CN101969766A - 固态化合物的改良方法及使用其制备的共-无定形组合物 - Google Patents

固态化合物的改良方法及使用其制备的共-无定形组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了有机化合物的非-结晶有机组合物和非结晶、共-无定形混合物的制备方法。

Description

固态化合物的改良方法及使用其制备的共-无定形组合物
相关申请
本申请要求均在2007年10月17日提交的美国临时专利申请号US60/999,445、US60/999,462和US60/999,483的利益，将这些文献的全部内容引入本文作参考。本申请还涉及同时提交的美国专利申请号xx/xxx,xxx、代理人备案号14331/30006、标题为ROOM TEMPERATURESTABLE NON-CRYSTALLINE ASPIRIN AND METHOD FOR THE PREPARATIONTHEREOF，也将该文献的全部内容引入本文作参考。
技术领域
本发明涉及固态化合物的改良方法并且涉及使用本发明方法改良的化合物。本发明特别涉及化学化合物例如药物和营养化合物的非-结晶和结晶形式的制备方法和使用本发明方法制备的非-结晶和结晶化合物。
背景技术
许多药物固体可以以不同物理形式存在。通常将多态现象定义为化合物以至少两种晶相存在的能力，其中每种晶相具有不同的晶格中分子的排列和/或构象。非-结晶固体由混乱排列的分子组成，并且不具有可辨别的晶格。
药物固体的非-结晶和不同多晶型在内部固态结构方面不同，且由此典型地具有不同的化学和物理特性，包括填充、热力学、光谱、动力学、界面、溶解度、反应性和机械特性。那些特性可以对药物产品的质量和/或性能具有直接影响，包括其稳定性、溶出度和生物利用度。
例如，直至目前为止，阿司匹林的原始晶型，称作晶型I，是唯一已知的阿司匹林晶型，并且是唯一在室温下稳定的阿司匹林晶型。然而，如Chemical & Engineering News，2005年11月21日报道的，Zaworotko等人，J.Am.Chem.Soc.，2005，127，16802报道了阿司匹林的第二种多晶型的合成。阿司匹林晶型II在100K(-173℃)是动力学稳定的，而在环境条件下转变回晶型I。
还制备出了无定形的玻璃状阿司匹林。但是，除了可能有一些显微镜可见的残渣，仅在非常低的温度下产生出了无定形阿司匹林。在约243Kelvin(-30℃)的玻璃化转变温度以上，无定形阿司匹林迅速转变为晶型I。因此，所有现有技术制备的阿司匹林都会在室温下转变为I型。因此需要低温来制备和维持非晶型，固态非晶型实际上基本没有应用。
Johari等人，Physical Chemistry Chemical Physics，2000，2，5479-5484中报告了阿司匹林的玻璃化，包括熔化和冷却，并在环境温度下球磨研磨以形成玻璃状或过冷的粘稠液状的阿司匹林，其在298K下数天内都是稳定的，不会结晶。发现在容器中倾斜时该粘稠液流动缓慢，但是在298K下4-5天都不会结晶。玻璃状阿司匹林样品最终会完全结晶，当将样品保持在约340K下时会加速结晶。
Johari等人报道了玻璃状比晶体状具有更高的能级，震动量子模式的频率更低，非谐性更大，这使得由固态直接吸收和同化更为有效和有力。据报道，块状形式的玻璃状阿司匹林比相同质量的精细粉末化的阿司匹林晶体溶解更慢。正如本领域所公知的，物质的块状样品比精细粉末化的晶体具有小得多的表面积。这使得溶解块状形式的物质要更困难得多，这就可以解释Johari等人所报道的块状的玻璃状阿司匹林溶出速率为何较慢。
药物物质的最稳定形式通常用于制剂，因为它具有最低的从一种形式转化成另一种形式的可能性。然而，可以选择在预计贮存条件下足够稳定的不同形式，以提高药物产品的生物利用度。另一种形式可以是：亚稳态的多晶型物即多晶型，其稳定性低于最稳定形式、但典型地在正常贮存过程中不转化成不同形式；或非-结晶形式。非-结晶形式缺乏晶型的有规则的分子组成，且在胃液中溶出时不需要失去晶体结构。因此，非-结晶形式通常溶出得更快并且具有高于结晶形式的生物利用度。
尽管非-结晶形式对药物组合物而言可能是所期望的，但是工业化规模的非-结晶形式的制备通常存在问题。药物组合物非-结晶形式的制备方法包括固化熔化物、减小粒度、喷雾干燥、冻干(也称作冷冻干燥)、从晶体结构中除去溶剂、通过pH改变和其他这种技术沉淀酸和碱。
这种方法对工业化规模制备而言通常是不适合的或不切实际的。另外，为了通过固化熔化物得到非-结晶活性药物成分，必须将活性药物成分加热至低于其熔点，从而需要消耗大量能量，特别是在活性药物成分具有高比热和/或熔化热时更是如此。此外，药物组合物的熔化可能从化学方面改变活性药物成分。一些材料在熔化前还会分解，由此不能采用熔化物固化。
冻干对大规模而言是相当昂贵的且一般具有有限的能力。尽管溶剂是有机溶剂，但是冻干通常存在处置和/或火灾危险。
喷雾干燥需要将液体溶液分散于足以蒸发溶剂的一定体积的加热气体中，从而保留下溶质颗粒。被加热的气体典型地是热空气或氮气。除非采用特别昂贵的安全措施，否则喷雾干燥典型地限于水溶液。此外，使药物组合物接触加热气体可以导致组合物降解。
固体化学化合物的形式无论是非-结晶还是结晶，都影响对药物组合物制剂而言重要的化合物的许多特性。研磨成粉的固体的流动性在药物产品的制备中特别重要，因为流动性影响加工过程中操作药物组合物的便利性。当粉状化合物不能自由流动时，必需要在片剂或胶囊剂中使用一种或多种助流剂。药物组合物中使用的助流剂包括胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。
可以依赖于结晶度的药物化合物的另一种重要特性是其在含水流体中的溶出度。活性成分在患者胃液中的溶出度可具有治疗效果，因为溶出度对口服给予的活性成分可到达患者血流时的速度的上限有影响。化合物的固态形式还可以影响其压制时的性能及其贮存稳定性。
药学有用的化合物的新的非-结晶形式和结晶形式的发现提供了改良药物产品的性能特征的新机会。它扩大了制剂科学家具有可利用于设计的材料的所有组成成分，所设计的是例如具有靶向释放特性或其他期望特性的药物的药物剂型。
发明内容
本发明涉及非-结晶组合物、共-无定形药物组合物和本发明组合物的制备方法。优选非-结晶组合物是共-无定形药物组合物，其包含至少两种药物化合物的非-结晶、共-无定形混合物。更优选药物化合物选自阿司匹林、依折麦布、辛伐他汀、阿托伐他汀游离酸、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙。最优选共-无定形药物组合物选自依折麦布/辛伐他汀、依折麦布/阿托伐他汀钙、依折麦布/阿托伐他汀游离酸、依折麦布/瑞舒伐他汀钙、依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林、依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林、依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林、和依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林、以及包含至少一种他汀类药物和阿司匹林的共-无定形组合物。共-无定形他汀类药物/阿司匹林组合物包括但不限于阿托伐他汀游离酸/阿司匹林、阿托伐他汀钙/阿司匹林、辛伐他汀/阿司匹林、和瑞舒伐他汀钙/阿司匹林。优选共-无定形药物组合物是均质的。
本发明提供了包含至少一种有机化合物的非-结晶组合物的制备方法。该方法包括将来自至少两种不同激光的激光辐射施加于至少一种有机化合物在溶剂中的溶液并且蒸发溶剂。优选激光辐射是脉冲的，该脉种具有不超过约10-9秒的有效平均脉冲宽度，且来自每种激光的激光辐射的脉冲具有不同波长。优选至少一种有机化合物是药物组合物。更优选至少一种有机化合物选自阿司匹林、依折麦布、辛伐他汀、阿托伐他汀游离酸、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙及其混合物。
优选所述方法中使用的激光辐射包括使用Strachan装置调节的激光发射光，其中Strachan装置包括第一衍射光栅和第二衍射光栅以及位于第一和第二衍射光栅之间的折射元件。优选Strachan装置使用的激光是二极管激光。
本发明的方法优选包括得到至少一种有机化合物在溶剂中的溶液、将激光辐射施加于该溶液，在施加激光辐射的同时蒸发至少一部分溶剂，由此形成非-结晶组合物。
更优选本发明非-结晶组合物的制备方法包括：使激光辐射通过Strachan装置，Strachan装置包括第一衍射光栅和第二衍射光栅以及位于第一和第二衍射光栅之间的折射元件；通过相消干扰消除部分激光辐射和通过相长干扰产生激光辐射的脉冲。将通过Strachan装置的激光辐射施加于包含在溶剂中的至少一种药物组合物的溶液，并且蒸发溶剂。
附图说明
图1示出结晶阿司匹林样品的粉末X-射线衍射(PXRD)图；
图2示出结晶阿司匹林样品的傅里叶变换红外(FTIR)光谱；
图3示出用本发明方法处理的阿司匹林样品的PXRD图；
图4示出非-结晶阿司匹林的FTIR光谱；
图5示出由本发明方法形成的结晶阿司匹林样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图6示出图5的结晶阿司匹林样品的FTIR光谱；
图7示出结晶辛伐他汀样品的PXRD图；
图8示出结晶辛伐他汀的FTIR光谱；
图9示出用本发明方法处理的辛伐他汀样品的PXRD图；
图10示出用本发明方法处理的辛伐他汀的FTIR光谱；
图11示出结晶依折麦布样品的PXRD图；
图12示出结晶依折麦布的FTIR光谱和用本发明方法处理的依折麦布样品的FTIR光谱；
图13示出用本发明方法处理的依折麦布的PXRD图；
图14示出结晶依折麦布参比样品和用本发明方法制备的结晶依折麦布样品的PXRD图比较，其中用本发明方法制备的结晶依折麦布的PXRD图不同于对照品结晶依折麦布的PXRD图；
图15示出结晶阿托伐他汀游离酸样品的PXRD图；
图16示出用本发明方法处理的阿托伐他汀游离酸样品的PXRD图；
图17示出结晶阿托伐他汀游离酸样品的FTIR光谱；
图18示出用本发明方法处理的阿托伐他汀游离酸样品的FTIR光谱；
图19示出结晶阿托伐他汀钙样品的PXRD图；
图20示出用本发明方法处理的阿托伐他汀钙样品的PXRD图；
图21示出结晶阿托伐他汀钙样品的FTIR光谱；
图22示出用本发明方法处理的阿托伐他汀钙样品的FTIR光谱；
图23示出比较无定形阿托伐他汀钙形式23-形式27的PXRD图；
图24示出比较无定形阿托伐他汀钙形式23-形式27的小角X-射线散射(SAXS)图；
图25示出瑞舒伐他汀钙参比样品的PXRD图；
图26示出用本发明方法处理的瑞舒伐他汀钙的PXRD图；
图27示出瑞舒伐他汀钙参比样品的FTIR光谱；
图28示出用本发明方法处理的瑞舒伐他汀的FTIR光谱；
图29示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的PXRD图；
图30示出激光处理的按10∶20重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的PXRD图；
图31示出激光处理的按10∶40重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的PXRD图；
图32示出激光处理的按10∶80重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的PXRD图；
图33示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的PXRD图，其中激光处理顺序相反；
图34示出激光处理的按10∶20重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的PXRD图，其中激光处理顺序相反；
图35示出激光处理的按10∶40重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的PXRD图，其中激光处理顺序相反；
图36示出激光处理的按10∶80重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的PXRD图，其中激光处理顺序相反；
图37示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的FTIR光谱与参比样品FTIR光谱的比较；
图38示出激光处理的按10∶20重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的FTI R光谱与参比样品FTIR光谱的比较；
图39示出激光处理的按10∶40重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的FTIR光谱与参比样品FTIR光谱的比较；
图40示出激光处理的按10∶80重量比的依折麦布和辛伐他汀样品的FTIR光谱与参比样品FTIR光谱的比较；
图41示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和辛伐他汀样品(其中激光处理顺序相反)的FTIR光谱与参比样品FTIR光谱的比较；
图42示出激光处理的按10∶20重量比的依折麦布和辛伐他汀样品(其中激光处理顺序相反)的FTIR光谱与参比样品FTIR光谱的比较；
图43示出激光处理的按10∶40重量比的依折麦布和辛伐他汀样品(其中激光处理顺序相反)的FTIR光谱与参比样品FTIR光谱的比较；
图44示出激光处理的按10∶80重量比的依折麦布和辛伐他汀样品(其中激光处理顺序相反)的FTIR光谱与参比样品FTIR光谱的比较；
图45示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和阿托伐他汀钙样品的PXRD图；
图46示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和阿托伐他汀钙样品的FTIR光谱；
图47示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和阿托伐他汀游离酸样品的PXRD图；
图48示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和阿托伐他汀游离酸样品的FTIR光谱；
图49示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和瑞舒伐他汀钙样品的PXRD图；
图50示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布和瑞舒伐他汀钙样品的FTIR光谱；
图51示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布、辛伐他汀和阿司匹林样品的PXRD图；
图52示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布、辛伐他汀和阿司匹林样品的FTIR光谱；
图53示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布、阿托伐他汀钙和阿司匹林样品的PXRD图；
图54示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布、阿托伐他汀钙和阿司匹林样品的FTIR光谱；
