BR112021001796A2 - método para tratar câncer por combinação de inibidor de iap e modulador de molécula de ponto de verificação imunológico - Google Patents

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Abstract

MÉTODO PARA TRATAR CANCER POR INIBIÇÃO DE INIBIDOR DE IPA E MODULADOR DE MOLÉCULA DE PONTO DE VERIFICAÇÃO IMUNOLÓGICO A presente divulgação pertence ao campo da biomedicina e se refere especificamente a um método para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e, opcionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tubulina. A presente divulgação se refere ainda a uma composição farmacêutica ou estojo compreendendo um inibidor de IAP, um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e, opcionalmente, um inibidor de tubulina.

Description

MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER POR COMBINAÇÃO DE INIBIDOR DE IAP E MODULADOR DE MOLÉCULA DE PONTO DE
VERIFICAÇÃO IMUNOLÓGICO Campo técnico
[0001] A presente divulgação pertence ao campo da biomedicina e se refere especificamente a um método para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e, opcionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tubulina. A presente divulgação se refere ainda a uma composição farmacêutica ou estojo compreendendo um inibidor de IAP, um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e, opcionalmente, um inibidor de tubulina. Estado da técnica
[0002] A proteína antiapoptótica (IAP) é uma proteína capaz de regular negativamente a cisteína protease (caspase) e a apoptose. A expressão da proteína IAP aumenta em muitos cânceres e é considerada uma causa comum de resistência a muitos fármacos anticâncer. A amplificação de DNA dos genes da IAP-1 celular (cIAP-1) e IAP-2 celular (cIAP-2) (BIRC2 e BIRC3, respectivamente) foi encontrada em uma variedade de cânceres humanos, incluindo câncer de pulmão, câncer de pâncreas e câncer de fígado. A desregulação da proteína IAP também é frequentemente observada ao nível da proteína em várias linhagens celulares cancerosas e amostras tumorais. A IAP promove a sobrevivência de células tumorais e está intimamente relacionada à resistência a fármacos, progressão da doença e mau prognóstico. Além disso, a IAP também desempenha um papel importante na regulação imunológica. Por exemplo, a IAP regula os sinais imunológicos inatos por ativação do fator de transcrição nuclear κB (NF-κB) por meio de uma via dependente de ubiquitina (Ub). Devido às funções biológicas notáveis da proteína IAP na apoptose e na resposta imunológica, a IAP tornou-se um alvo de fármacos para muitos tumores malignos.
[0003] Atualmente, vários inibidores de IAP (tais como LCL161 e Birinapant) foram desenvolvidos, entre os quais APG-1387 é um novo inibidor de IAP capaz de ter efeito em XIAP, cIAP1 e cIAP2 simultaneamente. Em uma variedade de células cancerosas e tumores de xenoenxerto, APG- 1387 induz a degradação das proteínas cIAP-1 e XIAP, bem como ativação da casepase-3 e cisalhamento de PARP, levando à apoptose. Sumario da invenção
[0004] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0005] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de IAP na preparação de um medicamento para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0006] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um inibidor de IAP para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0007] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de IAP, um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0008] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um estojo que compreende: (a) um primeiro componente em um primeiro recipiente, em que o primeiro componente compreende um inibidor de IAP e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; (b) um segundo componente em um segundo recipiente, em que o segundo componente compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; e (c) opcionalmente instruções.
[0009] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tubulina.
[0010] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de IAP na preparação de um medicamento para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e um inibidor de tubulina para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0011] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um inibidor de IAP para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e um inibidor de tubulina para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0012] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de IAP, um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico, um inibidor de tubulina e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0013] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um estojo que compreende: (a) um primeiro componente em um primeiro recipiente, em que o primeiro componente compreende um inibidor de IAP e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; (b) um segundo componente em um segundo recipiente, em que o segundo componente compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; (c) um terceiro componente em um terceiro recipiente, em que o terceiro componente compreende um inibidor de tubulina e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; e (d) opcionalmente instruções.
[0014] Em determinadas modalidades na presente divulgação, o inibidor de IAP é um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que X é selecionado de e -SO2-; Y é selecionado de -NH-, -O-, -S- e ausência;
R é selecionado de , -cicloalquileno C3-6 e ; R1 é selecionado de e ; Z é O, S ou NH; n é 0, 1 ou 2; o anel A é um anel alifático C4-8; e o anel B é fenila, naftila, piridila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, e o anel B é opcionalmente substituído.
[0015] Em determinadas modalidades, R é:
[0016] Em determinadas modalidades, R1 é:
[0017] Em determinadas modalidades, X é SO2 e Y está ausente.
[0018] Em determinadas modalidades, o composto da fórmula (I) é:
[0019] Em determinadas modalidades na presente divulgação, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um anticorpo, um fragmento Fab de anticorpo, um anticorpo bivalente, um conjugado anticorpo-fármaco, um scFv, uma proteína de fusão ou um anticorpo tetravalente e, de preferência, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[0020] Em determinadas modalidades, a molécula de ponto de verificação imunológico é PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG3,
CD160, 2B4, TGFβ, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, OX40, CD2, CD27 , CDS, ICAM-1, NKG2C, SLAMF7, NKp80, B7-H3, LFA-1, 1COS, 4-1BB, GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT ou ligante de CD83 e, de preferência, a molécula de ponto de verificação imunológico é PD-1, PD-L1 ou CTLA-4.
[0021] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é usado para restaurar a atividade antitumoral de células T e/ou bloquear a atividade celular supressora de células T.
[0022] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um ativador molecular de ponto de verificação coestimulador que altera o sinal coestimulatório necessário para a ativação de células T intactas.
[0023] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti- CTLA-4 ou anticorpo anti-PD-L1.
[0024] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é pembrolizumabe, ipilimumabe, nivolumabe, atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, AGEN-1884, BMS- 986016, CS1001 (WO2017020858A1, todo o qual é incorporado no presente documento em sua totalidade), CS-1002 , LAG525, MBG453, MEDI-570, OREG-103/BY40, lirilumabe, tremelimumabe, JS001, SHR-1210, BGB- A317, IBI-308, REGN2810, JS003, SHR-1316, KN035 ou BMS-936559 e, de preferência, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é o pembrolizumabe.
[0025] Em determinadas modalidades, o inibidor de tubulina é selecionado de paclitaxel (Taxol), epotilona, docetaxel, discodermolida, colchicina, combretastatina, 2-metoxiestradiol, metoxibenzenossulfonamida (E7010), vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinfluina, dolastatina,
halicondrina, hemiasterlina e criptofisina 52.
[0026] Em determinadas modalidades, o inibidor de tubulina é docetaxel ou paclitaxel.
[0027] Em algumas modalidades acima, o inibidor de IAP é APG-1387, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é o anticorpo anti-PD-1 e o inibidor de tubulina é docetaxel ou paclitaxel.
[0028] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e o inibidor de tubulina são administrados juntos, simultaneamente, sequencialmente ou alternativamente.
[0029] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ou o inibidor de tubulina é administrado por uma via de administração igual ou diferente, incluindo administração oral, injeção intravenosa ou injeção subcutânea. Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP aumenta a eficácia do modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou do inibidor de tubulina no tratamento de câncer e/ou reduz os efeitos colaterais do modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou do inibidor de tubulina no tratamento de câncer.
[0030] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP tem o efeito de ativar ou melhorar uma resposta imunológica antígeno-específica.
[0031] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece o método para tratar câncer, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, em que o método compreende pelo menos um ciclo de tratamento de 21 dias, em que um inibidor de IAP é administrado nos dias 1, 8 e 15 das 3 semanas consecutivas do ciclo de tratamento.
[0032] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é APG-1387.
[0033] Em determinadas modalidades, APG-1387 é administrado por meio de infusão intravenosa.
[0034] Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP é de cerca de 15 mg a cerca de 100 mg, ou de 20 mg a 45 mg, ou de 20 mg a 60 mg. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de 20 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg e 80 mg.
[0035] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é administrado em combinação com um ou mais agentes anticâncer sistêmicos.
[0036] Em determinadas modalidades, os agentes anticâncer sistêmicos são selecionados de anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), inibidor de tubulina (por exemplo, paclitaxel e docetaxel) ou carboplatina. Em algumas modalidades, pembrolizumabe, paclitaxel e docetaxel são administrados de forma independente por via intravenosa.
[0037] Em determinadas modalidades, o câncer é um câncer em estágio inicial, um câncer em metáfase ou um câncer avançado. De preferência, o câncer é selecionado de câncer adrenocortical, câncer anal, colangiocarcinoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer de metástase óssea, tumor de cérebro/sistema nervoso central adulto, tumor de cérebro/sistema nervoso central infantil, câncer de mama, câncer de mama masculino, câncer infantil, câncer de câncer primário desconhecido, doença de Castleman, carcinoma de células de Merkel, câncer cervical, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, tumor da família do sarcoma de Ewing, câncer de olho, câncer de vesícula biliar, câncer do trato digestivo (tal como câncer gástrico), tumor estromal gastrointestinal (TEGI), câncer trofoblástico, câncer de cabeça e pescoço, sarcoma de Kaposi, câncer renal, câncer de células renais, câncer de laringe e hipofaringe, leucemia (tal como leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielocítica aguda (leucemia mieloide aguda, LMA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia granulocítica crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) ou leucemia infantil), câncer de fígado (tal como carcinoma hepatocelular), câncer de pulmão (tal como câncer de pulmão de não pequenas células ou câncer de pulmão de pequenas células), linfoma, linfoma cutâneo, mesotelioma maligno, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, câncer nasal e nasal e dos seios, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma não Hodgkin infantil, câncer oral e orofaríngeo, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de pênis, tumor pituitário maligno, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma (tal como câncer de tecido mole adulto ou sarcoma uterino), câncer de pele (tal como câncer de células basais e escamosas ou melanoma), câncer de intestino delgado, câncer de testículo, câncer tímico, câncer de tireoide, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms, câncer urotelial, tumor sólido de instabilidade de microssatélites (defeito de reparo de mal pareamento ou alto) e coriocarcinoma, e de preferência, o câncer é câncer de cabeça e pescoço, tumor sólido de instabilidade de microssatélites, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de células renais, câncer de bexiga, melanoma, carcinoma de células escamosas, tumor de células de Merkel, câncer urotelial ou câncer colorretal.
[0038] Em todas as modalidades acima, o câncer é um tumor sólido avançado ou malignidades hematológicas e, de preferência, o câncer é câncer de pâncreas metastático, câncer colorretal, câncer de ovário, linfoma ou câncer de fígado (tal como carcinoma hepatocelular).
[0039] Em todas as modalidades acima, o indivíduo sofre de um câncer avançado. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de um câncer refratário, um câncer recorrente ou um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina.
[0040] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um método para ativar ou melhorar a resposta imunológica antígeno-específica em indivíduos, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP para ativar ou melhorar a resposta imunológica antígeno-específica do indivíduo.
[0041] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é APG-1387.
[0042] Em determinadas modalidades, o antígeno é um antígeno tumoral.
[0043] Em determinadas modalidades, a resposta imunológica antígeno-específica inclui o aumento da proporção de células efetoras de memória.
[0044] Em algumas modalidades, as células efetoras de memória compreendem células T CD4+ efetoras de memória e/ou células T CD8+ efetoras de memória.
[0045] Em determinadas modalidades, a resposta imunológica antígeno-específica compreende o aumento da proporção de células NK estimuladas por antígeno.
[0046] Em determinadas modalidades, a resposta imunológica antígeno-específica compreende o aumento da expressão de MHC-II em células apresentadoras de antígeno.
[0047] Em determinadas modalidades, a ativação ou melhoria da resposta imunológica antígeno-específica é dependente de IL-12. Breve descrição dos desenhos
[0048] Fig. 1. Efeito antitumoral sinérgico da terapia de combinação de APG-1387 com anticorpo anti-PD-1 e docetaxel no modelo de câncer colorretal de camundongo de CT26.
[0049] Fig. 2. Curvas de crescimento tumoral para cada camundongo em cada grupo e taxas de resposta tumoral para cada grupo no dia 18 após administração (A) e no dia 25 após administração (B).
[0050] Fig. 3. Efeito antitumoral sinérgico da terapia de combinação de APG-1387 com anticorpo anti-PD-1 em modelo de câncer de cólon de camundongo homólogo de MC38.
[0051] Fig. 4. Efeito de melhoria da taxa de sobrevivência de camundongos da terapia de combinação de APG-1387 com anticorpo anti- PD-1 em modelo de câncer de cólon de camundongo homólogo de MC38.
[0052] Fig. 5. APG-1387 promove a proliferação de células T CD4+ e CD8+
[0053] Fig. 6. Duração do tratamento e resposta em câncer de pâncreas.
[0054] Fig. 7. Melhor porcentagem de mudança em relação à linha de base na lesão-alvo de câncer de pâncreas.
[0055] Fig. 8. Farmacocinética de APG-1387 no plasma.
[0056] Fig. 9. Supressão de XIAP após tratamento com APG-1387.
[0057] Fig. 10. Alteração dos níveis séricos de citocinas após tratamento com APG-1387. Mapa de calor dos níveis de citocinas no soro coletado de pacientes na linha de base e no dia 16 do primeiro ciclo de tratamento (24h após tratamento com APG-1387), mostrado como normalizado para a linha de base para cada paciente individual.
[0058] Fig. 11. A combinação de APG-1387 e o anticorpo anti-PD-1 inibiu significativamente o crescimento tumoral nos camundongos portando xenoenxerto de tumor subcutâneo murino de MC38 (Fig. 11A, 11B) e prolongou significativamente a sobrevivência dos camundongos (Fig. 11C, 11D).
[0059] Fig. 12. APG-1387 em combinação com o anticorpo anti-PD-1 inibiu significativamente o crescimento tumoral em camundongos portando xenoenxerto de tumor ortotrópico murino de ID8-Luc (Fig. 12A, 12B) e prolongou significativamente a sobrevivência dos camundongos (Fig. 12C,
12D).
[0060] Fig. 13. APG-1387 combinado com o anticorpo anti-PD-1 e docetaxel inibiu significativamente o crescimento tumoral em camundongos portando xenoenxerto de tumor subcutâneo murino de A20 (Fig. 13A, 13B) e foi bem tolerado (Fig. 13C).
[0061] Fig. 14. APG-1387 como agente único aumentou significativamente a proporção de células T CD4+ e T CD8+ efetoras de memória no baço (Fig. 14A), e aumentou significativamente a proporção de células NK no tecido tumoral no modelo MC38 (Fig. 14B).
[0062] Fig. 15. APG-1387 aumentou significativamente a proporção de células NK (Fig. 15A), e sua combinação com o anticorpo anti-PD-1 aumentou significativamente a proporção de células T CD8+ efetoras de memória em amostras de ascite (Fig. 15B).
[0063] Fig. 16. APG-1387 aumentou significativamente a proporção de células CD45+ e NK infiltrantes de tumor no modelo em camundongo de PLC/PRF/5.
[0064] Fig. 17. APG-1387 não teve efeito sobre a proporção de células imunológicas no baço (Fig. 17A) e aumentou significativamente a expressão de MHC-II em células do baço de camundongos C57 in vivo (Fig. 17B).
[0065] Fig. 18. O efeito antitumoral de APG-1387 em combinação com o anticorpo anti-PD-1 em camundongos portando xenoenxerto de tumor subcutâneo murino de MC38 é dependente de IL-12. Descrição detalhada
[0066] A menos que definido de outra forma a seguir no presente documento, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que comumente entendido pelos especialistas na técnica. A referência às técnicas utilizadas no presente documento se destina a referir-se a técnicas comumente entendidas na técnica, incluindo aquelas que são óbvias para os especialistas na técnica como variações de técnicas ou substituições de técnicas equivalentes. Embora se acredite que os seguintes termos sejam bem compreendidos pelos especialistas na técnica, as seguintes definições são apresentadas para explicar melhor a presente divulgação.
[0067] Como usados no presente documento, os termos “incluindo”, “compreendendo”, “tendo”, “contendo” ou “envolvendo” e outras variações dos mesmos são inclusivos ou abertos no presente documento e não excluem outros elementos ou etapas do método não mencionados.
[0068] Como usado no presente documento, o termo “proteína antiapoptótica (IAP)” é uma família de fatores antiapoptóticos endógenos altamente conservativos que inibe a apoptose principalmente por inibição da atividade da caspase e participação na mediação da ação do fator nuclear NF-κB.
[0069] O termo “anel alifático C4-8”, como usado no presente documento, se refere a ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila não substituídos ou substituídos com 1 a 3 grupos (por exemplo, alquila C1-4, halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, hidroxila, alcóxi, nitro, ciano, alquilamino ou amino).
[0070] O termo “alquila”, como usado no presente documento, se refere a grupos de hidrocarbonetos C1-10 saturados lineares e ramificados, exemplos não limitantes dos quais incluem metila, etila e propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila lineares e ramificadas.
