KR101898595B1 - 이트라코나졸 함유 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

이트라코나졸 함유 조성물 및 그 제조 방법이 제공된다. 이트라코나졸 함유 조성물은 이트라코나졸, 상기 이트라코나졸이 고정되는 공융 고분자 및 산을 포함한다.

Description

이트라코나졸 함유 조성물 및 그 제조 방법{Itraconazole-containing composition and method for preparing the same}
본 발명은 이트라코나졸 함유 조성물과 그 제조 방법에 관한 것이다.
이트라코나졸(Itraconazole)은 분자식 C35H38Cl2N8O4, 분자량 705.64, 녹는점 166.2℃의 하기 화학식 1로 나타낼 수 있는 물질로서 항 진균제로도 사용되고 있으나, 물에 대한 지극히 낮은 용해도로 인해 생체이용률이 낮아 상품화에 많은 어려움이 있다.
<화학식 1>
Figure 112016032257921-pat00001
이트라코나졸은 약염기성(pKa=3.7) 물질로서 pH가 낮을수록 용해도가 상승하지만, 산성 조건에서도 1μg/ml 이하의 낮은 용해도를 갖는다. 이는 이트라코나졸이 결정형을 이루고 있으며, 용해되더라도 재결정화되기 쉽기 때문이다.
이러한 이트라코나졸의 pH 의존성은 시판되는 이트라코나졸 함유 제제에 있어서 개인의 컨디션에 따른 흡수편차 및 개인간 흡수편차를 야기하는 것으로 알려져 있다. 정상 성인의 위 내 pH 범위가 약 1 내지 3.5이고 성인의 약 16%가 pH 3 이상의 위 내 pH를 갖고 있다는 연구 결과를 고려할 때, 정상적인 위 내 pH 변동에서도 이트라코나졸의 용해도가 크게 변하지 않도록 제제를 설계해야만 약물의 흡수를 최대화하고 개인 내 및 개인간 약물의 흡수편차를 최소화할 수 있다.
또한 소장의 pH가 5.0 이상이라는 것을 고려하면, 이트라코나졸이 위산 환경에서 완전히 용해되지 않고 소장으로 이동할 경우 더 이상 용출되지 않으며, 오히려 재결정에 의한 흡수율 저하라는 역작용이 발생할 수 있다. 따라서 약물이 소장으로 진행하기 전에 신속히 용출되도록 하는 것이 중요하다.
종래에는 위와 같이 난용성인 이트라코나졸의 용해도 및 용출속도를 증가시키기 위해 감압용융법, 분무건조법 또는 용액증발법 등의 방법으로 이트라코나졸을 고정 및 분산시키는 고체분산체를 제조하였으나, 수율 저하, 제조비용 증가, 제조시간 증가, 제조공정의 복잡성 또는 제조과정 중 함량저하 등의 문제점을 내포하여 이트라코나졸 함유 조성물을 제품화하기 어려운 실정이었다. 공개특허공보 제10-2005-0115355호(2005.12.07.). 공개특허공보 제10-1999-0044257호(1999.06.25.).
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이트라코나졸 함유 공융 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 이트라코나졸 함유 제제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 실시예에 따른 이트라코나졸 함유 공융 조성물은 이트라코나졸, 상기 이트라코나졸이 고정되는 공융 고분자 및 산을 포함한다.
상기 공융 고분자는 메타크릴레이트계 공중합체를 포함할 수 있다.
상기 공융 고분자는 상기 이트라코나졸 대비 50~300중량%로 포함될 수 있다.
상기 산은 주석산을 상기 이트라코나졸 대비 1~50중량%로 포함할 수 있다.
상기 산은 숙신산, 구연산, 아스코르빈산, 푸마르산 및 인산 중 하나 이상을 상기 이트라코나졸 대비 3~150중량%로 포함할 수 있다.
또한, 코포비돈(BP, USP-NF)을 상기 이트라코나졸 대비 1~50중량%로 더 포함할 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 다른 실시예에 따른 이트라코나졸 함유 공융 조성물은 이트라코나졸, 상기 이트라코나졸이 고정되는 공융 고분자 및 산을 포함하는 제1 혼합물이 공융 및 냉각된 이트라코나졸 함유 공융 조성물 및 붕해제를 포함하는 제2 혼합물이 제형화된 이트라코나졸 함유 제제 조성물을 포함한다.
상기 붕해제는 팽윤제를 포함할 수 있다.
상기 팽윤제는 알긴산 및 전분글리콘산나트륨 중 하나 이상을 상기 이트라코나졸 대비 2~100중량%로 포함할 수 있다.
상기 제2 혼합물은 산성화제를 더 포함할 수 있으며, 상기 산성화제는 주석산, 숙신산, 구연산, 아스코르빈산, 푸마르산 및 인산 중 하나 이상을 상기 이트라코나졸 대비 10~700중량%로 포함할 수 있다.
상기 제2 혼합물은 계면활성제를 더 포함할 수 있으며, 상기 계면활성제는 도큐세이트 나트륨 및 라우릴황산나트륨 중 하나 이상을 상기 이트라코나졸 대비 0.5~50중량%로 포함할 수 있다.
상기 제2 혼합물은 분산제를 더 포함할 수 있으며, 상기 분산제는 셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 하이프로멜로스, 마그네슘 산화물, 알루미늄 산화물 및 실리콘 산화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 상기 이트라코나졸 대비 1~100중량%로 포함할 수 있다.