图55示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布、阿托伐他汀游离酸和阿司匹林样品的PXRD图；
图56示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布、阿托伐他汀游离酸和阿司匹林样品的FTIR光谱；
图57示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布、瑞舒伐他汀钙和阿司匹林样品的PXRD图；
图58示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布、瑞舒伐他汀钙和阿司匹林样品的FTIR光谱；
图59示出由本发明方法形成的结晶阿托伐他汀游离酸样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图60示出由本发明方法形成的结晶阿托伐他汀钙样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图61示出由本发明方法形成的结晶依折麦布/阿托伐他汀钙样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图62示出由本发明方法形成的结晶依折麦布/阿托伐他汀游离酸样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图63示出由本发明方法形成的结晶依折麦布/瑞舒伐他汀钙样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图64示出由本发明方法形成的结晶依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图65示出由本发明方法形成的结晶依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图66示出由本发明方法形成的结晶依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图67示出由本发明方法形成的结晶依折麦布样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图68示出由本发明方法形成的结晶依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图69示出激光处理的阿托伐他汀钙/阿司匹林按1∶1重量比的组合的PXRD图；
图70示出激光处理的阿托伐他汀钙/阿司匹林按1∶1重量比的组合的FTIR光谱；
图71示出由本发明方法形成的按1∶1重量比的阿托伐他汀钙/阿司匹林样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图72示出激光处理的阿托伐他汀游离酸/阿司匹林按1∶2重量比的组合的PXRD图；
图73示出由本发明方法形成的阿托伐他汀游离酸/阿司匹林按1∶2重量比的样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图74示出激光处理的瑞舒伐他汀钙/阿司匹林按1∶1重量比的组合的PXRD图；
图75示出由本发明方法形成的瑞舒伐他汀钙/阿司匹林按1∶1重量比的样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图76示出激光处理的辛伐他汀/阿司匹林按2∶1重量比的组合的PXRD图；
图77示出激光处理的辛伐他汀/阿司匹林按2∶1重量比的组合的FTIR光谱；
图78示出由本发明方法形成的辛伐他汀/阿司匹林按2∶1重量比的样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图79示出由本发明方法形成的辛伐他汀样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图80示出由本发明方法形成的按1∶1重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图81示出由本发明方法形成的按1∶2重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；
图82示出由本发明方法形成的按1∶4重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射；且
图83示出由本发明方法形成的按1∶8重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，但所述方法中不施加激光辐射。
具体实施方式
在化合物的固态方面本文所用的术语“非-结晶”是指在进行粉末X-射线衍射(PXRD)分析时提供PXRD图的化合物的任意固体形式，其PXRD图基本上不含任何是该化合物结晶形式的典型PXRD图的PXRD峰。非-结晶化合物通常、但不一定是无定形。
本文所用的术语“共-无定形”是指两种或多种非-结晶化合物的非-结晶混合物，其中使用本发明方法由两种或多种化合物的溶液制备共-无定形混合物。三种非-结晶化合物的共-无定形组合物也可以称作“三-无定形”。共-无定形组合物中的各化合物通常紧密混合并且优选基本上是均匀的。用本发明方法制备的共-无定形组合物优选被视为固溶体。
如上所述，化合物的非-结晶形式的PXRD图不存在该化合物的结晶形式的特征峰。结果是结晶形式的特征PXRD图不能用于证实非-结晶形式的化学身份。在一些情况中，非-结晶形式的PXRD图是已知并且可以用于证实化学身份。本发明的方法用于将化合物的结晶形式转化成同一化合物的非-结晶或新结晶形式。因此，典型地需要一种方法证实转化化合物的化学身份保持不变。即，证实无需在本发明方法过程中发生化学反应。非-结晶组合物的傅里叶变换红外(FTIR)光谱分析提供了该证实。
非-结晶固体化合物的FTIR分析典型地产生FTIR图，该FTIR图中与获自化合物结晶形式的FTIR图相比，吸收带适度变宽。结晶物质的红外光谱典型地显示比非-结晶形式尖锐和/或高的分辨率吸收带。作为同一化合物的结晶物质与非-结晶形式之间形式转变的结果，还可以观察到红外光谱中吸收带的一些位移。然而，非-结晶形式与结晶形式之间的FTIR光谱改变足够小，以能够通过比较结晶形式与非-结晶形式的FTIR光谱来鉴别化合物的非-结晶形式的身份。
本发明涉及在室温下稳定的有机组合物、特别是药物组合物的稳定的结晶形式和非-结晶形式，并且涉及用本发明方法制备稳定的结晶形式和非-结晶形式的方法。本发明药物组合物的结晶形式和非-结晶形式在约30％-约40％的相对湿度和约20℃-30℃的温度下稳定至少约24小时、优选至少约30天、更优选至少3个月、最优选至少约6个月。本发明药物组合物的非-结晶形式样品在约30％-约40％的相对湿度和约20℃-30℃的温度下保持稳定至少约2年。
使用本发明方法制备的非-结晶组合物包括但不限于：非-结晶组合物，其包含阿司匹林、依折麦布、辛伐他汀、阿托伐他汀游离酸、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙；和那些化合物的共-无定形组合物。使用本发明方法制备的本发明的非-结晶共-无定形组合物包括但不限于依折麦布/辛伐他汀、依折麦布/阿托伐他汀钙、依折麦布/阿托伐他汀游离酸、依折麦布/瑞舒伐他汀钙、依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林、依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林、依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林、和依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林、以及包含至少一种他汀类药物和阿司匹林的共-无定形组合物。共-无定形的他汀类药物/阿司匹林组合物包括但不限于阿托伐他汀游离酸/阿司匹林、阿托伐他汀钙/阿司匹林、辛伐他汀/阿司匹林、和瑞舒伐他汀钙/阿司匹林。优选调节经处理的组合物中药物组合物的重量比以提供每种药物组合物的期望剂量。
不受理论束缚，据认为，与化合物的任何结晶形式相比，该化合物的非结晶形式在分子间晶格中具有更高的自由能。这使得非结晶形式在水中溶解度更高，可以比结晶形式高约2-8倍，同时非结晶和结晶形式具有类似的粒径。这种溶解度的提高可以转变为溶解、吸收和临床作用更快，以及生物利用度显著提高。
因此，本发明的非-结晶药物组合物在口服摄取或跨粘膜递送例如舌下条件下提供了比同一药物组合物的结晶形式更为快速的溶出度，并且提供了较高的溶解度和生物利用度。因此，本发明的非-结晶药物组合物在约30％-约40％的相对湿度和约20℃-30℃的温度下的稳定时间延长，它们应具有优于结晶形式的临床和其他优点。
应注意，使用本发明方法已经实现了阿司匹林与他汀类药物的明显高摩尔比。不受理论约束，认为在本发明的共-无定形他汀类药物/阿司匹林组合物中，阿司匹林与他汀类药物相比具有更高的水溶性，这提供了显著增加的他汀类药物的相对水溶性。
化合物的结晶形式的PXRD图在X-射线束的特定反射角上以2θ度测定具有特征峰。典型地，测定值的分辨率为约±0.2°2θ标度。这些反射是晶体内分子有规则排列的结果。相反，化合物的部分非-结晶样品的PXRD图具有基本上钝化或减弱的峰，且纯的非-结晶化合物样品的PXRD图典型地不含任何特征峰。在非-结晶化合物中分子随机排列，因此在PXRD图中观察不到反射峰。在一些非-结晶化合物中，沿基线噪声，可以观察到在较宽范围内出现的强度变化。
例如，结晶阿司匹林、和使用本发明方法制备的非-结晶阿司匹林的粉末X-射线衍射(PXRD)分析显示在结晶形式和非-结晶形式中分子排列的差异。商购结晶阿司匹林的典型PXRD图示于图1中。图1的PXRD图具有大量的峰，即结晶阿司匹林特征峰。
相反，图3示例使用本发明方法制备的非-结晶阿司匹林的PXRD图。市售的非-结晶阿司匹林的PXRD图与图1的结晶阿司匹林所示的高度结晶图明显不同。结晶阿司匹林的高强度PXRD峰基本上不存在，表明在本发明非-结晶阿司匹林中至多仅存在极短程排序。重要的是，注意到图1的PXRD图的分辨率高于图3中示例的图分辨率7倍以上。因此，在图1的结晶阿司匹林PXRD图中观察到的、可存在于图3的非-结晶阿司匹林PXRD图中的任意峰有效地具有不超过图1中基线噪声的强度。这就是如图3中示例的经PXRD分析的阿司匹林是基本上纯的非-结晶阿司匹林的明确证据。样品中基本上没有会产生PXRD峰的阿司匹林分子的排列。
由于一些化合物例如阿司匹林具有在室温下转变成晶体的强热力学趋势，所以在非-结晶组合物例如图3所示例的非-结晶阿司匹林中可以存在极小范围的微晶形成。然而，使用本发明方法制备的非-结晶组合物的室温PXRD图启示具有至多少量分子的极小范围排列的微晶结构至多可以随机分散在整个组合物内。基本上整个样品是由完全随机的典型真玻璃状的连续相构成的，可以包含少量随机的微晶结构，具有非常小范围的排列。认为使用本发明方法制备的非-结晶组合物的物理和化学性质基本上与所期望的纯玻璃的物理和化学性质相同。分子排列基本上是随机的，可能使非-结晶组合物比结晶形式更易溶。
与PXRD图的特征反射峰消失一样，傅里叶变换红外(FTIR)光谱吸收带在样品中化合物的非结晶形式的量增加时变宽。这提供了非结晶形式存在的另外证据。结晶物质的红外光谱典型地显示比非结晶形式更尖锐或更易分辨的吸收带。红外光谱中的一些吸收带也会由于相同化合物的结晶物质和非结晶形式之间的形式转变而有所位移。
晶体和非结晶阿司匹林的FTIR分析的结果分别如图2和4所示。阿司匹林样品是在图1和3中通过PXRD分析的样品。如图2所示，结晶阿司匹林的FTIR图的吸收峰相对而言定义明确。相反，图4所示的非结晶阿司匹林的FTIR图提供了相对较宽的吸收带。结晶阿司匹林和本发明的非结晶阿司匹林的FTIR光谱的比较结果表明，这两种样品是相同的化学实体。但是，图4所分析的样品的FTIR峰的变宽与化合物的非结晶形式相符合。
现有技术中结晶组合物与本发明的非结晶组合物的晶体结构的差异也可以在晶体和非结晶形式的偏振光显微镜(PLM)显微照片中观察到。在偏振光显微镜中，结晶组合物产生双折射。双折射出现在分子在结晶形式中以高度有序形式排列的各向异性材料中，而这在非结晶形式中是没有的。结果，结晶组合物的偏振光显微镜的显微照片显示了高度的双折射，这在纯的非结晶组合物中是观察不到的，纯的非结晶组合物没有在结晶形式中所能发现的分子的有序排列。
例如，在结晶阿司匹林的偏振光显微镜的显微照片中，整个高度结晶化的样品中都可以清楚地见到双折射，显示为高度有序的白色干扰色。相反，在本发明纯的各向同性的非结晶阿司匹林颗粒的偏振光显微镜显微照片中没有观察到双折射。没有双折射是本发明的非结晶组合物的证据。如上所述，双折射需要在结晶形式中所能发现的而在非结晶形式中不存在的分子有序排列。
通过使一种或多种化合物溶液暴露于来自至少两种光源的不同波长的激光并且蒸发溶剂来制备本发明的非-结晶组合物。可以同时或以交替顺序施加激光。化合物优选药物组合物。
优选以相对高脉冲重复率脉冲激光辐射，激光脉冲的有效宽度优选不超过微微秒范围(10-12-10-9秒)，可以是毫微微秒范围(10-15-10-12秒)或亚-毫微微秒范围(＜10-15秒)。一种激光优选具有以可见光谱下半部为中心的发射波长，即约400nm-约550nm，优选在近紫外(UV)至蓝色范围，更优选波长为约400nm-约470nm。另一种激光优选具有以可见光谱上半部为中心的发射波长，即约550nm-约700nm，优选在红色至近红外(IR)，更优选波长为约620nm-约680nm。使用两种具有以相似波长为中心的发射波长的激光，即，两种短波长激光，两种长波长激光，或两种以近550nm为中心的发射波长的激光在一些应用中也是有用的。但是，使用中心波长约400nm-约470nm的一种激光和中心波长约400nm-约470nm的第二种激光获得了良好的结果。
不受理论束缚，据认为激光的输出带宽度可以通过短的有效脉冲宽度而变宽。这符合测不准原理。结果，据认为激光的短脉冲在本发明方法中提供了与阿司匹林的复杂震动和/或电子态相互作用的光子，从而产生了非结晶形式。结果，不需要具有与经处理的化合物的特定吸光带相对应的发射的激光。
优选地，超短激光脉冲是如Strachan的美国专利6,064,500和6,811,564所述的，由改变激光的输出，生成电磁(EM)波的相长干扰的稀疏节点来产生的，将其内容以整体通过参考引入本文。本文使用的术语“Strachan装置”是指由上述那些专利中Strachan公开的装置类型。如US6,064,500和6,811,564专利所定义的以及本文使用的Strachan装置包括第一衍射光栅和第二衍射光栅以及位于第一和第二衍射光栅之间的折射元件。当激光束连续或脉冲地依次通过Strachan装置的第一衍射光栅、折射元件和第二衍射光栅时，至少一部分的光束基本上通过相消干扰而消除。通过Strachan装置的光束的相互作用产生了相消干扰，使得它们在离开Strachan装置时已经基本上消除了该光束。折射元件使得一小部分的激光源发生消除，而非仅在单个临界波长发生。
相长干扰的相对稀疏区域发生在由光圈(aperture)开始的所选择方向上的去除性元件的高频和低频通过之间。相长干扰的稀疏节点仅在下列情况下发生：Strachan装置的输出使得在距该装置一定距离上产生了相长干扰。相长干扰仅在超短的时间内发生，因此产生光的超短脉冲。据认为该脉冲的有效脉冲宽度不超过约10-9秒。
