BR112013020424A2 - Nitrocatecol substituído, utilizações do mesmo, combinação e composição que o compreendem - Google Patents

Abstract

"nitrocatecol substituído, utilizações do mesmo, combinação e composição que o compreendem". a presente invenção refere-se ao 5-[3-(2,5-dicloro- 4,6-dimetil-1- óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitroben zeno-1,2-diol, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e periférico, em que o composto é administrado antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir, ou para utilização na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e periférico, em que o composto é administrado sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos. a presente invenção também se refere às utilizações do composto na fabricação de medicamentos, bem como a uma combi nação e a uma composição que o compreendem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NITROCA- TECOL SUBSTITUÍDO, UTILIZAÇÕES DO MESMO, COMBINAÇÃO E COMPOSIÇÃO QUE O COMPREENDEM". A presente invenção refere-se à utilização de nitrocatecóis subs- 5 tituídos de fórmula (I) no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central e periférico de acordo com um regime de administração especificado (dosa- gem) (regime). O fundamento lógico para a utilização de inibidores da COMT como adjuvantes para a terapia com inibidor de levodopa/L-aminoácido descarboxilase aromática (AADCi) se baseia em sua capacidade para reduzir a O-metilação metabólica da levodopa para 3-O-metil-levodopa (3- OMD). A duração da melhora clínica induzida pela levodopa é breve em consequência da curta meia-vida in vivo da levodopa a qual contrasta com a longa meia-vida da 3-OMD.

Adicionalmente, a 3-OMD compete com a levodopa por transporte através da barreira cérebro sanguínea (BBB), o que significa que somente uma quantidade muito limitada de uma dose de levodopa administrada por via oral na verdade atinge o sítio de ação, isto é, o cérebro.

Comumente, dentro de somente uns poucos anos do início da terapia com levodopa com o regime de administração usual, melhora clínica induzida pela levodopa declina ao final de cada ciclo de dose, dando origem ao chamado padrão de 'desgaste" de flutua- ções motoras.

Foi descrita uma íntima relação entre o fenômeno de 'des- gaste" e o acúmulo de 3-OMD (Tohgi, H., et al., Neurosci.

Letters, 132: 19-22, 1992). Tem sido especulado que isto pode resultar da penetração cerebral comprometida da levodopa devido à competição pelo sistema de transporte através da barreira cérebro sanguínea com a 3-OMD (Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982) ou mais simplesmente que já me- nos levodopa disponível para atingir o cérebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin.

NeuropharmacoL, 7:35-49, 1984). Em efeito, a inibição da COMT protege a levodopa contra a decomposição metabólica por O-metilação na periferia, e em particular nos intestinos, de tal modo que com doses repe- tidas de levodopa, a concentração plasmática média de levodopa é aumentada.

Além de reduzida competição por transporte para dentro do cérebro, uma percentagem significativamente maior da dose de levodopa - administrada por via oral é capaz de atingir o sítio de ação.

Deste modo a inibição de COMT seNe para aumentar a biodisponibilidade da levodopa e a duração da ação antiparkinsoniana é prolongada com administrações únicas 5 de levodopa (Nutt, J.G., Lancet, 351 : 1221-1222, 1998). Os inibidores mais potentes da COMT reportados até o momen- to são 3,4-di-hidróxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapone, patente Austra- liana N°. AU-B-69764/87) e (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)acrilamida (Entacapone, patente Alemã N°. DE 3740383 Al). 10 Embora compartilhando essencialmente o mesmo farmacóforo, o tolcapone difere do entacapone em que penetra facilmente nos sistemas nervosos centrais (CNS) e é capaz de inibir a COMT cerebral bem como a " COMT periférica.

Logo depois de seu lançamento, o tolcapone foi retirado do mercado depois de vários casos de hepatotoxicidade terem sido reportados .- 15 inclusive três óbitos lamentáveis devidos à hepatite fulminante fatal.

Atual- mente o tolcapone somente pode ser usado em pacientes parkinsonianos que sejam irresponsivos a outros tratamentos e somente com a monitoração regular da função hepática, a qual é cara e inconveniente para o paciente.

Embora as causas mecânicas reais da toxicidade hepática associada com o 20 tolcapone não sejam totalmente entendidas, estudos in vitro mostraram que o tolcapone pode ser reduzido metabolicamente para reativar intermediários e tem sido especulado que estes podem formar adutos covalentes com as proteínas hepáticas resultando em lesão hepatocelular (Smith, K.S. et al, Chem.

Res.

Toxicol, 16: 123-128, 2003). 25 Por outro lado o entacapone, embora compartilhando o mesmo farmacóforo de nitrocatecol com o tolcapone, não está associado com toxici- dade hepática e é considerado de modo geral como um fármaco seguro.

No entanto, infelizmente, o entacapone é um inibidor da COMT significativamen- te menos potente do que o tolcapone e tem uma meia-vida in vivo muito 30 mais curta. lsto significa que o entacapone tem uma duração de efeito muito limitada e em consequência, o fármaco deve ser administrado em doses muito elevadas com cada dose de levodopa tomada pelo paciente.

Deste modo, a eficácia clínica do entacapone tem sido questionada - na verdade um estudo recente (Parashos, S.A. et al., Clin.

Neuropharmacol, 27(3): 119- 123, 2004) revelou que a principal razão para a descontinuação do tratamen- to com o entacapone nos pacientes com doença de Parkinson foi uma falta 5 de eficácia percebida.

Além disso, a meia-vida in vivo relativamente curta dos inibido- res da COMT conhecidos requer regimes de tratamento contínuos normal- mente envolvendo a administração de várias doses ao dia o qual muitos pa- cientes consideram extremamente oneroso.

Por exemplo, o tolcapone deve 10 ser administrado três vezes ao dia.

Este fator, portanto, pode interferir com a conformidade do paciente e com a qualidade de vida.

Por conseguinte, ainda existe a necessidade de inibidores da " COMT apresentando propriedades equilibradas de bio atividade, biodisponi- bilidade e segurança.

Em particular, existe a necessidade de inibidores da 15 COMT tendo uma longa meia-vida in vivo e, deste modo, uma ação prolon- gada sobre a COMT possibilitando menores dosagens para obter o efeito terapêutico desejado.

O requerente tinha descoberto previamente compostos os quais, apesar de terem uma meia-vida relativamente curta, são inibidores da COMT 20 muito potentes dotados com duração da ação excepcionalmente longa em comparação com os inibidores da COMT da técnica anterior (vide a publica- ção de patente internacional No.

WO2007l013830). Estes compostos, os quais são mostrados a seguir como com- postos de fórmula geral (I), também aumentam notavelmente a biodisponibi- 25 lidade da levodopa e aumentam a liberação de levodopa no cérebro.

Os compostos aumentam significativamente os níveis de dopamina no cérebro durante um longo período de tempo.

Ainda mais surpreendente, os níveis de levodopa aumentados são mantidos estáveis durante períodos de tempo prolongados.

Estes efeitos 30 sustentados tanto sobre a atividade da COMT quanto sobre a biodisponibili- dade da Ievodopa depois da administração dos compostos de fórmula geral (I) são notavelmente maiores do que os observados com o tolcapone, o úni-

co inibidor da COMT até o momento conhecido por ser dotado com uma du- ração de ação razoavelmente longa. (O tolcapone tem uma meia vida termi- nal de cerca de duas horas e deve ser administrado em torno de 3 vezes ao dia.) Além disso, os compostos de fórmula geral (1) produzem um aumento 5 estável na liberação de levodopa para o cérebro durante períodos de tempo prolongados, o que contrasta com o observado com o tolcapone, o qual é propenso a induzir notáveis oscilações na liberaçào de levodopa para o cé- . rebro.

Portanto os compostos de fórmula geral (I) têm mais probabilidade de serem dotados de vantagens terapêuticas devido à elevação constante e 10 sustentada dos níveis de levodopa ao passo que a utilização do tolcapone é suscetível de induzir efeitos colaterais indesejáveis tais como discinesia de- vido a aumentos e reduções abruptos nos níveis de levodopa. — A presente invenção se baseia em um regime de administração surpreendentemente vantajoso para a administração dos compostos de fór- 15 mula (I) o qual maximiza o efeito inibitório da COMT dos compostos.

Por conseguinte, em um primeiro aspecto a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) Y)2 R1O ,~

&OA^y,o d~ ;ív

""T r3

(I) 20 em que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e significam hidro- gênios, grupamentos hidrolisáveis sob condições fisiológicas, ou opcional- mente alcanoílas ou aroílas substituídas; X significa um grupamento metile- no; Y representa O, S ou NH; n representa 0, 1, 2 ou 3; m representa 0 ou 1; R3 significa um grupamento N-óxido de piridina de acordo com a fórmula A, 25 B, ou C, o qual é conectado conforme é indicado pela iigação não marcada:

r7jr4 R7 ~ R4 R7 ~j,f-O" ,,- l ,ÍJ-,, r6^Y4:q- r,jyÀ ,, o r5 rs a B C em que R4, R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes, e signifi-

cam hidrogênio, alquila, tioalquila, alcóxi, arilóxi, tioarila, alcanoíla, aroíla, arila, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, hetero-cicloalquik 5 amino, alquilsulfonüa, arilsulfonila, halogeneto, haloalquila, trifluorometila, ciano, nitro ou heteroarila; ou dois ou mais de R4, R5, R6 e R7 tomados juntos significam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou hetero- aromáticos; o termo 'alquila', inclusive sua variante 'alc-' em termos tais co- mo 'alcóxi', 'alcanoíla' significam resíduos de carbono, retos ou ramificados, - 10 contendo a partir de um até seis átomos de carbono; o termo 'a-

rila' significa um grupamento fenila ou naftila; o termo 'hetero-cicloalquila' representa um anel cÍclico de quatro a oito membros opcionalmente incorpo- rando no mínimo um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; o termo 'he- teroarila' representa um anel de cinco membros ou de seis membros incor- 15 porando no minimo um átomo de enxofre, oxigênio ou nitrogênio; o termo 'halogeneto' representa flúor, cloro, bromo ou iodo; e se R4, R5, R6 e R7 representam alquila ou arila, eles são opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos hidróxi, alcóxi ou halogeneto; ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo; 20 para utilização na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do sistema neNoso central e periférico, em que o composto de fórmula (I) é administrado antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir.