상기 다른 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 이트라코나졸 함유 공융 조성물의 제조 방법은 이트라코나졸, 고분자 및 산을 포함하는 제1 혼합물을 공융시키는 단계 및 공융된 제1 혼합물을 냉각하는 단계를 포함한다.
상기 냉각하는 단계는 공융된 제1 혼합물을 공기 또는 물로 냉각하는 단계일 수 있다.
상기 공융시키는 단계는 상기 제1 혼합물을 용융 압출 장치에 투입하여 상기 용융 압출 장치 내의 용융부를 통과시키는 단계일 수 있고, 상기 냉각하는 단계는 상기 용융부를 통과시킨 제1 혼합물을 상기 용융 압출 장치의 배출구를 통해 외부로 배출하며 외부 공기로 냉각하는 단계일 수 있다.
상기 배출구는 직경이 5mm 이하인 배출 구멍 또는 폭이 5mm 이하인 배출 슬릿을 하나 이상 포함할 수 있다.
상기 공융된 제1 혼합물의 배출 속도는 0.1~200㎝/s일 수 있다.
상기 고분자는 메타크릴레이트계 공중합체를 포함할 수 있으며, 상기 제1 혼합물은 코포비돈(BP, USP-NF)을 더 포함할 수 있다.
상기 산은, 주석산 및 숙신산, 구연산, 아스코르빈산, 푸마르산 및 인산 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 의하면 적어도 다음과 같은 효과가 있다.
이트라코나졸의 용해도 및 용출률이 향상된 이트라코나졸 함유 공융 조성물과 이트라코나졸 함유 제제 조성물을 얻을 수 있다.
나아가, 친환경적이고 경제적인 방법으로 무정형의 이트라코나졸 함유 공융 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 이트라코나졸 함유 조성물과 그 제조 과정을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 이트라코나졸 함유 공융 조성물을 제조하는 용융 압출 장치의 구조를 나타낸 것이다.
도 3 및 도 4는 본 발명의 실시예들에 따른 용융 압출 장치의 배출구를 도 2의 하측에서 바라본 것이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
비록 제1, 제2 등이 다양한 구성요소들을 서술하기 위해서 사용되나, 이들 구성요소들은 이들 용어에 의해 제한되지 않음은 물론이다. 이들 용어들은 단지 하나의 구성요소를 다른 구성요소와 구별하기 위하여 사용하는 것이다. 따라서, 이하에서 언급되는 제1 구성요소는 본 발명의 기술적 사상 내에서 제2 구성요소일 수도 있음은 물론이다.
본 명세서 전체에서, "공융"은 공융(eutectic), 공용융 및 공용해를 포함하는 의미이며, 어떤 혼합물이 "공융"된다고 할 때 이는 그 혼합물에 포함된 물질들이 서로 공융된다는 의미를 포함한다.
이하, 첨부된 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예들에 대해 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 이트라코나졸 함유 조성물과 그 제조 과정을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 1을 참조하면, 이트라코나졸(1)과 공융 고분자(3) 등을 포함하는 제1 혼합물(5)을 공융 및 냉각하여 이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)을 제조할 수 있고, 상기 공융 조성물(6)과 부형제(7)를 포함하는 제2 혼합물(8)을 제형화하여 이트라코나졸 함유 제제 조성물(10)을 제조할 수 있다.
먼저, 제1 혼합물(5)로부터 제조될 수 있는 이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)에 대해 설명한다.
낮은 용해도를 갖는 이트라코나졸(1)은 그 용출률을 향상시키기 위해 공융 고분자(3), 제1 산성화제(2), 분산 고분자(4) 등과 혼합하여 공융 및 냉각시킴으로써 무정형(amorphous)의 공융 조성물로 제조될 수 있다. 이러한 무정형의 이트라코나졸(1) 또는 그 공융 조성물(6)은 연한 갈색 내지 투명한 색을 갖는 고체의 형태를 가질 수 있다.
그러나 이트라코나졸(1)은 온도 및 pH 변화에 따라 재결정화(recrystallization)되기 쉬우며, 이는 용해도 및 용출률을 감소시키는 원인이 될 수 있다.
따라서, 이트라코나졸(1)과 혼합하는 공융 고분자(3), 제1 산성화제(2), 분산 고분자(4) 등으로서 적절한 물질을 선택하는 것이 중요할 수 있고, 또한 이트라코나졸(1)과 상기 물질들이 포함된 제1 혼합물(5)을 공융 및 냉각하는 공정을 최적의 조건으로 유지하는 것이 필요할 수 있다.
이하에서는 위와 같은 제1 혼합물(5)에 포함될 수 있는 공융 고분자(3), 제1 산성화제(2) 및 분산 고분자(4)에 대해 상세히 설명한다.
공융 고분자(3)는 상기 이트라코나졸(1)과 함께 용융되어 낮은 용해도를 갖는 이트라코나졸(1)을 상기 공융 조성물(6) 내에서 분산 및/또는 고정시켜 재결정화를 방지할 수 있다.
공융 고분자(3)는 pH가 낮은 산성 조건에서 용해도가 높은 고분자를 포함할 수 있다. 구체적으로, pH가 낮을수록 용해도가 높아지거나, 낮은 pH 조건에서도 용해도가 크게 감소하지 않는 것일 수 있다.
