CN113616599A - 一种大黄素固体分散体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种大黄素固体分散体及其制备方法与应用。本发明公开的大黄素固体分散体是由大黄素、高聚物载体和键合剂混合后通过热熔挤出技术处理所得，其载药量为5％～20％。通过路易斯酸碱和氢键作用，打破了大黄素分子二聚体结构，使得无定型药物处于过饱和态；同时大黄素固体分散体系的吉布斯自由能和分子迁移率较低，分子间相互作用较强，增强了无定形制剂的物理稳定性，延长了其体外溶出；以及制备不使用有机溶剂，安全高效，所获得的大黄素固体分散体提高了难溶性药物溶出速率和溶解度，载药量较高，稳定性好，为大黄素的其他口服固体制剂提供了良好的中间体，且制备工艺简单、高效、安全，适应工业化生产。

Description

一种大黄素固体分散体及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种大黄素固体分散体及其制备方法与其在药物中间体中的应用。
背景技术
大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticumMaxim.Ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根和根茎，是中医临床和中成药生产中用量较大的常用中药。大黄素是一种蒽醌类衍生物，是中药大黄的主要有效单体。近年来临床研究表明，大黄素具有抗菌消炎、抗肿瘤、免疫抑制等作用，受到高度关注。但是，大黄素水溶性差(＜0.1g/100mL，19℃)，生物利用度低，限制了它的临床应用效果。此外，大黄素的pKa值为6.30，具有弱酸性和pH依赖性，它几乎不溶于胃的酸性环境中，但是随着pH的升高，在小肠中的溶解度显著增加。
目前，为了解决大黄素溶解度差的问题，研究者采用了诸多方法，如中国发明专利CN 112168777 A公开了“基于响应面优化制备大黄素纳米乳的方法及其应用”，该技术利用大黄素、大豆油、吐温80和甘油等材料，采用响应面优化制备工艺参数，并结合超声分散法，以制备粒径大小可控，稳定性好的大黄素纳米乳。但纳米乳在热力学上是不稳定的，表现为在制备过程及储存中乳滴有增大的趋势。
中国发明专利CN 112220753 A公开了“大黄素口服混合胶束及其制备方法”，该技术利用大黄素、吐温80、泊洛沙姆407和水等材料，采用直接溶解法制备大黄素口服混合胶束。虽然该技术增加了大黄素的溶解度，提高了其稳定性和包封率，但是在制备过程中却引入了有机溶剂，不易去除，容易造成工业污染。
中国发明专利CN 111000828 A公开了“一种大黄素脂质聚合物纳米粒及其制备方法和应用”，该技术将脂质材料包裹于以大黄素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合形成的有机相的外层，并用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000进行表面修饰制备大黄素脂质聚合物纳米粒。虽然该制剂的粒径较小，分散性好，包封率高，但是其载药量低，而且在制备过程中引入了有机溶剂。
此外，固体分散体技术是一项非常有效的提高难溶性药物溶解度和生物利用度的方法，特别是热熔挤出技术，具有在制备过程中物料混合均匀，分散效果好，不添加有机溶剂，可工业化生产的优势。近年来，通过热熔挤出技术，已成功制备地塞米松、利托那韦、伊曲康唑、布洛芬、阿奇霉素并已成功上市。
然而，前期研究表明大黄素二元固体分散体常表现出“弹簧降落伞效应”，极大了削弱了固体分散体的优势。键合剂一种能增强复合材料中各组分之间特别是无机物质与有机聚合物之间亲和力的有机小分子。它可以在药物和高聚物载体之间建立“分子桥”，进一步改善无定形制剂的过饱和度和稳定性，从而改善药物溶出。因此，通过制备大黄素三元固体分散体来改善大黄素的溶解度和生物利用度，有望增加大黄的临床使用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种显著改善大黄素溶解度和溶出度，进而提高其生物利用度，且技术可行、制备工艺简单的大黄素固体分散体。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种大黄素固体分散体，该固体分散体是由大黄素、高聚物载体和键合剂组成，及所述键合剂改善了药物的溶出，较原料药提高了50～150倍；且所述大黄素、高聚物载体和键合剂的质量比为1:(5～9):(1～2)，载药量为5％～20％。
