用药显著抑制荷鼠源ID8-Luc原位移植瘤小鼠的肿瘤生长(图12A，12B)并显著延长小鼠的生存时间(图12C，12D)。
图13.APG-1387与抗PD-1抗体及多西他赛联合用药显著抑制荷鼠源A20皮下移植瘤小鼠的肿瘤生长(图13A，13B)，并且具有良好的耐受性(图13C)。
图14.APG-1387单一用药显著抑制在MC38模型中显著上调脾脏中效应记忆性CD4+T和CD8+T比例(图14A)，显著上调肿瘤组织中NK细胞比例(图14B)。
图15.APG-1387显著上调腹水样品中NK细胞比例(图15A)，与抗PD-1抗体联合用药显著上调腹水样品中效应记忆性CD8+T细胞的比例(图15B)。
图16.APG-1387在PLC/PRF/5小鼠模型中显著增加肿瘤浸润CD45+细胞和NK细胞比例。
图17.APG-1387对脾脏里的免疫细胞的比例无影响(图17A)，APG-1387在体内显著增加C57小鼠脾脏细胞MHC-II的表达(图17B)。
图18.APG-1387与抗PD-1抗体联合用药对荷鼠源MC38皮下移植瘤小鼠的抗肿瘤作用依赖于IL-12。
具体实施方式
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“抗凋亡蛋白(IAP)”是一类高度保守的内源性抗细胞凋亡因子家族，主要通过抑制Caspase活性和参与调解核因子NF-κB的作用而抑制细胞凋亡。
如本文使用的术语“C4-8脂族环”是指未取代或被1至3个基团(例如，C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基或氨基)取代的环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文使用的术语“烷基”是指直链和支链饱和的C1-10烃基，其非限制性实例包括甲基、乙基和直链和支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
术语“C3-6亚环烷基”是指具有3至6个碳原子的二取代的环烷烃，例如，
Figure BDA0002148872490000101
“C3-6亚环烷基”可以是未取代的，或被1至3个基团取代的，所述基团例如，C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基或氨基。
如本文使用的术语“卤素”被定义为氟、氯、溴、和碘。
如本文使用的术语“羟基”被定义为-OH。
如本文使用的术语“烷氧基”被定义为-OR，其中R是烷基。
如本文使用的术语“氨基”被定义为-NH2，并且术语“烷基氨基”被定义为-NR2，其中至少一个R是烷基并且第二个R是烷基或氢。
如本文使用的术语“硝基”被定义为-NO2。
如本文使用的术语“氰基”被定义为-CN。
如本文使用的术语“三氟甲基”被定义为-CF3。
如本文使用的术语“三氟甲氧基”被定义为-OCF3。
如本文使用的术语“任选取代的”是指任选地被一个或多个并且特别是一个至四个独立选自以下的基团取代：例如，卤素、烷基、烯基、-OCF3、-NO2、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2H、-CO2烷基、炔基、环烷基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺、醛、杂环烷基、三氟甲基、芳基和杂芳基。
如本文使用的术语“芳基”是指单环或多环的芳香基团，优选是单环或二环的芳香基团，例如苯基或萘基。
如本文使用的术语“杂芳基”是指含有一个或两个芳香环并且在一个芳香环中含有至少一个且至多四个氮原子的单环或二环的环系统。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”包括化合物的酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成无毒盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“免疫检查点”是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，通过调节外周组织中免疫反应的持续性和强度避免组织损伤，并参与维持对于自身抗原的耐受。
在本发明中，术语“抗体药物缀合物”是指药物与抗体连接得到的物质。在本发明的部分实施方案中，药物与抗体通过连接基相连。所述连接基在特定环境(例如胞内低pH值环境)中或特定作用(例如溶酶体蛋白酶的作用)下能够断裂，从而使药物与抗体分离。在本发明的部分实施方案中，所述连接基包含可切割或不可切割的单元，例如肽或二硫键。在本发明的部分实施方案中，药物与抗体直接通过共价键相连，所述共价键在特定环境或作用下能够断裂，从而使药物与抗体分离。
在本发明中，术语“抗体”取其最广义的解释，包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体以及由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)，只要它们具有所需的生物学活性。在本文中，“抗体”和“免疫球蛋白”可以互换使用。
在本发明中，术语“单克隆抗体”指抗体来自一群基本均一的抗体，即构成该集群的各抗体完全相同，除了可能存在的少量天然突变。单克隆抗体具有针对抗原的一个决定簇(表位)的高特异性，而与其相对的多克隆抗体则包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体。除了特异性之外，单克隆抗体的优点还在于合成时可以不受其他抗体的污染。此处修饰语“单克隆”表示该抗体的特征在于来自一个基本均一的抗体群，而不应理解成需由特殊方法制得。
在本发明的部分实施方案中，单克隆抗体还特别包括嵌合抗体，即重链和/或轻链的一部分与某种、某类或某亚类抗体相同或同源，其余部分则与另一种、另一类或另一亚类抗体相同或同源，只要它们具有所需的生物学活性(参见例如US 4,816,567；和Morrison等人，1984，PNAS，81:6851-6855)。可用于本发明的嵌合抗体包括灵长类化(primatized)抗体，其包含来自非人灵长类(例如古猴或猩猩等)的可变区抗原结合序列和人恒定区序列。
术语“抗体片段”是指抗体的一部分，优选是抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fd、Fv、dAb和互补决定区片段；二价抗体(diabody)；线性抗体；和单链抗体分子。
术语“双特异性抗体”与“双功能抗体偶联物”可互换使用，是指由第一抗体(片段)和第二抗体(片段)通过偶联臂所形成的偶联物，该偶联物保留了各自抗体的活性，故具有双功能和双特异性。
术语“多特异性抗体”包括例如三特异性抗体和四特异性抗体，前者是具有三种不同抗原结合特异性的抗体，而后者是具有四种不同抗原结合特异性的抗体。
术语“完整抗体”指包含抗原结合可变区和轻链恒定区(CL)、重链恒定区(CH1、CH2和CH3)的抗体。恒定区可以是天然序列(例如人天然恒定区序列)或其氨基酸序列变体。完整抗体优选是具有一种或多种效应功能的完整抗体。
术语“前抗(Probody)”是一种修饰的抗体，包括一种抗体或一种抗体片段，能专门与其靶点结合，能够与掩蔽基团耦合，其中掩蔽基团指对抗体或抗体片段与其靶点的结合能力的裂解常数比没有耦合掩蔽基团的抗体或抗体片段与其靶点的结合能力的裂解常数至少大100倍、1000倍或者10000倍。
在本发明中，非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式指包含最少量非人免疫球蛋白序列的嵌合抗体。大多数人源化抗体是人接受者免疫球蛋白的超变区残基被置换成具有所需特异性、亲和力和功能的非人(例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类)超变区残基(供者抗体)。在一些实施方案中，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基也被置换成非人残基。而且，人源化抗体还可以包含受者抗体或供者抗体中没有的残基。这些修饰是为了进一步优化抗体的性能。人源化抗体一般包含至少一个，通常是两个可变区，其中所有或几乎所有超变环(hypervanable loops)与非人免疫球蛋白的相对应，而FR则完全或几乎完全是人免疫球蛋白的序列。人源化抗体还可以包含免疫球蛋白恒定区(Fc，通常是人免疫球蛋白Fc)的至少一部分。有关细节参见例如Jones等人，1986，Nature，321:522-525；Riechmann等人，1988，Nature，332:323-329；和Presta，1992，Curr Op Struct Bwl 2:593-596。
完整抗体可根据重链恒定区的氨基酸序列分为不同的“类”。主要的五类是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中几类还可以分为不同的“亚类”(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。抗体不同类的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。免疫球蛋白不同类的亚基结构和三维构型是本领域中公知的。
在本发明中，尽管大多数情况下抗体中的氨基酸取代是被L-氨基酸取代，但也不限于此。在一些实施方案中，抗体肽链中可以包括一个或多个D-氨基酸。包含D-氨基酸的肽在口腔、肠道或血浆中比仅包含L-氨基酸的肽更加稳定而不易降解。
本发明所用的单克隆抗体可以由许多方法生产。例如，用于本发明的单克隆抗体可以通过杂交瘤方法，使用许多物种(包括小鼠、仓鼠、大鼠和人的细胞)获得(参见例如Kohler等人，1975，Nature，256:495)，或者通过重组DNA技术制得(参见例如US4,816,567)，或者从噬菌体抗体库中分离得到(参见例如Clackson等人，1991，Nature，352:624-628；和Marks等人，1991，Journal of Molecular Biology，222:581-597)。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、超敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物或药盒中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述药物组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’sPharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物及药盒中的各组分可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物及药盒中的各组分。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
本文所用的术语“容器”为用于容纳药物组分的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售，其意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
本文所用的术语“说明书”为插页、标签、标示等，其列举了与位于所述容器内的药物组分相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组分获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的活性成分的量。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
如本文中所使用，“癌症转移”是指从其初始部位扩散(转移)到身体另一区域的癌症。几乎所有的癌症都具有扩散的潜能。是否会发生转移取决于多个肿瘤细胞因素(包括癌症的类型、肿瘤细胞的成熟(分化)程度、所在位置和癌症已存在多长时间，以及其它未完全了解的因素)之间复杂的相互作用。转移扩散有三种方式-从肿瘤到周围组织的局部扩展、通过血流到达远处的部位或通过淋巴系统到达邻近或远处的淋巴结。每种癌症都可具有代表性的扩散途径。肿瘤是根据原发部位命名的(例如，已扩散到脑的乳腺癌被称为转移至脑的转移性乳腺癌)。
如本文中所使用，“耐药”是指对化学疗法获得耐药性的癌细胞。癌细胞可通过一系列机制获得对化学疗法的耐药性，包括药物靶点的突变或过表达、药物的失活或药物从细胞消除。