使用Strachan装置，激光波长的逐级改变或激光波长的相对振幅的逐级改变导致这些节点的位置快速平移，例如，激光二极管的电流逐级改变和结温的波动导致激光中心频率发生改变。结果，通过相对减小的低频调幅的简单方法，将连续的激光束转变成了一串持续时间极短的脉冲。在1MHz内的频率下调节二极管激光的振幅对于本领域技术人员是公知的。结果，很容易即可实现持续时间为微微秒范围的脉冲宽度，进而用适当制造的Strachan装置和调幅的二极管激光可以实现毫微微秒或亚-毫微微秒的脉冲。
例如，用连续的二极管激光，通过直接激光二极管驱动或者声光或电光调制器的调幅频率来确定极短持续时间的脉冲串的脉冲重复频率。直接激光驱动法的内在电流调节将导致激光中心频率波动更大，减少了同时发生的脉冲的时间，如果已调节的光束的光圈大于晶体的最佳调节孔口的直径，则声光调节也可以提供类似的效果，这是因为外径的调节远远小于内径，导致起作用的有效光圈改变。
在制备非结晶形式的阿司匹林的本发明的方法中，向组合物溶液施加来自至少两种不同激光的快速的、交替顺序的超短激光脉冲。如上述讨论，据认为激光的输出带宽度可以通过短脉冲波长而变宽。这符合测不准原理。结果，据认为激光的短脉冲提供了与组合物的复杂震动和/或电子态相互作用的光子，产生了非结晶形式。结果，不需要具有与组合物的特定吸收带相对应的发射的激光，因此激光的选择并不是关键性的。已经使用所有下述药物组合物得到了良好结果，其中使用了在蓝色-紫色带(优选约400nm-约470nm)发射的激光和在红色-近红外波长带(优选约620nm-约680nm)发射的激光例如二极管激光。由于化学结构以及由此用本发明方法处理的药物组合物的吸收光谱如上所述显著不同，认为本发明的方法可以扩展至各种其他有机化合物。
优选地，优选的交替顺序包括使用至少两种激光和一个或多个Strachan装置产生的双波长区域中的超短期的相长干扰稀疏节点。不受理论约束，认为交替顺序的超短激光脉冲与组合物分子的电子态和/或震动态发生相互作用，破坏了分子间作用，由此防止了晶体形成和/或破坏了晶体结构。
本发明的室温下稳定的非-结晶组合物优选是通过交替使用来自至少两种通过Strachan装置的激光的调幅的稀疏相长节点，并施加于组合物在溶剂中的溶液而产生的。优选频繁重复交替施加。
有用的溶剂典型地是有机溶剂，其中组合物至少适度可溶，该溶剂在约室温-约130℃蒸发和无毒性。优选将组合物溶于醇、更优选乙醇。溶剂优选是无水的，最优选的溶剂是无水乙醇，即100％或无水乙醇。
优选将激光辐射施加于溶液，直至溶剂基本上蒸发。更优选在施加激光辐射和蒸发溶剂过程中加热溶液，但在蒸发过程中可以冷却、优选冷却至室温。最优选首先将激光辐射施加于溶液，其中用基本上能防止溶剂蒸发的透明盖覆盖溶液。然后取下透明盖，优选在溶剂蒸发的同时继续施加激光辐射。
优选地，激光包括在蓝色-紫色波长带发射的激光和在红色-橙色波长带发射的激光。更优选地，激光优选分别在约400nm-约470nm和约620nm-约680nm范围发射。可以将在不同波长发射的两种以上激光用于本发明。使用Strachan装置以及在408nm和674nm发射的二极管激光获得了良好的结果。
尽管本发明的方法已经显示出，可以在正常空气的存在下提供非结晶阿司匹林，但该方法也可以在惰性气氛中进行。可以用氮气、氦气、氩气或其他惰性气体来提供惰性气氛。出于成本的原因，优选氮气。使用惰性气体可以消除在制备过程中阿司匹林的任何氧化倾向。
实施例
下列非限制性实施例仅示例本发明的优选实施方案，并且不说明为限制本发明，本发明的范围由待批权利要求限定。
1)为了证实使用本发明激光处理制备的非-结晶组合物并非实验方案的假象，重复实验操作，但对溶液不施加激光辐射。即根据上述实施例中讨论的方案，将依折麦布、他汀类药物和阿司匹林的单独或组合形式的样品溶于溶剂、置于电热板上的带盖培养皿内并且不覆盖，从而使溶剂蒸发。在每一对比试验中观察到大量结晶物质。
实施例1：非-结晶阿司匹林的制备
非-结晶阿司匹林在室温下远非热力学平衡的并且以往一直认为其在高于玻璃化转变温度(远远低于室温)至熔化温度的温度下是晶体或结晶化的。然而，根据本发明重复施加激光辐射，将阿司匹林转化成占优势的非-结晶形式，已经发现它在室温下保持稳定至少约达1年。
实施例1a：
将来自Strachan装置的单一顺序的先长波长(红色)674nm、后短波长408nm(紫色)的调幅和结构化的激光施加于阿司匹林的无水乙醇溶液。在距离Strachan装置25cm的样品上缓慢旋转来自各激光的约3cm宽的光束，对每一激光波长而言进行2.5分钟。使用平面偏振光显微镜分析经处理的阿司匹林显示，偶然产生了一小部分阿司匹林的各向同性很小的微滴，其粒径一般小于1毫米(1mm)，一旦蒸发溶剂，则在室温下是稳定的。大部分微滴具有一个双折射结晶物质核心和各向同性阿司匹林外层，不过，少量微滴是纯各向同性的。当临近形成结晶物质的前部时，各向同性物质阻止结晶的能力显示了当溶剂蒸发时的通过本方法产生的本发明非-结晶阿司匹林的稳定性。
实施例1b：
为产生稳定的非-结晶阿司匹林，频繁重复有序地施加激光辐射，导致产生至多约80％-约90％或以上的透明非-结晶阿司匹林。已经发现约2-3mm或以上的纯玻璃状物质的微滴和很多数毫米宽的非-结晶阿司匹林色淀在室温下稳定长达约1年。
如上所述，通过PXRD分析参比标准结晶阿司匹林。参比标准结晶阿司匹林的反射峰的特征图示于图1中。还使用傅里叶变换红外光谱分析了结晶阿司匹林，如图2所示。当非-结晶态化合物的PXRD图导致特征反射峰消失时，FTIR光谱证实了化合物的身份，并通过显示非-结晶与结晶态相比出现的吸收带变宽提供了非晶态的进一步证据。
制备高度非结晶玻璃态的阿司匹林，包括以循环顺序重复使用通过Strachan装置调节和结构化的先长波长，后短波长的激光。通过用磁力搅拌器以每分钟9000转(rpm)搅拌，同时在带塞的锥形瓶中花12.5分钟加热至140℃，由此将10mg结晶阿司匹林参比标准品样品溶于450mg无水乙醇中。将该溶液转移到60mmx15mm的玻璃培养皿中，用玻璃罩盖封。在电热板上将该培养皿加热至100℃。
用Strachan装置调节的重复循环的激光辐射处理该阿司匹林溶液。第一个循环是使用来自中心波长674nm的二级管激光器的调幅的二级管激光。第二个循环是使用来自中心波长408nm的二级管激光器的调幅的二级管激光。使样品缓慢旋转，通过距Strachan装置25cm距离的约3cm宽的各光束。
在无光学元件下，674nm的激光二极管光束的峰值功率是4.80mW。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，峰值功率减小约50％。使用Strachan装置，将674nm光束调节为80％相消水平，以得到直径3cm的约0.48mW的光束。
在不加光学元件时，408nm光束的峰值功率是约4.8mW。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，峰值功率减小约50％。使用Strachan装置，将408nm光束调节为80％相消除水平，以得到直径3cm的约0.48mW的光束。
在6.25兆赫(MHz)下进行这两种光束的电子调幅。如上述讨论的，不受理论约束，据认为通过Strachan装置产生的短有效脉冲宽度可以使激光的输出带宽变宽，这符合测不准原理。这使得激光的光子与阿司匹林分子的复杂电子模式和/或振动模式发生相互作用。
在盖封的玻璃培养皿中处理该阿司匹林溶液，同时如上所述，在电热板上以674nm方式处理1分钟，然后以408nm方式处理1分钟。然后用各激光系统进行1分钟另一循环的调幅和结构化的674nm方式、然后是408nm激光方式。使用各激光系统进行2分钟的第三序列的674nm激光，然后是408nm激光处理。
在该循环后，从培养皿上移去玻璃盖以蒸发乙醇。在激光处理期间，经过5个以上的循环，将阿司匹林的乙醇溶液放置在电热板上。使用各激光系统进行2分钟下一循环的674nm激光、然后是408nm激光处理。接下来使用激光系统进行674nm、然后408nm激光处理的4个循环，每循环2分钟，循环中的各步骤分别使用1分钟。在完成激光处理的最后一个循环后，从电热板上移出激光处理的阿司匹林样品，在约18℃-20℃的室温和35％的湿度下继续进行溶剂蒸发的过程。
在激光处理结束时，绝大多数溶剂已经蒸发，产生约3cm宽的澄清透明的阿司匹林的“色淀”。在色淀的外缘周围形成了窄边结晶，在代表约30％圆周长的带上发生了这种情况。尽管形成了活性结晶的前部，但是在完成顺序的激光处理循环后，该前部的扩散可忽略不计。
在蒸发的1小时内，该系统变稳定，80％或更多的样品块变成了澄清的非结晶，而非结晶形式。在约18-22℃的室温和约30％-40％的湿度下连续贮存，在6个月的贮存时间里样品的外观没有变化，并防止了靠近结晶边缘的透明非-结晶阿司匹林的广泛扩散。这些结果显示了使用本发明方法制备的非结晶形式的阿司匹林的稳定性。
在贮存6个月后，通过PXRD分析激光处理的阿司匹林。如图3所示，该图表明该物质是高度X-射线的非结晶，这与对照结晶阿司匹林的图1所示的高度结晶图明显不同。与结晶阿司匹林所见的高强度反射峰相比，对于激光处理的阿司匹林，这些峰基本上完全消除，表明在所制备的非结晶玻璃态形式中至多仅有非常小范围的排列维持。再贮存6个月后，仍未观察到结晶。这些结果显示了使用本发明方法制备的非结晶形式的阿司匹林的稳定性。
然后使用傅里叶变化红外光谱(FTIR)扫描该X-射线非结晶阿司匹林样品，如图4所示。与图2所示的阿司匹林参比结晶物质的FTIR光谱相比，与结晶阿司匹林参比样品的更多确定的带相比，在X-射线非结晶阿司匹林样品中相对宽的吸收带很明显。由于晶格中分子移动的自由度降低，与非结晶形式相比，结晶物质的红外光谱典型地显示更尖锐或更好分辨的吸收带。由于在同一化合物中结晶物质和非结晶形式之间的转变，在红外光谱中一些带也会发生一定的位移。比较结晶阿司匹林和激光处理的阿司匹林的FTIR光谱，这些化合物明显是相同的化学实体。激光处理过的阿司匹林中光谱峰的变宽是与阿司匹林的非结晶形式相符的另一个特征。
实施例1c
用长和短波长颠倒的顺序，即循环顺序为先短波长、后长波长的激光处理，用实施例1b的方案来重复下列试验。该方案也产生了多达90％收率的室温下稳定的非结晶玻璃状阿司匹林，在超过23个月的室温下仍保持稳定。将包含这种非结晶阿司匹林样品的培养皿放置在边缘约6周时间。没有观察到样品的流动。
比较例：阿司匹林
重复实施例1b和1c的方案，除了不施加激光辐射。所得到的物质明显是晶体，通过PXRD分析得到证实，显示存在大量结晶物质。不施加激光辐射得到的结晶阿司匹林的PXRD图如图5所示。图5的PXRD图具有与图1所示的对照样品相同的峰。也进行了所得结晶阿司匹林的FTIR分析。所得光谱如图6所示，基本上与图2所示的相同。这些结果明显证明了，该非结晶阿司匹林不是本实验的人工制品，而是在本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例2：非-结晶辛伐他汀的制备
通过PXRD分析结晶辛伐他汀对照样品。获自该样品的结晶辛伐他汀的特征PXRD图示于图7中。还使用傅里叶变换红外(FTIR)光谱分析了结晶辛伐他汀，结晶辛伐他汀的FTIR吸收光谱示例在图8中。
为了得到非-结晶辛伐他汀，通过在带塞的锥形瓶中以9000转/分钟(rpm)搅拌8分钟，然后再经过10分钟以9000rpm加热至140℃，将40mg结晶辛伐他汀样品溶于674mg 100％(无水)乙醇。将该溶液冷却至约20℃即室温，使用注射器过滤以除去任何残余晶体，倾析入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖。
首先用具有674nm中心波长的调幅的二极管激光处理激光处理的辛伐他汀溶解样品2.5分钟，然后用具有408nm中心波长的调幅的二极管激光处理2.5分钟，同时使样品缓慢旋转地通过距离相应Strachan装置输出25cm的约3cm宽的各光束。
在无光学元件下，674nm的激光二极管光束的峰值功率是4.80mW。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，峰值功率减小约50％。使用Strachan装置，将674nm光束调节为80％相消水平，以得到直径3cm的约0.48mW的光束。
在不加光学元件时，408nm光束的峰值功率是约0.32mW。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，峰值功率减小约50％。使用Strachan装置，将408nm光束调节为80％相消除水平，以得到直径3cm的约0.02mW的光束。
取下玻璃培养皿盖，将溶液在约19℃-20℃的室温和41％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的物质干燥至纯透明玻璃态。通过偏振光显微镜(PLM)检验激光处理的辛伐他汀样品，发现显示完全是各向同性的，表明该物质是纯的非-结晶。然后使用PXRD分析激光处理的辛伐他汀。该图案示于图9中并且基本上不含任何结晶辛伐他汀的PXRD峰，显示激光处理的辛伐他汀是非-结晶。
然后对使用本发明方法制备的非-结晶辛伐他汀进行FTIR分析。得到的FTIR光谱示例在图10中。与图8中所示的结晶辛伐他汀的FTIR光谱相比，激光处理的辛伐他汀的FTIR光谱的吸收带比结晶辛伐他汀参比样品的更多确定的带相对更宽。
比较例：辛伐他汀
重复实施例2的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量结晶物质。不施加激光辐射得到的辛伐他汀的PXRD图示于图79中。还对得到的辛伐他汀进行了FTIR分析，证实该物质是辛伐他汀。结果显示非-结晶辛伐他汀不是本实验的人工制品，而是在本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例3：非-结晶依折麦布的制备
通过光学显微镜检查、PXRD和FTIR光谱法对结晶依折麦布进行分析以用作与用本发明方法处理的依折麦布对比的参比样品。平面偏振光光学显微镜检查证实依折麦布参比样品是完全双折射的，且由此是高度结晶的。图11中示例的结晶依折麦布的PXRD光谱包括属于该结晶物质特征的峰。对照品结晶依折麦布的特征FTIR图示于图12的上半部分中。
为了得到非-结晶依折麦布，将50mg依折麦布溶于500mg无水乙醇，在带塞的锥形瓶中用搅拌棒搅拌5分钟。除去塞，然后搅拌依折麦布和无水乙醇，同时在165℃再加热6分钟。约30％的乙醇蒸发后，将依折麦布的乙醇溶液倾析入60mmx15mm玻璃培养皿。将玻璃盖放在培养皿上，施加来自408nm波长激光的调幅的二极管激光辐射2.5分钟，然后施加来自674nm波长激光的调幅的二极管激光辐射2.5分钟。
408nm光束在没有附加光学元件的情况下具有0.48mW的峰值功率。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，峰值功率下降了约50％。674nm激光二极管光束在没有光学元件的情况下具有4.80mW的峰值功率。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，峰值功率下降了约50％。两种光束在6.25MHz下均被电子调幅。使用Strachan装置，408nm光束和674nm激光均被调节至80％相消除水平，分别得到0.05mW和0.48mW功率水平的3cm直径光束。
首先，将408nm调变的激光二极管输出的由Strachan装置调节的发射定向于直接向上，其中光束宽至约3cm并且使样品位于距离Strachan装置输出约29cm的位置约2.5分钟。然后将674nm调变的激光二极管输出的由Strachan装置调节的发射定向于直接向上，其中光束宽至约3cm并且使样品位于距离Strachan装置输出约29cm的位置约2.5分钟激光处理期。玻璃培养皿中的依折麦布通过光束缓慢循环以覆盖整个表面积。