其中，所述的大黄素单体是由晶型I组成，属于单斜晶系，空间群为C 2/c，不对称单元中包括一个大黄素分子。如图1所示，两个大黄素分子通过3-OH与醌的羰基形成O4-H2…O2氢键，以“尾对尾”方式形成二聚体。大黄素分子间这种紧密地结合方式阻碍了其与水分子之间相互反应，降低了其水溶性。
且，所述的键合剂与药物分子间形成路易斯酸碱作用，与高聚物载体间形成氢键，增强组分间的相互作用，阻碍药物分子迁移，从而延缓了无定形药物的成核和结晶，降低了大黄素固体分散体系的吉布斯自由能和电导率。
以及，所述键合剂为L-精氨酸、组氨酸、赖氨酸、烟酰胺中的任意一种或几种，其用量为大黄素固体分散体总质量的10％～20％。优选烟酰胺，结果见表1。
表1键合剂对不同pH值下大黄素溶解度的影响(72h)
Figure BDA0003256789200000031
注：所有数值均为
Figure BDA0003256789200000032
上述键合剂与大黄素的比例为2:1～1:2。
以及，所述高聚物载体为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或几种，其用量为大黄素固体分散体总质量的50％～80％。优选聚乙烯吡咯烷酮，结果见表2。
表2高聚物载体对不同pH值下大黄素溶解度的影响(72h)
Figure BDA0003256789200000041
注：所有数值均为
Figure BDA0003256789200000042
上述高聚物载体与大黄素的比例为1:5～1:9。
本发明还请求保护上述大黄素固体分散体的制备方法，其是将大黄素、高聚物载体和键合剂均匀混合后采用热熔挤出法制备固体分散体。
具体地，一种大黄素固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
1)将大黄素、键合剂和高聚物载体真空干燥后过筛，均匀混合，得到三元物理混合物；
2)将步骤1)所得三元物理混合物匀速投入到双螺杆挤出机中，经混合、低转速下充分熔融、调至最优转速后挤出，得到条带状挤出物，室温冷却后粉碎过100目药典筛，即得大黄素固体分散体粉末。
优选所述步骤(2)中，双螺杆挤出机的温度控制在130℃～180℃，螺杆转速控制在10～60r/min。
进一步优选所述步骤2)的挤出温度为160℃，挤出转速为40rpm。
本发明还有一个目的，就是提供大黄素固体分散体在医药领域中的应用。
在一些应用场景中，还包括所述大黄素固体分散体在药物中间体中的应用。
具体地，所述大黄素固体分散体为粒径10～30μm的微粒并以无定形态存在，如图2和图3所示；且所述大黄素固体分散体可进一步制备成微丸、片剂、干混悬剂、胶囊剂或其他固体口服制剂。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种大黄素固体分散体及其制备方法与应用，具有如下优异效果：
1.本发明的大黄素固体分散体中大黄素以无定形态分散在高聚物载体的晶格内，药物分子在溶解时打破了原有的晶格能，显著增加了溶解度及溶出速率。
2.键合剂打破了大黄素分子二聚体的结构，通过路易斯酸碱和氢键作用实现了难溶性药物分子和高聚物载体的“紧密结合”，使得组分间相互作用增强，阻碍了药物分子迁移，降低了固体分散体系的吉布斯自由能和电导率，从而改善无定形制剂的过饱和度和稳定性。
3.本发明的大黄素固体分散体在非漏槽条下的酸性和碱性介质中能够实现快速释放，在20～120分钟内的累积溶出量不低于70％，且溶解后会形成一种粒径不大于2.0μm的微粒，在12小时内无明显聚集，有助于胃肠道吸收。
4.本发明优选热熔挤出法制备固体分散体，将物理混合物匀速投入到加料斗中，在低转速下待物料完全熔融后再提升至最优转速，避免了挤出过程物料分布不均匀和扭转力过大损坏螺杆的情况；同时该制备方法不需使用任何有机溶剂，避免了有机溶剂残留，且制备工艺简单、高效、安全，适应工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明大黄素晶型I的二聚体图。
图2为本发明大黄素固体分散体的(A)扫描电镜图(a,b,c原料药；d,e,f二元固体分散体；h,i,j三元固体分散体)；(B)偏振光显微镜图(a,b,c二元固体分散体；d,e,f三元固体分散体)。
图3为本发明大黄素固体分散体的(a)差式扫描量热图和(b)粉末X-射线衍射图。