[0071] O termo “cicloalquileno C3-6” refere-se a um cicloalcano dissubstituído com 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, , , e . “Cicloalquileno C3-6” pode ser não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos, tais como alquila C1-4, halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, hidroxila, alcóxi, nitro, ciano, alquilamino ou amino.
[0072] O termo “halogêneo”, como usado no presente documento, é definido como flúor, cloro, bromo e iodo.
[0073] O termo “hidroxila”, como usado no presente documento, é definido como -OH.
[0074] O termo “alcóxi”, como usado no presente documento, é definido como -OR, em que R é alquila.
[0075] O termo “amino”, como usado no presente documento, é definido como -NH2, e o termo “alquilamino” é definido como -NR2, em que pelo menos um R é alquila e o segundo R é alquila ou hidrogênio.
[0076] O termo “nitro”, como usado no presente documento, é definido como -NO2.
[0077] O termo “ciano”, como usado no presente documento, é definido como -CN.
[0078] O termo “trifluorometila”, como usado no presente documento, é definido como -CF3.
[0079] O termo “trifluorometóxi”, como usado no presente documento, é definido como -OCF3.
[0080] O termo “opcionalmente substituído”, como usado no presente documento, se refere a ser opcionalmente substituído com um ou mais, e em particular um a quatro, grupos independentemente selecionados de, por exemplo, halogênio, alquila, alquenila, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcóxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquila, alquinila, cicloalquila, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, silila, alquiltio, sulfonila, sulfonamida, aldeído, heterocicloalquila, trifluorometila, arila e heteroarila.
[0081] O termo “arila”, como usado no presente documento, se refere a um grupo aromático monocíclico ou policíclico, de preferência um grupo aromático monocíclico ou bicíclico, tal como fenila ou naftila.
[0082] O termo “heteroarila”, como usado no presente documento, se refere a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico contendo um ou dois anéis aromáticos e contendo pelo menos um e no máximo quatro átomos de nitrogênio em um anel aromático.
[0083] Como usado no presente documento, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui tanto sais de adição de ácido como sais de adição de base de um composto.
[0084] Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, canforsulfonato, citrato, ciclamato, etanodissulfonato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
[0085] Os sais de adição de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem sais de alumínio, sais de arginina, sais de penicilina benzatina, sais de cálcio, sais de colina, sais de dietilamina, sais de dietanolamina, sais de glicina, sais de lisina, sais de magnésio, sais de meglumina, sais de etanolamina, sais de potássio, sais de sódio, sais de trometamina e sais de zinco.
[0086] Para uma visão geral dos sais adequados, consulte Stahl e Wermuth, “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, 2002). Os métodos para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente divulgação são conhecidos pelos especialistas na técnica.
[0087] Como usado no presente documento, o termo “ponto de verificação imunológico” refere-se a algumas vias de sinalização inibitórias presentes no sistema imunológico que protegem os tecidos de danos ao regular a persistência e a intensidade das respostas imunológicas em tecidos periféricos e participam na manutenção da tolerância a autoantígenos.
[0088] Na presente divulgação, o termo “conjugado anticorpo-fármaco” refere-se a uma substância obtida pela ligação de um fármaco a um anticorpo. Em algumas modalidades da presente divulgação, o fármaco é ligado ao anticorpo por meio de um ligante. O ligante pode ser clivado em um ambiente específico (por exemplo, um ambiente intracelular de baixo pH) ou sob uma ação específica (por exemplo, a ação de uma protease lisossomal), de modo que o fármaco e o anticorpo sejam separados. Em algumas modalidades da presente divulgação, o ligante compreende uma unidade clivável ou não clivável, tal como um peptídeo ou uma ligação dissulfeto. Em algumas modalidades da presente divulgação, o fármaco é ligado diretamente ao anticorpo por uma ligação covalente, a ligação covalente pode ser clivada em um ambiente específico ou sob uma ação específica, de modo que o fármaco e o anticorpo sejam separados.
[0089] Na presente divulgação, o termo “anticorpo” é interpretado em seu sentido mais amplo e inclui anticorpo monoclonal intacto, anticorpo policlonal e anticorpo multiespecífico (por exemplo, anticorpo biespecífico) formado a partir de pelo menos dois anticorpos intactos, desde que tenham a atividade biológica desejada. “Anticorpo” e “imunoglobulina” são usados indistintamente no presente documento.
[0090] Na presente divulgação, o termo “anticorpo monoclonal” refere- se a um anticorpo derivado de um grupo de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos que constituem o grupo são idênticos, exceto por um pequeno número de mutações naturais que podem estar presentes. Um anticorpo monoclonal tem alta especificidade para um determinante (epitopo) de um antígeno, enquanto um anticorpo policlonal contém diferentes anticorpos para diferentes determinantes (epitopos). Além da especificidade, um anticorpo monoclonal tem a vantagem de estar livre de contaminação por outros anticorpos durante a síntese. Aqui, o modificador “monoclonal” significa que o anticorpo é caracterizado por ser derivado de um grupo de anticorpos substancialmente homogêneos e não deve ser entendido como requerendo métodos especiais para preparação.
[0091] Em algumas modalidades da presente divulgação, o anticorpo monoclonal inclui ainda especificamente um anticorpo quimérico, isto é, uma porção de sua cadeia pesada e/ou cadeia leve é idêntica ou homóloga a um determinado tipo, uma determinada classe ou uma determinada subclasse de anticorpos, e o restante é idêntico ou homólogo a outro tipo, outra classe ou outra subclasse de anticorpos, desde que tenham a atividade biológica desejada (veja, por exemplo, US 4.816.567; e Morrison et al., 1984, PNAS, 81: 6851-6855). Os anticorpos quiméricos úteis na presente divulgação incluem anticorpos primatizados compreendendo sequências de ligação ao antígeno de região variável de primatas não humanos (por exemplo, macacos do velho mundo ou orangotangos, etc.) e sequências de região constante humana.
[0092] O termo “fragmento de anticorpo” refere-se a uma porção de um anticorpo, preferencialmente uma região de ligação ao antígeno ou uma região variável. Exemplos de um fragmento de anticorpo incluem Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, dAb e fragmentos de região determinante de complementaridade; anticorpos bivalentes (diacorpos); anticorpos lineares; e moléculas de anticorpo de cadeia simples.
[0093] O termo “anticorpo biespecífico” é usado indistintamente com “conjugado de anticorpo bifuncional” e se refere a um conjugado formado por um primeiro anticorpo (fragmento) e um segundo anticorpo (fragmento) através de um braço de conjugação. O conjugado retém as atividades dos respectivos anticorpos e, portanto, é bifuncional e biespecífico.
[0094] O termo “anticorpo multiespecífico” inclui, por exemplo, anticorpos triespecíficos e anticorpos tetraespecíficos, sendo os primeiros anticorpos tendo três especificidades de ligação ao antígeno diferentes e os últimos anticorpos tendo quatro especificidades de ligação ao antígeno diferentes.
[0095] O termo “anticorpo intacto” refere-se a um anticorpo que compreende uma região variável de ligação ao antígeno, uma região constante da cadeia leve (CL) e uma região constante de cadeia pesada (CH1, CH2 e CH3). A região constante pode ser uma sequência natural (por exemplo, uma sequência da região constante natural humana) ou uma sequência de aminoácidos variante desta. O anticorpo intacto é de preferência um anticorpo intacto com uma ou mais funções efetoras.
[0096] O termo “Pró-anticorpo (Procorpo)” é um anticorpo modificado que compreende um anticorpo ou um fragmento de anticorpo e é capaz de se ligar de forma específica ao seu alvo e capaz de se acoplar a um grupo de mascaramento, em que o grupo de mascaramento se refere ao fato de que uma constante de clivagem para a capacidade de ligação do anticorpo ou fragmento de anticorpo ao seu alvo é pelo menos 100 vezes, 1000 vezes ou 10000 vezes maior do que a constante de clivagem para a capacidade de ligação do anticorpo ou fragmento de anticorpo sem o grupo de mascaramento acoplado ao seu alvo.
[0097] Na presente divulgação, uma forma “humanizada” de um anticorpo não humano (por exemplo, murino) refere-se a um anticorpo quimérico que compreende uma quantidade mínima de sequências de imunoglobulina não humana. A maioria dos anticorpos humanizados são aqueles em que um resíduo da região hipervariável da imunoglobulina humana receptora é substituído por um resíduo da região hipervariável não humana (por exemplo, de camundongo, rato, coelho ou primata não humano) (anticorpo doador) com a especificidade, afinidade e função desejadas. Em algumas modalidades, um resíduo da região de arcabouço (FR, do inglês “framework region”) da imunoglobulina humana também é substituído com um resíduo não humano. Além disso, o anticorpo humanizado também pode compreender resíduos que não são encontrados em um anticorpo receptor ou um anticorpo doador. Estas modificações destinam-se a otimizar ainda mais o desempenho do anticorpo. O anticorpo humanizado geralmente compreende pelo menos uma, geralmente duas regiões variáveis, em que todas ou quase todas as alças hipervariáveis correspondem às da imunoglobulina não humana, enquanto FR é inteiramente ou quase inteiramente uma sequência de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado também pode compreender pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc, tipicamente um Fc de imunoglobulina humana). Para obter detalhes, consulte, por exemplo, Jones et al., 1986, Nature, 321: 522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332: 323- 329; e Presta, 1992, Curr Op Struct Bwl 2: 593-596.
[0098] Os anticorpos intactos podem ser divididos em diferentes “classes” com base em uma sequência de aminoácidos da região constante de cadeia pesada. As cinco classes principais são IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, e várias delas podem ser divididas ainda em diferentes “subclasses” (isótipos), como IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2. As regiões constantes de cadeia pesada de diferentes classes de anticorpos são chamadas α, δ, ε, γ e μ, respectivamente. Estruturas de subunidades e configurações tridimensionais de diferentes classes de imunoglobulinas são bem conhecidas na técnica.
[0099] Na presente divulgação, embora a substituição de aminoácido em um anticorpo seja a substituição com L-aminoácido na maioria dos casos, ela não está limitada a isso. Em algumas modalidades, um ou mais D- aminoácidos podem ser incluídos na cadeia peptídica do anticorpo. Os peptídeos que compreendem D-aminoácidos são mais estáveis e menos degradáveis na cavidade oral, trato intestinal ou plasma do que os peptídeos que compreendem apenas L-aminoácidos.
[0100] Os anticorpos monoclonais usados na presente divulgação podem ser produzidos por diversos métodos. Por exemplo, os anticorpos monoclonais para uso na presente divulgação podem ser obtidos por métodos de hibridoma usando muitas espécies (incluindo células de camundongo, hamster, rato e humano) (veja, por exemplo, Kohler et al., 1975, Nature, 256: 495), ou preparados por técnicas de DNA recombinante (veja, por exemplo, US 4.816.567), ou isolados de bibliotecas de anticorpos de fagos (veja, por exemplo, Clackson et al., 1991, Nature, 352: 624-628; e Marks et al., 1991, Journal of Molecular Biology, 222: 581-597).
[0101] Na presente divulgação, “veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo que é administrado em conjunto com um agente terapêutico e que é adequado para contato com tecidos humanos e/ou de outros animais sem toxicidade excessiva, irritação, reação de hipersensibilidade, ou outros problemas ou complicações correspondentes a uma relação benefício/risco razoável dentro do escopo do julgamento médico sensato.
[0102] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis úteis na composição farmacêutica ou estojo da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles óleos de origem do petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como o óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Quando a composição farmacêutica é administrada por via intravenosa, a água é um veículo exemplar. O soro fisiológico, bem como uma solução aquosa de glicose e glicerol, também podem ser usados como o veículo líquido, especialmente para injeção. Excipientes farmacêuticos adequados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, maltose, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerila, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propilenoglicol, água, etanol e similares. A composição farmacêutica pode conter ainda uma pequena quantidade de um agente umectante, emulsificante ou tampão de pH conforme necessário. As formulações orais podem conter um veículo padrão, tal como graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio e similares. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
[0103] Os componentes da composição farmacêutica e do estojo da presente divulgação podem ter ação sistêmica e/ou local. Para este propósito, a administração pode ser realizada por uma via adequada, por exemplo, por injeção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, injeção intramuscular, incluindo instilação) ou administração transdérmica; ou por via oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, na forma de preparações oftálmicas ou por inalação.
[0104] Para essas vias de administração, os componentes da composição farmacêutica e do estojo da presente divulgação podem ser administrados em uma forma de dosagem adequada.
[0105] A forma de dosagem inclui, mas não está limitada a, comprimido, cápsula, pastilha, rebuçado, pó, spray, creme, pomada, supositório, gel, pasta, loção, pomada, suspensão aquosa, solução injetável, elixir e xarope.
[0106] O termo “recipiente”, como usado no presente documento, é um recipiente para conter componentes farmacêuticos. Este recipiente pode ser usado para preparação, armazenamento, transporte e/ou venda autônoma/a granel e destina-se a abranger garrafas, latas, ampolas, frascos, seringas, tubos (por exemplo, para produtos cremosos) ou qualquer outro recipiente para a preparação, retenção, armazenamento ou distribuição de produtos farmacêuticos.
[0107] O termo “instruções”, como usado no presente documento, é um folheto informativo, rótulo, diretiva ou similar, que contém informações relacionadas aos componentes farmacêuticos dentro do recipiente. As informações a serem fornecidas são normalmente determinadas por uma agência reguladora que governa a área onde o produto será vendido (por exemplo, US Food and Drug Administration). É preferencial que as instruções da embalagem contenham especificamente as indicações para as quais os componentes farmacêuticos são aprovados para uso. As instruções da embalagem podem ser feitas de qualquer material a partir do qual as informações contidas nele ou no mesmo possam ser lidas. É preferencial que as instruções da embalagem sejam um material para impressão (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha, plástico ou papel adesivo, etc.) no qual a informação desejada pode ser formada (por exemplo, impressa ou aplicada).
[0108] O termo “quantidade eficaz”, como usado no presente documento, se refere à quantidade de um ingrediente ativo que, após ser administrado, alivia em certo grau um ou mais sintomas do distúrbio sendo tratado.
[0109] “Indivíduo”, como usado no presente documento, inclui seres humanos ou animais não humanos. Indivíduos humanos exemplificativos incluem indivíduos humanos (chamados de pacientes) que sofrem de doenças (por exemplo, doenças descritas no presente documento) ou indivíduos normais. “Animais não humanos” na presente divulgação incluem todos os vertebrados, tais como não mamíferos (por exemplo, pássaros, anfíbios, répteis) e mamíferos, tais como primatas não humanos, animais domésticos e/ou animais domesticados (por exemplo, ovelhas, cães, gatos, vacas, porcos, etc.).
[0110] Como usado no presente documento, “metástase de câncer” refere-se a um câncer que se espalha (metastatiza) de seu local inicial para outra área do corpo. Quase todos os cânceres têm potencial para se espalhar. Se a metástase ocorrerá ou não depende das interações complicadas entre uma pluralidade de fatores de células tumorais, incluindo o tipo de câncer, o grau de maturação (diferenciação) das células tumorais, o local e o tempo de existência do câncer e outros fatores que não são totalmente compreendidos. A disseminação metastática ocorre de três maneiras, isto é, estendendo-se localmente do tumor aos tecidos circundantes, atingindo locais distantes através da corrente sanguínea ou atingindo linfonodos adjacentes ou distantes através do sistema linfático. Cada câncer pode ter uma via representativa de disseminação. O tumor é nomeado de acordo com o local primário (por exemplo, o câncer de mama que se espalhou para o cérebro é chamado de câncer de mama metastático que metastatiza para o cérebro).
[0111] Como usado no presente documento, “resistente” refere-se a células cancerosas que adquiriram resistência à quimioterapia. As células cancerosas podem adquirir resistência à quimioterapia por meio de uma série de mecanismos, incluindo mutação ou superexpressão de alvos de fármacos, inativação de fármacos ou eliminação de fármacos das células. Combinação de inibidor de IAP e modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina Métodos de tratamento e usos
[0112] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um método para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0113] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de IAP na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0114] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um inibidor de IAP para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0115] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de IAP na fabricação de um medicamento para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0116] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico na fabricação de um medicamento para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um inibidor de IAP.
[0117] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um inibidor de IAP para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0118] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para uso em combinação com um inibidor de IAP para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0119] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um inibidor de IAP para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0120] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar, suprimir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um inibidor de IAP.
[0121] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um método para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tubulina.
[0122] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de IAP na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e um inibidor de tubulina para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0123] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um inibidor de IAP e um inibidor de tubulina para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0124] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de tubulina na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um inibidor de IAP e um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de,
diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0125] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de IAP na fabricação de um medicamento para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou um inibidor de tubulina.
[0126] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico na fabricação de um medicamento para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um inibidor de IAP e/ou um inibidor de tubulina.