取下玻璃盖，使样品在约20℃和31％相对湿度、在开放的容器中通过缓慢蒸发去溶剂化。在溶剂完全蒸发前，将样品展开成环绕有标志线的少量小面积的明显结晶区域。在继续蒸发时，未观察到显著的晶面扩展。晶面保持稳定5周，使用结晶物质对样品的占优势的各向同性玻璃状材料没有侵蚀，这启示非-结晶形式甚至在接触结晶面时也显著稳定。
使用安装了Spot Insight彩色照相机(型号3.2.0)的Leica DMLP显微镜对样品进行了光学显微镜评价。在十字形偏振镜中使用5x、10x、20x或40x目镜和在合适位置的一级红色补偿棱镜以显示样品。从培养皿上谨慎刮取样品涂层，放置在载玻片上，用1滴硅油覆盖。然后将盖玻片放在样品上。在环境温度下使用Spot软件(Windowsv.4.5.9)获取影像。
对用本发明方法处理的依折麦布的分析显示，90％过量的经处理的依折麦布是各向同性薄膜形式。对各向同性的依折麦布的PXRD分析提供了具有在约20°2θ为中心的极宽反射的PXRD图，证实采集的各向同性薄膜是非-结晶。如图13中示例的非-结晶依折麦布的PXRD图不含结晶依折麦布的特征PXRD峰。
如图12下部分中示例的非-结晶依折麦布的FTIR光谱与示例在图12下部分中的结晶依折麦布的FTIR光谱比较时，证实非-结晶物质是依折麦布。尽管结晶依折麦布具有比非-结晶依折麦布薄膜的FTIR光谱更尖锐峰的FTIR光谱，但是两种FTIR光谱均证实非-结晶物质是依折麦布。
用本发明方法处理的依折麦布还产生了微观双折射物质的小区域，它在溶剂蒸发后保持稳定几周，显示各向同性，非-结晶依折麦布甚至在邻近有机结晶面时也抵抗结晶，这启示通过该方法制备的非-结晶依折麦布一旦去溶剂化发生，则实现显著的稳定性，不会恢复至结晶形式。
用本发明方法制备的双折射依折麦布的PXRD图证明明显不同于参比结晶依折麦布的晶体图。如图8中示例的，来自激光处理的依折麦布的微观双折射物质的PXRD图具有明显不同于对照品结晶依折麦布的峰的PXRD图。这显示了依折麦布不同结晶形式的制备。
通过在去溶剂化依折麦布中产生稳定的非-结晶图，不同于化合物的起始结晶形式的独特结晶形式从系统中出现。尽管本公开内容最初聚焦于产生趋向于结晶的化合物的非-结晶态的能力，但是已经发现本发明的方法还可以用于创造有利于这种化合物的新多晶型产生的条件。在这种情况中，多晶型从有利于产生非-结晶态化合物的条件自身构成。认为本发明的方法可用于形成作为去溶剂化前或去溶剂化中的步骤或步骤顺序的特定固态组织。
制备少量的新结晶形式可用作生成大量新结晶形式的晶种。如果这种新结晶形式在热力学方面较为不利并且在稳定性方面低于原始结晶形式，则在去溶剂化前或去溶剂化中施加激光处理至完全可以允许将新结晶形式的制备按比例放大至实际应用所需的水平。
图8中所示的依折麦布的新结晶形式是类似的，不过可能与预先报道的晶型不同。本公开内容最低限度地显示了一种新方法，通过该方法可以制备这种形式。如果进一步比较显示可区分它们，然后需要测试这种形式的溶解度和生物利用度，以确定是否存在使用该形式的潜在优点。
比较例：依折麦布
重复实施例3的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量结晶物质。不施加激光辐射得到的依折麦布的PXRD图示于图67中。图67的PXRD图具有与图11中示例的对照样品相同的峰。还对得到的依折麦布进行了FTIR分析，证实该物质是依折麦布。结果显示非-结晶依折麦布不是本实验的人工制品，而是在本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例4：非-结晶阿托伐他汀游离酸的制备
使用PXRD和FTIR光谱法分析参比结晶阿托伐他汀游离酸样品。如图15中示例的，结晶阿托伐他汀游离酸的PXRD光谱的特征在于具有大量特异性的峰。结晶阿托伐他汀游离酸的FTIR光谱示例在图17中。
将10mg结晶阿托伐他汀游离酸样品在加热至160℃和以9000rpm搅拌11分钟的同时溶于400mg无水乙醇。将得到的溶液转入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，放置在100℃的电热板上。
首先，将调幅发射的674nm二极管激光施加于阿托伐他汀游离酸溶液2.5分钟。然后，将调幅发射的408nm二极管激光施加于该溶液2.5分钟，使样品缓慢旋转地通过距离Strachan装置25cm的约3cm宽的光束。将674nm二极管激光束通过过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置，将674nm激光束调节至80％相消水平，以实现功率约0.48mW的3cm直径光束。通过Thorlabs5x射束放大器和Strachan装置后408nm光束具有2.18mW的峰值功率。还使用Strachan装置对408nm光束输出进行了光学相消除，以达到在3cm直径光束内测定的透射功率下降80％至0.44mW。两种光束均在6.25MHz被电子调幅。
取下玻璃培养皿盖，使溶液在约19℃-约20℃的室温和约36％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的物质干燥至得到纯的透明玻璃态。然后使用PXRD分析激光处理的阿托伐他汀游离酸。PXRD图不含如图16中示例的结晶阿托伐他汀游离酸的特征峰且由此是非-结晶。
然后使用FTIR光谱法分析用本发明方法制备的非-结晶阿托伐他汀游离酸。得到的FTI R光谱示例在图18中。图18中示例的FTIR光谱与图17中示例的结晶阿托伐他汀游离酸的FTIR光谱比较证实，经处理的阿托伐他汀游离酸是与结晶阿托伐他汀游离酸相同的化学实体。阿托伐他汀游离酸参比物的FTIR光谱显示出了比激光处理的非-结晶阿托伐他汀游离酸的光谱稍尖锐的峰。然而，如上所述，由于分子的自由运动度增加并不限于晶格，所以与物质的结晶形式相比，FTIR光谱吸收带变宽以非-结晶为典型。
比较例：阿托伐他汀游离酸
重复实施例4的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量结晶物质。不施加激光辐射得到的阿托伐他汀游离酸的PXRD图示于图59中。图59的PXRD图具有与图15中示例的对照样品相同的峰。还对得到的阿托伐他汀游离酸进行了FTIR分析，证实该物质是阿托伐他汀游离酸。结果显示非-结晶阿托伐他汀游离酸不是本实验的人工制品，而是在本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例5：非-结晶阿托伐他汀钙的制备
最初为降胆固醇的有益效果而研发的阿托伐他汀是作为无定形固态的阿托伐他汀，称作形式23或无定形B。当研发阿托伐他汀钙结晶形式时，已经对形式23完成了临床试验，且效果极为有利。尽管生物等效性测试显示使用形式23制备的片剂与使用结晶化合物制备的片剂相比存在吸收差异，但是吸收的程度证实与管理部门批准临床应用的结晶形式具有充分的等效性。尽管已经制备了非-结晶形式阿托伐他汀钙，但是与现有技术方法相比，本发明的方法在制备方法和产生的非-结晶态方面提供了优势，从而再开启了这种更可溶和更快速吸收形式的应用潜能。
使用PXRD和FTIR光谱法分析了参比结晶阿托伐他汀钙的对照样品。结晶阿托伐他汀钙的PXRD光谱的特征在于典型的结晶形式的PXRD峰和如图19中所示。结晶阿托伐他汀钙的FTIR光谱示例在图21中。
通过加热至160℃、同时以9000rpm搅拌11分钟，将10mg结晶阿托伐他汀钙样品溶于444mg无水乙醇。将该溶液转入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，放置在100℃的电热板上。
将具有408nm中心波长的二极管激光的调幅发射施加于该溶液1分钟。然后，将具有674nm中心波长的二极管激光的调幅发射施加于该溶液1分钟，然后经历另一个循环的在408nm波长的调幅的激光1分钟，然后674nm波长1分钟，然后经历最终循环的在408nm波长的调幅的激光30秒、然后674nm波长30秒。在这些循环过程中，使样品缓慢旋转地通过距离相应Strachan装置25cm的约3cm直径宽的各光束。通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后408nm光束具有2.44mW的峰值功率。还使用Strachan装置对408nm光束输出进行了光学相消除，以达到在3cm光束内测定的透射功率下降80％至0.48mW。将674nm二极管激光束通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置，将674nm光束调节至80％相消除水平，以达到0.48mW功率的3cm直径光束。两种光束均在6.25MHz被电调幅。
经过有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在约19-20℃的室温和32％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的物质干燥至透明玻璃态。然后使用PXRD分析激光处理的阿托伐他汀钙并且发现是非-结晶。PXRD图示于图20中。
然后用FTIR光谱法分析非-结晶激光处理的阿托伐他汀钙。得到的FTIR光谱示例在图22中。非-结晶阿托伐他汀钙的FTIR光谱与示例在图21中的结晶阿托伐他汀钙的FTIR光谱的比较显示，激光处理的物质是阿托伐他汀钙。正如对化合物的非-结晶形式与结晶形式预期的，非-结晶激光处理的阿托伐他汀钙的FTIR光谱显示一些峰比结晶阿托伐他汀钙的光谱的峰变宽。
在先使用阿托伐他汀钙进行的分析已经在通过不同方法制备的该化合物的非-结晶态之间进行了区分。形式23是最初由原始创新者测试的形式，但是在其他实验室中制备的最常见的非-结晶形式称作形式27。图23比较了形式23和形式27的PXRD图，显示其反射带宽在一定程度上与显示更多结晶的形式23不同。这种印象进一步使用图24所示的小角X-射线散射(SAXS)得以证实，表明形式23更有序。图20中所示的经有序激光处理的阿托伐他汀钙的PXRD具有不同于形式23和27的图，这启示它具有所检验的任意形式的最低水平的残留结晶度。
使用形式23和27进行的溶解度分析显示，在第一小时的溶解过程中，形式23的水溶性是商品结晶阿托伐他汀钙的3.2倍，而形式27的水溶性是商品结晶阿托伐他汀钙的4.3倍。由于短距离排序的进一步减少，预计高度非-结晶玻璃状形式的激光处理的阿托伐他汀钙在溶解度和生物利用度方面显示超过这两种形式的进一步提高。这种提高提供了潜在剂量减小、同时维持或增加期望的临床效果和减少或消除不良反应的优势。
这种制备高度非-结晶玻璃状阿托伐他汀钙的方法超过其他方法的其他优势包括使用该系统在声共振中仅施加极低能量就减少了化合物热降解或不稳定性的趋势，且无需使用环境上有毒性的、有害的或昂贵的溶剂。在固态中残留的溶剂与商业化应用中的其他溶剂相比基本上不会产生健康风险。一旦去溶剂化发生，则透明玻璃态显示极为稳定，其中观察到的重结晶的趋势可以忽略不计，从而增加了大规模制备和分配的实用性。
比较例：阿托伐他汀钙
重复实施例5的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量结晶物质。不施加激光辐射得到的阿托伐他汀钙的PXRD图示于图60中。图60的PXRD图具有与图19中示例的对照样品相同的峰。还对得到的阿托伐他汀钙进行了FTIR分析，证实该物质是阿托伐他汀钙。结果显示非-结晶阿托伐他汀钙不是本实验的人工制品，而是在本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例6：非-结晶瑞舒伐他汀钙的制备
使用PXRD和FTIR光谱法分析参比标准瑞舒伐他汀钙对照样品。获自该样品的PXRD光谱具有目前制备的无定形瑞舒伐他汀钙的反射特征宽带，并示例在图25中。获自瑞舒伐他汀钙样品的FTIR光谱示例在图27中。
通过加热至160℃、同时以9000rpm搅拌12.5分钟，将10mg瑞舒伐他汀钙样品溶于530mg无水乙醇。将该溶液转入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，放置在95℃的电热板上。
首先，将具约有408nm中心波长的调幅的二极管激光施加于瑞舒伐他汀钙溶液1分钟。然后将具有约674nm中心波长的调幅的二极管激光施加于瑞舒伐他汀钙溶液1分钟。在这些循环后经历另一个循环的使用408nm波长的调幅的激光1分钟，然后经历再一个循环的使用674nm波长的调幅的激光1分钟，然后经历最终循环的在408nm波长的调幅的激光30秒，然后经历另一个循环的在674nm波长的调幅的激光30秒。在这些循环过程中，使样品缓慢旋转地通过距离相应Strachan装置25cm的约3cm直径宽的各光束。通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后408nm二极管激光发射具有2.17mW的峰值功率。还使用Strachan装置对408nm光束输出进行了光学相消除，以达到在3cm光束内测定的透射功率下降80％至0.42mW。使674nm二极管激光的发射通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置，将674nm光束调节至80％相消除水平，以达到功率约0.48mW的3cm光束。两种光束均在6.25MHz被电调幅。
有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在约20-21℃的室温和35％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的物质干燥至透明玻璃态。图26中示例的激光处理的瑞舒伐他汀的PXRD分析显示不含结晶化合物的特征PXRD峰，证实激光处理的瑞舒伐他汀钙是非-结晶。
激光处理的瑞舒伐他汀钙的FTIR光谱示例在图28中。激光处理的瑞舒伐他汀钙的FTIR光谱与图27中所示的参比固态瑞舒伐他汀钙比较证实，激光处理的物质是瑞舒伐他汀钙。
比较固态瑞舒伐他汀钙与激光处理的瑞舒伐他汀的PXRD图，在固态瑞舒伐他汀钙中观察到的宽反射带在激光处理的瑞舒伐他汀中是钝化的或不存在，这启示在激光处理的瑞舒伐他汀中短距离排序更加减少。正如对激光处理的阿托伐他汀钙所讨论的，激光处理的瑞舒伐他汀钙比未处理的瑞舒伐他汀钙的残留结晶度减少，预示了激光处理的瑞舒伐他汀钙比目前制备的固态瑞舒伐他汀钙更稳定且更具生物可用性，不过，需要进一步测试以确定它是否在化合物性能方面足以具有临床意义。
实施例7：共-无定形的依折麦布/辛伐他汀的制备
已经使用本发明的激光处理制备了高度混合成共-无定形玻璃态的两种或多种化合物的非-结晶混合物。对共-无定形组合结果的说明的对比数据获自对依折麦布和辛伐他汀各自单独未处理的参比样品和用本发明方法处理的依折麦布和辛伐他汀的单独样品的PXRD和FTIR分析。具有结晶化合物特征PXRD峰的结晶依折麦布参比样品的PXRD图示于图11中，激光处理的依折麦布非-结晶的PXRD图示于图13中。结晶辛伐他汀参比样品的PXRD图示于图7中，激光处理的非-结晶辛伐他汀的PXRD图示于图9中。
结晶依折麦布参比样品的FTIR光谱与非-结晶激光处理的依折麦布的FTIR光谱示例在图12中。结晶辛伐他汀参比样品的FTIR光谱示例在图8中，非-结晶激光处理的辛伐他汀的FTIR光谱示例在图10中。当非-结晶态化合物的PXRD图产生特征性偏转峰消失时，FTIR光谱能够鉴定化合物，并且通过显示与结晶态相比出现在非-结晶中的吸收带变宽而提供非-结晶态的进一步证据。
使用本发明方法，按1∶1、1∶2、1∶4和1∶8的依折麦布∶辛伐他汀重量比制备依折麦布和辛伐他汀的共-无定形样品。