Em um segundo aspecto a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I)

Y()2 :: ': ,ti), "ET R3 G) em que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e significam hidro- gênios, grupamentos hidrolisáveis sob condições fisiológicas, ou opcional- mente alcanoílas ou aroílas substituídas; X significa um grupamento metile- no; Y representa O, S ou NH; n representa 0, 1, 2 ou 3; m representa 0 ou 1; 5 R3 significa um grupamento N-óxido de piridina de acordo com a fórmula A, B, ou C, o qual é conectado conforme é indicado pela Iigação não marcada:

K r7jr4 r' I ~ R4 r7>^n'"o" r6^n'" r5 rõ" YN:O- R6))WR4 X r5 r5

A B C em que R4, R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes, e signifi- cam hidrogênio, alquila, tioalquila, alcóxi, arilóxi, tioarila, alcanoíla, aroíla, arila, amino, alquilamino, dialquilamino, cic[oa[qui|amino, hetero-cicloalquil- 1O amino, a[qui|su|foni[a, arilsulfonila, halogeneto, haloalquila, trifiuorometila, ciano, nitro ou heteroarila; ou dois ou mais de R4, R5, R6 e R7 tomados juntos significam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou hetero- aromáticos; o termo 'alquila', inclusive sua variante 'alc-' em termos tais co- mo 'alcóxi', 'alcanoíla' significam resíduos de carbono, retos ou ramificados, 15 contendo a partir de um até seis átomos de carbono; o termo 'arila' significa um grupamento fenila ou naftila; o termo 'hetero-cic|oa|qui[a' representa um anel cÍciico de quatro a oito membros opcionalmente incorporando no míni- mo um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; o termo 'heteroarila' repre- senta um anel de cinco membros ou de seis membros incorporando no mí- 20 nimo um átomo de enxofre, oxigênio ou nitrogênio; o termo 'halogeneto' re- presenta flúor, cloro, bromo ou iodo; e se R4, R5, R6 e R7 representam alquila ou arila, eles são opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos - hidróxi, alcóxi ou halogeneto; ou um sal, um éster, um carbamato ou um fos- fato farmaceuticamente aceitável do mesmo; para utilização na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do 5 sistema nervoso central e periférico, em que o composto de fórmula (I) é administrado sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos.

Em um terceiro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (t) para a fabricação de um medicamento para utili- zação na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso 10 central e periférico, em que o referido composto é administrado sem alimen- to, entre a ingestão de alimentos, antes de dormir, antes de deitar e/ou na hora de dormir.

Em um quarto aspecto, a invenção proporciona um método de profilaxia ou tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e perifé- - 15 rico, compreendendo administrar a um paciente que esteja sofrendo do dis- túrbio referido, sem alimento, entre a ingestão de alimentos, antes de dormir, antes de deitar e/ou na hora de dormir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). Surpreendentemente, o requerente descobriu que os compostos 20 de fórmula (I) são administrados vantajosamente a um paciente que tem um sistema digestivo o qual ê tão livre de alimento quanto possÍvel.

Portanto, os compostos de fórmula (I) devem ser administrados preferencialmente a um paciente sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos por exemplo, entre as refeições, antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir.

A admi- 25 nistração do composto desta maneira resulta nos compostos de fórmula (I) terem melhor atividade por exemplo, inibição da COMT aumentada e mais duradoura.

Além disso, conforme mencionado, os inibidores da COMT de fórmula (I) são usados como um adjuvante para a terapia com catecolamina, 30 de modo que o metabolismo do fármaco de catecolamina por COMT é redu- zido.

O requerente também descobriu surpreendentemente que quando um composto de fórmula (I) é administrado a um paciente que já esteja tomando

U uma catecolamina, tal como levodopa (L-DOPA), os efeitos do composto de fórmula (I) são aprimorados se o composto de fórmula (I) for administrado sequencialmente com a catecolamina.

Em particular, foi descoberto surpreen- dentemente que o composto de fórmula (I) afeta adversamente a biodisponibi- 5 lidade da Ievadopa, e a levadopa afeta adversamente a biodisponibilidade do composto de fórmula (I). Consequentemente, de acordo com a invenção o composto de fórmula (I) é administrado antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir, antes ou depois da última dose diária de levodopa ter sido administrada ao paciente e antes da dosagem do dia seguinte de Ievodopa 10 ser administrada.

Portanto, o composto de fórmula (I) e o fármaco de cateco- lamina não estão dentro do sistema digestivo do paciente ao mesmo tempo e/ou não sendo substancialmente absorvidos ao mesmo tempo. " Para os fins da presente invenção, última dose diária, última do- se do dia, última administração diária e última administração do dia têm o - 15 mesmo significado e podem ser usados de modo intercambiável.

A presente invenção será agora descrita com referência aos de- senhos anexados.

A Figura 1 mostra o perfil da concentração plasmática média- tempo de 5-[3-(2,5-dic|oro-4,6-dimeti[-1-óxi-piridin-3-i|)-[1,2,4]oxadiazo!-5-i[]- 20 3-nitrobenzeno-1,2-diol (COMPOSTO A) depois de condições de jejum e de alimentação.

A Figura 2 mostra os perfis da concentração plasmática média de levodopa-tempo depois de administração oral única de Sine- met® (levodopa/carbidopa) 100/25 mg administrado isolado, administrado

25 com 50 mg de COMPOSTO A separado uma hora e administrado concomi- tantemente com 50 mg de COMPOSTO A.

A Figura 3 mostra os perfis da atividade média de S-COMT (me- tanefrina formada, pmol/mg de proteína/h) a partir da linha basal (pré-dose) depois de administração oral única de Sinemet® 100/25 administrado isolado, 30 administrado com 50 mg de COMPOSTO A separado uma hora, administra- dos concomitantemente com 50 mg de COMPOSTO A e quando o COM- POSTO A foi administrado isolado.

Conforme mencionado, como os compostos de fórmula (I) são extremamente potentes, podem ser potencialmente administrados em uma única administração diária.

Os compostos de fórmula (I) são preferencialmente administra- 5 dos antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir.

O termo 'antes de dormir' significa que o composto de fórmula (I) é administrado logo antes do paciente ir dormir, por exemplo, menos de 90 minutos antes de dormir, em particular menos de uma hora antes de dormir, menos de 30 minutos antes de dormir ou imediatamente antes de dormir. 10 O termo antes de deitar (isto é, antes de ir para a cama) significa em particular menos de 90 minutos antes de ir para a cama, em particular menos de 60 minutos antes de ir para a cama ou menos de 30 minutos an- " tes de ir para a cama.

O termo na hora de dormir significa menos de 5 minu- tos antes de deitar, por exemplo ao ir para a cama. 15 Em outras palavras, o composto de fórmula (I) é tomado pelo paciente antes do paciente ir para a cama (isto é, antes de deitar ou na hora de dormir), por exemplo, menos de 90 minutos antes de deitar, em particular menos de 60 minutos antes de deitar, menos de 30 minutos antes de deitar ou menos de 5 minutos antes de deitar. 20 Conforme será evidente no contexto da invenção, o termo 'antes de dormir' ou 'antes de deitar' não significa qualquer hora no dia antes de dormir ou de ir para a cama, e em particular não inclui, por exemplo, 12 ho- ras antes de dormir ou ir para a cama.

Ao contrário este termo significa que o fármaco é tomado no período próximo ao paciente ir dormir e provavel- 25 mente como parte da rotina da hora de deitar do paciente.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (i) é administrado em terapia de combinação com um fármaco de catecolamina.

Preferencial- mente o fármaco de catecolamina é levodopa.

Deste modo, o regime de administração do composto de fórmula 30 (I) e do fármaco de catecolamina pode diferir: cada um pode ser administra- do ao mesmo tempo ou em momentos diferentes.

Portanto, será reconheci- do que os compostos da combinação podem ser administrados sequencial-

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mente (por exempio, antes ou depois) ou concomitantemente, quer na mes- ma formulação farmacêutica (isto é, juntos), ou em formulações farmacêuti- cas diferentes (isto é, separadamente). Simultaneamente, na mesma formu- lação é como uma formulação unitária ao passo que simultaneamente em 5 diferentes formulações farmacêuticas é não unitária.

O regime de adminis- tração de cada um dos dois ou mais compostos em uma terapia de combi- nação também pode diferir com respeito à via de administração.