IAP抑制剂与免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂的组合
治疗方法和用途
在一个实施方案中，本发明提供治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的IAP抑制剂以及治疗有效量的免疫检查点分子调节剂。
在另一实施方案中，本发明提供IAP抑制剂在制备用于与免疫检查点分子调节剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂在制备用于与IAP抑制剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供IAP抑制剂在制备用于治疗、遏制正在用包含免疫检查点分子调节剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂在制备用于治疗、遏制正在用包含IAP抑制剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供IAP抑制剂，其用于与免疫检查点分子调节剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂，其用于与IAP抑制剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一实施方案中，本发明提供IAP抑制剂，其用于治疗、遏制正在用包含免疫检查点分子调节剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂，其用于治疗、遏制正在用包含IAP抑制剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的IAP抑制剂、治疗有效量的免疫检查点分子调节剂以及治疗有效量的微管蛋白抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供IAP抑制剂在制备用于与免疫检查点分子调节剂和微管蛋白抑制剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂在制备用于与IAP抑制剂和微管蛋白抑制剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供微管蛋白抑制剂在制备用于与IAP抑制剂和免疫检查点分子调节剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供IAP抑制剂在制备用于治疗、遏制正在用包含免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂在制备用于治疗、遏制正在用包含IAP抑制剂和/或微管蛋白抑制剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供微管蛋白抑制剂在制备用于治疗、遏制正在用包含IAP抑制剂和/或免疫检查点分子调节剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供IAP抑制剂，其用于与免疫检查点分子调节剂和微管蛋白抑制剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂，其用于与IAP抑制剂和微管蛋白抑制剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一实施方案中，本发明提供微管蛋白抑制剂，其用于与IAP抑制剂和免疫检查点分子调节剂组合来治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一实施方案中，本发明提供IAP抑制剂，其用于治疗、遏制正在用包含免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂，其用于治疗、遏制正在用包含IAP抑制剂和/或微管蛋白抑制剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在另一实施方案中，本发明提供微管蛋白抑制剂，其用于治疗、遏制正在用包含IAP抑制剂和/或免疫检查点分子调节剂的癌症疗法进行治疗的个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂为如WO2014/031487(将其通过援引加入本文)中所记载的IAP抑制剂，并可通过其中记载的方法制备得到。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002148872490000181
其中：
X选自
Figure BDA0002148872490000182
和-SO2-；
Y选自-NH-、-O-、-S-和不存在；
R选自
Figure BDA0002148872490000183
-C3-6亚环烷基
Figure BDA0002148872490000184
Figure BDA0002148872490000185
R1选自-(CH2)4-10-
Figure BDA0002148872490000186
—(CH2)1-3CH＝CH—（CH2）1-3—
Figure BDA0002148872490000187
Z是O、S或NH；
n是0、1或2；
环A是C4-8脂族环；且
B环是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，且B环是任选取代的。
在某些实施方案中，R是：
Figure BDA0002148872490000188
Figure BDA0002148872490000191
在某些实施方案中，R1是：
—(CH2)4—，—(CH2)6—，—(CH2)8—，
Figure BDA0002148872490000192
在某些实施方案中，X是SO2，且Y不存在。
在某些实施方案中，所述式(I)的化合物是：
Figure BDA0002148872490000201
在某些实施方案中，所述化合物是APG-1387，即，1,3-苯二[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-甲胺基-丙酰胺基)-3-二苯甲胺酰-4-氧代-3a,7-二氮杂-十氢环戊烷并环辛烯)]-磺酰胺，其具有以下结构：
Figure BDA0002148872490000202
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂是抗体、抗体Fab片段、二价抗体、抗体药物缀合物、scFv、融合蛋白、或四价抗体，优选地，所述免疫检查点分子调节剂为单克隆抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG3、CD160、2B4、TGFβ、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、NKG2C、SLAMF7、NKp80、B7-H3、LFA-1、1COS、4-1BB、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT或CD83配体，优选地，所述免疫检查点分子是PD-1、PD-L1或CTLA-4。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂用于恢复抗肿瘤T细胞活性和/或阻断T细胞抑制细胞活性。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂是共刺激检查点分子激活剂，所述共刺激检查点分子激活剂改变完整T细胞激活所需的共刺激信号。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂是PD-1抗体、CLTA-4抗体、或PD-L1抗体。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂是帕博利珠单抗(pembrolizumab)、伊匹木单抗、nivolumab、atezolizumab，avelumab、durvalumab、AGEN-1884、BMS-986016、CS1001(WO2017020858A1其中全部内容通过援引加入本申请中)、CS1002、LAG525、MBG453、MEDI-570、OREG-103/BY40、lirilumab、tremelimumab、JS001、SHR-1210、BGB-A317、IBI-308、REGN2810、JS003、SHR-1316、KN035或BMS-936559，优选地，所述免疫检查点分子调节剂是帕博利珠单抗。
在某些实施方案中，所述微管蛋白抑制剂选自紫杉醇(泰素)、埃博霉素、多西他赛、海绵内酯(discodermolide)、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧基雌二醇、甲氧基苯磺酰胺(E7010)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁(vinfluine)、多拉司他汀(dolastatin)、软海绵素(halichondrin)、哈米特林(hemiasterlin)和cryptophysin 52。
在某些实施方案中，所述微管蛋白抑制剂是多西他赛或紫杉醇。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂是APG-1387，所述免疫检查点分子调节剂是PD-1抗体，所述微管蛋白抑制剂是多西他赛或紫杉醇。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂以约0.005mg/日至约5000mg/日的量，例如约0.005、0.05、0.5、5、9、10、20、30、40、50、60、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/日的量给药。在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂以约10mg/周至约200mg/周、或约20mg/周至约100mg/周、或约20mg/周至约80mg/周的量，例如约10、15、20、25、30、35、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、或200mg/周的量给药。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂以每单位剂量约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或者约1mg/kg至约50mg/kg的量给药，例如以每单位剂量约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg kg、约225μg/kg、约250μg kg、约275μg kg、约300μg/kg、约325μg kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μgkg、约550μg/kg、约575μg kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg的量给药，并且每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、或每周给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量。
在某些实施方案中，将所述免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂以每周或每两周或每三周或每四周约0.005mg至约5000mg的量，例如每周或每两周或每三周或每四周约0.005、0.05、0.5、5、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg的量给药。
在某些实施方案中，将所述免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂以每单位剂量约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或者约1mg/kg至约50mg/kg的量给药，例如以每单位剂量约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg kg、约225μg/kg、约250μg kg、约275μgkg、约300μg/kg、约325μg kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg kg、约550μg/kg、约575μg kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg的量给药，并且每周、每两周、每三周、或者每四周给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20个)单位剂量。
