ES2202652T3

ES2202652T3 - Formulaciones farmaceuticas de liberacion retardada de droga.

Info

Publication number: ES2202652T3
Application number: ES97950352T
Authority: ES
Inventors: Cesare Busetti; Tiziano Crimella
Original assignee: Polichem SA
Current assignee: Polichem SA
Priority date: 1997-01-29
Filing date: 1997-12-16
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2017-12-16
Also published as: US5788987A; WO1998032425A1; PT954292E; JP2001511126A; EP0954292A1; EP0954292B1; DE69723303T2; DE69723303D1; AU5335698A; USRE39239E1

Abstract

LA INVENCION SUMINISTRA PROCEDIMIENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE PATOLOGIAS MATUTINAS UTILIZANDO UNA FORMULACION POSOLOGICA DE LIBERACION CONTROLADA, DE MOMENTO ESPECIFICO DE ADMINISTRACION, QUE SE ADMINISTRA ANTES DE DORMIR, Y QUE PERMITE O CONSIGUE LA ADMINISTRACION DEL AGENTE FARMACOLOGICAMENTE ACTIVO EFECTIVO PARA EL TRATAMIENTO DE LA PATOLOGIA MATUTINA ESPECIFICA A TRATAR, ALREDEDOR DEL MOMENTO DE DESPERTARSE. LA FORMULACION POSOLOGICA DE LIBERACION CONTROLADA, DE MOMENTO ESPECIFICO DE ADMINISTRACION COMPRENDE 1) UN NUCLEO QUE INCLUYE LOS AGENTES FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS EFECTIVOS PARA EL TRATAMIENTO EFECTIVO DE LA PATOLOGIA MATINAL, Y 2) UNA CAPA DE REVESTIMIENTO POLIMERICA, ENGROSABLE QUE RODEA BASICAMENTE EL NUCLEO. LA CAPA DE REVESTIMIENTO POLIMERICA, ENGROSABLE RETRASA LA LIBERACION DEL AGENTE FARMACOLOGICAMENTE ACTIVO DESDE EL NUCLEO DURANTE UN PERIODO DE TIEMPO PREDETERMINADO QUE DEPENDE DEL GROSOR DE LA CAPA DE REVESTIMIENTO POLIMERICA, ENGROSABLE, PARA EFECTUAR LA ADMINISTRACION DEL AGENTE FARMACOLOGICAMENTE ACTIVO HACIA EL MOMENTO DE DESPERTARSE.

Description

Formulaciones farmacéuticas de liberación retardada de droga.

Ámbito de la invención

La presente invención se refiere a métodos de tratamiento médico. Más en particular, la presente invención se refiere a métodos para tratar afecciones o patologías cuyos síntomas son más pronunciados en la madrugada.

Antecedentes de la invención

Se reconoce cada vez más que varias enfermedades crónicas presentan patrones rítmicos en la manifestación de los síntomas. En este campo hay un particular interés por aquellas afecciones para las cuales los síntomas se agravan en general por la mañana. Estas patologías matutinas son típicamente tratadas ya sea mediante la administración nocturna de medicinas convencionales o bien mediante una administración relativamente constante de agentes terapéuticos con la finalidad de mantener niveles constantes de droga en el sistema del sujeto que las padece. Mediante este protocolo es asegurado el beneficio terapéutico de la droga al llegar el tiempo de despertar, que es cuando los síntomas son en general más pronunciados. Desgraciadamente, la escasa obediencia de los pacientes o la exposición continua del sistema a agentes terapéuticos pueden ser indeseables en algunos sujetos o en algunas situaciones. En una situación clínica ideal, un tratamiento con droga redundaría en unas concentraciones en plasma que presentarían el pico máximo aproximadamente en el punto en el tiempo en el que se dan con mayor frecuencia los síntomas. En este caso, el sistema de liberación de droga ideal debería permitir la administración al ir a acostarse el sujeto y retardar la liberación de la droga por espacio de tantas horas como sea necesario para que en el punto más apropiado en el tiempo sean alcanzados niveles terapéuticos en sangre.

La Solicitud de Patente Europea 0 572 942 A2 describe una formulación de liberación retardada que consta de un núcleo que contiene el ingrediente activo y está rodeado por un recubrimiento intermedio hinchable y por un recubrimiento exterior cuya disolución activa el hinchamiento, la disolución y la erosión del recubrimiento intermedio.

En consecuencia, es un objetivo de la presente invención aportar métodos que sirvan para tratar patologías matutinas y proporcionen beneficios terapéuticos al sujeto que las padece, evitando al mismo tiempo la innecesaria exposición del cuerpo al agente terapéutico. Es un objetivo adicional de la presente invención el de aportar una formulación farmacéutica para la liberación cronoespecífica de un agente farmacéuticamente activo para el tratamiento de patologías matutinas.

Breve exposición de la invención

Como primer aspecto, la presente invención aporta un método para tratar una patología matutina. En el sentido en el que se la usa en la presente, la frase "patología matutina" se refiere a patologías, afecciones, trastornos, enfermedades u otras dolencias cuyos síntomas son típicamente más pronunciados, se ven típicamente más agravados o son típicamente más agudos durante las últimas horas del tiempo de sueño o después de haber despertado del sueño el sujeto que los padece. Los de la mayoría de los humanos duermen por la noche, si bien algunos humanos duermen en otros períodos alternativos. Por consiguiente, el vocablo "matutina" (así como la expresión "la madrugada") se refiere al despertar del sueño, y no a la hora del día. Los individuos para los cuales las horas de sueño suponen dormir durante el día y despertar por la noche pueden presentar algunas de estas patologías al anochecer o por la noche, cuando se despiertan del sueño.

Los métodos de la presente invención comprenden el paso de administrar a un sujeto que necesita tratamiento una formulación de dosificación de liberación controlada cronoespecífica que es administrada antes del sueño y permite o consigue la liberación de un agente farmacéuticamente activo que es eficaz para el tratamiento de la patología matutina específica a tratar aproximadamente en el punto en el tiempo en el que despierta el sujeto o unas pocas horas antes de que despierte el sujeto. La formulación de dosificación de liberación controlada cronoespecífica comprende (1) un núcleo que incluye el (los) agente(s) farmacéuticamente activo(s) que es (son) eficaz o eficaces para el tratamiento de la patología matutina, y (2) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea en gran medida al núcleo. La capa de recubrimiento polimérico hinchable retrasa la liberación del agente farmacéuticamente activo desde el núcleo por espacio de un período de tiempo predeterminado que es dependiente del espesor de la capa de recubrimiento polimérico hinchable, para que así la liberación del agente farmacéuticamente activo sea efectuada en el punto más apropiado en el tiempo (p. ej. aproximadamente a la hora en que despierta el sujeto).