O requerente descobriu surpreendentemente que os compostos de fórmula (í) e o fármaco de catecolamina cada um afetam adversamente a 10 biodisponibilidade do outro.

Em particular, os compostos de fórmula (I) são administrados antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir, antes ou depois da - última administração do dia do fármaco de catecolamina e antes da primeira administração do dia seguinte do fármaco de catecolamina. lsto, portanto, 15 evita a consequência adversa que cada fármaco tem sobre a biodisponibili- dade do outro.

Preferencialmente, a atividade inibitória da COMT dos com- postos de fórmula I está ativa antes da administração do fármaco de cateco- lamina.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado a 20 partir de 30 até 150 minutos antes ou depois da última administração diária do fármaco de catecolamina.

Por exemplo, o composto de fórmula (I) é ad- ministrado no mínimo 30 a 50 minutos, preferencialmente no mínimo uma hora, antes ou depois da última administração diária do fármaco de cateco- lamina. 25 Em outra modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado no mínimo uma hora antes ou depois da última administração diária do fár- maco de catecolamina ser administrado, e preferencialmente o composto de fórmula (I) é administrado uma vez ao dia no mínimo uma hora antes ou de- pois da última administração diária do fármaco de catecolamina.

Em modali- 30 dades da invenção existe um período de no mínimo duas, três, quatro, cinco ou seis horas entre a administração da catecolamina e dos compostos de fórmula (I).

Preferencialmente, a administração subsequente da catecolami- na é administrada no mínimo duas, mais preferencialmente no mínimo três, e o mais preferencialmente no mínimo seis horas depois da administração do composto de fórmula (I). Convenientemente, a administração subsequen- 5 te da catecolamina é administrada 12 horas ou 23 horas depois da adminis- tração do composto de fórmula (I). Preferencialmente, a administração sub- sequente do fármaco de catecolamina é a primeira dose diária de fármaco de catecolamina do dia seguinte.

Além disso, o regime de administração de acordo com a inven- lO ção envolve a administração do composto de fórmula (Í) quando o paciente tem um sistema digestivo livre de alimento.

O requerente descobriu que os compostos de fórmula (I) têm aprimorada biodisponibilidade quando adminis- trados a um paciente quando o paciente não tem alimento em seu sistema digestivo.

Em particular, o composto de fórmula (I) deve ser administrado ao paciente antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir, sem alimento depois do paciente ter feito sua refeição final do dia.

O termo "um sistema digestivo Iivre de alimento" significa que a parte do sistema digestivo onde ocorre a maior parte da absorção do com- posto de fórmula (I) está livre de alimento, por exemplo, o estômago, o intes- tino delgado (duodeno, jejuno, Íleo). Em uma modalidade da invenção o composto de fórmula (I) é administrado no mínimo uma hora depois da ingestão de alimento mais re- cente e no mínimo uma hora antes da próxima ingestão de alimento.

Em uma modalidade da invenção o composto de fórmula (I) é administrado a partir de 0,25 até 12 horas, preferencialmente a partir de 0,5 até 6 horas, mais preferenciaimente a partir de 0,75 até 4 horas, depois de uma ingestão de alimento.

Em uma modalidade da invenção o composto de fórmula (I) é administrado depois de 0,25 a 10 horas de jejum de um dia para o outro.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula (I) é administrado a partir de 0,25 até duas horas, preferenciaímente a partir de 0,5 até 1,5 horas, antes de uma ingestão de alimento.

Preferencialmente o composto de fórmula (í) é administrado antes de dormir, e mais preferencialmente menos de uma hora antes de dormir.

O mais preferencialmente, de modo a evitar a interação entre o composto de fórmula (I) e o fármaco de catecolamina, e também a adminis- 5 trar o composto de fórmula (I) quando o paciente tem um sistema digestivo livre de alimento, o composto de fórmula (!) é administrado uma vez ao dia antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir.

Conforme usado aqui, neste pedido de patente, o termo 'dose diária eficaz ' é a quantidade diária eficaz de composto administrado quando 10 administrado de acordo com a periodicidade de dosagem.

Na presente invenção, as doses diárias eficazes dos compostos de fórmula geral (I) são na faixa de cerca de 1 a cerca de 1200 mg/dia, pre- ferencialmente cerca de 1 a cerca de 900 mg/dia, mais preferencialmente cerca de 5 a cerca de 400 mg/dia, ainda mais preferencialmente cerca de 25 - 15 a cerca de 300 mg/dia, por exemplo doses diárias específicas de 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg ou 1200 mg.

Conforme usado aqui, neste pedido de patente, o termo "unida- de de dosagem" se refere à quantidade de composto administrado em cada 20 periodicidade de dosagem.

É preferencial que as unidades de dosagens individuais dos compostos de fórmula geral (I) estejam na faixa de cerca de 1 a cerca de 2400 mg, mais preferencialmente cerca de 1 a cerca de 1200 mg, ainda mais preferencialmente cerca de 1 a cerca de 800 mg, por exemplo 1 mg, 3 25 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg ou 1200 mg.

Conforme mencionado acima, os inibidores da COMT são usados frequentemente como adjuvantes para compostos de catecolamina porque eles reduzem sua O-metilação metabólica.

Em particular, os inibidores da COMT 30 são usados frequentemente como adjuvantes para terapia com inibidor da le- vodopa/L-aminoácido descarboxilase aromática (AADC1) porque eles reduzem a O-metilação metabólica da levodopa para 3-O-metil-levodopa (3-OMD).

Portanto, preferencialmente, os estados patológicos tratados pe- los compostos são distúrbios associados com o sistema nervoso central e periférico de humanos os quais se beneficiam da administração de um inibi- dor da COMT. 5 Quando o composto de fórmula (I) é administrado em combina- ção com um fármaco de catecolamina, é possÍvel que o fármaco de cateco- lamina seja administrado sequencialmente ou concomitantemente com um AADCÍ, em particular cardidopa ou benserazida.

Os compostos de fórmula geral (I), o fármaco de catecolamina e 10 o A,ADC1 podem ser administrados separadamente ou em qualquer combi- nação.

Podem ser administrados concomitantemente (por exemplo, simulta- neamente) ou sequencialmente, e com a mesma periodicidade de dosagem - ou com periodicidade de dosagem diferente.

Por exemplo, os compostos da fórmula geral (I) podem ser administrados concomitantemente ou sequenci- 15 almente com o fármaco de catecolamina.

A utilização dos compostos de acordo com a invenção é para a profilaxia ou para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central e periférico.

O distúrbio do sistema nervoso central e periférico é, por exemplo, um transtorno do humor, um distúrbio gastrointestinal, um estado de forma- 20 ção de edema, hipertensão ou um transtorno do movimento.

Preferencial- mente, os distúrbios são distúrbios do movimento inclusive distúrbios envol- vendo parkinsonismo, a Doença de Parkinson, e a sÍndrome da perna in- quieta.

O distúrbio do sistema nervoso central e periférico mais preferencial é a Doença de Parkinson. 25 Conforme usado aqui, neste pedido de patente, o termo trata- mento e variações tais como 'tratar' ou 'tratando' se refere a qualquer regime que possa beneficiar um animal humano ou não-humano.

Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser usados para profilaxia (tratamento pre- ventivo). Tratamento pode incluir efeitos curativos, de alívio ou redução, os 30 efeitos referidos relativos a um ou mais dos sintomas associados com os distúrbios associados com o sistema neNoso central e periférico.

Uma modalidade em particular da invenção que pode ser men-

cionada é um composto de fórmula (I), em particular 5-[3-(2,5-dicloro-4,6- dimeti|-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazo|-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-dio| e seus sais, ésteres, carbamatos e fosfatos farmaceuticamente aceitáveis, para uti- lização em combinação com um fármaco de catecolamina, em particular le- 5 vodopa, para a profilaxia ou para o tratamento de distúrbio do sistema ner- voso central e periférico, em particular um transtorno do movimento tal como a doença de Parkinson, em que o composto de fórmula (I) é administrado por via oral uma vez ao dia no mínimo uma hora antes ou depois da última dose diária do fármaco de catecolamina e antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir e/ou sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou no mínimo uma hora depois da ingestão de alimento mais recente e no mínimo uma hora antes da próxima ingestão de alimento.

De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcio- nado um método para tarar no mínimo uma estado patológico em um paci- ente que necessite do mesmo compreendendo administrar, sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou antes de dormir e/ou antes de deitar e/ou na hora de dormir e/ou antes ou depois da administração de um fárma- co de catecolamina, uma dose farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima ao paciente.

De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para a inibição de COMT em um individuo, compreendendo adminis- trar, sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou antes de dormir elou antes de deitar elou na hora de dormir e/ou antes ou depois da adminis- tração de um fármaco de catecolamina, uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (1) conforme definido acima ao indivíduo.

De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para aumentar os níveis de levodopa no cérebro de um indivíduo sendo tratado com levodopa, compreendendo administrar, sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou antes de dormir e/ou antes de deitar e/ou na hora de dormir e/ou antes ou depois da administração de um fárma- co de catecolamina, uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima ao indivíduo.

De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para aumentar os níveis de levodopa no plasma de um indivíduo sendo tratado com Ievodopa, compreendendo administrar, sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou antes de dormir e/ou antes de deitar 5 e/ou na hora de dormir e/ou antes ou depois da administração de um fárma- co de catecolamina, uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima ao indivíduo.

