CN102793706A - 托伐普坦固体分散体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种托伐普坦固体分散体的制备方法。采用热熔挤出工艺，具体的将托伐普坦、载体及增塑剂混合，加热熔融，并冷却得到固体分散体。本发明的方法具有高效，生产过程简单特点，根据本发明的方法制备的固体分散体具有良好溶解性。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有托伐普坦的固体分散体的制备方法。
背景技术
托伐普坦由日本大冢制药公司开发，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：SAMSCA，主要用于治疗心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征患者的低钠血症。托伐普坦化学名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：
托伐普坦是FDA批准的第一个口服非肽类加压素V2受体拮抗剂，每天仅需口服一次。托伐普坦是一种选择性精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂，能阻止精氨酸血管加压素(AVP)与肾单位远端的V2受体结合，产生排水利尿作用而无电解质丧失，故临床上用于治疗低钠血症。
大多数口服固体制剂药物从制剂内释放出并溶解，经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效。对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响其生物利用度的最主要因素。托伐普坦是BCS分类中IV类药，即低溶低渗药物。
天津市汉康医药生物技术有限公司的公开专利CNl01919864(A)公开了将经气流粉碎的托伐普坦与等量的羟丙基倍他环糊精混合研磨粉碎来解决溶解度问题。该工艺采用羟丙基倍他环糊精不仅工艺复杂而且生产成本高，不利于产品推广。
北京德众万全医药科技有限公司的公开专利CN102114001(A)公开了对托伐普坦原料药进行微粉化处理，使90％以上微粒的粒径小于75μm来解决溶出问题。
托伐普坦溶解度欠佳，需要制备固体分散体来促进药物的溶出，托伐普坦片的原研厂家日本大冢制药株式会社申请的CN101686941(A)公开了通过将托伐普坦与羟丙基纤维素溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥而形成非晶形组合物以改进其溶解度，但是喷雾干燥工艺中采用了大量的有机溶剂。有机溶剂的使用一方面对设备选择上提出了更高的要求，需要防爆，设备成本非常昂贵；另一方面，也增加了环保压力，不利于环境保护。
增加药物溶出的方法还有包合技术或药物微粉化技术，而采用包合技术来促进药物的溶出，在工业化实现大规模生产的难度较大。另外试验过程中发现，细颗粒度的药物对于溶出的促进是没有太大的效果。
热熔挤出技术是制备固体分散体的一种新型技术手段，其一般在单螺杆或双螺杆挤出机上实现。具有能耗少，不使用有机溶剂等优点。且设备投资相对于喷雾干燥而言便宜。因此受到众多厂家和研究单位的关注。但是托伐普坦受热会引起杂质的上升。本发明通过大量实验筛选，提出了一种新工艺，其具体是将托伐普坦与载体和增塑剂进行混合，并采用热熔挤出技术进行托伐普坦固体分散体的制备，此方法大大提高了托伐普坦的体外溶出度，且保证杂质没有明显上升。该工艺简单，易于实现商业化生产。
发明内容
本发明提供了一种托伐普坦固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
(a)将托伐普坦与药学上可接受的载体、增塑剂混合均匀；其中增塑剂选自聚乙二醇，泊洛沙姆，聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或几种。
(b)将步骤(a)的混合物在热熔挤出机中加热熔融后挤出，然后冷却得到固体分散体。
其中步骤(a)药学上可接受的载体选自聚维酮，共聚维酮，羟丙纤维素，聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或几种。
聚维酮(PVP)是一种白色到乳白色、无臭或几乎无臭的吸湿性细粉，主要成分为N-乙烯吡咯烷酮，水溶性的聚合物。聚维酮对热稳定性好。
共聚维酮为水溶性有机高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物(简称PVP/VA)。由于共聚维酮分子是PVP和VA的共聚结构，因此它兼具了两者的性质，共聚维酮保留了PVP良好的水溶性、粘结性和成膜性，又比PVP具有相对低得多的吸水性和更为宽广的溶解性能、更好的塑性和更强的表面活性，对疏水性表面的亲和力比聚维酮(PVP)大。
聚维酮(PVP)和共聚维酮可以通过公知的方法产生，或者可以选自市售的产品，市售商品例子包括“Plasdone K-25”“Plasdone K-29/32”、“Plasdone S-630”(International Specialty Products)或“Kollidon25”、“Kollidon30”、“Kollidon12PF”、“Kollidon17PF”、“KollidonVA64”、“KollidonVA64Fine”(BASF)等。
羟丙基纤维素(HPC)是一种白色或微黄色，无臭无味的粉末。本发明所述的HPC可选自市售商品，商品名包括：Klucel EF，Klucel EXF，Klucel ELF，Nisso HPC-L，Nisso HPC-SL，Nisso HPC-SSL等。
聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物是BASF生产的商品名叫做Soluplus的一种材料。
聚乙二醇(PEG)可选择PEG2000，PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000，PEG20000。