为了制备1∶1重量比的依折麦布∶辛伐他汀，通过用磁力搅拌器以9000rpm搅拌7.5分钟，然后在140℃在加热板上以9000rpm再搅拌11分钟，由此将20mg结晶依折麦布和20mg结晶辛伐他汀样品溶于753mg无水乙醇。将该溶液冷却至20℃，然后使用注射器过滤以除去任何残留的晶体。然后将一半溶液倾析入用玻璃盖覆盖的60mmx15mm玻璃培养皿，在该样品中得到约10mg依折麦布和10mg辛伐他汀。
为了制备1∶2重量比的依折麦布∶辛伐他汀，用磁力搅拌器以9000rpm搅拌8分钟，然后在140℃在加热板上以9000rpm再搅拌10分钟，由此将10mg对照结晶依折麦布和20mg结晶辛伐他溶于698mg无水乙醇。将该溶液冷却至约20℃，然后使用注射器过滤以除去任何残留的晶体。然后将一半溶液倾析入用玻璃盖覆盖的60mmx15mm玻璃培养皿。
为了制备1∶4重量比的依折麦布∶辛伐他汀，用磁力搅拌器以9000rpm搅拌8分钟，然后在140℃在加热板上以9000rpm再搅拌10分钟，由此将5mg结晶依折麦布和20mg结晶辛伐他汀溶于663mg无水乙醇。将该溶液冷却至约20℃，然后使用注射器过滤以除去任何残留的晶体。然后将一半溶液倾析入用玻璃盖覆盖的60mmx15mm玻璃培养皿。
为了制备1∶8重量比的依折麦布∶辛伐他汀，将2.5mg结晶依折麦布和20mg结晶辛伐他汀溶于502mg无水乙醇，以9000rpm搅拌3分钟，然后在140℃在电热板上以9000rpm再搅拌11分钟。将该溶液冷却至20℃，然后使用注射器过滤以除去任何残留的晶体。然后将一半溶液倾析入用玻璃盖覆盖的60mmx15mm玻璃培养皿。
将那些具有1∶1、1∶2、1∶4和1∶8依折麦布/辛伐他汀比例的依折麦布/辛伐他汀样品，首先用来自具有约674nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理2.5分钟，然后用来自具有约408nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理2.5分钟。使该样品缓慢旋转地通过距离相应Strachan装置25cm的约3cm直径宽的各光束。使674nm激光二极管光束通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置，将674nm光束调节至80％相消除水平，以达到在3cm直径宽的各光束上0.48mW的功率。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，408nm光束具有0.10mW的峰值功率。使用Strachan装置将408nm光束输出进行光学相消除，以达到在3cm直径展开光束内测定的透射功率下降80％至0.02mW。两种光束均在6.25兆赫(MHz)被电调幅。
有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在约20-21℃的室温和约40-43％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。将得到的所有4种依折麦布/辛伐他汀样品干燥至透明玻璃态。通过偏振光显微镜(PLM)检验具有1∶1、1∶2、1∶4和1∶8依折麦布/辛伐他汀比例的依折麦布/辛伐他汀样品，发现所有样品均显示完全的各向同性，表明所有处理的测试样品均是非-结晶，且由此是共-无定形。
图29示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，显示依折麦布与辛伐他汀的组合是非-结晶。图30示出激光处理的按1∶2重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，显示依折麦布与辛伐他汀的组合是非-结晶。图31示出激光处理的按1∶4重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，显示依折麦布与辛伐他汀的组合是非-结晶。图32示出激光处理的按1∶8重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，显示依折麦布与辛伐他汀的组合是非-结晶。
因此，本发明的方法制备了所有目前临床使用的1∶1、1∶2、1∶4和1∶8重量比的依折麦布/辛伐他汀的高度共-无定形组合。
重复该方法，首先用来自408nm二极管激光的改良激光辐射、然后用来自674nm二极管激光的改良激光辐射处理依折麦布和辛伐他汀的溶液。在这些试验过程中，使用反序激光施加方案重复上述1∶1、1∶2、1∶4和1∶8重量比溶液的第二半部分。正序激光处理与这样的处理相同，除了在施加2.5分钟的改良的674nm二极管激光发射前，施加2.5分钟408nm二极管激光。
有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在约20℃-约22℃的室温和约40-47％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。将得到的所有4种依折麦布/辛伐他汀样品干燥至纯透明玻璃态。通过偏振光显微镜检验1∶1、1∶2、1∶4和1∶8比例的依折麦布/辛伐他汀样品，发现所有样品均显示完全的各向同性，表明所有处理的样品均是共-无定形。
图33示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，显示依折麦布与辛伐他汀的组合是共-无定形。图34示出激光处理的按1∶2重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，显示依折麦布与辛伐他汀的组合是共-无定形。图35示出激光处理的按1∶4重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，显示依折麦布与辛伐他汀的组合是共-无定形。图36示出激光处理的按1∶8重量比的依折麦布/辛伐他汀样品的PXRD图，显示依折麦布与辛伐他汀的组合是共-无定形。
然后使用傅里叶变换红外(FTIR)光谱法分析依折麦布/辛伐他汀的共-无定形组合。图37、图38、图39和图40分别示出具有1∶1、1∶2、1∶4和1∶8比例的激光处理的共-无定形的依折麦布/辛伐他汀样品的FTIR光谱。图41、图42、图43和图44分别示出具有1∶1、1∶2、1∶4和1∶8比例的激光处理的共-无定形的依折麦布/辛伐他汀样品的FTIR光谱。这些顺序的各自的化合物比例的增进是1∶1、1∶2、1∶4和1∶8。所有这些依折麦布/辛伐他汀组合的FTIR光谱显示依折麦布和辛伐他汀存在于共-无定形样品中并且得到充分混合。存在一些与这些样品各自的非-结晶形式相符的少数吸光度线的变宽。当化合物比例增进变得辛伐他汀占优势时，辛伐他汀的光谱带变得相对强于依折麦布的光谱带，正如根据组合物中重量比的改变所能预期的。
一旦通过本方法制备了共-无定形玻璃状物组合，则它们显示在室温贮存条件下极为稳定，没有观察到重结晶趋势。由于观察到易于制备用于本实施例的不同比例的高度非-结晶共-无定形形式，所以可能的情况是，易于产生宽范围的其他比例。由于观察到的易于制备和稳定依折麦布和辛伐他汀的共-无定形组合物，所以预计将制备增加至大规模制备水平是相对容易的。
比较例：依折麦布/辛伐他汀
对1∶1、1∶2、1∶4和1∶8重量比的依折麦布/辛伐他汀样品各自重复实施例7的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量结晶物质。不施加激光辐射得到的1∶1、1∶2、1∶4和1∶8重量比的依折麦布/辛伐他汀样品各自的PXRD图分别示例在图80、81、82和83中。还对得到的依折麦布/辛伐他汀样品各自进行了FTIR分析，证实每种样品均由依折麦布和辛伐他汀组成。结果显示共-无定形的依折麦布/辛伐他汀不是本实验的人工制品，而是在本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例8：依折麦布/阿托伐他汀钙的共-无定形玻璃状物的制备
对共-无定形组合结果的说明的对比数据获自对依折麦布和阿托伐他汀钙各自单独未处理的参比样品和用本发明方法处理的依折麦布和阿托伐他汀钙的单独样品的PXRD和FTIR分析。参比结晶依折麦布的PXRD图示于图11中。激光处理的非-结晶依折麦布的PXRD图示于图13中。结晶阿托伐他汀钙的PXRD图示于图19中，激光处理的非-结晶阿托伐他汀钙的PXRD图示于图20中。
参比结晶依折麦布的FTIR光谱与非-结晶激光处理的依折麦布的FTIR光谱示例在图12中。参比结晶阿托伐他汀钙的FTIR光谱示例在图21中，非-结晶激光处理的阿托伐他汀钙的FTIR光谱示例在图22中。
通过在140℃在加热板上用磁力搅拌器以9000rpm搅拌12.5分钟，将50mg结晶依折麦布样品和50mg结晶阿托伐他汀钙样品溶于2008mg无水乙醇。然后将该溶液冷却至室温，使用注射器过滤除去任何残留的晶体。然后在100℃在加热板上将约20％的溶液倾析入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，得到处理样品中约10mg依折麦布和10mg阿托伐他汀钙，即1∶1重量比。
首先用来自具有约408nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理样品2.5分钟，然后用来自具有约674nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理样品2.5分钟，使该样品缓慢旋转地通过距离相应Strachan装置25cm的约3cm直径宽的各光束。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，408nm激光二极管光束具有0.88mW的峰值功率。使用Strachan装置，将408nm光束调节至80％相消除水平，以在3cm直径光束内达到0.17mW的测定功率。使674nm光束通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置对674nm光束输出进行了光学相消除，以达到在3cm光束内测定的透射功率下降80％至约0.48mW。两种光束均在6.25MHz被电调幅。
有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在约22℃的室温和24％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的依折麦布/阿托伐他汀样品干燥至纯透明玻璃态。图45示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布/阿托伐他汀钙的PXRD图，显示依折麦布与阿托伐他汀钙的组合是非-结晶。
然后对共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀钙组合物进行FTIR分析。图46示出激光处理的按1∶1比例的依折麦布/阿托伐他汀钙的FTIR光谱，显示依折麦布与阿托伐他汀钙存在并且充分混合。存在一些与各化合物的非-结晶形式相符的少数吸光度线的变宽。
发现1∶1比例的依折麦布/阿托伐他汀共-无定形组合在室温贮存条件下极为稳定，没有观察到重结晶趋势。由于观察到易于制备这种化合物组合的高度非-结晶共-无定形玻璃状形式和各化合物单独的非-结晶玻璃状形式，所以可能的情况是，易于产生其他宽范围的比例。由于观察到易于制备和稳定这种化合物组合的共-无定形形式，所以预计易于通过复制该方法的应用模块将产量逐步扩大至大规模制备水平。
比较例：依折麦布/阿托伐他汀钙
重复实施例8的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的依折麦布/阿托伐他汀钙的PXRD图示于图61中。图61的PXRD图具有相应于图11和19中示例的依折麦布和阿托伐他汀钙的PXRD峰的峰。还对得到的依折麦布/阿托伐他汀钙进行了FTIR分析，证实该物质是依折麦布和阿托伐他汀钙。结果显示共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀钙不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例9：共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀游离酸的制备
对共-无定形组合结果的说明的对比数据获自对依折麦布和阿托伐他汀游离酸各自单独未处理的参比样品和用本发明方法处理的依折麦布和阿托伐他汀游离酸的单独样品的PXRD和FTIR分析。参比结晶依折麦布的PXRD图示于图11中。激光处理的非-结晶依折麦布的PXRD图示于图13中。结晶阿托伐他汀游离酸的PXRD图示于图15中，激光处理的非-结晶阿托伐他汀游离酸的PXRD图示于图16中。
获自结晶依折麦布参比样品FTIR分析的光谱与激光处理的非-结晶依折麦布的FTIR光谱示例在图12。结晶阿托伐他汀游离酸的FTIR光谱示例在图17中，非-结晶激光处理的阿托伐他汀游离酸的FTIR光谱示例在图18中。
通过在140℃在加热板上用磁力搅拌器以9000rpm搅拌12.5分钟，将50mg结晶依折麦布样品和50mg结晶阿托伐他汀游离酸样品溶于1999mg无水乙醇。然后将该溶液冷却至室温，使用注射器过滤除去任何残留的晶体。然后在100℃在加热板上将约20％的溶液倾析入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，得到约10mg依折麦布和10mg阿托伐他汀游离酸，即1∶1重量比的依折麦布和阿托伐他汀游离酸的溶液。
首先用来自具有约674nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布/阿托伐他汀游离酸样品2.5分钟，然后用来自具有约408nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布/阿托伐他汀游离酸样品2.5分钟，使该样品缓慢旋转地通过距离相应Strachan装置25cm的约3cm直径宽的各光束。使674nm激光二极管光束通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置，将674nm光束调节至80％相消除水平，以达到功率约为0.48mW的3cm光束。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，408nm光束具有0.88mW的峰值功率。使用Strachan装置，将408nm光束输出进行光学相消除，以达到在3cm光束内测定的透射功率下降80％至0.17mW。两种光束均在6.25MHz被电调幅。
有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在约22℃-23℃的室温和20％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的依折麦布和阿托伐他汀游离酸样品干燥至纯透明玻璃态。图47示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布/阿托伐他汀游离酸的PXRD图，显示依折麦布与阿托伐他汀游离酸的组合是非-结晶。
使用FTIR光谱法分析依折麦布和阿托伐他汀游离酸的共-无定形组合物。图48示出激光处理的依折麦布/阿托伐他汀游离酸的FTIR光谱，显示在该共-无定形组合物中存在这两种化合物并且得到充分混合。存在一些与共-无定形组合物中每种化合物非-结晶形式相符的少数吸光度线变宽。
发现具有1∶1重量比的共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀游离酸组合物在室温贮存条件下极为稳定，没有观察到重结晶趋势。由于观察到易于制备依折麦布和阿托伐他汀游离酸的共-无定形组合物，所以可能的情况是，易于产生其他宽范围的比例。由于观察到易于制备和稳定这种化合物组合的共-无定形形式，所以预计易于通过复制该方法的应用模块将产量逐步扩大至大规模制备水平。
比较例：依折麦布/阿托伐他汀游离酸
重复实施例8的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的依折麦布/阿托伐他汀钙的PXRD图示于图62中。图62的PXRD图具有相应于图11和15中示例的依折麦布和阿托伐他汀游离酸的PXRD峰的峰。还对得到的依折麦布/阿托伐他汀游离酸进行了FTIR分析，证实该物质是依折麦布和阿托伐他汀游离酸。结果显示共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀游离酸不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例10：共-无定形的依折麦布/瑞舒伐他汀钙的制备
对共-无定形组合结果的说明的对比数据获自对依折麦布和瑞舒伐他汀钙各自单独未处理的参比样品和用本发明方法处理的依折麦布和瑞舒伐他汀钙样品的PXRD和FTIR分析。参比结晶依折麦布的PXRD图示于图11中。激光处理的非-结晶依折麦布的PXRD图示于图13中。无定形瑞舒伐他汀钙的参比样品的PXRD图示于图25中，激光处理的非-结晶瑞舒伐他汀钙的PXRD图示于图26中。
参比结晶依折麦布的FTIR光谱与激光处理的非-结晶依折麦布的FTIR光谱示例在图12中。瑞舒伐他汀钙参比样品的FTIR光谱示例在图27中，非-结晶激光处理的瑞舒伐他汀钙的FTIR光谱示例在图28中。
通过用磁力搅拌器以9000rpm搅拌8分钟，然后在140℃在加热板上以9000rpm再搅拌10分钟，将10mg结晶依折麦布样品和10mg瑞舒伐他汀钙样品溶于408mg无水乙醇。在100℃、在加热板上将该溶液倾析入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，在该溶液中得到约10mg依折麦布和10mg阿托伐他汀游离酸，即1∶1重量比。
首先用来自具有约674nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布/瑞舒伐他汀样品2.5分钟，然后用来自具有约408nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布/瑞舒伐他汀样品2.5分钟，使该样品缓慢旋转地通过距离相应Strachan装置25cm的约3cm直径展开的各光束。使674nm激光二极管光束通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置，将674nm光束调节至80％相消除水平，以达到约0.48mW的功率的3cm直径光束。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，408nm光束具有2.15mW的峰值功率。使用Strachan装置将408nm光束输出进行光学相消除，以达到在3cm直径光束内测定的透射功率下降80％至0.43mW。两种光束均在6.25MHz被电调幅。
对依折麦布和瑞舒伐他汀钙的有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在约19℃的室温和45％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的依折麦布/瑞舒伐他汀样品物质干燥至纯透明玻璃态。图49示出激光处理的按1∶1重量比的依折麦布/瑞舒伐他汀的PXRD图，显示依折麦布和瑞舒伐他汀钙的组合是非-结晶。
然后使用FTIR光谱法分析依折麦布和瑞舒伐他汀钙的共-无定形组合物。图50示出激光处理的依折麦布/瑞舒伐他汀的FTIR光谱，显示依折麦布和瑞舒伐他汀钙这两种化合物存在于组合物中并且得到充分混合。存在一些与各化合物的非-结晶形式相符的少数吸光度线的变宽。
发现1∶1重量比的依折麦布/瑞舒伐他汀钙组合物在室温贮存条件下极为稳定，没有观察到重结晶趋势。由于观察到易于制备依折麦布/瑞舒伐他汀钙组合物的共-非型形式和各化合物的非-结晶玻璃状形式，所以可能的情况是，易于产生其他宽范围的比例。由于观察到易于制备和稳定共-无定形的依折麦布和瑞舒伐他汀钙，所以预计易于通过复制该方法的应用模块将产量按比例增加至大规模制备水平。
比较例：依折麦布/瑞舒伐他汀钙
重复实施例10的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的依折麦布/瑞舒伐他汀钙的PXRD图示于图63中。图63的PXRD图具有相应于图11和25中示例的依折麦布和瑞舒伐他汀钙的PXRD峰的峰。还对得到的依折麦布/瑞舒伐他汀钙进行了FTIR分析，证实该物质是依折麦布和瑞舒伐他汀钙。结果显示共-无定形的依折麦布/瑞舒伐他汀钙不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例11：共-无定形的依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林的制备
对共-无定形组合结果的说明的对比数据获自对依折麦布、辛伐他汀和阿司匹林各自未处理的参比样品和用本发明方法处理的依折麦布、辛伐他汀和阿司匹林各样品的PXRD和FTIR分析。参比结晶依折麦布的PXRD图示于图11中。激光处理的非-结晶依折麦布的PXRD图示于图13中。结晶辛伐他汀的PXRD图示于图7中。激光处理的非-结晶辛伐他汀的PXRD图示于图9中。结晶阿司匹林的PXRD图示于图1中。激光处理的非-结晶阿司匹林的PXRD图示于图3中。
结晶依折麦布的FTIR光谱与非-结晶激光处理的依折麦布的FTIR光谱示例在图12中。结晶辛伐他汀参比样品的FTIR光谱示例在图8中。激光处理的非-结晶辛伐他汀的FTIR光谱示例在图10中。结晶阿司匹林的FTIR光谱示例在图2中。非-结晶激光处理的阿司匹林的FTIR光谱示例在图4中。
通过用磁力搅拌器在140℃在加热板上9000rpm搅拌12分钟，将10mg结晶依折麦布样品、10mg结晶辛伐他汀样品和5mg结晶阿司匹林样品溶于1000mg无水乙醇。然后将该溶液冷却至室温，使用注射器过滤除去任何残留晶体。然后将该溶液倾析入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，在依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林样品中得到10mg依折麦布、10mg辛伐他汀和5mg阿司匹林，即2∶2∶1重量比。
首先用来自具有约408nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林样品2.5分钟，然后用来自具有约674nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林样品2.5分钟，使该样品缓慢旋转地通过距离相应Strachan装置25cm的约3cm直径展开的各光束。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，408nm光束具有2.61mW的峰值功率。使用Strachan装置将408nm光束调节至80％相消除水平，以在3cm直径光束内达到约0.52mW的功率。使674nm光束通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置将674nm光束输出进行光学相消除，以达到在3cm光束内测定的透射功率下降80％至0.48mW。两种光束均在6.25MHz被电调幅。
有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在21℃的温度和26％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林样品物质干燥至纯透明玻璃态。图51示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林的PXRD图，显示依折麦布、辛伐他汀和阿司匹林的组合物是非-结晶。
然后使用FTIR光谱法分析依折麦布、辛伐他汀和阿司匹林的共-无定形组合物。图52示例共-无定形激光处理的依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林组合物的FTIR光谱，显示存在所有三种化合物并且得到充分混合。存在一些与非-结晶形式相符的少数吸光度线的变宽。
发现2∶2∶1重量比的依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林的共-无定形玻璃状组合物在室温贮存条件下极为稳定，没有观察到重结晶趋势。由于观察到易于制备和稳定这种化合物组合的共-无定形形式，所以预计易于将制备规模放大。
比较例：依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林
重复实施例11的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林的PXRD图示于图68中。图68的PXRD图具有相应于图11、8和1中示例的依折麦布、辛伐他汀和阿司匹林的PXRD峰的峰。还对得到的依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林进行了FTIR分析，证实结晶物质是依折麦布、辛伐他汀和阿司匹林。结果显示共-无定形的依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例12：共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林的制备
对共-无定形组合结果的说明的对比数据获自对依折麦布和阿托伐他汀钙和阿司匹林各自未处理的参比样品和用本发明方法处理的这些化合物非-结晶形式的PXRD和FTIR分析。参比结晶依折麦布的PXRD图示于图11中。激光处理的非-结晶依折麦布的PXRD图示于图13中。结晶阿托伐他汀钙的PXRD图示于图19中。激光处理的非-结晶阿托伐他汀钙的PXRD图示于图20中。结晶阿司匹林的PXRD图示于图1中。激光处理的非-结晶阿司匹林的PXRD图示于图3中。
参比结晶依折麦布的FTIR光谱与非-结晶激光处理的依折麦布的FTIR光谱示例在图12中。结晶阿托伐他汀钙参比样品的FTIR光谱示例在图21中。非-结晶激光处理的阿托伐他汀钙的FTIR光谱示例在图22中。结晶阿司匹林参比样品的FTIR光谱示例在图2中。非-结晶激光处理的阿司匹林的FTIR光谱示例在图4中。
通过用磁力搅拌器在140℃在加热板上以9000rpm搅拌12分钟，将50mg结晶依折麦布样品、50mg结晶阿托伐他汀钙样品和25mg结晶阿司匹林样品溶于2400mg无水乙醇。然后将该溶液冷却至室温，使用注射器过滤除去任何残留晶体。然后将20％的该溶液倾析60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，在依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林样品中得到10mg依折麦布、10mg阿托伐他汀钙和5mg阿司匹林，即2∶2∶1重量比。
首先用来自在约408nm中心波长发射的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布、阿托伐他汀钙和阿司匹林2.5分钟，然后用来自在约674nm中心波长发射的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布、阿托伐他汀钙和阿司匹林2.5分钟，使该样品缓慢旋转地通过距离Strachan装置25cm的约3cm直径展开的各光束。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，408nm光束具有0.71mW的峰值功率。使用Strachan装置将408nm光束调节至80％相消除水平，以达到0.14mW的功率。使674nm光束通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置将674nm光束输出进行光学相消除，以达到在3cm光束内测定的透射功率下降80％至0.48mW。两种光束均在6.25MHz被电调幅。
有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在约20℃-21℃的温度和34％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林组合物干燥至纯透明玻璃态。图53示出激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林的PXRD图，显示依折麦布、阿托伐他汀钙和阿司匹林的组合是非-结晶。
然后使用FTIR光谱法分析共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林组合物。图54示出激光处理的依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林的FTIR光谱图，显示存在所有三种化合物并且得到充分混合。存在一些与非-结晶形式相符的少数吸光度线的变宽。
发现2∶2∶1重量比的依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林组合物在室温贮存条件下极为稳定，没有观察到重结晶趋势。由于观察到易于制备和稳定这种化合物组合的共-无定形形式，所以预计易于通过复制该方法的应用模块将制备增加至大规模制备水平。
比较例：依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林
重复实施例12的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林的PXRD图示于图62中。图64的PXRD图具有相应于图11、19和1中示例的依折麦布、阿托伐他汀钙和阿司匹林的PXRD峰的峰。还对得到的依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林进行了FTIR分析，证实该物质是依折麦布、阿托伐他汀钙和阿司匹林。结果显示共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例13：共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林的制备
对共-无定形组合结果的说明的对比数据获自对依折麦布和阿托伐他汀游离酸和阿司匹林各自未处理的参比样品和用本发明方法处理的这些化合物的非-结晶形式的PXRD和FTIR分析。参比结晶依折麦布的PXRD图示于图11中。激光处理的非-结晶依折麦布的PXRD图示于图13中。结晶阿托伐他汀游离酸的PXRD图示于图15中。非-结晶激光处理的阿托伐他汀游离酸的PXRD图示于图16中。结晶阿司匹林的PXRD图示于图1中。激光处理的非-结晶阿司匹林的PXRD图示于图3中。
结晶依折麦布参比样品的FTIR光谱与非-结晶激光处理的依折麦布的FTIR光谱示例在图12中。结晶阿托伐他汀游离酸参比样品的FTIR光谱示例在图17中。非-结晶激光处理的阿托伐他汀游离酸的FTIR光谱示例在图18中。结晶阿司匹林参比样品的FTIR光谱示例在图2中。非-结晶激光处理的阿司匹林的FTIR光谱示例在图4中。