공융 고분자(3)가 이트라코나졸(1)처럼 낮은 pH에서 용해도가 높을 경우, 위 등의 산성 환경에 상기 공융 조성물(6)이 노출되었을 때 공융 고분자(3)와 이에 고정된 이트라코나졸(1)이 함께 신속히 용해됨으로써 용출률을 높일 수 있다.
공융 고분자(3)는 위와 같은 특성을 갖는 고분자로서 메타크릴레이트(methacrylate)계 공중합체(copolymer)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 유드라짓® E100과 같은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(Dimethylaminoethyl methacrylate), 뷰틸 메타크릴레이트(Butyl methacrylate) 및 메틸 메타크릴레이트(Methyl methacrylate) 기반의 공중합체를 포함할 수 있다.
공융 고분자(3)는 제1 혼합물(5)에 이트라코나졸(1) 대비 50~300중량%로 포함될 수 있다. 공융 고분자(3)가 50중량% 이상으로 포함되면 이트라코나졸(1)을 충분히 분산 또는 고정시켜 공융 조성물(6) 내에서 재결정되지 않도록 할 수 있다. 공융 고분자(3)가 300중량% 이하로 포함되면 다량의 공융 고분자(3)로 인한 pH의 상승을 방지하여 용출률이 저하되지 않도록 할 수 있다.
제1 산성화제(2)는 제1 혼합물(5) 및 공융 조성물(6)을 산성 조건으로 유지하여 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는 이트라코나졸(1)의 재결정화를 방지할 수 있다.
제1 산성화제(2)는 이트라코나졸(1)을 공융 고분자(3) 또는 분산 고분자(4)에 고정시켜 재결정화를 방지하는 역할을 수행할 수도 있다.
제1 산성화제(2)는 위와 같은 특성을 갖는 산으로서 주석산, 숙신산, 구연산, 아스코르빈산, 푸마르산, 인산 등에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 특히, 주석산과 구연산을 포함할 수 있다.
구연산의 경우, 이트라코나졸(1)을 포함하는 제1 혼합물(5)을 공융 후 냉각할 때 제1 산성화제(2)의 녹는점이 이트라코나졸(1) 보다 낮아야 이트라코나졸(1)이 제1 산성화제(2)가 보다 먼저 응고되기 때문에, 제1 산성화제(2)가 이트라코나졸(1) 보다 녹는점이 낮은 구연산을 포함하면 이트라코나졸(1)이 응고될 때까지 액상으로 남아 공융 조성물의 pH를 낮게 유지시킴으로써 이트라코나졸(1)의 재결정화를 방지하는 역할을 수행할 수 있다.
주석산은 제1 혼합물(5)에 이트라코나졸(1) 대비 1~50중량%로 포함될 수 있다. 주석산이 1중량% 이상으로 포함되면 제1 혼합물(5) 및 공융 조성물(6)의 pH를 효과적으로 낮출 수 있다. 주석산이 50중량% 이하로 포함되면 pH를 충분히 낮게 유지시키면서도 공융조성물의 점도를 과도하게 떨어뜨리지 않을 수 있다. 점도가 낮을 경우 공융조성물이 배출될 때 액적상태로 떨어져 냉각에 불리하다.
구연산은 3~150중량%로 포함될 수 있다. 구연산이 3중량% 이상으로 포함되면 제1 혼합물(5) 및 공융 조성물(6)의 pH를 효과적으로 낮출 수 있다. 구연산이 150중량% 이하로 포함되면 pH를 충분히 낮게 유지시키면서도 공융조성물의 점도를 과도하게 떨어뜨리지 않을 수 있다. 점도가 낮을 경우 공융조성물이 배출될 때 액적상태로 떨어져 냉각에 불리하다.
분산 고분자(4)는 상기 공융 조성물(6) 내에서 이트라코나졸(1)의 분자이동을 막고 분산성을 향상시킬 수 있다.
분산 고분자(4)는 위와 같은 특성을 갖는 고분자로서 코포비돈(USP-NF, BP)을 포함할 수 있다.
분산 고분자(4)는 제1 혼합물(5)에 이트라코나졸(1) 대비 1~50중량%로 포함될 수 있다. 분산 고분자(4)가 1중량% 이상 포함되면 공융 고분자(6)에 고정된 이트라코나졸(1)을 효과적으로 분산시켜 공융 조성물(6) 내에서 재결정되지 않도록 할 수 있다. 공융 고분자(3)가 50중량% 이하로 포함되면 다량의 분산 고분자(4)로 인한 pH의 상승을 방지하여 용출률이 저하되지 않도록 할 수 있다.
이와 같이 제1 혼합물(5)은 이트라코나졸(1) 대비 공융 고분자(3) 50~300중량%, 제1 산성화제(2) 4~200중량%(주석산 1~50중량% 구연산 3~150중량%) 및 분산 고분자(4) 1~50중량%를 포함하는 혼합물일 수 있다.
다음으로, 이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)과 부형제(7)를 포함하는 제2 혼합물(8)을 제형화하여 제조될 수 있는 제제 조성물(10)에 대해 설명한다.
이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)은 붕해제, 제2 산성화제, 분산제 등의 부형제(7)와 혼합하여 정제 또는 캡슐로 제형화함으로써 이트라코나졸 함유 제제 조성물(10)로 제조될 수 있다.