[0127] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de tubulina na fabricação de um medicamento para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um inibidor de IAP e/ou um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0128] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um inibidor de IAP para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e um inibidor de tubulina para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0129] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para uso em combinação com um inibidor de IAP e um inibidor de tubulina para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0130] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um inibidor de tubulina para uso em combinação com um inibidor de IAP e um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo.
[0131] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um inibidor de IAP para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou um inibidor de tubulina.
[0132] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um inibidor de IAP e/ou um inibidor de tubulina.
[0133] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um inibidor de tubulina para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo sendo tratado com uma terapia contra o câncer que compreende um inibidor de IAP e/ou um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0134] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é um inibidor de IAP conforme descrito no documento WO2014/031487 que é incorporado no presente documento por referência e pode ser preparado pelo método ali descrito.
[0135] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que X é selecionado de e -SO2-; Y é selecionado de -NH-, -O-, -S- e ausência; R é selecionado de , -cicloalquileno C3-6 e ; R1 é selecionado de e ; Z é O, S ou NH; n é 0, 1 ou 2; o anel A é um anel alifático C4-8; e o anel B é fenila, naftila, piridila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, e o anel B é opcionalmente substituído.
[0136] Em determinadas modalidades, R é:
[0137] Em determinadas modalidades, R1 é:
[0138] Em determinadas modalidades, X é SO2 e Y está ausente.
[0139] Em determinadas modalidades, o composto da fórmula (I) é:
[0140] Em determinadas modalidades, o composto é APG-1387, ou seja, 1,3-fenilenobis[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-metilamino-propionamido)-3- difenilcarbamil-4-oxo-3a,7-diaza-deca-hidrociclopentaciclo-octeno)]- sulfonamida, tendo a seguinte estrutura:
[0141] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um anticorpo, um fragmento Fab de anticorpo, um anticorpo bivalente, um conjugado anticorpo-fármaco, um scFv, uma proteína de fusão ou um anticorpo tetravalente e, de preferência, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[0142] Em determinadas modalidades, a molécula de ponto de verificação imunológico é PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG3, CD160, 2B4, TGFβ, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, NKG2C, SLAMF7, NKp80, B7-H3, LFA-1, 1COS, 4-1BB, GITR,
CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT ou ligante de CD83 e, de preferência, a molécula de ponto de verificação imunológico é PD-1, PD-L1 ou CTLA-4.
[0143] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é usado para restaurar a atividade antitumoral de células T e/ou bloquear a atividade celular supressora de células T.
[0144] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um ativador molecular de ponto de verificação coestimulador que altera o sinal coestimulatório necessário para a ativação de células T intactas.
[0145] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti- CLTA-4 ou anticorpo anti-PD-L1.
[0146] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é pembrolizumabe, ipilimumabe, nivolumabe, atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, AGEN-1884, BMS- 986016, CS1001 (WO2017020858A1, todo o qual é incorporado no presente documento em sua totalidade), CS-1002 , LAG525, MBG453, MEDI-570, OREG-103/BY40, lirilumabe, tremelimumabe, JS001, SHR-1210, BGB- A317, IBI-308, REGN2810, JS003, SHR-1316, KN035 ou BMS-936559 e, de preferência, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é o pembrolizumabe.
[0147] Em determinadas modalidades, o inibidor de tubulina é selecionado de paclitaxel (Taxol), epotilona, docetaxel, discodermolida, colchicina, combretastatina, 2-metoxiestradiol, metoxibenzenossulfonamida (E7010), vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinfluina, dolastatina, halicondrina, hemiasterlina e criptofisina 52.
[0148] Em determinadas modalidades, o inibidor de tubulina é docetaxel ou paclitaxel.
[0149] Em determinadas modalidades acima, o inibidor de IAP é APG- 1387, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é o anticorpo anti-PD-1 e o inibidor de tubulina é docetaxel ou paclitaxel.
[0150] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é administrado em uma quantidade de cerca de 0,005 mg/dia a cerca de 5000 mg/dia, tal como cerca de 0,005, 0,05, 0,5, 5, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 ou 5000 mg/dia. Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg/semana a cerca de 200 mg/semana, ou cerca de 20 mg/semana a cerca de 100 mg/semana, ou cerca de 20 mg/semana a cerca de 80 mg/semana, tal como 10, 15, 20, 25, 30、35, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170、180, 190, ou 200 mg/semana.
[0151] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é administrado em uma quantidade de cerca de 1 ng/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg por dose unitária, tal como administrado em uma quantidade de cerca de 1 μg/kg, cerca de 10 μg/kg, cerca de 25 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de 75 μg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 125 μg/kg, cerca de 150 μg/kg, cerca de 175 μg/kg, cerca de 200 μg/kg, cerca de 225 μg/kg, cerca de 250 μg/kg, cerca de 275 μg/kg, cerca de 300 μg/kg, cerca de 325 μg/kg, cerca de 350 μg/kg, cerca de 375 μg/kg, cerca de 400 μg/kg, cerca de 425 μg/kg, cerca de 450 μg/kg, cerca de 475 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 525 μg/kg, cerca de 550 μg/kg, cerca de 575 μg/kg, cerca de 600 μg/kg, cerca de 625 μg/kg, cerca de 650 μg/kg, cerca de 675 μg/kg, cerca de 700 μg/kg, cerca de 725 μg/kg, cerca de 750 μg/kg, cerca de 775 μg/kg, cerca de 800 μg/kg, cerca de 825 μg/kg,
cerca de 850 μg/kg, cerca de 875 μg/kg, cerca de 900 μg/kg, cerca de 925 μg/kg, cerca de 950 μg/kg, cerca de 975 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 35 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 175 mg/kg e cerca de 200 mg/kg por dose unitária e um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) doses unitárias são administradas a cada dia, cada 2 dias, cada 3 dias, cada 4 dias, cada 5 dias, cada 6 dias ou cada semana.
[0152] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina são administrados em uma quantidade de cerca de 0,005 mg a cerca de 5000 mg a cada semana, cada 2 semanas, cada 3 semanas ou cada 4 semanas, tal como cerca de 0,005, 0,05, 0,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 ou 5000 mg a cada semana, cada 2 semanas, cada 3 semanas ou cada 4 semanas.
[0153] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina são administrados em uma quantidade de cerca de 1 ng/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg por dose unitária, tal como administrados em uma quantidade de cerca de 1 μg/kg, cerca de 10 μg/kg, cerca de 25 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de 75 μg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 125 μg/kg, cerca de 150 μg/kg, cerca de 175 μg/kg, cerca de 200 μg/kg, cerca de 225 μg/kg, cerca de 250 μg/kg, cerca de 275 μg/kg, cerca de 300 μg/kg, cerca de 325 μg/kg, cerca de
350 μg/kg, cerca de 375 μg/kg, cerca de 400 μg/kg, cerca de 425 μg/kg, cerca de 450 μg/kg, cerca de 475 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 525 μg/kg, cerca de 550 μg/kg, cerca de 575 μg/kg, cerca de 600 μg/kg, cerca de 625 μg/kg, cerca de 650 μg/kg, cerca de 675 μg/kg, cerca de 700 μg/kg, cerca de 725 μg/kg, cerca de 750 μg/kg, cerca de 775 μg/kg, cerca de 800 μg/kg, cerca de 825 μg/kg, cerca de 850 μg/kg, cerca de 875 μg/kg, cerca de 900 μg/kg, cerca de 925 μg/kg, cerca de 950 μg/kg, cerca de 975 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 35 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 175 mg/kg e cerca de 200 mg/kg por dose unitária e uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 ou 20) doses unitárias são administradas a cada semana, cada 2 semanas, cada 3 semanas ou cada 4 semanas.
[0154] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina são administrados em uma quantidade de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2, cerca de 1 μg/m2 a cerca de 100 mg/m2, ou cerca de 1 mg/m2 a cerca de 50 mg/kg por dose unitária, tal como administrados em uma quantidade de cerca de m2 por dose unitária, tal como administrados em uma quantidade de cerca de 1 μg/m2, cerca de 10 μg/m2, cerca de 25 μg/m2, cerca de 50 μg/m2, cerca de 75 μg/m2, cerca de 100 μg/m2, cerca de 125 μg/m2, cerca de 150 μg/m2, cerca de 175 μg/m2, cerca de 200 μg/m2, cerca de 225 μg/m2, cerca de 250 μg/m2, cerca de 275 μg/m2, cerca de 300 μg/m2, cerca de 325 μg/m2, cerca de 350 μg/m2, cerca de 375 μg/m2, cerca de 400 μg/m2, cerca de 425 μg/m2, cerca de 450 μg/m2, cerca de 475 μg/m2, cerca de 500 μg/m2,
cerca de 525 μg/m2, cerca de 550 μg/m2, cerca de 575 μg/m2, cerca de 600 μg/m2, cerca de 625 μg/m2, cerca de 650 μg/m2, cerca de 675 μg/m2, cerca de 700 μg/m2, cerca de 725 μg/m2, cerca de 750 μg/m2, cerca de 775 μg/m2, cerca de 800 μg/m2, cerca de 825 μg/m2, cerca de 850 μg/m2, cerca de 875 μg/m2, cerca de 900 μg/m2, cerca de 925 μg/m2, cerca de 950 μg/m2, cerca de 975 μg/m2, cerca de 1 mg/m2, cerca de 1 mg/m2, cerca de 1,5 mg/m2, cerca de 2,5 mg/m2, cerca de 3 mg/m2, cerca de 3,5 mg/m2, cerca de 4 mg/m2, cerca de 4,5 mg/m2, cerca de 5 mg/m2, cerca de 10 mg/m2, cerca de 15 mg/m2, cerca de 20 mg/m2, cerca de 25 mg/m2, cerca de 30 mg/m2, cerca de 35 mg/m2, cerca de 40 mg/m2, cerca de 45 mg/m2, cerca de 50 mg/m2, cerca de 60 mg/m2, cerca de 70 mg/m2, cerca de 80 mg/m2, cerca de 90 mg/m2, cerca de 100 mg/m2, cerca de 125 mg/m2, cerca de 150 mg/m2, cerca de 175 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 por dose unitária, e uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 ou 20) doses unitárias são administradas por semana.
[0155] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP e o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ou o inibidor de tubulina são administrados juntos, simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente. Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e o inibidor de tubulina são administrados juntos, simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0156] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é administrado 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 vezes a cada semana. Em algumas modalidades, o inibidor de IAP é administrado continuamente por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 5 semanas, pelo menos 6 semanas, pelo menos 7 semanas ou pelo menos 8 semanas.
[0157] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina são administrados 1, 2, 3 ,4, 5, 6 ou 7 vezes a cada semana; 1, 2, 3 ,4, 5, 6 ou 7 vezes a cada 2 semanas; ou 1, 2, 3 ,4, 5, 6 ou 7 vezes a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina são administrados continuamente por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 5 semanas, pelo menos 6 semanas, pelo menos 7 semanas ou pelo menos 8 semanas.
[0158] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP ou o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou o inibidor de tubulina são administrados continuamente por pelo menos 3 dias, pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 11 dias, pelo menos 12 dias, pelo menos 13 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 15 dias, pelo menos 16 dias, pelo menos 17 dias, pelo menos 18 dias, pelo menos 19 dias, pelo menos 20 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos 22 dias, pelo menos 23 dias, pelo menos 24 dias, pelo menos 25 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 35 dias, pelo menos 40 dias, pelo menos 45 dias, ou pelo menos 50 dias, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 5 semanas, pelo menos 6 semanas, pelo menos 7 semanas , pelo menos 8 semanas, pelo menos 9 semanas, pelo menos 10 semanas, pelo menos 11 semanas ou pelo menos 12 semanas.
[0159] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP ou o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou o inibidor de tubulina são administrados em um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) cursos de tratamento, em que cada curso de tratamento dura pelo menos 3 dias, pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 11 dias, pelo menos 12 dias, pelo menos 13 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 15 dias, pelo menos 16 dias, pelo menos 17 dias, pelo menos 18 dias, pelo menos 19 dias, pelo menos 20 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos 22 dias, pelo menos 23 dias, pelo menos 24 dias, pelo menos 25 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 35 dias, pelo menos 40 dias, pelo menos 45 dias ou pelo menos 50 dias, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 5 semanas, pelo menos 6 semanas, pelo menos 7 semanas, pelo menos 8 semanas, pelo menos 9 semanas, pelo menos 10 semanas, pelo menos 11 semanas ou pelo menos 12 semanas; em que em cada curso de tratamento, a administração é realizada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 vezes; e o intervalo entre cada dois cursos de tratamento é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mês ou 2 meses.
[0160] Em uma modalidade preferencial, a quantidade do inibidor de IAP, do modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou do inibidor de tubulina administrada em cada curso de tratamento é a mesma ou diferente quando administrada ao longo de uma pluralidade de cursos de tratamento. Em algumas modalidades, a quantidade do inibidor de IAP, do modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou do inibidor de tubulina administrada em um curso de tratamento anterior é 1 a 10 vezes, de preferência 1 a 5 vezes, tal como 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 ou 5 vezes, a quantidade administrada em um curso de tratamento subsequente.
[0161] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou o inibidor de tubulina são administrados por uma via de administração igual ou diferente, incluindo administração oral, injeção intravenosa ou injeção subcutânea.
[0162] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é administrado em uma quantidade menor do que a administrada quando o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é administrado sozinho ou quando o inibidor de IAP não é administrado.
[0163] Em determinadas modalidades, o inibidor de tubulina é administrado em uma quantidade menor do que a administrada quando o inibidor de tubulina é administrado sozinho ou quando o inibidor de IAP e/ou o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico não são administrados.
[0164] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP aumenta a eficácia do modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina no tratamento de câncer e/ou reduz os efeitos colaterais do modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina no tratamento de câncer.
[0165] Em determinadas modalidades, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico aumenta a eficácia do inibidor de IAP e/ou inibidor de tubulina no tratamento de câncer e/ou reduz os efeitos colaterais do inibidor de IAP e/ou inibidor de tubulina no tratamento de câncer.
[0166] Em determinadas modalidades, o inibidor de tubulina aumenta a eficácia do inibidor de IAP e/ou modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico no tratamento de câncer e/ou reduz os efeitos colaterais do inibidor de IAP e/ou modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico no tratamento de câncer.
[0167] Em determinadas modalidades, o câncer é um câncer em estágio inicial, um câncer em metáfase ou um câncer avançado. De preferência, o câncer é selecionado de câncer adrenocortical, câncer anal, colangiocarcinoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer de metástase óssea, tumor de cérebro/sistema nervoso central adulto, tumor de cérebro/sistema nervoso central infantil, câncer de mama, câncer de mama masculino, câncer infantil, câncer de câncer primário desconhecido, doença de Castleman, carcinoma de células de Merkel, câncer cervical, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, tumor da família do sarcoma de Ewing, câncer de olho, câncer de vesícula biliar, câncer do trato digestivo (tal como câncer gástrico), tumor estromal gastrointestinal (TEGI), câncer trofoblástico, câncer de cabeça e pescoço, sarcoma de Kaposi, câncer renal, câncer de células renais, câncer de laringe e hipofaringe, leucemia (tal como leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielocítica aguda (leucemia mieloide aguda, LMA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia granulocítica crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) ou leucemia infantil), câncer de fígado (tal como carcinoma hepatocelular), câncer de pulmão (tal como câncer de pulmão de não pequenas células ou câncer de pulmão de pequenas células), linfoma, linfoma cutâneo, mesotelioma maligno, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, câncer nasal e nasal e dos seios, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma não Hodgkin infantil, câncer oral e orofaríngeo, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de pênis, tumor pituitário maligno, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma (tal como câncer de tecido mole adulto ou sarcoma uterino), câncer de pele (tal como câncer de células basais e escamosas ou melanoma), câncer de intestino delgado, câncer de testículo, câncer tímico, câncer de tireoide, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms, câncer urotelial, tumor sólido de instabilidade de microssatélites (defeito de reparo de mal pareamento ou alto) e coriocarcinoma, e de preferência, o câncer é câncer de cabeça e pescoço, tumor sólido de instabilidade de microssatélites, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de células renais, câncer de bexiga, melanoma, carcinoma de células escamosas, tumor de células de Merkel, câncer urotelial ou câncer colorretal.
[0168] Em determinadas modalidades, o câncer consiste em tumores sólidos avançados ou malignidades hematológicas e, de preferência, o câncer é câncer de pâncreas metastático, câncer colorretal, câncer de ovário, linfoma ou câncer de fígado (tal como carcinoma hepatocelular).
[0169] Em determinadas modalidades, o indivíduo sofre de um câncer avançado.
[0170] Em determinadas modalidades, o indivíduo sofre de um câncer refratário, um câncer recorrente ou um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0171] Em determinadas modalidades, o indivíduo sofre de um câncer refratário, um câncer recorrente ou um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina.
