EA023338B1 - Способ модификации твердого состояния соединения и соаморфные композиции, полученные этим способом - Google Patents

Способ модификации твердого состояния соединения и соаморфные композиции, полученные этим способом Download PDF

Info

Publication number
EA023338B1
EA023338B1 EA201070467A EA201070467A EA023338B1 EA 023338 B1 EA023338 B1 EA 023338B1 EA 201070467 A EA201070467 A EA 201070467A EA 201070467 A EA201070467 A EA 201070467A EA 023338 B1 EA023338 B1 EA 023338B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystalline
ezetimibe
aspirin
laser
sample
Prior art date
Application number
EA201070467A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070467A1 (ru
Inventor
Тодд Ф. Овокайтис
Джон Скотт Страчан
Original Assignee
Тодд Ф. Овокайтис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тодд Ф. Овокайтис filed Critical Тодд Ф. Овокайтис
Publication of EA201070467A1 publication Critical patent/EA201070467A1/ru
Publication of EA023338B1 publication Critical patent/EA023338B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к способу получения некристаллических органических композиций и некристаллических соаморфных смесей органических соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к способу преобразования соединений, находящихся в твердом состоянии, и соединениям, измененным посредством способа по данному изобретению. В частности, данное изобретение относится к способу получения некристаллических и кристаллических форм химических соединений, таких как фармацевтические соединения и питательные вещества, и некристаллическим и кристаллическим соединениям, полученным посредством способа по данному изобретению.
Предпосылки создания изобретения
Многие фармацевтические сухие вещества могут существовать в различных физических формах. Полиморфизм часто определяют как способность соединения существовать по меньшей мере в двух кристаллических фазах, причем каждая кристаллическая фаза имеет отличное расположение и/или конформацию молекул в кристаллической решетке. Некристаллические твердые вещества состоят из молекул неупорядоченной структуры и не имеют различимой кристаллической решетки.
Некристаллические и различные полиморфные формы фармацевтических сухих веществ отличаются по внутренней твердотельной структуре и, таким образом, обычно имеют различные химические и физические свойства, в том числе упаковочные, термодинамические, спектроскопические, кинетические, межфазные, растворимость, реакционноспособность и механические свойства. Эти свойства могут оказывать непосредственное воздействие на качество и/или характеристики лекарственного соединения, в том числе на его стабильность, скорость растворения и биодоступность.
Например, до недавнего времени исходная кристаллическая форма аспирина, известная как форма I, была единственной кристаллической формой аспирина и единственной формой аспирина, которая стабильна при комнатной температуре. Однако, как опубликовано в СЬетюа1 & Епдшеегтд №\\ъ. ЫоуетЪет 21, 2005, Ζ;·ι\\όγο11<ο е1 а1., 1. Ат. СЬет. §ос., 2005, 127, 16802, был описан синтез второй полиморфной формы аспирина. Форма II аспирина является кинетически стабильной при 100 К (-173°С), но превращается обратно в форму I при температуре окружающей среды.
Также был создан аморфный стеклообразный аспирин. Однако за исключением, возможно, нескольких микроскопических остатков аморфный аспирин был получен только при очень низких температурах. При температуре выше температуры перехода в стеклообразное состояние, приблизительно 243 К (-30°С), аморфный аспирин быстро преобразуется в кристаллическую форму I. Таким образом, все формы аспирина, известные в уровне техники, преобразуются в форму I при комнатной температуре. Изза низкой температуры, требуемой для создания и поддержания данной аморфной формы, по существу, не было практического применения данной аморфной твердотельной формы.
1оНап и соавт. РЬу81са1 СНетМгу СЬет1са1 РЬу81С8, 2000, 2, 5479-5484, также сообщали об остекловании аспирина посредством расплавления и охлаждения и размола на шаровой мельнице при температуре окружающей среды для образования стеклообразного или переохлажденного вязкого жидкого аспирина, стабильного против кристаллизации в течение нескольких дней при 298 К. Было обнаружено, что вязкая жидкость течет медленнее при наклоне контейнера, но не кристаллизуется в течение четырех-пяти дней при 298 К. Образцы стеклообразного аспирина в конечном итоге подверглись полной кристаллизации, которая была ускорена, когда эти образцы хранили при приблизительно 340 К.
1оНап и соавт. сообщали, что застеклованное состояние имеет более высокий энергетический уровень, чем кристаллическое состояние, с более низкой частотой его фононных мод и более значительной ангармоничностью, что делает абсорбцию и ассимиляцию непосредственно из твердого состояния более эффективными и результативными. Как сообщалось, в своей компактной форме стеклообразный аспирин растворяется более медленно, чем та же масса тонкоизмельченных кристаллов аспирина. Как хорошо известно из уровня техники, компактный образец вещества имеет значительно меньшую площадь поверхности, чем тонкоизмельченные кристаллы. Это делает растворение компактной формы более трудным, объясняя низкую скорость растворения компактного стеклообразного аспирина, как сообщили 1оЬап и соавт.
В разработке композиции часто используется наиболее стабильная форма лекарственного вещества, поскольку она имеет низкий потенциал преобразования из одной формы в другую. Тем не менее, для увеличения биодоступности данной готовой лекарственной формы можно выбрать другую форму, которая достаточно стабильна в предполагаемых условиях хранения. Другая форма может представлять собой метастабильный полиморф, а именно полиморфную форму, которая менее стабильна, чем самая стабильная форма, но, в основном, не преобразуется в другую форму во время нормального хранения или некристаллическую форму. В некристаллической форме отсутствует упорядоченная молекулярная структура кристаллической формы, и она не нуждается в утрате кристаллической структуры во время растворения в желудочном соке. Таким образом, некристаллические формы зачастую растворяются более быстро и имеют большую биодоступность, чем кристаллические формы.
Несмотря на то, что некристаллическая форма может быть желательной для фармацевтической
- 1 023338 композиции, получение некристаллических форм в промышленных масштабах зачастую проблематично. Процессы получения некристаллических форм фармацевтических композиций предусматривают затвердевание расплавленного вещества, уменьшение размера частиц, сушку распылением, лиофилизацию (также известная как сушка вымораживанием), удаление растворителя из кристаллической структуры, осаждение кислот и оснований посредством изменения рН и другие подобные технологические приемы.
Такие процессы часто являются непригодными или непрактичными для производства в промышленных масштабах. Например, для получения активного некристаллического фармацевтического ингредиента посредством затвердевания расплавленного вещества данный активный фармацевтический ингредиент должен быть нагрет до температуры выше точки его плавления, что требует затрат значительного количества энергии, в частности, когда данный активный фармацевтический ингредиент имеет высокую удельную теплоемкость и/или удельную теплоту плавления. Кроме того, расплавление фармацевтической композиции может химически изменить активный фармацевтический ингредиент. Некоторые вещества также распадаются до расплавления, и, следовательно, затвердевание расплавленного вещества использовать нельзя.
Лиофилизация в промышленных масштабах является довольно дорогостоящим процессом, и обычно имеет ограниченную возможность. В случае, когда растворитель является органическим, в процессе лиофилизации появляются загрязняющие отходы и пожароопасность.
Для распылительной сушки требуется распыление жидкого раствора в объеме нагретого газа, достаточного для испарения растворителя, но сохраняя частицы растворенного вещества. Нагретый газ обычно представляет собой горячий воздух или азот. Распылительная сушка обычно ограничена водными растворами, если не предприняты специальные дорогостоящие меры безопасности. Кроме того, контакт фармацевтической композиции с нагретым газом может привести к деградации данной композиции.
Форма твердого химического соединения, кристаллическая или некристаллическая, затрагивает многие свойства данного соединения, которые являются важными для разработки фармацевтической композиции. Текучесть размельченного твердого вещества является, в частности, важной при получении лекарственного препарата, поскольку текучесть влияет на удобство обработки фармацевтической композиции. В случае, когда порошкообразное соединение не обладает свободной текучестью, может быть необходимо использовать один или несколько глидантов в таблетированной или капсулированной композиции. Глиданты, используемые в фармацевтических композициях, включают коллоидный диоксид кремния, тальк, крахмал или трикальцийфосфат.
Другим важным свойством фармацевтического соединения, которое может зависить от кристаллического состояния, является скорость его растворения в жидкости на водной основе. Скорость растворения активного ингредиента в желудочном соке пациента может иметь терапевтическое значение, поскольку скорость растворения определяет максимальную скорость, с которой активный ингредиент при пероральном применении может достичь кровотока пациента. Твердотельная форма соединения также может действовать на его поведение при прессовании и его устойчивость при хранении.
Обнаружение новых некристаллических и кристаллических форм фармацевтически используемых соединений обеспечивает новую возможность улучшить рабочие характеристики фармацевтического препарата. Это расширяет спектр веществ, которые специалист в области составления рецептуры может использовать для разработки, например для разработки фармацевтической лекарственной формы лекарственного вещества для направленного высвобождения, или другими необходимыми характеристиками.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к некристаллическим композициям, соаморфным фармацевтическим композициям и способу получения композиций по данному изобретению. Предпочтительно данная фармацевтическая композиция представляет собой соаморфную фармацевтическую композицию, включающую некристаллическую, соаморфную смесь по меньшей мере двух фармацевтических соединений. Более предпочтительно данные фармацевтические соединения выбраны из группы, состоящий из аспирина, эзетимиба, симвастатина, аторвастатина в форме свободной кислоты, аторвастатина кальция и розувастатина кальция. Наиболее предпочтительно данная соаморфная фармацевтическая композиция выбрана из группы, состоящей из эзетимиба/симвастатина, эзетимиба/аторвастатина кальция, эзетимиба/аторвастатина в форме свободной кислоты, эзетимиба/розувастатина кальция, эзетимиба/симвастатина/аспирина, эзетимиба/аторвастатина кальция/аспирина, эзетимиба/аторвастатина в форме свободной кислоты/аспиринка и эзетимиба/розувастатина кальция/аспирина, а также соаморфной композиции, включающей по меньшей мере один статин и аспирин. Соаморфные композиции статин/аспирин включают, но не ограничиваются ими, аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин, аторвастатин кальция/аспирин, симвастатин/аспирин и розувастин кальция/аспирин.
Предпочтительно данная соаморфная фармацевтическая композиция является однородной.
Данное изобретение обеспечивает процесс получения некристаллической композиции, содержащей по меньшей мере одно органическое соединение. Данный процесс предусматривает обработку лазерным излучением по меньшей мере от двух различных лазеров, раствора по меньшей мере одного органического соединения в растворителе и испарение данного растворяющего вещества. Предпочтительно данное лазерное излучение является импульсным и имеет импульсы с эффективной средней продолжитель- 2 023338 ностью импульса не более приблизительно 10-9 с, данные импульсы лазерного излучения от каждого лазера имеют различную длину волны. Предпочтительно данное по меньшей мере одно органическое соединение является фармацевтической композицией. Более предпочтительно данное по меньшей мере одно органическое соединение выбрано из группы, включающей аспирин, эзетимиб, симвастатин, аторвастатин в форме свободной кислоты, аторвастатин кальция, розувастатин кальция или их смеси.
Предпочтительно лазерное излучение, используемое в данном процессе, включает лазерное излучение, модифицированное посредством устройства Страчана, где данное устройство Страчана состоит из первой дифракционной решетки и второй дифракционной решетки и рефракционного элемента, расположенного между первой и второй дифракционными решетками. Предпочтительно лазеры, используемые в устройстве Страчана, являются полупроводниковыми лазерами.
Способ по данному изобретению предпочтительно включает получение раствора по меньшей мере одного органического соединения в растворителе, помещение данного раствора по меньшей мере одного органического соединения в закрытый контейнер, воздействие лазерным излучением на данный раствор и испарение по меньшей мере части растворяющего вещества во время применения лазерного излучения, тем самым образуя некристаллическую композицию.
Более предпочтительно способ получения некристаллической композиции по данному изобретению включает пропускание лазерного излучения через устройство Страчана, устройство Страчана, состоящее из первой дифракционной решетки и второй дифракционной решетки и рефракционного элемента, расположенного между первой и второй дифракционными решетками, подавляющее часть лазерного излучения посредством деструктивной интерференции и производящего импульсы лазерного излучения посредством конструктивной интерференции. Данным лазерным излучением, пропущенным через устройство Страчана, воздействуют на раствор, включающий по меньшей мере одну фармацевтическую композицию в растворителе, и данный растворитель испаряют.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена рентгенограмма образца кристаллического аспирина, полученная в результате порошкового рентгенографического дифракционного анализа (РХРБ);
на фиг. 2 - полученный посредством инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ΡΤΙΚ.) спектр образца кристаллического аспирина;
на фиг. 3 - РХКО-рентгенограмма образца аспирина, обработанного по способу в соответствии с данным изобретением;
на фиг. 4 - ΡΤΙΚ-спектр некристаллического аспирина;
на фиг. 5 - РХКБ-рентгенограмма образца кристаллического аспирина, образованного в процессе по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 6 - ΡΤΙΚ-спектр образца кристаллического аспирина с фиг. 5; на фиг. 7 - РХКБ-рентгенограмма образца кристаллического симвастатина; на фиг. 8 - ΡΤΙΚ-спектр образца кристаллического симвастатина;
на фиг. 9 - РХКО-рентгенограмма образца симвастатина, обработанного в процессе по данному изобретению;
на фиг. 10 - ΡΤΙΚ-спектр симвастатина, обработанного в процессе по данному изобретению; на фиг. 11 - РХРО-рентгенограмма образца кристаллического эзетимиба;
на фиг. 12 - ΡΤΙΚ-спектр кристаллического эзетимиба и ΡΤΙΚ-спектр образца эзетимиба, обработанного в процессе по данному изобретению;
на фиг. 13 - РХРО-рентгенограмма эзетимиба, обработанного в процессе по данному изобретению; на фиг. 14 - сравнение РХРБ-рентгенограмм эталонного образца кристаллического эзетимиба и образца кристаллического эзетимиба, полученного способом по данному изобретению, где РХРОрентгенограмма кристаллического эзетимиба, полученного способом по данному изобретению отличается от таковой контрольного кристаллического эзетимиба;
на фиг. 15 - РХРО-рентгенограмма образца кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты;
на фиг. 16 - РХРО-рентгенограмма образца аторвастатина в форме свободной кислоты, обработанного в процессе по настоящему изобретению;
на фиг. 17 - ΡΤΙΚ-спектр образца кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты; на фиг. 18 - ΡΤΙΚ-спектр образца кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты, обработанного в процессе по данному изобретению;
на фиг. 19 - РХРО-рентгенограмма образца кристаллического аторвастатина кальция;
на фиг. 20 - РХРО-рентгенограмма образца аторвастатина кальция, обработанного в процессе по данному изобретению;
на фиг. 21 - ΡΤΙΚ-спектр образца кристаллического аторвастатина кальция;
на фиг. 22 - ΡΤΙΚ-спектр образца аторвастатина кальция, обработанного в процессе по данному изобретению;
на фиг. 23 - РХРО-рентгенограммы. на которых сравниваются форма 23 и форма 27 аморфного аторвастатина кальция;
- 3 023338 на фиг. 24 - полученные посредством малоуглового рассеяния рентгеновского излучения (δΑΧδ) рентгенограммы, на которых сравниваются форма 23 и форма 27 аморфного аторвастатина кальция;
на фиг. 25 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца розувастатина кальция;
на фиг. 26 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма розувастатина кальция, обработанного в процессе по данному изобретению;
на фиг. 27 - ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца розувастатина кальция;
на фиг. 28 - ΡΤΙΚ-спектр розувастатина, обработанного в процессе по данному изобретению; на фиг. 29 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 1:1;
на фиг. 30 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:20;
на фиг. 31 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:40;
на фиг. 32 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:80;
на фиг. 33 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 1:1, с обратным порядком последовательностей лазерной обработки;
на фиг. 34 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:20 с обратным порядком последовательностей лазерной обработки;
на фиг. 35 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:40 с обратным порядком последовательностей лазерной обработки;
на фиг. 36 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:80 с обратным порядком последовательностей лазерной обработки;
на фиг. 37 - сравнение ΡΤΙΚ-спектра обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 1:1 с ΡΤΙΚ-спектром эталонного образца;
на фиг. 38 - сравнение ΡΤΙΚ-спектра обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:20 с ΡΤΙΚ-спектром эталонного образца;
на фиг. 39 - сравнение ΡΤΙΚ-спектра обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:40 с ΡΤΙΚ-спектром эталонного образца;
на фиг. 40 - сравнение ΡΤΙΚ-спектра обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:80 с ΡΤΙΚ-спектром эталонного образца;
на фиг. 41 - сравнение между ΡΤΙΚ-спектром обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 1:1 с обратным порядком последовательностей лазерной обработки и ΡΤΙΚ-спектром эталонного образца;
на фиг. 42 - сравнение между ΡΤΙΚ-спектром обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:20 с обратным порядком последовательностей лазерной обработки и ΡΤΙΚ-спектром эталонного образца;
на фиг. 43 - сравнение между ΡΤΙΚ-спектром обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:40 с обратным порядком последовательностей лазерной обработки и ΡΤΙΚ-спектром эталонного образца;
на фиг. 44 - сравнение между ΡΤΙΚ-спектром обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и симвастатина в весовом отношении 10:80 с обратным порядком последовательностей лазерной обработки и ΡΤΙΚ-спектром эталонного образца;
на фиг. 45 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и аторвастатина кальция в весовом отношении 1:1;
на фиг. 46 - ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и аторвастатина кальция в весовом отношении 1:1;
на фиг. 47 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты в весовом отношении 1:1;
на фиг. 48 - ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты в весовом отношении 1:1;
на фиг. 49 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и розувастатина кальция в весовом отношении 1:1;
на фиг. 50 - ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиба и розувастатина кальция в весовом отношении 1:1;
на фиг. 51 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба, симвастатина и аспирина в весовом отношении 2:2:1;
на фиг. 52 - ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиба, симвастатина и аспирина в весовом отношении 2:2:1;
на фиг. 53 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба, аторвастатина кальция и аспирина в весовом отношении 2:2:1;
на фиг. 54 - ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиба, аторвастатина
- 4 023338 кальция и аспирина в весовом отношении 2:2:1;
на фиг. 55 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиба, аторвастатина в форме свободной кислоты и аспирина в весовом отношении 2:2:1;
на фиг. 56 - ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиба, аторвастатина в форме свободной кислоты и аспирина в весовом отношении 2:2:1;
на фиг. 57 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца ззетимиба, розувастатина кальция и аспирина в весовом отношении 2:2:1;
на фиг. 58 - ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиба, розувастатина кальция и аспирина в весовом отношении 2:2:1;
на фиг. 59 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты, образованного в процессе по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 60 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического аторвастатина кальция, образованного в процессе по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 61 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического эзетимиб/аторвастатина кальция, образованного в процессе по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 62 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического эзетимиб/аторвастатина в форме свободной кислоты, образованного в процессе по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 63 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического эзетимиб/розувастатин кальция, образованного в процессе по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 64 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин, образованного в процессе по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 65 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин, образованного в процессе по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 66 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин, образованного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 67 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического эзетимиба, образованного способом по данному изобретению, за исколючением применения лазерного излучения;
на фиг. 68 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца кристаллического эзетимиб/симвастатин/аспирин, образованного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 69 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанной лазерным излучением комбинации аторвастатин кальция/аспирин в весовом отношении 1:1;
на фиг. 70 - ΡΤΙΚ-спектр обработанной лазерным излучением комбинации аторвастатин кальция/аспирин в весовом отношении 1:1;
на фиг. 71 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца аторвастатин кальция/аспирин в весовом отношении 1:1, полученного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 72 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанной лазерным излучением комбинации аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин в весовом отношении 1:2;
на фиг. 73 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин в весовом отношении 1:2, полученного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 74 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанной лазерным излучением комбинации розувастатин кальция/аспирин в весовом отношении 1:1;
на фиг. 75 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца розувастатин кальция/аспирин в весовом отношении 1:1, полученного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 76 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанной лазерным излучением комбинации симвастатин/аспирин в весовом отношении 2:1;
на фиг. 77 - ΡΤΙΚ-спектр обработанной лазерным излучением комбинации симвастатин/аспирин в весовом отношении 2:1;
на фиг. 78 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца симвастатин/аспирин в весовом отношении 2:1, полученного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 79 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца симвастатина, полученного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 80 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:1, полученного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 81 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:2, полученного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 82 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:4, полу- 5 023338 ченного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения;
на фиг. 83 - ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:8, полученного способом по данному изобретению, за исключением применения лазерного излучения.