상술한 것처럼 낮은 용해도를 갖는 이트라코나졸(1)의 용출률을 향상시키기 위해 최적의 조건으로 제제 조성물의 분산, 붕괴, 용출 등이 이루어지도록 할 수 있으며, 이를 위해 상기 공융 조성물과 혼합하는 붕해제, 제2 산성화제, 분산제 등으로서 적절한 물질을 선택하는 것이 중요할 수 있다.
제2 혼합물(8)은 이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)과 부형제(7)를 포함할 수 있으며, 부형제(7)는 붕해제, 제2 산성화제, 계면활성제, 분산제, 활택제 등에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
붕해제는 정제 또는 캡슐로 제형화된 상기 제제 조성물을 붕괴시켜 이트라코나졸(1)이 미세 입자 형태로 신속하게 용출 및 분산되도록 할 수 있다.
붕해제는 CMC칼슘, CMC나트륨, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 키토산, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 마그네슘알루미늄 실리케이트 등에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
특히, 붕해제는 수분을 흡수하여 부피를 증가시키는 팽윤제를 포함할 수 있다. 팽윤제는 제제 조성물의 신속한 붕괴를 유도할 수 있다.
팽윤제는 위와 같은 특성을 갖는 물질로서 알긴산 및 전분글리콘산나트륨 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
제2 산성화제는 제제 조성물이 붕괴되기 전에 제제 조성물의 내부로 침투되는 체액에 의해 용해되어 pH를 낮게 유지시킬 수 있다.
제2 산성화제는 주석산, 숙신산, 구연산, 아스코르빈산, 푸마르산, 인산 등에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 특히, 주석산과 구연산을 포함할 수 있다.
계면활성제는 수분이 제제 조성물 내부로 신속하게 흡수되어 제제 조성물의 붕괴가 촉진되도록 할 수 있다.
계면활성제는 음이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 구체적으로, 도큐세이트나트륨 및 라우릴황산나트륨 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
분산제는 제제 조성물 내에서 공융 조성물(6)들이 서로 응집되지 않도록 할 수 있다.
분산제는 셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 하이프로멜로스, 마그네슘 산화물, 알루미늄 산화물 및 실리콘 산화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 특히, 셀룰로오스 및 이산화규소 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
활택제는 제제 조성물의 생산 공정의 효율성을 향상시킬 수 있다.
이트라코나졸 함유 제제 조성물(10)은 위와 같은 이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)과 부형제(7)를 포함한 제2 혼합물(8)을 제형화하여 제조될 수 있다. 제형화 방식으로서, 제2 혼합물(8)을 정제로 제조하거나 캡슐(9)로 밀봉할 수 있다.
한편, 정제 또는 캡슐의 성형을 위해 결합제가 제2 혼합물(8)에 더 포함될 수 있다.
이와 같은 제2 혼합물(8)은 제1 혼합물(5) 외에 이트라코나졸(1) 대비 붕해제 2~100중량%, 제2 산성화제 10~700중량%, 계면활성제 0.5~50중량% 및 분산제 1~100중량%를 더 포함하는 혼합물일 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)을 제조하는 용융 압출 장치(M)의 구조를 나타낸 것이다.
도 2를 참조하여, 이하에서는 이트라코나졸(1)이 포함된 제1 혼합물(5)을 용융 압출 장치(hot melting extruder)(M)로 공융 및 냉각하여 이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)을 제조하는 과정에 대해 상세히 설명한다.
상술한 것처럼 이트라코나졸(1)은 온도 및 pH 변화에 따라 재결정화되기 쉽기 때문에, 이트라코나졸(1)이 포함된 제1 혼합물(5)로부터 무정형의 공융 조성물을(6) 제조하기 위해 최적의 공정 조건을 적용하는 것이 중요할 수 있다.
먼저, 이트라코나졸(1)과 공융 고분자(3), 제1 산성화제(2), 분산 고분자(4) 등을 포함하는 제1 혼합물(5)을 용융 압출 장치(M)의 일 측에 위치하는 투입구(11)를 통해 용융 압출 장치(M)로 주입한다.
제1 혼합물(5)은 용융 압출 장치(M) 내부의 용융부(12)를 통과하며 공융된다. 용융부(12)의 온도는 140~200℃일 수 있다.
용융부(12)는 제1 혼합물(5)을 이송하여 용융부(12)를 통과하도록 하는 스크류(13)를 포함할 수 있다. 스크류(13)는 제1 혼합물(5)을 균일하게 혼합하는 역할을 수행할 수도 있다.
용융부(12)를 통과하여 공융된 제1 혼합물(5)을 용융 압출 장치(M)의 말단부에 위치하는 배출구(14)를 통해 용융 압출 장치(M)의 외부로 배출한다.
외부로 배출된 제1 혼합물(5)을 액체질소 냉각, 수냉식, 공랭식 등의 급랭 방식으로 냉각하여 이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)을 수득할 수 있다. 급랭이 이루어질 경우 이트라코나졸(1)의 분자이동이 일어나 재결정되는 것을 방지할 수 있다.
특히, 공랭식으로 공융된 제1 혼합물(5)을 냉각하면 공정을 간소화하고 효율을 높일 수 있다. 구체적으로, 공융된 제1 혼합물(5)이 배출구(14)로부터 하부 측에 위치하는 수집 용기(15)로 낙하하는 동안 공기에 의해 냉각되는 방식으로 공랭식 냉각을 구현할 수 있다.
배출구(14)는 도 2에 나타난 바와 같이 하부를 향하도록 배치될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 용융 압출 장치(M) 내에서 제1 혼합물의 진행방향과 동일한 방향으로 배치될 수도 있다.
공랭식 냉각의 효과를 극대화하기 위해 공융된 제1 혼합물(5)의 배출 속도, 배출구(14)의 온도, 배출구(14)의 형태, 배출구(14)의 높이 등을 조절할 수 있다.
그러나 투입구(11)와 용융부(12)의 용량을 배출구(14)의 용량에 비해 월등히 크게 하면 배출 속도를 높이면서도 균일한 혼합을 이룰 수 있다. 다만, 공융된 제1 혼합물(5)이 수집 용기(5)에 도달하는 속도가 너무 빨라 냉각시간이 짧아질 수도 있다. 이를 해결하기 위해 수집 용기(5) 대신 컨베이어(미도시)를 이용할 수 있다.
배출구(14)의 온도는 120~200℃일 수 있다. 배출구(14)의 온도가 120℃ 미만이면 공융된 제1 혼합물(5)의 냉각이 조기에 이루어질 수 있어 공융물의 점도가 높아지거나 굳어져 배출이 힘들어질 수 있다. 배출구(14)의 온도가 200℃를 초과하면 공융된 제1 혼합물(5)의 점도가 낮아져 연속적인 형태가 아닌 액적(droplet) 형태로 배출되어 낙하할 수 있고, 이 경우 제1 혼합물(5)의 공랭 시간이 부족하고, 표면적이 작아지기 때문에 급랭이 이루어지지 않을 수 있다.
배출구(14)의 형태는 구멍 또는 슬릿 형태를 취할 수 있다. 공융된 제1 혼합물(5)이 구멍 또는 슬릿 형태의 배출구(14)를 통해 배출될 경우, 얇은 섬유처럼 큰 표면적을 갖는 연속적인 형태를 가질 수 있어 급랭에 유리하다.
수집 용기(15)로부터 배출구(14)까지의 높이(h)는 1~2m일 수 있다. 높이가 1m 미만이면 공융된 제1 혼합물(5)이 냉각되기 위한 충분한 시간이 확보되지 않는다. 높이가 2m를 초과하면 설치공간을 많이 차지하여 상업적으로 불리할 수 있다. 또는, 수집 용기(15) 대신 냉각이 잘되도록 고안된 컨베이어(미도시)를 사용하여 높이를 줄일 수 있다.
상술한 것처럼 공융된 제1 혼합물(5)을 용융 압출 장치(M)의 외부로 배출한 후 냉각할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 용융 압출 장치(M) 내부에 별도로 구성될 수 있는 냉각 장치(미도시)를 통해 냉각한 후 용융 압출 장치(M)로부터 배출할 수도 있다.
제조된 이트라코나졸 함유 공융 조성물(6)은 분쇄하여 부형제(7)와 함께 제형화하는 공정에 투입하거나, 다시 용융 압출 장치(M)에 투입하여 위와 같은 공융 및 냉각 공정을 반복하도록 할 수 있다.
도 3 및 도 4는 본 발명의 실시예들에 따른 용융 압출 장치(M)의 배출구(14)를 도 2의 하측에서 바라본 것이다.
도 3을 참조하면 배출구(14)는 직경(d1)이 5mm 이하인 배출 구멍(H)을 하나 이상 포함할 수 있다. 직경(d1)이 5mm를 초과하면 제1 혼합물(5)이 표면적이 작은 액적 형태로 배출될 수 있고, 급랭에 불리할 수 있다.
도 4를 참조하면 배출구(14)는 폭(d2)이 5mm 이하인 배출 슬릿(S)을 하나 이상 포함할 수 있다. 마찬가지로, 폭(d2)이 5mm를 초과하면 제1 혼합물(5)이 표면적이 작은 액적 형태로 배출될 수 있고, 급랭에 불리할 수 있다.
필요한 경우, 배출 구멍(H)의 직경(d1) 또는 배출 슬릿(S)의 폭(d2)을 0.05mm 이상으로 형성할 수 있다. 직경(d1) 또는 폭(d2)이 0.05mm 이상이면 제1 혼합물(5)의 점성으로 인해 배출 구멍(H) 또는 배출 슬릿(S)이 막힐 수 있는 현상을 방지할 수 있다.
<이트라코나졸 함유 공융 조성물의 용출률 측정 실험>
실시예 1 - 이트라코나졸 함유 공융 조성물의 제조
이트라코나졸 100g, 유드라짓® E100 150g, 주석산 12g, 구연산 70g 및 코포비돈 5g을 포함하는 제1 혼합물을 용융 압출 장치에 투입하여 이트라코나졸 함유 공융 조성물을 제조하였다.
용융 압출 장치는 용융부의 온도를 최대 180℃로 셋팅하고, 배출구의 온도는 160℃를 유지하도록 셋팅하였다. 배출구는 천공하여 직경 1mm의 배출 구멍을 갖도록 하였다. 수집 용기로부터 배출구까지의 높이는 1m로 맞추고, 약 30분간 예열을 시켜 용융 압출 장치의 온도 분포가 적절히 이루어진 후 제조를 실시하였다. 용융부의 스크류의 회전속도는 25rpm이었다. 배출속도는 약 20㎝/s였다.
용융 압출 장치로부터 배출되는 공융된 제1 혼합물은 공기와의 온도 차에 의해 급랭되어 연한 갈색의 투명한 고체 형태의 공융 조성물을 형성하였다. 이를 분쇄기로 분쇄하여 30mesh 체를 통과한 분말을 수득하고 용출시험하였다.
용출시험방법은 다음과 같았다. 용출시험액으로서 37℃, pH 1.2의 염산 수용액 900ml을 준비하였다. 상기 용출시험액에 실시예 1에서 제조된 이트라코나졸 함유 공융 조성물의 분쇄물을 이트라코나졸 100mg에 해당하는 양으로 용출기에 넣고 패들 속도는 50rpm으로 하여 용출시험을 하였으며, HPLC로 분석을 실시하여 이트라코나졸의 용출률을 측정하였다.
실시예 1과 이하의 실시예 2~6의 용출시험 결과는 표 1에 나타내었다.
실시예 2 - 재압출
실시예 1에서 제조된 이트라코나졸 함유 공융 조성물을 다시 용융 압출 장치에 투입한 후 재압출된 이트라코나졸 함유 공융 조성물을 분쇄하여 30mesh 체를 통과한 분말을 수득하였다. 용출시험 결과 1회 압출물과 재압출물의 경우 평균 용출률은 30분 내에 95% 이상의 용출률을 보여 매우 우수한 용출률을 나타내었다. 또한, 표준편차가 7%대에서 3%대로 줄어드는 것으로 보아 혼합 균질성이 좋아짐을 알수 있었다.
실시예 3 - 공융 고분자 증감
실시예 1과 동일한 조건에서 유드라짓® E100의 함량만 100g으로 감량(실시예 3-1), 또는 200g으로 증량(실시예 3-2)하여 이트라코나졸 함유 공융 조성물을 제조하였다. 용출 결과 200g이 용출률이 낮은 이유는 유드라짓® E100이 완전히 용해되기 전에 용출시험액에 젖으면서 점도가 떨어지고, 완전히 붕괴되는데까지 걸리는 시간 동안 이트라코나졸이 이동하여 재결정되기 때문으로 판단된다.
실시예 4 - 제1 산성화제 중 주석산 증감
실시예 1과 동일한 조건에서 제1 산성화제 중의 하나인 주석산의 양만을 0g(실시예 4-1), 6g(실시예 4-2), 24g(실시예 4-3)으로 달리하여 조제하고 용출률을 측정하였다. 용출시험 결과 실시예 1과 비교할 때, 주석산의 양이 12g일 때 용출률이 가장 높았으며 24g과의 차이는 크지 않았다.
실시예 5 - 제1 산성화제 중 구연산 증감
실시예 1과 동일한 조건에서 제1 산성화제 중의 하나인 구연산의 양만을 0g(실시예 5-1), 50g(실시예 5-2), 100g(실시예 5-3)으로 달리하여 이트라코나졸 함유 공융 조성물을 제조하였다. 용출시험 결과 구연산을 많이 첨가할수록 용출률은 증가하지만 캡슐이나 정제의 용량의 한계가 있다는 점을 고려할 필요가 있으며, 구연산이 150g을 초과할 경우 공융물의 점도가 너무 떨어져 연속상의 공융물을 수득하기 힘들었다.
실시예 6 - 분산 고분자 증감
실시예 1과 동일한 조건에서 분산 고분자의 양을 0g(실시예 6-1), 10g(실시예 6-2)로 달리하여 이트라코나졸 함유 공융 조성물을 제조하였다. 용출시험 결과, 코포비돈을 포함하지 않은 제제의 용출률이 매우 낮았으며, 5g과 10g의 유의차는 크지 않았다.
실시예 용출 시간(분)에 따른 평균 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분
1 35.6 67.2 83.6 99.8
2 36.2 68.6 85.1 98.9
3-1 23.5 35.2 56.8 62.5 61.7 65.6 61.8 69.2
3-2 15.7 25.6 37.4 52.8 66.9 65.7 65.2 66.1
4-1 12.6 19.2 31.7 45.8 56.2 54.3 55.5 57.3
4-2 19.3 32.5 55.8 72.6 74.9 73.2 74.6 72.1
4-3 35.3 69.6 89.2 99.3
5-1 23.1 44.8 70.3 78.2 86.5 85.7 86.7 85.3
5-2 28.9 49.8 67.6 85.8 87.5 87.9 86.7 88.6
5-3 35.2 67.6 87.1 99.3
6-1 22.1 44.8 58.9 72.4 78.2 77.9 76.5 77.3
6-2 34.8 65.3 89.2 98.7
<이트라코나졸 함유 제제 조성물의 용출률 측정 실험>
실시예 8 - 이트라코나졸 함유 제제 조성물 제조
실시예 1에서 제조된 이트라코나졸 함유 공융 조성물의 분쇄물 337mg, 전분글리콘산나트륨 30mg 및 라우릴황산나트륨 12mg을 포함하는 제2 혼합물 379mg을 젤라틴 캡슐에 충진하여 이트라코나졸 함유 제제 조성물을 제조하고 용출시험 하였다.
용출시험 방법은 다음과 같았다. 용출시험액으로서 계면활성제 1%가 포함된 37℃, pH 1.2의 염산 수용액 900ml을 준비하였다. 실시예 8에서 제조된 이트라코나졸 함유 제제 조성물을 망에 넣어 상기 용출시험액에 잠기게 한 다음 패들 속도 75rpm으로 교반하였다. 이어, 일본(JP) 약전의 시험법에 따라 HPLC로 용출시험을 실시하여 이트라코나졸의 용출률을 측정하였다.
실시예 8과 이하의 실시예 9~10의 용출시험 결과는 표 2에 나타내었다. 대조군으로서 시판되는 스포라녹스® 캡슐의 용출률을 측정하여 비교하였다.
실시예 9 - 제2 산성화제 역할
실시예 8과 동일한 조건에서 무수구연산 10, 30, 50mg(각각 실시예 9-1, 9-2, 9-3)을 추가로 혼합하는 것만 달리하여 이트라코나졸 함유 제제 조성물을 제조하였다. 무수 구연산 양이 증가할수록 용출률은 증가하지만 캡슐의 용량과 정제의 크기 등이 고려되어야 할 것이다.
실시예 10 - 분산제 역할
실시예 8에 무수 구연산 30mg을 추가한 혼합물에 무수규산 10, 30mg(각각 실시예 10-1, 10-2)을 추가로 혼합하는 것만 달리하여 이트라코나졸 함유 제제 조성물을 제조하였다. 50mg의 경우 무수규산의 양이 많아지면서 혼합물의 부피 밀도(bulk density)가 낮아져 캡슐 충진 용량을 초과하였다. 또한 정제로 타정할 경우 Capping이 발생할 수 있다.
실시예 용출 시간(분)에 따른 평균 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분
8 2.9 5.8 17.2 27.8 47.7 55.5 60.6 60.1
9-1 5.3 8.7 22.7 32.8 53.8 62.7 65.1 63.2
9-2 5.8 12.5 23.2 45.9 58.9 66.1 70.7 69.8
9-3 9.3 17.7 27.8 51.2 62.3 70.5 72.3 73.7
10-1 10.2 21.3 37.5 55.7 65.3 72.3 77.3 80.2
10-2 12.1 23.8 40.6 60.1 71.5 81.4 95.5 98.9
대조군 5.5 15.0 25.4 49.7 70.9 79.9 87.5 92.4
실시예 8~10으로부터 본 발명의 붕해제, 계면활성제, 제2 산성화제, 분산제 등은 그 유기적인 결합을 통해 이트라코나졸 함유 제제 조성물의 용출률을 극대화할 수 있으며, 120분내로 최소 95% 이상의 용출률을 달성할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 3 - 붕해제 변경
실시예 8과 동일한 조건에서 전분글리콘산나트륨을 제외한 경우, 전분글리콘산나트륨 대신 CMC칼슘 30mg을 혼합한 경우 및 전분글리콘산나트륨 대신 크로스포비돈 30mg을 혼합한 경우로 각각 달리하여 제조된 이트라코나졸 함유 제제 조성물과 실시예 8에서 제조된 이트라코나졸 함유 제제 조성물에 대한 붕해 정도를 관찰하였다.
실시예 8에서 제조된 이트라코나졸 함유 제제 조성물의 경우, 전분글리콘산나트륨에 의한 부피팽창이 신속히 이루어져 5분내로 캡슐 내부의 조성물이 용출되기 시작하고, 30분내로 캡슐이 완전히 붕괴되었다.
한편, 전분글리콘산나트륨을 제외한 경우 캡슐이 30분 내에 붕해가 이루어지지 않고 팽창만 되었고, 전분글리콘산나트륨 대신 CMC칼슘 30mg 또는 크로스포비돈 30mg을 혼합한 경우 팽창은 더 되었으나 마찬가지로 30분 내에 붕해가 이루어지지 않았다.
<안정성 시험>
실험예 4 - 안정성 시험
이트라코나졸과 이트라코나졸 100g당 유드라짓® E100 150g, 주석산 12g, 구연산 70g 및 코포비돈 5g을 포함하는 제1 혼합물을 용융 압출 장치로 공융 및 냉각하여 이트라코나졸 함유 공융 조성물을 제조하였다. 이를 분쇄하여 이트라코나졸 함유 공융 조성물 337mg당 전분글리콘산나트륨 30mg, 라우릴황산나트륨 12mg, 구연산 30mg, 이산화규소 30mg 및 스테아린산마그네슘 1mg과 혼합한 제2 혼합물을 HPMC 캡슐(식물성 캡슐)과 플루란 캡슐에 각각 440mg씩 충진하였다.
안정성 시험은 상기 캡슐들을 온도 40℃, 상대습도 75%에서 6개월간 가속 시험하는 것과 실온에서 36개월간 장기 보존하는 것으로 나누어 실시하였으며, 붕해 시험을 우선으로 하고 붕해가 적합한 것은 용출 시험까지 수행하였다. 주원료인 이트라코나졸은 안정성이 충분히 입증된 만큼 함량변화는 관찰하지 않고, 용출시험으로 대체하였다.
표 3은 위와 같은 가속 시험 및 장기 보존을 거친 이트라코나졸 함유 제제 조성물의 평균 용출률을 나타낸 것이다.
시험 종류 용출 시간(분)에 따른 평균 용출률(%)
5 10 15 30 45 60 90 120
HPMC 가속 9.7 21.3 35.7 56.2 68.9 77.6 90.4 95.6
HPMC 장기 11.5 22.7 36.2 57.8 69.8 81.6 92.4 97.6
플루란 가속 6.8 17.5 31.6 50.2 61.7 70.9 77.9 82.3
플루란 장기 7.6 19.8 32.7 51.6 62.8 73.7 79.2 86.3
위와 같은 안정성 시험으로부터 본 발명의 이트라코나졸 함유 제제 조성물은 최소 92% 이상의 용출률을 유지할 정도로 안정함을 알 수 있었다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
1: 이트라코나졸
2: 제1 산성화제
3: 공융 고분자
4: 분산 고분자
5: 제1 혼합물
6: 이트라코나졸 함유 공융 조성물
7: 부형제
8: 제2 혼합물
9: 캡슐
10: 이트라코나졸 함유 제제 조성물
11: 투입구
12: 용융부
13: 스크류
14: 배출구
15: 수집 용기
M: 용융 압출 장치
h: 높이
H: 배출 구멍
S: 배출 슬릿
d1: 직경
d2: 폭

Claims (19)

  1. 이트라코나졸;
    상기 이트라코나졸이 고정되며 메타크릴레이트계 공중합체를 포함하는 공융 고분자;
    구연산;
    주석산, 숙신산, 아스코르빈산, 푸마르산 및 인산 중 하나 이상의 산; 및
    상기 공융 고분자와 다른 고분자인 분산 고분자를 포함하며,
    상기 구연산은 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 3~150중량부로 포함되고,
    상기 분산 고분자는 코포비돈(BP, USP-NF)을 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 1~50중량부로 포함하는 이트라코나졸 함유 공융 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 공융 고분자는 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 50~300중량부로 포함되는 이트라코나졸 함유 공융 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 주석산이 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 1~50중량부로 포함되는 이트라코나졸 함유 공융 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 이트라코나졸, 상기 이트라코나졸이 고정되는 공융 고분자, 산 및 상기 공융 고분자와 다른 고분자인 분산 고분자를 포함하는 제1 혼합물이 공융 및 냉각된 이트라코나졸 함유 공융 조성물; 및
    붕해제;를 포함하는 제2 혼합물이 제형화된 것으로서,
    상기 공융 고분자는 메타크릴레이트계 공중합체를 포함하고,
    상기 산은 주석산, 숙신산, 아스코르빈산, 푸마르산 및 인산 중 하나 이상과 구연산을 포함하며,
    상기 구연산은 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 3~150중량부로 포함되고,
    상기 분산 고분자는 코포비돈(BP, USP-NF)을 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 1~50중량부로 포함하는 이트라코나졸 함유 제제 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 붕해제는 팽윤제를 포함하는 이트라코나졸 함유 제제 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 팽윤제는 알긴산 및 전분글리콘산나트륨 중 하나 이상을 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 2~100중량부로 포함하는 이트라코나졸 함유 제제 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 제2 혼합물은 산성화제를 더 포함하며,
    상기 산성화제는 주석산, 숙신산, 구연산, 아스코르빈산, 푸마르산 및 인산 중 하나 이상을 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 10~700중량부로 포함하는 이트라코나졸 함유 제제 조성물.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 제2 혼합물은 계면활성제를 더 포함하며,
    상기 계면활성제는 도큐세이트 나트륨 및 라우릴황산나트륨 중 하나 이상을 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 0.5~50중량부로 포함하는 이트라코나졸 함유 제제 조성물.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 제2 혼합물은 분산제를 더 포함하며,
    상기 분산제는 셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 하이프로멜로스, 마그네슘 산화물, 알루미늄 산화물 및 실리콘 산화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 상기 이트라코나졸 100중량부 대비 1~100중량부로 포함하는 이트라코나졸 함유 제제 조성물.
  13. 이트라코나졸, 제1 고분자, 산 및 제2 고분자를 포함하는 제1 혼합물을 공융시키는 단계; 및
    공융된 제1 혼합물을 냉각하는 단계;를 포함하며,
    상기 공융시키는 단계는 상기 제1 혼합물을 용융 압출 장치에 투입하여 상기 용융 압출 장치 내의 용융부를 통과시키는 단계이고,
    상기 냉각하는 단계는 상기 용융부를 통과시킨 제1 혼합물을 상기 용융 압출 장치의 배출구를 통해 외부로 배출하며 외부 공기로 냉각하는 단계이며,
    상기 제1 고분자는 메타크릴레이트계 공중합체를 포함하고,
    상기 제2 고분자는 상기 제1 고분자와 다른 고분자를 포함하며,
    상기 산은 주석산, 숙신산, 아스코르빈산, 푸마르산 및 인산 중 하나 이상과 구연산을 포함하는 이트라코나졸 함유 공융 조성물의 제조 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제13항에 있어서,
    상기 배출구는 직경이 5mm 이하인 배출 구멍 또는 폭이 5mm 이하인 배출 슬릿을 하나 이상 포함하는 이트라코나졸 함유 공융 조성물의 제조 방법.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 공융된 제1 혼합물의 배출 속도는 0.1~200㎝/s인 이트라코나졸 함유 공융 조성물의 제조 방법.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 제2 고분자는 코포비돈(BP, USP-NF)을 포함하는 이트라코나졸 함유 공융 조성물의 제조 방법.
  19. 삭제
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