通过用磁力搅拌器在140℃在加热板上以9000rpm搅拌12分钟，将50mg结晶依折麦布样品、50mg结晶阿托伐他汀游离酸样品和25mg结晶阿司匹林样品溶于2400mg无水乙醇。然后将该溶液冷却至室温，使用注射器过滤除去任何残留晶体。然后将20％的该溶液倾析入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，在该样品中得到10mg依折麦布、10mg阿托伐他汀游离酸和5mg阿司匹林，即2∶2∶1重量比。
首先用从具有约408nm中心波长的二极管激光器发射的调幅的激光辐射处理依折麦布、阿托伐他汀游离酸和阿司匹林2.5分钟，然后用从具有约674nm中心波长的二极管激光器发射的调幅的激光辐射处理依折麦布、阿托伐他汀游离酸和阿司匹林2.5分钟，使该样品缓慢旋转地通过距离Strachan装置25cm的约3cm直径展开的各光束。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，408nm激光二极管光束具有0.71mW的峰值功率。使用Strachan装置将408nm光束调节至80％相消除水平，以达到0.14mW的测定功率。使674nm光束通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置将674nm光束输出进行光学相消除，以达到在3cm光束内测定的透射功率下降80％至0.48mW。两种光束均在6.25MHz被电调幅。
有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在约20℃的温度和35％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林组合物干燥至纯透明玻璃态。图55示出共-无定形激光处理的按2∶2∶1重量比的依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林的PXRD图，显示该组合物是非-结晶。
然后使用FTIR光谱法分析共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林组合物。图56示出共-无定形激光处理的依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林组合物的FTIR光谱，证实存在所有三种化合物并且得到充分混合。也存在一些与非-结晶形式相符的少数吸光度线的变宽。
发现2∶2∶1重量比的共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林组合物在室温贮存条件下极为稳定，没有观察到重结晶趋势。由于观察到易于制备这种组合的非-结晶共-无定形形式，所以可能的情况是，易于产生其他宽范围的比例。由于观察到易于制备和稳定这种化合物组合的共-无定形形式，所以预计易于通过复制该方法的应用模块将制备逐步扩大至大规模制备水平。
比较例：依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林
重复实施例13的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林的PXRD图示于图65中。图65的PXRD图具有相应于图11、15和1中示例的依折麦布、阿托伐他汀游离酸和阿司匹林的PXRD峰的峰。还对得到的依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林进行了FTIR分析，证实该物质是依折麦布、阿托伐他汀游离酸和阿司匹林。结果显示共-无定形的依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例14：共-无定形的依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林的制备
对共-无定形组合结果的说明的对比数据获自对依折麦布和瑞舒伐他汀钙和阿司匹林各自未处理的参比样品和用本发明方法处理的这些化合物非-结晶形式的PXRD和FTIR分析。参比结晶依折麦布的PXRD图示于图11中。激光处理的非-结晶依折麦布的PXRD图示于图13中。瑞舒伐他汀钙参比样品的PXRD图示于图25中。激光处理的非-结晶瑞舒伐他汀钙的PXRD图示于图26中。结晶阿司匹林参比样品的PXRD图示于图1中。激光处理的非-结晶阿司匹林的PXRD图示于图3中。
结晶依折麦布参比样品的FTIR光谱与非-结晶激光处理的依折麦布的FTIR光谱示例在图12中。瑞舒伐他汀钙参比样品的FTIR光谱示例在图27中。非-结晶激光处理的瑞舒伐他汀钙的FTIR光谱示例在图28中。结晶阿司匹林参比样品的FTIR光谱示例在图2中。非-结晶激光处理的阿司匹林的FTIR光谱示例在图4中。
通过用磁力搅拌器在140℃在加热板上以9000rpm搅拌12分钟，将20mg结晶依折麦布样品、20mg瑞舒伐他汀钙样品和10mg结晶阿司匹林样品溶于2000mg无水乙醇。然后将该溶液冷却至室温，使用注射器过滤除去任何残留晶体。然后将一半该溶液倾析入60mmx15mm玻璃培养皿，用玻璃盖覆盖，得到10mg依折麦布、10mg瑞舒伐他汀钙和5mg阿司匹林的溶液，即2∶2∶1重量比。
首先用来自具有约408nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林2.5分钟，然后用来自具有约674nm中心波长的二极管激光的调幅的激光辐射处理依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林2.5分钟，使该样品缓慢旋转地通过距离相应Strachan装置25cm的约3cm直径展开的各光束。在通过Thorlabs5x射束放大器和Strachan装置后，408nm激光二极管光束具有2.4mW的峰值功率。使用Strachan装置将408nm光束调节至80％相消除水平，以达到0.48mW的测定功率。使674nm光束通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置。使用Strachan装置将674nm光束输出进行光学相消除，以达到在3cm光束内测定的透射功率下降80％至0.48mW。两种光束均在6.25MHz被电调幅。
有序激光处理后，取下玻璃培养皿盖，使溶液在21℃的温度和30％湿度下通过缓慢蒸发而干燥。得到的共-无定形的依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林组合物干燥至纯透明玻璃态。图57示出激光处理的按2∶2∶1重量比的共-无定形的依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林组合物的PXRD图，显示该组合物是非-结晶。
然后使用FTIR光谱法分析共-无定形的依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林组合物。图58示出激光处理的共-无定形的依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林组合物的FTIR光谱，证实存在所有三种化合物并且得到充分混合。还存在一些与非-结晶形式相符的少数吸光度线的变宽。
发现2∶2∶1重量比的共-无定形的依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林组合物在室温贮存条件下极为稳定，没有观察到重结晶趋势。由于观察到易于制备和稳定这种化合物组合的共-无定形形式，所以预计易于通过复制该方法的应用模块，将制备逐步扩大至大规模制备水平。
比较例：依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林
重复实施例13的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林的PXRD图示于图66中。图66的PXRD图具有相应于图11、25和1中示例的依折麦布、瑞舒伐他汀钙和阿司匹林的PXRD峰的峰。还对得到的依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林进行了FTIR分析，证实该物质是依折麦布、瑞舒伐他汀钙和阿司匹林。结果显示共-无定形的依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
实施例15：非-结晶阿托伐他汀钙/阿司匹林的制备
通过施加由Strachan装置调节和结构化的先长波长、后短波长次序的激光，制备高度非-结晶玻璃态的阿托伐他汀钙和阿司匹林的组合。通过用磁力搅拌器以9000rpm搅拌，同时在带塞的锥形瓶中加热至140℃10分钟，将60mg结晶阿托伐他汀钙样品和60mg结晶阿司匹林样品溶于1000mg无水乙醇。将该溶液等分入6个60mmx15mm玻璃培养皿，以制备处理和未处理的对照样品，并且用玻璃盖覆盖各样品。使样品冷却至室温。
使用Strachan装置以一系列激光辐射处理1∶1重量比的一种阿托伐他汀钙/阿司匹林样品。第一次施加的调幅的二极管激光来自具有674nm中心波长的二极管激光器。第二次施加的调幅的二极管激光来自具有405nm中心波长的二极管激光器。将样品放置在距离相应Strachan装置25cm的约3cm直径宽的各光束上。
在不具有光学元件的情况下，674nm激光二极管光束具有4.80mW的峰值功率，在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，功率下降约50％至2.4mW。使用Strachan装置，将674nm光束调节至80％相消除水平，以在3cm直径宽光束内达到约0.48mW的功率。在不具有光学元件的情况下，405nm光束具有11mW的峰值功率，在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，405nm光束的功率下降约50％至5.5mW。使用Strachan装置将405nm光束输出进行光学相消除，以在3cm直径宽光束内达到测定的透射功率下降80％至约1.1mW。674nm光束在6.25兆赫(MHz)被电调幅，405nm光束在10.8MHz被电调幅。
在带盖的培养皿中用674nm方式将阿托伐他汀钙和阿司匹林的溶液处理2.5分钟，然后用405nm方式处理2.5分钟，使样品缓慢旋转地通过从样品下方射出的各相应光束。然后从样品上移去盖，通过在约20℃的室温缓慢蒸发而进行固化。
样品溶剂蒸发后，得到遍布整个样品的透明玻璃状外观。图69显示的是高度非-结晶的阿托伐他汀钙与阿司匹林按1∶1重量比组合的PXRD图。图70示出了样品的FTIR光谱，其中存在各化合物的特征峰与对于化合物非-结晶形式来说为典型的带变宽。
比较例：阿托伐他汀钙/阿司匹林
重复实施例15的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的阿托伐他汀钙/阿司匹林的PXRD图示于图71中。还对得到的阿托伐他汀钙/阿司匹林进行了FTIR分析，证实该物质是阿托伐他汀钙和阿司匹林的组合。结果显示非-结晶阿托伐他汀钙/阿司匹林不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
阿托伐他汀钙的分子量是1155.36，阿司匹林的分子量是180.16。尽管这种组合物中的化合物是按重量比为1∶1，但是由于阿司匹林的相对大小较小，因此阿司匹林与阿托伐他汀钙的摩尔比是6.413∶1。
实施例16：阿托伐他汀游离酸/阿司匹林的制备
通过施加由Strachan装置调节和结构化的先短波长、后长波长顺序的激光来制备高度非-结晶玻璃态的阿托伐他汀游离酸和阿司匹林的组合。通过用磁力搅拌器以9000rpm搅拌，同时在带塞的锥形瓶中加热至140℃10分钟，将60mg结晶阿托伐他汀游离酸样品和120mg结晶阿司匹林样品溶于1800mg无水乙醇。过滤该溶液，然后将该溶液等分入6个聚苯乙烯培养皿，以制备处理和未处理的对照样品。用聚苯乙烯盖覆盖每种样品。将样品冷却至室温。
使用Strachan装置调节的一系列激光辐射处理1∶2重量比的阿托伐他汀游离酸/阿司匹林代表性样品。第一次施加的调幅的二极管激光来自具有405nm中心波长的二极管激光器。第二次施加的调幅的二极管激光来自具有674nm中心波长的二极管激光器。将样品各自放置在距离Strachan装置25cm的约3cm直径宽的各光束上。
在不具有光学元件的情况下，405nm光束具有11mW的峰值功率，在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，功率下降约50％至5.5mW。使用Strachan装置将405nm光束输出进行光学相消除，以在3cm直径宽光束内达到测定的透射功率下降90％至约0.55mW。在不具有光学元件的情况下，674nm激光二极管光束具有4.80mW的峰值功率，在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，功率下降约50％至2.4mW。使用Strachan装置将674nm光束调节至80％相消除水平，以在3cm直径宽光束内达到约0.48mW的功率。405nm光束在10.8MHz被电调幅，674nm光束在46.2MHz被调幅。
在带盖的培养皿中用由Strachan装置调节的405nm激光辐射将阿托伐他汀游离酸和阿司匹林的溶液处理2.5分钟，然后用具有样品固定器的674nm方式处理2.5分钟，此时3cm光束覆盖整个样品培养皿。然后从样品上移去盖，通过在约22℃的室温缓慢蒸发进行固化。
溶剂蒸发后，得到具有遍布整个样品的透明玻璃状外观的样品。图72示出了高度非-结晶的阿托伐他汀游离酸和阿司匹林按1∶2重量比组合的PXRD图。该样品的FTIR分析显示存在各化合物的特征峰与代表化合物非-结晶形式的带变宽。
比较例：阿托伐他汀游离酸/阿司匹林
重复实施例16的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的阿托伐他汀游离酸/阿司匹林的PXRD图示于图73中。还对得到的阿托伐他汀游离酸/阿司匹林进行了FTIR分析，证实该物质是阿托伐他汀游离酸与阿司匹林的组合。结果显示非-结晶阿托伐他汀游离酸/阿司匹林的组合不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
阿托伐他汀游离酸的分子量是558.64。尽管这种组合中的化合物按重量比是1∶2，但是较小的相对大小的阿司匹林导致阿司匹林与阿托伐他汀游离酸的摩尔比是6.202∶1。
实施例17：瑞舒伐他汀钙/阿司匹林的制备
通过施加由Strachan装置调节和结构化的先短波长、后长波长顺序的激光来制备高度非-结晶玻璃态的瑞舒伐他汀钙与阿司匹林的组合。通过用磁力搅拌器以9000rpm搅拌，同时在带塞的锥形瓶中加热至140℃10分钟，将60mg瑞舒伐他汀钙样品和60mg结晶阿司匹林样品溶于1200mg无水乙醇。过滤该溶液，然后将该溶液等分入6个聚苯乙烯培养皿，以制备处理和未处理的对照样品，用聚苯乙烯盖覆盖各样品。将样品冷却至室温。
用Strachan装置调节的重复顺序的激光辐射处理1∶1重量比的瑞舒伐他汀/阿司匹林典型样品。第一次施加的调幅的二极管激光来自具有405nm中心波长的调幅的二极管激光。第二次施加的调幅的二极管激光来自具有674nm中心波长的调幅的二极管激光。将样品放置在距离Strachan装置25cm的约3cm直径宽的各光束上。