Подробное описание изобретения
Используемый здесь по отношению к твердому состоянию соединения термин некристаллический означает любую твердую форму соединения, которая при порошковом рентгенографическом дифракционном анализе (ΡΧΚΌ) обеспечивает ΡΧΚΌ-рентгенограмму, по существу, свободную от любых пиков ΡΧΚΌ, которые являются типичными для ΡΧΚΌ-рентгенограммы кристаллической формы данного соединения. Некристаллические соединения типично, но не обязательно являются аморфными.
Также используемый здесь термин соаморфная относится к некристаллической смеси двух или нескольких некристаллических соединений, где данная соаморфная смесь получена из раствора двух или нескольких соединений по способу по данному изобретению. Соаморфная композиция трех некристаллических соединений также может называться триаморфная. Соединения в соаморфной композиции обычно тесно перемешаны и предпочтительно в большей степени гомогенны. Соаморфные композиции, полученные посредством процесса по данному изобретению, предпочтительно считают твердыми растворами.
Как отмечалось выше, некристаллическая форма соединения имеет ΡΧΚΌ-рентгенограмму, которая свободна от характерных пиков кристаллической формы данного соединения. В результате, характерная ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллической формы не может быть использована для подтверждения химической идентичности некристаллической формы. В некоторых случаях ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллической формы известна и может быть использована для подтверждения химической идентичности. Процесс по данному изобретению используют для преобразования кристаллической формы соединения в некристаллическую или новую кристаллическую форму того же самого соединения. Следовательно, обычно необходим способ подтверждения того, что химическая идентичность преобразованного соединения остается неизменной. То есть требуется подтверждение того, что во время процесса по данному изобретению не произошло никакой химической реакции. Такое подтверждение обеспечивает анализ некристаллического соединения посредством инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ΡΤΙΚ).
Обычно в результате ΡΤΙΚ-анализа некристаллического твердого соединения получают ΡΤΙΚспектрограмму, на которой полосы поглощения спектра могут быть несколько расширены по сравнению с ΡΤΙΚ-спектрограммой, полученной для кристаллической формы данного соединения. Инфракрасные спектры кристаллических веществ обычно демонстрируют более острые и/или с более высоким разрешением полосы поглощения спектра, чем некристаллическая форма. Также может наблюдаться некоторое смещение полос инфракрасного спектра, как результат изменения форм между кристаллическими веществами и некристаллической формой того же самого соединения. Однако данные изменения в ΡΤΙΚспектре между некристаллической и кристаллической формами достаточно малы, чтобы обеспечить подтверждение идентичности некристаллической формы данного соединения посредством сравнения ΡΤΙΚспектра кристаллической и некристаллической форм.
Настоящее изобретение относится к стабильным кристаллическим и некристаллическим формам органических композиций, которые стабильны при комнатной температуре, и к способам получения стабильных кристаллических и некристаллических форм с помощью процесса по данному изобретению. Кристаллические и некристаллические формы фармацевтических композиций по данному изобретению стабильны при относительной влажности приблизительно от 30 приблизительно до 40% и температуре приблизительно от 20 до 30°С в течение по меньшей мере приблизительно 24 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 30 дней, более предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно трех месяцев и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно шести месяцев. Образцы некристаллических форм фармацевтических композиций оставались стабильными и некристаллическими при относительной влажности приблизительно от 30 до 40% и температуре приблизительно от 20 до 30°С в течение по меньшей мере приблизительно двух лет.
Некристаллические композиции, полученные способом по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, некристаллические композиции, содержащие аспирин, эзетимиб, симвастатин, аторвастатин в форме свободной кислоты, аторвастатин кальция, розувастатин кальция, и соаморфные композиции этих соединений. Некристаллические соаморфные композиции по данному изобретению, полученные способом по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, эзетимиб/симвастатин, эзетимиб/аторвастатин кальция, эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты, эзетимиб/розувастатин кальция, эзетимиб/симвастатин/аспирин, эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин, эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин и эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин, а также соаморфные композиции, содержащие в себе по меньшей мере один статин и аспирин. Соаморфные композиции статин/аспирин включают, но не ограничиваются ими, аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин, аторвастатин кальция/аспирин, симвастатин/аспирин и розувастатин кальция/аспирин. Весовое отношение фармацевтических композиций в обработанной композиции предпочтительно адаптировано для обеспечения необходимой дозировки каждой фармацевтической композиции.
- 6 023338
Без привязки к теории считают, что некристаллическая форма соединения имеет более высокую свободную энергию в межмолекулярной решетке, чем любая кристаллическая форма данного соединения. Это обеспечивает данной некристаллической форме более высокую растворимость в воде, что может быть приблизительно в 2-8 раз выше, чем растворимость кристаллической формы в случае, когда некристаллическая и кристаллическая формы имеют одинаковый размер частиц. Такое повышение растворимости может объяснить и более быстрое растворение, абсорбцию и клиническое действие, а также значительно более высокую биодоступность.
Таким образом, некристаллические фармацевтические композиции по данному изобретению обеспечивают более высокую скорость растворения, чем кристаллические формы тех же самых композиций в условиях после перорального приема внутрь или доставки через слизистую, например, сублингвально, и обеспечивают более высокую растворимость и биодоступность. Соответственно, некристаллические фармацевтические композиции по данному изобретению, которые являются стабильными в течение длительного периода времени при относительной влажности приблизительно от 30 до 40% и температуре приблизительно от 20 до приблизительно 30°С, должны иметь клинические и другие преимущества перед кристаллическими формами.
Следует отметить, что достаточно высокое молярное отношение аспирина к статинам было без труда достигнуто посредством процесса по данному изобретению. Без ограничения теорией считают, что более высокая растворимость аспирина в воде по сравнению со статинами в данных соаморфных композициях статин/аспирин по данному изобретению, обеспечивает значительно повышенную относительную растворимость статина в воде.
Кристаллическая форма соединения имеет ΡΧΚΌ-рентгенограмму с характерными пиками при специфических углах отражения пучка рентгеновских лучей, измеренными при градусе 2θ. Обычно разрешающая способность измерения составляет порядка ±0,2° 2θ. Отраженные сигналы являются результатом упорядоченного расположения молекул в кристалле. В отличие от этого частично некристаллический образец соединения имеет ΡΧΚΌ-рентгенограмму в основном с притупленными или сниженными пиками, и образец чистого некристаллического соединения имеет ΡΧΚΌ-рентгенограмму, в которой обычно отсутствуют любые характерные пики. Молекулы в некристаллическом соединении расположены беспорядочно, и, таким образом, пики отраженного сигнала не наблюдаются на ΡΧΚΌрентгенограмме. Изменения интенсивности, происходящие в пределах широкого спектра, могут наблюдаться в некоторых некристаллических соединениях наряду с базовым шумом.
Например, порошковый рентгенографический дифракционный (ΡΧΚΌ) анализ кристаллического аспирина и некристаллического аспирина, полученного посредством процесса по данному изобретению, демонстрирует различие в расположении молекул в кристаллической и некристаллической формах. Типичная ΡΧΚΌ-рентгенограмма коммерчески доступного кристаллического аспирина представлена на фиг. 1. ΡΧΚΌ-рентгенограмма на фиг. 1 имеет некоторое количество пиков, характерных для кристаллического аспирина.
В отличие от этого на фиг. 3 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического аспирина, полученного в результате процесса по данному изобретению. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического аспирина находится в отчетливом контрасте с высококристаллической рентгенограммой, представленной на фиг. 1 для кристаллического аспирина. Высокоинтенсивные ΡΧΚΌ пики кристаллического аспирина, по существу, отсутствуют, свидетельствуя о том, что самое большее только очень небольшое упорядочение присутствует в некристаллическом аспирине по данному изобретению. Важно отметить, что разрешение ΡΧΚΌ-рентгенограммы на фиг. 1 более чем в семь раз превышает разрешение рентгенограммы, представленной на фиг. 3. Следовательно, любые пики, наблюдаемые на ΡΧΚΌ-рентгенограмме кристаллического аспирина на фиг. 1, которые могут присутствовать на ΡΧΚΌ-рентгенограмме некристаллического аспирина на фиг. 3, фактически имеют интенсивность не более базового шума на фиг. 1. Это является наглядным свидетельством того, что аспирин, подвергнутый анализу посредством ΡΧΚΌ, как показано на фиг. 3, представляет собой, по существу, чистый некристаллический аспирин. Упорядоченное расположение молекул аспирина, которое может привести к пикам ΡΧΚΌ, в данном образце, по существу, отсутствует.
Учитывая сильную термодинамическую тенденцию некоторых соединений, таких как аспирин, кристаллизоваться при комнатной температуре, очень узкий диапазон микрокристаллических образований может присутствовать в некристаллической композиции, такой как некристаллический аспирин, представленный на фиг. 3. Однако ΡΧΚΌ-рентгенограмма при комнатной температуре, полученная для некристаллических соединений, приготовленных посредством процесса по данному изобретению, показывает, что самое большее микрокристаллические структуры, имеющие очень узкий диапазон, включающий не более нескольких упорядоченно расположенных молекул, могут быть беспорядочно рассредоточены в данной композиции. По существу, весь образец состоит из однородной фазы полной рандомизации, характерной для беспримесного стекла, которая может содержать в себе несколько беспорядочных микрокристаллических структур, имеющих очень узкий диапазон упорядоченного распределения. Считают, что физические и химические свойства некристаллической композиции, полученной в
- 7 023338 результате процесса по данному изобретению, по существу, являются аналогичными тем, которые предполагаются для беспримесного стекла. Расположение молекул является, по существу, беспорядочным, что, вероятно, делает некристаллическую композицию более растворимой, чем кристаллическая форма.
Как и в случае потери характерных пиков отраженного сигнала на ΡΧΚΌ-рентгенограмме, полосы поглощения спектра при инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ΡΤΙΚ) в большинстве случаев расширены, поскольку в данном образце количество некристаллической формы соединения увеличено. Это обеспечивает дополнительное доказательство присутствия некристаллической формы. Инфракрасные спектры кристаллических веществ обычно проявляют более острые и с лучшим разрешением полосы поглощения, чем некристаллическая форма. Некоторые полосы в инфракрасном спектре также могут быть до некоторой степени сдвинуты из-за изменений в форме между кристаллическими веществами и некристаллической формы того же самого соединения.
Например, результаты ΡΤΙΚ-анализов кристаллического и некристаллического аспирина представлены на фиг. 2 и 4 соответственно. Образцы аспирина те же, что проанализированы посредством ΡΧΚΌ на фиг. 1 и 3. Пики поглощения ΡΤΙΚ-спектрограммы кристаллического аспирина, представленные на фиг. 2, относительно хорошо выражены. В отличие от этого ΡΤΙΚ-спектрограмма некристаллического аспирина, представленная на фиг. 4, обеспечивает относительно широкие полосы поглощения. Сравнение ΡΤΙΚ-спектров кристаллического аспирина и некристаллического аспирина по данному изобретению демонстрирует, что данные два образца представляют собой одну и ту же химическую структурную единицу. Тем не менее, расширение ΡΤΙΚ-пиков образца, проанализированного на фиг. 4, соответствует некристаллической форме данного соединения.
Различие в кристаллической структуре ранее известных кристаллических композиций и некристаллических композиций по данному изобретению также обнаружено на микрофотографиях кристаллических и некристаллических форм, полученных посредством микроскопии в поляризованном свете (РЬМ). При микроскопии в поляризованном свете кристаллические композиции создают двойное лучепреломление. Двойное лучепреломление появляется в анизотропных веществах, в которых молекулы в кристаллической решетке расположены в высокоупорядоченной манере, которая отсутствует в некристаллической форме. В результате, на микрофотографиях кристаллических композиций, полученных посредством микроскопии в поляризованном свете, представлена высокая степень двойного лучепреломления, которое не наблюдают в беспримесных некристаллических композициях, в которых отсутствует упорядоченное расположение молекул, обнаруженное в кристаллической форме.
Например, двойное лучепреломление отчетливо видно по всей толще высококристаллического образца на микрофотографии кристаллического аспирина, полученной посредством микроскопии в поляризованном свете, демонстрируя белые интерференционные цвета высокого порядка. В отличие от этого, двойное лучепреломление не наблюдают на полученной посредством микроскопии в поляризованном свете микрофотографии беспримесных изотропных частиц аспирина по данному изобретению. Отсутствие двойного лучепреломления является доказательством некристаллических композиций по данному изобретению. Как упомянуто выше, двойное лучепреломление требует упорядоченного расположения молекул, которое обнаружено в кристаллической форме, но не присутствует в некристаллической форме.
Некристаллические композиции по данному изобретению получены посредством воздействия на раствор одного или нескольких химических соединений лазерным излучением различных длин волн от по меньшей мере двух источников и испарения растворяющего вещества. Лазерное излучение может быть применено одновременно или в чередующейся последовательности. Соединения предпочтительно представляют собой фармацевтические композиции.
Предпочтительно данное лазерное излучение является импульсным с относительно высокой частотой повторения импульсов, имеющее эффективную продолжительность импульса не более порядка пикосекунд (от 10-12 до 10-9 с) и может быть порядка фемтосекунд (от 10-5 до 10-12 с) или порядка субфемтосекунд (<10-15 с). Один из лазеров предпочтительно имеет излучение, отцентрированное в нижней половине видимой части спектра, а именно между приблизительно 400 и приблизительно 550 нм, предпочтительно в ближней ультрафиолетовой области света (ИУ) до области голубого света, более предпочтительно при длине волны от приблизительно 400 до приблизительно 470 нм. Другой лазер предпочтительно имеет излучение, отцентрированное в верхней половине видимой части спектра, а именно между приблизительно 550 и 700 нм, предпочтительно в красной или ближней инфракрасной области спектра (ΙΚ), более предпочтительно при длине волны приблизительно от 620 до приблизительно 680 нм. При некоторых применениях может быть удобно использовать два лазера, имеющих излучения, отцентрованные приблизительно при одинаковых длинах волн, а именно два коротковолновых лазера, два длинноволновых лазера или два лазера с излучением, отцентрованным около 550 нм. Тем не менее, хорошие результаты были получены при использовании одного лазера, имеющего излучение, сосредоточенное на длине волны приблизительно от 400 приблизительно до 470 нм, и второго лазера, имеющего излучение с длиной волны приблизительно от 620 до приблизительно 680 нм.
Без привязки к теории считают, что выпускаемая ширина спектра лазеров расширяется посредством короткой эффективной продолжительности импульса. Это следует из Принципа неопределенности. В результате, считают, что короткие импульсы лазерного излучения порождают протоны, которые взаимо- 8 023338 действуют с многочисленными колебательными и/или электронными состояниями в процессе по данному изобретению для обеспечения некристаллических форм. В результате, нет необходимости в лазерах, имеющих излучения, соответствующие полосам избирательного поглощения обработанных соединений.
Предпочтительно ультракороткие лазерные импульсы производятся посредством изменения излучаемой мощности лазеров для выработки разреженных центров конструктивной интерференции электромагнитных волн (ЕМ), как описано Страчаном в патентах США №№ 6064500 и 6811564, раскрытия которых включены здесь полностью посредством ссылки. Используемый здесь термин устройство Страчана относится к устройству типа описанного Страчаном в этих патентах. Устройство Страчана, как определено в патентах '500 и '564 и как используется здесь, включает первую дифракционную решетку и вторую дифракционную решетку и рефракционный элемент, расположенный между первой и второй дифракционными решетками. Когда пучок лазерного излучения либо непрерывный, либо импульсный, проходит последовательно через первую дифракционную решетку, рефракционный элемент и вторую дифракционную решетку устройства Страчана, по меньшей мере часть данного излучения, по существу, гасится под влиянием деструктивной интерференции. Взаимодействие световых пучков, проходящих через устройство Страчана, приводит в результате к деструктивной интерференции, которая, по существу, гасит пучки света на выходе из устройства Страчана. Рефракционный элемент делает возможным погашение небольшого процента лазерного источника, а не при единственной критической длине волны.
Относительно немногочисленные зоны конструктивной интерференции появляются между высоко и низкочастотными проходами погашающего элемента в выбранных направлениях апертуры. Разреженные центры конструктивной интерференции возникают только там, где излучаемая мощность устройства Страчана приводит к конструктивной интерференции на некотором расстоянии от данного устройства. Конструктивная интерференция появляется только на протяжении ультракоротких промежутков времени, и таким образом, вызывает ультракороткие импульсы света. Считают, что данные импульсы имеют эффективную продолжительность импульса не более приблизительно 10-9 с.
С устройством Страчана относительные изменения длины волны данного лазера или относительных амплитуд длины волны в данном лазере вызывают быстрое перемещение местоположения данных центров, как, например, относительные изменения силы тока в данном полупроводниковом лазере и случайное изменение температуры перехода являются причиной вариаций средней частоты лазера. В результате, непрерывный пучок лазерного излучения трансформируется в цепочку чрезвычайно кратковременных импульсов посредством простой относительно низкочастотной амплитудной модуляции. Амплитудная модуляция полупроводниковых лазеров с частотой более 1 МГц хорошо известна специалисту в уровне техники. В результате, эффективная длительность импульса, имеющая продолжительность порядка пикосекунд, без труда достигается, и импульсы порядка фемтосекунд и суб-фемтосекунд являются достижимыми с использованием надлежащим образом оснащенного устройства Страчана и амплитудномодулированного полупроводникового лазера.