[0172] Em determinadas modalidades, o indivíduo sofre de um câncer refratário, um câncer recorrente ou um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o inibidor de IAP e/ou modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0173] Em determinadas modalidades, o indivíduo sofre de um câncer refratário, um câncer recorrente ou um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o inibidor de IAP e/ou inibidor de tubulina.
[0174] Em determinadas modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de IAP na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar um indivíduo que sofre de um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0175] Em determinadas modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de IAP na fabricação de um medicamento para uso em combinação com um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e inibidor de tubulina para tratar um indivíduo que sofre de um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou inibidor de tubulina.
[0176] Em determinadas modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico na preparação de um medicamento para uso em combinação com um inibidor de IAP para tratar um indivíduo que sofre de um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o inibidor de IAP.
[0177] Em determinadas modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico na preparação de um medicamento para uso em combinação com um inibidor de IAP e inibidor de tubulina para tratar um indivíduo que sofre de um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o inibidor de IAP e/ou inibidor de tubulina.
[0178] Em determinadas modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de tubulina na preparação de um medicamento para uso em combinação com um inibidor de IAP e modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico para tratar um indivíduo que sofre de um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o inibidor de IAP e/ou modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico. Composição farmacêutica e estojo
[0179] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de IAP, um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0180] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP e o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico são como definidos acima, respectivamente.
[0181] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um estojo que compreende: (a) um primeiro componente em um primeiro recipiente, em que o primeiro componente compreende um inibidor de IAP (preferencialmente como definido acima) e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; (b) um segundo componente em um segundo recipiente, em que o segundo componente compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico (preferencialmente como definido acima) e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; e (c) opcionalmente instruções.
[0182] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de IAP, um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico, um inibidor de tubulina e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0183] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e o inibidor de tubulina são como definidos acima, respectivamente.
[0184] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um estojo que compreende: (a) um primeiro componente em um primeiro recipiente, em que o primeiro componente compreende um inibidor de IAP (preferencialmente como definido acima) e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável;
(b) um segundo componente em um segundo recipiente, em que o segundo componente compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico (preferencialmente como definido acima) e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; (c) um terceiro componente em um terceiro recipiente, em que o terceiro componente compreende um inibidor de tubulina (preferencialmente como definido acima) e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; e (d) opcionalmente instruções. Métodos de tratamento: tratamento com agente único ou de combinação
[0185] A presente divulgação fornece ainda métodos de tratamento de câncer em um paciente em necessidade dos mesmos por administração ao paciente de uma quantidade eficaz de inibidores de IAP (por exemplo, APG- 115), como um agente único ou como um agente coadministrado em uma terapia de combinação com outros agentes terapêuticos. Em outra modalidade, a presente divulgação fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP divulgado no presente documento, por exemplo, APG-1387 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável para o tratamento de câncer.
[0186] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é um inibidor de IAP conforme descrito no documento WO2014/031487 que é incorporado no presente documento por referência e pode ser preparado pelo método ali descrito.
[0187] Em algumas modalidades, o inibidor de IAP é um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de IAP é APG-1387.
[0188] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um método para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, como agente único ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico.
[0189] Em algumas determinadas modalidades, o inibidor de IAP (tal como APG-1387) é administrado em uma quantidade de cerca de 0,005 mg/dia a cerca de 5000 mg/dia, tal como cerca de 0,005, 0,05, 0,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 ou 5000 mg/dia. Em algumas modalidades, o inibidor de IAP é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg/semana a cerca de 200 mg/semana, ou cerca de 20 mg/semana a cerca de 100 mg/semana, ou cerca de 20 mg/semana a cerca de 80 mg/semana, tal como 10, 15, 20, 25, 30、35, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 、180, 190, ou 200 mg/semana.
[0190] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP (tal como APG- 1387) é administrado em uma quantidade de cerca de 1 ng/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg por dose unitária, tal como administrado em uma quantidade de cerca de 1 μg/kg, cerca de 10 μg/kg, cerca de 25 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de 75 μg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 125 μg/kg, cerca de 150 μg/kg, cerca de 175 μg/kg, cerca de 200 μg/kg, cerca de 225 μg/kg, cerca de 250 μg/kg, cerca de 275 μg/kg, cerca de 300 μg/kg, cerca de 325 μg/kg, cerca de 350 μg/kg, cerca de 375 μg/kg, cerca de 400 μg/kg, cerca de 425 μg/kg, cerca de 450 μg/kg, cerca de 475 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 525 μg/kg, cerca de 550 μg/kg, cerca de 575 μg/kg, cerca de 600 μg/kg, cerca de
625 μg/kg, cerca de 650 μg/kg, cerca de 675 μg/kg, cerca de 700 μg/kg, cerca de 725 μg/kg, cerca de 750 μg/kg, cerca de 775 μg/kg, cerca de 800 μg/kg, cerca de 825 μg/kg, cerca de 850 μg/kg, cerca de 875 μg/kg, cerca de 900 μg/kg, cerca de 925 μg/kg, cerca de 950 μg/kg, cerca de 975 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 35 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 175 mg/kg e cerca de 200 mg/kg por dose unitária e uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) doses unitárias são administradas a cada dia ou semana.
[0191] Em determinadas modalidades, o método para tratar o câncer compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, tal como APG- 1387, em que o método compreende pelo menos um ciclo de tratamento de 21 dias, em que um inibidor de IAP é administrado por infusão intravenosa nos dias 1, 8 e 15 para as 3 semanas consecutivas do ciclo de tratamento. Este cronograma é de duas semanas com e 1 semana sem para um ciclo de 21 dias (três semanas). Os ciclos de tratamento podem ser repetidos o número de vezes necessário. A quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 15 mg a cerca de 100 mg do inibidor de IAP.
[0192] Em determinadas modalidades, o câncer consiste em tumores sólidos avançados ou malignidades hematológicas. Em determinadas modalidades, o sujeito tem um tumor sólido metastático ou avançado refratário a uma terapia existente. Em determinadas modalidades, o câncer é câncer de pâncreas metastático, câncer colorretal, câncer de ovário, linfoma ou câncer de fígado (tal como carcinoma hepatocelular).
[0193] Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de IAP é cerca de 20 mg.
[0194] Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de IAP é cerca de 30 mg.
[0195] Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de IAP é cerca de 45 mg.
[0196] Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de IAP é cerca de 60 mg.
[0197] Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de IAP é cerca de 80 mg.
[0198] Em determinadas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de IAP é de cerca de 20 mg a 45 mg, cerca de 20 mg a 60 mg ou cerca de 20 mg a 80 mg. Tratamento: tumores sólidos avançados ou malignidades hematológicas
[0199] Em determinadas modalidades, um inibidor de IAP, tal como APG-1387, é administrado com um ou mais agentes anticâncer sistêmicos em pacientes que sofrem dos tumores sólidos avançados ou malignidades hematológicas como uma terapia de combinação.
[0200] Em determinadas modalidades, os agentes anticâncer sistêmicos são um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ou inibidor de tubulina.
[0201] Em determinadas modalidades, os agentes anticâncer sistêmicos são selecionados de pembrolizumabe, paclitaxel ou carboplatina.
[0202] Em determinadas modalidades, um inibidor de IAP pode ser combinado com pembrolizumabe, ou paclitaxel e carboplatina para tratar câncer em um paciente em necessidade dos mesmos.
[0203] Em determinadas modalidades, um inibidor de IAP pode ser combinado com pembrolizumabe para tratar um paciente em tumores sólidos avançados.
[0204] Em determinadas modalidades, um inibidor de IAP pode ser combinado com paclitaxel e carboplatina para tratar um paciente em tumores sólidos avançados.
[0205] Em determinadas modalidades, um inibidor de IAP pode ser combinado com paclitaxel e carboplatina para tratar um paciente em câncer de cólon, câncer de pâncreas ou carcinoma ovariano avançado.
[0206] Nas modalidades acima, o inibidor de IAP é um inibidor de IAP conforme descrito no documento WO2014/031487 que é incorporado no presente documento por referência e pode ser preparado pelo método ali descrito. Em algumas modalidades, o inibidor de IAP é um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Nas modalidades acima, o inibidor de IAP é APG-1387.
[0207] Em determinadas modalidades, formulações comercializadas e o tratamento padrão do pembrolizumabe são adotados na terapia de combinação.
[0208] Em determinadas modalidades, o pembrolizumabe é administrado como uma infusão intravenosa ao longo de 30 minutos a cada 3 semanas. Em determinadas modalidades, o pembrolizumabe é administrado a 200 mg a um paciente adulto ou baseado no peso a 2 mg/kg até no máximo 200 mg.
[0209] Em determinadas modalidades, formulações comercializadas e o tratamento padrão do paclitaxel são adotados na terapia de combinação. Em determinadas modalidades, o paclitaxel é administrado por via intravenosa ao longo de 3 horas a cada 3 semanas a uma dose de 135 mg/m2 ou 175 mg/m2. Em outra modalidade, pacientes receberão paclitaxel por via intravenosa (IV) no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 21 dias após pré- medicamento para prevenir reações de hipersensibilidade graves.
[0210] Tal pré-medicamento pode compreender dexametasona 20 mg por via oral aproximadamente 12 e 6 horas antes do paclitaxel ser administrado, difenidramina (ou seu equivalente) 50 mg por via IV 30 a 60 minutos antes do paclitaxel e cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) por via IV 30 a 60 minutos antes do paclitaxel.
[0211] Em determinadas modalidades, formulações comercializadas e o tratamento padrão da carboplatina são adotados na terapia de combinação. Em determinadas modalidades, a carboplatina é administrada por via intravenosa por uma infusão que dura 15 minutos ou mais. Em determinadas modalidades, pacientes receberão carboplatina a 30 mg/m2 no dia 1 de cada ciclo. A dose pode ser ajustada ou modificada. Método para ativar ou melhorar uma resposta imunológica antígeno- específica
[0212] A presente divulgação fornece ainda um método para ativar ou melhorar a resposta imunológica antígeno-específica em indivíduos, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP para ativar ou melhorar a resposta imunológica antígeno-específica do indivíduo.
[0213] Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é um inibidor de IAP conforme descrito no documento WO2014/031487 que é incorporado no presente documento por referência e pode ser preparado pelo método ali descrito. Em determinadas modalidades, o inibidor de IAP é um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de IAP é APG-1387.
[0214] Em determinadas modalidades, o antígeno é um antígeno de doença, tal como um antígeno tumoral.
[0215] Em determinadas modalidades, a resposta imunológica antígeno-específica inclui o aumento da proporção de células efetoras de memória. Em determinadas modalidades, as células efetoras de memória são células T efetoras de memória. Em determinadas modalidades, as células T efetoras de memória expressam CD44 e CD3, mas não CD62L (ou seja, CD44+CD62L-CD3+).
[0216] Em determinadas modalidades, as células efetoras de memória compreendem células T CD4+ efetoras de memória e/ou células T CD8+ efetoras de memória.
[0217] Em determinadas modalidades, a resposta imunológica antígeno-específica inclui o aumento da proporção de células NK estimuladas por antígeno. Em determinadas modalidades, as células NK estimuladas por antígeno compreendem células NK em tecido tumoral ou com infiltração de tumor.
[0218] Em determinadas modalidades, a resposta imunológica antígeno-específica compreende o aumento da expressão de uma molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC, do inglês “major histocompatibility complex”) classe II (MHC-II) em uma célula apresentadora de antígeno. Exemplos de células apresentadoras de antígeno incluem, mas não são limitadas a, macrófagos, células B, células dendríticas, etc.
[0219] Em determinadas modalidades, a ativação ou aumento da resposta imunológica antígeno-específica é dependente de IL-12. A IL-12 é uma citocina derivada de células apresentadoras de antígeno e pode estimular células T e células NK a secretarem IFN-γ e aumentar a proliferação e a atividade citolítica dessas células (Gately et al, Annu Rev Immunol, 1998, Vol. 16, 495-521). Exemplos
[0220] De modo a tornar os objetos e soluções técnicas da presente divulgação mais claros, a presente divulgação será adicionalmente ilustrada abaixo em conjunção com exemplos específicos. Deverá ser entendido que esses exemplos são usados apenas para ilustrar a presente divulgação e não para limitar o seu escopo. Além disso, os métodos experimentais específicos não mencionados nos exemplos a seguir foram realizados de acordo com métodos experimentais convencionais.
[0221] O anticorpo anti-PD-1 usado nos exemplos a seguir foi comprado da BioXcell, número do item BE0146, número do clone: RMP1-14. Exemplo 1 Método de avaliação de experimento de farmacodinâmica in vivo
[0222] O método de inoculação celular foi usado para estabelecer um modelo de tumor de homoenxerto subcutâneo de camundongo normal imunizado para tumor humano: células tumorais em fase logarítmica de crescimento foram recolhidas, contadas e depois ressupensas em PBS 1x. A concentração da suspensão de células foi ajustada para 2,5 a 5x107/mL. Células tumorais, 5 a 10x106/0,2 mL/camundongo, foram inoculadas por via subcutânea na parte traseira direita do camundongo normal imunizado com uma seringa de 1 mL (agulha de calibre 4G). Todas as operações experimentais animais estavam estritamente de acordo com as práticas de uso e manejo de animais de laboratório da Gima Gene Co., Ltd e Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co., Ltd. Parâmetros relevantes foram calculados com referência a “Guidelines for Non-clinical Research Techniques of Cytotoxic Antitumor Drugs” da NMPA da China.
[0223] O peso do animal e tamanho do tumor foram medidos duas vezes por semana durante o experimento. Os animais foram observados diariamente quanto à sua condição e à ocorrência de morte. O monitoramento de rotina incluiu os efeitos do crescimento e tratamento nos comportamentos normais dos animais, incluindo especificamente atividade, situações de alimentação e bebida, ganho ou perda de peso, olhos, pelagem e outras anormalidades nos animais de laboratório. As mortes e sintomas clínicos observados durante o experimento foram registrados nos dados originais. O processo inteiro de administração e medição do peso do camundongo e volume tumoral foi realizado em uma bancada ultra limpa. De acordo com os requisitos do programa experimental, plasma e tecido tumoral foram coletados, pesados e fotografados para registro após o final da última administração. As amostras de plasma e tumor foram congeladas a -80 ℃ para uso posterior.
[0224] O volume tumoral (VT) foi calculado como VT=a x b2/2, em que a e b representavam o comprimento e a largura da medição do tumor, respectivamente.
[0225] O volume tumoral relativo (VTR) foi calculado como VTR=Vt/V1, em que V1 foi o volume tumoral no momento da administração do agrupamento e Vt foi o volume tumoral medido no dia t após administração.
[0226] O índice de avaliação da atividade antitumoral foi a taxa de proliferação tumoral relativa T/C (%) e foi calculado como: taxa de proliferação tumoral relativa T/C (%) = (TVTR/CVTR) x 100%, em que TVTR foi o VTR no grupo de tratamento, e CVTR foi o VTR no grupo de controle de veículo.
[0227] A taxa de remissão tumoral (%) foi o número de DE (doença estável), RP (regressão parcial) e RC (regressão completa) em camundongos portando tumores após tratamento dividido pelo número total de camundongos no grupo x 100%. RC se refere à regressão completa do tumor, o que significa que o tumor é inacessível após tratamento. RP se refere à regressão parcial do tumor, o que significa que o volume tumoral é menor do que o antes do tratamento. DE se refere a progressão tumoral estável, o que significa que o volume tumoral é igual ao antes do tratamento.
[0228] Mudança de peso corporal (%) = (medida do peso corporal - peso corporal no momento do agrupamento) / peso corporal no momento do agrupamento x 100%.
[0229] Critérios de avaliação da eficácia: de acordo com “Guidelines for Non-clinical Research Techniques of Cytotoxic Antitumor Drugs” (novembro de 2006) da NMPA da China, um valor de T/C (%)≤ 40% e p<0,05 por análise estatística foram considerados eficazes. Se a perda de peso dos camundongos foi superior a 20% ou a porcentagem de mortalidade relacionada ao fármaco foi superior a 20%, a dose do fármaco foi considerada altamente tóxica.
