WO2004032917A1 - ミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の予防・治療用組成物 - Google Patents

ミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の予防・治療用組成物 Download PDF

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Yasutoshi Koga
Masato Nakanishi
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Ajinomoto Pharma Co., Ltd.
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Definitions

  • composition for prevention and treatment of clinical manifestations
  • the present invention relates to a composition for preventing and / or treating clinical symptoms in a disease caused by a mitochondrial dysfunction characterized by containing L-arginine as an active ingredient, which is to be orally administered.
  • Mitochondria are one of the organelles of the cell, have mitochondrial DNA with genetic information, and are mainly responsible for energy production. If the mitochondrial DNA mutation causes abnormalities in the mitochondrial electron transport system, the energy production is reduced, causing dysfunction of all cells and tissues throughout the body. In particular, disorders of the central nervous system, skeletal muscle, myocardium, etc., which require high energy, are remarkable. Diseases caused by mitochondrial dysfunction are considered to be the most frequent human hereditary diseases, most of which occur in childhood, and the disease types range from short stature, easy fatigue to death Such cases are diverse. On the other hand, mitochondrial dysfunction may occur with aging.
  • Diseases caused by mitochondrial dysfunction include, for example, ME LAS (mi to chondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like epi sodes), '' CPEO (chronic progressive external ophthalmoplegia), ME RRF (myoclonus e pilepsy associated with ragged-red fibers ) force s Meri, Tutsi ME LA cs hand highest frequency among mitochondrial diseases, accounting for about 25% of the total mitochondrial diseases.
  • Symptoms of each disease include, for example, ME LAS, which has repeated stroke-like seizures, causing consciousness disorders, motor paralysis, aphasia, semi-blindness, etc. The patient becomes bedridden. In severe cases, death can occur in a few years.
  • the treatment of clinical manifestations in diseases caused by mitochondrial dysfunction in childhood can be administered continuously for the purpose of exacerbating the disease state and preventing progression, and side effects in terms of patients' QOL (Quality of Life)
  • QOL Quality of Life
  • the present inventors carried out a pathological examination of ME LAS patients, who develop childhood paroxysmal headache, vomiting, semi-convulsions, etc. among various types of diseases caused by mitochondrial dysfunction.
  • Biopsy revealed abnormal accumulation of mitochondria and abnormal staining of the small and medium arterial walls, which revealed the presence of mitochondrial abnormalities in skeletal muscle and other tissues.
  • abnormal staining of the wall of the small and medium arteries was observed not only in the small and medium arteries in the muscle but also in the arteries of the central nervous system, indicating that MELAS had vascular disorders.
  • the present inventors have suggested that the elimination of active oxygen is not sufficient in abnormal mitochondria.
  • mitochondria abnormally accumulated in vascular smooth muscle cells may produce these tissue-damaging free radicals and cause vascular damage, stroke-like attacks in ME LAS patients He hypothesized that it was caused by partial diastolic dysfunction of the small arteries.
  • brain tissue damage caused by blood flow blockage selected from various drugs that act on endothelial cells in the cerebral small arteries and have an effect on blood flow improvement, and lactate caused by anaerobic glycolysis metabolism It was considered that a substance having an effect of improving cis was useful for improving clinical symptoms of ME LAS patients.
  • arginine has been described as being able to treat brain disorders by increasing the brain's resistance to glutamate in the event of a significant elevation of glutamate in the brain due to temporary or intermittent cerebral ischemia.
  • a therapeutic agent containing an amino acid and glucose selected from leucine and isoleucine as active ingredients is being studied.
  • arginine acts as a substrate for nitric oxide synthase on the vascular wall and has a vasodilating effect via nitric oxide. Therefore, we examined whether it could be applied to the treatment of clinical manifestations in diseases caused by mitochondrial dysfunction.
  • the present inventors have found that periodic vomiting and was admitted on one side cramping and short stature, Mi Tokondori ⁇ t RNA (L eu) 3 2 4 3 1 7 -year-old woman two others which mutations were found in G, L-arginine monohydrochloride was infused intravenously intravenously, and it was found that this was useful as a treatment for the acute phase of stroke-like attacks with ME LAS.
  • ME LAS patients to receive treatment by intravenous injection during the acute phase of a stroke-like attack, they must go to the hospital for intravenous injection immediately after the attack, and a simple treatment method is Can not be.
  • a flashing scotoma refers to an abnormal visual field that is a precursor to a stroke-like seizure. Suddenly, a part of the visual field can be seen as waving light, usually lasting 5 to 30 minutes. Furthermore, administration of large amounts of L-arginine monohydrochloride into blood vessels may cause side effects such as lowering of blood pressure and acidosis.
  • treatment for the onset of clinical symptoms in childhood-onset diseases caused by mitochondrial dysfunction can be continuously administered for the purpose of exacerbating the condition and preventing the progression of patients.
  • the present inventors have been studying the administration route of L-arginine and its dosage. Surprisingly, by administering a low dose of L-arginine orally as a maintenance treatment, not only acute seizures, It has been found that the frequency and extent of the precursor symptoms are also significantly reduced. In other words, instead of administering a high dose rapidly (intravenous infusion of 0.5 g Z kg over 30 minutes) like the previously reported intravenous injection of L-arginine, it is not It was found for the first time that the administration significantly reduced not only the symptoms of seizures including flashing scotoma but also the frequency of acute seizures, and the degree of acute seizures. Based on these findings, the present invention was completed.