Например, с непрерывным полупроводниковым лазером, частота повторения импульсов данной цепочки чрезвычайно кратковременных импульсов определена частотой амплитудной модуляции данного непосредственного полупроводникового лазерного устройства или оптико-акустического или электрооптического модуляционного устройства. Процесс модулирования собственной силы тока постоянного лазерного устройства приводит в результате к большей неустойчивости несущей частоты лазера, уменьшая продолжительность совмещающихся импульсов в то время как оптико-акустическая модуляция обеспечивает схожий эффект, если апертура модулированного луча превышает диаметр оптимальной модуляционной апертуры данного кристала, поскольку внешние радиусы будут менее глубоко модулированы, чем внутренние радиусы, обуславливая эффективную апертуру в функции изменения.
В настоящем способе получения некристаллических композиций, быстрые, чередующиеся последовательности ультракоротких импульсов лазерного излучения от по меньшей мере двух различных лазеров, воздействуют на раствор данной композиции и испаряют растворитель. Как обсуждалось выше, считается, что выходная мощность ширины диапазона данных лазеров расширяется из-за короткой продолжительности импульса. Это вытекает из принципа неопределенности. В результате, считают, что короткие импульсы лазерного излучения обеспечивают фотоны, которые взаимодействуют с многочисленными колебательными и/или электронными состояниями данной композиции для обеспечения некристаллической формы. В результате, нет необходимости в лазерах, имеющих излучение, соответствующее специфическим полосам поглощения спектра данной композиции, и, следовательно, выбор лазера не является определяющим. Хорошие результаты были получены для всех фармацевтических композиций, обсуждаемых далее, с использованием лазера, который излучает в сине-фиолетовой области (предпочтительно приблизительно от 400 до приблизительно 470 нм), и лазера, который излучает в красной и ближней инфракрасной области (предпочтительно приблизительно от 620 приблизительно до 680 нм), например, полупроводниковые лазеры. Поскольку химические структуры и, следовательно, спектры поглощения данных фармацевтических композиций, обработанных способом по данному изобретению, как описано здесь, значительно различаются, считается, что процесс по данному изобретению может быть применим к множеству других органических соединений.
- 9 023338
Желательно, если предпочтительная чередующаяся последовательность состоит из разреженных центров конструктивной интерференции ультракороткой продолжительности в областях двух длин волн, которые получены посредством использования, по меньшей мере, пары лазеров и одного или нескольких устройств Страчана. Без привязки к теории считается, что чередующаяся последовательность ультракоротких импульсов лазерного излучения взаимодействует с электронными и/или колебательными состояниями молекул в композиции, нарушая межмолекулярные взаимодействия и, следовательно, препятствуя кристаллообразованию и/или нарушая кристаллическую структуру.
Некристаллические композиции по данному изобретению, стабильные при комнатной температуре, предпочтительно получены посредством переменного применения амплитудно-модулированных разреженных конструктивных центров от по меньшей мере двух различных лазеров, которые прошли через устройство Страчана, и обработки раствора данной композиции в растворителе. Предпочтительно данные чередующиеся обработки повторяли многократно.
Пригодными растворителями обычно являются органические растворители, в которых данная композиция, по меньшей мере, умеренно растворима, которые испаряются при температуре между комнатной температурой и приблизительно 130°С и являются нетоксичными. Предпочтительно данная композиция растворена в спирте, более предпочтительно в этаноле. Растворители предпочтительно являются обезвоженными, и наиболее предпочтительным растворителем является обезвоженный этанол, а именно 100-процентный или абсолютный этанол.
Предпочтительно данный раствор обрабатывают лазерным излучением до тех пор, пока растворитель в большей степени не испарится. Более предпочтительно данный раствор нагревают во время применения лазерного излучения и испарения растворителя, но он может быть охлажден в процессе испарения предпочтительно до комнатной температуры. Наиболее предпочтительно сначала лазерным излучением воздействуют на раствор, когда данный раствор накрыт прозрачной крышкой, которая, по существу, препятствует испарению растворителя. Затем прозрачную крышку убирают и обработку лазерным излучением предпочтительно продолжают пока растворитель испаряется.
Предпочтительно лазеры включают лазер, который излучает в области сине-феолетового спектра и лазер, который излучает в области красно-оранжевого спектра. Более предпочтительно данные лазеры предпочтительно излучают в диапазоне приблизительно от 400 приблизительно до 470 нм и в диапазоне приблизительно от 620 приблизительно до 680 нм соответственно. По данному изобретению можно использовать более двух лазеров, излучающих разные длины волн. Хорошие результаты были получены с использованием устройства Страчана и полупроводниковых лазеров, излучающих 408 и 674 нм.
Несмотря на то, что было показано, что процесс по данному изобретению обеспечивает некристаллические композиции в стандартной атмосфере, данный процесс может быть осуществлен также в инертной атмосфере. Инертная атмосфера может быть обеспечена использованием азота, гелия, аргона, или другого инертного газа. Из соображений стоимости предпочтительным является азот. Применение инертного газа исключит любую тенденцию данной некристаллической композиции окислиться во время данного процесса.
Примеры
Следующие неограничивающие примеры являются лишь иллюстрирующими предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения и не должны быть интерпретированы как ограничения данного изобретения, диапазон которого определен в прилагаемой формуле изобретения.
Для подтверждения того, что некристаллические композиции, полученные посредством лазерной обработки по данному изобретению, не являлись артефактами экспериментальной модели, процедуры экспериментов были повторены за исключением обработки растворов лазерным излучением. А именно, образцы эзетимиба, статинов и аспирина либо по-отдельности, либо в комбинации растворяли в растворителе, помещали на нагреватель в закрытой чашке Петри и в не закрытой, обеспечивая растворителю возможность испаряться в соответствии с протоколами, обсужденными далее в примерах. Значительное количество кристаллического вещества наблюдали в каждом сравнительном испытании.
Пример 1. Получение некристаллического аспирина.
Некристаллический аспирин далек от термодинамического равновесия при комнатной температуре и ранее всегда находился в кристаллическом состоянии или кристаллизовался при температуре выше температуры перехода в стеклообразное состояние, которая значительно ниже комнатной температуры, вплоть до температуры расплава. Однако повторяющиеся применения лазерного излучения в соответствии с данным изобретением превращают аспирин в преобладающую некристаллическую форму, которая оставалась стабильной при комнатной температуре на протяжении по меньшей мере приблизительно одного года.
Пример 1а.
На раствор аспирина в абсолютном этаноле воздействовали одиночной последовательностью длинноволнового (красный) 674 нм, а затем коротковолнового 408 нм (фиолетовый) амплитудномодулированного и структурированного с помощью устройства Страчана лазерного излучения. Луч шириной около 3 см от каждого лазера медленно вращался относительно образца, расположенного на расстоянии 25 см от устройства Страчана, в течение 2,5 мин для каждой длины волны лазерного излучения.
- 10 023338
Анализ обработанного аспирина посредством микроскопии в линейном поляризованном свете продемонстрировал случайную продукцию малых фракций незначительных изотропных вкраплений аспирина, в большинстве случаев размером менее 1 мм, которые были стабильны при комнатной температуре после испарения растворителя. Большинство капель имели ядро из двупреломляющего кристаллического вещества и ареол изотропного аспирина, хотя некоторые капли были исключительно изотропными. Способность изотропного вещества противостоять кристаллизации, когда прилегающее вещество образует фронт кристаллизации, демонстрирует стабильность некристаллического аспирина по данному изобретению, полученного посредством этого способа, после испарения растворителя.
Пример 1Ь.
Частое, повторяющееся упорядоченное применение лазерного излучения для получения стабильного некристаллического аспирина в результате обеспечивает выработку вплоть до приблизительно 80-90% или более прозрачного некристаллического аспирина. Было обнаружено, что вкрапления беспримесного стеклообразного вещества размером приблизительно от 2 до 3 мм или более и озерца некристаллического аспирина шириной десятки миллиметров были стабильными при комнатной температуре приблизительно до года.
Как обсуждалось выше, стандартный эталонный образец кристаллического аспирина был проанализирован посредством ΡΧΚΌ. Характерная картина пиков отраженных сигналов стандартного эталонного образца кристаллического аспирина представлена на фиг. 1. Также данный кристаллический аспирин был проанализирован посредством инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье, как представлено на фиг. 2. Поскольку на ΡΧΚΌ-рентгенограмме соединения в некристаллическом состоянии исчезают характерные пики отраженных сигналов, ΡΤΕΚ-спектроскопия подтверждает идентификацию соединения и обеспечивает дополнительное доказательство некристаллического состояния, демонстрируя расширение полос поглощения, которое происходит в некристаллическом состоянии, по сравнению с кристаллическим состоянием.
В высокой степени некристаллическую форму аспирина получили посредством применения повторяющихся упорядоченных циклов последовательностей длинноволнового, за которым следует коротковолновое, лазерного излучения, модулированного и структурированного в устройстве Страчана. 10 мг образца эталонного стандарта аспирина растворяли в 450 мг абсолютного этанола посредством перемешивания при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки, с нагреванием до 140°С в течение 12,5 мин в колбе Эрленмейера с притертой пробкой. Затем данный раствор переливали в стеклянные чашки Петри размером 60 мм х 15 мм и закрывали стеклянной крышкой. Данную чашку Петри нагревали до 100°С на электрической плитке.
Данный раствор аспирина обрабатывали повторяющимися циклами лазерного излучения, модифицированного в устройстве Страчана. Первый цикл представлял собой применение амплитудномодулированного излучения полупроводникового лазера из полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм. Вторым циклом было применение амплитудно-модулированного излучения полупроводникового лазера из полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 408 нм. Данный образец медленно вращали в толще каждого расширенного приблизительно на 3 см луча излучения на расстоянии 25 см от устройства Страчана.
Луч излучения полупроводникового лазера 674 нм имеет максимальную мощность 4,80 мВт без оптического устройства. После прохождения через расширитель пучка ТйойаЬк 5х и устройство Страчана данная максимальная мощность уменьшается приблизительно на 50%. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 0,48 мВт.
Луч 408 нм имел максимальную мощность около 4,8 мВт без добавления оптических элементов. После прохождения через расширитель пучка ТйойаЬк 5х и устройство Страчана данная максимальная мощность была уменьшена приблизительно на 50%. Используя устройство Страчана, луч 408 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 0,48 мВт.
Оба луча были амплитудно-модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц. Как отмечалось выше, без привязки к теории считается, что выходная мощность ширины диапазона лазеров расширяется за счет короткой эффективной продолжительности импульса, полученной с помощью устройства Страчана, что следует из принципа неопределенности. Это обеспечивает взаимодействие протонов в лазерном излучении с многочисленными электронными и/или колебательными модами молекул аспирина.
Раствор аспирина обрабатывали в закрытой чашке Петри, которая нагревалась на электрической плитке в течение 1 мин с использованием конфигурации 674 нм, а затем в течение 1 мин с использованием конфигурации 408 нм, как описано выше. За этим следовал другой цикл применения амплитудномодулированной и структурированной конфигурации 674 нм с последующим применением конфигурации лазера 408 нм в течение 1 мин для каждой лазерной системы. Третий цикл применения лазера 674 нм с последующей обработкой лазерным излучением 408 нм был по 2 мин для каждой лазерной системы.
- 11 023338
После этого цикла стеклянную крышку убирали с чашки Петри для обеспечения испарения этанола. На протяжении всей лазерной обработки, объединяющей в себе еще 5 циклов, аспирин в растворе этанола оставался на электрической плитке. Следующий цикл лазерной обработки при 674 нм с последующей при 408 нм продолжался 2 мин для каждой лазерной системы. Следующие 4 цикла лазерной обработки при 674 нм с последующей при 408 нм продолжались по 2 мин каждый цикл с использованием каждой лазерной системы по одной минуте в цикл. По завершении последнего цикла лазерной обработки, данный образец аспирина, обработанный лазерным излучением, удаляли с нагретой электрической плитки для продолжения процесса испарения растворителя при комнатной температуре приблизительно от 18 до 20°С и влажности 35%.
В конце лазерной обработки большая часть растворителя уже испарилась, что в результате привело к образованию озерца чистого прозрачного некристаллического аспирина приблизительно 3 см шириной. Узкая кайма кристаллизации была сформирована вокруг внешней границы данного озерца полоской, составляющей приблизительно 30% от внешнего периметра. Несмотря на образование активного фронта кристаллизации, присутствовало незначительно расширение этого фронта после завершения циклов упорядоченных обработок лазерным излучением.
В течение часа после испарения система стабилизировалась с 80% или более по массе данного образца в высушенной беспримесной некристаллической форме, а не в кристаллической форме. Продолжительное хранение при комнатной температуре приблизительно от 18 до 22°С и приблизительно от 30 до 40% влажности не привело к появлению изменений в образце на протяжении более 6 месяцев, с сохранением большого пространства, занимаемого прозрачным некристаллическим аспирином, однородно расположенным рядом с ободком кристаллического аспирина. Эти наблюдения демонстрируют стабильность некристаллической формы аспирина, полученной способом по данному изобретению.
После 6 месяцев хранения обработанный лазером аспирин исследовали посредством ΡΧΚΌ. Эта рентгенограмма, представленная на фиг. 3, демонстрирует, что это вещество является в высшей степени некристаллическим на рентгеновском уровне, находясь в ярком контрасте с высококристаллической рентгенограммой, представленной на фиг. 1 для контрольного кристаллического аспирина. По сравнению с высокоинтенсивными пиками отражения сигнала, наблюдаемыми у кристаллического аспирина, у аспирина, обработанного лазерным излучением, эти пики практически полностью отсутствуют, указывая на то, что самое большее только очень маленькая область упорядоченности осталась в полученной некристаллической стеклообразной форме. Кристаллизацию не наблюдали в образцах, полученных аналогичным способом, после дополнительных шести месяцев хранения. Эти наблюдения демонстрируют стабильность некристаллической формы аспирина, полученной способом по данному изобретению.
Данный образец рентгенологически некристаллического аспирина затем изучали с применением инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ΡΤΙΚ), как показано на фиг. 4. По сравнению с ΡΤΙΚ-спектроскопией эталонной формы кристаллического аспирина, представленной на фиг. 2, относительно широкие полосы поглощения появились в рентгенологически некристаллическом образце аспирина по сравнению с более четко определенными полосами эталонного образца кристаллического аспирина. Инфракрасные спектры кристаллических веществ обычно проявляют более острые или с большим разрешением полосы поглощения, чем некристаллическая форма, по причине уменьшенной степени подвижности молекул в кристаллической решетке. Некоторые полосы инфракрасного спектра также могут быть несколько сдвинуты из-за изменений формы между кристаллическими веществами и некристаллической формы того же самого соединения. При сравнении ΡΤΙΚ-спектров кристаллического аспирина и аспирина, обработанного лазерным излучением, эти соединения являются несомненно одной и той же химической структурной единицей. Расширение спектральных пиков аспирина, обработанного лазерным излучением, является дополнительным признаком, соответствующим некристаллической форме аспирина.
Пример 1с.
Дополнительные тесты по протоколу примера 1Ь повторяли с противоположным порядком применения длинных и коротких волн, а именно циклические упорядоченные обработки коротковолновым лазерным излучением с последующим длинноволновым излучением. По этому протоколу также получают вплоть до 90% выход некристаллического стеклообразного аспирина, стабильного при комнатной температуре, который остается стабильным при комнатной температуре в течение более 23 месяцев. Чашку Петри, содержащую такой образец некристаллического аспирина, хранили в положении на боковой поверхности в течение приблизительно шести недель. Не наблюдали растекания образца.
Сравнительный пример: аспирин.
Повторяли протоколы из примеров 1Ь и 1с за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма аспирина, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 5. ΡΧΚΌ-рентгенограмма на фиг. 5 имеет те же пики, что и рентгенограмма контрольного образца, представленная на фиг. 1. Также провели ΡΤΙΚ-анализ данного полученного аспирина. Образующийся спектр представлен на фиг. 6 и, по существу, является таким же, как и представленный на фиг. 2. Эти результаты отчетливо демонстрируют, что некристаллический аспирин является не артефактом
- 12 023338 эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 2. Получение некристаллического симвастатина.
Посредством РХКП был проведен анализ контрольного образца кристаллического симвастатина. Характерная РХКО-рентгенограмма кристаллического симвастатина, полученная для данного образца, представлена на фиг. 7. Был проведен дополнительный анализ данного кристаллического симвастатина посредством инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ΡΤΙΚ), и ΡΤΙΚ-спектр поглощения данного кристаллического симвастатина представлен на фиг. 8.
Для получения некристаллического симвастатина 40 мг образца кристаллического симвастатина растворяли в 674 мг 100-процентного (абсолютного) этанола с вращением при 9000 об/мин в течение 8 мин в колбе Эрленмейера с притертой пробкой с последующим нагреванием до 140°С при 9000 об/мин в течение дополнительных 10 мин. Данный раствор охлаждали приблизительно до 20°С, то есть комнатной температуры, фильтровали с помощью шприца для удаления любых оставшихся кристаллов, переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм и накрывали стеклянной крышкой.
Растворенный образец обработанного лазерным излучением симвастатина сначала подвергали обработке в течение 2,5 мин амплитудно-модулированным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм, а затем в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудномодулированным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 408 нм, во время медленного вращения данного образца в толще каждого луча шириной приблизительно 3 см, на расстоянии 25 см от выхода соответствующих устройств Страчана.
Луч излучения полупроводникового лазера 674 нм имеет максимальную мощность 4,80 мВт без оптического устройства. После прохождения через расширитель пучка Тйог1аЬ8 5х и устройство Страчана данная максимальная мощность уменьшается приблизительно на 50%. Используя устройство Страчана луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 0,48 мВт.
Луч 408 нм имел максимальную мощность около 0,32 мВт без добавления оптических элементов. После прохождения через расширитель пучка Тйог1аЬ8 5х и устройство Страчана данная максимальная мощность была уменьшена приблизительно на 50%. Используя устройство Страчана, луч 408 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 0,02 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
Затем стеклянную крышку с чашки Петри удаляли и оставляли раствор высушиваться посредством медленного испарения при комнатной температуре около 19-20°С и 41% влажности. Получившееся вещество высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. Данный образец обработанного лазерным излучением симвастатина в результате анализа посредством микроскопии в поляризованном свете (РЬМ) был обнаружен полностью изотропным, что указывает на то, что данное вещество было исключительно некристаллическим. Затем данный обработанный лазерным излучением симвастатин изучали посредством РХКП. Данная рентгенограмма представлена на фиг. 9 и является, по существу, свободной от любых РХКП-пиков кристаллического симвастатина, демонстрируя, что данный обработанный лазерным излучением симвастатин был некристаллическим.
Затем данный некристаллический симвастатин, полученный в процессе по данному изобретению, подвергли анализу ΡΤΙΚ. Полученный ΡΤΙΚ спектр представлен на фиг. 10. По сравнению с ΡΤΙΚ спектром, полученным для кристаллического симвастатина, представленного на фиг. 8, полосы поглощения данного ΡΤΙΚ спектра обработанного лазерным излучением симвастатина относительно широкие, в сравнении с намного более определенными полосами контрольного образца кристаллического симвастатина.