在某些实施方案中，将所述免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂以每单位剂量约1mg/m2至约200mg/m2、约1μg/m2至约100mg/m2或者约1mg/m2至约50mg/m2的量给药，例如以每单位剂量约1μg/m2、约10μg/m2、约25μg/m2、约50μg/m2、约75μg/m2、约100μg/m2、约125μg/m2、约150μg/m2、约175μg/m2、约200μg m2、约225μg/m2、约250μg m2、约275μg m2、约300μg/m2、约325μg m2、约350μg/m2、约375μg/m2、约400μg/m2、约425μg/m2、约450μg/m2、约475μg/m2、约500μg/m2、约525μg m2、约550μg/m2、约575μg m2、约600μg/m2、约625μg/m2、约650μg/m2、约675μg/m2、约700μg/m2、约725μg/m2、约750μg/m2、约775μg/m2、约800μg/m2、约825μg/m2、约850μg/m2、约875μg/m2、约900μg/m2、约925μg/m2、约950μg/m2、约975μg/m2、约1mg/m2、约1mg/m2、约1.5mg/m2、约2.5mg/m2、约3mg/m2、约3.5mg/m2、约4mg/m2、约4.5mg/m2、约5mg/m2、约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2的量给药，并且每周、每两周、每三周、或者每四周给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20个)单位剂量。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂和免疫检查点分子调节剂或微管蛋白抑制剂一起、同时、顺序或交替给药。在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂和免疫检查点分子调节剂和微管蛋白抑制剂一起、同时、顺序或交替给药。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂每周给药一次、两次、三次、四次、五次、六次、或七次。在某些实施方案中，所述IAP抑制剂连续给药至少一周、至少二周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周、或至少八周。
在某些实施方案中，将所述免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂每周给药一次、两次、三次、四次、五次、六次、或七次；每两周给药一次、两次、三次、四次、五次、六次、或七次；或者每三周给药一次、两次、三次、四次、五次、六次、或七次。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂连续给药至少一周、至少二周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周、或至少八周。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂或免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂连续给药至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、或至少12周。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂或免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)疗程，其中每个疗程持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、或至少12周；其中每个疗程给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次；并且每两个疗程之间间隔0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天、两周、三周、四周、一个月或两个月。
在优选实施方案中，当给药多个疗程时，各疗程所给药的所述IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂的量相同或不同。在更某些实施方案中，在前一疗程中所给药的所述IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂的量是后一疗程所给药量的1-10倍，优选1-5倍，例如1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5倍。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂和/或微管蛋白抑制剂以相同或不同的给药途径施用，所述给药途径包括口服、静脉注射或皮下注射。
在某些实施方案中，将所述免疫检查点分子调节剂以比当将所述免疫检查点分子调节剂单独给药或在未给药所述IAP抑制剂时所给药的量更低的量给药。
在某些实施方案中，将所述微管蛋白抑制剂以比当将所述微管蛋白抑制剂单独给药或在未给药所述IAP抑制剂和/或所述免疫检查点分子调节剂时所给药的量更低的量给药。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂增强所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂在治疗癌症中的疗效和/或降低了所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂在治疗癌症中的副作用。
在某些实施方案中，所述免疫检查点分子调节剂增强所述IAP抑制剂和/或所述微管蛋白抑制剂在治疗癌症中的疗效和/或降低了所述IAP抑制剂和/或所述微管蛋白抑制剂在治疗癌症中的副作用。
在某些实施方案中，所述微管蛋白抑制剂增强所述IAP抑制剂和/或所述免疫检查点分子调节剂在治疗癌症中的疗效和/或降低了所述IAP抑制剂和/或所述免疫检查点分子调节剂在治疗癌症中的副作用。
在某些实施方案中，所述癌症为早期癌症、中期癌症或者晚期癌症，优选地，所述癌症选自肾上腺皮质癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移癌、成人脑/中枢神经系统肿瘤、儿童脑/中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、原发癌未知癌症、Castleman病、Merkel细胞癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、消化道癌症(如胃癌)、胃肠道间质瘤肿瘤(GIST)、滋养细胞癌、头颈癌、卡波西肉瘤、肾癌、肾细胞癌、喉癌和下咽癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(急性髓性白血病，AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)或儿童白血病)、肝癌(如肝细胞癌)、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、恶性垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(如成人软组织癌或子宫肉瘤)、皮肤癌(如基底和鳞状细胞癌或黑色素瘤)、小肠癌、睾丸癌症、胸腺癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、威尔姆斯肿瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定的实体瘤(高或错配修复缺陷)和绒毛膜癌，优选地，所述癌症为头颈癌、微卫星不稳定的实体瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、Merkel细胞瘤、尿路上皮癌或结直肠癌。
在某些实施方案中，所述癌症是晚期实体肿瘤或血液恶性肿瘤，优选地，所述癌症是转移性胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、淋巴瘤或肝癌(如肝细胞癌)。
在某些实施方案中，所述个体患有晚期癌症。
在某些实施方案中，所述个体患有难治性癌症、复发性癌症或耐药性癌症，特别是患有对于包含所述免疫检查点分子调节剂的癌症疗法耐药的癌症。
在某些实施方案中，所述个体患有难治性癌症、复发性癌症或耐药性癌症，特别是患有对于包含所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂的癌症疗法耐药的癌症。
在某些实施方案中，所述个体患有难治性癌症、复发性癌症或耐药性癌症，特别是患有对于包含所述IAP抑制剂和/或所述免疫检查点分子调节剂的癌症疗法耐药的癌症。
在某些实施方案中，所述个体患有难治性癌症、复发性癌症或耐药性癌症，特别是患有对于包含所述IAP抑制剂和/或所述微管蛋白抑制剂的癌症疗法耐药的癌症。
在某些实施方案中，本发明提供IAP抑制剂在制备用于与免疫检查点分子调节剂组合来治疗患有耐药性癌症，特别是患有对于包含所述免疫检查点分子调节剂的癌症疗法耐药的癌症的个体的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供IAP抑制剂在制备用于与免疫检查点分子调节剂和微管蛋白抑制剂组合来治疗患有耐药性癌症，特别是患有对于包含所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂的癌症疗法耐药的癌症的个体的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂在制备用于与IAP抑制剂组合来治疗患有耐药性癌症，特别是患有对于包含所述IAP抑制剂的癌症疗法耐药的癌症的个体的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供免疫检查点分子调节剂在制备用于与IAP抑制剂和微管蛋白抑制剂组合来治疗患有耐药性癌症，特别是患有对于包含所述IAP抑制剂和/或所述微管蛋白抑制剂的癌症疗法耐药的癌症的个体的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供微管蛋白抑制剂在制备用于与IAP抑制剂和免疫检查点分子调节剂组合来治疗患有耐药性癌症，特别是患有对于包含所述IAP抑制剂和/或所述免疫检查点分子调节剂的癌症疗法耐药的癌症的个体的药物中的用途。
药物组合物和药盒
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含IAP抑制剂和免疫检查点分子调节剂以及药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂和所述免疫检查点分子调节剂分别如上文所定义。
在另一实施方案中，本发明提供药盒，其包含：
(a)位于第一容器中的第一组分，所述第一组分包含IAP抑制剂(优选如上文所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；
(b)位于第二容器中的第二组分，所述第二组分包含免疫检查点分子调节剂(优选如上文所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；以及
(c)任选存在的说明书。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂和微管蛋白抑制剂以及药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂、所述免疫检查点分子调节剂以及所述微管蛋白抑制剂分别如上文所定义。
在另一实施方案中，本发明提供药盒，其包含：