泊洛沙姆(Poloxamer)为非离子型的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，本发明所用的泊洛沙姆可选自泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407。
聚氧乙烯40氢化蓖麻油是一种表面活性剂，本发明所选择的是市售商品名为Kolliphor RH40的商品。
本发明采用聚维酮、共聚维酮之类的高分子聚合物对托伐普坦进行处理，提高了托伐普坦的溶解度和溶出速度，促进其在体内的吸收，提高生物利用度。
热熔挤出技术是将设备加热到载体的玻璃化温度之上，使得载体软化，使得药物与载体能充分融合，并被机器的螺杆挤出冷却而制备固体分散体的一种方法。本发明人发现，托伐普坦对热不稳定，当采用热熔挤出制备托伐普坦固体分散体时，托伐普坦容易由于受热而导致有关物质上升，因此需要降低热熔挤出温度。本发明采用的热熔挤出温度的优选小于120℃，更优选小于110℃，此时药物的杂质没有明显上升。
为了实现上述的热熔挤出温度，需对载体和增塑剂的种类和比例进行筛选，降低载体的玻璃化温度，确保物料在较低的温度下就能能够软化而被顺利挤出。本发明发现，当药物与载体的重量比例在1∶0.5-1∶5，增塑剂与载体的重量比例为1∶19-1∶4；优选药物与载体的重量比例在1∶1-1∶3，增塑剂与载体的重量比例为1∶9-3∶17时，能在较低的挤出温度下将物料挤出，且制备的固体分散体后，其药物溶解度大于未经过处理的药物溶解度。
本发明的第二方面还提供了托伐普坦固体制剂，其包含了本发明第一方面制备得到的托伐普坦固体分散体和药学上可接受的添加剂。
该托伐普坦固体制剂给药形式可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂和分散剂等形式存在。
本发明的托伐普坦固体制剂中，所述添加剂是指稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。适合本发明的托伐普坦固体制剂的稀释剂，包括但不限于：乳糖、微晶纤维素、淀粉等。适合本发明的托伐普坦固体制剂的崩解剂，包括但不限于：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素。适合本发明的托伐普坦固体制剂的润滑剂，包括但不限于：硬脂酸镁。
对比实施例1-6的挤出温度普遍高于140℃，而实施例1-6的挤出温度低于120℃即可进行。
| 物料 | 托伐普坦的总杂质％ | 溶解度(水介质)mg/100ml |
| 托伐普坦原料 | 0.20 | 0.26 |
| 对比实施例1 | 0.90 | 2.01 |
| 对比实施例2 | 1.02 | 2.00 |
| 对比实施例3 | 0.85 | 2.18 |
| 对比实施例4 | 0.96 | 2.03 |
| 对比实施例5 | 0.96 | 2.04 |
| 对比实施例6 | 0.99 | 2.23 |
| 实施例1 | 0.22 | 1.99 |
| 实施例2 | 0.23 | 1.98 |
| 实施例3 | 0.19 | 2.04 |
| 实施例4 | 0.21 | 2.05 |
| 实施例5 | 0.20 | 2.11 |
| 实施例6 | 0.20 | 2.13 |
对比实施例1-6，由于挤出物中没有增加增塑剂，载体的玻璃化温度较高，因此挤出温度较高，而导致了有关物质上升。而实施例1-6中，增加了增塑剂，挤出温度能有效降低，托伐普坦的有关物质并无明显上升。而相对于药物本身而言，通过热熔挤出制备固体分散体后，药物的溶解度得到大幅度提升。
对实施例7-12和对比实施例7制备样品进行溶出度测定。
其中溶出度采用《中国药典》2010版二部附录溶出度测定法中的第二法，溶出介质为900ml的含0.25％SDS水溶液，转速为50RPM，取样时间点为10、20、30、45、60min。
溶出度结果如下：
由实施例7-123和对比实施例7、溶出度结果可知，托伐普坦经过热熔挤出制备固体分散体后，可以提高固体制剂溶出速率和溶出度，其与市售商品溶出速度接近。而对比实施例7中的托伐普坦，尽管其颗粒度D(v，0.9)＝6.5μm，已经非常小。但是其溶出依然偏慢。
Claims (7)
1.托伐普坦固体分散体的制备方法，包含如下步骤：
(a)将托伐普坦与药学上可接受的载体、增塑剂混合均匀；其中增塑剂选自聚乙二醇，泊洛沙姆，聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或几种；
(b)将步骤(a)的混合物在热熔挤出机中加热熔融后挤出，然后冷却得到固体分散体。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于加热熔融的温度不超过120℃。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于加热熔融的温度不超过110℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于药学上可接受的载体选自聚维酮，共聚维酮，羟丙纤维素，聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇结枝共聚物中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于托伐普坦与载体的重量比例为1∶0.5到1∶5；增塑剂与载体的重量比例为1∶4到1∶19。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于托伐普坦与载体的重量比例为1∶1到1∶3；增塑剂与载体的重量比例为3∶17到1∶9。
7.一种托伐普坦固体制剂，含有根据权利要求1的方法制备的托伐普坦固体分散体和药学上可接受的添加剂。
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