Сравнительный пример: симвастатин.
Протокол из примера 2 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа РХКП, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. РХКО-рентгенограмма симвастатина, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 79. Также провели ΡΤΙΚ-анализ данного полученного симвастатина, подтвердивший, что полученное вещество представляло собой симвастатин. Эти результаты демонстрируют, что некристаллический симвастатин является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 3. Получение некристаллического эзетимиба.
Кристаллический эзетимиб подвергали анализу посредством световой микроскопии, РХКО и ΡΤΙΚ спектроскопии для использования в качестве эталонного образца при сравнении с эзетимибом, обработанным в процессе по данному изобретению. Оптическая микроскопия в линейном плоскополяризованном свете подтвердила, что эталонный образец эзетимиба был полностью двулучепреломляющим и, таким образом, высококристаллическим. РХКО-спектр кристаллического эзетимиба, представленный на фиг. 11, включает пики, характерные для кристаллического вещества. Характерная ΡΤΙΚ-спектрограмма контрольного кристаллического эзетимиба представлена в верхней части фиг. 12.
- 13 023338
Для получение некристаллического эзетимиба 50 мг эзетимиба растворяли в 500 мг абсолютного этанола и перемешивали с помощью мешалки в колбе Эрленмейера с притертой пробкой в течение 5 мин. Притертую пробку удаляли и эзетимиб в абсолютном этаноле перемешивали в течение дополнительных 6 мин при нагревании до 165°С. После испарения приблизительно 30% этанола данный раствор эзетимиба в этаноле переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм. Данную чашку Петри накрывали стеклянной крышкой и обрабатывали в течение 2,5 мин амплитудно-модулированным излучением полупроводникового лазера с длиной волны 408 нм, с последующей обработкой в течение 2,5 мин амплитудно-модулированным излучением полупроводникового лазера с длиной волны 674 нм.
Луч 408 нм имел максимальную мощность около 0,32 мВт без добавления оптических элементов. После прохождения через расширитель пучка Т1юг1аЬ5 5х и устройство Страчана данная максимальная мощность была уменьшена приблизительно на 50%. Луч излучения полупроводникового лазера 674 нм имеет максимальную мощность 4,80 мВт без оптического устройства. После прохождения через расширитель пучка Т1юг1аЬ5 5х и устройство Страчана данная максимальная мощность уменьшается приблизительно на 50%. Оба луча были амплитудно-модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц. Используя устройство Страчана оба луча 408 нм и 674 нм были отрегулированы до уровня 80%ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,05 мВт и 0,48 мВт соответственно.
Сначала модифицированное с помощью устройства Страчана излучение модулированного выходного сигнала полупроводникового лазера при 408 нм было наведено прямо вверх с лучом, расширенным до приблизительно 3 см, на образец, расположенный на расстоянии 29 см от выхода устройства Страчана, в течение 2,5 мин. Затем модифицированное с помощью устройства Страчана излучение модулированного выходного сигнала полупроводникового лазера при 674 нм было наведено прямо вверх с лучом, расширенным до приблизительно 3 см, на образец, расположенный на расстоянии 29 см от выхода устройства Страчана, в течение 2,5 мин. Эзетимиб в стеклянной чашке Петри медленно циркулировал в толще луча, чтобы охватить всю площадь поверхности.
Стеклянную крышку удаляли и оставляли образец высушиваться в открытом контейнере посредством медленного испарения при приблизительно 20°С и относительной влажности 31%. Перед полным испарением растворителя в образце образовались несколько небольших областей видимой кристаллизаци, окруженные маркирующими линиями. По мере продолжения испарения не было обнаружено расширения фронтов кристаллизации. Данные фронты оставались стабильными в течение пяти недель, и не было отмечено распространения кристаллического вещества на преобладающее изотропное стеклообразное состояние данного образца, указывая на значительную стабильность некристаллической формы, даже в случае воздействия фронтов кристаллизации.
Анализ образцов посредством световой микроскопии был осуществлен с использованием микроскопа Ьеюа ΌΜ ЬР, оборудованного аппаратом для цветной съемки δροΐ ΙιΜβΙιΙ (модель 3.2.0). Объективы 5х, 10х, 20х или 40х использовали со скрещенными поляризаторами и частично красный первого порядка компенсатор для обозрения образца. Слои образца аккуратно соскабливали с чашек Петри, помещали на предметное стекло и покрывали каплей силиконового масла. Затем помещали покровное стекло поверх образца. Изображения были получены при температуре окружающей среды с использованием программного обеспечения δροΐ (ν.4.5.9 для \νίηάο\Υ5).
Анализ эзетимиба, обработанного в процессе по данному изобретению, показал, что свыше 90% обработанного эзетимиба было в форме изотропной пленки. ΡΧΚΌ-анализ данного изотропного эзетимиба обеспечил ΡΧΚΌ-рентгенограмму, имеющую очень широкий отраженный сигнал, с центром приблизительно 20° 2θ, подтверждая, что данная полученная изотропная пленка является некристаллической. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического эзетимиба, как показано на фиг. 13, является свободной от характерных ΡΧΚΌ-пиков кристаллического эзетимиба.
ΡΤΙΚ-спектр данного некристаллического эзетимиба, как показано в нижней части фиг. 12, при сравнении с ΡΤΙΚ-спектром кристаллического эзетимиба, представленным в нижней части фиг. 12, подтверждает, что некристаллическое вещество представляет собой эзетимиб. Несмотря на то, что кристаллический эзетимиб имеет ΡΤΙΚ спектр с более острыми пиками, чем ΡΤΙΚ спектр некристаллической пленки эзетимиба, данные два ΡΤΙΚ-спектра подтверждают, что данное некристаллическое вещество представляет собой эзетимиб.
В эзетимибе, обработанном в процессе по данному изобретению, также образуются небольшие области микроскопически двулучепреломляющего вещества, остающегося стабильным в течение нескольких недель после испарения растворителя, свидетельствуя о том, что данный изотропный некристаллический эзетимиб не поддается кристаллизации, даже располагаясь рядом со сформированным фронтом кристаллизации, что указывает на то, что некристаллический эзетимиб, полученный данным способом, после того, как произойдет высушивание, достигает значительной стабильности относительно возвращения в кристаллическую форму.
ΡΧΚΌ-рентгенограмма двулучепреломляющего эзетимиба, полученного в процессе по данному изобретению, доказывает достоверное отличие от кристаллического рисунка эталонного кристалличе- 14 023338 ского эзетимиба. Как представлено на фиг. 8, ΡΧΚΌ-рентгенограмма микроскопически двулучепреломляющего вещества из обработанного лазерным излучением эзетимиба имеет ΡΧΚΌ-рентгенограмму с пиками, которые значительно отличаются от контрольного кристаллического эзетимиба. Это свидетельствует о получении другой кристаллической формы эзетимиба.
В результате создания стабильной некристаллической формы высушенного эзетимиба уникальная кристаллическая форма, отличная от исходной кристаллической формы данного соединения, выходит из этой системы. Несмотря на то, что данное описание изобретения, главным образом, сфокусировано на возможности производить некристаллические формы соединений, которые имеют тенденцию к кристаллизации, было обнаружено, что процесс по данному изобретению также можно использовать для создания условий, которые благоприятствуют генерации новых полиморфных кристаллических форм таких соединений. В этом случае полиморфная кристаллическая форма самоупорядочивается из-за условий, способствующих производству данного соединения в некристаллическом состоянии. Считается, что процесс по данному изобретению можно применять для содействия образованию конкретного твердого состояния в качестве этапа или последовательности этапов до или во время высушивания.
Получение малых количеств новых кристаллических форм может быть пригодным в качестве затравочных кристаллов для синтеза значительно больших количеств данной новой формы. Если эта новая форма менее термодинамически предпочтительна или менее стабильна, чем исходная форма, применение лазерной обработки во время процесса до или во время высушивания до завершения может обеспечить расширение производства данной новой формы до уровня, необходимого для практического применения.
Данная новая кристаллическая форма эзетимиба, представленная на фиг. 8, похожа, хотя, возможно, не идентична, ранее описанной форме. Минимально это раскрытие показывает новый способ, посредством которого эту форму можно произвести. Если дальнейшее сравнение покажет, что они являются дифференцированными, тогда потребуется тестирование этой кристаллической формы на предмет растворимости и биодоступности для определения потенциальных преимуществ использования этой формы.
Сравнительный пример: эзетимиб.
Протокол из примера 3 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эзетимиба, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 67. ΡΧΚΌ-рентгенограмма на фиг. 67 имеет те же пики, что и контрольный образец, представленный на фиг. 11. Также провели ΡΤΙΚ-анализ данного полученного симвастатина, подтвердивший, что полученное вещество представляло собой эзетимиб. Эти результаты демонстрируют, что некристаллический эзетимиб является не артефактом эксперимента, а наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 4. Получение некристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты.
Посредством ΡΧΚΌ и ΡΤΙΚ спектроскопии был проведен анализ эталонного аторвастатина в форме свободной кислоты. Как показано на фиг. 15, для ΡΧΚΌ спектра кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты характерна ΡΧΚΌ, имеющая некоторое количество специфических пиков. ΡΤΙΚ спектр данного кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты представлен на фиг. 17.
мг образца кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты растворяли в 400 мг абсолютного этанола с нагреванием до 160°С и перемешиванием при 9000 об/мин в течение 11 мин. Полученный раствор переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой и помещали на нагревательную плитку при температуре 100°С.
Сначала на раствор аторвастатина в форме свободной кислоты в течение 2,5 мин воздействовали амплитудно-модулированным излучением 674 нм полупроводникового лазера. Затем в течение 2,5 мин воздействовали амплитудно-модулированным излучением 408 нм полупроводникового лазера, медленно вращая образец в толще расширенного луча диаметром приблизительно 3 см на расстоянии 25 см от устройства Страчана. Луч 674 нм полупроводникового лазера был пропущен через расширитель луча Пюг1аЬ§ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм были отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,48 мВт. Луч 408 нм имел максимальную мощность 2,18 мВт после прохождения через расширитель луча Пюг1аЬ5 5х и устройство Страчана. Излучаемая мощность при 408 нм также была оптически погашена с помощью устройства Страчана для достижения измеряемого 80%-го подавления передаваемой мощности до 0,44 мВт через луч диаметром 3 см. Оба луча были амплитудно-модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
Стеклянную крышку с чашки Петри удаляли и оставляли раствор высушиваться посредством медленного испарения при комнатной температуре около 19-20°С и приблизительно 36%-ной влажности. Получившееся вещество высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. Затем данный образец обработанного лазерным излучением аторвастатина в форме свободной кислоты изучали посредством ΡΧΚΌ. Данная ΡΧΚΌ-рентгенограмма была свободной от любых пиков, характерных для кри- 15 023338 сталлического аторвастатина в форме свободной кислоты, как показано на фиг. 16, и, таким образом, была некристаллической.
Затем данный некристаллический аторвастатин в форме свободной кислоты, полученный в процессе по данному изобретению, подвергли анализу РТГК. Полученный РТГК-спектр представлен на фиг. 18. Сравнение РТГК-спектра, представленного на фиг. 18, со спектром кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты, представленного на фиг. 17, подтверждает, что обработанный аторвастатин в форме свободной кислоты является тем же химическим структурным элементом, что и кристаллический аторвастатин в форме свободной кислоты. РТГК-спектр контрольного аторвастатина в форме свободной кислоты характеризуется более острыми пиками, чем спектр некристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты, обработанного лазерным излучением. Однако, как обсуждалось выше, расширение спектроскопических полос поглощения при РТГК является типичным для некристаллической формы в сравнении с кристаллической формой вещества из-за увеличенной свободы передвижения молекул, не ограниченных кристаллической решеткой.
Сравнительный пример: аторвастатин в форме свободной кислоты.
Протокол из примера 4 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма аторвастатина в форме свободной кислоты, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 59. ΡΧΚΌ-рентгенограмма на фиг. 59 имеет те же пики, что и контрольный образец, представленный на фиг. 15. Также провели РТГК-анализ данного полученного аторвастатина в форме свободной кислоты, подтвердивший, что полученное вещество представляло собой аторвастатин в форме свободной кислоты. Эти результаты демонстрируют, что некристаллический аторвастатин в форме свободной кислоты является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 5. Получение некристаллического аторвастатина кальция.
Изначальная разработка аторвастатина из-за его благоприятного воздействия при снижении холестерина была осуществлена для аторвастатина в аморфном твердом состоянии, обозначенным как форма 23 или аморф В. Когда данная кристаллическая форма аторсвастатина кальция была создана, клинические испытания формы 23 уже были завершены с очень благоприятными исходами. Несмотря на то, что тестирование биовалентности показало различие в абсорбции таблеток, изготовленных с формой 23, и таблеток, изготовленных с данным кристаллическим соединением, степень абсорбции доказала достаточную эквивалентность для разрешения контролирующим органом клинического применения данной кристаллической формы. Несмотря на то, что аторвастатин кальция был получен в некристаллических формах, настоящий способ обеспечивает преимущества и в способах производства и в полученном кристаллическом состоянии по сравнению с предшествующими способами, вновь открывая потенциальные возможности использования этой более растворимой и быстровсасываемой формы.
Контрольный образец эталонного аторвастатина кальция был проанализирован посредством ΡΧΚΌи РТГК-спектроскопии. ΡΧΚΌ-спектр кристаллического аторвастатина кальция характеризовался ΡΧΚΌ пиками, типичными для кристаллической формы, как представлено на фиг. 19. РТГК-спектр кристаллического аторвастатина кальция представлен на фиг. 21.
мг образца кристаллического аторвастатина кальция растворяли в 444 мг абсолютного этанола при перемешивании при 9000 об/мин в течение 11 мин. Данный раствор переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой и помещали на нагревательную плитку при 100°С.
Амплитудно-модулированное излучение полупроводникового лазера с центральной длиной волны 408 нм было направлено на раствор в течение 1 мин. Затем амплитудно-модулированное излучение полупроводникового лазера с центральной длиной волны 674 нм было направлено на раствор в течение 1 мин с последующим еще одним циклом амплитудно-модулированного лазерного излучения при длине волны 408 нм в течение 1 мин, затем при длине волны 674 нм в течение 1 мин с последующим финальным циклом амплитудно-модулированного лазерного излучения при длине волны 408 нм в течение 30 с, затем при длине волны 674 нм в течение 30 с. В течение этих циклов образец медленно вращался в толще каждого, диаметром приблизительно 3 см, расширенного луча на расстоянии 25 см от соответствующих устройств Страчана. Луч 408 нм имел максимальную мощность 2,44 мВт после прохождения через расширитель луча ТЬот1аЪ8 5х и устройство Страчана. Излучаемая мощность при 408 нм также была оптически погашена с помощью устройства Страчана для достижения измеряемого 80%-го подавления передаваемой мощности до 0,48 мВт через луч диаметром 3 см. Луч 674 нм полупроводникового лазера был пропущен через расширитель луча ТЬойаЪк 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм были отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,48 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После последовательной лазерной обработки крышку со стеклянной чашки Петри удаляли и рас- 16 023338 твор оставляли высушиваться посредством медленного испарения при комнатной температуре приблизительно 19-20°С и 32%-ной влажности. Полученное вещество высушивали до прозрачного стеклообразного состояния. Обработанный лазерным излучением аторвастатин кальция затем исследовали посредством ΡΧΚΌ, было обнаружено, что он некристаллический. ΡΧΡΌ-рентгенограмма представлена на фиг. 20.
Затем данный некристаллический обработанный лазерным излучением аторвастатин кальция подвергли анализу ΡΤΙΚ. Полученный ΡΤΙΚ-спектр представлен на фиг. 22. Сравнение ΡΤΙΚ-спектра некристаллического аторвастатина кальция с ΡΤΙΚ-спектром кристаллического аторвастатина кальция, представленного на фиг. 21, подтверждает, что обработанное лазерным излучением вещество представляет собой аторвастатин кальция. ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением аторвастатина кальция характеризуется некоторым расширением пиков в сравнении со спектром кристаллического аторвастатина кальция, как и ожидается для некристаллической формы в сравнении с кристаллической формой соединения.
Предшествующие исследования с аторвастатином кальция выявили различия между некристаллическими состояниями данного соединения, полученными разными способами. Несмотря на то, что форма 23 была формой, изначально протестированной первым изобретателем, самая распространенная некристаллическая форма, производимая в других лабораториях, известна как форма 27. На фиг. 23 представлено сравнение между ΡΧΚΌ-рентгенограммами формы 23 и формы 27 и показано, что их широкие полосы отраженного сигнала немного различны, форма 23 выглядит более кристаллической. Это впечатление дополнительно подтверждено посредством малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (δΆΧδ), как показано на фиг. 24, демонстрирующего, что форма 23 является более упорядоченной. ΡΧΚΌ последовательно обработанного лазерным излучением аторвастатина кальция, представленная на фиг. 20, имеет рисунок, отличающийся от рисунков, полученных для формы 23 и формы 27, предполагая, что он имеет самый низкий уровень остаточной кристалличности среди любых исследованных форм.
Исследования растворимости для форм 23 и 27 показали, что на протяжении первого часа растворения растворимость формы 23 в воде была в 3,2 раза больше, и растворимость формы 27 в воде была в 4,3 раза больше, чем растворимость коммерческого кристаллического аторвастатина кальция. Благодаря дальнейшему уменьшению ближнего порядка ожидается, что высоконекристаллическая стеклообразная форма обработанного лазерным излучением аторвастатина кальция проявит дополнительное увеличение растворимости и биодоступности по сравнению с этими двумя формами. Это увеличение дает преимущество снижения потенциальной дозы с сохранением или увеличением необходимых клинических эффектов и снижения или устранения отрицательных эффектов.
Дополнительные преимущества этого способа получения в высшей степени некристаллического стеклообразного аторвастатина кальция перед другими способами включает применение лишь очень низких энергий в акустическом резонансе с системой для снижения тенденции к термической деградации или нестабильности данного соединения и не требует использования токсических для окружающей среды, раздражающих или дорогостоящих растворителей. Остаточный растворитель в данном твердом состоянии не будет иметь существенной угрозы здоровью по сравнению с другими растворителями, использующимися на коммерческой основе. После высушивания данное прозрачное стеклообразное состояние, по-видимому, является очень стабильным с незначительной зарегистрированной тенденцией к вторичной кристаллизации, увеличивая практическую применимость в крупномасштабном производстве и продажи.
Сравнительный пример: аторвастатин кальция.
Протокол из примера 5 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма аторвастатина кальция, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 60. ΡΧΚΌ-рентгенограмма на фиг. 60 имеет те же пики, что и контрольный образец, представленный на фиг. 19. Также провели ΡΤΙΚ-анализ данного полученного аторвастатина кальция, подтвердивший, что полученное вещество представляло собой аторвастатин кальция. Эти результаты демонстрируют, что некристаллический аторвастатин кальция является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 6. Получение некристаллического розувастатина кальция.