(a)位于第一容器中的第一组分，所述第一组分包含IAP抑制剂(优选如上文所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；
(b)位于第二容器中的第二组分，所述第二组分包含免疫检查点分子调节剂(优选如上文所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；
(c)位于第三容器中的第三组分，所述第三组分包含微管蛋白抑制剂(优选如上文所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；以及
(d)任选存在的说明书。
治疗方法：单用或联用
本申请还提供了通过向患者施用有效量的IAP抑制剂(例如，APG-1387)在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述IAP抑制剂作为单一药剂或作为与其他治疗剂联合治疗的联合药剂。在另一实施方案中，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的IAP抑制剂，例如APG-1387或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，用于治疗本申请所述的癌症。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂为如WO2014/031487(将其通过援引加入本文)中所记载的IAP抑制剂，并可通过其中记载的方法制备得到。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂为本申请中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述IAP抑制剂是APG-1387。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的IAP抑制剂，其中所述IAP抑制剂作为单一药剂或作为与治疗有效量的免疫检查点分子调节剂联合治疗的联合药剂。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂(如APG-1387)以约0.005mg/日，至约5000mg/日的量，例如约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/日的量给药。在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂以约10mg/周至约200mg/周、或约20mg/周至约100mg/周的量，例如约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、或200mg/周的量给药。
在某些实施方案中，将所述IAP抑制剂(如APG-1387)以每单位剂量约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或者约1mg/kg至约50mg/kg的量给药，例如以每单位剂量约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg kg、约225μg/kg、约250μg kg、约275μg kg、约300μg/kg、约325μg kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg kg、约550μg/kg、约575μg kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg的量给药，并且每天或每周给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量。
在某些实施方案中，所述治疗癌症的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的IAP抑制剂，如APG-1387，其中所述方法包括至少一个21天的疗程，其中在所述疗程的所述连续3周的第1、8和15天通过静脉输注施用IAP抑制剂。该方案给药两周停药一周，为期21天(三周)。所述疗程可根据需要重复多次。所述治疗有效量为约15mg至约100mg IAP抑制剂。
在某些实施方式中，所述癌症为晚期实体肿瘤或血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，所述患者患有对现有疗法不响应的晚期或转移性实体肿瘤。在某些实施方式中，所述癌症是转移性胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、淋巴瘤或肝癌(如肝细胞癌)。
在某些实施方案中，IAP抑制剂的治疗有效量为约20mg。
在某些实施方案中，IAP抑制剂的治疗有效量为约30mg。
在某些实施方案中，IAP抑制剂的治疗有效量为约45mg。
在某些实施方案中，IAP抑制剂的治疗有效量为约60mg。
在某些实施方案中，IAP抑制剂的治疗有效量为约80mg。
在某些实施方案中，IAP抑制剂的治疗有效量为从约20mg到45mg，从约20mg到60mg，或从约20mg到80mg。
治疗方法：晚期实体肿瘤或血液恶性肿瘤
在某些实施方案中，IAP抑制剂(例如APG-1387)与一种或多种系统性抗癌药剂作为联合疗法联合施用于患有晚期实体肿瘤或血液恶性肿瘤的患者。
在某些实施方案中，所述系统性抗癌药剂是免疫检查点分子调节剂或微管蛋白抑制剂。
在某些实施方案中，所述系统性抗癌药剂选自帕博利珠单抗、紫杉醇或卡铂。
在某些实施方案中，IAP抑制剂可以与帕博利珠单抗，或与紫杉醇和卡铂联合用药在有需要的患者中治疗癌症。
在某些实施方案中，IAP抑制剂可以与帕博利珠单抗联合用药用于治疗晚期实体瘤患者。
在某些实施方案中，IAP抑制剂可以与紫杉醇和卡铂联合用药用于治疗晚期实体瘤患者。
在某些实施方案中，IAP抑制剂可以与紫杉醇和卡铂联合用药用于治疗晚期卵巢癌、胰腺癌或结肠癌患者。
在上述实施方案中，所述IAP抑制剂为如WO2014/031487(将其通过援引加入本文)中所记载的IAP抑制剂，并可通过其中记载的方法制备得到。在某些实施方案中，所述IAP抑制剂为本申请中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在上述实施方案中，所述IAP抑制剂是APG-1387。
在某些实施方案中，在联合疗法中采用商业销售的帕博利珠单抗制剂和护理标准。
在某些实施方案中，帕博利珠单抗通过静脉输注施用，每3周静脉输注30分钟。在某些实施方案中，帕博利珠单抗按照每个成年患者200mg施用，或者根据重量以2mg/kg施用，最高为200mg。
在某些实施方案中，在联合疗法中采用商业销售的紫杉醇制剂和护理标准。在某些实施方案中，紫杉醇每3周静脉内经3小时施用，剂量为135mg/m2或175mg/m2。在另一个实施方案中，患者将在预先给药后的每21天治疗周期的第1天静脉内(IV)接受紫杉醇，所述预先给药是为了防止严重的超敏反应。
此类预先给药可以包含，在施用紫杉醇之前约12小时和6小时口服地塞米松20mg，在施用紫杉醇之前60分钟静脉注射苯海拉明(或其等效物)50mg，以及在施用紫杉醇之前30-60分钟静脉注射西咪替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)。
在某些实施方案中，在联合疗法中采用商业销售的卡铂制剂和护理标准。在某些实施方案中，通过持续15分钟或更长时间的输注静脉内施用卡铂。在某些实施方案中，患者将在每个周期的第1天接受30mg/m2的卡铂。可以调整或修改剂量。
激活或提高抗原特异性免疫应答的方法
本申请还提供了在个体体内激活或提高抗原特异性免疫应答的方法，包括向所需个体给药治疗有效量的IAP抑制剂以激活或提高个体的抗原特异性免疫应答。
在某些实施方案中，所述IAP抑制剂为如WO2014/031487(将其通过援引加入本文)中所记载的IAP抑制剂，并可通过其中记载的方法制备得到。在某些实施方案中，所述IAP抑制剂为本申请中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述IAP抑制剂为APG-1387。
在某些实施方案中，所述抗原为疾病抗原例如肿瘤抗原。
在某些实施方案中，所述抗原特异性免疫应答包括增加的效应记忆性细胞的比例。在某些实施方案中，效应记忆性细胞是效应记忆性T细胞。在某些实施方案中，效应记忆性T细胞表达CD44和CD3但是不表达CD62L(即CD44+CD62L-CD3+)。
在某些实施方案中，所述效应记忆性细胞包括效应记忆性CD4+T细胞，和/或效应记忆性CD8+T细胞。
在某些实施方案中，所述抗原特异性免疫应答包括增加的抗原刺激的NK细胞的比例。在某些实施方案中，抗原刺激的NK细胞包括肿瘤组织内的或肿瘤浸润的NK细胞。
在某些实施方案中，所述抗原特异性免疫应答包括增加抗原呈递细胞中的主要组织相容性复合物(MHC)II类分子(MHC-II)的表达。抗原呈递细胞的例子包括，但不限于巨噬细胞、B细胞、树突状细胞等。
在某些实施方案中，所述对抗原特异性免疫应答的激活或提高是依赖于IL-12的。IL-12是一种抗原呈递细胞衍生的细胞因子，可刺激T细胞和NK细胞分泌IFN-γ并增强这些细胞的增殖和细胞溶解活性(Gately等,Annu Rev Immunol,1998,第16期,第495–521页)。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
以下实施例中所使用的抗PD-1抗体购自BioXcell,货号BE0146，克隆号为：RMP1-14。
实施例1.体内药效实验评估方法
细胞接种法建立人肿瘤免疫正常鼠皮下同源移植瘤模型：收集对数生长期的肿瘤细胞，计数后重悬于1×PBS，调整细胞悬液浓度至2.5-5×107/mL。用1mL注射器(4号针头)在免疫正常小鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，5-10×106/0.2mL/鼠。所有动物实验操作严格遵守吉玛基因股份有限公司和苏州亚盛药业有限公司实验动物使用和管理规范。相关参数的计算参考中国NMPA《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》。
实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每天观察动物的状态以及有无死亡等情况发生。常规监测包括肿瘤生长及治疗对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性、摄食和饮水情况、体重增加或降低情况、眼睛、被毛及其它异常情况。实验过程中观察到的死亡和临床症状均记录在原始数据中。整个给药、小鼠体重及肿瘤体积的测量操作均在超净工作台中进行。根据实验方案要求，末次给药结束后，收集血浆和肿瘤组织，称重并拍照记录。血浆和肿瘤样本-80℃冻存备用。
肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b2/2。其中a、b分别代表肿瘤测量长和宽。
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)计算公式为：RTV＝Vt/V1。其中V1为分组给药时的肿瘤体积，Vt为给药后第t天测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式为：相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV为治疗组RTV，CRTV为溶媒对照组RTV。
肿瘤缓解率(％)为治疗后荷瘤小鼠出现SD(stable disease,疾病稳定)、PR(partial regression，肿瘤部分消退)及CR(complete regression,肿瘤完全消退)的数目除以本组小鼠总数×100％。CR指肿瘤完全消退，即治疗后肿瘤不可触及。PR指肿瘤部分消退，即肿瘤体积与治疗前相比变小。SD指肿瘤进展稳定，即肿瘤体积与治疗前相同。
动物体重变化(Change of body weight，％)＝(测量体重-分组时体重)/分组时体重×100％。
疗效评价标准：根据中国NMPA《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》(2006年11月)，T/C(％)值≤40％并经统计学分析p<0.05为有效。若小鼠的体重下降超过20％或药物相关的死亡数超过20％，则认为该药物剂量具有严重毒性。