[0230] De acordo com Clarke R. “Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models” [J]. Breast Cancer Research & Treatment, 1997, 46(2-3):255-278, a análise de sinergia foi avaliada através da seguinte fórmula: fator de sinergia = ((A/C) x (B/C))/(AB/C); em que A = valor de VTR no grupo de monoterapia com o fármaco A; B = valor de VTR no grupo de monoterapia com o fármaco B; C = valor de VTR no grupo de controle de veículo, e AB = valor de VTR no grupo de terapia de combinação com A e B. Um fator sinérgico >1 indicou que se obteve um efeito sinérgico; um fator sinérgico = 1 indicou que se obteve um efeito aditivo; e um fator sinérgico < 1 indicou que se obteve um efeito antagonista. Efeito antitumoral sinérgico de APG-1387 com anticorpo anti-PD-1 (αPD-1) e docetaxel em modelo de tumor de camundongo homólogo
[0231] Um modelo de tumor de camundongo de câncer colorretal de CT26 foi estabelecido, e o efeito antitumoral combinado de APG-1387 com o anticorpo anti-PD-1 e docetaxel foi avaliado nesse modelo. O regime de administração foi como segue:
[0232] Grupo de monoterapia com APG-1387: 0,2 mg/kg, injeção intravenosa, uma vez por dia por um total de 17 dias;
[0233] Grupo de monoterapia com docetaxel: 8 mg/kg, injeção intraperitoneal, uma vez por semana por um total de 17 dias;
[0234] Grupo de monoterapia com o anticorpo anti-PD-1: 200 μg/camundongo, injeção intraperitoneal, duas vezes por semana por um total de 2,5 semanas (ou seja, 17 dias);
[0235] Grupo de combinação de APG-1387 + docetaxel: (0,2 mg/kg, injeção intravenosa, uma vez por dia por um total de 17 dias) + (8 mg/kg, injeção intraperitoneal, uma vez por semana por um total de 17 dias);
[0236] Grupo de combinação de APG-1387 + o anticorpo anti-PD-1: (0,2 mg/kg, injeção intravenosa, uma vez por dia por um total de 2,5 semanas) + (200 µg/camundongo, injeção intraperitoneal, duas vezes por semana por um total de 2,5 semanas);
[0237] Grupo de combinação de APG-1387 + o anticorpo anti-PD-1 + docetaxel: (0,2 mg/kg, injeção intravenosa, uma vez por dia por um total de 2,5 semanas) + (200 µg/camundongo, injeção intraperitoneal, duas vezes por semana por um total de 2,5 semanas) + (8 mg/kg, injeção intraperitoneal, uma vez por semana por um total de 2,5 semanas).
[0238] Como mostrado na Fig. 1, no dia 18 após administração, os animais em 4 grupos (incluindo o grupo de controle de veículo, o grupo de monoterapia com APG-1387 (T/C = 105%), o grupo de monoterapia com docetaxel (T/C = 66%) e o grupo de combinação de APG-1387 mais docetaxel (T/C = 74%)) foram sacrificados devido a grande carga tumoral. No dia 18 após administração, o valor de T/C no grupo de terapia de combinação de APG-1387 + anticorpo anti-PD-1 foi 35%, e o valor de T/C no grupo de terapia de combinação de APG-1387 + anticorpo anti-PD-1 + docetaxel foi 28%.
[0239] O volume tumoral de cada animal individual em cada grupo é mostrado na Fig. 2. No dia 18 após administração (Fig. 2A), nenhum animal apresentou doença estável (DE), RP (regressão parcial) ou RC (regressão completa) no grupo de veículo e no grupo de monoterapia com APG-1387. Conseguiu-se DE em um quarto dos animais tratados com docetaxel (1/4; a taxa de remissão tumoral foi de 25%). Conseguiu-se eficácia de RP em 1/5 dos animais tratados com o anticorpo anti-PD-1 (a taxa de remissão tumoral foi de 20%). Curiosamente, com a terapia de combinação com APG-1387 e o anticorpo anti-PD-1, 2/5 (a taxa de remissão tumoral foi de 40%) dos animais apresentaram eficácia de RP ou RC. Além disso, com a terapia de combinação com três medicamentos, 1 de 5 animais conseguiu eficácia de
RP e 2 animais conseguiram eficácia de RC (a taxa de remissão tumoral foi de 60%). No dia 25 após administração (Fig. 2B), um de cinco animais no grupo de tratamento com anti-PD-1 manteve RP (20%) após um período prolongado de observação sem tratamento.
Dois animais no grupo de terapia de combinação com APG-1387 e anti-PD-1 mantiveram DE ou RC.
No entanto, três animais no grupo de terapia de combinação com três medicamentos conseguiram gradualmente eficácia de RC (a taxa de remissão tumoral foi de 60%). Os dados experimentais mostraram claramente que a combinação de APG-1387 com o anticorpo anti-PD-1 e docetaxel é capaz de efetivamente inibir o tumor com uma maior taxa de remissão e conseguir uma resposta antitumoral mais eficaz e duradoura em comparação com a monoterapia com APG-1387 ou o anticorpo anti-PD-1. Esses resultados mostraram que a combinação de APG-1387 com o anticorpo anti-PD-1 e docetaxel alcançou um efeito sinérgico.
Tabela 1. Efeito antitumoral sinérgico da terapia de combinação de APG- 1387 com anticorpo anti-PD-1 e docetaxel no modelo de câncer colorretal de camundongo de CT26. Valor de T/C Taxa de Taxa de (%) no dia 18 remissão remissão após tumoral no dia tumoral no dia Tratamento administração 18 após 25 após administração administração (%) (%) Grupo de 1 controle de - 0/5 DE/RP/RC / veículo 2 APG-1387 105% 0/5 DE/RP/RC / 3 Docetaxel 66% 1/4 DE / 4 APG-1387 + 74% 0/5 DE/RP/RC /
docetaxel 5 αPD-1 42% 1/5 RP (20%) 1/5 RP (20%) APG-1387 + 2/5 RP/RC 2/5 DE/RC 6 35% αPD-1 (40%) (40%) APG-1387 + 3/5 RP/RC 7 αPD-1 + 28% 3/5 RC (60%) (60%) docetaxel
[0240] De acordo com operações similares às descritas no exemplo 1, um modelo de câncer de cólon de camundongo homólogo de MC38 foi estabelecido, e o efeito da combinação de APG-1387 e anticorpo anti-PD-1 foi testado de acordo com o seguinte regime de administração, com os resultados mostrados na Fig. 3.
[0241] Grupo de controle de veículo: os veículos para APG-1387 e o anticorpo anti-PD-1 foram administrados no total 2 vezes;
[0242] Grupo de monoterapia com APG-1387: 0,2 mg/kg, injeção intravenosa, duas vezes por semana, no total 2 vezes;
[0243] Grupo de monoterapia com o anticorpo anti-PD-1: 5 mg/kg, injeção intraperitoneal, duas vezes por semana, no total 2 vezes;
[0244] Grupo de combinação de APG-1387 + o anticorpo anti-PD-1: (0,2 mg/kg, injeção intravenosa, duas vezes por semana, no total 2 vezes) + (5 mg/kg, injeção intraperitoneal, duas vezes por semana, no total 2 vezes). Tabela 2. Efeito antitumoral sinérgico da terapia de combinação de APG- 1387 com anticorpo anti-PD-1 em modelo de câncer de cólon de camundongo homólogo de MC38 VTR no dia 14 Valor de T/C (%) no Fator sinérgico Tratamento após dia 14 após no dia 14 após administração administração administração Controle de 15,6±2,8 - - veículo
APG-1387 11,0±1,2 70 - αPD-1 7,4±0,9 47 - APG-1387+αPD- 4,8±0,8* 31 1,09 1
[0245] De acordo com operações similares às descritas no exemplo 1, um modelo de câncer de cólon de camundongo homólogo de MC38 foi estabelecido, e o efeito de melhoria da taxa de sobrevivência de camundongos da combinação de APG-1387 e anticorpo anti-PD-1 foi testado de acordo com o seguinte regime de administração, com os resultados mostrados na Fig. 4.
[0246] Grupo de controle de veículo: os veículos para APG-1387 e o anticorpo anti-PD-1 foram administrados no total 2 vezes;
[0247] Grupo de monoterapia com APG-1387: 0,2 mg/kg, injeção intravenosa, duas vezes por semana, no total 3 vezes;
[0248] Grupo de monoterapia com o anticorpo anti-PD-1: 100 µg/camundongo, injeção intraperitoneal, duas vezes por semana, no total 2 vezes;
[0249] Grupo de combinação de APG-1387 + o anticorpo anti-PD-1: (0,2 mg/kg, injeção intravenosa, duas vezes por semana, no total 3 vezes) + (100 µg/camundongo, injeção intraperitoneal, duas vezes por semana, no total 2 vezes). Exemplo 2 APG-1387 promoveu a proliferação de células T CD4+ e T CD8+ em testes de células in vitro
[0250] (A) Células T CD4+ ou (B) células T CD8+ foram positivamente separadas de baço de camundongo usando esferas magnéticas, e placas de cultura foram revestidas com anticorpos anti-CD3 de diferentes concentrações (0,1, 1, 5 e 10 μg/mL). Mais 2 μg/mL de anti-CD28 foram adicionados para coestimulação. Após as células serem tratadas com APG- 1387 250 nM ou DMSO por 72 horas, o ensaio luminescente de viabilidade celular CellTiter-Glo (Promega) foi usado para determinar o número relativo de células, e foi normalizado com culturas não estimuladas tratadas com DMSO. Especificamente, a placa de 96 poços e o reagente de CellTiter-Glo foram equilibrados à temperatura ambiente por 30 minutos, e 100 μL do reagente de CellTiter-Glo foram adicionados a cada poço. Após mistura em um agitador durante 2 minutos e manutenção à temperatura ambiente durante 10 minutos, os valores de fluorescência foram lidos em um leitor de microplacas HIMF synergy da Biotek. O valor médio de fluorescência foi calculado usando 3 poços em replicata, e a porcentagem de taxa de proliferação celular foi calculada através da seguinte fórmula: taxa de proliferação celular (%) = (valor de fluorescência do poço de teste - poço de controle negativo)/(valor de fluorescência do grupo de controle de solvente - poço de controle negativo) x 100%. Os resultados representaram pelo menos dois testes independentes.
[0251] Os resultados foram como mostrados na Fig. 5. Os resultados do teste in vitro mostraram que APG-1387 era capaz de promover a proliferação de células T CD4+ e T CD8+ estimuladas com anti-CD3 e anti- CD28. Exemplo 3 Tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados ou malignidades hematológicas usando APG-1387.
[0252] Os pacientes são tratados ao longo de um ciclo de tratamento de 21 dias. No primeiro ciclo de tratamento, 20 mg de APG-1387 são administrados por infusão intravenosa nos Dias 1, 8 e 15. Um escalonamento de dose “3+3” padrão é conduzido para determinar a DMT de APG-1387 por avaliação da TLD de APG-1387 como agente único. Na Parte 1, os pacientes são tratados ao longo de um ciclo de 21 dias, em que o tratamento começa com 20 mg de APG-1387 e com administração nos Dias 1, 8 e 15. Se nenhuma toxicidade limitante de dose (TLD) for observada ao final do ciclo 1 nos primeiros 3 pacientes, a dose de APG-1387 será aumentada em coortes subsequentes até 30, 45, 60 e 80 mg, adequadamente. Se ≥2/6 pacientes desenvolverem TLD em qualquer nível de dose, o escalonamento de dose será interrompido e o nível de dose abaixo será imediatamente expandido para 6 pacientes. Se ≤1/6 pacientes desenvolverem TLD na dose mais alta atingida, esta será declarada a dose máxima tolerada (DMT). Se nenhuma TLD foi relatada, 80 mg de APG-1387 serão confirmados como a DMT. Assim que a DMT do agente único for confirmada, o tratamento passará para a Parte 2 da seguinte forma:
1. APG-1387 em combinação com pembrolizumabe em tumores sólidos avançados.
2. APG-1387 em combinação com paclitaxel e carboplatina no carcinoma de ovário avançado.
3. APG-1387 em combinação com paclitaxel e carboplatina em tumores sólidos avançados, exceto carcinoma de ovário
[0253] Após a DMT/DRF2 de APG-1387 em combinação com pembrolizumabe, ou paclitaxel e carboplatina ser determinada, um máximo de 20 pacientes serão tratados com a combinação naquele nível de dose até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou outro critério de descontinuação ser atendido. Pacientes estáveis ou com resposta que sofrerem de TLD podem continuar a terapia uma vez que as TLD tenham sido resolvidas para ≤ Grau 1 com base na discussão entre o investigador e o patrocinador. O escalonamento de dose intra-paciente será permitido.
[0254] Em um método de tratamento com agente único, APG-1387 para injeção será fornecido como um pó liofilizado estéril, 10 mg por frasco. APG-1387 será administrado por infusão intravenosa após reconstituição da seguinte forma: 2 mL de água para injeção devem ser introduzidos no frasco para dissolver o pó e, em seguida, diluídos com solução de glicose a 5% para injeção.
[0255] Nos métodos de tratamento de combinação, são usadas formulações comerciais. Os pacientes receberão pembrolizumabe 200 mg por via intravenosa ao longo de 30 minutos a cada três semanas. Os pacientes receberão tratamento padrão intravenoso de paclitaxel por via intravenosa (IV) uma vez no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 21 dias após pré-medicamento para prevenir reações de hipersensibilidade graves.
[0256] Os pacientes receberão tratamento padrão de carboplatina, por via intravenosa (IV), uma vez no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 21 dias. Exemplo 4 Segurança e tolerabilidade de APG-1387 como agente único ou em combinação com pembrolizumabe.
[0257] O APG-1387 é um inibidor de IAP (inibidor de proteínas da apoptose) de molécula pequena bivalente novo. O APG-1387 é um mimético de SMAC que pode antagonizar a função de cIAP1/2 ou XIAP, o que induz ativação de caspase e resulta em apoptose. O APG-1387 tem mostrado forte atividade antitumoral em vários modelos de câncer de xenoenxerto humano. O APG-1387 também atua como modulador imunológico no hospedeiro, apoiando a noção do APG-1387 em combinação com anticorpo anti-PD1 para terapia contra o câncer.
[0258] Um estudo de fase I (NCT03386526) foi conduzido para avaliar a segurança e tolerabilidade do APG-1387 como agente único (Parte 1) ou em combinação com pembrolizumabe (Parte 2).
[0259] O objetivo principal do estudo foi avaliar a segurança e tolerabilidade do APG-1387 como agente único ou em combinação com pembrolizumabe. O segundo objetivo foi determinar a farmacocinética (FC), a farmacodinâmica (FD), os efeitos antitumorais de APG-1387 como agente único ou em combinação com pembrolizumabe.
[0260] O estudo de escalonamento de dose de Fase I incluiu duas partes. A Parte 1 é um escalonamento de dose “3+3” de APG-1387, incluindo uma expansão de coorte de CPm (câncer de pâncreas metastático). A Parte 2 é um escalonamento de dose “3+3” e expansão de coorte de APG-1387 em combinação com pembrolizumabe.
[0261] APG-1387 foi administrado por via IV, por 30 minutos, uma vez por semana em um ciclo de 21 dias. Pembrolizumabe foi administrado 200 mg por via IV no dia 1 de um ciclo de 21 dias, até progressão da doença ou toxicidade não tolerada. O APG-1387 em plasma humano com K2EDTA foi determinado usando um método de LC-MS/MS usando APG-1387-d10 como o padrão interno (PI). APG-1387 e o PI foram extraídos por precipitação de proteínas de plasma humano usando metanol. A separação por HPLC de fase reversa foi conseguida com uma coluna Agilent Polaris 5, C18-A (50 x 2,0 mm, 5 mícrons). A detecção de MS/MS foi definida em transições de massa de m/z 579,4 → 167,2 para APG-1387 e m/z 584,4 → 172,1 para APG-1387-d10 (PI) no modo TIS positivo.
[0262] Os critérios de inclusão para o estudo de Fase I são: Idade ≥ 18 anos; ECOG PS: 0-1; Funções hematológicas, renais e hepáticas adequadas; Pacientes com tumor sólido avançado ou metastático devem ser refratários ou intolerantes a terapia(s) existente(s) conhecida(s) por fornecerem benefícios clínicos para sua afeção.
[0263] Os critérios de exclusão são: recebeu quimioterapia, hormonal e biológica (<2 meias-vidas), terapias direcionadas com moléculas pequenas ou outra terapia anticâncer dentro de 21 dias antes de entrar no estudo; instabilidade neurológica por avaliação clínica devido ao envolvimento tumoral do sistema nervoso central (SNC); ou doença concomitante não controlada.