Контрольный образец эталонного розувастатина кальция был проанализирован посредством ΡΧΚΌи ΡΤΙΚ-спектроскопии. ΡΧΚΌ-спектр, полученный для данного образца, имел широкие полосы отражения, характерные для производимого в настоящее время аморфного розувастатина кальция, как представлено на фиг. 25. ΡΤΙΚ-спектр, полученный для данного образца розувастатина кальция, представлен на фиг. 27.
мг образца эталонного соединения розувастатин кальция растворяли в 530 мг абсолютного этанола с нагреванием до 160°С при перемешивании при 9000 об/мин в течение 12,5 мин. Данный раствор переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой и помещали на нагревательную плитку при 95°С.
- 17 023338
Сначала амплитудно-модулированное излучение полупроводникового лазера с центральной длиной волны приблизительно 408 нм было направлено на раствор розувастатина кальция в течение 1 мин. Затем амплитудно-модулированное излучение полупроводникового лазера с центральной длиной волны приблизительно 674 нм было направлено на раствор розувастатина кальция в течение 1 мин. За этими циклами следовал другой цикл амплитудно-модулированного лазерного излучения при длине волны 408 нм в течение 1 мин, затем еще один цикл амплитудно-модулированного лазерного излучения при длине волны 674 нм в течение 1 мин, с последующим финальным циклом амплитудно-модулированного лазерного излучения при длине волны 408 нм в течение 30 с, затем еще один цикл амплитудномодулированного излучения при длине волны 674 нм в течение 30 с. В течение этих циклов образец медленно вращался в толще каждого, диаметром приблизительно 3 см, расширенного луча на расстоянии 25 см от соответствующих устройств Страчана. Излучение полупроводникового лазера при 408 нм имело максимальную мощность 2,17 мВт после прохождения через расширитель луча Нюг1аЬ5 5х и устройство Страчана. Излучаемая мощность при 408 нм также была оптически погашена с помощью устройства Страчана для достижения измеряемого 80%-го подавления передаваемой мощности до 0,42 мВт через луч диаметром 3 см. Излучение полупроводникового лазера при 674 нм было пропущено через расширитель луча Нюг1аЬ5 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,48 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После последовательной обработки лазерным излучением крышку со стеклянной чашки Петри удаляли и раствор оставляли высушиваться посредством медленного испарения при комнатной температуре приблизительно 20-21°С и 35%-ной влажности. Полученное вещество высушивали до прозрачного стеклообразного состояния. Результат ΡΧΚΌ анализа обработанного лазерным излучением розувастатина кальция представлен на фиг. 26 и демонстрирует, что не наблюдались ΡΧΚΌ пики, характерные для кристаллического соединения, подтверждая, что обработанный лазерным излучением розувастатин кальция является некристаллическим.
ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением розувастатина кальция представлен на фиг. 28. Сравнение ΡΤΙΚ-спектра обработанного лазерным излучением розувастатина кальция с ΡΤΙΚ-спектром эталонного твердотельного розувастатина кальция, представленного на фиг. 27, подтверждает, что обработанное лазерным излучением вещество представляет собой розувастатин кальция.
При сравнении ΡΧΚΌ-рентгенограмм твердотельного розувастатина кальция и обработанного лазерным излучением розувастатина кальция широкие полосы отражения сигнала, наблюдаемые в твердотельном розувастатине кальция, притуплены или отсутствуют в обработанном лазерным излучением розувастатине кальция, что позволяет предположить даже более значительное уменьшение ближнего порядка в обработанном лазерным излучением розувастатине кальция. Как и при обсуждении обработанного лазерным излучением аторвастатина кальция, сниженная остаточная кристалличность обработанного лазерным излучением розувастатина кальция в сравнении с необработанным розувастатином кальция, дает возможность предположить, что обработанный лазерным излучением розувастатин кальция будет более растворим и биоактивен, чем производимый в настоящее время твердотельный розувастатин кальция, хотя необходимо проведение дополнительных исследований для определения того, является ли это достаточным для клинической значимости в отношении рабочих характеристик соединения.
Пример 7. Получение соаморфа эзетимиб/симвастатин.
Исключительно тщательная перемешанная некристаллическая смесь двух или нескольких соединений в соаморфном стеклообразном состоянии была получена с помощью обработки лазерным излучением по настоящему изобретению. Сравнительные данные для интерпретации результатов для соаморфных комбинаций были получены посредством анализов ΡΧΚΌ и ΡΤΙΚ отдельных необработанных контрольных образцов эзетимиба и симвастатина и отдельных образцов эзетимиба и симвастатина, обработанных лазерным излучением в процессе по данному изобретению. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца кристаллического эзетимиба, имеющая характерные ΡΧΚΌ пики кристаллического соединения, представлена на фиг. 11, и ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического, обработанного лазерным излучением эзетимиба, представлена на фиг. 13. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца кристаллического симвастатина представлена на фиг. 7, и ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением симвастатина представлена на фиг. 9.
ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического эзетимиба представлен на фиг. 12 вместе с ΡΤΙΚ-спектром некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба. ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического симвастатина представлен на фиг. 8, и ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением симвастатина представлен на фиг. 10. Поскольку ΡΧΚΌрентгенограмма соединения в некристаллическом состоянии дает в результате исчезновение характерных пиков отраженного сигнала, ΡΤΙΚ-спектроскопия позволяет идентифицировать соединение и обеспечивает дополнительное доказательство некристаллического состояния, показывая расширение полос поглощения, которое происходит при некристаллическом состоянии в сравнении с кристаллическим состоянием.
- 18 023338
Соаморфные образцы эзетимиба и симвастатина были приготовлены способом по данному изобретению в весовом отношении эзетимиб:симвастатин 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8.
Для весового отношения эзетимиб:симвастатин 1:1 20 мг кристаллического эзетимиба и 20 мг образца кристаллического симвастатина растворяли в 753 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки в течение 7,5 мин, с последующим перемешиванием в течение дополнительных 11 мин при 9000 об/мин на нагревательной плитке при 140°С. Данный раствор охлаждали до 20°С, а затем фильтровали с помощью шприца для удаления любых оставшихся кристаллов. Затем половину раствора переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой, чтобы обеспечить приблизительно 10 мг эзетимиба и 10 мг симвастатина в этом образце.
Для весового отношения эзетимиб:симвастатин 1:2 10 мг контрольного кристаллического эзетимиба и 20 мг кристаллического симвастатина растворяли в 698 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки в течение 8 мин, с последующим перемешиванием в течение дополнительных 10 мин при 9000 об/мин на нагревательной плитке при 140°С. Данный раствор охлаждали до 20°С, а затем фильтровали с помощью шприца для удаления любых оставшихся кристаллов. Затем половину раствора переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой.
Для весового соотношения эзетимиб:симвастатин 1:4 5 мг кристаллического эзетимиба и 20 мг кристаллического симвастатина растворяли в 663 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин в течение 8 мин, с последующим перемешиванием в течение дополнительных 10 мин при 9000 об/мин на нагревательной плитке при 140°С. Данный раствор охлаждали приблизительно до 20°С, а затем фильтровали с помощью шприца для удаления любых оставшихся кристаллов. Затем половину раствора переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой.
Для весового соотношения эзетимиб:симвастатин 1:8 2,5 мг кристаллического эзетимиба и 20 мг кристаллического симвастатина растворяли в 502 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин в течение 3 мин, с последующим перемешиванием в течение дополнительных 11 мин при 9000 об/мин на нагревательной плитке при 140°С. Данный раствор охлаждали приблизительно до 20°С, а затем фильтровали с помощью шприца для удаления любых оставшихся кристаллов. Затем половину раствора переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой.
Образцы эзетимиб/симвастатин, имеющие весовые отношения эзетимиб/симвастатин 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8, сначала в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны приблизительно 674 нм, а затем в течение 2,5 мин амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 408 нм, медленно вращая образец в толще каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см, на расстоянии 25 см от соответствующего устройства Страчана. Излучение полупроводникового лазера при 674 нм было пропущено через расширитель луча Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения, для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,48 мВт. Излучение полупроводникового лазера при 408 нм имел максимальную мощность 0,10 мВт после прохождения через расширитель луча Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана. Излучаемая мощность при 408 нм также была оптически погашена с помощью устройства Страчана для достижения измеряемой 80%-го подавления передаваемой мощности до 0,02 мВт через расширенный луч диаметром 3 см. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После последовательных обработок данных растворов лазерным излучением крышки с чашек Петри удаляли и данные растворы оставляли высушиваться посредством медленного испарения при комнатной температуре около 20-21°С и влажности около 40-43%. Получившееся вещество для всех четырех образцов эзетимб/симвастатин высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. Образцы эзетимиб/симвастатин, имеющие весовые отношения 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8, исследовали посредством микроскопии в поляризованном свете (РЬМ), и все были обнаружены полностью изотропными, указывая на то, что все протестированные обработанные образцы были некристаллическими и следовательно, соаморфными.
На фиг. 29 представлена ГХ^^ит-гемограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:1, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и симвастатина является некристаллической. На фиг. 30 представлена РXΚ^-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:2, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и симвастатина является некристаллической. На фиг. 31 представлена РXΚ^-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:4, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и симвастатина является некристаллической. На фиг. 32 представлена РXΚ^-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:8, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и симвастатина является некристаллической.
- 19 023338
Таким образом, в результате процесса по данному изобретению получили в высшей степени соаморфные комбинации эзетимиб/симвастатин во всех четырех клинически используемых в настоящее время весовых отношениях 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8.
Затем процесс был повторен, сначала обрабатывали растворы эзетимиба и симвастатина модифицированным лазерным излучением 408 нм полупроводникового лазера, а затем модифицированным лазерным излучением 674 нм полупроводникового лазера. Во время этих испытаний вторые половины растворов с весовым соотношением 1:1, 1:2, 1:4, 1:8, описанные выше, дублировали с обработкой лазерным облучением в обратной последовательности. Последовательные обработки лазерным излучением были идентичны описанным выше за исключением того, что сначала применяли 408 нм полупроводниковый лазер в течение 2,5 мин, а затем модифицированное излучение 674 нм полупроводникового лазера в течение 2,5 мин.
После последовательной обработки лазерным излучением крышки с чашек Петри удаляли и растворы оставляли высушиваться посредством медленного испарения при температуре приблизительно 20°-22°С и влажности приблизительно от 40 до 47%. Получившееся вещество для всех четырех образцов эзетимб/симвастатин высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. Образцы эзетимиб/симвастатин, имеющие весовые отношения 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8, исследовали посредством микроскопии в поляризованном свете, и все были обнаружены полностью изотропными, указывая на то, что все обработанные образцы были соаморфными.
На фиг. 33 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:1, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и симвастатина является соаморфной. На фиг. 34 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/симвастатин в весовом соотношении 1:2, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и симвастатина является соаморфной. На фиг. 35 представлена ΡΧΚΌрентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:4, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и симвастатина является соаморфной. На фиг. 36 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/симвастатин в весовом отношении 1:8, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и симвастатина является соаморфной.
Данные соаморфные комбинации эзетимиб/симвастатин затем были исследованы посредством инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ΡΤΙΚ). На фиг. 37, 38, 39 и 40 представлены ΡΤΙΚспектры обработанных лазерным излучением соаморфных образцов эзетимиб/симвастатин с весовыми отношениями 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8 соответственно. На фиг. 41, 42, 43 и 44 представлены ΡΤΙΚ-спектры обработанных лазерным излучением соаморфных образцов эзетимиб/симвастатин с весовыми отношениями 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8 соответственно. Прогрессия соотношений соединений в каждой из этих последовательностей составляет 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8. ΡΤΙΚ-спектры для всех этих комбинаций эзетимиб/симвастатин демонстрируют, что оба, и эзетимиб, и симвастатин, присутствуют в данных соаморфных образцах, и они тщательно смешаны. В каждом образце существует некоторое расширение нескольких полос поглощения в соответствии с некристаллической формой. Поскольку в прогрессии соотношений соединений наблюдается доминирование симвастатина, спектральные полосы симвастатина становятся относительно более интенсивными, чем полосы эзетимиба, поскольку ожидаемо изменение весовых отношений в данных композициях.
После получения соаморфных стеклообразных композиций данным способом, считается, что они очень стабильны при хранении при комнатной температуре без наблюдаемой тенденции во вторичной кристаллизации. Учитывая простоту получения в высшей степени некристаллической соаморфной формы с различными соотношениями, использованными в этом примере, вероятно, что без труда может быть получен широкий диапазон других соотношений. С наблюдаемой простотой производства и стабилизации соаморфных композиций эзетимиб/симвататин, ожидается, что будет относительно несложно увеличить производство до крупномасштабного уровня.
Сравнительный пример: эзетимиб/симвастатин.
Протокол из примера 7 повторяли для каждого образца эзетимиб/симвастатин с весовым соотношением 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8 за исключением применения лазерного излучения. Полученные вещества были зрительно кристаллическими, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌрентгенограмма каждого образца эзетимиб/симвастатин с весовым соотношением 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8, полученного без обработки лазерным излучением, представлены на фиг. 80, 81, 82 и 83 соответственно. Также провели ΡΤΙΚ-анализ для каждого образца эзетимиб/симвастатин с весовым отношением 1:1, 1:2, 1:4 и 1:8, подтвердивший, что каждый образец состоял из эзетимиба и симвастатина. Эти результаты демонстрируют, что соаморфный эзетимиб/симвастатин является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 8. Получение стеклообразного соаморфа эзетимиб/аторвастатин кальция.
Сравнительные данные для интерпретации результатов для соаморфных комбинаций были получены посредством анализов ΡΧΚΌ и ΡΤΙΚ отдельных необработанных контрольных образцов эзетимиба и
- 20 023338 аторвастатина кальция и отдельных образцов эзетимиба и аторвастатина кальция, обработанных лазерным излучением в процессе по данному изобретению. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца кристаллического эзетимиба представлена на фиг. 11. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба представлена на фиг. 13. ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллического аторвастатина кальция представлена на фиг. 19. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением аторвастатина кальция представлена на фиг. 20.
ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического эзетимиба представлен на фиг. 12 вместе с ΡΤΙΚ-спектром некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба. ΡΤΙΚ-спектр эталонного кристаллического аторвастатина кальция представлен на фиг. 21, и ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением аторвастатина кальция представлен на фиг. 22.
мг образца кристаллического эзетимиба и 50 мг образца кристаллического аторвастатина кальция растворяли в 2008 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки в течение 12,5 мин, на нагревательной плитке при 140°С. Данный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с помощью шприца для удаления любых оставшихся кристаллов. Около 20% данного раствора переносили в находящуюся на нагревательной плитке при 100°С стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой, чтобы обеспечить приблизительно 10 мг эзетимиба и 10 мг аторвастатина кальция в этом обработанном образце, а именно весового соотношения 1:1.
Данный образец сначала в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны приблизительно 408 нм, а затем образец в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм, медленно вращая образец в толще каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см, на расстоянии 25 см от соответствующего устройства Страчана. Излучение полупроводникового лазера при 408 нм имел максимальную мощность 0,88 мВт после прохождения через расширитель луча Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 408 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,17 мВт. Излучение полупроводникового лазера при 674 нм было пропущено через расширитель луча Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,4 8 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После последовательной обработки лазерным излучением крышку со стеклянной чашки Петри удаляли и раствор оставляли высушиваться посредством медленного испарения при температуре приблизительно 22°С и влажности 24%. Полученный образец эзетимиб/аторвастатин кальция высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. На фиг. 45 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/аторвастатин кальция в весовом отношении 1:1, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и аторвастатина кальция является некристаллической.
Затем данную соаморфную комбинацию эзетимиб/аторвастатин кальция подвергли анализу ΡΤΙΚ. На фиг. 46 представлен ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/аторвастатин кальция в весовом отношении 1:1, демонстрирующий, что и эзетимиб, и аторвастатин кальция присутствуют и тщательно перемешаны. Присутствует некоторое расширение нескольких полос поглощения, что соответствует некристаллической форме каждого из соединений.
Было обнаружено, что комбинация эзетимиб/аторвастатин кальция в весовом соотношении 1: 1 является очень стабильной в условиях хранения при комнатной температуре и не наблюдали тенденцию к вторичной кристаллизации. Учитывая простоту получения в высшей степени некристаллической соаморфной стеклообразной формы этой комбинации соединений и некристаллической стеклообразной формы каждого соединения по отдельности, вероятно, что без труда может быть получен широкий диапазон других соотношений. С наблюдаемой простотой производства и стабилизации соаморфной формы этой комбинации соединений ожидается, что будет относительно несложно увеличить производство до крупномасштабного уровня посредством повторения прикладных модулей данного способа.
Сравнительный пример: эзетимиб/аторвастатин кальция.
Протокол из примера 8 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/аторвастатин кальция, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 61. На ΡΧΚΌ-рентгенограмме фиг. 61 имеются пики, которые соответствуют ΡΧΚΌ пикам эзетимиба и аторвастатина кальция, представленных на фиг. 11 и 19. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца эзетимиб/аторвастатин кальция, подтвердивший, что данное вещество представляло собой эзетимиб и аторвастатин кальция. Эти результаты демонстрируют, что соаморфный эзетимиб/аторвастатин кальция является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
- 21 023338
Пример 9. Получение соаморфа эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты.
Сравнительные данные для интерпретации результатов для соаморфных комбинаций были получены посредством анализов ΡΧΚΌ и ΡΤΙΚ отдельных необработанных контрольных образцов эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты и отдельных образцов эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты, обработанных в процессе по данному изобретению. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца кристаллического эзетимиба представлена на фиг. 11. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба представлена на фиг. 13. ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты представлена на фиг. 15. ΡΧΚΌрентгенограмма некристаллического, обработанного лазерным излучением аторвастатина в форме свободной кислоты, представлена на фиг. 16.
ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического эзетимиба представлен на фиг. 12 вместе с ΡΤΙΚ-спектром некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба. ΡΤΙΚ-спектр кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты представлен на фиг. 17, и ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением аторвастатина в форме свободной кислоты представлен на фиг. 18.
мг образца кристаллического эзетимиба и 50 мг образца кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты растворяли в 1999 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки в течение 12,5 мин, на нагревательной плитке при 140°С. Затем данный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с помощью шприца для удаления любых оставшихся кристаллов. Около 20% данного раствора переносили в находящуюся на нагревательной плитке при 100°С стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой, чтобы обеспечить приблизительно 10 мг эзетимиба и 10 мг аторвастатина в форме свободной кислоты, а именно весового отношения эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты 1:1.
Данный образец эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты сначала в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны приблизительно 674 нм, а затем образец в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 408 нм, медленно вращая образец в толще каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см, на расстоянии 25 см от соответствующего устройства Страчана. Излучение полупроводникового лазера при 674 нм было пропущено через расширитель луча Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,48 мВт. Излучение полупроводникового лазера при 408 нм имел максимальную мощность 0,88 мВт после прохождения через расширитель луча Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 408 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,17 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После последовательной обработки лазерным излучением крышку со стеклянной чашки Петри удаляли и раствор оставляли высушиваться посредством медленного испарения при температуре приблизительно 22°С-23°С и влажности около 20%. Полученный образец эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. На фиг. 47 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты в весовом отношении 1:1, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты является некристаллической.