根据Clarke R.,Issues in experimental design and endpoint analysis inthe study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and othermodels[J].Breast Cancer Research&Treatment,1997,46(2-3):255-278中的记载，协同性分析采用以下公式进行评价：协同因子＝((A/C)×(B/C))/(AB/C)；A＝A药单药组的RTV值；B＝B药单药组的RTV值；C＝溶媒对照组的RTV值，AB＝A与B联合用药组的RTV值。协同因子>1表明实现了协同作用；协同因子＝1表明实现了相加作用；协同因子<1表明实现了拮抗作用。
APG-1387与抗PD-1抗体(αPD-1)和多西他赛在同源小鼠肿瘤模型中的协同抗肿瘤作用
建立了CT26结直肠癌小鼠肿瘤模型，并在该模型上评估了APG-1387与抗PD-1抗体和多西他赛的联合抗肿瘤作用。给药方案如下：
APG-1387单药组：0.2mg/kg，静脉注射，每天一次，共给药17天；
多西他赛单药组：8mg/kg，腹腔注射，每周一次，共给药17天；
抗PD-1抗体单药组：200μg/小鼠，腹腔注射，每周两次，共给药2.5周(即17天)；
APG-1387+多西他赛联合组：(0.2mg/kg，静脉注射，每天一次，共给药17天)+(8mg/kg，腹腔注射，每周一次，共给药17天)；
APG-1387+抗PD-1抗体联合组：(0.2mg/kg，静脉注射，每天一次，共给药2.5周)+(200μg/小鼠，腹腔注射，每周两次，共给药2.5周)；
APG-1387+抗PD-1抗体+多西他赛联合组：(0.2mg/kg，静脉注射，每天一次，共给药2.5周)+(200μg/小鼠，腹腔注射，每周两次，共给药2.5周)+(8mg/kg，腹腔注射，每周一次，共给药2.5周)。
如图1所示，在给药后第18天，由于肿瘤负荷较大，其中4组动物(包括溶媒对照组、APG-1387单药组(T/C＝105％)、多西他赛单药组(T/C＝66％)，以及APG-1387和多西他赛两药联合组(T/C＝74％))被处以安乐死。在给药后第18天，APG-1387+抗PD-1抗体两药联合用药组的T/C值为35％，APG-1387+抗PD-1抗体+多西他赛的三药联合用药组的T/C值为28％。
各组单只动物的肿瘤体积如图2所示。在给药后第18天(图2A)，在溶媒和APG-1387单一药剂组中，没有动物表现出稳定的疾病(SD)、部分消退(PR)或完全消退(CR)。用多西他赛治疗的动物中有四分之一(1/4；肿瘤缓解率为25％)获得SD。用抗PD-1抗体治疗的动物中有1/5(肿瘤缓解率为20％)的动物获得PR疗效。有趣的是，在APG-1387和抗PD-1抗体的联合用药治疗下，2/5(肿瘤缓解率为40％)的动物表现出PR或CR疗效。此外，三药联合治疗可使5只动物中的1只动物获得PR疗效并且使2只动物获得CR疗效(肿瘤缓解率为60％)。在给药后第25天(图2B)，在未经治疗的延长观察期后，抗PD-1治疗组中的五只动物中的一只保持PR(20％)。用APG-1387和抗PD-1的两药联合治疗组中的两只动物保持SD或CR。然而，三药联合治疗组中的三只动物逐渐获得了CR疗效(肿瘤缓解率60％)。本实验数据清楚地表明，与APG-1387或抗PD-1抗体单一药剂相比，APG-1387与抗PD-1抗体和多西他赛的组合能够以更高的缓解率有效地抑制肿瘤，且获得了更有效和更持久的抗肿瘤反应。这些结果表明APG-1387与抗PD-1抗体和多西他赛的组合取得了协同作用。
表1.APG-1387与抗PD-1抗体和多西他赛联合用药在CT26小鼠结直肠癌模型中的协同抗肿瘤作用
Figure BDA0002148872490000341
Figure BDA0002148872490000351
依照与实施例1中所述类似的操作，建立MC38同源小鼠结肠癌模型，并依照以下给药方案测试APG-1387与抗PD-1抗体组合的作用，结果如图3中所示。
溶媒对照组：给予APG-1387和抗PD-1抗体的溶媒，共给药2次；
APG-1387单药组：0.2mg/kg，静脉注射，每周两次，共给药2次；
抗PD-1抗体单药组：5mg/kg，腹腔注射，每周两次，共给药2次；
APG-1387+抗PD-1抗体联合组：(0.2mg/kg，静脉注射，每周两次，共给药2次)+(5mg/kg，腹腔注射，每周两次，共给药2次)。
表2.APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在MC38同源小鼠结肠癌模型中的协同抗肿瘤作用
Figure BDA0002148872490000352
依照与实施例1中所述类似的操作，建立MC38同源小鼠结肠癌模型，并依照以下给药方案测试APG-1387与抗PD-1抗体组合提高小鼠生存率的作用。结果如图4中所示。
溶媒对照组：给予APG-1387和抗PD-1抗体的溶媒，共给药2次；
APG-1387单药组：0.2mg/kg，静脉注射，每周两次，共给药3次；
抗PD-1抗体单药组：100μg/小鼠，腹腔注射，每周两次，共给药2次；
APG-1387+抗PD-1抗体联合组：(0.2mg/kg，静脉注射，每周两次，共给药3次)+(100μg/小鼠，腹腔注射，每周两次，共给药2次)。
实施例2.APG-1387在体外细胞实验中促进CD4+T和CD8+T细胞的增殖
将(A)CD4+T细胞或(B)CD8+T细胞使用磁珠从小鼠脾脏中阳性分选，并用不同浓度的抗CD3抗体(0.1、1、5、10μg/ml)包被培养板，另加入2μg/ml抗CD28共刺激。在APG-1387250nM或DMSO处理细胞72小时后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法(Promega)测定相对细胞数，并用DMSO处理的未刺激培养物将其标准化。具体而言，96孔板和CellTiter-Glo试剂置于室温平衡30分钟，每孔加入100μL CellTiter-Glo试剂。在摇床上混匀2分钟，室温放置10分钟后用Biotek synergy HIMF酶标仪读取荧光值。使用3个复孔计算平均荧光值，通过下列公式计算细胞增殖率百分比：细胞增殖率(％)＝(测试孔荧光值-阴性对照孔)/(溶剂对照组荧光值-阴性对照组)×100％。结果代表至少两个独立实验。
结果如图5所示。体外实验结果表明，APG-1387可促进抗CD3和抗CD28刺激的CD4+T和CD8+T细胞的增殖。
实施例3.APG-1387用于治疗晚期实体瘤或血液恶性肿瘤患者
患者在21天的疗程内接受治疗。治疗在第一个疗程以20mg APG-1387开始，并在第1、8和15天通过静脉输注施用APG-1387。进行标准的“3+3”剂量递增，通过评估作为单一药剂的APG-1387的DLT，以确定APG-1387的MTD。在第1部分中，患者在21天的疗程内接受治疗。治疗以20mg APG-1387开始，并在第1、8和15天给药。如果在前3名患者中在第1疗程结束时未观察到剂量限制性毒性(DLT)，则APG-1387的剂量将随后相应地增加到30、45、60和80mg。如果≥2/6的患者在任何剂量水平下产生DLT，则剂量递增停止，剂量水平立即扩大至6名患者。如果≤1/6患者在达到最高剂量时产生DLT，将该剂量被宣布为最大耐受剂量(MTD)。如果未报告DLT，则将确认80mg APG-1387转到如下第2部分：
1.APG-1387与帕博利珠单抗联合用药治疗晚期实体瘤。
2.APG-1387与紫杉醇和卡铂联合用药治疗晚期卵巢癌。
3.APG-1387与紫杉醇和卡铂联合用药治疗除卵巢癌外的晚期实体瘤。
在确定了APG-1387与帕博利珠单抗，或与紫杉醇和卡铂联合用药组的MTD/RP2D后，将在该剂量水平下采用该联合用药组治疗最多20名患者，直至达到疾病进展，不可接受毒性或其他中断标准。一旦基于研究者和赞助者之间的讨论将DLT确定为≤1级，那么经历DLT的稳定或响应的患者可以继续治疗。允许患者内剂量递增。
在单一药剂治疗方法中，注射用APG-1387以无菌冻干粉的形式进行供应，每瓶10mg。APG-1387在重溶后通过静脉输注给药，重溶方法如下：将2mL注射用水加入小瓶中以溶解粉末，然后用注射用5％葡萄糖溶液进一步稀释。
在联合用药治疗方法中，使用市售制剂。患者每三周接受一次200mg帕博利珠单抗的静脉内给药，用时30分钟。患者将接受静脉内给药紫杉醇的标准静脉内(IV)治疗，每21天疗程的第1天给药一次，在此之前预先服药以预防严重的超敏反应。
患者将接受卡铂标准治疗，静脉内注射(IV)，每21天疗程的第1天给药一次。
实施例4.APG-1387作为单一药剂和与帕博利珠单抗联合使用的安全性和耐受性
APG-1387是一种新型的二价小分子IAP(凋亡蛋白抑制剂)抑制剂。APG-1387是SMAC模拟物，其可以拮抗cIAP1/2或XIAP的功能，其触发半胱氨酸蛋白酶活化并导致细胞凋亡。APG-1387在多种人类异种移植癌症模型中显示出强大的抗肿瘤活性。APG-1387还可作为宿主免疫调节剂，支持APG-1387与抗PD1抗体联合用于癌症治疗的概念。
进行了I期研究((NCT03386526)以评估APG-1387作为单一药剂(第1部分)或与帕博利珠单抗(第2部分)联用的安全性和耐受性。
该研究的主要目的是评估APG-1387作为单一药剂或与帕博利珠单抗联合使用的安全性和耐受性。第二个目的是确定APG-1387作为单一药剂或与帕博利珠单抗联用的药代动力学(PK)、药效学(PD)和抗肿瘤作用。
I期剂量递增研究包括两部分。第1部分是APG-1387的“3+3”剂量递增，包括mPC(转移性胰腺癌)队列扩增。第2部分是APG-1387与帕博利珠单抗组合的“3+3”剂量递增和队列扩增。
在21天的周期中，每周一次30分钟静脉内施用APG-1387。帕博利珠单抗在21天周期的第1天静脉内施用200mg，直至出现疾病进展或不耐受毒性。使用APG-1387-d10作为内标(IS)，使用LC-MS/MS方法测定K2EDTA人血浆中的APG-1387。使用甲醇通过人血浆中的蛋白质沉淀提取APG-1387和IS。使用Agilent Polaris 5，C18-A柱(50x 2.0mm，5微米)实现反相HPLC分离。MS/MS检测设定为，在TIS阳性模式下，APG-1387的质量跃迁(masstransition)为m/z：579.4→167.2和APG-1387-d10(IS)为m/z：584.4→172.1。
I期研究的纳入标准是：年龄≥18岁；ECOG活动状态(ECOG PS)：0-1；足够的血液、肾脏和肝脏功能；晚期或转移性实体瘤患者必须对已知为其病症提供临床益处的现有疗法疗效不佳或不耐受。
排除标准为：在进入研究前21天内接受过化疗、激素和生物制品(<2倍半衰期)、小分子靶向治疗或其他抗癌治疗；由于受中枢神经系统(CNS)的肿瘤影响，基于临床评估的神经系统不稳定性；或具有不受控制的并发疾病。
入选的患者显示出的基线特征如表3(a)和3(b)所示。
表3.患者人口统计学和基线特征
表3(a)
Figure BDA0002148872490000381
表3(b)
Figure BDA0002148872490000382
患者施用药物后的耐受性结果如表3(c)和3(d)所示。
表3(c)
Figure BDA0002148872490000391
与治疗有关的不良事件(所有等级)
Figure BDA0002148872490000401
三级(G3)以上的治疗相关不良事件(TRAE)：一例G3血胆红素升高，一例脂肪酶升高，均发生于60mg单药疗法。
到2019年4月19日，24名患者接受了APG-1387治疗，5名患者接受了APG-1387加帕博利珠单抗治疗。APG-1387耐受性良好，并且具有可控的不良事件。最常见的TRAE(>10％)是疲劳。在60mg时观察到两种剂量限制毒性(DLTs)，包括脂肪酶增加和面部神经障碍，APG-1387单药疗法的MTD测定为45mg。
在研究期间观察到的初步抗肿瘤活性在表4和表5中表征。
表4.对所有肿瘤类型的抗肿瘤活性
Figure BDA0002148872490000411
表5.对胰腺癌的抗肿瘤活性
Figure BDA0002148872490000412
APG-1387单药疗法中10例mPC(转移性胰腺癌)患者中有4例(一例60mg，三例45mg)达到病情稳定(SD)，其中一例45mg已经治疗>9个周期(超过6个月)并确认达到SD(+6％)，请参见图6。另见图7，其中显示了胰腺癌靶病变中相对于基线的最佳百分比变化。
APG-1387的初步PK数据(参见图8(A)和8(B))显示AUC和Cmax的增加在20mg至45mg的范围内基本上与剂量成比例，并且使用每周给药方案没有观察到显着的积累效应。