图4为本发明大黄素固体分散体的(a)红外光谱图和(b)各组分间相互作用示意图(Emodin为大黄素分子，Kollidon VA64为聚乙烯吡咯烷酮，Nicotinamide为烟酰胺)。
图5为本发明大黄素固体分散体的(a)热分析谱图(Tg为玻璃转化温度，Tm为药物和键合剂共挤出物的熔点)和(b)介电光谱图。
图6为大黄素固体分散体在(a)pH 1.2和(b)pH7.4介质中的溶出图(Emodin为大黄素原料药，BSD为大黄素二元固体分散体，TSD为大黄素三元固体分散体)。
图7为(a)大黄素二元固体分散体和(b)大黄素三元固体分散体的分子动力学模拟图。
图8为药物和不同高聚物载体(其中，(a)聚乙烯吡咯烷酮(b)醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和(c)硬脂酸聚乙二醇甘油酯)的对接构象图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例公开了一种大黄素固体分散体的制备方法。
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
下面，将结合具体实施例，对本发明的技术方案进行进一步的说明。
实施例1
处方：热熔挤出法制备大黄素三元固体分散体(1/1/6)
Figure BDA0003256789200000071
称取聚乙烯吡咯烷酮60g，大黄素原料药10g，烟酰胺10g置聚乙烯袋中充分中混合10min，然后转移至双螺杆热熔挤出机中，于160℃，先于10rpm下充分熔融10min,再逐渐提高转速置40rpm条件下进行挤出；待挤出物冷却至室温后，使用小型粉碎机进行粉碎，过100目药典筛，即得大黄素三元固体分散体。
实施例2：
处方：热熔挤出法制备大黄素三元固体分散体(1/2/5)
Figure BDA0003256789200000072
称取聚乙烯吡咯烷酮50g，大黄素原料药10g，烟酰胺20g置聚乙烯袋中充分中混合10min，然后转移至双螺杆热熔挤出机中，于160℃，先于10rpm下充分熔融10min,再逐渐提高转速置40rpm条件下进行挤出；待挤出物冷却至室温后，使用小型粉碎机进行粉碎，过100目药典筛，即得大黄素三元固体分散体。
实施例3：
处方：热熔挤出法制备大黄素三元固体分散体(2/1/5)
Figure BDA0003256789200000081
称取聚乙烯吡咯烷酮60g，大黄素原料药20g，烟酰胺10g置聚乙烯袋中充分中混合10min，然后转移至双螺杆热熔挤出机中，于160℃，先于10rpm下充分熔融10min,再逐渐提高转速置40rpm条件下进行挤出；待挤出物冷却至室温后，使用小型粉碎机进行粉碎，过100目药典筛，即得大黄素三元固体分散体。
实施例4：
处方：大黄素三元物理混合物(1/1/6)
Figure BDA0003256789200000082
称取聚乙烯吡咯烷酮60g，大黄素原料药10g，烟酰胺10g置聚乙烯袋中充分中混合10min，即得大黄素三元物理混合物。
实施例5：
处方：热熔挤出法制备大黄素-烟酰胺共挤出物(1/1)
Figure BDA0003256789200000091
称取大黄素原料药30g，烟酰胺30g置聚乙烯袋中充分中混合10min，然后转移至双螺杆热熔挤出机中，于160℃，先于10rpm下充分熔融10min,再逐渐提高转速置40rpm条件下进行挤出；待挤出物冷却至室温后，使用小型粉碎机进行粉碎，过100目药典筛，即得大黄素-烟酰胺共挤出物。
实施例6：
处方：热熔挤出法制备烟酰胺-聚乙烯吡咯烷酮共挤出物(1/7)
Figure BDA0003256789200000092
具体制备方法同实施例5。
此外，为进一步阐述本发明相较现有技术存在的非显而易见性，发明人还进行了如下对比实验：
对比例1
处方：热熔挤出法制备大黄素二元固体分散体(1/5)
Figure BDA0003256789200000093
具体制备方法同实施例1。
对比例2
处方：热熔挤出法制备大黄素二元固体分散体(1/7)
Figure BDA0003256789200000101
具体制备方法同实施例1。
对比例3
处方：热熔挤出法制备大黄素二元固体分散体(1/9)
Figure BDA0003256789200000102
具体制备方法同实施例1。
对比例4
处方：大黄素二元物理混合物(1/7)
Figure BDA0003256789200000103
具体制备方法见实施例4。
实施例7：计算机辅助筛选高聚物载体