Затем данную соаморфную кобинацию эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты подвергли анализу ΡΤΙΚ. На фиг. 48 представлен ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты, демонстрирующий, что оба соединения присутствуют и тщательно перемешаны в данной соаморфной композиции. Присутствует некоторое расширение нескольких полос поглощения, что соответствует некристаллической форме каждого из соединений в данной соаморфной композиции.
Было обнаружено, что комбинация эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты в весовом отношении 1:1 является очень стабильной в условиях хранения при комнатной температуре и не наблюдается тенденция к вторичной кристаллизации. Учитывая простоту получения соаморфной композиции эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты, вероятно, что без труда может быть получен широкий диапазон других соотношений. С наблюдаемой простотой производства и стабилизации соаморфной формы этой комбинации соединений ожидается, что будет относительно несложно увеличить производство до крупномасштабного уровня посредством повторения прикладных модулей данного способа.
- 22 023338
Сравнительный пример: эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты.
Протокол из примера 8 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 62. На ΡΧΚΌ-рентгенограмме фиг. 62 имеются пики, которые соответствуют ΡΧΚΌ пикам эзетимиба и аторвастатина в форме свободной кислоты, представленным на фиг. 11 и 15. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты, подтвердивший, что данное вещество представляло собой эзетимиб и аторвастатин в форме свободной кислоты. Эти результаты демонстрируют, что соаморфный эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 10. Получения соаморфа эзетимиб/розувастатин кальция.
Сравнительные данные для интерпретации результатов для соаморфных комбинаций были получены посредством анализов ΡΧΚΌ и ΡΤΙΚ отдельных необработанных контрольных образцов эзетимиба и розувастатина кальция и отдельных образцов эзетимиба и розувастатина кальция, обработанных в процессе по данному изобретению. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца кристаллического эзетимиба представлена на фиг. 11. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба представлена на фиг. 13. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца аморфного розувастатина кальция представлена на фиг. 25, и ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением розувастатина кальция представлена на фиг. 26.
ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического эзетимиба представлен на фиг. 12 вместе с ΡΤΙΚ-спектром некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба. ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца розувастатина кальция представлен на фиг. 27, и ΡΤΙΚ спектр некристаллического обработанного лазерным излучением розувастатина кальция представлен на фиг. 28.
мг образца кристаллического эзетимиба и 10 мг образца розувастатина кальция растворяли в 408 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки в течение 8 мин, с последующим перемешиванием при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки на нагревательной плитке при 140°С в течение дополнительных 10 мин. Затем данный раствор переносили в находящуюся на нагревательной плитке при 100°С стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой, чтобы обеспечить приблизительно 10 мг эзетимиба и 10 мг аторвастатина в виде свободной кислоты в данном растворе, а именно весового соотношения 1:1.
Данный образец эзетимиб/розувастатин сначала в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудномодулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны приблизительно 674 нм, а затем в течение 2,5 мин амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 408 нм, медленно вращая образец в толще каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см, на расстоянии 25 см от соответствующего устройства Страчана. Излучение полупроводникового лазера при 674 нм было пропущено через расширитель луча Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,48 мВт. Излучение полупроводникового лазера при 408 нм имел максимальную мощность 2,15 мВт после прохождения через расширитель луча Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 408 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,43 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После последовательной обработки эзетимиба и розувастатина кальция лазерным излучением крышку со стеклянной чашки Петри удаляли и раствор оставляли высушиваться посредством медленного испарения при температуре приблизительно 19°С и влажности 45%. Полученный образец эзетимиб/розувастатин кальция высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. На фиг. 49 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/розувастатин в весовом соотношении 1:1, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба и розувастатина кальция является некристаллической.
Затем данную соаморфную комбинацию эзетимиба и розувастатина кальция исследовали посредством ΡΤΙΚ-спектроскопии. На фиг. 50 представлен ΡΤΙΚ-спектр обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/розувастатин, демонстрирующий, что и эзетимиб, и розувастатин кальция присутствуют в данной композиции и тщательно перемешаны. Присутствует также некоторое расширение нескольких полос поглощения, что соответствует некристаллической форме каждого из соединений.
Было обнаружено, что комбинация эзетимиб/розувастатин кальция в весовом отношении 1:1 является очень стабильной в условиях хранения при комнатной температуре и не наблюдали тенденцию к вторичной кристаллизации. Учитывая простоту получения соаморфной формы композиции эзетимиб/розувастатин кальция и некристаллической стеклообразной формы каждого соединения отдельно,
- 23 023338 вероятно, что без труда может быть получен широкий диапазон других соотношений. С наблюдаемой простотой производства и стабилизации соаморфа эзетимиба и розувастатина кальция ожидается, что будет относительно несложно увеличить производство до крупномасштабного уровня посредством повторения прикладных модулей данного способа.
Сравнительный пример: эзетимиб/розувастатин кальция.
Протокол из примера 10 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/розувастатин кальция, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 63. На ΡΧΚΌ-рентгенограмме фиг. 63 имеются пики, которые соответствуют ΡΧΚΌ пикам эзетимиба и розувастатина кальция, представленным на фиг. 11 и 25. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца эзетимиб/розувастатин кальция, подтвердивший, что данное вещество представляло собой эзетимиб и розувастатин кальция. Эти результаты демонстрируют, что соаморфный эзетимиб/розувастатин кальция является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 11. Получение соаморфа эзетимиб/симвастатин/аспирин.
Сравнительные данные для интерпретации результатов для соаморфных комбинаций были получены посредством анализов ΡΧΚΌ и ΡΤΙΚ отдельных необработанных контрольных образцов эзетимиба, симвастатина и аспирина и отдельных образцов эзетимиба, симвастатина и аспирина, обработанных в процессе по данному изобретению. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца кристаллического эзетимиба представлена на фиг. 11. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба представлена на фиг. 13. ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллического симвастатина представлена на фиг. 7. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением симвастатина представлена на фиг. 9. ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллического аспирина представлена на фиг. 1. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением аспирина представлена на фиг. 3.
ΡΤΙΚ-спектр кристаллического эзетимиба представлен на фиг. 12 вместе с ΡΤΙΚ-спектром некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба. ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического симвастатина представлен на фиг. 8. ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением симвастатина представлен на фиг. 10. ΡΤΙΚ-спектр кристаллического аспирина представлен на фиг. 2. ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением аспирина представлен на фиг. 4.
мг образца кристаллического эзетимиба, 10 мг образца кристаллического симвастатина и 5 мг кристаллического аспирина растворяли в 1000 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки в течение 12 мин на нагревательной плитке при 140°С. Затем данный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, используя шприц, для удаления любых оставшихся кристаллов. Затем данный раствор переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой, чтобы обеспечить 10 мг эзетимиба, 10 мг симвастатина и 5 мг аспирина в образце эзетимиб/симвастатин/аспирин; то есть весовое отношение 2:2:1.
Данный образец эзетимиб/симвастатин/аспирин сначала в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны приблизительно 408 нм, а затем в течение 2,5 мин амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм, медленно вращая образец в толще каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см, на расстоянии 25 см от соответствующего устройства Страчана. Излучение полупроводникового лазера при 408 нм имело максимальную мощность 2,61 мВт после прохождения через расширитель луча ΤΙιοΗαόδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 408 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,52 мВт. Излучение полупроводникового лазера при 674 нм было пропущено через расширитель луча ΤΙιοΗαόδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,48 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После последовательной обработки крышку со стеклянной чашки Петри удаляли и раствор оставляли высушиваться посредством медленного испарения при температуре 21°С и влажности 26%. Полученный образец эзетимиб/симвастатин/аспирин высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. На фиг. 51 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/симвастатин/аспирин в весовом отношении 2:2:1, демонстрирующая, что данная композиция эзетимиба, симвастатина и аспирина является некристаллической.
Затем данную соаморфную кобинацию эзетимиба, симвастатина и аспирина исследовали посредством ΡΤΙΚ-спектроскопии. На фиг. 52 представлен ΡΤΙΚ-спектр обработанной лазерным излучением соаморфной композиции эзетимиб/симвастатин/аспирин, демонстрирующий, что все три соединения при- 24 023338 сутствуют и тщательно перемешаны. Присутствует также некоторое расширение нескольких полос поглощения, что соответствует некристаллической форме каждого из соединений.
Было обнаружено, что соаморфная стеклообразная композиция эзетимиб/симвастатин/аспирин в весовом отношении 2:2:1 является очень стабильной в условиях хранения при комнатной температуре и не наблюдали тенденцию к вторичной кристаллизации. С наблюдаемой простотой производства и стабилизации соаморфной формы композиции данных соединений, ожидается, что будет относительно несложно увеличить производство до крупномасштабного уровня.
Сравнительный пример: эзетимиб/симвастатин/аспирин.
Протокол из примера 11 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/симвастатин/аспирин, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 68. На ΡΧΚΌ-рентгенограмме фиг. 68 имеются пики, которые соответствуют ΡΧΚΌ пикам эзетимиба, симвастатина и аспирина, представленным на фиг. 11, 8 и 1. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца эзетимиб/симвастатин/аспирин, подтвердивший, что данное кристаллическое вещество представляло собой эзетимиб, симвастатин и аспирин. Эти результаты демонстрируют, что соаморфный эзетимиб/симвастатин/аспирин является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 12. Получение соаморфа эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин.
Сравнительные данные для интерпретации результатов для соаморфных комбинаций были получены посредством анализов ΡΧΚΌ и ΡΤΙΚ отдельных необработанных контрольных образцов эзетимиба, аторвастатина кальция и аспирина и некристаллических форм этих соединений, обработанных в процессе по данному изобретению. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца кристаллического эзетимиба представлена на фиг. 11. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба представлена на фиг. 13. ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллического аторвастатина кальция представлена на фиг. 19. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического, обработанного лазерным излучением аторвастатина кальция представлена на фиг. 20. ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллического аспирина представлена на фиг. 1. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением аспирина представлена на фиг. 3.
ΡΤΙΚ-спектр эталонного кристаллического эзетимиба представлен на фиг. 12 вместе с ΡΤΙΚспектром некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба. ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического аторвастатина кальция представлен на фиг. 21. ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением аторвастатина кальция представлен на фиг. 22. ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического аспирина представлен на фиг. 2. ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением, аспирина представлен на фиг. 4.
мг образца кристаллического эзетимиба, 50 мг образца кристаллического аторвастатина кальция и 25 мг образца кристаллического аспирина растворяли в 2400 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки в течение 12 мин на нагревательной плитке при 140°С. Затем данный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, используя шприц, для удаления любых оставшихся кристаллов. Затем 20% данного раствора переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой, чтобы обеспечить 10 мг эзетимиба, 10 мг аторвастатина кальция и 5 мг аспирина в образце эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин; то есть весовое отношение 2:2:1.
Эзетимиб, аторвастатин кальция и аспирин сначала в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудномодулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны приблизительно 408 нм, а затем в течение 2,5 мин амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм, медленно вращая образец в толще каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см, на расстоянии 25 см от соответствующего устройства Страчана. Излучение полупроводникового лазера при 408 нм имело максимальную мощность 0,71 мВт после прохождения через расширитель луча Τ1ιογ1;Φ5 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 408 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения с мощностью 0,14 мВт. Излучение полупроводникового лазера при 674 нм было пропущено через расширитель луча Τ1ιογ1;Φ5 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью 0,48 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После последовательной лазерной обработки крышку со стеклянной чашки Петри удаляли и раствор оставляли высушиваться посредством медленного испарения при комнатной температуре около 2021°С и влажности 34%. Полученную композицию эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. На фиг. 53 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма обработанного лазерным излучением образца эзетимиб/аторовастатин кальция/аспирин в весовом отношении 2:2:1, демонстрирующая, что данная комбинация эзетимиба, аторвастатина кальция и аспирина явля- 25 023338 ется некристаллической.
Затем данную соаморфную композицию эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин исследовали посредством ΡΤΙΚ-спектроскопии. На фиг. 54 представлен ΡΤΙΚ-спектр обработанной лазерным излучением композиции эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин, демонстрирующий, что все три соединения присутствуют и тщательно перемешаны. Присутствует также некоторое расширение нескольких полос поглощения, что соответствует некристаллической форме каждого из соединений.
Было обнаружено, что соаморфная стеклообразная композиция эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин в весовом соотношении 2:2:1 является очень стабильной в условиях хранения при комнатной температуре и не наблюдается тенденция к вторичной кристаллизации. С наблюдаемой простотой производства и стабилизации соаморфной формы композиции данных соединений ожидается, что будет относительно несложно увеличить производство до крупномасштабного уровня.
Сравнительный пример: эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин.
Протокол из примера 12 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 62. На ΡΧΚΌ-рентгенограмме фиг. 64 имеются пики, которые соответствуют ΡΧΚΌ пикам эзетимиба, аторвастатина кальция и аспирина, представленных на фиг. 11, 19 и 1. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин, подтвердивший, что данное кристаллическое вещество представляло собой эзетимиб, аторвастатин кальция и аспирин. Эти результаты демонстрируют, что соаморфный эзетимиб/аторвастатин кальция/аспирин является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 13. Получение соаморфа эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин.
Сравнительные данные для интерпретации результатов для соаморфных комбинаций были получены посредством анализов ΡΧΚΌ и ΡΤΙΚ отдельных необработанных контрольных образцов эзетимиба, аторвастатина в форме свободной кислоты и аспирина и некристаллических форм этих соединений, обработанных в процессе по данному изобретению. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца кристаллического эзетимиба представлена на фиг. 11. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба представлена на фиг. 13. ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты представлена на фиг. 15. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением аторвастатина в форме свободной кислоты представлена на фиг. 16. ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллического аспирина представлена на фиг. 1. ΡΧΚΌрентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением аспирина представлена на фиг. 3.
ΡΤΙΚ-спектр эталонного кристаллического эзетимиба представлен на фиг. 12 вместе с ΡΤΙΚспектром некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба. ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты представлен на фиг. 17. ΡΤΙΚспектр некристаллического обработанного лазерным излучением аторвастатина в форме свободной кислоты представлен на фиг. 18. ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического аспирина представлен на фиг. 2. ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением аспирина представлен на фиг. 4.
мг образца кристаллического эзетимиба, 50 мг образца кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты и 25 мг образца кристаллического аспирина растворяли в 2400 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки в течение 12 мин на нагревательной плитке при 140°С. Затем данный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, используя шприц, для удаления любых оставшихся кристаллов. Затем 20% данного раствора переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой, чтобы обеспечить 10 мг эзетимиба, 10 мг аторвастатина в форме свободной кислоты и 5 мг аспирина в образце эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин; то есть весовое соотношение 2:2:1.
Эзетимиб, аторвастатин в форме свободной кислоты и аспирин сначала в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны приблизительно 408 нм, а затем в течение 2,5 мин амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм, медленно вращая образец в толще каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см, на расстоянии 25 см от соответствующего устройства Страчана. Излучение полупроводникового лазера при 408 нм имело максимальную мощность 0,71 мВт после прохождения через расширитель луча ΤΙιοιΈΛδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 408 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения с мощностью 0,14 мВт. Излучение полупроводникового лазера при 674 нм было пропущено через расширитель луча ΤΙιοιΈΛδ 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с
- 26 023338 мощностью 0,48 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После последовательной лазерной обработки крышку со стеклянной чашки Петри удаляли и раствор оставляли высушиваться посредством медленного испарения при температуре 20°С и влажности 35%. Полученную композицию образец эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. На фиг. 55 представлена ΡΧΚΌрентгенограмма обработанного лазерным излучением соаморфного образца эзетимиб/аторовастатин в форме свободной кислоты/аспирин в весовом соотношении 2:2:1, демонстрирующая, что данная композиция является некристаллической.
Затем данную соаморфную композицию эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин исследовали посредством ΡΤΙΚ спектроскопии. на фиг. 56 представлен ΡΤΙΚ спектр обработанной лазерным излучением композиции эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин, демонстрирующий, что все три соединения присутствуют и тщательно перемешаны. Присутствует также некоторое расширение нескольких полос поглощения, что соответствует некристаллической форме каждого из соединений.
Было обнаружено, что соаморфная стеклообразная композиция эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин в весовом соотношении 2:2:1 является очень стабильной в условиях хранения при комнатной температуре и не наблюдается тенденция к вторичной кристаллизации. Учитывая простоту получения в высшей степени некристаллической соаморфной формы этой комбинации, вероятно, что без труда может быть получен широкий диапазон других соотношений. С наблюдаемой простотой производства и стабилизации соаморфной формы этой комбинации соединений ожидается, что будет относительно несложно увеличить производство до крупномасштабного уровня, посредством повторения прикладных модулей данного способа.
Сравнительный пример: эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин.
Протокол из примера 13 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 65. На ΡΧΚΌ-рентгенограмме фиг. 65 имеются пики, которые соответствуют ΡΧΚΌ пикам эзетимиба, аторвастатина в форме свободной кислоты и аспирина, представленных на фиг. 11, 15 и 1. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин, подтвердивший, что данное вещество представляло собой эзетимиб, аторвастатин в форме свободной кислоты и аспирин. Эти результаты демонстрируют, что соаморфный эзетимиб/аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 14. Получение соаморфа эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин.
Сравнительные данные для интерпретации результатов для соаморфных комбинаций были получены посредством анализов ΡΧΚΌ и ΡΤΙΚ отдельных необработанных контрольных образцов эзетимиба, розувастатина кальция и аспирина и некристаллических форм этих соединений, обработанных в процессе по данному изобретению. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца кристаллического эзетимиба представлена на фиг. 11. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба представлена на фиг. 13. ΡΧΚΌ-рентгенограмма эталонного образца розувастатина кальция представлена на фиг. 25. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического, обработанного лазерным излучением розувастатина кальция представлена на фиг. 26. ΡΧΚΌ-рентгенограмма кристаллического аспирина представлена на фиг. 1. ΡΧΚΌ-рентгенограмма некристаллического обработанного лазерным излучением аспирина представлена на фиг. 3.
ΡΤΙΚ-спектр эталонного кристаллического эзетимиба представлен на фиг. 12 вместе с ΡΤΙΚспектром некристаллического обработанного лазерным излучением эзетимиба. ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического розувастатина кальция представлен на фиг. 27. ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением розувастатина кальция представлен на фиг. 28. ΡΤΙΚ-спектр эталонного образца кристаллического аспирина представлен на фиг. 2. ΡΤΙΚ-спектр некристаллического обработанного лазерным излучением аспирина представлен на фиг. 4.