APG-1387治疗显著诱导在PBMC中的XIAP抑制(参见图9(a)和9(b))和血清中的细胞因子释放(参见图10)，表明潜在的机制性PD关联和免疫调节。
实施例5.APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在体内实验中的抗肿瘤作用。
测试药品
(1)APG-1387：由江苏亚盛医药开发有限公司提供，批号为R12JA076140-A2和PAPG-1387-DP-201305A。4℃避光密闭保存。APG-1387经静脉注射(i.v.)或腹腔注射(i.p.)给药，给药体积为10mL/kg。APG-1387溶于5％蓖麻油/10％PEG400/85％生理盐水。
(2)抗PD-1抗体：购自BioXcell公司，货号为BE0146和BE0273。4℃密闭保存。抗PD-1抗体经腹腔注射给药，给药浓度为100μg/小鼠或200μg/小鼠。
(3)同型对照(anti-IgG)：购自BioXcell公司，货号为BE0089。4℃密闭保存。同型对照经腹腔注射给药，给药浓度为100μg/小鼠或200μg/小鼠。
(4)多西他赛：购自南京艾康化工有限公司，批号为20141024。4℃密闭保存。多西他赛经静脉注射给药，给药体积为10mL/kg。
(5)抗IL-12抗体：购自BioXcell公司，货号为BE0051。4℃密闭保存。抗IL-12抗体经腹腔注射给药，给药浓度为500μg/小鼠。
细胞系
鼠源MC38结肠癌细胞、鼠源A20淋巴瘤细胞、和人源PLC/PRF/5肝癌细胞购自ATCC。鼠源ID8-Luc卵巢癌细胞由中山大学谢丹教授实验室惠赠。
实验设计
小鼠皮下注射0.5-10×106个细胞或者是卵巢原位注射6×106以建立移植肿瘤模型。荷瘤小鼠随机分组到不同的给药组。在无菌条件下，通过给免疫正常小鼠右侧背部皮下或者卵巢原位(ID8-Luc)注射肿瘤细胞建立移植瘤模型。对于原位模型，在接种10天后，用活体荧光成像检测肿瘤生长状况，根据荧光强度，按随机区组法进行随机分组并开始治疗。对于皮下移植瘤模型，当肿瘤达到合适的大小(50-150mm3)，根据动物肿瘤体积按随机区组法进行随机分组，各组肿瘤体积差异应小于均值的10％，每组5-10只，并于分组当日开始给药(即D1)。对于A20皮下模型，在接种后第一天按照体重分组并开始给药(即D1)。实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每日观察记录临床症状。
肿瘤相关参数的计算同实施例1。在活体荧光成像技术中，荧光信号的强弱可代表体内肿瘤的生长和转移情况。在生存率观察中，当荷瘤动物的瘤体积>2,000mm3时即处以安乐死并认为是与自然死亡一样是由肿瘤生长引起的动物死亡。
在肿瘤浸润淋巴细胞分析的实验中，在末次给药后24小时，采集动物脾脏、引流淋巴结、腹水、或肿瘤等组织样品。获得脾脏和引流淋巴结的单个细胞悬液，离心后裂解红细胞，过滤细胞后进行相应的流式抗体染色和流式细胞检测。肿瘤组织剪碎后离心，组织消化液处理后过滤细胞，进行Ficoll分离和收集单个核细胞，进行对应的抗体进行流式染色和流式细胞检测。腹水样品收集后离心洗涤，过滤细胞后进行相应的流式抗体染色和流式细胞检测。
统计分析
以时间点为X轴，肿瘤体积、动物体重为Y轴绘制肿瘤生长曲线和动物体重曲线。实验数据以均值±SEM表示，其中，SEM＝SD/SQRT(n)，n＝实验组动物数。两组比较的组间差异采用Mann-Whitney U法进行统计学分析。多组比较的组间差异采用单因素方差分析进行统计学检验，并用Games-Howell进行两两比较。生存曲线的比较采用log-rank法进行统计学分析并进行多重检验。所有数据均使用SPSS 18.0进行分析(*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001)。
APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在鼠源MC38结肠癌小鼠皮下移植瘤模型中的抗肿瘤作用
在细胞实验中，APG-1387体外给药可刺激MC38细胞分泌IFN-γ、IL-5、IL-12p70、TNF-α等对T细胞增殖和功能至关重要的炎性细胞因子。因此，本实验首先选用MC38细胞，以0.5-10×106细胞/鼠皮下接种于雌性C57BL/6小鼠右后背，建立免疫正常小鼠皮下移植瘤模型，以评估APG-1387与抗PD-1抗体联合的抗肿瘤作用。具体给药方案见表6。
表6.实验设计
Figure BDA0002148872490000441
结果如图11A和11B所示，在给药后第22天，APG-1387单药组和抗PD-1抗体单药组都有一定的抗肿瘤作用，T/C值分别为69.6％和48.6％，并且与同型对照组相比都具有统计学显著性差异(P<0.05)。APG-1387与抗PD-1抗体联合用药后，抗肿瘤作用显著增强，T/C值达到了30.6％。统计分析结果显示，联合给药组与同型对照组相比具有统计学显著性差异(P<0.0001)，与APG-1387单药组和抗PD-1抗体单药组也有统计学显著性差异(P<0.05)，并且协同性分析结果显示两药联合具有协同抗肿瘤作用，协同系数为1.10。如图11C，11D所示，同型对照处理组动物的中位生存期为28.0天。APG-1387单药组和抗PD-1抗体单药组可一定程度延长动物的中位生存时间，中位生存期分别为33.0天和34.5天。APG-1387与抗PD-1抗体联合用药可进一步延长小鼠的生存时间，中位生存期达到47.5天(P<0.05，与同型对照组比较)。各处理组动物未见显著的体重下降。
上述结果表明APG-1387与抗PD-1抗体联合用药显示了优于各自单药的显著抗肿瘤作用。
APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在鼠源ID8-Luc卵巢癌小鼠原位移植瘤模型中的抗肿瘤作用
卵巢癌是世界上最致命的妇科恶性肿瘤和第二常见的妇科癌症。目前的化学治疗药物仅短暂有效，该病的转移和复发率仍然很高。当前最有潜力的免疫治疗虽然在多种肿瘤治疗中获得巨大临床成功，但免疫治疗在卵巢癌中的应用仍是一大难题。本研究组前期研究发现，APG-1387能够增加卵巢癌细胞的凋亡和自噬(Li等,Novel smac mimetic APG-1387 elicits ovarian cancer cell killing through TNF-alpha,Ripoptosome andautophagy mediated cell death pathway.J Exp Clin Cancer Res.2018,第37期,第53页)。所以本实验选用ID8-Luc细胞，以6×106细胞/鼠接种于雌性C57BL/6小鼠卵巢原位，建立小鼠原位移植瘤模型来评估APG-1387与抗PD-1抗体联合的抗肿瘤作用。具体给药方案见表7
如图12A，12B所示，在给药后第7天，APG-1387与抗PD-1抗体联合用药组动物的荧光强度要显著地弱于同型对照组和两个单药组，显示两药联合具有协同抗肿瘤作用。如图12C和12D所示，APG-1387与抗PD-1抗体联合用药可显著的延长小鼠的生存时间。并且各处理组未见显著的体重下降。
综上所述，APG-1387与抗PD-1抗体联合用药显示了明显的协同抗肿瘤作用，并取得延长小鼠生存的疗效。
表7.实验设计
Figure BDA0002148872490000461
APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在鼠源A20淋巴瘤小鼠皮下移植瘤模型中的抗肿瘤作用
为了进一步验证APG-1387与抗PD-1抗体联合用药的效果，本实验选用A20细胞，以5×106细胞/小鼠，皮下接种于雌性BALB/c小鼠右后背，建立小鼠皮下移植瘤模型对两药联合的优势做进一步的评估。接种后第2天按照体重分组并开始给药。在该模型中，还评估了APG-1387与抗PD-1抗体、多西他赛三药联用的抗肿瘤作用。具体给药方案见表8。
如图13A和13B所示，在给药后第24天，APG-1387和多西他赛两个单药，或两药联合在该模型中的抗肿瘤作用不显著。抗PD-1抗体单药显示一定的抗肿瘤作用，在给药后第24天的T/C值为25％，并在给药后第28天有一只动物显示CR疗效，肿瘤缓解率为20％。APG-1387与抗PD-1抗体联合用药后，抗肿瘤作用显著增强，T/C值为8％，且两药联合具有协同作用，协同系数为3.49，并在给药后第28天有2只动物获得CR疗效，肿瘤缓解率为40％，进一步证明两药联合的优势。APG-1387与抗PD-1抗体、多西他赛三药联合抗肿瘤作用进一步增强。三药联合用药组的T/C值为3％，在给药后第28天有2只动物获得CR疗效，2只动物获得PR疗效，肿瘤缓解率为80％。如图13C所示，各组动物对上述治疗耐受性良好，未出现体重明显下降。
上述结果表明APG-1387有效增强了抗PD-1抗体在该模型中的抗肿瘤活性。APG-1387与抗PD-1抗体、多西他赛三药联用具有更优越的抗肿瘤作用。
表8.实验设计
Figure BDA0002148872490000471
APG-1387单药或与抗PD-1抗体联合用药对肿瘤浸润淋巴细胞和健康小鼠脾脏细胞活化影响的分析
如前所述，APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在小鼠MC38结肠癌模型和ID8-Luc卵巢癌模型等模型中具有显著的抑制肿瘤生长作用。但是在体外实验中，APG-1387对MC38细胞、ID8-Luc细胞等多种小鼠肿瘤细胞系没有明显的生长抑制作用(结果未显示)。因此，我们推测APG-1387在体内可能是通过作用于其他细胞，如免疫细胞而发挥抗肿瘤作用的。为了验证此假设，我们采用MC38、ID8-Luc细胞和PLC/PRF/5细胞系建立小鼠移植瘤模型，在末次给药后24h，采集MC38荷瘤鼠的脾脏、引流淋巴结和肿瘤组织，荷ID8-Luc瘤小鼠的腹水，荷PLC/PRF/5瘤小鼠的肿瘤组织进行肿瘤浸润淋巴细胞分析。分别分析了APG-1387给药组和对照组动物上述组织中的重要淋巴细胞的比例，以探索APG-1387与抗PD-1抗体联合抗肿瘤作用的潜在机制。具体给药方案见表9-表11。
表9.实验设计：MC38小鼠移植瘤模型
肿瘤细胞：MC38；0.5×106细胞/小鼠，皮下接种于雌性C57BL/6小鼠右后背。
治疗 动物数量 药物 剂量 给药途径 给药周期
1 5 APG-1387溶媒 - i.v. 每三天一次×2次
2 5 APG-1387 0.2mg/kg i.v. 每三天一次×2次
表10.实验设计：ID8-Luc小鼠移植瘤模型
肿瘤细胞：ID8-Luc；6×106细胞/小鼠，接种于雌性C57BL/6小鼠卵巢原位。
Figure BDA0002148872490000481
表11.实验设计：PLC/PRF/5小鼠移植瘤模型
肿瘤细胞：PLC/PRF/5；10×106细胞/小鼠，皮下接种于雌性裸鼠右后背。
治疗 动物数量 药物 剂量 给药途径 给药周期
1 7 APG-1387溶媒 - i.v. 每天一次×5次
2 7 APG-1387 5mg/kg i.v. 每天一次×5次
在MC38模型中分别分析了APG-1387单一用药对小鼠脾脏、引流淋巴结、和肿瘤浸润淋巴细胞的影响。结果如图14A所示，APG-1387显著上调脾脏组织中效应记忆性CD8+T细胞(CD44+CD62L-CD3+CD8+T)和CD4+T细胞(CD44+CD62L-CD3+CD4+T)比例。
对NK细胞比例的分析中发现，APG-1387单一用药对脾脏和淋巴结中NK细胞的比例没有显著影响，但是APG-1387可以显著上调肿瘤组织中NK细胞的比例，与同型对照组比较具有统计学显著性差异(图14B)。
效应记忆性T细胞具有记忆特异性抗原和释放淋巴因子的功能。如果相同抗原再次侵入，则效应记忆性T细胞会迅速增殖，消灭抗原，增强机体对抗原的免疫能力。APG-1387可增加脾脏中效应T细胞(CD8+和CD4+T细胞)的比例，证明APG-1387可增强机体的适应性免疫系统的功能。NK细胞是先天免疫系统和适应性免疫系统中至关重要的细胞毒性淋巴细胞。它们具有直接杀死恶变靶细胞并与抗原呈递细胞和T细胞相互作用的能力(Vivier等,Innate or adaptive immunity？The example of natural killer cells.Science,2011,第331期,第44-49页)。APG-1387上调肿瘤组织内的NK细胞比例，证明它具有激活先天免疫系统和适应性免疫系统的作用。
在ID8-Luc小鼠卵巢癌模型中，分别检测了APG-1387，抗PD-1抗体各自单药以及APG-1387与抗PD-1抗体联合用药对荷ID8-Luc瘤小鼠腹水中淋巴细胞比例的影响。结果如图15所示，APG-1387单独给药在此模型中可上调腹水中NK细胞的比例(图15A)。在另一独立重复实验中，发现APG-1387和抗PD-1抗体各自单独给药可一定程度上增加效应记忆性CD8+T细胞的比例，但是APG-1387与抗PD-1联合用药可显著增加的效应记忆性CD8+T细胞的比例，与对照组比较，具有统计学显著性差异(P<0.01，图15B)。