[0264] Os pacientes inscritos apresentaram as características da linha de base como mostrados nas Tabelas 3(a) e 3(b). Tabela 3. Dados demográficos e características dos pacientes na linha de base Tabela 3 (a) Característica, n(%) APG-1387 Mono APG-1387
(N=24) + Pembrolizumabe (N=5) Idade, mediana (faixa) 66,5 61,0 (48;88) (35;78) Sexo masculino 11 2 (45,8%) (40,0%)
ECOG PS 0 10 1 1 14 4 Terapias sistêmicas anteriores contra o câncer(1-11) 1 1 0 2-5 20 4 ≥6 3 1 Tabela 3 (b) Câncer primário, n(%) APG-1387 Mono APG-1387 (N=24) + Pembrolizumabe (N=5) Câncer de mama 1 (4,2%) 1 (20,0%) Colangiocarcinoma 0 1 (20,0%) Câncer de cólon 5 (20,9%) 0 Leiomiossarcoma 1 (4,2%) 0 Câncer de pulmão 2 (8,3%) 0 Câncer de células 1 (4,2%) 0 escamosas de pulmão Carcinoma de pulmão de 1 (4,2%) 0 não pequenas células Melanoma 2 (8,3%) 1 (20,0%)
Câncer de pâncreas 10 (41,6%) 1 (20,0%) Câncer de próstata 1 (4,2%) 1 (20,0%)
[0265] Os resultados de tolerabilidade dos pacientes após a administração do fármaco são apresentados nas Tabelas 3(c) e 3(d). Tabela 3 (c) Disposição do Monoterapia com APG-1387 APG-1387 + Pembrolizumabe paciente (por 20 30 mg 45 mg 60 No 20mg 30mg No geral nível de dose) mg (n=3) (n=13) mg geral (n = (n = 1) (n=5) (n=3) (n=5) (n = 4) 24) N.º de 3 3 12 4 22 4 1 5 pacientes que completaram o tratamento do 1º ciclo N.º de 3 3 11 5 22 3 - 3 pacientes que descontinuaram o tratamento •Evento 0 0 1 2 3 0 - 0 adverso •Progressão da 2 3 8 1 14 2 - 2 doença •Progressão 0 0 1 1 2 0 - 0 clínica •Falta de 1 0 1 0 2 0 - 0 eficácia •Retirada de 0 0 0 1 1 1 - 1 sujeito
[0266] Eventos adversos relacionados ao tratamento (todos os graus) Tabela 3 (d) Monoterapia com APG-1387 APG-1387 + Pembrolizumabe
20mg 30mg 45mg 60mg Overall 20mg 30mg Overall (n=3) (n=3) (n=13) (n=5) (n=24) (n=4) (n=1) (n=5) Fadiga 0 0 3 0 3 2 0 2 (23,1%) (12,5%) (50,0%) (40,0%) Dor de cabeça 0 1 0 1 2 (8,3%) 1 1 2 (33,3%) (20,0%) (25,0%) (100,0%) (40,0%) Apetite diminuído 0 0 2 0 2 (8,3%) 1 0 1 (15,4%) (25,0%) (20,0%) Mialgia 0 0 1 (7,7%) 0 1 (4,2%) 1 0 1 (25,0%) (20,0%) Náusea 0 1 1 (7,7%) 0 2 (8,3%) 0 0 0 (33,3%) Prurido 1 0 0 1 2 (8,3%) 0 0 0 (33,3%) (20,0%) Erupção 1 0 0 1 2 (8,3%) 0 0 0 maculopapular (33,3%) (20,0%) Aspartato 0 0 1 (7,7%) 0 1 (4,2%) 0 0 0 aminotransferase aumentado Aumento da 0 0 0 1 1 (4,2%) 0 0 0 bilirrubina (20,0%) sanguínea Desidratação 0 0 1 (7,7%) 0 1 (4,2%) 0 0 0 Diarreia 0 1 0 0 1 (4,2%) 0 0 0 (33,3%) Dispepsia 0 0 1 (7,7%) 0 1 (4,2%) 0 0 0 Eructação 0 0 0 0 0 1 0 1 (25,0%) (20,0%) Paralisia de Bell 0 0 1 (7,7%) 1 2 (8,4%) 0 0 0 (20,0%) Lipase 0 0 0 1 1 (4,2%) 0 0 0 aumentada (20,0%) Neuropatia 0 0 1 (7,7%) 0 1 (4,2%) 0 0 0 sensorial periférica
Flebite 1 0 0 0 1 (4,2%) 0 0 0
(33,3%) Pneumonia 0 0 0 1 1 (4,2%) 0 0 0 (20,0%) Dor tumoral 0 0 0 0 0 1 0 1 (25,0%) (20,0%)
[0267] EART acima de G3: um aumento da bilirrubina sanguínea G3; uma lipase aumentada, ambos na monoterapia de 60 mg.
[0268] Até 19 de abril de 2019, 24 pacientes haviam sido tratados com APG-1387 e 5 pacientes haviam sido tratados com APG-1387 mais pembrolizumabe. APG-1387 foi bem tolerado e teve eventos adversos controláveis. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (EART) mais comuns (>10%) são fadiga. Duas Toxicidades Limitantes de Dose (TLD) foram observadas com 60 mg, incluindo aumento de lipase e distúrbio do nervo facial, a DMT de APG-1387 em monoterapia foi determinada como 45 mg.
[0269] A atividade antitumoral preliminar observada durante o estudo foi caracterizada na Tabela 4 e na Tabela 5. Tabela 4. Atividade antitumoral em todos os tipos de tumor Resposta APG-1387 (N=24) APG-1387 + Pembrolizumabe (N=5) TRO (taxa de resposta 0 0 objetiva, RC+RP) TCD (taxa de controle 6/24 0 da doença, DE acima) Melhor resposta RC 0 0 RP 0 0 DE 6 0 DP 15 2 Não avaliado 3 2
Tabela 5. Atividade antitumoral em câncer de pâncreas Resposta APG-1387 (N=10) APG-1387+ Pembrolizumabe (N=1) TRO (taxa de resposta 0 0 objetiva, RC+RP) TCD (taxa de controle 4/10 0 da doença, DE acima) Melhor resposta RC 0 0 RP 0 0 DE 4 0 DP 4 0 Não avaliado 2 1
[0270] Quatro de 10 pacientes com CPm (câncer de pâncreas metastático) em monoterapia com APG-1387 (um com 60 mg, três com 45 mg) alcançaram doença estável (DE), um deles com 45 mg havia sido tratado > 9 ciclos (mais de 6 meses) com DE confirmada (+6%). Veja a Figura 6. Veja também a Figura 7, que mostra a melhor porcentagem de mudança em relação à linha de base nas lesões-alvo de câncer de pâncreas.
[0271] Os dados de FC preliminares de APG-1387 (veja as Figuras 8(A) e 8(B)) mostraram que o aumento da ASC e Cmáx foi aproximadamente proporcional à dose no intervalo de 20 a 45 mg, e não há acúmulo significativo observado com o regime de dosagem semanal.
[0272] O tratamento com APG-1387 induziu supressão de XIAP significativa em CMSP (veja as Figuras 9 (a) e 9 (b)) e liberação de citocinas no soro (veja a Figura 10), sugerindo uma relação FD mecanística potencial e imunomodulação.
Exemplo 5 Efeito antitumoral de APG-1387 em combinação com anticorpo anti-PD-1 em experimentos in vivo. Artigos de teste
[0273] (1) APG-1387: fornecido por Jiangsu Ascentage Pharmaceutical Development Co., Ltd.. O número do lote é R12JA076140-A2 e PAPG-1387- DP-201305A. Conservado a 4 oC, longe da luz e selado. APG-1387 foi administrado por via intravenosa (i.v.) ou intraperitoneal (i.p)ou a uma dosagem de 10 mL/kg. APG-1387 foi dissolvido em 5% de óleo de rícino/10% de PEG400/85% de solução salina normal.
[0274] (2) Anticorpo anti-PD-1: adquirido da BioXcell. O número do artigo é BE0146 e BE0273. Conservado a 4 oC e selado. O anticorpo anti- PD-1 foi administrado por via intraperitoneal a uma concentração de 100 μg por camundongo ou 200 μg por camundongo.
[0275] (3) Controle de isótipo (anti-IgG): adquirido da BioXcell, o número do produto é BE0089. Conservado a 4 oC e selado. O controle de isótipo foi administrado por via intraperitoneal a uma concentração de 100 μg por camundongo ou 200 μg por camundongo.
[0276] (4) Docetaxel: adquirido da Nanjing Aikang Chemical Co., Ltd. O número do lote é 20141024. Conservado a 4 oC e selado. O docetaxel foi administrado por via intravenosa em um volume de 10 mL/kg.
[0277] (5) Anticorpo anti-IL-12: adquirido da BioXcell. O número do artigo é BE0051. Conservado a 4 oC e selado. O anticorpo anti-IL-12 foi administrado por via intraperitoneal a uma concentração de 500 μg por camundongo. Linhagem celular
[0278] Células de câncer de cólon MC38 murinas, células de linfoma A20 murinas e células de câncer de fígado PLC/PRF/5 humanas foram adquiridas da American Type Culture Collection (ATCC). Células de câncer de ovário ID8-Luc murinas foram gentilmente presenteadas pelo laboratório do professor Xie Dan, da Universidade Sun Yat-Sen. Desenho do experimento
[0279] Os camundongos foram injetados por via subcutânea com 0,5 a 10×106 células ou no ovário com 6×106 células in situ para construir o modelo de xenoenxerto de tumor. Os camundongos portando tumor foram distribuídos aleatoriamente em diferentes grupos de administração de fármacos. Em condições estéreis, o modelo de xenoenxerto de tumor foi construído pela injeção de células tumorais na hipoderme traseira direita ou no ovário ortotópico (ID8-Luc) de camundongos com sistemas imunológicos normais. Para o modelo ortotópico, o crescimento tumoral foi medido examinando-se as imagens de fluorescência in vivo 10 dias após a inoculação. Os camundongos foram distribuídos aleatoriamente em grupos diferentes e o tratamento foi iniciado. Para o modelo de xenoenxerto de tumor subcutâneo, quando os tumores atingem o tamanho apropriado (50 a 150 mm3), os animais são aleatoriamente atribuídos a grupos com base no tamanho do tumor. A diferença de volume entre cada grupo deve ser inferior a 10% da média. Existem 5 a 10 animais por grupo. A administração do fármaco começa no dia em que os grupos foram atribuídos (ou seja, D1). Para o modelo A20 subcutâneo, os camundongos foram agrupados com base no peso corporal e a administração do fármaco começou no mesmo dia (isto é, D1). O peso corporal e o tamanho do tumor foram medidos duas vezes por semana durante o experimento. Foram feitas observações diárias para registrar os sintomas clínicos.
[0280] O cálculo dos parâmetros relacionados ao tumor é o mesmo estabelecido no Exemplo 1. Usando a técnica de imagens de fluorescência, a força do sinal fluorescente pode representar o crescimento e metástase de tumores in vivo. Para observações das taxas de sobrevivência, quando o volume tumoral do animal portando tumor é > 2.000 mm3, o animal deve ser sacrificado e é considerado como tendo uma morte natural causada pelo tumor.
[0281] No experimento de análise de linfócitos infiltrados no tumor, amostras de tecido como baço, linfonodo de drenagem, ascite, tumor ou outros tecidos foram coletadas 24 horas após a última administração do fármaco. Obteve-se uma suspensão de células isoladas do baço e dos linfonodos de drenagem, e os glóbulos vermelhos foram lisados após centrifugação e as células foram filtradas, seguido de marcação para citometria de fluxo e citometria de fluxo. O tecido tumoral foi cortado e centrifugado, o tecido foi digerido e as células foram filtradas. Ficoll foi usado para separar núcleos individuais. Núcleos individuais foram coletados para marcação para fluxo com anticorpo correspondente e citometria de fluxo. Amostras de ascite foram coletadas e centrifugadas, e as células foram filtradas e submetidas a marcação para citometria de fluxo e citometria de fluxo. Análise estatística
[0282] A curva de crescimento tumoral e a curva de peso corporal do animal foram traçadas, com o tempo no eixo X e o volume tumoral e o peso corporal do animal no eixo Y. Os dados experimentais são expressos como média ± erro padrão da média (EPM), onde EPM = desvio padrão/raiz quadrada de (n) e n = número de animais no grupo experimental. A diferença entre dois grupos foi analisada usando o método estatístico U de Mann- Whitney. As diferenças entre as médias de vários grupos foram analisadas por meio da análise de variância de uma via e comparadas estatisticamente usando o método de Games-Howell. As curvas de sobrevivência foram comparadas usando o método estatístico log-rank e vários testes foram realizados. Todos os dados foram analisados usando SPSS 18.0 (*P ˂ 0,05, **P ˂ 0,01, ***P ˂ 0,001, ****P ˂ 0,0001).
Efeito antitumoral de APG-1387 combinado com anticorpo anti-PD-1 no modelo de xenoenxerto subcutâneo de camundongos com câncer de cólon de MC38 murino
[0283] Em experimentos celulares, o tratamento com APG-1387 in vitro pode estimular células M38 a secretarem IFN-γ, IL-5, IL-12p70, etc., que aumenta a proliferação de células T e outras citocinas inflamatórias. Neste estudo, células MC38 foram selecionadas e inoculadas por via subcutânea na parte traseira direita de camundongos C57BL/6 fêmeas com 0,5 a 10  106 células/camundongo para estabelecer um modelo de xenoenxerto subcutâneo de camundongos com sistemas imunológicos normais, para avaliar o efeito antitumoral de APG-1387 em combinação com anticorpo anti- PD-1. Veja a Tabela 6 para o regime de dosagem específico. Tabela 6. Desenho do estudo Número Via de Regime de Grupo de Tratamento Dose administração dosagem animais Veículo de APG- - i.v. q3d x 2 doses 1387 1 9 100 q3d x 2 doses Controle de isótipo i.p. μg/camundongo 2 7 APG-1387 0,2 mg/kg i.v. q3d x 2 doses 100 q3d x 2 doses 3 8 Anticorpo anti-PD-1 i.p. μg/camundongo APG-1387 0,2 mg/kg i.v. q3d x 2 doses 4 8 100 q3d x 2 doses Anticorpo anti-PD-1 i.p. μg/camundongo
[0284] Os resultados são mostrados nas Figuras 11A e 11B. No 22º dia após a administração, o APG-1387 sozinho ou combinado com o anticorpo anti-PD-1 têm certos efeitos antitumorais. Os valores de T/C foram 69,6% e 48,6%, respectivamente, e os valores são estatisticamente significativos em comparação com o grupo de controle de isótipo (P < 0,05). O efeito antitumoral foi significativamente aumentado através da combinação de APG-1387 e anticorpo anti-PD-1. O valor de T/C atingiu 30,6%, o que se provou ser estatisticamente significativo em comparação com o grupo controle de isótipo (P < 0,0001). O tratamento de combinação entre APG- 1387 e o anticorpo anti-PD-1 também mostrou uma diferença estatisticamente significativa em comparação com o grupo de controle (P < 0,05) e os resultados da análise de sinergia mostraram que a combinação dos dois fármacos teve um efeito antitumoral sinérgico com um valor de sinergia de 1,10. Conforme mostrado nas Figuras 11C, 11D, o tempo de sobrevivência mediano dos animais no grupo de tratamento foi de 28,0 dias. O grupo de APG-1387 como agente único e o grupo de anticorpo anti-PD-1 como agente único podem prolongar o tempo de sobrevivência mediano dos animais até certo ponto. Os tempos de sobrevivência medianos foram 33,0 dias e 34,5 dias, respectivamente. A combinação de APG-1387 e anticorpo anti-PD-1 prolongou ainda mais o tempo de sobrevivência dos camundongos, com uma sobrevivência mediana de 47,5 dias (P < 0,05, em comparação com o grupo de controle). Os animais em cada grupo de tratamento não apresentaram perda de peso significativa.
[0285] Os resultados acima indicam que a combinação de APG-1387 e anticorpo anti-PD-1 teve um efeito antitumoral significativo que foi superior aos tratamentos de agente único. Efeito antitumoral de APG-1387 combinado com anticorpo anti-PD-1 no modelo de xenoenxerto de ovário ortotrópico de camundongos com câncer de ovário de ID8-Luc murino
[0286] O câncer de ovário é a doença maligna ginecológica mais mortal do mundo e o segundo câncer ginecológico mais comum. Os fármacos quimioterápicos atuais são apenas transitoriamente eficazes. A taxa de metástases e recorrência permanece alta. Embora a imunoterapia mais promissora atualmente tenha grande sucesso clínico em vários tratamentos tumorais, a implementação da imunoterapia no câncer de ovário continua sendo um grande desafio. Estudos anteriores neste campo descobriram que APG-1387 pode aumentar a apoptose e autofagia em células de câncer de ovário (Li et al., J Exp Clin Cancer Res 37, 53.). Portanto, as células ID8-Luc foram selecionadas neste estudo, e 6106 células/camundongo foram inoculadas no ovário de camundongos C57BL/6 fêmeas para estabelecer um modelo de tumor de transplante ortotópico de camundongo para avaliar o efeito antitumoral de APG-1387 combinado com anticorpo anti-PD-1. O regime de dosagem específico é mostrado na Tabela 7.
[0287] Como mostrado nas Figuras 12A e 12B, no dia 7 após a administração, a intensidade de fluorescência dos animais no grupo de combinação de APG-1387 e anticorpo anti-PD-1 foi significativamente mais fraca do que a do grupo de controle e os dois grupos de agente único, indicando que a combinação tem um efeito antitumoral sinérgico. Como mostrado nas Figuras 12C e 12D, APG-1387 em combinação com o anticorpo anti-PD-1 prolongou significativamente o tempo de sobrevivência dos camundongos. Não houve perda de peso significativa em nenhum grupo de tratamento.
[0288] Em resumo, a combinação de APG-1387 e anticorpo anti-PD-1 mostrou um efeito antitumoral sinérgico significativo e alcançou o efeito de prolongar a sobrevivência de camundongos. Tabela 7. Desenho do estudo Número Via de Regime de Grupo de Tratamento Dose administração dosagem animais Veículo de APG- - i.v. q3d x 2 doses 1387 1 6 100 q3d x 2 doses Controle de isótipo i.p. μg/camundongo 2 6 APG-1387 0,2 mg/kg i.v. q3d x 2 doses
Anticorpo anti-PD- 100 q3d x 2 doses 3 6 i.p. 1 μg/camundongo APG-1387 0,2 mg/kg i.v. q3d x 2 doses 4 6 Anticorpo anti-PD- 100 q3d x 2 doses i.p. 1 μg/camundongo Efeito antitumoral de APG-1387 combinado com anticorpo anti-PD-1 no modelo de xenoenxerto subcutâneo de camundongos com linfoma de A20 murino
[0289] A fim de verificar ainda mais o efeito de APG-1387 combinado com anticorpo anti-PD-1, neste estudo, células A20 foram selecionadas e inoculadas por via subcutânea na parte traseira direita de camundongos BALB/c fêmeas a 5×106 células/camundongo. O modelo de xenoenxerto subcutâneo de camundongos foi estabelecido para avaliar melhor as vantagens da combinação dos dois fármacos. Neste modelo, o efeito antitumoral de APG-1387 em combinação com o anticorpo anti-PD-1 e docetaxel também foi avaliado. Veja a Tabela 8 para o regime de dosagem específico.
[0290] Como mostrado nas Figuras 13A e 13B, no 24º dia após a administração, o efeito antitumoral de APG-1387 e docetaxel sozinhos ou em combinação não foi significativo no modelo. O anticorpo anti-PD-1 sozinho mostrou algum efeito antitumoral. O valor de T/C foi de 25% no 24º dia após a administração. Um animal apresentou regressão completa no 28º dia após a administração, e a taxa de remissão tumoral foi de 20%. Depois de combinar APG-1387 com o anticorpo anti-PD-1, o efeito antitumoral foi significativamente aumentado. O valor de T/C foi de 8% e os dois fármacos tiveram uma relação sinérgica. O coeficiente de sinergia foi de 3,49, e dois animais atingiram regressão completa no 28º dia após a administração e a taxa de remissão tumoral foi de 40%, demonstrando ainda mais as vantagens dessa combinação de fármacos. O efeito antitumoral foi ainda mais intensificado quando APG-1387 foi combinado com o anticorpo anti-PD-1 e docetaxel. O valor de T/C da combinação de três fármacos foi de 3%. Dois animais alcançaram regressão completa no 28º dia após a administração, dois animais alcançaram regressão parcial e a taxa de remissão tumoral foi de 80%. Como mostrado na Fig. 13C, o tratamento foi bem tolerado pelos animais em cada grupo e não ocorreu nenhuma diminuição significativa do peso corporal.
[0291] Os resultados acima indicam que APG-1387 aumenta a atividade antitumoral de anticorpos anti-PD-1 neste modelo. APG-1387 tem efeito antitumoral superior em combinação com anticorpo anti-PD-1 e docetaxel. Tabela 8. Desenho do estudo Número Via de Regime de Grupo de Tratamento Dose administração dosagem animais Veículo de biw x 3 - i.v. APG-1387 semanas 1 5 Controle de 200 biw x 3 i.p. isótipo μg/camundongo semanas biw x 3 2 5 APG-1387 0,2 mg/kg i.v. semanas biw x 3 3 5 docetaxel 5 mg/kg i.v. semanas Anticorpo anti- 200 biw x 2,5 4 5 i.p. PD-1 μg/camundongo semanas biw x 3 APG-1387 0,2 mg/kg i.v. semanas 5 5 biw x 3 docetaxel 5 mg/kg i.v. semanas biw x 3 APG-1387 0,2 mg/kg i.v. semanas 6 5 Anticorpo anti- 200 biw x 2,5 i.p. PD-1 μg/camundongo semanas Anticorpo anti- 200 biw x 2,5 7 5 i.p. PD-1 μg/camundongo semanas biw x 3 docetaxel 5 mg/kg i.v. semanas biw x 3 APG-1387 0,2 mg/kg i.v. semanas Anticorpo anti- 200 biw x 2,5 8 5 i.p. PD-1 μg/camundongo semanas biw x 3 docetaxel 5 mg/kg i.v. semanas Análise do efeito de APG-1387 como agente único ou em combinação com anticorpo anti-PD-1 na ativação de linfócitos infiltrantes de tumor e células do baço em camundongos saudáveis
[0292] Como mencionado acima, APG-1387 em combinação com o anticorpo anti-PD-1 tem um efeito inibitório significativo no crescimento tumoral em modelos como o modelo de câncer de cólon de MC38 de camundongo e o modelo de câncer de ovário de ID8-Luc. No entanto, para experimentos in vitro, APG-1387 não teve efeito inibitório do crescimento significativo em várias linhagens de células tumorais de camundongo, tais como células MC38 e células ID8-Luc (resultados não mostrados). Portanto, especulamos que APG-1387 pode exercer efeitos antitumorais in vivo ao atuar em outras células, tais como células imunológicas. Para validar essa hipótese, usamos células MC38, células ID8-Luc e linhagens celulares PLC/PRF/5 para construir um modelo de xenoenxerto de camundongo. O baço, os linfonodos de drenagem e tecidos tumorais dos camundongos portando tumor de MC38 foram recolhidos 24 horas após a última administração. Ascites de camundongos com tumor de ID8-Luc, tecidos tumorais de camundongos com tumor de PLC/PRF/5 foram submetidos a análise de linfócitos infiltrantes de tumor. A proporção de linfócitos no grupo de tratamento com APG-1387 e no grupo de controle foi analisada para explorar o mecanismo potencial do efeito antitumoral de APG-1387 combinado com anticorpo anti-PD-1. O regime de dosagem específico é mostrado nas Tabelas 9 a 11. Tabela 9. Desenho do estudo: Modelo de xenoenxerto de camundongo de MC38
Número Regime Via de Tratamento de Fármaco Dose de administração animais dosagem Veículo q3d x 2 1 5 de APG- - i.v. doses 1387 APG- 0,2 q3d x 2 2 5 i.v. 1387 mg/kg doses
Tabela 10. Desenho do estudo: Modelo de xenoenxerto de camundongo de ID8-Luc
Número Via de Regime de Tratamento de Fármaco Dose administração dosagem animais Veículo de q3d x 2 doses - i.v.
APG-1387 1 5 Controle de 100 q3d x 2 doses i.p. isótipo μg/camundongo 2 5 APG-1387 0,2 mg/kg i.v. q3d x 2 doses Anticorpo 100 q3d x 2 doses 3 5 i.p. anti-PD-1 μg/camundongo APG-1387 0,2 mg/kg i.v. q3d x 2 doses 4 5 Anticorpo 100 q3d x 2 doses i.p. anti-PD-1 μg/camundongo
Tabela 11. Desenho do estudo: Modelo de xenoenxerto de camundongo de PLC/PRF/5
Número Via de Regime de Tratamento de Fármaco Dose administração dosagem animais Veículo 1 7 de APG- - i.v. qd x 5 doses 1387 APG- 5 qd x 5 doses 2 7 i.v. 1387 mg/kg
[0293] Os efeitos de APG-1387 como agente único no baço de camundongos, linfonodos de drenagem e linfócitos infiltrantes de tumor foram analisados no modelo MC38. Conforme mostrado na Figura 14A, APG- 1387 aumentou significativamente a razão de células T CD8+ (TCD44+CD62L-CD3+CD8+) e células T CD4+ (TCD44+CD62L- CD3+CD4+) efetoras de memória em tecidos de baço.
[0294] A análise da proporção de células NK descobriu que APG-1387 como agente único não teve efeito significativo na proporção de células NK no baço e linfonodos, mas APG-1387 aumentou significativamente a proporção de células NK em tecidos tumorais. A diferença, em comparação com o grupo de controle, é estatisticamente significativa (Figura 14B).
[0295] As células T efetoras de memória têm antígenos específicos de memória e o efeito de liberação de linfocinas. Se o mesmo antígeno invade novamente, as células T efetoras de memória podem se proliferar rapidamente, destruir o antígeno e aumentar a imunidade do corpo aos antígenos. APG-1387 aumenta a proporção de células T efetoras (células T CD8+ e CD4+) no baço, o que significa que também aumenta a função do sistema imunológico adaptativo do corpo. As células NK são linfócitos citotóxicos vitais nos sistemas imunológicos inato e adaptativo. Elas têm a capacidade de matar diretamente células-alvo malignas e interagir com células apresentadoras de antígeno e células T (Vivier et al., Science 331, 44-49.). APG-1387 aumenta a proporção de células NK em tecidos tumorais, demonstrando seu papel na ativação dos sistemas imunológicos inato e adaptativo.
[0296] No modelo de câncer de ovário de camundongo de ID8-Luc, os efeitos de APG-1387 e anticorpo anti-PD-1 como agentes únicos e APG- 1387 e anticorpo anti-PD-1 como uma combinação em linfócitos de ascite de camundongo com tumor de ID8-Luc foram examinados. O resultado, conforme mostrado na Figura 15, indica que APG-1387 sozinho aumentou a proporção de células NK em ascite neste modelo (Figura 15A). Em outro experimento independente, verificou-se que a administração separada de APG-1387 e anticorpos anti-PD-1 aumentou a proporção de células T CD8+ efetoras de memória até certo ponto, mas a combinação de APG-1387 e anti- PD-1 a aumentou significativamente. A diferença entre a proporção de células T CD8+ efetoras de memória no grupo de combinação de APG-1397 e anti-PD-1 e no grupo de controle foi estatisticamente significativa (P < 0,01, Figura 15B).
[0297] Os resultados acima indicam que APG-1387 tem a função de aprimorar os sistemas imunológicos inatos e sua combinação com o anticorpo anti-PD-1 pode aumentar ainda mais a função do sistema imunológico adaptativo.
[0298] Na análise de linfócitos infiltrantes de tecido de câncer de fígado de camundongo de PLC/PRF/5, a administração de APG-1387 (5 mg/kg) aumentou significativamente a proporção de células T CD45+ e células NK infiltrantes de tumor (Figura 16). Este resultado reafirmou que APG-1387 pode aumentar o número de células NK infiltrantes de tumor e melhorar a função imunológica antitumoral inata do corpo. O efeito de APG-1387 como agente único na ativação de células do baço de camundongos C57BL/6 in vivo
[0299] Em seguida, administramos por via intraperitoneal diferentes dosagens de APG-1387 a camundongos C57BL/6 saudáveis todos os dias. Cada grupo possui 3 camundongos. Após 7 dias de administração contínua, o baço foi retirado para se obter uma suspensão de células isoladas. Células NK, macrófagos, células dendríticas e células T foram analisadas por citometria de fluxo para se obter a proporção desses subconjuntos, avaliando, assim, o efeito do APG-1387 em cada subpopulação de células imunológicas. Tabela 12. Desenho do estudo Número Via de Ciclo de Grupo de Fármaco Dose administração dosagem animais Veículo de 1 3 - i.p. qd × 7 doses APG-1387 0,05 qd × 7 doses 2 3 APG-1387 i.p. mg/kg 0,2 qd × 7 doses 3 3 APG-1387 i.p. mg/kg 0,8 qd × 7 doses 4 3 APG-1387 i.p. mg/kg
[0300] Os resultados são mostrados na Figura 17. Os três grupos de dosagem de APG-1387 (0,05 mg/kg, 0,2 mg/kg e 0,8 mg/kg) não tiveram efeito na proporção desses 9 tipos de células imunológicas no baço (Fig. 17A). No entanto, à medida que a dosagem de APG-1387 aumentou, a intensidade média de fluorescência de MHC-II de células do baço também aumentou gradualmente. APG-1387 aumentou significativamente os níveis de expressão de MHC-II nas dosagens de 0,2 e 0,8 mg/kg (Fig. 17B).
[0301] Em células do baço, as células que expressam MHC-II incluem principalmente células apresentadoras de antígeno, tais como macrófagos, células B e células dendríticas. A função primária das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) II é apresentar antígenos processados (principalmente antígenos exógenos) aos linfócitos T CD4+. Portanto, as moléculas de MHC II são críticas para iniciar respostas imunológicas antígeno-específicas. APG-1387 pode aumentar a expressão de moléculas de MHC-II em células do baço, sugerindo que APG-1387 tem o efeito de ativar uma resposta imunológica antígeno-específica. Efeito antitumoral de APG-1387 combinado com anticorpo anti-PD-1 e anticorpo anti-IL-12 em modelo de xenoenxerto subcutâneo de camundongo de câncer de cólon de MC38 murino
[0302] Como mencionado acima, a combinação de APG-1387 e anticorpo anti-PD-1 tem um efeito antitumoral sinérgico significativo em modelos de xenoenxerto subcutâneo de camundongo, tais como MC38 e ID8-Luc. Análises de baço de camundongo, linfonodos e linfócitos infiltrantes de tumor (ascite) descobriram que APG-1387 sozinho aumentou o número de células NK no tecido tumoral e ascite. Em experimentos de células in vitro, APG-1387 estimulou células tumorais a secretarem IL-12 (APG-1387-PH- 01). A IL-12 é uma citocina derivada de células apresentadoras de antígeno (derivada de APC) que estimula as células T e NK a secretarem IFN-γ e aumenta a proliferação e a atividade citolítica dessas células (Gately et al., Annu Rev Immunol 16, 495–521). Para determinar ainda se o efeito antitumoral sinérgico de APG-1387 e anticorpos anti-PD-1 é dependente de IL-12, administramos anticorpos anti-IL-12 no modelo MC38 para realizar experimentos de bloqueio de IL-12. Veja a Tabela 13 para os regimes de dosagem específicos. Tabela 13. Desenho do estudo: Modelo de xenoenxerto de camundongo de MC38
Número Via de Regime de Tratamento de Fármaco Dose administração dosagem animais Veículo de q3d × 2 doses - i.v. APG-1387 1 4 Controle de 100 q3d × 2 doses i.p. isótipo μg/camundongo APG-1387 0,2 mg/kg i.v. q3d × 2 doses 2 4 Anticorpo 100 q3d × 2 doses i.p. anti-PD-1 μg/camundongo APG-1387 0,2 mg/kg i.v. q3d × 2 doses Anticorpo 100 q3d × 2 doses i.p. 3 4 anti-PD-1 μg/camundongo Anticorpo 500 q3d × 2 doses i.p. anti-IL-12 μg/camundongo
[0303] Como mostrado na Figura 18, APG-1387 combinado com anticorpo anti-PD-1 teve um efeito antitumoral significativo no 22º dia após a administração, mas após combinar com anticorpo anti-IL-12 e função de IL- 12 bloqueada, o efeito antitumoral da combinação de fármacos foi significativamente atenuado (P < 0,05).
[0304] Os resultados acima indicam que o efeito antitumoral combinado de APG-1387 com um anticorpo anti-PD-1 é dependente da função de IL-12. Os resultados desse experimento também validaram o efeito antitumoral sinérgico de APG-1387 em combinação com o anticorpo anti-PD-1 no modelo MC38. Conclusão
[0305] Este estudo avaliou o efeito antitumoral da combinação de APG- 1387 e anticorpo anti-PD-1 em três modelos de xenoenxerto de camundongo: de xenoenxerto subcutâneo de câncer de cólon de MC38, xenoenxerto de ovário ortotópico de ID8-Luc e xenoenxerto subcutâneo de linfoma de A20. Os resultados experimentais dos três modelos de xenoenxerto confirmaram que APG-1387 combinado com o anticorpo anti- PD-1 inibidor de ponto de verificação imunológico tem um efeito antitumoral sinérgico e pode se traduzir em melhores benefícios de sobrevivência. No modelo A20, a taxa de remissão tumoral do anticorpo anti-PD-1 sozinho foi de 20% (um tumor animal atingiu regressão completa, ou seja, eficácia de RC); APG-1387 combinado com o anticorpo anti-PD-1 atingiu uma taxa de remissão tumoral de 40% (2 animais atingiram RC), o que demonstrou ainda mais as vantagens da combinação; APG-1387 combinado com o anticorpo anti-PD-1 e docetaxel aumentou ainda mais a taxa de remissão tumoral para 80% (2 animais atingiram RC, 2 animais atingiram regressão parcial, ou seja, eficácia de RP), sugerindo que a combinação desses três fármacos tem grande potencial.