мг образца кристаллического эзетимиба, 20 мг образца розувастатина кальция и 10 мг образца кристаллического аспирина растворяли в 2000 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки в течение 12 мин на нагревательной плитке при 140°С. Затем данный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, используя шприц, для удаления любых оставшихся кристаллов. Половину данного раствора переносили в стеклянную чашку Петри размером 60 мм х 15 мм, накрывали стеклянной крышкой, чтобы обеспечить 10 мг эзетимиба, 10 мг розувастатина кальция и 5 мг аспирина, то есть весовое соотношение 2:2:1.
Эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин сначала в течение 2,5 мин обрабатывали амплитудномодулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину вол- 27 023338 ны приблизительно 408 нм, а затем в течение 2,5 мин амплитудно-модулированным лазерным излучением полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм, медленно вращая образец в толще каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см, на расстоянии 25 см от соответствующего устройства Страчана. Излучение полупроводникового лазера при 408 нм имело максимальную мощность 2,4 мВт после прохождения через расширитель луча НюНаЬх 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 408 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения с мощностью 0,48 мВт. Излучение полупроводникового лазера при 674 нм было пропущено через расширитель луча НюНаЬх 5х и устройство Страчана. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения с мощностью 0,48 мВт. Оба луча были амплитудно модулированы с помощью электронного устройства при 6,25 МГц.
После лазерной обработки крышку со стеклянной чашки Петри удаляли и раствор оставляли высушиваться посредством медленного испарения при комнатной температуре около 21°С и влажности 30%. Полученную соаморфную композицию эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин высушивали до чистого прозрачного стеклообразного состояния. На фиг. 57 представлена РХКО-рентгенограмма обработанной лазерным излучением соаморфной композиции эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин в весовом соотношении 2:2:1, демонстрирующая, что данная композиция является некристаллической.
Затем данную соаморфную композицию эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин исследовали посредством ΡΤΙΚ-спектроскопии. На фиг. 58 представлен ΡΤΙΚ-спектр обработанной лазерным излучением соаморфной композиции эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин, демонстрирующий, что все три соединения присутствуют и тщательно перемешаны. Присутствует также некоторое расширение нескольких полос поглощения, что соответствует некристаллической форме каждого из соединений.
Было обнаружено, что соаморфная композиция эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин в весовом соотношении 2:2:1 является очень стабильной в условиях хранения при комнатной температуре и не наблюдается тенденция к вторичной кристаллизации. С наблюдаемой простотой производства и стабилизации соаморфной формы композиции данных соединений ожидается, что будет относительно несложно увеличить производство до крупномасштабного уровня посредством повторения прикладных модулей данного способа.
Сравнительный пример: эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин.
Протокол из примера 13 повторяли, за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа РХИО, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. РXΚ^-рентгенограмма образца эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 66. На РХИО-рентгенограмме фиг. 66 имеются пики, которые соответствуют РХИО пикам эзетимиба, розувастатина кальция и аспирина, представленных на фиг. 11, 25 и 1. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин, подтвердивший, что данное вещество представляло собой эзетимиб, розувастатин кальция и аспирин. Эти результаты демонстрируют, что соаморфный эзетимиб/розувастатин кальция/аспирин является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Пример 15. Получение некристаллического атовастатин кальция/аспирин.
В высшей степени некристаллическое стеклообразное состояние комбинации аторвастатина кальция и аспирина было получено в результате применения последовательности длинноволнового излучения с последующими коротковолновым лазерным излучением, модулированным и структурированным с помощью устройства Страчана. 60 мг образца кристаллического аторвастатина кальция и 60 мг образца кристаллического аспирина растворяли в 1000 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки, во время нагревания до 140°С в течение 10 мин в колбе Эрленмейера с притертой пробкой. Равные части раствора перенесли в шесть стеклянных чашек Петри размером 60 мм х 15 мм для получения обработанных и необработанных контрольных образцов, и каждый образец был накрыт стеклянной крышкой. Образцы оставляли охлаждаться до комнатной температуры.
Один образец аторвастатин кальция/аспирин в весовом соотношении 1:1 был обработан последовательностью лазерного излучения, модифицированного с помощью устройства Страчана. Сначала применяли амплитудно-модифицированное лазерное излучение полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм. Вторым применяли амплитудно-модифицированное лазерное излучение полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 405 нм. Образец был помещен поверх каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см на расстоянии 25 см от соответствующего устройства Страчана.
Луч излучения полупроводникового лазера 674 нм имел максимальную мощность 4,80 мВт без оптического устройства после прохождения через расширитель пучка Τ1ιογ1;Λ5 5х и устройство Страчана мощность уменьшается приблизительно на 50% до 2,4 мВт. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 0,48 мВт. Луч излучения полупроводникового лазера 405 нм имел максимальную мощность
- 28 023338 мВт без оптического устройства после прохождения через расширитель пучка Τΐιοιίαόκ 5х и устройство Страчана, мощность уменьшается приблизительно на 50% до 5,5 мВт. Используя устройство Страчана, луч 405 нм был оптически отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 1,1 мВт. Луч 674 нм был электронно модулирован при 6,25 МГц, а луч 4 05 нм был модулирован при 10,8 МГц.
Раствор аторвастатина кальция и аспирина обрабатывали в закрытой чашке Петри в течение 2,5 мин конфигурацией 674 нм, затем в течение 2,5 мин конфигурацией 405 нм, медленно вращая образец через каждый соответствующий луч, испускаемый под данным образцом. Затем крышку удаляли, и отвердевание продолжалось посредством медленного испарения при комнатной температуре приблизительно 20°С.
Растворитель испарялся из образца, обеспечивая прозрачный стеклообразный вид всего образца полностью. На фиг. 69 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма комбинации аторвастатина кальция и аспирина в весовом соотношении 1:1, являющейся в высшей степени некристаллической. На фиг. 70 представлен ΡΤΙΚ-спектр этого образца, в котором пики, характерные для исходных отдельных соединений представлены с расширением полос, что является типичным для некристаллических форм соединений.
Сравнительный пример: аторвастатин кальция/аспирин.
Протокол из примера 15 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца аторвастатин кальция/аспирин, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 71. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца аторвастатин кальция/аспирин, подтвердивший, что данное вещество представляло комбинацию атовастатина кальция и аспирина. Эти результаты демонстрируют, что некристаллический аторвастатин кальция/аспирин является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Молекулярная масса аторвастатина кальция составляет 1155,36, а аспирина 180,16. Несмотря на то, что данные соединения в этой комбинации находились в весовом соотношении 1:1, меньший относительный размер аспирина в результате приводил к тому, что молярное отношение аспирина и аторвастатина кальция составляло 6,413:1.
Пример 16. Получение аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин.
В высшей степени некристаллическое стеклообразное состояние комбинации аторвастатина в форме свободной кислоты и аспирина было получено в результате применения последовательности коротковолнового с последующими длинноволновым лазерным излучением, модулированным и структурированным с помощью устройства Страчана. 60 мг образца кристаллического аторвастатина в форме свободной кислоты и 120 мг образца кристаллического аспирина растворяли в 1800 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки, во время нагревания до 140°С в течение 10 мин в колбе Эрленмейера с притертой пробкой. Равные части раствора перенесли в 6 полистирольных чашек Петри для получения обработанных и необработанных контрольных образцов, и каждый образец был накрыт полистирольной крышкой. Образцы оставляли охлаждаться до комнатной температуры.
Иллюстративный образец аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин в весовом соотношении 1:2 был обработан последовательностью лазерного излучения, модифицированного с помощью устройства Страчана. Сначала применяли амплитудно-модифицированное лазерное излучение полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 405 нм. Вторым применяли амплитудномодифицированное лазерное излучение полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм. Образец был помещен поверх расширенного луча диаметром приблизительно 3 см на расстоянии 25 см от устройства Страчана.
Луч излучения полупроводникового лазера 405 нм имел максимальную мощность 11 мВт без оптического устройства, после прохождения через расширитель пучка Τΐιοιίαόκ 5х и устройство Страчана мощность уменьшается приблизительно на 50% до 5,5 мВт. Используя устройство Страчана, луч 405 нм был оптически отрегулирован до уровня 90%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 0,55 мВт. Луч излучения полупроводникового лазера 674 нм имел максимальную мощность 4,80 мВт без оптического устройства, после прохождения через расширитель пучка Τΐιοιίαόκ 5х и устройство Страчана мощность уменьшается приблизительно на 50% до 2,4 мВт. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 0,48 мВт. Луч 405 нм был электронно модулирован при 10,8 МГц, а луч 674 нм был модулирован при 46,2 МГц.
Раствор аторвастатина в форме свободной кислоты и аспирина обрабатывали в закрытой чашке Петри в течение 2,5 мин модулированным с помощью устройства Страчана лазерный излучением 405 нм, затем в течение 2,5 мин конфигурацией 674 нм, образец был неподвижен во время прохождения луча 3 см, покрывающего всю площадь образца в чашке. Затем крышку удаляли, и отвердевание продолжалось посредством медленного испарения при комнатной температуре приблизительно 22°С.
- 29 023338
Растворитель испарялся из образца, обеспечивая прозрачный стеклообразный вид всего образца полностью. На фиг. 72 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма комбинации аторвастатина кальция и аспирина в весовом соотношении 1:2, являющейся в высшей степени некристаллической. Анализ ΡΤΙΚ этого образца показал, что характерные пики для отдельных соединений представлены с расширением полос, что является типичным для некристаллических форм соединений.
Сравнительный пример: аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин.
Протокол из примера 16 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 73. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин, подтвердивший, что данное вещество представляло комбинацию атовастатина в форме свободной кислоты и аспирина. Эти результаты демонстрируют, что некристаллическая комбинация аторвастатин в форме свободной кислоты/аспирин является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Молекулярная масса аторвастатина в виде свободной кислоты составляет 558,64. Несмотря на то, что данные соединения в этой комбинации находились в весовом соотношении 1:2, меньший относительный размер аспирина в результате приводил к тому, что молярное отношение аспирина и аторвастатина в виде свободной кислоты составляло 6,202:1.
Пример 17. Получение розувастатин кальция/аспирин.
В высшей степени некристаллическое стеклообразное состояние комбинации розувастатина кальция и аспирина было получено в результате применения повторяющейся последовательности коротковолнового с последующими длинноволновым лазерным излучением, модулированным и структурированным с помощью устройства Страчана. 60 мг образца розувастатина кальция и 60 мг образца кристаллического аспирина растворяли в 1200 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки во время нагревания до 140°С в течение 10 мин в колбе Эрленмейера с притертой пробкой. Раствор фильтровали и затем равные части раствора перенесли в 6 полистиреновых чашек Петри размером 60 мм х 15 мм для получения обработанных и необработанных контрольных образцов, и каждый образец был накрыт полистиреновой крышкой. Образцы оставляли охлаждаться до комнатной температуры.
Иллюстративный образец розувастатин/аспирин в весовом соотношении 1:1 был обработан повторяющейся последовательностью лазерного излучения, модифицированного с помощью устройства Страчана. Сначала применяли амплитудно-модифицированное лазерное излучение полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 405 нм. Вторым применяли амплитудно-модифицированное лазерное излучение полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм. Образец был помещен поверх расширенного луча диаметром приблизительно 3 см на расстоянии 25 см от устройства Страчана.
Луч 405 нм имел максимальную мощность 11 мВт без оптического устройства, после прохождения через расширитель пучка ΤΙιοιΈΛδ 5х и устройство Страчана мощность уменьшается приблизительно на 50% до 5,5 мВт. Используя устройство Страчана, луч 405 нм был оптически отрегулирован до уровня 90%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 0,55 мВт. Луч излучения полупроводникового лазера 674 нм имел максимальную мощность 4,80 мВт без оптического устройства, после прохождения через расширитель пучка ΤΙιοιΈΛδ 5х и устройство Страчана мощность уменьшается приблизительно на 50% до 2,4 мВт. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения луча диаметром 3 см с мощностью около 0,48 мВт. Луч 405 нм был электронно амплитудно модулирован при 10,8 МГц, а луч 674 нм был модулирован при 46,2 МГц.
Раствор розувастатина кальция и аспирина обрабатывали в закрытой чашке Петри в течение 1 мин конфигурацией 405 нм, затем в течение 1 мин конфигурацией 674 нм, образец был неподвижен во время прохождения каждого 3 см луча, покрывающего весь образец в чашке. Этот процесс повторяли в двух идентичных циклах с общей продолжительностью обработки 6 мин. Затем крышку удаляли, и отвердевание продолжалось посредством медленного испарения при комнатной температуре приблизительно 23°С.
Растворитель испарялся из образца, обеспечивая прозрачный стеклообразный вид всего образца полностью. На фиг. 74 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма комбинации розувастатина кальция и аспирина в весовом соотношении 1:1, являющейся в высшей степени некристаллической. ΡΤΙΚ-анализ этого образца показал, что пики, характерные для отдельных соединений, представлены с расширением полос, что является типичным для некристаллических форм соединений.
Сравнительный пример: розувастатин кальция/аспирин.
Протокол из примера 17 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное
- 30 023338 вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца розувастатин кальция/аспирин, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 75. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца розувастатин кальция/аспирин, подтвердивший, что данное вещество представляло собой комбинацию розувастатина кальция и аспирина. Эти результаты демонстрируют, что некристаллическая комбинация розувастатина кальция и аспирина является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Молекулярная масса розувастатина кальция составляет 1001,14. Несмотря на то, что данные соединения в этой комбинации находились в весовом соотношении 1:1, меньший относительный размер аспирина в результате приводил к тому, что молярное отношение аспирина и розувастатина кальция составляло 5,557:1.
Пример 18. Получение симвастатин/аспирин.
В высшей степени некристаллическое стеклообразное состояние комбинации симвастатина и аспирина было получено в результате применения повторяющейся последовательности коротковолнового с последующими длинноволновым лазерным излучением, модулированным и структурированным с помощью устройства Страчана. 60 мг образца симвастатина и 30 мг образца кристаллического аспирина растворяли в 900 мг абсолютного этанола, перемешивая при 9000 об/мин с помощью магнитной мешалки во время нагревания до 140°С в течение 10 мин в колбе Эрленмейера с притертой пробкой. Раствор фильтровали и затем равные части раствора перенесли в 6 полистиреновых чашек Петри, для получения обработанных и необработанных контрольных образцов, и каждый образец был накрыт полистиреновой крышкой. Образцы оставляли охлаждаться до комнатной температуры.
Иллюстративный образец симвастатин/аспирин в весовом соотношении 2:1 был обработан повторяющейся последовательностью лазерного излучения, модифицированного с помощью устройства Страчана. Сначала применяли амплитудно-модифицированное лазерное излучение полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 405 нм. Вторым применяли амплитудно-модифицированное лазерное излучение полупроводникового лазера, имеющего центральную длину волны 674 нм. Образец был помещен поверх каждого расширенного луча диаметром приблизительно 3 см на расстоянии 25 см от устройства Страчана.
Луч 405 нм имел максимальную мощность 11 мВт без оптического устройства, после прохождения через расширитель пучка Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана мощность уменьшается приблизительно на 50% до 5,5 мВт. Используя устройство Страчана, луч 405 нм был оптически отрегулирован до уровня 90%-го погашения передаваемой мощности до 0,55 мВт расширенного луча диаметром 3 см. Луч излучения полупроводникового лазера 674 нм имел максимальную мощность 4,80 мВт без оптического устройства, после прохождения через расширитель пучка Τΐιοιίαόδ 5х и устройство Страчана мощность уменьшается приблизительно на 50% до 2,4 мВт. Используя устройство Страчана, луч 674 нм был отрегулирован до уровня 80%-ной фазы погашения для получения расширенного луча диаметром 3 см с мощностью около 0,48 мВт. Луч 405 нм был электронно амплитудно модулирован при 10,8 МГц, а луч 674 нм был модулирован при 46,2 МГц.
Раствор симвастатина и аспирина обрабатывали в закрытой чашке Петри в течение 1 мин конфигурацией 405 нм, затем в течение 1 мин конфигурацией 674 нм, образец был неподвижен во время прохождения каждого луча диаметром 3 см, покрывающего весь образец в чашке. Этот процесс повторяли в двух идентичных циклах с общей продолжительностью обработки 6 мин. Затем крышку удаляли, и отвердевание продолжалось посредством медленного испарения при комнатной температуре приблизительно 21°С.
Растворитель испарялся из образца, обеспечивая прозрачный стеклообразный вид всего образца полностью. На фиг. 76 представлена ΡΧΚΌ-рентгенограмма комбинации симвастатина и аспирина в весовом соотношении 2:1, являющейся в высшей степени некристаллической. На фиг. 77 представлен ΡΤΙΚ-анализ этого образца, который показал, что пики, характерные для отдельных соединений, представлены с расширением полос, что является типичным для некристаллических форм соединений.
Сравнительный пример: симвастатин/аспирин.
Протокол из примера 18 повторяли за исключением применения лазерного излучения. Полученное вещество было зрительно кристаллическим, что было подтверждено посредством анализа ΡΧΚΌ, который продемонстрировал, что присутствовало значительное количество кристаллического вещества. ΡΧΚΌ-рентгенограмма образца симвастатин/аспирин, полученного без обработки лазерным излучением, представлена на фиг. 78. Также провели ΡΤΙΚ-анализ полученного образца симвастатин/аспирин, подтвердивший, что данное вещество представляло собой комбинацию симвастатина и аспирина. Эти результаты демонстрируют, что некристаллический симвастатин/аспирин является не артефактом эксперимента, а, наоборот, прямым результатом применения лазерного излучения в процессе по данному изобретению.
Молекулярная масса симвастатина составляет 418,56. Несмотря на то, что данные соединения в
- 31 023338 этой комбинации находились в весовом соотношении 1:1, меньший относительный размер аспирина в результате приводил к тому, что молярное отношение аспирина и симвастатина составляло 1,162:1.
Способность быть стабильной при комнатной температуре стеклоподобной формы аспирина, включающей одиночные молекулы аспирина или небольшие группы молекул, обеспечивает заметное улучшение растворимости включенных соединений. В зависимости от степени гидрофобности и низкой растворимости в воде соединения окружение этого соединения в матриксе стеклооборазным аспирином более высокой растворимости увеличит скорость растворения, биодоступность и абсорбцию данного гидрофобного соединения или соединений. Чем больше относительная молярная концентрация аспирина и выше природная растворимость включенного соединения, тем больше вероятная растворимость данной соаморфной комбинации.
Например, растворимость кристаллического симвастатина в воде составляет 0,03 мг/мл, что относительно мало. В отличие от этого растворимость кристаллического аспирина в воде при комнатной температуре составляет 3,33 мг/мл, то есть 111-кратное различие. В результате получения и симвастатина, и аспирина в аморфном состоянии, что зачастую повышает растворимость гидрофобных соединений в 2-8 раз, и окружая симвастатин матриксом некристаллического аспирина, ожидается, что растворимость симвастатина значительно повысится.