De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para diminuir os níveis de 3-O-metil-levodopa (3-OMD) no cérebro de um indivíduo sendo tratado com Ievodopa, compreendendo administrar, sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou antes de dormir e/ou antes de deitar e/ou na hora de dormir e/ou antes ou depois da administra- ção de um fármaco de catecolamina, uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima ao indivíduo.

De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para diminuir os níveis de 3-OMD no plasma de um indivíduo sendo tratado com levodopa, compreendendo administrar, sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou antes de dormir e/ou antes de deitar e/ou na hora de dormir e/ou antes ou depois da administração de um fármaco de catecolamina, uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (I) confor- me definido acima ao indivíduo.

De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para aumentar a biodisponibilidade de levodopa no cérebro de um indivíduo sendo tratado com levodopa, compreendendo administrar, sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou antes de dormir e/ou antes de deitar e/ou na hora de dormir e/ou antes ou depois da administração de um fármaco de catecolamina, uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima ao indivíduo.

De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para aumentar a biodisponibilidade de levodopa no plasma de um indivíduo sendo tratado com levodopa, compreendendo administrar, sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou antes de dormir e/ou antes de deitar e/ou na hora de dormir e/ou antes ou depois da administração de um fármaco de catecolamina, uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (I) conforme definido acima ao indivíduo.

A presente invenção também se refere a uma embalagem com- 5 preendendo uma composição farmacêutica de um composto da fórmula ge- ral (I) em combinação com instruções para administrar a formulação referida sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos e/ou antes de dormir e/ou antes de deitar e/ou na hora de dormir e/ou antes ou depois da administra- ção de um fármaco de catecolamina.

Para os compostos de fórmula (I), são preferenciais as defini- ções que se seguem.

Grupamentos hidrolisáveis sob condições fisiológicas represen- tam grupamentos cliváveis in vivo, em condições fisiológicas de pH e tempe- ratura. à página 1354 da 6"' edição dos "Foye's Principles of Medicinal Che- mistry", 2006, eds.

Wolter Kluwer, são indicados os valores de pH para os fluidos teciduais.

Exemplos de grupamentos hidrolisáveis sob condições fisio- lógicas para o grupamento funcional -OH são ésteres, carbamatos e fosfatos.

Exemplos adicionais de grupamentos hidrolisáveis sob condições fisiológicas para o grupamento funcional -OH são de conhecimento geral da pessoa ver- sada na arte e podem ser encontrados, por exemplo às páginas 101 a 103 de Korolkovas em Essentials of Medicinal Chemistry, 2'd edn., 1988, eds.

John Wiley & Sons e à página 426 de Krogsgaard-larsen et al. no Textbook of Drug Design and Discovery, 3" edn., 2002, eds.

Taylor & Francis.

Preferencialmente, R4, R5, R6 e R7 de modo independente um do outro representam hidrogênio, C1-C6-alquila, C6-C12 arila, C1-C6-tioa|qui|a, C1-C6-a|cóxi, C6-Cio-ari|óxi, C6-C10o-tioarila, Ci-C6-a|canoÍ|a, C7-Cn-aroÍ|a, amino, C1-C6-a|qui[amino, di-C1-C6-alqui|amino, C3-C12-cic[oalquiiamino, C4- C8-hetero-cic|oa|qui|amino, C1-C6-a|qui|su|foni|a, C6-C10-arilsulfoni[a, haloge- neto, C1-C6-ha|oalqui|a, trifluorometila, ciano, nitro ou heteroarila.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C1-C6-a|qui|a, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, ou hexila.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam residuos C6-C12-ari|a, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam fenila ou naftila.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C1-C6- tioalquila, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam tiometila, tioetila, 5 tio-n-propila, tio-isopropila, tio-n-butila, tio-n-pentila, ou tio-n-hexila.

Quando m, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C1-C6-a|cóxi, preferencialmente tR4, R5, R6 e/ou R7 representam metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C6-C10-ari[óxi, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam fenóxi ou naftóxi.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C6-C10-tioari|a, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam tiofenila ou tionaftila.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C1-C6- alcanoÍla, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam metanoíla, eta- noíla, propanoíla ou butanoíla.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam residuos C7-C11-aroÍ|a, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam benzoíla ou naftoíla.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C1-C6- alquilamino, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino ou n-butilamino.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos di-C1-C6- alquilamino, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, di-isopropilamino, metiletilami- no, metilpropilamino ou etilpropilamino . Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C3-C12- cicloalquilamino, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam pirrolidi- no, piperidino, ciclo-hexilamino ou diciclo-hexilamino.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C4-C8-hetero- cicloalquilamino, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazino, N-metilpiperazino ou N- etilpiperazino.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C1-C6-

a|quj|su|foni|a ou C6-C10-ari!sulfoni|a, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam metilsulfonila, etilsuKonila, fenilsuifonila, ou tolilsuKonila.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos halogeneto, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam cloro, bromo, iodo ou fluo- 5 ro.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos C1-C6- haloalquila, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam clorometila, fluorometila, diclorometila, difluorometila, triclorometila ou trifluorometila.

Quando R4, R5, R6 e/ou R7 representam resíduos heteroarila, preferencialmente R4, R5, R6 e/ou R7 representam piridila, pirimidila, isoxazo- lila, oxazolila, isoxadiazolila, oxadiazolila, triazolila ou tetrazolila.

Quando dois ou mais de resíduos R4, R5, R6 e R7 tomados juntos representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou hete- roaromáticos, os dois ou mais resíduos preferencialmente representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos.

Resí- duos combinados preferenciais são indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quinolizinila, naftiridinila, isoquinolila e quinolila.

Onde eles representam arila ou alquila, os substituintes m, R5, R6 e R7 acima podem ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por grupamentos hidróxi, alcóxi ou halogeneto.

Na presente descrição de indicações médicas, tratamentos e re- gimes de dosagens para composições farmacêuticas contendo compostos de acordo com a fórmula geral (I) da invenção, o exemplo mais preferencial de um composto de acordo com a fórmula geral (I) é 5-[3-(2,5-dicloro-4,6- dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazok5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, daqui em diante designado como composto A, e seus sais, ésteres, carbamatos e fosfatos farmaceuticamente aceitáveis.

A meia vida do composto A é relati- vamente curta dada sua longa duração de ação.

Outros compostos preferenciais da fórmula geral (I) acima para utilização nas indicações médicas, nos tratamentos e nos regimes de dosa- gens subsequentes incluem 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-4-(triftuorometil)piridina-1-óxido, 2-cíoro-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-

j 19/34

1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina-1-óxido, 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofe- ni[)-1,2,4-oxadiazo|-5-i|)-2-meti|-6-(trif!uorometi|)piridina-1-óxido, 5-(3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina-1-óxido, 5-(3- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofeni|)-1,2,4-oxadiazo|-5-i|)-2-meti|-4-(trifluorometil)piri- 5 dina-l-óxido, 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazoI-5-ií)-2,6-dimeti[- 4-(trifluorometil)piridina-1-óxido, 3,5-dicloro-4-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina-1-óxido, 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazo|-5-il)-6-meti[-2-feni|-4-(trif[uorometi|)piridina-1-óxido, 2-bromo-3-(3- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofeni|)-1,2,4-oxadiazol-5-i|)A,5,6-trimeti|piridina-1-óxido, 2-c|oro-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofeni|)-1,2,4-oxadiazo|-5-i|)A,5,6-trimeti|piridi- na-l-óxido, 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofeni|)-1,2,4-oxadiazo[-5-i[)-2-(triHuorome- til)piridina-1-óxido, 2,5-dicloro-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenü)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-4,6-dimetilpiridina-1-óxido, 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadia- zol-5-i1)-5-(triHuorometil)piridina-1-óxido, 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-ii)-2-fluoropiridina-1-óxido, 4-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazok5-il)-2Auoropiridina-1-óxido, 2-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-6-fiuoropiridina-1-óxido, 2-cloro-3-(3-(3,4-d i-hidróxi-5-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazok5-il)-6-metilpiridina l-óxido, 2-bromo-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,2,4-oxadiazo 1-5-i[)-6-meti|piridina-1-óxido, e 2-bromo-5-cloro-3- (3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofeni|)-1,2,4-oxadiazo!-5-i|)A,6-dimeti[piridina-1-óxido e seis seus sais, ésteres, carbamatos ou fosfatos farmaceuticamente aceitá- veis.

Detalhes da preparação dos compostos de fórmula geral (I) po- dem ser encontrados no pedido de patente internacional N°. WO2007/013830A1. Os compostos de fórmula geral (I) também podem estar presen- tes sob a forma de seus sais, ésteres, carbamatos ou fosfatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.

Contraions farmaceuticamente aceitáveis adequados são conhecidos na arte.

Além disso, é possÍvel usar pró-drogas de compostos da fórmula geral (i) de modo a alterar o perfil terapêutico do composto ativo.

O composto de fórmula (I) é administrado como uma composi-

ção farmacêutica.

Para a preparação de composições farmacêuticas dos compostos de fórmula geral I, veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes são misturados com os compostos ativos.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sóiidos ou líquidos.

Preparações em forma sólida in- 5 cIuem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis e cápsulas.

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias as quais também podem agir como dilu- ente, agente aromatizante, solubilizante, lubrificante, agente de suspensão, aglutinante, deslizante, ou desintegrante; também pode ser um material de encapsulação. 10 Preferencialmente a composição farmacêutica está em forma de unidade de dosagem, por exemplo, uma preparação embalada, a embala- gem contendo quantidades distintas da preparação, por exemplo, comprimi- - dos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas.

Em geral, o composto de fórmula (1) é administrado por via oral. 15 O composto de fórmula (I) tipicamente é administrado a partir de uma vez ao dia até cerca de uma vez por semana.

A fim de evitar dúvidas, sempre que o composto de fórmula (I) for administrado com uma periodicidade menor do que uma vez ao dia (por e- xemplo, uma vez por semana), é entendido que será administrado antes de 20 dormir, antes de deitar ou na hora de dormir, antes ou depois da última dose diária de levodopa do dia(s) da semana onde o composto (I) deve ser admi- nistrado e não todo dia, como a levodopa.

Por exemplo, para um regime de administração de uma vez por semana, se o composto (I) for administrado no primeiro dia da semana um, será administrado antes de dormir, antes de dei- 25 tar ou na hora de dormir, antes ou depois da última dose diária de levodopa daquele dia.

A administração seguinte ocorrerá no primeiro dia da semana dois, antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir, antes ou depois da última dose diária de levodopa daquele dia e assim por diante.

Do início ao fim deste período a levodopa é administrada todo dia (em várias doses). 30 De acordo com os métodos descritos acima, o composto de fór- mula (l) tipicamente é administrado a partir de uma vez ao dia até cerca de uma vez por semana.

Outros aspectos da invenção são conforme definido nas reivin- dicações.

Exemplos Exemplo 1 : Preparação do composto A 5 (5-[3-(2,5-Dic|oro-4,6-dimeti|-1-óxi-piridin-3-i[)-[1,2,41oxadiazo|-5-il]-3- nitrobenzeno- 1 ,2-diol) a) A uma solução agitada de ácido 3,4-dibenzilóxi-5- nitrobenzoico (0,50 g, 1,319 mmol) em dimetilformamida (5 mL) em tempera- tura ambiente foi acrescentado lj-carbonildiimidazol (0,24 g, 1,45 mmol) 10 em uma porção.

Depois de agitar por noventa minutos, 2,5-dicloro-N'-hidroxi- 4,6-dimetilnicotinamida (0,40 g, 1,45 mmol) foi acrescentada em uma porção.

A mistura resultante foi agitada a 135°C por cinco horas e em seguida em . temperatura ambiente de um dia para o outro.

A mistura da reação foi vertida { sobre gelo - 2 N de HCl (100 mL) e o precipitado resultante foi filtrado, lava- . 15 do com água e secado ao ar.

Recristalização de isopropanol proporcionou um sóIido amarelo claro (0,55 g, 72%). b) A uma solução agitada do sólido obtido acima (0,50 g, 0,866 mmol) em diclorometano (20 mL) foi acrescentado complexo de adição de ureia e peróxido de hidrogênio (0,41 g, 4,33 mmols) em uma porção.

A mis- 20 tura foi resfriada em um banho de água gelada e anidrido trifluoroacético (0,73 g, 3,46 mmols) foi acrescentado gota a gota.

A mistura da reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro no qual o material insolúvel foi filtrado.

O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anídrico, filtrado e evaporado.

O resíduo 25 foi cristalizado a partir de isopropanol para proporcionar um sólido amarelo claro (0,35 g, 68%). C) A uma soIução agitada do sólido obtido acima (0,30 g, 0,5 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78"C sob argônio foi acrescentado tri- brometo de boro (0,38 g, 1,5 mmol) gota a gota.

A suspensão púrpura resul- 30 tante foi deixada para agitar em temperatura ambiente por uma hora, em seguida foi novamente resfriada até -78°C e cuidadosamente extinta por meio do acréscimo de água.

Depois de agitar em temperatura ambiente por

) 22/34 uma hora, o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado a 50°C sob vácuo para proporcionar o composto desejado como cristais amarelos (0,18 g, 87%) de ponto de fusão 237-240°C.

Exemplo 2: Formulação farmacêutica 5 As formulações farmacêuticas são preparadas como se segue: Cápsula: Composto A 15,0% Mono-hidrato de lactose 43,0% Celulose microcristalina 30,0% Povidona 4,Ó°/o Croscarmeíose sódio 5,Ô°/o Talco 2,0% Estearato de magnésio 1,O°/o Cápsula: Composto A 15,0% Celulose microcristalina 72,5% Etilcelulose 5,0% Glicolato de amido de sódio 6,0% Dióxido de Silício CoIoidal 0,5% Estearato de magnésio 1,O°/o Comprimido: Composto A 20,0% Celulose microcristalina 25,0% Fosfato de Cálcio, di-hidrato dibásico 40,0%> Povidona 6,0% Croscarmelose sódio 6,0% Talco 2,0% Estearato de magnésio 1,0% Exemplo 3 - Dosagem regimen Exemplo 3a: Efeito do alimento Este estudo foi um estudo cruzado aberto, randomizado, de úni- ca administração, de 2 períodos, de duas sequências, em 12 indivíduos sau-

dáveis do sexo masculino com o objetivo de avaliar os efeitos do alimento sobre o perfil farmacocinético (PK) do COMPOSTO A e seus metabólitos.

Uma única dose de 50 mg do COMPOSTO A (2 x cápsulas de 25 mg) foi administrada sob condições de jejum e alimentado.

5 Amostras de sangue foram colhidas antes e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 horas depois da administração do COMPOSTO A.

Resultados farmacocinéticos: Depois de uma dose única oral de 50 mg (2 x cápsulas de 25 mg), a biodisponibilidade do COMPOSTO A não foi equivalente sob condi- lO ções de jejum e alimentado, indicando a presença de um efeito do alimento sobre a farmacocinética do COMPOSTO A (Erro! Fonte de referência não encontrada.l).

Os parâmetros farmacocinéticos do COMPOSTO A depois das condições de jejum e alimentado são apresentados na Tabela 1. Sumário dos principais resultados farmacocinéticos do COMPOSTO A depois de condições de jejum e aiimentado.

Tabela 1. Sumário dos principais resultados farmacocinéticos do COMPOS- TO A depois de condições de jejum e alimentado. ! Alimentado l jejum l F (Tratamento) I P* i PARÂMETRO |MÉD1A jc.v. jMÉDIA |C.V. (O/q) (O/j) i Cm,x (ng/mL) I 238,2 I 70,7 I 635,0 I 39,5 I 24,84 ! <0,01 i In (Cmax) j5,2927 j11,4 j6,3868 )5,9 i 41,50 I <0,001 ! ) T,,,, (horas) $ I 4,00 l 66,3 ) 1,50 i 62,9 i 18 I <0,05 AUC, (ng·h/mL) 879,2 32,6 1989,5 49,5 15,95 <0,01 ln (AUCt) 6,7286 5,1 7,4900 6,4 34,22 <0,001 AUCm (ng·h/mL) 1027,2 53,1 2113,6 43,3 36,53 <0,001 ln (AÜC©) 6,8416 6,2 7,5771 5,5 57,24 <0,001 I AUC,,© (°/0) I 90,06 I 12,1 I 93,49 I 17,0 I 0,75 i N.S. K,| (horas"') 0,4021 46,0 0,7581 38,9 15,99 <0,01 Tye, (horas) 3,35 141,2 1,19 80,5 2,19 N.S.

* N.S. = Não Significativo. Significativo sempre que p-valor < 0,05; § Para Tm,,, a média é apresentada e a análise estatística se baseia em uma abor- dagem não-paramétrica. C.V. - Coeficiente de Variação

A ingestão de alimento reduziu e retardou a absorção do COM- POSTO A; a administração do COMPOSTO A imediatamente depois do consumo de uma refeição de alto teor de gorduras e de alto teor de calorias reduziu significativamente a taxa e extensão da absorção em comparação 5 com a administração do fármaco sob condições de jejum.

Os parâmetros Cm,, e AUC foram significativamente menores do estado alimentado em comparação com o estado em jejum (proporções de alimentado : em jejum de 31,73% para Cm,,, 47,11% para AUCt e 49,43% para AUC-). A Tm,, foi significativamente aumentada pela presença de alimento (4,00 horas no es- lO tado alimentado versus 1,50 horas no estado em jejum). Conclusões: Os resultados mostram que a administração do COMPOSTO A depois da ingestão de alimento resulta em uma redução em sua biodisponi- bilidade.

A presença de alimento reduziu a taxa e a extensão da absorção do COMPOSTO A, com níveis plasmáticos de pico retardados em comparação dom a administração do fármaco sob condições de jejum.

Exemplo 3b: Administração de levodopa e do Composto A concomitante- mente e separados por uma hora Este estudo foi um estudo aberto de único centro, randomizado, balanceado por gênero, cruzado com quatro períodos de tratamento de administração única consecutivos para avaliar a interação farmacocinética — farmacodinâmica (PK-PD) quando a liberação padrão de 25/100 mg de car- bidopa/levodopa é administrada concomitantemente com uma dose de 50 mg do COMPOSTO A ou uma hora depois disso.

Dezoito (18) indivíduos completaram 2 períodos de tratamento, 17 indivíduos completaram 3 perío- dos de tratamento e 16 indivíduos completaram todos os 4 periodos de tra- tamento.

Um total de 18 indivíduos do sexo masculino [10 (55,6%)] e do se- xo feminino [8 (44,4%)] foram registrados neste estudo.

O tratamento consistiu de quatro períodos de administração úni- ca.

A administração única de 50 mg de COMPOSTO A foi constituída por 2 cápsulas de 25 mg.

A administração única é 25 mg de carbidopa/lOO mg de levodopa de liberação imediata/padrão foi constituída por 1 comprimido de

Sinemet® 100/25. De acordo com a sequência de tratamento definida pela randomização, o COMPOSTO A e Sinemet" 100/25 foram administrados concomitantemente aos indivíduos em um período, Sinemet® 100/25 uma hora depois da administração do COMPOSTO A em outro período, o COM- 5 POSTO A isolado em outro período, e Sinemet® 100/25 isolado no período restante.

O período de desgaste entre as administrações foi de no mínimo 3 semanas.

Em um período de tratamento, o COMPOSTO A e Sine- met® 100/25 deviam ser administrados concomitantemente; em outro perío- do de tratamento, Sinemet® 100/25 devia ser administrado uma hora depois do COMPOSTO A administração; em outro período de tratamento, COM- POSTO A devia ser administrado isolado; no período de tratamento restante, Sinemet® 100/25 devia ser administrado isolado.

Os valores da Cm,, médios da levodopa foram atingidos entre 0,5 a 1,0 horas pós-administração.

Depois disso, as concentrações p!asmá- ticas de levodopa declinaram com uma meia-vida de eliminação média (tl/2) variando a partir de 1,94 (Sinemet® 100/25 isolado) até 2,51 (Sine- met" 100/25 mais 50 mg do COMPOSTO A concomitantemente) horas.

Depois da administração com o COMPOSTO A, a Cm,, da levo- dopa aumentou e o aumento foi maior quando o COMPOSTO A foi adminis- trado concomitantemente, sugerindo que pode ter ocorrido um certo grau de interação entre COMPOSTO A e Sinemet® 100/25 durante a fase de absor- ção, levando a um aumento na taxa de captação de levodopa e um aumento menos suave nos níveis de Ievodopa.

Os perfis da concentração plasmática média de levodopa — tem- po depois de administração oral única de Sinemet® 100/25 administrado a- cima, administrado com 50 mg do COMPOSTO A separado uma hora e ad- ministrado concomitantemente com 50 mg do COMPOSTO A são ilustrados em (Erro! Fonte de referência não encontrada.) (n=16 para administração concomitante, n=17 para Sinemet® isolado, n=18 para administração sepa- rada uma hora): Estimativas Pontuais e lntervalo de Confiança de 90% dos pa- râmetros farmacocinéticos médios da levodopa depois da administração concomitante de 50 mg do COMPOSTO A {Teste Ll) e uma administração separada uma hora {Teste L2) com Sinemet® 100/25 são apresentadas na Tabela 2 (Sinemet® 100/25 isolado foi tomado como Referência): Tabela 2 Estimativas Pontuais e lntervalo de Confiança de 9Ó°/o 5 dos parâmetros farmacocinéticos médios da levodopa depois da administra- ção concomitante de 50 mg do COMPOSTO A (Teste Ll) e uma administra- ção separada uma hora (Teste L2) com Sinemet® 100/25 Comparação Cm,, PE (lC de AUC0-t PE (lC AUC0-m PE (lC de 90%) de 90%) 90%) Teste Lll 112,10 (96,94; 104,23 (96,88; 103,13 (94,02; Referência L 129,64) 112,14) 113,12) Teste L2l 102,96 (89,36; 114,56 (106,65; 109,85 (100,22; . Referência L 118,62) 123,05) 120,41) Teste L2l 91,84 (79,51; 109,91 (102,17; 108,51 (101,24; Teste Ll 106,09) 118,24) 116,31) PE = Estimativa Pontual; CI = |nteNa|o de Confiança Ocorreu um maior aumento na extensão da exposição a levodo- lO pa (conforme avaliado pela AUC) quando Sinemet® 100/25 foi administrado uma hora depois de 50 mg do COMPOSTO A.

O aumento na AUC0-t da variou a partir de 4,23% quando Sine- met® 100/25 foi administrado concomitantemente com 50 mg do COMPOS- TO A (razões = 104,23 [96,88; 112,14]; médias e lntervalos de Confiança de 15 90%) até 14,56% quando Sinemet® 100/25 foi administrado uma hora depois de 50 mg do COMPOSTO A (razões = 114,56 [106,65; 123,05]). O aumento na AUC0-m da levodopa variou a partir de 3,13% quando Sinemet® 100/25 foi administrado concomitantemente com 50 mg do COMPOSTO A (razões = 103,13 [94,02; 113,12]) até 9,85% quando Sinemet® 100/25 foi administrado 20 uma hora depois de 50 mg do COMPOSTO A (razões = 109,85 [100,22; 120,41]). O aumento na Cm,, da Ievodopa variou a partir de 2,96%> quan- do Sinemet® 100/25 foi administrado uma hora depois de 50 mg do COM- POSTO A (razões = 102,96 [89,36; 118,62]) até 12,10% quando Sinemet®

± 100/25 foi administrado concomitantemente com 50 mg do COMPOSTO A (razões = 112,10 [96,94; 129,64]), mostrando um aumento mais estável pre- ferencial nos níveis de Ievodopa com a administração de Sinemet® 100/25 quando foi administrado uma hora depois do COMPOSTO A. 5 A Cmax de 3-OMD foi menor quando Sinemet® 100/25 foi admi- nistrado uma hora depois de 50 mg do COMPOSTO A do que quando Sine- met® 100/25 foi administrado concomitantemente com 50 mg do COMPOS- TO A.

Ocorreu uma redução significativa tanto na taxa (conforme avaliado pela Cmax) quanto na extensão (conforme avaliado pela AUC) da exposição 10 sistêmica a 3-OMD quando Sinemet® 100/25 foi administrado concomitan- temente e também uma hora depois de 50 mg do COMPOSTO A.

A Cmax e a AUC da carbidopa foram similares quando Sine- . met® 100/25 foi administrado isolado e quando administrado com 50 mg do COMPOSTO A separado uma hora.

O aumento na Cm,, da carbidopa variou . 15 a partir de 5,33% quando Sinemet® 100/25 foi administrado uma hora depois de 50 mg do COMPOSTO A até 5,86% quando Sinemet® 100/25 foi adminis- trado concomitantemente com 50 mg do COMPOSTO A.

O aumento na AUC0-«, da carbidopa variou a partir de 5,42% quando Sinemet® 100/25 foi administrado uma hora depois de 50 mg do COMPOSTO A até 9,20% quan- 20 do Sinemet® 100/25 foi administrado concomitantemente com 50 mg do COMPOSTO A.

Os valores médios da Cm,, do COMPOSTO A foram atingidos entre 2,5 a 4,0 horas pós-administração.

Depois disso, as concentrações plasmáticas do COMPOSTO A declinaram com uma meia-vida de elimina- 25 ção média (tl/2) variando a partir de 1,14 horas (COMPOSTO A isolado) até 1,28 horas (COMPOSTO A com Sinemet" 100/25). A Cm,, do COMPOSTO A foi menor quando o COMPOSTO A foi administrado uma hora antes de Sinemet® 100/25 do que quando foi administrado concomitantemente com Sinemet® 100/25 e ainda menor em relação a quando o COMPOSTO A foi 30 administrado isolado.

Depois da administração com Sinemet® 100/25, a Cm,, do COMPOSTO A diminuiu e a Lna, aumentou, sugerindo que pode ter ocorrido um certo grau de interação entre o COMPOSTO A e Sine-

- met® 100/25 durante a fase de absorção, levando a um atraso na taxa de captação do COMPOSTO A.

Foi vista uma diferença estatística para a tm,, entre 50 mg do COMPOSTO A administrado concomitantemente com Sinemet" 100/25 e o COMPOSTO A administrado isolado (p=O,0020). 5 O aumento na AUC0-oo do COMPOSTO A variou a partir de 4,18% quando Sinemet® 100/25 foi administrado concomitantemente com 50 mg do COM- POSTO A até 4,74% quando Sinemet® 100/25 foi administrado uma hora depois de 50 mg do COMPOSTO A.

Houve uma redução na Cm,, do COM- POSTO A de 9,21% quando Sinemet® 100/25 foi administrado uma hora de- lO pois de 50 mg do COMPOSTO A.

Resultados farmacodinâmicos: @ Os perfis da atividade média de S-COMT (metanefrina formada, pmol/mg de proteína/h) a partir da linha basal (pré-administração) depois de administração oral única de Sinemet® 100/25 administrado isolado, adminis- . 15 trado com 50 mg do COMPOSTO A separado por uma hora, administrado concomitantemente com 50 mg do COMPOSTO A e quando o COMPOSTO A foi administrado isolado foram como se segue (Erro! Fonte de referência não encontrada. 3) (n=16 para administração concomitante, n=17 para Si- nemet® isolado, n=18 para o COMPOSTO A isolado e para administração 20 separada por uma hora): Todos os tratamentos com o COMPOSTO A inibiram significati- vamente tanto o pico quanto a extensão da atividade de S-COMT em rela- ção à administração de Sinemet® 100/25 isolado.

Depois da administração do COMPOSTO A, ocorreu máxima inibição de S-COMT (Emax) entre 3,42 25 horas (COMPOSTO A isolado) e 4,58 h (Sinemet® 100/25 administrado uma hora depois de 50 mg do COMPOSTO A) pós-administração (tEmax), e variou a partir de 88,7% até 91,1°/), respectivamente.

Conclusões: Os resultados foram altamente consistentes por todas as múlti- 30 plas análises realizadas.

Todos os tratamentos com o COMPOSTO A inibi- ram significativamente tanto o pico quanto a extensão da atividade de S- COMT em relação à administração de Sinemet® 100/25 isolado.

A adminis-

tração concomitante do COMPOSTO A com Sinemet®100/25 apresentou um efeito tanto sobre a absorção de levodopa quanto do COMPOSTO A.

No último, assim como a ligeira redução na Cm,, , foi obseNado um significativo aumento na tm,, do COMPOSTO A.

Com respeito à Ievodopa, atrasando por 5 uma hora a administração com o COMPOSTO A, foi vista uma diminuição da Cmax (quando comparada com o aumento observado com a administração concomitante), sugerindo que a possÍvel interação entre o COMPOSTO A e Sinemet® 100/25 durante a fase de absorção foi reduzida separando ambas as administrações.

Além disso, atrasando por uma hora a administração de 10 levodopa com o COMPOSTO A, foi observado um aumento na exposição sistêmica da levodopa (conforme avaliado pela AUC). lsto pode ser atribuído à taxa de absorção do COMPOSTO A e consequentemente à inibição de COMT.

Na verdade, e apesar do significativo aumento na tEma, para ambos os tratamentos com o COMPOSTO A e com Sinemet® 100/25 em relação à r

15 administração do COMPOSTO A isolado, a administração separada por uma hora induziu uma taxa de absorção mais sustentada do COMPOSTO A em contraste com a absorção abrupta e atrasada observada com a administra- ção concomitante. lsto pode ter resultado em uma inibição precoce da COMT e consequente aumento na exposição sistêmica da levodopa. 20 Exemplo 3c: Efeito do composto A sobre a exposição do pacientes a levodo- pa depois da administração de L-DOPA e COMPOSTO A concomitantemen- te seguida por administração adicional de L-DOPA 24 horas depois- Este estudo foi um estudo cruzado de três centros, duplo cego, randomizado, e controlado por placebo, para investigar a tolerabilidade e o 25 efeito de uma única administração de três dosagens do COMPOSTO A (25, 50 e 100 mg) sobre a farmacocinética da Ievodopa, a resposta motora, e a atividade de catecol-O-metiltransferase solúvel em eritrócitos em 10 pacien- tes com Doença de Parkinson tratados concomitantemente com Ievodo- pa/inibidor de dopa-descarboxilase. 30 Os indivíduos são eligíveis se apresentaram: um diagnóstico de doença de Parkinson de acordo com os critérios diagnóstico do UK PDS Brain Bank; sinais previsíveis de deterioração do fim da dose apesar de te-

rapia "ótima" de levodopa/AADCi; sendo tratados com um regime estável de 3 a 8 doses de liberação de rotina de levodopa/AADCi 100/25 mg por dia dentro de no mínimo uma semana antes da randomização; estágio de Ho- ehn e Yahr modificado de menos de 5 no estado desligado (oK-state); e/ou 5 duração média do estágio OFF >1,5 h durante as horas de vigília.

Medica- ção anti-Parkinsoniana concom itante (diferente de apomorfina, entacapone ou tolcapone) foi permitida em doses estáveis por no mínimo 4 semanas an- tes da randomização.

A manipulação da dose e da frequência da administração de le- lO vodopa é a abordagem terapêutica comum para o início das complicações motoras. lsto geralmente é descrito como otimização da terapia de levodopa.

A terapia "ótima" de levodopa/AADCi é o regime de dosagem e administra- . ção de levodopa/AADCi, o qual produz a melhor resposta motora em um paciente, isto é, ausência ou redução até um mínimo da deterioração do fim 15 da dose (desgaste) e/ou de complicações motoras.

O estudo consistiu em quatro períodos de tratamento consecuti- vos, correspondendo as 4 diferentes opções de tratamento (Composto A 25 mg, 50 mg, 100 mg ou placebo). Em cada um dos quatro períodos de trata- mento, os indivíduos deviam ser admitidos para o locai do estudo 2 dias an- 20 tes de receber a administração do Composto NPlacebo (Dia 1) e deviam permanecer hospitalizados ("in-patient') até 48 horas depois de receber a administração do Composto A/Placebo.

O período de desgaste entre as ad- ministrações devia ser de no mínimo 10 dias.

Uma visita de seguimento de- via ocorrer aproximadamente 2 semanas depois da última administração do 25 tratamento ou descontinuação precoce.

Durante cada período, as cápsulas de COMPOSTO A/Placebo deviam ser coadministradas com a dose matuti- na de levodopa/carbidopa 100/25 mg (1 comprimido de Sinemet® 25/100) ou levodopa/benserazida 100/25 mg (1 comprimido de Madopar®/Restex®125) no Dia 3. 30 Um total de 10 indivíduos foi registrado neste estudo: 10 indiví- duos completaram 3 períodos de tratamento e 9 indivíduos completaram to- dos os 4 períodos de tratamento.

A idade (± desvio padrão), altura e peso médios foram 58,40±10,24 (faixa de: 42 a 70) anos, 1,69±0,14 (1,52 a 1,95) m, 71,5±15,06 (50 a 100) kg, respectivamente.

Os resuitados deste estudo podem ser encontrados na Tabela 3 e na Tabela 4.

Tabela 3. Parâmetros Farmacocinéticos médios (PK) da Ievodo- pa depois de administração oral única de Sinemet® 25/100 ou Mado- par®/Restex®125noDia2,noDia3enoDia4.

Comparação Tratamento C,,,, tm,, AUCi|egÍve| t1/2 (ng/mL) (h) (ng.h/mL) (h) Dia 2 24 h Grupol - 2513 0,5 4326 1,70 depois da ad- minsitração do Grupo 2 - 2237 0,5 4294 1,63 Composto A Grupo 3 - 2086 0,5 3830 1,88 Grupo 4 i- 1881 |I,O |4141 I 1,78 Dia 3 adminsi- Grupo 1 Placebo I 2103 )0,5 |3958 I 1,60 tração conco- mitante do Grupo 2 COMPOSTO 2112 1,0 4545 1,97 Composto A A - 25 mg Grupo 3 COMPOSTO 2366 0,5 4580 1,77 A - 50 mg Grupo 4 COMPOSTO 2657 0,5 5440 2,05 A- 100 mg Dia 4 24 h Grupol - 2128 0,5 3823 1,96 depois da ad- minsitração do Grupo 2 2369 )0,5 j4658 I 1,77 Composto A Grupo 3 )- 2583 |0,5 |5178 I 1,84 Grupo 4 I- 2479 j1,o j5697 ) 2,08

Tabela 4. Estimativas Pontuais (PE) e lnteNa[o de Confiança de 9Õ°/o de parâmetros Farmacocinéticos médios da levodopa depois de admi- nistração oral única de Sinemet® 25/100 ou Madopar®/Restex® 125 e place- bo,25mg,50mge1OOmgdeCOMPOSTOAnoDia3enoDia4. 5 * significativamente diferentes.

Cma, AUC0-6

Comparação PE (lntervalo de PE (lntervaio de Confian- Confiança de 90%) ça de 90%) Dia 3 (administração concomitante do composto A) PIacebo - Dia 3/ Dia 2 93,49 (62,23; 82,11 (55,90; 120,61) 140,45) COMPOSTO A 25 mg - Dia 90,10 (60,66; 100,68 (66,58; 152,24)

3/Dia 2 133,84)

COMPOSTO A 50 mg - Dia 117,00 (78,87; 121,94 (88,57; 167,89)

3/Dia 2 173,56)

COMPOSTO A 100 mg - Dia 144,54 (104,41; 133,18 (90,22; 196,60)

3/Dia 2 200,09)*

Dia 4 (24 h depois da administraç d do composto A) Placebo - Dia 4/ Dia 2 83,26 (55,84; 93,45 (63,99; 136,48)

124,16)

COMPOSTO A 25 mg - Dia 109,18 (80,03; 110,54 (77,14; 158,40)

4/Dia 2 148,94)

COMPOSTO A 50 mg - Dia 128,79 (87,21; 138,79 (101,18; 190, 38)*

4/Dia 2 190,19)

COMPOSTO A 100 mg - Dia 120,93 (79,59; 132,36 (86,56; 202,39)

4/Dia 2 183,74)

Exemplo 3d: Teste cIinico em pacientes com doença de Parkinson: dosaqem antes de dormir Neste estudo, o Composto A é testado como a terapia de pes- quisa e entacapone e placebo como as terapias de referência.

O Composto A está disponível em cápsulas de 5 mg, 25 mg e 50 mg.

São usados com-

"y

33/34 primidos de Entacapone de 200 mg.

Para assegurar que o estudo não fosse revelado durante o período Duplo Cego (DB), as cápsulas do Composto A e os comprimidos de entacapone são identicamente sobre-encapsulados.

As cápsulas de placebo são preparadas preenchendo cápsulas idênticas com 5 enchimento (também usado como preenchimento). Todas as cápsula de pla- cebo contêm, em média, 1 mg de riboflavina para simular a descoloração urinária vista como um efeito colateral inofensivo do entacapone Esquema de Dosagem Durante o período Duplo Cego, os indivíduos tomam uma cápsu- lO la de tratamento concomitantemente com cada administração diurna de le- vodopa/AADCi (3 a 8 administrações diárias). Um tratamento adicional (ad- ministração 'antes de deitar' ou 'antes de dormir') é administrado no mínimo - uma hora depois da última administração do dia de levodopa/AADCi.

Para as administrações diurnas (isto é, tomadas concomitante- 15 mente com cada administração de levodopa/AADCi), a administração do tratamento é como se segue: · Grupos de Composto A: pIacebo. · Grupo de Entacapone: 200 mg de entacapone. · Grupo de PIacebo: placebo. 20 Para a dose da hora de deitar (no mínimo uma hora depois da última administração diária de levodopa/AADCi), a administração do trata- mento é como se segue: · Grupos de Composto A: 5, 25 ou 50 mg. · Grupo de Entacapone: pIacebo. 25 · Grupo de Placebo: pIacebo.

Exemplo 3e: Teste clínico em pacientes com doença de Parkinson: dosagem antes de dormir e uma hora depois da ingestão de alimento Em um estudo duplo cego, controlado por placebo, pacientes com a doença de Parkinson mantidos em tratamento com levodopa/AADCi são 30 tratados como se segue.

Os pacientes tomam ou o placebo ou o Composto A (25 mg ou 50 mg) à noite no mínimo uma hora depois da última dose do dia da terapia de levodopa/AADCi (a dose da hora de dormir (administração)).

34/34 ? Os indivíduos são solicitados a jejuarem por uma hora antes e . por no mínimo uma hora depois da ingestão do tratamento. Espera-se que os pacientes que tomam o composto A apresen- tem efeitos aprimorados em relação aos pacientes tomando o placebo.

W ~

Claims (35)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-[3-(2,5-dicloro-4,6- dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuti- 5 camente aceitável do mesmo; para utilização na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e periférico, em que o composto é administrado an- tes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir, ou para utilização na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e periférico, em que o composto é administrado sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos.

2. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1- óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma única dose diária.

3. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a dose diária eficaz do 5- [3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenze- no-1,2-diol ou de um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuti- camente aceitável do mesmo é de 1 a 1200 mg/dia, por exemplo: 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg ou 1200 mg.

4. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o 5-[3- (2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno- 1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo é administrado a partir de 0,25 até 12 horas, prefe- rencialmente a partir de 0,5 até 6 horas, mais preferencialmente a partir de

0,75 até 4 horas, depois de uma ingestão de alimento, ou o composto é ad- ministrado a partir de 0,25 até duas horas, preferencialmente a partir de 0,5 até 1,5 horas, antes de uma ingestão de alimento.

5. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das 5 reivindicações 1 a 4, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o 5-[3- (2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno- 1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo é administrado pelo menos uma hora depois da in- gestão mais recente de alimento e pelo menos uma hora antes da próxima ingestão de alimento.

6. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o 5-[3- (2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno- 1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo é administrado menos de uma hora antes de dormir ou menos de uma hora antes de deitar, ou na hora de deitar.

7. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para utilização em combinação com um fármaco de catecolamina, tal como levo- dopa.

8. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 7, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1- óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitroben-zeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado sequencialmente com o fármaco de catecolamina, por exem- plo antes ou depois do fármaco de catecolamina.

9. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 7 ou 8, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente a-

ceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o fármaco de catecolami- na é administrado sequencialmente ou concomitantemente com um AADCi, tal como cardidopa ou benserazida.

10. Composto de para utilização de acordo com qualquer uma 5 das reivindicações 1 a 9, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central e periférico é um transtorno do humor, um distúrbio gastrointestinal, um estado de formação de edema, hipertensão ou um transtorno do movimento, tal como doença de Parkinson ou doença de Parkinson com flutuações motoras.

11. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende 5- [3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenze- no-1,2-diol, ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e levodopa, para a prevenção ou tratamento de doença de Parkinson, em que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carba- mato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez ao dia pelo menos uma hora depois da ultima dose diária do fárma- co de catecolamina, na hora de deitar, pelo menos uma hora depois da in- gestão mais recente de alimento e pelo menos uma hora antes da próxima ingestão de alimento.

12. Utilização de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carba- mato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo , caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para utilização na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e pe- riférico, em que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carba- mato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir, ou é administrado sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos.

13. Utilização de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-

[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carba- mato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6- dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um 5 sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma única dose diária.

14. Utilização de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carba- mato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a dose diária eficaz do 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farma- ceuticamente aceitável do mesmo é de 1 a 1200 mg/dia, por exemplo: 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg ou 1200 mg.

15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é ad- ministrado a partir de 0,25 até 12 horas, preferencialmente a partir de 0,5 até 6 horas, mais preferencialmente a partir de 0,75 até 4 horas, depois de uma ingestão de alimento, ou é administrado a partir de 0,25 até duas horas, pre- ferencialmente a partir de 0,5 até 1,5 hora, antes de uma ingestão de alimen- to.

16. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizada pelo fato de que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é ad- ministrado pelo menos uma hora depois da ingestão mais recente de alimen- to e pelo menos uma hora antes da próxima ingestão de alimento.

17. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizada pelo fato de que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-

piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é ad- ministrado menos de uma hora antes de dormir ou menos de uma hora an- tes de deitar, ou na hora de deitar. 5 18. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizada pelo fato de ser em combinação com um fármaco de catecolamina, tal como levodopa.

19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carba- mato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado sequencialmente com o fármaco de catecolamina, por exemplo antes ou de- pois do fármaco de catecolamina.

20. Utilização de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracte- rizada pelo fato de que o fármaco de catecolamina é administrado sequenci- almente ou concomitantemente com um AADCi, tal como cardidopa ou ben- serazida.

21. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizada pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso cen- tral e periférico é um transtorno do humor, um distúrbio gastrointestinal, um estado de formação de edema, hipertensão ou um transtorno do movimento, tal como doença de Parkinson ou doença de Parkinson com flutuações mo- toras.

22. Utilização de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou seus sais, ésteres, carbama- tos e fosfatos farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um fárma- co de catecolamina, em particular levodopa, caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento, para a profilaxia ou para o tratamen- to de distúrbio do sistema nervoso central e periférico, em particular um transtorno do movimento tal como a doença de Parkinson, em que o 5-[3- (2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno- 1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamen-

te aceitável do mesmo é administrado uma vez ao dia no mínimo uma hora antes ou depois da última dose diária do fármaco de catecolamina e antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir.

23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, caracterizada 5 pelo fato de que o 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carba- mato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado sem alimento e/ou no mínimo uma hora depois da ingestão de alimento mais recente e no mínimo uma hora antes da próxima ingestão de alimento.

24. Utilização de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou seus sais, ésteres, carbama- tos e fosfatos farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com levodopa, caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento, para a profilaxia ou para o tratamento de doença de Parkinson, em que o 5-[3-(2,5- dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2- diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez ao dia pelo menos uma hora depois da ultima dose diária do fármaco de catecolamina, na hora de deitar, pelo menos uma hora depois da ingestão mais recente de alimento e pelo menos uma hora antes da próxima ingestão de alimento.

25. Composição que compreende 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1- óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenze-no-1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e periférico, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada antes de dormir, antes de deitar ou na hora de dormir, ou para utilização na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e periférico, em que a composição é administrada sem alimento e/ou entre a ingestão de alimentos.

26. Composição de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- da pelo fato de que a composição é administrada em uma única dose diária.

27. Composição de acordo com a reivindicação 25 ou 26, carac-

terizada pelo fato de que a dose diária eficaz do 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil- 1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol ou um sal, um éster, um carbamato ou um fosfato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 1 a 1200 mg/dia, por exemplo: 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 5 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg ou 1200 mg.

28. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 25 a 27, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada a partir de 0,25 até 12 horas, preferencialmente a partir de 0,5 até 6 horas, mais preferencialmente a partir de 0,75 até 4 horas, depois de uma ingestão de alimento, ou o composto é administrado a partir de 0,25 até duas horas, preferencialmente a partir de 0,5 até 1,5 horas, antes de uma ingestão de alimento.

29. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 25 a 28, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada pelo menos uma hora depois da ingestão mais recente de alimento e pelo menos uma hora antes da próxima ingestão de alimento.

30. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 25 a 29, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada menos de uma hora antes de dormir ou menos de uma hora antes de deitar, ou na hora de deitar.

31. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 25 a 27, caracterizada pelo fato de ser para utilização em combinação com um fármaco de catecolamina, tal como levodopa.

32. Composição de acordo com a reivindicação 31, caracteriza- da pelo fato de que a composição é administrada sequencialmente com o fármaco de catecolamina, por exemplo antes ou depois do fármaco de cate- colamina.

33. Composição de acordo com a reivindicação 31 ou 32, carac- terizada pelo fato de que o fármaco de catecolamina é administrado sequen- cialmente ou concomitantemente com um AADCi, tal como cardidopa ou benserazida.

34. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 25 a 29, caracterizada pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central e periférico é um transtorno do humor, um distúrbio gastrointestinal, um estado de formação de edema, hipertensão ou um transtorno do movi- mento, tal como doença de Parkinson ou doença de Parkinson com flutua- ções motoras.

35. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, reve- lada ou ilustrada no pedido de patente.