上述结果表明，APG-1387具有增强先天免疫系统的功能，与抗PD-1抗体联合用药可进一步增强适应性免疫系统的功能。
在PLC/PRF/5小鼠肝癌组织的浸润淋巴细胞分析中发现，APG-1387(5mg/kg)给药可显著增加肿瘤浸润的CD45+T细胞和NK细胞的比例(图16)。此结果再次证实APG-1387可增加肿瘤浸润NK细胞数量，增强机体的先天抗肿瘤免疫功能。
APG-1387单药在体内对C57BL/6小鼠脾脏细胞活化的影响
接着，我们对健康C57BL/6小鼠每天腹腔给予不同剂量APG-1387，每组3只，连续给药7天后，取脾脏，获得脾脏单细胞悬液，流式分析NK、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞等免疫细胞亚群的比例，以评估APG-1387对各免疫细胞亚群的影响。
表12.实验设计
分组 动物数量 药物 剂量 给药途径 给药周期
1 3 APG-1387溶媒 - i.p. 每天一次×7次
2 3 APG-1387 0.05mg/kg i.p. 每天一次×7次
3 3 APG-1387 0.2mg/kg i.p. 每天一次×7次
4 3 APG-1387 0.8mg/kg i.p. 每天一次×7次
结果如图17所示，APG-1387三个剂量组(0.05mg/kg、0.2mg/kg、和0.8mg/kg)均对脾脏里的9类免疫细胞的比例无影响(图17A)。但是，随着APG-1387药物剂量的提高，脾脏细胞MHC-II的平均荧光强度也逐渐增强。APG-1387在0.2和0.8mg/kg剂量下可显著增加MHC-I表达水平的增加(图17B)。
脾脏细胞中，表达MHC-II的细胞主要包括抗原呈递细胞，如巨噬细胞、B细胞、树突状细胞等。主要组织相容性复合物(MHC)II类分子的主要功能是将加工的抗原(主要是外源性抗原)呈递给CD4+T淋巴细胞。因此，MHC II类分子对于启动抗原特异性免疫应答至关重要。APG-1387可增加脾脏细胞MHC-II分子的表达，提示APG-1387具有激活抗原特异性免疫应答的作用。
APG-1387与抗PD-1抗体及抗IL-12抗体联合用药在鼠源MC38结肠癌小鼠皮下移植瘤模型中的抗肿瘤作用
如前所述，APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在MC38、ID8-Luc等移植瘤小鼠模型中有显著的协同抗肿瘤作用。对小鼠脾脏、淋巴结和肿瘤(腹水)浸润淋巴细胞的分析中发现，APG-1387单一用药可增加肿瘤组织和腹水中NK细胞的数量。体外细胞实验中，APG-1387可刺激肿瘤细胞分泌IL-12。IL-12是一种抗原呈递细胞衍生的(APC衍生的)细胞因子，可刺激T细胞和NK细胞分泌IFN-γ并增强这些细胞的增殖和细胞溶解活性(Gately等,THEINTERLEUKIN-12/INTERLEUKIN-12-RECEPTOR SYSTEM:Role in Normal and PathologicImmune Responses.Annu Rev Immunol,1998,第16期,第495–521页)。为了进一步确定APG-1387与抗PD-1抗体协同抗肿瘤作用是否与IL-12相关，我们在前述的MC38模型中使用抗IL-12抗体开展阻断IL-12功能的实验。具体给药方案见表13。
表13.实验设计：MC38小鼠移植瘤模型
Figure BDA0002148872490000501
如图18所示，在给药后第22天，APG-1387与抗PD-1抗体联合用药有明显的抗肿瘤作用，但是联合抗IL-12抗体阻断IL-12的功能之后，APG-1387与抗PD-1抗体联合抗肿瘤作用显著减弱(P<0.05)。
上述结果说明APG-1387与抗PD-1抗体的联合抗肿瘤作用依赖于IL-12的功能。本实验结果也再次验证了APG-1387与抗PD-1抗体联合用药在MC38模型中的协同抗肿瘤作用。
总结
本研究在MC38结肠癌皮下移植瘤、ID8-Luc卵巢癌原位移植瘤和A20淋巴瘤皮下移植瘤三种鼠源小鼠同种移植瘤模型中评价了APG-1387与抗PD-1抗体联合用药的抗肿瘤作用。在上述三种移植瘤模型的实验结果均证实APG-1387与免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体联合用药具有协同抗肿瘤作用，并可转化为更好的生存获益。在A20模型中，抗PD-1抗体单独用药的肿瘤缓解率为20％(1只动物肿瘤完全消退，即CR疗效)；APG-1387与抗PD-1抗体两药联合可获得40％的肿瘤缓解率(2只动物CR)，进一步证明两药联用的优势；APG-1387与抗PD-1抗体、多西他赛三药联用可进一步将肿瘤缓解率提高到80％(2只动物CR，2只动物肿瘤部分消退，即PR疗效)，提示三药联用的潜力。
为了探索APG-1387与抗PD-1抗体协同抗肿瘤作用的机制，我们在MC38、ID8-Luc、和PLC/PRF/5模型中开展了一系列肿瘤浸润淋巴细胞分析实验。结果发现，APG-1387单一用药可增加MC38模型中脾脏组织中效应记忆性T细胞数量。在ID8-Luc模型中，APG-1387与抗PD-1抗体联合用药可显著增加腹水样品中效应记忆性T细胞的数量。最重要的是，APG-1387单一用药在上述三种模型中可增加肿瘤组织中浸润的NK细胞比例。这些结果提示APG-1387可能是通过增加肿瘤组织浸润的NK细胞的比例，并以此与抗PD-1抗体产生协同抗肿瘤作用的。IL-12是NK细胞活化和发挥细胞杀伤功能所需要的重要细胞因子。采用抗IL-12抗体阻断IL-12功能后，APG-1387与抗PD-1抗体的联合抗肿瘤作用显著减弱，说明APG-1387与抗PD-1抗体的联合抗肿瘤作用依赖于IL-12的功能。此外，在健康小鼠的脾脏分析中还发现APG-1387给药可增加脾脏细胞MHC-II的表达。上述结果表明APG-1387可通过参与抗肿瘤免疫中的多个环节(包括增加效应记忆性T细胞、NK细胞比例、并增加免疫细胞MHC-II分子表达)，与抗PD-1抗体产生协同抗肿瘤作用。
目前，APG-1387正在晚期实体瘤患者和恶性血液瘤患者中进行1/2期临床试验(NCT03386526)。以上实验结果表明，APG-1387单药在本研究所用剂量和给药方案下均可良好耐受，与抗PD-1抗体联合时，没有观察到实验动物显著的体重下降，也没有观察到其他显著的药物相关毒性。
APG-1387可以联合免疫检查点抑制抗PD-1抗体进行针对不同肿瘤的临床试验开发。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (59)

1.治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的IAP抑制剂、治疗有效量的免疫检查点分子调节剂和/或治疗有效量的微管蛋白抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中所述IAP抑制剂为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002148872480000011
其中：
X选自
Figure FDA0002148872480000012
和-SO2-；
Y选自-NH-、-O-、-S-和不存在；
R选自
Figure FDA0002148872480000013
-C3-6亚环烷基
Figure FDA0002148872480000014
Figure FDA0002148872480000015
R1选自
Figure FDA0002148872480000016
Figure FDA0002148872480000017
Z是O、S或NH；
n是0、1或2；
环A是C4-8脂族环；且
B环是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，且B环是任选取代的。
3.权利要求1或2的方法，其中R是：
Figure FDA0002148872480000021
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中R1是：
Figure FDA0002148872480000022
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中X是SO2，且Y不存在。
6.权利要求1-5中任一项的方法，所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0002148872480000031
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述免疫检查点分子调节剂是抗体、抗体Fab片段、二价抗体、抗体药物缀合物、scFv、融合蛋白、或四价抗体，优选地，所述免疫检查点分子调节剂为单克隆抗体或其抗原结合片段。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述免疫检查点分子是PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG3、CD160、2B4、TGFβ、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、NKG2C、SLAMF7、NKp80、B7-H3、LFA-1、1COS、4-1BB、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT或CD83配体，优选地，所述免疫检查点分子是PD-1、PD-L1或CTLA-4。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述免疫检查点分子调节剂用于恢复抗肿瘤T细胞活性和/或阻断T细胞抑制细胞活性。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述免疫检查点分子调节剂是共刺激检查点分子激活剂，所述共刺激检查点分子激活剂改变完整T细胞激活所需的共刺激信号。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述免疫检查点分子调节剂是PD-1抗体、CLTA-4抗体、或PD-L1抗体。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述免疫检查点分子调节剂是帕博利珠单抗、伊匹木单抗、nivolumab、atezolizumab，avelumab、durvalumab、AGEN-1884、BMS-986016、CS1001、CS1002、LAG525、MBG453、MEDI-570、OREG-103/BY40、lirilumab、tremelimumab、JS001、SHR-1210、BGB-A317、IBI-308、REGN2810、JS003、SHR-1316、KN035或BMS-936559，优选地，所述免疫检查点分子调节剂是帕博利珠单抗。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述微管蛋白抑制剂选自紫杉醇(泰素)、埃博霉素、多西他赛、海绵内酯、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧基雌二醇、甲氧基苯磺酰胺(E7010)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、多拉司他汀、软海绵素、哈米特林和cryptophysin52。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述微管蛋白抑制剂是多西他赛或紫杉醇。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述IAP抑制剂是APG-1387，所述免疫检查点分子调节剂是PD-1抗体，所述微管蛋白抑制剂是多西他赛或紫杉醇。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述癌症为早期癌症、中期癌症或者晚期癌症，优选地，所述癌症选自肾上腺皮质癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移癌、成人脑/中枢神经系统肿瘤、儿童脑/中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、原发癌未知癌症、Castleman病、Merkel细胞癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、消化道癌症(如胃癌)、胃肠道间质瘤肿瘤(GIST)、滋养细胞癌、头颈癌、卡波西肉瘤、肾癌、肾细胞癌、喉癌和下咽癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(急性髓性白血病，AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)或儿童白血病)、肝癌(如肝细胞癌)、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、恶性垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(如成人软组织癌或子宫肉瘤)、皮肤癌(如基底和鳞状细胞癌或黑色素瘤)、小肠癌、睾丸癌症、胸腺癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、威尔姆斯肿瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定的实体瘤(高或错配修复缺陷)和绒毛膜癌，优选地，所述癌症为头颈癌、微卫星不稳定的实体瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、Merkel细胞瘤、尿路上皮癌、或结直肠癌。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中将所述IAP抑制剂以约0.005mg/日至约5000mg/日的量，例如约0.005、0.05、0.5、5、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/日的量给药。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中将所述IAP抑制剂以每单位剂量约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或者约1mg/kg至约50mg/kg的量给药，例如以每单位剂量约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg kg、约225μg/kg、约250μg kg、约275μg kg、约300μg/kg、约325μg kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg kg、约550μg/kg、约575μg kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg的量给药，并且每天给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中将所述免疫检查点分子调节剂或者所述微管蛋白抑制剂以约0.005mg/周至约5000mg/周的量，例如约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/周的量给药。
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中将所述免疫检查点分子调节剂或者所述微管蛋白抑制剂以每单位剂量约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或者约1mg/kg至约50mg/kg的量给药，例如以每单位剂量约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg kg、约225μg/kg、约250μg kg、约275μg kg、约300μg/kg、约325μg kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg kg、约550μg/kg、约575μg kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg的量给药，并且每周给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20个)单位剂量。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其中将所述IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂和微管蛋白抑制剂一起、同时、顺序或交替给药。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中将所述IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂或者微管蛋白抑制剂连续给药至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天。
23.权利要求1-22中任一项的方法，其中将所述IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂或者微管蛋白抑制剂给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)疗程，其中每个疗程持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天；其中每个疗程给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次；并且每两个疗程之间间隔0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天、两周、三周、四周、一个月或两个月。
24.权利要求1-23中任一项的方法，其中将所述IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂或者微管蛋白抑制剂以相同或不同的给药途径施用，所述给药途径包括口服、静脉注射或皮下注射。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述IAP抑制剂增强所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂在治疗癌症中的疗效和/或降低了所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂在治疗癌症中的副作用。
26.权利要求1-25中任一项的方法，其中所述个体患有晚期癌症。
27.权利要求1-26中任一项的方法，其中所述个体患有难治性癌症、复发性癌症或耐药性癌症，特别是患有对于包含所述免疫检查点分子调节剂和/或所述微管蛋白抑制剂的癌症疗法耐药的癌症。
28.药物组合物，其包含IAP抑制剂、免疫检查点分子调节剂和微管蛋白抑制剂以及药学上可接受的载体；
其中：
所述IAP抑制剂优选如权利要求2-6中任一项所定义；
所述免疫检查点分子调节剂优选如权利要求7-12中任一项所定义；并且
所述微管蛋白抑制剂优选如权利要求13-14中所定义。
29.药盒，其包含：
(a)位于第一容器中的第一组分，所述第一组分包含IAP抑制剂(优选如权利要求2-6中任一项所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；
(b)位于第二容器中的第二组分，所述第二组分包含免疫检查点分子调节剂(优选如权利要求7-12中任一项所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；
(c)位于第三容器中的第三组分，所述第三组分包含微管蛋白抑制剂(优选如权利要求13-14中所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；以及
(d)任选存在的说明书。
30.治疗、遏制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的IAP抑制剂(优选如权利要求2-6中任一项所定义)以及治疗有效量的免疫检查点分子调节剂(优选如权利要求7-12中任一项所定义)。
31.权利要求30的方法，其中所述癌症是晚期实体肿瘤或血液恶性肿瘤，优选地，所述癌症是转移性胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、淋巴瘤或肝癌(肝细胞癌)。
32.药物组合物，其包含IAP抑制剂和免疫检查点分子调节剂以及药学上可接受的载体；
其中：
所述IAP抑制剂优选如权利要求2-6中任一项所定义；并且
所述免疫检查点分子调节剂优选如权利要求7-12中任一项所定义。
33.药盒，其包含：
(a)位于第一容器中的第一组分，所述第一组分包含IAP抑制剂(优选如权利要求2-6中任一项所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；
(b)位于第二容器中的第二组分，所述第二组分包含免疫检查点分子调节剂(优选如权利要求7-12中任一项所定义)和任选存在的药学上可接受的载体；以及
(c)任选存在的说明书。
34.治疗癌症的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的IAP抑制剂，其中该方法包括至少一个21天的治疗周期，其中在所述治疗周期中的连续3周中的第1、8和15天施用所述IAP抑制剂。
35.权利要求34的方法，其中所述IAP抑制剂是APG-1387。
36.权利要求35的方法，其中APG-1387通过静脉输注施用。
37.权利要求34-36中任一项的方法，其中治疗有效量的IAP抑制剂是从约15mg到约100mg，或从20mg到45mg，或从20mg到60mg。
38.权利要求34-36中任一项的方法，其中治疗有效量是20mg。
39.权利要求34-36中任一项的方法，其中治疗有效量是30mg。
40.权利要求34-36中任一项的方法，其中治疗有效量是45mg。
41.权利要求34-36中任一项的方法，其中治疗有效量是60mg。
42.权利要求34-36中任一项的方法，其中治疗有效量是80mg。
43.权利要求34-42中任一项的方法，其中所述癌症是晚期实体肿瘤或血液恶性肿瘤，优选地，所述癌症是转移性胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、淋巴瘤或肝癌(如肝细胞癌)。
44.权利要求34-43中任一项的方法，其中所述IAP抑制剂与一种或多种系统性抗癌药剂联合施用。
45.权利要求44的方法，其中所述系统性抗癌药剂选自抗PD-1抗体(例如帕博利珠单抗)、微管蛋白抑制剂(例如紫杉醇、多西他赛)或卡铂。
46.权利要求45的方法，其中帕博利珠单抗、紫杉醇和卡铂独立地静脉施用。
47.权利要求44中的方法，其中APG-1387与帕博利珠单抗联合用药用于治疗晚期实体瘤患者或血液恶性肿瘤。
48.权利要求44中的方法，其中APG-1387与帕博利珠单抗和多西他赛联合用药用于治疗晚期实体瘤患者或血液恶性肿瘤。
49.权利要求47或48中的方法，其中所述晚期实体瘤是晚期卵巢癌、胰腺癌、结肠癌或肝癌(如肝细胞癌)，所述血液恶性肿瘤是淋巴瘤。
50.权利要求44中的方法，其中APG-1387与紫杉醇和卡铂联合用药用于治疗晚期实体瘤患者。
51.权利要求44中的方法，其中APG-1387与紫杉醇和卡铂联合用药用于治疗晚期卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌(如肝细胞癌)。
52.一种在个体体内激活或提高抗原特异性免疫应答的方法，包括向所需个体给药治疗有效量的IAP抑制剂以激活或提高个体的抗原特异性免疫应答。
53.权利要求52的方法，其中所述IAP抑制剂为APG-1387。
54.权利要求52或53的方法，其中所述抗原为肿瘤抗原。
55.权利要求52-54任一所述的方法，其中所述抗原特异性免疫应答包括增加效应记忆性细胞的比例。
56.权利要求55的方法，其中所述效应记忆性细胞包括效应记忆性CD4+T细胞，和/或效应记忆性CD8+T细胞。
57.权利要求52-54任一所述的方法，其中所述抗原特异性免疫应答包括增加的抗原刺激的NK细胞的比例。
58.权利要求52-54任一所述的方法，其中所述抗原特异性免疫应答包括增加抗原呈递细胞中的MHC-II表达。
59.权利要求52-58任一所述的方法，其中所述对抗原特异性免疫应答的激活或提高是依赖于IL-12的。
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