首先，使用Schrodinger(Materials Science,New York,NY,USA)和MaterialsStudio 2017(Accelrys,San Diego,CA,USA)的分子对接模块，将大黄素分别与四种高聚物载体对接，并根据对接得分和结合能评价其亲和力。把大黄素定义为Base，把高聚物载体定义为Screen，药物与载体之间的结合能通过以下公式计算：
Ebs＝Etotal-Ebb-Ess (1)
Ebs代表药物与高聚物载体间的结合能，Ebb表示药物二聚体的结合能，Ess表示高聚物载体间的结合能，Etotal表示体系的总能量。
表3药物和不同高聚物载体的对接
Figure BDA0003256789200000111
根据表3中分子对接产生的结合能以及对接打分，发现聚乙烯吡咯烷酮与大黄素的空间结合能力最强，且表2中大黄素在聚乙烯吡咯烷酮中的溶解度最高；综上，本发明选择的高聚物载体为聚乙烯吡咯烷酮。
实施例8：大黄素固体分散体的机制阐述
1.大黄素固体分散体的红外图谱和各组分间相互作用示意图(Emodin为大黄素，Kollidon VA64为聚乙烯吡咯烷酮，Nicotinamide为烟酰胺)
1.1实验分组
大黄素原料药，烟酰胺，聚乙烯吡咯烷酮，二元固体分散体(1/7)，三元固体分散体(1/1/6)，大黄素-烟酰胺共挤出物(制备方法见实施例5)，烟酰胺-聚乙烯吡咯烷酮共挤出物(制备方法见实施例6)。
1.2结果分析
键合剂与药物分子间形成路易斯酸碱作用，打破了大黄素分子二聚体的结构，提高溶出速率，延长药物释放时间；键合剂与高聚物载体间形成氢键，增加无定形制剂的稳定性，有利于无定形制剂过饱和态的维持。
2.大黄素固体分散体的热分析谱图(Tg为玻璃转化温度，Tm为药物和键合剂共挤出物的熔点)和介电光谱图。
2.1实验分组
聚乙烯吡咯烷酮，大黄素-烟酰胺共挤出物，二元固体分散体(1/7)，三元固体分散体(1/1/6)。
2.2结果分析
Figure BDA0003256789200000121
Figure BDA0003256789200000122
tanδ＝ε"/ε′ (4)
根据方程2和图5(a)，可以看到在形成大黄素三元固体分散体后，体系的玻璃转化温度升高；根据方程3，可知吉布斯自由能降低，说明在药物-聚合物体系中引入键合剂增强了组分间的分子间相互作用，有利于维持三元固体分散体的过饱和度。根据方程4，可知在形成三元固体分散体后体系驰豫时间明显增加；根据图5(b)，可以看到三元固体分散体存在一个二次驰豫峰，这说明键合剂的引入阻碍固体分散体系中的分子迁移，降低了无定形药物的成核和结晶速率。因此，键合剂的引入增强了体系的物理稳定性，这是无定形制剂过饱和度被改善的重要因素之一。
实施例9：大黄素原料药和大黄素固体分散体的溶出度测定
1.试验方法：采用《中国药典》2020版四部溶出度与释放度测定法(第二法)，以900mL的pH1.2盐酸溶液和pH 7.4磷酸盐缓冲液作为溶出介质。量取经过脱气处理的溶出介质900mL，分别注入各溶出杯中，桨法，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，向各溶出杯中投入相当于50mg大黄素原料药的固体分散体，分别于5，10，15，20，30，45，60，90，120min取样10mL，使用0.45um的水系滤膜过滤，同时补加10mL的新鲜介质(37±0.5℃)以保持溶出杯内总体积不变，取续滤液作为供试品溶液。用紫外分光光度计在290nm处测量其吸光度。
2.结果分析：从图6中可以看出，与原料药相比，在pH1.2和pH7.4的介质中，大黄素固体分散体累计溶出度提高了50～150倍。而且在上述两种介质中，三元固体分散体在20～120min累积溶出度维持在70％以上。
实施例10：高聚物载体和大黄素固体分散体的电导率测定
1.实验分组
聚乙烯吡咯烷酮，二元固体分散体(1/7)，三元固体分散体(1/1/6)。
2.试验方法：将等量的聚乙烯吡咯烷酮和二元固体分散体(1/7)，三元固体分散体(1/1/6)在25℃下注射到含有等量去离子水的离心管中。取上述溶液在25℃恒温水浴中达到平衡后，用上述溶液将电导率电极冲洗2～3次，然后浸入溶液中直接测定电导率。所有试验重复三次。
3.实验结果及分析
表4高聚物载体和固体分散体的电导率值
Figure BDA0003256789200000131
注：所有数值均为
Figure BDA0003256789200000132