[0306] Para explorar o mecanismo antitumoral sinérgico de APG-1387 e anticorpos anti-PD-1, realizamos uma série de ensaios de linfócitos infiltrantes de tumor nos modelos MC38, ID8-Luc e PLC/PRF/5. Verificou-se que APG-1387 sozinho aumentou o número de células T efetoras de memória em tecidos do baço no modelo MC38. No modelo ID8-Luc, APG- 1387 combinado com anticorpos anti-PD-1 aumentou significativamente o número de células T efetoras de memória em amostras de ascite. Mais importante ainda, o APG-1387 sozinho aumentou a proporção de células NK infiltrantes nos tecidos tumorais nos três modelos acima. Estes resultados sugerem que APG-1387 pode ter um efeito antitumoral sinérgico com anticorpos anti-PD-1, aumentando a proporção de células NK que se infiltram nos tecidos tumorais. A IL-12 é uma citocina importante necessária para a ativação de células NK e morte. O efeito antitumoral de APG-1387 e o anticorpo anti-PD-1 foi significativamente atenuado após o anticorpo anti-IL- 12 bloquear a função de IL-12, indicando que o efeito antitumoral de combinar APG-1387 e o anticorpo anti-PD-1 é dependente das funções de IL-12. Além disso, também foi verificado que a administração de APG-1387 aumenta a expressão de MHC-II em células do baço de camundongos saudáveis durante a análise do baço. Estes resultados indicam que APG- 1387 pode ser sinérgico com anticorpos anti-PD-1 participando em vários aspectos da imunidade antitumoral, incluindo o aumento do número de células T efetoras de memória, proporção de células NK e aumento da expressão de moléculas MHC-II em células imunológicas.
[0307] Atualmente, o APG-1387 está passando por um ensaio clínico de fase 1/2 em pacientes com tumores sólidos avançados e malignidades hematológicas (NCT03386526). Os resultados experimentais acima indicam que APG-1387 como fármaco único foi bem tolerado sob o regime de dosagem e administração usado neste estudo. Quando combinados com anticorpos anti-PD-1, nenhuma perda de peso significativa foi observada nos animais experimentais, e nenhuma outra toxicidade relacionada ao fármaco significativa foi observada.
[0308] O APG-1387 pode ser combinado com anticorpos anti-PD-1 inibidores de pontos de verificação imunológicos para o desenvolvimento de ensaios clínicos de diferentes tumores.
[0309] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas no presente documento, serão evidentes para os especialistas na técnica. Essas modificações também se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada uma das referências (incluindo todas as patentes, pedidos de patentes, artigos de periódicos, livros e quaisquer outras publicações) citadas no presente pedido são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade.

Claims (59)

Reivindicações
1. Método para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tubulina.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o inibidor de IAP ser um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que X é selecionado de e -SO2-; Y é selecionado de -NH-, -O-, -S- e ausência; R é selecionado de -cicloalquileno C3- 6 e ; R1 é selecionado de e ;
Z é O, S ou NH; n é 0, 1 ou 2; o anel A é um anel alifático C4-8; e o anel B é fenila, naftila, piridila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, e o anel B é opcionalmente substituído.
3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R ser:
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R1 ser:
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por X ser SO2 e Y está ausente.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o composto da fórmula (I) ser:
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ser um anticorpo, um fragmento Fab de anticorpo, um anticorpo bivalente, um conjugado anticorpo-fármaco, um scFv, uma proteína de fusão ou um anticorpo tetravalente e, de preferência, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a molécula de ponto de verificação imunológico ser PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG3, CD160, 2B4, TGFβ, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, NKG2C, SLAMF7, NKp80, B7-H3, LFA-1, 1COS, 4-1BB, GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT ou ligante de CD83 e, de preferência, a molécula de ponto de verificação imunológico é PD-1, PD-L1 ou CTLA-4.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ser usado para restaurar a atividade antitumoral de células T e/ou bloquear a atividade celular supressora de células T.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ser um ativador molecular de ponto de verificação coestimulador que altera o sinal coestimulatório necessário para a ativação de células T intactas.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ser o anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-CLTA ou anticorpo anti PD-L1.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ser pembrolizumabe, ipilimumabe, nivolumabe, atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, AGEN-1884, BMS-986016, CS1001, CS-1002, LAG525, MBG453, MEDI-570, OREG-103/BY40, lirilumabe, tremelimumabe, JS001, SHR-1210, BGB-A317, IBI-308, REGN2810, JS003, SHR-1316, KN035 ou BMS-936559 e, de preferência, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é o pembrolizumabe.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o inibidor de tubulina ser selecionado de paclitaxel (Taxol), epotilona, docetaxel, discodermolida, colchicina, combretastatina, 2- metoxiestradiol, metoxibenzenossulfonamida (E7010), vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinfluina, dolastatina, halicondrina, hemiasterlina e criptofisina 52.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por o inibidor da tubulina ser docetaxel ou paclitaxel.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por o inibidor de IAP é APG-1387, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ser o anticorpo anti-PD-1 e o inibidor de tubulina é docetaxel ou paclitaxel.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por o câncer ser um câncer em estágio inicial, um câncer em metáfase ou um câncer avançado, de preferência o câncer é selecionado de câncer adrenocortical, câncer anal, colangiocarcinoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer de metástase óssea, tumor de cérebro/sistema nervoso central adulto, tumor de cérebro/sistema nervoso central infantil, câncer de mama, câncer de mama masculino, câncer infantil, câncer de câncer primário desconhecido, doença de Castleman, carcinoma de células de Merkel, câncer cervical, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, tumor da família do sarcoma de Ewing, câncer de olho, câncer de vesícula biliar, câncer do trato digestivo (tal como câncer gástrico), tumor estromal gastrointestinal (TEGI), câncer trofoblástico, câncer de cabeça e pescoço, sarcoma de Kaposi, câncer renal, câncer de células renais, câncer de laringe e hipofaringe, leucemia (tal como leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielocítica aguda (leucemia mieloide aguda, LMA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia granulocítica crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) ou leucemia infantil), câncer de fígado (tal como carcinoma hepatocelular), câncer de pulmão (tal como câncer de pulmão de não pequenas células ou câncer de pulmão de pequenas células), linfoma, linfoma cutâneo, mesotelioma maligno, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, câncer nasal e nasal e dos seios, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma não Hodgkin infantil, câncer oral e orofaríngeo, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de pênis, tumor pituitário maligno, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma (tal como câncer de tecido mole adulto ou sarcoma uterino), câncer de pele (tal como câncer de células basais e escamosas ou melanoma), câncer de intestino delgado, câncer de testículo, câncer tímico, câncer de tireoide, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms, câncer urotelial, tumor sólido de instabilidade de microssatélites (defeito de reparo de mal pareamento ou alto) e coriocarcinoma, e de preferência, o câncer é câncer de cabeça e pescoço, tumor sólido de instabilidade de microssatélites, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de células renais, câncer de bexiga, melanoma, carcinoma de células escamosas, tumor de células de Merkel, câncer urotelial ou câncer colorretal.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por o inibidor de IAP ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,005 mg/dia a cerca de 5000 mg/dia, tal como cerca de 0,005, 0,05, 0,5, 5, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 ou 5000 mg/dia.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por o inibidor de IAP ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 ng/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg por dose unitária, tal como administrado em uma quantidade de cerca de 1 μg/kg, cerca de 10 μg/kg, cerca de 25 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de 75 μg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 125 μg/kg, cerca de 150 μg/kg, cerca de 175 μg/kg, cerca de 200 μg/kg, cerca de 225 μg/kg, cerca de 250 μg/kg, cerca de 275 μg/kg, cerca de 300 μg/kg, cerca de 325 μg/kg, cerca de 350 μg/kg, cerca de 375 μg/kg, cerca de 400 μg/kg, cerca de 425 μg/kg, cerca de 450 μg/kg, cerca de 475 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 525 μg/kg, cerca de 550 μg/kg, cerca de 575 μg/kg, cerca de 600 μg/kg, cerca de 625 μg/kg, cerca de 650 μg/kg, cerca de 675 μg/kg, cerca de 700 μg/kg, cerca de 725 μg/kg, cerca de 750 μg/kg, cerca de 775 μg/kg, cerca de 800 μg/kg, cerca de 825 μg/kg, cerca de 850 μg/kg, cerca de 875 μg/kg, cerca de 900 μg/kg, cerca de 925 μg/kg, cerca de 950 μg/kg, cerca de 975 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 35 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 175 mg/kg e cerca de 200 mg/kg por dose unitária e uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) doses unitárias são administradas a cada dia.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ou o inibidor de tubulina ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,005 mg/semana a cerca de 5000 mg/semana, tal como cerca de 0,005, 0,05, 0,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 ou 5000 mg/semana.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ou o inibidor de tubulina ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 ng/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg por dose unitária, tal como administrado em uma quantidade de cerca de 1 μg/kg, cerca de 10 μg/kg, cerca de 25 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de 75 μg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 125 μg/kg, cerca de 150 μg/kg, cerca de 175 μg/kg, cerca de 200 μg/kg, cerca de 225 μg/kg, cerca de 250 μg/kg, cerca de 275 μg/kg, cerca de 300 μg/kg, cerca de 325 μg/kg, cerca de 350 μg/kg, cerca de 375 μg/kg, cerca de 400 μg/kg, cerca de 425 μg/kg, cerca de 450 μg/kg, cerca de 475 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 525 μg/kg, cerca de 550 μg/kg, cerca de 575 μg/kg, cerca de 600 μg/kg, cerca de 625 μg/kg, cerca de 650 μg/kg, cerca de 675 μg/kg, cerca de 700 μg/kg, cerca de 725 μg/kg, cerca de 750 μg/kg, cerca de 775 μg/kg, cerca de 800 μg/kg, cerca de 825 μg/kg, cerca de 850 μg/kg, cerca de 875 μg/kg, cerca de 900 μg/kg, cerca de 925 μg/kg, cerca de 950 μg/kg, cerca de 975 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 35 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 175 mg/kg e cerca de 200 mg/kg por dose unitária e uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 ou 20) doses unitárias são administradas a cada semana.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por o inibidor de IAP, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e o inibidor de tubulina são administrados juntos, simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por o inibidor de IAP, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ou o inibidor de tubulina serem administrado continuamente por pelo menos 3 dias, pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 11 dias, pelo menos 12 dias, pelo menos 13 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 15 dias, pelo menos 16 dias, pelo menos 17 dias, pelo menos 18 dias, pelo menos 19 dias, pelo menos 20 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos 22 dias, pelo menos 23 dias, pelo menos 24 dias, pelo menos 25 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 35 dias, pelo menos 40 dias, pelo menos 45 dias ou pelo menos 50 dias.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado por o inibidor de IAP, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ou o inibidor de tubulina serem administrado em um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) cursos de tratamento, em que cada curso de tratamento dura pelo menos 3 dias, pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 11 dias, pelo menos 12 dias, pelo menos 13 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 15 dias, pelo menos 16 dias, pelo menos 17 dias, pelo menos 18 dias, pelo menos 19 dias, pelo menos 20 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos 22 dias, pelo menos 23 dias, pelo menos 24 dias, pelo menos 25 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 35 dias, pelo menos 40 dias, pelo menos 45 dias ou pelo menos 50 dias; em que em cada curso de tratamento, a administração é realizada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 vezes; e o intervalo entre cada dois cursos de tratamento é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 dias, duas semanas, três semanas, quatro semanas, um mês ou dois meses.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por o inibidor de IAP, o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico ou o inibidor de tubulina serem administrado por uma via de administração igual ou diferente, incluindo administração oral, injeção intravenosa ou injeção subcutânea.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por o inibidor de IAP aumentar a eficácia do modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou do inibidor de tubulina no tratamento de câncer, e/ou reduz os efeitos colaterais do modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou do inibidor de tubulina no tratamento de câncer.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado por o indivíduo sofrer de um câncer avançado.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado por o indivíduo sofrer de um câncer refratário, um câncer recorrente ou um câncer resistente, especialmente um câncer que é resistente a uma terapia contra o câncer compreendendo o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e/ou o inibidor de tubulina.
28. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um inibidor de IAP, um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico, um inibidor de tubulina e um veículo farmaceuticamente aceitável; em que o inibidor de IAP é, de preferência, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 6; o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é, de preferência, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 12; e o inibidor de tubulina é, de preferência, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 14.
29. Estojo caracterizado por compreender: (a) um primeiro componente em um primeiro recipiente, em que o primeiro componente compreende um inibidor de IAP, preferencialmente conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 6, e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; (b) um segundo componente em um segundo recipiente, em que o segundo componente compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico, preferencialmente conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 12, e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; (c) um terceiro componente em um terceiro recipiente, em que o terceiro componente compreende um inibidor de tubulina, preferencialmente conforme definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 14, e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; e (d) opcionalmente instruções.
30. Método para tratar, suprimir, reduzir a gravidade de, diminuir o risco de ou inibir a metástase de câncer em um indivíduo, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, preferencialmente como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 6, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico, preferencialmente conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 12.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por o câncer ser um tumor sólido avançado ou malignidades hematológicas e, de preferência, o câncer é câncer de pâncreas metastático, câncer colorretal, câncer de ovário, linfoma ou câncer de fígado, tal como carcinoma hepatocelular.
32. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um inibidor de IAP, um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico e um veículo farmaceuticamente aceitável; em que o inibidor de IAP é, de preferência, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 6; e o modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico é, de preferência, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 12.
33. Estojo caracterizado por compreender: (a) um primeiro componente em um primeiro recipiente, em que o primeiro componente compreende um inibidor de IAP, preferencialmente conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 6, e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; (b) um segundo componente em um segundo recipiente, em que o segundo componente compreende um modulador de uma molécula de ponto de verificação imunológico, preferencialmente confomre definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 12, e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável; e (c) opcionalmente instruções.
34. Método para tratar câncer caracterizado por compreender administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP, em que o método compreende pelo menos um ciclo de tratamento de 21 dias, em que um inibidor de IAP é administrado nos dias 1, 8 e 15 das 3 semanas consecutivas do ciclo de tratamento.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por o inibidor de IAP ser APG-1387.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o APG-1387 ser administrado por meio de uma infusão intravenosa.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 36, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 15 mg a cerca de 100 mg, ou é de 20 a 45 mg, ou de 20 mg a 60 mg de inibidor de IAP.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 36, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz é de 20 mg.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 36, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz é de 30 mg.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 36, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz é de 45 mg.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 36, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz é de 60 mg.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 36, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz é de 80 mg.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 42, caracterizado por o câncer ser um tumor sólido avançado ou malignidades hematológicas e, de preferência, o câncer é câncer de pâncreas metastático, câncer colorretal, câncer de ovário, linfoma ou câncer de fígado, tal como carcinoma hepatocelular.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 43, caracterizado por o inibidor de IAP ser administrado com um ou mais agentes anticâncer sistêmicos.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o agente anticâncer sistêmico ser selecionado de anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), inibidor de tubulina (por exemplo, paclitaxel, docetaxel) e carboplatina.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por o pembrolizumabe, paclitaxel e carboplatina serem administrados de forma independente por via intravenosa.
47. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o APG-1387 ser administrado com pembrolizumabe para o tratamento de um paciente que sofre de tumores sólidos avançados ou malignidades hematológicas.
48. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o APG-1387 ser administrado com pembrolizumabe e docetaxel para o tratamento de um paciente que sofre de tumores sólidos avançados ou malignidades hematológicas.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 ou 48, caracterizado por o tumor sólido avançado ser câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer colorretal ou câncer de fígado, tal como carcinoma hepatocelular, avançados, e a malignidade hematológica avançada é linfoma.
50. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o APG-1387 ser administrado com paclitaxel e carboplatina para o tratamento de um paciente que sofre de tumores sólidos avançados.
51. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por oAPG-1387 ser administrado com paclitaxel e carboplatina para o tratamento de câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer colorretal ou câncer de fígado, tal como carcinoma hepatocelular, avançados.
52. Método para ativar ou melhorar a resposta imunológica antígeno-específica em indivíduos caracterizado por compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IAP para ativar ou melhorar a resposta imunológica antígeno- específica do indivíduo.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado por o inibidor de IAP ser APG-1387.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 ou 53, caracterizado por o antígeno ser um antígeno tumoral.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 53, caracterizado por a resposta imunológica antígeno-específica incluir aumentar a proporção de células efetoras de memória.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por as células efetoras de memória incluirem células T CD4+ efetoras de memória e/ou células T CD8+ efetoras de memória.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado por a resposta imunológica antígeno-específica incluir aumentar a proporção de células NK estimuladas por antígeno.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado por a resposta imunológica antígeno-específica incluir aumentar a expressão de MHC-II em células apresentadoras de antígeno.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 58, caracterizado por a ativação ou melhoria da resposta imunológica antígeno-específica ser dependente de IL-12.
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