  • the present invention provides (1) a composition for oral administration containing L-arginine as an active ingredient, which is characterized in that it is a prophylactic and / or therapeutic agent for the development of clinical symptoms in a disease caused by a mitochondrial dysfunction, characterized in that: (2) The clinical manifestation of a disease caused by mitochondrial dysfunction according to the above (1), wherein the composition should be orally administered in an amount of 1 to 30 g per day as an adult in terms of L-arginine. (3) The disease caused by mitochondrial dysfunction is MELAS stroke-like seizure or a precursor symptom of stroke-like seizure.
  • the present invention relates to a composition for preventing and / or treating the appearance of clinical symptoms in a disease caused by dysfunction.
  • L-arginine to be incorporated in the composition of the present invention may be in the form of not only free L-arginine but also a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • L-arginine includes free L-arginine and its pharmaceutically acceptable salts (L-anoreginin in a broad sense).
  • salts include acid addition salts and base salts.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of L-argien include, for example, inorganic acid salts with hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., and acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, Organic acid salts with fumaric acid, monomethyl sulfate and the like can be mentioned.
  • Examples of pharmaceutically acceptable base salts of L-arginine include, for example, salts of inorganic bases with sodium, potassium, calcium, ammonia, etc., and ethylenediamine, propylenediamine, ethanolamine, and monoalkylethanol.
  • composition of the present invention also includes a dosage form comprising only free L-arginine or Z and a pharmaceutically acceptable salt (composition in a broad sense).
  • L-arginine to be incorporated as an active ingredient in the composition for oral administration of the present invention is free L-arginine and its monohydrochloride from the viewpoint of easy administration to elderly people and children and prevention of side effects during long-term administration. It is preferable to use either or both of the salt forms.
  • L-arginine monohydrochloride which has a low taste, but on the other hand, taking into account acidosis derived from hydrochloride, It is more preferred to mix the unmodified L-argyun and L-argyune monohydrochloride in equimolar amounts.
  • the daily dose for an adult is 1 to 50 g, preferably 1 to 30 g in terms of free L-argyun.
  • composition for oral administration of the present invention may further contain an adjuvant for enhancing mitochondrial function.
  • adjuvants include sugars, citrate cycle (also called TCA cycle, tricarboxylic acid cycle, and Krebs cycle) intermediates, precursors of citrate cycle intermediates or salts thereof, vitamins, amino acids, minerals, antioxidants And metabolic improvers.
  • sugars examples include monosaccharides, disaccharides, and polysaccharides, and more specifically, glucose, fructose, mannose, galactose, sucrose, maltose, lactose, starch, and the like.
  • cunic acid cycle intermediate examples include cunic acid, acutic acid, isocunic acid, ⁇ -ketoglutaric acid, succinic acid, fumaric acid, malic acid, and oxalic acetic acid.
  • the amino acids are not particularly limited as long as they are commonly used for infusion.
  • L-aspartic acid examples include cysteine, L-glutamic acid, L-histidine, L-proline, L-serine, L-tyrosine, glycine and the like.
  • These amino acids can be used alone or in combination (combination) of a plurality of types, but a combination of a plurality of types is preferable.
  • L-tryptophan, L-methione, L-lysine, L-lysine It is preferable to use a combination of eight essential amino acids, phenylalanine, L-mouth isine, L-isoleucine, L-parin and L-threonine, and more preferably to use a combination of eight essential amino acids and non-essential amino acids. is there. Further, from the viewpoint of storage stability and stability, it is particularly preferable to add a branched-chain amino acid of L-valine, L-lf soleucine and L-leucine as an adjuvant.
  • minerals there is no particular limitation as long as they are generally used in this field, for example, as an infusion component. Specifically, mention may be made of calcium, sodium, potassium, magnesium, chlorine and phosphorus in the form of inorganic and organic salts. For each of the inorganic and organic salts, the same active ingredients that can be used in infusions and enteral nutrition already on the market can be used. Also, trace elements can be added as minerals. Fine elements are metallic elements that are trace but essential for living organisms. The addition of a trace element is particularly preferable as an auxiliary agent for increasing the activity of the enzyme in mitochondria.
  • nitric oxide releasing agent an agent capable of continuously releasing nitric oxide under physiological conditions
  • a compound having a toro group called a nitric acid drug orally falls into the category of drugs capable of continuously releasing the above-mentioned nitric oxide.
  • Nitric acid agents include sodium nitroprusside, nitroglycerin, glyceryl trinitrate, isosorbide mononitrate, and isosorbite dinitrate
  • composition for oral administration of the present invention is prepared in an appropriate dosage form, for example, powder, fine granules, granules, tablets, capsules, oral liquids and the like.
  • L-arginine '(free form or pharmaceutically acceptable salt thereof) can be used as it is or mixed with appropriate pharmaceutically and pharmaceutically acceptable additives for each dosage form. It can be prepared by a conventional method, for example, by granulating or dissolving in an appropriate solvent to emulsify or suspend, and further mixing with an appropriate base.
  • binders eg, starch paste solution, gelatin solution, hydroxypropyl cellulose, hydroxypro Pillmethylcellulose, polybutylpyrrolidone, etc.
  • disintegrants eg, starch, gelatin powder, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose potassium salt, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • coating agents eg, , Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, acetyl cellulose, sucrose, titanium oxide, etc.
  • other additives such as a coloring agent and a flavoring agent are added as needed.
  • additives include preservatives (eg, benzoic acid, para-oxybenzoic acid ester, sodium dehydroacetate, etc.), suspending agents or emulsifiers (eg, arabia gum, tragacanth, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose base) , Egg yolk lecithin, surfactants, etc.), sweeteners (eg, trehalose, citric acid, etc.), and other additives such as colorants, stabilizers, etc., if necessary.