Como segundo aspecto, la presente invención aporta una formulación farmacéutica para el suministro cronoespecífico de un agente farmacéuticamente activo a un sujeto que necesite los efectos terapéuticos del mismo. La formulación comprende: (1) un núcleo que comprende el agente farmacéuticamente activo y un agente intensificador de la desintegración; y (2) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea en gran medida al núcleo. La capa de recubrimiento polimérico hinchable retrasa la liberación de dicho agente farmacéuticamente activo desde el núcleo por espacio de un período de tiempo predeterminado que es dependiente del espesor de dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable. El agente intensificador de la desintegración acelera la desintegración del núcleo al haberse producido la desintegración de la capa de recubrimiento polimérico hinchable, para así mejorar la velocidad de liberación del agente farmacéuticamente activo desde el núcleo al ser alcanzado el deseado punto en el tiempo para la liberación.

Como tercer aspecto, la presente invención aporta una formulación farmacéutica para el suministro cronoespecífico de un agente farmacéuticamente activo a un sujeto que lo necesita. La formulación comprende: (1) una primera unidad de dosificación cronoespecífica que comprende (a) un núcleo que contiene el agente farmacéuticamente activo y un agente intensificador de la desintegración; y (b) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea en gran medida al núcleo; y (2) una segunda unidad de dosificación cronoespecífica que comprende (a) un núcleo que contiene el agente farmacéuticamente activo; y (b) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea en gran medida al núcleo. La capa de recubrimiento polimérico hinchable retrasa la liberación del agente farmacéuticamente activo desde el núcleo por espacio de un período de tiempo predeterminado que es dependiente del espesor de la capa de recubrimiento polimérico hinchable. El agente intensificador de la desintegración acelera la desintegración del núcleo al haberse producido la disolución de la capa de recubrimiento polimérico hinchable, para así mejorar la velocidad de liberación del agente farmacéuticamente activo desde el núcleo. En esta realización, el núcleo que contiene el ingrediente activo puede ser formulado de distintas maneras para permitir la rápida liberación del componente activo o una liberación más controlada o sostenida tras el deseado tiempo de retardo. A tal efecto pueden ser usados excipientes nucleares convencionales o excipientes que sean capaces de formar un sistema que constituya una matriz.

Estos y otros objetos y aspectos de la presente invención son expuestos más detalladamente en la descripción detallada y en los ejemplos que se dan de aquí en adelante.

Descripción detallada de la invención

La presente invención aporta métodos para tratar patologías matutinas. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos de específicas patologías nocturnas o matutinas incluyen el asma, la angina, la hipertensión, el infarto de miocardio o el infarto cerebral, la artritis, la incontinencia, la enfermedad de Parkinson o parkinsonismo y los trastornos del sueño (como p. ej. los relacionados con el despertar anticipado). En cada una de estas afecciones, los síntomas de la afección están típicamente agravados y son típicamente más agudos o peores durante la noche o justo después de haber despertado el sujeto. En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "sueño" se refiere a un prolongado período de reposo durante el cual el individuo presenta una actividad reducida. Típicamente, el sueño es un período de reposo que dura 3 o más horas, y más típicamente unas 6-8 horas para los de la mayoría de los humanos adultos. En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "sueño" se refiere a períodos de reposo en los que no son alcanzados todos los estadios clínicos del sueño, así como a períodos de reposo en los que son alcanzados todos los estadios clínicos del sueño. El vocablo "despertar" se refiere al estado físico en el que está el sujeto al despertar del sueño o reposo, estando dicho estado caracterizado por un incremento del nivel de actividad física. Se considera en general que el período del despertar tiene lugar al haber transcurrido aproximadamente 4 o más horas después del comienzo del sueño.

Los métodos y las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento de las patologías nocturnas o matutinas anteriormente citadas por cuanto que los métodos y las formulaciones de la presente invención son útiles para efectuar el suministro de un agente farmacéuticamente activo aproximadamente por la noche o en la madrugada, que es cuando los síntomas de las patologías matutinas están típicamente agravados o son típicamente más agudos. Naturalmente, los específicos agentes farmacéuticamente activos que sean empleados en los métodos y en las formulaciones de la presente invención dependerán de la específica patología matutina que se desee tratar. El agente farmacéuticamente activo que es suministrado según los métodos de la presente invención o usando las formulaciones de la presente invención es un agente farmacéuticamente activo que es terapéuticamente eficaz contra la afección o patología que se trata.

Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos de específicos agentes farmacéuticamente activos que pueden ser incluidos en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen antiasmáticos, agentes antiangina, agentes antiartríticos, agentes antiarrítmicos y antihipertensivos, agentes anticoagulantes y antiplaquetarios, agentes anti-Parkison, sedantes, agentes ansiolíticos, agentes anticolinérgicos y antiespasmódicos, análogos a la vasopresina y agentes peptídicos y biopoliméricos.

En la realización en la que la patología matutina que se desea tratar es el asma, el agente farmacéuticamente activo de la formulación es un agente antiasmático. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de agentes antiasmáticos incluyen esteroides tales como betametasona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona y esteroides similares; xantinas tales como teofilina, aminofilina, doxofilina y xantinas similares; beta-2-broncodilatadores, tales como salbutamol, fenoterol, clenbuterol, bambuterol, salmeterol, formoterol y broncodilatadores similares; y agentes antiinflamatorios antiasmáticos tales como el cromoglicato de sodio.

En la realización en la que la patología matutina que se desea tratar es la angina, el agente farmacéuticamente activo de la formulación es un agente antiangina. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de agentes antiangina incluyen el mononitrato de isosorbide y el dinitrato de isosorbide.

En la realización en la que la patología matutina que se desea tratar es la artritis, el agente farmacéuticamente activo de la formulación es un agente antiartrítico. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de agentes antiartríticos incluyen agentes antiinflamatorios no esteroidales antiartríticos tales como sulfuros, mesalamina, salazopirina, diclofenac, sales farmacéuticamente aceptables de diclofenac, nimesulida, ketoprofeno, piroxicam, naproxeno e ibuprofeno.

En la realización en la que la patología matutina que se desea tratar es la arritmia o la hipertensión, el agente farmacéuticamente activo de la formulación es un agente antiarrítmico o antihipertensivo. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de agentes antiarrítmicos o antihipertensivos incluyen antagonistas del calcio, inhibidores de las enzimas de conversión de las angiotensinas, betabloqueantes, alfa-1-antagonistas, alfa-agonistas centralmente activos y agentes similares.

En la realización en la que la patología matutina que se desea tratar es el infarto de miocardio o el infarto cerebral, el agente farmacéuticamente activo de la formulación es un agente anticoagulante o antiplaquetario. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de agentes agente anticoagulantes o antiplaquetarios incluyen la warfarina, el ácido acetilsalicílico, la ticlopidina y agentes similares.

En la realización en la que la patología matutina que se desea tratar es la enfermedad de Parkinson o parkinsonismo, el agente farmacéuticamente activo de la formulación es un agente antiparkinsoniano. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de agentes antiparkinsonianos incluyen la dopamina, la L-Dopa/Carbidopa, la selegilina, la dihidroergocriptina, la bromocriptina, la pergolida, la lisurida y la apomorfina.

En la realización en la que la patología matutina que se desea tratar es un trastorno del sueño tal como los asociados a un despertar anticipado, el agente farmacéuticamente activo de la formulación es un sedante o agente ansiolítico. Aunque no quedan limitados a las mismas, los ejemplos específicos de agentes sedantes o ansiolíticos incluyen las benzodiacepinas.

En la realización en la que la patología matutina que se desea tratar es la incontinencia, el agente farmacéuticamente activo de la formulación es un agente anticolinérgico o antiespasmódico o un análogo a la vasopresina. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de agentes anticolinérgicos o antiespasmódicos y análogos a la vasopresina incluyen el flavoxato, la oxibutinina y la desmopresina.

Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de adecuados agentes peptídicos o biopoliméricos incluyen la calcitonina, la leuprolida y otros agonistas de liberación de la hormona luteinizante, la hirudina, la ciclosporina, la insulina, la somatostatina, la protirelina, el interferón, la desmopresina, la timopentina, el pidotimod, la hematopoyetina, la melatonina, la granuloquina y la heparina.

El núcleo de la formulación cronoespecífica de la presente invención puede también incluir uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables además del agente farmacéuticamente activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser empleados son perfectamente conocidos para los expertos en la materia e incluyen cualesquiera excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables de los que se usan para hacer tabletas. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos de excipientes adecuados incluyen la celulosa microcristalina, el dihidrato de fosfato cálcico dibásico, el almidón, el glicolato de almidón sódico, la crospovidona, la croscarmelosa sódica, el estearato de magnesio, la lactosa, el ácido maleico, el dióxido de silicio coloidal, el talco y el behenato de glicerilo.

En una realización particularmente preferida, el núcleo de la formulación cronoespecífica incluye, además del agente farmacéuticamente aceptable, un agente intensificador de la desintegración. El agente intensificador de la desintegración acelera la desintegración del núcleo una vez que la capa de recubrimiento polimérico hinchable ha sido retirada por disolución o erosión. El agente intensificador de la desintegración aporta la ventaja de que el agente farmacéuticamente activo es más fácilmente suministrado al sistema en virtud de la más rápida desintegración del núcleo. El más rápido suministro del agente farmacéuticamente activo al sistema que se produce como resultado de la presencia del agente intensificador de la desintegración dentro del núcleo produce ventajosamente un "pico" en el nivel de agente farmacéuticamente activo en el sistema. Así, en la realización en la que el agente intensificador de la desintegración está presente en el núcleo, el agente farmacéuticamente activo es suministrado con bastante más rapidez, lo cual hace que el nivel de agente farmacéuticamente activo en el sistema alcance rápidamente el nivel máximo, en lugar de hacerlo más lentamente en forma de una corriente que alcanza gradualmente el nivel máximo de droga suministrada. Los agentes intensificadores de la desintegración que son adecuados para ser usados en los métodos de la presente invención incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables que son capaces de generar efervescencia. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de adecuados agentes intensificadores de la desintegración incluyen ácidos alimentarios tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico y ácidos similares; anhídridos de ácido tales como anhídrido succínico, anhídrido fumárico y anhídridos similares; sales ácidas tales como fosfato de dihidrógeno y sodio, pirofosfato de dihidrógeno y disodio, citrato de dihidrógeno y sodio, citrato de hidrógeno y disodio y sales similares; y carbonatos tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato potásico, sesquicarbonato sódico, carbonato cálcico, carbonato de sodio y glicina, carbonato de L-lisina y arginina carbonato.

El núcleo puede ser preparado mediante cualquier técnica adecuada de las que son utilizadas para hacer tabletas y que son perfectamente conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, el ingrediente farmacéuticamente activo puede ser mezclado con el (los) excipiente(s) y con el agente intensificador de la desintegración, en caso de estar el mismo presente, y con la mezcla puede ventajosamente formarse una tableta usando una prensa convencional de las que se usan para hacer tabletas, o bien la mezcla puede ser introducida de manera dosificada en una cápsula.

Según los métodos y las formulaciones de la presente invención, el núcleo preformado es rodeado en gran medida por una capa de recubrimiento polimérico hinchable. La capa de recubrimiento polimérico hinchable comprende típicamente un polímero gelificable hidrofílico o "polímero hinchable" que se hincha al establecer contacto con los jugos gastrointestinales para así formar una película continua que rodea al núcleo. La capa de recubrimiento debe proteger suficientemente la integridad del núcleo por espacio del deseado período de tiempo, independientemente del pH del medio al cual se vea expuesta. Una vez que ha transcurrido el deseado período de tiempo anterior a la liberación, el núcleo deberá ser capaz de experimentar una desintegración relativamente rápida para que el agente farmacéuticamente activo sea liberado lo más rápidamente posible en un punto en el tiempo que ha sido predeterminado para la liberación. Por consiguiente, es deseable que la formulación sea capaz de producir la rápida liberación cronoespecífica del agente farmacéuticamente activo. La capa de recubrimiento polimérico puede constar de cualquier adecuado polímero gelificable hidrofílico de los que son conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, aunque no quedan limitados a los mismos, los adecuados polímeros gelificables hidrofílicos incluyen polímeros celulósicos tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y polímeros celulósicos similares; polímeros vinílicos tales como polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y polímeros vinílicos similares; polímeros y copolímeros acrílicos tales como polímero de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo y polímeros y copolímeros acrílicos similares; y mezclas de los mismos. Actualmente, la capa de recubrimiento polimérico hinchable preferida comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

Como alternativa, la capa de recubrimiento polimérico hinchable puede constar de otras sustancias que sean capaces de pasar a ser libremente permeables con una cinética exactamente definida a continuación de su hidratación en fluidos acuosos. Tales sustancias incluyen polisacáridos tales como gelatina, sacarosa, sorbitol, manosa y ácido jalurónico; poliaminoácidos; polialcoholes y poliglicoles.

Además de lo expuesto anteriormente, la capa de recubrimiento polimérico hinchable puede también incluir excipientes adicionales tales como lubrificantes, agentes fluidificantes, plastificantes, agentes antiadherentes, saborizantes naturales y sintéticos y colorantes naturales y sintéticos. Los ejemplos específicos de excipientes adicionales incluyen el polietilenglicol, la polivinilpirrolidona, el talco, el estearato de magnesio, el behenato de glicerilo, el ácido esteárico y el dióxido de titanio.

La capa de recubrimiento polimérico hinchable puede ser aplicada al núcleo usando técnicas convencionales de recubrimiento pelicular (o de recubrimiento por pulverización), técnicas de recubrimiento por doble prensado, o bien mediante el nuevo método de los inventores que supone una aplicación alternada de aglutinante y partículas de recubrimiento polimérico en polvo. En una realización preferida, la capa de recubrimiento polimérico hinchable es aplicada usando técnicas de recubrimiento pelicular, siendo el polímero gelificable hidrofílico solubilizado en una solución acuosa. Típicamente, el polímero usado para el recubrimiento pelicular presenta una viscosidad que va desde aproximadamente 3 hasta 100 mPa.s. a 25ºC en una solución acuosa al 2%.

A pesar de que en la aplicación de la capa de recubrimiento polimérico hinchable como recubrimiento pelicular pueden ser empleados algunos disolventes orgánicos, en la solución de recubrimiento pelicular que es utilizada en los métodos de la presente invención no se requiere la inclusión de disolventes orgánicos.

La solución de polímero gelificable hidrofílico puede ser aplicada al núcleo utilizando cualesquiera medios de recubrimiento pelicular, entre los que se incluyen la aplicación en lecho fluidizado o el recubrimiento por volteo en rotación en tambor, si bien dichos métodos de aplicación no quedan limitados a éstos. Preferiblemente, la solución de polímero es aplicada por pulverización al núcleo para formar la capa de recubrimiento polimérico hinchable.

El polímero es aplicado al núcleo (preferiblemente mediante una técnica de recubrimiento pelicular) a fin de formar el deseado espesor de la capa de recubrimiento polimérico hinchable. Por ejemplo, en la realización en la que se emplea la técnica de recubrimiento pelicular, la solución de polímero es aplicada por pulverización al núcleo hasta ser alcanzado el deseado espesor de la capa de recubrimiento polimérico hinchable.

En otra realización preferida, la capa de recubrimiento polimérico hinchable es aplicada al núcleo mediante una técnica de aplicación en dos pasos alternados según la cual son aplicadas en dos pasos una solución de aglutinante y partículas de recubrimiento polimérico en polvo. En el primer paso, el núcleo es mojado con la solución de aglutinante, que sirve para adherir las partículas de recubrimiento polimérico en polvo al núcleo. Las adecuadas soluciones de aglutinante pueden incluir agentes aglutinantes convencionales farmacéuticamente aceptables solubilizados en un disolvente adecuado. Aunque no quedan limitados a los mismos, los ejemplos específicos de agentes aglutinantes incluyen polímeros tales como polivinilpirrolidona y alcohol polivinílico; polímeros celulósicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y polímeros celulósicos similares; polímeros y copolímeros acrílicos tales como copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo y polímeros y copolímeros acrílicos similares; gomas naturales o sintéticas tales como goma guar, goma arábiga, goma de xantano y gomas similares; proteínas o carbohidratos tales como gelatina, pectina y proteínas o carbohidratos similares; y mezclas de los mismos. El agente aglutinante preferido es actualmente la polivinilpirrolidona.

Los disolventes adecuados para solubilizar los agentes aglutinantes incluyen disolventes que son capaces de solubilizar prácticamente por completo el (los) agente(s) aglutinante(s) específico(s) seleccionado(s) y que son farmacéutica y biológicamente aceptables para la ingestión. Los expertos en la materia estarán en condiciones de determinar fácilmente los disolventes adecuados. El agua es actualmente el disolvente preferido para solubilizar el agente aglutinante, puesto que es tanto farmacológica como biológicamente perfectamente adecuada para la ingestión. Sin embargo, otros ejemplos de disolventes adecuados serán obvios para los expertos en la materia y están contemplados en los métodos de la presente invención.

La solución de aglutinante deberá ser de viscosidad suficiente para permitir la mojadura de los núcleos por medio de cualquier técnica de mojadura adecuada de las que son conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, los núcleos pueden ser mojados con la solución de aglutinante a base de poner los núcleos en rotación en un baño que contenga la solución de aglutinante. Los núcleos pueden ser adecuadamente mojados mediante una aplicación manual de la solución de aglutinante a base de repartir la solución de aglutinante por sobre los núcleos al estar los núcleos en rotación en un tambor de recubrimiento convencional. Como alternativa, los núcleos pueden ser mojados a base de aplicar por pulverización la solución de aglutinante a los núcleos. En una realización, el paso de la mojadura es ventajosamente llevado a cabo usando un equipo automatizado convencional de recubrimiento por volteo en rotación en tambor en el que la solución de aglutinante es aplicada por pulverización a los núcleos mientras el tambor está en rotación.

Para formar la capa de recubrimiento, los núcleos mojados son recubiertos con partículas secas de recubrimiento polimérico en polvo que se adhieren al núcleo mojado con el aglutinante debido a la presencia del aglutinante sobre la superficie del núcleo. Las partículas de recubrimiento polimérico constan típicamente de un polímero gelificable hidrofílico o polímero "hinchable" que se hincha al establecer contacto con los jugos gastrointestinales para formar una película continua que rodea al núcleo, como se ha descrito anteriormente en la presente. Actualmente, las partículas poliméricas en polvo preferidas son de hidroxipropilmetilcelulosa.

La hidroxipropilmetilcelulosa es un polímero que está disponible en muchas formas entre las que se incluyen formas de distintos pesos moleculares, de viscosidades extremadamente distintas y de distintos grados de sustitución. Los inventores han descubierto también que en ciertas aplicaciones es ventajoso utilizar mezclas o combinaciones de dos o más formas distintas de hidroxipropilmetilcelulosa en calidad de las partículas de recubrimiento polimérico. En una realización preferida, las partículas de recubrimiento polimérico de la capa de recubrimiento constan de una mezcla de partículas de recubrimiento polimérico que tienen distintos pesos moleculares y distintas características de solubilidad. Por ejemplo, la capa de recubrimiento puede estar hecha de partículas de recubrimiento polimérico que consten de una mezcla de a) hidroxipropilmetilcelulosa que tenga I) una típica sustitución porcentual en peso que corresponda a un 29% de grupos metoxilo y un 8% de grupos hidroxipropoxilo, y II) una viscosidad nominal de una solución acuosa al 2% a 20ºC que vaya desde 3 hasta 100 mPa.s.; y b) hidroxipropilmetilcelulosa que tenga I) una típica sustitución porcentual en peso correspondiente a un 22,1% de grupos metoxilo y un 8,1% de grupos hidroxipropoxilo, y II) una viscosidad nominal de una solución acuosa al 2% a 20ºC que vaya desde 4.000 hasta 100.000 mPa.s. Un ejemplo del primer tipo de hidroxipropilmetilcelulosa es la METHOCEL E5®, y un ejemplo del segundo tipo es la METHOCEL K15M®, que son ambas suministradas comercialmente por la Colorcon.

El (los) polímero(s) de la capa de recubrimiento polimérico hinchable se hidrata(n) parcialmente en la superficie exterior de la misma tras la ingestión para así formar una capa tipo gel que actúa como una piel, controlando la velocidad de erosión de la capa de recubrimiento. Como consecuencia de ello, la liberación o cesión del agente farmacéuticamente activo que está contenido dentro del núcleo es inhibida por espacio del período de tiempo predeterminado.

Las calidades de hidroxipropilmetilcelulosa que tienen distintos grados de sustitución presentan también distintas velocidades de hidratación. Los inventores han descubierto que a base de utilizar mezclas o combinaciones de dos o más polímeros con distintas velocidades de hidratación es posible obtener una capa que tiene características mejoradas en cuanto a la hidratación a velocidad controlada de la misma.

Debido al hecho de que las formulaciones y los métodos de la presente invención pueden incluir ya sea una sola hidroxipropilmetilcelulosa o bien una combinación de dos o más formas distintas de hidroxipropilmetilcelulosa en calidad de las partículas de recubrimiento polimérico en polvo, en aras de la sencillez y en el sentido en el que aquí y también en las reivindicaciones se le utiliza, el vocablo "hidroxipropilmetilcelulosa" se refiere ya sea a una sola hidroxipropilmetilcelulosa o bien a una mezcla de dos o más formas del polímero.

Tras haber sido las partículas de recubrimiento polimérico en polvo aplicadas al núcleo mojado, son repetidos secuencialmente una o varias veces adicionales los pasos de mojar primeramente el núcleo con aglutinante y efectuar en segundo lugar un recubrimiento con las partículas de recubrimiento polimérico en polvo, a fin de formar el deseado espesor de la capa de recubrimiento polimérico hinchable en torno al núcleo. En otras palabras, los pasos alternados de mojar el núcleo y efectuar un recubrimiento con las partículas de recubrimiento polimérico en polvo son repetidos de manera alternada de forma tal que, antes de cada aplicación de las partículas de recubrimiento en polvo, el núcleo es primeramente mojado con la solución de aglutinante. De esta manera, las repetidas aplicaciones de solución de aglutinante y partículas de recubrimiento polimérico en polvo forman o incrementan el espesor de la capa de recubrimiento polimérico hinchable hasta darle la magnitud deseada. El número de repetidos ciclos de mojadura y recubrimiento es dependiente del deseado tiempo de liberación del agente farmacéuticamente activo. Cuanto más gruesa sea la capa de recubrimiento polimérico hinchable aplicada en torno al núcleo, tanto más largo será el tiempo de latencia o de retardo que transcurrirá antes de la liberación del agente farmacéuticamente activo.

La capa hinchable puede ser también aplicada por recubrimiento por doble prensado, también conocido como recubrimiento por compresión. La ventaja principal en comparación con el procedimiento de recubrimiento pelicular o con el procedimiento de recubrimiento con azúcar es la consistente en la eliminación de agua u otros disolventes durante la fabricación. El programa de fabricación comienza normalmente con la carga de la capa inferior en el interior de la matriz desde la tolva, siendo entonces el núcleo centrado sobre el lecho de recubrimiento, y siendo a continuación de esta operación efectuada la deposición de la capa superior del recubrimiento. Finalmente, el conjunto es comprimido pasando los discos cortados por entre los rodillos de compresión.

Independientemente del método de aplicación, la capa de recubrimiento polimérico hinchable es típicamente aplicada al núcleo para lograr el deseado espesor predeterminado de recubrimiento polimérico hinchable. El deseado espesor predeterminado de la capa de recubrimiento polimérico hinchable es dependiente del deseado tiempo de retardo o retraso que deba transcurrir antes de la liberación del agente farmacéuticamente activo. Cuanto mayor sea el espesor de la capa de recubrimiento polimérico hinchable aplicada en torno al núcleo, tanto más largo será el tiempo de retardo o latencia que transcurrirá antes de la liberación del agente. Típicamente, la capa de recubrimiento polimérico hinchable es aplicada hasta alcanzar un espesor suficiente para obtener una ganancia de peso de entre aproximadamente un 5 y aproximadamente un 500 por ciento, y preferiblemente de entre poco más o menos un 10 y poco más o menos un 200 por ciento, según determinación efectuada con la sustancia sólida. La capa de recubrimiento polimérico hinchable es lo suficientemente gruesa como para que se tenga una relación en peso de núcleo:capa de recubrimiento de entre aproximadamente 20:1 y aproximadamente 1:5 inclusive, o un espesor de más de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 3 mm, inclusive. Preferiblemente, la capa de recubrimiento polimérico hinchable es lo suficientemente gruesa como para que se tenga una relación en peso de núcleo:capa de recubrimiento de entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:3 inclusive, o un espesor de entre aproximadamente 50 \mum y aproximadamente 1500 \mum.

Los métodos de la presente invención para el tratamiento de patologías matutinas son particularmente ventajosos porque la formulación cronoespecífica de la presente invención permite la liberación de un agente farmacéuticamente activo cuando son necesarios y beneficiosos los efectos terapéuticos del agente, evitando al mismo tiempo la exposición constante del cuerpo a la droga. Convencionalmente, las patologías matutinas son tratadas a base de mantener niveles constantes de droga en el cuerpo, de manera que los efectos terapéuticos de la droga están presentes continuamente. Sin embargo, los efectos terapéuticos de la droga no son en general continuamente necesarios durante toda la noche, y por consiguiente el mantenimiento de niveles constantes de droga en el sujeto ocasiona una innecesaria exposición a la droga cuando no son necesarios los efectos terapéuticos de la droga. Los métodos de la presente invención evitan la innecesaria exposición del cuerpo a la droga durante las horas en las que no son necesarios los efectos terapéuticos de la droga (es decir, durante las primeras horas de la noche justo después de haberse dormido el sujeto), mientras que sin embargo proporcionan los efectos terapéuticos de la droga cuando los mismos son necesarios, es decir durante las últimas horas de la noche y en el período de tiempo en el que despierta el sujeto. Esta ventaja se logra administrando una formulación farmacéutica según la presente invención antes de dormir. La formulación farmacéutica de la presente invención retrasa la liberación del agente farmacéuticamente activo de forma tal que el agente es liberado aproximadamente dentro de las pocas últimas horas de la noche o del sueño o al despertar el sujeto, para así tratar la patología matutina. A pesar de que la formulación ha sido ingerida antes de ir a dormir, el agente farmacéuticamente activo no es liberado hasta aproximadamente las últimas pocas horas de la noche o del sueño o hasta que despierta el sujeto, de manera que el sujeto no es expuesto al agente farmacéuticamente activo durante toda la noche.

En una realización, la formulación cronoespecífica que está destinada a ser usada en los métodos de la presente invención incluye múltiples unidades de dosificación cronoespecíficas. La primera unidad de dosificación cronoespecífica incluye (1) un núcleo que comprende el agente farmacéuticamente activo y un agente intensificador de la desintegración, y (2) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea en gran medida al núcleo. La segunda unidad de dosificación cronoespecífica incluye (1) un núcleo que comprende el agente farmacéuticamente activo sin el agente intensificador de la desintegración, y (2) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea en gran medida al núcleo. Esta formulación de unidades múltiples es ventajosa por cuanto que la presencia del agente intensificador de la desintegración en la primera unidad de dosificación hace que el núcleo de esa unidad de la formulación se desintegre más rápidamente y libere más rápidamente el agente farmacéuticamente activo, en comparación con la segunda unidad, que no incluye el agente intensificador de la desintegración. El núcleo de la segunda unidad se desintegra y libera el agente farmacéuticamente activo de manera más lenta y gradual, en comparación con la primera unidad. La desintegración de la primera unidad proporciona una rápida liberación del agente farmacéuticamente activo, mientras que la desintegración más lenta de la segunda unidad proporciona una corriente de liberación continuada de agente farmacéuticamente activo. El resultado es una única formulación farmacéutica que da lugar a un rápido comienzo de los beneficios terapéuticos del agente farmacéuticamente activo con unos efectos prolongados de esos beneficios.

Las adecuadas poblaciones de pacientes a las cuales están dirigidos los métodos y las formulaciones de la presente invención incluyen los mamíferos en general, y en particular los humanos.

Los ejemplos siguientes se dan para ilustrar adicionalmente realizaciones específicas de la presente invención, y no deberán ser interpretados como limitativos de la misma. En estos ejemplos, "mg" significa miligramos, "g" significa gramos, "mm" significa milímetros, "\mum" significa micras, "kp" significa 9,807 newtons, "mPa.s" significa milipascales por segundo, "min." significa minuto(s), y "ºC" significa grados centígrados. Todos los porcentajes son porcentajes en peso de la tableta, a no ser que se indique otra cosa. Los ensayos de desintegración son efectuados según los procedimientos estándar establecidos en la Farmacopea Estadounidense para someter a ensayo la desintegración de tabletas.

Ejemplo 1

Se mezclan a fondo diclofenac sódico (25 mg), 94,5 mg de dihidrato de fosfato cálcico dibásico, 113 mg de celulosa microcristalina, 25 mg de ácido tartárico, 25 mg de bicarbonato sódico y 1,5 mg de dióxido de silicio coloidal. Es añadido y mezclado a fondo por espacio de otros 5 min. estearato de magnesio (1 mg). Con la mezcla granular se forman núcleos de tableta de 8,7 mm de diámetro, que pesan 285 mg cada uno, usando una prensa rotativa de hacer tabletas. Los núcleos presentan un tiempo de desintegración de menos de 1 min. en agua, una dureza Schleuninger de más de 98,07 newtons (10 kp) y una friabilidad de menos de un 0,1%.

La capa de recubrimiento polimérico hinchable es aplicada a las tabletas en un tambor de recubrimiento por volteo en rotación en tambor automático usando la solución siguiente:

Hidroxipropilmetilcelulosa	7,5% en peso
(METHOCEL E50®)
PEG 6000	1,5% en peso
Agua purificada	91,0% en peso

La solución es aplicada hasta haber sido alcanzada una ganancia de peso correspondiente a un 50% del peso del núcleo. Las tabletas recubiertas presentan un retardo de la disolución en el tiempo de más de 300 min., seguido por una rápida desintegración de la tableta.

Ejemplo 2

Son preparados según el Ejemplo 1 núcleos (20.000) que contienen 25 mg de diclofenac sódico.

Los núcleos son calentados hasta 40ºC, y la capa de recubrimiento es aplicada a los núcleos en un procedimiento de dos pasos usando un tambor de recubrimiento por volteo en rotación en tambor automático. En el primer paso, los núcleos son mojados con una solución de aglutinante que incluye un 5% de METHOCEL E5®, un 10% de polivinilpirrolidona y un 85% de agua purificada. En el segundo paso, los núcleos mojados son tratados con una mezcla seca que incluye un 90% de METHOCEL K15M®, un 9% de talco y un 1% de dióxido de silicio coloidal. Se repiten los pasos 1 y 2 hasta haber sido alcanzada una ganancia de peso correspondiente a un 30% del peso total de la tableta.

Las tabletas recubiertas presentaban un retardo de la disolución en el tiempo de más de 300 min., seguido por una rápida desintegración de la tableta.

Ejemplo 3

Son mezclados a fondo verapamilo HCl (40 mg), 79 mg de dihidrato de fosfato cálcico dibásico, 18 mg de celulosa microcristalina, 25 mg de ácido cítrico, 35 mg de bicarbonato sódico y 2 mg de dióxido de silicio coloidal. Es añadido y mezclado a fondo por espacio de otros 5 min. estearato de magnesio (1 mg). Con la mezcla granular se forman núcleos de tableta de 6,8 mm de diámetro que pesan 200 mg cada uno usando una prensa rotativa de hacer tabletas. Los núcleos presentan un tiempo de desintegración de menos de 1 min. en agua, una dureza Schleuninger de más de 98,07 newtons (10 kp) y una friabilidad de menos de un 0,1%.

Los núcleos son calentados hasta 40ºC, y la capa de recubrimiento es aplicada a los núcleos en un procedimiento de dos pasos, usando un tambor de recubrimiento por volteo en rotación en tambor automático. En el primer paso, los núcleos son mojados con una solución de aglutinante que incluye un 5% de METHOCEL E5®, un 10% de polivinilpirrolidona y un 85% de agua purificada. En el segundo paso, los núcleos mojados son tratados con una mezcla seca que incluye un 90% de METHOCEL K15M®, un 9% de talco y un 1% de dióxido de silicio coloidal. Son repetidos los pasos 1 y 2 hasta haber sido alcanzada una ganancia de peso correspondiente a un 50% del peso total de la tableta.

Ejemplo 4

Son mezclados a fondo isosorbide-5-mononitrato (20 mg), 135 mg de Lactosa S.D., 34 mg de celulosa microcristalina, 30 mg de carbonato de sodio y glicina, 10 mg de ácido fumárico y 5 mg de dióxido de silicio coloidal. Es añadido y mezclado a fondo por espacio de otros 5 min. estearato de magnesio (1 mg). Con la mezcla granular se forman núcleos de tableta de 8,7 mm de diámetro que pesan 280 mg cada uno, usando una prensa rotativa de hacer tabletas. Los núcleos presentan un tiempo de desintegración de menos de 1 min. en agua, una dureza Schleuninger de más de 98,07 newtons (10 kp) y una friabilidad de menos de un 0,1%.

Hidroxipropilmetilcelulosa	8,0% en peso
(METHOCEL E50®)
PEG 6000	2,0% en peso
Agua purificada	90,0% en peso

La solución es aplicada hasta haber sido alcanzada una ganancia de peso correspondiente al 50% del peso del núcleo. Las tabletas recubiertas presentan un retardo de la disolución en el tiempo de más de 300 min., seguido por una rápida desintegración de la tableta.

Ejemplo 5

Son calentados hasta 40ºC y recubiertos en un procedimiento de dos pasos usando un tambor de recubrimiento por volteo en rotación en tambor automático núcleos de tableta que contienen 1 mg de lorazepam en calidad de ingrediente activo, 25 mg de ácido tartárico y 25 mg de bicarbonato sódico como agente intensificador de la desintegración efervescente. En el primer paso, los núcleos son mojados con una solución de aglutinante que incluye un 15% de polivinilpirrolidona y un 85% de agua purificada. En el segundo paso, los núcleos mojados son tratados con una mezcla seca que incluye un 45% de METHOCEL E5®, un 45% de NATROSOL HHR®, un 9% de talco y un 1% de dióxido de silicio coloidal. Son repetidos los pasos 1 y 2 hasta haber sido alcanzada una ganancia de peso correspondiente a un 35% del peso total de la tableta. Se determina que la capa de recubrimiento tiene un espesor de aproximadamente
0,7-0,8 mm. El tiempo de recubrimiento fue de 6 horas. Las tabletas recubiertas presentaban un retardo de la desintegración en el tiempo de más de 300 min.

Ejemplo 6

Ejemplo comparativo

Recubrimiento en lecho fluidizado

Tabletas que contienen 1 mg de lorazepam son recubiertas con una capa de recubrimiento usando un aparato de lecho fluidizado. Los núcleos son calentados hasta 40ºC, y la capa de recubrimiento es aplicada pulverizando continuamente una solución que incluye un 7,5% de METHOCEL E50®, un 0,5% de PEG 6000®, un 1% de dióxido de silicio coloidal y un 91% de agua purificada, hasta haber sido aplicada una capa correspondiente a una ganancia de peso de un 50%. Las tabletas recubiertas presentaban un retardo de la desintegración en el tiempo de más de 300 min.

Ejemplo 7

Son mezclados a fondo bromocriptina mesilato (2,87 mg), 30 mg de celulosa microcristalina y 20 mg de ácido maleico. Son añadidos y mezclados a fondo por espacio de otros 10 min. Lactosa S.D. (125,78 mg), 20 mg de carbonato sódico, 0,35 mg de dióxido de silicio coloidal y 1 mg de estearato de magnesio. Con la mezcla granular se forman núcleos de tableta de 6,8 mm de diámetro que pesan 200 mg, usando una prensa rotativa de hacer tabletas. Los núcleos presentan un tiempo de desintegración de menos de 1 min. en agua, una dureza Schleuninger de más de 98,07 newtons (10 kp) y una friabilidad de menos de un 0,1%.

Los núcleos son calentados hasta 40ºC, y la capa de recubrimiento es aplicada a los núcleos en un procedimiento de dos pasos, usando un tambor de recubrimiento por volteo en rotación en tambor automático. En el primer paso, los núcleos son mojados con una solución de aglutinante que incluye un 7% de METHOCEL E50®, un 3% de PEG 400® y un 90% de agua purificada. En el segundo paso, los núcleos mojados son tratados con una mezcla seca que incluye un 90% de METHOCEL K15M®, un 9% de talco y un 1% de dióxido de silicio coloidal. Son repetidos los pasos 1 y 2 hasta haber sido alcanzada una ganancia de peso correspondiente a un 30% del peso total de la tableta. Las tabletas recubiertas presentaban un retardo de la desintegración en el tiempo de más de 5 horas, seguido por un perfil de disolución rápida.

Ejemplo 8

Una cápsula (I) que contiene una cantidad total de 75 mg de diclofenac sódico se compone de: (II) una tableta que contiene 25 mg de diclofenac sódico y es capaz de liberar rápidamente el ingrediente activo aproximadamente a las 5 horas de la ingestión; y (III) dos tabletas que contienen cada una 25 mg de diclofenac sódico y son capaces de iniciar una liberación sostenida del ingrediente activo aproximadamente a las 5 horas de la ingestión. El sistema se fabrica de la manera siguiente:

\newpage

\bullet Tabletas (II):

Son mezclados a fondo diclofenac sódico (25 mg), 65 mg de dihidrato de fosfato cálcico dibásico, 38 mg de celulosa microcristalina, 25 mg de ácido tartárico, 25 mg de bicarbonato sódico y 1 mg de dióxido de silicio coloidal. Es añadido y mezclado a fondo por espacio de otros 5 min. estearato de magnesio (1 mg). Con la mezcla granular se forman núcleos de tableta de 6 mm de diámetro y aproximadamente 5,8 mm de altura, que pesan 180 mg cada uno, usando una prensa rotativa de hacer tabletas. Los núcleos presentan un tiempo de desintegración de menos de 1 min. en agua, una dureza Schleuninger de más de 98,07 newtons (10 kp) y una friabilidad de menos de un 0,1%.

Una capa de recubrimiento polimérico hinchable es aplicada a las tabletas en un tambor de recubrimiento por volteo en rotación en tambor automático usando la solución siguiente:

La solución es aplicada hasta haber sido alcanzada una ganancia de peso correspondiente a un 50% del peso del núcleo. Las tabletas recubiertas presentan un retardo de la disolución en el tiempo de más de 240 min., seguido por una rápida desintegración de la tableta.

\bullet Tabletas (III):

Son mezclados a fondo diclofenac sódico (25 mg), 85 mg de dihidrato de fosfato cálcico dibásico, 49 mg de celulosa microcristalina y 20 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (METHOCEL K15M®). Es añadido y mezclado a fondo por espacio de otros 5 min. estearato de magnesio (1 mg). Con la mezcla granular se forman núcleos de tableta de 6 mm de diámetro y aproximadamente 5,8 mm de altura, que pesan 180 mg cada uno, usando una prensa rotativa de hacer tabletas. Los núcleos presentan un perfil de disolución de orden cero hasta haber sido disuelto un 80% del ingrediente activo en más de 8 horas, una dureza Schleuninger de más de 98,07 newtons (10 kp) y una friabilidad de menos de un 0,1%.

Una capa de recubrimiento polimérico hinchable es aplicada a las tabletas en un tambor de recubrimiento por volteo en rotación en tambor automático usando el mismo procedimiento tecnológico descrito para las Tabletas (II).

Las tabletas recubiertas presentan ausencia de disolución por espacio de al menos 240 min., seguida por una liberación sostenida del ingrediente activo por espacio de más de 8 horas.

\bullet Cápsulas (I):

Una tableta (II) y dos tabletas (III) son introducidas en una cápsula del tamaño 00, correspondiendo esta dosis a una cantidad total de 75 mg de diclofenac sódico. Las cápsulas presentan ausencia de disolución por espacio de aproximadamente 4 horas, seguida por una rápida disolución de una fracción de 25 mg del ingrediente activo y por la liberación sostenida de los restantes 50 mg de diclofenac sódico por espacio de al menos 8 horas.

Claims

1. Uso de (1) un núcleo que incluye al menos un agente farmacéuticamente activo que es eficaz para el tratamiento de una patología matutina, y (2) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea a dicho núcleo; en la preparación de una formulación de dosificación de liberación controlada cronoespecífica para el tratamiento de una patología matutina siendo dicha formulación administrada antes del sueño y retrasando dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable la liberación de dicho agente farmacéuticamente activo desde dicho núcleo por espacio de un período de tiempo predeterminado que es dependiente del espesor de dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable, para permitir la liberación de dicho agente farmacéuticamente activo aproximadamente a la hora de despertar y para así tratar dicha patología matutina.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha patología matutina es asma y dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de esteroides, xantinas, broncodilatadores beta-2-agonistas y agentes antiinflamatorios no esteroidales antiasmáticos.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de betametasona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, teofilina, aminofilina, doxofilina, salbutamol, fenoterol, clenbuterol, bambuterol y cromoglicato de sodio.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha patología matutina es angina y dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de agentes antiangina.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de mononitrato de isosorbide y dinitrato de isosorbide.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha patología matutina es artritis y dicho agente farmacéuticamente activo es un agente antiinflamatorio no esteroidal antiartrítico.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de sulfuros, mesalamina, salazopirina, diclofenac, sales farmacéuticamente aceptables de diclofenac, nimesulida, ketoprofeno y piroxicam.

8. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha patología matutina es hipertensión y dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de antagonistas del calcio, inhibidores de las enzimas de conversión de las angiotensinas, betabloqueantes, alfa-agonistas centralmente activos y alfa-1-antagonistas.

9. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha patología matutina es infarto de miocardio o infarto cerebral y dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de agentes anticoagulantes y agentes antiplaquetarios.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de warfarina, ácido acetilsalicílico y ticlopidina.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha patología matutina es la enfermedad de Parkinson o parkinsonismo y dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de dopamina, L-Dopa/Carbidopa, selegilina, dihidroergocriptina, y bromocriptina.

12. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha patología matutina es un trastorno del sueño y dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de sedantes y agentes ansiolíticos.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que dicho agente farmacéuticamente activo es una benzodiacepina.

14. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha patología matutina es la incontinencia, y dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de agentes anticolinérgicos/antiespasmódi-
cos y análogos a la vasopresina.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de flavoxato, oxibutinina y desmopresina.

16. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha formulación es administrada oralmente antes del sueño.

17. Uso según la reivindicación 1, en el dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable comprende un polímero hinchable hidrofílico seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polímero de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, cauchos naturales, poloxámeros, polisacáridos y mezclas de los mismos.

18. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable es aplicada a dicho núcleo mediante recubrimiento pelicular.

19. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable es aplicada a dicho núcleo a base de alternadamente (I) mojar dicho núcleo con una solución de aglutinante y (II) recubrir dicho núcleo con partículas de recubrimiento polimérico en polvo un número de veces suficiente para producir el deseado espesor de capa de recubrimiento polimérico hinchable.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que dicha solución de aglutinante es seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, goma guar, goma arábiga, goma de xantano, gelatina, pectina y mezclas de los mismos; y dichas partículas de recubrimiento polimérico en polvo comprenden un polímero hinchable hidrofílico seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polímero de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, cauchos naturales, poloxámeros, polisacáridos y mezclas de los mismos.

21. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

22. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable consta de una mezcla de 1) hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una típica sustitución porcentual en peso correspondiente a un 29% de grupos metoxilo y un 8% de grupos hidroxipropoxilo, y una viscosidad nominal de una solución acuosa al 2% a 20ºC que va desde 3 hasta 100 mPa.s.; y 2) hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una típica sustitución porcentual en peso correspondiente a un 22,1% de grupos metoxilo y un 8,1% de grupos hidroxipropoxilo, y una viscosidad nominal de una solución acuosa al 2% a 20ºC que va desde 4.000 hasta 100.000 mPa.s.

23. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable es lo suficientemente gruesa como para alcanzar una relación del peso del núcleo:peso de la capa de recubrimiento de entre 20:1 y 1:5.

24. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable es lo suficientemente gruesa como para alcanzar una relación del peso del núcleo:peso de la capa de recubrimiento de entre 5:1 y 1:3.

25. Uso según la reivindicación 1, en el dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable tiene un espesor de no menos de 50 \mum.

26. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho núcleo comprende además un agente intensificador de la desintegración.

27. Uso según la reivindicación 26, en el que dicho agente intensificador de la desintegración es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, anhídrido succínico, anhídrido maleico, fosfato de dihidrógeno y sodio, pirofosfato de dihidrógeno y disodio, citrato de dihidrógeno y sodio, citrato de hidrógeno y disodio, bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato potásico, sesquicarbonato sódico, carbonato de sodio y glicina, carbonato cálcico, carbonato de
L-lisina y arginina carbonato.

28. Formulación farmacéutica para el suministro cronoespecífico de un agente farmacéuticamente activo a un sujeto que necesita los efectos terapéuticos de dicho agente farmacéuticamente activo, comprendiendo dicha formulación: (1) un núcleo que comprende dicho agente farmacéuticamente activo y un agente intensificador de la desintegración; y (2) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea dicho núcleo; retrasando dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable la liberación de dicho agente farmacéuticamente activo desde dicho núcleo por espacio de un período de tiempo predeterminado que es dependiente del espesor de dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable; y acelerando dicho agente intensificador de la desintegración la desintegración de dicho núcleo al haberse producido la disolución de dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable para así mejorar la velocidad de liberación de dicho agente farmacéuticamente activo desde dicho núcleo.

29. Formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que dicho agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de esteroides, xantinas, broncodilatadores beta-2-agonistas, agentes antiinflamatorios antiasmáticos, agentes antiangina, agentes antiinflamatorios no esteroidales antiartríticos, antagonistas del calcio, inhibidores de las enzimas de conversión de las angiotensinas, betabloqueantes, alfa-agonistas centralmente activos, alfa-1-antagonistas, agentes anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, sedantes, agentes ansiolíticos, agentes anticolinérgicos/antiespasmódicos, análogos a la vasopresina, agentes antiarrítmicos, agentes analgésicos, dopamina, selegilina, dihidroergocriptina, bromocriptina, agentes peptídicos y agentes biopoliméricos.

30. Formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que dicho agente intensificador de la desintegración es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, anhídrido succínico, anhídrido maleico, fosfato de dihidrógeno y sodio, pirofosfato de dihidrógeno y disodio, citrato de dihidrógeno y sodio, citrato de hidrógeno y disodio, bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato potásico, sesquicarbonato sódico, carbonato de sodio y glicina, carbonato cálcico, carbonato de L-lisina y arginina carbonato.

31. Formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable comprende un polímero hinchable hidrofílico seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polímero de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, cauchos naturales, poloxámeros, polisacáridos y mezclas de los mismos.

32. Formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

33. Formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable comprende una mezcla de 1) hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una típica sustitución porcentual en peso correspondiente a un 29% de grupos metoxilo y un 8% de grupos hidroxipropoxilo, y una viscosidad nominal de una solución acuosa al 2% a 20ºC que va desde 3 hasta 100 mPa.s.; y 2) hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una típica sustitución porcentual en peso correspondiente a un 22,1% de grupos metoxilo y un 8,1% de grupos hidroxipropoxilo, y una viscosidad nominal de una solución acuosa al 2% a 20ºC que va desde 4.000 hasta 100.000 mPa.s.

34. Formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable es lo suficientemente gruesa como para alcanzar una relación del peso del núcleo:peso de la capa de recubrimiento de entre 20:1 y 1:5.

35. Formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable es lo suficientemente gruesa como para alcanzar una relación del peso del núcleo:peso de la capa de recubrimiento de entre 5:1 y 1:3.

36. Formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable tiene un espesor de no menos de 50 \mum.

37. Formulación farmacéutica para el suministro cronoespecífico de un agente farmacéuticamente activo a un sujeto que necesita los efectos terapéuticos de dicho agente farmacéuticamente activo, comprendiendo dicha formulación:

a) una primera unidad de dosificación cronoespecífica que comprende (1) un núcleo que contiene dicho agente farmacéuticamente activo y un agente intensificador de la desintegración; y (2) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea dicho núcleo; retrasando dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable la liberación de dicho agente farmacéuticamente activo desde dicho núcleo por espacio de un período de tiempo predeterminado que es dependiente del espesor de dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable, y acelerando dicho agente intensificador de la desintegración la desintegración de dicho núcleo al haberse producido la disolución de dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable para así mejorar la velocidad de liberación de dicho agente farmacéuticamente activo desde dicho núcleo; y

b) una segunda unidad de dosificación cronoespecífica que consta de (1) un núcleo que contiene dicho agente farmacéuticamente activo; y (2) una capa de recubrimiento polimérico hinchable que rodea dicho núcleo; retrasando dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable la liberación de dicho agente farmacéuticamente activo desde dicho núcleo por espacio de un período de tiempo predeterminado que es dependiente del espesor de dicha capa de recubrimiento polimérico hinchable.