在不具有光学元件的情况下，405nm光束具有11mW的峰值功率，在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，功率下降约50％至5.5mW。使用Strachan装置将405nm光束输出进行光学相消除，以在3cm直径宽光束内达到测定的透射功率下降90％至约0.55mW。在不具有光学元件的情况下，674nm激光二极管光束具有4.80mW的峰值功率，在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，功率下降约50％至2.4mW。使用Strachan装置将674nm光束调节至80％相消除水平，以在3cm直径宽光束内达到约0.48mW的功率。405nm光束在10.8MHz被电调幅，674nm光束在46.2MHz被调幅。
在覆盖的培养皿中用405nm方式将瑞舒伐他汀钙和阿司匹林的溶液处理1分钟，然后用具有样品固定器的674nm配置处理1分钟，此时3cm光束覆盖整个样品培养皿。将上述操作重复两次以上相同的循环，总计6分钟处理期限。然后从样品上移去盖，通过在约23℃的室温缓慢蒸发进行固化。
蒸发样品中的溶剂，得到具有遍布整个样品的透明玻璃状外观。图74示出了高度非-结晶的瑞舒伐他汀钙与阿司匹林按1∶1重量比组合的PXRD图。该样品的FTIR分析显示存在各自化合物的特征峰和代表化合物非-结晶形式的带变宽。
比较例：瑞舒伐他汀钙/阿司匹林
重复实施例17的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的瑞舒伐他汀钙/阿司匹林的PXRD图示于图75中。还对得到的瑞舒伐他汀钙/阿司匹林进行了FTIR分析，证实该物质是瑞舒伐他汀钙与阿司匹林的组合。结果显示瑞舒伐他汀钙与阿司匹林的非-结晶组合不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
瑞舒伐他汀钙的分子量是1001.14。尽管这种组合中的化合物按重量比是1∶1，但是较小的相对大小的阿司匹林导致阿司匹林与瑞舒伐他汀钙的摩尔比是5.557∶1。
实施例18：辛伐他汀/阿司匹林的制备
通过施加由Strachan装置调节和结构化的先短波长、后长波长的重复顺序的激光来制备高度非-结晶玻璃态的辛伐他汀与阿司匹林的组合。通过用磁力搅拌器以9000rpm搅拌，同时在带塞的锥形瓶中加热至140℃10分钟，将60mg结晶辛伐他汀样品和30mg结晶阿司匹林样品溶于900mg无水乙醇。过滤该溶液，然后将该溶液等分入6个聚苯乙烯培养皿，以制备处理和未处理的对照样品。用聚苯乙烯盖覆盖各样品。将样品冷却至室温。
用Strachan装置调节的重复顺序的激光辐射处理2∶1重量比的辛伐他汀/阿司匹林典型样品。第一次施加的调幅的二极管激光来自具有405nm中心波长的二极管激光。第二次施加的调幅的二极管激光来自具有674nm中心波长的二极管激光。将样品各自放置在距离Strachan装置25cm的约3cm直径宽的各光束上。
在不具有光学元件的情况下，405nm光束具有11mW的峰值功率，在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，功率下降约50％至5.5mW。使用Strachan装置将405nm光束输出进行光学相消除，以在3cm直径宽光束内达到测定的透射功率下降90％至约0.55mW。在不具有光学元件的情况下，674nm激光二极管光束具有4.80mW的峰值功率，在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，功率下降约50％至2.4mW。使用Strachan装置将674nm光束调节至80％相消除水平，以在3cm直径宽光束内达到约0.48mW的功率。405nm光束在10.8MHz被电调幅，674nm光束在46.2MHz被调幅。
在覆盖的培养皿中用405nm配置将辛伐他汀和阿司匹林的溶液处理1分钟，然后用具有样品固定器的674nm配置处理1分钟，此时3cm光束覆盖整个样品培养皿。将上述操作重复两次以上相同的循环，总计6分钟处理期限。然后从样品上移去盖，通过在21℃的室温缓慢蒸发进行固化。
蒸发样品中的溶剂，得到具有遍布整个样品的透明玻璃状外观。图76示出了高度非-结晶的辛伐他汀与阿司匹林按2∶1重量比组合的PXRD图。图77示出了该样品的FTIR分析，显示存在各自化合物的特征峰以及代表化合物非-结晶形式的带变宽。
比较例：辛伐他汀/阿司匹林
重复实施例18的方案，除了不施加激光辐射。得到的物质明显是结晶，通过PXRD分析加以证实，显示存在大量的结晶物质。不施加激光辐射得到的辛伐他汀/阿司匹林的PXRD图示于图78中。还对得到的辛伐他汀/阿司匹林进行了FTIR分析，证实该物质是辛伐他汀与阿司匹林的组合。结果显示非-结晶的辛伐他汀/阿司匹林不是本实验的人工制品，而是本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
辛伐他汀的分子量是418.56。尽管这种组合中的化合物按重量比是1∶1，但是较小的相对大小的阿司匹林导致阿司匹林与辛伐他汀的摩尔比是1.162∶1。
对包埋有单独分子或小簇分子的阿司匹林室温玻璃状形式的稳定能力提供了包埋化合物的溶解度显著提高。就程度而言，化合物是疏水性的，具有低水溶性时，将该化合物包围在具有更高溶解度的玻璃状阿司匹林基质内，使得疏水性的一种或多种化合物的溶出度、生物利用度和吸收度得以提高。阿司匹林的相对摩尔比越大、被包埋化合物的内在溶解度越高，则共-无定形组合可能溶解度越大。
作为实例，结晶辛伐他汀在水中的溶解度是0.03mg/ml，相对较低。相反，结晶阿司匹林在水中的溶解度在室温下是3.33mg/ml，两者之间差了111倍。通过制备无定形形态的辛伐他汀和阿司匹林，通常可将疏水性化合物的溶解度增加2-8倍，并且用非-结晶阿司匹林基质包埋辛伐他汀，预计辛伐他汀的溶解度显著提高。
为了使用阿司匹林与阿托伐他汀钙、阿托伐他汀游离酸和瑞舒伐他汀钙的共-无定形组合实现特别高的摩尔比，阿司匹林分子可以完全包围被包埋的他汀类药物的单独或少量分子。按照这种方式，在阿司匹林非-结晶基质内形成纳米等级的袋，这种系统可被描述为玻璃状阿司匹林纳米袋包装和用于可溶性相对低的化合物的递送系统。阿司匹林(或可以通过该方法制备的其他适宜基质化合物)与他汀类药物的组合可以产生一种环境，该环境赋予他汀类药物或者其他疏水性或难溶性化合物或由此包埋的化合物的非-结晶态的更长期稳定性。
他汀类药物的药理学有益性主要集中于降低总胆固醇和LDL胆固醇。他汀类药物的应用与全身炎症性标记例如C-反应蛋白减少的观察结果相关。将降低总胆固醇、尤其是LDL胆固醇水平以及全身炎症减轻鉴定为改善心血管健康结果的因素。已经证实，阿司匹林具有与改善心血管效果独立相关的减少血管血块形成趋势的效果。他汀类药物和阿司匹林在共吸收基质中相互特定的配对会对心脏和血管健康提供附加的、乃至协同的有益性。
预期阿托伐他汀具有特别显著的治疗促进作用。由于只有30％吸收，所以溶解度提高可以促进相当大的起始吸收。就促进吸收的程度而言，可以同量地增加12％的当前的全身生物利用度。在较低剂量下实现相差无几或更大临床有益性的能力可以减少副作用分布，并且使得他汀类药物对更广泛的可得益于他汀类药物药理学特性的人群而言可以接受。
为了实现这种形式的大规模制备，微囊化允许生成和密封较小粒度，它们实际上比由共-无定形组合中的非-结晶阿司匹林、和他汀类药物或其他化合物组成的较大颗粒更稳定。微囊化会有利于在大范围的温度和湿度内、在长期贮存过程中保持稳定性。微囊化技术是本领域众所周知的。
为了易于制备作为各化合物的非-结晶态和作为依折麦布与他汀类药物的共-无定形玻璃状物组合的本说明书中所述的依折麦布和他汀类药物，向该组合中加入阿司匹林时，在该组合中存在高于出现结晶趋势的浓度阈值。当以等重量比合并依折麦布和他汀类药物并加入阿司匹林以产生1∶1∶1之比的依折麦布/他汀类药物/阿司匹林时，晶体细线以另外的透明玻璃状基质的形式出现，从而最能够反映出结晶阿司匹林的聚集。就依折麦布/他汀类药物/阿司匹林组合物的比例而言，当阿司匹林的比例下降至2∶2∶1重量比时，易于使用本发明方法制备稳定的共-无定形玻璃状形式。因此，显然本方法可以制备宽范围比例的稳定的依折麦布和他汀类药物的共-无定形组合，且可以向该组合中加入阿司匹林达至少约20％重量的水平，以产生稳定的依折麦布、他汀类药物和阿司匹林的高度共-无定形组合。
上述本发明实施例中测试的化合物的分子结构明显不同，如下所示。
阿司匹林
辛伐他汀
依折麦布
阿托伐他汀游离酸
Figure GPA00001153333400554
阿托伐他汀钙
Figure GPA00001153333400561
和
瑞舒伐他汀钙
Figure GPA00001153333400562
因为这些化合物的分子结构明显不同，所以本领域技术人员可以预计这些各化合物的分子轨道和光谱吸收带也明显不同，使得需要不同的激光波长来影响观察到的改变。然而，如上所述，通过用本发明处理方法制备这些化合物的非-结晶和共-无定形组合物。就各实施例中的每种组合物而言，通过经Strachan装置传输而调节来自在基本上相同的两种波长发射的二极管激光的激光辐射，并且将其施加于所述组合物。即，在各实施例中使用的激光的发射光谱没有显著性差异。在实施例中使用的二极管激光之一发射紫色范围的激光辐射，它具有约408nm(实施例1-14)或约405nm(实施例15-18)的中心波长。实施例中使用的另一种二极管激光发射具有约674nm中心波长的激光辐射。尽管分子结构不同，但是各实施例提供了组合物的非-结晶形式。
如上所述，不受理论约束，认为用短脉冲宽度使激光的输出带宽变宽。这遵循测不准原理。结果，认为短脉冲激光提供与组合物的不同振动和/或电子态发生相互作用的光子，从而提供非-结晶形式。无需具有对应于组合物特异性吸收带的发射的激光。因此，认为本发明的方法可扩展至用于其他药物和有机组合物。

Claims (33)

1.共-无定形药物组合物，包含至少两种药物化合物的非-结晶、共-无定形混合物。
2.权利要求1的共-无定形药物组合物，其中所述药物化合物选自阿司匹林、依折麦布、辛伐他汀、阿托伐他汀游离酸、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙。
3.权利要求1或2的共-无定形药物组合物，选自依折麦布/辛伐他汀、依折麦布/阿托伐他汀钙、依折麦布/阿托伐他汀游离酸、依折麦布/瑞舒伐他汀钙、依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林、依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林、依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林、依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林、和包含至少一种他汀类药物和阿司匹林的共-无定形组合物。
4.权利要求1-3任一项的共-无定形药物组合物，选自阿托伐他汀游离酸/阿司匹林、阿托伐他汀钙/阿司匹林、辛伐他汀/阿司匹林、和瑞舒伐他汀钙/阿司匹林。
5.权利要求1-4任一项的共-无定形药物组合物，其中该药物组合物是均匀的。
6.包含至少一种有机化合物的非-结晶组合物的制备方法，该方法包括将来自至少两种不同激光的激光辐射施加于至少一种有机化合物在溶剂中的溶液，并蒸发溶剂；其中该激光辐射任选是脉冲的，脉冲的有效平均脉冲宽度不超过约10-9秒，且来自每种激光的激光辐射具有不同的波长。
7.权利要求6的方法，其中所述至少一种有机化合物是药物组合物。
8.权利要求6或7的方法，其中所述至少一种有机化合物选自阿司匹林、依折麦布、辛伐他汀、阿托伐他汀游离酸、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙及其混合物。
9.权利要求6-8任一项的方法，其中至少一种激光发射可见光。
10.权利要求6-9任一项的方法，其中，一种激光发射近UV至蓝色范围的辐射，一种激光发射红色至近IR范围的辐射。
11.权利要求6-10任一项的方法，其中，一种激光发射具有约400-约470nm波长范围的辐射，一种激光发射具有约620-约680nm波长范围的辐射。
12.权利要求6-11任一项的方法，其中用Strachan装置调节激光辐射，Strachan装置包括第一衍射光栅和第二衍射光栅以及位于第一和第二衍射光栅之间的折射元件。
13.权利要求12的方法，其中所述激光是二极管激光。
14.权利要求6-13任一项的方法，其中激光辐射具有不超过约10-12秒的有效平均脉冲宽度。
15.权利要求6-13任一项的方法，其中激光辐射具有不超过约10-15秒的有效平均脉冲宽度。
16.权利要求6-15任一项的方法，还包括同时施加来自至少两种不同激光的激光脉冲。
17.权利要求6-15任一项的方法，还包括以交替顺序施加来自至少两种不同激光的激光脉冲。
18.权利要求6-17任一项的方法，其中所述溶剂是醇。
19.权利要求6-17任一项的方法，其中所述溶剂是无水醇。
20.权利要求6-19任一项的方法，还包括
得到至少一种有机化合物在溶剂中的溶液；
将至少一种有机化合物的溶液置于盖封的容器中；
向该溶液施加激光辐射脉冲；和
在施加激光脉冲的同时蒸发至少一部分溶剂，由此形成非-结晶组合物。
21.权利要求20的方法，还包括在施加激光脉冲期间加热所述至少一种有机化合物的溶液。
22.权利要求21的方法，还包括将所述溶液加热至约100℃的温度。
23.权利要求20-22任一项的方法，还包括将激光辐射施加于所述至少一种有机化合物的溶液，直至溶剂被完全蒸发。
24.权利要求23的方法，还包括在溶剂蒸发的同时将所述至少一种有机化合物的溶液冷却至室温。
25.权利要求20-24任一项的方法，还包括在开始施加激光辐射后的一段时间内防止溶剂蒸发，然后在继续施加激光脉冲时蒸发溶剂。
26.权利要求25的方法，还包括向所述溶液施加激光辐射，直至溶剂被完全蒸发。
27.权利要求20-26任一项的方法，还包括同时施加来自至少两种不同激光的激光辐射。
28.权利要求20-26任一项的方法，还包括以交替顺序施加来自至少两种不同激光的激光脉冲。
29.非-结晶组合物的制备方法，该方法包括：
使激光辐射通过Strachan装置，Strachan装置包括第一衍射光栅和第二衍射光栅以及位于第一和第二衍射光栅之间的折射元件，通过相消干扰消除部分激光辐射，并通过相长干扰产生有效脉冲的激光辐射；
将通过Strachan装置的激光辐射施加于在溶剂中包含至少一种药物组合物的溶液；和
蒸发溶剂。
30.权利要求29的方法，其中激光辐射的脉冲具有不超过约10-9秒的有效平均脉冲宽度。
31.权利要求29或30的方法，其中至少一种药物组合物选自阿司匹林、依折麦布、辛伐他汀、阿托伐他汀游离酸、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙及其混合物。
32.权利要求29-31任一项的方法，其中药物组合物选自依折麦布/辛伐他汀、依折麦布/阿托伐他汀钙、依折麦布/阿托伐他汀游离酸、依折麦布/瑞舒伐他汀钙、依折麦布/辛伐他汀/阿司匹林、依折麦布/阿托伐他汀钙/阿司匹林、依折麦布/阿托伐他汀游离酸/阿司匹林、依折麦布/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林、和包含至少一种他汀类药物和阿司匹林的共-无定形组合物。
33.权利要求29-32任一项的方法，其中药物组合物选自阿托伐他汀游离酸/阿司匹林、阿托伐他汀钙/阿司匹林、辛伐他汀/阿司匹林、和瑞舒伐他汀钙/阿司匹林。
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