  • the solvents used for these are mainly although it is purified water, ethanol, glycerin, propylene glycol and the like can also be used.
  • Suitable bases include, for example, polyethylene dalicol and the like.
  • L-Argyun (free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is preferably an enteric preparation because it has an irritating effect on the stomach wall.
  • the enteric substance is a substance which does not substantially dissolve in water having a pH of 4 or less, but dissolves in a solution having a pH of 4.5 or more, especially pH 5.5 to 7.5.
  • enteric preparations such as cellulose derivatives, dibasic acid esters of cellulose or polybutyl compounds, acrylic acid-based copolymers and maleic acid-based copolymers should be used.
  • enteric preparations such as cellulose derivatives, dibasic acid esters of cellulose or polybutyl compounds, acrylic acid-based copolymers and maleic acid-based copolymers should be used.
  • Examples of the cellulose derivative include carboxymethylethyl cellulose.
  • dibasic acid ester of cellulose or polybutyle conjugate examples include, for example, cellulose acetate phthalate, cenorellose acetate acetate succinate, cellulose acetate 'maleate, hydroxypropyl methylcellulose • phthalate, hydroxylate.
  • cellulose acetate phthalate cenorellose acetate acetate succinate
  • cellulose acetate 'maleate hydroxypropyl methylcellulose • phthalate
  • hydroxylate hydroxylate
  • Propylmethylcellulose 'acetate succinate polyvinyl acetate phthalate
  • polybutyl propionate' phthalate polyvinyl butylate phthalate and the like.
  • Atalylic acid-based copolymer examples include methyl acrylate / methacrylic acid copolymer, ethyl acrylate / methacrylic acid copolymer, and methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer.
  • maleic acid copolymer examples include butyl acetate / maleic anhydride copolymer and styrene / maleic acid copolymer.
  • the enteric substance can be suitably used even if it is commercially available.
  • Droxypropyl methylcellulose As phthalate, “HP-50” or “HP-55” (both manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and the like can be used. Further, as the methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer, “Eudragit L” or “Eudragit S” (both manufactured by Laem Pharma Co., Ltd.) can be used.
  • L-argyun (free or a pharmaceutically acceptable salt thereof), which is an active ingredient of the composition for oral administration of the present invention, causes a Maillard reaction with, for example, podosugar-sucrose, and is colored and decomposed with time. It is preferable to use starch, trehalose or the like which does not cause a Maillard reaction as an additive. More preferably, trehalose is used as an additive to form the enteric preparation described above.
  • Such free form of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used, for example, in arginine hydrochloride injection "Argyun Injection Morishita” for use in pituitary function tests as a pharmaceutical, and urea cycle disorder drug “Argi U Granules” and “Argi U Injection” (both made of Ajinomoto Buarmane Earth) are commercially available, and data on toxicity can be found in many publications. There is no.
  • the composition of the present invention for preventing or manifesting clinical symptoms in diseases caused by mitochondrial dysfunction which is to be orally administered, and for the treatment of Z or treatment, is characterized in that the active ingredient L-arginine is a monoacid derivative in the blood vessel wall. It can be a substrate for nitrogen synthase, and is effective for treating clinical manifestations in diseases caused by mitochondrial dysfunction due to nitric oxide-mediated vasodilatory effects. It can improve its overall precursor symptoms.
  • the composition for oral administration of the present invention can be safely and conveniently administered.Maintenance therapy at home is necessary in order to prevent recurrent seizure symptoms, especially in early-onset patients who come to the hospital with a stroke-like seizure.
  • the prophylactic and / or therapeutic composition of the present invention is extremely useful as a maintenance therapy.

Abstract

本出願には、Ｌ−アルギニンを有効成分として含有する、経口投与用組成物であることを特徴とするミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の、優れた予防及び／又は治療用組成物が開示されている。

Description

明細書 ミトコンドリア機能異常に起因する疾患における
臨床症状発現の予防 ·治療用組成物
(技術分野）
本発明は、 経口投与されるべき、 L一アルギニンを有効成分として含有するこ とを特徴とするミトコンドリァ機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の 予防及び Z又は治療用組成に関する。
(背景技術）
ミトコンドリアは、 細胞内小器官のひとつで、 遺伝情報を持つミトコンドリア D NAを有し、 エネルギー産生を主たる機能としている。 このミ トコンドリア D NAの変異により、 ミ トコンドリアの電子伝達系に異常をきたした場合には、 ェ ネルギ一産生量が低下し全身のあらゆる細胞や組織の機能障害をきたす。 特にェ ネルギー要求度の高い中枢神経系及び骨格筋、 心筋などの障害が顕著である。 ミトコンドリア機能異常に起因する各種の疾患は、 ヒトの遺伝性疾患としては 最も頻度の高いもと考えられており、 そのほとんどは小児期に発病し、 病型は低 身長、 易疲労性から死に至るようなケースまで多様である。 一方、 ミトコンドリ ァの機能異常は老化に伴つて発症するケースも見られる。
ミトコンドリア機能異常に起因する疾患としては、 例えば、 ME L A S (mi to chondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like epi sodes) 、 ' C P E O (慢性進行性外眼筋麻痺症候群） 、 ME R R F (myoclonus e pilepsy associated with ragged-red fibers) 力 sめり、 てのつち ME L A csは ミトコンドリア病の中でも最も発生頻度が高く、 ミトコンドリア病全体の約 2 5 %を占めている。 各疾患の症状は、 例えば、 ME L A Sでは脳卒中様発作が繰り 返えされて意識障害、 運動麻痺、 失語、 半盲などを呈し、 再発するに従い病状が 進行し、 知的障害が加わり、 多くの患者が寝たきりとなる。 そして、 重症例では 数年の経過で死に至る。 ミトコンドリア機能異常に起因する疾患では、 ミ トコンドリアにおけるェネル ギ一産生機能に異常があるために細胞 ·臓器のエネルギー不足と乳酸の蓄積とを 来す。 乳酸蓄積による乳酸性アシドーシスの是正のためには、 重曹液などのアル カリ剤の静脈投与、 乳酸の排泄促進のための輸液投与などを行なう。 また、 乳酸 の蓄積防止のための低炭水化物食事療法、 乳酸の代謝促進のためのビタミン B J 、 ピオチン、 およぴジクロ口酢酸ナトリウムの投与を行なう （ 「日本臨床」 6 0 巻、 増刊号 4 「ミ トコンドリアとミトコンドリア病」 ） 。
&らに、 A L S (.amyotrophic lateral sclerosis) 、冶療薬でめるリノレゾーノレ ( 2—アミノー 6—トリフルォロメ トキシベンゾチアゾール） をミ トコンドリア 機能異常に起因する疾患に適用した例も見られる （特表平 9— 5 0 7 4 9 8号公 報） 。
他方、 ミ トコンドリア機能異常に起因する疾患は、 重篤でありながらその根本 的な治療となる遺伝子治療は現時点で非現実的な状況である。
このように、 ミトコンドリア機能異常に起因する疾患の治療に様々な薬物治療 が試みられているが、 その有効性に関しては一定の見解は得られていない。
特に小児期発症のミトコンドリァ機能異常に起因する疾患における臨床症状発 現の治療は、 その病状悪化、 進行阻止を目的として継続的に投与可能で、 患者の Q O L (Quality of Life) の点から副作用の少ない新しいタイプの治療薬の開 発創製が望まれている。
(発明の開示）
本発明者らは、 ミ トコンドリア機能異常に起因する種々の病型の中で、 小児期 に発作性の頭痛、 嘔吐、 半身けいれんなどで発症する ME L A S患者の病理学的 検査を実施し、 筋生検でミトコンドリアの異常集積像と中小動脈壁の異常染色性 が観察されることより、 骨格筋その他の にミトコンドリア異常の存在するこ とを明らかにした。 さらに、 中小動脈壁の異常染色性は、 筋内の中小動脈のみで なく、 中枢神経の動脈でも観察され、 ME L A Sが血管障害を有するとの知見を 得た。
本発明者らは、 異常なミトコンドリアでは活性酸素の消去が十分でないことか ら、 血管平滑筋細胞内に異常に集積したミトコンドリアがこれら組織障害性を有 するフリーラジカルを産生して血管障害をもたらす可能性を念頭におき、 ME L A S患者での脳卒中様発作が、 脳内小動脈の部分的な拡張障害に起因していると · の仮説を立てた。 この仮説に基づき、 脳内小動脈の内皮細胞に作用し血流改善に 効果のある種々の薬剤のなかから選ばれる血流遮断に由来する脳組織の障害及び 嫌気性解糖系代謝による乳酸アンド一シスを改善する作用を有するものが、 ME L A S患者の臨床症状の改善に有用であると考えた。
これまでに、 一時的または断続的な脳虚血による脳内グルタミン酸の著しい上 昇が生じた際の脳のグルタミン酸に対する耐性を高めることにより、 脳障害の治 療をすることができるとして、 アルギニン、 ロイシンおょぴイソロイシンから選 ばれるアミノ酸およびグルコースを有効成分とする治療薬が検討されている。
本発明者らは、 一酸ィ匕窒素の生理作用と疾患に関する種々の報告例から、 特に アルギニンが血管壁においては一酸化窒素合成酵素の基質となり、 一酸化窒素を 介した血管拡張作用を有することから、 ミトコンドリア機能異常に起因する疾患 における臨床症状発現の治療に応用できなレ、か検討した。
本発明者らは、 周期的な嘔吐、 片側痙攣および低身長で来院し、 ミ トコンドリ ァ t RNA (L e u) 3 2 4 3 Gの変異が認められた 1 7歳の女性他 2名に、 L—ァ ルギニン一塩酸塩を静脈より点滴静注し、 これが ME L A Sによる脳卒中様発作 急性期の治療法として有用であるとの知見を得た。 しかしながら、 ME L A S患者にとって、 脳卒中様発作急性期に静脈内注射に より治療を受けるためには、 発作後直ちに静脈内注射をすべく病院へ移動しなけ ればならず、 簡便な治療法とはなり得ない。 また、 この静脈内注射による治療法 では、 脳卒中様発作が発現したときの治療法としては有用であるが、 同発作の前 兆症状、 特に閃輝暗点を改善することができない。 閃輝暗点は、 脳卒中様発作の 前兆症状である視野異常を指し、 突然視野の一部に水面が波打つような光が見え 、 通常 5〜3 0分持続する。 さらに、 血管内への大量の L—アルギニン一塩酸塩 の投与は、 血圧低下や塩酸ァシドーシス等の副作用が懸念される。
一方、 急激な脳卒中様発作の発現は、 脳梗塞および知的障害を進展させること から、 いかに発作を予防するかが、 臨床医の最大の課題であった。
特に小児期発症のミトコンドリァ機能異常に起因する疾患における臨床症状発 現の治療は、 その病状悪化、 進行阻止を目的として継続的に投与可能で、 患者の
Q O L (Quality of Life) の点から副作用の少ない新しいタイプの、 ミトコン ドリァ機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の治療薬の開発創製が望ま れている。 そこで、 本発明者らは、 ME L A S患者の急性期発作症状及びその前兆症状全 般を改善し、 安全力 簡便な治療法を模索すべくさらに検討を重ねた。
本発明者らは、 L—アルギニンの投与ルートとその投与量の研究を行なってい たところ、 意外にも L—アルギニンの低用量を維持療法的に経口投与することで 、 急性期発作のみならずその前兆症状の頻度およびその程度も著しく低下すると の知見を得た。 すなわち、 従来報告されている L—アルギニンの静脈内注射のよ うに急速に高用量を投与 （0 . 5 g Z k gを 3 0分かけて点滴静注） することな く、'低用量の経口投与によって初めて閃輝暗点を含む発作の前兆症状のみならず 急性期発作の頻度おょぴその程度も著しく低下することを見出し、 このような知 見に基!/ヽて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 （1 ) L—アルギニンを有効成分として含有する、 経口 投与用組成物であることを特徴とするミトコンドリァ機能異常に起因する疾患に おける臨床症状発現の予防及び Z又は治療用組成物、 （ 2 ) L—アルギニン換算 で成人 1日当たり 1〜3 0 gの量で経口投与されるべきことを特徴とする前記 ( 1 ) 記載のミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の予防 及び Z又は治療用組成物、 ( 3 ) ミ トコンドリア機能異常に起因する疾患が ME L A Sの脳卒中様発作又は脳卒中様発作の前兆症状であることを特徴とする前記
( 1 ) 又は （2 ) 記載のミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症 状発現の予防及び/又は治療用組成物、 （4 ) 脳卒中様発作の前兆症状が閃輝暗 点であることを特徴とする前記 （3 ) 記載のミトコンドリア機能異常に起因する 疾患における臨床症状発現の予防及ひン又は治療用組成物、 ( 5 ) L—アルギュ ンに加えて、 他のアミノ酸、 ビタミン類などのミトコンドリア機能補助剤及び/ 又は一酸化窒素放出剤をも含有することを特徴とする前記 ( 1 ) 〜 ( 4 ) のいず れかに記載のミトコンドリァ機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の予 防及び/又は治療用組成物、 および （6 ) 有効成分として遊離態の L—アルギェ ンと L—アルギニン一塩酸塩とを併含することを特徴とする前記 （1 ) 〜 （5 ) のいずれ力に記載のミトコンドリァ機能異常に起因する疾患における臨床症状発 現の予防及び/又は治療用組成物に関する。 以下、 本発明を詳細に説明する。 本発明の組成物に配合すべき L一アルギニンは、 遊離態の L—アルギニンのみ ならず、 その薬学的に許容される塩の形態であってもよいことは言うまでもない. 。 従って、 本明細書において、 文脈上別異に解されない限り、 L-アルギユンは 遊離態の L一アルギニンおょぴその薬学的に許容される塩を含む （広義の Lーァ ノレギニン） 。
さて、 そのような塩には、 酸付加塩と塩基の塩とがある。 L一アルギェンの薬 学的に許容される酸付加塩としては、 例えば、 塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 リン 酸等との無機酸塩、 及び酢酸、 乳酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレイン酸、 フマル酸 、 モノメチル硫酸等との有機酸塩を挙げることができる。 また、 L—アルギニン の薬学的に許容される塩基の塩としては、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カル シゥム、 アンモニア等との無機の塩基の塩、 及びエチレンジァミン、 プロピレン ジァミン、 エタノールァミン、 モノアルキルエタノールァミン、 ジアルキルエタ ノールァミン、 ジェタノールァミン、 トリエタノールァミン等との有機の塩基の 塩を挙げることができる。 本発明の組成物には、 遊離態の L一アルギニン又は Z 及び薬学的に許容される塩のみからなる剤形も含まれる （広義の組成物） 。
本発明の経口投与用組成物に有効成分として配合すべき L一アルギユンは、 高 齢者や小児に対する服用のし易さや、 長期投与時の副作用防止の見地から遊離態 の L—アルギニン及びその一塩酸塩の形態のいずれカ 若しくは両者を併用する ことが好ましい。 特に経口投与に際しては悪味の少ない L一アルギニン一塩酸塩 を利用することが好ましいが、 一方、 塩酸塩由来のアシドーシスをも考慮し、 遊 離態の L—アルギユンと L一アルギユン一塩酸塩とを等モル量で配合するのがよ り好ましい。 本発明の経口投与用組成物の服用量に関しては、 成人の一日投与量は遊離態の L—アルギユン換算で 1〜5 0 g、 好ましくは 1〜3 0 gである。 特に、 遊離態 の L一アルギニンと L—アルギニンー塩酸塩を等モル量で又は両者の等モル混合 物を成人一日当り L—アルギニンとして 1〜3 0 gを少なくとも 2回に分割して 服用することがよい。 上記投与量の範囲より少ない量では、 L—アルギニン配合 の効果が奏されず、 一方、 多い量では服薬における QO Lの低下あるいは塩酸ァ シドーシスの要因となり、 ともに好ましくない。 本発明の経口投与用組成物には、 ミトコンドリア機能を増強する補助剤をさら に配合することができる。 補助剤としては、 糖、 クェン酸回路 （T C A回路、 ト リカルボン酸回路、 クレプス回路とも呼ばれる） 中間体、 クェン酸回路中間体の 前駆体もしくはその塩、 ビタミン類、 アミノ酸類、 ミネラル、 抗酸化剤、 代謝改 善剤などを挙げることができる。
上記の糖としては、 単糖、 二糖及び多糖を挙げることができ、 より具体的には ブドウ糖、 果糖、 マンノース、 ガラクトース、 ショ糖、 麦芽糖、 乳糖、 デンプン などを挙げることができる。
クェン酸回路中間体としては、 クェン酸、 アコュット酸、 イソクェン酸、 α— ケトグルタル酸、 コハク酸、 フマル酸、 リンゴ酸、 ォキサ口酢酸などを挙げるこ とができる。
クェン酸回路中間体の前駆体もしくはその塩としては、 2—ケトー 4—ヒドロ キシプロパノーノレ、 2 , 4—ジヒドロキシプタノ一/レ、 2—ケトー 4—ヒドロキ シブタノール、 2， 4ージヒドロキシ酪酸、 2—ケト一 4—ヒドロキシ酪酸、 ァ スパラギン酸塩、 ォキサ口酢酸のモノ一アルキルエステル、 ォキサ口酢酸のジ一 アルキルエステル、 モノーおよびジ一アルキルクェン酸塩、 アコニット酸塩、 ィ ソクェン酸塩、 《—ケトグルタル酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 リンゴ酸塩、 ォキサ口酢酸塩などを挙げることができる。 ビタミン類としては、 ビタミン Bい ビタミン B 2、 ビタミン B 6、 ビタミン B
！ 2、 ビタミンじ、 ビタミン八、 ビタミン0、 ビタミン£、 ビタミン 、 ビタミ ン^ 葉酸、 パントテン酸類、 ニコチン酸類等を挙げることができるが、 特にビ タミン Cとビタミン Eが抗酸化剤としての特性に富み好ましい補助剤と言える。 アミノ酸類としては、 通常輸液に用いられるアミノ酸であれば特に制限はない 。 具体的には、 L一イソロイシン、 L—ロイシン、 L—バリン、 L—リジン、 L —メチォニン、 L一フエニルァラエン、 Lースレオニン、 L一トリプトファン、 L—ァラニン、 Lーァノレギニン、 L—ァスパラギン酸、 L一システィン、 L—グ ルタミン酸、 L—ヒスチジン、 L—プロリン、 L—セリン、 L—チロシン、 グリ シンなどを挙げることができる。 これらのアミノ酸は 1種類でも、 複数種類組み 合わせても使用 （配合） することができるが、 複数種類組み合わせるのが好まし く、 中でも、 L—トリプトファン、 L—メチォ ン、 L一リジン、 L—フエニル ァラニン、 L一口イシン、 L一イソロイシン、 L—パリンおよび Lースレオニン の 8種の必須アミノ酸を併用することが好ましく、 更に好ましくは、 8種の必須 アミノ酸と非必須アミノ酸を組み合わせて使用することである。 更に、 保存安定 十生の面からは Lーバリン、 L一^ f ソロイシン及ぴ L—ロイシンの分岐鎖アミノ酸 を補助剤として配合することが特に好ましい。
ミネラルとしては、 一般にこの分野で用いられる、 例えば輸液成分であれば特 に制限は無い。 具体的には、 無機及び有機塩の形態のカルシウム、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 塩素及びリンを挙げることができる。 各無機及び有機 塩については、 既に上市されている輸液や経腸栄養剤に配合される有効成分と同 じものを用いることができる。 また、 ミネラルとして微量元素も添加することが できる。 緻量元素とは、 微量ではあるが生体にとって必要不可欠とされる金属元 素である。 微量元素の配合は、 ミトコンドリア内の酵素の活性を髙めるために補 助剤としては特に好ましい。 具体的には、 無機及び有機塩の形態の亜鉛、 鉄、 マ ンガン、 鲖、 クロム、 モリブデン、 セレン、 フッ素およびヨウ素を挙げることが できる。 この場合、 高カロリー輸液用として上市されている微量元素製剤を配合 することのできることはもちろんである。 各微量元素は、 一日必要量を考慮して 配合すればよい。 本発明の経口投与用組成物には、 生理条件下で一酸化窒素を持続的に放出でき る薬剤 （本明細書において、 一酸ィ匕窒素放出剤と略称する。 ) を加えてもよい。 例えば、 硝酸薬ゃュト口薬と称される-トロ基を有する化合物が前記一酸ィ匕窒素 を持続的に放出できる薬剤の範疇に入る。
硝酸薬としては、 ニトロプルシドナトリウム、 ニトログリセリン、 グリセリル トリ二トレート、 イソソルビッドモノニトレート、 イソソルビットジュトレート
、 モルシドミン、 S—-トロソ一 N—ァセチル一 D L—ぺニシラミンを挙げるこ とができる。 さらに、 一酸化窒素供給源として、 ジチオトレイトール、 システィ ン、 N—ァセチルシスティン、 メルカプトコハク酸、 チォサリチル酸、 メチルチ ォサリチノレ酸などを挙げることができる。 本発明の経口投与組成物は、 適宜の剤形、 例えば散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤 、 カプセル剤、 内服液剤等に調製される。 前記各剤形のうち、 嚥下に問題のある 老人や小児においても服用されやすいようにするには、 矯味、 矯臭処理された細 粒剤もしくは顆粒剤に調製するのが好ましい。
これらの製剤は、 L—アルギニン '(遊離態又はノ及びその薬学的に許容される 塩） をそのままか、 または各剤形に応じた薬学的、 製剤学的に許容される適宜の 添加剤と混合'造粒し、 もしくは適当な溶剤中に溶解して乳化または懸濁し、 さ らには適当な基剤と混合する等して、 常法により調製することができる。
散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等に加える添加剤としては、 賦形剤
(例えば、 乳糖、 プドウ糖、 D—マンニトール、 澱粉、 結晶セルロース、 炭酸力 ルシゥム、 カオリン、 軽質無水ケィ酸、 トレハロースなど） 、 結合剤 （例えば、 デンプン糊液、 ゼラチン溶液、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドンなど） 、 崩壊剤 （例えば、 デンプ ン、 ゼラチン末、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース力 ルシゥム塩など） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなど） 、 コーティング剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、 ァセチルセルロース、 白糖、 酸化チタンなど） 等があり、 その他必要に応じて着色剤、 矯味 '矯臭剤等が加えられる。 また、 内用液剤に加 えられる添加剤としては、 保存剤 （例えば、 安息香酸、 パラォキシ安息香酸エス テル、 デヒドロ酢酸ナトリウムなど） 、 懸濁化剤または乳化剤 （例えば、 ァラビ ァゴム、 トラガント、 カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、 メチルセル口 ース、 卵黄レシチン、 界面活性剤など） 、 甘味剤 （例えば、 トレハロース、 クェ ン酸など） 等があり、 その他必要に応じて着色剤、 安定剤等が加えられ、 これら に使用される溶剤は、 主として精製水であるが、 エタノール、 グリセリン、 プロ ピレングリコール等も使用することができる。 また、 適当な基剤としては、 例え ば、 ポリエチレンダリコールなどを挙げることができる。
L—アルギユン （遊離態若しくはその薬学的に許容される塩） は、 胃壁に対す る刺激性を有していることから腸溶性製剤とすることが好ましい。 この際、 腸溶 性物質としては、 p H 4以下の水には実質的に溶解しないが、 p H 4. 5以上、 とりわけ p H 5 . 5〜7 . 5の溶液には溶解する物質であればよく、 たとえばセ ルロース誘導体、 セルロースもしくはポリビュル化合物の二塩基酸エステル、 ァ クリル酸系共重合体およびマレイン酸系共重合体などの通常、 腸溶性製剤に用い られているものを使用することができる。
セルロース誘導体としては、 たとえばカルボキシメチルェチルセルロースなど が挙げられる。
セルロースもしくはポリビュルィ匕合物の二塩基酸エステルとしては、 たとえば セ 7レロース .ァセテ一ト ·フタレート、 セノレロース ·ァセテ一ト ·サクシネート 、 セルロース ·アセテート 'マレエート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース • フタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 'アセテート ·サクシネー ト、 ポリビュルァセテ一ト .フタレート、 ポリビュルプロピオネート ' フタレー ト、 ポリビニルプチレート ·フタレートなどがあげられる。
アタリル酸系共重合体としては、 たとえばァクリル酸メチル ·メタアタリル酸 共重合体、 アタリル酸ェチル 'メタアタリル酸共重合体、 メタァクリル酸メチル •メタアタリル酸共重合体などがあげられる。
マレイン酸系共重合体としては、 たとえばビュルァセテ一ト ·無水マレイン酸 共重合体、 スチレン ·マレイン酸共重合体などがあげられる。
上記腸溶性物質は市販のものであっても好適に使用することができ、 例えばヒ ドロキシプロピルメチルセルロース .フタレートとしては 「H P— 5 0」 または 「H P— 5 5」 （いずれも、 信越化学工業株式会社製） などを用いることができ る。 さらに、 メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸共重合体として 「オイドラ ギット L」 または 「オイドラギット S」 （いずれも、 レーム · ファーマ社 （ドィ ッ） 製） などを用いることができる。
本発明の経口投与用組成物の有効成分である L—アルギユン （遊離態若しくは その薬学的に許容される塩） は、 例えばプドウ糖ゃショ糖とメイラード反応を起 こし経時的に着色、 分解するため、 添加剤としてはメイラード反応を起さない澱 粉、 トレハロースなどを使用することが好ましい。 より好ましくは、 トレハロー スを添加剤として前述の腸溶性製剤とするのがよい。
このような L—アルギニンの遊離態若しくはその薬学的に許容される塩は、 例 えば医薬品として下垂体機能検査に使用する日本薬局方塩酸アルギニン注射液 「 アルギユン注モリシタ」 、 並びに尿素サイクル異常症薬 「アルギ U顆粒」 、 及び 同 「アルギ U注」 （いずれも、 味の素ブアルマネ土製） が市販されており、 毒性に 関するデータも多くの刊行物に見ることができ、 安全性に関しては特記すべき問 題はない。
(発明を実施するための最良の形態）
以下、 実施例を以つて本発明をより具体的に説明する。
( l a ) 臨床試験例 （その 1 )
ME L A Sと診断され各種の発作時所見が認められる 1 2〜3 1歳の 3名の患 者につき、 L一アルギニンと L—アルギニン一塩酸の等モル混合物を有効成分と して含有する顆粒剤 「アルギ U顆粒」 （味の素フアルマ社製） 2. 6 g ( L—ァ ルギニン換算 2 g ) を一日 3回 （一日投与量として L—アルギンン 6 g相当） 服 用させ、 服用前後の脳卒中様発作とその前兆症状の発現頻度を比較した。
その結果、 3名の患者は、 ともに、 発作と前兆症状の発生頻度が減少し、 特に 来院が必要となる重篤な半身けいれんの発生頻度は顕著に少なくなった。 また、 前兆症状における閃輝暗点を自覚した直後に前記顆粒を服用することにより、 月艮 用後約 30分で症状改善が認められ、 前兆症状の発生頻度の低下とともに、 同症 状の速やかな改善が認められた。
(l b) 臨床試験例 （その 2)
MELASと診断され各種の発作時所見が認められる 22歳と 47歳の女性患 者 2名につき、 上記臨床試験例 （その 1) におけると同様に、 L—アルギニンと L一アルギニン一塩酸の等モル混合物を有効成分として含有する顆粒剤 「アルギ U顆粒」 （味の素フアルマ社製） 2. 6 g (L—アルギニン換算 2 g) を一日 3 回 （一日投与量として L一アルギンン 6 g相当） 服用させ、 服用前後の脳卒中様 発作とその前兆症状の発現頻度を比較した。
その結果、 2名の患者は、 ともに、 発作と前兆症状の発生頻度が減少し （1力、 月当りの発作と前兆症状の頻度は、 投与前が 1. 7回/月および 1. 0回 Z月で あつたのがそれぞれ 0. 2回/月おょぴ 0. 3回ノ月と顕著に減少した） 、 特に 来院が必要となる重篤な半身けいれんの発生頻度は顕著に少なくなつた。
(2) 腸溶性製剤の調製例
遠心流動型造粒コーティング装置 「CF— 360」 （フロイント産業社製） を 用レ、、 回転で転動状態下、 温風を送風しながら、 遊離態 L—アルギニンと Lーァ ルギニン一塩酸塩の等モル混合物、 澱粉及びヒドロキシプロピルセルロースを混 合して予め造粒した平均粒子径約 1, 000〜500 mの球形状の芯顆粒 20 0 gの上に、 腸溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ ネートおよびタルクの 7 ： 3混合末 200 gを懸濁した水一エタノール溶液を噴 霧して加えた。 さらに、 回転し、 乾燥させたのち、 室温に冷却して腸溶性製剤 3 50 gをえた。
この腸溶性製剤について、 日局第 1液 （pHl. 2) およぴ第 2液 （pH6. 8) 各 900 m 1を溶媒とし、 37°Cでパドル回転数 100 r p mの条件にて溶 出試験を実施した。 第 1液における溶出の抑制と、 第 2液では速やかに溶出する 腸溶性の機能が認められた。 ( 3 ) 溶液剤の調製例
L—ァノレギニン、 ビタミン C、 ビタミン E、 クェン酸、 コ/ヽク酸、 オレンジ香 料、 サッカリンナトリゥム及び亜硫酸水素ナトリゥムを下記第 1表に示す添加量 に従い秤取し、 精製水に溶解した後、 酸素難透過性の多層樹脂からなる実質充填 容量 3 5 O m lの樹脂製ボトルに充填し、 ロ部材にて密封した後、 滅菌してボト ル入りの溶液剤を調製した。 このボトル入り溶液剤は、 発作前兆の症状発現後直 ちに服用可能で、 効果発現も早く、 ME L A S患者の在宅維持療法としての利便 性に優れた経口投与用の製剤と言える。 第 1表： 3 5 0 m l当りの配合量
L—ァノレギニン 0. 0 0 0 g ビタミン C 0. 5 0 0 g ビタミン E 0. 4 4 0 g クェン酸 0. 4 4 0 g
コノヽク酸 0. 4 4 0 g サッカリンナトリゥム 0. 2 0 0 g 亜硝酸水素ナトリゥム 0. 0 7 0 g オレンジ香料
(産業上の利用可能性）
本発明の経口投与されるべき、 ミトコンドリア機能異常に起因する疾患におけ る臨床症状発現の予防及び Z又は治療用組成物は、 その有効成分である L一アル ギニンが血管壁における一酸ィ匕窒素合成酵素の基質となり得ること、 及ぴ一酸化 窒素を介した血管拡張作用によりミトコンドリア機能異常に起因する疾患におけ る臨床症状発現の治療に有効であり、 例えば、 ME L A S患者の発作症状及びそ の前兆症状全般を改善することができる。 また、 本発明の経口投与用組成物は安 全かつ簡便に投与可能で、 特に脳卒中様発作を伴い来院した発症初期の患者の、 再発する発作症状を防止するためには在宅における維持療法が必要であるところ 、 本発明の予防及び/又は治療用組成物は維持療法として極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1 . L一アルギニンを有効成分として含有する、 経口投与用組成物であるこ とを特徴とするミトコンドリァ機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の 予防及び/又は治療用組成物。
2. L—アルギニン換算で成人 1日当たり 1〜3 0 gの量で経口投与される べきことを特徴とする請求項 1記載のミトコンドリァ機能異常に起因する疾患に おける臨床症状発現の予防及び/又は治療用組成物。
3 . ミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症状が ME L A S の脳卒中様発作又は脳卒中様発作の前兆症状であることを特徴とする請求項 1又 は 2記載のミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の予防 及び/又は治療用組成物。
4. 脳卒中様発作の前兆症状が閃輝暗点であることを特徴とする請求項 3記 載のミトコンドリァ機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の予防及び Z 又は治療用組成物。
5 . L—アルギユンに加えて、 他のアミノ酸、 ビタミン類などのミトコンド リァ機能補助剤及び/又は一酸化窒素放出剤をも含有することを特徴とする請求 項 1〜 4のいずれかに記載のミトコンドリァ機能異常に起因する疾患における臨 床症状発現の予防及び Z又は治療用組成物。
6 . 有効成分として遊離態の L—アルギェンと L—アルギュンー塩酸塩とを 併含することを特徴とする請求項 1〜 5のいずれかに記載のミトコンドリァ機能 異常に起因する疾患における臨床症状発現の予防及び/又は治療用組成物。
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