Для чрезвычайно высоких молярных отношений, достигнутых с соаморфными комбинациями аспирина с аторвастатином кальция, аторвастатином в форме свободной кислоты и розувастатином кальция, молекулы аспирина могут полностью окружать одиночные молекулы или несколько молекул погруженного статина. Таким образом в пределах некристаллического матрикса аспирина формируются углубления размером порядка нанометров, и эта система может быть описана как система упаковки и доставки наноуглублений стеклообразного аспирина для относительно менее растворимых соединений. Комбинация аспирина (или другого подходящего матричного соединения, которое можно получить данным способом) со статином может создать окружающую среду, которая обеспечивает более значительную продолжительную стабильность таким образом окруженного некристаллического состояния статина или другого гидрофобного или плохо растворимого соединения или соединений.
Фармакологическое благоприятное действие статинов изначально фокусировалось на снижении общего и ЛНП холестерина. С применением статинов было связано наблюдение снижения маркеров системного воспаления, например С-реактивного белка. Сниженные уровни общего и в особенности ЛНП холестерина, а также уменьшенное системное воспаление были определены как факторы, улучшающие результаты мероприятий по сохранению здоровья сердечно-сосудистой системы. Аспирин имеет хорошо продемонстрированные действие на снижение тенденции к образованию кровяных сгустков, что независимо связано с улучшенными результатами по охране здоровья сердечно-сосудистой системы. Специфическое связывание статина вместе с аспирином в совместно абсорбируемый матрикс будет оказывать аддитивное и даже синергетическое благоприятное действие на сердечное и сосудистое здоровье.
Чрезвычайно ярко выраженное терапевтическое развитие ожидается для аторвастатина. С абсорбцией всего 30% улучшение растворимости может обеспечить значительно большую изначальную абсорбцию. До степени увеличения абсорбции действующая системная биодоступность 12% может быть соразмерно повышена. Способность достигать сопоставимых или более выраженных благоприятных клинических действий при более низких дозах может снизить профиль побочных эффектов и сделать статины доступными большему числу людей, которым будет полезно фармакологическое действие статинов.
Для обеспечения крупномасштабного производства данной формы микрокапсулирование позволяет формирование и запечатывание более мелких частиц, которые по своей природе более стабильны, чем более крупные частицы, в составе некристаллического аспирина и статинов или других соединений в соаморфной комбинации. Микрокапсулирование будет облегчать сохранение стабильности во время длительного хранения в более широком диапазоне температуры и влажности. Способы микрокапсулирования хорошо известны в уровне техники.
Несмотря на то, что эзетимиб и статины, описанные в этом изобретении, были легко получены в некристаллическом состоянии как отдельные соединения и как соаморфные стеклообразные комбинации эзетимиба и статина, при добавлении в эту комбинацию аспирина существовало предельное значение концентрации, выше которого появлялась тенденция к кристаллизации. В случае, когда эзетимиб и статин сочетали в одинаковом весовом отношении, и аспирин добавляли для получения соотношения эзетимиб/статин/аспирин, равного 1:1:1, тонкие цепочки кристаллов проявлялись в остальном прозрачном стеклообразном матриксе, по всей вероятности, являясь отражением агрегации кристаллизующегося аспирина. Когда содержание аспирина в композиции эзетимиб/статин/аспирин снижали до весового соотношения 2:2:1, стабильную соаморфную стеклообразную форму с легкостью получали способом по данному изобретению. Таким образом, выяснено, что данным способом можно получить стабильные соаморфные комбинации эзетимиба и статина в широком диапазоне соотношений, и аспирин может быть добавлен в эту комбинацию на уровне вплоть до по меньшей мере 20 мас.% для получения стабильной в высшей степени соаморфной комбинации эзетимиба, статина и аспирина.
Как показано далее молекулярные структуры соединений, обработанных в примерах данного изо- 32 023338 бретения, описанных выше, значительно различаются. Аспирин симвастатин эзетимиб аторвастатин в форме свободной кислоты
аторвастатин кальция
и розувастатин кальция
Поскольку молекулярные структуры этих соединений различаются значительно, специалист в
- 33 023338 уровне техники может ожидать, что молекулярные орбитали и спектроскопические полосы поглощения каждого из этих соединений также будут значительно отличаться, так что потребуется применение лазерного излучения с различными длинами волн для осуществления наблюдаемых изменений. Однако, как раскрыто выше, некристаллические и соаморфные композиции этих соединений были получены в результате обработки в процессе данного изобретения. Для каждой композиции в каждом примере лазерное излучение полупроводниковых лазеров, испускающих, по существу, при одинаковых двух длинах волн, было модифицировано посредством прохождения через устройство Страчана и применено к данной композиции. А именно, не было значительно разницы в спектрах испускания лазеров, использованных в каждом примере. Один из полупроводниковых лазеров, использованных в примерах, испускал лазерное излучение в фиолетовой области, имея центральную длину волны приблизительно 408 нм (примеры с 1 по 14) или приблизительно 405 нм (примеры с 15 по 18). Другой полупроводниковый лазер, использованный в примерах, испускал лазерное излучение, имеющее центральную длину волны приблизительно 674 нм. Каждый пример обеспечил некристаллическую форму данной композиции, несмотря на различие молекулярных структур.
Как описано выше, без привязки к теории, считается, что исходящая ширина спектра лазеров расширяется посредством импульсов малой длительности. Это следует из принципа неопределенности. В результате, считается, что короткие импульсы лазерного излучения обеспечивают протоны, которые взаимодействуют с различными колебательными и/или электронными состояниями данных композиций, для обеспечения некристаллических форм. Нет необходимости в лазерах, имеющих излучение, соответствующее специфическим полосам поглощения данных композиций. Соответственно, заявлено, что процесс по данному изобретению может быть с легкостью распространен на другие фармацевтические и органические композиции.

Claims (22)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую некристаллическую, аморфную смесь по меньшей мере двух органических соединений, где органические соединения выбраны из группы, состоящей из аспирина, эзетимиба, симвастатина, аторвастатина в форме свободной кислоты, аторвастатина кальция и розувастатина кальция.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, выбранная из группы, состоящей из эзетимиба/симвастатина, эзетимиба/аторвастатина кальция, эзетимиба/аторвастатина в форме свободной кислоты, эзетимиба/розувастатина кальция, эзетимиба/симвастатина/аспирина, эзетимиба/аторвастатина кальция/аспирина, эзетимиба/аторвастатина в форме свободной кислоты/аспирина, эзетимиба/розувастатина кальция/аспирина и аморфных композиций, включающих по меньшей мере один статин и аспирин.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, выбранная из группы, состоящей из аторвастатина в форме свободной кислоты/аспирина, аторвастатина кальция/аспирина, симвастатина/аспирина и розувастатина кальция/аспирина.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где данная фармацевтическая композиция является гомогенной.
5. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-4, предусматривающий обработку лазерным излучением по меньшей мере двух различных лазеров раствора по меньшей мере двух органических соединений в растворителе и испарение данного растворителя, где данное лазерное излучение имеет импульсы с эффективной средней продолжительностью импульса не более чем 10-9 с, при этом один лазер имеет излучение с длиной волны от 400 до 550 нм и один лазер имеет излучение с длиной волны от 550 до 700 нм.
6. Способ по п.5, где по меньшей мере два органических соединения выбраны из группы, состоящей из аспирина, эзетимиба, симвастатина, аторвастатина в форме свободной кислоты, аторвастатина кальция, розувастатина кальция и их смеси.
7. Способ по п.5 или 6, где один лазер испускает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от 400 до 470 нм, и другой лазер испускает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от 620 до 680 нм.
8. Способ по любому из пп.5-7, где лазерное излучение модифицировано с помощью устройства Страчана, которое включает первую дифракционную решетку и вторую дифракционную решетку и рефракционный элемент, расположенный между первой и второй дифракционной решетками.
9. Способ по п.8, где лазеры представляют собой полупроводниковые лазеры.
10. Способ по любому из пп.5-9, где лазерное излучение имеет эффективную среднюю продолжительность импульсов не более чем 10-12 с.
11. Способ по любому из пп.5-9, где лазерное излучение имеет эффективную среднюю продолжительность импульсов не более чем 10-15 с.
12. Способ по любому из пп.5-11, дополнительно включающий одновременное применение лазерных импульсов по меньшей мере двух различных лазеров.
13. Способ по любому из пп.5-11, где лазерные импульсы по меньшей мере двух различных лазеров направляют в чередующихся последовательностях.
- 34 023338
14. Способ по любому из пп.5-13, где растворитель представляет собой спирт.
15. Способ по любому из пп.5-13, где растворитель представляет собой абсолютный спирт.
16. Способ по любому из пп.5-15, включающий получение раствора по меньшей мере двух органических соединений в растворителе; помещение данного раствора по меньшей мере двух органических соединений в закрывающийся контейнер; обработку данного раствора импульсами лазерного излучения; и испарение по меньшей мере части растворителя во время обработки лазерными импульсами, формируя таким образом некристаллическую композицию.
17. Способ по п.16, включающий нагревание раствора по меньшей мере двух органических соединений во время обработки лазерными импульсами.
18. Способ по п.17, включающий нагревание данного раствора до температуры 100°С.
19. Способ по любому из пп.16-18, включающий обработку лазерным излучением раствора по меньшей мере двух органических соединений до полного испарения растворителя.
20. Способ по любому из пп.16-19, включающий обработку лазерным излучением раствора до полного испарения растворителя.
21. Способ по любому из пп.16-20, где лазерное излучение по меньшей мере двух разных лазеров направляют одновременно.
22. Способ по любому из пп.16-20, где лазерные импульсы по меньшей мере двух различных лазеров направляют в чередующихся последовательностях.
Фиг. 1
Фиг. 2
Фиг. 3
- 35 023338
Фиг. 4
Фиг. 5
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Волновое число (см-1)
Фиг. 6
- 36 023338
Фиг. 9
- 37 023338
Фиг. 10
Фиг. 11 х
ф о
Е о
с х
Ф
В о
Е о
[=
0.2 5
1.0 4 0.8 -= 0.6 0.4 0.2 -=
ί Αι / '•-Α./'·' ί ί ,|Д ί, Κ,Ι_,Λ ι' ’ίΐ,ν...'·..
3500 3000 2500 2000 1500 1000
Волновое число (смт1)
Фиг. 12
- 38 023338
Фиг. 15
- 39 023338 ф
н ι
ф
Η о
Ε о
с
Фиг. 17
164
2 10 20 30 40
Шкала 2-Тета
Фиг. 19
- 40 023338
Фиг. 21
- 41 023338
Θ-2Θ (град.)
Фиг. 23
- 42 023338 <υ н
X φ
ο
Ε ο
Ε=
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Волновое число (см*1)
Фиг. 27
Фиг. 28
- 43 023338
- 44 023338
Волновое число (см-1)
Фиг. 37
- 45 023338
Фиг. 38
Фиг. 39
Фиг. 40
Фиг. 41
- 46 023338
Фиг. 43
Фиг. 45
- 47 023338
Фиг. 46
Фиг. 47
Фиг. 48
- 48 023338 1 1 1 I 1 1 1 1 I 1 1 1 1 I 1 1 1 ' I 1 ι | ' 1 1 1 I 1 1 1 1 Г
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Волновое число (см-1)
Фиг. 50
Фиг. 51
Фиг. 52
Фиг. 53
- 49 023338
Волновое число (см’1)
Фиг. 54
Фиг. 55
Волновое число (см~1)
Фиг. 56
Фиг. 57
- 50 023338
Волновое число (ονγ1 )
Фиг. 58
Фиг. 61
- 51 023338
- 52 023338
- 53 023338
I 1 1 I I | I 1 1 I ....... Ι-Γ·Ι I ....... Η I I | I I I I |1
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Волновое число (см-1)
Фиг. 70
Фиг. 71
Фиг. 73
- 54 023338
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Волновое число (см-1)
Фиг. 77
- 55 023338
Шкала 2-Тета Фиг. 80
Фиг. 81
- 56 023338
EA201070467A 2007-10-17 2008-10-16 Способ модификации твердого состояния соединения и соаморфные композиции, полученные этим способом EA023338B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99946207P 2007-10-17 2007-10-17
US99948307P 2007-10-17 2007-10-17
US99944507P 2007-10-17 2007-10-17
PCT/US2008/080095 WO2009052246A1 (en) 2007-10-17 2008-10-16 Process for the modification of the solid state of a compound and co-amorphous compositions produced with same
US12/252,458 US8173632B2 (en) 2007-10-17 2008-10-16 Process for the modification of the solid state of a compound and co-amorphous compositions produced with same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070467A1 EA201070467A1 (ru) 2011-06-30
EA023338B1 true EA023338B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=40567777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070467A EA023338B1 (ru) 2007-10-17 2008-10-16 Способ модификации твердого состояния соединения и соаморфные композиции, полученные этим способом

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8173632B2 (ru)
EP (1) EP2211611B1 (ru)
JP (1) JP5596547B2 (ru)
CN (1) CN101969766B (ru)
BR (1) BRPI0818575A2 (ru)
CA (1) CA2702903C (ru)
EA (1) EA023338B1 (ru)
IL (1) IL205155A (ru)
WO (1) WO2009052246A1 (ru)
ZA (1) ZA201003353B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009052248A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Strachan, John, Scott Room temperature stable non-crystalline aspirin
WO2010113175A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
EP2368543A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
CN103360357B (zh) * 2013-08-07 2015-07-22 中国药科大学 辛伐他丁格列齐特共无定型物
CN104415042A (zh) * 2013-08-30 2015-03-18 天津药物研究院 一种共无定型系统及其制备方法
CN103923049A (zh) * 2014-05-05 2014-07-16 武汉远瞩医药科技有限公司 黄芩素咖啡因共无定型物
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
US10040728B2 (en) 2014-06-06 2018-08-07 Todd Frank Ovokaitys Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
JP2016169198A (ja) * 2015-03-13 2016-09-23 大原薬品工業株式会社 ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤
US11453840B2 (en) * 2018-04-28 2022-09-27 John Anton Broadhurst Method for applying energy to cannabidiol
JPWO2020262455A1 (ru) * 2019-06-25 2020-12-30

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6064500A (en) * 1995-12-08 2000-05-16 Strachan; John Scott Holographic optical device and method of manufacture
WO2004071435A2 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Todd Ovokaitys Enhanced Bioavailability Using Laser Resonant Homogenization
US6811564B1 (en) * 1999-08-28 2004-11-02 Todd Ovokaitys Molecular resonance stimulated by low intensity laser light
US20040239044A1 (en) * 2001-09-21 2004-12-02 Fritz Blatter Sealing system with flow channels
US20070003615A1 (en) * 2005-06-13 2007-01-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
IT1312115B1 (it) * 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
CZ292832B6 (cs) 2001-08-30 2003-12-17 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
CN1309370C (zh) 2002-02-01 2007-04-11 辉瑞产品公司 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法
WO2007100614A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Scidose, Llc STABLE NON-CRYSTALLINE FORMULATION COMPRISING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6064500A (en) * 1995-12-08 2000-05-16 Strachan; John Scott Holographic optical device and method of manufacture
US6811564B1 (en) * 1999-08-28 2004-11-02 Todd Ovokaitys Molecular resonance stimulated by low intensity laser light
US20040239044A1 (en) * 2001-09-21 2004-12-02 Fritz Blatter Sealing system with flow channels
WO2004071435A2 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Todd Ovokaitys Enhanced Bioavailability Using Laser Resonant Homogenization
US20070003615A1 (en) * 2005-06-13 2007-01-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations

Also Published As

Publication number Publication date
IL205155A0 (en) 2010-11-30
EP2211611A1 (en) 2010-08-04
US8173632B2 (en) 2012-05-08
IL205155A (en) 2017-12-31
WO2009052246A1 (en) 2009-04-23
EP2211611B1 (en) 2014-12-10
EA201070467A1 (ru) 2011-06-30
EP2211611A4 (en) 2012-03-28
CN101969766B (zh) 2015-05-06
CA2702903A1 (en) 2009-04-23
CA2702903C (en) 2016-01-19
CN101969766A (zh) 2011-02-09
US20090131376A1 (en) 2009-05-21
BRPI0818575A2 (pt) 2014-10-07
JP5596547B2 (ja) 2014-09-24
ZA201003353B (en) 2011-12-28
JP2011500709A (ja) 2011-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023338B1 (ru) Способ модификации твердого состояния соединения и соаморфные композиции, полученные этим способом
Liu et al. Laser-induced compositional changes on enamel: a FT-Raman study
JP5524851B2 (ja) 室温で安定な非結晶アスピリン
Mureşan-Pop et al. Novel nutraceutical Myricetin composite of enhanced dissolution obtained by co-crystallization with acetamide
JP2018528939A (ja) アビバクタムナトリウムのｃ形
Kim et al. Influence of a pulsed CO2 laser operating at 9.4 μ m on the surface morphology, reflectivity, and acid resistance of dental enamel below the threshold for melting
Mohammed et al. Pollen-derived microcapsules for aspirin microencapsulation: in vitro release and physico-chemical studies
Mellah et al. New Cocrystallization Method: Non-photochemical Laser-Induced Nucleation of a Cocrystal of Caffeine–Gallic Acid in Water
Jonathan et al. Investigations on 3D-structure, properties and antibacterial activity of two new curcumin derivatives
Tomankova et al. Study of photodynamic, sonodynamic and antioxidative influence on HeLa cell line
Okutsu et al. Laser-induced morphology control and epitaxy of dipara-anthracene produced from the photochemical reaction of anthracene
TWI481407B (zh) 改質化合物之固體狀態的方法及以此製得之共－非晶形組合物
Chu et al. The effect of prescription on the framework of lipid matrix and in vitro properties
ES2893619T3 (es) Forma polimórfica novedosa del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para el tratamiento del Alzheimer
RU2437672C1 (ru) Способ очистки экстракта зеленого чая, лекарственное средство на его основе и способ профилактики и лечения заболеваний кожи
JP2009508932A (ja) 非晶質アトルバスタチンのアニーリングプロセス
Klocke et al. CO2 laser‐induced zonation in dental enamel: A Raman and IR microspectroscopic study
Rashid et al. Eutectic Mixtures: A Promising Solvent in Drug Delivery System
Kumar et al. Compositional analysis of renal calculi by FTIR (Fourier Transform Infra Red) spectroscopy
de Paiva et al. The impact of P/Ca molar ratio on physicochemical and release properties of calcium polyphosphate coacervates
Cressoni et al. Injectable Thermogelling Nanostructured Ink as Simultaneous Optical and Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent for Image-Guided Surgery
Lanvin Subsurface ablation of tissue by ultrafast laser
RU2002124685A (ru) Композиция, обладающая геронтопротекторными свойствами, и способ её получения
BR112017000127B1 (pt) Forma polimórfica iii do cloridrato de n-[2-(6-fluoro-1hindol-3-il)etil]-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina, processos de preparação da mesma, sua composição farmacêutica e seu uso
Liu et al. Effect of low-intensity He-Ne laser irradiation in healing process of skin-scalded wounds in rats

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU