CN103360357A - 辛伐他丁格列齐特共无定型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由辛伐他丁与格列齐特结合形成的辛伐他丁格列齐特共无定型物。使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3461、3285、3018、2964、2871、1717、1598、1451、1391、1355、1312、1258、1164、1124、1056、991、862、670、548和531cm-1处有吸收峰。其DSC玻璃化转变温度为49.3℃。本发明中公开的辛伐他丁格列齐特共无定型物与辛伐他丁和格列齐特晶体物理混合物的熔点、粉末X射线衍射、DSC、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于辛伐他丁和格列齐特晶体的无定型态。

Description

辛伐他丁格列齐特共无定型物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及辛伐他丁与格列齐特按摩尔比2∶1结合形成的辛伐他丁格列齐特共无定型物及其制备方法。
背景技术
辛伐他丁(Simvastatin)属于他丁类降血脂药物，为羟甲基戊二酰辅A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能限制HMG-CoA还原酶通路效率以及抑制内源性胆固醇的合成，耐受性好，不良反应少，主要用于控制血液中胆固醇含量，为高胆固醇血症的首选药物。
格列齐特(Gliclazide)，1-(3-氮杂双环[3，3，0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，是第二代磺酰脲类口服降血糖药，能降低空腹血糖与餐后血糖。其作用机制是通过促进胰腺胰岛B细胞膜上的Ca2+通道的转运，刺激胰岛素的分泌；同时，也能通过增加门静脉胰岛素水平，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，致使肝脏生成和输出葡萄糖减少，从而降低血糖；而且，本品有降低血小板聚集和粘附力的作用，有助于糖尿病微血管病变的防治。
辛伐他丁与格列齐特均为生物药剂学分类系统II类药物，由于水溶性小，口服吸收生物利用度均较低，可通过改善其溶解性，使其吸收得到较大程度的改善。我们通过大量研究，发现可以将辛伐他丁与格列齐特两种药物制成一种共无定型物，这种共无定型物中格列齐特的溶解度得到显著的提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种辛伐他丁格列齐特共无定型物。
本发明的辛伐他丁格列齐特共无定型物，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：8°/min
结果表明：辛伐他丁格列齐特共无定型物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：NETZSCH DSC204差示扫描热分析仪(Germany)
范围：25-300℃
升温速度：10℃/min
辛伐他丁的吸热转变在139.5℃。
格列齐特的吸热转变在170.1℃。
辛伐他丁格列齐特共无定型物的玻璃化转变在49.3℃，转晶出现在86.8℃，转晶后的物质于125.5℃有强吸热峰。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
辛伐他丁格列齐特共无定型物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3461、3285、3018、2964、2871、1717、1598、1451、1391、1355、1312、1258、1164、1124、1056、991、862、670、548和531。
本发明的另一目的是提供制备辛伐他丁格列齐特共无定型物的方法。
一种所述辛伐他丁格列齐特共无定型物的制备方法，它包括将辛伐他丁溶解于有机溶剂中，加入格列齐特，搅拌溶解，得到澄清液体，于40-60℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，即得辛伐他丁格列齐特共无定型物。
所述有机溶剂可以是乙醇、乙腈和甲醇，优选甲醇。
辛伐他丁的用量是格列齐特的1.8-2.1倍摩尔当量，优选辛伐他丁的用量为格列齐特用量的2倍摩尔当量。
减压旋转蒸发溶剂的温度选择为40-60℃，优选温度为55℃。
本发明中公开的辛伐他丁格列齐特共无定型物与已有专利报道的辛伐他丁和格列齐特的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的辛伐他丁和格列齐特的形态。
附图说明
图1是辛伐他丁的粉末X射线衍射图。
图2是格列齐特的粉末X射线衍射图。
图3是辛伐他丁格列齐特晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图4是辛伐他丁格列齐特共无定型物的粉末X射线衍射图。
图5是辛伐他丁的DSC图。
图6是格列齐特的DSC图。
图7是辛伐他丁格列齐特晶体物理混合物的DSC图。
图8是辛伐他丁格列齐特共无定型物的DSC图。
图9是辛伐他丁的红外光谱图。
图10是格列齐特的红外光谱图。
图11是辛伐他丁格列齐特晶体物理混合物的红外光谱图。
图12是辛伐他丁格列齐特共无定型物的红外光谱图。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：8°/min
结果表明：辛伐他丁格列齐特共无定型物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：NETZSCH DSC204差示扫描热分析仪(Germany)
范围：25-300℃
升温速度：10℃/分钟
辛伐他丁格列齐特共无定型物的玻璃化转变在49.3℃，转晶出现在86.8℃，转晶后的物质于125℃有强吸热峰。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
辛伐他丁格列齐特共无定型物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3461、3285、3018、2964、2871、1717、1598、1451、1391、1355、1312、1258、1164、1124、1056、991、862、670、548和531cm-1。实施例1：辛伐他丁格列齐特共无定型物的制备
将0.300g辛伐他丁加入30ml无水乙醇中，搅拌得澄清溶液。再将格列齐特0.116g加至上述辛伐他丁溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.357g。
实施例2：辛伐他丁格列齐特共无定型物的制备
将0.300g辛伐他丁加入20ml乙腈中，搅拌得澄清溶液。再将格列齐特0.116g加至上述辛伐他丁溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.363g。
实施例3：辛伐他丁格列齐特共无定型物的制备
将0.300g辛伐他丁加入20ml甲醇中，搅拌得澄清溶液。再将格列齐特0.116g加至上述辛伐他丁溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.371g。
溶解度测定
分别测定格列齐特、辛伐他丁格列齐特晶体物理混合物和共无定型物在水及各种pH缓冲液中格列齐特的溶解度。分别量取5ml的介质(水、0.01mol/L HCl溶液、pH5.0和7.0的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物后将西林瓶密封置于25℃恒温振荡器。振摇36h达到平衡后，取溶液过0.22um滤膜，取续滤液经适量稀释后进样HPLC测得溶解度。结果见表1。
表1样品在各种介质中格列齐特的溶解度
由此可见，辛伐他丁格列齐特共无定型物在各种介质中格列齐特的溶解度显著高于格列齐特及辛伐他丁格列齐特晶体物理混合物。

Claims (5)

1.一种辛伐他丁格列齐特共无定型物，其特征在于，是由辛伐他丁与格列齐特按摩尔比2∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；
用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3461、3285、3018、2964、2871、1717、1598、1451、1391、1355、1312、1258、1164、1124、1056、991、862、670、548和531cm-1处有吸收峰；
其DSC玻璃化转变为49.3℃。
2.根据权利要求1所述的辛伐他丁格列齐特共无定型物的制备方法，其特征在于，其制备方法是将辛伐他丁溶解于有机溶剂中，加入格列齐特，搅拌溶解，得到澄清液体，于40-60℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，即得辛伐他丁格列齐特共无定型物。
3.如权利要求2所述的辛伐他丁格列齐特共无定型物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇和甲醇。
4.如权利要求3所述的辛伐他丁格列齐特共无定型物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。
5.如权利要求2所述的辛伐他丁格列齐特共无定型物的制备方法，其特征在于，辛伐他丁的用量是格列齐特的2倍摩尔当量。
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