电导率与体系的扰动和相互作用强度呈负相关。根据表4可知，大黄素三元固体分散体各组分间的相互作用强度较大。此外，体系的电导率值与弛豫时间呈负相关。驰豫时间越长，体系的分子迁移率越低。综上，大黄素三元固体分散体的分子间相互作用较强，分子迁移率较低，这是三元固体分散体系过饱和度改善的重要外在表现之一。
实施例11：大黄素固体分散体系的分子动力学模拟
1.实验分组
大黄素二元固体分散体(1/7)，大黄素三元固体分散体(1/1/6)
2.试验方法：大黄素和烟酰胺的晶体结构可以直接从PubChem获得。DepositionNumber(s):大黄素(1482005),烟酰胺(131756)。根据设计的单体配比构建聚乙烯吡咯烷酮的分子模型。Materials Studio 2017(Accelrys,San Diego,CA,USA)用于整个分子模拟过程。在整个模拟过程中使用COMPASS力场来描述键和非键的相互作用。采用Forcite模块对化合物结构进行优化后，在Amorphous Cell模块中基于智能算法根据实际处方的比例构建固体分散体系。对各体系分别进行30ps的NVT平衡，并在298k下对各体系进行100ps的分子动力学模拟。
3.实验结果及分析：
表5大黄素固体分散体的扩散系数及内聚能密度
Figure BDA0003256789200000141
由表5可知，大黄素二元固体分散体的扩散系数大于三元固体分散体的扩散系数，扩散系数常用于表示药物分子的横向运动，说明药物分子在二元固体分散体中迁移速率较大；大黄素二元固体分散体的内聚能密度小于三元固体分散体的内聚能密度，内聚能量密度用于表示分子间相互作用的强度，说明三元固体分散体各组分间的相互作用强度较大。这种较强的分子间相互作用和较低的分子迁移速率阻碍了药物分子自发聚集，提高了无定形药物的物理稳定性，有助于维持体系的过饱和度。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种大黄素固体分散体，其特征在于，所述固体分散体是由大黄素、高聚物载体和键合剂组成，及所述键合剂改善了药物的溶出，较原料药提高了50～150倍；且所述大黄素、高聚物载体和键合剂的质量比为1:(5～9):(1～2)，载药量为5％～20％。
2.根据权利要求1所述的一种大黄素固体分散体，其特征在于，所述大黄素单体是由晶型I组成，及两个所述大黄素分子通过3-OH与醌的羰基形成O4-H2…O2氢键，以“尾对尾”方式形成二聚体；所述键合剂与药物分子间形成路易斯酸碱作用，与所述高聚物载体间形成氢键。
3.根据权利要求1所述的一种大黄素固体分散体，其特征在于，所述键合剂增强组分间的相互作用，阻碍药物分子迁移，延缓了无定形药物的成核和结晶，降低了固体分散体系的吉布斯自由能和电导率。
4.根据权利要求1～3任一所述的一种大黄素固体分散体，其特征在于，所述高聚物载体为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或几种组合，且所述高聚物载体用量为所述大黄素固体分散体总质量的50％～80％。
5.根据权利要求1～3任一所述的一种大黄素固体分散体，其特征在于，所述键合剂为L-精氨酸、组氨酸、赖氨酸、烟酰胺中的任意一种或几种组合，且所述键合剂用量为所述大黄素固体分散体总质量的10％～20％。
6.一种大黄素固体分散体的制备方法，其特征在于，将大黄素、高聚物载体和键合剂均匀混合后采用热熔挤出法制备固体分散体，具体步骤包括：
(1)将大黄素、键合剂和高聚物载体真空干燥后过筛，均匀混合，得到三元物理混合物；
(2)将步骤(1)所得三元物理混合物匀速投入到双螺杆挤出机中，经混合、低转速下充分熔融，并调至最优转速后挤出，得到条带状挤出物，待室温冷却后粉碎，即得所述大黄素固体分散体粉末。
7.根据权利要求6所述的一种大黄素固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，双螺杆挤出机的温度控制在130℃～180℃，螺杆转速控制在10～60r/min。
8.一种大黄素固体分散体在医药领域中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，还包括所述大黄素固体分散体在药物中间体中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述大黄素固体分散体为粒径10～30μm的微粒并以无定形态存在，且所述大黄素固体分散体可进一步制备成微丸、片剂、干混悬剂、胶囊剂或其他固体口服制剂。
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